TW201934129A - Ｄｎｍ２表現之調節劑 - Google Patents

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賀恩 荷亞 比伊
蘇珊 Ｆ 莫瑞
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Abstract

本發明實施例提供適用於抑制DNM2表現之方法、化合物及組合物，其可適用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病。

Description

DNM2表現之調節劑
本發明實施例提供適用於抑制DNM2表現之方法、化合物及組合物，其可適用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病。
Dynamin 2(DNM2)為牽涉於膜轉運及微管動力學中之大GTP酶(參見例如Durieux等人J Mol Med ,88,339(2010))。DNM2突變導致數種疾病，包括中央核肌病(CNM)及Charcot-Marie-Tooth疾病。DNM2亦導致杜興氏肌肉萎縮症(參加例如WO 2015/055859及WO 2016/170162)。CNM及CNM樣肌病亦與MTM1、BIN1、RYR1、TTN、CCDC78及MTMR14突變有關
本文所提供之某些實施例係有關適用於抑制DNM2表現之有效且可耐受化合物及組合物，其可適用於治療、預防、改善諸如中央核肌病(CNM)、Charcot-Marie-Tooth疾病(CMT)及杜興氏肌肉萎縮症(DMD)之疾病或減慢進展。本文所提供之某些實施例包含與DNM2核酸互補之經修飾寡核苷酸，其有效地降低動物中之DNM2表現。
本發明之一目標為包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含9至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序 列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少9個鄰接核鹼基的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含10至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少10個鄰接核鹼基的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含11至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少11個鄰接核鹼基的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含12至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少12個、至少13個、至少14個或至少15個鄰接核鹼基的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。本發明之另一目標為包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO：7-3134中任一者組成之核鹼基序列。本發明之另一目標為包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該等經連接核苷在SEQ ID NO：1之核鹼基3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內互補，其中該經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。本發明之另一目標為包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含具有至少8個鄰接核鹼基之部分之核鹼基序列，該部分與SEQ ID NO：1之核鹼基3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903的相等長度部分100%互補，其中該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。本發 明之另一目標為包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該等經連接核苷在SEQ ID NO：1之核鹼基83,573-87,287或87,359-90,915內互補，其中該經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子1互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子11互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子12互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子13互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子14互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體或人類DNM2 mRNA之外顯子10互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含與人類DNM2 mRNA前體或人類DNM2 mRNA之3’-UTR互補的經修飾寡核苷酸之化合物。本發明之另一目標為包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。本發明之另一目標為包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列。本發明之另一目標為包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879之核鹼基序列。
本發明之另一目標為包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由8-12個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由1-7個經連接核苷組成之5’翼區段；及由1-7個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各末端翼核苷包含經修飾糖。
本發明之另一目標為包含16個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有由以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232陳述之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含由10個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由3個經連接核苷組成之5’翼區段；及由3個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt糖部分；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在一實施例中，該寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、3或3135中任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵。在一實施例中，該至少一個經修飾核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸包含至少一個雙環糖。在一實施例中，該至少一個雙環糖係選自由LNA、ENA及cEt組成之群。在一實施例中，該至少一個雙環糖部分為cEt糖部分。
在一實施例中，該經修飾寡核苷酸包含至少一個5-甲基胞嘧啶。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸包含： 由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且在該5’翼區段與該3’翼區段之間定位且其中各翼區段之各核苷包含經修飾糖部分。
在一實施例中，該化合物為單鏈的。在一實施例中，該化合物為雙鏈的。
在一實施例中，該化合物包含至少一個未經修飾核糖基糖部分。在一實施例中，該化合物包含至少一個未經修飾2’-去氧核糖基糖部分。
在一實施例中，該經修飾寡核苷酸由10至30個經連接核苷組成。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸由12至30個經連接核苷組成。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸由15至30個經連接核苷組成。在一實施例中，該經修飾寡核苷酸由16至20個經連接核苷組成。
本發明之另一目標為包含根據下式之經修飾寡核苷酸的化合物：Gks Tks Tks Tds Ads Tds Tds Ads Tds Ads Gds Gds Gds mCks Tks Tk；其中，A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2’-去氧核糖基糖部分，及s=硫代磷酸酯核苷間鍵。
在一實施例中，本發明化合物包含結合基團。在一實施例中，本發明化合物由經修飾寡核苷酸及結合基團組成。
本發明之另一目標為根據下式之化合物： [SEQ ID NO：2879]或其鹽。
在一實施例中，該化合物由經修飾寡核苷酸組成。
本發明進一步關於由本文所述化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽形式組成的化合物。在一實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在一實施例中，該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
本發明亦係關於包含如本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。
本發明進一步關於本文所述化合物之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有(S p)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有(R p)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有特定、獨立選擇之立體化學組態。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(S p)組態。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(R p)組態。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在一特定硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(R p)組態且在剩餘硫代磷酸酯核苷間鍵中每一者處具有(S p)組態。在一實施例中，該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸沿5’至3’方向具有呈S p、S p及R p組態之至少3個鄰接硫代磷酸酯核苷間鍵。在一實施例中，經修飾寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為無規立構的。
本發明進一步關於包含本文所述化合物之群體及至少一種醫藥學上 可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。
本發明進一步關於本文所述化合物、包含該化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物或包含本文所述化合物之群體及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物，其用於療法。
本發明進一步關於本文所述化合物、包含該化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物或包含本文所述化合物之群體及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物，其用於治療、預防或改善中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
本發明亦係關於一種治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病之方法，該方法包含向該個體投與本文所述化合物或組合物，由此治療、預防或改善該疾病。
本發明亦係關於一種治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病之方法，該方法包含向該個體投與包含與DNM2核酸轉錄物的外顯子10、內含子或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸之化合物，由此治療、預防或改善該疾病。
在一實施例中，該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。在一實施例中，該化合物為單鏈的。在一實施例中，該DNM2核酸轉錄物為mRNA前體。在一實施例中，該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。在一實施例中，該個體具有選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之至少一種突變。在一實施例中，該投與會增加體重或肌肉力量。
本發明進一步關於一種抑制細胞中之DNM2表現之方法，該方法包 含使該細胞與包含與DNM2核酸轉錄物的外顯子10、內含子或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物接觸，由此抑制該細胞中之DNM2表現。在一實施例中，該方法為活體外方法。在一實施例中，該細胞在個體之肌肉中。在一實施例中，該個體具有或處於具有中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病之風險中。
本發明進一步關於一種增加個體中之體重或肌肉力量之方法，該個體具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中，該方法包含向該個體投與包含與DNM2核酸轉錄物100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物，由此增加該個體中之體重或肌肉力量。在一實施例中，該個體具有或處於具有中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病之風險中。
在一實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在一實施例中，該化合物為本文所述之對掌性增濃群體之成員。在一實施例中，該化合物為本文所述之醫藥組合物之組分。
在一實施例中，該化合物經由皮下注射投與至該個體。在一實施例中，該化合物經由肌肉內注射投與至該個體。在一實施例中，該化合物經由靜脈內注射投與至該個體。
本發明進一步關於包含與DNM2核酸轉錄物之外顯子10、內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病之用途。在一實施例中，該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
本發明進一步關於本文所述之化合物或本文所述之組合物用於治療、 預防或改善與DNM2相關之疾病之用途。
本發明進一步關於本文所述之化合物或本文所述之組合物在製造用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病的藥劑中之用途。
在一實施例中，該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。在一實施例中，該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。在一實施例中，該疾病與選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變相關。
本發明進一步關於本文所述之化合物或本文所述之組合物在製備用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病的藥劑中之用途。在一實施例中，該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。在一實施例中，該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。在一實施例中，該疾病與選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變相關。
 序列表
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應理解，前述一般描述及以下詳細描述均僅為例示性及解釋性的且對所申請之實施例不具限制性。本文中，除非另外特定地規定，否則單數之使用包括複數。除非另外規定，否則如本文所用，「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括 (included)」)之使用不具限制性。
本文所用之部分標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所描述之主題。本申請案中所引用之所有文獻或文獻部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank及NCBI參考序列記錄)由此明確地以引用之方式針對本文所論述之文獻的部分以及整體併入。
應理解，以本文所含之各SEQ ID NO陳述的序列獨立於針對糖部分、核苷間鍵或核鹼基之任何修飾。因而，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含針對糖部分、核苷間鍵或核鹼基之一或多種修飾。
如本文所用，「2’-去氧核苷」意謂包含2’-H(H)核糖基糖部分之核苷，如天然存在之去氧核糖核酸(DNA)中所發現。在某些實施例中，2’-去氧核苷可包含經修飾核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
如本文所用，「2’-經取代核苷」或「2-經修飾核苷」意謂包含2’-經取代或2’-經修飾糖部分之核苷。如本文所用，關於呋喃糖基糖部分之「2’-經取代」或「2-經修飾」意謂包含至少一個除H或OH以外的2'-取代基之糖部分。
如本文所用，「投與(administration)」或「投與(administering)」係指向個體引入本文所提供之化合物或組合物以執行其預期功能之途徑。可使用之投與途徑之實例包括但不限於藉由吸入投與。
如本文所用，「伴隨投與」或「共投與」意謂以任何方式投與兩種或兩種以上化合物，其中兩者之藥理學效應在患者中顯現。伴隨投與無需兩種化合物在單一醫藥組合物中、以相同劑型、藉由相同投與途徑或同時投與。兩種化合物之效應無需同時自身顯現。該等效應僅需要持續一段時期重疊且無需同延。伴隨投與或共投與涵蓋平行地或依序地投與。
如本文所用，「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、犬、貓、豬及非人類靈長類動物(包括但不限於猴及黑猩猩)。
如本文所用，「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其靶標核酸之雜交的任何可偵測及/或可量測改變。在某些實施例中，反義活性係與該反義化合物不存在之情況下的靶標核酸水準或靶標蛋白質水準相比，靶標核酸或由該靶標核酸編碼之蛋白質的量或表現之減少。
如本文所用，「反義化合物」意謂包含反義寡核苷酸及視情況選用之一或多種額外特徵(諸如結合基團或末端基團)之化合物。
如本文所用，「反義寡核苷酸」意謂具有與靶標核酸至少部分地互補之核鹼基序列之寡核苷酸。
如本文所用，關於治療之「改善」意謂相對於該治療不存在之情況下的至少一種症狀，同一症狀之改良。在某些實施例中，改善為症狀之嚴重性或頻率的降低或症狀之嚴重性或頻率的進展之延遲發作或減慢。
如本文所用，「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。如本文所用，「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環之經修飾糖部分，其中第二個環經由連接第一個環中之兩個原子的橋形成，由此形成雙環結構。在某些實施例中，該雙環糖部分之第一個環為呋喃糖基部分。在某些實施例中，該雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。
如本文所用，「cEt」或「約束性乙基(constrained ethyl)」意謂雙環糖部分，其中該雙環糖部分之第一個環為核糖基糖部分，該雙環糖之第二個環經由連接4’-碳及2’-碳的橋形成，該橋具有式4'-CH(CH3 )-O-2'，且該橋之甲基呈S 組態。cEt雙環糖部分呈β-D組態。
如本文所用，「對掌性增濃群體」意謂複數個具有一致分子式之分子，其中若特定對掌性中心為無規立構的，則該群體內在該特定對掌性中心處含有特定立體化學組態之分子的數目或百分率大於該群體內預期在相同特定對掌性中心處含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分率。在各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性增濃群體可含有一或多個無規立構對掌性中心。在某些實施例中，該等分子為經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該等分子為包含經修飾寡核苷酸之化合物。
如本文所用，關於寡核苷酸之「互補」意謂當該寡核苷酸及另一核酸之核鹼基序列沿相對方向經比對時，該寡核苷酸或其一或多個區之核鹼基及該另一核酸或其一或多個區之核鹼基的至少70%能夠彼此進行氫鍵結。互補核鹼基為能夠彼此形成氫鍵之核鹼基對。互補核鹼基對包括腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(m C)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸無需在各核苷處均具有核鹼基互補性。反而，耐受一些錯配。如本文所用，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂該等寡核苷酸在寡核苷酸之各核苷處均與另一寡核苷酸或核酸互補。
如本文所用，「結合基團」意謂直接地或間接地附接至寡核苷酸之原子團。結合基團包括結合部分及附接該結合部分至該寡核苷酸之結合連接體。
如本文所用，「結合連接體」意謂包含連接結合部分至寡核苷酸之至少一個鍵的原子團。
如本文所用，「結合部分」意謂經由結合連接體附接至寡核苷酸之原子團。
如本文所用，在寡核苷酸背景中之「鄰接」係指核苷、核鹼基、糖部分或核苷間鍵彼此緊鄰。例如，「鄰接核鹼基」意謂序列中彼此緊鄰之核鹼基。
如本文所用，「雙鏈反義化合物」意謂包含兩種寡聚物化合物之反義化合物，該等寡聚物化合物彼此互補且形成雙螺旋，且其中該兩種寡聚物化合物之一包含反義寡核苷酸。
如本文所用，「有效量」意謂足以在需要該化合物之個體中實現所需生理學結果的化合物之量。該有效量可在個體之間變化，視欲治療之個體的健康及身體狀況、欲治療之個體的分類群、該組合物之配方、該個體之醫學病狀的評估及其他相關因素而定。
如本文所用，「功效」意謂產生所需效應之能力。
如本文所用，「DNM2」意謂任何Dynamin 2核酸或蛋白質。「DNM2核酸」意謂編碼DNM2之任何核酸。例如，在某些實施例中，DNM2核酸包括編碼DNM2之DNA染色體區、自編碼DNM2之DNA轉錄的RNA(例如，mRNA前體轉錄物)及編碼DNM2之mRNA轉錄物。
如本文所用，「表現」包括將基因之編碼資訊轉化至在細胞中存在且操作之結構中的所有功能。該等結構包括但不限於轉錄及轉譯之產物。用於量測表現水準(諸如轉錄水準或轉譯水準)之方法為此項技術中熟知的且包括但不限於RT-PCR、RT-qPCR、Northern印跡、雜交技術(諸如微陣列之使用)及其組合，包括但不限於藉由RT-PCR獲得之擴增子雜交、諸如下一代DNA測序(NGS)測序或RNA-seq(亦稱作「全轉錄物組鳥槍法測序」)及其類似方法之測序、免疫組織化學、多重方法(Luminex)、Western印跡、酶聯免疫吸附劑分析(ELISA)、 夾心ELISA、多重ELISA、電化學發光(ECL)(Elecsys®,Roche Diagnostics)、酶聯螢光分析(ELFA)(諸如VIDAS®,Biomérieux)、螢光聯合免疫吸附劑分析(FLISA)、酶免疫分析(EIA)、放射性免疫分析(RIA)、流式細胞術(FACS)、表面電漿共振(SPR)、生物層干涉術(BLI)、免疫層析分析(ICA)(諸如NEXUS IB10,Sphingotech)及基於質譜分析之方法。
如本文所用，「間隙聚體(gapmer)」意謂包含內部區段之寡核苷酸，諸如反義寡核苷酸，該內部區段具有複數個支持定位於外部區段之間的RNase H裂解之核苷，其中構成該內部區段之核苷在化學上不同於緊鄰核苷或構成該等外部區段之核苷。該內部區段可稱作「間隙」或「間隙區段」且該等外部區段可稱作「翼」或「翼區段」。
如本文所用，「雜交」意謂互補核苷酸及/或核酸之配對或退火。雖然不限於特定機制，但最常見雜交機制涉及氫鍵結，其可為例如互補核鹼基之間之Watson-Crick、Hoogsteen或逆向Hoogsteen氫鍵結。
如本文所用，「個體」意謂選擇用於治療或療法之人類或非人類動物。
如本文所用，「抑制表現或活性」係指相對於未治療或對照樣品中之表現或活性，表現或活性之降低或阻斷，且不必指示表現或活性之總消除。在一實施例中，抑制表現或活性係指相對於未治療或對照樣品中之表現或活性，表現或活性降低或阻斷至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一實施例中，抑制表現或活性係指相對於未治療或對照樣品中之表現或活性，表現或活性降低或阻斷至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、 98%或99%。
如本文所用，在數字之前的術語「約」意謂加或減該數字之值的10%。
如本文所用，術語「核苷間鍵」意謂在寡核苷酸中之相鄰核苷之間形成共價鍵之基團或鍵。如本文所用，「經修飾核苷間鍵」意謂除天然存在、磷酸酯核苷間鍵以外之任何核苷間鍵。非磷酸酯鍵在本文中稱作經修飾核苷間鍵。「硫代磷酸酯鍵」意謂經修飾磷酸酯鍵，其中非橋接氧原子之一經硫原子置換。硫代磷酸酯核苷間鍵為經修飾核苷間鍵。經修飾核苷間鍵包括包含非鹼性核苷之鍵。如本文所用，「非鹼性核苷」意謂寡核苷酸或寡聚物化合物中未直接地連接至核鹼基之糖部分。在某些實施例中，非鹼性核苷與寡核苷酸中之一或兩個核苷相鄰。
如本文所用，「連接體-核苷」意謂直接地或間接地連接寡核苷酸至結合部分之核苷。連接體-核苷位於寡聚物化合物之結合連接體內。連接體-核苷未被視為寡聚物化合物之寡核苷酸部分之一部分，即使其與該寡核苷酸鄰接。
如本文所用，「非雙環經修飾糖」或「非雙環經修飾糖部分」意謂經修飾糖部分，其包含不會在該糖之兩個原子之間形成橋以形成第二個環之修飾，諸如取代基。
如本文所用，「經連接核苷」為以連續序列連接之核苷(亦即，在經連接之彼等核苷之間未存在額外核苷)。
