KR20200079505A - ENaC 발현의 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 구현예는, ENaC와 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 개선에 유용할 수 있는, ENaC 발현의 억제에 유용한 방법, 화합물, 및 조성물을 제공한다.
Description
서열 목록
본원은 전자 형태의 서열 목록과 함께 출원 중이다. 서열 목록은, 크기가 484 kb인 2018년 10월 10일 창작된 파일명 BIOL0315WOSEQ.txt로서 제공된다. 서열 목록의 전자 형태의 정보는 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입된다.
분야
본 구현예는, ENaC와 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 개선에 유용할 수 있는, ENaC 발현의 억제에 유용한 방법, 화합물, 및 조성물을 제공한다.
상피성 나트륨 채널 (ENaC)는, 폐를 포함하는, 몇 개의 조직에서 발현되는 3개의 서브유닛 (전형적으로 α-ENaC, β-ENaC, 및 γ-ENaC; 또는 SCNN1A, SCNN1B, 및 SCNN1G, 각각)으로 구성된 채널이다. 상피성 세포 막을 거쳐 나트륨 이온의 통과를 허용하고 클로라이드 이온에 의해 음성적으로 조절된다. 낭포성 섬유증 환자에서, ENaC의 억제는 클로라이드 수송기, CFTR의 줄어든 기능으로 인해 감소된다.
요약
본 명세서에 제공된 특정 구현예는, 폐 장애, 예를 들면, 낭포성 섬유증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 및 천식의 치료, 예방, 개선, 또는 진행 저속화에 유용할 수 있는, ENaC 발현의 억제에 유용한 강력한 및 내성있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 특정 구현예는 동물에서 α-ENaC 발현을 강력하게 감소시키는 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
상세한 설명
상술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두가 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 대로, 구현예를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 비제한적이다.
본 명세서에 사용된 섹션 제목은 단지 조직상의 목적이고 기재된 요지 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 비제한적으로, 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 논문, 및 유전자은행 및 NCBI 참조 서열 기록을 포함하는, 본원에서 인용된, 모든 문서, 또는 문서의 부분들은 본 명세서에 논의된 문서의 부분으로, 뿐만 아니라 전체적으로 참고로 이로써 명시적으로 편입된다.
본 명세서에 함유된 각 서열번호에서 제시된 서열이 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 연결기, 또는 핵염기에 대한 임의의 변형과 독립적임을 이해해야 한다. 이와 같이, 서열번호에 의해 정의된 화합물은, 독립적으로, 당 모이어티, 뉴클레오사이드간 연결기, 또는 핵염기에 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "2'-데옥시뉴클레오사이드"는, 자연 발생 데옥시리보핵산 (DNA)에서 발견된 대로, 2'-H(H) 리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나 RNA 핵염기 (우라실)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "2'-치환된 뉴클레오사이드" 또는 "2-변형된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 또는 2'-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 푸라노실 당 모이어티와 관련하여 "2'-치환된" 또는 "2-변형된"은 H 또는 OH 이외 적어도 하나의 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여" 또는 "투여하는"은 그것의 의도된 기능을 수행하기 위해 개체에게 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물 도입의 경로를 지칭한다. 사용될 수 있는 투여의 경로의 일례는, 비제한적으로, 흡입에 의한 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "수반되어 투여된" 또는 "공-투여"는 둘 모두의 약리적 효과가 환자에게서 나타나는 임의의 방식으로 2개 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 수반되는 투여는 두 화합물이 단일 약제학적 조성물에서, 동일한 투약 형태로, 투여의 동일한 경로에 의해, 또는 동시에 투여되어야 하는 것을 요구하지 않는다. 두 화합물의 효과는 자체를 동시에 나타낼 필요는 없다. 효과는 일정 기간 동안 단지 중첩될 필요가 있고 동일한 시(공)간에 걸칠 필요는 없다. 수반되는 투여 또는 공-투여는 병렬적으로 또는 순차적으로 투여를 포괄한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "동물"은, 비제한적으로, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 돼지를 포함하는, 인간 또는 비-인간 동물, 그리고 비제한적으로, 원숭이 및 침팬지를 포함하는, 비-인간 영장류를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안티센스 활성"은 그것의 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 하이브리드화에 기인하는 임의의 검출가능한 및/또는 측정가능한 변화를 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 안티센스 화합물의 부재 하에서 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비교된 그와 같은 표적 핵산에 의해 인코딩된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현에서 감소이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안티센스 화합물"은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대 컨쥬게이트 그룹 또는 말단기를 포함하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 표적 핵산에 적어도 부분적으로 상보성인 핵염기 서열을 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료와 관련하여 "개선한다"는 치료의 부재 하에서 동일한 증상에 비하여 적어도 하나의 증상에서 개선을 의미한다. 특정 구현예에서, 개선은 증상의 중증도 또는 빈도에서 감소 또는 증상의 중증도 또는 빈도에서 지연된 개시 또는 진행의 저속화이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이환형 뉴클레오사이드" 또는 "BNA"는 이환형 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "이환형 당" 또는 "이환형 당 모이어티"는 2개의 고리를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미하고, 여기서 제2 고리는 제1 고리에서 원자들 중 2개를 연결하는 브릿지를 통해 형성되어 그것에 의해 이환형 구조를 형성한다. 특정 구현예에서, 이환형 당 모이어티의 제1 고리는 푸라노실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 이환형 당 모이어티는 푸라노실 모이어티를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "cEt" 또는 "구속된 에틸"은 이환형 당 모이어티를 의미하고, 여기서 이환형 당 모이어티의 제1 고리는 리보실 당 모이어티이고, 이환형 당의 제2 고리는 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결하는 브릿지를 통해 형성되고, 상기 브릿지는 식 4'-CH(CH3)-O-2'를 갖고, 상기 브릿지의 메틸기는 S 배치형태이다. cEt 이환형 당 모이어티는 β-D 배치형태이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "키랄 풍부한 모집단"은 동일한 분자식의 복수의 분자를 의미하고, 여기서 특정 키랄 중심에 특정 입체화학적 배치형태를 함유하는 모집단 내에서 분자의 수 또는 백분율은 특정 키랄 중심이 스테레오랜덤이면 모집단 내에서 동일한 특정 키랄 중심에 동일한 특정 입체화학적 배치형태를 함유할 것으로 기대된 분자의 수 또는 백분율 초과이다. 각 분자 내에서 다중 키랄 중심을 가지고 있는 분자의 키랄 풍부한 모집단은 하나 이상의 스테로랜덤 키랄 중심을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드와 관련하여 "상보성"은 그와 같은 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 올리고뉴클레오타이드 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 대향하는 방향으로 정렬되는 경우 서로 수소 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 상보성 핵염기는 서로 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기 쌍이다. 상보성 핵염기 쌍은 아데닌 (A) 및 티민 (T), 아데닌 (A) 및 우라실 (U), 시토신 (C) 및 구아닌 (G), 5-메틸 시토신 (mC) 및 구아닌 (G)를 포함한다. 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각 뉴클레오사이드에 핵염기 상보성을 가질 필요가 없다. 오히려, 일부 미스매치는 용인된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드와 관련하여 "완전하게 상보성" 또는 "100% 상보성"은 그와 같은 올리고뉴클레오타이드가 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드의 핵산에 상보성인 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "컨쥬게이트 그룹"은 올리고뉴클레오타이드에 직접적으로 또는 간접적으로 부착되는 원자의 그룹을 의미한다. 컨쥬게이트 그룹은 컨쥬게이트 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 컨쥬게이트 링커 및 컨쥬게이트 모이어티를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "컨쥬게이트 링커"는 컨쥬게이트 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결시키는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "컨쥬게이트 모이어티"는 컨쥬게이트 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착되는 원자의 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 올리고뉴클레오타이드의 맥락에서 "연속적"은 서로에 바로 인접한 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 뉴클레오사이드간 연결기를 지칭한다. 예를 들어, "연속적 핵염기"는 서열에서 서로에 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이중가닥 안티센스 화합물"은 서로에 상보성인 그리고 듀플렉스를 형성하는 2개의 올리고머성 화합물을 포함하는 안티센스 화합물을 의미하고, 여기서 2개의 상기 올리고머성 화합물 중 하나는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"은 화합물을 필요로 하는 개체에서 원하는 생리적 결과를 유발하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 유효량은 치료받아야 되는 개체의 건강 및 신체 조건, 치료받아야 되는 개체의 분류학적 그룹, 조성물의 제형, 개체의 의료 병태의 평가, 및 다른 관련된 인자에 의존하여 개체 중에서 다양할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "효능"은 원하는 효과를 생산하기 위한 능력을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "ENaC"는 임의의 ENaC (상피성 나트륨 채널) 핵산 또는 단백질을 의미한다. "ENaC 핵산"은 ENaC 서브유닛을 인코딩하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, ENaC 핵산은 ENaC를 인코딩하는 DNA 염색체 영역, ENaC를 인코딩하는 DNA로부터 전사된 RNA (예를 들면, pre-mRNA 전사체), 및 ENaC를 인코딩하는 mRNA 전사체를 포함한다. 특정 구현예에서, ENaC 핵산 또는 단백질은 α-ENaC 또는 SCNN1A (나트륨 채널 상피성 1 알파 서브유닛) 핵산 또는 단백질이다. 본 명세서에서, α-ENaC 및 SCNN1A는 상호교환적으로 사용되고 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "발현"은 유전자의 코딩된 정보가 세포에서 존재하는 그리고 작동하는 구조로 전환되는 모든 기능을 포함한다. 그와 같은 구조는, 비제한적으로, 전사 및 번역의 생성물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "갭머"는, 하나 이상의 뉴클레오사이드를 각각 가지고 있는, 외부 단편 사이 위치한 RNase H 절단을 지원하는 복수의 뉴클레오사이드를 가지고 있는 내부 단편을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 의미하고, 여기서 내부 단편을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 단편을 포함하는 바로 인접한 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드들과 화학적으로 구별된다. 내부 단편은 "갭" 또는 "갭 단편"으로서 지칭될 수 있고 외부 단편은 "윙" 또는 "윙 단편"으로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "하이브리드화"는 상보성 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 짝짓기 또는 어닐링을 의미한다. 특정 기전에 제한되지 않으면서, 하이브리드화의 가장 흔한 기전은, 상보성 핵염기 사이, 왓슨-크릭, 휴그스틴 또는 역전된 휴그스틴 수소 결합일 수 있는, 수소 결합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "개체"는 치료 또는 요법을 위하여 선택된 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "발현 또는 활성 억제"는 미처리된 또는 대조군 샘플에서 발현 또는 활성에 비하여 발현 또는 활성의 감소 또는 봉쇄를 지칭하고 발현 또는 활성의 총 제거를 반드시 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오사이드간 연결기"는 올리고뉴클레오타이드에서 인접한 뉴클레오사이드 사이 공유 연결기를 형성하는 그룹 또는 결합을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "변형된 뉴클레오사이드간 연결기"는 자연 발생, 포스페이트 뉴클레오사이드간 연결기 이외 임의의 뉴클레오사이드간 연결기를 의미한다. 비-포스페이트 연결기는 본 명세서에서 변형된 뉴클레오사이드간 연결기로서 지칭된다. "포스포로티오에이트 연결기"는 비-브릿징 산소 원자 중 1개가 황 원자로 대체되는 변형된 포스페이트 연결기를 의미한다. 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기는 변형된 뉴클레오사이드간 연결기이다. 변형된 뉴클레오사이드간 연결기는 무염기성 뉴클레오사이드를 포함하는 연결기를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "무염기성 뉴클레오사이드"는 핵염기에 직접적으로 연결되지 않은 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고머성 화합물에서 당 모이어티를 의미한다. 특정 구현예에서, 무염기성 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드에서 1개 또는 2개 뉴클레오사이드에 인접한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "링커-뉴클레오사이드"는, 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로, 올리고뉴클레오타이드를 컨쥬게이트 모이어티에 연결시키는 뉴클레오사이드를 의미한다. 링커-뉴클레오사이드는 올리고머성 화합물의 컨쥬게이트 링커 내에서 위치한다. 링커-뉴클레오사이드는 이들이 올리고뉴클레오타이드로 연속적일지라도 올리고머성 화합물의 올리고뉴클레오타이드 부분의 일부로 간주되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비-이환형 변형된 당" 또는 "비-이환형 변형된 당 모이어티"는, 제2 고리를 형성하기 위해 당의 2개 원자 사이 브릿지를 형성하지 않는, 변형, 예컨대 치환체를 포함하는 변형된 당 모이어티를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "연결된 뉴클레오사이드"는 연속적 서열에서 연결되는 뉴클레오사이드이다 (즉 추가의 뉴클레오사이드는 연결되는 것들 사이에서 존재하지 않는다).
본 명세서에 사용된 바와 같이, "미스매치" 또는 "비-상보성"은 제1 및 제2 올리고머성 화합물이 정렬되는 경우 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보성이지 않은 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "조절하는"은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 특징 변화 또는 조정을 지칭한다. 예를 들어, ENaC 발현 조절은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 ENaC RNA 및/또는 ENaC 단백질의 수준을 증가 또는 감소시키는 것을 의미할 수 있다. "조절제"는 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 변화를 유효화시킨다. 예를 들어, ENaC 발현을 조절하는 화합물은 세포, 조직, 장기 또는 유기체에서 ENaC RNA 및/또는 ENaC 단백질의 양을 감소시키는 조절제일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "MOE"는 메톡시에틸을 의미한다. "2'-MOE" 또는 "2'-O-메톡시에틸"은 리보실 고리의 2'-OH 기 대신에 2'-OCH2CH2OCH3 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "모티프"는 올리고뉴클레오타이드에서 미변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결기의 패턴을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "자연 발생"은 자연에서 발견되는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "핵염기"는 미변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "미변형된 핵염기"는 아데닌 (A), 티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U), 및 구아닌 (G)이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 변형된 핵염기는 적어도 하나의 미변형된 핵염기와 짝짓기할 수 있는 원자의 그룹이다. 보편적인 염기는 5개의 미변형된 핵염기 중 어느 하나와 짝짓기할 수 있는 핵염기이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 연결기 변형과 독립적인 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드에서 연속적 핵염기의 순서를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 모이어티를 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티 각각은, 독립적으로, 미변형되거나 변형된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "올리고머성 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대 컨쥬게이트 그룹 또는 말단기로 이루어진 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "올리고뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드간 연결기를 통해 연결된 결합 뉴클레오사이드의 가닥을 의미하고, 여기서 각 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드간 연결기는 변형될 수 있거나 미변형될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8-50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 올리고뉴클레오타이드를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드간 연결기는 변형된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "미변형된 올리고뉴클레오타이드"는 임의의 뉴클레오사이드 변형 또는 인터뉴클레오사이드 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제"는 동물에 투여하기에 있어서 사용에 적당한 임의의 서브스턴스를 의미한다. 특정 상기 담체는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 대상체에 의한 흡입을 위하여 에어로졸화될 수 있거나 달리 분산될 수 있는 액체, 분말, 또는 현탁액으로서 제형화되게 할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 멸균수; 멸균 염수; 또는 멸균 완충 용액이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물, 예컨대 올리고머성 화합물의 생리적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염, 즉, 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하는 그리고 거기에 원하지 않는 독물학적 효과를 부여하지 않는 염을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적당한 서브스턴스의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 안티센스 화합물 및 수용액을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "인 모이어티"는 인 원자를 포함하는 원자의 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 인 모이어티는 모노-, 디-, 또는 트리-포스페이트, 또는 포스포로티오에이트를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "전구약물"은 바디 또는 이의 세포 내에서 상이한 형태로 전환되는 바디 외부 형태로 치료적 제제를 의미한다. 전형적으로 바디 내에서 전구약물의 전환은 세포 또는 조직에서 존재하는 효소 (예를 들면, 내인성 또는 바이러스 효소) 또는 화학물질의 작용에 의해 및/또는 생리적 조건에 의해 촉진된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "RNAi 화합물"은, 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산에 의해 인코딩된 표적 핵산 및/또는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 화합물은, 비제한적으로 이중가닥 siRNA, 단일가닥 RNA (ssRNA), 및 마이크로RNA 모방체를 포함하는, 마이크로RNA를 포함한다. 특정 구현예에서, RNAi 화합물은 표적 핵산의 양, 활성, 및/또는 스플라이싱을 조절한다. 용어 RNAi 화합물은 RNase H를 통해 작용하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 배제한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 안티센스 화합물과 관련하여 용어 "단일가닥"은 듀플렉스를 형성하기 위해 제2 올리고머성 화합물과 짝짓기되지 않는 1개의 올리고머성 화합물로 이루어진 그와 같은 화합물을 의미한다. 올리고뉴클레오타이드와 관련하여 "자기-상보성"은 자체에 적어도 부분적으로 하이브리드화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 올리고머성 화합물의 올리고뉴클레오타이드가 자기-상보성인, 1개의 올리고머성 화합물로 이루어진 화합물은 단일가닥 화합물이다. 단일가닥 안티센스 또는 올리고머성 화합물은 듀플렉스를 형성하기 위해 상보성 올리고머성 화합물에 결합할 수 있고, 이 경우에 상기 화합물은 더 이상 단일가닥이 아닐 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "표준 세포 검정"은 실시예 3에서 기재된 검정 및 이의 합리적인 변동을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "표준 생체내 실험"은 실시예 4, 6, 또는 7에서 기재된 절차, 및 이의 합리적인 변동을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 동일한 분자식의 분자의 모집단의 맥락에서 "스테레오랜덤 키랄 중심"은 랜덤 입체화학적 배치형태를 가지고 있는 키랄 중심을 의미한다. 예를 들어, 스테레오랜덤 키랄 중심을 포함하는 분자의 모집단에서, 스테레오랜덤 키랄 중심의 (S) 배치형태를 가지고 있는 분자의 수는 스테레오랜덤 키랄 중심의(R) 배치형태를 가지고 있는 분자의 수일 수 있지만 반드시 동일하지 않다. 키랄 중심의 입체화학적 배치형태는 입체화학적 배치형태를 제어하기 위해 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우 랜덤으로 간주된다. 특정 구현예에서, 스테레오랜덤 키랄 중심은 스테레오랜덤 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "당 모이어티"는 미변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "미변형된 당 모이어티"는, RNA에서 발견된 대로 2'-OH(H) 리보실 모이어티 ("미변형된 RNA 당 모이어티"), 또는 DNA에서 발견된 대로, 2'-H(H) 모이어티 ("미변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 푸라노실 당 모이어티 또는 당 대리물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 변형된 푸라노실 당 모이어티는 미변형된 당 모이어티의 적어도 하나의 수소 대신에 비-수소 치환체를 포함하는 푸라노실 당을 의미한다. 특정 구현예에서, 변형된 푸라노실 당 모이어티는 2'-치환된 당 모이어티이다. 그와 같은 변형된 푸라노실 당 모이어티는 이환형 당 및 비-이환형 당을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "당 대리물"은 올리고뉴클레오타이드에서 핵염기를 또 다른 그룹, 예컨대 뉴클레오사이드간 연결기, 컨쥬게이트 그룹, 또는 말단기에 결합시킬 수 있는 푸라노실 모이어티 이외를 가지고 있는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대리물을 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내에서 하나 이상의 위치 속에 편입될 수 있고 그와 같은 올리고뉴클레오타이드는 상보성 올리고머성 화합물 또는 핵산에 하이브리드화할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 표적"은 안티센스 화합물이 작용하도록 설계되는 핵산을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "표적 영역"은 안티센스 화합물이 하이브리드화하도록 설계되는 표적 핵산의 일부분을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "말단기"는 올리고뉴클레오타이드의 말단에 공유적으로 연결되는 원자의 그룹 또는 화학기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "말단 윙 뉴클레오사이드"는 갭머의 윙 단편의 말단에 위치하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 적어도 2개의 뉴클레오사이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 임의의 윙 단편은 2개의 말단: 갭 단편에 바로 인접한 1개; 및 갭 단편 반대편 끝에 있는 1개를 갖는다. 따라서, 적어도 2개의 뉴클레오사이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 임의의 윙 단편은 각 말단에서 1개인, 2개의 말단 뉴클레오사이드를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 개체에게 치료적 이점을 제공하는 화합물, 약제학적 제제, 또는 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료한다"는 동물에 있어서 질환, 장애, 또는 병태의 변경 또는 개선을 유효화하기 위해 동물에게 화합물 또는 약제학적 조성물 투여를 지칭한다.
특정 구현예
특정 구현예는 ENaC 발현 억제를 위한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.
특정 구현예는 α-ENaC 또는 SCNN1A 핵산에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, α-ENaC 또는 SCNN1A 핵산은 RefSeq 또는 유전자은행 기탁 번호 NM_001038.5 (서열번호: 1로서 본 명세서에 개시됨), 뉴클레오사이드 6343001 내지 6380000으로부터 절단된 NC_000012.12의 보체 (서열번호: 2로서 본 명세서에 개시됨), 또는 NG_011945.1 (서열번호: 1957로서 본 명세서에 개시됨)에서 제시된 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다.
특정 구현예는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6 내지 1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호 6, 7, 등.… 또는 1954 중 어느 하나를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 167을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 244를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 399를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 428을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 431을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 438을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 590을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 824를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 935를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1049를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1114를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1124를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1134를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1139를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1145를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1170을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1530을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1532를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1672를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1730을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1802를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1832를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 서탄 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 임의의 서열번호 6 내지 1954의 적어도 12개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예는 10 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 10개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예는 11 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 11개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 11 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예는 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 12개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다.
특정 구현예는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예는 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다.
특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12의 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 그와 같은 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 갖는다. 특정 구현예에서, 이들 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. α-ENaC 핵산 전사체의 특정 인트론, 예를 들면, α-ENaC의 인트론 4의 거의 임의의 부분에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물은 일반적으로 특히 강력하고 내성이다. 따라서, 그와 같은 특정 인트론은 α-ENaC 핵산 전사체 표적화를 위한 열점 영역으로 간주될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 3'-UTR 또는 인트론 4에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 17,951-24,120; 또는 32,129-33,174 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 3'-UTR 또는 인트론 4의 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 그와 같은 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 17,951-24,120; 또는 32,129-33,174 내에서 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 갖는다. 특정 구현예에서, 이들 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다.
특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 19,022-19,037; 20,415-20,430; 21,750-21,766; 32,844-32,859; 또는 32,989-33,004 내에서 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 19,022-19,037; 20,415-20,430; 21,750-21,766; 32,844-32,859; 또는 32,989-33,004 내에서 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392 (서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593) 중 어느 하나의 핵염기 서열의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연속적 핵염기 부분을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 239를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 426을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1541을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1812를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 1113을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 핵염기 서열은 서열번호: 593을 포함하거나 상기로 이루어진다.
특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392 (서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593) 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392 (서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593) 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어진 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구현예에서, α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 화합물은 화합물 번호 827359이다. 하기 실시예 섹션에서 기재된 바와 같이 선별된 1,900개 이상의 화합물 중에서, 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 및 827392는 최고 선도 화합물로서 부각되었다. 특히, 화합물 번호 827359는 1,900개 이상의 화합물 중에서 효력 및 내성 관점에서 특성의 최상의 조합을 나타냈다.
임의의 상술한 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기, 적어도 하나의 변형된 당, 및/또는 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다.
특정 구현예에서, 임의의 상술한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 당을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 당은 2'-MOE 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 당은 이환형 당, 예컨대 cEt 이환형 당, LNA 이환형 당, 또는 ENA 이환형 당이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기, 예컨대 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다.
특정 구현예에서, 임의의 상술한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 핵염기, 예컨대 5-메틸시토신을 포함한다.
특정 구현예에서, 임의의 상술한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나에서 인용된 서열로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 16개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드 20-80개의 연결된 핵염기 길이를 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이고 여기서 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16-80개의 연결된 핵염기 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고; 여기서 5' 윙 단편의 뉴클레오사이드 각각은 cEt 이환형 당을 포함하고; 여기서 3' 윙 단편의 상기 뉴클레오사이드 각각은 cEt 이환형 당을 포함하고; 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이고; 여기서 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16-80개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16-30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기 식 중 하나에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다:
mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tk (서열번호: 1113);
Aks Aks Gks Tds Ads Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads Ads mCks Aks Gk (서열번호: 239);
Aks mCks Gks Ads Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tks Tks mCk (서열번호: 426);
Tks Gks mCks Ads Tds Ads Gds Gds Ads Gds Tds Tds mCds Tks mCks Tk (서열번호: 1541);
Aks Gks Aks Gds Tds Ads Ads Tds Gds Ads Ads Ads mCds mCks mCks Ak (서열번호: 1812);
mCks Gks Aks Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tds Tks mCks Ak (서열번호: 593);
여기서 A = 아데닌, mC = 5-메틸시토신, G = 구아닌, T = 티민, k = cEt 당 모이어티, d = 2'-데옥시리보실 당 모이어티, 및 s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기.
