TW201927313A - ＥＮａＣ表現之調節劑 - Google Patents

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傑佛瑞 Ｒ 克羅斯比
郭淑玲
賀恩 荷亞 比伊
安左 Ｔ 瓦特
蘇珊 M 弗瑞爾
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美商Ionis製藥公司
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Abstract

本發明實施例提供實用於抑制ENaC表現之方法、化合物、及組成物，其可實用於治療、預防、或改善與ENaC相關聯之疾病。

Description

ENaC表現之調節劑
本發明實施例提供實用於抑制ENaC表現之方法、化合物、及組成物，其可實用於治療、預防、或改善與ENaC相關聯之疾病。
上皮鈉通道(ENaC)為由三個亞基(通常分別為α-ENaC、β-ENaC、及γ-ENaC；或SCNN1A、SCNN1B、及SCNN1G)組成的通道，其表現於若干組織(包括肺)中。其允許鈉離子跨過上皮細胞膜並由氯離子進行負調節。在囊腫纖維化患者中，ENaC之抑制由於氯化物運輸蛋白CFTR之功能下降而降低。
本文所提供之某些實施例係關於實用於抑制ENaC表現之有效且可耐受之化合物及組成物，該等化合物及組成物可實用於治療、預防、改善肺部病症或減緩肺部病症之進展，肺部病症例如囊腫纖維化、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、慢性支氣管炎、及氣喘。本文所提供之某些實施例包含與α-ENaC核酸互補的經修飾之寡核苷，該等經修飾之寡核苷酸有效減少動物中之α-ENaC表現。
序列表
本申請案正連同以電子格式之序列表一起申請。序列表係提供為2018年10月10日創建、大小為484kb、標題為BIOL0315WOSEQ.txt之文件。該序列表之電子格式中的資訊以全文引用之方式併入本文。
應理解上文一般性描述及下文詳細描述僅具有示範性及說明性且不 限制實施例，如所主張。在本文中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。如本文所用，除非另外陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具有限制性。
本文所用之章節標題僅用於組織目的而不視為限制所述標的物。本申請案中引用之所有文獻或文獻之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文、以及GenBank及NCBI參考序列記錄)係針對本文所討論之文獻部分明確地以引用方式併入本文以及以全文引用方式併入本文。
應理解，本文含有之各SEQ ID NO中闡述之序列與糖部分、核苷間鍵聯、或核鹼基之任何修飾無關。因此，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯、或核鹼基之一或多處修飾。
如本文所用，「2'-去氧核苷」意謂包含2'-H(H)核糖基糖部分之核苷，如在天然存在之去氧核糖核酸(DNA)中所見。在某些實施例中，2'-去氧核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
如本文所用，「2'-取代核苷」或「2-修飾核苷」意謂包含2'-取代糖部分或2'-修飾糖部分之核苷。如本文所用，關於呋喃醣基糖部分之「2'-取代」或「2-修飾」意謂糖部分包含至少一個除H或OH之外的2'-取代基。
如本文所用，「投與(administration或administering)」係指向個體引入本文所提供之化合物或組成物以執行其預期功能的途徑。可使用之投與途徑之實例包括但不限於藉由吸入投與。
如本文所用，「伴隨投與」或「共同投與」意謂二或更多種化合物以其兩者之藥理學作用均在患者體內顯現之任何方式投與。伴隨投與不需要兩種化合物於單一醫藥組成物中、以相同劑型、藉由相同投與途徑、或同時投與。兩種化合物之作用本身無需同時顯現。該等作用僅需重疊一段時間而無需共同 延長。伴隨投與或共同投與涵蓋並行或依序投與。
如本文所用，「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬、及非人類靈長類動物包括但不限於猴及黑猩猩。
如本文所用，「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其目標核酸雜交的任何可偵測及/或可量測變化。在某些實施例中，反義活性為目標核酸或由此類目標核酸編碼之蛋白之量或表現與不存在該反義化合物時目標核酸水準或目標蛋白水準相比減少。
如本文所用，「反義化合物」意謂包含反義寡核苷酸及視情況一或多種額外特徵(諸如共軛基團或末端基)之化合物。
如本文所用，「反義寡核苷酸」意謂具有與目標核酸至少部分互補的核鹼基序列之寡核苷酸。
如本文所用，關於治療之「改善」意謂至少一種症狀相對於不存在治療時相同症狀的改良。在某些實施例中，改善為症狀之嚴重性或頻率減小、或延遲發作、或減緩症狀之嚴重性或頻率之進展。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環的經修飾之糖部分，其中第二環係經由橋連接第一環中之兩個原子而形成，從而形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一環為呋喃醣基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃醣基部分。
如本文所用，「cEt」或「限制性乙基」意謂一種雙環糖部分，其中雙環糖部分之第一環為核糖基糖部分，雙環糖之第二環係經由橋連接4'-碳及2'-碳而形成，且橋具有式4'-CH(CH3)-O-2'，且橋之甲基係處於S組態。cEt雙環糖部分係處於β-D組態。
如本文所用，「掌性濃化群體」意謂複數個具有相同分子式之分子， 其中群體內在特定掌性中心含有特定立體化學組態的分子之數目或百分比大於當該特定掌性中心為無規立構時預期群體內在相同特定掌性中心含有相同特定立體化學組態的分子之數目或百分比。在各分子內具有多個掌性中心的掌性濃化分子群體可含有一或多個無規立構掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸之化合物。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補」意謂此類寡核苷酸之至少70%核鹼基或其一或多個區及另一核酸之核鹼基或其一或多個區當將該寡核苷酸之核鹼基序列及另一核酸在相反方向上對齊時能夠彼此氫鍵結。互補核鹼基為能夠彼此形成氫鍵的核鹼基對。互補核鹼基對包括腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不必在各核苷均具有核鹼基互補性。相反，容許一些錯配。如本文所用，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在該寡核苷酸之各核鹼基處與另一寡核苷酸或核酸互補。
如本文所用，「共軛基團」意謂直接或間接連接至寡核苷酸之原子團。共軛基團包括共軛部分及將共軛部分連接至寡核苷酸的共軛連接基。
如本文所用，「共軛連接基」意謂包含至少一個將共軛部分連接至寡核苷酸的鍵之原子團。
如本文所用，「共軛部分」意謂經由共軛連接基連接至寡核苷酸的原子團。
如本文所用，在寡核苷酸之情境中之「連續」係指核苷、核鹼基、糖部分、或核苷間鍵聯彼此緊鄰。例如，「連續核鹼基」意謂在序列中彼此緊鄰的核鹼基。
如本文所用，「雙股反義化合物」意謂包含兩種彼此互補且形成雙螺旋的寡聚化合物的反義化合物，且其中該兩種寡聚化合物之一包含反義寡核 苷酸。
如本文所用，「有效量」意謂足以在需要該化合物之個體中達成所要的生理結果的化合物之量。在個體之中，有效量可視以下因素而變化：欲治療個體之健康及身體狀況、欲治療個體之分類學群組、組成合物之調配物、個體之醫學病狀之評估、及其他相關因素。
如本文所用，「功效」意謂產生所要作用的能力。
如本文所用，「ENaC」意謂任何ENaC(上皮鈉通道)核酸或蛋白。「ENaC核酸」意謂任何編碼ENaC亞單元之核酸。例如，在某些實施例中，ENaC核酸包括編碼ENaC之DNA染色體區、自編碼ENaC之DNA轉錄之RNA(例如，前驅mRNA轉錄本)、及編碼ENaC之mRNA轉錄本。在某些實施例中，ENaC核酸或蛋白為α-ENaC或SCNN1A(鈉通道上皮1 α亞單元)核酸或蛋白。在本文中，α-ENaC及SCNN1A可互換使用且具有相同含義。
如本文所用，「表現」包括基因之編碼資訊藉以轉化成細胞中存在且運作的結構的所有功能。此類結構包括但不限於轉錄及轉譯之產物。
如本文所用，「間隔體(gapmer)」意謂一種寡核苷酸，諸如反義寡核苷酸，其包含具有複數個核苷的內部段，該複數個核苷支持位於各自具有一或多個核苷的外部段之間的核糖核酸酶H裂解，其中包含內部段的核苷酸在化學上不同於包含外部段的一或多個緊鄰核苷。內部段可稱為「間隔」或「間隔段」且外部段可稱為「翼」或「翼段」。
如本文所用，「雜交」意謂互補寡核苷酸及/或核酸之配對或黏著。儘管不限於特定機制，但是最常見的雜交機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵結，其可為瓦生-克立克(Watson-Crick)氫鍵結、胡思町(Hoogsteen)氫鍵結、或反向胡思町氫鍵結。
如本文所用，「個體」意謂經選擇用於治療或療法之人類或非人類 動物。
如本文所用，「抑制表現或活性」係指相對於未治療或對照樣品中之表現或活性降低或阻斷表現或活性且不一定指示完全消除表現或活性。
如本文所用，術語「核苷間鍵聯」意謂在寡核苷酸中之相鄰核苷之間形成共價鍵聯的基團或鍵。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵聯」意謂除天然存在之磷酸酯核苷間鍵聯之外的任何核苷間鍵聯。非磷酸酯鍵聯在本文稱為經修飾之核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯鍵聯」意謂其中非橋聯氧原子之一經硫原子置換的經修飾之磷酸酯鍵聯。硫代磷酸酯核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。經修飾之核苷間鍵聯包括包含無鹼基核苷的鍵聯。如本文所用，「無鹼基核苷」意謂寡核苷酸或寡聚化合物中不直接連接至核鹼基的糖部分。在某些實施例中，無鹼基核苷相鄰於寡核苷酸中之一或兩個核苷。
如本文所用，「連接基-核苷」意謂核苷將寡核苷酸直接或間接連接至共軛部分。連接基-核苷位於寡聚化合物之共軛連接基內。連接基-核苷不視為寡聚化合物之寡核苷酸部分之一部分，即使其與寡核苷酸連續亦如此。
如本文所用，「非雙環經修飾之糖」或「非雙環經修飾之糖部分」意謂包含不在糖之兩個原子之間形成橋以形成第二環的修飾(諸如取代)的經修飾之糖部分。
如本文所用，「連接之核苷」為在連續序列中連接的核苷(即，在連接之核苷之間不存在額外的核苷)。
如本文所用，「錯配」或「非互補」意謂當將第一寡聚化合物及第二寡聚化合物對齊時第一寡核苷酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或目標核酸之對應核鹼基互補。
如本文所用，「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官、或有機體中之特徵。例如，調節ENaC表現可意謂增加或降低細胞、組織、器官、或有 機體中ENaC RNA及/或ENaC蛋白之水準。「調節劑」影響細胞、組織、器官、或有機體中之變化。例如，調節ENaC表現之化合物可為降低細胞、組織、器官、或有機體中ENaCRNA及/或ENaC蛋白之量的調節劑。
如本文所用，「MOE」意謂甲氧基乙基。「2'-MOE」或「2'-O-甲氧基乙基」意謂2'-OCH2CH2OCH3基團置換核糖基環中之2'-OH基團。
如本文所用，「模體」意謂寡核苷酸中未修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基、及/或核苷間鍵聯之模式。
如本文所用，「天然存在之」意謂在自然界中可見。
如本文所用，「核鹼基」意謂未修飾之核鹼基或經修飾之核鹼基。如本文所用，「未修飾核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)、及鳥嘌呤(G)。如本文所用，經修飾之核鹼基為能夠與至少一個未修飾核鹼基配對的原子團。通用鹼基為可與五種未修飾核鹼基之任一者配對的核鹼基。
如本文所用，「核鹼基序列」意謂核酸或寡核苷酸中與任何糖或核苷間鍵聯修飾無關的連續核鹼基之次序。
如本文所用，「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之部分。核鹼基及糖部分各獨立地未經修飾或經修飾。如本文所用，「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分之核苷。
如本文所用，「寡聚化合物」意謂由寡核苷酸及視情況一或多個額外特徵(諸如共軛基團或末端基)組成之化合物。
如本文所用，「寡核苷酸」意謂經由核苷間鍵聯的連接之核苷之股，其中各核苷及核苷間鍵聯可經修飾或未修飾。除非另外指示，否則寡核苷酸由8-50個連接之核苷組成。如本文所用，「經修飾之寡核苷酸」意謂一寡核苷酸，其中至少一個核苷或核苷間鍵聯經修飾。如本文所用，「未修飾之寡核苷酸」意謂不包含任何核苷修飾或核苷間修飾的寡核苷酸。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂合適於用於向動物投與之任何物質。某些此類載劑使醫藥組成物能夠調配成例如可經氣溶膠化或以其他方式分散以供受試者吸入的液體、粉末、或懸浮劑。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑為無菌水、無菌鹽水、或無菌緩衝溶液。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意謂化合物諸如寡聚化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，即保留母體化合物之所要生物活性且不賦予其非所要毒理學作用的鹽。
如本文所用，「醫藥組成物」意謂合適於向受試者投與之物質之混合物。例如，醫藥組成物可包含反義化合物及水溶液。
如本文所用，「磷部分」意謂包含磷原子之原子團。在某些實施例中，磷部分包含單磷酸酯、二磷酸酯、或三磷酸酯、或者硫代磷酸酯。
如本文所用，「前藥」意謂在體外以一形式、在體內或其細胞內轉化成不同形式的治療藥劑。一般而言，前藥在體內的轉化係藉由細胞或組織中存在之酶(例如，內源酶或病毒酶)或化學物之作用及/或藉由生理學條件促進。
如本文所用，「RNAi化合物」意謂至少部分透過RISC或Ago2起作用以調節目標核酸及/或目標核酸所編碼之蛋白的反義化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股RNA(ssRNA)、及微小RNA(包括微小RNA模擬物)。在某些實施例中，RNAi化合物調節目標核酸之量、活性、及/或剪接。術語RNAi化合物不包括透過核糖核酸酶H起作用的反義寡核苷酸。
如本文所用，關於反義化合物之術語「單股」意謂此一化合物由一種寡聚化合物組成，該寡聚化合物不與第二寡聚化合物配對以形成雙螺旋。關於寡核苷酸之「自身互補」意謂寡核苷酸至少部分地與自身雜交。由一種寡聚化合物組成之化合物為單股化合物，其中該寡聚化合物之寡核苷酸為自身互補。單股反義或寡聚化合物可以能夠結合到互補寡聚化合物以形成雙螺旋，在 此情況下化合物可不再為單股。
如本文所用，「標準細胞檢定」意謂實例3中所述之檢定及其合理的變化。
如本文所用，「標準體內實驗」意謂實例4、6、或7中所述之程序及其合理的變化。
如本文所用，在具有相同分子式之分子群體之情境下，「無規立構掌性中心」意謂具有隨機立體化學組態之掌性中心。例如，在包含無規立構掌性中心之分子群體中，具有無規立構掌性中心之(S)組態之分子數可與具有無規立構掌性中心之(R)組態之分子數相同但不是必要的。當掌性中心之立體化學組態為未設計成控制立體化學組態的合成方法之結果時，其被視為隨機的。在某些實施例中，無規立構掌性中心為無規立構硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
如本文所用，「糖部分」意謂未修飾之糖部分或經修飾之糖部分。如本文所用，「未修飾之糖部分」意謂2'-OH(H)核糖基部分，如見於RNA(「未修飾之RNA糖部分」)；或2'-H(H)部分，如見於DNA(「未修飾之DNA糖部分」)。如本文所用，「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意謂經修飾之呋喃醣基糖部分或糖替代物。如本文所用，經修飾之呋喃醣基糖部分意謂包含非氫取代基代替未修飾之糖部分之至少一個氫的呋喃醣基糖。在某些實施例中，經修飾之呋喃醣基糖部分為2'-取代糖部分。此類經修飾之呋喃醣基糖部分包括雙環糖及非雙環糖。如本文所用，「糖替代物」意謂除呋喃醣基部分之外具有可將核鹼基連接至另一基團的部分(諸如核苷間鍵聯、共軛基團、或寡核苷酸之末端基)的經修飾之糖部分。包含糖替代物之經修飾之核苷可併入至寡核苷酸內之一或多個位置，且此類寡核苷酸能夠與互補寡聚化合物或核酸雜交。
如本文所用，「目標核酸」、「目標RNA」、「目標RNA轉錄本」、及「核酸靶標」意謂經設計以起作用的反義化合物之核酸。
如本文所用，「目標區域」意謂反義化合物經設計以與之雜交的目標核酸之部分。
如本文所用，「末端基」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子團。
如本文所用，「末端翼核苷」意謂位於間隔體之翼段之末端的核苷。包含至少兩個核苷或由至少兩個核苷組成的任何翼段具有兩個末端：一個緊鄰間隔段；且一個在與間隔段相反的端部。因此，包含至少兩個核苷或由至少兩個核苷組成的任何翼段具有兩個末端核苷，每個末端一個。
如本文所用，「治療有效量」意謂向個體提供治療益處的化合物、藥品藥劑、或組成物之量。
如本文所用，「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組成物以影響動物之疾病、病症、或病狀之改變或改進。
某些實施例
某些實施例提供用於抑制ENaC表現之方法、化合物、及組成物。
某些實施例提供包含與α-ENaC或SCNN1A核酸互補之寡核苷酸或由與α-ENaC或SCNN1A核酸互補之寡核苷酸組成之化合物。在某些實施例中，α-ENaC或SCNN1A核酸具有以下中所闡述之序列：RefSeq或GenBank登錄號NM_001038.5(本文揭示為SEQ ID NO：1)、自核苷6343001至6380000截斷之NC_000012.12之補體(本文揭示為SEQ ID NO：2)、或NG_011945.1(本文揭示為SEQ ID NO：1957)。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合 物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6至1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。例如，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO 6、7等......或1954中之任一者或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：167或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：244或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：399或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：428或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：431或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：438或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：590或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：824或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：935或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1049或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1114或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1124或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1134或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1139或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1145或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1170或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1530或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1532或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1672或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1730或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1802或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1832或由其組成。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID編號6至1954中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為10至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為11至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為11至30個連接之核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾 之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為12至30個連接之核苷。
在某些實施例中，化合物包含長度為30個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為16至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為16至30個連接之核苷。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。
在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31。052-31,198、 或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含至少具有與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12之相等長度部分互補的8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或16個連續核鹼基部分的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，此類寡核苷酸至少具有與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之相等長度部分互補的8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或16個連續核鹼基部分。在某些實施例中，此等化合物為反義化合物或寡聚化合物。包含與α-ENaC核酸轉錄本之某些內含子(例如α-ENaC前驅mRNA之內含子4)之幾乎任何部分互補的經修飾之寡核苷酸之化合物一般是特別有效且可耐受的。因此，此類某些內含子可被視為靶向α-ENaC核酸轉錄本的熱點區域。
