TWI657819B - 用於調節τ蛋白表現之組合物 - Google Patents
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Abstract
本文揭露用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質表現之反義化合物及方法。此等方法、化合物及組合物適用於治療、預防或改善τ蛋白相關疾病、病症及病狀。
Description
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提供用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質在動物中之表現之組合物及方法。此等方法適用於藉由抑制τ蛋白在動物中之表現來治療、預防或改善神經退化性疾病，包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群(Dravet’s Syndrome)。
τ蛋白之主要功能在於結合且穩定化作為有絲分裂、胞質分裂及囊泡轉運中涉及之重要細胞骨架結構組分的微管。τ蛋白見於多種組織中，但在神經元之軸索中特別豐富。在人類中，存在6種藉由替代性拼接外顯子2、3及10產生之τ蛋白同功異型物。在蛋白質之N末端處拼接外顯子2及3導致包括0、1或2個含29個胺基酸之酸性域且分別稱為0N、1N或2N τ蛋白。此等域對τ蛋白功能之影響並不完全明確，但可在與質膜之相互作用中起作用。在C末端處包括外顯子10導致包括由外顯子10編碼之微管結合域。因為在τ蛋白中其它地方存在3個微管結合域，所以此τ蛋白同功異型物(包括有外顯子10)稱為4R τ蛋白，其中『R』係指微管結合域之重複序列之數目。無外顯子10之τ蛋白稱為3R τ蛋白。因為更多微管結合域(4R相較於3R)會增加與微管之結合，所以4R τ蛋白假定會顯著增加微管結合及裝配。3R/4R τ蛋白之比率受發育調控，其中胎兒組織僅表現
3R τ蛋白且成年人類組織表現近似相等含量之3R/4R τ蛋白。偏離3R/4R τ蛋白之正常比率為神經退化性FTDτ蛋白病變之特徵。未知的是在隨後階段改變3R/4R τ蛋白比率將如何影響τ蛋白發病機制。
絲胺酸-酥胺酸指導之磷酸化調控τ蛋白之微管結合能力。過度磷酸化促進τ蛋白自微管脫離。已描述τ蛋白之其它轉譯後修飾；然而，這些修飾之意義為不明確的。τ蛋白之磷酸化亦受發育調控，其中胎兒組織中之磷酸化較高且成人中之磷酸化低得多。神經退化性病症之一個特徵為τ蛋白磷酸化異常增加。
微管網絡涉及於細胞內為維持細胞之形態及操作轉運機構所需之許多重要過程(包括結構完整性)中。因為τ蛋白結合微管會使微管穩定，所以τ蛋白可能為一些此等過程之關鍵介體且破壞神經退化性疾病中之正常τ蛋白可破壞一些此等關鍵細胞過程。
τ蛋白可在神經退化性症候群中重要之一個早期指示為認識到τ蛋白為阿茲海默氏病中之神經纖維內含物之關鍵組分。實際上，神經纖維內含物為過度磷酸化τ蛋白之聚集體。連同含有β澱粉狀蛋白之斑塊一起，神經纖維內含物為阿茲海默氏病之標誌且與認知損害顯著相關。AD中之95% τ蛋白累積物見於神經元過程中且稱為神經炎性萎縮。此微管相關蛋白質變得自微管脫離且形成蛋白質之累積物所憑藉之過程以及此如何與神經元毒性相關並未被充分瞭解。
神經元τ蛋白內含物不僅為阿茲海默氏病，而且亦為額顳葉癡呆(FTD)、PSP及CBD之子組的病理學特徵。τ蛋白與神經退化之間的關聯係藉由發現τ蛋白基因之突變會引起FTD之子組而得以鞏固。此等遺傳資料亦已強調τ蛋白之3R：4R比率之重要性。引起FTD之許多τ蛋白突變導致τ蛋白拼接變化，其導致優先包括外顯子10，且因此導致4R τ蛋白增加。總體τ蛋白含量為正常的。τ蛋白同功異型物變化或胺基酸變化或兩者變化是否導致神經退化仍然未知。新近資料表明PSP亦可與4R：3R τ蛋白比率增加相關。
為幫助瞭解τ蛋白比率對神經退化之影響，已使用包括τ蛋白啟動子及外顯子10之側接內含子序列之袖珍基因產生基於一個拼接τ蛋
白突變(N279K)之小鼠模型。如同在人類中一樣，相較於表現WT τ蛋白之轉殖基因，此等小鼠顯示4R τ蛋白之含量增加，且顯現行為及運動異常以及聚集τ蛋白在腦及脊髓中累積。
蛋白質「τ蛋白」已與多種腦疾病相關聯，該等疾病包括阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、進行性核上麻痹、皮質基底神經節退化、拳擊手型癡呆、與染色體相關聯之帕金森氏症(parkinsonism)、Lytico-Bodig病(Lytico-Bodig disease)、纏結佔優性癡呆(tangle-predominant dementia)、神經節神經膠質瘤、神經節細胞瘤、腦膜血管瘤病、亞急性硬化性泛腦炎、鉛毒腦病、結節性硬化、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、皮克氏病(Pick's disease)、嗜銀顆粒疾病(argyrophilic grain disease)、皮質基底退化或額顳葉退化及其它疾病。諸如AD之τ蛋白相關病症為老年人中最常見癡呆病因。AD影響全世界估計1500萬人且該群體之40%超過85歲。AD之特徵在於兩種病理學標誌：τ蛋白神經纖維內含物(NFT)及β澱粉狀蛋白(Aβ)斑塊。
當前缺乏可接受之用於治療此等神經退化性疾病之選項。因此，本文之一目標在於提供用於治療此等疾病之方法。
本文提供調節τ蛋白mRNA及蛋白質表現之方法、化合物及組合物。在某些實施例中，適用於調節τ蛋白mRNA及蛋白質表現之化合物為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸。
在某些實施例中，可在細胞或組織中進行調節。在某些實施例中，細胞或組織處於動物體內。在某些實施例中，動物為人類。在某些實施例中，降低τ蛋白mRNA含量。在某些實施例中，降低τ蛋白含量。該降低可以時間依賴性方式或以劑量依賴性方式出現。
亦提供適用於預防、治療及改善疾病、病症及病狀的方法、化合物及組合物。在某些實施例中，此等τ蛋白相關疾病、病症及病狀為神經退化性疾病。在某些實施例中，此等神經退化性疾病、病症及病狀包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及
德拉韋氏症候群。
此等疾病、病症及病狀可共同具有一或多個風險因素、病因或結果。顯現神經退化性病症之某些風險因素及病因包括變老、具有個人或家族史、或遺傳傾向性。與顯現神經退化性病症相關之某些症狀及結果包括但不限於：存在過度磷酸化τ蛋白、存在神經纖維內含物、神經功能降低、記憶力降低、運動功能降低、運動協調降低及錯亂。
在某些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與τ蛋白反義化合物。在某些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與τ蛋白反義寡核苷酸。
本揭露內容提供以下非限制性編號之實施例：
實施例1：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：20-2443及SEQ ID NO：2478-2483之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例2：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：2444-2477及SEQ ID NO：2484-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例3：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：20-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例4：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135980之相等長
度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例5：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135853-135872之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例6：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135929之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例7：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135914之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
實施例8：如實施例4-7之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之該核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補。
實施例9：如任何先前實施例之化合物，其由單股經修飾寡核苷酸組成。
實施例10：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
實施例11：如實施例10之化合物，其中至少一個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例12：如實施例10之化合物，其中各經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
實施例13：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯。
實施例14：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯鍵聯。
實施例15：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷包含經修飾核苷鹼基。
實施例16：如實施例15之化合物，其中該經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
實施例17：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。
實施例18：如實施例17之化合物，其中該至少一個經修飾糖為雙環糖。
實施例19：如實施例18之化合物，其中該雙環糖在該糖之2’位與4’位之間包含化學鍵4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
實施例20：如實施例18之化合物，其中該雙環糖包含4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
實施例21：如實施例17之化合物，其中至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基。
實施例22：如實施例17之化合物，其中該經修飾糖包含2’-O(CH2
)2
-OCH3
基團。
實施例23：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由10個連接之去氧核苷組成之間隔段；由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例24：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由9個連接之去氧核苷組成之間隔段；
由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例25：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由7個連接之去氧核苷組成之間隔段；由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由6個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例26：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例27：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；由4個連接之核苷組成之5’翼段；及由6個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例28：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；由6個連接之核苷組成之5’翼段；及由4個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
實施例29：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由20
個連接之核苷組成。
實施例30：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由19個連接之核苷組成。
實施例31：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由18個連接之核苷組成。
實施例32：一種組合物，其包含如任何先前實施例之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者。
實施例33：一種方法，其包含向動物投與如任何先前實施例之化合物或組合物。
實施例34：如實施例33之方法，其中該動物為人類。
實施例35：如實施例33之方法，其中投與該化合物會預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。
實施例36：如實施例35之方法，其中該疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
實施例37：一種如任何先前實施例之化合物或組合物之用途，其係用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑。
實施例38：一種化合物，其由ISIS 613099組成。
實施例39：一種化合物，其由ISIS 613361組成。
實施例40：一種化合物，其由ISIS 613370組成。