특정 구현예에서, 화합물은 화합물 827359 또는 이의 염, 하기 화학 구조를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다:
[서열번호: 1113]
특정 구현예에서, 화합물은, 하기 화학 구조를 가지고 있는, 화합물 827359의 나트륨 염을 포함하거나 상기로 이루어진다:
[서열번호: 1113]
임의의 상술한 구현예에서, 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC를 인코딩하는 핵산에 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 상보성일 수 있다.
임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 2'-데옥시리보뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥이고 리보뉴클레오사이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 8 내지 80, 10 내지 30, 12 내지 50, 13 내지 30, 13 내지 50, 14 내지 30, 14 내지 50, 15 내지 30, 15 내지 50, 16 내지 30, 16 내지 50, 17 내지 30, 17 내지 50, 18 내지 22, 18 내지 24, 18 내지 30, 18 내지 50, 19 내지 22, 19 내지 30, 19 내지 50, 또는 20 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다.
특정 구현예에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 컨쥬게이트 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 5' 말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 연결된다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 3' 말단에서 변형된 올리고뉴클레오타이드에 연결된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨 염이다. 특정 구현예에서, 염은 칼륨 염이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 표준 세포 검정에서 250 nM 미만, 200 nM 미만, 150 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 65 nM 미만, 60 nM 미만, 55 nM 미만, 50 nM 미만, 45 nM 미만, 40 nM 미만, 35 nM 미만, 30 nM 미만, 25 nM 미만, 20 nM 미만, 또는 15 nM 미만의 시험관내 IC50 중 적어도 하나를 가지고 있음의 덕택에 활성이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 염수 처리된 동물보다 4 배, 3 배, 2 배, 또는 1.5 배 이하의 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST) 값 증가 또는 대조군 처리된 동물에 비교된 30%, 20%, 15%, 12%, 10%, 5%, 또는 2% 이하의 간, 비장, 또는 신장 중량에서의 증가 중 적어도 하나를 가짐으로써 실증된 바와 같이 고도로 내성이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 대조군 처리된 동물보다 ALT 또는 AST의 증가를 갖지 않음으로써 실증된 바와 같이 고도로 내성이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 대조군 동물보다 간, 비장, 또는 신장 중량에서 증가를 갖지 않음으로써 실증된 바와 같이 고도로 내성이다.
특정 구현예는 임의의 상기 언급된 구현예의 화합물 또는 이의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 약 40 센티푸아즈 (cP) 미만, 약 30 cP 미만, 약 20 cP 미만, 약 15 cP 미만, 약 10 cP 미만, 약 5 cP 미만, 또는 약 3 cP 미만, 또는 약 1.5 cP 미만의 점도를 갖는다. 특정 구현예에서, 임의의 상기 언급된 점도를 가지고 있는 조성물은 약 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL의 농도에서 본 명세서에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 임의의 상기 언급된 점도 및/또는 화합물 농도를 가지고 있는 조성물은 실온 또는 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃, 또는 약 30℃의 온도를 갖는다.
임의의 상술한 화합물은 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같이 ENaC와 연관된 질환 치료, 예방, 또는 개선에 사용될 수 있다.
특정 징후
본 명세서에 제공된 특정 구현예는, α-ENaC를 표적화하는 화합물의 투여에 의해, 상기 개체에서 ENaC와 연관된 질환 치료, 예방, 또는 개선에 유용할 수 있는, ENaC 발현의 억제 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 억제제일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 상보성인 안티센스 화합물, 올리고머성 화합물, 또는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물일 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법으로 치료가능한, 예방가능한, 및/또는 개선가능한 ENaC와 연관된 질환의 예는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 및 만성 기관지염을 포함한다.
특정 구현예에서, 개체에서 α-ENaC와 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 개선 방법은 개체에게 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물을 투여하여, 그것에 의해 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어진 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 개체에게 흡입을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 투여는 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능을 개선 또는 보존한다.
특정 구현예에서, 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염의 치료, 예방, 또는 개선 방법은 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 개체에게 투여하여, 그것에 의해 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 치료, 예방, 또는 개선하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 개체에게 흡입을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 투여는 폐 기능을 개선 또는 보존한다. 특정 상기 구현예에서, 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능은 개선 또는 보존된다. 특정 상기 구현예에서, 1개의 제2 (FEV1), FVC, 또는 FEF25-75에서 강제된 호기량은 증가된다. 특정 구현예에서, 폐 악화, 입원율 또는 빈도, 또는 항생제 사용은 줄어든다. 특정 구현예에서, 삶의 질은, 호흡 설문지, CFQ-R에 의해 측정된 바와 같이, 개선된다. 특정 구현예에서, 개체는 ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는 것으로서 또는 가질 위험에 처한 것으로 확인된다.
특정 구현예에서, ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는, 또는 가질 위험에 처한 개체에서 α-ENaC의 발현의 억제 방법은 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물을 개체에게 투여하여, 그것에 의해 개체에서 α-ENaC의 발현을 억제시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 투여는 폐에서 α-ENaC의 발현을 억제시킨다. 특정 구현예에서, 개체는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 갖거나, 가질 위험에 처해 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 개체에게 흡입을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물 투여는 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능을 개선 또는 보존한다. 특정 구현예에서, 개체는 ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는 것으로서 또는 가질 위험에 처한 것으로 확인된다.
특정 구현예에서, 세포에서 α-ENaC의 발현의 억제 방법은 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물과 세포를 접촉시켜, 그것에 의해 세포에서 α-ENaC의 발현을 억제시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포는 폐 세포이다. 특정 구현예에서, 세포는 폐에 있다. 특정 구현예에서, 세포는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있거나, 가질 위험에 처한 개체의 폐에 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
특정 구현예에서, ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는, 또는 가질 위험에 처한 개체의 폐에서 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능의 증가 또는 개선 방법은 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물을 개체에게 투여하여, 그것에 의해 개체의 폐에서 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능을 증가 또는 개선하는 단계를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 1개의 제2 (FEV1), FVC, 또는 FEF25-75에서 강제된 호기량은 증가된다. 특정 구현예에서, 폐 악화, 입원율 또는 빈도, 또는 항생제 사용은 줄어든다. 특정 구현예에서, 삶의 질은, 호흡 설문지, CFQ-R에 의해 측정된 바와 같이, 개선된다. 특정 구현예에서, 개체는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있거나, 가질 위험에 처해 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 개체에게 흡입을 통해 투여된다. 특정 구현예에서, 개체는 ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는 것으로서 또는 가질 위험에 처한 것으로 확인된다.
특정 구현예는 ENaC와 연관된 질환 치료에서 사용을 위하여 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물로 그려진다. 특정 구현예에서, 질환은 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
특정 구현예는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있는 또는 가질 위험에 처한 개체의 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능 증가 또는 개선에서 사용을 위하여 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물로 그려진다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
특정 구현예는 ENaC와 연관된 질환 치료용 약제의 제조 또는 조제를 위하여 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물의 용도로 그려진다. 특정 구현예는 ENaC와 연관된 질환 치료용 약제의 조제를 위하여 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물의 용도로 그려진다. 특정 구현예에서, 질환은 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
특정 구현예는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있는 또는 가질 위험에 처한 개체에서 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능 증가 또는 개선용 약제의 제조 또는 조제를 위하여 α-ENaC 억제제를 포함하는 화합물의 용도로 그려진다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화된 안티센스 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 화합물은 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산 전사체의 인트론 1, 인트론 2, 인트론 3, 인트론 4, 인트론 5, 인트론 6, 인트론 7, 인트론 8, 인트론 9, 인트론 10, 인트론 11, 또는 인트론 12에 상보성이다. 특정 상기 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 2의 뉴클레오타이드 4,497-5,163; 5,634-16,290; 16,559-17,759; 17,951-24,120; 24,225-24,565; 24,730-25,152; 25,252-25,445; 25,564-30,595; 30,675-30,779; 30,838-30,995; 31,052-31,198; 또는 31,275-31,747 내에서 서열에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 1541, 1812, 1113, 또는 593 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 임의의 상술한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 화합물 번호 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 또는 827392이다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있다. 임의의 상술한 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물일 수 있다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 α-ENaC에 표적화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이, 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이, 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이, 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 1, 2, 또는 1957에서 인용된 임의의 핵염기 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기, 적어도 하나의 변형된 당, 및 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이고, 적어도 하나의 변형된 당은 이환형 당 또는 2'-MOE 당이고, 적어도 하나의 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편을 포함하고, 여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 그리고 상기에 바로 인접하여 위치하고 여기서 각 말단 윙 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
임의의 상술한 구현예에서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30, 15 내지 30, 15 내지 25, 15 내지 24, 16 내지 24, 17 내지 24, 18 내지 24, 19 내지 24, 20 내지 24, 19 내지 22, 20 내지 22, 16 내지 20, 또는 17 또는 20개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 1, 2, 또는 1957에서 인용된 임의의 핵염기 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기, 적어도 하나의 변형된 당, 및 적어도 하나의 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이고, 적어도 하나의 변형된 당은 이환형 당 또는 2'-MOE 당이고, 적어도 하나의 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편; 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편을 포함하고, 여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 그리고 바로 인접하여 위치하고 여기서 각 말단 윙 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 16 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이 그리고 서열번호: 6-1954 중 어느 하나를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 여기서 각 말단 윙 뉴클레오사이드는 변형된 당을 포함한다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 20개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이고 여기서 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 또는 상기로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 핵염기 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 구성하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 cEt 당을 포함하고; 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이고 여기서 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812 중 어느 하나에서 인용된 서열을 포함하는 또는 상기로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 핵염기 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 구성하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
여기서 상기 갭 단편은 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 여기서 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드는 cEt 당을 포함하고; 여기서 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이고 여기서 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16-30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
[서열번호: 1113]
임의의 상술한 방법 또는 용도에서, 화합물은 이나할레이션을 통해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 상술한 방법 또는 용도의 화합물은 주사 또는 주입을 통해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 상술한 방법 또는 용도의 화합물은 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 또는 두개내 투여, 예를 들어 척추강내 또는 뇌심실내 투여를 통해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 상술한 방법 또는 용도의 화합물은 전신으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 임의의 상술한 방법 또는 용도의 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
특정 조합 및 조합 요법
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 제1 제제는 하나 이상의 2차 제제와 공-투여된다. 특정 구현예에서, 그와 같은 제2 제제는 본 명세서에 기재된 제1 제제와 동일한 질환, 장애, 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 그와 같은 제2 제제는 본 명세서에 기재된 제1 제제와 상이한 질환, 장애, 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 제1 제제는 제2 제제의 원하지 않는 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 제2 제제는 제1 제제의 원하지 않는 효과를 치료하기 위해 제1 제제와 공-투여된다. 특정 구현예에서, 그와 같은 제2 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적 조성물의 원하지 않는 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 구현예에서, 제2 제제는 조합적 효과를 생산하기 위해 제1 제제와 공-투여된다. 특정 구현예에서, 제2 제제는 상승작용 효과를 생산하기 위해 제1 제제와 공-투여된다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 제제의 공-투여는 제제가 독립적인 요법으로서 투여되었다면 치료적 또는 예방적 효과를 달성하도록 요구될 것보다 더 낮은 투약량의 사용을 허용한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 2차 제제와 공-투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 2차 제제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 2차 제제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 2차 제제는 별도로 제조된다. 특정 구현예에서, 2차 제제는 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 항생제, 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 제2 화합물, 및/또는 클로라이드 채널 (CFTR) 조절제이다. 특정 구현예에서, 2차 제제는 하기로부터 선택된다: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터.
특정 구현예는 2차 제제와 조합으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서 그와 같은 용도는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염 치료용 약제의 조제 또는 제조에 또는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 있다. 특정 구현예에서, 2차 제제는 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 항생제, 또는 클로라이드 채널 (CFTR) 조절제이다. 특정 구현예에서, 2차 제제는 하기로부터 선택된다: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터.
특정 구현예는 2종 이상의 2차 제제와 조합으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서 그와 같은 용도는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염 치료용 약제의 조제 또는 제조에 또는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 있다. 특정 구현예에서, 2종 이상의 2차 제제는 기관지확장제, 코르티코스테로이드, 항생제, 및 클로라이드 채널 (CFTR) 조절제로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 2종 이상의 2차 제제는 하기로부터 선택된다: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터.
특정 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 컴플메터리인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2차 제제, 예컨대 하기로부터 선택된 2차 제제: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터의 조합으로 그려진다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 컴플메터리인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2차 제제, 예컨대 하기로부터 선택된 2차 제제: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터의 그와 같은 조합은 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능의 개선 또는 보존 및/또는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염의 치료에 유용하다.
특정 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 컴플메터리인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2종 이상의 2차 제제, 예컨대 하기로부터 선택된 2차 제제: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터의 조합으로 그려진다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 컴플메터리인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2개 오레 초과 2차 제제, 예컨대 하기로부터 선택된 2차 제제: 고장성 염수, 도르나제 알파, 이바카프터, 테자카프터, 및 루마카프터의 그와 같은 조합은 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능의 개선 또는 보존 및/또는 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염의 치료에 유용하다.
특정 구현예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 컴플메터리인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2차 제제는 2종의 제제를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여함으로써 조합 치료에서 사용된다. 특정 구현예에서 2종의 제제는 고정된 용량 조합 생성물로서 제형화된다. 다른 구현예에서 2종의 제제는 어느 한쪽 동시에 또는 연속으로 (순차적으로) 실시될 수 있는 별도의 유닛으로서 환자에게 제공된다.
특정 구현예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 α-ENaC 핵산 전사체에 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물 및 2종 이상의 2차 제제는 3종 이상의 제제를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여함으로써 조합 치료에서 사용된다. 특정 구현예에서 3종 이상의 제제는 고정된 용량 조합 생성물로서 제형화된다. 다른 구현예에서 3종 이상의 제제는 그 다음 어느 한쪽 동시에 또는 연속으로 (순차적으로) 실시될 수 있는 별도의 유닛으로서 환자에게 제공된다.
특정 화합물
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물일 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물은 올리고머성 화합물을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 올리고머성 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 표적 핵산의 것에 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드 표적 핵산의 것에 상보성인 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 안티센스 화합물은 단일가닥이다. 그와 같은 단일가닥 화합물 또는 안티센스 화합물은 올리고머성 화합물을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 그와 같은 올리고머성 화합물은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 컨쥬게이트 그룹을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 구현예에서, 단일가닥 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물의 올리고뉴클레오타이드는 자기-상보성 핵염기 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 안티센스 화합물은 이중가닥이다. 그와 같은 이중가닥 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 가지고 있는 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 제1 올리고머성 화합물 그리고 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드에 상보성인 영역을 가지고 있는 제2 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 또는 상기로 이루어지는 제2 올리고머성 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드에 100% 상보성이다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 올리고뉴클레오타이드는 비-상보성, 돌출부 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 RNA에서 발견된 것으로서 미변형된 리보실 당 모이어티를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, 제1 및/또는 제2 올리고뉴클레오타이드에서 티민 핵염기는 우라실 핵염기에 의해 대체된다. 특정 구현예에서, 제1 및/또는 제2 올리고머성 화합물은 컨쥬게이트 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 12-30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이고 제2 올리고뉴클레오타이드는 12-30개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 제2 올리고뉴클레오타이드는 변형된다. 특정 구현예에서, 제1 변형된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호: 6-1954의 임의의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
단일가닥 및 이중가닥 화합물의 예는 비제한적으로 올리고뉴클레오타이드, siRNAs, 마이크로RNA 표적화 올리고뉴클레오타이드, 및 단일가닥 RNAi 화합물, 예컨대 작은 헤어핀 RNAs (shRNAs), 단일가닥 siRNAs (ssRNAs), 및 마이크로RNA 모방체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 5'에서 3' 방향으로 작성된 경우, 표적화되는 표적 핵산의 표적 단편의 역방향 보체를 포함하는 핵염기 서열을 갖는다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 10 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 12 내지 22개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14 내지 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 15 내지 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16 내지 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17 내지 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 21개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18 내지 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20 내지 30개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 환언하면, 그와 같은 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 30 연결된 서브유닛, 14 내지 30개의 연결된 서브유닛, 14 내지 20개의 서브유닛, 15 내지 30개의 서브유닛, 15 내지 20개의 서브유닛, 16 내지 30개의 서브유닛, 16 내지 20개의 서브유닛, 17 내지 30개의 서브유닛, 17 내지 20개의 서브유닛, 18 내지 30개의 서브유닛, 18 내지 20개의 서브유닛, 18 내지 21개의 서브유닛, 20 내지 30개의 서브유닛, 또는 12 내지 22개의 연결된 서브유닛 길이, 각각이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 14개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 16개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 17개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 18개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 19개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 20개의 연결된 서브유닛 길이의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8 내지 80, 12 내지 50, 13 내지 30, 13 내지 50, 14 내지 30, 14 내지 50, 15 내지 30, 15 내지 50, 16 내지 30, 16 내지 50, 17 내지 30, 17 내지 50, 18 내지 22, 18 내지 24, 18 내지 30, 18 내지 50, 19 내지 22, 19 내지 30, 19 내지 50, 또는 20 내지 30개의 연결된 서브유닛의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 연결된 서브유닛 길이의, 또는 상기 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위의 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서 연결된 서브유닛은 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 또는 핵염기이다.
특정 구현예에서, 화합물은, 올리고뉴클레오타이드에 부착되는, 추가의 특징 또는 요소, 예컨대 컨쥬게이트 그룹을 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 그와 같은 화합물은 올리고머성 화합물이다. 컨쥬게이트 그룹이 뉴클레오사이드 (즉 올리고뉴클레오타이드에 컨쥬게이트 그룹을 결합시키는 뉴클레오사이드)를 포함하는 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹의 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이에서 계수되지 않는다.
특정 구현예에서, 화합물은 단축 또는 절단될 수 있다. 예를 들어, 단일 서브유닛은 5' 말단 (5' 절단)으로부터, 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 절단)으로부터 결실될 수 있다. α-ENaC 핵산에 표적화된 단축된 또는 절단된 화합물은 화합물의 5' 말단으로부터 결실된 2개의 서브유닛을 가질 수 있거나, 대안적으로 3' 말단으로부터 결실된 2개의 서브유닛을 가질 수 있다. 대안적으로, 결실된 뉴클레오사이드는 화합물 전반에 걸쳐 분산될 수 있다.
단일 추가의 서브유닛이 늘어난 화합물에서 존재하는 경우, 추가의 서브유닛은 화합물의 5' 또는 3' 말단에 위치할 수 있다. 2개 이상의 추가의 서브유닛이 존재하는 경우, 첨가된 서브유닛은, 예를 들어, 화합물의 5' 말단 (5' 첨가)에, 또는 대안적으로 3' 말단 (3' 첨가)에 첨가된 2개의 서브유닛을 가지고 있는 화합물에서 서로에 인접할 수 있다. 대안적으로, 첨가된 서브유닛은 화합물 전반에 걸쳐 분산될 수 있다.
화합물, 예컨대 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가 또는 감소시키는 것, 및/또는 활성 제거 없이 미스매치 염기를 도입하는 것이 가능하다 (Woolf 등. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7305-7309; Gautschi 등. J. Natl. Cancer Inst. March 2001, 93:463-471; Maher and Dolnick Nuc. Acid. Res. 1998, 16:3341-3358). 그러나, 올리고뉴클레오타이드 서열, 화학 및 모티프에서 외견상으로 작은 변화는 임상 개발에 필요한 하나 이상의 많은 특성에서 큰 차이를 만들 수 있다 (Seth 등. J. Med. Chem. 2009, 52, 10; Egli 등. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16642).
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 이중가닥 RNA 화합물 (짧은-간섭 RNA 또는 siRNA로도 칭함) 및 단일가닥 RNAi 화합물 (또는 ssRNA)를 포함하는, 간섭 RNA 화합물 (RNAi)이다. 그와 같은 화합물은 RISC 경로를 통해 적어도 부분적으로 작용하여 표적 핵산을 분해 및/또는 격리시킨다 (따라서, 마이크로RNA/마이크로RNA-모방체 화합물을 포함한다). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 siRNA는 서열 특이적 RNAi, 예를 들어 짧은 간섭 RNA (siRNA), 이중가닥 RNA (dsRNA), 마이크로-RNA (miRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 짧은 간섭 올리고뉴클레오타이드, 짧은 간섭 핵산, 짧은 간섭 변형된 올리고뉴클레오타이드, 화학적으로 변형된 siRNA, 후-전사적 유전자 사일런싱 RNA (ptgsRNA), 및 기타를 매개할 수 있는 핵산 분자를 기재하는데 사용된 다른 용어들과 동등해지기 위한 것이다. 또한, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "RNAi"는 서열 특이적 RNA 간섭, 예컨대 후 전사적 유전자 사일런싱, 번역 억제, 또는 후성유전학을 기재하는데 사용된 다른 용어들과 동등해지기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 α-ENaC 핵산 전사체에 표적화된 임의의 올리고뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 이중가닥일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속적 핵염기 부분을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함하는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 제1 가닥이 서열번호: 6-1954 중 어느 하나에서 티민 (T) 대신에 우라실 (U)를 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 임의의 서열번호: 6-1954가 상보성인 α-ENaC 핵산상의 부위에 상보성인 핵염기 서열을 포함하는 (i) 제1 가닥, 및 (ii) 제2 가닥을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 당에서의 2' 위치가 할로겐 (예컨대 불소 기; 2'-F)을 함유하거나 알콕시 기 (예컨대 메톡시 기; 2'-OMe)를 함유하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 dsRNA 화합물의 가닥을 따라 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속적 핵염기에 대하여 교대 패턴으로 배열된다. 특정 구현예에서, 화합물은 자연 발생 포스포디에스테르 연결기 이외 인접한 뉴클레오타이드 사이 하나 이상의 연결기를 포함한다. 그와 같은 연결기의 예는 포스포르아미드, 포스포로티오에이트, 및 포스포로디티오에이트 연결기를 포함한다. 화합물은 또한 미국특허 번호 6,673,661에서 교시된 바와 같이 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물은, 예를 들어, 2000년 4월 19일 출원된, WO 00/63364에 의해 개시된 바와 같이, 1개 또는 2개의 캡핑된 가닥을 함유한다.
특정 구현예에서, 화합물의 제1 가닥은 siRNA 가이드 가닥이고 화합물의 제2 가닥은 siRNA 패신저 가닥이다. 특정 구현예에서, 화합물의 제2 가닥은 제1 가닥에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물의 각 가닥은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드 길이이다. 특정 구현예에서, 화합물의 제1 또는 제2 가닥은 컨쥬게이트 그룹을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 α-ENaC 핵산에 표적화된 임의의 올리고뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 단일가닥이다. 특정 구현예에서, 그와 같은 화합물은 단일가닥 RNAi (ssRNAi) 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 적어도 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속적 핵염기 부분을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 서열번호: 6-1954 중 어느 하나의 핵염기 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 우라실 (U)이 서열번호: 6-1954 중 어느 하나에서 티민 (T) 대신하는 리보뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 임의의 서열번호: 6-1954가 표적화되는 α-ENaC 상의 부위에 상보성인 핵염기 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 당에서의 2' 위치가 할로겐 (예컨대 불소 기; 2'-F)를 함유하거나 알콕시 기 (예컨대 메톡시 기; 2'-OMe)를 함유하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 2'-F 당 변형 및 적어도 하나의 2'-OMe 당 변형은 화합물의 가닥을 따라 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 연속적 핵염기에 대하여 교대 패턴으로 배열된다. 특정 구현예에서, 화합물은 자연 발생 포스포디에스테르 연결기 이외 인접한 뉴클레오타이드 사이 하나 이상의 연결기를 포함한다. 그와 같은 연결기의 예는 포스포르아미드, 포스포로티오에이트, 및 포스포로디티오에이트 연결기를 포함한다. 화합물은 또한 미국특허 번호 6,673,661에서 교시된 바와 같이 화학적으로 변형된 핵산 분자일 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물은, 예를 들어, 2000년 4월 19일 출원된, WO 00/63364에 의해 개시된 바와 같이, 캡핑된 가닥을 함유한다. 특정 구현예에서, 화합물은 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 특정 구현예에서, 화합물은 컨쥬게이트 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물 (예를 들면, 변형된 올리고뉴클레오타이드)는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고 따라서, 절대적인 입체화학 관점에서, (R) 또는 (S)로서, 예컨대 당 아노머에 대하여 α 또는 β로서, 또는 예컨대 아미노산에 대하여 (D) 또는 (L)로서, 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 배치형태, 등을 야기시킨다. 특정 입체이성질체 배치형태로 그려지는 또는 상기를 갖는 것으로서 기재되는 본 명세서에 제공된 화합물은 지시된 화합물만을 포함한다. 미정의된 입체화학으로 그려지는 또는 기재되는 본 명세서에 제공된 화합물은, 그것의 스테레오랜덤 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하여, 모든 그와 같은 가능한 이성질체를 포함한다. 본 명세서에 제공된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 달리 나타내지 않는 한 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 지시된 원소의 비-방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소로 대체되는 변동을 포함한다. 예를 들어, 수소 원자를 포함하는 본 명세서에서의 화합물은 각각의 1H 수소 원자에 대하여 모든 가능한 중수소 치환을 포괄한다. 본 명세서에서의 화합물에 의해 포괄된 동위원소 치환은 하기를 비제한적으로 포함한다: 1H 대신에 2H 또는 3H, 12C 대신에 13C 또는 14C, 14N 대신에 15N, 16O 대신에 17O 또는 18O, 및 32S 대신에 33S, 34S, 35S, 또는 36S. 특정 구현예에서, 비-방사성 동위원소 치환은 치료 또는 연구 도구로서 사용에 유익한 올리고머성 화합물에 신규한 특성을 부여할 수 있다. 특정 구현예에서, 방사성 동위원소 치환은 연구 또는 진단 목적 예컨대 이미지형성에 적당한 화합물을 만들 수 있다.