在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子4或3'-UTR互補的經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸17,951-24,120或32,129-33,174內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含至少具有與α-ENaC核酸轉錄本之內含子4或3'-UTR之相等長度部分互補的8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基部分的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，此類寡核苷酸至少具有與SEQ ID NO：2之核苷酸17,951-24,120或32,129-33,174內的相等長度部分互補的8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或16個連續核鹼基部分。在某些實施例中，此等化合物為反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷酸且至少具有8個、9個、10個、11個、12 個、13個、14個、15個、或16個連續的核鹼基部分，該部分與SEQ ID NO：2之核苷酸19,022-19,037、20,415-20,430、21,750-21,766、32,844-32,859、或32,989-33,004內之相等長度部分互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且在SEQ ID NO：2之核苷酸19,022-19,037、20,415-20,430、21,750-21,766、32,844-32,859、或32,989-33,004內互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有至少包含化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392中任一者之核鹼基序列(SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593)之8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或16個連續核鹼基部分之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：239或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：426或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1541或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1812或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：1113或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：593或由其組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含化合物編號797308、97495、826763、827307、827359、或827392中任一者之核鹼基序列(SEQ ID NO：239、 426、1541、1812、1113、或593)之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由化合物編號797308、97495、826763、827307、827359、或827392中任一者之核鹼基序列(SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593)組成之核鹼基序列。
在某些實施例中，包含與α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸或由其組成的化合物為化合物編號827359。在如以下實例章節中所述所篩選出的超過1,900種化合物中，化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、及827392脫穎而出成為前導化合物。特定言之，在超過1,900種化合物中，就效力及耐受性而言，化合物編號827359表現出最佳性質組合。
前述寡核苷酸之任一者為包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖、及/或至少一個經修飾之核鹼基的經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸之任一者包含至少一個經修飾之糖。在某些實施例中，至少一個經修飾之糖包含2'-MOE修飾。在某些實施例中，至少一個經修飾之糖為雙環糖，諸如cEt雙環糖、LNA雙環糖、或ENA雙環糖。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯，諸如硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸中任一者包含至少一個經修飾之核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸之任一者包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及 3'翼段，其由連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為16至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者所述之序列之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為10至30個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者所述之序列之核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為16個連接之核苷且具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者所述之序列組成之核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸之長度為20-80個連接之核鹼基且具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者所述之序列之核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由5個連接之核苷組成；及3'翼段，其由5個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由20-30個連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由20個連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸之長度為16-80個連接之核鹼基且具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者所述之序列之核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含： 間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由3個連接之核苷組成；及3'翼段，其由3個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間；其中該5'翼段之該等核苷各自包含cEt雙環糖；其中該3'翼段之該等核苷各自包含cEt雙環糖；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為16-80個連接之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為16-30個連接之核苷。
在某些實施例中，化合物包含根據下式之一的經修飾之寡核苷酸或由其組成：mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tk(SEQ ID NO：1113)；Aks Aks Gks Tds Ads Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads Ads mCks Aks Gk(SEQ ID NO：239)；Aks mCks Gks Ads Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tks Tks mCk(SEQ ID NO：426)；Tks Gks mCks Ads Tds Ads Gds Gds Ads Gds Tds Tds mCds Tks mCks Tk(SEQ ID NO：1541)；Aks Gks Aks Gds Tds Ads Ads Tds Gds Ads Ads Ads mCds mCks mCks Ak(SEQ ID NO：1812)；mCks Gks Aks Tds Tds Ads mCds Ads Gds Gds Gds Ads Tds Tks mCks Ak(SEQ ID NO：593)；其中A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶，G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2'-去氧核糖基糖部分，及s=硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，化合物包含化合物827359或其鹽或由其組成，該鹽為具有以下化學結構之經修飾之寡核苷酸： [SEQ ID NO：1113]
在某些實施例中，化合物包含化合物827359之鈉鹽或由其組成，該鹽具有以下化學結構： [SEQ ID NO：1113]
在前述實施例中任一項中，化合物或寡核苷酸可與編碼α-ENaC之核 酸至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%互補。
在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物。在某些實施例中，化合物包含2'-去氧核糖核苷。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物且包含核糖核苷。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在前述實施例中任一項中，化合物之長度可為8至80個、10至30個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18至50個、19至22個、19至30個、19至50個、或20至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸或由其組成。
在某些實施例中，化合物包含本文所述之經修飾之寡核苷酸及共軛基團。在某些實施例中，共軛基團在經修飾之寡核苷酸之5'端部連接至經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，共軛基團在經修飾之寡核苷酸之3'端部連接至經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，本文提供之化合物或組成物包含經修飾之寡核苷酸之鹽。在某些實施例中，鹽為鈉鹽。在某些實施例中，鹽為鉀鹽。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物由於在標準細胞檢定中具有以下體外IC50之至少一者而具有活性：小於250nM、小於200nM、小於150nM、小於100nM、小於90nM、小於80nM、小於70nM、小於65nM、小於60nM、小於55nM、小於50nM、小於45nM、小於40nM、小於35nM、小於30nM、小於25nM、小於20nM、或小於15nM。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物具有高度可耐受性，如藉由以下至少一者所表明：與鹽水治療動物相比丙胺酸轉胺酶(ALT)或天 冬胺酸轉胺酶(AST)值增加不多於4倍、3倍、2倍、或1.5倍或與對照治療動物相比肝、脾、或腎重量增加不多於30%、20%、15%、12%、10%、5%、或2%。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物具有高度可耐受性，如藉由與對照治療動物相比ALT或AST未增加所表明。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物具有高度可耐受性，如藉由與對照動物相比肝、脾、或腎重量未增加所表明。
某些實施例提供一種組成物，其包含前述實施例之任一項之化合物或其鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組成物之黏度小於約40厘泊(cP)、小於約30cP、小於約20cP、小於約15cP、小於約10cP、小於約5cP、或小於約3cP、或小於約1.5cP。在某些實施例中，具有前述黏度之任一者之組成物包含在約15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、或約50mg/mL之濃度下的本文所提供之化合物。在某些實施例中，具有前述黏度及/或化合物濃度之任一者之組成物之溫度為室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、或約30℃。
前述化合物之任一者可用於治療、預防、或改善與ENaC相關聯之疾病，如本文進一步所述。
某些適應症
本文所提供之某些實施例係關於藉由投與靶向α-ENaC之化合物抑制ENaC表現之方法，其可實用於治療、預防、或改善個體之與ENaC相關聯之疾病。在某些實施例中，化合物可為α-ENaC抑制劑。在某些實施例中，化合物可為反義化合物、寡聚化合物、或與α-ENaC互補之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物可為本文所述之任一化合物。
可用本文所提供之方法治療、預防、及/或改善的與ENaC相關聯之疾病之實例包括囊腫纖維化、COPD、氣喘、及慢性支氣管炎。
在某些實施例中，治療、預防、或改善個體之與α-ENaC相關聯之疾病之方法包含向該個體投與包含α-ENaC抑制劑之化合物，從而治療、預防、或改善該疾病。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述 實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係經由吸入向個體投與。在某些實施例中，投與化合物改良或保持肺計量或黏液纖毛清除率。
在某些實施例中，治療、預防、或改善囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之方法包含向個體投與包含與α-ENaC核酸互補的經修飾之寡核苷酸之化合物，從而治療、預防、或改善囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎。在某些實施例中，化合物為靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化 合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係經由吸入向個體投與。在某些實施例中，投與化合物改良或保持肺功能。在某些此類實施例中，肺計量或黏液纖毛清除率經改良或保持。在某些此類實施例中，第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FVC、或FEF25-75增加。在某些實施例中，肺部加重、住院率或頻率、或抗生素使用下降。在某些實施例中，生活品質改善，如藉由呼吸問卷CFQ-R所量測。在某些實施例中，個體經識別為患有與ENaC相關聯之疾病或處於患有該疾病之風險。
在某些實施例中，抑制患有與ENaC相關聯之疾病或處於患有該疾病之風險的個體之α-ENaC表現的方法包含向該個體投與包含α-ENaC抑制劑之化合物，從而抑制個體之α-ENaC表現。在某些實施例中，投與化合物抑制肺之α-ENaC表現。在某些實施例中，個體患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、 16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係經由吸入向個體投與。在某些實施例中，投與化合物改良或保持肺計量或黏液纖毛清除率。在某些實施例中，個體經識別為患有與ENaC相關聯之疾病或處於患有該疾病之風險。
在某些實施例中，抑制細胞之α-ENaC表現之方法包含將該細胞與包含α-ENaC抑制劑之化合物接觸，從而抑制該細胞之α-ENaC表現。在某些實施例中，細胞為肺細胞。在某些實施例中，細胞在肺中。在某些實施例中，細胞在患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之個體之肺中。在某些實施例中，化合物包含靶 向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施例中，增加或改良患有與ENaC相關聯之疾病或處於該 疾病之風險的個體之肺之肺計量或液纖毛清除率的方法包含向該個體投與包含α-ENaC抑制劑之化合物，從而增加或改良該個體之肺之肺計量或黏液纖毛清除率。在某些此類實施例中，第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FVC、或FEF25-75增加。在某些實施例中，肺部加重、住院率或頻率、或抗生素使用下降。在某些實施例中，生活品質改善，如藉由呼吸問卷CFQ-R所量測。在某些實施例中，個體患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實 施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係經由吸入向個體投與。在某些實施例中，個體經識別為患有與ENaC相關聯之疾病或處於患有該疾病之風險。
某些實施例係關於包含α-ENaC抑制劑之化合物，其用於治療與ENaC相關聯之疾病。在某些實施例中，疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基 序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含α-ENaC抑制劑之化合物，其用於增加或改良患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險之個體之肺計量或黏液纖毛清除率。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO： 6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含α-ENaC抑制劑之化合物之用途，其用於製造或製備用於治療與ENaC相關聯之疾病之藥物。某些實施例係關於包含α-ENaC抑制劑之化合物之用途，其用於製備用於治療與ENaC相關聯之疾病之藥物。在某些實施例中，疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、 16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含α-ENaC抑制劑之化合物，其用於製造或製備用於增加或改良患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險的個體之肺計量或黏液纖毛清除率的藥物。在某些實施例中，化合物包含靶向α-ENaC之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本之內含子互補的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核 苷酸與α-ENaC核酸轉錄本之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子10、內含子11、或內含子12互補。在某些此類實施例中，寡核苷酸與SEQ ID NO：2之核苷酸4,497-5,163、5,634-16,290、16,559-17,759、17,951-24,120、24,225-24,565、24,730-25,152、25,252-25,445、25,564-30,595、30,675-30,779、30,838-30,995、31,052-31,198、或31,275-31,747內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為8至50個連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸之長度為12至50個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其具有由SEQ ID NO：239、426、1541、1812、1113、或593中任一者組成的核鹼基序列。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度可為10至30個連接之核苷。在某些實施例中，化合物為化合物編號797308、797495、826763、827307、827359、或827392。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在前述方法或用途之任一者中，化合物可靶向α-ENaC。在某些實施例中，化合物包含經修飾之核苷酸或由其組成，例如長度為8至50個連接之核苷、長度為10至30個連接之核苷、長度為12至30個連接之核苷、或長度為20個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與 SEQ ID NO：1、2、或1957中所述之任一核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%、或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖、及至少一個經修飾之核鹼基。在某些此類實施例中，該至少一個經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，該至少一個經修飾之糖為雙環糖或2'-MOE糖，且該至少一個經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成，其中該間隔段位於緊鄰該5'翼段及該3'翼段且在兩者之間，且其中各末端翼核苷包含經修飾之糖。
在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸之長度為12至30個、15至30個、15至25個、15至24個、16至24個、17至24個、18至24個、19至24個、20至24個、19至22個、20至22個、16至20個、或17或20個連接之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、或1957中所述之任一核鹼基序列至少80%、85%、90%、95%、或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖、及至少一個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，該至少一個經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，該至少一個經修飾之糖為雙環糖或2'-MOE糖，且該至少一個經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成，其中該間隔段位於緊鄰該5'翼段及該3'翼段且在兩者之間，且其中各末端翼核苷包含經修飾之糖。
在前述方法或用途中任一者中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸之長度為16至30個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954之任一者之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾之糖。
在前述方法或用途中任一者中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸之長度為16至30個連接之核苷且具有包含SEQ ID NO：6-1954之任一者之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各末端翼核苷包含經修飾之糖。
