JP7431728B2 - ENaC発現の調節因子 - Google Patents
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Description
本出願は、電子形式で配列表と共に出願されている。配列表は、サイズが484kbである、2018年10月10日に作成されたBIOL0315WOSEQ.txtのファイル名で提供される。配列表の電子形式での情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、治療に関連する「改善する」とは、治療の不在下で同じ症状に対する少なくとも1つの症状における改善を意味する。ある特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低減、または症状の発症の遅延、または症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。
本明細書で使用される場合、「複合体部分」とは、複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子の群を意味する。
本明細書で使用される場合、「ENaC」とは、任意のENaC(上皮性ナトリウムチャネル)核酸またはタンパク質を意味する。「ENaC核酸」とは、ENaCサブユニットをコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ENaC核酸は、ENaCをコードするDNA染色体領域、ENaCをコードするDNAから転写されたRNA(例えば、プレmRNA転写物)、及びENaCをコードするmRNA転写物を含む。ある特定の実施形態では、ENaC核酸またはタンパク質は、α-ENaCもしくはSCNN1A(ナトリウムチャネル上皮性1アルファサブユニット)核酸またはタンパク質である。本明細書において、α-ENaC及びSCNN1Aは、交換可能に使用され、同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「発現または活性を阻害する」は、治療されていないまたは対照試料における発現または活性に対する発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも発現または活性の全排除を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」は、修飾されていない核酸塩基または修飾された核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない核酸塩基」は、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U)、及びグアニン(G)である。本明細書で使用される場合、修飾された核酸塩基は、少なくとも1つの修飾されていない核酸塩基と対合することができる原子の群である。一般的な塩基は、5つの修飾されていない核酸塩基のうちのいずれか1つと対になることがきる核酸塩基である。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続される結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されているか、または修飾されていない。特に指示がない限り、オリゴヌクレオチドは、8~50個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、オリゴヌクレオチドを意味し、少なくとも1つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合は、修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾されてないオリゴヌクレオチド」とは、任意のヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「標準インビボ実験」とは、実施例4、6、または7に記載される手順、及びその合理的な変化を意味する。
本明細書で使用される場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合された化学基または原子の群を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療する」は、動物における疾患、障害、または状態の改変または改善に影響を与えるために化合物または薬学的組成物を動物に投与することを指す。
ある特定の実施形態
ある特定の実施形態は、ENaC発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、前述の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、5-メチルシトシンなどの少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む。
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントとを含み、
ギャップセグメントが、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号239、426、1541、1812、1113、または593のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する16~50結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号239、426、1541、1812、1113、または593のうちのいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する10~30結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号239、426、1541、1812、1113、または593のうちのいずれか1つに列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する16結合ヌクレオシド長である。
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’-O-メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20~30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、5’ウイングセグメントのヌクレオシドはそれぞれ、cEt二環式糖を含み、3’ウイングセグメントのヌクレオシドはそれぞれ、cEt二環式糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~80結合ヌクレオシド長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30結合ヌクレオシド長である。
mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tk(配列番号1113)、
Aks Aks Gks Tds Ads Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads Ads mCks Aks Gk(配列番号239)、
Aks mCks Gks Ads Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tks Tks mCk(配列番号426)、
Tks Gks mCks Ads Tds Ads Gds Gds Ads Gds Tds Tds mCds Tks mCks Tk(配列番号1541)、
Aks Gks Aks Gds Tds Ads Ads Tds Gds Ads Ads Ads mCds mCks mCks Ak(配列番号1812)、
mCks Gks Aks Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tds Tks mCks Ak(配列番号593)、
式中、A=アデニン、mC=5-メチルシトシン、G=グアニン、T=チミン、k=cEt糖部分、d=2’-デオキシリボシル糖部分、及びs=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造を有する化合物827359のナトリウム塩を含むか、またはそれからなる。
前述の実施形態のうちのいずれかでは、化合物またはオリゴヌクレオチドは、α-ENaCをコードする核酸と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的であり得る。
ある特定の適応症
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ENaC発現を阻害する方法に関し、それは、α-ENaCを標的とする化合物の投与によって個体におけるENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、α-ENaC阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、α-ENaCと相補的なアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。ある特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかであり得る。