특정 기전
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 올리고머성 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 α-ENaC 표적 핵산에 하이브리드화할 수 있어서, 적어도 하나의 안티센스 활성을 초래한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 준다. 그와 같은 화합물은, 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 초래하는, 하나 이상의 표적 핵산에 하이브리드화하고 하나 이상의 비-표적 핵산에 하이브리드화하지 않거나 상당한 원하지 않는 안티센스 활성을 초래하는 방식으로 하나 이상의 비-표적 핵산에 하이브리드화하지 않는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 표적 핵산에 본 명세서에 기재된 화합물의 하이브리드화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 초래한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개된 절단을 초래한다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. 그와 같은 RNA:DNA 듀플렉스내 DNA는 미변형된 DNA일 필요는 없다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 RNase H 활성을 유도하기 위해 충분히 "DNA-유사"하다. 또한, 특정 구현예에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오사이드는 용인된다.
특정 안티센스 활성에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물의 일부분은 RNA-유도된 사일런싱 복합체 (RISC)에 장입되어, 궁극적으로 표적 핵산의 절단을 초래한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 아르고노트에 의해 표적 핵산의 절단을 초래한다. RISC 속에 장입되는 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중가닥 (siRNA) 또는 단일가닥 (ssRNA)일 수 있다.
안티센스 활성은 직접적으로 또는 간접적으로 관측될 수 있다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 그와 같은 표적 핵산에 의해 인코딩된 표적 핵산 또는 단백질의 양에서의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비에서의 변화, 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 포함한다.
표적 핵산, 표적 영역 및 뉴클레오타이드 서열
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 상보성인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 내인성 RNA 분자이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 단백질을 인코딩한다. 특정 상기 구현예에서, 표적 핵산은 하기로부터 선택된다: 인트론, 엑손 및 미번역된 영역을 포함하는, mRNA 및 pre-mRNA. 특정 구현예에서, 상기 표적 RNA는 mRNA이다. 특정 구현예에서, 표적 핵산은 pre-mRNA이다. 특정 구현예에서, pre-mRNA 및 상응하는 mRNA 둘 모두는 단일 화합물의 표적 핵산이다. 특정 상기 구현예에서, 표적 영역은 전적으로 표적 pre-mRNA의 인트론 안에 있다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합을 미친다. 특정 구현예에서, 표적 영역은 인트론 안에서 적어도 50%이다. α-ENaC를 인코딩하는 표적 핵산 서열은, 제한 없이, 하기를 포함한다: 참고 서열번호 NM_001038.5; 뉴클레오사이드 6343001 내지 6380000으로부터 절단된 NC_000012.12의 보체; 및 NG_011945.1 (서열번호: 1, 2, 및 1957, 각각).
하이브리드화
일부 구현예에서, 하이브리드화는 본 명세서에 개시된 화합물과 α-ENaC 핵산 사이 발생한다. 하이브리드화의 가장 흔한 기전은 핵산 분자의 상보성 핵염기 사이 수소 결합 (예를 들면, 왓슨-크릭, 휴그스틴 또는 역전된 휴그스틴 수소 결합)을 포함한다.
하이브리드화는 다양한 조건 하에서 일어날 수 있다. 하이브리드화 조건은 서열-의존적이고 하이브리드화되어야 하는 핵산 분자의 성질 및 조성에 의해 결정된다.
서열이 구체적으로 표적 핵산에 하이브리드화가능한지 여부의 결정 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 구체적으로 α-ENaC 핵산과 하이브리드화가능하다.
상보성
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 올리고머성 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, α-ENaC 핵산에 상보성인 올리고뉴클레오타이드는 α-ENaC 핵산과 비-상보성인 핵염기를 포함하지만, 화합물이 구체적으로 표적 핵산에 하이브리드화할 수 있게 남아있다면 용인될 수 있다. 또한, 화합물은 개재하는 또는 인접한 단편이 하이브리드화 이벤트 (예를 들면, 루프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조)에서 관여되지 않는 방식으로 α-ENaC 핵산의 하나 이상의 단편에 걸쳐 하이브리드화할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 명시된 부분은 α-ENaC 핵산, 표적 영역, 표적 단편, 또는 이의 명시된 부분에 적어도, 또는 최대 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상보성이다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 명시된 부분은, α-ENaC 핵산, 표적 영역, 표적 단편, 또는 이의 명시된 부분에 상보성인, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 80% 내지 85%, 85% 내지 90%, 90% 내지 95%, 95% 내지 100%, 또는 이들 범위 사이 임의의 수이다. 표적 핵산과 화합물의 퍼센트 상보성은 일상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
예를 들어, 화합물의 20개의 핵염기 중 18개가 표적 영역에 상보성이고, 따라서 구체적으로 하이브리드화할 화합물은 90 퍼센트 상보성을 나타낼 것이다. 이 실시예에서, 나머지 비-상보성 핵염기는 상보성 핵염기로 클러스터링 또는 산재될 수 있고 서로에 또는 상보성 핵염기에 연속적일 필요는 없다. 이와 같이, 표적 핵산과 완전한 상보성의 2개의 영역에 의해 측접되는 4개의 비-상보성 핵염기를 가지고 있는 18개의 핵염기 길이인 화합물은 표적 핵산과 77.8%의 전체적인 상보성을 가질 것이다. 표적 핵산의 영역과 화합물의 퍼센트 상보성은 BLAST 프로그램 (기초 국소 정렬 검색 도구) 및 당업계에서 알려진 PowerBLAST 프로그램 (Altschul 등, J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang 및 Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 퍼센트 상동성, 서열 동일성 또는 상보성은, 예를 들어, Smith 및 Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)의 알고리즘을 사용하는, 디폴트 설정을 사용하여, Gap 프로그램 (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 명시된 부분은 표적 핵산, 또는 이의 명시된 부분에 완전하게 상보성 (즉 100% 상보성)이다. 예를 들어, 화합물은 α-ENaC 핵산, 또는 이의 표적 영역, 또는 표적 단편 또는 표적 서열에 100% 상보성일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "완전하게 상보성"은 화합물의 각 핵염기가 표적 핵산의 상응하는 핵염기에 상보성인 것을 의미한다. 예를 들어, 20개의 핵염기 화합물은, 화합물에 완전하게 상보성인 표적 핵산의 상응하는 20개의 핵염기 부분이 있는 한, 400개의 핵염기 길이인 표적 서열에 완전하게 상보성이다. 완전하게 상보성은 또한 제1 및/또는 제2 핵산의 명시된 부분과 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 30개의 핵염기 화합물의 20개의 핵염기 부분은 400개의 핵염기 길이인 표적 서열에 "완전하게 상보성"일 수 있다. 30개의 핵염기 화합물의 20개의 핵염기 부분은 각 핵염기가 화합물의 20개의 핵염기 부분에 상보성인 상응하는 20개의 핵염기 부분을 상기 표적 서열이 갖는다면 상기 표적 서열에 완전하게 상보성이다. 동시에, 전체 30개의 핵염기 화합물은, 화합물의 나머지 10개의 핵염기가 또한 상기 표적 서열에 상보성인지 여부에 의존하여, 상기 표적 서열에 완전하게 상보성일 수 있거나 아닐 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산에 비해 하나 이상의 미스매치된 핵염기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 상기 표적에 대한 안티센스 활성은 그와 같은 미스매치만큼 감소되지만, 비-표적에 대한 활성은 다량만큼 감소된다. 따라서, 특정 상기 구현예에서 화합물의 선택성은 개선된다. 특정 구현예에서, 미스매치는 구체적으로 갭머 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드 내에서 위치한다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 갭 단편의 5'-말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치에 있다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 갭 단편의 3'-말단으로부터 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1번 위치에 있다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 윙 단편의 5'-말단으로부터 1, 2, 3, 또는 4번 위치에 있다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 윙 단편의 3'-말단으로부터 4, 3, 2, 또는 1번 위치에 있다. 특정 구현예에서, 미스매치는 구체적으로 갭머 모티프를 가지고 있지 않은 올리고뉴클레오타이드 내에서 위치한다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12번 위치에 있다. 특정 상기 구현예에서, 미스매치는 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단으로부터, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12번 위치에 있다.
비-상보성 핵염기의 위치는 화합물의 5' 말단 또는 3' 말단에 있을 수 있다. 대안적으로, 비-상보성 핵염기 또는 핵염기들은 화합물의 내부 위치에 있을 수 있다. 2개 이상의 비-상보성 핵염기가 존재하는 경우, 이들은 연속적 (즉 연결된) 또는 비-연속적일 수 있다. 일 구현예에서, 비-상보성 핵염기는 갭머 올리고뉴클레오타이드의 윙 단편에서 위치한다.
특정 구현예에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 핵염기 길이이거나, 최대 상기인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대 α-ENaC 핵산, 또는 이의 명시된 부분에 비해 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1개 이하 비-상보성 핵염기(들)을 포함한다.
특정 구현예에서, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 핵염기 길이이거나, 최대 상기인 본 명세서에 기재된 화합물은 표적 핵산, 예컨대 α-ENaC 핵산, 또는 이의 명시된 부분에 비해 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 1개 이하 비-상보성 핵염기(들)을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 표적 핵산의 일 부분 (영역 또는 단편 내에서 연속적 핵염기의 정의된 수)에 상보성인 것들을 포함한다 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 8개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 9개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 10개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 11개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 12개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 13개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 14개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 15개의 핵염기 부분에 상보성이다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단편의 적어도 16개의 핵염기 부분에 상보성이다. 표적 단편의 적어도 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 초과의 핵염기 부분, 또는 이들 값들 중 임의의 2개에 의해 정의된 범위에 상보성인 화합물이 또한 고려된다.
특정 화합물
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 올리고뉴클레오타이드는 미변형된 올리고뉴클레오타이드 (RNA 또는 DNA)일 수 있거나 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 미변형된 RNA 또는 DNA에 비해 적어도 하나의 변형을 포함한다 (즉, (변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는) 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다).
I. 변형
A. 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 당 모이어티 및 변형된 핵염기 둘 모두를 포함한다.
1. 변형된 당 모이어티
특정 구현예에서, 당 모이어티는 비-이환형 변형된 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 이환형 또는 삼환형 당 모이어티다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대리물이다. 그와 같은 당 대리물은 변형된 당 모이어티의 다른 유형의 것에 상응하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는, 비제한적으로 2', 4', 및/또는 5' 위치에서 치환체를 포함하는, 하나 이상의 비환형 치환체를 포함하는 비-이환형 변형된 푸라노실 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 푸라노실 당 모이어티는 리보실 당 모이어티이다. 특정 구현예에서 비-이환형 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 비환형 치환체는 분지형이다. 비-이환형 변형된 당 모이어티에 적당한 2'-치환기의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 2'-F, 2'-OCH3 ("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3 ("MOE"). 특정 구현예에서, 2'-치환기는 하기중으로부터 선택된다: 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알케닐, S-알케닐, N(Rm)-알케닐, O-알키닐, S-알키닐, N(Rm)-알키닐, O-알킬레닐-O-알킬, 알키닐, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), 여기에서 각 Rm 및 Rn은, 독립적으로, Cook 등, U.S. 6,531,584; Cook 등, U.S. 5,859,221; 및 Cook 등, U.S. 6,005,087에서 기재된 H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 미치환된 C1-C10 알킬, 및 2'-치환기임. 이들 2'-치환기의 특정 구현예는 독립적으로 하기중으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다: 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로 (NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐. 비-이환형 변형된 당 모이어티에 적당한 4'-치환기의 예는 비제한적으로 알콕시 (예를 들면, 메톡시), 알킬, 및 Manoharan 등, WO 2015/106128에서 기재된 것을 포함한다. 비-이환형 변형된 당 모이어티에 적당한 5'-치환기의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 5'-메틸 (R 또는 S), 5'-비닐, 및 5'-메톡시. 특정 구현예에서, 비-이환형 변형된 당은 1개 초과 비-브릿징 당 치환체, 예를 들어, 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 변형된 당 모이어티 그리고 Migawa 등, WO 2008/101157 및 Rajeev 등, US2013/0203836.)에서 기재된 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환형 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-브릿징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 N-치환된 아세트아미드 (OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)), 여기에서 각 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H, 아미노 보호기, 또는 치환된 또는 미치환된 C1-C10 알킬임.
특정 구현예에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'-비-이환형 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-브릿징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3 ("NMA").
특정 구현예에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2'- 비-이환형 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-브릿징 2'-치환기를 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCH3, 및 OCH2CH2OCH3.
변형된 당 모이어티, 예컨대 비-이환형 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드의 당 모이어티 상에서 치환(들)의 위치(들)에 의해 지칭될 수 있다. 예를 들어, 2'-치환된 또는 2-변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드는 2'-치환된 뉴클레오사이드 또는 2-변형된 뉴클레오사이드로 지칭된다.
특정 모디페드 당 모이어티는 이환형 당 모이어티를 초래하는 제2 고리를 형성하는 브릿징 당 치환체를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 이환형 당 모이어티는 4' 및 2' 푸라노스 고리 원자 사이 브릿지를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 푸라노스 고리는 리보오스 고리이다. 그와 같은 4' 내지 2' 브릿징 당 치환체의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2' ("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2' (S 배치형태인 경우 "구속된 에틸" 또는 "cEt"로 칭함), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' ("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체 (참고, 예를 들면, Seth 등, U.S. 7,399,845, Bhat 등, U.S. 7,569,686, Swayze 등, U.S. 7,741,457, 및 Swayze 등, U.S. 8,022,193), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체 (참고, 예를 들면, Seth 등, U.S. 8,278,283), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체 (참고, 예를 들면, Prakash 등, U.S. 8,278,425), 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (참고, 예를 들면, Allerson 등, U.S. 7,696,345 및 Allerson 등, U.S. 8,124,745), 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (참고, 예를 들면, Zhou, 등, J. Org.Chem., 2009, 74, 118-134), 4'-CH2-C(=CH2)-2' 및 이의 유사체 (참고 예를 들면, Seth 등, U.S. 8,278,426), 4'-C(RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2', 및 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기서 각 R, Ra, 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호기, 또는 C1-C12 알킬임 (참고, 예를 들어 Imanishi 등, U.S. 7,427,672).
특정 구현예에서, 그와 같은 4' 내지 2' 브릿지는 독립적으로 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 연결된 기를 포함한다: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-;
여기서:
x는 0, 1, 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각 Ra 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호기, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고;
각 J1 및 J2는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 복소환 라디칼, 치환된 복소환 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 또는 보호기.
추가의 이환형 당 모이어티는 당해 기술에 공지되어 있다, 참고, 예를 들어: Freier 등, Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek 등, J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh 등, Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin 등, Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh 등, J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava 등, J. Am. Chem. Soc., 20017, 129, 8362-8379; Elayadi 등; Wengel et a., U.S. 7,053,207; Imanishi 등, U.S. 6,268,490; Imanishi 등. U.S. 6,770,748; Imanishi 등, U.S.RE44,779; Wengel 등, U.S. 6,794,499; Wengel 등, U.S. 6,670,461; Wengel 등, U.S. 7,034,133; Wengel 등, U.S. 8,080,644; Wengel 등, U.S. 8,034,909; Wengel 등, U.S. 8,153,365; Wengel 등, U.S. 7,572,582; 및 Ramasamy 등, U.S. 6,525,191;; Torsten 등, WO 2004/106356; Wengel 등, WO 1999/014226; Seth 등, WO 2007/134181; Seth 등, U.S. 7,547,684; Seth 등, U.S. 7,666,854; Seth 등, U.S. 8,088,746; Seth 등, U.S. 7,750,131; Seth 등, U.S. 8,030,467; Seth 등, U.S. 8,268,980; Seth 등, U.S. 8,546,556; Seth 등, U.S. 8,530,640; Migawa 등, U.S. 9,012,421; Seth 등, U.S. 8,501,805; 및 U.S.특허 공보 번호 Allerson 등, US2008/0039618 및 Migawa 등, US2015/0191727..
특정 구현예에서, 이환형 당 모이어티 그리고 그와 같은 이환형 당 모이어티를 편입시키는 뉴클레오사이드는 추가로 이성질체 배치형태에 의해 정의된다. 예를 들어, (본 명세서에 기재된) LNA 뉴클레오사이드는 α-L 배치형태 또는 β-D 배치형태일 수 있다.
LNA (β-D 배치형태)
α-L-LNA (α-L 배치형태)
브릿지 = 4'-CH2-O-2'
브릿지 = 4'-CH2-O-2'
α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 이환형 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 보여주었던 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 편입되어 왔다 (Frieden 등, Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372). 본 명세서에서, 이환형 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 두 이성질체 배치형태를 포함한다. 특이적 이환형 뉴클레오사이드 (예를 들면, LNA)의 위치가 본 명세서에 예시된 구현예에서 확인되는 경우, 이들은, 달리 명시되지 않는 한, β-D 배치형태이다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-브릿징 당 치환체 및 하나 이상의 브릿징 당 치환체 (예를 들면, 5'-치환된 및 4'-2' 브릿징된 당)을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대리물이다. 특정 상기 구현예에서, 당 모이어티의 산소 원자는, 예를 들면, 황, 탄소 또는 질소 원자로 대체된다. 특정 상기 구현예에서, 그와 같은 변형된 당 모이어티는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 브릿징 및/또는 비-브릿징 치환체를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대리물은 2'-위치 (참고, 예를 들면, Bhat 등, U.S. 7,875,733 및 Bhat 등, U.S. 7,939,677) 및/또는 5' 위치에서 치환 및 4'-황 원자를 포함한다.
특정 구현예에서, 당 대리물은 5개 원자 이외를 가지고 있는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 당 대리물은 6-원 테트라하이드로피란 ("THP")를 포함한다. 그와 같은 테트라하이드로피란은 추가로 변형 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 헥시톨 핵산 ("HNA"), 아니톨 핵산 ("ANA"), 만니톨 핵산 ("MNA") (참고, 예를 들면, Leumann, CJ.Bioorg.& Med. Chem.2002, 10, 841-854), 플루오로 HNA:
("F-HNA", 참고 예를 들어 Swayze 등, U.S. 8,088,904; Swayze 등, U.S. 8,440,803; Swayze 등, U.S. 8,796,437; 및 Swayze 등, U.S. 9,005,906; F-HNA는 또한 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란으로서 지칭될 수 있다), 및 하기 식을 가지고 있는 추가의 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드:
여기서, 독립적으로, 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드의 각각에 대하여:
Bx는 핵염기 모이어티이고;
T3 및 T4 각각은, 독립적으로, 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 변형된 THP 뉴클레오사이드를 결합시키는 인터뉴클레오사이드 결합기이거나 T3 및 T4 중 하나는 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 변형된 THP 뉴클레오사이드를 결합시키는 인터뉴클레오사이드 결합기이고 T3 및 T4 중 다른 하나는 H, 하이드록실 보호기, 연결된 컨쥬게이트 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 각각은, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각각의 R1 및 R2는 하기중으로부터 독립적으로 선택된다: 수소, 할로겐, 치환된 또는 미치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, 및 CN, 여기서 X는 O, S 또는 NJ1이고, 각 J1, J2, 및 J3은, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬임.
특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 각각이 H인 변형된 THP 뉴클레오사이드는 제공된다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H 이외이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 구현예에서, R1 및 R2 중 하나가 F인 변형된 THP 뉴클레오사이드는 제공된다. 특정 구현예에서, R1은 F이고 R2는 H이고, 특정 구현예에서, R1은 메톡시이고 R2는 H이고, 특정 구현예에서, R1은 메톡시에톡시이고 R2는 H이다.
특정 구현예에서, 당 대리물은 5개 초과 원자 및 1개 초과 헤테로원자를 가지고 있는 고리를 포함한다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드에서 모폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 이의 용도는 보고되어 왔다 (참고, 예를 들면, Braasch 등, Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510 및 Summerton 등, U.S. 5,698,685; Summerton 등, U.S. 5,166,315; Summerton 등, U.S. 5,185,444; 및 Summerton 등, U.S. 5,034,506). 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "모폴리노"는 하기 구조를 가지고 있는 당 대리물을 의미한다:
특정 구현예에서, 모폴리노는, 예를 들어 상기 모폴리노 구조로부터 다양한 치환기 첨가 또는 변경에 의해 변형될 수 있다. 그와 같은 당 대리물은 본 명세서에서 "변형된 모폴리노"로서 지칭된다.
특정 구현예에서, 당 대리물은 비환형 모이에이티를 포함한다. 그와 같은 비환형 당 대리물을 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 하기를 비제한적으로 포함한다: 펩타이드 핵산 ("PNA"), 비환형 부틸 핵산 (참고, 예를 들면, Kumar 등, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865), 및 Manoharan 등, WO2011/133876에서 기재된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드.
많은 다른 이환형 및 삼환형 당 및 당 대리물 고리계는 변형된 뉴클레오사이드에서 사용될 수 있는 당해 기술에 공지되어 있다).
2.변형된 핵염기
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알키닐 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 시토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-프로피닐 (-C≡C-CH3) 우라실, 5-프로피닐시토신, 6-아조우라실, 6-아조시토신, 6-아조티민, 5-리보실우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸, 5-할로우라실, 및 5-할로시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일시토신, 4-N-벤조일우라실, 5-메틸 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 4-N-벤조일우라실, 보편적인 염기, 소수성 염기, 부정확한 염기, 크기-팽창된 염기, 및 플루오르화된 염기. 추가 변형된 핵염기는 삼환형 피리미딘, 예컨대 1,3-디아자펜옥사진-2-온, 1,3-디아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-디아자펜옥사진-2-온 (G-클램프)를 포함한다. 변형된 핵염기는 또한 퓨린 또는 피리미딘이 다른 헤테로사이클, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈으로 대체되는 것들을 포함할 수 있다. 추가 핵염기는 Merigan 등, U.S. 3,687,808에서 개시된 것, The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch 등, Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. and Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288에서 개시된 것; 및 Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 및 442-443에서 개시된 것을 포함한다.