在前述方法或用途中任一者中，化合物包含長度為20個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由5個連接之核苷組成；及3'翼段，其由5個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由20-30個連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由20個連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物包含長度為16至50個連接 之核鹼基的經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者所述之序列的核鹼基序列或由該序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由3個連接之核苷組成；及3'翼段，其由3個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含cEt糖；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物包含長度為16至50個連接之核鹼基的經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、或1812中任一者所述之序列的核鹼基序列或由該序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由3個連接之核苷組成；及3'翼段，其由3個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含cEt糖；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物具有以下化學結構： [SEQ ID NO：1113]
在前述方法或用途中任一者中，化合物可經由吸入投與。在某些實施例中，前述方法或用途中任一者之化合物可透過注射或輸注投與。在某些實 施例中，前述方法或用途之任一者之化合物可經由以下投與：皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與、或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。在某些實施例中，前述方法或用途中任一者之化合物可全身投與。在某些實施例中，前述方法或用途中任一者之化合物可經口投與。
某些組合及組合療法
在某些實施例中，包含本文所述之化合物之第一藥劑係與一或多種二級藥劑共同投與。在某些實施例中，此類第二藥劑經設計以治療與本文所述之第一藥劑相同的疾病、病症、或病狀。在某些實施例中，此類第二藥劑經設計以治療與本文所述之第一藥劑不同的疾病、病症、或病狀。在某些實施例中，第一藥劑經設計以處理第二藥劑之非所要副作用。在某些實施例中，第二藥劑係與第一藥劑共同投與以處理第一藥劑之非所要作用。在某些實施例中，此等第二藥劑經設計以處理一或多種如本文所述之醫藥組成物之非所要副作用。在某些實施例中，第二藥劑係與第一藥劑共同投與以產生組合效應。在某些實施例中，第二藥劑係與第一藥劑共同投與以產生協同效應。在某些實施例中，與作為獨立療法投與藥劑時達成治療或防治作用所需劑量相比，第一藥劑及第二藥劑之共同投與允許使用較低劑量。
在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物係與一或多種二級藥劑共同投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物及一或多種二級藥劑係在不同時間投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物及一或多種二級藥劑係一起製備成單一調配物。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物及一或多種二級藥劑係分開製備。在某些實施例中，二級藥劑係支氣管擴張劑、皮質類固醇、抗生素、包含經修飾之寡核苷酸或由其組成之第二化合物、及/或氯離子通道(CFTR)調節劑。在某些實施例中，二級藥劑係選自：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、 tezacaftor、及lumacaftor。
某些實施例係關於與二級藥劑組合的如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物之用途。在特定實施例中，此一用途係用於治療罹患囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之患者之方法或用於製備或製造用於治療囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之藥物。在某些實施例中，二級藥劑為支氣管擴張劑、皮質類固醇、抗生素、或氯離子通道(CFTR)調節劑。在某些實施例中，二級藥劑係選自：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。
某些實施例係關於與二或更多種二級藥劑組合的如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物之用途。在特定實施例中，此一用途係用於治療罹患囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之患者之方法或用於製備或製造用於治療囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之藥物。在某些實施例中，二或更多種二級藥劑係選自支氣管擴張劑、皮質類固醇、抗生素、及氯離子通道(CFTR)調節劑。在某些實施例中，二或更多種二級藥劑係選自：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。
某些實施例係關於如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物及二級藥劑之組合，諸如選自以下之二級藥劑：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。在某些實施例中，如本文所述之化合物及二級藥劑之此一組合實用於改良或保持肺計量或黏液纖毛清除率及/或治療囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎，該化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸，該二級藥劑係選自：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。
某些實施例係關於如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物及而或更多種二級藥劑之組合，諸如選自以下之二 級藥劑：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。在某些實施例中，如本文所述之化合物及二或更多種二級藥劑之此一組合實用於改良或保持肺計量或黏液纖毛清除率及/或治療囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎，該化合物包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸，該二級藥劑係選自：高張性鹽水、阿法鏈道酶、ivacaftor、tezacaftor、及lumacaftor。
在某些實施例中，如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物及二級藥劑係藉由同時、分開、或依序投與該兩種藥劑來用於組合治療中。在某些實施例中，該兩種藥劑經調配成固定劑量組合產品。在其他實施例中，該兩種藥劑係呈單獨的單元向患者提供，該等單獨的單元然後可同時或連續(依序)使用。
在某些實施例中，如本文所述之包含與α-ENaC核酸轉錄本互補之經修飾之寡核苷酸之化合物及二或更多種二級藥劑係藉由同時、分開、或依序投與該三或更多種藥劑來用於組合治療中。在某些實施例中，該三或更多種藥劑經調配成固定劑量組合產品。在其他實施例中，該三或更多種藥劑係呈單獨的單元向患者提供，該等單獨的單元然後可同時或連續(依序)使用。
某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物可為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與目標核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與目標核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為單股化合物。此一單股化 合物或反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此一寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況共軛基團或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸係經修飾。在某些實施例中，單股反義化合瓦或寡聚化合物之寡核苷酸包含自身互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為雙股化合物。此等雙股化合物包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，該第一寡聚化合物包含具有與目標核酸互補之區域的第一經修飾之寡核苷酸或由其組成，該第二寡聚化合物包含具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域的第二寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，第一寡核苷酸與第二寡核苷酸100%互補。在某些實施例中，第一寡核苷酸及第二寡核苷酸包括非互補懸突核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含未修飾之核糖基糖部分，如RNA中所見。在此類實施例中，第一寡核苷酸及/或第二寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基由尿嘧啶核鹼基置換。在某些實施例中，第一寡聚化合物及/或第二寡聚化合物包含共軛基團。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸之長度為12-30個連接之核苷，且第二寡核苷酸之長度為12-30個連接之核苷。在某些實施例中，第二寡核苷酸係經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
單股化合物及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、微小RNA靶向寡核苷酸、及單股RNAi化合物，諸如小髮夾RNA(shRNA)、單股siRNA(ssRNA)、及微小RNA模擬物。
在某些實施例中，本文所述之化合物具有以下核鹼基序列，該核鹼基序列當以5'至3'方向書寫時包含其所靶向之目標核酸之目標段之反向補體。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為10至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為12至30 個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為12至22個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14至20個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為15至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為15至20個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16至20個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17至20個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至21個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18至20個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為20至30個連接之亞單元的寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸之長度分別為12至30個連接之亞單元、14至30個連接之亞單元、14至20個亞單元、15至30個亞單元、15至20個亞單元、16至30個亞單元、16至20個亞單元、17至30個亞單元、17至20個亞單元、18至30個亞單元、18至20個亞單元、18至21個亞單元、20至30個亞單元、或12至22個連接之亞單元。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為14個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為16個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為17個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為18個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為19個連接之亞單元的寡核苷酸。 在某些實施例中，本文所述之化合物包含長度為20個連接之亞單元的寡核苷酸。在其他實施例中，本文所述之化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30個連接之亞單元的寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所述之化合物包含長度為以下的寡核苷酸：8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50個連接之亞單元、或上述值之任何兩者所界定之範圍。在一些實施例中，連接之亞單元為核苷酸、核苷、或核鹼基。
在某些實施例中，化合物可進一步包含連接至寡核苷酸的額外特徵或元件，諸如共軛基團。在某些實施例中，此類化合物為反義化合物。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物。在共軛基團包含核苷(即，將共軛基團連接至寡核苷酸的核苷)的實施例中，共軛基團之核苷不計入寡核苷酸之長度。
在某些實施例中，化合物可經縮短或截斷。例如，單個亞單元可自5'端缺失(5'截短)，或替代地自3'端缺失(3'截斷)。靶向α-ENaC核酸之縮短或截斷化合物可具有兩個自化合物之5'端缺失的亞單元，或替代地可具有兩個自化合物之3'端缺失的亞單元。替代地，缺失之核苷可遍及化合物分散。
當單個額外亞單元存在於延長化合物中時，該額外亞單元可位於化合物之5'端或3'端。當存在二或更多個額外亞單元時，添加之亞單元可彼此相鄰，例如在兩個亞單元添加至化合物之5'端(5'添加)或替代地添加至化合物之3'端(3'添加)的化合物中。替代地，添加之亞單元可遍及化合物分散。
有可能增加或減小化合物(諸如寡核苷酸)之長度，及/或引入錯配鹼基而不消除活性(Woolf等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89：7305-7309； Gautschi等人，J.Natl.Cancer Inst.2001年3月，93：463-471；Maher及Dolnick Nuc.Acid.Res.1998,16：3341-3358)。然而，寡核苷酸序列、化學性質、及模體中看上去小的改變可在臨床發展所需之許多性質中之一或多者方面產生很大差異(Seth等人，J.Med.Chem.2009,52,10；Egli等人，J.Am.Chem.Soc.2011,133,16642)。
在某些實施例中，本文所述之化合物為干擾型RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(亦稱為短干擾型RNA或siRNA)及單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地透過RISC途徑起作用以降解和/或螯合目標RISC核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA-模擬物化合物)。如本文所述，術語siRNA意謂等效於其他用於描述能夠介導序列特異性RNAi的核酸分子的術語，例如短干擾型RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、短干擾型寡核苷酸、短干擾型核酸、短干擾型經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA、轉錄後基因靜默RNA(ptgsRNA)等等。此外，如本文所用，術語「RNAi」意謂等效於其他用於描述序列特異性RNA干擾的術語，諸如轉錄後基因靜默、轉錄抑制、或表觀遺傳學。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含靶向本文所述之α-ENaC核酸轉錄本之任一寡核苷酸序列。在某些實施例中，化合物可為雙股化合物。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股至少包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股在SEQ ID NO：6-1954中任一者中具有尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含：(i)第一股，其包含與α-ENaC核酸上的位點互補的核鹼基序列，該位點與SEQ ID NO：6-1954上任一者互補；及(ii)第二股。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷 酸，在該一或多個經修飾之核苷酸中糖中的2'位含有鹵素(諸如氟基；2'-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2'-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少兩個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2'-F糖修飾和該至少一個2'-OMe糖修飾係沿著dsRNA化合物之股以交替的模式排列至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯之外的鍵聯。此類鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸，如美國專利第6,673,661號所教示。在其他實施例中，化合物含有一或兩個加帽股，如例如2000年4月19日提交之WO 00/63364所揭示。
在某些實施例中，化合物之第一股為siRNA，且化合物之第二股為siRNA隨從股。在某些實施例中，化合物之第二股與第一股互補。在某些實施例中，化合物之各股之長度為16、17、18、19、20、21、22、或23個連接之核苷。在某些實施例中，化合物之第一股或第二股可包含共軛基團。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含靶向本文所述之α-ENaC核酸之任一寡核苷酸序列。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，此一化合物為單股RNAi(ssRNAi)化合物。在某些實施例中，化合物至少包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中在SEQ ID NO：6-1954中任一者中尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含核鹼基序列，其與α-ENaC上的位點互補，SEQ ID NO：6-1954上任一者靶向該位點。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，在該一或多個經修飾之核苷酸中糖中的2'位含有鹵素(諸如 氟基；2'-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2'-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少兩個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2'-F糖修飾和該至少一個2'-OMe糖修飾係沿著化合物之股以交替的模式排列至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯之外的鍵聯。此類鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸，如美國專利第6,673,661號所教示。在其他實施例中，化合物含有加帽股，如例如2000年4月19日提交之WO 00/63364所揭示。在某些實施例中，化合物由16、17、18、19、20、21、22、或23個連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物可包含共軛基團。
本文所述之某些化合物(例如，經修飾之寡核苷酸)具有一或多個不對稱中心且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構組態，其可定義為(R)或(S)(就絕對立體化學而言)、α或β(諸如就糖變旋異構物而言)、或(D)或(L)(諸如就胺基酸而言)等等。畫出或描述為具有某些立體異構組態的本文所提供之化合物僅包括指示化合物。畫出或描述為不具有界定立體化學的本文所提供之化合物包括所有此類可能的異構物，包括其無規立構及視情況純形式。除非另外指示，否則本文所提供之化合物之所有互變異構形式均包括在內。
本文所述之化合物包括以下變化，其中一或多個原子經指示元素之非放射同位素或放射同位素置換。例如，本文包含氫原子之化合物涵蓋每個1H氫原子之所有可能的氘取代。本文化合物所涵蓋之同位素取代包括但不限於：2H或3H代替1H；13C或14C代替12C；15N代替14N；17O或18O代替16O；及33S、34S、35S、或36S代替32S。在某些實施例中，非放射同位素取代可對寡聚化合物賦予新的有利於用作治療或研究工具的性質。在某些實施例中，放射同位素取 代可製備合適於研究或診斷目的諸如成像的化合物。
某些機制
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠與α-ENaC目標核酸雜交，得到至少一種反義活性。在某些實施例中，本文所述之化合物選擇性地影響一或多種目標核酸。此類化合物包含核鹼基序列，該核鹼基序列與一或多種目標核酸雜交，得到一或多種所要的反義活性，且不與一或多種非目標核酸雜交或不與一或多種以此一方式產生顯著非所要的反義活性的非目標核酸雜交。
在某些反義活性中，本文所述之化合物與目標核酸之雜交導致裂解目標核酸的蛋白之補充。例如，本文所述之某些化合物導致目標核酸之核糖核酸酶H介導之裂解。核糖核酸酶H為裂解RNA：DNA雙螺旋之RNA股的細胞內切酶。此一RNA：DNA雙螺旋中之DNA不必為未修飾之DNA。在某些實施例中，本文所述之化合物足夠「像DNA」以引出核糖核酸酶H活性。此外，在某些實施例中，間隔體之間隔中一或多個不像DNA的核苷是耐受的。
在某些反義活性中，本文所述之化合物或化合物之一部分經加載至RNA誘導之靜默複合物(RISC)中，最終導致目標核酸之裂解。例如，本文所述之某些化合物導致目標核酸由Argonaute裂解。加載至RISC中的化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股化合物(siRNA)或單股化合物(ssRNA)。
可直接或間接觀察到反義活性。在某些實施例中，觀察或偵測反義活性涉及觀察或偵測目標核酸或此類目標核酸所編碼之蛋白之量、核酸或蛋白之剪接變異體之比率、及/或細胞或動物之表現型變化。
目標核酸、目標區域、及核苷酸序列
在某些實施例中，本文所述之化合物包含以下寡核苷酸或由其組成，該核苷酸包含與目標核酸互補的區域。在某些實施例中，目標核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，目標核酸編碼蛋白。在某些此類實施例中，目標核酸分子係選自：mRNA及前驅mRNA，包括內含子區域、外顯子區域、及未轉譯區域。在某些實施例中，目標RNA為mRNA。在某些實施例中，目標核酸為前驅mRNA。在某些實施例中，前驅mRNA及對應的mRNA兩者均為單一化合之目標核酸。在某些此類實施例中，目標區域完全在目標前驅mRNA之內含子內。在某些實施例中，目標區域跨越內含子/外顯子接點。在某些實施例中，目標區域至少50%在內含子內。編碼α-ENaC之目標核酸序列包括但不限於以下：RefSEQ No.NM_001038.5；自核苷6343001至6380000截斷之NC_000012.12之補體；及NG_011945.1(分別為SEQ ID No：1、2、及1957)。
雜交