實施例41：一種化合物，其由ISIS 623782組成。
實施例42：一種化合物，其由ISIS 623996組成。
實施例43：一種組合物，其包含如實施例38-42中任一者之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者。
實施例44：一種方法，其包含向動物投與如實施例38-43中任一者之化合物或組合物。
實施例45：如實施例44之方法，其中該動物為人類。
實施例46：如實施例44之方法，其中投與該化合物會預防、治療、改
善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。
實施例47：如實施例46之方法，其中該疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
實施例48：一種如實施例38-43中任一者之化合物或組合物之用途，其係用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑。
應瞭解，以上一般描述及以下【實施方式】僅具例示性及說明性而不限制如所主張之本發明。在本文中，除非另外特定說明，否則單數之使用包括複數。除非另外陳述，否則如本文所用「或」之使用意謂「及/或」。另外，除非另外陳述，否則如本文所用，使用「及」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其它形式，諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之使用不具限制性。並且，除非另外特定說明，否則諸如「元件」或「組件」之術語涵蓋包含一個單元之元件及組件以及包含超過一個次單元之元件及組件。
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除非提供特定定義，否則關於本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學所用之命名及本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學之程序及技術為此項技術中熟知且常用者。可使用標
準技術進行化學合成及化學分析。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：「2'-O-甲氧基乙基」(亦為2'-MOE及2’-OCH2
CH2
-OCH3
及MOE)係指呋喃糖環之2'位之O-甲氧基-乙基修飾。2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為經修飾糖。
「2'-MOE核苷」(亦為2'-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含2'-MOE修飾之糖部分的核苷。
「2'位上經取代之核苷」意謂在呋喃糖基環之2'位上包含除H或OH以外之取代基的核苷。在某些實施例中，2'位上經取代之核苷包括具有雙環糖修飾之核苷。
「5-甲基胞嘧啶」意謂經連接至5位之甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶為經修飾核苷鹼基。
「約」意謂在值±7%範圍內。舉例而言，若說明「化合物將τ蛋白抑制至少約70%」，則表示63%至77%範圍內之τ蛋白含量得到抑制。
「並行投與」係指兩種醫藥藥劑以其兩者之藥理學作用在患者體內同時表現之任何方式共同投與。並行投與不需要該兩種醫藥藥劑於單一醫藥組合物中、以相同劑型或藉由相同投藥途徑投與。兩種醫藥藥劑的作用本身無需同時表現。該等作用僅需重疊一段時間而無需共同延長。
「投與」意謂向動物提供醫藥藥劑，且包括但不限於由醫學專業人員投與及自行投與。
「改善」係指減輕、減緩、終止或逆轉病狀或疾病嚴重性之至少一種指標。指標之嚴重性可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量度來確定。
「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、家兔、狗、貓、豬，及非人類靈長類動物，包括但不限於猴及黑猩猩。
「抗體」係指特徵在於與抗原以某種方式特異性反應的分子，其中抗體與抗原各自利用另一者來定義。抗體可指完全抗體分子或其任何片段或區域，諸如重鏈、輕鏈、Fab區及Fc區。
「反義活性」意謂可歸於反義化合物與其目標核酸雜交之任
何可偵測或可量測活性。在某些實施例中，反義活性為目標核酸或由該目標核酸編碼之蛋白質的量或表現減少。
「反義化合物」意謂能夠與目標核酸經由氫鍵鍵結進行雜交的寡聚化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如反義寡核苷酸、siRNA、shRNA、ssRNA及基於佔位之化合物。
「反義抑制」意謂在與目標核酸互補之反義化合物存在下目標核酸含量相較於在不存在反義化合物下之目標核酸含量有所減少。
「反義機制」為所有涉及化合物與目標核酸雜交之機制，其中雜交之結果或效應為標靶降解或標靶佔有，伴隨阻礙涉及例如轉錄或剪接之細胞機構。
「反義寡核苷酸」意謂具有允許與目標核酸之相應區段雜交之核苷鹼基序列的單股寡核苷酸。
「鹼基互補性」係指反義寡核苷酸之核苷鹼基與目標核酸中之相應核苷鹼基進行準確鹼基配對(亦即雜交)的能力，且由相應核苷鹼基之間的沃森-克里克(Watson-Crick)、霍氏(Hoogsteen)或反霍氏氫鍵結合介導。
「雙環糖」意謂由兩個原子橋連修飾的呋喃糖環。雙環糖為經修飾糖。
「雙環核苷」(亦稱為BNA)意謂具有包含連接糖環之兩個碳原子之橋，藉此形成雙環系統之糖部分的核苷。在某些實施例中，橋連接糖環之4’-碳及2’-碳。
「帽結構」或「末端帽部分」意謂已併入於反義化合物任一末端處之化學修飾。
「cEt」或「限制性乙基」意謂具有包含連接4’-碳及2’-碳之橋之糖部分的雙環核苷，其中該橋具有下式：4’-CH(CH3
)-O-2’。
「限制性乙基核苷」(亦為cEt核苷)意謂包含含4'-CH(CH3
)-O-2'橋之雙環糖部分的核苷。
「化學相異區」係指反義化合物中以某種方式在化學上不同於同一反義化合物之另一區的區域。舉例而言，具有2'-O-甲氧基乙基核苷之區域在化學上與具有無2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷的區域不同。
「嵌合反義化合物」意謂具有至少2個化學相異區之反義化合物，各位置具有複數個次單元。
「共同投與」意謂向個體投與兩種或兩種以上醫藥藥劑。兩種或兩種以上醫藥藥劑可在單個醫藥組合物中，或可在各別醫藥組合物中。兩種或兩種以上醫藥藥劑可各自經由相同或不同投藥途徑投與。共同投與涵蓋同時或依序投與。
「互補性」意謂第一核酸與第二核酸之核苷鹼基之間配對的能力。
「包含(comprise)」、「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應理解為表示包括所述步驟或要素或步驟或要素之群組，但不排除任何其它步驟或要素或步驟或要素之群組。
「連續核苷鹼基」意謂彼此緊鄰之核苷鹼基。
「設計」或「經設計」係指設計與所選核酸分子特異性雜交之寡聚化合物的方法。
「稀釋劑」意謂組合物中缺乏藥理學活性，但為醫藥學上必需或所需之成分。舉例而言，在注射之藥物中，稀釋劑可為液體，例如生理食鹽水溶液。
「劑量」意謂單次投藥中或指定時段內提供之醫藥藥劑的指定量。在某些實施例中，可以一次、兩次或兩次以上快速注射(bolus)、錠劑或注射投與劑量。舉例而言，在某些實施例中，在需要皮下投與時，所需劑量需要不易由單次注射提供之體積，因此，可使用兩次或兩次以上注射來達成所需劑量。在某些實施例中，醫藥藥劑藉由經長時段或連續輸注來投與。劑量可規定為每小時、每天、每週或每個月之醫藥藥劑量。
「有效量」在調節活性或治療或預防病狀之上下文中意謂向需要該調節、治療或防治之受試者以單次劑量或一系列劑量之一部分形式投與該有效調節該效應，或治療或防治或改善該病狀之量的醫藥藥劑。在個體之中，有效量可視以下因素而變化：所治療個體之健康及身體狀況、所治療個體之分類學群組、組合物之調配物、個體之醫學病狀之評估及其它相關因素。
「功效」意謂產生所需作用的能力。
「表現」包括基因密碼資訊藉以轉化成細胞中存在且起作用之結構的所有功能。此等結構包括但不限於轉錄及轉譯之產物。
「完全互補」或「100%互補」意謂第一核酸之各核苷鹼基在第二核酸中皆具有互補核苷鹼基。在某些實施例中，第一核酸為反義化合物且目標核酸為第二核酸。
「間隔體(gapmer)」意謂具有複數個有利於核糖核酸酶H裂解之核苷的內部區域位於具有一或多個核苷之外部區域之間的嵌合反義化合物，其中構成內部區域之核苷在化學上與構成外部區域之核苷不同。內部區域可稱為「間隔區」且外部區域可稱為「翼區」。
「間隔狹窄」意謂嵌合反義化合物具有位於具有1至6個核苷之5’與3’翼段之間且緊密鄰近於5’及3’翼段的具有9個或少於9個連續2’-去氧核糖核苷的間隔段。
「間隔加寬」意謂嵌合反義化合物具有位於具有1至6個核苷之5'與3'翼段之間且緊密鄰近於5'及3'翼段的具有12個或超過12個連續2'-去氧核糖核苷的間隔段。
「雜交」意謂互補核酸分子黏接。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物與標靶核酸。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義寡核苷酸與核酸標靶。
「鑒定患有τ蛋白相關疾病之動物」意謂鑒定已診斷有τ蛋白相關疾病或傾向於顯現τ蛋白相關疾病之動物。傾向於顯現τ蛋白相關疾病之個體包括具有顯現τ蛋白相關疾病之一或多個風險因素之個體，該等風險因素包括變老、具有個人或家族史、或一或多種τ蛋白相關疾病之遺傳傾向性。此鑒定可藉由任何方法，包括評估個體之醫學史以及標準臨床測試或評估(諸如遺傳測試)來達成。
「緊密鄰近」意謂緊鄰元件之間不存在介入元件。
「個體」意謂選用於治療或療法之人類或非人類動物。
「抑制τ蛋白」意謂降低τ蛋白mRNA及/或蛋白質之含量或表現。在某些實施例中，相較於在不存在τ蛋白反義化合物(諸如反義寡
核苷酸)下τ蛋白mRNA及/或蛋白質之表現含量，τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量在靶向τ蛋白之反義化合物(包括靶向τ蛋白之反義寡核苷酸)存在下得到抑制。
「抑制表現或活性」係指降低或阻斷表現或活性且未必指示完全消除表現或活性。
「核苷間鍵聯」係指核苷之間的化學鍵。
「連接之核苷」意謂由核苷間鍵聯連接於一起之相鄰核苷。
「鎖核酸」或「LNA」或「LNA核苷」意謂在核苷糖單元之4'位與2'位之間具有連接兩個碳原子，從而形成雙環糖之橋基的核酸單體。該雙環糖之實例包括但不限於A)α-L-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')LNA；(B)β-D-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')LNA；(C)伸乙氧基(4'-(CH2
)2
-O-2')LNA；(D)胺氧基(4'-CH2
-O-N(R)-2')LNA；及(E)氧胺基(4'-CH2
-N(R)-O-2')LNA，如下文所描繪。
如本文所用之LNA化合物包括但不限於在糖之4'位與2'位之間具有至少一個橋基的化合物，其中各橋基獨立地包含1個或2至4個獨立地選自以下之鍵聯基團：-[C(R1
)(R2
)]n
-、-C(R1
)=C(R2
)-、-C(R1
)=N-、-C(=NR1
)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R1
)2
-、-S(=O)x
-及-N(R1
)-；其中：x為0、1或2；n為1、2、3或4；各R1
及R2
獨立地為H、保護基、羥基、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C5
-C20
芳基、經取代之C5
-C20
芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5
-C7
脂環基、經取代之C5
-C7
脂環基、鹵素、OJ1
、NJ1
J2
、SJ1
、N3
、COOJ1
、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2
-J1
)或亞磺醯基(S(=O)-J1
)；且各J1
及J2
獨立地為H、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C5
-C20
芳基、經取代之C5
-C20
芳基、醯
基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1
-C12
胺基烷基、經取代之C1
-C12
胺基烷基或保護基。
LNA之定義內所涵蓋之4'-2'橋連基團之實例包括但不限於下式中之一者：-[C(R1
)(R2
)]n
-、-[C(R1
)(R2
)]n
-O-、-C(R1
R2
)-N(R1
)-O-或-C(R1
R2
)-O-N(R1
)-。此外，LNA定義中所涵蓋之其它橋連基團為4'-CH2
-2'、4'-(CH2
)2
-2'、4'-(CH2
)3
-2'、4'-CH2
-O-2'、4'-(CH2
)2
-O-2'、4'-CH2
-O-N(R1
)-2'及4'-CH2
-N(R1
)-O-2'-橋，其中各R1
及R2
獨立地為H、保護基或C1
-C12
烷基。
本發明之LNA之定義內亦包括如下LNA，其中核糖基糖環之2'-羥基連接至糖環之4'碳原子，從而形成亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')橋而形成雙環糖部分。橋基亦可為連接2'氧原子與4'碳原子之亞甲基(-CH2
-)，對於其使用術語亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')LNA。此外，在於此位置上具有伸乙基橋連基團的雙環糖部分的狀況下，使用術語伸乙氧基(4'-CH2
CH2
-O-2')LNA。在如本文所用之LNA之定義內亦涵蓋α-L-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')，其為亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')LNA之異構體。
「失配」或「非互補核苷鹼基」係指第一核酸之核苷鹼基不能與第二或目標核酸之相應核苷鹼基配對的狀況。
「經修飾核苷間鍵聯」係指與天然存在之核苷間鍵(亦即磷酸二酯核苷間鍵)相比存在取代或任何變化。
