JP2023515862A - オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 - Google Patents

オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023515862A
JP2023515862A JP2022552382A JP2022552382A JP2023515862A JP 2023515862 A JP2023515862 A JP 2023515862A JP 2022552382 A JP2022552382 A JP 2022552382A JP 2022552382 A JP2022552382 A JP 2022552382A JP 2023515862 A JP2023515862 A JP 2023515862A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oligonucleotide
oligonucleotides
composition
independently
mapt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022552382A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021178237A5 (ja
Inventor
マデリン マグワイア，アビー
シヴァ プラカシャ，プリヤンカ
直樹 岩本
アラン ロンゴ，ケネス
ヴァルギーズ，チャンドラ
キム，ケビン
デール，エレナ
カンダサミー，パチャムトゥ
護 清水
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wave Life Sciences Pte Ltd
Original Assignee
Wave Life Sciences Pte Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wave Life Sciences Pte Ltd filed Critical Wave Life Sciences Pte Ltd
Publication of JP2023515862A publication Critical patent/JP2023515862A/ja
Publication of JPWO2021178237A5 publication Critical patent/JPWO2021178237A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/30—Production chemically synthesised

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

とりわけ、本開示は、様々な病態、障害又は疾患を予防及び／又は治療するためのオリゴヌクレオチド、組成物及び方法を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、核酸塩基修飾、糖修飾、インターヌクレオチド結合修飾及び／又はそれらのパターンを含み、並びに向上した特性、活性及び／又は選択性を有する。一部の実施形態において、提供される技術は、ＭＡＰＴを標的とする。一部の実施形態において、本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）など、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患を予防及び／又は治療するためのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド、組成物及び方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／９８３，７４２号及び２０２０年１１月８日に出願された同第６３／１１１，０７１号に対する優先権を主張するものであり、この各々の全体は、参照により本明細書に援用される。
技術分野
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド、組成物及びその（例えば、調製、使用等の）方法を提供する。一部の実施形態において、提供される技術は、様々な神経変性障害を含め、様々な病態、障害又は疾患の予防及び／又は治療に有用である。
背景
オリゴヌクレオチドは、様々な適用、例えば治療、診断及び／又は研究適用において有用である。例えば、様々な遺伝子を標的化するオリゴヌクレオチドは、かかる標的遺伝子に関係する病態、障害又は疾患の治療に有用であり得る。
概要
一部の実施形態において、本開示は、大幅に向上した特性及び／又は高い活性を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。とりわけ、本開示は、かかるオリゴヌクレオチド及び組成物を設計、製造及び利用するための技術を提供する。特に、一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の他の構造要素、例えば、塩基配列（又はその一部分）、核酸塩基修飾（及びそのパターン）、追加の化学的部分等と組み合わせたときに、限定はされないが、ＭＡＰＴ転写物及びそれによってコードされる産物の発現、レベル及び／又は活性の有効及び効率的な低下を含め、高い活性及び／又は望ましい特性を備えるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供することのできる有用なインターヌクレオチド結合パターン及び／又は糖修飾パターンを含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及び組成物は、ＭＡＰＴ転写物のレベルを低下させるものであり、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の治療及び／又は予防に有用である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ又はその産物のレベル、発現及び／又は活性が減少するようなＭＡＰＴのノックダウンを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、複数の又は全てのＭＡＰＴアレルのレベル、発現及び／又は活性が減少するようなＭＡＰＴの汎特異的ノックダウンを媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、複数の又は全てのＭＡＰＴアレルに共通する配列に相補的な塩基配列を有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（又は式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はそのスパン（例えば、１０～２０個、即ち１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個の隣接塩基）を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、かかる配列である。
とりわけ、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造要素を制御すると、ＭＡＰＴ（又はその産物）のノックダウン（例えば、活性、発現及び／又はレベルの減少）を含め、オリゴヌクレオチド特性及び／又は活性に大きく影響し得ることを実証する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴのノックダウンは、ＲＮアーゼＨ及び／又は翻訳に影響のある立体障害、及び／又はｍＲＮＡ成熟への干渉によって媒介される。一部の実施形態において、ＭＡＰＴのノックダウンは、ＲＮＡ干渉又はスプライシングの調節が関わる機構によって媒介される。一部の実施形態において、ＭＡＰＴのノックダウンは、複数の機構を通したものであり得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの制御される構造要素としては、限定はされないが、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合の修飾）又はそのパターン、立体化学（例えば、キラルインターヌクレオチド結合中の結合リンの立体化学）又はそのパターンの変化、第１又は第２のウィング又はコアの構造、及び／又は追加の化学的部分（例えば、炭水化物部分、ターゲティング部分等）とのコンジュゲーションが挙げられる。特に、一部の実施形態において、本開示は、任意選択でオリゴヌクレオチド設計の他の側面を制御することと併せた、骨格キラル中心の立体化学（結合リンの立体化学）の制御により、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性が大きく向上し得ることを実証する。
一部の実施形態において、本開示は、任意の機構を通して機能し、及び本明細書に記載される任意の配列、構造又はフォーマット（又はその一部分）を含む任意のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドであって、塩基、糖又はインターヌクレオチド結合の少なくとも１つの天然に存在しない修飾を含むオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合、例えば、ＲｐとＳｐとのランダムな混合物というよりむしろ、Ｒｐ又はＳｐ配置であるか、又はそれが高純度化されている結合リンを持つインターヌクレオチド結合を含む（例えば、組成物中の同じ塩基配列を持つ全てのオリゴヌクレオチドの約７０～１００％（例えば、約８５％～１００％、９０％～１００％、９５～１００％又は約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれを超えるもの）が結合リンに同じ立体化学を共有している）。一部の実施形態において、かかるインターヌクレオチド結合は、「立体的に定義された（又は立体制御された又はキラル制御された）インターヌクレオチド結合」とも称される。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド組成物は、「立体的に定義された（又は立体制御された又はキラル制御された）オリゴヌクレオチド組成物」と称される。一部の実施形態において、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、Ｓｐである。一部の実施形態において、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、Ｒｐである。一部の実施形態において、少なくとも１～２０個、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個のインターヌクレオチド結合は、それぞれ独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラル結合リンを含む各インターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドを提供し、このオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一の又は相補的な塩基配列の少なくとも１０個の隣接塩基を含み、このオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾インターヌクレオチド結合（天然リン酸結合（これは様々な塩形態で存在し得る）でないインターヌクレオチド結合）を含み、及びこのオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ標的遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性を減少させる能力を有する。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物に関し、このＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、キラル制御されていない少なくとも１つのキラルインターヌクレオチド結合を含む（例えば、このインターヌクレオチド結合は立体的にランダムである）。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合、例えばｎ００１である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、非負電荷又は中性インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、炭水化物部分、ターゲティング部分などの追加の化学的部分を含む。一部の実施形態において、かかる部分がオリゴヌクレオチドに取り込まれると、１つ以上の特性及び／又は活性が向上し得る。
一部の実施形態において、本開示は、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；及び
３）共通の骨格キラル中心パターン
を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のランダムでない又は制御されたレベルのオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを有する点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤である。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、共通の糖修飾パターン、共通の塩基修飾パターン（存在する場合）、及び共通の追加の化学的部分（存在する場合）を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを複数含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが高純度化されている点でキラル制御されている。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド（例えば、本明細書に開示される塩基配列であるか、それを含むか、又はその少なくとも１５個の隣接塩基のスパンを含む塩基配列を有するＭＡＰＴ）は、立体的にランダムである（又はキラル制御されていない）。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上のブロックを含む。一部の実施形態において、ブロックは、隣のブロックに存在しない共通の化学（例えば、糖、塩基又はインターヌクレオチド結合の少なくとも１つの共通の修飾、又はその組み合わせ若しくはパターン、又は立体化学パターン）を共有する１つ以上の連続するヌクレオシド、及び／又はヌクレオチド、及び／又は糖、又は塩基及び／又はインターヌクレオチド結合を含み、又は逆も同様である。一部の実施形態において、ブロックはウィング又はコアである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の構成部分、例えば、少なくとも１つのウィング及び少なくとも１つのコアを含む。一部の実施形態において、ウィングは、コアに存在しない構造［例えば、立体化学、又は糖、塩基若しくはインターヌクレオチド結合における化学修飾（又はそのパターン）等］をオリゴヌクレオチドのウィングが含む点でコアと構造的に異なり、又は逆も同様である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造を含み、ここで、一方のウィングは、構造上［例えば、立体化学、追加の化学的部分、又は糖、塩基若しくはインターヌクレオチド結合における化学修飾（又はそのパターン）］、他方のウィング及びコアと異なる（例えば、非対称オリゴヌクレオチド）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア、コア－ウィング、又はウィング－コア－ウィング構造を有するか、又はそれを含み、ブロックは、ウィング又はコアである。一部の実施形態において、コアはギャップと称される。
一部の実施形態において、ウィングは、コアに存在しない糖修飾又はそのパターンを含む。一部の実施形態において、ウィングは、コアに存在しない糖修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング中の各糖は同じである。一部の実施形態において、ウィング中の少なくとも１つの糖は、ウィング中の別の糖と異なる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの第１のウィング中（例えば、５’－ウィング中）の１つ以上の糖修飾及び／又は糖修飾パターンは、オリゴヌクレオチドの第２のウィング中（例えば、３’－ウィング中）の１つ以上の糖修飾及び／又は糖修飾パターンと異なる。一部の実施形態において、修飾は２’－ＯＲ修飾であり、式中、Ｒは、本明細書に記載されるとおりである。一部の実施形態において、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４アルキルである。一部の実施形態において、修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾糖は、高親和性の糖、例えば、二環式糖（例えば、ＬＮＡ糖）、２’－ＭＯＥ等である。一部の実施形態において、５’－ウィングは、２－ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態において、各５’－ウィング糖は、２’－ＭＯＥ修飾されている。一部の実施形態において、３’－ウィングは、２－ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、各３’－ウィング糖は、２’－ＯＭｅ修飾されている。
一部の実施形態において、ウィングヌクレオシドとコアヌクレオシドとを結合するインターヌクレオチド結合は、コアの一部と見なされる。一部の実施形態において、ウィングヌクレオシドとコアヌクレオシドとを結合するインターヌクレオチド結合は、ウィングの一部と見なされる。