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントとを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む。
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントとを含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各末端ウイングヌクレオシドは、修飾された糖を含む。
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、2’-O-メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20~30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、20個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16~30個の結合されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、16個の結合されたヌクレオシドからなる。
[配列番号1113]
ある特定の組み合わせ及び併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第1の薬剤は、1つ以上の二次薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載される第1の薬剤と異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第1の薬剤は、第2の薬剤の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、第1の薬剤の所望でない効果を治療するために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、そのような第2の薬剤は、本明細書に記載されるような1つ以上の薬学的組成物の所望でない副作用を治療するように設計されている。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、併用効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第2の薬剤は、相乗効果を生み出すために第1の薬剤と共に同時投与される。ある特定の実施形態では、第1及び第2の薬剤の同時投与は、薬剤が独立した療法として投与された場合に治療または予防効果を達成するために必要とされるより低い投与量の使用を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、標的核酸のものと相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、α-ENaC標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、選択的に1つ以上の標的核酸に影響を与える。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズする核酸塩基配列を含み、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、重要な所望でないアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。ある特定の実施形態では、標的RNAは、mRNAである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。ある特定の実施形態では、プレmRNA及び対応するmRNAは、両方単一の化合物の標的核酸である。ある特定のそのような実施形態では、標的領域は、全体的に標的プレmRNAのイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エキソンジャンクションにわたる。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内で少なくとも50%である。α-ENaCをコードする標的核酸配列は、限定することなく、参照配列番号NM_001038.5、ヌクレオシド6343001~6380000から切断されたNC_000012.12の補体、及びNG_011945.1(それぞれ配列番号1、2、及び1957)を含む。
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示される化合物とα-ENaC核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基の間に水素結合(例えば、Watson-Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合)を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、α-ENaC核酸と相補的なオリゴヌクレオチドは、α-ENaC核酸と非相補的な核酸塩基を含み、さらに、耐容され得るが、化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることができることを条件とする。さらに、化合物は、干渉または隣接するセグメントが、ハイブリダイゼーションイベント(例えば、ループ構造またはヘアピン構造)に含まれないように、α-ENaC核酸の1つ以上のセグメントにわたってハイブリダイズし得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であり得るか、または修飾されたオリゴヌクレオチドであり得る。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(修飾された糖部分及び/または修飾された核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む)。
A.修飾されたヌクレオシド
修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分または修飾された核酸塩基または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式ラジカル、置換C5~C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル、または保護基である。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のそのような実施形態では、そのような修飾された糖部分はまた、本明細書に記載されるように、架橋及び/または非架橋置換基を含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、4’-硫黄原子ならびに2’-位置(例えば、Bhat et al.,U.S.7,875,733及びBhat et al.,U.S.7,939,677を参照のこと)及び/または5’位置での置換を含む。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びaT4は各々独立して、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾されたTHPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合された複合群、または5’もしくは3’-末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7は各々独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または置換C2~C6アルキニルであり、
R1及びR2の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNの中から選択され、Xは、O、S、またはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は独立して、HまたはC1~C6アルキルである。