「經修飾核苷鹼基」意謂任何除腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸苷或尿嘧啶以外的核苷鹼基。「未經修飾核苷鹼基」意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「經修飾核苷」意謂獨立地具有經修飾糖部分及/或經修飾核苷鹼基的核苷。
「經修飾核苷酸」意謂獨立地具有經修飾糖部分、經修飾核苷間鍵聯及/或經修飾核苷鹼基的核苷酸。
「經修飾寡核苷酸」意謂包含至少一個經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及/或經修飾核苷鹼基的寡核苷酸。
「經修飾糖」意謂與天然糖部分相比存在取代及/或任何變
化。
「單體」意謂寡聚物之單個單元。單體包括但不限於天然存在或經修飾核苷及核苷酸。
「基序」意謂反義化合物中未經修飾及經修飾核苷之型態。
「天然糖部分」意謂DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中存在之糖部分。
「天然存在之核苷間鍵聯」意謂3'至5'磷酸二酯鍵聯。
「非互補核苷鹼基」係指一對彼此不形成氫鍵或以其它方式有利於雜交的核苷鹼基。
「核酸」係指由單體核苷酸構成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸、雙股核酸、小干擾核糖核酸(siRNA)及微小RNA(miRNA)。
「核苷鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。
「核苷鹼基互補性」係指核苷鹼基能夠與另一核苷鹼基進行鹼基配對。舉例而言，在DNA中，腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)互補。舉例而言，在RNA中，腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)互補。在某些實施例中，互補核苷鹼基係指反義化合物中能夠與其目標核酸之核苷鹼基進行鹼基配對的核苷鹼基。舉例而言，若反義化合物之某一位置上之核苷鹼基能夠與目標核酸之某一位置上之核苷鹼基進行氫鍵鍵結，則在該核苷鹼基對處寡核苷酸與目標核酸之間的氫鍵鍵結位置視作具互補性。
「核苷鹼基序列」意謂連續核苷鹼基之次序，而與任何糖、鍵聯及/或核苷鹼基修飾無關。
「核苷」意謂核苷鹼基連接至糖。
「核苷模擬物」包括用於在寡聚化合物之一或多個位置上置換糖或糖及鹼基且未必替換鍵聯的彼等結構，諸如具有嗎啉基、環己烯基、環己基、四氫哌喃基、雙環或三環糖模擬物，例如非呋喃糖糖單元的核苷模擬物。核苷酸模擬物包括用於在寡聚化合物之一或多個位置上置換核苷及鍵聯的彼等結構，諸如肽核酸或嗎啉基(由-N(H)-C(=O)-O-或其它非磷酸二酯鍵聯連接的嗎啉基)。糖替代物與略微較廣泛之術語核苷模擬
物相一致，但僅意欲指示置換糖單元(呋喃糖環)。本文提供之四氫哌喃基環說明糖替代物之實例，其中呋喃糖糖基已經四氫哌喃基環系統置換。「模擬物」係指替代糖、核苷鹼基及/或核苷間鍵聯的基團。一般而言，使用模擬物替代糖或糖-核苷間鍵聯組合，且維持核苷鹼基可與所選標靶雜交。
「核苷酸」意謂具有共價連接至核苷之糖部分之磷酸酯基的核苷。
「脫靶效應」係指與調節除預定目標核酸以外之基因之RNA或蛋白表現有關的不必要或有害之生物效應。
「寡聚化合物」或「寡聚物」意謂具有連接之單體次單元且能夠與核酸分子之至少一個區域雜交的聚合物。
「寡核苷酸」意謂具有各自可彼此獨立地經修飾或未經修飾連接之核苷的聚合物。
「非經腸投藥」意謂經由注射(例如快速注射)或輸注投藥。非經腸投藥包括皮下投藥、靜脈內投藥、肌肉內投藥、動脈內投藥、腹膜內投藥或顱內投藥，例如鞘內或腦室內投藥。
「肽」意謂由至少兩個胺基酸由醯胺鍵連接而形成的分子。在無限制的情況下，如本文所用之肽係指多肽及蛋白質。
「醫藥藥劑」意謂當向個體投與時提供治療益處之物質。舉例而言，在某些實施例中，靶向τ蛋白之反義寡核苷酸為醫藥藥劑。
「醫藥組合物」意謂適於向受試者投與之物質之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含反義寡核苷酸及無菌水溶液。
「醫藥學上可接受之衍生物」涵蓋本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、結合物、前藥或異構體。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂反義化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保持母體寡核苷酸之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂核苷之間的鍵聯，其中磷酸二酯鍵係藉由一個非橋連氧原子經硫原子置換而修飾。硫代磷酸酯鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
「部分」意謂核酸中確定數目之連續(亦即連接)核苷鹼基。在某些實施例中，部分為目標核酸中確定數目之連續核苷鹼基。在某些實施例中，部分為反義化合物中確定數目之連續核苷鹼基。
「預防(Prevent)」或「預防(preventing)」係指延遲或預先阻止疾病、病症或病狀發作或產生達數分鐘至數天，數週至數月，或無限期之時段。
「前藥」意謂以非活性形式製備且在身體或其細胞內在內源酶或其它化學物質及/或條件作用下轉化成活性形式(亦即藥物)的治療劑。
「防治有效量」係指醫藥藥劑向動物提供防治或預防效益之量。
「區」定義為目標核酸中具有至少一個可識別結構、功能或特徵的部分。
「核糖核苷酸」意謂在核苷酸之糖部分之2'位上具有羥基的核苷酸。核糖核苷酸可經任何多種取代基修飾。
「鹽」意謂反義化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保持母體寡核苷酸之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
「區段」定義為目標核酸內區之較小部分或子部分。
本文所教示之反義寡核苷酸的「縮短」或「截短」型式有一個、兩個或兩個以上核苷缺失。
「副作用」意謂除所需作用以外的可歸因於治療之生理反應。在某些實施例中，副作用包括(不限於)注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝中毒、腎中毒、中樞神經系統異常及肌病。
「單股寡核苷酸」意謂未與互補股雜交之寡核苷酸。
如本文所用之「位點」定義為目標核酸內之獨特核苷鹼基位置。
「減緩進展」意謂減少該疾病發展。
「可特異性雜交」係指反義化合物在反義寡核苷酸與目標核酸之間具有足夠之互補度以在需要特異性結合的條件下，亦即在活體內分
析及治療性處理的狀況下於生理條件下誘導所需作用，而對非目標核酸展現極小之影響或無影響。
「嚴格雜交條件」或「嚴格條件」係指寡聚化合物與其目標序列雜交，但與極少數目之其它序列雜交的條件。
「受試者」意謂選用於治療或療法之人類或非人類動物。
「標靶」係指需要調節之蛋白質。
「目標基因」係指編碼標靶之基因。
「靶向(Targeting)」或「靶向(targeted)」意謂設計及選擇將與目標核酸特異性雜交且誘導所需作用之反義化合物的方法。
「目標核酸」、「目標RNA」及「目標RNA轉錄物」及「核酸標靶」皆意謂能夠由反義化合物靶向之核酸。
「目標區」意謂目標核酸中由一或多種反義化合物所靶向之部分。
「目標段」意謂目標核酸中由反義化合物所靶向之核苷酸序列。「5'目標位點」係指目標段之5'最末端核苷酸。「3'目標位點」係指目標段之3'最末端核苷酸。
「τ蛋白」意謂哺乳動物微管相關蛋白質τ蛋白(MAPT)，包括人類微管相關蛋白質τ蛋白(MAPT)。
「τ蛋白相關疾病」意謂與任何τ蛋白核酸或其表現產物相關之任何疾病。此等疾病可包括神經退化性疾病。此等神經退化性疾病可包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。
「τ蛋白mRNA」意謂編碼τ蛋白之DNA序列之任何信使RNA表現產物。
「τ蛋白核酸」意謂編碼τ蛋白之任何核酸。舉例而言，在某些實施例中，τ蛋白核酸包括編碼τ蛋白之DNA序列、自編碼τ蛋白之DNA(包括包含內含子及外顯子之基因組DNA)轉錄之RNA序列、及編碼τ蛋白之mRNA序列。「τ蛋白mRNA」意謂編碼τ蛋白之mRNA。
「τ蛋白」意謂τ蛋白核酸之多肽表現產物。
「治療有效量」意謂醫藥藥劑向個體提供治療效益之量。
「治療(Treat)」或「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指投與組合物以改變或改善疾病或病狀。
「未經修飾」之核苷鹼基意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「未經修飾核苷酸」意謂由天然存在之核苷鹼基、糖部分及核苷間鍵聯構成的核苷酸。在某些實施例中，未經修飾核苷酸為RNA核苷酸(亦即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(亦即β-D-去氧核糖核苷)。
「翼段」意謂複數個經修飾以賦予寡核苷酸以諸如抑制活性增強、對目標核酸之結合親和力增強或對由活體內核酸酶引起之降解具抗性之特性的核苷。
某些實施例提供用於抑制τ蛋白mRNA及蛋白質表現之方法、化合物及組合物。某些實施例提供用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質含量之方法、化合物及組合物。
某些實施例提供靶向τ蛋白核酸之反義化合物。在某些實施例中，τ蛋白核酸為以下GENBANK登錄號中所闡述之序列：GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短(作為SEQ ID NO：1併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001123066.3(作為SEQ ID NO：2併入本文中)；GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列(作為SEQ ID NO：3併入本文中)；GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短(作為SEQ ID NO：4併入本文中)；GENBANK登錄號DR002467.1(作為SEQ ID NO：5併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001203251.1(作為SEQ ID NO：6併入本文中)；及GENBANK登錄號NM_016835.4(作為SEQ ID NO：7併入本文中)。
某些實施例提供用於治療、預防或改善有需要之個體之與τ蛋白相關之疾病、病症及病狀的方法。亦涵蓋用於製備用於治療、預防或改善與τ蛋白相關之疾病、病症或病狀之藥劑的方法。τ蛋白相關疾病、病
症及病狀包括神經退化性疾病。在某些實施例中，τ蛋白相關疾病包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：20-2443及SEQ ID NO：2478-2483之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：2444-2477及SEQ ID NO：2484-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：20-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135980之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135853-135872之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135929之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO：1之核苷鹼基135783-135914之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補。
在某些實施例中，化合物為單股經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，各經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷包含經修飾核苷鹼基。
在某些實施例中，經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修
飾糖。
在某些實施例中，至少一個經修飾糖為雙環糖。
在某些實施例中，雙環糖在糖之2’位與4’位之間包含化學鍵4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖包含4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
在某些實施例中，至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基。
在某些實施例中，經修飾糖包含2’-O(CH2
)2
-OCH3
基團。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由10個連接之去氧核苷組成之間隔段：由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由9個連接之去氧核苷組成之間隔段；由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由7個連接之去氧核苷組成之間隔段；由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由6個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；
由5個連接之核苷組成之5’翼段；及由5個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；由4個連接之核苷組成之5’翼段；及由6個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含：由8個連接之去氧核苷組成之間隔段；由6個連接之核苷組成之5’翼段；及由4個連接之核苷組成之3’翼段；其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由20個連接之核苷組成。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由19個連接之核苷組成。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由18個連接之核苷組成。