특정 상기 언급된 변형된 핵염기 뿐만 아니라 다른 변형된 핵염기의 제조를 교시하는 공보는 제한 없이, 하기를 포함한다: Manohara 등, US2003/0158403; Manoharan 등, US2003/0175906;; Dinh 등, U.S. 4,845,205; Spielvogel 등, U.S. 5,130,302; Rogers 등, U.S. 5,134,066; Bischofberger 등, U.S. 5,175,273; Urdea 등, U.S. 5,367,066; Benner 등, U.S. 5,432,272; Matteucci 등, U.S. 5,434,257; Gmeiner 등, U.S. 5,457,187; Cook 등, U.S. 5,459,255; Froehler 등, U.S. 5,484,908; Matteucci 등, U.S. 5,502,177; Hawkins 등, U.S. 5,525,711; Haralambidis 등, U.S. 5,552,540; Cook 등, U.S. 5,587,469; Froehler 등, U.S. 5,594,121; Switzer 등, U.S. 5,596,091; Cook 등, U.S. 5,614,617; Froehler 등, U.S. 5,645,985; Cook 등, U.S. 5,681,941; Cook 등, U.S. 5,811,534; Cook 등, U.S. 5,750,692; Cook 등, U.S. 5,948,903; Cook 등, U.S. 5,587,470; Cook 등, U.S. 5,457,191; Matteucci 등, U.S. 5,763,588; Froehler 등, U.S. 5,830,653; Cook 등, U.S. 5,808,027; Cook 등, 6,166,199; 및 Matteucci 등, U.S. 6,005,096.
특정 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함하는 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다. 특정 구현예에서, 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
B. 변형된 뉴클레오사이드간 연결기
특정 구현예에서, 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 가지고 있는 본 명세서에 기재된 화합물은 바람직한 특성 예컨대, 예를 들어, 향상된 세포 흡수, 표적 핵산에 대한 향상된 친화도, 및 뉴클레아제의 존재 하에서 증가된 안정성 때문에 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기만을 가지고 있는 화합물보다 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 연결기이다. 특정 구현예에서, 안티센스 화합물의 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 임의의 뉴클레오사이드간 연결기를 사용하여 함께 연결될 수 있다. 인터뉴클레오사이드 결합기의 2개의 주요 부류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인-함유 뉴클레오사이드간 연결기는 비제한적으로 포스페이트를 포함하고, 이는 포스포디에스테르 결합 ("P=O") (미변형된 또는 자연 발생 연결기로도 칭함), 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 및 포스포로티오에이트 ("P=S"), 및 포스포로디티오에이트 ("HS-P=S")를 함유한다. 대표적인 비-인 함유 인터뉴클레오사이드 결합기는 비제한적으로 메틸렌메틸이미노 (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오디에스테르, 티오노카바메이트 (-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산 (-O-SiH2-O-); 및 N,N'-디메틸하이드라진 (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함한다. 자연 발생 포스페이트 연결기에 비교된, 변형된 뉴클레오사이드간 연결기는 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변경, 전형적으로 증가시키는데 사용될 수 있다. 인함유 및 비-인함유 뉴클레오사이드간 연결기의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진다.
키랄 중심을 가지고 있는 대표적인 뉴클레오사이드간 연결기는 비제한적으로 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함한다. 키랄 중심을 가지고 있는 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 스테레오랜덤 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단으로서, 또는 특정 입체화학적 배치형태로 포스포로티오에이트 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단으로서 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단은 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기가 스테레오랜덤인 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 그와 같은 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각 포스포로티오에이트 연결기의 입체화학적 배치형태의 랜덤 선택을 초래하는 합성 방법을 사용하여 생성된다. 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 각 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각 개별 포스포로티오에이트는 정의된 입체배치를 갖는다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단은 특정, 독립적으로 선택된 입체화학적 배치형태에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결기의 특정 배치형태는 모집단에서 분자의 적어도 65%에서 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결기의 특정 배치형태는 모집단에서 분자의 적어도 70%에서 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결기의 특정 배치형태는 모집단에서 분자의 적어도 80%에서 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결기의 특정 배치형태는 모집단에서 분자의 적어도 90%에서 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결기의 특정 배치형태는 모집단에서 분자의 적어도 99%에서 존재한다. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 그와 같이 키랄 풍부한 모집단은 당업계에서 알려진 합성 방법, 예를 들면, Oka 등, JACS 125, 8307 (2003), Wan 등. Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014), 및 WO 2017/015555에서 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단은 (Sp) 배치형태에서 적어도 하나의 지시된 포스포로티오에이트를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단은 (Rp) 배치형태에서 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, (Rp) 및/또는 (Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는, "B"가 핵염기를 나타내는, 하나 이상의 하기 식, 각각을 포함한다:
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 기재된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄 뉴클레오사이드간 연결기는 스테레오랜덤일 수 있거나 특정 입체화학적 배치형태일 수 있다.
중성 뉴클레오사이드간 연결기는, 제한 없이, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아미드-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아미드-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 포름아세탈 (3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필, 및 티오포름아세탈 (3'-S-CH2-O-5')를 포함한다. 추가 중성 뉴클레오사이드간 연결기는 실록산 (디알킬실록산), 카복실레이트 에스테르, 카복사미드, 설파이드, 설포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결기를 포함한다 (참고 예를 들어: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S.Sanghvi and P.D.Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, 40-65). 추가 중성 뉴클레오사이드간 연결기는 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결기를 포함한다.
II. 특정 모티프
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 올리고뉴클레오타이드는 모티프, 예를 들어 미변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결기의 패턴을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당을 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 그와 같은 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 미변형된, 및 상이하게 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결기는 패턴 또는 모티프를 정의한다. 특정 구현예에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 연결기의 패턴 또는 모티프 각각은 서로 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 그것의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 연결기 모티프에 의해 기재될 수 있다 (본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵염기 모티프는 핵염기의 서열에 독립적인 핵염기에 변형을 기재한다).
A. 특정 당 모티프
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 당 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 당 및/또는 미변형된 당 모이어티의 하나 이상의 유형을 포함한다. 특정 사례에서, 그와 같은 당 모티프는 비제한적으로 본 명세서에 논의된 임의의 당 변형을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는, 2개의 외부 단편 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 단편 또는 "갭"을 포함하는, 갭머 모티프를 가지고 있는 영역을 포함하거나 상기로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개의 단편 (5'-윙, 갭, 및 3'-윙)은 윙의 각각의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부가 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 상이한 뉴클레오사이드의 연속적 서열을 형성한다. 구체적으로, 갭에 바로 인접한 각 윙의 뉴클레오사이드 (5'-윙의 3'-말단 윙 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-말단 윙 뉴클레오사이드)의 적어도 당 모이어티는 인접한 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 상이하다. 특정 구현예에서, 갭 내에서 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 구현예에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 상이한 당 모이어티를 가지고 있는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 2개 윙의 당 모티프는 서로 (대칭 갭머) 동일하다. 특정 구현예에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙 (비대칭 갭머)의 당 모티프와 상이하다.
특정 구현예에서, 갭머 각각의 윙은 1-5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머 각각의 윙은 2-5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머 각각의 윙은 3-5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 윙의 뉴클레오사이드 모두는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 상기 구현예에서, 갭머의 윙의 당 모이어티 모두는 변형된 당 모이어티이다.
특정 구현예에서, 갭머의 갭은 7-12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭은 7-10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭은 8-10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭은 10개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭의 각 뉴클레오사이드는 2'-데옥시뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 그와 같은 구현예에서, 각 윙/갭 접합의 갭 측에서 뉴클레오사이드는 2'-데옥시뉴클레오사이드이고 갭에 바로 인접한 말단 윙 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 갭의 각 뉴클레오사이드는 2'-데옥시뉴클레오사이드이다. 특정 상기 구현예에서, 각 윙의 각 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드가 변형된 당 모이어티를 포함하는 완전하게 변형된 당 모티프를 갖는다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 영역의 각 뉴클레오사이드가 변형된 당 모이어티를 포함하는 완전하게 변형된 당 모티프를 가지고 있는 영역을 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전하게 변형된 당 모티프를 가지고 있는 영역을 포함하거나 상기로 이루어지고, 여기서 완전하게 변형된 영역 내에서 각 뉴클레오사이드는, 본 명세서에서 균일하게 변형된 당 모티프로서 지칭된, 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 완전하게 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 Swayze 등, US2010/0197762; Freier 등, US2014/0107330; Freier 등, US2015/0184153; 및 Seth 등, US2015/0267195에서 기재된 당 모티프를 포함할 수 있다.
B. 특정 핵염기 모티프
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 미변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 핵염기는 변형된다. 특정 구현예에서, 핵염기의 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 구현예에서, 각 퓨린 또는 각 피리미딘은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 아데닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 구아닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 티민은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 우라실은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 시토신은 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드에서 일부 또는 모든 시토신 핵염기는 5-메틸시토신이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기의 블록을 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 있다. 특정 구현예에서 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단의 3개 뉴클레오사이드 내에 있다. 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 있다. 특정 구현예에서 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단의 3개 뉴클레오사이드 내에 있다.
특정 구현예에서, 갭머 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 변형된 핵염기를 포함하는 1개의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드의 갭에 있다. 특정 상기 구현예에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 2-티오피리미딘 및 5-프로핀피리미딘.
C. 특정 뉴클레오사이드간 연결기 모티프
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프에서 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 미변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 인터뉴클레오사이드 결합기는 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기 (P=O)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 인터뉴클레오사이드 결합기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기 (P=S)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결기는 독립적으로 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기는 독립적으로 스테레오랜덤 포스포로티오에이트, (Sp) 포스포로티오에이트, 및 (Rp) 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고 갭 내에서 뉴클레오사이드간 연결기 모두는 변형된다. 특정 상기 구현예에서, 윙에서 일부 또는 모든 뉴클레오사이드간 연결기는 미변형된 포스페이트 연결기이다. 특정 구현예에서, 말단 뉴클레오사이드간 연결기는 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이고, 뉴클레오사이드간 연결기 모티프는 적어도 하나의 윙에서 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 포스포디에스테르 연결기는 말단 뉴클레오사이드간 연결기가 아니고, 나머지 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다. 특정 상기 구현예에서, 모든 포스포로티오에이트 연결기는 스테레오랜덤이다. 특정 구현예에서, 윙에서 모든 포스포로티오에이트 연결기는 (Sp) 포스포로티오에이트이고, 갭은 적어도 하나의 Sp, Sp, Rp 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모집단은 그와 같은 뉴클레오사이드간 연결기 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 교대 뉴클레오사이드간 연결기 모티프를 가지고 있는 영역을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 는 균일하게 변형된 뉴클레오사이드간 연결기의 영역을 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 모든 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포디에스테르 또는 포페이트 및 포스포로티오에이트로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포디에스테르 또는 포스페이트 및 포스포로티오에이트로부터 선택되고 적어도 하나의 뉴클레오사이드간 연결기는 포스포로티오에이트이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 6개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 8개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 10개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 적어도 하나의 블록을 포함한다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 12개의 연속 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 적어도 블록을 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 말단에서 위치한다. 특정 상기 구현예에서, 적어도 하나의 그와 같은 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3' 말단의 3개의 뉴클레오사이드 내에서 위치한다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 메틸포스포네이트 연결기를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머 뉴클레오사이드 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드는 1개 또는 2개의 메틸포스포네이트 연결기를 제외한 모든 포스포로티오에이트 연결기를 포함하는 연결기 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 1개의 메틸포스포네이트 연결기는 갭머 당 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드의 갭에 있다.
특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지시키기 위해 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기의 수를 정렬하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 뉴클레아제 내성을 유지시키기 위해 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 수 및 위치 그리고 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기의 수 및 위치를 정렬하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 수는 감소될 수 있고 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기의 수는 증가될 수 있다. 특정 구현예에서, 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 수는 감소될 수 있고 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기의 수는 뉴클레아제 내성을 여전히 유지시키면서 증가될 수 있다. 특정 구현예에서 뉴클레아제 내성을 유지시키면서 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기의 수를 감소시키는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서 뉴클레아제 내성을 유지시키면서 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결기의 수를 증가시키는 것이 바람직하다.
III. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 상기 변형 (당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 연결기)는 변형된 올리고뉴클레오타이드 속에 편입된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 그것의 변형, 모티프, 및 전체적인 길이를 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 파라미터 각각은 서로 독립적이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 갭머 당 모티프를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결기는 변형 또는 미변형될 수 있고 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따를 수 있거나 아닐 수 있다. 마찬가지로, 그와 같은 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴에 독립적인 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 게다가, 특정 사례에서, 올리고뉴클레오타이드는 전체적인 길이 또는 범위에 의해 그리고 2개 이상의 영역 (예를 들면, 명시된 당 변형을 가지고 있는 뉴클레오사이드의 영역)의 길이 또는 길이 범위에 의해 기재되고, 그와 같은 상황에서 명시된 범위 외부에 해당하는 전체적인 길이를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드를 초래하는 각 범위에 대한 수를 선택하는 것이 가능할 수 있다. 그와 같은 상황에서, 두 요소는 충족되어야 한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 15-20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 3개의 영역 또는 단편, A, B, 및 C로 이루어지는 당 모티프를 갖고, 여기서 영역 또는 단편 A는 명시된 당 모티프를 가지고 있는 2-6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 영역 또는 단편 B는 명시된 당 모티프를 가지고 있는 6-10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 영역 또는 단편 C는 명시된 당 모티프를 가지고 있는 2-6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 그와 같은 구현예는 A 및 C 각각이 6개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고 B가 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하지 않는 것은 (뉴클레오사이드의 그들 수가 A, B, 및 C에 대한 요건 내에서 허용되어도) 그와 같은 올리고뉴클레오타이드의 전체적인 길이가 22이고, 이것이 변형된 올리고뉴클레오타이드의 전체적인 길이에 대한 20의 상한을 초과하기 때문이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변형은 변형된 핵염기 5-메틸시토신이 올리고뉴클레오타이드 서열에서 반드시 "C"인 것을 제외하고 핵염기 서열에 독립적이다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 는 X 내지 Y개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지고, 여기에서 X는 범위에서 뉴클레오사이드의 가장 적은 수를 나타내고 Y는 범위에서 최대 수 뉴클레오사이드를 나타낸다. 특정 상기 구현예에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로부터 선택된다; 단 X≤Y. 예를 들어, 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 13, 12 내지 14, 12 내지 15, 12 내지 16, 12 내지 17, 12 내지 18, 12 내지 19, 12 내지 20, 12 내지 21, 12 내지 22, 12 내지 23, 12 내지 24, 12 내지 25, 12 내지 26, 12 내지 27, 12 내지 28, 12 내지 29, 12 내지 30, 13 내지 14, 13 내지 15, 13 내지 16, 13 내지 17, 13 내지 18, 13 내지 19, 13 내지 20, 13 내지 21, 13 내지 22, 13 내지 23, 13 내지 24, 13 내지 25, 13 내지 26, 13 내지 27, 13 내지 28, 13 내지 29, 13 내지 30, 14 내지 15, 14 내지 16, 14 내지 17, 14 내지 18, 14 내지 19, 14 내지 20, 14 내지 21, 14 내지 22, 14 내지 23, 14 내지 24, 14 내지 25, 14 내지 26, 14 내지 27, 14 내지 28, 14 내지 29, 14 내지 30, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 15 내지 25, 15 내지 26, 15 내지 27, 15 내지 28, 15 내지 29, 15 내지 30, 16 내지 17, 16 내지 18, 16 내지 19, 16 내지 20, 16 내지 21, 16 내지 22, 16 내지 23, 16 내지 24, 16 내지 25, 16 내지 26, 16 내지 27, 16 내지 28, 16 내지 29, 16 내지 30, 17 내지 18, 17 내지 19, 17 내지 20, 17 내지 21, 17 내지 22, 17 내지 23, 17 내지 24, 17 내지 25, 17 내지 26, 17 내지 27, 17 내지 28, 17 내지 29, 17 내지 30, 18 내지 19, 18 내지 20, 18 내지 21, 18 내지 22, 18 내지 23, 18 내지 24, 18 내지 25, 18 내지 26, 18 내지 27, 18 내지 28, 18 내지 29, 18 내지 30, 19 내지 20, 19 내지 21, 19 내지 22, 19 내지 23, 19 내지 24, 19 내지 25, 19 내지 26, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 29, 19 내지 30, 20 내지 21, 20 내지 22, 20 내지 23, 20 내지 24, 20 내지 25, 20 내지 26, 20 내지 27, 20 내지 28, 20 내지 29, 20 내지 30, 21 내지 22, 21 내지 23, 21 내지 24, 21 내지 25, 21 내지 26, 21 내지 27, 21 내지 28, 21 내지 29, 21 내지 30, 22 내지 23, 22 내지 24, 22 내지 25, 22 내지 26, 22 내지 27, 22 내지 28, 22 내지 29, 22 내지 30, 23 내지 24, 23 내지 25, 23 내지 26, 23 내지 27, 23 내지 28, 23 내지 29, 23 내지 30, 24 내지 25, 24 내지 26, 24 내지 27, 24 내지 28, 24 내지 29, 24 내지 30, 25 내지 26, 25 내지 27, 25 내지 28, 25 내지 29, 25 내지 30, 26 내지 27, 26 내지 28, 26 내지 29, 26 내지 30, 27 내지 28, 27 내지 29, 27 내지 30, 28 내지 29, 28 내지 30, 또는 29 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참고 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보성인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참고 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보성인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 전체 길이의 핵염기 서열은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산, 예컨대 표적 핵산에 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 상보성이다.
IV. 특정 컨쥬게이션된 화합물
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 올리고뉴클레오타이드 (변형된 또는 미변형된) 및 선택적으로 하나 이상의 컨쥬게이트 그룹 및/또는 말단기를 포함하거나 상기로 이루어진다. 컨쥬게이트 그룹은 컨쥬게이트 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 결합시키는 컨쥬게이트 링커 및 하나 이상의 컨쥬게이트 모이어티로 이루어진다. 컨쥬게이트 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 어느 한쪽 또는 양쪽 말단에 및/또는 임의의 내부 위치에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 한쪽 또는 양쪽 말단에 부착되는 컨쥬게이트 그룹은 말단기이다. 특정 상기 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹 또는 말단기는 올리고뉴클레오타이드의 3' 및/또는 5'-말단에 부착된다. 특정 상기 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹 (또는 말단기)는 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단 근처에 부착된다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹 (또는 말단기)는 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 근처에 부착된다.
말단기의 예는 비제한적으로 컨쥬게이트 그룹, 캡핑 그룹, 포스페이트 모이어티, 보호기, 변형된 또는 미변형된 뉴클레오사이드, 및 독립적으로 변형 또는 미변형되는 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
A. 특정 컨쥬게이트 그룹
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 컨쥬게이트 그룹에 공유결합된다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은, 비제한적으로 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 충전 및 청소능을 포함하는, 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 특성을 변형시킨다 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 검출을 가능하게 하는 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들면, 형광단 또는 리포터 그룹에 신규한 특성을 부여한다.
특정 컨쥬게이트 그룹 및 컨쥬게이트 모이어티, 예를 들어 하기는 이전에 기재되어 왔다: 콜레스테롤 모이어티 (Letsinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), 콜산 (Manoharan 등, Bioorg. Med. Chem.Lett., 1994, 4, 1053-1060), 티오에테르, 예를 들면, 헥실-S-트리틸티올 (Manoharan 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan 등, Bioorg. Med. Chem.Lett., 1993, 3, 2765-2770), 티오콜레스테롤 (Oberhauser 등, Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538), 지방족 사슬, 예를 들면, 도데칸디올 또는 운데실 잔기 (Saison-Behmoaras 등, EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov 등, FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk 등, Biochimie, 1993, 75, 49-54), 인지질, 예를 들면, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (Manoharan 등, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea 등, Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (Manoharan 등, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973), 또는 아다만탄 아세트산, 팔미틸 모이어티 (Mishra 등, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229-237), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (Crooke 등, J. Pharmacol.Exp. Ther., 1996, i, 923-937), 토코페롤 그룹 (Nishina 등, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; doi:10.1038/mtna.2014.72 및 Nishina 등, Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), 또는 GalNAc 클러스터 (예를 들면, WO2014/179620).
1. 컨쥬게이트 모이어티
컨쥬게이트 모이어티는, 제한 없이, 삽입제, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 펩타이드, 탄수화물 (예를 들면, GalNAc), 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에테르, 폴리에테르, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 폴레이트, 지질, 인지질, 바이오틴, 펜아진, 펜안트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단, 및 염료를 포함한다.
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 모이어티는 활성 원료 의약품, 예를 들어, 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜-부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트리아이오도벤조산, 핑골리모드, 플루페남산, 폴린산, 벤조티아디아자이드, 클로로티아자이드, 디아제핀, 인도-메티신, 바르비투레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항균제 또는 항생제를 포함한다.
2. 컨쥬게이트 링커
컨쥬게이트 모이어티는 컨쥬게이트 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 화합물에서, 컨쥬게이트 그룹은 단일 화학적 결합이다 (즉 컨쥬게이트 모이어티는 단일 결합을 거쳐 컨쥬게이트 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다). 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 사슬 구조, 예컨대 하이드로카르빌 사슬, 또는 반복 유닛 예컨대 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드, 또는 아미노산 유닛의 올리고머를 포함한다.
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르, 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 알킬 및 아미드 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 알킬 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 적어도 하나의 포스페이트 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 적어도 하나의 중성 결합기를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 기재된 컨쥬게이트 링커를 포함하는, 컨쥬게이트 링커는 모 화합물, 예컨대 본 명세서에 제공된 올리고뉴클레오타이드에 컨쥬게이트 그룹 부착에 유용해지기 위해 2관능성 결합 모이어티, 예를 들면, 당해 분야에서 알려진 것들이다. 일반적으로, 2관능성 결합 모이어티는 적어도 2개의 관능성 그룹을 포함한다. 관능성 그룹 중 하나는 화합물 상의 특정 부위에 결합하기 위해 선택되고 다른 것은 컨쥬게이트 그룹에 결합하기 위해 선택된다. 2관능성 결합 모이어티에서 사용된 관능성 그룹의 예는 비제한적으로 친핵성 기와 반응하기 위한 친전자체 그리고 친전자성 기와 반응하기 위한 친핵체를 포함한다. 특정 구현예에서, 2관능성 결합 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알케닐, 및 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
컨쥬게이트 링커의 예는 비제한적으로 파이롤리딘, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC) 및 6-아미노헥산산 (AHEX 또는 AHA)를 포함한다. 다른 컨쥬게이트 링커는 비제한적으로 치환된 또는 미치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 미치환된 C2-C10 알케닐 또는 치환된 또는 미치환된 C2-C10 알키닐을 포함하고, 여기서 바람직한 치환기의 비제한 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐을 포함한다.
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서 그와 같은 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 미변형된다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된 선택적으로 보호된 복소환형 염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 우라실, 티민, 시토신, 4-N-벤조일시토신, 5-메틸시토신, 4-N-벤조일-5-메틸시토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 화합물로부터 절단되는 것이 전형적으로 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 절단가능한 결합을 통해 화합물의 서로에 그리고 나머지에 전형적으로 연결된다. 특정 구현예에서, 그와 같은 절단가능한 결합은 포스포디에스테르 결합이다.
본 명세서에서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부인 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 화합물이 참고 핵산에 명시된 퍼센트 상보성 및/또는 연결된 뉴클레오사이드의 명시된 수 또는 범위로 이루어지는 올리고뉴클레오타이드를 포함하고 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 컨쥬게이트 링커를 포함하는 컨쥬게이트 그룹을 포함하는 구현예에서, 그들 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 대해 계수되지 않고 참고 핵산에 대하여 올리고뉴클레오타이드의 퍼센트 상보성 결정에 사용되지 않는다. 예를 들어, 화합물은 (1) 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어지는 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드로 연속인 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 컨쥬게이트 그룹을 포함할 수 있다. 그와 같은 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총 수는 30개 초과이다. 대안적으로, 화합물은 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어지는 그리고 컨쥬게이트 그룹이 없는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 그와 같은 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총 수는 30개 이하이다. 달리 나타내지 않는 한 컨쥬게이트 링커는 10개 이하 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 5개 이하 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 3개 이하 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 2개 이하 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 링커는 1개 이하 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹이 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 상황에서 특정 컨쥬게이트 모이어티를 포함하는 화합물은 특정 세포 유형에 의해 더 양호하게 차지되지만, 일단 화합물이 차지되면, 컨쥬게이트 그룹이 컨쥬게이션되지 않은 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출시키기 위해 절단되는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 컨쥬게이트는, 전형적으로 컨쥬게이트 링커 내에서 하나 이상의 절단가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 절단가능한 결합이다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단가능한 결합을 포함하는 원자의 그룹이다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 1, 2, 3, 4, 또는 4개 초과 절단가능한 결합을 가지고 있는 원자의 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 세포 또는 세포하 구획, 예컨대 리소좀 내부에서 선택적으로 절단된다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 내인성 효소, 예컨대 뉴클레아제에 의해 선택적으로 절단된다.
