JP6684707B2 - タウ発現を調節するための組成物 - Google Patents
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本出願は、電子フォーマットで配列表と一緒に出願されている。配列表は、サイズが916Kbで、2014年7月17日に作成されたBIOL0227WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
定義
特定の実施形態
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
アンチセンス化合物
アンチセンス化合物モチーフ
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
ハイブリダイゼーション
相補性
同一性
修飾
修飾ヌクレオシド間結合
修飾糖部分
ここで:
xは、0,1,または2であり;
nは、1,2,3,または4であり;
それぞれの各Ra及びRbは、独立してH,保護基,ヒドロキシル,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,ヘテロアリール,置換ヘテロアリール,C5−C7脂環式ラジカル,置換C5−C7脂環式ラジカル,ハロゲン、OJ1,NJ1J2,SJ1,N3,COOJ1,アシル(C(=O)−H),置換アシル,CN,スルホニル(S(=O)2−J1),またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;そして
それぞれのJ1及びJ2は、独立して、H,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,アシル(C(=O)−H),置換アシル,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,C1−C12アミノアルキル,置換C1−C12アミノアルキル,または保護基である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−,−C(=O)−N(Rc)−CH2−,−CH2−O−N(Rc)−,−CH2−N(Rc)−O−,または−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1−C12アルキルまたはアミノ保護基であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zaは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,アシル,置換アシル,置換アミド,チオール,または置換チオである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zbは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,または置換アシル(C(=O)−)である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Rdは、C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり;
それぞれqa、qb、qc、及びqdは、独立して、H,ハロゲン,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニル,C1−C6アルコキシル,置換C1−C6アルコキシル,アシル,置換アシル,C1−C6アミノアルキルまたは置換C1−C6アミノアルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
qa,qb,qe,及びqfはそれぞれ、独立して、水素,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシ,置換C1−C12アルコキシ,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであるか;
あるいは、qe及びqfは、ともに=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,共役基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
それぞれのqi,qj,qk,及びqlは、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシル,置換C1−C12アルコキシル,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであり;そして
qi及びqjまたはql及びqkは、ともに=C(qg)(qh)であり、qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であるか、あるいは、Ta及びTbの一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であり、かつTa及びTbの他方が、H,ヒドロキシル保護基,連結共役基,または5’もしくは3’末端基であり;
q1,q2,q3,q4,q5,q6,及びq7はそれぞれ、独立して、H,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり、R1及びR2のそれぞれは、水素,ヒドロキシル,ハロゲン,置換もしくは非置換アルコキシ,NJ1J2,SJ1,N3,OC(=X)J1,OC(=X)NJ1J2,NJ3C(=X)NJ1J2,及びCNから選択され、ここで、XはO,S,またはNJ1であり、各J1,J2,及びJ3は独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
コンジュゲートされたアンチセンス化合物
細胞培養及びアンチセンス化合物処理
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
RNA単離
標的レベルまたは発現の阻害の分析
標的RNAレベルの定量的リアルタイムPCR分析
タンパク質レベルの分析
アンチセンス化合物のインビボ試験
特定の適応症
特定のホットスポット領域
1.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980
2.SEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872
3.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929
4.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2443及びSEQ ID NO:2478−2483の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446,313,321,1634,及び2309の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様4]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:313の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様5]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:321の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:1634の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様7]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:2309の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様8]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:2444−2477及びSEQ ID NO:2484−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様9]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様10]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様11]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様12]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様13]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様14]前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、SEQ ID NO:1に、少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,少なくとも93%,少なくとも94%,少なくとも95%,少なくとも96%,少なくとも97%,少なくとも98%,少なくとも99%,または100%相補的である、態様4−7に記載の化合物。
[態様15]1本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様16]少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様17]少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様16に記載の化合物。
[態様18]それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様16に記載の化合物。
[態様19]少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様20]2つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様21]3つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様22]4つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様23]5つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様24]6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様25]少なくとも6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様26]少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様27]それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜17のいずれかに記載の化合物。
[態様28]少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様29]前記修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、態様28に記載の化合物。
[態様30]前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様31]前記少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である、態様30に記載の化合物。
[態様32]前記二環式糖は糖4’−CH2−N(R)−O−2’架橋の2’位と4’位との間に化学結合を含み、Rは、独立して,H,C1−C12アルキル,または保護基である、態様31に記載の化合物。
[態様33]前記二環式糖は4’−CH2−N(R)−O−2’架橋を含み、Rは、独立して、H,C1−C12アルキル,または保護基である、態様31に記載の化合物。
[態様34]少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチル基を含む、態様31に記載の化合物。
[態様35]前記修飾糖は2’−O(CH2)2−OCH3基を含む、態様31に記載の化合物。