某些實施例提供包含本文所述之任何化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者的組合物。
某些實施例提供包含向動物投與本文所述之任何化合物或組合物之方法。
在某些實施例中，動物為人類。
在某些實施例中，投與化合物會預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。
在某些實施例中，疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
某些實施例提供本文所述之任何化合物或組合物用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑的用途。
寡聚化合物包括但不限於寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物、反義寡核苷酸及siRNA。寡聚化合物相對於目標核酸可為「反義」，意謂能夠經由氫鍵結與目標核酸雜交。
在某些實施例中，反義化合物具有在按5'至3'方向書寫時包含其所靶向之目標核酸之目標段之反向互補序列的核苷鹼基序列。在某些此等實施例中，反義寡核苷酸具有在按5'至3'方向書寫時包含其所靶向之目標核酸之目標段之反向互補序列的核苷鹼基序列。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至30個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為14至20個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為15至25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為18至22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為19至21個次單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至30、18至50、19至30、19至50、或20至30個連接之次單元。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為12個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為13個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為14個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為15個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為16個次單
元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為17個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為18個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為19個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為20個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為21個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為23個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為24個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為26個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為27個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為28個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為29個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為30個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個或80個連接之次單元，或處於由上述任何兩個值所界定的範圍內。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸，且連接之次單元為核苷。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸可為縮短或截短型反義寡核苷酸。舉例而言，單個次單元可自5'端缺失(5'截短)，或者自3'端缺失(3'截短)。靶向τ蛋白核酸之縮短或截短型反義化合物可有兩個次單元自反義化合物之5'端缺失，或者可有兩個次單元自反義化合物之3'端缺失。或者，缺失之核苷可散佈於整個反義化合物中，例如在5'端有一個核苷缺失且3'端有一個核苷缺失的反義化合物中。
當單個額外次單元存在於延長之反義化合物中時，該額外次
單元可位於反義化合物之5'端或3'端上。當存在兩個或兩個以上額外次單元時，所添加之次單元可彼此鄰近，例如在反義化合物之5'端上添加有兩個次單元(5'添加)或3'端上添加有兩個次單元(3'添加)的反義化合物中。或者，所添加之次單元可散佈於整個反義化合物中，例如在5'端上添加有一個次單元且3'端上添加有一個次單元的反義化合物中。
有可能增加或減少反義化合物(諸如反義寡核苷酸)之長度及/或引入失配鹼基而不消除活性。舉例而言，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309,1992)中，測試長度為13至25個核苷鹼基之一系列反義寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導目標RNA裂解的能力。長度為25個核苷鹼基且在接近反義寡核苷酸之末端處具有8或11個失配鹼基的反義寡核苷酸能夠導引目標mRNA特異性裂解，但程度低於不含失配之反義寡核苷酸。同樣，標靶特異性裂解可使用具有13個核苷鹼基之反義寡核苷酸(包括具有1或3個失配者)達成。
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93：463-471,2001年3月)表明與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個失配之寡核苷酸在活體外及活體內減少bcl-2及bcl-xL兩者表現之能力。此外，此寡核苷酸展現有效之活體內抗腫瘤活性。
Maher及Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358,1988)分別測試一系列具有14個核苷鹼基之串聯反義寡核苷酸以及包含該等串聯反義寡核苷酸中之兩者或三者之序列的具有28個及42個核苷鹼基之反義寡核苷酸在家兔網狀紅血球分析中阻止人類DHFR轉譯的能力。3個具有14個核苷鹼基之反義寡核苷酸各自單獨能夠抑制轉譯，但程度相較於具有28個或42個核苷鹼基之反義寡核苷酸而言較適中。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物具有排列成一定型態或基序之經化學修飾之次單元，以賦予反義化合物以諸如抑制活性增強、對目標核酸之結合親和力增強或對由活體內核酸酶引起之降解具抗性的特性。
嵌合反義化合物通常含有至少一個經修飾以賦予增強之核
酸酶降解抗性、增加之細胞吸收、增強之對目標核酸之結合親和力及/或增強之抑制活性的區。嵌合反義化合物之第二區可視情況用作細胞核酸內切酶核糖核酸酶H之受質，該酶裂解RNA：DNA雙螺旋體之RNA股。
具有間隔體基序之反義化合物被認為是嵌合反義化合物。在間隔體中，具有複數個有利於核糖核酸酶H裂解之核苷酸的內部區域位於具有複數個在化學上與內部區域之核苷不同之核苷酸的外部區域之間。在具有間隔體基序之反義寡核苷酸的狀況下，間隔段一般用作核酸內切酶裂解之受質，而翼段包含經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之各區由構成各相異區之糖部分的類型來區分。用於區分間隔體之各區的糖部分之類型在一些實施例中可包括β-D-核糖核苷、β-D-去氧核糖核苷、2'位上經修飾核苷(該等2'位上經修飾核苷可尤其包括2'-MOE及2'-O-CH3
)，以及雙環糖修飾之核苷(此等雙環糖修飾之核苷可包括具有4’-(CH2
)n-O-2’橋(其中n=1或n=2)及4’-CH2
-O-CH2
-2’之核苷)。在某些實施例中，翼區可包括若干經修飾糖部分，包括例如2'-MOE。在某些實施例中，翼區可包括若干經修飾及未經修飾糖部分。在某些實施例中，翼區可包括2'-MOE核苷及2'-去氧核苷之各種組合。
各相異區可包含均一糖部分、變化或交替之糖部分。翼區-間隔區-翼區基序常描述為「X-Y-Z」，其中「X」表示5'翼區之長度，「Y」表示間隔區之長度，且「Z」表示3'翼區之長度。「X」及「Z」可包含均一、變化或交替之糖部分。在某些實施例中，「X」及「Y」可包括一或多個2'-去氧核苷。「Y」可包含2'-去氧核苷。如本文所用之描述為「X-Y-Z」之間隔體具有一定組態以使間隔區經安置而與5'翼區及3'翼區中之每一者緊鄰。因此，在5'翼區與間隔區之間，或間隔區與3'翼區之間不存在介入之核苷酸。本文所述之任何反義化合物可具有間隔體基序。在某些實施例中，「X」與「Z」相同；在其它實施例中，其不同。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-10-5之20聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-9-5之19聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-8-5之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序4-8-6之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序6-8-4之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-7-6之18聚體。
編碼τ蛋白之核苷酸序列包括(不限於)以下：GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短(作為SEQ ID NO：1併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001123066.3(作為SEQ ID NO：2併入本文中)；GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列(作為SEQ ID NO：3併入本文中)；GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短(作為SEQ ID NO：4併入本文中)；GENBANK登錄號DR002467.1(作為SEQ ID NO：5併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001203251.1(作為SEQ ID NO：6併入本文中)；及GENBANK登錄號NM_016835.4(作為SEQ ID NO：7併入本文中)。
應瞭解，本文中所含之實例中之各SEQ ID NO中所述之序列與糖部分、核苷間鍵聯或核苷鹼基之任何修飾無關。因而，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯或核苷鹼基之一或多處修飾。由Isis編號(Isis No)所述之反義化合物指示核苷鹼基序列與基序之組合。
在某些實施例中，目標區為目標核酸之結構明確之區。舉例而言，目標區可涵蓋3' UTR、5' UTR、外顯子、內含子、外顯子/內含子接合點、編碼區、轉譯起始區、轉譯終止區或其它明確之核酸區。τ蛋白之結構明確之區可由來自序列資料庫(諸如NCBI)之寄存編號獲得，且該資訊以引用方式併入本文中。在某些實施例中，目標區可涵蓋自該目標區內之一個目標段之5'目標位點至同一目標區內之另一目標段之3'目標位點的序
列。
靶向包括確定至少一個與反義化合物雜交，從而出現所需作用的目標段。在某些實施例中，所需作用為mRNA目標核酸含量降低。在某些實施例中，所需作用為由目標核酸編碼之蛋白質含量降低或與目標核酸有關之表型改變。
目標區可含有一或多個目標段。目標區內之多個目標段可重疊。或者，其可不相重疊。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔至多約300個核苷酸。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔目標核酸上一定數目之核苷酸，該數目為、為約、為至多、為至多約250個、200個、150個、100個、90個、80個、70個、60個、50個、40個、30個、20個或10個核苷酸，或為由前述任何兩個值所界定之範圍。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔目標核酸上之至多或至多約5個核苷酸。在某些實施例中，目標段為連續的。涵蓋由具有為本文所列之5'目標位點或3'目標位點中之任一者之起始核酸的範圍所界定之目標區。
適合之目標段可存在於5' UTR、編碼區、3' UTR、內含子、外顯子或外顯子/內含子接合點內。含有起始密碼子或終止密碼子之目標段亦為適合之目標段。適合之目標段可尤其排除某一結構明確之區，諸如起始密碼子或終止密碼子。
確定適合之目標段可包括將目標核酸之序列與整個基因組中之其它序列比較。舉例而言，可使用BLAST演算法來識別不同核酸當中具相似性之區域。此比較可防止選擇可能以非特異性方式與除所選目標核酸以外之序列(亦即非目標或脫靶序列)雜交的反義化合物序列。