一部の実施形態において、ウィングは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個）の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本明細書で実証されるとおり、非負電荷インターヌクレオチド結合を含むウィングを含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は選択性をもたらすことができる。
一部の実施形態において、コア糖は、２’位に置換を含まない（２’－炭素が２個の－Ｈである）天然ＤＮＡ糖である。一部の実施形態において、各コア糖が、２’位に置換を含まない（２’－炭素が２個の－Ｈである）天然ＤＮＡ糖である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、それを必要としている対象のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の予防又は治療に有用である。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患を予防又は治療する方法であって、それに罹患している対象又はそれに対する対象に、治療有効量の提供されるオリゴヌクレオチド又は治療有効量の提供されるオリゴヌクレオチドを送達する若しくはそれを含むことのできる医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、医薬組成物中のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の薬学的に許容可能な塩形態、例えば、ナトリウム塩形態、アンモニウム塩形態等である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド組成物は、それを必要としている対象の、アルツハイマー病（ＡＤ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）など、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の予防又は治療用医薬の製造に有用である。
提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）を利用して、様々なＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患を予防及び／又は治療し得る。一部の実施形態において、病態、障害又は疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。一部の実施形態において、病態、障害又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。
特定の実施形態の詳細な説明
本開示の技術は、特定の実施形態についての以下の詳細な説明を参照することにより、更に容易に理解し得る。
定義
本明細書で使用される場合、別に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999並びに“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M. b. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
本開示において本明細書で使用されるとき、文脈上特に明らかでない限り、（ｉ）用語「ある（a）」又は「ある（an）」は、「少なくとも１つ」を意味するものと理解され得；（ｉｉ）用語「又は」は、「及び／又は」を意味するものと理解され得；（ｉｉｉ）用語「含んでいる」、「含む」、「包含している」（「これらに限定されない」と共に使用されるか否かに関わらず）及び「包含する」（「これらに限定されない」と共に使用されるか否かに関わらず）は、単独で提示されているか、それとも１つ以上の追加的な構成要素又はステップと共に提示されているかに関わらず、箇条書きにされている構成要素又はステップを包含するものと理解され得；（ｉｖ）用語「別の」は、少なくとも追加的な／第２の１つ又は複数を意味するものと理解され得；（ｖ）用語「約」及び「近似的に」は、当業者であれば理解するであろうとおりの標準偏差を許容するものと理解され得；及び（ｖｉ）範囲が提供される場合、端点は含まれる。
特に指定されない限り、オリゴヌクレオチド及びその要素（例えば、その塩基配列、糖修飾、インターヌクレオチド結合、結合リン立体化学、パターン等）の説明は、５’から３’である。当業者は理解し得るとおり、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、塩形態、特に薬学的に許容可能な塩形態、例えばナトリウム塩として提供及び／又は利用され得る。特に指示されない限り、オリゴヌクレオチドには、様々な形態のオリゴヌクレオチドが含まれる。当業者がまた理解するとおり、一部の実施形態において、組成物中の個々のオリゴヌクレオチドは、かかる組成物（例えば、液体組成物）の中で特定のかかるオリゴヌクレオチドが特定の瞬間に１つ又は複数の異なる塩形態である可能性があったとしても（及び溶解している可能性があるとしても、オリゴヌクレオチド鎖は、例えば液体組成物中にあるとき、アニオン形態として存在し得る）、同じ化学構成及び／又は構造と見なされ得る。例えば、当業者は、所与のｐＨでオリゴヌクレオチド鎖に沿った個々のインターヌクレオチド結合が酸性（Ｈ）形態であっても、又は複数の可能な塩形態の１つ（例えば、ナトリウム塩、又は製剤若しくは組成物にどのイオンが存在する可能性があるかに応じて、別のカチオンの塩）であり得ることを理解するであろうとともに、その酸性形態（例えば、存在する場合、全てのカチオンをＨ＋によって置き換える）が同じ化学構成及び／又は構造である限りにおいて、かかる個々のオリゴヌクレオチドが同じ化学構成及び／又は構造であると適切に見なされ得ることを理解するであろう。
類似体：「類似体」という用語は、参照化学部分又は参照クラスの化学部分とは構造的に異なるが、そうした参照化学部分又は参照クラスの化学部分の少なくとも１つの機能を実施することができる任意の化学部分を含む。非限定的な例として、ヌクレオチド類似体は、ヌクレオチドと構造的に異なるが、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす；核酸塩基類似体は、核酸塩基と構造的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす等である。
アンチセンス：用語「アンチセンス」は、本明細書で使用されるとき、それがハイブリダイズ能を有する標的核酸と相補的又は実質的に相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチド又は他の核酸の特徴を指す。一部の実施形態において、標的核酸は、標的遺伝子ｍＲＮＡである。一部の実施形態において、１回の活性で、例えば、標的核酸又はその遺伝子産物のレベル、発現又は活性の減少にはハイブリダイゼーションが必要であり、又はハイブリダイゼーションがそれを生じさせる。用語「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドを指す。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸又はその産物のレベル、発現又は活性の減少を導く能力を有する。一部の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮアーゼＨ、立体障害及び／又はＲＮＡ干渉が関わる機構を介して標的核酸又はその産物のレベル、発現又は活性の減少を導く能力を有する。
キラル制御：本明細書で使用されるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド内のキラルインターヌクレオチド結合におけるキラルな結合リンの立体化学指定の制御を指す。本明細書で使用されるとき、キラルインターヌクレオチド結合は、結合リンがキラルなインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態では、制御は、オリゴヌクレオチドの糖部分及び塩基部分から非存在のキラル要素を介して達成され、例えば一部の実施形態では、制御は、本開示において記載されるように、オリゴヌクレオチド調製工程中に１つ以上のキラル補助基を介して達成され、このキラル補助剤は、多くの場合、オリゴヌクレオチド調製工程で用いられるキラルホスホロアミダイトの一部である。キラル制御とは対照的に、当業者は、キラル補助剤を使用しない従来のオリゴヌクレオチド合成は、こうした従来のオリゴヌクレオチド合成を用いてキラルインターヌクレオチド結合を形成する場合、キラルインターヌクレオチド結合での立体化学を制御することができないことを理解されよう。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド内の各キラルインターヌクレオチド結合中の各キラル結合リンの立体化学指定が制御される。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物：用語「キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物」、「キラル制御された核酸組成物」などは、本明細書で使用されるとき、１）共通の塩基配列、２）共通の骨格結合のパターン、及び３）共通の骨格リン修飾のパターンを共有する複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）を含む組成物を指し、ここで、複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合に同じ結合リン立体化学を共有する（キラル制御された又は立体的に定義されたインターヌクレオチド結合、組成物中においてそのキラル結合リンがＲｐ又はＳｐであり（「立体的に定義された」）、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合のようにランダムなＲｐ及びＳｐ混合物ではない）。キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、予め決められている／制御されている（例えば、１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合を立体選択的に形成するための、キラル制御されたオリゴヌクレオチド調製を通して）。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）が、この複数のうちのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、共通の塩基配列を共有するキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約０．１％～１００％（例えば、５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）が複数のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、レベルは、共通の塩基配列（例えば、複数のオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドタイプのもの）を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は共通の塩基配列、共通の骨格結合のパターン及び共通の骨格リン修飾のパターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は共通の塩基配列、共通の塩基修飾パターン、共通の糖修飾パターン、共通のインターヌクレオチド結合タイプパターン及び／又は共通のインターヌクレオチド結合修飾パターンを共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド又は同じ化学構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％）である。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、約１～５０のキラルインターヌクレオチド結合で同じ立体化学を有する。一部の実施形態では、複数のオリゴヌクレオチドは、キラルインターヌクレオチド結合の約１％～１００％で同じ立体化学を有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じ化学構成のものである（当業者が理解するとおり、一部の実施形態では、１つ以上の形態、例えば、酸形態、塩態等で存在し得る）。一部の実施形態において、この複数のうちのオリゴヌクレオチド（又は核酸）のレベルは、複数のうちのオリゴヌクレオチド（又は核酸）と同じ化学構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチド（又は核酸）の約１％～１００％である。一部の実施形態において、各キラルインターヌクレオチド結合は、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であり、本組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、構造的に同一である。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％、典型的には少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも９５％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも９６％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも９７％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも９８％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、少なくとも９９％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、パーセンテージ（例えば、本明細書に記載されるレベル）は（ＤＳ）ｎｃであるか、又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、式中、ＤＳは、本開示に記載されるとおりのジアステレオ純度（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは９９．５％又はそれを超える）であり、及びｎｃは、本開示に記載されるとおりのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又はそれを超える）である。一部の実施形態において、パーセンテージ（例えば、本明細書に記載されるレベル）は（ＤＳ）ｎｃであるか、又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、式中、ＤＳは９５％～１００％である。例えば、ＤＳが９９％であり、及びｎｃが１０であるとき、パーセンテージは９０％であるか、又は少なくとも９０％である（（９９％）１０≒０．９０＝９０％）。一部の実施形態において、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、オリゴヌクレオチド中のそれぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度の積として表される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド（又は核酸）中の２つのヌクレオシドを連結するインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度によって表され、ここで、二量体は、同等の条件、一部の例では同一の合成サイクル条件を用いて調製される（例えば、オリゴヌクレオチドのＮｘとＮｙとの間の結合．．．．ＮｘＮｙ．．．．．について、二量体はＮｘＮｙである）。一部の実施形態において、全てのキラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されたインターヌクレオチド結合というわけではなく、組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、典型的には立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物（例えば、当業者が理解するとおり、従来のオリゴヌクレオチド合成、例えばホスホロアミダイト法によるもの）に認められるとおり、約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％未満、又は約５０％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチド（又は核酸）は、同じタイプである。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、非ランダムの又は制御されたレベルの個々のオリゴヌクレオチド又は核酸タイプを含む。例えば、一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ又は複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、多数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドの組成物であり、この組成物は、非ランダムの又は制御されたレベルのそのオリゴヌクレオチドタイプの複数のオリゴヌクレオチドを含む。