2.修飾された核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにN-2、N-6、及びO-6置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、2-アミノプロピルアデニン、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、6-N-メチルグアニン、6-N-メチルアデニン、2-プロピルアデニン、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニル(-C≡C-CH3)ウラシル、5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシン、6-アゾチミン、5-リボシルウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、8-アザ及び他の8-置換プリン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、5-ハロウラシル、及び5-ハロシトシン、7-メチルグアニン、7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノアデニン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、3-デアザグアニン、3-デアザアデニン、6-N-ベンゾイルアデニン、2-N-イソブチリルグアニン、4-N-ベンゾイルシトシン、4-N-ベンゾイルウラシル、5-メチル4-N-ベンゾイルシトシン、5-メチル4-N-ベンゾイルウラシル、一般的な塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾された核酸塩基は、1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン、1,3-ジアザフェノチアジン-2-オン、及び9-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジアザフェノキサジン-2-オン(Gクランプ)などの三環式ピリミジンを含む。修飾された核酸塩基はまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン、及び2-ピリドンで置き換えられるものを含み得る。さらなる核酸塩基は、Merigan et al.,U.S.3,687,808に開示されるもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.,Ed.,John Wiley&Sons,1990,858-859、Englisch et al.,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613、Sanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,Eds.,CRC Press,1993,273-288に開示されるもの、及びChapters 6 and 15,Antisense Drug Technology,Crooke S.T.,Ed.,CRC Press,2008,163-166 and 442-443に開示されるものを含む。
ある特定の実施形態では、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物は、例えば、高められた細胞取り込み、標的核酸の高められた親和性、及びヌクレアーゼの存在下での増加された安定性などの望ましい特性のために、ホスホジエステルヌクレオシド間結合のみを有する化合物より選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、修飾されていない及び/または修飾された糖部分、核酸塩基、及び/またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び/または修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンまたはモチーフはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは無関係である核酸塩基に対する修飾を説明する)。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたは糖モチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される1つ以上の種類の修飾された糖及び/または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、これらに限定されないが、本明細書に記載される糖修飾うちのいずれかを含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有し、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなり、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドは、本明細書で均一に修飾された糖モチーフと称される同じ修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドは、同じ2’-修飾を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルは、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンは、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基のいくつかまたは全ては、5-メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配列される修飾された及び/または修飾されていないヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合(P=O)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合(P=S)である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て、修飾されている。ある特定のそのような実施形態では、ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたは全ては、修飾されていないホスフェート結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおいて少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合は、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾されたオリゴヌクレオチドに抱合される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全体の長さによって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータはそれぞれ、互いに無関係である。したがって、特に指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係の1つ以上の修飾された核酸塩基を含み得る。さらに、ある特定の例では、オリゴヌクレオチドは、全体長さまたは範囲によって、及び2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって説明され、そのような状況では、特定の範囲外に逸脱する全体長さを有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲に数を選択することが可能であり得る。そのような状況では、両方の要素が満たされなければならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、15~20個の結合されたヌクレオシドからなり、3つの領域またはセグメントA、B、及びCからなる糖モチーフを有し、領域またはセグメントAは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域またはセグメントBは、特定の糖モチーフを有する6~10個の結合されたヌクレオシドからなり、領域またはセグメントCは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合されたヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、修飾されたオリゴヌクレオチドの全体長さの20の上限を超える、そのようなオリゴヌクレオチドの全体長さが22である故に、A及びCがそれぞれ、6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bが、10個の結合されたヌクレオシドからなる(ヌクレオシドのそれらの数は、A、B、及びCへの必要条件内で可能であるにもかかわらず)修飾されたオリゴヌクレオチドを含まない。特に指示がない限り、全ての修飾は、修飾された核酸塩基5-メチルシトシンが、オリゴヌクレオチド配列において必ず「C」であることを除いて、核酸塩基配列とは無関係である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾されたまたは修飾されていない)、ならびに任意に1つ以上の複合群及び/または末端基を含むか、またはそれからなる。複合群は、1つ以上の複合体部分、及び複合体部分をオリゴヌクレオチドに結合する複合リンカーからなる。複合群は、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に、及び/または任意の内部位置で結合され得る。ある特定の実施形態では、複合群は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’-位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれかまたは両方の末端に結合される複合群は、末端基である。ある特定のそのような実施形態では、複合群または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/または5’-末端で結合される。ある特定のそのような実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの3’-末端に近接して結合される。ある特定の実施形態では、複合群(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’-末端で結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、オリゴヌクレオチドの5’-末端に近接して結合される。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上の複合群に共有結合される。ある特定の実施形態では、複合群は、これらに限定されないが、薬力学、薬物動態学、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷、及びクリアランスを含む、結合されたオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、複合群は、結合されたオリゴヌクレオチド、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基に新しい特性を与える。