反義化合物在活性目標區內之活性(例如如由目標核酸含量降低百分比所定義)可能不同。在某些實施例中，τ蛋白mRNA含量降低可指示對τ蛋白表現之抑制作用。τ蛋白含量降低亦可指示對目標mRNA表現之抑制作用。過度磷酸化τ蛋白陽性染色細胞之百分比之降低指示對τ蛋白表現之抑制作用。此外，表型變化指示對τ蛋白表現之抑制作用。神經功能改進指示對τ蛋白表現之抑制作用。記憶及運動功能改進指示對τ蛋白表現之抑制作用。神經纖維內含物之降低指示對τ蛋白表現之抑制作
用。
在一些實施例中，本文揭露之反義化合物與τ蛋白核酸之間進行雜交。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核苷鹼基之間的氫鍵鍵結(例如沃森-克里克、霍氏或反霍氏氫鍵鍵結)。
雜交可在不同條件下進行。嚴格條件具序列依賴性且由欲雜交之核酸分子之性質及組成決定。
確定序列是否可與目標核酸特異性雜交的方法在此項技術中為熟知的。在某些實施例中，本文提供之反義化合物可與τ蛋白核酸特異性雜交。
當反義化合物中足夠數目之核苷鹼基可與目標核酸中之相應核苷鹼基進行氫鍵鍵結，從而出現所需作用(例如對目標核酸(諸如τ蛋白核酸)之反義抑制作用)時，反義化合物與目標核酸彼此互補。
可容許反義化合物與τ蛋白核酸之間的非互補性核苷鹼基，限制條件為該反義化合物仍能夠與目標核酸特異性雜交。此外，反義化合物可在τ蛋白核酸之一或多個區段上雜交，因此介入或相鄰區段不涉及雜交事件(例如環結構、失配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文提供之反義化合物或其指定部分與τ蛋白核酸、目標區、目標段或其指定部分具有或具有至少70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性。反義化合物與目標核酸之互補性百分比可使用常規方法測定。
舉例而言，反義化合物中反義化合物之20個核苷鹼基中有18個核苷鹼基與目標區互補且因此特異性雜交將表示90%互補性。在此實例中，其餘非互補核苷鹼基可與互補核苷鹼基叢集或交替且不需要彼此相鄰或與互補核苷鹼基相鄰。因而，長度為18個核苷鹼基並具有4(四)個非互補核苷鹼基且該等非互補核苷鹼基由與目標核酸完全互補之兩個區側接的反義化合物與目標核酸應具有77.8%總體互補性且因而屬於本發明範疇
內。反義化合物與目標核酸之區的互補性百分比可常規地使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對搜尋工具(basic local alignment search tool))及PowerBLAST程式來測定(Altschul等人，J.Mol.Biol.,1990,215,403410；Zhang及Madden,Genome Res.,1997,7,649656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可藉由例如使用Smith及Waterman(Adv.Appl.Math.,1981,2,482489)之演算法的Gap程式(威斯康星序列分析套件(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix之版本8，Genetics Computer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用預設設置來測定。
在某些實施例中，本文提供之反義化合物或其指定部分與目標核酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，反義化合物可與τ蛋白核酸或其目標區或目標段或目標序列完全互補。如本文所用之「完全互補」意謂反義化合物之各核苷鹼基皆能夠與目標核酸之相應核苷鹼基進行準確鹼基配對。舉例而言，具有20個核苷鹼基之反義化合物與長度為400個核苷鹼基之目標序列完全互補，只要目標核酸中有具有20個核苷鹼基之相應部分與反義化合物完全互補即可。完全互補亦可對於第一及/或第二核酸之指定部分來使用。舉例而言，具有30個核苷鹼基之反義化合物中具有20個核苷鹼基之部分可與長度為400個核苷鹼基之目標序列「完全互補」。具有30個核苷鹼基之寡核苷酸中具有20個核苷鹼基之部分在目標序列具有含20個核苷鹼基且各核苷鹼基與反義化合物中該具有20個核苷鹼基之部分互補之相應部分的情況下與目標序列完全互補。同時，整個具有30個核苷鹼基之反義化合物與目標序列可能完全互補或未必完全互補，視反義化合物之其餘10個核苷鹼基是否亦與目標序列互補而定。
非互補核苷鹼基之位置可處於反義化合物之5'端或3'端處。或者，該或該等非互補核苷鹼基可處於反義化合物之內部位置上。當存在兩個或兩個以上非互補核苷鹼基時，其可為連續(亦即連接)或不連續的。在一個實施例中，非互補核苷鹼基位於間隔體反義寡核苷酸之翼段中。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核苷鹼基的反義化合物相對於目標核酸(諸如τ蛋白核酸)或其指定部分包含至多4個、至多3個、至多
2個或至多1個非互補核苷鹼基。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個核苷鹼基的反義化合物相對於目標核酸(諸如τ蛋白核酸)或其指定部分包含至多6個、至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核苷鹼基。
本文提供之反義化合物亦包括與目標核酸之一部分互補的反義化合物。如本文所用之「部分」係指目標核酸之區或區段內確定數目之連續(亦即連接)核苷鹼基。「部分」亦可指反義化合物中確定數目之連續核苷鹼基。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少8個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少9個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少10個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少11個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少12個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少13個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少14個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少15個核苷鹼基之部分互補。亦涵蓋與目標段中具有至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或超過20個(或由此等值中之任何兩者所界定之範圍)核苷鹼基之部分互補的反義化合物。
本文提供之反義化合物亦可與特定核苷酸序列SEQ ID NO或由特定Isis編號表示之化合物或其部分具有確定之一致性百分比。如本文所用，若反義化合物具有相同核苷鹼基配對能力，則其與本文揭露之序列一致。舉例而言，在所揭露之DNA序列中含有尿嘧啶而非胸苷的RNA將視作與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸苷皆與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文所述之反義化合物之縮短及延長型式以及相對於本文提供之反義化合物具有不一致鹼基的化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或散佈於整個反義化合物中。
反義化合物之一致性百分比係根據相對於與其比較之序列具有一致鹼基配對之鹼基的數目來計算。
在某些實施例中，反義化合物或其部分與本文揭露之一或多種反義化合物或SEQ ID NO或其部分具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。
在某些實施例中，將反義化合物之一部分與目標核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核苷鹼基之部分與目標核酸之等長部分相比較。
在某些實施例中，將反義寡核苷酸之一部分與目標核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核苷鹼基之部分與目標核酸之等長部分相比較。
核苷為鹼基-糖組合。核苷之核苷鹼基(亦稱為鹼基)部分通常為雜環鹼基部分。核苷酸為進一步包括共價連接至核苷之糖部分之磷酸酯基的核苷。對於包括戊呋喃糖基糖之彼等核苷，磷酸酯基可連接至糖之2'、3'或5'羥基部分。寡核苷酸係經由相鄰核苷彼此共價鍵聯形成線性聚合寡核苷酸而形成。在寡核苷酸結構內，磷酸酯基通常視作形成寡核苷酸之核苷間鍵聯。
反義化合物之修飾涵蓋核苷間鍵聯、糖部分或核苷鹼基之取代或改變。經修飾反義化合物常因具有諸如以下之所需特性而優於原生形式：細胞吸收增強、對核酸標靶之親和力增強、在核酸酶存在下之穩定性增強或抑制活性增強。
經化學修飾之核苷亦可用於增強縮短或截短型反義寡核苷酸對其目標核酸之結合親和力。因此，常可以具有該等經化學修飾之核苷的較短反義化合物獲得類似結果。
RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵聯為3'至5'磷酸二酯鍵
聯。相較於具有天然存在之核苷間鍵聯之反義化合物，具有一或多個經修飾(亦即非天然存在)之核苷間鍵聯的反義化合物常會因具有所需特性(諸如細胞吸收增強、對目標核酸之親和力增強及在核酸酶存在下之穩定性增強)而被優先選擇。
具有經修飾核苷間鍵聯的寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵聯以及不具磷原子之核苷間鍵聯。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。製備含磷鍵聯及不含磷鍵聯之方法為熟知的。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物包含一或多個經修飾核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯分散在整個反義化合物中。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
反義化合物可視情況含有糖基已經修飾一或多個核苷。此等糖經修飾核苷可賦予反義化合物以增強之核酸酶穩定性、增強之結合親和力或某種其它有利生物特性。在某些實施例中，核苷包含經化學修飾之呋喃核糖環部分。經化學修飾之呋喃核糖環之實例包括(不限於)添加取代基(包括5'及2'取代基)；非偕位環原子橋連形成雙環核酸(BNA)；核糖基環氧原子經S、N(R)或C(R1
)(R2
)(R、R1
及R2
各自獨立地為H、C1
-C12
烷基或保護基)置換)；及其組合。經化學修飾之糖的實例包括2'-F-5'-甲基取代之核苷(關於其它所揭露之5',2'位上經雙取代之核苷，參見08年8月21日公開之PCT國際申請案WO 2008/101157)；或核糖基環氧原子經S置換且2'位上經進一步取代(參見2005年6月16日公開之公開美國專利申請案US2005/0130923)；或BNA之5'位上之取代(參見07年11月22日公開之PCT國際申請案WO 2007/134181，其中LNA經例如5'-甲基或5'-乙烯基取代)。
具有經修飾糖部分的核苷之實例包括(不限於)包含5'-乙烯基、5'-甲基(R
型或S
型)、4'-S、2'-F、2'-OCH3
、2’-OCH2
CH3
、2’-OCH2
CH2
F及2'-O(CH2
)2
OCH3
取代基之核苷。2'位上之取代基亦可選自烯丙基、胺
基、疊氮基、硫基、O-烷基、O-C1
-C10
烷基、OCF3
、OCH2
F、O(CH2
)2
SCH3
、O(CH2
)2
-O-N(Rm
)(Rn
)、O-CH2
-C(=O)-N(Rm
)(Rn
)及O-CH2
-C(=O)-N(R1
)-(CH2
)2
-N(Rm
)(Rn
)，其中各R1
、Rm及Rn獨立地為H或經取代或未經取代之C1
-C10
烷基。
如本文所用之「雙環核苷」係指包含雙環糖部分之經修飾核苷。雙環核苷之實例包括(不限於)在4'與2'核糖基環原子之間包含橋基的核苷。在某些實施例中，本文提供之反義化合物包括一或多個包含4’至2’橋之雙環核苷。此等4'至2'橋接雙環核苷之實例包括但不限於下式中之一者：4'-(CH2
)-O-2'(LNA)；4'-(CH2
)-S-2'；4'-(CH2
)2
-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3
)-O-2'及4'-CH(CH2
OCH3
)-O-2'(及其類似物，參見2008年7月15日頒佈之美國專利7,399,845)；4'-C(CH3
)(CH3
)-O-2'(及其類似物，參見2009年1月8日公開之公開國際申請案WO/2009/006478)；4'-CH2
-N(OCH3
)-2'(及其類似物，參見2008年12月11日公開之公開國際申請案WO/2008/150729)；4'-CH2
-O-N(CH3
)-2'(參見2004年9月2日公開之公開美國專利申請案US2004-0171570)；4'-CH2
-N(R)-O-2'，其中R為H、C1
-C12
烷基或保護基(參見2008年9月23日頒佈之美國專利7,427,672)；4'-CH2
-C(H)(CH3
)-2'(參見Chattopadh yaya等人，J.Org.Chem.,
2009,74
,118-134)；及4'-CH2
-C(=CH2
)-2'(及其類似物，參見2008年12月8日公開之公開國際申請案WO 2008/154401)。
與雙環核苷相關之其它報道亦可見於公開文獻中(參見例如：Singh等人，Chem.Commun.
,1998,4
,455-456；Koshkin等人，Tetrahedron
,1998,54
,3607-3630；Wahlestedt等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.
,2000,97
,5633-5638；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.
,1998,8
,2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem.
,1998,63
,10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.