インターヌクレオチド結合：本明細書で使用されるとき、語句「インターヌクレオチド結合」は、概して、オリゴヌクレオチド又は核酸のヌクレオシド単位をつなぐ結合を指す。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広く見られるとおりのリン酸ジエステル結合（天然リン酸結合（－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－）、これは、当業者が理解するとおり、塩形態として存在し得る）である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は修飾インターヌクレオチド結合である（天然リン酸結合ではない）。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は「修飾インターヌクレオチド結合」であり、ここで、リン酸ジエステル結合の少なくとも１つの酸素原子又は－ＯＨが異なる有機又は無機部分に置き換えられている。一部の実施形態において、かかる有機又は無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－ＳｅＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、－Ｓ－、－Ｓｅ－、及び－Ｎ（Ｒ’）－から選択され、ここで、各Ｒ’は、独立に、本開示に定義及び説明されるとおりである。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、リン酸トリエステル結合、ホスホロチオエート結合（又はホスホロチオエートジエステル結合、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－、これらは、当業者が理解するとおり、塩形態として存在し得る）、又はホスホロチオエートトリエステル結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）又はＰＭＯ（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー）結合の一方である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合（例えば、ある種の提供されるオリゴヌクレオチドにおけるｎ００１）である。当業者によれば、インターヌクレオチド結合は、結合中の酸又は塩基部分の存在に起因して、所与のｐＨでアニオン又はカチオンとして存在し得ることが理解される。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、国際公開第２０１７／２１０６４７号に記載されるとおりのｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６、ｓ７、ｓ８、ｓ９、ｓ１０、ｓ１１、ｓ１２、ｓ１３、ｓ１４、ｓ１５、ｓ１６、ｓ１７及びｓ１８と指定される修飾インターヌクレオチド結合である。
インビトロ：本明細書で使用されるとき、用語「インビトロ」は、生物（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）の体内でなく、むしろ人工環境中、例えば試験管又は反応槽中、細胞培養下等で起こるイベントを指す。
インビボ：本明細書で使用されるとき、用語「インビボ」は、生物（例えば、動物、植物、及び／又は微生物）の体内で起こるイベントを指す。
結合リン：本明細書に定義されるとおり、語句「結合リン」は、言及されている特定のリン原子がインターヌクレオチド結合に存在するリン原子であることを示すために使用され、このリン原子は、天然に存在するＤＮＡ及びＲＮＡに存在するとおりのホスホジエステルインターヌクレオチド結合のリン原子に対応する。一部の実施形態において、結合リン原子は修飾インターヌクレオチド結合中にあり、ここで、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、任意選択で及び独立に、有機又は無機部分に置き換えられている。一部の実施形態において、結合リン原子は、本明細書に記載されるとおりの式ＩのＰである。一部の実施形態において、結合リン原子はキラルである。一部の実施形態において、結合リン原子はアキラル（例えば、天然リン酸結合にあるような）である。
リンカー：用語「リンカー」、「結合部分」などは、１つの化学的部分を別の化学的部分に連結する任意の化学的部分を指す。当業者が理解するとおり、リンカーは、リンカーが連結する化学的部分の数に応じて二価又は三価又はそれを超え得る。一部の実施形態において、リンカーは、多量体において１つのオリゴヌクレオチドを別のオリゴヌクレオチドに連結する部分である。一部の実施形態において、リンカーは、任意選択で末端ヌクレオシドと固体支持体との間又は末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、又は核酸との間に位置する部分である。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドにおいて、リンカーは化学的部分（例えば、ターゲティング部分、脂質部分、炭水化物部分等）をオリゴヌクレオチド鎖と（例えば、その５’末端、３’末端、核酸塩基、糖、インターヌクレオチド結合等で）連結する。
修飾核酸塩基：用語「修飾核酸塩基」、「修飾塩基」などは、核酸塩基と化学的に異なるが、核酸塩基の少なくとも１つの機能を果たす能力を有する化学的部分を指す。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、修飾を含む核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、核酸塩基の少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいて部分を形成する能力を有する。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの文脈における修飾核酸塩基とは、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵでない核酸塩基を指す。
修飾ヌクレオシド：用語「修飾ヌクレオシド」は、天然ヌクレオシドに由来する又はそれと化学的に類似しているが、それを天然ヌクレオシドと鑑別する化学修飾を含む部分を指す。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、塩基及び／又は糖に修飾を含むものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、糖に２’修飾を有するものが挙げられる。修飾ヌクレオシドの非限定的な例としては、脱塩基ヌクレオシドも挙げられる（これは核酸塩基を欠いている）。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、ヌクレオシドの少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいて部分を形成する能力を有する。
修飾ヌクレオチド：用語「修飾ヌクレオチド」には、天然ヌクレオチドと構造的に異なるが、天然ヌクレオチドの少なくとも１つの機能を果たす能力を有する任意の化学的部分が含まれる。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合に修飾を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基及び／又は修飾インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、ヌクレオチドの少なくとも１つの機能の能力、例えば、少なくとも相補的な塩基配列を含む核酸との塩基対合能を有するポリマーにおいてサブユニットを形成する能力を有する。
修飾糖：用語「修飾糖」は、糖を置き換えることのできる部分を指す。修飾糖は、糖の空間配置、電子特性、又は他の何らかの物理化学的特性を模倣する。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおり、修飾糖は置換リボース又はデオキシリボースである。一部の実施形態において、修飾糖は２’－修飾を含む。有用な２’－修飾の例は当技術分野で広く利用されており、及び本明細書に記載される。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～１０脂肪族である。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、修飾糖は二環式糖（例えば、ＬＮＡ、ＢＮＡ等に用いられる糖）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの文脈で、修飾糖とは、天然ＲＮＡ又はＤＮＡに典型的に見られるとおりのリボース又はデオキシリボースではない糖である。
核酸：本明細書で使用されるとき、用語「核酸」には、任意のヌクレオチド及びそのポリマーが含まれる。用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）又はデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）又はこれらの組み合わせのいずれであれ、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチドを指す。これらの用語は分子の一次構造を指し、従って二本鎖及び一本鎖ＤＮＡ並びに二本鎖及び一本鎖ＲＮＡを含む。これらの用語には、限定はされないが、メチル化された、保護された、及び／又はキャッピングされたヌクレオチド又はポリヌクレオチドなど、修飾ヌクレオチド及び／又は修飾ポリヌクレオチドを含むＲＮＡ又はＤＮＡのいずれかの類似体が同義語として含まれる。これらの用語は、ポリ－又はオリゴ－リボヌクレオチド（ＲＮＡ）及びポリ－又はオリゴ－デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基及び／又は修飾核酸塩基のＮ－グリコシド又はＣ－グリコシドに由来するＲＮＡ又はＤＮＡ；糖及び／又は修飾糖に由来する核酸；及びリン酸架橋及び／又は修飾インターヌクレオチド結合に由来する核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋又は修飾インターヌクレオチド結合の任意の組み合わせを含む核酸を包含する。例としては、リボース部分を含む核酸、デオキシリボース部分を含む核酸、リボース部分及びデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分及び修飾リボース部分を含む核酸が挙げられるが、これらに限定されない。特記しない限り、接頭語ポリ－は、２～約１０，０００個のヌクレオチド単量体単位を含む核酸を指し、ここで、接頭語オリゴ－は、２～約２００個のヌクレオチド単量体単位を含む核酸を指す。
核酸塩基：用語「核酸塩基」は、１つの核酸鎖を別の相補鎖に配列特異的に結合する水素結合に関与する核酸のパーツを指す。最も一般的な天然に存在する核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）である。一部の実施形態において、天然に存在する核酸塩基は、修飾アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。一部の実施形態において、天然に存在する核酸塩基は、メチル化アデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、環原子が窒素であって、ヌクレオシド中にあるとき、その窒素が糖部分に結合しているヘテロアリール環を含む。一部の実施形態において、核酸塩基は、環原子が窒素であって、ヌクレオシド中にあるとき、その窒素が糖部分に結合しているヘテロ環式環を含む。一部の実施形態において、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、つまり、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、及びチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、又はＵの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、又はチミンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、核酸塩基の空間配置、電子特性、又は他の何らかの物理化学的特性を模倣し、１つの核酸鎖を別の核酸鎖に配列特異的に結合する水素結合の特性を保持している。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞内酵素による認識又はオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的な影響を及ぼすことなく、５つの天然に存在する塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニン）の全てと対合することができる。本明細書で使用されるとき、用語「核酸塩基」は、修飾核酸塩基及び核酸塩基類似体など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造的類似体も包含する。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、「核酸塩基」は、オリゴヌクレオチド又は核酸中の核酸塩基単位（例えば、オリゴヌクレオチド又は核酸にあるようなＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ）を指す。
ヌクレオシド：用語「ヌクレオシド」は、核酸塩基又は修飾核酸塩基が糖又は修飾糖に共有結合的に結合している部分を指す。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、天然ヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、又はデオキシシチジンである。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される置換されている天然のヌクレオシドである。一部の実施形態において、ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシド、例えば、アデノシン、デオキシアデノシン、グアノシン、デオキシグアノシン、チミジン、ウリジン、シチジン、及びデオキシシチジンから選択される天然ヌクレオシドの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、「ヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸中のヌクレオシド単位を指す。
ヌクレオチド：用語「ヌクレオチド」は、本明細書で使用されるとき、核酸塩基、糖、及び１つ以上のインターヌクレオチド結合（例えば、天然ＤＮＡ及びＲＮＡではリン酸結合）からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基［グアニン、（Ｇ）、アデニン、（Ａ）、シトシン、（Ｃ）、チミン、（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）］はプリン又はピリミジンの誘導体であるが、天然に存在する及び天然に存在しない塩基類似体も含まれることが理解されなければならない。天然に存在する糖はペントース（五炭糖）デオキシリボース（これはＤＮＡを形成する）又はリボース（これはＲＮＡを形成する）であるが、天然に存在する及び天然に存在しない糖類似体も含まれることが理解されなければならない。ヌクレオチドはインターヌクレオチド結合によって結合されて核酸、又はポリヌクレオチドを形成する。多数のインターヌクレオチド結合が当技術分野において公知である（限定はされないが、リン酸、ホスホロチオエート、ボラノリン酸など）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、リン酸トリエステル、ホスホロチオン酸、Ｈ－ホスホン酸、ホスホロアミド酸、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、ホスホノ酢酸、チオホスホノ酢酸及び本明細書に記載されるものなどの、天然核酸のリン酸骨格の他のバリアントが含まれる。一部の実施形態において、天然ヌクレオチドは、天然に存在する塩基、糖及びインターヌクレオチド結合を含む。本明細書で使用されるとき、用語「ヌクレオチド」は、修飾ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造類似体も包含する。一部の実施形態において、「ヌクレオチド」は、オリゴヌクレオチド又は核酸中のヌクレオチド単位を指す。
オリゴヌクレオチド：用語「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオチドのポリマー又はオリゴマーを指し、天然及び非天然核酸塩基、糖、及びインターヌクレオチド結合の任意の組み合わせを包含し得る。
オリゴヌクレオチドは一本鎖又は二本鎖であり得る。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域（一本鎖オリゴヌクレオチドの２つの部分によって形成される）を有することができ、２つのオリゴヌクレオチド鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば２つのオリゴヌクレオチド鎖が互いに相補的でない領域において、一本鎖領域を有することができる。例示的オリゴヌクレオチドとしては、限定はされないが、構造遺伝子、制御及び終結領域を含む遺伝子、ウイルスＤＮＡ又はプラスミドＤＮＡなどの自己複製系、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡｉ薬剤及び他のＲＮＡ干渉試薬（ＲＮＡｉ薬剤又はｉＲＮＡ薬剤）、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ模倣体、スーパーｍｉｒ（supermir）、アプタマー、アンチｍｉｒ、アンタゴｍｉｒ、Ｕｌアダプター、三本鎖形成オリゴヌクレオチド、Ｇ四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられる。