在一些實施例中，在本文所揭示之化合物與α-ENaC核酸之間進行雜交。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結(例如，瓦生-克立克、胡思町或反向胡思町氫鍵結)。
可在不同條件下進行雜交。雜交條件具有序列依賴性且由欲雜交之核酸分子之性質及組成確定。
確定序列是否可與目標核酸特異性雜交的方法在此項技術中為熟知的。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與α-ENaC核酸特異性雜交。
互補性
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些實施例中，與α-ENaC核酸互補之寡核苷酸包含不與α-ENaC核酸互補的核鹼基，但是可為耐受的，限制條件為化合物仍然能夠 與目標核酸特異性雜交。此外，化合物可在α-ENaC核酸之一或多個區段上雜交，使得介入或相鄰區段不涉及雜交事件(例如，環結構、錯配、或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物或其指定部分與α-ENaC核酸、其目標區域、目標段、或指定部分為、為至少、或為至多70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%互補。在某些實施例中，本文所提供之化合物或其指定部分與α-ENaC核酸、其目標區域、目標段、或指定部分為70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%、或這些範圍中之任何數字互補。化合物與目標核酸之互補性百分比可使用常規方法確定。
例如，化合物中化合物之20個核鹼基中有18個核鹼基與目標區域互補且因此特異性雜交將表示90%互補性。在此實例中，其餘非互補核鹼基可與互補核鹼基叢集或交替且不必彼此鄰接或與互補核鹼基鄰接。因此，長度為18個核鹼基並具有4個非互補核鹼基且該等非互補核鹼基由與目標核酸完全互補之兩個區域側接的化合物與目標核酸應具有77.8%總體互補性。化合物與目標核酸之區域的互補性百分比可常規地使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對搜尋工具(basic local alignment search tool))及PowerBLAST程式來確定(Altschul等人，J.Mol.Biol.,1990,215,403 410；Zhang及Madden,Genome Res.,1997,7,649656)。同源性、序列一致性、或互補性百分比可藉由例如使用Smith及Waterman(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)之演算法的Gap程式(威斯康星序列分析套件(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix之版本8，Genetics Computer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用預設設置來確定。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其指定部分與目標核酸或其指定部分完全互補(即，100%互補)。例如，化合物可與α-ENaC核酸、或其目標 區域、或目標段、或目標序列100%互補。如本文所用，「完全互補」意謂化合物之各核鹼基均與目標核酸之對應的核鹼基互補。例如，具有20個核鹼基之化合物與長400個核鹼基之目標序列完全互補，只要目標核酸中有對應的具有20個核鹼基之部分與化合物完全互補即可。完全互補亦可關於第一核酸及/或第二核酸之指定部分使用。例如，具有30個核鹼基之化合物中具有20個核鹼基之部分可與長400個核鹼基之目標序列「完全互補」。具有30個核鹼基之化合物中具有20個核鹼基之部分在目標序列具有對應的具有20個核鹼基之部分，其中各核鹼基與化合物中該具有20個核鹼基之部分互補的情況下與目標序列完全互補。同時，整個具有30個核鹼基之化合物與目標序列可完全互補或未必完全互補，視化合物之其餘10個核鹼基是否亦與目標序列互補而定。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含一或多個相對於目標序列錯配的核鹼基。在某些此類實施例中，對目標的反義活性因此類錯配而減小，但是對於非目標的活性減少較大量。因此，在某些此類實施例中，化合物之選擇性經改良。在某些實施例中，錯配特別定位於具有間隔體模體之寡核苷酸中。在某些此類實施例中，錯配位於自間隔段之5'端之1、2、3、4、5、6、7、或8位。在某些此類實施例中，錯配位於自間隔段之3'端之9、8、7、6、5、4、3、2、1位。在某些此類實施例中，錯配位於自翼段之5'端之1、2、3、或4位。在某些此類實施例中，錯配位於自翼段之3'端之4、3、2、或1位。在某些實施例中，錯配特別定位於不具有間隔體模體之寡核苷酸中。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之5'端之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12位。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之3'端之2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12位。
非互補核鹼基之位置可位於化合物之5'端或3'端。替代地，該或該等非互補核鹼基可位於化合物之內部位置。當存在二或更多個非互補核鹼基 時，其可為連續(即連接)或不連續的。在一個實施例中，非互補核鹼基位於間隔體寡核苷酸之翼段中。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、或20個核苷鹼基的化合物相對於目標核酸(諸如α-ENaC核酸)或其指定部分包含不多於4個、不多於3個、不多於2個、或不多於1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、或30個核鹼基的本文所述化合物相對於目標核酸(諸如α-ENaC核酸)或其指定部分包含不多於6個、不多於5個、不多於4個、不多於3個、不多於2個、或不多於1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，本文所述之化合物亦包括與目標核酸之一部分(區域或區段內界定數目個連續核鹼基)互補者。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少8個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少9個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少10個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少11個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少12個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少13個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少14個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少15個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物與目標段中具有至少16個核鹼基之部分互補。亦涵蓋與目標段中具有至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、或更多(或由此等值中之任何兩者所界定之範圍)核鹼基之部分互補的化合物。
某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含由連接之核苷組成之寡核苷酸或由其組成。寡核苷酸可為未修飾之寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。經修飾之寡核苷酸未修飾之RNA或DNA包含至少一個修飾(即包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵聯)。
I.修飾 A.經修飾之核苷
經修飾之核苷包含經修飾之糖部分、或經修飾之核鹼基、或經修飾之糖部分及經修飾之核鹼基兩者。
1.經修飾糖部分
在某些實施例中，糖部分為非雙環經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。此類糖替代物可包含一或多個對應於其他類型經修飾之糖部分之取代的取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為包含一或多個非環取代基之非雙環經修飾之呋喃醣基糖部分，該一或多個非環取代基包括但不限於在2'、4'、及/或5'位之取代基。在某些實施例中，呋喃醣基糖部分為核糖基糖部分。在某些實施例中，非雙環經修飾之糖部分之一或多個非環取代基為具支鏈的。合適於非雙環經修飾之糖部分之2'取代基之實例包括但不限於：2'-F、2'-OCH3(「OMe」或「O-甲基」)、及2'-O(CH2)2OCH3(「MOE」)。在某些實施例中，2'-取代基係選自以下：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10烷氧基、O-C1-C10經取代烷氧基、O-C1-C10烷基、O-C1-C10經取代烷基、S-烷基、N(Rm)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm)-炔基、O- 伸烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、或OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)，其中各Rm及Rn獨立地為H、胺基保護基、或經取代或未經取代之1-C10烷基、以及以下中所述之2'-取代基：Cook等人，U.S.6,531,584；Cook等人，U.S.5,859,221；及Cook等人，U.S.6,005,087。此等2'-取代基之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2)、硫醇、硫烷氧基、硫烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基、及炔基。合適於非雙環經修飾之糖部分之4'-取代基之實例包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基、及Manoharan等人，WO 2015/106128中所述者。合適於非雙環經修飾之糖部分之5'-取代基之實例包括但不限於：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基、及5'-甲氧基。在某些實施例中，非雙環經修飾之糖包含多於一種非橋聯糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及以下中所述之經修飾之糖部分及經修飾之核苷：Migawa等人，WO 2008/101157及Rajeev等人，US2013/0203836。
在某些實施例中，2'-取代核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋聯2'-取代基：F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH=CH2、OCH2CH=CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、及N-取代乙醯胺(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))，其中各Rm及Rn獨立地為H、胺基保護基、或經取代或未經取代之C1-C10烷基。
在某些實施例中，2'-取代核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之非橋聯2'-取代基：F、OCF3、OCH3、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N-(CH3)2、及OCH2C(=O)-N(H)CH3(「NMA」)。
在某些實施例中，2'-取代核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部 分，該糖部分包含選自以下之非橋聯2'-取代基：F、OCH3、及OCH2CH2OCH3。
包含經修飾之糖部分(諸如非雙環經修飾之糖部分)之核苷可根據核苷之糖部分上之一或多個取代基之一或多個位置來指代。例如，包含2'-取代或2-經修飾之糖部分之核苷被稱為2'-取代核苷或2-經修飾之核苷。
某些經修飾之糖部分包含形成第二環從而得到雙環糖部分的橋聯糖取代基。在某些此類實施例中，雙環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包含橋。在某些此類實施例中，呋喃糖環為核糖環。此類4'至2'橋聯糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'(「LNA」)、4'-CH2-S-2'、4'-(CH2)2-O-2'(「ENA」)、4'-CH(CH3)--O-2'(稱為「限制性乙基」或「cEt」，當處於S組態時)、4'-CH2-O-CH2-2'、4'-CH2-N(R)-2'、4'-C-H(CH2OCH3)-O-2'(「限制性MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人，U.S.7,399,845；Bhat等人，U.S.7,569,686；Swayze等人，U.S.7,741,457；及Swayze等人，U.S.8,022,193)、4'-C(CH3)(CH3)-O-2'及其類似物(參見例如，Seth等人，U.S.8,278,283)、4'-CH2-N(OCH3)-2'及其類似物(參見例如，Prakash等人，U.S.8,278,425)、4'-CH2-O-N(CH3)-2'(參見例如，Allerson等人，U.S.7,696,345及Allerson等人，U.S.8,124,745)、4'-CH2-C-(H)(CH3)-2'(參見例如，Zhou等人，J.Org.Chem.,2009,74,118-134)、4'-CH2-C-(=CH2)-2'及其類似物(參見例如，Seth等人，U.S.8,278,426)、4'-C(RaRb)-N(R)-O-2'、4'-C(RaRb)-O-N(R)-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'、及4'-CH2-N(R)-O-2'，其中各R、Ra、及Rb獨立地為H、保護基、或C1-C12烷基(參見例如，Imanishi等人，U.S.7,427,672)。
在某些實施例中，此類4'至2'橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之連接之基團：-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-C(=NRa)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(=O)x-、及-N(Ra)-；其中： x為0、1、或2；n為1、2、3、或4；各Ra及Rb獨立地為H、保護基、羥基、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C5-C20芳基、經取代之C5-C20芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5-C7脂環基、經取代之C5-C7脂環基、鹵素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(-O)2-J1)、或亞磺醯基(S(=O)-J1)；且各J1及J2獨立地為H、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C5-C20芳基、經取代之C5-C20芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1-C12胺基烷基、經取代之C1-C12胺基烷基、或保護基。
額外雙環糖部分為此項技術中已知的，參見例如：Freier等人，Nucleic Acids Research,1997,25(22),4429-4443；Albaek等人，J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740；Singh等人，Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人，Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.,20017,129,8362-8379；Elayadi等人，；Wengel等人，U.S.7,053,207；Imanishi等人，U.S.6,268,490；Imanishi等人U.S.6,770,748；Imanishi等人，U.S.RE44,779；Wengel等人，U.S.6,794,499；Wengel等人，U.S.6,670,461；Wengel等人，U.S.7,034,133；Wengel等人，U.S.8,080,644；Wengel等人，U.S.8,034,909；Wengel等人，U.S.8,153,365；Wengel等人，U.S.7,572,582；及Ramasamy等人，U.S.6,525,191；Torsten等人，WO 2004/106356；Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S.7,547,684；Seth等人，U.S.7,666,854；Seth 等人，U.S.8,088,746；Seth等人，U.S.7,750,131；Seth等人，U.S.8,030,467；Seth等人，U.S.8,268,980；Seth等人，U.S.8,546,556；Seth等人，U.S.8,530,640；Migawa等人，U.S.9,012,421；Seth等人，U.S.8,501,805；及Allerson等人，美國專利公開案第US2008/0039618號及Migawa等人，美國專利公開案第US2015/0191727號。
在某些實施例中，雙環糖部分及併入此類雙糖部分之核苷進一步由異構組態定義。例如，LNA核苷(本文所述)可處於α-L組態或處於β-D組態。
α-L-亞甲氧基(4'-CH2-O-2')或α-L-LNA雙環核苷已併入顯示反義活性之反義寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。因此，雙環核苷之一般描述包括兩種異構組態。除非另外指定，否則當在本文例示性實施例中識別具體雙環核苷(例如，LNA)之位置時，其處於β-D組態。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一或多個非橋聯糖取代基及一或多個橋聯糖取代基(例如，5'-經取代及4'-2'橋聯之糖)。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。在某些此類實施例中，糖部分之氧原子經例如硫、碳、或氮原子置換。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦包含如本文所述之橋聯及/或非橋聯取代基。例如，某些糖替代物包含4'-硫原子及在2'-位(參見例如，Bhat等人，U.S.7,875,733及Bhat等人，U.S.7,939,677)及/或5'位之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子之外的環。例如，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫哌喃(「THP」)。此類四氫哌喃可進一步經修飾或取代。包含此類經修飾之四氫哌喃之核苷包括但不限於己醣醇核酸 (「HNA」)、anitol核酸(「ANA」)、manitol核酸(「MNA」)(參見例如，Leumaunn,CJ.Bioorg.& Med.Chem.2002,10,841-854)、氟HNA： (「F-HNA」，參見Swayze等人，U.S.8,088,904；Swayze等人，U.S.8,440,803；Swayze等人，U.S.8,796,437；及Swayze等人，U.S.9,005,906；F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)、及包含額外具有下式之經修飾THP化合物之核苷： 其中，對於該經修飾之THP核苷之各者，獨立地：Bx為核鹼基部分；T3及T4各自獨立地為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基，或T3及T4之一為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基且T3及T4之另一者為H、羥基保護基、連接之共軛基團、或5'或3'-末端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6、及q7各自獨立地為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基、或經取代之C2-C6炔基；且R1及R2之各者獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及CN，其中X為O、S、或NJ1，且各J1、J2、及J3獨立地為H或C1-C6烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6、及q7各自為H。在某些實施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6、及q7中之 至少一者不為H。在某些實施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6、及q7中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R1及R2之一為F。在某些實施例中，R1為F且R2為H，在某些實施例中，R1為甲氧基且R2為H，且在某些實施例中，R1為甲氧基乙氧基且R2為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有多於5個原子及多於一個雜原子之環。例如，已報導包含N-嗎啉基糖部分之糖苷及其在寡核苷酸中之使用(參見例如，Braasch等人，Biochemistry,2002,41,4503-4510及Summerton等人，U.S.5,698,685；Summerton等人，U.S.5,166,315；Summerton等人，U.S.5,185,444；及Summerton等人，U.S.5,034,506)。如此處所用，術語「N-嗎啉基」意謂具有以下結構之糖替代物：
在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由添加或改變來自以上N-嗎啉基結構之各種取代基來修飾。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之N-嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環部分。包含此類非環糖替代物之核苷及寡核苷酸之實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、非環丁基核酸(參見例如，Kumar等人，Org.Biomol.Chem.,2013,11,5853-5865)、以及Manoharan等人，WO2011/133876中所述之核苷及寡核苷酸。
許多其他雙環及三環糖及糖替代物環體系為可用於經修飾之核苷之技術中已知的。
2.經修飾之核鹼基