複合体部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
複合体部分は、複合リンカーによってオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の化合物では、複合群は、単一の化学結合である(すなわち、複合体部分は、単結合によって複合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される)。ある特定の実施形態では、複合リンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、複合群は、細胞標的化複合体部分を含む。ある特定の実施形態では、複合群は、以下の一般式を有し、
ある特定の実施形態では、nは1であり、jは1であり、kは0である。ある特定の実施形態では、nは1であり、jは0であり、kは1である。ある特定の実施形態では、nは1であり、jは1であり、kは1である。ある特定の実施形態では、nは2であり、jは1であり、kは0である。ある特定の実施形態では、nは2であり、jは0であり、kは1である。ある特定の実施形態では、nは2であり、jは1であり、kは1である。ある特定の実施形態では、nは3であり、jは1であり、kは0である。ある特定の実施形態では、nは3であり、jは0であり、kは1である。ある特定の実施形態では、nは3であり、jは1であり、kは1である。
薬学的組成物を製剤化するための組成物及び方法
本明細書に記載される化合物は、薬学的組成物の調製のために薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。薬学的組成物の製剤化のための組成物及び方法は、これらに限定されないが、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含む、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、化合物または組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。
非限定的に、本発明は以下の内容を含む。
[態様1]
配列番号6~1954の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様2]
配列番号6~1954の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも9個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する9~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様3]
配列番号6~1954の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも10個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する10~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様4]
配列番号6~1954の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも11個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する11~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様5]
配列番号6~1954の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、または少なくとも15個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する12~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様6]
配列番号6~1954のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する16~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様7]
配列番号6~1954のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様8]
配列番号2の核酸塩基17,951~24,120内で相補的な8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様9]
配列番号2の核酸塩基17,951~24,120の等長部分と100%相補的な少なくとも8個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様10]
配列番号2の核酸塩基32,129~33,174内に相補的な8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様11]
α-ENaCプレmRNAのイントロン4と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様12]
α-ENaC核酸の3’-UTRと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様13]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号2の核酸塩基配列を有するα-ENaC核酸の核酸塩基17,951~24,120内で相補的である、態様11に記載の化合物。
[態様14]
配列番号2の核酸塩基配列を有するα-ENaC核酸の核酸塩基19,022~19,037、20,415~20,430、21,750~21,766、32,844~32,859、または32,989~33,004の等長部分と相補的な少なくとも8個の隣接する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号2と相補的である、前記化合物。
[態様15]
配列番号2の核酸塩基19,022~19,037、20,415~20,430、21,750~21,766、32,844~32,859、または32,989~33,004内で相補的な8~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様16]
配列番号239、426、593、1113、1541、または1812のうちのいずれかを含む核酸塩基配列を有する16~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様17]
配列番号239、426、593、1113、1541、または1812のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様18]
配列番号239、426、593、1113、1541、または1812のうちのいずれかを含む核酸塩基配列を有する16~50結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各末端ウイングヌクレオシドが、修飾された糖を含む、前記化合物。
[態様19]
配列番号239、426、593、1113、1541、または1812のうちのいずれかを含む20結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチル糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様20]
配列番号239、426、593、1113、1541、または1812に列挙される前記配列のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する16結合ヌクレオシド長の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEt糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、5-メチルシトシンである、前記化合物。
[態様21]