如本文所用，「錯配」或「非互補」意謂當第一及第二寡聚物化合物經比對時，該第一寡核苷酸之核鹼基未與該第二寡核苷酸或靶標核酸之相應核鹼基互補。
如本文所用，「調節(modulating)」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。例如，調節DNM2表現可意欲增加或減少細胞、組織、器官或生物體中之DNM2 RNA及/或DNM2蛋白之水準。「調節劑」在細胞、組織、器官或生物體中實現該改變。例如，調節DNM2表現之化合物可為減少細胞、組織、器官或生物體中之DNM2 RNA及/或DNM2蛋白之量的調節劑。
如本文所用，「MOE」意謂甲氧基乙基。「2’-MOE」或「2’-O-甲氧基乙基」意謂替代核糖基環之2’-OH基團的2’-OCH2 CH2 OCH3 基團。
如本文所用，「基序」意謂寡核苷酸中之未經修飾及/或經修飾糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵的模式。
如本文所用，「天然存在」意謂發現於自然界中。
如本文所用，「核鹼基」意謂未經修飾核鹼基或經修飾核鹼基。如本文所用，「未經修飾核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。如本文所用，經修飾核鹼基為能夠與至少一個未經修飾核鹼基配對之原子團。通用鹼基為可與五個未經修飾核鹼基中之任一者配對的核鹼基。
如本文所用，「核鹼基序列」意謂核酸或寡核苷酸中之鄰接核鹼基的次序，獨立於任何糖或核苷間鍵修飾。
如本文所用，「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之部分。該核鹼基及該糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。如本文所用，「經修飾核苷」意謂包含經修飾核鹼基及/或經修飾糖部分之核苷。
如本文所用，「寡聚物化合物」意謂由寡核苷酸及視情況選用之一或多種額外特徵(諸如結合基團或末端基團)組成之化合物。
如本文所用，「寡核苷酸」意謂經由核苷間鍵連接之經連接核苷的鏈，其中各核苷及核苷間鍵可經修飾或未經修飾。除非另外指示，否則寡核苷酸由8-50個經連接核苷組成。如本文所用，「經修飾寡核苷酸」意謂如下寡核苷酸，其中至少一個核苷或核苷間鍵經修飾。如本文所用，「未經修飾寡核苷酸」意謂如下寡核苷酸，其不包含任何核苷修飾或核苷間修飾。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於投與至動物之任何物質。某些該等載劑使得醫藥組合物能夠經調配為例如液體、粉末或懸浮液，其可經煙霧化或以其他方式經分散以由個體吸入。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑為無菌水；無菌生理食鹽水；或無菌緩衝溶液。在一實施例中，當投與至動物、較佳地人類時，該醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑不會產生不良、過敏或其他不適當反應。其包括任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物。關於人類投與，製劑應滿足無菌性、致熱原性、一般安全性及純度標準，如由諸如FDA Office或EMA之管理辦公室所需
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」意謂諸如寡聚物化合物之化合物的生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保持親本化合物之所需生物活性且不向其賦予非所需毒物學效應之鹽。
如本文所用，「醫藥組合物」意謂適用於投與至個體之物質的混合物。例如，醫藥組合物可包含反義化合物及水溶液。
如本文所用，「磷部分」意謂包含磷原子之原子團。在某些實施例中，磷部分包含單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或硫代磷酸酯。
如本文所用，「前藥」意謂在身體外部呈某一形式之治療劑，該形 式在身體或其細胞內轉化為不同形式。典型地，前藥在身體內之轉化藉由存在於細胞或組織中之酶(例如，內源或病毒性酶)或化學品及/或藉由生理學條件促進。
如本文所用，「RNAi化合物」意謂至少部分地經由RISC或Ago2起作用以調節靶標核酸及/或由靶標核酸編碼之蛋白質的反義化合物。RNAi化合物包括但不限於雙鏈siRNA、單鏈RNA(ssRNA)及微RNA(包括微RNA模擬物)。在某些實施例中，RNAi化合物調節靶標核酸之量、活性及/或剪接。術語RNAi化合物排除了經由RNase H起作用之反義寡核苷酸。
如本文所用，關於反義化合物之術語「單鏈」意謂該種化合物由一種寡聚物化合物組成，該寡聚物化合物未與第二寡聚物化合物配對以形成雙螺旋。關於寡核苷酸之「自身互補」意謂至少部分地與自身雜交之寡核苷酸。由一種寡聚物化合物組成且其中該寡聚物化合物之寡核苷酸自身互補之化合物為單鏈化合物。單鏈反義或寡聚物化合物可能夠結合於互補寡聚物化合物以形成雙螺旋，在該情況下該化合物將不再為單鏈的。
如本文所用，「標準細胞分析」意謂描述於實例1-9中之任何分析，及其合理變化形式。
如本文所用，「標準活體內實驗」意謂描述於實例10中之程序及其合理變化形式。
如本文所用，在具有一致分子式之分子的群體背景中之「無規立構對掌性中心」意謂具有無規立體化學組態之對掌性中心。例如，在包含無規立構對掌性中心之分子的群體中，具有無規立構對掌性中心之(S )組態之分子的數目可以但不必與具有無規立構對掌性中心之(R )組態之分子的數目相同。當對掌 性中心之立體化學組態為未經設計以控制立體化學組態之合成方法的結果時，該立體化學組態被視為無規的。在某些實施例中，無規立構對掌性中心為無規立構硫代磷酸酯核苷間鍵。
如本文所用，「糖部分」意謂未經修飾糖部分或經修飾糖部分。如本文所用，「未經修飾糖部分」意謂如發現於RNA中之2’-OH(H)核糖基部分(「未經修飾RNA糖部分」)，或如發現於DNA中之2’-H(H)部分(「未經修飾DNA糖部分」)。如本文所用，「經修飾糖部分」或「經修飾糖」意謂經修飾呋喃糖基糖部分或糖替代物。如本文所用，經修飾呋喃糖基糖部分意謂包含替代未經修飾糖部分之至少一個氫的非氫取代基之呋喃糖基糖。在某些實施例中，經修飾呋喃糖基糖部分為2’-經取代糖部分。該等經修飾呋喃糖基糖部分包括雙環糖及非雙環糖。如本文所用，「糖替代物」意謂具有非呋喃糖基部分之經修飾糖部分，該非呋喃糖基部分可連接核鹼基至寡核苷酸中之另一基團，諸如核苷間鍵、結合基團或末端基團。包含糖替代物之經修飾核苷可併入至寡核苷酸內之一或多個位置中且該等寡核苷酸能夠雜交至互補寡聚物化合物或核酸。
如本文所用，「靶標核酸」、「靶標RNA」、「靶標RNA轉錄物」及「核酸靶標」意謂經設計受反義化合物影響之核酸。
如本文所用，「靶標區」意謂靶標核酸中經設計與反義化合物雜交之部分。
如本文所用，「末端基團」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子團。
如本文所用，「末端翼核苷」意謂位於間隙聚體之翼區段末端處的核苷。包含至少兩個核苷或由至少兩個核苷組成之任何翼區段均具有兩個末端： 一個緊鄰間隙區段；且一個處於與間隙區段相對之末端處。因此，包含至少兩個核苷或由至少兩個核苷組成之任何翼區段均具有兩個末端核苷，各末端處具有一個核苷。
如本文所用，「治療有效量」意謂向個體提供治療益處之化合物、醫藥劑或組合物之量。在某些實施例中，治療有效量係指治療或改善與DNM2相關之疾病的症狀之化合物之水準或量。在某些實施例中，治療有效量可在與DNM2相關之疾病發作之前經投與或可在與DNM2相關之疾病起始之後經投與。
如本文所用，「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物以便在該動物中實現疾病、病症或病狀之改變或改良。在一實施例中，若在接受治療有效量之根據本發明之化合物之後，個體顯示與DNM2相關之特定疾病的一或多種相關症狀在某種程度上之可觀測及/或可量測降低或減輕，諸如但不限於降低的發病率及死亡率、生活品質問題之改良、增加的體重、肌肉力量之保持或增加、自地板起身所用時間減少、九公尺步行時間減少、攀登四級樓梯所用時間減少、舉重能力增加、6分鐘步行距離增加、腿部功能等級增加、改良之肺功能及/或心臟功能，則該個體成功地經治療。用於評估該疾病之成功治療及改良之參數可容易藉由醫師熟悉之常規程序來量測。
某些實施例
某些實施例提供用於抑制DNM2表現之方法、化合物及組合物。某些實施例提供如與未治療或對照樣品相比用於抑制DNM2表現之方法、化合物及組合物。在一實施例中，該抑制為DNM2表現之至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%抑制。在一實施例中，抑 制表現或活性係指如與未治療或對照樣品相比，相對於未治療或對照樣品中之表現或活性，表現或活性降低或阻斷至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
某些實施例提供包含與DNM2核酸互補之寡核苷酸或由其組成之化合物。在某些實施例中，該DNM2核酸具有自核苷10715001-10835000截短之以RefSeq或GenBank寄存編號NC_000019.10(在本文中揭示為SEQ ID NO：1)、NM_004945.3(在本文中揭示為SEQ ID NO：2)、NM_001005361.2(在本文中揭示為SEQ ID NO：3)或NM_001005360.2(在本文中揭示為SEQ ID NO：3135)陳述之序列。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的至少8個鄰接核鹼基。
如本文所用，術語「一致性」係指兩個核酸分子(諸如兩個DNA分子或兩個RNA分子)之間的次單元序列一致性。當兩個分子中之次單元位置均由相同單體次單元佔據時；例如，若兩個DNA分子中每一者中之位置均由腺嘌呤佔據，則其在彼位置處一致(或同源)。兩個序列之間的同源性為匹配或同源位置之數目的直接函數；例如，若兩個序列中之位置的一半(例如，聚合物十個次單元長度中之五個位置)為同源的，則該兩個序列為50%同源；若該等位置之90% (例如，10個中之9個)匹配或同源，該該兩個序列為90%同源。因此，當以兩個或兩個以上核酸分子之序列之間的關係使用時，術語「同源」或「一致」係指核酸分子之間的序列相關性之程度，如藉由兩個或兩個以上核苷酸殘基之鏈之間的匹配數目所測定。「一致性」量度了兩個或兩個以上序列中之較小者之間的一致匹配之百分比，其中間隙比對(若存在)藉由特定數學模型或電腦程式(亦即，「算法」)尋址。相關多肽之一致性可容易藉由已知方法計算。該等方法包括但不限於描述於Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編，Oxford University Press,New York,1988；Biocomputing：Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.編，Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of Sequence Data，第1部分，Griffin,A.M.及Griffin,H.G.編，Humana Press,New Jersey,1994；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.及Devereux,J.編，M.Stockton Press,New York,1991；及Carillo等人，SIAM J.Applied Math.48,1073(1988)中之彼等方法。用於測定一致性之較佳方法經設計以給出所測試之序列之間的最大匹配。測定一致性之方法描述於公開可得之電腦程式中。用於測定兩個序列之間的一致性之較佳電腦程式方法包括GCG程式包，包括GAP(Devereux等人，Nucl.Acid.Res.\2,387(1984)；Genetics Computer Group,University of Wisconsin,Madison,Wis.)、BLASTP、BLASTN及FASTA(Altschul等人，J.MoI.Biol.215,403-410(1990))。BLASTX程式自美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information；NCBI)及其他來源(BLAST Manual,Altschul等人NCB/NLM/NIH Bethesda,Md.20894；Altschul等人，上述)公開可得。熟知之Smith Waterman算法亦可用於測定一致性。
在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含核鹼基序列SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之至少8個鄰接核鹼基或與核鹼基序列SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者具有至少70%一致性的序列之至少8個鄰接核鹼基。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2879或與SEQ ID NO：2879具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：3056或與SEQ ID NO：3056具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2123或與SEQ ID NO：2123具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2189或與SEQ ID NO：2189具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2453或與SEQ ID NO：2453具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2160或與SEQ ID NO：2160具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2232或與SEQ ID NO：2232具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某 些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的至少12個鄰接核鹼基。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為10至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的至少10個鄰接核鹼基。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為11至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的至少11個鄰接核鹼基。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。 在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為11至30個經連接核苷長度。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的至少12個鄰接核鹼基。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為12至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，該化合物包含16個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸為16至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16至30個經連接核苷長度。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由SEQ ID NO：7-3134中任一者或與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者具有至少約70%一致性(諸如與核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性或更高一致性)之任何序列的核鹼基序列組成。在某些實施例中，該化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。
在某些實施例中，化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子9-10a、內含子10、內含子10a-11、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、內含子15、內含子16、內含子17、內含子18、內含子19或內含子19-20a互補。在某些該等實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3404-44,737；44,812-57,478；57,629-60,702；60,907-62,117；62,217-67,959；68,121-71,563；71,707-78,719；78,856-80,371；80,440-81,060；80,440-82,379；81,200-83,485；82,519-83,485；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；105,090-108,787；108,990-110,056；110,222-114,035；114,269-115,126；115,379-115,977；或115,379-115,980內的序列互補。在某些實施例中，化合物包含具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分之寡核苷酸，或由其組成，該部分與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子2、內含子3、內含子4、內含子5、內含子6、內含子7、內含子8、內含子9、內含子9-10a、內含子10、內含子10a-11、內含子 11、內含子12、內含子13、內含子14、內含子15、內含子16、內含子17、內含子18、內含子19或內含子19-20a之相等長度部分互補。在某些實施例中，該等寡核苷酸具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分，該部分與SEQ ID NO：1之核苷酸3404-44,737；44,812-57,478；57,629-60,702；60,907-62,117；62,217-67,959；68,121-71,563；71,707-78,719；78,856-80,371；80,440-81,060；80,440-82,379；81,200-83,485；82,519-83,485；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；105,090-108,787；108,990-110,056；110,222-114,035；114,269-115,126；115,379-115,977；或115,379-115,980內的相等長度部分互補。在某些實施例中，此等化合物為反義化合物或寡聚物化合物。包含與DNM2核酸轉錄物之某些內含子(例如，DNM2 mRNA前體之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14)互補的經修飾寡核苷酸之化合物一般為尤其有效且可耐受的。因此，該等某些內含子可被視為用於靶向DNM2核酸轉錄物之熱點區。
在某些實施例中，化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之一部分的寡核苷酸，或由其組成，該部分與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR的相等長度部分互補。在某些實施例中，該等寡核苷酸具有至少8、9、10、11、12、13、 14、15或16個鄰接核鹼基之部分，該部分與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內的相等長度部分互補。在某些實施例中，此等化合物為反義化合物或寡聚物化合物。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分，該部分與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內的相等長度部分互補。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，化合物包含具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之一部分的寡核苷酸，或由其組成，該部分與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14的相等長度部分互補。在某些實施例中，該等寡核苷酸具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分，該部分與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內的相等長度部分互補。在某些實施例中，此等化合物為反義化合物或寡聚物化合物。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸 為8至50個經連接核苷長度且具有至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分，該部分與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內的相等長度部分互補。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且在SEQ ID NO：1之核苷酸89,722-89,737；83,880-83,895；90,081-90,096；94,450-94,465；11,960-11,975；93,322-93,337；或97,855-97,870內互補。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132(SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232)中任一者之核鹼基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2879或與SEQ ID NO：2879具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：3056或與SEQ ID NO：3056具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2123或與SEQ ID NO：2123具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2189或與SEQ ID NO：2189具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡 核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2453或與SEQ ID NO：2453具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2160或與SEQ ID NO：2160具有至少70%一致性之序列，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO：2232或與SEQ ID NO：2232具有至少70%一致性之序列，或由其組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132(SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232)中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列由化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132(SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232)中任一者之核鹼基序列組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含化合物編號951799(SEQ ID NO：2879)之核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度。
在某些實施例中，包含與DNM2互補之經修飾寡核苷酸或由其組成之化合物為化合物編號951799。在如下文實例部分中所述經篩選之超過3,000種化合物中，化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060及950132作為頂部主要化合物出現。詳言之，化合物編號951799在超過3,000 種化合物中就效能及耐受性而言展現最佳特性組合。
在某些實施例中，前述寡核苷酸中任一者均為包含至少一個經修飾核苷間鍵、至少一個經修飾糖及/或至少一個經修飾核鹼基之經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，前述經修飾寡核苷酸中任一者均包含至少一個經修飾糖。在某些實施例中，至少一個經修飾糖為雙環糖，諸如cEt雙環糖、LNA雙環糖或ENA雙環糖。