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代嘧啶、6-氮嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤、以及N-2、N-6、及O-6取代之嘌呤。 在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤；5-羥基甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤、；2-胺基腺嘌呤；6-N-甲基鳥嘌呤；6-N-甲基腺嘌呤；2-丙基腺嘌呤；2-硫尿嘧啶；2-硫胸腺嘧啶；及2-硫胞嘧啶；5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶；5-丙炔基胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶；6-偶氮胞嘧啶；6-偶氮胸腺嘧啶；5-核糖基尿嘧啶(偽尿嘧啶)；4-硫尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜、及其他8-取代之嘌呤；5-鹵基特別是5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤；7-甲基腺嘌呤；2-F-腺嘌呤；2-胺基腺嘌呤；7-去氮鳥嘌呤；7-去氮腺嘌呤；3-去氮鳥嘌呤；3-去氮腺嘌呤；6-N-苯甲醯基腺嘌呤；2-N-異丁醯基鳥嘌呤；4-N-苯甲醯基胞嘧啶；4-N-苯甲醯基尿嘧啶；5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶；5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶；通用鹼基；疏水性鹼基；雜亂鹼基；大小擴大的鹼基；及氟化鹼基。另外經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮、1,3-疏水性吩噻嗪-2-酮、及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮(G-clamp)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換者，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶、及2-吡啶酮。另外的核鹼基包括以下中所揭示者：Merigan等人，U.S.3,687,808；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.編，John Wiley & Sons,1990,858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613；Sanghvi,Y.S.，第15章，Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，CRC Press,1993,273-288；及第6及15章，Antisense Drug Technology,Crooke S.T.編，CRC Press,2008,163-166及442-443。
教導某些上文所說明之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的公開案包括但不限於：Manohara等人，US2003/0158403；Manoharan等人，US2003/0175906；Dinh等人，U.S.4,845,205；Spielvogel等人，U.S.5,130,302；Rogers等人，U.S.5,134,066；Bischofberger等人，U.S.5,175,273；Urdea等人，U.S. 5,367,066；Benner等人，U.S.5,432,272；Matteucci等人，U.S.5,434,257；Gmeiner等人，U.S.5,457,187；Cook等人，U.S.5,459,255；Froehler等人，U.S.5,484,908；Matteucci等人，U.S.5,502,177；Hawkins等人，U.S.5,525,711；Haralambidis等人，U.S.5,552,540；Cook等人，U.S.5,587,469；Froehler等人，U.S.5,594,121；Switzer等人，U.S.5,596,091；Cook等人，U.S.5,614,617；Froehler等人，U.S.5,645,985；Cook等人，U.S.5,681,941；Cook等人，U.S.5,811,534；Cook等人，U.S.5,750,692；Cook等人，U.S.5,948,903；Cook等人，U.S.5,587,470；Cook等人，U.S.5,457,191；Matteucci等人，U.S.5,763,588；Froehler等人，U.S.5,830,653；Cook等人，U.S.5,808,027；Cook等人，6,166,199；及Matteucci等人，U.S.6,005,096。
在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸互補之經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
B.經修飾之核苷間鍵聯
在某些實施例中，相較於僅具有磷酸二酯核苷間鍵聯的化合物，優先選擇本文所述之具有一或多個經修飾之核苷間鍵聯的化合物，因為其具有所要性質諸如，例如細胞吸收增強、對目標核酸之親和力增強、及在核酸酶存在下之穩定性增加。
在某些實施例中，化合物包含與α-ENaC核酸互補之經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵聯連接在一起。兩種主要類別的核苷間連接基係藉由存在或不存在磷原子來界 定。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於磷酸酯(其含有磷酸二酯鍵(「P=O」)(亦稱為未修飾或天然存在之鍵聯))、磷酸三酯、甲基磷酸酯、磷醯胺酯、及硫代磷酸酯(「P=S」)、以及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性非含磷核苷間連接基包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯、硫羰胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在之磷酸酯鍵聯相比，經修飾之核苷間鍵聯可用於改變(通常增加)寡核苷酸之核酸酶抗性。製備含磷及非含磷核苷間鍵聯之方法為熟習此項技術者熟知的。
具有掌性中心之代表性核苷間鍵聯包括但不限於烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。包含具有掌性中心之核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸可製備成包含無規立構核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸群體或包含處於特定立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯之經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為無規立構。此類經修飾之寡核苷酸可使用導致任意選擇各硫代磷酸酯鍵聯之立體化學組態的合成方法生成。然而，如熟習此項技術者所理解，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有定義之立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含包含一或多個處於特定獨立選擇之立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少65%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少70%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少80%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少90%的分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少99%的分子中。經修飾之寡核苷酸之此類掌性濃化群體可使用此項技術中已知的合成方法生成，例如 以下中所述之方法：Oka等人，JACS 125,8307(2003)；Wan等人，Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個處於(Sp)組態之指示之硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含具有至少一個處於(Rp)組態之硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，包含(Rp)及/或(Sp)硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含下式之一或多者，其中「B」指示核鹼基：
除非另外指示，否則本文所述之經修飾之寡核苷酸之掌性核苷間鍵聯可為無規立構或處於特定立體化學組態。
中性核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、甲基磷酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5')、醯胺-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5')、甲乙縮醛(formacetal)(3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基、及硫甲乙縮醛(3'-S-CH2-O-5')。另外的中性核苷間鍵聯包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯、及醯胺之非離子型鍵聯(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi及P.D.Cook編，ACS Symposium Series 580；第3及4章，40-65)。另外的中性核苷間鍵聯包括包含混合之N、O、S、及CH2組分部分之非離子型鍵聯。
II.某些模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。寡核苷酸可具有模體，例如未修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基s、及/或核苷間 鍵聯之模式。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之糖之經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基之經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸之經修飾、未經修飾、及經不同修飾之糖部分、核鹼基、及/或核苷間鍵聯界定模式或模體。在某些實施例中，糖部分、核鹼基、及核苷間鍵聯之模式或模體各自彼此獨立。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖模體、核鹼基模體、及/或核苷間鍵聯模體進行描述(如本文所用，核鹼基模體描述獨立於核鹼基序列對核鹼基進行之修飾)。
A.某些糖模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多種類型的以定義之模式或糖模體之形式沿寡核苷酸或其區域排列的經修飾之糖及/或未修飾之糖部分。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文所討論之任何糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有間隔體模體之區域或由其組成，該間隔體模體包含兩個外部段或「翼」及中心或內部段或「間隔」。間隔體模體之三個段(5'-翼、間隔、及3'-翼)形成連續的核苷序列，其中各翼之核苷之至少一些糖部分不同於間隔之核苷之至少一些糖部分。特定言之，至少各翼之緊鄰間隔的核苷(5'-翼之3'-末端翼核苷及3'-翼之5'-末端翼核苷)之糖部分不同於相鄰間隔核苷之糖部分。在某些實施例中，間隔內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，間隔包括一或多個具有不同於間隔之一或多個其他核苷之糖部分的糖部分之核苷。在某些實施例中，兩個翼之糖模體彼此相同(對稱間隔體)。在某些實施例中，5'-翼之糖模體不同於3'-翼之糖模體(不對稱間隔體)。
在某些實施例中，間隔體之翼各自包含1-5個核苷。在某些實施例 中，間隔體之翼各自包含2-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之翼各自包含3-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之翼之核苷全部為經修飾之核苷。在某些此類實施例中，間隔體之翼之糖部分全部為經修飾之糖部分。
在某些實施例中，間隔體之間隔包含7-12個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隔包含7-10個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隔包含8-10個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隔包含10個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隔之各核苷為2'-去氧核苷。
在某些實施例中，間隔體為去氧間隔體。在此類實施例中，各翼/間隔接點之間隔側之核苷為2'-去氧核苷，且緊鄰間隔之末端翼核苷包含經修飾之糖部分。在某些此類實施例中，間隔之各核苷為2'-去氧核苷。在某些此類實施例中，各翼之各核苷包含經修飾之糖部分。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有完全經修飾之糖模體，其中各經修飾之寡核苷酸之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖模體之區域或由其組成，其中該區域之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有完全經修飾之糖模體之區域或由其組成，其中完全經修飾之區域內之各核苷包含相同經修飾之糖部分，本文中稱為均勻經修飾之糖模體。在某些實施例中，完全經修飾之寡核苷酸為均勻經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，均勻經修飾之寡核苷酸之各核苷包含相同2'-修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸可包含以下中所述之糖模體：Swayze等人，US2010/0197762；Freier等人，US2014/0107330；Freier等人，US2015/0184153；及Seth等人，US2015/026719。
B.某些核鹼基模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在 某些實施例中，寡核苷酸包含以定義之模式或模體之形式沿寡核苷酸排列的經修飾及/或未修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基係經修飾。在某些實施例中，沒有核鹼基係經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶係經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤係經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤係經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶係經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶係經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶係經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之一些或全部胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之區塊。在某些此類實施例中，區塊位於寡核苷酸之3'-端。在某些實施例中，區塊在寡核苷酸之3'-端之3個核苷內。在某些實施例中，區塊位於寡核苷酸之5'-端。在某些實施例中，區塊在寡核苷酸之5'-端之3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隔體模體之寡核苷酸包含有包含經修飾之核鹼基之核苷。在某些此類實施例中，一個包含經修飾之核鹼基之核苷在具有間隔體模體之寡核苷酸之間隔中。在某些此類實施例中，該核苷之糖部分為2'-去氧核糖基部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-硫嘧啶及5-丙炔嘧啶。
C.某些核苷間鍵聯模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸包含以定義之模式或模體之形式沿寡核苷酸或其區域排列的經修飾及/或未修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，各核苷間連接基為磷酸二酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間連接基為硫代磷酸酯核苷間鍵聯(P=S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間鍵聯獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，各硫代磷酸酯核苷間鍵聯獨立地選自無規立構硫代磷酸酯、(Sp)硫代 磷酸酯、及(Rp)硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖模體為間隔體，且間隔內之核苷間鍵聯全部係經修飾。在某些此類實施例中，翼中之一些或全部核苷間鍵聯為未修飾之磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，末端核苷間鍵聯係經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖模體為間隔體，且核苷間鍵聯模體在至少一個翼中包含至少一個磷酸二酯核苷間鍵聯，其中該至少一個磷酸二酯鍵聯不為末端核苷間鍵聯，且其餘核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，所有硫代磷酸酯鍵聯為無規立構。在某些實施例中，翼中之所有硫代磷酸酯鍵聯為(Sp)硫代磷酸酯，且間隔包含至少一個Sp、Sp、Rp模體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富含包含此類核苷間鍵聯模體的經修飾之寡核苷酸。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵聯模體之區域。在某些實施例中，寡核苷酸包含均勻經修飾之核苷間鍵聯之區域。在某些此類實施例中，核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸之全部核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯或磷酸酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯或磷酸酯及硫代磷酸酯，且至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。
在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之至少一個區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之至少一個區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之至少一個區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之至 少一個區塊。在某些此類實施例中，至少一個此類區塊位於寡核苷酸之3'端。在某些此類實施例中，至少一個此類區塊位於寡核苷酸之3'端之3個核苷內。
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個甲基磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，具有間隔體核苷模體之寡核苷酸包含除一或兩個甲基磷酸酯鍵聯之外包含全部硫代磷酸酯鍵聯之鍵聯模體。在某些實施例中，一個甲基磷酸酯鍵聯在具有間隔體糖模體之寡核苷酸之間隔中。
在某些實施例中，期望配置硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，期望配置硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目及位置以及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目及位置以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，可減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，且可增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目。在某些實施例中，可減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，且可增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施例中，期望減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施例中，期望增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。
III.某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，將上文修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵聯)併入至經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係藉由其修飾、模體、及總體長度來表徵。在某些實施例中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指示，否則具有間隔體糖模體之寡核苷酸之各核苷間鍵聯可係經修飾或未修飾，且可遵循或不遵循糖修飾之間隔體修飾模式。同樣，此類間隔體寡核苷酸可包含一或多個獨立於躺修飾之間隔體模式的經修飾之核鹼基。此外，在某些情況下，藉由總體長度或範圍及藉由二或更多個區域(例如，具有指定糖修飾之核苷區域)之長度或長度範圍描述寡核苷酸，在此類情形下，有可能選擇各範圍之數 目，該等數目得到總體長度落在指定範圍之外的寡核苷酸。在此類情形下，兩種要素必須均滿足。例如，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由15-20個連接之核苷組成且具有由三個區域或區段A、B、及C組成之糖模體，其中區域或區段A由2-6個具有指定糖模體之連接之核苷組成，區域或區段B由6-10個具有指定糖模體之連接之核苷組成，且區域或區段C由2-6個具有指定糖模體之連接之核苷組成。此類實施例不包括以下經修飾之寡核苷酸，在該等經修飾之寡核苷酸中A及C各自由6個連接之核苷組成且B由10個連接之核苷組成(即使允許那些數目的核苷在A、B、及C之要求內)，因為此類寡核苷酸之總體長度為22，其超過經修飾之寡核苷酸之總體長度之上限20。除非另外指示，否則所有修飾均與核鹼基序列無關，除了在寡核苷酸序列中經修飾之核鹼基5-甲基胞嘧啶有必要為「C」。