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1、2、または1957のうちのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、または100%相補的である、態様1~20のいずれか1項に記載の化合物。
[態様22]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、態様1~21のいずれか1項に記載の化合物。
[態様23]
前記少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様22に記載の化合物。
[態様24]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの二環式糖を含む、態様1~18または21~23のいずれか1項に記載の化合物。
[態様25]
前記少なくとも1つの二環式糖が、LNA、ENA、及びcEtからなる群から選択される、態様24に記載の化合物。
[態様26]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの2’-O-メトキシエチルまたは2’-O-メチル修飾された糖部分を含む、態様1~18または21~25のいずれか1項に記載の化合物。
[態様27]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの5-メチルシトシンを含む、態様1~26のいずれか1項に記載の化合物。
[態様28]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメント及び前記3’ウイングセグメントにすぐ隣接してかつそれらの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、態様1~18または21~27のいずれか1項に記載の化合物。
[態様29]
前記化合物が、一本鎖である、態様1~28のいずれか1項に記載の化合物。
[態様30]
前記化合物が、二本鎖である、態様1~28のいずれか1項に記載の化合物。
[態様31]
前記化合物が、少なくとも1つの修飾されていないリボシル糖部分を含む、態様1~30のいずれか1項に記載の化合物。
[態様32]
前記化合物が、少なくとも1つの修飾されていないデオキシリボシル糖部分を含む、態様1~31のいずれか1項に記載の化合物。
[態様33]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、10~30個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様34]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、12~30個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様35]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、15~30個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様36]
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、16~20個の結合されたヌクレオシドからなる、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様37]
次式:mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tkによる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、式中、
A=アデニン、
mC=5-メチルシトシン、
G=グアニン、
T=チミン、
k=cEt糖部分、
d=2’-デオキシリボシル糖部分、及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記化合物。
[態様38]
複合群を含む、態様1~37のいずれか1項に記載の化合物。
[態様39]
前記化合物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び前記複合群からなる、態様38に記載の化合物。
[態様40]
次式:
[態様41]
前記化合物が、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、態様1~29または31~37のいずれか1項に記載の化合物。
[態様42]
態様1~41に記載の化合物のうちのいずれか1つの薬学的に許容される塩の形態からなる化合物。
[態様43]
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、態様42に記載の化合物。
[態様44]
前記薬学的に許容される塩が、カリウム塩である、態様42に記載の化合物。
[態様45]
態様1~44のいずれか1項に記載の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
[態様46]
態様1~44のいずれか1項に記載の化合物のキラル的に濃縮された集団であって、
前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
[態様47]
前記集団が、
(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様46に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様48]
前記集団が、
(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様46に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様49]
前記集団が、
各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様46に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様50]
前記集団が、
各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様49に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様51]
前記集団が、
各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において(Rp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様49に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様52]
前記集団が、
1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において(Rp)配置及び残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において(Sp)配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様49に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様53]
前記集団が、
5’から3’の方向で、Sp、Sp、及びRp配置における少なくとも3個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様46または態様49に記載のキラル的に濃縮された集団。
[態様54]
態様1~44のいずれか1項に記載の化合物のキラル的に濃縮された集団であって、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記キラル的に濃縮された集団。
[態様55]
態様46~54のいずれか1項に記載の化合物の集団及び少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
[態様56]
治療に使用するための、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物、または態様46~54のいずれか1項に記載の化合物の集団及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む薬学的組成物。
[態様57]
嚢胞性線維症、COPD、喘息、または慢性気管支炎を治療、予防、または改善するのに使用するための、態様55に記載の化合物または組成物。
[態様58]
前記組成物が、噴霧器を使用する肺経路を介した個体への投与に好適な溶液である、態様45、55、または56のいずれか1項に記載の組成物。
[態様59]
前記組成物が、吸入器を使用する肺経路を介した個体への投与に好適な溶液である、態様45、55、または56のいずれか1項に記載の組成物。
[態様60]
前記組成物が、吸入器を使用する肺経路を介した個体への投与に好適な粉末である、態様45、55、または56のいずれか1項に記載の組成物。
[態様61]
デバイス及び態様45、55、または56のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含むキット。
[態様62]