在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵，諸如硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，前述經修飾寡核苷酸中任一者均包含至少一個經修飾核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，前述經修飾寡核苷酸中任一者均包含：由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾糖。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16至50個經連接核苷長度，其具有包含以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者陳述之序列或與SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者具有至少70%一致性之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16至50個經連接核苷長度，其具有包含以SEQ ID NO：2879陳述之序列或與SEQ ID NO：2879具有至少70%一致性之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度，其具有包含 以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者陳述之序列或與SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者具有至少70%一致性之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為10至30個經連接核苷長度，其具有包含以SEQ ID NO：2879陳述之序列或與SEQ ID NO：2879具有至少70%一致性之序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16個經連接核苷長度，其具有由以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者陳述之序列或與SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者具有至少70%一致性之序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16個經連接核苷長度，其具有由以SEQ ID NO：2879陳述之序列或與SEQ ID NO：2879具有至少70%一致性之序列組成的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸為20-50個經連接核鹼基長度，其具有包含以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者陳述之序列或與SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者具有至少70%一致性之序列的核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含由十個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由三個經連接核苷組成之5’翼區段；及由三個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段之核苷各自包含cEt雙環糖；其中該3’翼區段之核苷各自包含cEt雙環糖；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，該 經修飾寡核苷酸為16-80個經連接核苷長度。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16-30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸為16個經連接核苷長度。
在某些實施例中，化合物包含根據以下各式之一之經修飾寡核苷酸，或由其組成：Gks Tks Tks Tds Ads Tds Tds Ads Tds Ads Gds Gds Gds mCks Tks Tk(SEQ ID NO：2879)；Gks Gks Aks Tds Tds Tds Tds Ads Gds Gds Ads Gds Gds Tks Gks Ak(SEQ ID NO：3056)；Gks mCks Aks Tds Ads Gds Ads mCds Ads Ads Ads Tds mCds mCks mCks Ak(SEQ ID NO：2123)；Gks mCks Aks Ads Ads Tds Ads Tds Gds Ads Tds Tds mCds Aks Tks mCk(SEQ ID NO：2189)；Gks Gks Tks mCds Ads Tds Tds Ads Ads Ads Gds Ads Tds Tks mCks Tk(SEQ ID NO：2453)；Aks Tks Gks Tds Ads Tds Tds Ads mCds mCds Tds Ads mCds Gks Gks mCk(SEQ ID NO：2160)；或Gks Tks Aks mCds Ads Ads Tds Gds Tds Ads Ads Gds mCds mCks Tks Tk(SEQ ID NO：2232)其中A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶，G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2’-去氧核糖基糖部分，及s=硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，化合物包含化合物951799或其鹽，或由其組成， 化合物951799或其鹽為具有以下化學結構之經修飾寡核苷酸： [SEQ ID NO：2879]
在某些實施例中，化合物包含具有以下化學結構之化合物951799之鈉鹽，或由其組成： [SEQ ID NO：2879]
在前述實施例中之任一者中，該化合物或寡核苷酸可與編碼DNM2 之核酸至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。
在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈的。在某些實施例中，該化合物包含2’-去氧核糖核苷。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的。在某些實施例中，該化合物為雙鏈的且包含核糖核苷。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。
在前述實施例中之任一者中，該化合物可為8至80、10至30、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50或20至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物包含寡核苷酸，或由其組成。
因此，本發明係關於與如上文所述之DNM2核酸互補的經修飾寡核苷酸或包含經修飾寡核苷酸之化合物。
在某些實施例中，化合物包含本文所述之經修飾寡核苷酸及結合基團。在某些實施例中，該結合基團在該經修飾寡核苷酸之5’末端處連接至該經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該結合基團在該經修飾寡核苷酸之3’末端處連接至該經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，本文所提供之化合物或組合物包含該經修飾寡核苷酸之鹽。在某些實施例中，該鹽為鈉鹽。在某些實施例中，該鹽為鉀鹽。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物由於在標準細胞分析中具有小於300nM、200nM、100nM、80nM、50nM或30nM之活體外IC50 中至少一者而具活性。標準細胞分析描述於實例中。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物為高度可耐受的， 如具有相比經生理食鹽水處理動物不超過4倍、3倍、2倍或1.5倍之丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值增加或與經對照處理動物相比不超過30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%之肝、脾或腎重量增加中至少一者所證明。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物為高度可耐受的，如相比經對照處理動物不具有ALT或AST增加所證明。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物為高度可耐受的，如相比對照動物不具有肝、脾或腎重量增加所證明。
某些實施例提供包含上述實施例中任一者之化合物或其鹽或基本上由其組成之組合物。
某些實施例提供包含上述實施例中任一者之化合物或其鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑或基本上由其組成之組合物。因此，在一實施例中，本發明組合物為醫藥組合物。
某些實施例提供包含上述實施例中任一者之化合物或其鹽或基本上由其組成之藥劑。因此，在一實施例中，本發明組合物為藥劑。
如本文所用，關於組合物、醫藥組合物或藥劑之術語「基本上由......組成」意謂本發明化合物為該醫藥組合物或藥劑內具有生物活性之唯一活性成分、治療劑或劑。
在某些實施例中，該組合物具有小於約40厘泊(cP)、小於約30cP、小於約20cP、小於約15cP、小於約10cP、小於約5cP或小於約3cP或小於約1.5cP之黏度。在某些實施例中，具有上述黏度中任一者之組合物包含濃度為約15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL或約200mg/mL之本文所提供之化合物。在某些實施例中，具有上述黏度及/或化合物濃 度中任一者之組合物具有室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃之溫度。
實施例1. 一種包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
實施例2. 一種包含9至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少9個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
實施例3. 一種包含10至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少10個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
實施例4. 一種包含11至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少11個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
實施例5. 一種包含12至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少12個、至少13個、至少14個或至少15個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
實施例6. 一種包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
實施例7. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO：7-3134中任一者組成之核鹼基序列。
實施例8. 一種包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該等經連接核苷在SEQ ID NO：1之核鹼基3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內互補，其中該經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。
實施例9. 一種包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含具有至少8個鄰接核鹼基之部分之核鹼基序列，該部分與SEQ ID NO：1之核鹼基3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903的相等長度部分100%互補，其中該經修飾寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。
實施例10. 一種包含8至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該等經連接核苷在SEQ ID NO：1之核鹼基83,573-87,287或87,359-90,915內互補，其中該經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少85%、90%、95%或100%互補。
實施例11. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子1互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例12. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子11互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例13. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子12互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例14. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子13互補的 經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例15. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體之內含子14互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例16. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體或人類DNM2 mRNA之外顯子10互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例17. 一種包含與人類DNM2 mRNA前體或人類DNM2 mRNA之3’-UTR互補的經修飾寡核苷酸之化合物。
實施例18. 一種包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。
實施例19. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列。
實施例20. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879之核鹼基序列。
實施例21. 一種包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含：由8-12個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由1-7個經連接核苷組成之5’翼區段；及由1-7個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各末端翼核苷包含 經修飾糖。
實施例22. 一種包含16個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸的化合物，該經修飾寡核苷酸具有由以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232陳述之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含由10個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由3個經連接核苷組成之5’翼區段；及由3個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt糖部分；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
實施例23. 實施例1-22中任一者之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、3或3135中任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
實施例24. 實施例1-23中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵。
實施例25. 實施例24之化合物，其中該至少一個經修飾核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例26. 實施例1-21或23-25中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個雙環糖。
實施例27. 實施例26之化合物，其中該至少一個雙環糖係選自由LNA、ENA及cEt組成之群。
實施例28. 實施例27之化合物，其中該至少一個雙環糖部分為cEt糖部分。
實施例29. 實施例1-28中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個5-甲基胞嘧啶。
實施例30. 實施例1-29中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且在5’翼區段與該3’翼區段之間定位且其中各翼區段之各核苷包含經修飾糖部分。
實施例31. 實施例1-30中任一者之化合物，其中該化合物為單鏈的。
實施例32. 實施例1-30中任一者之化合物，其中該化合物為雙鏈的。
實施例33. 實施例1-32中任一者之化合物，其中該化合物包含至少一個未經修飾核糖基糖部分。
實施例34. 實施例1-33中任一者之化合物，其中該化合物包含至少一個未經修飾2’-去氧核糖基糖部分。
實施例35. 實施例1-34中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由10至30個經連接核苷組成。
實施例36. 實施例1-34中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由12至30個經連接核苷組成。
實施例37. 實施例1-34中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸 由15至30個經連接核苷組成。
實施例38. 實施例1-34中任一者之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由16至20個經連接核苷組成。
實施例39. 一種包含根據下式之經修飾寡核苷酸的化合物：Gks Tks Tks Tds Ads Tds Tds Ads Tds Ads Gds Gds Gds mCks Tks Tk；其中，A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2’-去氧核糖基糖部分，及s=硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例40. 實施例1-39中任一者之化合物，其包含結合基團。
實施例41. 實施例40之化合物，其中該化合物由該經修飾寡核苷酸及該結合基團組成。
實施例42. 一種根據下式之化合物： [SEQ ID NO：2879]或其鹽。
實施例43. 實施例1-39或42中任一者之化合物，其中該化合物由 該經修飾寡核苷酸組成。
實施例44. 一種由實施例1-43之化合物中任一者的醫藥學上可接受之鹽形式組成之化合物。
實施例45. 實施例44之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
實施例46. 實施例44之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
實施例47. 一種醫藥組合物，其包含實施例1-44中任一者之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例48. 實施例1-46中任一者之化合物之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例49. 實施例48之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有(S p)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例50. 實施例48之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有(R p)組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例51. 實施例48之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有特定、獨立選擇之立體化學組態
實施例52. 實施例51之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡 核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(S p)組態。
實施例53. 實施例51之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在各硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(R p)組態。
實施例54. 實施例51之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸在一特定硫代磷酸酯核苷間鍵處具有(R p)組態且在剩餘硫代磷酸酯核苷間鍵中每一者處具有(S p)組態。
實施例55. 實施例48或實施例51之對掌性增濃群體，其中該群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸沿5’至3’方向具有呈S p、S p及R p組態之至少3個鄰接硫代磷酸酯核苷間鍵。
實施例56. 實施例1-46中任一者之化合物之對掌性增濃群體，其中該經修飾寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為無規立構的。
實施例57. 一種醫藥組合物，其包含實施例48-56中任一者之化合物之群體及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
實施例58. 實施例1-46中任一者之化合物、包含實施例1-46中任一者之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物或包含實施例48-56中任一者之化合物之群體及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物，其用於療法。
實施例59. 實施例58之化合物或組合物，其用於治療、預防或改善中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
實施例60. 一種治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病之方法，該方法包含向該個體投與實施例1-59之化合物或組合物中任一者，由此治療、預防或改善該疾病。
實施例61. 一種治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病之方法，該方法包含向該個體投與包含與DNM2核酸轉錄物的外顯子10、內含子或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸之化合物，由此治療、預防或改善該疾病。
實施例62. 實施例60或61之方法，其中該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
實施例63. 實施例60-62中任一者之方法，其中該化合物為單鏈的。
實施例64. 實施例60-63中任一者之方法，其中該DNM2核酸轉錄物為mRNA前體。
實施例65. 實施例60-64中任一者之方法，其中該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。
實施例66. 實施例65之方法，其中該個體具有選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之至少一種突變。
實施例67. 實施例60-66中任一者之方法，其中該投與會增加體重或肌肉力量。
實施例68. 一種抑制細胞中之DNM2表現之方法，該方法包含使該細胞與包含與DNM2核酸轉錄物的外顯子10、內含子或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物接觸，由此抑制該細胞中之DNM2表現。
實施例69. 實施例68之方法，其中該細胞在個體之肌肉中。
實施例70. 實施例69之方法，其中該個體具有或處於具有中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病之風險中。
實施例71. 一種增加個體中之體重或肌肉力量之方法，該個體具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中，該方法包含向該個體投與包含與 DNM2核酸轉錄物100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物，由此增加該個體中之體重或肌肉力量。
實施例72. 實施例71之方法，其中該個體具有或處於具有中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病之風險中。
實施例73. 實施例60-72中任一者之方法，其中該化合物為實施例1-46中任一者之化合物。
實施例74. 實施例60-72中任一者之方法，其中該化合物為實施例48-56中任一者之對掌性增濃群體之成員。
實施例75. 實施例60-72中任一者之方法，其中該化合物為實施例57之醫藥組合物之組分。
實施例76. 實施例60-67或69-75中任一者之方法，其中該化合物經由皮下注射投與至該個體。
實施例77. 實施例60-67或69-75中任一者之方法，其中該化合物經由肌肉內注射投與至該個體。
實施例78. 實施例60-67或69-77中任一者之方法，其中該化合物經由靜脈內注射投與至該個體。
實施例79. 包含與DNM2核酸轉錄物之外顯子10、內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病之用途。
實施例80. 實施例79之用途，其中該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
實施例81. 實施例1-46中任一者之化合物或實施例57之組合物用 於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病之用途。
實施例82. 實施例1-46中任一者之化合物或實施例57之組合物在製造用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病的藥劑中之用途。
實施例83. 實施例81或82之用途，其中該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
實施例84. 實施例80或83之用途，其中該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。
實施例85. 實施例84之用途，其中該疾病與選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變相關。
實施例86. 實施例1-46中任一者之化合物或實施例57之組合物在製備用於治療、預防或改善與DNM2相關之疾病的藥劑中之用途。
實施例87. 實施例86之用途，其中該疾病為中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症或Charcot-Marie Tooth疾病。
實施例88. 實施例87之用途，其中該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病。
實施例89. 實施例88之用途，其中該疾病與選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變相關。