在某些實施例中，寡核苷酸由X至Y個連接之核苷組成，其中X表示範圍中核苷之最少數目，且Y表示範圍中核苷之最多數目。在某些此類實施例中，X及Y各自獨立地選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及50；限制條件為XY。例如，在某些實施例中，寡核苷酸由12至13個、12至14個、12至15個、12至16個、12至17個、12至18個、12至19個、12至20個、12至21個、12至22個、12至23個、12至24個、12至25個、12至26個、12至27個、12至28個、12至29個、12至30個、13至14個、13至15個、13至16個、13至17個、13至18個、13至19個、13至20個、13至21個、13至22個、13至23個、13至24個、13至25個、13至26個、13至27個、13至28個、13至29個、13至30個、14至15個、14至16個、14至17個、14至18個、14至19個、14至20個、14至21個、14至22個、14至23個、14 至24個、14至25個、14至26個、14至27個、14至28個、14至29個、14至30個、15至16個、15至17個、15至18個、15至19個、15至20個、15至21個、15至22個、15至23個、15至24個、15至25個、15至26個、15至27個、15至28個、15至29個、15至30個、16至17個、16至18個、16至19個、16至20個、16至21個、16至22個、16至23個、16至24個、16至25個、16至26個、16至27個、16至28個、16至29個、16至30個、17至18個、17至19個、17至20個、17至21個、17至22個、17至23個、17至24個、17至25個、17至26個、17至27個、17至28個、17至29個、17至30個、18至19個、18至20個、18至21個、18至22個、18至23個、18至24個、18至25個、18至26個、18至27個、18至28個、18至29個、18至30個、19至20個、19至21個、19至22個、19至23個、19至24個、19至25個、19至26個、19至29個、19至28個、19至29個、19至30個、20至21個、20至22個、20至23個、20至24個、20至25個、20至26個、20至27個、20至28個、20至29個、20至30個、21至22個、21至23個、21至24個、21至25個、21至26個、21至27個、21至28個、21至29個、21至30個、22至23個、22至24個、22至25個、22至26個、22至27個、22至28個、22至29個、22至30個、23至24個、23至25個、23至26個、23至27個、23至28個、23至29個、23至30個、24至25個、24至26個、24至27個、24至28個、24至29個、24至30個、25至26個、25至27個、25至28個、25至29個、25至30個、26至27個、26至28個、26至29個、26至30個、27至28個、27至29個、27至30個、28至29個、28至30個、或29至30個連接之核苷組成。
在某些實施例中，寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或識別之參考核酸(諸如目標核酸)互補的核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區域具有與第 二寡核苷酸或識別之參考核酸(諸如目標核酸)互補的核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區域或整個長度之核鹼基序列與第二寡核苷酸或核酸(諸如目標核酸)至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%互補。
IV.某些共軛化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸(經修飾或未修飾)及視情況一或多個共軛基團及/或末端基或由其組成。共軛基團由一或多個共軛部分及將共軛部分連接至寡核苷酸的共軛連接基組成。共軛基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或在任何內部位置。在某些實施例中，共軛基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷之2'-位。在某些實施例中，連接至寡核苷酸之任一端或兩端的共軛基團為末端基。在某些此類實施例中，共軛基團或末端基連接在寡核苷酸之3'-端及/或5'-端。在某些此類實施例中，共軛基團(或末端基)連在寡核苷酸之3'-端。在某些實施例中，共軛基團連接在寡核苷酸之3'-端附近。在某些實施例中，共軛基團(或末端基)連在寡核苷酸之5'-端。在某些實施例中，共軛基團連接在寡核苷酸之5'-端附近。
末端基之實例包括但不限於共軛基團、加帽基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未修飾之核苷、及二或更多個獨立地經修飾或未經修飾的核苷。
A.某些共軛基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個共軛基團。在某些實施例中，共軛基團修改所連接之寡核苷酸之一或多個性質，包括但不限於藥效學性質、藥物動力學性質、穩定性、結合性、吸收性、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷、及清除率。在某些實施例中，共軛基團為所連接之寡核苷酸賦予新的性質，例如螢光團或信息基團能夠偵測寡核苷酸。
先前已描述某些共軛基團及共軛部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)；膽酸(Manoharan等人， Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)；硫膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)；脂族鏈，例如十二烷二醇或十一基(Saisou-Behmoaras等人，EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75,49-54)；磷脂，例如二-十六基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六基-外消旋-甘油-3-H-磷酸三乙銨(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)；多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides,1995,14,969-973)；或金剛烷乙酸，棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)；十八胺或己胺基-羰基-氧基膽固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,i,923-937)；生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220；doi：10.1038/mtna.2014.72及Nishina等人，Molecular Therapy,2008,16,734-740)；或GalNAc集群(例如，WO2014/179620)。
1. 共軛部分
共軛部分包括但不限於嵌入物、報告分子、多胺、聚醯胺、肽、醣(例如，GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、羅丹明、香豆素、螢光團、及染料。螢光團
在某些實施例中，共軛部分包含活性原料藥，例如阿司匹靈、華法林、丁二苯吡唑二酮、伊布洛芬、舒洛芬、芬布芬、可洛酚、(S)-(+)-普拉洛芬、卡普芬、丹醯基肌胺酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德、氟芳鈉蜜酸、亞葉酸、苯丙噻二嗪(benzothiadiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、二氮呯、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥、抗糖尿病藥、抗菌劑、或抗 生素。
2. 共軛連接基
共軛部分透過共軛連接基連接到寡核苷酸。在某些化合物中，共軛基團為單一化學鍵(即共軛部分經由共軛連接基透過單鍵連接到寡核苷酸)。在某些實施例中，共軛連接基包含鏈結構，諸如烴基鏈；或重複單元之寡聚物，重複單元諸如乙二醇、核苷、或胺基酸單元。
在某些實施例中，共軛連接基包含一或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、及羥胺基。在某些此類實施例中，共軛連接基包含選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、及醚基團。在某些實施例中，共軛連接基包含選自以下之基團：烷基及醯胺基團。在某些實施例中，共軛連接基包含選自以下之基團：烷基及醚基團。在某些實施例中，共軛連接基包含至少一個磷部分。在某些實施例中，共軛連接基包含至少一個磷酸酯部分。在某些實施例中，共軛連接基包括至少一個中性連接基。
在某些實施例中，包括上文所述之共軛連接基之共軛連接基為雙官能連接部分，例如，此項技術中已知實用於將共軛基團連接至親體化合物的共軛連接基，諸如本文所提供之寡核苷酸。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。官能團之一經選擇以結合至化合物之特定位點，且另一官能團經選擇以結合至共軛基團。雙官能連接部分中所用之官能團之實例包括但不限於用於與親核基團反應的親電子劑及用於與親電子基團反應的親核劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一或多個選自以下之基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基、及炔基。
共軛連接基之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二噁辛酸(ADO)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、及6-胺 基己酸(AHEX或AHA)。其他共軛連接基包括但不限於經取代或未取代之C1-C10烷基、經取代或未取代之C2-C10烯基、或經取代或未取代之C2-C10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基、及炔基。
在某些實施例中，共軛連接基包含1-10個連接基-核苷。在某些實施例中，此類連接基-核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接基-核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接基-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接基-核苷包含視情況經保護之雜環鹼基，其選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶、或經取代之嘧啶。在某些實施例中，可裂解部分未選自以下之核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤、及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。通常期望連接基-核苷在化合物到達目標組織之後從化合物裂解。據此，連接基-核苷通常連接彼此連接且透過可裂解鍵連接到化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為磷酸二酯鍵。
在本文中，連接基-核苷不視為寡核苷酸之一部分。據此，在化合物包含由指定數目或範圍的連接之核苷組成及/或與參考核酸具有指定互補性百分比的寡核苷酸且化合物亦包含連接基-核苷的實施例中，那些連接基-核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定參考核酸之寡核苷酸之互補性百分比。例如，化合物可包含(1)由8-30個核苷組成的經修飾之寡核苷酸及(2)包含1-10個與經修飾之寡核苷酸之核苷鄰接的連接基-核苷。此一化合物中連續連接之核苷之總數多於30。替代地，化合物可包含由8-30個核苷組成且無共軛基團的經修飾之寡核苷酸。此一化合物中連續連接之核苷之綜述為不多於30。除非另外指示，否則共軛連接基包含不多於10個連接基-核苷。在某些實施例中，共軛連接基包含不多於5個連接基-核苷。在某些實施例中，共軛連接基包含不多於3個連接基- 核苷。在某些實施例中，共軛連接基包含不多於2個連接基-核苷。在某些實施例中，共軛連接基包含不多於1個連接基-核苷。
在某些實施例中，期望共軛基團自寡核苷酸裂解。例如，在某些情形下，包含特定共軛部分之化合物較佳由特定細胞型吸收，但是一旦化合物經吸收，期望該共軛基團裂解以釋放未共軛或親體寡核苷酸。因此，某些共軛可包含一或多個可裂解部分，通常在共軛連接基內。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分未包含至少一個可裂解鍵之原子團。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個、或多於四個可裂解鹼之原子團。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞區室諸如溶酶體內選擇性裂解。在某些實施例中，可裂解部分由內源性酶諸如核酸酶選擇性裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺鍵、酯鍵、醚鍵、磷酸二酯鍵之一或兩者、磷酸酯鍵、胺甲酸酯鍵、或二硫鍵。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯鍵之一或兩者。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為寡核苷酸與共軛部分或共軛基團之間的磷酸酯鍵聯。
在某些實施例中，可裂解部分包含一或多個連接基-核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一或多個連接基-核苷彼此連接及/或透過可裂解鍵連接到化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為未修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為藉由磷酸酯核苷間鍵聯連接至寡核苷酸之3'或5'-末端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯共價連接至共軛連接基或共軛部分之其餘部分的2'-去氧核苷。在某些此類實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。
3. 某些細胞靶向共軛部分
在某些實施例中，共軛基團包含細胞靶向共軛部分。在某些實施例中，共軛基團具有以下通式： 其中n為1至約3；當n為1時，m為0；當n為2或更大時，m為1；j為1或0；且k為1或0。
在某些實施例中，n為1，j為1，且k為0。在某些實施例中，n為1，j為0，且k為1。在某些實施例中，n為1，j為1，且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1，且k為0。在某些實施例中，n為2，j為0，且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1，且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1，且k為0。在某些實施例中，n為3，j為0，且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1，且k為1。
在某些實施例中，共軛基團包含具有至少一個繫留配位基之細胞靶向部分。在某些實施例中，細胞靶向部分包含兩個共價連接至分枝基團的繫留配位基。在某些實施例中，細胞靶向部分包含三個共價連接至分枝基團的繫留配位基。
在某些實施例中，細胞靶向部分包含分枝基團，其包含一或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、及羥胺基基團。在某些實施例中，分枝基團包含具分枝的脂族基團，其包含選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、及羥胺基基團。在某些此類實施例中，具分枝的脂族基團包含選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、及醚基團。在某些此類實施例中，具分枝的脂族基團包含選自以下之基團：烷基、胺基、及醚基團。在某些此類實施例中，具 分枝的脂族基團包含選自以下之基團：烷基及醚基團。在某些實施例中，分枝基團包含單環或多環系統。
在某些實施例中，細胞靶向部分之各系鏈包含一或多個選自以下之基團：烷基、經取代之烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、磷酸二酯、及聚乙二醇，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、及聚乙二醇，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基、磷酸二酯、醚、胺基、側氧基、及醯胺，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基、醚、胺基、側氧基、及醯胺，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基、胺基、及側氧基，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基及側氧基，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈為包含一或多個選自以下之基團之線性脂族基團：烷基及磷酸二酯，以任何組合。在某些實施例中，各系鏈包含至少一個磷連接基或中性連接基。在某些實施例中，各系鏈包含長度為約6至約20個原子之鏈。在某些實施例中，各系鏈包含長度為約10至約18個原子之鏈。在某些實施例中，各系鏈之鏈長為約10個原子。
在某些實施例中，細胞靶向部分之各配位基具有針對靶細胞上至少一種類型的受體的親和力。在某些實施例中，各配位基具有針對哺乳動物肺細胞之表面上至少一種類型的受體的親和力。
在某些實施例中，細胞靶向部分之各配位基為醣、醣衍生物、經修飾之醣、多醣、經修飾之多醣、或多醣衍生物。在某些此類實施例中，共軛基團包含醣集群(參見例如，Maier等人，「Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,」 Bioconjugate Chemistry,2003,14,18-29或Rensen等人，「Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,」J.Med.Chem.2004,47,5798-5808，其以全文引用之方式併入本文)。在某些此類實施例中，各配位基為胺基糖或硫糖。例如，胺基糖可選自許多此項技術中已知的化合物，諸如唾液酸、α-D-半乳胺糖、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-葡萄哌喃糖、4,6-二去氧-4-甲醯胺基-2,3-二-O-甲基-D-甘露糖、2-去氧-2-磺胺基-D-葡萄哌喃糖、及N-磺基-D-葡萄糖胺、及N-乙醇醯基-α-神經胺糖酸。例如，硫糖可選自5-硫-β-D-葡萄哌喃糖、甲基2,3,4-三-O-乙醯基-1-硫-6-O-三苯甲基-α-D-葡萄哌喃糖苷、4-硫-β-D-半乳哌喃糖、及乙基3,4,6,7-四-O-乙醯基-2-去氧-1,5-二硫-α-D-葡萄糖-庚哌喃糖苷。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含以下參考文獻中任一者中所見之共軛基團：Lee,Carbohydr Res,1978,67,509-514；Connolly等人，J Biol Chem,1982,257,939-945；Pavia等人，Int J Pep Protein Res,1983,22,539-548；Lee等人，Biochem,1984,23,4255-4261；Lee等人，Glyco共軛J,1987,4,317-328；Toyokuni等人，Tetrahedron Lett,1990,31,2673-2676；Biessen等人，J Med Chem,1995,38,1538-1546；Valentijn等人，Tetrahedron,1997,53,759-770；Kim等人，Tetrahedron Lett,1997,38,3487-3490；Lee等人，Bioconjug Chem,1997,8,762-765；Kato等人，Glycobiol,2001,11,821-829；Rensen等人，J Biol Chem,2001,276,37577-37584；Lee等人，Methods Enzymol,2003,362,38-43；Westerlind等人，Glycoconj J,2004,21,227-241；Lee等人，Bioorg Med Chem Lett,2006,16(19),5132-5135；Maierhofer等人，Bioorg Med Chem,2007,15,7661-7676；Khorev等人，Bioorg Med Chem,2008,16,5216-5231；Lee等人，Bioorg Med Chem,2011,19,2494-2500；Kornilova等人，Analyt Biochem,2012,425,43-46；Pujol等人，Angew Chemie Int Ed Engl,2012,51,7445-7448；Biessen等人，J Med Chem,1995,38, 1846-1852；Sliedregt等人，J Med Chem,1999,42,609-618；Rensen等人，J Med Chem,2004,47,5798-5808；Rensen等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26,169-175；van Rossenberg等人，Gene Ther,2004,11,457-464；Sato等人，J Am Chem Soc,2004,126,14013-14022；Lee等人，J Org Chem,2012,77,7564-7571；Biessen等人，FASEB J,2000,14,1784-1792；Rajur等人，Bioconjug Chem,1997,8,935-940；Duff等人，Methods Enzymol,2000,313,297-321；Maier等人，Bioconjug Chem,2003,14,18-29；Jayaprakash等人，Org Lett,2010,12,5410-5413；Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev,2002,12,103-128；Merwin等人，Bioconjug Chem,1994,5,612-620；Tomiya等人，Bioorg Med Chem,2013,21,5275-5281；International applications WO1998/013381；WO2011/038356；WO1997/046098；WO2008/098788；WO2004/101619；WO2012/037254；WO2011/120053；WO2011/100131；WO2011/163121；WO2012/177947；WO2013/033230；WO2013/075035；WO2012/083185；WO2012/083046；WO2009/082607；WO2009/134487；WO2010/144740；WO2010/148013；WO1997/020563；WO2010/088537；WO2002/043771；WO2010/129709；WO2012/068187；WO2009/126933；WO2004/024757；WO2010/054406；WO2012/089352；WO2012/089602；WO2013/166121；WO2013/165816；美國專利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公佈之美國專利申請公開案US2011/0097264；US2011/0097265；US2013/0004427；US2005/0164235；US2006/0148740；US2008/0281044；US2010/0240730；US2003/0119724；US2006/0183886；US2008/0206869；US2011/0269814； US2009/0286973；US2011/0207799；US2012/0136042；US2012/0165393；US2008/0281041；US2009/0203135；US2012/0035115；US2012/0095075；US2012/0101148；US2012/0128760；US2012/0157509；US2012/0230938；US2013/0109817；US2013/0121954；US2013/0178512；US2013/0236968；US2011/0123520；US2003/0077829；US2008/0108801；及US2009/0203132。
組成物及調配醫藥組成物之方法
本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以用於製備醫藥組成。組成物及調配醫藥組成物之方法視許多準則而定，包括但不限於投與途徑、疾病程度、或所投與之劑量。
某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組成物。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組成物包含合適之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含無菌鹽水溶液及一或多種化合物。在某些實施例中，此類醫藥組成物由無菌鹽水溶液及一或多種化合物組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組成物由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或由其組成。在某些實施例中，醫藥組成物由一或多種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。組成物及調配醫藥組成物之方法視許多準則而定，包括但不限於投與途徑、疾病程度、或所投與之劑量。