,2007,129(26)
8362-8379；Elayadi等人，Curr.Opinion Invest.Drugs,
2001,2
,558-561；Braasch等人，Chem.Biol.,
2001,8
,1-7；及Orum等人，Curr.Opinion Mol.Ther.,
2001,3
,239-243；美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第7,034,133號；第7,053,207號；第7,399,845號；第7,547,684號；及第7,696,345號；美國專利公開案第US2008-0039618號；第US2009-0012281號；美國專利第
60/989,574號；第61/026,995號；第61/026,998號；第61/056,564號；第61/086,231號；第61/097,787號；及第61/099,844號；公開PCT國際申請案WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO 2008/150729；WO 2008/154401；及WO 2009/006478。上述各雙環核苷可經製備而具有一或多種立體化學糖組態，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見1999年3月25日公開為WO 99/14226之PCT國際申請案PCT/DK98/00393)。
在某些實施例中，BNA核苷之雙環糖部分包括但不限於在戊呋喃糖基糖部分之4'位與2'位之間具有至少一個橋基之化合物，其中該等橋基獨立地包含1個或2至4個獨立地選自以下之鍵聯基團：-[C(Ra
)(Rb
)]n
-、-C(Ra
)=C(Rb
)-、-C(Ra
)=N-、-C(=O)-、-C(=NRa
)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra
)2
-、-S(=O)x
-及-N(Ra
)-；其中：x為0、1或2；n為1、2、3或4；各Ra
及Rb
獨立地為H、保護基、羥基、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C5
-C20
芳基、經取代之C5
-C20
芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5
-C7
脂環基、經取代之C5
-C7
脂環基、鹵素、OJ1
、NJ1
J2
、SJ1
、N3
、COOJ1
、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2
-J1
)或亞磺醯基(S(=O)-J1
)；且各J1
及J2
獨立地為H、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C5
-C20
芳基、經取代之C5
-C20
芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1
-C12
胺基烷基、經取代之C1
-C12
胺基烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖部分之橋基為-[C(Ra
)(Rb
)]n
-、-[C(Ra
)(Rb
)]n
-O-、-C(Ra
Rb
)-N(R)-O-或-C(Ra
Rb
)-O-N(R)-。在某些實施例中，橋基為4'-CH2
-2'、4'-(CH2
)2
-2'、4'-(CH2
)3
-2'、4'-CH2
-O-2'、4'-(CH2
)2
-O-2'、4'-CH2
-O-N(R)-2'及4'-CH2
-N(R)-O-2'-，其中各R獨立地為H、保護基或C1
-C12
烷基。
在某些實施例中，雙環核苷進一步由異構組態定義。舉例而言，包含4'-2'-亞甲基-氧基橋基之核苷可呈α-L組態或β-D組態。α-L-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')BNA先前已併入展示反義活性之反義寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research,
2003,21
,6365-6372)。
在某些實施例中，雙環核苷包括但不限於(A)α-L-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')BNA；(B)β-D-亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')BNA；(C)伸乙氧基(4'-(CH2
)2
-O-2')BNA；(D)胺氧基(4'-CH2
-O-N(R)-2')BNA；(E)氧胺基(4'-CH2
-N(R)-O-2')BNA；及(F)甲基(亞甲氧基)(4'-CH(CH3
)-O-2')BNA；(G)亞甲基-硫基(4'-CH2
-S-2')BNA；(H)亞甲基-胺基(4'-CH2
-N(R)-2')BNA；(I)甲基碳環(4'-CH2
-CH(CH3
)-2')BNA；及(J)伸丙基碳環(4'-(CH2
)3
-2')BNA，如下文所描繪。
在某些實施例中，提供具有式I之雙環核苷：
其中：
Bx為雜環鹼基部分；-Qa
-Qb
-Qc
-為-CH2
-N(Rc
)-CH2
-、-C(=O)-N(Rc
)-CH2
-、-CH2
-O-N(Rc
)-、-CH2
-N(Rc
)-O-或-N(Rc
)-O-CH2
；Rc
為C1
-C12
烷基或胺基保護基；且Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基。
在某些實施例中，提供具有式II之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基；Za
為C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、經取代之C1
-C6
烷基、經取代之C2
-C6
烯基、經取代之C2
-C6
炔基、醯基、經取代之醯基、經取代之醯胺、硫醇或經取代之硫基。
在一個實施例中，各經取代之基團獨立地經獨立地選自以下之取代基單取代或多取代：鹵素、側氧基、羥基、OJc
、NJc
Jd
、SJc
、N3
、OC(=X)Jc
及NJe
C(=X)NJc
Jd
，其中各Jc
、Jd
及Je
獨立地為H、C1
-C6
烷基或經取代之C1
-C6
烷基且X為O或NJc
。
在某些實施例中，提供具有式III之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；
Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基；Zb
為C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、經取代之C1
-C6
烷基、經取代之C2
-C6
烯基、經取代之C2
-C6
炔基或經取代之醯基(C(=O)-)。
在某些實施例中，提供具有式IV之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基；Rd
為C1
-C6
烷基、經取代之C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、經取代之C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基或經取代之C2
-C6
炔基；各qa
、qb
、qc
及qd
獨立地為H、鹵素、C1
-C6
烷基、經取代之C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、經取代之C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基或經取代之C2
-C6
炔基、C1
-C6
烷氧基、經取代之C1
-C6
烷氧基、醯基、經取代之醯基、C1
-C6
胺基烷基或經取代之C1
-C6
胺基烷基；在某些實施例中，提供具有式V之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基；
qa
、qb
、qe
及qf
各自獨立地為氫、鹵素、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C1
-C12
烷氧基、經取代之C1
-C12
烷氧基、OJj
、SJj
、SOJj
、SO2
Jj
、NJj
Jk
、N3
、CN、C(=O)OJj
、C(=O)NJj
Jk
、C(=O)Jj
、O-C(=O)NJj
Jk
、N(H)C(=NH)NJj
Jk
、N(H)C(=O)NJj
Jk
或N(H)C(=S)NJj
Jk
；或qe
連同qf
一起為=C(qg
)(qh
)；qg
及qh
各自獨立地為H、鹵素、C1
-C12
烷基或經取代之C1
-C12
烷基。
亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')BNA單體腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶之合成及製備以及其寡聚及核酸識別特性已有所描述(Koshkin等人，Tetrahedron
,1998,54
,3607-3630)。BNA及其製備亦描述於WO 98/39352及WO 99/14226中。
亞甲氧基(4'-CH2
-O-2')BNA及2'-硫基-BNA之類似物亦已經製備(Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.
,1998,8
,2219-2222)。構成作為核酸聚合酶之受質的寡去氧核糖核苷酸雙螺旋體之鎖核苷類似物的製備亦已有所描述(Wengel等人，WO 99/14226)。此外，2'-胺基-BNA(一種新穎之構形受限之高親和力寡核苷酸類似物)之合成在此項技術中已有所描述(Singh等人，J.Org.Chem.
,1998,63
,10035-10039)。另外，2'-胺基-BNA及2'-甲基胺基-BNA已經製備且其與互補RNA及DNA股之雙螺旋體的熱穩定性先前已有所報導。
在某些實施例中，提供具有式VI之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta
及Tb
各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基；各qi
、qj
、qk
及ql
獨立地為H、鹵素、C1
-C12
烷基、經取代之C1
-C12
烷
基、C2
-C12
烯基、經取代之C2
-C12
烯基、C2
-C12
炔基、經取代之C2
-C12
炔基、C1
-C12
烷氧基、經取代之C1
-C12
烷氧基、OJj
、SJj
、SOJj
、SO2
Jj
、NJj
Jk
、N3
、CN、C(=O)OJj
、C(=O)NJj
Jk
、C(=O)Jj
、O-C(=O)NJj
Jk
、N(H)C(=NH)NJj
Jk
、N(H)C(=O)NJj
Jk
或N(H)C(=S)NJj
Jk
；且qi
連同qj
或ql
連同qk
一起為=C(qg
)(qh
)，其中qg
及qh
各自獨立地為H、鹵素、C1
-C12
烷基或經取代之C1
-C12
烷基。
一種具有4'-(CH2
)3
-2'橋及烯基類似物(即橋基4'-CH=CH-CH2
-2')之碳環雙環核苷已有所描述(Freier等人，Nucleic Acids Research
,1997,25
(22
),4429-4443；Albaek等人，J.Org.Chem.
,2006,71
,7731-7740)。碳環雙環核苷之合成及製備以及其寡聚及生物化學研究亦已有所描述(Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.
2007,129(26)
,8362-8379)。
如本文所用之「4’-2’雙環核苷」或「4’至2’雙環核苷」係指包含含有連接呋喃糖環之2個碳原子(即連接糖環之2’碳原子及4’碳原子)之橋之呋喃糖環的雙環核苷。
如本文所用之「單環核苷」係指包含不為雙環糖部分之經修飾糖部分的核苷。在某些實施例中，核苷之糖部分或糖部分類似物可在任何位置上經修飾或經取代。
如本文所用之「2'位上經修飾糖」意謂在2'位上經修飾呋喃糖基糖。在某些實施例中，該等修飾包括選自以下之取代基：包括但不限於鹵基、經取代及未經取代之烷氧基、經取代及未經取代之硫烷基、經取代及未經取代之胺基烷基、經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之烯丙基以及經取代及未經取代之炔基。在某些實施例中，2'位修飾選自包括但不限於以下之取代基：O[(CH2
)n
O]m
CH3
、O(CH2
)n
NH2
、O(CH2
)n
CH3
、O(CH2
)n
F、O(CH2
)n
ONH2
、OCH2
C(=O)N(H)CH3
及O(CH2
)n
ON[(CH2
)n
CH3
]2
，其中n及m為1至約10。其它2'-取代基亦可選自：C1
-C12
烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3
、OCN、Cl、Br、CN、CF3
、OCF3
、SOCH3
、SO2
CH3
、ONO2
、NO2
、N3
、NH2
、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷胺基、聚烷胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入劑、改良藥物動力學特性之基團、或改良
反義化合物之藥效學特性之基團及其它具有類似特性之取代基。在某些實施例中，經修飾核苷包含2'-MOE側鏈Baker等人，J.Biol.Chem.
,1997,272
,11944-12000)。該2'-MOE取代已描述為相較於未經修飾核苷及其它經修飾核苷(諸如2'-O
-甲基、O
-丙基及O
-胺基丙基)使得結合親和力有所改良。具有2'-MOE取代基之寡核苷酸亦已展示為基因表現之反義抑制劑且具有有希望用於活體內使用之特徵(Martin,Helv.Chim.Acta
,1995,78
,486-504；Altmann等人，Chimia
,1996,50
,168-176；Altmann等人，Biochem.Soc.Trans.