某些適應症
本文所提供之某些實施例係關於藉由投與靶向DNM2之化合物(諸如本文所述之化合物)來抑制DNM2表現的方法，該等方法可適用於治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病。在與DNM2相關之某些疾病中，DNM2表現之適度或部分抑制足以治療、預防或改善該疾病(參見例如Cowling等人J.Clin. Invest. 124,1350-1363(2014)及Tasfaout等人Nat.Commun. 6月7日；8：15661(2017)。)在某些實施例中，該化合物可為與DNM2互補之反義化合物、寡聚物化合物或寡核苷酸，諸如本文所述者。
用本文所提供之方法可治療、可預防及/或可改善的與DNM2相關之疾病之實例包括中央核肌病(CNM)、Charcot-Marie-Tooth疾病(CMT)及杜興氏肌肉萎縮症(DMD)。中央核肌病包括X性聯CNM(XLCNM)、常染色體顯性CNM(ADCNM)及常染色體隱性CNM(ARCNM)。數種基因之突變與CNM相關，包括MTM1、BIN1及DNM2中之突變。其他基因已導致CNM樣肌病：編碼利阿諾定受體之RYR1、編碼Titin之TTN、CCDC78(OMIM 614807)及磷酸肌醇磷酸酯酶MTMR14(稱作hJUMPY；OMIM 160150)。
在某些實施例中，一種治療、預防或改善個體中與DNM2相關之疾病之方法包含向該個體投與包含靶向DNM2之反義化合物的化合物，由此治療、預防或改善該疾病。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或 97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物經皮下、皮內、結內、髓內、肌肉內、胸骨內、藉由靜脈內(i.v.)注射、藉由輸注技術或腹膜內投與至該個體。在某些實施例中，該化合物經由皮下注射投與至該個體。在某些實施例中，投與該化合物會增加或保持體重或肌肉力量。
在某些實施例中，一種治療、預防或改善CNM、DMD或CMT之方法包含向該個體投與包含與DNM2核酸互補之經修飾寡核苷酸的化合物，由此治療、預防或改善CNM、DMD或CMT。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物為靶向DNM2之反義化合物。在某 些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之 任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物經皮下、皮內、腫瘤內、結內、髓內、肌肉內、胸骨內、藉由靜脈內(i.v.)注射、藉由輸注技術或腹膜內投與至該個體。在某些實施例中，該化合物例如經由皮下或肌肉內注射全身性投與至該個體。在某些實施例中，投與該化合物會增加或保持體重或肌肉力量。在某些該等實施例中，自地板起身所用時間、九公尺步行時間或攀登四級樓梯所用時間減少。在某些實施例中，舉重能力、6分鐘步行距離或腿部功能等級增加。在某些實施例中，肺功能或心臟功能經改良。在某些實施例中，該個體經鑑別為具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中。具有與DNM2相關的疾病之風險之因素的實例包括但不限於遺傳傾向性，諸如選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變。
在某些實施例中，一種抑制具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中之個體中的DNM2表現之方法包含向該個體投與包含與DNM2核酸互補之經修飾寡核苷酸的化合物，由此抑制該個體中之DNM2表現。在某些實施例中，投與該化合物會抑制骨骼肌中之DNM2表現。在某些實施例中，該個體具有或處於具有CNM、DMD或CMT之風險中。在某些實施例中，該化合物包含靶向DNM2之反義化合物。在某些實施例中，該反義化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物 包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物經皮下、皮內、結內、髓內、肌肉內、胸骨內、藉由靜脈內(i.v.)注射、藉由輸注技術或腹膜內投與至該個體。在某些實施例中，該化合物例如經由皮下或肌肉內注射全身性投與至該個體。在某些實施例中，投與該化合物會增加或保持體重或肌肉力量。在某些實施例中，該個體經鑑別為具有或處於具有與 DNM2相關的疾病之風險中。
在某些實施例中，一種抑制細胞中之DNM2表現之方法包含使該細胞與包含靶向DNM2之反義化合物的化合物接觸，由此抑制該細胞中之DNM2表現。在一實施例中，DNM2表現經抑制達至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一實施例中，如與未治療或對照樣品相比，DNM2表現經抑制達至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。在一實施例中，該方法為活體外方法。在某些實施例中，該細胞為肌肉細胞。在某些實施例中，該細胞為骨骼肌細胞。在某些實施例中，該肌肉細胞在具有或處於具有CNM、DMD或CMT之風險中的個體中。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基 的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。
在某些實施例中，一種增加或保持具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中之個體的體重或肌肉力量之方法包含向該個體投與包含靶向DNM2之反義化合物的化合物，從而增加或保持該個體之體重或肌肉力量。在某些該等實施例中，自地板起身所用時間、九公尺步行時間或攀登四級樓梯所用時間減少。在某些實施例中，舉重能力、6分鐘步行距離或腿部功能等級增加。在某些實施例中，肺功能或心臟功能經改良。在某些實施例中，該個體具有或處於具有CNM、DMD或CMT之風險中。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經 修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物經皮下、皮內、結內、髓內、肌肉內、胸骨內、藉由靜 脈內(i.v.)注射、藉由輸注技術或腹膜內投與至該個體。在某些實施例中，該化合物例如經由皮下或肌肉內注射全身性投與至該個體。在某些實施例中，該個體經鑑別為具有或處於具有與DNM2相關的疾病之風險中。
某些實施例係有關一種包含靶向DNM2之反義化合物之化合物，其用於治療與DNM2相關的疾病。在某些實施例中，該疾病為CNM、DMD或CMT。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸， 該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物經皮下、皮內、結內、髓內、肌肉內、胸骨內、藉由靜脈內(i.v.)注射、藉由輸注技術或腹膜內投與至該個體。在某些實施例中，該化合物欲例如經由皮下或肌肉內注射全身性投與至該個體。
某些實施例係有關一種包含靶向DNM2之反義化合物之化合物，其用於增加或保持具有或處於具有CNM、DMD或CMT之風險中的個體之體重或肌肉力量。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸 3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。
某些實施例係有關包含靶向DNM2之反義化合物之化合物用於製造或製備用於治療與DNM2相關的疾病之藥劑之用途。某些實施例係關於包含靶向DNM2之反義化合物之化合物用於製備用於治療與DNM2相關的疾病之藥劑之用途。在某些實施例中，該疾病為CNM、DMD或CMT。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄 物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。
某些實施例係有關包含靶向DNM2之反義化合物之化合物用於製造或製備用於增加或保持具有或處於具有CNM、DMD或CMT之風險中的個體之體重或肌肉力量之藥劑的用途。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物互補之寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物為如本文所述之化合物。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2核酸轉錄物之內含子1、內含子11、內含子12、內含子13或內含子14互補之經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1之核苷酸3,404-44,737；83,573-87,287；87,359-90,915；90,968-97,263；或97,378-104,979內之序列互補。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為8至50個經連接核苷長度且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸為12至50個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含由SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列組成的經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，該化合物包含16至50個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸，該經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含具有由SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160 或2232中任一者組成之核鹼基序列的經修飾寡核苷酸。在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為10至30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物為化合物編號951799、949935、950023、950089、951372、950060或950132。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為單鏈或雙鏈的。在前述實施例中之任一者中，該化合物可為反義化合物或寡聚物化合物。
在前述方法或用途中之任一者中，該化合物可靶向DNM2核酸轉錄物。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，例如8至50個經連接核苷長度、10至30個經連接核苷長度、12至30個經連接核苷長度或20個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸與以SEQ ID NO：1、2、3或3135陳述之核鹼基序列中任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵、至少一個經修飾糖及至少一個經修飾核鹼基。在某些該等實施例中，該至少一個經修飾核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，該至少一個經修飾糖為雙環糖，且該至少一個經修飾核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸包含由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段，其中該間隙區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且在該5’翼區段與該3’翼區段之間定位且其中各末端翼核苷包含經修飾糖。
在前述實施例中之任一者中，該經修飾寡核苷酸可為12至30、15至30、15至25、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、19至22、20至22、16至20或17或20個經連接核苷長度。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸與以SEQ ID NO：1、2、3或3135陳述之核鹼基序列中任一者 至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵、至少一個經修飾糖及至少一個經修飾核鹼基。在某些實施例中，該至少一個經修飾核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵，該至少一個經修飾糖為雙環糖，且該至少一個經修飾核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸包含由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段，其中該間隙區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且在該5’翼區段與該3’翼區段之間定位且其中各末端翼核苷包含經修飾糖。
在前述方法或用途中之任一者中，該化合物可包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸為16至30個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含：由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾糖。
在前述方法或用途中之任一者中，該化合物可包含經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸為16至30個經連接核苷長度且具有包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含：由經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段； 由經連接核苷組成之5’翼區段；及由經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中各末端翼核苷包含經修飾糖。
在前述方法或用途中之任一者中，該化合物可包含16至50個經連接核鹼基長度之經修飾寡核苷酸，或由其組成，該經修飾寡核苷酸具有包含以SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者陳述之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸包含：由10個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由3個經連接核苷組成之5’翼區段；及由3個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中各翼區段之各核苷包含cEt糖分；其中各核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸由16-30個經連接核苷組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸由16個經連接核苷組成。
在一實施例中，在前述方法或用途中之任一者中，該化合物具有以下化學結構： [SEQ ID NO：2879]
在一實施例中，在前述方法或用途中之任一者中，該化合物可全身 性投與。在某些實施例中，前述方法或用途中之任一者之化合物可經由注射或輸注投與。在某些實施例中，前述方法或用途中之任一者之化合物可經由皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與經投與。在某些實施例中，該化合物經皮內、結內、髓內或胸骨內投與至該個體。在某些實施例中，前述方法或用途中之任一者之化合物可經口投與。
某些組合及組合療法
在某些實施例中，包含本文所述化合物之第一劑與一或多種第二劑共投與。在某些實施例中，該等第二劑經設計與本文所述之第一劑治療相同疾病、病症或病狀。在某些實施例中，該等第二劑經設計與本文所述之第一劑治療不同疾病、病症或病狀。在某些實施例中，第一劑經設計以治療第二劑之非所需副作用。在某些實施例中，第二劑與該第一劑共投與以治療該第一劑之非所需效應。在某些實施例中，該等第二劑經設計以治療如本文所述之一或多種醫藥組合物之非所需副作用。在某些實施例中，第二劑與該第一劑共投與以產生組合效應。在某些實施例中，第二劑與該第一劑共投與以產生協同效應。在某些實施例中，第一及第二劑之共投與允許使用低於當該等劑作為獨立療法投與時實現治療或預防效應將需要之劑量的劑量。
在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組合物與一或多種第二劑共投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組合物及一或多種第二劑在不同時間投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組合物及一或多種第二劑在單一調配物中一起經製備。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組合物及一或多種第二劑獨立地經製備。
某些實施例係有關與第二劑組合之化合物的用途，該化合物包含與如本文所述之DNM2核酸轉錄物互補的經修飾寡核苷酸。在特定實施例中，該用途係在治療罹患CNM、DMD或CMT之患者的方法中，或在用於治療CNM、DMD或CMT之藥劑的製備或製造中。
在某些實施例中，包含與如本文所述之DNM2核酸轉錄物互補的經修飾寡核苷酸及該第二劑之化合物藉由同時、獨立地或依序投與該兩種劑而用於組合治療。在某些實施例中，該兩種劑經調配為固定劑量組合產品。在其他實施例中，該兩種劑作為獨立單元經提供至患者，該等獨立單元可接著同時或連續地(依序)服用。
某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物可為反義化合物。在某些實施例中，該反義化合物包含寡聚物化合物，或由其組成。在某些實施例中，該寡聚物化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸具有與靶標核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾寡核苷酸具有與靶標核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為單鏈的。該種單鏈化合物或反義化合物包含寡聚物化合物，或由其組成。在某些實施例中，該種寡聚物化合物包含寡核苷酸及視情況選用之結合基團，或由其組成。在某些實施例中，該寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，該寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，單鏈反義化合物或寡聚物化合物之寡核苷酸包含自身互補核鹼基序 列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為雙鏈的。該等雙鏈化合物包含第一寡聚物化合物及第二寡聚物化合物，該第一寡聚物化合物包含具有與靶標核酸互補之區的第一經修飾寡核苷酸，或由其組成，該第二寡聚物化合物包含具有與該第一經修飾寡核苷酸互補之區的第二寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，該第一寡核苷酸與該第二寡核苷酸100%互補。在某些實施例中，該第一及該第二寡核苷酸包括非互補、懸垂核苷。在某些實施例中，該第一經修飾寡核苷酸包含未經修飾核糖基糖部分，如RNA中發現之彼等。在該等實施例中，第一及/或第二寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基由尿嘧啶核鹼基置換。在某些實施例中，第一及/或第二寡聚物化合物包含結合基團。在某些實施例中，該第一經修飾寡核苷酸為12-30個經連接核苷長度且該第二寡核苷酸為12-30個經連接核苷長度。在某些實施例中，該第二寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，該第一經修飾寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
單鏈及雙鏈化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、微RNA靶向寡核苷酸，及單鏈RNAi化合物，諸如小髮夾RNA(shRNA)、單鏈siRNA(ssRNA)及微RNA模擬物。
在某些實施例中，本文所述化合物具有如下核鹼基序列，當以5’至3’方向書寫時，該序列包含其所靶向之靶標核酸的靶標區段之逆向補體。
在某些實施例中，本文所述化合物包含10至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含12至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含12至22個經連接次單 元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含14至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含14至20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含15至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含15至20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含16至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含16至20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含17至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含17至20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含18至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含18至21個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含18至20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含20至30個經連接次單元長度之寡核苷酸。換言之，該等寡核苷酸分別為12至30個經連接次單元、14至30個經連接次單元、14至20個次單元、15至30個次單元、15至20個次單元、16至30個次單元、16至20個次單元、17至30個次單元、17至20個次單元、18至30個次單元、18至20個次單元、18至21個次單元、20至30個次單元或12至22個經連接次單元長度。在某些實施例中，本文所述化合物包含14個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含16個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含17個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含18個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述化合物包含19個經連接次單元長度之寡核苷酸。在某些實施例中，本文 所述化合物包含20個經連接次單元長度之寡核苷酸。在其他實施例中，本文所述化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50或20至30個經連接次單元之寡核苷酸。在某些該等實施例中，本文所述化合物包含8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個經連接次單元長度或由上述值中任兩者界定之範圍的寡核苷酸。在一些實施例中，該等經連接次單元為核苷酸、核苷或核鹼基。
在某些實施例中，該化合物可進一步包含附接至該寡核苷酸之額外特徵或要素，諸如結合基團。在某些實施例中，該等化合物為反義化合物。在某些實施例中，該等化合物為寡聚物化合物。在其中結合基團包含核苷(亦即，連接該結合基團至該寡核苷酸之核苷)的實施例中，該結合基團之該核苷未計算於該寡核苷酸之長度中。
在某些實施例中，化合物可縮短或經截短。例如，單一次單元可自5’末端缺失(5’截短)，或替代地自3’末端缺失(3’截短)。縮短或經截短之靶向DNM2核酸之化合物可自該化合物的5’末端缺失兩個次單元，或替代地可自該化合物的3’末端缺失兩個次單元。或者，缺失之核苷可分散於該化合物中。
當單一額外次單元存在於加長化合物中時，該額外次單元可位於該化合物之5’或3’末端處。當存在兩個或兩個以上額外次單元時，所添加之次單元可彼此鄰近，例如在如下化合物中，其具有添加至該化合物之5’末端(5’添加)或替代地添加至3’末端(3’添加)的兩個次單元。或者，所添加之次單元可分散於 該化合物中。
有可能增加或減少諸如寡核苷酸之化合物的長度，及/或引入錯配鹼基，而不消除活性(Woolf等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89：7305-7309；Gautschi等人J.Natl.Cancer Inst. 2001年3月，93：463-471；Maher及DolnickNuc.Acid.Res. 1998,16：3341-3358)。然而，看來寡核苷酸序列、化學及基序之小改變即可引起臨床發展所需之多種特性中的一或多者之大差異(Seth等人J.Med.Chem. 2009,52,10；Egli等人J.Am.Chem.Soc. 2011,133,16642)。
在某些實施例中，本文所述化合物為干擾RNA化合物(RNAi)，其包括雙鏈RNA化合物(亦稱作短-干擾RNA或siRNA)及單鏈RNAi化合物(或ssRNA)。該等化合物至少部分地經由RISC路徑工作以降解及/或隔絕靶標核酸(因此，包括微RNA/微RNA-模擬化合物)。如本文所用，術語siRNA意欲等於用於描述能夠介導序列特異性RNAi之核酸分子的其他術語，例如短干擾RNA(siRNA)、雙鏈RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾寡核苷酸、經化學修飾siRNA、轉錄後基因沉默RNA(ptgsRNA)及其他。另外，如本文所用，術語「RNAi」意欲等於用於描述序列特異性RNA干擾之其他術語，諸如轉錄後基因沉默、轉譯抑制或表觀遺傳學。