某些實施例提供合適於藉由噴霧器或吸入器氣溶膠化及/或分散之醫藥組成物。此類裝置為此項技術中熟知的。在某些此類實施例中，醫藥組成物為包含可呼吸大小的化合物粒子之固體。固體粒子組成物可視情況含有用於有 助於氣溶膠之形成的分散劑，例如乳糖。此類包含寡核苷酸之醫藥組成物亦可使用此項技術中已知的任何固體顆粒藥物氣溶膠發生器氣溶膠化，例如乾粉吸入器。在某些實施例中，吸入器中所採用之粉末由包含活性化合物之化合物組成或由包含或型化合物、合適之粉末稀釋劑、及視情況選用之界面活性劑之粉末摻合物組成。
在某些實施例中，醫藥組成物為液體。在某些此類實施例中，液體係呈氣溶膠來投與，該氣溶膠係藉由任何合適方式諸如用噴霧器或吸入器產生。參見例如美國專利第4,501,729號。噴霧器為將溶液或懸浮液轉化成氣溶膠霧的裝置且為此項技術中熟知的。合適的噴霧器包括噴射式噴霧器，超音波噴霧器，電子篩孔式噴霧器、及振動篩孔式噴霧器。諸如PARI及Vectura之公司出售此類合適的噴霧器之一些型號。在某些實施例中，氣溶膠由定量吸入器產生，其通常含有於液化推進劑中之活性化合物之懸浮液或溶液調配物。合適於分散液體氣溶膠之吸入器亦包括Respimat出售之吸入器(參見例如，Anderson,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.1,251(2006))。合適於氣溶膠化之醫藥組成物可包含推進劑、界面活性劑、共溶劑、分散劑、防腐劑、及/或其添加劑或賦形劑。
與α-ENaC核酸互補之本文所述化合物可藉由將化合物與合適之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及/或額外組分組合來用於醫藥組成物中，使得醫藥組成物合適於藉由噴霧器來氣溶膠化。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為磷酸鹽緩衝鹽水。據此，在一個實施例中，在本文所述之方法中採用包含與α-ENaC核酸互補之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組成物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為磷酸鹽緩衝鹽水。在某些實施例中，化合物包含本文所提供之經修飾之核苷酸或由其組成。
包含本文所提供之化合物之醫藥組成物涵蓋在向動物(包括人類)投與之後能夠提供(直接或間接)其生物活性代謝物或殘餘物的任何醫藥學上可接 受之鹽、酯、或此類酯之鹽、或任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。據此，例如，本揭露亦關於反合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽、及其他生物等效物。合適之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在化合物之一端或兩端併入可由體內內源性核酸酶裂解而形成活性化合物的額外核苷。
在某些實施例中，化合物或組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實例
以下實例描述用於識別靶向α-ENaC之前導化合物的篩選過程。超過1,900種篩選的寡核苷酸中，識別出許多有效且耐受的寡核苷酸，且化合物797308、797495、826763、827307、827359、及827392脫穎而出成為前導化合物。特定言之，就效力及耐受性而言，化合物827359表現出最佳性質組合。
非限制性揭露及以引用的方式併入
儘管隨附於此申請之序列表根據需要將各序列鑑別為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可用任何化學修飾組合修飾。熟習此項技術者將易於瞭解諸如「RNA」或「DNA」之用以描經修飾寡核苷酸之名稱在某些情況下為隨意的。例如，包含有包含2'-OH糖部分及胸腺嘧啶核鹼基之核苷之寡核苷酸可描述為具有RNA糖之DNA，或描述為具有DNA核鹼基之RNA。
據此，本文所提供之核酸序列(包括但不限於序列表中之核酸序列)意欲涵蓋含有未修飾或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合之核酸，包括但不限於具有經修飾之核苷鹼基之此類核酸。進一步舉例且不加限制，具有核苷鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有此核苷鹼基序列(無論經修飾或未經 修飾)之任何寡核苷酸，包括但不限於包含RNA鹼基之此類化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」者及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基者(諸如「AUCGATCG」)及具有其他經修飾之核鹼基之化合物，諸如「ATmCGAUCG」，其中mC指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。
儘管本文所述之某些化合物、組成物及方法已根據某些實施例特地描述，但以下實例僅用於說明本文所述之化合物且不意欲限制本文所述之化合物。本申請案中敘述之參考文獻各自以全文引用的方式併入本文中。
實例1：體外與α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸之作用
與一或多種人類α-ENaC核酸互補的經修飾之寡核苷酸經設計且測試其體外對α-ENaC mRNA的作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。
使用電穿孔，用2,000nM經修飾之寡核苷酸或針對未處理對照無經修飾之寡核苷酸轉染處於每孔20,000個細胞之密度下之培養的Hep3B細胞。在約24小時之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測α-ENaC mRNA水準。人類引物探針組hSCNN1A_LTS01170(正向序列ACATCCCAGGAATGGGTCTTC，在本文中指定為SEQ ID NO：3；逆向序列ACTTTGGCCACTCCATTTCTCTT，在本文中指定為SEQ ID NO：4；探針序列TGCTATCGCGACAGAACAATTACACCGTC，在本文中指定為SEQ ID NO：5)用於量測mRNA水準。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量正規化α-ENaC mRNA水準。結果在下表中呈現為相對於未處理對照細胞之正規化α-ENaC mRNA水準(這些條件描述「標準細胞檢定」)。
下表中經修飾之寡核苷酸各自具有3-10-3硫代磷酸酯cEt間隔體模體。經修飾之寡核苷酸之長度為16個核鹼基，其中中心間隔段含有十個2'-去氧核苷且在3'及5'端由各自含有三個cEt核苷之翼段側接。整個各經修飾之寡核苷 酸中之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵聯全部為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
下表中列出之各經修飾之寡核苷酸與以下100%互補：GenBank編號NM_001038.5之人類α-ENaC核酸序列(本文設計為SEQ ID NO：1)；GenBank Number NC_000012.12之補體，自核苷6343001至6380000截斷(本文指定為SEQ ID NO：2)；及/或GenBank編號NG_011945.1(本文指定為SEQ ID NO：1957)。「起始位點」指示寡核苷酸與之互補的指定α-ENaC核酸之5'-最近核苷。「停止位點」指示寡核苷酸與之互補的人類α-ENaC核酸之3'-最近核苷。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不以100%互補性與彼特定核酸互補。若干寡核苷酸匹配mRNA上之二或更多個位點，如下表所示。如以下所示，與人類α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸減少體外人類α-ENaC mRNA之量。
實例2：在各種劑量下Hep3B細胞中與α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸之作用
測試Hep3B細胞中在各種劑量下實例1中所列之經選擇寡核苷酸。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之148、444、1,333、或4,000nM之經修飾之寡核苷酸轉染。在約24小時之處理時間之後，將總RNA分離且如實例1中所述進行分析。如以下各表中所說明，用與α-ENaC核酸互補之經修飾之寡核苷酸處理之細胞中α-ENaC mRNA水準以劑量依賴性方式減少。
實例3：經由自由吸收的各種劑量的體外與人類α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸之作用
藉由自由吸收測試A431細胞中在各種劑量下的經選擇寡核苷酸。將細胞在每孔10,000個細胞之密度，用如下表中指定之16、49、148、1,333、或4,000nM之經修飾之寡核苷酸轉染。在約24小時之處理時間之後，將總RNA分離且如實例1中進行分析。如以下各表中所說明，用與α-ENaC核酸互補之經修飾之寡核苷酸處理之細胞中α-ENaC mRNA水準以劑量依賴性方式減少。
實例4：在全身遞送之後CD1小鼠中與人類α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸之耐受性
CD1®小鼠(Charles River,MA)為多用途小鼠模型，常用於安全性及功效測試。用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸處理小鼠且評估各種血漿化學性質標記之水準的變化。
處理
將6-8週齡雄性CD1小鼠組用50mg/kg下表中所列之經修飾之寡核苷酸皮下注射一週一次達6週(50mg/kg/週劑量)。各組含有4只小鼠。將一組雄性CD1小鼠用PBS皮下注射一週一次達6週。在最後一次給藥後48小時將小鼠殺死，且收集器官及血漿以進行進一步分析。
血漿化學性質標記物
為評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能的影響，使用自動臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)量測轉胺酶、白蛋白、BUN、及膽紅素之血漿水準。下表中的結果顯示，當全身遞送時，大多數測試之經修飾之寡核苷酸具有良好的耐受性，其中ALT及AST水準低於約200IU/L，且白蛋 白、BUN、肌酸、及總膽紅素在可接受的範圍內。
器官重量
在研究結束時量測器官重量，且腎、肝、及脾重量顯示於下表中。結果提供額外的證據，即當全身遞送時，大多數經修飾之寡核苷酸具有良好的耐受性。
實例5：表現人類α-ENaC之基因轉殖小鼠品系之建立
開發基因轉殖小鼠以分析小鼠模型中人類α-ENaC之敲落。將人類α-ENaC ABC14-50929300K14(用NotI消化)之基因之41,279bp部分顯微注射至C57BL/6 WT小鼠之胚胎中。獲得五隻基因轉殖陽性F0小鼠幼崽，且研究人員將其用於產生C57BL/6 hα-ENaC小鼠品系。針對舌、腦、心臟、結腸、氣管、胰腺、腎臟、肝、脾、骨骼肌、脂肪、子宮、及總肺及肺部分中hα-ENaC之表現對該品系進行評估。小鼠模型在多種組織中表現出hα-ENaC表現，並且重要的是，在肺的所有部分中表現出高水準的表現。
實例6：基因轉殖小鼠中經修飾之寡核苷酸對人類α-ENaC表現之作用 處理
基因轉殖小鼠係根據12小時光照/黑暗循環加以維持且隨意餵食正常飲食。在啟始實驗之前，在研究設施中馴化動物至少7天。於緩衝鹽水(PBS)中製備經修飾之寡核苷酸且藉由透過0.2微米過濾器過濾來滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中以供注射。
將重約20g的C57Bl/6-TG(hα-ENaC)小鼠分成2-4只小鼠的組。經由口咽抽吸將小鼠組投與2.5mg/kg的經修飾之寡核苷酸，每週兩次，達兩週(5mg/kg/週)。每週兩次向對照組6只小鼠給予PBS，達兩週。PBS組用作對照組，其與用經修飾之寡核苷酸給藥之動物進行比較。在最後一次給藥後48h將小鼠殺死，且收集器官以進行進一步分析。
人類α-ENaC表現水準
自全肺分離出總RNA，且如實例1中所述量測人類α-ENaC mRNA水準。結果在下表中顯示為相對於未處理對照的α-ENaC mRNA之量的減少百分比。如下表中所示，經修飾之寡核苷酸處理之動物的肺中α-ENaC mRNA水準降低。
*組含有3只小鼠 **組含有2只小鼠 所有其他組含有4只小鼠
實例7：基因轉殖小鼠中化合物827359對人類α-ENaC表現之劑量反應 處理
基因轉殖小鼠係根據12小時光照/黑暗循環加以維持且隨意餵食正常飲食。在啟始實驗之前，在研究設施中馴化動物至少7天。於緩衝鹽水(PBS)中製備經修飾之寡核苷酸且藉由透過0.2微米過濾器過濾來滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中。
將重約20g的C57Bl/6-TG(hα-ENaC)小鼠分成12只小鼠的組。經由氣溶膠給藥將12只小鼠組投與0.033、0.1、0.33、或1.0mg/kg的經修飾之寡核苷酸，每週兩次，達三週(5mg/kg/週)。每週兩次向對照組12只小鼠給予氣溶膠鹽水，達3週。PBS組用作對照組，其與用經修飾之寡核苷酸給藥之動物進行比較。在最後一次給藥後3天將小鼠殺死，且收集器官以進行進一步分析。
人類α-ENaC表現水準
自全肺分離出總RNA，且如實例1中所述藉由定量即時PCR量測人類α-ENaC mRNA水準。結果在下表中顯示為相對於未處理對照的α-ENaC mRNA之量的減少百分比。如下表中所示，經修飾之寡核苷酸處理之動物中α-ENaC mRNA水準以計量依賴性之方式降低。
實例8：人類周邊血單核球(hPBMC)檢定
使用BD Vautainer CPT管方法執行hPBMC檢定。獲得來自US HealthWorks clinic(Faraday & El Camino Real,Carlsbad)之簽署知情同意書之志願供體的全血樣品，且收集於4-15 BD Vacutainer CPT 8ml管(VWR目錄號BD362753)中。使用PBMC檢定數據表記錄各供體之CPT管中的近似起始總全血體積。
在離心之前立即藉由輕輕倒置管8-10次來重新混合血液樣品。在rt(18-25℃)下於水平(擺動)轉子中將CPT管離心30min，在1500-1800 RCF下制動解除(2700 RPM Beckman Allegra 6R)。自膚色血球層界面(Ficoll與聚合物凝膠層之間)回收細胞；轉移至無菌的50ml錐形管中並彙集至5個CPT管/50ml錐形管/供體。然後用PBS(無Ca++、Mg++；GIBCO)洗滌細胞兩次。將管加滿至50ml並藉由倒置混合數次。然後將樣品在rt下以330 x g離心15分鐘(1215 RPM於Beckman Allegra 6R中)並盡可能多地吸出上清液而不干擾沉澱。藉由輕輕旋轉管來移出細胞沉澱並將細胞重新懸浮於RPMI+10% FBS+pen/strep(約1ml/10ml起始全血體積)中。將60μl樣品用600μl VersaLyse試劑(Beckman Coulter目錄號A09777)移液到樣品小瓶(Beckman Coulter)中，並輕輕渦旋10-15秒。使樣品在rt下孵育10min並再次混合之後進行計數。使用PBMC細胞型在Vicell XR細胞活力分析儀(Beckman Coulter)上計數細胞懸浮液(稀釋係數1：11與其他參數一起存儲)。記錄活細胞/ml及活力。將細胞懸浮液在RPMI+ 10% FBS+pen/strep中稀釋至1×107個活PBMC/ml。
將細胞以5×105接種於50μl/孔的96孔組織培養盤(Falcon Microtest)中。根據實驗模板添加稀釋於RPMI+10% FBS+pen/strep中的50μl/孔2x濃度寡核苷酸/對照(總計100μl/孔)。將盤放置於振盪器上並使其混合約1min。在37℃、5% CO2下孵育24h後，將盤以400 x g離心10分鐘，之後移除上清液以 供MSD細胞介素檢定(即人類IL-6、IL-10、及TNF-α)。
化合物353512為已知在檢定中IL-6釋放之高反應者之內標準，而化合物104838為陰性對照。自新鮮志願供體中分離出hPBMC，並用0.064、0.32、及1.6200μM濃度經修飾之寡核苷酸處理。處理24h後，量測細胞介素水準並在兩個供體之間取平均值。下表中呈現之結果顯示，選擇之靶向人類α-ENaC之經修飾之寡核苷酸在人類周邊血單核球中具有低的促炎反應。
實例9：囊腫纖維化小鼠模型中與α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸之作用
測試與小鼠α-ENaC互補之經修飾之寡核苷酸在囊腫纖維化小鼠模型中對預防及治療氣道阻塞的作用。用與Nedd4L互補的經修飾之寡核苷酸處理野生型小鼠誘導囊腫纖維化樣表型(參見Crosby等人，J.of Cystic Fibrosis,2017)。化合物668395具有3-10-3硫代磷酸酯cEt間隔體模體。其長度為16個核鹼基，其中中心間隔段含有十個2'-去氧核苷且在3'及5'端由各自含有三個cEt核苷之翼段側接。整個經修飾之寡核苷酸中之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵聯全部為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。序列為GAGCATCTAATACAGC(SEQ ID NO：1958)，其與小鼠α-ENaC 100%互補。
用化合物668395或媒劑(對照)以0.33mg/kg/劑量經由氣溶膠給藥，每週兩次處理成年小鼠，達2週。然後，經由口咽給藥以10mg/kg/劑量每週一 次用減少Nedd4L(Nedd 4L ASO)之反義寡核苷酸處理小鼠，達6週。8週後，用乙醯甲膽鹼激發測試氣道阻塞。使用通過非約束式體積描記法獲得之Penh評分量測肺功能。較高Penh評分指示較多肺收縮。各組含有8只小鼠。下表所示之結果指示，用與α-ENaC互補的經修飾之寡核苷酸進行預處理預防在囊腫纖維化小鼠模型中觀察到的肺功能降低。
為了測試與小鼠α-ENaC互補的經修飾之寡核苷酸對囊腫纖維化小鼠模型中氣道阻塞的逆轉的作用，經由口咽給藥以10mg/kg/劑量每週一次用Nedd4L ASO處理成年小鼠，總計9週；且直到第6週才投與化合物668395。從6週時開始，經由氣溶膠給藥向小鼠投與化合物668395、媒劑、或對照3-10-3cEt經修飾之寡核苷酸(對照化合物)，每週三次，達三週。在第一次處理之前，在6週及9週時，用乙醯甲膽鹼激發測試肺功能，並透過非約束式體積描記法獲得Penh評分。各組含有12只小鼠。下表所示之結果指示，用與α-ENaC互補的經修飾之寡核苷酸進行處理恢復囊腫纖維化小鼠模型中之肺功能。
表30：9週時的Penh評分
實例10：與人類α-ENaC互補的經修飾之寡核苷酸對囊腫纖維化患者來源的原代人類支氣管上皮細胞的作用
來自囊腫纖維化患者的原代人類支氣管上皮細胞獲自Epithelix。在膜的基底外側具有PneumaCultTM-ALI培養基(StemCell Technologies)的transwell膜插入物(Corning®)上的氣-液界面(ALI)培養細胞。在接種後6週，用ION編號827359或用ION編號549148(3-10-3 cET間隔體，GGCTACTACGCCGTCA，在本文中指定為SEQ ID NO：1959)處理細胞，其用作不靶向α-ENaC的陰性對照。在基底外側使用濃度為1μM的自由吸收處理兩種經修飾之寡核苷酸。處理後72小時溶解細胞。
人類α-ENaC表現水準
處理後72小時自細胞中分離出總RNA。使用人類引物探針組hSCNN1A_LTS01170量測α-ENaC mRNA水準。將α-ENaC mRNA水準正規化為親環蛋白A。使用引物探針組HTS3936(正向序列GCCATGGAGCGCTTTGG，本文指定為SEQ ID NO：1960；反向序列TCCACAGTCAGCAATGGTGATC，本文指定為SEQ ID NO：1961；探針序列TCCAGGAATGGCAAGACCAGCAAGA，本文指定為SEQ ID NO：1962)擴增親環蛋白A。結果在下表中呈現為相對於對照細胞的α-ENaC mRNA之量的對照百分比(對照%)。
表31 囊腫纖維化患者來源的原生人類支氣管上皮細胞中對α-ENaC mRNA的抑制
阿米諾樂敏感性電流之量測
用經修飾之寡核苷酸處理72小時後，將transwell插入物安裝在Ussing室(Physiologic Instruments,San Diego,CA)中。量測短路電流(I sc)。使用ACQUIRE & ANALYZE 2.3(Physiologic Instruments)分析數據。基底外側溶液含有(以mM計)145 NaCl、3.3 K2HPO4、0.8 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 Hepes(用NaOH調節pH至7.35)，且頂端溶液含有(以mM計)145葡萄糖酸鈉、3.3 K2HPO4、0.8 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 Hepes(用NaOH調節至pH 7.35)。將阿米諾樂以100μM添加至頂側。量測阿米諾樂敏感性電流以評估ENaC功能活性。
氣道表面液體(ASL)之量測
在開始治療後72小時，量測經修飾之寡核苷酸對氣道表面液體(ASL)的作用。就在量測ASL之前，用PBS洗滌培養物三次以移除過量黏液。將150μL KBR緩衝液(89mM NaCl、4mM KCl、1.2mM MgCl2、1.2mM CaCl2、1mM Hepes、16mM葡萄糖酸鈉、10mM葡萄糖)添加至細胞的頂端表面作為吸收體積。然後在添加KBR緩衝液後24小時、48小時、及72小時量測ASL體積。
表33 囊腫纖維化患者來源的原生人類支氣管上皮細胞中之ASL體積
實例11：經修飾之寡核苷酸與VX-661(Tezacaftor)及VX-770(Ivacaftor)組合處理之作用
來自囊腫纖維化患者的原代人類支氣管上皮細胞獲自Epithelix。在膜的基底外側具有PneumaCultTM-ALI培養基(Stemcell Technologies)的transwell膜插入物(Corning®)上的氣-液界面(ALI)培養細胞達6週，之後進行處理。在處理的第0天、第4天、及第8天，在膜之基底外側以10μM的ION編號827359或549148處理細胞(各ASO共計3次劑量)。一組細胞不用經修飾之寡核苷酸處理。在第11天，將VX-661(Tezacaftor)(Medchem Express)以18μM添加至先前未處理的孔及用ION編號827359處理的一個孔中。在第14天，將VX-770(Ivacaftor)(Medchem Express)以10μM添加至預先用VX-661處理的細胞中。在同一天(第14天)，用PBS在頂側洗滌培養物三次以移除過量黏液。將150μL PBS(吸收體積)添加至細胞之頂端表面。第二天(第15天)量測ASL體積。與對照相比，發現組合處理進一步增加ASL體積。
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<210> 1929
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1929
<210> 1930
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1930
<210> 1931
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1931
<210> 1932
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1932
<210> 1933
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1933
<210> 1934
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1934
<210> 1935
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1935
<210> 1936
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1936
<210> 1937
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1937
<210> 1938