,1996,24
,630-637；及Altmann等人，Nucleosides Nucleotides
,1997,16
,917-926)。
如本文所用之「經修飾四氫哌喃核苷」或「經修飾THP核苷」意謂具有取代普通核苷中之戊呋喃糖基殘基之6員四氫哌喃「糖」(糖替代物)的核苷。經修飾THP核苷包括但不限於在此項技術中稱為己醣醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇核酸(MNA)(參見Leumann,Bioorg.Med.Chem.,
2002,10
,841-854)、氟HNA(F-HNA)者或彼等具有式VII之化合物：
其中獨立地對於該至少一種式VII之四氫哌喃核苷類似物中之每一者：Bx為雜環鹼基部分；Ta
及Tb
各自獨立地為將四氫哌喃核苷類似物連接至反義化合物之核苷間鍵聯基團，或Ta
及Tb
中之一者為將四氫哌喃核苷類似物連接至反義化合物之核苷間鍵聯基團且Ta
及Tb
中之另一者為H、羥基保護基、連接之結合基團或5'或3'端基；q1
、q2
、q3
、q4
、q5
、q6
及q7
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、經取代之C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、經取代之C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基或經取代之C2
-C6
炔基；且R1
及R2
各自選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1
J2
、SJ1
、N3
、OC(=X)J1
、OC(=X)NJ1
J2
、NJ3
C(=X)NJ1
J2
及CN，其中X
為O、S或NJ1
，且各J1
、J2
及J3
獨立地為H或C1
-C6
烷基。
在某些實施例中，提供式VII之經修飾THP核苷，其中q1
、q2
、q3
、q4
、q5
、q6
及q7
各自為H。在某些實施例中，q1
、q2
、q3
、q4
、q5
、q6
及q7
中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1
、q2
、q3
、q4
、q5
、q6
及q7
中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供式VII之THP核苷，其中R1
及R2
中之一者為氟。在某些實施例中，R1
為氟且R2
為H；R1
為甲氧基且R2
為H，及R1
為H且R2
為甲氧基乙氧基。
如本文所用之「2'位上經修飾」或「2'位上經取代」係指包含在2'位上包含除H或OH以外之取代基之糖的核苷。2'位上經修飾核苷包括但不限於連接糖環之兩個碳原子的橋基連接糖環之2'碳與另一碳的雙環核苷以及具有諸如以下之非橋連2'取代基之核苷：烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1
-C10
烷基、-OCF3
、O-(CH2
)2
-O-CH3
、2'-O(CH2
)2
SCH3
、O-(CH2
)2
-O-N(Rm
)(Rn
)或O-CH2
-C(=O)-N(Rm
)(Rn
)，其中各Rm
及Rn
獨立地為H或經取代或未經取代之C1
-C10
烷基。2'位上經修飾核苷可進一步例如在糖之其它位置上及/或在核苷鹼基上包含其它修飾。
如本文所用之「2'-F」係指包含在2'位上包含氟基之糖的核苷。
如本文所用之「2'-OMe」或「2'-OCH3
」或「2'-O-甲基」各自指包含在糖環之2'位上包含-OCH3
基團之糖的核苷。
如本文所用之「MOE」或「2’-MOE」或「2’-OCH2
CH2
OCH3
」或「2’-O-甲氧基乙基」各自係指包含在糖環之2’位上包含-OCH2
CH2
OCH3
基團之糖的核苷。
如本文所用之「寡核苷酸」係指包含複數個連接之核苷的化合物。在某些實施例中，複數個核苷中之一或多者經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個核糖核苷(RNA)及/或去氧核糖核苷(DNA)。
許多其它雙環及三環糖替代物環系統在此項技術中亦為已知的，其可用於修飾併入反義化合物中之核苷(參見例如評述文章：Leumann,Bioorg.Med.Chem.
,2002,10
,841-854)。
可對此等環系統進行各種其它取代以增強活性。
製備經修飾糖之方法為熟習此項技術者所熟知。
在具有經修飾糖部分的核苷酸中，核苷鹼基部分(天然、經修飾或其組合)維持可與適當核酸標靶雜交。
在某些實施例中，反義化合物包含一或多個具有經修飾糖部分的核苷。在某些實施例中，經修飾糖部分為2'-MOE。在某些實施例中，2'-MOE修飾之核苷排列於間隔體基序中。在某些實施例中，經修飾糖部分為具有(4’-CH(CH3
)-O-2’)橋連基團之雙環核苷。在某些實施例中，經(4’-CH(CH3
)-O-2’)修飾之核苷排列於整個間隔體基序翼區中。
反義寡核苷酸可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以製備醫藥組合物或調配物。組合物及調配醫藥組合物之方法視許多準則而定，包括但不限於投藥途徑、疾病程度或所投與之劑量。
靶向τ蛋白核酸之反義化合物可藉由將反義化合物與適合之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。醫藥學上可接受之稀釋劑包括磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。PBS為適用於非經腸傳遞之組合物中的稀釋劑。因此，在一個實施例中，在本文所述之方法中使用包含靶向τ蛋白核酸之反義化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為PBS。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸。
包含反義化合物之醫藥組合物涵蓋在投與動物(包括人類)時能夠提供(直接或間接)其生物活性代謝物或殘餘物的任何醫藥學上可接受之鹽、酯或該等酯之鹽，或任何其它寡核苷酸。因此，例如，亦揭露反義化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽，及其它生物等效物。適合之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在反義化合物之一端或兩端上併入可由體內內源性核酸酶裂解而形成活性反義化合物的額外核苷。
反義化合物可共價連接至一或多個增強所得反義寡核苷酸
之活性、細胞分佈或細胞吸收的部分或結合物。典型結合基團包括膽固醇部分及脂質部分。其它結合基團包括碳水化合物、磷脂、生物素、啡嗪、葉酸鹽、啡啶、蒽醌、吖啶、螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素及染料。
反義化合物亦可經修飾而具有一或多個穩定化基團，該一或多個穩定化基團一般連接至反義化合物之一端或兩端以增強諸如核酸酶穩定性之特性。在穩定化基團中包括帽結構。此等末端修飾保護具有末端核酸之反義化合物免遭核酸外切酶降解，且可有助於傳遞及/或定位於細胞內。帽可存在於5'端(5'帽)或3'端(3'帽)上，或可存在於兩端上。帽結構在此項技術中為熟知的且包括例如反轉去氧無鹼基帽。其它可用於對反義化合物之一端或兩端進行封端以賦予核酸酶穩定性的3'及5'穩定化基團包括2003年1月16日公開之WO 03/004602中所揭露者。
可在多種細胞類型中活體外測試反義化合物對τ蛋白核酸之含量、活性或表現的作用。用於此等分析之細胞類型可獲自商業供應商(例如American Type Culture Collection,Manassus,VA；Zen-Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC；Clonetics Corporation,Walkersville,MD)且根據供應商之說明書使用市售可得之試劑(例如Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)培養。說明性細胞類型包括但不限於HepG2細胞、Hep3B細胞及初級肝細胞。
本文描述用反義寡核苷酸處理細胞之方法，該等方法可經適當修改以用於用其它反義化合物進行之處理。
可當細胞在培養中達到約60%至80%匯合度時，用反義寡核苷酸處理細胞。
一種常用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括陽離子型脂質轉染試劑脂質體(LIPOFECTIN)(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可將反義寡核苷酸與脂質體在OPTI-MEM 1(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以達成反義寡核苷酸之所需最終濃度及可在每100nM反義寡核苷酸2至12ug/mL範圍內之脂質體濃度。
另一用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括脂染胺(LIPOFECTAMINE)(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可將反義寡核苷酸與脂染胺在OPTI-MEM 1血清減少型培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以達成反義寡核苷酸之所需濃度及可在每100nM反義寡核苷酸2至12ug/mL範圍內之脂染胺濃度。
另一用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之技術包括電穿孔。
藉由常規方法用反義寡核苷酸處理細胞。可在反義寡核苷酸處理後16至24小時收集細胞，此時藉由此項技術中已知及本文所述之方法量測目標核酸之RNA或蛋白含量。一般而言，當在多次重複實驗中進行處理時，資料係呈現為重複處理之平均值。
所用之反義寡核苷酸濃度在細胞株之間有所不同。確定最佳用於特定細胞株之反義寡核苷酸濃度的方法在此項技術中為熟知的。當用脂染胺轉染時，通常使用濃度在1nM至300nM範圍內之反義寡核苷酸。當使用電穿孔進行轉染時，使用625nM至20,000nM範圍內之較高濃度的反義寡核苷酸。
可對總細胞RNA或聚(腺苷酸)+mRNA進行RNA分析。RNA分離之方法在此項技術中為熟知的。RNA係使用此項技術中熟知之方法，例如使用TRIZOL試劑(Invitrogen,Carlsbad,CA)，根據製造商推薦之方案來製備。
對τ蛋白核酸之含量或表現的抑制作用可以此項技術中已知之多種方式來分析。舉例而言，目標核酸含量可藉由例如北方墨點分析、競爭聚合酶鏈反應(PCR)或定量即時PCR來定量。可對總細胞RNA或聚(腺苷酸)+mRNA進行RNA分析。RNA分離之方法在此項技術中為熟知的。北方墨點分析在此項技術中亦為常規的。定量即時PCR宜使用市售可得之ABI PRISM 7600、7700或7900序列偵測系統(可獲自PE-Applied Biosystems,Foster City,CA且根據製造商說明書來使用)完成。
可藉由定量即時PCR，使用ABI PRISM 7600、7700或7900序列偵測系統(PE-Applied Biosystems,Foster City,CA)根據製造商說明書來對目標RNA含量進行定量。定量即時PCR之方法在此項技術中為熟知的。
在即時PCR之前，使分離之RNA進行逆轉錄酶(RT)反應，產生互補DNA(cDNA)，其接著用作即時PCR擴增之受質。在同一樣品孔中依序進行RT及即時PCR反應。RT及即時PCR試劑可獲自Invitrogen(Carlsbad,CA)。RT即時PCR反應係藉由為熟習此項技術者熟知之方法進行。
藉由即時PCR獲得之基因(或RNA)標靶量係使用表現恆定之基因(諸如親環素A(cyclophilin A))之表現含量或藉由使用RIBOGREEN(Invitrogen,Inc.Carlsbad,CA)定量總RNA來校正。親環素A表現係藉由即時PCR，藉由與標靶同時操作、複合操作或分開操作來定量。總RNA係使用RIBOGREEN RNA定量試劑(Invetrogen,Inc.Eugene,OR)來定量。藉由RIBOGREEN定量RNA之方法係教示於Jones,L.J.等人(Analytical Biochemistry,1998,265,368-374)中。使用CYTOFLUOR 4000儀器(PE Applied Biosystems)量測RIBOGREEN螢光。
探針及引子經設計以與τ蛋白核酸雜交。設計即時PCR探針及引子之方法在此項技術中為熟知的，且可包括使用軟體，諸如PRIMER EXPRESS軟體(Applied Biosystems,Foster City,CA)。
對τ蛋白核酸之反義抑制作用可藉由量測τ蛋白蛋白含量來評估。τ蛋白之蛋白含量可以此項技術中熟知之多種方式來評估或定量，諸如免測沈澱法、西方墨點分析(免疫墨點法)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、定量蛋白質分析、蛋白質活性分析(例如卡斯蛋白酶活性分析)、免疫組織化學、免疫細胞化學或螢光活化細胞分選法(FACS)。針對標靶之抗體可經識別且獲自多種來源，諸如MSRS抗體目錄(Aerie Corporation,Birmingham,MI)，或可經由此項技術中熟知之習知單株或多株抗體產生方法來製備。
在動物中測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其抑制τ蛋白表現且產生表型變化(諸如認知及運動功能改進)之能力。在某些實施例中，藉由新穎物體辨認及築窩行為來量度認知。在某些實施例中，藉由在動物中進行行走引發分析、旋轉桿、握力、爬桿、空場表現、平衡木、後爪足印測試來量度運動功能。在某些實施例中，在動物中測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其降低過度磷酸化τ蛋白及神經纖維纏結之能力。在某些實施例中，測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其在戊烯四唑(PTZ)誘發之癲癇發作模型中預防癲癇發作及/或減輕癲癇發作之嚴重性的能力。
可在正常動物中或在實驗疾病模型中進行測試。對於向動物投藥，於醫藥學上可接受之稀釋劑，諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配反義寡核苷酸。投藥包括非經腸投藥途徑，諸如腹膜內、靜脈內及皮下。計算反義寡核苷酸劑量及給藥頻率屬於熟習此項技術者之能力，且取決於諸如投藥途徑及動物體重之因素。在用反義寡核苷酸治療一段時期之後，自CNS組織或CSF分離RNA且量測τ蛋白核酸表現之變化。
在某些實施例中，本文提供治療個體之方法、化合物及組合物，包含投與一或多種本文所述之藥物組合物。在某些實施例中，個體患有神經退化性疾病。在某些實施例中，個體處於顯現神經退化性疾病之風險下，該神經退化性疾病包括但不限於τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。在某些實施例中，個體已鑒定為患有τ蛋白相關疾病。在某些實施例中，本文提供用於防治性降低個體中之τ蛋白表現之方法。某些實施例包括藉由向個體投與治療有效量之靶向τ蛋白核酸之反義化合物來治療有需要之個體。
在一個實施例中，投與治療有效量之靶向τ蛋白核酸之反義化合物伴隨有監測個體中之τ蛋白含量以測定個體對投與反義化合物之反應。個體對投與反義化合物之反應可由醫師用於確定治療介入之量及持續時間。
在某些實施例中，投與靶向τ蛋白核酸之反義化合物導致τ蛋白表現降低至少15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%，或處於由此等值中之任何兩者所界定之範圍內。在某些實施例中，投與靶向τ蛋白核酸之反義化合物導致動物之運動功能改進。在某些實施例中，投與τ蛋白反義化合物使運動功能改進至少15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%，或處於由此等值中之任何兩者所界定之範圍內。
在某些實施例中，包含靶向τ蛋白之反義化合物之藥物組合物用於製備用於治療罹患或易患神經退化性疾病之患者之藥劑，該神經退化性疾病包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135980。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體及5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核
苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613120、622096-622150、623988-623996、664511-664542、及664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-467、1668-1698、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135980之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135853-135872。在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，
間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、613117、613118、622114-622125、623993-623996、664522-664542、664676-664713、664729-664766、及664783-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、464-465、1668-1673、2039-2048、2306-2309、2345-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135853-135872之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%或至少87%。
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135929。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5
MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622138、623988-623996、664511-664542、及664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1686、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135929之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135914。在某些實施例中，核苷鹼基
135783-135914為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622133、623988-623996、664511-664542、664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1681、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622133、及623988-623996。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1681、2025-2048、及2301-2309。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135914之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少
65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。