在某些實施例中，本文所述化合物可包含靶向本文所述之DNM2核酸轉錄物的任何寡核苷酸序列。在某些實施例中，該化合物可為雙鏈的。在某些實施例中，該化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物可為雙鏈的。在某些實施例中，該 化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物可為雙鏈的。在某些實施例中，該化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含SEQ ID NO：2879之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含第一鏈及第二鏈，該第一鏈包含核鹼基序列SEQ ID NO：2879。在某些實施例中，該化合物包含如下核糖核苷酸，其中該第一鏈具有替代SEQ ID NO：7-3134中任一者之胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)。在某些實施例中，該化合物包含(i)第一鏈，其包含與DNM2核酸上與SEQ ID NO：7-3134中任一者互補之位點互補的核鹼基序列，及(ii)第二鏈。在某些實施例中，該化合物包含一或多個經修飾核苷酸，其中該糖之2'位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，該化合物包含至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2’-F糖修飾及該至少一個2’-OMe糖修飾以沿dsRNA化合物之鏈至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之交替模式經安排。在某些實施例中，除天然存在之磷酸二酯鍵以外，該化合物包含在相鄰核苷酸之間的一或多個鍵。該等鍵之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵。該等化合物亦可為經化學修飾核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，該化合物含 有一或兩個經封端鏈，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。
在某些實施例中，該化合物之第一鏈為siRNA引導鏈且該化合物之第二鏈為siRNA信使鏈。在某些實施例中，該化合物之第二鏈與該第一鏈互補。在某些實施例中，該化合物之各鏈為16、17、18、19、20、21、22或23個經連接核苷長度。在某些實施例中，該化合物之第一或第二鏈可包含結合基團。
在某些實施例中，本文所述化合物可包含靶向本文所述之DNM2核酸的任何寡核苷酸序列。在某些實施例中，該化合物為單鏈的。在某些實施例中，該種化合物為單鏈RNAi(ssRNAi)化合物。在某些實施例中，該化合物包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物包含SEQ ID NO：2879之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，該化合物包含SEQ ID NO：7-3134中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含SEQ ID NO：2879、3056、2123、2189、2453、2160或2232中任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含核鹼基序列SEQ ID NO：2879。在某些實施例中，該化合物包含如下核糖核苷酸，其中尿嘧啶(U)替代SEQ ID NO：7-3134中任一者之胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，該化合物包含與DNM2上SEQ ID NO：7-3134中任一者所靶向之位點互補的核鹼基序列。在某些實施例中，該化合物包含一或多個經修飾核苷酸，其中該糖之2'位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，該化合物包含至少一個2’-F糖修 飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2’-F糖修飾及該至少一個2’-OMe糖修飾以沿該化合物之鏈至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基之交替模式經安排。在某些實施例中，除天然存在之磷酸二酯鍵以外，該化合物包含在相鄰核苷酸之間的一或多個鍵。該等鍵之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵。該等化合物亦可為經化學修飾核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，該化合物含有經封端鏈，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。在某些實施例中，該化合物由16、17、18、19、20、21、22或23個經連接核苷組成。在某些實施例中，該化合物可包含結合基團。
本文所述之某些化合物(例如，經修飾寡核苷酸)具有一或多個不對稱中心且因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體組態，該等立體異構體組態就絕對立體化學而言可經定義為(R )或(S )，經定義為α或β(諸如關於端基異構體)，或經定義為(D)或(L)(諸如關於胺基酸)等。經描繪或描述為具有某些立體異構體組態之本文所提供之化合物僅包括所指示的化合物。以未定義立體化學描繪或描述之本文所提供之化合物包括所有該等可能的異構體，包括其無規立構及光學純形式。除非另外指示，否則包括本文所提供之化合物的所有互變異構體形式。
本文所述化合物包括如下變化形式，其中一或多個原子經所指示之元素的非放射性同位素或放射性同位素置換。例如，本文中包含氫原子之化合物涵蓋對於每一個1 H氫原子之所有可能的氘取代。由本文中之化合物涵蓋的同位素取代包括但不限於：2 H或3 H替代1 H，13 C或14 C替代12 C，15 N替代14 N，17 O或18 O替代16 O，及33 S、34 S、35 S或36 S替代32 S。在某些實施例中，非放射性同 位素取代可對該寡聚物化合物賦予有益於用作治療或研究工具之新特性。在某些實施例中，放射性同位素取代可使該化合物適用於研究或診斷目的，諸如成像。
某些機制
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚物化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠雜交至DNM2靶標核酸，從而引起至少一種反義活性。在某些實施例中，本文所述之化合物選擇性地影響一或多種靶標核酸。該等化合物包含雜交至一或多種靶標核酸之核鹼基序列，從而引起一或多種所需反義活性，且不會雜交至一或多種非靶標核酸或不會以引起顯著非所需反義活性之方式雜交至一或多種非靶標核酸。
在某些反義活性中，本文所述之化合物與靶標核酸的雜交導致使該靶標核酸裂解之蛋白質的募集。例如，本文所述之某些化合物導致RNase H介導之靶標核酸裂解。RNase H為細胞核酸內切酶，其使RNA：DNA雙螺旋之RNA鏈裂解。該種RNA：DNA雙螺旋中之DNA無需為未經修飾DNA。在某些實施例中，本文所述之化合物充分地為「DNA樣」以引起RNase H活性。此外，在某些實施例中，間隙聚體之間隙中的一或多個非DNA樣核苷經耐受。
在某些反義活性中，本文所述之化合物或該化合物之一部分經裝載至RNA誘導之沉默複合體(RISC)中，最終導致靶標核酸之裂解。例如，本文所述之某些化合物導致靶標核酸由Argonaute裂解。經裝載至RISC中之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙鏈(siRNA)或單鏈(ssRNA)。
可直接地或間接地觀察到反義活性。在某些實施例中，反義活性之觀察或偵測涉及靶標核酸或由該靶標核酸編碼之蛋白質之量的改變、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的改變及/或細胞或動物中之表型改變的觀察或偵測。
靶標核酸、靶標區及核苷酸序列
在某些實施例中，本文所述化合物包含包括與靶標核酸互補之區的寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，該靶標核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，該靶標核酸編碼蛋白質。在某些該等實施例中，該靶標核酸係選自：mRNA及mRNA前體，包括內含子區、外顯子區及未轉譯區。在某些實施例中，該靶標RNA為mRNA。在某些實施例中，該靶標核酸為mRNA前體。在某些實施例中，mRNA前體及相應mRNA均為單一化合物之靶標核酸。在某些該等實施例中，該靶標區完全地在靶標mRNA前體之內含子內。在某些實施例中，該靶標區跨越內含子/外顯子接合點。在某些實施例中，該靶標區之至少50%在內含子內。編碼DNM2之靶標核酸序列包括但不限於以下：自核苷10715001-10835000截短之RefSeq或GenBank寄存編號NC_000019.10、NM_004945.3、NM_001005361.2或NM_001005360.2(分別為SEQ ID No：1、2、3及3135)。
雜交
在一些實施例中，雜交發生於本文所揭示之化合物與DNM2核酸之間。最常見雜交機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或逆向Hoogsteen氫鍵結)。
雜交可發生於變化條件下。雜交條件為序列依賴性的且藉由欲雜交之核酸分子的性質及組成確定。
確定序列是否可特異性雜交至靶標核酸之方法為此項技術中熟知的。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與DNM2核酸特異性雜交。
互補性
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚物化合物。在某些實施例中，與DNM2核酸互補之寡核苷酸包含與該DNM2核酸非互補但可經耐受之核鹼基，其限制條件在於該化合物保持能夠特異性雜交至靶標核酸。此外，化合物可在DNM2核酸之一或多個區段上方雜交，以致介入或相鄰區段未牽涉於該雜交事件中(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物或其規定部分與DNM2核酸、其靶標區、靶標區段或規定部分至少或高達70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文所提供之化合物或其規定部分與DNM2核酸、其靶標區、靶標區段或規定部分70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或在此等範圍之間的任何數字互補。化合物與靶標核酸之百分比互補性可使用常規方法來確定。
例如，如下化合物將表示90%互補性，其中該化合物之20個核鹼基中的18個與靶標區互補且因此將特異性雜交。在此實例中，剩餘非互補核鹼基可成簇或散佈有互補核鹼基且無需彼此相鄰或與互補核鹼基相鄰。因而，具有側接與靶標核酸完全互補之兩個區的四個非互補核鹼基之18個核鹼基長度之化合物將與靶標核酸具有77.8%總體互補性。化合物與靶標核酸之區的百分比互補 性可常規地使用此項技術中已知之BLAST程式(基礎局部比對搜索工具)及PowerBLAST程式(Altschul等人，J.MolBiol .,1990,215,403 410；Zhang及Madden,Genome Res.,1997,7,649656)來確定。百分比同源性、序列一致性或互補性可藉由例如Gap程式(Wisconsin Sequence Analysis Package,Version 8 for Unix,Genetics Computer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用預設設置來確定，該Gap程式使用Smith及Waterman算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)。
在某些實施例中，本文所述化合物或其規定部分與靶標核酸或其規定部分完全互補(亦即，100%互補)。例如，化合物可與DNM2核酸或其靶標區或其靶標區段或靶標序列100%互補。如本文所用，「完全互補」意謂化合物之各核鹼基與靶標核酸之相應核鹼基互補。例如，20個核鹼基之化合物與400個核鹼基長之靶標序列完全互補，只要該靶標核酸中存在與該化合物完全互補之相應20個核鹼基之部分。完全互補亦可關於第一及/或第二核酸之規定部分使用。例如，30個核鹼基之化合物的20個核鹼基之部分可與400個核鹼基長之靶標序列「完全互補」。若該靶標序列具有相應20個核鹼基之部分，其中各核鹼基與該化合物的20個核鹼基之部分互補，則該30個核鹼基之化合物的20個核鹼基之部分與該靶標序列完全互補。同時，整個30個核鹼基之化合物可或可不與該靶標序列完全互補，取決於該化合物之剩餘10個核鹼基是否亦與該靶標序列互補。
在某些實施例中，本文所述化合物相對於靶標核酸包含一或多個錯配核鹼基。在某些該等實施例中，針對靶標之反義活性由於該錯配而降低，但針對非靶標之活性降低更大量。因此，在某些該等實施例中，該化合物之選擇 性經改良。在某些實施例中，該錯配特異性定位於具有間隙聚體基序之寡核苷酸內。在某些該等實施例中，該錯配處於距間隙區段之5’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7或8處。在某些該等實施例中，該錯配處於距間隙區段之3’-末端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些該等實施例中，該錯配處於距翼區段之5’-末端的位置1、2、3或4處。在某些該等實施例中，該錯配處於距翼區段之3’-末端的位置4、3、2或1處。在某些實施例中，該錯配特異性定位於未具有間隙聚體基序之寡核苷酸內。在某些該等實施例中，該錯配處於距該寡核苷酸之5’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。在某些該等實施例中，該錯配處於距該寡核苷酸之3’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。
非互補核鹼基之位置可處於該化合物之5’末端或3’末端處。或者，非互補核鹼基或核鹼基可處於該化合物之內部位置處。當存在兩個或兩個以上非互補核鹼基時，其可為鄰接(亦即，經連接)或非鄰接的。在一實施例中，非互補核鹼基位於間隙聚體寡核苷酸之翼區段中。
在某些實施例中，呈或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核鹼基長度之本文所述化合物相對於靶標核酸(諸如DNM2核酸)或其規定部分包含不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，呈或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基長度之本文所述化合物相對於靶標核酸(諸如DNM2核酸)或其規定部分包含不超過6個、不超過5個、不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，本文所述化合物亦包括與靶標核酸之一部分(區或 區段內規定數字之鄰接核鹼基)互補之彼等。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少8個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少9個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少10個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少11個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少12個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少13個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少14個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少15個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，該等化合物與靶標區段之至少16個核鹼基之部分互補。亦預期與靶標區段之至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或20個以上或由此等值中任兩者界定之範圍之核鹼基之部分互補的化合物。
某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含由經連接核苷組成之寡核苷酸，或由其組成。寡核苷酸可為未經修飾寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾寡核苷酸。經修飾寡核苷酸相對於未經修飾RNA或DNA包含至少一個修飾(亦即，包含至少一個經修飾核苷(包含經修飾糖部分及/或經修飾核鹼基)及/或至少一個經修飾核苷間鍵)。
I. 修飾 A. 經修飾核苷
經修飾核苷包含經修飾糖部分或經修飾核鹼基或經修飾糖部分及經修飾核鹼基兩者。
1. 經修飾糖部分
在某些實施例中，糖部分為非雙環經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾糖部分為糖替代物。該等糖替代物可包含與其他類型之經修飾糖部分之彼等取代一致的一或多種取代。
在某些實施例中，經修飾糖部分為非雙環經修飾呋喃糖基糖部分，其包含一或多個無環取代基，包括但不限於在2’、4’及/或5’位置處之取代基。在某些實施例中，該呋喃糖基糖部分為核糖基糖部分。在某些實施例中，非雙環經修飾糖部分之一或多個無環取代基為分支鏈的。適用於非雙環經修飾糖部分之2’-取代基的實例包括但不限於：2’-F、2'-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)及2'-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」)。在某些實施例中，2’-取代基係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 經取代烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 經取代烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中各Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代C1 -C10 烷基及描述於Cook等人，U.S.6,531,584；Cook等人，U.S.5,859,221；及Cook等人，U.S.6,005,087中之2’-取代基。此等2’-取代基之某些實施例可進一步經獨立地選自以下之一或多個取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇、硫烷氧基、硫烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。適用於非雙環經修飾糖部分之4’-取代基的實例包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基及描述於Manoharan等人，WO 2015/106128中之彼等。適用於非雙環經修飾糖部分之5’-取代基的實例包括但不限於：5’-甲基(R 或S)、5'-乙烯基及5’-甲氧基。在某些實施例中，非雙環經修飾糖包含超過一個非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分及描述於Migawa等人，WO 2008/101157及Rajeev等人，US2013/0203836.)中之經修飾糖部分及經修飾核苷。
在某些實施例中，2’-經取代核苷或2’-非雙環經修飾核苷包含包括選自以下之非橋接2’-取代基的糖部分：F、NH2 、N3 、OCF3、 OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及N-取代乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中各Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代C1 -C10 烷基。
在某些實施例中，2’-經取代核苷或2’-非雙環經修飾核苷包含包括選自以下之非橋接2’-取代基的糖部分：F、OCF3 、OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N-(CH3 )2 及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施例中，2’-經取代核苷或2’-非雙環經修飾核苷包含包括選自以下之非橋接2’-取代基的糖部分：F、OCH3 及OCH2 CH2 OCH3 。
包含諸如非雙環經修飾糖部分之經修飾糖部分的核苷可由該核酸之糖部分上的取代基位置提及。例如，包含2’-經取代或2-經修飾糖部分之核苷係稱作2’-經取代核苷或2-經修飾核苷。
某些經修飾糖部分包含橋接糖取代基，該取代基形成第二環，從而產生雙環糖部分。在某些該等實施例中，該雙環糖部分包含在4'與2'呋喃糖環原子之間的橋。在某些該等實施例中，該呋喃糖環為核糖環。該等4’-2’橋接糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2' (「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2'(「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2'(當呈S 組態時，稱作「約束性乙基」或「cEt」)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-C-H(CH2 OCH3 )-O-2'(「約束性MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人，U.S.7,399,845，Bhat等人，U.S.7,569,686，Swayze等人，U.S.7,741,457，及Swayze等人，U.S.8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(參見例如Seth等人，U.S.8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(參見例如Prakash等人，U.S.8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2'(參見例如Allerson等人，U.S.7,696,345及Allerson等人，U.S.8,124,745)、4'-CH2 -C-(H)(CH3 )-2'(參見例如Zhou等人，J.Org.Chem., 2009,74 ,118-134)、4'-CH2 -C-(=CH2 )-2'及其類似物(參見例如Seth等人，U.S.8,278,426)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中各R、Ra 及Rb 獨立地為H、保護基或C1 -C12 烷基(參見例如Imanishi等人，U.S.7,427,672)。
在某些實施例中，該等4’-2’橋獨立地包含獨立地選自以下之1至4個經連接基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-；其中：x為0、1或2；n為1、2、3或4；各Ra 及Rb 獨立地為H、保護基、羥基、C1 -C12 烷基、經取代C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代C5 -C20 芳基、雜環基團、經取代雜環基團、雜芳基、經取代雜芳基、C5 -C7 脂環族基團、經取代C5 -C7 脂環族基團、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1、 N3 、COOJ1 、醯基 (C(=O)-H)、經取代醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞硫醯基(S(=O)-J1 )；且各J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代醯基、雜環基團、經取代雜環基團、C1 -C12 胺基烷基、經取代C1 -C12 胺基烷基或保護基。
額外雙環糖部分為此項技術中已知的，參見例如：Freier等人，Nucleic Acids Research ,1997,25 (22 ),4429-4443，Albaek等人，J.Org.Chem .,2006,71 ,7731-7740，Singh等人，Chem.Commun .,1998,4 ,455-456；Koshkin等人，Tetrahedron ,1998,54 ,3607-3630；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett .,1998,8 ,2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem .,1998,63 ,10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc .,20017,129, 8362-8379；Elayadi等人，；Wengel等人，U.S.7,053,207；Imanishi等人，U.S.6,268,490；Imanishi等人U.S.6,770,748；Imanishi等人，U.S.RE44,779；Wengel等人，U.S.6,794,499；Wengel等人，U.S.6,670,461；Wengel等人，U.S.7,034,133；Wengel等人，U.S.8,080,644；Wengel等人，U.S.8,034,909；Wengel等人，U.S.8,153,365；Wengel等人，U.S.7,572,582；及Ramasamy等人，U.S.6,525,191；；Torsten等人，WO 2004/106356；Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S.7,547,684；Seth等人，U.S.7,666,854；Seth等人，U.S.8,088,746；Seth等人，U.S.7,750,131；Seth等人，U.S.8,030,467；Seth等人，U.S.8,268,980；Seth等人，U.S.8,546,556；Seth等人，U.S.8,530,640；Migawa等人，U.S.9,012,421；Seth等人，U.S.8,501,805；及U.S.專利公開案Allerson等人，第US2008/0039618號及Migawa等人，第US2015/0191727號。
在某些實施例中，雙環糖部分及併入該等雙環糖部分之核苷進一步 藉由異構體組態來定義。例如，LNA核苷(描述於本文中)可呈α-L組態或呈β-D組態。
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA雙環核苷已併入至顯示反義活性之反義寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research, 2003,21 ,6365-6372)。本文中，雙環核苷之一般描述包括兩種異構體組態。當特定雙環核苷(例如，LNA)之位置在本文中例示之實施例中經鑑別時，除非另外規定，否則其呈β-D組態。
在某些實施例中，經修飾糖部分包含一或多個非橋接糖取代基及一或多個橋接糖取代基(例如，5’-經取代及4’-2’橋接糖)。