本開示のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであり得る。詳細な実施形態において、オリゴヌクレオチドは約２～約２００ヌクレオシド長の範囲であり得る。様々な関連する実施形態において、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖のオリゴヌクレオチドは、長さが約４～約１０ヌクレオシド、約１０～約５０ヌクレオシド、約２０～約５０ヌクレオシド、約１５～約３０ヌクレオシド、約２０～約３０ヌクレオシド長の範囲であり得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは約９～約３９ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１９ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２０ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも２５ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは少なくとも３０ヌクレオシド長である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオシド長の相補鎖の二重鎖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオシド長の相補鎖の二重鎖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド長に数えられる各ヌクレオシドは、独立に、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ、又は任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体を含む。
オリゴヌクレオチドタイプ：本明細書で使用されるとき、語句「オリゴヌクレオチドタイプ」は、特定の塩基配列、骨格結合のパターン（即ち、インターヌクレオチド結合タイプ、例えば、リン酸、ホスホロチオエート、ホスホロチオエートトリエステル等のパターン）、骨格キラル中心のパターン［即ち、結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン］、及び骨格リン修飾のパターン（例えば、本明細書に記載されるとおりの式Ｉにおける「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。一部の実施形態において、共通の指定された「タイプ」のオリゴヌクレオチドは、互いに構造的に同一である。
当業者は、本開示の合成方法が、結合リンにおける特定の立体化学及び／又は結合リンにおける特定の修飾、及び／又は特定の塩基、及び／又は特定の糖を有するようにオリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位を予め設計及び／又は選択し得るようなオリゴヌクレオチド鎖合成中におけるある程度の制御を提供することを理解するであろう。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンに特定の組み合わせの立体中心を有するように予め設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖は、結合リンに特定の組み合わせの修飾を有するように設計及び／又は決定される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するように設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖は、上記構造特性の１つ以上の特定の組み合わせを有するように設計及び／又は選択される。一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むか又はそれからなる組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。一部の実施形態において、かかる分子は全てが同じタイプである（即ち、構造的に互いに同一である）。しかしながら、一部の実施形態において、提供される組成物は、異なるタイプの複数のオリゴヌクレオチドを、典型的には所定の相対量で含む。
任意選択で置換されている：本明細書に記載されるとおり、本開示の化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、任意選択で置換されている部分及び／又は置換されている部分を含み得る。一般に、用語「置換されている」は、その前に用語「任意選択で」が付くか否かに関わらず、指示部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。特に指示されない限り、「任意選択で置換されている」基は、その基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、いずれかの所与の構造における２つ以上の位置が、指定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであるか又は異なり得る。一部の実施形態において、任意選択で置換されている基は置換されていない。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に開示される目的の１つ以上のため、その生成、検出、及び特定の実施形態では、その回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。特定の置換基を以下に記載する。
置換可能な原子、例えば、好適な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ〇；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ〇）２；Ｒ〇で置換され得る、－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ〇で置換され得る、－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ〇で置換され得る、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇で置換され得る－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇 ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ〇、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇 ２；－Ｓｉ（Ｒ〇）３；－ＯＳｉ（Ｒ〇）３；－Ｂ（Ｒ〇）２；－ＯＢ（Ｒ〇）２；－ＯＢ（ＯＲ〇）２；－Ｐ（Ｒ〇）２；－Ｐ（ＯＲ〇）２；－Ｐ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；－ＯＰ（Ｒ〇）２；－ＯＰ（ＯＲ〇）２；－ＯＰ（Ｒ〇）（ＯＲ〇）；－Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）（ＳＲ〇）；－ＳＰ（Ｏ）（Ｒ〇）２；－ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（Ｒ〇）２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；－Ｐ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；－Ｐ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；－ＯＰ（Ｒ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；－ＯＰ（ＯＲ〇）２［Ｂ（Ｒ〇）３］；－（Ｃ１～４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２；又は－（Ｃ１～４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２であり、式中、各Ｒ〇は、本明細書に定義するとおり置換され得、独立に、水素、Ｃ１～２０脂肪族、独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族、－ＣＨ２－（Ｃ６～１４アリール）、－Ｏ（ＣＨ２）０～１（Ｃ６～１４アリール）、－ＣＨ２－（５～１４員ヘテロアリール環）、独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員単環式、二環式、又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ〇の２つの独立した存在が、それらの１つ又は複数の介在原子と一緒になって、以下に定義するとおり置換され得る、独立に窒素、酸素、硫黄、ケイ素及びリンから選択される０～５個のヘテロ原子を有する５～２０員単環式、二環式、又は多環式飽和、部分不飽和又はアリール環を形成する。
Ｒ〇（又はＲ〇の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になることにより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立に、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖又は分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ並びに独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。Ｒ〇の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
例えば好適な炭素原子上の好適な二価の置換基は、独立に、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－であり、式中、Ｒ＊の各独立した存在は、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１～６脂肪族並びに独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。「任意選択で置換されている」基のビシナルな置換可能炭素に結合する好適な二価の置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、Ｒ＊の各独立した存在は、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１～６脂肪族並びに独立に窒素、酸素及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、及びアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
一部の実施形態において、置換可能な窒素上の好適な置換基は、独立に、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり；式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義するとおり置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環であるか、又は上記の定義にも関わらず、Ｒ†の２つの独立した存在が、それらの１つ又は複数の介在原子と一緒になって、独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分不飽和、又はアリール単環式又は二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換されており、独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は独立に窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
経口：語句「経口投与」及び「経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、その当技術分野で理解される意味を有して、化合物又は組成物の口からの投与を指す。
非経口：語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、本明細書で使用されるとき、その当技術分野で理解される意味を有して、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が含まれる。
部分不飽和：本明細書で使用されるとき、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図され、しかし、本明細書に定義されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
医薬組成物：本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された活性薬剤を指す。一部の実施形態において、活性薬剤は、関連性のある集団に投与したとき所定の治療効果を実現する統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量の分量で存在する。一部の実施形態において、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身吸収を目標とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用向けのペースト；例えば滅菌溶液又は懸濁液、又は徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、又は口腔に適用されるクリーム、軟膏、又は制御放出パッチ若しくはスプレーとしての、局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、又は泡としての、腟内又は直腸内；舌下；眼内；経皮；又は鼻腔、肺、及び他の粘膜表面に対して適合されたものを含め、固体又は液体形態での投与用に特別に製剤化され得る。
薬学的に許容可能：本明細書で使用されるとき、語句「薬学的に許容可能」は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的なリスク対効果比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触した使用に好適な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
薬学的に許容可能な担体：本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、ある器官、又は体の一部分から別の器官、又は体の一部分への対象化合物の運搬又は輸送に関わる、材料を封入する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒など、薬学的に許容可能な材料、組成物又は媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、及び患者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役割を果たし得る材料の幾つかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類及び／又はポリ無水物類；及び医薬製剤に利用される他の非毒性で適合性のある物質が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩：用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、薬学的コンテクストでの使用に適切なかかる化合物の塩、即ち、妥当な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わない、ヒト及び下等動物の組織と接触した使用に好適であり、及び合理的なリスク対効果比に相応の塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。例えば、S. M. Berge, et al.が、薬学的に許容可能な塩について、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に詳細に記載している。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、非毒性の酸付加塩が挙げられ、これは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸と共に又は酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸と共に形成されるか、又はイオン交換など、当技術分野において用いられている他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。一部の実施形態において、提供される化合物は１つ以上の酸性基を含み、例えばオリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容可能な塩は、アルカリ塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩（例えば、Ｎ（Ｒ）３のアンモニウム塩［式中、各Ｒは独立に、本開示に定義及び記載される］）である。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカルシウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。一部の実施形態において、提供される化合物は２つ以上の酸性基を含み、例えば、オリゴヌクレオチドは２つ以上の酸性基を（例えば、天然リン酸結合及び／又は修飾インターヌクレオチド結合に）含み得る。一部の実施形態において、かかる化合物の薬学的に許容可能な塩、又は一般的に塩は、同じであるか又は異なり得る２つ以上のカチオンを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩（又は一般的に、塩）において、酸性基中の全てのイオン化可能な水素（例えば、ｐＫａが約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２以下；一部の実施形態では、約７以下；一部の実施形態では、約６以下；一部の実施形態では、約５以下；一部の実施形態では、約４以下；一部の実施形態では、約３以下の水溶液中にある）がカチオンによって置き換えられている。一部の実施形態において、各ホスホロチオエート及びリン酸基は、独立に、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。一部の実施形態において、各ホスホロチオエート及びリン酸インターヌクレオチド結合は、独立に、その塩形態で存在する（例えば、ナトリウム塩の場合、それぞれ、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－及び－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、ここで、各酸性リン酸基及び修飾リン酸基（例えば、ホスホロチオエート、リン酸等）は、存在する場合、塩形態（全てナトリウム塩）として存在する。