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1938
<210> 1939
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1939
<210> 1940
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1940
<210> 1941
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1941
<210> 1942
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1942
<210> 1943
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1943
<210> 1944
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1944
<210> 1945
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1945
<210> 1946
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1946
<210> 1947
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1947
<210> 1948
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1948
<210> 1949
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1949
<210> 1950
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1950
<210> 1951
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1951
<210> 1952
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1952
<210> 1953
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1953
<210> 1954
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1954
<210> 1955
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1955
<210> 1956
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1956
<210> 1957
<211> 37515
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1957
<210> 1958
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1958
<210> 1959
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1959
<210> 1960
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 1960
<210> 1961
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 1961
<210> 1962
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 1962

Claims (116)

  1. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
  2. 一種化合物，其包含長度為9至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。
  3. 一種化合物，其包含長度為10至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。
  4. 一種化合物，其包含長度為11至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。
  5. 一種化合物，其包含長度為12至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：6-1954中任一者之至少12個、至少13個、至少14個、或至少15個連續核鹼基的核鹼基序列。
  6. 一種化合物，其包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷 酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：6-1954中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
  7. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO：6-1954中任一者組成之核鹼基序列。
  8. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO：2之核鹼基17,951-24,120內互補，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：2至少85%、90%、95%、或100%互補。
  9. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含具有至少8個連續核鹼基的部分的核鹼基序列，該部分與SEQ ID NO：2之核鹼基17,951-24,120之相等長度部分100%互補，其中該經修飾之寡核苷酸之該核鹼基序列與SEQ ID NO：2至少85%、90%、95%、或100%互補。
  10. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO：2之核鹼基32,129-33,174內互補，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：2至少85%、90%、95%、或100%互補。
  11. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸與α-ENaC前驅mRNA之內含子4互補。
  12. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸與α-ENaC核酸之3'-UTR互補。
  13. 如請求項11之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸在具有核鹼基序列SEQ ID NO：2之α-ENaC核酸之核鹼基17,951-24,120內互補。
  14. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含具有至少8個連續核鹼基的部分的核鹼基序列，該部分與具有核鹼基序列SEQ ID NO：2的α-ENaC核酸之核鹼基19,022-19,037、20,415-20,430、21,750-21,766、32,844-32,859、或32,989-33,004之相等長度部分互補，其中該經修飾之寡核苷酸之該核鹼基序列與SEQ ID NO：2互補。
  15. 一種化合物，其包含長度為8至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO：2之核鹼基19,022-19,037、20,415-20,430、21,750-21,766、32,844-32,859、或32,989-33,004內互補。
  16. 一種化合物，其包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、或1812中任一者之核鹼基序列。
  17. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有 由SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、或1812中任一者組成之核鹼基序列。
  18. 一種化合物，其包含長度為16至50個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、或1812中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間且其中各末端翼核苷包含經修飾之糖。
  19. 一種化合物，其包含長度為20個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸包含SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、或1812中任一者，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由5個連接之核苷組成；及3'翼段，其由5個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖部分；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  20. 一種化合物，其包含長度為16個連接之核苷的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO：239、426、593、1113、1541、 或1812中所述之任一序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由10個連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由3個連接之核苷組成；及3'翼段，其由3個連接之核苷組成；其中該間隔段位於該5'翼段與該3'翼段之間，其中各翼段之各核苷包含cEt糖部分；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、或1957中任一者至少80%、85%、90%、95%、或100%互補。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
  23. 如請求項22之化合物，其中該至少一個經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  24. 如請求項1至18或21至23中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個雙環糖。
  25. 如請求項24之化合物，其中該至少一個雙環糖係選自由LNA、ENA、及cEt組成之群。
  26. 如請求項1至18或21至25中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個2'-O-甲氧基乙基或2'-O-甲基修飾之糖部分。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個5-甲基胞嘧啶。
  28. 如請求項1至18或21至27中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含：間隔段，其由連接之2'-去氧核苷組成；5'翼段，其由連接之核苷組成；及3'翼段，其由連接之核苷組成；其中該間隔段位於緊鄰該5'翼段及該3'翼段且在兩者之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾之糖部分。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中該化合物為單股化合物。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中該化合物為雙股化合物。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該化合物包含至少一個未修飾之核糖基糖部分。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中該化合物包含至少一個未修飾之去氧核糖基糖部分。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由15至30個連接之核苷組成。
  36. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16至20個連接之核苷組成。
  37. 一種化合物，其包含根據下式之經修飾之寡核苷酸：mCks mCks mCks Gds Ads Tds Ads Gds mCds Tds Gds Gds Tds Tks Gks Tk；其中，A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2'-去氧核糖基糖部分，且s=硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其包含共軛基團。
  39. 如請求項38之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸及該共軛基團組成。
  40. 一種根據下式之化合物： [SEQ ID NO：1113]或其鹽。
  41. 如請求項1至29或31至37中任一項之化合物，其中該化合物由經修飾之寡核苷酸組成。
  42. 一種化合物，其由如請求項1至41之化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽形式組成。
  43. 如請求項42之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  44. 如請求項42之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  45. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至44中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  46. 一種如請求項1至44中任一項之化合物之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學組態的特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  47. 如請求項46之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有(Sp)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  48. 如請求項46之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸， 該等經修飾之寡核苷酸包含至少一個具有(Rp)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  49. 如請求項46之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有特定的、經獨立選擇的立體化學組態。
  50. 如請求項49之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp)組態。
  51. 如請求項49之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp)組態。
  52. 如請求項49之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在一個特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Rp)組態並且在各其餘硫代磷酸酯核苷間鍵聯處具有(Sp)組態。
  53. 如請求項46或49之掌性濃化群體，其中該群體富含經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸在5'至3'方向上具有至少3個以Sp、Sp、及Rp組態之連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  54. 一種如請求項1至44中任一項之化合物之掌性濃化群體，其中該等經修飾之寡核苷酸之所有該等硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為無規立構。
  55. 一種醫藥組成物，其包含如請求項46至54中任一項之化合物群體及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  56. 如請求項1至44中任一項之化合物，一種包含如請求項1至44中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物，或一種包含如請求項46至54中任一項之化合物群體及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物，其用於療法。
  57. 如請求項55之化合物或組成物，其用於治療、預防、或改善囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎。
  58. 如請求項45、55、或56中任一項之組成物，其中該組成物為合適於使用噴霧器經由肺途徑向個體投與之溶液。
  59. 如請求項45、55、或56中任一項之組成物，其中該組成物為合適於使用吸入器經由肺途徑向個體投與之溶液。
  60. 如請求項45、55、或56中任一項之組成物，其中該組成物為合適於使用吸入器經由肺途徑向個體投與之粉末。
  61. 一種套組，其包含裝置及如請求項45、55、或56中任一項之醫藥組成物。
  62. 如請求項61之套組，其中該裝置合適於經由吸入向個體投與該等組 成物。
  63. 如請求項61之套組，其中該裝置合適於經由肺途徑向個體投與該等組成物。
  64. 如請求項61至63中任一項之套組，其中該裝置為噴霧器。
  65. 如請求項61至64中任一項之套組，其中該醫藥組成物為液體。
  66. 如請求項61至65中任一項之套組，其中該醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑為磷酸鹽緩衝鹽水。
  67. 如請求項64至66中任一項之套組，其中該噴霧器為篩孔式噴霧器。
  68. 如請求項67之套組，其中該篩孔式噴霧器為振動篩孔式噴霧器。
  69. 如請求項64至66中任一項之套組，其中該噴霧器為噴射式噴霧器。
  70. 如請求項64至66中任一項之套組，其中該噴霧器為超音波噴霧器。
  71. 如請求項61至63、65、或66中任一項之套組，其中該裝置為吸入器。
  72. 如請求項71之套組，其中該醫藥組成物為固體。
  73. 如請求項72之套組，其中該吸入器為乾粉粒子吸入器。
  74. 如請求項71之套組，其中該吸入器為定量吸入器。
  75. 如請求項61至74中任一項之套組，其中至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑為抗氧化劑、鹽、高張性鹽水、或癸酸鈉(C10)。
  76. 一種密封容器，其含有如請求項45、55、或56中任一項之醫藥組成物。
  77. 如請求項76之容器，其中該組成物為合適於使用噴霧器經由肺途徑向個體投與之溶液。
  78. 如請求項76之容器，其中該容器為合適於用於噴霧器之小瓶。
  79. 如請求項76之容器，其中該組成物為合適於使用吸入器經由肺途徑向個體投與之粉末。
  80. 如請求項76之容器，其中該容器為合適於用於吸入器之小罐。
  81. 一種噴霧器，其含有如請求項45、55、或56中任一項之醫藥組成物。
  82. 一種吸入器，其含有如請求項45、55、或56中任一項之醫藥組成物。
  83. 一種治療、預防、或改善個體之與α-ENaC相關聯之疾病之方法，其包含向該個體投與包含與α-ENaC核酸轉錄本100%互補的經修飾之寡核苷酸的化合物，從而治療、預防、或改善該疾病。
  84. 如請求項83之方法，其中該化合物為單股的。
  85. 如請求項83或84之方法，其中該α-ENaC核酸轉錄本為前驅mRNA。
  86. 如請求項83至85中任一項之方法，其中該疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎。
  87. 如請求項83至86中任一項之方法，其中該投與改良肺計量或黏液纖毛清除率。
  88. 一種抑制細胞中α-ENaC之表現的方法，其包含將該細胞與包含與α-ENaC核酸轉錄本100%互補的經修飾之寡核苷酸的單股化合物，從而抑制該細胞中α-ENaC之表現。
  89. 如請求項88之方法，其中該細胞在個體之肺中。
  90. 如請求項89之方法，其中該個體患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或 慢性支氣管炎或處於患有腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險。
  91. 一種改良患有與α-ENaC相關聯之疾病或處於患有該疾病之風險的個體之肺計量或黏液纖毛清除率之方法，其包含向該個體投與包含與α-ENaC核酸轉錄本100%互補的經修飾之寡核苷酸之單股化合物，從而改良該個體之肺計量或黏液纖毛清除率。
  92. 如請求項91之方法，其中該個體患有囊腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎或處於患有腫纖維化、COPD、氣喘、或慢性支氣管炎之風險。
  93. 如請求項83至92中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至44中任一項之化合物。
  94. 如請求項83至92中任一項之方法，其中該化合物為如請求項46至54中任一項之掌性濃化群體之成員。
  95. 如請求項83至92中任一項之方法，其中該化合物為如請求項45、55、或56中任一項之醫藥組成物之組分。
  96. 如請求項83至94中任一項之方法，其中該化合物為如請求項61至75中任一項之套組之組分。
  97. 如請求項83至87或89至96中任一項之方法，其中該化合物係經由吸入向該個體投與。
  98. 如請求項97之方法，其中該化合物係作為氣溶膠投與。
  99. 如請求項98之方法，其中該氣溶膠係藉由噴霧劑產生。
  100. 如請求項83至87或89至96中任一項之方法，其中該化合物係向該個體全身性投與。
  101. 如請求項100之方法，其中該化合物係經由皮下投與進行投與。
  102. 一種包含與α-ENaC核酸轉錄本100%互補的經修飾之寡核苷酸的單股化合物之用途，其用於治療、預防、或改善與α-ENaC相關聯之疾病。
  103. 如請求項102之用途，其中該疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、及慢性支氣管炎。
  104. 一種如請求項1至44中任一項之化合物、如請求項61至75中任一項之套組、或如請求項76至80中任一項之容器之用途，其用於治療、預防、或改善與α-ENaC相關聯之疾病。
  105. 一種如請求項1至44中任一項之化合物或如請求項56之組成物在製造用於治療、預防、或改善與α-ENaC相關聯之疾病之藥物中之用途。
  106. 如請求項104或105之用途，其中該疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、及慢性支氣管炎。
  107. 一種如請求項1至44中任一項之化合物或如請求項56之組成物在製備用於治療、預防、或改善與α-ENaC相關聯之疾病之藥物中之用途。
  108. 如請求項107之用途，其中該疾病為囊腫纖維化、COPD、氣喘、及慢性支氣管炎。
  109. 如請求項83至87或89至101中任一項之方法，其包含向該個體投與至少一種二級藥劑。
  110. 如請求項109之方法，其中該至少一種二級藥劑為Tezacaftor。
  111. 如請求項110之方法，其中該至少一種二級藥劑為Ivacaftor。
  112. 如請求項109至111中任一項之方法，其中該化合物係與該至少一種二級藥劑共同投與。
  113. 如請求項109至114中任一項之方法，其包含向該個體投與兩種二級藥劑。
  114. 如請求項113之方法，其中該兩種二級藥劑為Tezacaftor及 Ivacaftor。
  115. 如請求項113或114之方法，其中該化合物及該兩種二級藥劑係共同投與。
  116. 如請求項102至108中任一項之用途，其中該化合物係與至少一種二級藥劑組合使用。
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