[態様36]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様37]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様38]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様39]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様40]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様41]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様42]前記修飾オリゴヌクレオチドは20個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様43]前記修飾オリゴヌクレオチドは19個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様44]前記修飾オリゴヌクレオチドは18個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様45]前記態様のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
[態様46]前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
[態様47]前記動物はヒトである、態様46に記載の方法。
[態様48]前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様46に記載の方法。
[態様49]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様48に記載の方法。
[態様50]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様48に記載の方法。
[態様51]神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
[態様52]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様51に記載の使用。
[態様53]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様51に記載の使用。
[態様54]神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、態様1〜46のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様55]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様54に記載の前記化合物または組成物。
[態様56]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、態様54に記載の前記化合物または組成物。
[態様57]ISIS613099からなる化合物。
[態様58]ISIS613361からなる化合物。
[態様59]ISIS613370からなる化合物。
[態様60]ISIS623782からなる化合物。
[態様61]ISIS623996からなる化合物。
[態様62]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Aeo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds mCds mCds Tds Tds Tds Gds Ads Geo mCeo mCes Aes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様63]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes mCeo Aeo mCeo Aeo mCds mCds Tds Tds mCds Ads Tds Tds Tds Ads mCeo Teo Ges Tes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様64]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Geo Teo Teo Teo Tds mCds Ads Ads Ads mCds Ads mCds Ads mCds mCeo Teo Tes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様65]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:mCes mCeo Geo Teo Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aeo mCeo mCes mCes Te;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様66]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes Aeo Teo Teo Tes Gds mCds Tds mCds Tds Tds Ads mCds Teo mCeo mCes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様67]態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
[態様68]態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
[態様69]前記動物がヒトである、態様68に記載の方法。
[態様70]前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様67または68に記載の方法。
[態様71]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様70に記載の方法。
[態様72]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様71に記載の方法。
[態様73]神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
[態様74]前記神経変性障害は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様73に記載の使用。
[態様75]前記神経変性障害はアルツハイマー病である、態様73に記載の使用。
[態様76]神経変性障害の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様77]タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様78]アルツハイマー病の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
実施例1:MOEギャップマーによるHepG2細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
治療と手術
RNA分析
治療と手術
RNA分析
Claims (33)
- 18〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号1223または配列番号1634の核酸塩基配列を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号1に100%相補的である、上記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
(i)20個の連続核酸塩基からなる;
(ii)19個の連続核酸塩基からなる;または
(iii)18個の連続核酸塩基からなる;
請求項1に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1223の核酸塩基配列からなる、請求項1又は2に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号1634の核酸塩基配列からなる、請求項1又は2に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが1本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項7に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合であり、それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項11に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である、請求項13に記載の化合物。
- 前記二環式糖は糖の2’位と4’位との間に化学架橋を含み、該化学架橋は4’−CH2−N(R)−O−2’および4’−(CH2)2−O−2’から選択され、それぞれのRは、独立して、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される、請求項14に記載の化合物。
- 少なくとも1つの化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rがメチルである、請求項15に記載の化合物。
- 少なくとも1つの化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、RがHである、請求項15に記載の化合物。
- 少なくとも1つの化学架橋が4’−CH(R)−O−2’であり、Rが−CH2−O−CH3である、請求項15に記載の化合物。
- 修飾糖が2’−O−メトキシエチル基または2’−O−メチル基を含む、請求項13に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 糖代替物がモルホリノ又はペプチド核酸である、請求項20に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
1〜6個のヌクレオシドを有する5’ウイングセグメントであって、5’ウイングのそれぞれのヌクレオシドが修飾糖を含む、5’ウイングセグメント;
1〜6個のヌクレオシドを有する3’ウイングセグメントであって、3’ウイングのそれぞれのヌクレオシドが修飾糖を含む、3’ウイングセグメント;および
8〜15個のヌクレオシドを有するギャップセグメントであって、ギャップセグメントのそれぞれのヌクレオシドがデオキシヌクレオシドである、ギャップセグメント、
を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。 - 18個の結合ヌクレオシドからなり、かつ配列番号1634の核酸塩基配列の18個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する1本鎖修飾オリゴヌクレオチドであって、該修飾オリゴヌクレオチドが、
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、それぞれのシトシンは5−メチルシトシンである、前記修飾オリゴヌクレオチド。 - 請求項1〜24のいずれか1項に記載の修飾オリゴヌクレオチドを含む、コンジュゲートされたアンチセンス化合物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤がリン酸緩衝食塩水(PBS)である、請求項26に記載の組成物。
- 前記化合物の修飾オリゴヌクレオチドが塩である、請求項26又は27に記載の組成物。
- 塩がナトリウム塩である、請求項28に記載の組成物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、治療用の医薬組成物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物又は組成物を含む、神経変性の疾患、障害または病態の治療用の医薬組成物。
- 神経変性の疾患、障害または病態が、タウオパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症(FTD)、FTDP−17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性外傷性脳症(CTE)、大脳皮質神経節変性症(CBD)、てんかん、またはドラベ症候群である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の投与が、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項30〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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