특정 구현예에서, 절단가능한 결합은 하기중으로부터 선택된다: 아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 한쪽 또는 양쪽 에스테르, 포스페이트 에스테르, 카바메이트, 또는 디설파이드. 특정 구현예에서, 절단가능한 결합은 포스포디에스테르의 에스테르의 한쪽 또는 양쪽이다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포디에스테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 컨쥬게이트 모이어티 또는 컨쥬게이트 그룹 사이 포스페이트 연결기이다.
특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 상기 구현예에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 절단가능한 결합을 통해 화합물의 서로에 및/또는 나머지에 연결된다. 특정 구현예에서, 그와 같은 절단가능한 결합은 미변형된 포스포디에스테르 결합이다. 특정 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 포스페이트 뉴클레오사이드간 연결기에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드 어느 한쪽에 부착되는 그리고 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결기에 의해 컨쥬게이트 링커 또는 컨쥬게이트 모이어티의 나머지에 공유결합되는 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 특정 상기 구현예에서, 절단가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
3. 특정 세포-표적화 컨쥬게이트 모이어티
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 세포-표적화 컨쥬게이트 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 일반 식을 갖는다:
여기서 n은 1 내지 약 3이고, m은 n이 1인 경우 0이고, m은 n이 2 이상인 경우 1이고, j는 1 또는 0이고, k는 1 또는 0이다.
특정 구현예에서, n은 1이고, j는 1이고 k는 0이다. 특정 구현예에서, n은 1이고, j는 0이고 k는 1이다. 특정 구현예에서, n은 1이고, j는 1이고 k는 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이고, j는 1이고 k는 0이다. 특정 구현예에서, n은 2이고, j는 0이고 k는 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이고, j는 1이고 k는 1이다. 특정 구현예에서, n은 3이고, j는 1이고 k는 0이다. 특정 구현예에서, n은 3이고, j는 0이고 k는 1이다. 특정 구현예에서, n은 3이고, j는 1이고 k는 1이다.
특정 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 적어도 하나의 테더 리간드를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티는 분지화 기에 공유결합된 2개의 테더 리간드를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티는 분지화 기에 공유결합된 3개의 테더 리간드를 포함한다.
특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 분지화 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 기는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 기로부터 선택된 분지형 지방족 기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 분지형 지방족 기는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 분지형 지방족 기는 알킬, 아미노 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 상기 구현예에서, 분지형 지방족 기는 알킬 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 분지화 기는 단환형 또는 다환형 고리계를 포함한다.
특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티의 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬, 치환된 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미노, 옥소, 아미드, 포스포디에스테르, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미노, 옥소, 아미드, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬, 포스포디에스테르, 에테르, 아미노, 옥소, 및 아미드로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬, 에테르, 아미노, 옥소, 및 아미드로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬, 아미노, 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는, 임의의 조합으로, 알킬 및 포스포디에스테르로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 구현예에서, 각 연결기는 적어도 하나의 인 결합기 또는 중성 결합기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 연결기는 약 6 내지 약 20개 원자 길이의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 각 연결기는 약 10 내지 약 18개 원자 길이의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 각 연결기는 약 10개 원자 사슬 길이를 포함한다.
특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티의 각 리간드는 표적 세포 상에서 수용체의 적어도 하나의 유형에 대하여 친화도를 갖는다. 특정 구현예에서, 각 리간드는 포유동물 폐 세포의 표면 상에서 수용체의 적어도 하나의 유형에 대하여 친화도를 갖는다.
특정 구현예에서, 세포-표적화 모이어티의 각 리간드는 탄수화물, 탄수화물 유도체, 변형된 탄수화물, 다당류, 변형된 다당류, 또는 다당류 유도체이다. 특정 상기 구현예에서, 컨쥬게이트 그룹은 탄수화물 클러스터를 포함한다 (참고, 예를 들면, Maier 등, "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting", Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29, 또는 Rensen 등, "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor", J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808, 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입됨). 특정 상기 구현예에서, 각 리간드는 아미노 당 또는 티오 당이다. 예를 들어, 아미노 당은 당업계에서 알려진 화합물, 예컨대 시알산, α-D-갈락토사민, β-뮤람산, 2-데옥시-2-메틸아미노-L-글루코파이라노스, 4,6-디데옥시-4-포름아미도-2,3-디-O-메틸-D-만노파이라노스, 2-데옥시-2-설포아미노-D-글루코파이라노스 및 N-설포-D-글루코사민, 및 N-글리콜로일-α-뉴라민산의 임의의 수로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 티오 당은 5-티오-β-D-글루코파이라노스, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-1-티오-6-O-트리틸-α-D-글루코피라노시드, 4-티오-β-D-갈락토파이라노스, 및 에틸 3,4,6,7-테트라-O-아세틸-2-데옥시-1,5-디티오-α-D-글루코-헵토피라노시드로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예에서 본 명세서에 기재된 화합물은 임의의 하기 참고문헌에서 발견된 컨쥬게이트 그룹을 포함한다: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly 등, J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia 등, Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee 등, Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee 등, Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni 등, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676; Biessen 등, J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn 등, Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim 등, Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee 등, Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765; Kato 등, Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen 등, J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee 등, Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind 등, Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee 등, Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer 등, Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev 등, Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee 등, Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova 등, Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol 등, Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen 등, J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt 등, J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen 등, J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen 등, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg 등, Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato 등, J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee 등, J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen 등, FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur 등, Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff 등, Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier 등, Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash 등, Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin 등, Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya 등, Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; 국제 출원 WO1998/013381; WO2011/038356; WO1997/046098; WO2008/098788; WO2004/101619; WO2012/037254; WO2011/120053; WO2011/100131; WO2011/163121; WO2012/177947; WO2013/033230; WO2013/075035; WO2012/083185; WO2012/083046; WO2009/082607; WO2009/134487; WO2010/144740; WO2010/148013; WO1997/020563; WO2010/088537; WO2002/043771; WO2010/129709; WO2012/068187; WO2009/126933; WO2004/024757; WO2010/054406; WO2012/089352; WO2012/089602; WO2013/166121; WO2013/165816; 미국특허 4,751,219; 8,552,163; 6,908,903; 7,262,177; 5,994,517; 6,300,319; 8,106,022; 7,491,805; 7,491,805; 7,582,744; 8,137,695; 6,383,812; 6,525,031; 6,660,720; 7,723,509; 8,541,548; 8,344,125; 8,313,772; 8,349,308; 8,450,467; 8,501,930; 8,158,601; 7,262,177; 6,906,182; 6,620,916; 8,435,491; 8,404,862; 7,851,615; 공개된 미국특허 출원 공개 US2011/0097264; US2011/0097265; US2013/0004427; US2005/0164235; US2006/0148740; US2008/0281044; US2010/0240730; US2003/0119724; US2006/0183886; US2008/0206869; US2011/0269814; US2009/0286973; US2011/0207799; US2012/0136042; US2012/0165393; US2008/0281041; US2009/0203135; US2012/0035115; US2012/0095075; US2012/0101148; US2012/0128760; US2012/0157509; US2012/0230938; US2013/0109817; US2013/0121954; US2013/0178512; US2013/0236968; US2011/0123520; US2003/0077829; US2008/0108801; 및 US2009/0203132.
조성물 및 약제학적 조성물의 제형화 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물의 조제를 위하여 약제학적으로 허용가능한 활성 또는 불활성 서브스턴스와 혼합될 수 있다. 조성물 및 약제학적 조성물의 제형화 방법은, 비제한적으로, 투여의 경로, 질환의 정도, 또는 투여되어야 하는 용량을 포함하여, 다수의 기준에 의존적이다.
특정 구현예는 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 상기 구현예에서, 약제학적 조성물은 적당한 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 멸균 염수 용액 및 하나 이상의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 약제학적 조성물은 멸균 염수 용액 및 하나 이상의 화합물로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균 염수는 약품 등급 염수이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 화합물 및 멸균수를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나의 화합물 및 멸균수로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균수는 약품 등급 물이다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 화합물 및 포스페이트-완충 식염수 (PBS)를 포함하거나 상기로 이루어진다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 화합물 및 멸균 PBS로 이루어진다. 특정 구현예에서, 멸균 PBS는 약품 등급 PBS이다. 조성물 및 약제학적 조성물의 제형화 방법은, 비제한적으로, 투여의 경로, 질환의 정도, 또는 투여되어야 하는 용량을 포함하여, 다수의 기준에 의존적이다.
특정 구현예는 네뷸라이저 또는 흡입기에 의한 에어로졸화 및/또는 분산에 적당한 약제학적 조성물을 제공한다. 그와 같은 디바이스는 당해 기술에 공지되어 있다. 특정 상기 구현예에서, 약제학적 조성물은 호흡가능한 크기인 화합물의 입자를 포함하는 고체이다. 고체 입자 조성물은 선택적으로, 에어로졸, 예를 들면, 락토오스의 형성을 촉진시키는 작용을 하는 분산제를 함유할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 고체 약제학적 조성물은 또한 종래 기술에 공지된 임의의 고체 미립자 약제 에어로졸 생성기, 예를 들면, 건조 분말 흡입기를 사용하여 에어로졸화될 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입기에서 이용된 분말은 활성 화합물을 포함하는 화합물로 또는 활성 화합물, 적당한 분말 희석제, 및 선택적 계면활성제를 포함하는 분말 블렌드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 액체이다. 특정 상기 구현예에서, 액체는 임의의 적당한 수단, 예컨대 네뷸라이저 또는 흡입기에 의해 생산되는 에어로졸로서 투여된다. 참고, 예를 들면, 미국특허 번호 4,501,729. 네뷸라이저는 용액 또는 현탁액을 에어로졸 연무로 변환시키는 디바이스이고 당해 기술에 공지되어 있다. 적당한 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 전자적 메쉬 네뷸라이저, 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한다. 회사들 예컨대 PARI 및 Vectura는 그와 같은 적당한 일부 유형의 네불지어를 판매한다. 특정 구현예에서, 에어로졸은, 액화된 추진제에서 활성 화합물의 현탁액 또는 용액 제형을 전형적으로 함유하는, 계량된 용량 흡입기에 의해 생산된다. 액체 에어로졸 분산에 적당한 흡입기는 또한 Respimat에 의해 판매된 특정 흡입기를 포함한다 (참고, 예를 들면, Anderson, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 1, 251 (2006). ) 에어로졸화에 적당한 약제학적 조성물은 추진제, 계면활성제, 보조-용매, 분산제, 보존제, 및/또는 다른 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
α-ENaC 핵산에 상보성인 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적 조성물이 네뷸라이저에 의한 에어로졸화에 적당한 방식으로 적당한 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 및/또는 추가의 성분과 화합물을 배합시킴으로써 약제학적 조성물에서 이용될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 포스페이트 완충 식염수이다. 따라서, 일 구현예에서, α-ENaC 핵산에 상보성인 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 방법에서 이용된다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 희석제는 포스페이트 완충 식염수이다. 특정 구현예에서, 화합물은 본 명세서에 제공된 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다.
본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 인간을 포함하는, 동물에 투여시, 생물학적 활성 대사물 또는 이의 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 그와 같은 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 올리고뉴클레오타이드를 포괄한다. 특정 구현예에서, 화합물은 안티센스 화합물 또는 올리고머성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하거나 상기로 이루어진다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 또한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 그와 같은 전구약물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 다른 생물동등물로 그려진다. 적당한 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
전구약물은, 활성 화합물을 형성하기 위해, 바디 내에서 내인성 뉴클레아제에 의해 절단되는 화합물의 한쪽 또는 양쪽 말단에서 추가의 뉴클레오사이드의 편입을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 α-ENaC에 표적화된 선도 화합물을 확인하는데 사용된 스크리닝 공정을 기재한다. 선별된 1,900개 이상의 올리고뉴클레오타이드 중에서, 많은 강력한 및 내성있는 올리고뉴클레오타이드는 확인되었고, 화합물 797308, 797495, 826763, 827307, 827359, 및 827392는 최고의 선도 화합물로서 부각되었다. 특히, 화합물 827359는 효력 및 내성의 관점에서 특성의 최상의 조합을 나타냈다.
비-제한 개시내용 및 참고에 의한 편입
본 출원에 첨부하는 서열 목록이 요구되는 바와 같이 어느 한쪽 "RNA" 또는 "DNA"로서 각 서열을 확인하여도, 실제로는, 그들 서열은 화학적 변형의 임의의 조합으로 변형될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 "RNA" 또는 "DNA"로서 그와 같은 지정이 임의의 특정 사례에서 변형된 올리고뉴클레오타이드를 기재한다는 것을 쉽게 인정할 것이다. 예를 들어, 2'-OH 당 모이어티 및 티민 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 RNA 당을 가지고 있는 DNA로서, 또는 DNA 핵염기를 가지고 있는 RNA로서 기재될 수 있다.
따라서, 비제한적으로 서열 목록에서의 것들을 포함하는, 본 명세서에 제공된 핵산 서열은, 비제한적으로 변형된 핵염기를 가지고 있는 그와 같은 핵산을 포함하는, 미변형된 또는 변형된 RNA 및/또는 DNA의 임의의 조합을 함유하는 핵산을 포괄하기 위한 것이다. 추가 예로서 및 제한 없이, 핵염기 서열 "ATCGATCG"를 가지고 있는 올리고뉴클레오타이드는, 비제한적으로, RNA 염기를 포함하는 그와 같은 화합물, 예컨대 서열 "AUCGAUCG"를 가지고 있는 것 및 일부 DNA 염기 및 일부 RNA 염기 예컨대 "AUCGATCG"를 가지고 있는 것 및 다른 변형된 핵염기, 예컨대 "ATmCGAUCG" (여기서 mC는 5-위치에서 메틸 기를 포함하는 시토신 염기를 나타낸다)를 가지고 있는 화합물을 포함하여, 변형되든 또는 미변형되든, 그와 같은 핵염기 서열을 가지고 있는 임의의 올리고뉴클레오타이드를 포괄한다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물, 조성물 및 방법이 특정 구현예에 따른 특이성으로 기재되어 오면서, 하기 실시예는 본 명세서에 기재된 화합물을 설명할 뿐이고 동일한 것을 한정하기 위한 것은 아니다. 본원에서 인용된 참고문헌의 각각은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입된다.
실시예 1:
시험관내
α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
하나 이상의 인간 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 시험관내 α-ENaC mRNA상에서 그것의 효과에 대하여 설계 및 시험되었다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유사한 배양 조건을 가졌던 일련의 실험에서 시험되었다.
20,000 세포/웰의 밀도에서 배양된 Hep3B 세포는 2,000 nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 또는 미처리된 대조군에 대해서는 변형된 올리고뉴클레오타이드 없이 전기천공을 사용하여 형질감염되었다. 대략 24 시간 후, RNA는 세포로부터 단리되었고 α-ENaC mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 인간 프라이머 프로브 세트 hSCNN1A_LTS01170 (정방향 서열 ACATCCCAGGAATGGGTCTTC, 본 명세서에서 하기로서 지정됨: 서열번호: 3; 역방향 서열 ACTTTGGCCACTCCATTTCTCTT, 헤린 하기로서 지정됨: 서열번호: 4; 프로브 서열 TGCTATCGCGACAGAACAATTACACCGTC, 본 명세서에서 하기로서 지정됨: 서열번호: 5)는 mRNA 수준을 측정하는데 사용되었다. α-ENaC mRNA 수준은, RIBOGREEN®에 의해 측정된 바와 같이, 총 RNA 함량에 대해 정규화되었다. 결과는, 미처리된 대조군 세포에 비해, 정규화된 α-ENaC mRNA 수준으로서 아래 표에서 제시된다 (이들 조건은 "표준 세포 검정"을 기재한다).
아래 표에서 변형된 올리고뉴클레오타이드 각각은 3-10-3 포스포티오레이트 cEt 갭머 모티프를 갖는다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 16개의 누세오염기 길이이고, 여기서 중심 갭 단편은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 함유하고, 3개의 cEt 뉴클레오사이드를 각각 함유하는, 3' 및 5' 말단에서 윙 단편에 의해 측접된다. 각 변형된 올리고뉴클레토이데 전반에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결기 모두는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다.
아래 표에서 열거된 각 변형된 올리고뉴클레오타이드는 유전자은행 번호 NM_001038.5 (본 명세서에서 서열번호: 1로서 지정됨), 뉴클레오사이드 6343001 내지 6380000으로부터 절단된, 유전자은행 번호 NC_000012.12의 보체 (본 명세서에서 서열번호: 2로서 지정됨), 및/또는 유전자은행 번호 NG_011945.1 (본 명세서에서 서열번호: 1957로서 지정됨)의 인간 α-ENaC 핵산 서열에 100% 상보성이다. "개시 부위"는 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 지정된 α-ENaC 핵산의 5'-최말단 뉴클레오사이드를 나타낸다. "중단 부위"는 올리고뉴클레오타이드가 상보성인 인간 α-ENaC 핵산의 3'-최말단 뉴클레오사이드를 나타낸다. 'N/A'는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 100% 상보성으로 그 특정 핵산에 상보성이지 않은 것을 나타낸다. 몇 개의 올리고뉴클레오타이드는, 아래 표에서 나타낸 바와 같이, mRNA상에서 2개 이상의 부위를 매치시킨다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 인간 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 시험관내 인간 α-ENaC mRNA의 양을 감소시켰다.
실시예 2: 다양한 용량에서 Hep3B 세포내 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
실시예 1에서 열거된 선택된 올리고뉴클레오타이드는 다양한 용량에서 Hep3B 세포내 시험되었다. 세포는, 아래 표에서 명시된 바와 같이, 20,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅되었고 148, 444, 1,333, 또는 4,000 nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드로 전기천공을 사용하여 형질감염되었다. 대략 24 시간의 치료 기간 후, 총 RNA는 실시예 1에서 기재된 바와 같이 단리 및 분석되었다. 아래 표에서 설명된 바와 같이, α-ENaC mRNA 수준은 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 세포에서 용량-의존 방식으로 감소되었다.
실시예 3: 자유 흡수를 통해
시험관내
인간 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 다양한 용량의 효과
선택된 올리고뉴클레오타이드는 자유 흡수에 의해 다양한 용량에서 A431 세포내 시험되었다. 세포는, 아래 표에서 명시된 바와 같이, 16, 49, 148, 1,333, 또는 4,000 nM의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 가지고 10,000 세포/웰의 밀도에서 플레이팅되었다. 대략 24 시간의 치료 기간 후, 총 RNA는 실시예 1에서처럼 단리 및 분석되었다. 아래 표에서 설명된 바와 같이, α-ENaC mRNA 수준은 α-ENaC 핵산에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리된 세포에서 용량-의존 방식으로 감소되었다.
실시예 4: 전신 전달 이후 CD1 마우스내 인간 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 내성
CD1® 마우스 (Charles River, MA)는, 안전성 및 효능 시험을 위하여 빈번하게 이용된, 다목적 마우스 모델이다. 마우스는 상기 기재된 연구로부터 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리되었고 다양한 혈장 화학 마커의 수준에서 변화에 대하여 평가되었다.
처리
6-8 주령 숫컷 CD1 마우스의 그룹은 아래 표에서 열거된 50 mg/kg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 (50 mg/kg/주 용량)으로 6 주 동안 1주에 1회 피하로 주입되었다. 각 그룹은 4마리 마우스를 수용하였다. 숫컷 CD1 마우스의 1 그룹은 PBS로 6 주 동안 1주에 1회 피하로 주입되었다. 마우스는 마지막 용량 48 시간 후 희생되었고, 장기 및 혈장은 추가 분석을 위하여 수확되었다.
혈장 화학 마커
간 및 신장 기능에 있어서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 평가하기 위해, 아미노전이효소, 알부민, BUN, 및 빌를리루빈의 혈장 수준은 자동화 임상 화학 분석기 (Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 사용하여 측정되었다. 아래 표에서 결과는 대부분의 시험된 변형된 올리고뉴클레오타이드가 허용가능한 범위 내에서 대략 200 IU/L 미만 ALT 및 AST 수준 그리고 알부민, BUN, 크레아틴, 및 총 빌리루빈으로, 전신으로 전달된 경우 양호하게 용인되었다는 것을 보여준다.
장기 중량
장기 중량은 연구의 마지막에 측정되었고, 신장, 간, 및 비장은 아래 표에서 제시된다. 결과는 대부분의 변형된 올리고뉴클레오타이드가 전신으로 전달된 경우 양호하게 용인되었다는 추가의 증거를 제공한다.
실시예 5: 인간 α-ENaC를 발현시키는 형질전환 마우스 혈통의 확립
형질전환 마우스는 마우스 모델에서 인간 α-ENaC의 녹다운을 분석하기 위해 개발되었다. (NotI로 소화된) 인간 α-ENaC ABC14-50929300K14용 유전자의 41,279 bp 부분은 C57BL/6 WT 마우스의 배아 속에 미세주입되었다. 5마리의 이식유전자 양성 F0 마우스 새끼는 수득되었고, 1마리의 창시자는 C57BL/6 hα-ENaC 마우스 혈통을 생성하는데 사용되었다. 혈통은 혀, 뇌, 심장, 결장, 장기, 췌장, 신장, 간, 비장, 골격 근육, 지방, 자궁, 및 양쪽 총 폐 및 폐 분획에서 hα-ENaC의 발현에 대하여 평가되었다. 마우스 모델은 다양한 조직에서 hα-ENaC 발현, 그리고, 중요하게는, 폐의 모든 분획에서 높은 수준의 발현을 나타낸다.
실시예 6: 형질전환 마우스에서 인간 α-ENaC 발현에 관한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
처리
형질전환 마우스는 12-시간 명/암 사이클에서 유지되었고 선택적으로 정상 다이어트로 공급되었다. 동물은 실험의 개시전 연구 설비에서 적어도 7 일 동안 순응되었다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완충 식염수 (PBS)에서 제조되었고 0.2 마이크론 필터를 통한 필터링에 의해 멸균되었다. 올리고뉴클레오타이드는 주사용 0.9% PBS에 용해되었다.
~20g 칭량된 C57Bl/6-TG(hα-ENaC) 마우스는 2-4 마우스의 그룹으로 분할되었다. 마우스의 그룹은 구강인두 흡인을 통해 2 주 동안 매주 2회 2.5 mg/kg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 (5mg/kg/주) 투여되었다. 6마리 마우스의 대조군 그룹은 2 주 동안 매주 2회 PBS 제공되었다. PBS 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 투약된 동물이 비교된 대조군 그룹으로서 작용하였다. 마우스는 마지막 용량 48 시간 후 희생되었고 장기는 추가 분석을 위하여 수확되었다.
인간 α-ENaC 발현 수준
총 RNA는 전체의 폐로부터 단리되었고 인간 α-ENaC mRNA 수준은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 측정되었다. 결과는 미처리된 대조군에 비해 α-ENaC mRNA의 양의 퍼센트 감소로서 아래 표에서 제시된다. 아래 표에서 설명된 바와 같이, α-ENaC mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 동물의 폐에서 감소되었다.
*그룹은 3마리의 마우스를 수용하였다
**그룹은 2마리의 마우스를 수용하였다
모든 다른 그룹은 4마리의 마우스를 수용하였다
실시예 7: 형질전환 마우스에서 인간 α-ENaC 발현에 관한 화합물 827359의 용량-반응
처리
형질전환 마우스는 12-시간 명/암 사이클에서 유지되었고 선택적으로 정상 다이어트로 공급되었다. 동물은 실험의 개시전 연구 설비에서 적어도 7 일 동안 순응되었다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완충 식염수 (PBS)에서 제조되었고 0.2 마이크론 필터를 통한 필터링에 의해 멸균되었다. 올리고뉴클레오타이드는 0.9% PBS에 용해되었다.
~20g 칭량된 C57Bl/6-TG(hα-ENaC) 마우스는 12마리 마우스의 그룹으로 분할되었다. 12마리 마우스의 그룹은 에어로졸 투약을 통해 3 주 동안 매주 2회 0.033, 0.1, 0.33 또는 1.0 mg/kg의 변형된 올리고뉴클레오타이드 (5mg/kg/주) 투여되었다. 12마리 마우스의 대조군 그룹은 3 주 동안 매주 2회 에어로졸 염수 제공되었다. PBS 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드로 투약된 동물이 비교된 대조군 그룹으로서 작용하였다. 마우스는 마지막 용량 3 일 후 희생되었고 장기는 추가 분석을 위하여 수확되었다.
인간 α-ENaC 발현 수준
총 RNA는 전체의 폐로부터 단리되었고 인간 α-ENaC mRNA 수준은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 결과는 미처리된 대조군에 비해 α-ENaC mRNA의 양의 퍼센트 감소로서 아래 표에서 제시된다. 아래 표에서 설명된 바와 같이, α-ENaC mRNA 수준은 변형된 올리고뉴클레오타이드-처리된 동물에서 용량-의존 방식으로 감소되었다.