在某些實施例中，經修飾糖部分為糖替代物。在某些該等實施例中，該糖部分之氧原子例如經硫、碳或氮原子置換。在某些該等實施例中，該等經修飾糖部分亦包含如本文所述之橋接及/或非橋接取代基。例如，某些糖替代物包含4’-硫原子及在2'-位置(參見例如Bhat等人，U.S.7,875,733及Bhat等人，U.S.7,939,677)及/或5’位置處之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有非5個原子之環。例如，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫哌喃(「THP」)。該等四氫哌喃可進一步經修飾或經取代。包含該等經修飾四氫哌喃之核苷包括但不限於己糖醇核酸(「HNA」)、安尼妥核酸(「ANA」)、甘露糖醇核酸(「MNA」)(參見例如Leumann, CJ.Bioorg.& Med.Chem. 2002,10 ,841-854)、氟基HNA： (「F-HNA」，參見例如Swayze等人，U.S.8,088,904；Swayze等人，U.S.8,440,803；Swayze等人，U.S.8,796,437；及Swayze等人，U.S.9,005,906；F-HNA亦可稱作F-THP或3'-氟基四氫哌喃)，及包含具有下式之額外經修飾THP化合物的核苷： 其中，獨立地，關於該經修飾THP核苷中每一者：Bx為核鹼基部分；T3 及T4 各自獨立地為連接該經修飾THP核苷至寡核苷酸之剩餘部分的核苷間連接基團，或T3 及T4 之一為連接該經修飾THP核苷至寡核苷酸之剩餘部分的核苷間連接基團且T3 及T4 之另一者為H、羥基保護基、經連接結合基團或5'或3'-末端基團；q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、經取代C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代C2 -C6 炔基；且R1 及R2 各自獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 及CN，其中X為O、S或NJ1 ，且J1 、J2 及J3 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供經修飾THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾THP核苷，其中R1 及R2 之一為F。在某些實施例中，R1 為F且R2 為H，在某些實施例中，R1 為甲氧基且R2 為H，且在某些實施例中，R1 為甲氧基乙氧基且R2 為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有超過5個原子及超過一個雜原子之環。例如，已報告包含N-嗎啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之用途(參見例如Braasch等人，Biochemistry,2002,41 ,4503-4510及Summerton等人，U.S.5,698,685；Summerton等人，U.S.5,166,315；Summerton等人，U.S.5,185,444；及Summerton等人，U.S.5,034,506)。如此處所用，術語「N-嗎啉基(morpholino)」意謂具有以下結構之糖替代物：
在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由添加或改變上述N-嗎啉基結構之多種取代基而經修飾。該等糖替代物在本文中稱作「經修飾N-嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含無環部分。核苷及包含該等無環糖替代物之寡核苷酸的實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、無環丁基核酸(參見例如Kumar等人，Org.Biomol.Chem. ,2013,11 ,5853-5865)及描述於Manoharan等人，WO2011/133876中之核苷及寡核苷酸。
多種其他雙環及三環糖及糖替代物環系統為此項技術中已知的，其 可用於經修飾核苷)。
2. 經修飾核鹼基
在某些實施例中，經修飾核鹼基係選自：5-經取代嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤及N-2、N-6及O-6經取代嘌呤。在某些實施例中，經修飾核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3 )尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮雜尿嘧啶、6-氮雜胞嘧啶、6-氮雜胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-經取代嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴)、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼、疏水性鹼、混雜鹼、尺寸擴增鹼及氟化鹼。其他經修飾核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩噁 -2-酮、1,3-二氮雜吩噻-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁-2-酮(G-clamp)。經修飾核鹼基亦可包括如下彼等，其中嘌呤或嘧啶鹼經其他雜環置換，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括揭示於Merigan等人，U.S.3,687,808中之彼等；揭示於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering ,Kroschwitz,J.I.編，John Wiley & Sons,1990,858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie ，國際版，1991,30 ,613；Sanghvi,Y.S.,第15章，Antisense Research and Applications ,Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，CRC Press,1993,273-288中之彼等；及揭示於第6及15章，Antisense Drug Technology ,Crooke S.T.編，CRC Press,2008,163-166及442-443中之彼等。
教示某些上文所提及經修飾核鹼基以及其他經修飾核鹼基之製備的公開案包括但不限於Manohara等人，US2003/0158403；Manoharan等人，US2003/0175906；；Dinh等人，U.S.4,845,205；Spielvogel等人，U.S.5,130,302；Rogers等人，U.S.5,134,066；Bischofberger等人，U.S.5,175,273；Urdea等人，U.S.5,367,066；Benner等人，U.S.5,432,272；Matteucci等人，U.S.5,434,257；Gmeiner等人，U.S.5,457,187；Cook等人，U.S.5,459,255；Froehler等人，U.S.5,484,908；Matteucci等人，U.S.5,502,177；Hawkins等人，U.S.5,525,711；Haralambidis等人，U.S.5,552,540；Cook等人，U.S.5,587,469；Froehler等人，U.S.5,594,121；Switzer等人，U.S.5,596,091；Cook等人，U.S.5,614,617；Froehler等人，U.S.5,645,985；Cook等人，U.S.5,681,941；Cook等人，U.S.5,811,534；Cook等人，U.S.5,750,692；Cook等人，U.S.5,948,903；Cook等人，U.S.5,587,470；Cook等人，U.S.5,457,191；Matteucci等人，U.S.5,763,588；Froehler等人，U.S.5,830,653；Cook等人，U.S.5,808,027；Cook等人，6,166,199；及Matteucci等人，U.S.6,005,096。
在某些實施例中，化合物包含與包含一或多個經修飾核鹼基之α-DNM2核酸互補的經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，該經修飾核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
B. 經修飾核苷間鍵
在某些實施例中，具有一或多個經修飾核苷間鍵之本文所述化合物係選自僅具有磷酸二酯核苷間鍵之化合物，因為其具有所需特性，諸如增強的細胞攝取、增強的對靶標核酸之親和力及在核酸酶存在下增加之穩定性。
在某些實施例中，化合物包含與包含一或多個經修飾核苷間鍵之DNM2核酸互補的經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵連接在一起。核苷間連接基團之兩個主要類別藉由磷原子之存在或不存在定義。代表性含磷核苷間鍵包括但不限於磷酸酯，其含有磷酸二酯鍵(「P=O」)(亦稱作未經修飾或天然存在之鍵)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH2 -N(CH3 )-O-CH2 -)、硫二酯、硫羰基胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2 -O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2 -N(CH3 )-N(CH3 )-)。與天然存在之磷酸酯鍵相比，經修飾核苷間鍵可用於改變、典型地增加該寡核苷酸之核酸酶抗性。熟習此項技術者熟知製備含磷及不含磷核苷間鍵之方法。
具有對掌性中心之代表性核苷間鍵包括但不限於烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵的經修飾寡核苷酸可經製備為包含無規立構核苷間鍵之經修飾寡核苷酸的群體，或經製備為包含呈特定立體化學組態之硫代磷酸酯鍵之經修飾寡核苷酸的群體。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵均為無規立構的。該等經修飾寡核苷酸可使用合成方法產生，該等合成方法導致各硫代磷酸酯鍵之立體化學組態的無規選擇。儘管如此，如熟習此項技術者充分理解，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有規定立體組態。在某些實施例中， 經修飾寡核苷酸之群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含呈特定、獨立選擇之立體化學組態之一或多個特定硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於該群體中之至少65%分子中。在某些實施例中，該特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於該群體中之至少70%分子中。在某些實施例中，該特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於該群體中之至少80%分子中。在某些實施例中，該特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於該群體中之至少90%分子中。在某些實施例中，該特定硫代磷酸酯鍵之特定組態存在於該群體中之至少99%分子中。經修飾寡核苷酸之該等對掌性增濃群體可使用此項技術中已知之合成方法，例如描述於Oka等人，JACS 125,8307(2003)，Wan等人Nuc.Acid.Res .42,13456(2014)及WO 2017/015555中之方法來產生。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸具有呈(S p)組態之至少一個所指示硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸具有呈(R p)組態之至少一個硫代磷酸酯。在某些實施例中，包含(R p)及/或(S p)硫代磷酸酯之經修飾寡核苷酸分別包含以下各式中之一或多者，其中「B」指示核鹼基： 除非另外指示，否則本文所述之經修飾寡核苷酸的對掌性核苷間鍵可為無規立構的或呈特定立體化學組態。
中性核苷間鍵包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2 -N(CH3 )-O-5')、醯胺-3(3'-CH2 -C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4(3'-CH2 -N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH2 -O-5')、甲氧基丙基及硫甲縮醛(3'-S-CH2 -O-5')。其他中性核苷間鍵包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子鍵(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi及P.D.Cook編，ACS Symposium Series 580；第3及4章，40-65)。其他中性核苷間鍵包括包含混合N、O、S及CH2組分部分之非離子鍵。
II. 某些基序
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸，或由其組成。寡核苷酸可具有基序，例如未經修飾及/或經修飾糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵之模式。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多種包含經修飾糖之經修飾核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多種包含經修飾核鹼基之經修飾核苷。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含一或多個經修飾核苷間鍵。在該等實施例中，經修飾寡核苷酸之經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵定義模式或基序。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵之模式或基序彼此各自獨立。因此，經修飾寡核苷酸可由其糖基序、核鹼基基序及/或核苷間鍵基序描述(如本文所用，核鹼基基序描述獨立於核鹼基之序列的核鹼基修飾)。
A. 某些糖基序
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿該寡核苷酸或其區以規定模式或糖基序經安 排之一或多種類型之經修飾糖及/或未經修飾糖部分。在某些情況下，該等糖基序包括但不限於本文所論述之糖修飾中的任一者。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含具有間隙聚體基序之區，或由其組成，該基序包含兩個外部區段或「翼」及一中央或內部區段或「間隙」。間隙聚體基序之三個區段(5’-翼、間隙及3’-翼)形成核苷之鄰接序列，其中各翼之核苷的至少一些糖部分不同於該間隙之核苷的至少一些糖部分。特定言之，緊鄰該間隙之各翼的核苷之至少糖部分(5’-翼之3’-末端翼核苷及3’-翼之5’-末端翼核苷)不同於相鄰間隙核苷之糖部分。在某些實施例中，該間隙內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，該間隙包括一或多個具有糖部分之核苷，該糖部分不同於該間隙之一或多個其他核苷的糖部分。
在某些實施例中，間隙聚體之翼各自包含1-5個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之翼各自包含2-5個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之翼各自包含3-5個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之翼的核苷均為經修飾核苷。在某些該等實施例中，間隙聚體之翼的糖部分均為經修飾糖部分。
在某些實施例中，間隙聚體之間隙包含7-12個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之間隙包含7-10個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之間隙包含8-10個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之間隙包含10個核苷。在某些實施例中，間隙聚體之間隙的各核苷為2’-去氧核苷。
在某些實施例中，該間隙聚體為去氧間隙聚體。在該等實施例中，各翼/間隙接合點之間隙側的核苷為2’-去氧核苷且緊鄰該間隙之末端翼核苷包含經修飾糖部分。在某些該等實施例中，該間隙之各核苷為2’-去氧核苷。在某些該等實施例中，各翼之各核苷包含經修飾糖部分。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸具有完全經修飾糖基序，其中該經修飾寡核苷酸之各核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含具有完全經修飾糖基序之區，或由其組成，其中該區之各核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含具有完全經修飾糖基序之區，或由其組成，其中該完全經修飾區之各核苷包含相同經修飾糖部分(本文中稱作均一經修飾糖基序)。在某些實施例中，完全經修飾寡核苷酸為均一經修飾寡核苷酸。在某些實施例中，均一經修飾寡核苷酸之各核苷包含相同2’-修飾。
B. 某些核鹼基基序
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿該寡核苷酸或其區以規定模式或糖基序經安排之經修飾糖及/或未經修飾核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，該等核鹼基均未經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之一些或全部胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含經修飾核鹼基之嵌段。在某些該等實施例中，該嵌段處於該寡核苷酸之3’-末端處。在某些實施例中，該嵌段在該寡核苷酸之3’-末端的3個核苷內。在某些實施例中，該嵌段處於該寡核苷酸之5’-末端處。在某些實施例中，該嵌段在該寡核苷酸之5’-末端的3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隙聚體基序之寡核苷酸包含包括經修飾核 鹼基之核苷。在某些該等實施例中，包含經修飾核鹼基之一核苷在具有間隙聚體基序之寡核苷酸的間隙中。在某些該等實施例中，該核苷之糖部分為2’-去氧核糖基部分。在某些實施例中，該經修飾核鹼基係選自：2-硫嘧啶及5-丙炔嘧啶。
C. 某些核苷間鍵基序
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿該寡核苷酸或其區以規定模式或糖基序經安排之經修飾糖及/或未經修飾核苷間鍵。在某些實施例中，各核苷間連接基團為磷酸二酯核苷間鍵(P=O)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之各核苷間連接基團為硫代磷酸酯核苷間鍵(P=S)。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之各核苷間鍵獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵。在某些實施例中，各硫代磷酸酯核苷間鍵獨立地選自無規立構硫代磷酸酯、(S p)硫代磷酸酯及(R p)硫代磷酸酯。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之糖基序為間隙聚體且該間隙內之核苷間鍵均經修飾。在某些該等實施例中，該等翼中之一些或全部核苷間鍵為未經修飾磷酸酯鍵。在某些實施例中，末端核苷間鍵經修飾。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之糖基序為間隙聚體，且該核苷間鍵基序包含在至少一個翼中之至少一個磷酸二酯核苷間鍵，其中該至少一個磷酸二酯鍵不為末端核苷間鍵，且剩餘核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些該等實施例中，所有硫代磷酸酯鍵均為無規立構的。在某些實施例中，該等翼中之所有硫代磷酸酯鍵均為(S p)硫代磷酸酯，且該間隙包含至少一個S p、S p、R p基序。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之群體針對經修飾寡核苷酸經增濃，該等經修飾寡核苷酸包含該等核苷間鍵基序。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵基序之區。在某 些實施例中，寡核苷酸包含均一經修飾核苷間鍵之區。在某些該等實施例中，該等核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該寡核苷酸之所有核苷間鍵均為硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該寡核苷酸之各核苷間鍵係選自磷酸二酯或磷酸酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，該寡核苷酸之各核苷間鍵係選自磷酸二酯或磷酸酯及硫代磷酸酯且至少一個核苷間鍵為硫代磷酸酯。
在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之至少一嵌段。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之至少一嵌段。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之至少一嵌段。在某些實施例中，該寡核苷酸包含至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵之至少嵌段。在某些該等實施例中，至少一個該嵌段位於該寡核苷酸之3’末端處。在某些該等實施例中，至少一個該嵌段位於該寡核苷酸之3’末端的3個核苷內。
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個甲基膦酸酯鍵。在某些實施例中，具有間隙聚體核苷基序之寡核苷酸包含除一或兩個甲基膦酸酯鍵以外包含所有硫代磷酸酯鍵之連接基序。在某些實施例中，一個甲基膦酸酯鍵在具有間隙聚體糖基序之寡核苷酸的間隙中。
在某些實施例中，可需要安排硫代磷酸酯核苷間鍵及磷酸二酯核苷間鍵之數目以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，可需要安排硫代磷酸酯核苷間鍵之數目及位置及磷酸二酯核苷間鍵之數目及位置以維持核酸酶抗性。在某 些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵之數目可增加。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵之數目可增加，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施例中，可需要減少硫代磷酸酯核苷間鍵之數目，同時保持核酸酶抗性。在某些實施例中，可需要增加磷酸二酯核苷間鍵之數目，同時保持核酸酶抗性。
III. 某些經修飾寡核苷酸
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些實施例中，上述修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵)併入至經修飾寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之特徵在於其修飾、基序及總體長度。在某些實施例中，該等參數彼此各自獨立。因此，除非另外指示，否則具有間隙聚體糖基序之寡核苷酸的各核苷間鍵可經修飾或未經修飾且可或可不遵循該等糖修飾之間隙聚體修飾模式。同樣，該等間隙聚體寡核苷酸可包含獨立於該等糖修飾之間隙聚體模式的一或多個經修飾核鹼基。此外，在某些情況下，寡核苷酸藉由總體長度或範圍及藉由兩個或兩個以上區(例如，核苷中具有規定糖修飾之區)之長度或長度範圍描述，在該等情況下，可能選擇針對各範圍之數目，從而產生具有超出該規定範圍之總體長度的寡核苷酸。在該等情況下，兩種要素均必須得到滿足。例如，在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由15-20個經連接核苷組成且具有由三個區或區段A、B及C組成之糖基序，其中區或區段A由具有規定糖基序之2-6個經連接核苷組成，區或區段B由具有規定糖基序之6-10個經連接核苷組成，且區或區段C由具有規定糖基序之2-6個經連接核苷組成。該等實施例不包括其中A及C各自由6個經連接核苷組成且B由10個經連接核苷組成(即使核苷之彼等數目經允許在A、B及C之要求內)之經修飾寡核苷酸， 因為該寡核苷酸之總體長度為22，其超出該經修飾寡核苷酸之總體長度的上限20。除非另外指示，否則所有修飾均獨立於核鹼基序列，除了經修飾核鹼基5-甲基胞嘧啶必定為寡核苷酸序列中之「C」。
在某些實施例中，寡核苷酸由X-Y個經連接核苷組成，其中X表示該範圍中最少數目之核苷且Y表示該範圍中最大數目核苷。在某些該等實施例中，X及Y各自獨立地選自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50；其限制條件在於XY。例如，在某些實施例中，寡核苷酸由12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、 19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至29、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30個經連接核苷組成。
在某些實施例中，寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或經鑑別參考核酸(諸如靶標核酸)互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區具有與第二寡核苷酸或經鑑別參考核酸(諸如靶標核酸)互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸之區或整個長度的核鹼基序列與該第二寡核苷酸或核酸(諸如靶標核酸)至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100%互補。
IV. 某些結合化合物
在某些實施例中，本文所述化合物包含寡核苷酸(經修飾或未經修飾)及視情況選用之一或多個結合基團及/或末端基團，或由其組成。結合基團由一或多個結合部分及連接該結合部分至該寡核苷酸之結合連接體組成。結合基團可附接至寡核苷酸之任一或兩個末端及/或任何內部位置處。在某些實施例中，結合基團附接至經修飾寡核苷酸之核苷的2'-位置。在某些實施例中，附接至寡核苷酸之任一或兩個末端之結合基團為末端基團。在某些該等實施例中，結合基團或末端基團附接於寡核苷酸之3’及/或5’-末端處。在某些該等實施例中，結 合基團(或末端基團)附接於寡核苷酸之3’-末端處。在某些實施例中，結合基團附接於寡核苷酸之3’-末端附近。在某些實施例中，結合基團(或末端基團)附接於寡核苷酸之5’-末端處。在某些實施例中，結合基團附接於寡核苷酸之5’-末端附近。