雖然已根據某些實施例特定描述本文所述之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用以說明本文所述之化合物而不意欲限制其。本申請案中所述之各參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。使用脂質轉染試劑，用100nM反義寡核苷酸轉染培養之HepG2細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104(正向序列AAGATTGGGTCCCTGGACAAT，在本文中指定為SEQ ID NO：10；逆向序列AGCTTGTGGGTTTCAATCTTTTTATT，在本文中指定為SEQ ID NO：11；探針序列CACCCACGTCCCTGGCGGA，在本文中指定為SEQ ID NO：12)用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表1中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登
錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO：2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示寡核苷酸不以100%互補性靶向基因序列。表2中所列之序列不以100%互補性靶向SEQ ID NO：1或2，而代之以靶向SEQ ID NO：3(GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列)或SEQ ID NO：4(GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短)。
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於HepG2細胞中加以測試。將細胞在每孔10,000個細胞之密度下塗鋪且使用脂質轉染試劑，用如下表中指定之12.5nM、25.0nM、50.0nM、100.0nM或200.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計靶向τ蛋白核酸之其它反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用7,000nM反義寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組
序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO：2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。
表5
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之1.25μM、2.50μM、5.00μM、10.00μM及20.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計靶向τ蛋白核酸之其它反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。將培養之SH-SY5Y細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用6,000nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列。
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.625μM、1.25μM、2.500μM、5.00μM、10.00μM及20.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000nM反義
寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。『化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。
下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列、在本文中指定為SEQ ID NO：2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)或SEQ ID NO：3(GENBANK登錄號NM_016841.4)之人類τ蛋白mRNA序列。表10、12及16中呈現之若干寡核苷酸靶向在本文中指定為SEQ ID NO：5(GENBANK登錄號DR002467.1)、SEQ ID NO：6(GENBANK登錄號NM_001203251.1)或SEQ ID NO：7(GENBANK登錄號NM_016835.4)之變異mRNA序列。寡核苷酸係根據其以100%互補性靶向之主要基因序列呈現於各種表中。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。
表10
由靶向SEQ ID NO：5及6之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之1.25μM、2.500μM、5.00μM、10.00μM及20.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。ISIS 613412亦包括在分析中。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000nM反義寡核苷酸轉染處於每孔20,000個細胞之密度下之培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-8-5 MOE、4-8-6 MOE或6-8-4 MOE間隔體。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。4-8-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含4個及6個核苷之翼段側接。6-8-4 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含6個及4個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在下表中之整個各間隔體(ISIS 613412除外)中，核苷間鍵聯基序為5’-sooosssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。ISIS 613412之核苷間鍵聯基序為5’-soooossssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各
「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)、SEQ ID NO：4(GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短)、SEQ ID NO：5(GENBANK登錄號DR002467.1)或SEQ ID NO：6(GENBANK登錄號NM_001203251.1)。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。
表21
表22
表24
表25
由靶向SEQ ID NO：1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.938μM、0.1.875μM、3.750μM、7.500μM、及15.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。
ISIS 613412亦包括在分析中。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000nM反義寡核苷酸轉染處於每孔20,000個細胞之密度下之培養之HepG2細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-8-5 MOE、4-8-6 MOE或6-8-4 MOE間隔體。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。4-8-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含4個及6個核苷之翼段側接。6-8-4 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含6個及4個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在下表中之整個各間隔體(ISIS 613412除外)中，核苷間鍵聯基序為5’-sooosssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。ISIS 613412之核苷間鍵聯基序為5’-soooossssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列。
表48
由靶向SEQ ID NO：1之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.938μM、0.1.875μM、3.750μM、7.500μM、及15.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
設計在以上研究中鑒定為『熱點』之區域靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-7-6 MOE、5-8-5 MOE、5-9-5 MOE或5-10-5 MOE間隔體。5-7-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含7個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含5個及6個核苷之翼段側接。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-9-5 MOE間隔體之長度為19個核苷，其中中心間隔段包含9個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-10-5 MOE間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。『化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO：2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。
藉由在人類τ蛋白轉殖基因小鼠中進行ICV投藥來測試所選化合物之功效(Duff等人，Neurobiology of Disease7：87-98,2000)。
用藉由ICV快速注射傳遞之200μg劑量向各組4只小鼠投與ISIS 613255、ISIS 613329、ISIS 613344、ISIS 613361、ISIS 613369、ISIS 613370、ISIS 613397、ISIS 613045、ISIS 613099、ISIS 613118、ISIS 613136。類似地用ISIS 424880治療對照組2只小鼠且類似地用PBS治療對照組4只小鼠。所有程序皆在異氟烷麻醉下進行且符合IACUC規章。對於小鼠ICV快速注射，將反義寡核苷酸注射至人類τ蛋白轉殖基因小鼠之右側腦室中。歷經約10秒注射10微升含有300μg寡核苷酸之PBS溶液。在寡核苷酸投藥之後14天收集組織。
在寡核苷酸投藥之後第14天，自海馬、脊髓及皮質提取RNA以針對τ蛋白mRNA含量進行即時PCR分析。使用人類引子探針組RTS3104量測人類τ蛋白mRNA含量。結果計算為相較於對照之人類τ蛋白mRNA表現抑制百分比。所有反義寡核苷酸皆實現顯著抑制人類τ蛋白mRNA含量。
在具有類似培養條件之一系列實驗中測試以上實例中所述之反義寡核苷酸以及新設計之靶向人類τ蛋白核酸之反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000nM反義寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-7-6 MOE、5-8-5 MOE、5-9-5 MOE或5-10-5 MOE間隔體。5-7-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含7個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含5個及6個核苷之翼段側接。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-9-5 MOE間隔體之長度為19個核苷，其中中心間隔段包含9個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-10-5 MOE間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。『鍵聯化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO：1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)
之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO：2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.247μM、0.741μM、2.22μM、6.67μM及20.00μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®
量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。
<110> Isis Pharamceuticals,Inc.
<120> 用於調節TAU表現之組合物
<130> BIOL0227WO
<150> 61/856,551
<151> 2013-07-19
<150> 61/879,621
<151> 2013-09-18
<150> 61/885,371
<151> 2013-10-01
<150> 62/014,486
<151> 2014-06-19
<160> 2584
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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000
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<212> DNA
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Claims (25)
- 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至50個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO：1223或SEQ ID NO：1634之至少8個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸之該核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少90%互補，且其中該化合物能夠降低τ表現。
- 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸為間隔體(gapmer)。
- 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之該核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補。
- 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸為單股經修飾寡核苷酸。
- 如請求項1或2之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
- 如請求項5之化合物，其中至少一個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
- 如請求項6之化合物，其中：a)至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯；或b)各核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯且各經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。。
- 如請求項1或2之化合物，其中至少一個核苷包含經修飾核苷鹼基。
- 如請求項8之化合物，其中該經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
- 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。
- 如請求項10之化合物，其中該至少一個經修飾糖為雙環糖。
- 如請求項11之化合物，其中該雙環糖在該糖之2’位與4’位之間包含化學橋基，其中該化學橋基係選自：4’-CH2-N(R)-O-2’及4’-(CH2)2-O-2’，其中各R獨立地為H、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
- 如請求項12之化合物，其中該化學橋基係：(a)4’-CH(R)-O-2’且其中R係甲基；(b)4’-CH(R)-O-2’且其中R係H；或(c)4’-CH(R)-O-2’且其中R係-CH2-O-CH3。
- 如請求項10之化合物，其中該經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基或2’-O-甲基。
- 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸中至少一個核苷包含糖替代物。
- 如請求項15之化合物，其中該糖替代物係嗎啉基或肽核酸。
- 如請求項1或2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：具有1至6個核苷之5’翼段且其中該5’翼之各核苷包含經修飾糖；具有1至6個核苷之3’翼段且其中該3’翼之各核苷包含經修飾糖；及具有8、9、10或12個核苷之間隔段且其中該間隔段之各核苷為去氧核苷。
- 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為結合之反義化合物。
- 如請求項1或2之化合物，其由單股經修飾寡核苷酸組成。
- 一種組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者。
- 如請求項20之組合物，其中該醫藥學上可接受之稀釋劑為磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。
- 如請求項20之組合物，其中該化合物之經修飾寡核苷酸為鈉鹽。
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20至22中任一項之組合物之用途，其係用於製備治療神經退化性疾病、病症或病狀之藥劑。
- 如請求項23之用途，其中該神經退化性疾病、病症或病狀係選自τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏(Dravet's)症候群。
- 一種如請求項1至19中任一項之化合物或如請求項20至22中任一項之組合物之用途，其係用於製備用於治療之藥劑，其中投與該藥劑預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。
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