실시예 8: 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC) 검정
hPBMC 검정은 BD Vautainer CPT 튜브 방법을 사용하여 수행되었다. US HealthWorks 클리닉 (Faraday & El Camino Real, Carlsbad)에서 고지에 의한 동의로 지원된 공여자로부터 전혈의 샘플은 하기에서 수득 및 수집되었다: 4-15 BD 진공채혈기 CPT 8 ml 튜브 (VWR Cat.#BD362753). 각 공여자용 CPT 튜브에서 대략적 개시 총 전체의 혈액량은 PBMC 검정 데이터 시트를 사용하여 기록되었다.
혈액 샘플은 튜브를 8-10회 부드럽게 전도함으로써 원심분리 직전 재혼합되었다. CPT 튜브는 브레이크 없이 1500-1800 RCF에서 30 분 동안 수평 (스윙-아웃) 회전자 (2700 RPM Beckman Allegra 6R)내에 실온에서 (18-25 ℃) 원심분리되었다. 세포는 버피 코트 계면으로부터 (피콜과 폴리머 겔층 사이) 회수되었고; 멸균 50 ml 원뿔형 튜브로 이전되었고 최대 5 CPT 튜브/50 ml 원뿔형 튜브/공여자로 풀링되었다. 세포는 그 다음 PBS (Ca++, Mg++ 없음; GIBCO)로 2회 세정되었다. 튜브는 최대 50 ml 증류되었고 몇 번 전도함으로써 혼합되었다. 샘플은 그 다음 실온에서 15 분 동안 330 x g로 원심분리되었고 (Beckman Allegra 6R 내 1215 RPM) 펠릿 분배 없이 가능한 많은 상청액으로 흡인되었다. 세포 펠릿은 RPMI+10% FBS+pen/strep (~1 ml / 10 ml 개시 전체의 혈액량)내 재현탁된 세포 및 튜브를 부드럽게 선회시킴으로써 제거되었다. 60 μl 샘플은 600 μl VersaLyse 시약 (Beckman Coulter Cat# A09777)로 샘플 바이알 (Beckman Coulter) 속에 피펫되었고 10-15 초 동안 부드럽게 와동되었다. 샘플은 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하게 되었고 계수되기 전 재차 혼합되었다. 세포 현탁액은 PBMC 세포 유형을 사용하여 Vicell XR 세포 생존력 분석기 (Beckman Coulter)에서 계수되었다 (1:11의 희석 인자는 다른 파라미터로 저장되었다). 생 세포/ml 및 생존력은 기록되었다. 세포 현탁액은 RPMI+ 10% FBS+pen/strep에서 1 x 107 생 PBMC/ml로 희석되었다.
세포는 50 μl/웰의 96-웰 조직 배양판 (Falcon Microtest)내 5 x 105에서 플레이팅되었다. RPMI+10% FBS+pen/strep.에서 희석된 50 μl/웰의 2x 농도 올리고스/대조군은 실험 템플레이트에 따라 첨가되었다 (100 μl/웰 총). 플레이트는 진탕기상에 배치되었고 대략 1 분 동안 혼합하게 되었다. 37 ℃; 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션된 후, 플레이트는 10 분 동안 400 x g에서 원심분리된 다음 MSD 사이토카인 검정용 상청액 (즉 인간 IL-6, IL-10, 및 TNF-α)를 제거하였다.
화합물 353512는 검정에서 IL-6 방출용 고반응군인 것으로 알려진 내부 표준이고, 반면 화합물 104838은 음성 대조군이다. hPBMCs는 신선한, 지원된 공여자로부터 단리되었고 0.064, 0.32, 및 1.6 200 μM 농도에서 변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리되었다. 24 시간 처리 후, 사이토카인 수준은 2명의 공여자에 걸쳐 측정 및 평균되었다. 아래 표에서 제시된 결과는 인간 α-ENaC를 표적화하는 선택된 변형된 올리고뉴클레오타이드가 인간 주변 단핵 혈액 세포에서 낮은 전염증 반응을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 9: 낭포성 섬유증의 마우스 모델에서 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
마우스 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드는 낭포성 섬유증의 마우스 모델내 기도 제한의 예방 및 치료에 관한 그것의 효과에 대하여 시험되었다. Nedd4L에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드로 야생형 마우스의 치료는 낭포성 섬유증-유사 표현형을 유도하였다 (참고 Crosby 등. J. of Cystic Fibrosis, 2017). 화합물 668395는 3-10-3 포스포티오레이트 cEt 갭머 모티프를 갖는다. 16개의 핵염기 길이이고, 여기서 중심 갭 단편은 10개의 2'-데옥시뉴클레오사이드를 함유하고, 3개의 cEt 뉴클레오사이드를 각각 함유하는, 3' 및 5' 말단에서 윙 단편에 의해 측접된다. 변형된 올리고뉴클레토이드 전반에 걸쳐 모든 시토신 잔기는 5-메틸 시토신이다. 뉴클레오사이드간 연결기 모두는 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기이다. 서열은, 마우스 α-ENaC에 100% 상보성인, GAGCATCTAATACAGC (서열번호: 1958)이다.
성체 마우스는 에어로졸 투약을 통해 0.33 mg/kg/용량에서 화합물 668395 또는 비히클 (대조군)으로 2 주 동안 매주 2회 처리되었다. 그 다음, 마우스는 6 주 동안 1주에 1회 10 mg/kg/용량에서 구강인두 투약을 통해 Nedd4L (Nedd 4L ASO)를 감소시키는 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 처리되었다. 8 주 후, 기도 제한은 메타콜린 도전으로 시험되었다. 폐 기능은 미제한된 체적변동기록계를 통해 수득된 Penh 점수를 사용하여 측정되었다. 더 높은 Penh 점수는 더 많은 폐 수축을 나타낸다. 각 그룹은 8마리의 마우스를 수용하였다. 아래 표에서 나타난, 결과는 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 전-처리가 시시스틱 섬유증 마우스 모델에서 관측된 폐 기능에서 감소를 예방하였다는 것을 나타낸다.
낭포성 섬유증의 마우스 모델에서 기도 제한의 역전에 관하여 마우스 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과를 시험하기 위해, 성체 마우스는 총 9 주 동안 1주에 1회 10 mg/kg/용량에서 구강인두 투약을 통해 Nedd4L ASO로 처리되었고; 화합물 668395는 6 주째까지 투여되지 않았다. 6 주에서 개시하여, 마우스에는 3 주 동안 3 회/주 에어로졸 투약을 통해 화합물 668395, 비히클, 또는 대조군 3-10-3 cEt 변형된 올리고뉴클레오타이드 (대조군 화합물)이 투여되었다. 폐 기능은 6 주에서 그리고 9 주에서 제1 처리에 앞서 메타콜린 도전으로 시험되었고, Penh 점수는 미제한된 체적변동기록계를 통해 수득되었다. 각 그룹은 12마리의 마우스를 수용하였다. 아래 표에서 나타난, 결과는 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드에 의한 처리가 낭포성 섬유증의 마우스 모델에서 폐 기능을 회복시켰다는 것을 나타낸다.
실시예 10: 낭포성 섬유증 환자 유래된 일차 인간 기관지 상피성 세포 상에서 인간 α-ENaC에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과
낭포성 섬유증 환자로부터 일차 인간 기관지 상피성 세포는 Epithelix로부터 수득되었다. 세포는 막의 기저측에서 PneumaCult™-ALI Medium (StemCell Technologies)가 있는 트랜스웰 막 삽입물 (Corning®) 상의 공기-액체 계면 (ALI)에서 배양되었다. 씨딩 후 6 주에, 세포는, α-ENaC를 표적화하지 않는 음성 대조군으로서 작용하였던, ION 번호 827359, 또는 ION 번호 549148 (3-10-3 cET 갭머, GGCTACTACGCCGTCA, 본 명세서에서 서열번호: 1959로서 지정됨) 어느 한쪽으로 처리되었다. 두 변형된 올리고뉴클레오타이드는 기저측에서 1μM의 농도로 자유 흡수를 사용하여 처리되었다. 세포는 처리 72 시간 후 용해되었다.
인간 α-ENaC 발현 수준
총 RNA는 처리 72 시간 후 세포로부터 단리되었다. α-ENaC mRNA 수준은 인간 프라이머 프로브 세트 hSCNN1A_LTS01170을 사용하여 측정되었다. α-ENaC mRNA 수준은 사이클로필린 A에 대해 정규화되었다. 사이클로필린 A는 하기를 사용하여 증폭되었다: 프라이머-프로브 세트 HTS3936 (정방향 서열, GCCATGGAGCGCTTTGG, 본 명세서에서 서열번호: 1960으로서 지정됨; 역방향 서열, TCCACAGTCAGCAATGGTGATC, 본 명세서에서 서열번호: 1961로서 지정됨; 프로브 서열, TCCAGGAATGGCAAGACCAGCAAGA, 본 명세서에서 서열번호: 1962로서 지정됨). 결과는 대조군 세포에 비해 α-ENaC mRNA의 양의 퍼센트 대조군 (% 대조군)으로서 아래 표에서 제시된다.
아밀로라이드 민감성 전류의 측정
변형된 올리고뉴클레오타이드로 처리 72 시간 후, 트랜스웰 삽입물은 유싱 챔버 (Physiologic Instruments, San Diego, CA)에서 실장되었다. 단락 회로 전류 (Isc)는 측정되었다. 데이터는 ACQUIRE & ANALYZE 2.3 (Physiologic Instruments)를 사용하여 분석되었다. 기저측 용액은 (mM로) 145 NaCl, 3.3 K2HPO4, 0.8 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, (NaOH에 의해 pH 7.35로 조정된) 10 Hepes를 함유하였고 정단 용액은 (mM로) 145 나트륨 글루코네이트, 3.3 K2HPO4, 0.8 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, (NaOH에 의해 pH 7.35로 조정된) 10 Hepes를 함유하였다. 아밀로라이드는 100μM로 정단부에 첨가되었다. 아밀로라이드-민감성 전류는 ENaC 기능적 활성을 사정하기 위해 측정되었다.
기도 표면 액체 (ASL)의 측정
치료 시작 72 시간 후, 기도 표면 액체 (ASL)상에서 변형된 올리고뉴클레오타이드의 효과는 측정되었다. ASL 측정 직전, 배양물은 PBS로 3회 세정되어 과잉 점액을 제거하였다. 150μL의 KBR 완충액 (89 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2, 1 mM Hepes, 16 mM Na-글루코네이트, 10 mM 글루코스)는 흡수 용적으로서 세포의 정단 표면에 첨가되었다. ASL 용적은 그 다음 추가의 KBR 완충액 24시간, 48시간 및 72시간 후 측정되었다.
실시예 11: VX-661 (테자카프터) 및 VX-770 (이바카프터)와 변형된 올리고뉴클레오타이드의 조합 치료의 효과
낭포성 섬유증 환자로부터 일차 인간 기관지 상피성 세포는 Epithelix로부터 수득되었다. 세포는 처리 전 6 주 동안 막의 기저측에서 PneumaCult™-ALI Medium (Stemcell Technologies)가 있는 트랜스웰 막 삽입물 (Corning®)상의 공기-액체 계면 (ALI)에서 배양되었다. 처리의 0 일째, 4 일째 및 8 일째에, 세포는 막의 기저측상의 10μM에서 어느 한쪽 ION 번호 827359, 또는 549148로 처리되었다 (각 ASO의 총 3 용량). 한 세트의 세포는 변형된 올리고뉴클레오타이드로 미처리된 채 남겨졌다. 11 일째에, VX-661 (테자카프터) (Medchem Express)는 18μM에서 이전에 미처리된 웰 그리고 ION 번호 827359로 처리된 웰의 한쪽 모두에 첨가되었다. 14 일째, VX-770 (이바카프터) (Medchem Express)는 10μM에서 이전에 VX-661로 처리된 세포에 첨가되었다. 같은 날 (14 일째)에, 배양물은 PBS로 정단부에서 3회 세정되어 과잉 점액을 제거하였다. 150μL의 PBS (흡수 용적)은 세포의 정단 표면에 첨가되었다. ASL 용적은 다음 날 (15 일째) 측정되었다. 조합 처리는 대조군에 비교하여 ASL 용적을 추가로 증가시킨다고 밝혀졌다.
<110> Ionis Pharmaceuticals, Inc.
<120> MODULATORS OF ENaC EXPRESSION
<130> BIOL0315WO
<150> 62/743,669
<151> 2018-10-10
<150> 62/579,640
<151> 2017-10-31
<160> 1962
<170> KoPatentIn version 3.0
<210> 1
<211> 3345
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
cttgcctgtc tgcgtctaaa gcccctgccc agagtccgcc ttctcaggtc cagtactccc 60
agttcacctg ccctcgggag ccctccttcc ttcggaaaac tcccggctct gactcctcct 120
cagcccctcc ccccgccctg ctcaccttta attgagatgc taatgagatt cctgtcgctt 180
ccatccctgg ccggccagcg ggcgggctcc ccagccaggc cgctgcacct gtcaggggaa 240
caagctggag gagcaggacc ctagacctct gcagcccata ccaggtctca tggaggggaa 300
caagctggag gagcaggact ctagccctcc acagtccact ccagggctca tgaaggggaa 360
caagcgtgag gagcaggggc tgggccccga acctgcggcg ccccagcagc ccacggcgga 420
ggaggaggcc ctgatcgagt tccaccgctc ctaccgagag ctcttcgagt tcttctgcaa 480
caacaccacc atccacggcg ccatccgcct ggtgtgctcc cagcacaacc gcatgaagac 540
ggccttctgg gcagtgctgt ggctctgcac ctttggcatg atgtactggc aattcggcct 600
gcttttcgga gagtacttca gctaccccgt cagcctcaac atcaacctca actcggacaa 660
gctcgtcttc cccgcagtga ccatctgcac cctcaatccc tacaggtacc cggaaattaa 720
agaggagctg gaggagctgg accgcatcac agagcagacg ctctttgacc tgtacaaata 780
cagctccttc accactctcg tggccggctc ccgcagccgt cgcgacctgc gggggactct 840
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tagcgtggcc tccagcttgc gggacaacaa cccccaggtg gactggaagg actggaagat 960
cggcttccag ctgtgcaacc agaacaaatc ggactgcttc taccagacat actcatcagg 1020
ggtggatgcg gtgagggagt ggtaccgctt ccactacatc aacatcctgt cgaggctgcc 1080
agagactctg ccatccctgg aggaggacac gctgggcaac ttcatcttcg cctgccgctt 1140
caaccaggtc tcctgcaacc aggcgaatta ctctcacttc caccacccga tgtatggaaa 1200
ctgctatact ttcaatgaca agaacaactc caacctctgg atgtcttcca tgcctggaat 1260
caacaacggt ctgtccctga tgctgcgcgc agagcagaat gacttcattc ccctgctgtc 1320
cacagtgact ggggcccggg taatggtgca cgggcaggat gaacctgcct ttatggatga 1380
tggtggcttt aacttgcggc ctggcgtgga gacctccatc agcatgagga aggaaaccct 1440
ggacagactt gggggcgatt atggcgactg caccaagaat ggcagtgatg ttcctgttga 1500
gaacctttac ccttcaaagt acacacagca ggtgtgtatt cactcctgct tccaggagag 1560
catgatcaag gagtgtggct gtgcctacat cttctatccg cggccccaga acgtggagta 1620
ctgtgactac agaaagcaca gttcctgggg gtactgctac tataagctcc aggttgactt 1680
ctcctcagac cacctgggct gtttcaccaa gtgccggaag ccatgcagcg tgaccagcta 1740
ccagctctct gctggttact cacgatggcc ctcggtgaca tcccaggaat gggtcttcca 1800
gatgctatcg cgacagaaca attacaccgt caacaacaag agaaatggag tggccaaagt 1860
caacatcttc ttcaaggagc tgaactacaa aaccaattct gagtctccct ctgtcacgat 1920
ggtcaccctc ctgtccaacc tgggcagcca gtggagcctg tggttcggct cctcggtgtt 1980
gtctgtggtg gagatggctg agctcgtctt tgacctgctg gtcatcatgt tcctcatgct 2040
gctccgaagg ttccgaagcc gatactggtc tccaggccga gggggcaggg gtgctcagga 2100
ggtagcctcc accctggcat cctcccctcc ttcccacttc tgcccccacc ccatgtctct 2160
gtccttgtcc cagccaggcc ctgctccctc tccagccttg acagcccctc cccctgccta 2220
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tttctagaat gccaaacaca caccttcaac acacctttga gttgcttcag gctttttggc 13140
tattataaat aaaatggcta tgaacattca tgtacaaatc tttttctttt tttttttttt 13200
gagatggagt ttcgctctgg ttgcccaggc tggagtgcaa tggcgagatc ttggctccct 13260
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ttacaggcat gtgccaccac gcccggctaa ttttgcattt ttagtagaga cagggtttct 13380
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ccctgcagtt cctcctccca gggctctccc ctgggcccag ctgtcccaca gggtgggcgg 27060
agggccatca cgggagggga catggtagtg ggcactggag acacagaggc cctcaaaggc 27120
agcggattgt ctcaccccag agttcagcgt ccatccctac cttgttcctg tctgtggtga 27180
cttttccact tctgtccttc cctgggctgg ctccgcagtt ctcttctgcc tggactttcc 27240
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ggggaaaccc aaaggccatc tggcctcatc tcctgtctca gatgagcaaa ttaaggtcca 27360
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cagttttgga atatttttag tgttcccaaa agaaaccctg tactcactca agccaggcac 27960
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agttcttgtt attgtctttt taaattttta tttatttatt tatttattta tttattattt 29160
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caggatggtc tcgatctctt gacctcgtga tccacccgcc tcggcctccc aaagtgctgg 29820
gattacaggc gtgagccacc acgcccggcc tgttcccatt tttctttatg gcgtttatgt 29880
ttttgtccat agcatatatt tccttacact ggtgtatcct gttttgtttt tcgcctgact 29940
tagcttattt tctttcttta ttaatttatt ttttaggcca ggtgcggtcg ctcacacctg 30000
taatcccagc actttgggag gccgaggcgg gcagatcacg aggtcaggag atcgagacca 30060
tcttggctaa cacagagaaa ccccatctct actaaaaata cgaaaaatta gccgggcgtg 30120
gtggcgggcg cctgtagtcc cagctactcc ggaggctgat gcaggagaat ggtatgaacc 30180
cgggaggcgg agcttgcagt gagccaagat tgcgccactg cactctagcg tgggcaacag 30240
agcgaaactc cgtctaaaaa aaaaattaat ttattaaaaa tttttttttt tagagacaag 30300
gtctcactct gttgccagag ttggagtaca aaggcacact catagctcac ttgcaacctt 30360
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cggaagccat gcaggttagt gtccccttcc ccgggtacag gttgggtaga atacaggtta 30720
ccgagccaag catttgggag agctctgccc caacactgag cacctttctc catccccagc 30780
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<223> Primer
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 33
ggccagggat ggaagc 16
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 34
gtgcagcggc ctggct 16
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 35
cctgacaggt gcagcg 16
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 36
ctccagcttg ttcccc 16
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 37
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<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 38
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<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 39
tgctcctcca gcttgt 16
<210> 40
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 40
cctgctcctc cagctt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 41
gtcctgctcc tccagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 42
gtctagggtc ctgctc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 43
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 44
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<210> 45
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 45
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<210> 46
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 46
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 47
ctggagtgga ctgtgg 16
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 48
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 49
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<210> 50
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 50
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<210> 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 51
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<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 52
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<210> 53
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 53
ctcgaagagc tctcgg 16
<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 54
cagaagaact cgaaga 16
<210> 55
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 55
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<210> 56
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 56
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 57
tgcagagcca cagcac 16
<210> 58
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 58
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<210> 59
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 59
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<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 61
gccgaattgc cagtac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 62
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 63
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 64
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 65
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 66
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 67
taatttccgg gtacct 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 68
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 69
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 70
tatttgtaca ggtcaa 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 71
tgtatttgta caggtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 72
ggtgaaggag ctgtat 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 73
cgagagtggt gaagga 16
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 74
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<210> 75
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 75
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<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 76
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 77
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<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 78
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<210> 79
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 79
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 80
gctggaggcc acgcta 16
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 81
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<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 82
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<210> 83
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 83
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<210> 84
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 84
ccgatttgtt ctggtt 16
<210> 85
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 85
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<210> 86
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 86
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<210> 87
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 87
ccgcatccac ccctga 16
<210> 88
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 88
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<210> 89
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 89
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<210> 90
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 90
tggcagcctc gacagg 16
<210> 91
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 91
ggcagagtct ctggca 16
<210> 92
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 92
ctccagggat ggcaga 16
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 93
gatgaagttg cccagc 16
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 94
aggcgaagat gaagtt 16
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 95
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<210> 96
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 96
ttgcaggaga cctggt 16
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 97
gtaattcgcc tggttg 16
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 98
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<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 99
atccagaggt tggagt 16
<210> 100
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 100
tggaagacat ccagag 16
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 101
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<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 102
gaccgttgtt gattcc 16
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 103
cagggacaga ccgttg 16
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 104
cgcagcatca gggaca 16
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 105
agtcattctg ctctgc 16
<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 106
atgaagtcat tctgct 16
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 107
gggaatgaag tcattc 16
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 108
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<210> 109
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 109
cattacccgg gcccca 16
<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 110
aggcaggttc atcctg 16
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 111
tccataaagg caggtt 16
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 112
caccatcatc cataaa 16
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 113
agccaccatc atccat 16
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 114
ttaaagccac catcat 16
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 115
ccgcaagtta aagcca 16
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 116
cgccaggccg caagtt 16
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 117
cctcatgctg atggag 16
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 118
gtccagggtt tccttc 16
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 119
ccccaagtct gtccag 16
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 120
ccataatcgc ccccaa 16
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 121
attcttggtg cagtcg 16
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 122
catcactgcc attctt 16
<210> 123
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 123
acaggaacat cactgc 16
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 124
gtaaaggttc tcaaca 16
<210> 125
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 125
ttgaagggta aaggtt 16
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 126
atacacacct gctgtg 16
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 127
caggagtgaa tacaca 16
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 128
gatcatgctc tcctgg 16
<210> 129
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 129
ccacactcct tgatca 16
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 130
ggcacagcca cactcc 16
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 131
gtaggcacag ccacac 16
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 132
aagatgtagg cacagc 16
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 133
gcggatagaa gatgta 16
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 134
agtcacagta ctccac 16
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 135
tgctttctgt agtcac 16
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 136
aggaactgtg ctttct 16
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 137
tagcagtacc cccagg 16
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 138
cttatagtag cagtac 16
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 139
gtcaacctgg agctta 16
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 140
gaggagaagt caacct 16
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 141
gcccaggtgg tctgag 16
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 142
gtgaaacagc ccaggt 16
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 143
ggcacttggt gaaaca 16
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 144
ggcttccggc acttgg 16
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 145
cgctgcatgg cttccg 16
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 146
agctggtagc tggtca 16
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 147
cagcagagag ctggta 16
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 148
gagtaaccag cagaga 16
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 149
ttgtagttca gctcct 16
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 150
agaattggtt ttgtag 16
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 151
agggagactc agaatt 16
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 152
acaggagggt gaccat 16
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 153
ctccactggc tgccca 16
<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 154
ccacaggctc cactgg 16
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 155
aaccacaggc tccact 16
<210> 156
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 156
agccgaacca caggct 16
<210> 157
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 157
caccgaggag ccgaac 16
<210> 158
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 158
acagacaaca ccgagg 16
<210> 159
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 159
ctccaccaca gacaac 16
<210> 160
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 160
gctcagccat ctccac 16
<210> 161
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 161
caaagacgag ctcagc 16
<210> 162
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 162
cagcaggtca aagacg 16
<210> 163
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 163
gaacatgatg accagc 16
<210> 164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 164
gcatgaggaa catgat 16
<210> 165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 165
aaccttcgga gcagca 16
<210> 166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 166
ggcttcggaa ccttcg 16
<210> 167
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 167
cagtatcggc ttcgga 16
<210> 168
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 168
ctggagacca gtatcg 16
<210> 169
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 169
tgccagggtg gaggct 16
<210> 170
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 170
cagaagtggg aaggag 16
<210> 171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 171
aaggacagag acatgg 16
<210> 172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 172
gtcaaggctg gagagg 16
<210> 173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 173
gcccagggtg gcatag 16
<210> 174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 174
gaggaactgg cccctg 16
<210> 175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 175
ggacaggtgg aggaac 16
<210> 176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 176
ccccagagga caggtg 16
<210> 177
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 177
gagaaacctc tccttc 16
<210> 178
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 178
accagaggag catctg 16
<210> 179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 179
tgccagggcc agcacc 16
<210> 180
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 180
ttcaatcttg ccaggg 16
<210> 181
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 181
gcacatcctt caatct 16
<210> 182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 182
gaggaagccc tgcaca 16
<210> 183
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 183
agtttgggcg gctctg 16
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 184
tcaacggcag tttggg 16
<210> 185
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 185
ccacacatca acggca 16
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 186
acccatcttg cttccc 16
<210> 187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 187
agcaacttcc tgagcc 16
<210> 188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 188
agctactgtt cttgga 16
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 189
cacttctggg cagctt 16
<210> 190
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 190
gccaaggcac ttctgg 16
<210> 191
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 191
gtacagggct ggagcc 16
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 192
gttcagaggc agtacc 16
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 193
ccagagtgtt cagagg 16
<210> 194
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 194
agccgcagtt gggtgg 16
<210> 195
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 195
agagacttag ccgcag 16
<210> 196
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 196
gggaaaaaga gactta 16
<210> 197
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 197
ggctgatcca agggaa 16
<210> 198
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 198
tccaagtttc gcttgg 16
<210> 199
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 199
gtcaaagctc caagtt 16
<210> 200
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 200
aggaaagttc cttgtc 16
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 201
tatcagcggt ttctta 16
<210> 202
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 202
ggaaacccgt gcatgc 16
<210> 203
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 203
cgctgggcag gaaacc 16
<210> 204
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 204
cttaagccgt cgctgg 16
<210> 205
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 205
ggccaggcca gtcggg 16
<210> 206
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 206
gagcagtgtg gccagg 16
<210> 207
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 207
tactggagag cagtgt 16
<210> 208
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 208
agacatctgt gctact 16
<210> 209
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 209
caagaggagg agcaga 16
<210> 210
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 210
cccaagttca agagga 16
<210> 211
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 211
cctaagtaac aaaggg 16
<210> 212
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 212
gggaattgcc taagta 16
<210> 213
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 213
acttacccgg gtctgc 16
<210> 214
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 214
tgcctttact tacccg 16
<210> 215
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 215
gctagaggag ccctgg 16
<210> 216
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 216
gtatgaggct agagga 16
<210> 217
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 217
ggcacgggta tgaggc 16
<210> 218
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 218
gggcatggct ctgtga 16
<210> 219
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 219
aaagacacag ggcaga 16
<210> 220
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 220
aggtatgaaa gacaca 16
<210> 221
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 221
acatgtagag gtatga 16
<210> 222
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 222
tctcaagcag acatgt 16
<210> 223
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 223
ggaaatatct caagca 16
<210> 224
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 224
aactttcagg ctgagg 16
<210> 225
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 225
cataggagtt ctctgg 16
<210> 226
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 226
agggatgcat aggagt 16
<210> 227
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 227
gagcagggtt ctaagg 16
<210> 228
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 228
agtaatggtg tctgag 16
<210> 229
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 229
tcacaaaagt aatggt 16
<210> 230
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 230
caagatgtgg cagaag 16
<210> 231
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 231
gggaagacaa gatgtg 16
<210> 232
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 232
agtgatcaat tttggg 16
<210> 233
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 233
gagaaggcgg agtgat 16
<210> 234
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 234
gctacgggag cccagg 16