末端基團之實例包括但不限於結合基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未經修飾核苷，及獨立地經修飾或未經修飾之兩個或兩個以上核苷。
A. 某些結合基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價地附接至一或多個結合基團。在某些實施例中，結合基團修飾所附接之寡核苷酸的一或多種特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除。在某些實施例中，結合基團對所附接之寡核苷酸賦予新的特性，例如使得能夠偵測該寡核苷酸之螢光團或報告基團。
某些結合基團及結合部分先前已經描述，例如：膽固醇部分(Letsinger 的人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)；膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett .,1994,4 ,1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci .,1992,660 ,306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett., 1993,3 ,2765-2770)；巰基膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res .,1992,20 ,533-538)；脂族鏈，例如十二烷-二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J., 1991,10,1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett .,1990,259,327-330；Svinarchuk等人，Biochimie ,1993,75 ,49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-外消旋-甘油或三乙基-銨1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸酯 (Manoharan等人，Tetrahedron Lett .,1995,36 ,3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res .,1990,18,3777-3783)；聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides ,1995,14,969-973)；或金剛烷乙酸、棕櫚醯基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta ,1995,1264,229-237)；十八胺或己基胺基-羰基-氧基膽固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther., 1996,i ,923-937)；生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids ,2015,4 ,e220；doi：10.1038/mtna.2014.72及Nishina等人，Molecular Therapy, 2008,16,734-740)；或GalNAc簇(例如，WO2014/179620)。
1. 結合部分
結合部分包括但不限於嵌入劑、報告分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物(例如，GalNAc)、維他命部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸鹽、脂質、磷脂、生物素、吩、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合部分包含活性原料藥，例如阿司匹靈、華法林、苯乙丁氮酮、伊布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(S )-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹磺醯基肌胺酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德、氟芬那酸、亞葉酸、苯并噻二、氯噻、二氮雜卓、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥、抗糖尿病劑、抗細菌劑或抗生素。
2. 結合連接體
結合部分經由結合連接體附接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合基團為單一化學鍵(亦即，結合部分經由結合連接體經由單一鍵附接至寡核苷酸)。在某些實施例中，該結合連接體包含諸如烴基鏈之鏈結構，或諸如乙二醇、核 苷或胺基酸單元之重複單元的寡聚物。
在某些實施例中，結合連接體包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之一或多個基團。在某些該等實施例中，該結合連接體包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基團之基團。在某些實施例中，該結合連接體包含選自烷基及醯胺基團之基團。在某些實施例中，該結合連接體包含選自烷基及醚基團之基團。在某些實施例中，該結合連接體包含至少一個磷部分。在某些實施例中，該結合連接體包含至少一個磷酸酯基團。在某些實施例中，該結合連接體包括至少一個中性連接基團。
在某些實施例中，包括上述結合連接體在內之結合連接體為雙官能連接部分，例如此項技術中已知適用於附接結合基團至親本化合物(諸如本文所提供之寡核苷酸)之彼等。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。該等官能基之一經選擇以結合於化合物上之特定位點且另一者經選擇以結合於結合基團。用於雙官能連接部分之官能基的實例包括但不限於用於與親核基團反應之親電子試劑及用於與親電子基團反應之親核試劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基之一或多個基團。
結合連接體之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接體包括但不限於經取代或未經取代C1 -C10 烷基、經取代或未經取代C2 -C10 烯基或經取代或未經取代C2 -C10 炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，結合連接體包含1-10個連接體-核苷。在某些實施例中，該等連接體-核苷為經修飾核苷。在某些實施例中，該等連接體-核苷包含經修飾糖部分。在某些實施例中，連接體-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接體-核苷包含選自嘌呤、經取代嘌呤、嘧啶或經取代嘧啶之視情況經保護雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤之核苷。典型地，可需要連接體-核苷在該化合物到達靶標組織之後自該化合物裂解。因此，連接體-核苷典型地彼此連接且經由可裂解鍵連接至該化合物之剩餘部分。在某些實施例中，該等可裂解鍵為磷酸二酯鍵。
本文中，連接體-核苷未被視為該寡核苷酸之一部分。因此，在其中化合物包含由規定數目或範圍之經連接核苷組成及/或與參考核酸具有規定百分比互補性之寡核苷酸且該化合物亦包含包括包含連接體-核苷之結合連接體的結合基團之實施例中，彼等連接體-核苷未計入該寡核苷酸之長度中且未用於測定該寡核苷酸對該參考核酸之百分比互補性。例如，化合物可包含(1)由8-30個核苷組成之經修飾寡核苷酸及(2)包含與該經修飾寡核苷酸之核苷鄰接的1-10個連接體-核苷之結合基團。該種化合物中之鄰接經連接核苷的總數超過30。或者，化合物可包含由8-30個核苷組成且無結合基團之經修飾寡核苷酸。該種化合物中之鄰接經連接核苷的總數不超過30。除非另外指示，否則結合連接體包含不超過10個連接體-核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過5個連接體-核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過3個連接體-核苷。在某些實施例中，結合連接體包含不超過2個連接體-核苷。在某些實施例中，結合連接體 包含不超過1個連接體-核苷。
在某些實施例中，可需要結合基團自該寡核苷酸裂解。例如，在某些情況下，包含特定結合部分之化合物較佳藉由特定細胞類型攝取，但一旦該化合物已經攝取，可需要該結合基團經裂解以釋放未結合或親本寡核苷酸。因此，某些結合基團可包含一或多個可裂解部分，典型地在該結合連接體內。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分為原子團，其包含至少一個可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分包含原子團，其具有一個、兩個、三個、四個或超過四個可裂解鍵。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞隔室(諸如溶酶體)內部選擇性地經裂解。在某些實施例中，可裂解部分藉由諸如核酸酶之內源性酶選擇性地經裂解。
在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯之一或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫化物。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯之一或兩個酯。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為寡核苷酸與結合部分或結合基團之間的磷酸酯鍵。
在某些實施例中，可裂解部分包含一或多個連接體-核苷，或由其組成。在某些該等實施例中，一或多個連接體-核苷彼此連接及/或經由可裂解鍵連接至該化合物之剩餘部分。在某些實施例中，該等可裂解鍵為未經修飾磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為2'-去氧核苷，其藉由磷酸酯核苷間鍵附接至寡核苷酸之3'或5'-末端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵共價地附接至該結合連接體或結合部分之剩餘部分。在某些該等實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。
3. 某些細胞靶向性結合部分
在某些實施例中，結合基團包含細胞靶向性結合部分。在某些實施例中，結合基團具有通式： 其中n為1至約3，當n為1時，m為0，當n為2或更大時，m為1，j為1或0，且k為1或0。
在某些實施例中，n為1，j為1且k為0。在某些實施例中，n為1，j為0且k為1。在某些實施例中，n為1，j為1且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1且k為0。在某些實施例中，n為2，j為0且k為1。在某些實施例中，n為2，j為1且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1且k為0。在某些實施例中，n為3，j為0且k為1。在某些實施例中，n為3，j為1且k為1。
在某些實施例中，結合基團包含具有至少一個經繫栓配位體之細胞靶向性部分。在某些實施例中，細胞靶向性部分包含共價地附接至分支基團之兩個經繫栓配位體。在某些實施例中，細胞靶向性部分包含共價地附接至分支基團之三個經繫栓配位體。
在某些實施例中，該細胞靶向性部分包含分支基團，該分支基團包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之一或多個基團。在某些實施例中，該分支基團包含分支脂族基團，該分支脂族基團包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之基團。在某些該等實施例中，該分支脂族基團包含選自烷基、 胺基、側氧基、醯胺及醚基團之基團。在某些該等實施例中，該分支脂族基團包含選自烷基、胺基及醚基團之基團。在某些該等實施例中，該分支脂族基團包含選自烷基及醚基團之基團。在某些實施例中，該分支基團包含單或多環系統。
在某些實施例中，細胞靶向性部分之各繫栓包含選自烷基、經取代烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、磷酸二酯及聚乙二醇之呈任何組合之一或多個基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺及聚乙二醇之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基、磷酸二酯、醚、胺基、側氧基及醯胺之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基、醚、胺基、側氧基及醯胺之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基、胺基及側氧基之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基及側氧基之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓為包含選自烷基及磷酸二酯之呈任何組合之一或多個基團的直鏈脂族基團。在某些實施例中，各繫栓包含至少一個磷連接基團或中性連接基團。在某些實施例中，各繫栓包含約6至約20個原子長度之鏈。在某些實施例中，各繫栓包含約10至約18個原子長度之鏈。在某些實施例中，各繫栓包含約10個原子之鏈長。
在某些實施例中，細胞靶向性部分之各配位體對靶標細胞上的至少一種類型之受體具有親和力。在某些實施例中，各配位體對哺乳動物肺細胞之表面上的至少一種類型之受體具有親和力。
在某些實施例中，細胞靶向性部分之各配位體為碳水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾碳水化合物、多醣、經修飾多醣或多醣衍生物。在某些該等實施例中，該結合基團包含碳水化合物簇(參見例如Maier等人，「Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,」Bioconjugate Chemistry ,2003,14,18-29，或Rensen等人，「Design and Synthesis of NovelN -Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,」J.Med.Chem. 2004,47,5798-5808，其以引用之方式整體併入本文中)。在某些該等實施例中，各配位體為胺基糖或硫糖。例如，胺基糖可選自此項技術中已知之多種化合物，諸如唾液酸、α-D-半乳糖胺、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-哌喃葡萄糖、4,6-二去氧-4-甲醯胺基-2,3-二-O -甲基-D-哌喃甘露糖、2-去氧-2-磺醯胺基-D-哌喃葡萄糖及N -磺基-D-葡糖胺及N -乙醇醯基-α-神經胺酸。例如，硫糖可選自5-硫代-β-D-哌喃葡萄糖、甲基2,3,4-三-O -乙醯基-1-硫代-6-O -三苯甲基-α-D-哌喃葡糖苷、4-硫代-β-D-哌喃半乳糖及乙基3,4,6,7-四-O -乙醯基-2-去氧-1,5-二硫代-α-D-葡糖 -庚哌喃糖苷。
在某些實施例中，本文所述化合物包含在以下參考文獻中之任一者發現的結合基團：Lee,Carbohydr Res ,1978,67,509-514；Connolly等人，J Biol Chem ,1982,257,939-945；Pavia等人，Int J Pep Protein Res ,1983,22,539-548；Lee等人，Biochem ,1984,23,4255-4261；Lee等人，Glycoconjugate J ,1987,4,317-328；Toyokuni等人，Tetrahedron Lett ,1990,31,2673-2676；Biessen等人，J Med Chem ,1995,38,1538-1546；Valentijn等人，Tetrahedron ,1997,53,759-770；Kim等人，Tetrahedron Lett ,1997,38,3487-3490；Lee等人，Bioconjug Chem ,1997,8,762-765；Kato等人，Glycobiol ,2001,11,821-829；Rensen等人，J Biol Chem ,2001, 276,37577-37584；Lee等人，Methods Enzymol ,2003,362,38-43；Westerlind等人，Glycoconj J ,2004,21,227-241；Lee等人，Bioorg Med Chem Lett ,2006,16(19),5132-5135；Maierhofer等人，Bioorg Med Chem ,2007,15,7661-7676；Khorev等人，Bioorg Med Chem ,2008,16,5216-5231；Lee等人，Bioorg Med Chem ,2011,19,2494-2500；Kornilova等人，Analyt Biochem,2012,425,43-46；Pujol等人，Angew Chemie Int Ed Engl ,2012,51,7445-7448；Biessen等人，J Med Chem ,1995,38,1846-1852；Sliedregt等人，J Med Chem ,1999,42,609-618；Rensen等人，J Med Chem ,2004,47,5798-5808；Rensen等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol ,2006,26,169-175；van Rossenberg等人，Gene Ther ,2004,11,457-464；Sato等人，J Am Chem Soc ,2004,126,14013-14022；Lee等人，J Org Chem ,2012,77,7564-7571；Biessen等人，FASEB J ,2000,14,1784-1792；Rajur等人，Bioconjug Chem ,1997,8,935-940；Duff等人，Methods Enzymol ,2000,313,297-321；Maier等人，Bioconjug Chem ,2003,14,18-29；Jayaprakash等人，Org Lett ,2010,12,5410-5413；Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev ,2002,12,103-128；Merwin等人，Bioconjug Chem ,1994,5,612-620；Tomiya等人，Bioorg Med Chem,2013,21,5275-5281；國際申請案WO1998/013381；WO2011/038356；WO1997/046098；WO2008/098788；WO2004/101619；WO2012/037254；WO2011/120053；WO2011/100131；WO2011/163121；WO2012/177947；WO2013/033230；WO2013/075035；WO2012/083185；WO2012/083046；WO2009/082607；WO2009/134487；WO2010/144740；WO2010/148013；WO1997/020563；WO2010/088537；WO2002/043771；WO2010/129709；WO2012/068187；WO2009/126933；WO2004/024757；WO2010/054406；WO2012/089352；WO2012/089602； WO2013/166121；WO2013/165816；美國專利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開之美國專利申請公開案US2011/0097264；US2011/0097265；US2013/0004427；US2005/0164235；US2006/0148740；US2008/0281044；US2010/0240730；US2003/0119724；US2006/0183886；US2008/0206869；US2011/0269814；US2009/0286973；US2011/0207799；US2012/0136042；US2012/0165393；US2008/0281041；US2009/0203135；US2012/0035115；US2012/0095075；US2012/0101148；US2012/0128760；US2012/0157509；US2012/0230938；US2013/0109817；US2013/0121954；US2013/0178512；US2013/0236968；US2011/0123520；US2003/0077829；US2008/0108801；及US2009/0203132。
用於調配醫藥組合物之組合物及方法
本文所述化合物可與醫藥學上可接受之活性或多項物質混合用於製備醫藥組合物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法取決於多種準則，包括但不限於投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。
某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。某些實施例提供包含一或多種本文所述化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，該等化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該等化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。在某些該等實施例中，該醫藥組合物包含合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含無菌生 理食鹽水溶液及一或多種化合物。在某些實施例中，該醫藥組合物由無菌生理食鹽水溶液及一或多種化合物組成。在某些實施例中，該無菌生理食鹽水為醫藥級生理食鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，該無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)，或由其組成。在某些實施例中，醫藥組合物由一或多種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，該無菌PBS為醫藥級PBS。用於調配醫藥組合物之組合物及方法取決於多種準則，包括但不限於投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。
與DNM2核酸互補之本文所述化合物可藉由使該化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及/或額外組分組合而用於醫藥組合物中，以致該醫藥組合物適用於注射。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為磷酸鹽緩衝生理食鹽水。因此，在一實施例中，包含與DNM2核酸互補之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物用於本文所述方法中。在某些實施例中，該醫藥學上可接受之稀釋劑為磷酸鹽緩衝生理食鹽水。在某些實施例中，該化合物包含本文所提供之經修飾寡核苷酸，或由其組成。
包含本文所提供之化合物的醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或該等酯之鹽，或任何其他寡核苷酸，該寡核苷酸當投與至包括人類在內的動物時能夠提供(直接地或間接地)生物活性代謝物或其殘基。在某些實施例中，該等化合物為反義化合物或寡聚物化合物。在某些實施例中，該化合物包含經修飾寡核苷酸，或由其組成。因此，例如，本發明亦有關化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥的醫藥學上可接受之鹽及其他生物相等物。合 適的醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉及鉀鹽。
前藥可包括在化合物之一或兩個末端處併入額外核苷，該等核苷藉由體內之內源性核酸酶裂解以形成活性化合物。
在某些實施例中，該等化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實例
以下實例描述用於鑑別靶向DNM2之主要化合物的篩選過程。在經篩選之超過3,000種寡核苷酸中，鑑別出多種有效且可耐受寡核苷酸，且化合物951799、949935、950023、950089、951372、950060及950132作為頂部主要化合物出現。詳言之，化合物951799就效能及耐受性而言展現最佳特性組合。
非限制性發明及以引用之方式併入
儘管伴隨此申請之序列表如所需將各序列鑑別為「RNA」或「DNA」，實際上，彼等序列可經化學修飾之任何組合修飾。熟習此項技術者將容易理解，描述經修飾寡核苷酸之諸如「RNA」或「DNA」之名稱在某些情況下為任意的。例如，包含包括2’-OH糖部分及胸腺嘧啶核鹼基之核苷的寡核苷酸可能經描述為具有RNA糖之DNA，或具有DNA核鹼基之RNA。
因此，本文所提供之核酸序列(包括但不限於序列表中之彼等)意欲涵蓋含有未經修飾或經修飾RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括但不限於具有經修飾核鹼基之該等核酸。舉其他實例說明且不加限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有該核鹼基序列的任何寡核苷酸，無論經修飾抑或未經修飾，包括但不限於包含RNA鹼基之該等化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」之彼等及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基之彼等(諸如 「AUCGATCG」)，以及具有其他經修飾核鹼基之化合物，諸如「ATm CGAUCG」，其中m C指示在5-位置處包含甲基之胞嘧啶鹼基。
雖然本文所述之某些化合物、組合物及方法已根據某些實施例特定地加以描述，但以下實例僅用於說明本文所述化合物且不意欲對其進行限制。本申請案中引用之各參考文獻均以引用之方式整體併入本文中。
實例1：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外效應
設計與一或多種dynamin 2(DNM2)核酸互補之經修飾寡核苷酸，且測試其對於dynamin 2 mRNA表現之活體外效應。該等經修飾寡核苷酸在具有相似培養條件之一系列實驗中進行測試。