保護基：用語「保護基」は、本明細書で使用されるとき、当技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rdedition, John Wiley & Sons, 1999（この全体が参照により本明細書に援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。また、Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, edited by Serge L. Beaucage et al. 06/2012（第２章の全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるヌクレオシド及びヌクレオチド化学に特別に適合した保護基も挙げられる。好適なアミノ保護基としては、限定はされないが、本明細書及び／又は国際公開第２０１８／０２２４７３号、国際公開第２０１８／０９８２６４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、及び／又は国際公開第２０１９／０７５３５７号、又は米国仮特許出願第６２／８２５７６６号及び米国仮特許出願第６２／９１１３３９号（これらの各々の保護基の説明は、独立して参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
試料：本明細書で使用されるとき、用語「試料」は、典型的には、目的の供給源から入手されたか、又はそれに由来する材料のアリコートを指す。一部の実施形態において、目的の供給源は、生物学的又は環境的供給源である。一部の実施形態において、目的の供給源は、微生物、植物又は動物（例えば、ヒト）など、細胞又は生物であり得るか又はそれを含み得る。一部の実施形態において、目的の供給源は、生体組織又は生体液であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、生体組織又は生体液は、羊水、房水、腹水、胆汁、骨髄、血液、母乳、脳脊髄液、耳垢、乳糜、糜粥、射精液、内リンパ液、滲出液、糞便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心膜液、外リンパ液、腹水、胸水、膿、カタル性分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、スメグマ、喀痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌物、硝子体液、嘔吐物、及び／又はこれらの組み合わせ又は１つ若しくは複数の構成要素であり得るか又はそれを含み得る。一部の実施形態において、生体液は、細胞内液、細胞外液、血管内液（血漿）、間質液、リンパ液、及び／又は細胞透過液であり得るか又はそれを含み得る。一部の実施形態において、生体液は、植物滲出液であり得るか又はそれを含み得る。一部の実施形態において、生体組織又は生体試料は、例えば、吸引、生検（例えば、細針又は組織生検）、スワブ（例えば、口腔、鼻腔、皮膚、又は膣スワブ）、擦過、手術、洗浄（washing）又は洗浄（lavage）（例えば、気管支肺胞、管、鼻腔、眼球、口腔、子宮、膣、又は他の洗浄（washing）又は洗浄（lavage））によって入手され得る。一部の実施形態において、生体試料は、個体から入手される細胞であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、試料は、任意の適切な手段によって目的の供給源から直接入手される「一次試料」である。一部の実施形態において、文脈から明らかであろうとおり、用語「試料」は、一次試料を処理することにより（例えば、その１つ以上の成分を除去することにより、及び／又はそれに１つ以上の薬剤を添加することにより）入手される調製物を指す。例えば、半透膜を使用したろ過。かかる「処理済み試料」は、例えば、試料から抽出されるか、又は一次試料を核酸の増幅又は逆転写、特定の構成成分の単離及び／又は精製などの１つ又は複数の技法に供することにより入手される核酸又はタンパク質を含み得る。
対象：本明細書で使用されるとき、用語「対象」又は「試験対象」は、本開示において、例えば実験、診断、予防及び／又は治療を目的として提供の化合物（例えば、提供のオリゴヌクレオチド）又は組成物が投与される任意の生物を指す。典型的な対象には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳類；昆虫；蠕虫等）及び植物が含まれる。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、対象は、疾患、障害及び／又は病態に罹患しており、及び／又はそれに罹り易いことがあり得る。
実質的に：本明細書で使用されるとき、用語「実質的に」は、目的の特徴又は特性の全面的な又はほぼ全面的な範囲又は程度を呈するという定性的条件を指す。第２の配列と実質的に相補的な塩基配列は、第２の配列と同一ではないが、第２の配列とおおよそ又はほぼ同一である。加えて、生物学及び／又は化学分野の当業者は、生物学的及び化学的現象が完了までいく及び／又は完全性に至るまで進む又は絶対的な結果を実現若しくは回避することは、あったとしてもまれであることを理解するであろう。従って、用語「実質的に」は、本明細書では、多くの生物学的及び／又は化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捉えて使用される。
糖：用語「糖」は、閉鎖型及び／又は開鎖型の単糖又は多糖を指す。一部の実施形態において、糖は単糖である。一部の実施形態において、糖は多糖である。糖としては、限定はされないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、及びヘキソピラノース部分が挙げられる。本明細書で使用されるとき、用語「糖」は、そのポリマーが核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）等の骨格を形成する、グリコールなどの従来の糖分子の代わりに使用される構造類似体も包含する。本明細書で使用されるとき、用語「糖」は、修飾糖及びヌクレオチド糖など、天然の又は天然に存在するヌクレオチドの代わりに使用される構造類似体も包含する。一部の実施形態において、糖はＲＮＡ又はＤＮＡ糖（リボース又はデオキシリボース）である。一部の実施形態において、糖は修飾リボース又はデオキシリボース糖、例えば、２’－修飾、５’－修飾等である。本明細書に記載されるとおり、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸に使用されるとき、修飾糖は、１つ以上の所望の特性、活性等を提供し得る。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されているリボース又はデオキシリボースである。一部の実施形態において、「糖」は、オリゴヌクレオチド又は核酸中の糖単位を指す。
～に罹り易い：疾患、障害、及び／又は病態「に罹り易い」個体は、公衆の一員と比べて疾患、障害及び／又は病態を発症するリスクが高い個体である。一部の実施形態において、疾患、障害及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態に罹り易い素因がある。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態と診断されていないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈することもある。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を呈しないこともある。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害、及び／又は病態を発症することになる。一部の実施形態において、疾患、障害、及び／又は病態に罹り易い個体は、その疾患、障害、及び／又は病態を発症することにはならない。
治療用薬剤：本明細書で使用されるとき、一般に用語「治療用薬剤」は、対象への投与時に所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的、又は薬理的効果）を生じさせる任意の薬剤を指す。一部の実施形態において、薬剤は、それが適切な集団で統計的に有意な効果を実証する場合、治療用薬剤と見なされる。一部の実施形態において、適切な集団は、疾患、障害又は病態に罹患している、及び／又はそれに罹り易い対象の集団である。一部の実施形態において、適切な集団は、モデル生物の集団である。一部の実施形態において、適切な集団は、年齢群、性別、遺伝的背景、先在する臨床状態、療法への曝露歴など、１つ以上の判定基準によって定義され得る。一部の実施形態において、治療用薬剤は、対象に有効量で投与したときに対象の疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を緩和し、それを改善し、それを軽減し、それを阻害し、それを予防し、その発症を遅延させ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を低下させる物質である。一部の実施形態において、「治療用薬剤」は、ヒトへの投与のため上市できるようになるまでに政府機関による承認が得られている薬剤又はそれが義務付けられている薬剤である。一部の実施形態において、「治療用薬剤」は、ヒトへの投与に医師の処方箋が必要な薬剤である。一部の実施形態において、治療用薬剤は、提供される化合物、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドである。
治療有効量：本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療レジメンの一部として投与したときに所望の生物学的反応を引き出す物質（例えば、治療用薬剤、組成物、及び／又は製剤）の量を意味する。一部の実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害、及び／又は病態に罹患しているか又はそれに罹り易い対象に投与したとき、その疾患、障害、及び／又は病態を治療し、診断し、予防し、及び／又はその発生を遅延させるのに十分な量である。当業者は理解するであろうとおり、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達しようとする物質、標的細胞又は組織等といった要因に応じて異なり得る。例えば、疾患、障害、及び／又は病態を治療するための製剤中の化合物の有効量は、その疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発生を遅延させ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を低下させる量である。一部の実施形態において、治療有効量は単回用量で投与され；一部の実施形態において、治療有効量を送達するために複数の単位用量が必要である。
治療する：本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴を部分的に又は完全に緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発生を遅延させ、その重症度を低減し、及び／又はその発生率を低下させるために用いられる任意の方法を指す。治療は、疾患、障害、及び／又は病態の徴候を呈していない対象に投与され得る。一部の実施形態において、治療は、疾患、障害、及び／又は病態の初期徴候のみを呈する対象に、例えばその疾患、障害、及び／又は病態に関連する病変の発症リスクを低下させる目的で投与され得る。
不飽和：用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
野生型：本明細書で使用されるとき、用語「野生型」は、天然で「正常な」（突然変異体、罹患している、改変されている等と対照的に）状態又はコンテクストにおいて見られるとおりの構造及び／又は活性を有する実体を指すという、その当技術分野で理解されている意味を有する。当業者は、野生型遺伝子及びポリペプチドが多くの場合に複数の異なる形態で存在する（例えばアレル）ことを理解するであろう。
当業者は理解し得るとおり、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）に関して本明細書に記載される方法及び組成物は、一般的に、かかる化合物の薬学的に許容可能な塩にも適用される。
特定の実施形態の説明
オリゴヌクレオチドは、幅広い種類の適用に有用なツールを提供する。例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、限定はされないが、アルツハイマー病（ＡＤ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含む様々なＭＡＰＴ関連病態、障害及び疾患の治療を含め、治療、診断及び研究適用において有用である。天然に存在する核酸（例えば、非修飾ＤＮＡ又はＲＮＡ）の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼに対するその脆弱性によって制限される。そのため、こうした欠点を回避し、及び／又は様々な特性及び活性を改良しようと様々な合成の対応物が開発されている。これには、とりわけそうした分子を、分解を受けにくいものにし、及び他の特性及び／又は活性を改良する化学修飾、例えば、塩基修飾、糖修飾、骨格修飾等を含む合成オリゴヌクレオチドが含まれる。構造上の観点から、インターヌクレオチド結合に対する修飾はキラリティーを導入することができ、ある種の特性は、オリゴヌクレオチドの結合リン原子の立体配置の影響を受け得る。例えば、結合親和性、相補ＲＮＡに対する配列特異的結合、ヌクレアーゼに対する安定性、標的核酸の切断、送達、薬物動態等は、とりわけ、骨格結合リン原子のキラリティーの影響を受け得る。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴゲノム配列又はそれからの転写物（例えば、ｍＲＮＡ（例えば、プレｍＲＮＡ、スプライシング後のｍＲＮＡ等））の１０個以上（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える）の隣接塩基と完全に若しくは実質的に同一の、又はそれと完全に若しくは実質的に相補的な配列を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物の１０個以上（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える）の隣接塩基と完全に相補的な配列を含む。一部の実施形態において、隣接塩基の数は約１５～２０である。一部の実施形態において、隣接塩基の数は約２０である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴを標的とするオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物（例えば、プレｍＲＮＡ、ＲＮＡ等）とハイブリダイズすることができ、ＭＡＰＴ転写物及び／又はＭＡＰＴ転写物によってコードされるタンパク質のレベルを低下させることができる。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書において例えば表に開示されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書において例えば表に開示される塩基配列、又は少なくとも１０個（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える）の隣接塩基を含むその一部分を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムであるか、又はキラル制御されておらず、及び式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合は、１～５、１～１０、１～１５、１～２０、１～２５、１～３０、１～４０、１～５０又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超えるキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドが少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドが立体的にランダムであるか、又はキラル制御されていないＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドでは、少なくとも１つのインターヌクレオチド結合が立体的にランダムであり、及び少なくとも１つのインターヌクレオチド結合がキラル制御されている。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合は、１つ以上の負電荷インターヌクレオチド結合（例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、天然リン酸結合等）を含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、本開示は、本開示に記載されるとおりの少なくとも１つの中性又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドに関する。