<210> 235
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 235
ttatagtgtg ctacgg 16
<210> 236
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 236
gcagatgtta tagtgt 16
<210> 237
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 237
caacactcca gcagat 16
<210> 238
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 238
gcaacagcaa cactcc 16
<210> 239
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 239
aagtatggtg caacag 16
<210> 240
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 240
tacaagaaag tatggt 16
<210> 241
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 241
ggagacacaa atgtac 16
<210> 242
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 242
ttacagtcta gttggg 16
<210> 243
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 243
cgcaaggcac ttacag 16
<210> 244
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 244
caagattcag tccctg 16
<210> 245
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 245
aaacgggcaa gattca 16
<210> 246
<211> 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 247
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 248
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 309
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 351
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 352
ctttaggcta aaactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 353
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<210> 354
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 354
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 355
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 356
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 357
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<220>
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 564
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 583
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 625
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 750
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tacccgggcc ccagtc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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attacccggg ccccag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 754
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cgcaagttaa agccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 760
ccaggccgca agttaa 16
<210> 761
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gccaggccgc aagtta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 762
taatcgcccc caagtc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cataatcgcc cccaag 16
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<212> DNA
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gccataatcg ccccca 16
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 770
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 774
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 775
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<210> 776
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 776
ccttgatcat gctctc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 777
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 778
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 779
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 780
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 782
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 784
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 789
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 790
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 791
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 792
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 793
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 794
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 795
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<210> 796
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 796
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 797
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 798
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 799
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 800
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 801
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 802
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 803
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 805
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 820
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 821
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 822
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 823
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<210> 824
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 824
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<210> 825
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 825
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 827
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 829
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 830
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 832
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 834
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 835
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 836
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 838
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 840
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 841
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 842
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 843
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 844
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 845
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 846
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 848
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 852
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 853
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 854
ctggcttaag ccgtcg 16
<210> 855
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 855
ggctggctta agccgt 16
<210> 856
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 856
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 857
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 858
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 859
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 860
gtctgctcta gcccta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 861
cgggtctgct ctagcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 862
cccgggtctg ctctag 16
<210> 863
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 863
tacccgggtc tgctct 16
<210> 864
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 864
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 865
cttacccggg tctgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 866
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<210> 867
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 867
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 868
cagacatgta gaggta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 869
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 870
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<210> 871
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 871
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 872
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<210> 873
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 873
tatctcaagc agacat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 874
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<210> 875
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 876
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 879
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 880
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 881
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 882
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 883
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 920
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 927
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 928
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 930
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 931
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 932
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 935
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 942
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 944
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 945
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 946
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 947
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 948
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 949
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<211> 16
<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ccacactctg ggtgag 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 967
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 968
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 970
ttgaagcagg tgttcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 972
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 973
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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acttatccca gtgtgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gtgcacacgg cagctt 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cccaagacac cttcgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tagcaccggg cttgta 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 981
aacaggatga gtcaca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 982
agttttggga ttaggc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ggcggaagcc acatct 16
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gaccaagatc catgct 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1088
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1089
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1090
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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cagtagggtg gagtgg 16
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<210> 1116
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1142
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1143
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<210> 1144
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1144
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1145
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1146
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1147
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1148
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1149
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1150
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<210> 1151
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1151
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<210> 1152
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1152
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1153
cttgatgaca ggagcc 16
<210> 1154
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1154
ttgaatcatg agctcc 16
<210> 1155
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1155
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1156
ggactatgtg gcacct 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tggcaacccc tgagct 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1158
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1159
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1160
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<210> 1161
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctgcaatctg aggcgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccctaagcat gccttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1163
tttcaaggcc actagg 16
<210> 1164
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1164
accttaggag ccattg 16
<210> 1165
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1165
acccatgtat cttcta 16
<210> 1166
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1166
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1167
ggatacagta tgtcca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1168
ctctactatt gaatgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1169
attatatacc tctact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1170
atcttaaaca ggtcca 16
<210> 1171
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1171
actgattgtg cccttg 16
<210> 1172
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1172
ccaggaggcc acgact 16
<210> 1173
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1173
tacaatcctc taaggt 16
<210> 1174
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1174
ctgtataccc tgggac 16
<210> 1175
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1175
tctcagcaat caatat 16
<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1176
gggaagtaag ccctag 16
<210> 1177
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1177
ggctggagat ctttag 16
<210> 1178
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1178
cccaaatccc taccag 16
<210> 1179
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1179
gtcattattg ctactt 16
<210> 1180
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1180
cagaatagcc gggcgc 16
<210> 1181
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1181
ggcagacacg agggtc 16
<210> 1182
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1182
ccatacggat gaacct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1183
taccatacgg atgaac 16
<210> 1184
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1184
ctaccatacg gatgaa 16
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1185
gctaccatac ggatga 16
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1186
tgctaccata cggatg 16
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1187
agggaattaa gccaca 16
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1188
ggatacacca gtgtaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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agctaagtca ggcgaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1192
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1193
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1194
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1252
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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gacgagcttg tccgag 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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agacgagctt gtccga 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1290
gaagacgagc ttgtcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1291
ggaagacgag cttgtc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1377
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1380
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1382
ccataaaggc aggttc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1383
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1384
ccacgccagg ccgcaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cgcccccaag tctgtc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1392
tcgcccccaa gtctgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1393
ttggtgcagt cgccat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1396
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1397
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1398
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1399
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1400
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ttccttgtca aagctc 16
<210> 1499
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1499
aagttccttg tcaaag 16
<210> 1500
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1500
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<210> 1501
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1501
agcggtttct taggaa 16
<210> 1502
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1502
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1503
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<210> 1504
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1504
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<210> 1505
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1505
cccgtgcatg cctgcg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1506
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1507
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1510
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1512
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<210> 1513
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1513
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1514
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1517
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1518
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1520
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1522
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1523
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<210> 1524
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1524
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1525
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1526
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1540
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1542
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1547
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1548
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1549
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1550
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1551
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1552
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1553
atgttatagt gtgcta 16
<210> 1554
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1554
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<210> 1555
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1555
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<210> 1556
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1556
cagatgttat agtgtg 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1557
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1558
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1559
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<210> 1560
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1560
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<210> 1561
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1561
cagcaacact ccagca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1562
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<210> 1563
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1563
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<210> 1564
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1564
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1568
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1569
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1570
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1580
gggctagaca tggagc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gatgggctag acatgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1582
atgatgggct agacat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1583
ttgctccaag caggat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1584
cttgctccaa gcagga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ctacttgctc caagca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gcctacttgc tccaag 16
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tacctcccct tggaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1589
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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ccagcttgtt cccctt 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1598
ttgtcctagc acctcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gttttgtcct agcacc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gatagggcca cctttc 16
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1602
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1603
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1604
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1606
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1607
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1608
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1609
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1610
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1622
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1623
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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catgaccccg tgatac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tatgataaat tagccg 16
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gacggaatgg ccgggc 16
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<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1704
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1705
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1706
ttccataggg ccccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1707
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1708
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1710
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1724
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgaacagacc tacatt 16
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1766
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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ctatcttggg ctgtta 16
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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agctttgatg ctaggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gacagatgat ctccta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1804
cctcactact actgcc 16
<210> 1805
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cctcaaccca tgccac 16
<210> 1806
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
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<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1807
agctagagtg ggaact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1808
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1809
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1810
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1811
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1812
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1820
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1821
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1827
ggactttctg ttgagg 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1832
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1833
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1834
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1835
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1837
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tccatgtaca ggatcc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1849
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1854
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1855
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1857
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1862
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1863
ggaccaaaca agttac 16
<210> 1864
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1864
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1870
aggcacaagt tccatc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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cctacaggac ttgtgc 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tgagagtaat tcctta 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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gctcaaggta agtaca 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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tgaggaaccg ctggag 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
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tccaaacttt actgat 16
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1910
agagatttgt ctagtc 16
<210> 1911
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1911
actcaactgt agtcaa 16
<210> 1912
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1912
tggcacacga cttccc 16
<210> 1913
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1913
tgcaaaccct tgcagc 16
<210> 1914
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1914
cactaccatg tcccct 16
<210> 1915
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1915
tgcggagcca gcccag 16
<210> 1916
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1916
cacgactgga aagtcc 16
<210> 1917
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1917
taatggaact gtagat 16
<210> 1918
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1918
tatatgatga ttgcac 16
<210> 1919
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1919
tgcctggctt gagtga 16
<210> 1920
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1920
gagtacaagg tttatt 16
<210> 1921
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1921
tgagtacaag gtttat 16
<210> 1922
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1922
atgagtacaa ggttta 16
<210> 1923
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1923
gacttgctaa tgagta 16
<210> 1924
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1924
ggacttgcta atgagt 16
<210> 1925
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1925
ttgggacttg ctaatg 16
<210> 1926
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1926
gcttgggact tgctaa 16
<210> 1927
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1927
ttgctaccat acggat 16
<210> 1928
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1928
attgctacca tacgga 16
<210> 1929
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1929
tattgctacc atacgg 16
<210> 1930
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1930
ctattgctac catacg 16
<210> 1931
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1931
gctattgcta ccatac 16
<210> 1932
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1932
ctgctattgc taccat 16
<210> 1933
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1933
aggcactgct attgct 16
<210> 1934
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1934
ccatacaagg gagtgt 16
<210> 1935
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1935
tgctgctagg gatgta 16
<210> 1936
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1936
acccattaag atgtgt 16
<210> 1937
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1937
ccacacccaa gaggtc 16
<210> 1938
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1938
tcctagggca cctcag 16
<210> 1939
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1939
tagcagtacc ctgtgg 16
<210> 1940
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1940
ggacactaac ctgcat 16
<210> 1941
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1941
acccaacctg tacccg 16
<210> 1942
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1942
ggctcggtaa cctgta 16
<210> 1943
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1943
tcccaaatgc ttggct 16
<210> 1944
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1944
ggccacagca ttacat 16
<210> 1945
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1945
ggcttacagg gatagg 16
<210> 1946
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1946
cccatatgct tcaggc 16
<210> 1947
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1947
ccgacagccg ccctgc 16
<210> 1948
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1948
ggccgagctc cttctt 16
<210> 1949
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1949
accttatgcc ccggcc 16
<210> 1950
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1950
ccccagagac cttatg 16
<210> 1951
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1951
actgataact ggccca 16
<210> 1952
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1952
caccaagctg tctccc 16
<210> 1953
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1953
gacgatggga cagagg 16
<210> 1954
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1954
gaggagaggt acattg 16
<210> 1955
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1955
gctgattaga gagaggtccc 20
<210> 1956
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1956
tcccatttca ggagacctgg 20
<210> 1957
<211> 37515
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1957
tatactcctt acccagcttc aactcactgt cagtttcatt tattctgtat accccctccc 60
ccaccaacgc acacactctt caaatccctc attattattt tgaagtaaat cccagacatc 120