前記デバイスが、吸入を介した個体への前記組成物の投与に好適である、態様61に記載のキット。
[態様63]
前記デバイスが、肺経路を介した個体への前記組成物の投与に好適である、態様61に記載のキット。
[態様64]
前記デバイスが、噴霧器である、態様61~63のいずれか1項に記載のキット。
[態様65]
前記薬学的組成物が、液体である、態様61~64のいずれか1項に記載のキット。
[態様66]
前記薬学的に許容される担体または希釈剤が、リン酸緩衝食塩水である、態様61~65のいずれか1項に記載のキット。
[態様67]
前記噴霧器が、メッシュ式噴霧器である、態様64~66のいずれか1項に記載のキット。
[態様68]
前記メッシュ式噴霧器が、振動メッシュ式噴霧器である、態様67に記載のキット。
[態様69]
前記噴霧器が、ジェット式噴霧器である、態様64~66のいずれか1項に記載のキット。
[態様70]
前記噴霧器が、超音波式噴霧器である、態様64~66のいずれか1項に記載のキット。
[態様71]
前記デバイスが、吸入器である、態様61~63、65、または66のいずれか1項に記載のキット。
[態様72]
前記薬学的組成物が、固体である、態様71に記載のキット。
[態様73]
前記吸入器が、乾燥粉末粒子吸入器である、態様72に記載のキット。
[態様74]
前記吸入器が、定量吸入器である、態様71に記載のキット。
[態様75]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤が、酸化防止剤、塩、高張食塩水、またはカプリン酸ナトリウム(C10)である、態様61~74のいずれか1項に記載のキット。
[態様76]
態様45、55、または56のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含む密封された容器。
[態様77]
前記組成物が、噴霧器を使用する肺経路を介した個体への投与に好適な溶液である、態様76に記載の容器。
[態様78]
前記容器が、噴霧器において使用するのに好適なバイアルである、態様76に記載の容器。
[態様79]
前記組成物が、吸入器を使用する肺経路を介した個体への投与に好適な粉末である、態様76に記載の容器。
[態様80]
前記容器が、吸入器において使用するのに好適なキャニスターである、態様76に記載の噴霧器。
[態様81]
態様45、55、または56のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含む噴霧器。
[態様82]
態様45、55、または56のいずれか1項に記載の薬学的組成物を含む吸入器。
[態様83]
個体におけるα-ENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善する方法であって、α-ENaC核酸転写物と100%相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を前記個体に投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または改善することを含む、前記方法。
[態様84]
前記化合物が、一本鎖である、態様83に記載の方法。
[態様85]
前記α-ENaC核酸転写物が、プレmRNAである、態様83または84に記載の方法。
[態様86]
前記疾患が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、または慢性気管支炎である、態様83~85のいずれか1項に記載の方法。
[態様87]
前記投与することが、肺活量測定または粘液線毛クリアランスを改善する、態様83~86のいずれか1項に記載の方法。
[態様88]
細胞内のα-ENaCの発現を阻害する方法であって、前記細胞を、α-ENaC核酸転写物と100%相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む一本鎖化合物と接触させて、それにより前記細胞内のα-ENaCの発現を阻害することを含む、前記方法。
[態様89]
前記細胞が、個体の肺にある、態様88に記載の方法。
[態様90]
前記個体が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、または慢性気管支炎を有するか、またはそれを有する危険性がある、態様89に記載の方法。
[態様91]
α-ENaCに関連する疾患を有するか、またはそれを有する危険性がある個体の肺活量測定または粘液線毛クリアランスを改善する方法であって、α-ENaC核酸転写物と100%相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む一本鎖化合物を前記個体に投与し、それにより前記個体の肺活量測定または粘液線毛クリアランスを改善することを含む、前記方法。
[態様92]
前記個体が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、または慢性気管支炎を有するか、またはそれを有する危険性がある、態様91に記載の方法。
[態様93]
前記化合物が、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物である、態様83~92のいずれか1項に記載の方法。
[態様94]
前記化合物が、態様46~54のいずれか1項に記載のキラル的に濃縮された集団のメンバーである、態様83~92のいずれか1項に記載の方法。
[態様95]
前記化合物が、態様45、55、または56のいずれか1項に記載の薬学的組成物の構成成分である、態様83~92のいずれか1項に記載の方法。
[態様96]
前記化合物が、態様61~75のいずれか1項に記載のキットの構成要素である、態様83~94のいずれか1項に記載の方法。
[態様97]
前記化合物が、吸入を介して前記個体に投与される、態様83~87または89~96のいずれか1項に記載の方法。
[態様98]
前記化合物が、エアロゾルとして投与される、態様97に記載の方法。
[態様99]
前記エアロゾルが、噴霧器によって生成される、態様98に記載の方法。
[態様100]
前記化合物が、前記個体に全身投与される、態様83~87または89~96のいずれか1項に記載の方法。
[態様101]
前記化合物が、皮下投与を介して投与される、態様100に記載の方法。
[態様102]
α-ENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善するための、α-ENaC核酸転写物と100%相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを含む一本鎖化合物の使用。
[態様103]
前記疾患が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、及び慢性気管支炎である、態様102に記載の使用。
[態様104]
α-ENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善するための、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物、態様56に記載の組成物、態様61~75のいずれか1項に記載のキット、または態様76~80のいずれか1項に記載の容器の使用。
[態様105]
α-ENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物または態様56に記載の組成物の使用。
[態様106]
前記疾患が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、及び慢性気管支炎である、態様104または105に記載の使用。
[態様107]
α-ENaCに関連する疾患を治療、予防、または改善するための、医薬品の調製における、態様1~44のいずれか1項に記載の化合物または態様56に記載の組成物の使用。
[態様108]
前記疾患が、嚢胞性線維症、COPD、喘息、及び慢性気管支炎である、態様107に記載の使用。
[態様109]
少なくとも1つの二次薬剤を前記個体に投与することを含む、態様83~87または89~101のいずれかに記載の方法。
[態様110]
前記少なくとも1つの二次薬剤が、テザカフトールである、態様109に記載の方法。
[態様111]
前記少なくとも1つの二次薬剤が、アイバカフトールである、態様110に記載の方法。
[態様112]
前記化合物が、前記少なくとも1つの二次薬剤と同時投与される、態様109~111のいずれかに記載の方法。
[態様113]
2つの二次薬剤を前記個体に投与することを含む、態様109~114のいずれかに記載の方法。
[態様114]
前記2つの二次薬剤が、テザカフトール及びアイバカフトールである、態様113に記載の方法。
[態様115]
前記化合物及び前記2つの二次薬剤が、同時投与される、態様113または114に記載の方法。
[態様116]
前記化合物が、少なくとも1つの二次薬剤と組み合わせて使用される、態様102~108のいずれかに記載の使用。
この出願に添付している配列表は、必要に応じて「RNA」または「DNA」のいずれかとして各配列、実際には、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る配列を同定する。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「RNA」または「DNA」などの指定は、ある特定の例では、恣意的であることを容易に理解するであろう。例えば、2’-OH糖部分及びチミン核酸塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、RNA糖を有するDNAとして、またはDNA核酸塩基を有するRNAとして記載され得る。