ＭＡＰＴ
一部の実施形態において、ＭＡＰＴは、任意の種からの遺伝子又はその遺伝子産物（限定はされないが、ＤＮＡ又はＲＮＡを含むがそれに限定されない核酸、転写物、それによってコードされるタンパク質を含む；任意の形態のＭＡＰＴ、例えば、野生型又は突然変異体アレルからのものであり得る）を指し、ＭＡＰＴ、ＴＡＵ、ＭＳＴＤ、ＰＰＮＤ、ＤＤＰＡＣ、ＭＡＰＴＬ、ＭＴＢＴ１、ＭＴＢＴ２、ＦＴＤＰ－１７、又はＰＰＰ１Ｒ１０３として知られるものであり得る。一部の実施形態において、それは、ヒトにおける遺伝子及びその産物を指す。一部の実施形態において、それは、非ヒト霊長類における遺伝子及びその産物を指す。ヒト、マウス、ラット、サル等からの様々なＭＡＰＴ配列が、その変異体を含め、当業者には容易に入手可能である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴはヒト又はマウスＭＡＰＴであり、これは野生型又は突然変異体である。ＭＡＰＴは幾つもの機能を有し得ることが報告されている。様々な技術、例えば、アッセイ、細胞、動物モデル等も報告されており、本開示に係る提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）の特徴付け及び／又は評価に利用することができる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴ遺伝子、転写物（例えば、スプライシング前又はその後のｍＲＮＡ）、又はタンパク質変異体若しくはアイソフォームは、突然変異を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ遺伝子、転写物又はタンパク質は、選択的スプライシングを受けた変異体又はアイソフォームであるか、又はその転写若しくは翻訳産物である。
ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患
様々な病態、障害又は疾患が、ＭＡＰＴに関連すると報告されている。概して、疾患、障害、又は病態は、ＭＡＰＴの存在、レベル、活性、及び／又は形態及び／又はその産物（例えば、転写物、コードされるタンパク質等）が（例えば、関連性のある集団全体での）その疾患、障害、又は病態の発生率及び／又はそれに対する感受性と相関する場合、ＭＡＰＴに関連する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴに関連する病態、障害又は疾患は、ＭＡＰＴ転写物及び／又はタンパク質の発現、レベル及び／又は活性を低下させることによって治療され、及び／又は予防され得る。
様々なＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患が報告されている。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。
とりわけ、提供される技術は、ＭＡＰＴに関連する病態、障害又は疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）等の治療又は予防に有用である。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ関連障害、疾患又は病態、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）等の治療におけるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその組成物の使用に関する。
アルツハイマー協会（Alzheimer’s Association）は、その推定から、年齢６５歳以上の１０人に１人がＡＤを有し、米国では６百万人近くの人がこの疾患に罹患している可能性があることを報告している。報告によれば、ＡＤは、認知能力の進行性の喪失、自立の喪失、及び最終的な死亡につながる。ＡＤは、細胞外アミロイド斑並びにタウ凝集体の細胞内蓄積によって特徴付けられることが報告されている。ＡＤに加えて、タウは、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の病態生理に関与することも報告されている。ＦＴＤは、１０万人に約２０人の有病率の混成的な一群の障害であると報告されている。ＦＴＤは、前頭部、側頭部及び他の皮質領域並びに基底核、視床、及び他の領域の変性によって特徴付けられ、症例のほぼ半数がタウ病変に関連することが報告されている。タウ病変に関連するＦＴＤ亜型には、神経精神症状によって特徴付けられる行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、発語低下及び喚語困難によって特徴付けられる非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）が含まれ、時にまた、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）及び原発性進行性失語症（ＰＳＰ）を含めた運動症候群も含まれることが報告されている。また、主に高齢者に発症するＡＤと対照的に、ＦＴＤは、典型的にはより低年齢に見られ、従ってＡＤと比べると、むしろまだ働いている人に発症し易く、ＡＤと同様に、最終的には致命的となることも報告されている。
いかなる理論によっても拘束されることを望むものではないが、幾つかの報告によれば、ＡＤ及びＦＴＤ病変、身体障害及び死亡の発生におけるタウの重要性に関する（遺伝性及び散発性疾患における）遺伝学的、及び組織学的エビデンスがあることが注記される。場合によっては、ＭＡＰＴは、ＡＤそれ自体にはゲノムワイドに有意味というわけではないと報告されているが、共有されるＡＤ／ＰＤリスクにはゲノムワイドに有意味であることが報告されている（Desikan et al., 2015）。主に家族ベースの遺伝学的研究に基づき、タウ病変が根底にあるＦＴＤの形態では、ＭＡＰＴが原因となると明白に実証されていることが報告されている（Greaves and Rohrer, 2019）。場合によっては、タウ病変が極めて良く確立されていると報告されている。
タウは、疾患状態では細胞内で凝集して、ＡＤにおいて鍵となる、報告によればそれを定義付ける病変である神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）を形成する神経足場タンパク質であると報告されている。タウ病変は、プリオン様の機構を経てあるニューロンから次のニューロンへと広がり得るものであり、ＮＦＴは、典型的には、海馬、嗅内皮質並びに等皮質の第ＩＩＩ層及びＶ層の錐体ニューロンに見られるが、介在ニューロンは概ね影響がないままであることが報告されている（Braak et al., 2016）。更に、ＡＤ脳から単離されたタウは、げっ歯類の脳に注入したとき病原性となることが報告されている（Goedert et al., 2017）。
一部の実施形態において、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）は、タウ転写物及びそれによってコードされるタンパク質の発現、レベル、機能、及び／又は活性を低下させる。一部の実施形態において、かかる低下は、細胞内凝集に対処する。一部の実施形態において、かかる低下は、タウの広がりに対処する。一部の実施形態において、かかる低下は、細胞内凝集及びタウの広がりに対処する。
一部の実施形態において、本開示は、タウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、タンパク質を本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、タウの細胞内凝集を低下させる方法であって、タンパク質を本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、タウの広がりを低下させる方法であって、タンパク質を本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、タウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、タンパク質を本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物と接触させることを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、系内のタウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、有効量の本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物を系に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、系内のタウの細胞内凝集を低下させる方法であって、有効量の本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物を系に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、系内のタウの広がりを低下させる方法であって、有効量の本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物を系に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、系内のタウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、有効量の本開示のオリゴヌクレオチド又は組成物を系に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、系はインビトロである。一部の実施形態において、系はインビボである。一部の実施形態において、系は、細胞であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、組織であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、臓器であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、試料であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、対象であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、マウスであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、非ヒト霊長類であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、系は、ヒトであるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、提供される技術による治療又は予防により、タウ産生速度が低下し、凝集体の蓄積及び更なる広がりが低下するか、又は止まるか、又は逆転する。一部の実施形態において、提供される技術による治療又は予防により、臨床的減退速度が低下し、又は病態、障害若しくは疾患の発生が遅延若しくは予防される。
当業者が理解するとおり、本開示では、提供される技術の特徴付け／評価に、かかる病態、障害又は疾患の機構、遺伝子型、症状、バイオマーカー等を利用し得る。
オリゴヌクレオチド
とりわけ、本開示は、本開示に記載されるとおりの様々な核酸塩基及びそのパターン、糖及びそのパターン、インターヌクレオチド結合及びそのパターン、及び／又は追加の化学的部分及びそのパターンを含む、様々な設計のオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ遺伝子及び／又はその産物（例えば、転写物、ｍＲＮＡ、タンパク質等）の１つ以上の発現、レベル及び／又は活性の減少を導くことができる。一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、対象又は患者の細胞におけるＭＡＰＴ遺伝子及び／又はその産物の１つ以上の発現、レベル及び／又は活性の減少を導くことができる。一部の実施形態において、細胞は、通常、ＭＡＰＴを発現するか又はＭＡＰＴタンパク質を産生する。一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ標的遺伝子又は遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を減少に向かわせることができ、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）からなるか、それを含むか、又はその一部分（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える隣接塩基のスパン）を含む塩基配列を有し、及びこのオリゴヌクレオチドは、塩基、糖及び／又はインターヌクレオチド結合の少なくとも１つの天然に存在しない修飾を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴは、標的遺伝子、例えばＭＡＰＴ標的遺伝子、又はその産物の発現、レベル及び／又は活性の減少を導くことができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＲＮアーゼＨ媒介性ノックダウンによってＭＡＰＴ標的遺伝子又はその産物の発現、レベル及び／又は活性の減少を導くことができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ標的遺伝子ｍＲＮＡへの結合後に翻訳を立体的に遮断することにより、及び／又はｍＲＮＡスプライシングを変化させる若しくはそれに干渉することにより、ＭＡＰＴ標的遺伝子又はその産物の発現、レベル及び／又は活性の減少を導くことができる。しかしながら、それにも関わらず、本開示はいかなる特定の機構にも限定されない。一部の実施形態において、本開示は、二本鎖ＲＮＡ干渉、一本鎖ＲＮＡ干渉、ＲＮアーゼＨ媒介性ノックダウン、翻訳の立体障害又は２つ以上のかかる機構の組み合わせによって機能する能力を有するオリゴヌクレオチド、組成物、方法等を提供する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、タウタンパク質レベルの減少を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、タウタンパク質レベルの減少を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、例えばニューロンにおける、タウ凝集レベルの減少を媒介する能力を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、例えば、あるニューロンから別のニューロンへの、タウの広がりレベルの減少を媒介する能力を有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡ分解及び／又はＭＡＰＴ ｍＲＮＡの翻訳の立体障害が関わる機構を介してＭＡＰＴの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、２つ以上のＭＡＰＴアレルの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有する。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴが過剰発現するＭＡＰＴ関連疾患、障害又は病態を治療する方法であって、ＭＡＰＴの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴの複数の形態、例えばアレルが存在し得、提供される技術は、そうした形態の２つ以上又は全て及びその産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させることができる。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ関連疾患、障害又は病態を治療する方法であって、ＭＡＰＴの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの治療量を投与するステップを含む方法に関する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、スプライシング調節、例えばエクソンスキッピングが関わる機構を介してＭＡＰＴの発現、レベル及び／又は活性の減少を媒介する能力を有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書において例えば表に記載される構造要素又はその一部分を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される塩基配列（又はその一部分）（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）、化学修飾若しくは化学修飾パターン（又はその一部分）、及び／又は本明細書に記載されるフォーマット若しくはその一部分を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書において例えば表に開示されるか、又は他に本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（又はその一部分）（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得る）、化学修飾パターン（又はその一部分）、及び／又はフォーマットを含む塩基配列を有する。一部の実施形態において、かかるオリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、遺伝子、例えば、ＭＡＰＴ遺伝子、又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる。