A431細胞以每孔10,000個細胞之密度經培養且經由自由攝取用4,000nM經修飾寡核苷酸處理，或關於未經處理對照組，未用經修飾寡核苷酸處理。大約24小時之後，自該等細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測DNM2 mRNA水準。人類引子探針集合RTS36027(正向序列GACCTCATGCCAAAGACCAT，本文中稱作SEQ ID NO：4；反向序列GTCTGCCGAGGAGTATAGGTA，本文中稱作SEQ ID NO：5；探針序列CCTTCATCCACCACGAGCTGCT，本文中稱作SEQ ID：6)用於量測mRNA水準。DNM2 mRNA水準針對如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量經標準化。結果在以下各表中呈遞為相對於未經處理對照細胞之標準化DNM2 mRNA水準。
以下各表中之經修飾寡核苷酸各自具有3-10-3 cEt間隙聚體基序，其中中央間隙區段含有十個2’-去氧核苷且側接在3’及5’末端上之翼區段，各翼區段含有三個cEt核苷。各經修飾寡核苷酸中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。 所有核苷間鍵均為硫代磷酸酯核苷間鍵。
以下各表中列出之各經修飾寡核苷酸均與自10715001-1083500截短之人類DNM2核酸序列GENBANK編號NC_000019.10(本文中稱作SEQ ID NO：1)及/或GENBANK編號NM_004945.3(本文中稱作SEQ ID NO：2)100%互補。「開始位點」指示與該寡核苷酸互補之DNM2核酸的5’-端核苷。「停止位點」指示與該寡核苷酸互補之DNM2核酸的3’-端核苷。『N/A』指示該經修飾寡核苷酸未與該特定核酸100%互補。數種寡核苷酸匹配核酸上之兩個或兩個以上位點，如下表所示。如下文所示，與人類DNM2互補之經修飾寡核苷酸抑制人類DNM2 mRNA表現。
下表中列出之各經修飾寡核苷酸與人類DNM2核酸序列GENBANK編號NM_001005361.2(本文中稱作SEQ ID NO：3)100%互補。「開始位點」指示與該寡核苷酸互補之SEQ ID No：3的5’-端核苷。「停止位點」指示與該寡核苷酸互補之SEQ ID No：3的3’-端核苷。『N/A』指示該經修飾寡核苷酸未與該特定核酸100%互補。如下文所示，與DNM2互補之經修飾寡核苷酸降低人類DNM2 mRNA表現。
實例2：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外效應
設計與dynamin 2(DNM2)核酸互補之經修飾寡核苷酸，且測試其對於dynamin 2 mRNA之活體外效應。該等經修飾寡核苷酸在具有相似培養條件之 一系列實驗中進行測試。
以每孔10,000個細胞之密度培養的A431細胞經由自由攝取用2,000nM經修飾寡核苷酸處理，或關於未經處理對照組，未用寡核苷酸處理。大約24小時之後，自該等細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測DNM2 mRNA水準，如實例1中所述。
以下各表中之經修飾寡核苷酸各自具有3-10-3 cEt間隙聚體基序，其中中央間隙區段含有十個2’-去氧核苷且側接在3’及5’末端上之翼區段，各翼區段含有三個cEt核苷。各經修飾寡核苷酸中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。所有核苷間鍵均為硫代磷酸酯核苷間鍵。
以下各表中列出之各經修飾寡核苷酸均與自10715001-1083500截短之人類DNM2核酸序列GENBANK編號NC_000019.10(SEQ ID NO：1)及/或GENBANK編號NM_004945.3(SEQ ID NO：2)100%互補。如下文所示，與人類DNM2互補之經修飾寡核苷酸抑制人類DNM2 mRNA表現。
下表中列出之各經修飾寡核苷酸與人類DNM2核酸序列GENBANK編號NM_001005361.2(SEQ ID No：3)100%互補。如下文所示，與人類DNM2互補之經修飾寡核苷酸抑制人類DNM2 mRNA表現。
實例3：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外效應
設計與dynamin 2(DNM2)核酸互補之經修飾寡核苷酸，且測試其對於dynamin 2 mRNA之活體外效應。該等經修飾寡核苷酸在具有相似培養條件之一系列實驗中進行測試。
以每孔10,000個細胞之密度培養的A431細胞經由自由攝取用僅500nM經修飾寡核苷酸處理，或關於未經處理對照組，未用經修飾寡核苷酸處理。大約24小時之後，自該等細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測DNM2 mRNA水準，如實例1中所述。
以下各表中描述之經修飾寡核苷酸各自具有3-10-3 cEt間隙聚體基序，其中中央間隙區段含有十個2’-去氧核苷且側接在3’及5’末端上之翼區段，各翼區段含有三個cEt核苷。以下各表中列出之各經修飾寡核苷酸均與自10715001-1083500截短之人類DNM2核酸序列GENBANK編號NC_000019.10(SEQ ID NO：1)及/或GENBANK編號NM_004945.3(SEQ ID NO：2)100%互補。如下文所示，與人類DNM2互補之經修飾寡核苷酸抑制人類DNM2 mRNA表現。
實例4：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在A431細胞中經由自由攝取以各種劑量進行測試。細胞以每孔10,000個細胞之密度經培養且用如下表中規定之62.5、250、1,000或4,000nM經修飾寡核苷酸處理。在大約48小時之處理期之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用ribogreen標準化。如以下各表中所說明，DNM2 mRNA表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
實例5：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在A431細胞中經由自由攝取以各種劑量進行測試。細胞以每孔10,000個細胞之密度經培養且用如以下各表中規定之31.25、125、500或2,000nM經修飾寡核苷酸處理。在大約48小時之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用ribogreen標準化。如以下各表中所說明，DNM2 mRNA表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
實例6：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在A431細胞中經由自由攝取以各種劑量進行測試。細胞以每孔10,000個細胞之密度經培養且用如下表中規定之8、40、200或1,000nM經修飾寡核苷酸處理。在大約48小時之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用GADPH標準化。如以下各表中所說明，DNM2 mRNA表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
實例7：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在A431細胞中經由自由攝取以各種劑量進行測試。細胞以每孔10,000個細胞之密度經培養，用如以下各表中規定之7.8、31.25、125、500或2,000nM經修飾寡核苷酸處理。在大約48小時之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用GADPH標準化。如以下各表中所說明，DNM2表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
實例8：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在HSMM細胞(人類成肌細胞，Lonza CC-2580)中以各種劑量進行測試。細胞以每孔20,000個細胞之密度經培養且經由電穿孔用如以下各表中規定之7.8、31.25、125、500或2,000nM經修飾寡核苷酸轉染。在大約16小時之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用ribogreen標準化。如以下各表中所說明，DNM2 mRNA表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
實例9：與dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸之活體外劑量反應
上述實例中列出之所選擇寡核苷酸在SkMC細胞(人類骨骼肌，Lonza CC-2561)中以各種劑量進行測試。細胞以每孔20,000個細胞之密度經培養且經由電穿孔用如以下各表中規定之7.8、31.25、125、500或2,000nM經修飾寡核苷酸轉染。在大約16小時之後，分離總RNA且藉由RT-PCR用引子探針集合RTS36027(描述於實例1中)加以分析，用ribogreen標準化。如以下各表中所說明，DNM2 mRNA表現由與DNM2互補之經修飾寡核苷酸以劑量依賴性方式抑制。
表14：DNM2 mRNA表現
實例10：與人類dynamin 2互補之經修飾寡核苷酸投與至CD1小鼠
CD1®小鼠(Charles River,MA)用選自上述實例之經修飾寡核苷酸處理且針對多種血漿化學標記物之水準的改變進行評估。6週齡雄性CD1小鼠之組每週一次經皮下注射50mg/kg之在以下各表中列出之經修飾寡核苷酸，持續6週(50mg/kg/週劑量)。各組含有4隻小鼠。雄性CD1小鼠之一個對照組每週一次經皮下注射PBS，持續6週。小鼠在最後一次劑量之後48小時經處死，且收集器官及血漿用於進一步分析。
使用自動化臨床化學分析儀(Hitachi Olympus AU400e,Melville,NY)量測轉胺酶、白蛋白、BUN及膽紅素之水準。亦量測腎、肝及脾重量。以下各表中呈遞之結果顯示出，多種與DNM2互補之經修飾寡核苷酸活體內經充分耐受。
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
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<212> DNA
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<223> 引子
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<223> 探針
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3061
<210> 3062
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3062
<210> 3063
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3063
<210> 3064
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3064
<210> 3065
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3065
<210> 3066
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3066
<210> 3067
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3067
<210> 3068
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3068
<210> 3069
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3069
<210> 3070
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3070
<210> 3071
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3071
<210> 3072
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3072
<210> 3073
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3073
<210> 3074
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3074
<210> 3075
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3075
<210> 3076
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3076
<210> 3077
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3077
<210> 3078
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3078
<210> 3079
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3079
<210> 3080
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3080
<210> 3081
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3081
<210> 3082
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3082
<210> 3083
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3083
<210> 3084
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3084
<210> 3085
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3085
<210> 3086
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3086
<210> 3087
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 3088
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3088
<210> 3089
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3089
<210> 3090
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3090
<210> 3091
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3091
<210> 3092
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3092
<210> 3093
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3093
<210> 3094
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3094
<210> 3095
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3095
<210> 3096
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3096
<210> 3097
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3097
<210> 3098
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3098
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3099
<210> 3100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3100
<210> 3101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3101
<210> 3102
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3102
<210> 3103
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3103
<210> 3104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3104
<210> 3105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3105
<210> 3106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3106
<210> 3107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3107
<210> 3108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3108
<210> 3109
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3109
<210> 3110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3110
<210> 3111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3111
<210> 3112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3112
<210> 3113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3113
<210> 3114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3114
<210> 3115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3115
<210> 3116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3116
<210> 3117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3117
<210> 3118
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3118
<210> 3119
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3119
<210> 3120
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3120
<210> 3121
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3121
<210> 3122
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3122
<210> 3123
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3123
<210> 3124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3124
<210> 3125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3125
<210> 3126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3126
<210> 3127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3127
<210> 3128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3128
<210> 3129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3129
<210> 3130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3130
<210> 3131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3131
<210> 3132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3132
<210> 3133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3133
<210> 3134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3134
<210> 3135
<211> 3684
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3135

Claims (19)

  1. 一種包含14至30個經連接核苷長度之經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸具有i)包含SEQ ID NO：2879之至少14個鄰接核鹼基的核鹼基序列；ii)包含至少14個鄰接核鹼基之一部分的核鹼基序列，該部分與SEQ ID NO：1之核鹼基87,359-90,915；90,968-97,263；83,573-87,287；3,404-44,737；97,378-104,979；81,061-81,199；或116,048-116,903之相等長度部分100%互補，iii)與人類DNM2 mRNA前體或人類DNM2 mRNA之內含子12、內含子13、內含子11、內含子1、內含子14、外顯子10或3’-UTR互補的核鹼基序列，或iv)包含核鹼基序列SEQ ID NO：7-3134中任一者之至少12個、至少13個、至少14個或至少15個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
  2. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸具有由SEQ ID NO：2879、2123、2189、2160、3056、2453或2232中任一者組成之核鹼基序列。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由8-12個經連接2’-去氧核苷，較佳地10個經連接2’-去氧核苷組成之間隙區段；由1-7個經連接核苷，較佳地3個經連接核苷組成之5’翼區段；及 由1-7個經連接核苷，較佳地3個經連接核苷組成之3’翼區段；其中該間隙區段定位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各末端翼核苷包含經修飾糖。
  4. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、3或3135中任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷間鍵，較佳地硫代磷酸酯核苷間鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個雙環糖，該雙環糖較佳地選自由LNA、ENA及cEt組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含至少一個5-甲基胞嘧啶。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物為單鏈。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物為雙鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由16至20個經連接核苷組成。
  11. 一種包含根據下式之經修飾寡核苷酸的化合物：Gks Tks Tks Tds Ads Tds Tds Ads Tds Ads Gds Gds Gds mCks Tks Tk；其中，A=腺嘌呤，mC=5-甲基胞嘧啶G=鳥嘌呤，T=胸腺嘧啶，k=cEt糖部分，d=2’-去氧核糖基糖部分，及s=硫代磷酸酯核苷間鍵。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其包含結合基團，較佳地其中該化合物由該經修飾寡核苷酸及該結合基團組成。
  13. 一種根據下式之化合物： [SEQ ID NO：2879]或其鹽。
  14. 一種化合物，其由如請求項1至13中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽形式組成，較佳地其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
  15. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之對掌性增濃群體，其中該群體增濃經修飾寡核苷酸，該等經修飾寡核苷酸包含至少一個具有特定立體化學組態之特定硫代磷酸酯核苷間鍵。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或如請求項15項之化合物之群體，及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物、如請求項15之化合物之群體或如請求項16之醫藥組合物，其用於療法中。
  18. 如請求項1至14中任一項之化合物、如請求項15之群體、或如請求項16之醫藥組合物，其用於治療、預防或改善中央核肌病、杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy)或夏-馬-杜氏疾病(Charcot-Marie Tooth disease)，較佳地其中該疾病為X性聯肌微管性肌病、常染色體隱性中央核肌病或常染色體顯性中央核肌病，其中更佳地，該疾病與選自MTM1、BIN1及DNM2之至少一種基因中之突變相關。
  19. 一種抑制細胞中之DNM2表現之活體外方法，該方法包含使該細胞與包含與DNM2核酸轉錄物的外顯子10、內含子或3’-UTR 100%互補之經修飾寡核苷酸的單鏈化合物接觸，由此抑制該細胞中之DNM2表現。
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