実施例1:インビトロでα-ENaCと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの影響
1つ以上のヒトα-ENaC核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでα-ENaC mRNAへのそれらの影響について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有した一連の実験で試験した。
実施例1に列挙される選択されたオリゴヌクレオチドを、Hep3B細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウエルあたり20,000個の細胞の密度で播種し、148、444、1,333、または4,000nMの修飾されたオリゴヌクレオチドで電気穿孔法を使用してトランスフェクトした。約24時間の処置期間の後、総RNAを単離し、実施例1に記載されるように分析した。以下の表に示されるように、α-ENaC mRNAレベルを、α-ENaC核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドで処理した細胞において用量依存的様式で低減した。
選択したオリゴヌクレオチドを、自由取り込みによってA431細胞において様々な用量で試験した。以下の表に指定されるように、細胞を1ウエルあたり10,000個の細胞の密度で、16、49、148、1,333、または4,000nMの修飾されたオリゴヌクレオチドで播種した。約24時間の処置期間の後、総RNAを単離し、実施例1のように分析した。以下の表に示されるように、α-ENaC mRNAレベルを、α-ENaC核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドで処理した細胞において用量依存的様式で低減した。
CD1(登録商標)マウス(Charles River,MA)は、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される、多目的用マウスモデルである。マウスを、上に記載される研究から選択される修飾されたオリゴヌクレオチドで処置し、様々なプラズマ化学マーカーのレベルの変化について評価した。
処置
6~8週齢の雄のCD1マウスの群に、50mg/kgの以下の表に列挙される修飾されたオリゴヌクレオチドを、1週間に1回で6週間皮下注射した(50mg/kg/週用量)。各群は、4匹のマウスを含んだ。雄のCD1マウスの1つの群に、PBSを、1週間に1回で6週間皮下注射した。マウスを、最後の投与の48時間後に屠殺し、器官及び血漿をさらなる分析のために採取した。
プラズマ化学マーカー
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼ、アルブミン、BUN、及びビリルビンの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)を使用して測定した。以下の表の結果は、試験した修飾されたオリゴヌクレオチドのほとんどが、約200IU/Lを下回るALT及びASTレベルでならびに許容範囲内のアルブミン、BUN、クレアチン、及び総ビリルビンで、全身的に送達された場合に良好な耐容性であったことを示す。
器官重量を、研究の終了時に測定し、腎臓、肝臓、及び脾臓重量を、以下の表に表す。結果は、修飾されたオリゴヌクレオチドのほとんどが、全身的に送達された場合に良好な耐容性であったという追加の証拠を提供する。
トランスジェニックマウスを発生させ、マウスモデルにおいてヒトα-ENaCのノックダウンを分析した。ヒトα-ENaC ABC14-50929300K14(NotIで消化された)の遺伝子の41,279bp部分を、C57BL/6 WTマウスの胚に微量注入した。5匹の導入遺伝子陽性F0仔マウスを得て、1匹のファウンダーを使用して、C57BL/6 hα-ENaCマウス株を生成した。舌、脳、心臓、結腸、気管、膵臓、腎臓、肝臓、脾臓、骨格筋、脂肪、子宮、ならびに全肺及び肺画分の両方におけるhα-ENaCの発現について株を評価した。マウスモデルは、様々な組織においてhα-ENaC発現を呈し、重要なことには、肺の全ての画分において高レベルの発現を呈する。
実施例6:トランスジェニックマウスにおけるヒトα-ENaC発現への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響
処置
トランスジェニックマウスを、12時間の明暗サイクルで維持し、適宜に通常の食事を与えた。実験の開始前に、動物を、研究施設で少なくとも7日間順応させた。修飾されたオリゴヌクレオチドを、緩衝食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンのフィルターに通して濾過することによって減菌した。オリゴヌクレオチドを、注射のために0.9%PBSに溶解した。
ヒトα-ENaC発現レベル
実施例1に記載されるように、総RNAを全肺から単離し、ヒトα-ENaC mRNAレベルを測定した。治療されていない対照に対するα-ENaC mRNAの量の低減パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、α-ENaC mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療動物の肺において低減された。
処置
トランスジェニックマウスを、12時間の明暗サイクルで維持し、適宜に通常の食事を与えた。実験の開始前に、動物を、研究施設で少なくとも7日間順応させた。修飾されたオリゴヌクレオチドを、緩衝食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンのフィルターに通して濾過することによって減菌した。オリゴヌクレオチドを、0.9%PBSに溶解した。
ヒトα-ENaC発現レベル
実施例1に記載されるように、総RNAを全肺から単離し、ヒトα-ENaC mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって測定した。処置されていない対照に対するα-ENaC mRNAの量の低減パーセントとして以下の表に結果を表す。以下の表に示されるように、α-ENaC mRNAレベルは、修飾されたオリゴヌクレオチド治療動物において用量依存的様式で低減された。
BD Vautainer CPTチューブ方法を使用して、hPBMCアッセイを行った。US HealthWorks clinic(Faraday&El Camino Real,Carlsbad)でインフォームド・コンセントを受けたボランティアのドナーからの全血の試料を得て、4-15 BD Vacutainer CPT 8mlチューブ(VWR カタログ番号BD362753)に収集した。各ドナーのCPTチューブのおおよその開始合計全血体積を、PBMCアッセイデータシートを使用して記録した。
マウスα-ENaCと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを、嚢胞性線維症のマウスモデルにおける気道制限を予防及び治療することへのその影響について試験した。Nedd4Lと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドによる野生型マウスの処置は、嚢胞性線維症様表現型を誘発した(Crosby et al.J.of Cystic Fibrosis,2017を参照のこと)。化合物668395は、3-10-3ホスホチオレート(phosphothiorate)cEtギャップマーモチーフを有する。それは、16核酸塩基長であり、中心ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオシドを含み、各々が3個のcEtヌクレオシドを含む3’及び5’末端のウイングセグメントに隣接している。修飾されたオリゴヌクレオチドにわたる全てのシトシン残基は、5-メチルシトシンである。ヌクレオシド間結合は全て、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。配列は、GAGCATCTAATACAGC(配列番号1958)であり、それはマウスα-ENaCと100%相補的である。
嚢胞性線維症患者からの初代ヒト気管支上皮細胞を、Epithelixから得た。細胞を、基底外側膜に、PneumaCult(商標)-ALI培地(StemCell Technologies)を用いてトランスウエルメンブレンインサート(Corning(登録商標))上で、気相液相界面(ALI)で培養した。播種後6週間で、細胞を、ION番号827359、またはα-ENaCを標的としない陰性対照として機能したION番号549148(配列番号1959として本明細書で指定される、3-10-3 cETギャップマー、GGCTACTACGCCGTCA)のいずれかで処置した。両方の修飾されたオリゴヌクレオチドを、基底外側に1μMの濃度で自由取り込みを用いて処置した。細胞を処置後72時間で溶解した。
ヒトα-ENaC発現レベル