atatcatttc atttgaaaat atttcaggat tttaccctaa aagacaggga ctctttctct 180
attctatttt tctttttttc cccaccctgt cttatgctgc tgagaccctt tcttttaata 240
gaggtgtaac atataataca atgaaaccgt aaggtacact gatcttacag atacagctca 300
gagagtcttc acttttgtgt attcttgcat atcccccaac tggtccagaa cacctcttct 360
cttctcttct tttctctttt cctttccata cagagtctcg ctttgtcgcc caggctggag 420
tgcagtggtg caatctcggc tcactacaac ctctgcctcc caggttcaaa caattctctg 480
cctcaacctc ccgagtagct gggattacgg gcgcctgcca ccatgcctgg ctgatttttg 540
tatttttagt agagatgggg tttcgccatg ttgaccaggc tggtcttgaa ctcctgatgt 600
tgtgatccac ccgccttggc ctcccaaagt gctgggatta caggcgtgag ccacggcacc 660
cggccccaga atgttccttg cactacaaat gtttgctaca tgcccttccc agtcaaagct 720
tcctgcttca caggtaacca ctatgtccag acccctttta accccagctg gctggactgt 780
atgtttcttt ctgctgccag ccgtaagctg gcgcttcagc cctcatggac tctctacacc 840
ctaaggaacg agccctgaga tctgggtttt gatcctggcc ccatcacttt atctctgtgt 900
gcctctttat tgtgtcagtc agctactggt ttgcttgcag gtctgtggga tggaggtggg 960
atgggaggag tgaagcagcc aggctatttc tctcctctct gctttctggc ttcacctgca 1020
gttggttgtc ttccttcctt ccccacttcc ataatcccat ctcctaccag tagtccacac 1080
tatttagttc ctgccaaatg gctctggagg cttcttggtc tttgatgcta catcaccctg 1140
ccatctttcc aggcctagag atggtagctg cttcccgctc tgctgttttc tgagctgcct 1200
cccattgtct tctcagctcc tccatcaccc atgtaccagt tagttctctg tgttaaactt 1260
cttctgtttg aaagacttag agtgtttctt gtttcccagc tggatcacga aagacaaatc 1320
ttaccaataa atggctacta taatgcccag ccatccccag gaggataaag ggagactcca 1380
ggggtgagaa atccacaggt tcaccgcggg cagggcattg tctttactcc tgtccttttg 1440
tgtttttcac cagagcctcc tgagactgat ttccactggg caacaccaga cccagaccga 1500
gcaccccagg acgcctagaa ggtgtgtgag ggtgggactc ttctcccagg ccttcttccg 1560
aaggagctgc tgagagagcc ttctttccac aggcccatta ggcatccaga aagggggctg 1620
atggaaatgg attcttcttc ttcttcttct tctttttttt ttttttttga gacagagtct 1680
cagtctgtcg cccaggctgg agtgcaatgg tgcaatctca gctcactgca acctccgcct 1740
cccaggttca agtgattttc ctggcctcag cctcccaagt tgagtagctg ggactacagg 1800
catgcgccaa caggcccggc taatttttgt atttttagta gagatggtgt tttgccatgt 1860
tggccacagg ctggttttga attcctggtc tcaagtcatt tcgcccacct tagcctccca 1920
aagtactggg attacaggca cgagccactg tacccggcca ggaatggatt cttctaaata 1980
ctttttcttt ctctcttctt ctccactctg ctcttagctg actagtgctc ttggaaatgg 2040
tctggcaaac acccagaagt gcataacaga tgagggttgt ccttttccag agtatttgca 2100
ttttcagtgg tgacaatgcc ttaacccagt cttttcaacg ggggtgactt tgccccccag 2160
aagtcatttg gcaatatttg gagatgtttt ggtcacaatg actcaggagg tgctactagc 2220
atctaataga tggaagccag ggatgctgct gaacatcctg cacaggattg tagataggac 2280
agaatcatcc tgtcccacca caaagaatga tacagccgaa aatgtcaata gtgccaaggt 2340
tgataaaccc tgtcttcaat caaagtgata aacttctagt agtgaacttc tttttttgtt 2400
tttttttttg tttttttttt ttttgagaca gagtcttgct ttgtctccca ggctggagtg 2460
cagtggcacg atcttggctc actccaagct ccacctcccc ggttttatgc cattctcctg 2520
cctcagcctc ccgagtagct gggactacag gcgtgcacca cttatgccca gctaattttt 2580
tttgtaattt tagtagagac ggggtttcac catgttagcc aggatggcct cgatcccctg 2640
acctcatgat ccacccgcct cggcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagccacca 2700
tgcccggcca acttctagta gtgaacttct aagtaaactg ccaggggact agatgaagag 2760
tggcattttt ctggtccatc attttaaatg aaagagaaat ctgtaccaca taagggcagc 2820
tgaaaggact gttgtcttcc acagtgggca gcccccagtg tgaagtggct aattagctcc 2880
aagtagtaag aataaagagt tgcatttaac taagtaactg attcttatcc tggaaaggat 2940
agaagtgaac agggaaaagt gaagaaaatt tagataaatt aatagaccac aaataaatgg 3000
gttgtcagag gaagttagga tgtttgaagt tttgcagatg ctttttcgta gcatatcccg 3060
ctctgtcaaa gataaactag gaaagacgcc agttctgctg tcttctgcag actgggtcag 3120
caaacagtga ccgctagaca ctgaggtcac caagatgaat acgcctggtc tctgtccttg 3180
tgttgcggga agtcagggac cccaaacgga tgtatacgta caaacacaca tacatcagga 3240
taatagtaaa taataataat aaataatagt aaacagtggt aagtgcagag ataggctctc 3300
cctaggaggg tggagtgatt acttccgtca tctcctgtcc gcggagaaca agaggcagga 3360
agaccctttg cactcataac cctcatccca tggcagcccc tctggtttca cttctctccc 3420
tgcagccgtg catattttat ggccacacca cagggttaga ggatagctgg tgttgggagg 3480
ggaaggcagc cctgggttgg cgggaagggc tggggctctg ggggagtctg ggggtagtcc 3540
tgggaaggca gggggtcctt ccaagacaga gtctacaaag ctcttgactt cttatagaac 3600
aaaactgtac ttctctcaaa gtcagagaag gagaactggg cttggaaagg agtggcctgg 3660
ttttcagtct gaccccaccc ctaactcctg ggtgactgtg gccaagtcac tttgcttctg 3720
tgggcctcag tcccctcatg catgaagcag ggggctagat gcaaggtcag ctggaaaaag 3780
tctttgtcca tctgggttgc cttacccacc ccttcttgcc ctttcatttt ctcaggtaag 3840
atcaccgggg cccatagagg tcaagtgcct ttctcaaagt cacatagttt aaaagcaaaa 3900
ataggggctg agtatggtgg ctcacacttg taatcccagc actttgggag gctgaggcag 3960
gaggactgct tgagcctagg agttggaggc tgcagtgagc catgatcatg ctgctgtact 4020
ccagcctaga ggatagtgca tgatcctgtc tctaagataa ataagaaaat aaaagcaaaa 4080
atggaagttg tagaaacata cctatagcat ggtctctgtc ataaaaaaga actatatatt 4140
ttgtttttta aaaatacatg taagtttata aaggcacaca aaaagatata gacagatata 4200
caaattatgg tggctcccct ttggggaggg aaaggaaggg gactaaggga agctctatat 4260
acttctgtat tgctgaaaaa ttgtactgtg acaaaaacat atttgtgtat tatttgtaca 4320
ctttaaaaga tcatctttaa aatggacttc tgaccaaagt ccaggtctca gatttctatt 4380
ttcctcacaa caccaagcct gttctagccc gctccaggtc tagaatgctg cagcactagg 4440
ctcgcattgc cactcccata cccggcagga cgtggcaggg tcaccaccct ttggctcagc 4500
ccagaccagg cattgcaatt cttctcacag agcccttgat atgaaaacta tttgccatgc 4560
tgccttaagc tagtggttgg atttcaggca tgagctggca aatagaaaag gcagggaggt 4620
gcttttcaga acctttgaga tcaaacagcc agggtgctga gcaccttatt gcagggagga 4680
ccatgcccaa tgtaaggacc tggctcaagg gagactggag tttctagggg tctctgggat 4740
atgtggggca gtggggacag tgcagagacc ttttcacaga gccaaggaga taacccagca 4800
cccagagagc agacgaatcc acgggctctg tgtgggagtg agggaggcct tcccggcttt 4860
cacatccagg tgcacctgag ccccgatccc ccatgagtct gtctcaggaa gtaaatggca 4920
aaagcgctaa gtagatagcc ccagaggagg aggagaattc tgaattctgt ttatagctct 4980
gctcctattt tgttttctaa cctcagaaaa ctgatttatc cttgggaagg gtcagtttct 5040
tcattaggac aatgaagaaa aatccagctg tcccttccaa ggggaggtat catgagcagt 5100
atcaaggtaa gcaagggaac ctggtttgga atcctggttg acaccggctt tcactttaag 5160
aagtcgcaag agactgccgc aagagaggaa gccacagacc aggttggacc ctgagcctgg 5220
agtactgcct tttctcttct ttgcctgcta aactccttgc ttgtcaagat tcagcagaga 5280
tgacaccttc tctgggaagg cttcctgagt ctcctgcagt gagcccctag gctcccctag 5340
cccttggctc ttatgtctta tctctgagaa atctgagatc tgcacttttg ttagaagtcc 5400
gttttaaaga caatctttta aagtgtacaa atagaaacct tatcttattg tattgcaggc 5460
ctatctcctc ccccggtgtg tatcaatgct caggctgggc ctttgtctgc tggcttgtgg 5520
agggaggcag gacaagccag tgaccacatt cctgcactct gggctgcctc ctgtggggcc 5580
cgtgaggaag cggcagcctt ccctgccgcg tgcagggcct gggttgtgtg ggtggctctc 5640
ccgagtctcc tccagccctt tttgggtctg attctctgac cctcctctct ctccttgctc 5700
accacttggc actccactcc ttatcctttt gctgcattaa gtttggaaag agattttgga 5760
gaaaatatag cccatcaacg aatttctcct cctcccaggg cctgtctagg cgtgtgccat 5820
gcccaccctc ttcctttcca gcgctggcca catcctccct gcaccttcag tgcctgcttt 5880
ccctgcctct tcctgggctc cgggtctgtg tccacagtgt cctgcgtggc cctcgcgctg 5940
cctctggttg cccacattcc tgcaactctg tgaccacagc aggggcgatt acacattcct 6000
ggcctggcag ccaacagtgt aaaaaagaac agaatgtcct agggccccgc ctagccccca 6060
gcttcacctg ggcccctccc gggtctggac aaggttggag ggggtggcga ggaatcagca 6120
ggaaagagga gggaccagga ggaggcagac gcatcccacc tgagtgcgct gctcccactt 6180
agtgagcggg gaggagacct gcagagacct cttctctctt ctctgcaggg cctgagggtg 6240
aggctgacct gtgggtgccc ttggagggct gcccacttgc tgagcctcta gctcctggaa 6300
gcacacttgg gactcccccc ttgctctcct tcctggagac agactccctt tggtgctggc 6360
tccttctatt tgcccccacc actgcccccc acctgcctct actcactcag tgcccctcct 6420
ccatccctat ctctctgtcc ttcgctgtcc ctctctattg tctccctctt tctgccctcc 6480
tgtcctcccg gttccccacc caggccctct cagcctggct ggccccttct ccttgtgttg 6540
ccctcctagc tgtgggctca ggatccttct acttgttcag atctttgccc ctcacctgcc 6600
atcctgtccc ccagcctcct tgcctgtctg cgtctaaagc ccctgcccag agtccgcctt 6660
ctcaggtcca gtactcccag ttcacctgcc ctcgggagcc ctccttcctt cggaaaactc 6720
ccggctctga ctcctcctca gcccctcccc ccgccctgct cacctttaat tgagatgcta 6780
atgagattcc tgtcgcttcc atccctggcc ggccagcggg cgggctcccc agccaggccg 6840
ctgcacctgt caggtgaggg ggaggagagg tttggctgcc agattcaact ggaaaggaac 6900
cagtcccagt ccagccgcaa cctgggagtg ggaagctgga ggcagcccag acctcctgga 6960
gccctgcagt cctggggcag agacagaatc aggacacagc tcgaggtcag ggccagaggc 7020
tggagctgag ggcctagagt gagagggggc aaggcaaggg ggggagagga agagaggcag 7080
gattagagag aggaggcagg ccagaaagag gagagcagga gagacccaaa gagaaacaga 7140
aggcagatag agagggagtg agaggcagga gctgagacac agatcctgga ggaagaagac 7200
caaaggaagg gggcagagac agaaagggag gtgctaggac aaaactcgaa aggtggccct 7260
atcagggaag cagaggagag gccgttctag ggaagcccag ctccggcact tttggcccca 7320
actcccgcag gtctgctggc tccaggaaag gtggaggagg gagggaggag tgggagaatg 7380
tgggcgcagg gtgggacatg ggcatggcca ggggcagcct cactcgggtt ccaggggtga 7440
tgggagaggg cactcagggc ccagagctca gccttgaccc tgacccttgc tctccccaat 7500
ccactccggg gctcatgaag gggaacaagc tggaggagca ggaccctaga cctctgcagc 7560
ccataccagg tctcatggag gggaacaagc tggaggagca ggactctagc cctccacagt 7620
ccactccagg gctcatgaag gggaacaagc gtgaggagca ggggctgggc cccgaacctg 7680
cggcgcccca gcagcccacg gcggaggagg aggccctgat cgagttccac cgctcctacc 7740
gagagctctt cgagttcttc tgcaacaaca ccaccatcca cggcgccatc cgcctggtgt 7800
gctcccagca caaccgcatg aagacggcct tctgggcagt gctgtggctc tgcacctttg 7860
gcatgatgta ctggcaattc ggcctgcttt tcggagagta cttcagctac cccgtcagcc 7920
tcaacatcaa cctcaactcg gacaagctcg tcttccccgc agtgaccatc tgcaccctca 7980
atccctacag gtcggttagt ccctctgccc cttccctggt gcctgcgcct ggaagggtgg 8040
tccagggtgc tgaggtgctc actgggcagg cagagcctca gacctgaggg tgggaactga 8100
cacccctgtc ccaggtagag ctcactgctg gcaaaatgag gagcctccag cttactggac 8160
tggcgtccct gcccagtgga gccatcctag caccccaggc tcacccagag tgtggttgtt 8220
ggagcagcat tgccctcccc tgccctctct tctccttccc tcccattccc ttctccctcc 8280
tgcaagtggg agggagtgct tgcaaaaggg caggggtgtg ctcagctgca tcccttttct 8340
ggagcaagat gccagcaaag tataagacct cgtccacctc agcaggagag tctgatggag 8400
gggtgaggct aggtgagggg aggcgagacc gtgcaggtgc tgtggaggtg gtgctgtcag 8460
tctttgttta gaaggggaat ttattatgga gaaagcaaag agggggatcg tggaggttag 8520
ggctgcaagt gagcccaaag gctgggggca ggggccttac agaacaagga gaatgggtca 8580
ggctagagag cagctccttg tgaagctctt cccccaaaag acccaggcta aaatgctgca 8640
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ttcatcggtg ctctttgcca atgttgggtc tggaaaccgg agcaggtggt aagcgtggag 8760
aagagaggag ggcagggctg agtgcttttg tatacctttt atttgtattc actcagccat 8820
gccacacctt gggaacacct gcttcaagcc agacacaggg ctaggcacct ggcaaaatgg 8880
attcatgaat aattcataag ccctttattg aaggccaggt agtttgctgt gttgtggaga 8940
cagataaaat aagatagcag agacaggcat ataagccagt aactgtggca cactgggata 9000
agtatgataa aaatggtgag ttagtgtacc ttcaaggagt gcaaaatctt tatgggtgtg 9060
ggtgtgagtg tgtgtgtgca catattggta tgtgtgcgat tttggatgct ggggattggt 9120
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gttgattaac gtctgtataa tgtcccaggt agggaccatt tccttaggaa gctgccgtgt 9300
gcacagacgc tgcgaaggtg tcttgggtat ctcatttcat tctcacatct tacaagcccg 9360
gtgctattgt tatccctatt ttacacttga ggaaactaag gcaaagagag gcaagtcaca 9420
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tgcctctttt taatacccaa gatgtggggc tttgagtgaa tgaaacttcc agtcagatgt 9540
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gtcagtgaga gatggaaagg gagggcaggg gtgaatcggg tgaggcctgc acagttctta 9780
ggttctgctg gatgcggggc cctagacagt ccaggaaaaa gccggggaaa ggaagccata 9840
agccctgcct ctggggcctg caggctggga ggcagccatc tgcccagaaa gaatccctcc 9900
ttcttgaagg gctgctgtgg gagtcgggag ggagagtaca cctaggagag gagaggagtc 9960
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aattaaggct tggcaagagg aaataatttg agcaagggaa catacattat ttatttatta 10200
aattaaaaaa taaccgctgg gcatggtgcc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg 10260
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ctttaaatta tttaattctc acaacacacc ttggaagtag gtctcatgat gactcttatt 10680
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agagggagag gaggaaagtg gacatgcagg actctgtgct gctttctaac ttcaaggaaa 11280
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ctggctccac tctacagggg gcattccctc ccctgttgct gaagaatggc cacagggcaa 21720
ggtgtcactt cttacccttc acacacactc tgcccagtac acgattttgt tctgttttta 21780
gtctttgcat ttgtttgagg acagaaacta ccagctggga agtaagatgg tagcaacacc 21840
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gctttcccta tgccctcacc cgatgcctcc ctttgctctg tgtgcctgcc tccccatcaa 21960
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ctgtgtgcct gcctccccct caacagaaag tccatggttc atctttatct tggcacttag 22080
gcgcttaggt cagctcagag cctcattgct cgcctgggtt gttataccca ccactccacc 22140
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cttcaacctt acttcacgtc accacatgta actattccag ttagtcctgt gtgttagtcc 22260
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atcctgcttg gagcaagtag gcaggagctc aataaatgtt tgttgcatga aggaatgtct 35520
ggagagctgg atggggcatc atgaagaggg tagggggtgg atacaagtca tcacccaagc 35580
ttctgggagg tcctggggct gggagagggt acagactccc atgccccttg gctgcaccat 35640
ggaagtgacc attcttcacg gggtcttaag agggacaaac gttctggtga attcctccat 35700
gggtgttgct gagcgtctgc tatgtgccca tggccatgtt agggtggaag ggggaagaca 35760
tgatgccacc ccttcagggg acctacctca cagtgtttgg ggagacttgc cctctccact 35820
gtctgaacct ccttttcctt ctctgcttta gtcaccatca tcactaacct ccccatcccc 35880
cactccactt gctgagtccc acttaccacc tggcggcaat gaaccctcat ctgcctgcct 35940
cccatcagct gtctggtggt ggtggaggat gatgaggctc aggccagttt ctcctggaaa 36000
tgcaaagcct tatatggtct tattggtaca tgattgcaga gaggggcaca gggaatcctc 36060
ccagctttag taaaggagag actgaggtcc agggaggggc tgaaggatgt gcgagtggaa 36120
ctccagctct ccgatccttg tttctccccc actccagcat aagacctgga atccagaagt 36180
gaccctttct caccatcttt ggggattctg tccctgccac cttagtctta ttcatcttaa 36240
ttgcagtctc cctgttctga ggagccaaag gaggaagaga ctttcgggga aagaggagaa 36300
ggagctggtg acaggggtag gaaggtagac agggtcatga cctgaaacgg tgtgacgact 36360
gctgacttcc ctttcctgga cttgagctga tgaaggggaa atggtgttgc agtctcctct 36420
gtcagagccc tcaggtgcag acggcacttg tctgccccct cagcctcagc cttggcccac 36480
ctggtcccca gtgccctctc ctctggctgg ggcaggagga cctgccggac atagccagat 36540
gtattacgga tgactgcagt cagctccccc aggctcctgc ttctcttgcc tcctgctttt 36600
ttccccagag ctgtctcctt atctccattc acttgtctat gggttactcc tggaccctgg 36660
ggttaggagt tggaatcagg ctgttagcga taaaagggtt caagttgact cattttcctt 36720
atcaggctta gtagttgaag tgacttgctg agcttcataa ttcttagaga acctgccatg 36780
aacccagctc cctttctatg actcaccctg ccaccctgtg acacatagag tctgaatggc 36840
aggtctgggg ctagaaccca cgtcatctgg acttggagtc cagtgaccct ttgggttaag 36900
catgtgtgtg tgtgtgtgtg tgccatgatg cgggaggaag gtccctgctc tctgtagctg 36960
ttttcttcat cctttgctct acaagcccta acagccgatt ctgtcatccc tagtctgccc 37020
ctctcctgtt tctccatctc ctctgaccat gatttttttc tgtccctgga gggatgatgg 37080
tctcattctc acctcctcca cgaaacgtgt tagcttttca tattcctaga tccactcact 37140
tctcatcatc ttttttttta aacaaaattt tattgaaaaa tgtaatatga cgtgtcaaag 37200
ttgtaaagtt attgagtaaa taagcatgta tcctaaatat tgaaaaatat tctccttttg 37260
taccaggcta tgtgtcacgg ctttggcgct ttgcacagac tattagaaat accttataac 37320
attaaaaata ggacattgag gccgggcgtg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg 37380
ggaggccagg gtgggtggat cacctgaagt caggagtttg agaccagcct ggctaacacg 37440
gtgaaacccc gtctctacta aatacaaaaa attagccggg catgatggca catgcctata 37500
atcctagcta ctcgg 37515
<210> 1958
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1958
gagcatctaa tacagc 16
<210> 1959
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic oligonucleotide
<400> 1959
ggctactacg ccgtca 16
<210> 1960
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1960
gccatggagc gctttgg 17
<210> 1961
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1961
tccacagtca gcaatggtga tc 22
<210> 1962
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Probe
<400> 1962
tccaggaatg gcaagaccag caaga 25
Claims (116)
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 8개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 9개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 9 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 10개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 10 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 11개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 11 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열의 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 또는 적어도 15개의 연속적 핵염기를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 12 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954의 임의의 핵염기 서열을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 6-1954 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는, 화합물.
- 서열번호: 2의 핵염기 17,951-24,120 내에서 상보성인 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열번호: 2에 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상보성인, 화합물.
- 서열번호: 2의 핵염기 17,951-24,120의 동일 길이 부분에 100% 상보성인 적어도 8개의 연속적 핵염기의 일부분을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 핵염기 서열이 서열번호: 2에 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상보성인, 화합물.
- 서열번호: 2의 핵염기 32,129-33,174 내에서 상보성인 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열번호: 2에 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상보성인, 화합물.
- α-ENaC pre-mRNA의 인트론 4에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
- α-ENaC 핵산의 3'-UTR에 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 서열번호: 2의 핵염기 서열을 가지고 있는 α-ENaC 핵산의 핵염기 17,951-24,120 내에서 상보성인, 화합물.
- 서열번호: 2의 핵염기 서열을 가지고 있는 α-ENaC 핵산의 핵염기 19,022-19,037; 20,415-20,430; 21,750-21,766; 32,844-32,859; 또는 32,989-33,004의 동일 길이 부분에 상보성인 적어도 8개의 연속적 핵염기의 일부분을 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 상기 핵염기 서열이 서열번호: 2에 상보성인, 화합물.
- 서열번호: 2의 핵염기 19,022-19,037; 20,415-20,430; 21,750-21,766; 32,844-32,859; 또는 32,989-33,004 내에서 상보성인 8 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
- 임의의 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
- 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물.
- 임의의 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812를 포함하는 핵염기 서열을 가지고 있는 16 내지 50개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 하기를 포함하고:
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
상기 갭 단편이 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고 각 말단 윙 뉴클레오사이드가 변형된 당을 포함하는, 화합물. - 임의의 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812를 포함하는 20개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
5개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
상기 갭 단편이 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고, 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드가 2'-O-메톡시에틸 당 모이어티를 포함하고; 각 뉴클레오사이드간 연결기가 포스포로티오에이트 연결기이고 각 시토신은 5-메틸시토신인, 화합물. - 서열번호: 239, 426, 593, 1113, 1541, 또는 1812에서 인용된 서열 중 어느 하나로 이루어지는 핵염기 서열을 가지고 있는 16개의 연결된 뉴클레오사이드 길이의 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 하기를 포함하고:
10개의 연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
3개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
상기 갭 단편이 5' 윙 단편과 3' 윙 단편 사이 위치하고; 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드가 cEt 당 모이어티를 포함하고; 각 뉴클레오사이드간 연결기가 포스포로티오에이트 연결기이고; 각 시토신이 5-메틸시토신인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드가 임의의 서열번호: 1, 2, 또는 1957에 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보성인, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는, 화합물.
- 제 22 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결기가 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기인, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 또는 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 적어도 하나의 이환형 당을 포함하는, 화합물.
- 제 24 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 이환형 당이 LNA, ENA, 및 cEt로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 또는 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 적어도 하나의 2'-O-메톡시에틸 또는 2'-O-메틸 변형된 당 모이어티를 포함하는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 적어도 하나의 5-메틸시토신을 포함하는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 또는 제 21 항 내지 제 27 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 하기를 포함하고:
연결된 2'-데옥시뉴클레오사이드로 이루어지는 갭 단편;
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 5' 윙 단편; 및
연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는 3' 윙 단편;
상기 갭 단편이 5' 윙 단편과 3' 윙 단편에 바로 인접하여 그리고 이들 사이 위치하고 각 윙 단편의 각 뉴클레오사이드가 변형된 당 모이어티를 포함하는, 화합물 - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 단일가닥인, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 이중가닥인, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 하나의 미변형된 리보실 당 모이어티를 포함하는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 하나의 미변형된 데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 10 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 12 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 15 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드가 16 내지 20개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지는, 화합물.
- 하기 식에 따른 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물: mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tk; 여기서,
A = 아데닌,
mC = 5-메틸시토신
G = 구아닌,
T = 티민,
k = cEt 당 모이어티,
d = 2'-데옥시리보실 당 모이어티, 및
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기. - 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 컨쥬게이트 그룹을 포함하는, 화합물.
- 제 38 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 상기 컨쥬게이트 그룹으로 이루어지는, 화합물.
- 하기 식에 따른 화합물:
[서열번호: 1113] 또는 이의 염. - 제 1 항 내지 제 29 항 또는 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드로 이루어지는, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 화합물.
- 제 42 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 나트륨 염인, 화합물.
- 제 42 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 칼륨 염인, 화합물.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 키랄 풍부한 모집단으로서, 상기 모집단이 특정 입체화학적 배치형태를 가지고 있는 적어도 하나의 특정 포르포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 46 항에 있어서, 상기 모집단이 (Sp) 배치형태를 가지고 있는 적어도 하나의 특정 포르포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 46 항에 있어서, 상기 모집단이 (Rp) 배치형태를 가지고 있는 적어도 하나의 특정 포르포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 46 항에 있어서, 상기 모집단이 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기에서 특정, 독립적으로 선택된 입체화학적 배치형태를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 49 항에 있어서, 상기 모집단이 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기에서 (Sp) 배치형태를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 49 항에 있어서, 상기 모집단이 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기에서 (Rp) 배치형태를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 49 항에 있어서, 상기 모집단이 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기에서 (Rp) 배치형태 및 각각의 나머지 포스포로티오에이트 인터뉴클레오사이드 연결기에서 (Sp) 배치형태를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 46 항 또는 제 49 항에 있어서, 상기 모집단이 5'에서 3' 방향으로, Sp, Sp, 및 Rp 배치형태의 적어도 3개의 연속적 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기를 가지고 있는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부한, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 키랄 풍부한 모집단으로서, 상기 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결기가 스테레오랜덤인, 키랄 풍부한 모집단.
- 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 모집단 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 요법에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 모집단 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 55 항에 있어서, 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염의 치료, 예방, 또는 개선에서 사용하기 위한, 화합물 또는 조성물.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 네뷸라이저를 사용하여 폐 경로를 통해 개체에게 투여하기에 적당한 용액인, 조성물.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입기를 사용하여 폐 경로를 통해 개체에게 투여하기에 적당한 용액인, 조성물.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입기를 사용하여 폐 경로를 통해 개체에게 투여하기에 적당한 분말인, 조성물.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물 및 디바이스를 포함하는 키트.
- 제 61 항에 있어서, 상기 디바이스가 흡입을 통한 개체에의 상기 조성물의 투여에 적당한, 키트.
- 제 61 항에 있어서, 상기 디바이스가 폐 경로를 통한 개체에의 상기 조성물의 투여에 적당한, 키트.
- 제 61 항 내지 제 63 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 디바이스가 네뷸라이저인, 키트.
- 제 61 항 내지 제 64 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 액체인, 키트.
- 제 61 항 내지 제 65 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 포스페이트 완충 식염수인, 키트.
- 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 네뷸라이저가 메쉬 네뷸라이저인, 키트.
- 제 67 항에 있어서, 상기 메쉬 네뷸라이저가 진동 메쉬 네뷸라이저인, 키트.
- 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 네뷸라이저가 제트 네뷸라이저인, 키트.
- 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 네뷸라이저가 초음파 네뷸라이저인, 키트.
- 제 61 항 내지 제 63 항, 제 65 항, 또는 제 66 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 디바이스가 흡입기인, 키트.
- 제 71 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 고체인, 키트.
- 제 72 항에 있어서, 상기 흡입기가 건조 분말 입자 흡입기인, 키트.
- 제 71 항에 있어서, 상기 흡입기가 계량된 용량 흡입기인, 키트.
- 제 61 항 내지 제 74 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 산화방지제, 염, 고장성 염수, 또는 나트륨 카프레이트 (C10)인, 키트.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는, 밀봉된 컨테이너.
- 제 76 항에 있어서, 상기 조성물이 네뷸라이저를 사용하여 폐 경로를 통해 개체에게 투여하기에 적당한 용액인, 컨테이너.
- 제 76 항에 있어서, 상기 컨테이너가 네뷸라이저에서 사용하기에 적당한 바이알인, 컨테이너.
- 제 76 항에 있어서, 상기 조성물이 흡입기를 사용하여 폐 경로를 통해 개체에게 투여하기에 적당한 분말인, 컨테이너.
- 제 76 항에 있어서, 상기 컨테이너가 흡입기에서의 사용에 적당한 캐니스터인, 컨테이너.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 네뷸라이저.
- 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 흡입기.
- α-ENaC 핵산 전사체에 100% 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 화합물을 개체에게 투여하여, 그것에 의해 α-ENaC와 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 단계를 포함하는, 개체에서 α-ENaC와 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 개선 방법.
- 제 83 항에 있어서, 상기 화합물이 단일가닥인, 방법.
- 제 83 항 또는 제 84 항에 있어서, 상기 α-ENaC 핵산 전사체가 pre-mRNA인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 85 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환이 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 86 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 투여가 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능을 개선시키는, 방법.
- α-ENaC 핵산 전사체에 100% 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 단일가닥 화합물과 세포를 접촉시켜, 그것에 의해 상기 세포에서 α-ENaC의 발현을 억제시키는 단계를 포함하는, 세포에서 α-ENaC의 발현의 억제 방법.
- 제 88 항에 있어서, 상기 세포가 개체의 폐 내에 있는, 방법.
- 제 89 항에 있어서, 상기 개체가 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있거나, 가질 위험에 처한, 방법.
- α-ENaC 핵산 전사체에 100% 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 단일가닥 화합물을 개체에게 투여하여, 그것에 의해 상기 개체에서 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능을 개선시키는 단계를 포함하는, α-ENaC와 연관된 질환을 가지고 있는, 또는 가질 위험에 처한 개체에서 폐활량측정법 또는 점액성섬모 청소능의 개선 방법.
- 제 91 항에 있어서, 상기 개체가 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염을 가지고 있거나, 가질 위험에 처한, 방법.
- 제 83 항 내지 제 92 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 92 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 하나의 항에 따른 키랄 풍부한 모집단의 구성원인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 92 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 제 45 항, 제 55 항, 또는 제 56 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물의 구성요소인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 94 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 제 61 항 내지 제 75 항 중 어느 하나의 항에 따른 키트의 구성요소인, 방법.
- 제 83 항 내지 제 87 항 또는 제 89 항 내지 제 96 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 흡입을 통해 상기 개체에게 투여되는, 방법.
- 제 97 항에 있어서, 상기 화합물이 에어로졸로서 투여되는, 방법.
- 제 98 항에 있어서, 상기 에어로졸이 네뷸라이저에 의해 생산되는, 방법.
- 제 83 항 내지 제 87 항 또는 제 89 항 내지 제 96 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 전신으로 상기 개체에게 투여되는, 방법.
- 제 100 항에 있어서, 상기 화합물이 피하 투여를 통해 투여되는, 방법.
- α-ENaC와 연관된 질환의 치료, 예방, 또는 개선을 위한, α-ENaC 핵산 전사체에 100% 상보성인 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 단일가닥 화합물의 용도.
- 제 102 항에 있어서, 상기 질환이 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염인, 용도.
- α-ENaC와 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 제 56 항에 따른 조성물, 제 61 항 내지 제 75 항 중 어느 하나의 항에 따른 키트, 또는 제 76 항 내지 제 80 항 중 어느 하나의 항에 따른 컨테이너의 용도.
- α-ENaC와 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제 56 항에 따른 조성물의 용도.
- 제 104 항 또는 제 105 항에 있어서, 상기 질환이 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염인, 용도.
- α-ENaC와 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 약제의 조제에서의 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 제 56 항에 따른 조성물의 용도.
- 제 107 항에 있어서, 상기 질환이 낭포성 섬유증, COPD, 천식, 또는 만성 기관지염인, 용도.
- 제 83 항 내지 제 87 항 또는 제 89 항 내지 제 101 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 2차 제제를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 109 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 제제가 테자카프터인, 방법.
- 제 110 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 2차 제제가 이바카프터인, 방법.
- 제 109 항 내지 제 111 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 적어도 하나의 2차 제제와 공-투여되는, 방법.
- 제 109 항 내지 제 114 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2종의 2차 제제를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 113 항에 있어서, 상기 2종의 2차 제제가 테자카프터 및 이바카프터인, 방법.
- 제 113 항 또는 제 114 항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 2종의 2차 제제가 공-투여되는, 방법.
- 제 102 항 내지 제 108 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 하나의 2차 제제와 조합으로 사용되는, 용도.
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