総RNAを、処置後72時間で細胞から単離した。α-ENaC mRNAレベルを、ヒトプライマープローブセットhSCNN1A_LTS01170を使用して測定した。α-ENaC mRNAレベルを、シクロフィリンAに正規化した。シクロフィリンAを、プライマープローブセットHTS3936を使用して増幅した(配列番号1960として本明細書で指定されるフォワード配列、GCCATGGAGCGCTTTGG;配列番号1961として本明細書で指定されるリバース配列、TCCACAGTCAGCAATGGTGATC;配列番号1962として本明細書で指定されるプローブ配列、TCCAGGAATGGCAAGACCAGCAAGA)。対照細胞に対するα-ENaC mRNAの量の対照パーセントとして以下の表に結果を表す(対照%)。
修飾されたオリゴヌクレオチドでの処置後72時間で、トランスウエルインサートを、Ussingチャンバー(Physiologic Instruments,San Diego,CA)に取り付けた。短絡電流(Isc)を測定した。ACQUIRE&ANALYZE 2.3(Physiologic Instruments)を使用してデータを分析した。基底外側溶液は、(mM単位で)145 NaCl、3.3 K2HPO4、0.8 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10グルコース、10 Hepes(NaOHでpH7.35に調節される)を含み、頂端溶液は、(mM単位で)145グルコン酸ナトリウム、3.3 K2HPO4、0.8 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10グルコース、10 Hepes(NaOHでpH7.35に調節される)を含んだ。アミロライドを、100μMで頂端側に添加した。アミロライド感受性電流を、ENaC機能活性を評価するために測定した。
処置の開始後72時間に、気道表面液体(ASL)への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を測定した。ASLを測定する直前に、培養をPBSを用いて3回洗浄し、過剰な粘液を除去した。150μLのKBR緩衝駅(89mM NaCl、4mM KCl、1.2mM MgCl2、1.2mM CaCl2、1mM Hepes、16mM Na-グルコン酸塩、10 mMグルコース)を、吸収体積として細胞の頂端面に添加した。次いで、ASL体積を、KBR緩衝液の添加後24時間、48時間、及び72時間で測定した。
嚢胞性線維症患者からの初代ヒト気管支上皮下線細胞を、Epithelixから得た。細胞を、処置の前に6週間、基底外側膜に、PneumaCult(商標)-ALI培地(Stemcell Technologies)を用いてトランスウエルメンブレンインサート(Corning(登録商標))上で、気相液相界面(ALI)で培養した。処置の0日目、4日目、及び8日目に、細胞を、基底外側膜に、10μMでION番号827359、または549148のいずれかで処置した(各ASOの合計3回投与)。細胞の1つのセットを修飾されたオリゴヌクレオチドで処置されていないままにした。11日目に、VX-661(テザカフトール)(Medchem Express)を、以前に処置されていないウェル及びION番号827359で処置したウェルのうちの1つの両方に、18μMで添加した。14日目に、VX-770(アイバカフトール)(Medchem Express)を、VX-661で以前に処置された細胞に10μMで添加した。同じ日(14日目)に、培養物を、PBSを用いて頂端側上で3回洗浄し、過剰な粘液を除去した。150μLのPBS(吸収体積)を、細胞の頂端面に添加した。ASL体積を次の日(15日目)に測定した。併用治療は、対照と比較してASL体積をさらに増加させることが見出された。
Claims (19)
- 修飾されたオリゴヌクレオチド、を含む一本鎖のオリゴマー化合物であって、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、16結合ヌクレオシドからなり、そして、配列番号1113に記載の配列からなる核酸塩基配列を有し、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分、および/または、修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾されたヌクレオシドを含み、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが:
結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント、を有し、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾された糖を含み、
そして、
前記オリゴマー化合物は、α-ENaC発現を低減することができる、
前記オリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、16結合ヌクレオシドからなり、配列番号1113の核酸塩基配列を有し、そして、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
10個の結合された2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合されたヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;および
3個の結合されたヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に配置され、そして、
各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが、cEt糖部分を含む、
請求項1に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの二環式糖を含む、請求項1に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのヌクレオシド間結合を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 前記少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項4に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項4に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 前記核酸塩基配列の各シトシンが、5-メチルシトシンである、請求項1~6のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 複合群を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチド及び前記複合群からなる、請求項8に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項1~7のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物。
- 次式:
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項11に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物、または、請求項11または12に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、並びに、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝食塩水である、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 本質的に前記化合物またはオリゴヌクレオチド、並びに、リン酸緩衝食塩水からなる、請求項14に記載の薬学的組成物。
- α-ENaCに関連する疾患を治療または改善するための医薬品の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物、請求項11または12に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、または、請求項13~15のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
- 嚢胞性線維症、COPD、喘息、または慢性気管支炎を治療または改善するための医薬品の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の一本鎖のオリゴマー化合物、請求項11または12に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、または、請求項13~15のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
- 前記一本鎖のオリゴマー化合物、前記修飾されたオリゴヌクレオチド、または、前記薬学的組成物が、少なくとも1つの二次薬剤と組み合わせて使用される、請求項16または17の使用。
- 前記少なくとも1つの二次薬剤が、テザカフトールおよびアイバカフトールから選択される、請求項18の使用。
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