とりわけ、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、その標的核酸（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等）にハイブリダイズし得る。例えば、一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ鎖（ＭＡＰＴ遺伝子のいずれか一方の鎖）に由来するＭＡＰＴ核酸にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドはＭＡＰＴ転写物にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、限定はされないが、プレｍＲＮＡ又は成熟ｍＲＮＡを含め、ＲＮＡプロセシングの任意の段階にあるＭＡＰＴ核酸にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、限定はされないが、プロモーター領域、エンハンサー領域、転写終止領域、翻訳開始シグナル、翻訳終止コドン、コード領域、非コード領域、エクソン、イントロン、イントロン／エクソン又はエクソン／イントロンジャンクション、５’ＵＴＲ、又は３’ＵＴＲを含めた、ＭＡＰＴ核酸又はその相補体の任意のエレメントにハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ミスマッチが２個を超えなければ、その標的にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ミスマッチが１個を超えなければ、その標的にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ミスマッチがなければ（例えば、全てがＣ－Ｇ及び／又はＡ－Ｔ／Ｕ塩基対合するとき）、その標的にハイブリダイズすることができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、転写物の２つ以上の変異体にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物の２つ以上又は全ての変異体にハイブリダイズすることができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、センス鎖に由来するＭＡＰＴ転写物の２つ以上又は全ての変異体にハイブリダイズすることができる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドのＭＡＰＴ標的は、ｍＲＮＡでないＭＡＰＴ ＲＮＡである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、増加したレベルの１つ以上の同位体を含有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、例えば、１つ以上の元素、例えば、水素、炭素、窒素等の１つ以上の同位体によって標識される。一部の実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド、例えば複数の組成のオリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾及び／又はインターヌクレオチド結合修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは強化されたレベルの重水素を含有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置で重水素によって（－１Ｈを－２Ｈに置き換えて）標識される。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖又はオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲートされた任意の部分（例えば、ターゲティング部分等）の１つ以上の１Ｈが２Ｈに置換される。かかるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される任意の組成物及び方法で使用することができる。
一部の実施形態において、本開示は、
１）転写物中の標的配列（例えば、ＭＡＰＴ標的配列）と相補的な共通の塩基配列を有し；及び
２）１つ以上の修飾糖部分及び／又は修飾インターヌクレオチド結合を含む、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
一部の実施形態において、共通の塩基配列を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、同じパターンのヌクレオシド修飾、例えば、糖修飾、塩基修飾等を有し得る。一部の実施形態において、ヌクレオシド修飾パターンは、位置と修飾との組み合わせによって表され得る。一部の実施形態において、骨格結合パターンは、各インターヌクレオチド結合の位置及びタイプ（例えば、リン酸、ホスホロチオエート、置換ホスホロチオエート等）を含む。
一部の実施形態では、例えば提供される組成物において、複数中のオリゴヌクレオチドは同じオリゴヌクレオチドタイプである。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の糖修飾パターンを有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を有する。一部の実施形態において、あるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同一である。一部の実施形態において、複数中のオリゴヌクレオチドは、同一である。一部の実施形態において、複数中のオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を共有する。
一部の実施形態において、本明細書に例示されるとおり、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含んでキラル制御されている。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは立体化学的に純粋である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、他の立体異性体と実質的に分離されている。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基、１つ以上の修飾糖、及び／又は１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖を含む。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾核酸塩基を含む。本開示に係る糖及び／又は核酸塩基には、様々な修飾を導入することができる。例えば、一部の実施形態において、修飾は、米国特許第９００６１９８号に記載される修飾である。一部の実施形態において、修飾は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第１０１６０９６９号、米国特許出願公開第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許出願公開第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の糖、塩基及びインターヌクレオチド結合修飾は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載される修飾である。
本開示において使用されるとき、一部の実施形態において、「１以上」は、１～２００、１～１５０、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、「１以上」は１である。一部の実施形態において、「１以上」は２である。一部の実施形態において、「１以上」は３である。一部の実施形態において、「１以上」は４である。一部の実施形態において、「１以上」は５である。一部の実施形態において、「１以上」は６である。一部の実施形態において、「１以上」は７である。一部の実施形態において、「１以上」は８である。一部の実施形態において、「１以上」は９である。一部の実施形態において、「１以上」は１０である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも１である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも２である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも３である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも４である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも５である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも６である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも７である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも８である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも９である。一部の実施形態において、「１以上」は少なくとも１０である。
本開示において使用されるとき、一部の実施形態において、「少なくとも１」は、１～２００、１～１５０、１～１００、１～９０、１～８０、１～７０、１～６０、１～５０、１～４０、１～３０又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は１である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は２である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は３である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は４である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は５である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は６である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は７である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は８である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は９である。一部の実施形態において、「少なくとも１」は１０である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、表に記載されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドであるか又はそれを含む。
本開示において実証されるとおり、一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）は、それがノックダウン系内にて転写物と接触したとき、その標的（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドに対するＭＡＰＴ転写物をノックダウンすることを特徴とする。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは塩形態として提供される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、その塩形態として存在する負電荷インターヌクレオチド結合（例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合、天然リン酸結合等）を含む塩として提供される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは薬学的に許容可能な塩として提供される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは金属塩として提供される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはナトリウム塩として提供される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、金属塩、例えばナトリウム塩として提供され、ここで、各負電荷インターヌクレオチド結合は、独立に、塩形態である（例えば、ナトリウム塩について、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合については－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－、天然リン酸結合については－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－等）。
塩基配列
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される塩基配列又は０～５個（例えば、０、１、２、３、４又は５個）のミスマッチを有するその一部分（例えば、５～５０、５～４０、５～３０、５～２０個、又は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又は少なくとも１０個、少なくとも１５個の隣接核酸塩基のスパン）（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される塩基配列、又はその一部分を含み、ここで、一部分は、少なくとも１０個の隣接核酸塩基のスパン、又は１～５個のミスマッチを有する少なくとも１５個の隣接核酸塩基のスパンである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される塩基配列、又はその一部分を含み、ここで、一部分は、少なくとも１０個の隣接核酸塩基のスパン、又は１～５個のミスマッチを有する少なくとも１０個の隣接核酸塩基のスパンである（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の（例えば、イントロン、例えばイントロン１１における）塩基配列と同一の又は相補的な塩基配列の１０～５０個（例えば、約又は少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５個；一部の実施形態において、少なくとも１５個；一部の実施形態において、少なくとも１６個；一部の実施形態において、少なくとも１７個；一部の実施形態において、少なくとも１８個；一部の実施形態において、少なくとも１９個；一部の実施形態において、少なくとも２０個；一部の実施形態において、少なくとも２１個；一部の実施形態において、少なくとも２２個；一部の実施形態において、少なくとも２３個；一部の実施形態において、少なくとも２４個；一部の実施形態において、少なくとも２５個）の隣接塩基を含むか、又はそれからなる。
ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、当業者が理解するとおり、典型的には、標的特異的ノックダウンを媒介するのに十分な長さ及びその標的、例えばＲＮＡ転写物（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等）との相補性を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、標的特異的ノックダウンを媒介するのに十分な長さ及びＭＡＰＴ転写物標的との同一性を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物（ＭＡＰＴ転写物標的配列）の一部分と相補的である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）と９０％以上の同一性を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）と９５％以上の同一性を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スパン内の１塩基以上が無塩基である（例えば、ある核酸塩基がヌクレオチドに存在しない）場合を除き、表に開示されるオリゴヌクレオチド（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の１５塩基以上の隣接するスパンを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スパン内の１塩基以上が無塩基である（例えば、ある核酸塩基がヌクレオチドに存在しない）場合を除き、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの１９塩基以上の隣接するスパンを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、塩基配列の５’末端及び／又は３’末端における１又は２塩基の違いを除き、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の１９塩基以上の隣接するスパンを含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はその１０～２０個、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、かかる配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、かかる配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵであるか、それを含むか、又はその１０～２０個、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、かかる配列であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、かかる配列である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はその１０～２０個、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣであるか、それを含むか、又はその１０～２０個、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣである。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）の少なくとも１５個の隣接塩基を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）と少なくとも９０％同一の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）と少なくとも９５％同一の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はその１０～２０個、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、表１から選択される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ転写物又はその一部分と相補的である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ核酸配列、例えば、ＭＡＰＴ遺伝子配列、ＭＡＰＴ転写物、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡ配列等の一部分と相補的である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ核酸配列、例えば、ＭＡＰＴ遺伝子配列、ＭＡＰＴ転写物、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡ配列等の一部分と同一である。一部の実施形態において、一部分は、１０個以上、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える隣接核酸塩基であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、それは１５個以上である。一部の実施形態において、それは１６個以上である。一部の実施形態において、それは１７個以上である。一部の実施形態において、それは１８個以上である。一部の実施形態において、それは１９個以上である。一部の実施形態において、それは２０個以上である。一部の実施形態において、かかる一部分の塩基配列は、その一部分と同じ配列を含有するゲノム配列又は転写物配列が系内に他にない点で、ＭＡＰＴに特徴的である。一部の実施形態において、１個以下の核酸塩基のみにかかる一部分と異なる配列を含有するゲノム配列又は転写物配列は、系内に他にない。一部の実施形態において、２個以下の核酸塩基のみにかかる一部分と異なる配列を含有するゲノム配列又は転写物配列は、系内に他にない。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドと相補的な遺伝子の一部分は、オリゴヌクレオチドの標的配列と称される。一部の実施形態において、系は、細胞、試料、組織、臓器、又は種であるか又はそれを含む。例えば、ヒトＭＡＰＴを標的とするオリゴヌクレオチドについて、多くの実施形態で関連性のある種は、ヒトである。一部の実施形態において、例えば異種間活性及び／又は特性が特徴付けられ、及び／又は評価されるとき、系は、複数の種であり得るか又はそれを含み得る。一部の実施形態において、かかる一部分は、エクソンにある。一部の実施形態において、かかる一部分は、イントロンにある。一部の実施形態において、かかる一部分は、イントロン１１にある。一部の実施形態において、かかる一部分は、イントロン及びエクソンにわたる。一部の実施形態において、かかる一部分は、２つのエクソンにわたる。一部の実施形態において、かかる一部分は、５’－ＵＴＲ領域にある。一部の実施形態において、かかる一部分は、３’－ＵＴＲ領域にある。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴの（関連性のある系内に複数のアレルが存在する場合に）２つ以上又は全てのアレルを標的とする。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、野生型ＭＡＰＴ及び突然変異体ＭＡＰＴの両方、及び／又はその転写物及び／又は産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、ヒト及び非ヒト霊長類（ＮＨＰ）の両方のＭＡＰＴ標的配列と完全に相補的である。一部の実施形態において、かかる配列は、それをヒト及び非ヒト霊長類の両方で容易に評価することができるため、特に有用であり得る。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、表に記載される塩基配列又はその一部分（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）、及び／又は表に記載される糖、核酸塩基及び／又はインターヌクレオチド結合修飾及び／又はそのパターン、及び／又は表に記載される追加の化学的部分（オリゴヌクレオチド鎖に追加されるもの、例えば、標的部分、脂質部分、炭水化物部分等）を含む。
一部の実施形態において、用語「相補的」、「完全に相補的」及び「実質的に相補的」は、当業者はその使用上の文脈から理解するであろうとおり、オリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）塩基配列と標的配列（例えば、ＭＡＰＴ標的配列）との間の塩基一致度に関して使用され得る。非限定的な例として、標的配列が、例えば、５’－ＧＣＡＵＡＧＣＧＡＧＣＧＡＧＧＧＡＡＡＡＣ－３’の塩基配列を有する場合、５’ＧＵＵＵＵＣＣＣＵＣＧＣＵＣＧＣＵＡＵＧＣ－３’の塩基配列のオリゴヌクレオチドが、かかる標的配列に相補的（完全に相補的）である。ＴによるＵの置換、又はその逆は、概して相補性の大きさを変化させないことが注記される。本明細書で使用されるとき、標的配列に「実質的に相補的」なオリゴヌクレオチドは、大部分又はほとんどが相補的であるものの、１００％の相補的ではない。一部の実施形態において、実質的に相補的な配列（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）は、その標的配列とアラインメントしたとき１、２、３、４又は５個のミスマッチを有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ標的配列に実質的に相補的な塩基配列を有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの配列の相補体と実質的に相補的な塩基配列を有する。当業者が理解するとおり、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列は、オリゴヌクレオチドがその機能（例えば、標的核酸のノックダウンを果たすのに、その標的に１００％相補的である必要はない。典型的には、相補性を決定するとき、ＡとＴ（又はＵ）とが相補的な核酸塩基であり、ＣとＧとが相補的な核酸塩基である。
一部の実施形態において、本開示は、表に記載されるオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、表に記載されるオリゴヌクレオチドに見られる配列（式中、１つ以上のＵは、独立に、及び任意選択で、Ｔによって置換されており、又は逆も同様である）を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのＴ及び／又は少なくとも１つのＵを含み得る。一部の実施形態において、本開示は、表に記載されるオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、前記配列は、表に記載されるオリゴヌクレオチドの配列と５０％を超える同一性を有する。一部の実施形態において、本開示は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの配列を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、表に開示されるオリゴヌクレオチドの配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）である塩基配列のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、表にあるオリゴヌクレオチドに見られる配列を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは、本明細書の表にある同じオリゴヌクレオチド又は別のオリゴヌクレオチドの骨格結合パターン、骨格キラル中心パターン、及び／又は骨格リン修飾パターンを有する。
とりわけ、本開示は、表１Ａ及び他の場所に、各々が定義付けられた塩基配列を有する様々なオリゴヌクレオチドを提示する。一部の実施形態において、本開示、本開示は、本明細書、例えば表、例えば本明細書の表１に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はその一部分を含む塩基配列のオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書、例えば表に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はその一部分を含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、このオリゴヌクレオチドは、化学修飾、立体化学、フォーマット、本明細書に記載される追加の化学的部分（例えば、ターゲティング部分、脂質部分、炭水化物部分等）、及び／又は別の構造特徴を更に含む。
一部の実施形態において、「一部分」（例えば、塩基配列又は修飾パターンの一部分）は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０単量体単位長（例えば、塩基配列については、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０塩基長）である。一部の実施形態において、塩基配列の「一部分」は、少なくとも５塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列の「一部分」は、少なくとも１０塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列の「一部分」は、少なくとも１５塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列の「一部分」は、少なくとも１６、１７、１８、１９又は２０塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列の「一部分」は、少なくとも２０塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９個又はそれを超える隣接する（連続する）塩基である。一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、１５個又はそれを超える隣接する（連続する）塩基である。一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、１６、１７、１８、１９又は２０個又はそれを超える隣接する（連続する）塩基である。一部の実施形態において、塩基配列の一部分は、２０個又はそれを超える隣接する（連続する）塩基である。
一部の実施形態において、本開示は、その塩基配列が表中のオリゴヌクレオチドの塩基配列又はその一部分であるオリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）を提供し、ここで、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である。一部の実施形態において、本開示は、表中のオリゴヌクレオチドの配列のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、このオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性の減少を導く能力を有する。当業者が理解するとおり、提供される塩基配列において、各Ｕは、任意選択で、及び独立に、Ｔによって置き換えられ得るか又は逆も同様であり、及び配列は、ＵとＴとが混在したものを含むことができる。一部の実施形態において、Ｃは、任意選択で、及び独立に、５ｍＣによって置き換えられ得る。
一部の実施形態において、一部分は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の総ヌクレオチドのスパンである。一部の実施形態において、一部分は、０～３個のミスマッチを含む少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の総ヌクレオチドのスパンである。一部の実施形態において、一部分は、０～３個のミスマッチを含む少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の総ヌクレオチドのスパンであり、ここで、ミスマッチが０個のスパンは相補的であり、１個以上のミスマッチを含むスパンは実質的な相補性の非限定的な例である。一部の実施形態において、塩基は、その一部分が核酸又はその転写物の一部分と同一又は相補的であって、同じゲノム中の任意の他の核酸（例えば、遺伝子）又はその転写物の一部分とは同一又は相補的でない点で、核酸（例えば、遺伝子）に特徴的な一部分を含む。一部の実施形態において、一部分はヒトＭＡＰＴに特徴的である。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおり、約４９、４５、４０、３０、３５、２５又は２３個以下の総ヌクレオチドの長さである。一部の実施形態において、本明細書に記載される配列の５’末端がＵ又はＴで始まる場合、Ｕは、欠失させ得、及び／又は別の塩基によって置き換え得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるフォーマット又はフォーマットの一部分を備えた、表中のオリゴヌクレオチドの塩基配列であるか又はそれを含むか、又はその一部分を含む塩基配列を有し、ここで、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、キラル制御されている。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、キラル的に純粋（又は「立体的に純粋」、「立体化学的に純粋」）であり、ここで、オリゴヌクレオチドは、単一の立体異性体形態（多くの場合、オリゴヌクレオチド中、例えば、結合リン、糖炭素等に複数のキラル中心が存在し得るため、単一のジアステレオ異性体（又は「ジアステレオマー」）形態）として存在する。当業者が理解するとおり、キラル的に純粋なオリゴヌクレオチドは、その他の立体異性体形態と分離される（化学的及び生物学的過程、選択性及び／又は精製等が絶対的な完全さにまで行き着くことは、皆無ではないにせよ、まれであるため、幾らかの不純物は存在し得る範囲内とする）。キラル的に純粋なオリゴヌクレオチドでは、各キラル中心が、独立に、その立体配置に関して定義される（キラル的に純粋なオリゴヌクレオチドについて、各インターヌクレオチド結合は、独立に、立体的に定義されているか、又はキラル制御されている）。立体的に定義された結合リンを含むキラル制御された及びキラル的に純粋なオリゴヌクレオチドと対照的に、例えば、従来の硫化（立体的にランダムなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を作り出す）と組み合わせた、カップリングステップ中に立体化学的制御のない従来のホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成からのキラル結合リンを含むラセミ体の（又は「立体的にランダムな」、「キラル制御されていない」）オリゴヌクレオチドとは、様々な立体異性体（オリゴヌクレオチド中に；例えば、ヌクレオシド及び結合リンにあるもの以外のキラル要素を含有しない試薬を用いた従来のオリゴヌクレオチド調製からの複数のキラル中心があるため、典型的にはジアステレオ異性体（又は「ジアステレオマー」）のランダムな混合物を指す。例えば、Ａ＊Ａ＊Ａ［式中、＊はホスホロチオエートインターヌクレオチド結合（これはキラル結合リンを含む）である］について、ラセミ体オリゴヌクレオチド製剤は４つのジアステレオマー［２２＝４、２つのキラル結合リンがあり、その各々が２つの配置（Ｓｐ又はＲｐ）のいずれか一方で存在し得ることを考慮する］：Ａ ＊Ｓ Ａ ＊Ｓ Ａ、Ａ ＊Ｓ Ａ ＊Ｒ Ａ、Ａ ＊Ｒ Ａ ＊Ｓ Ａ、及びＡ ＊Ｒ Ａ ＊Ｒ Ａ［式中、＊ＳはＳｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を表し、＊ＲはＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を表す］を含む。キラル的に純粋なオリゴヌクレオチド、例えば、Ａ ＊Ｓ Ａ ＊Ｓ Ａについて、これは単一の立体異性体形態で存在し、他の立体異性体（例えば、ジアステレオマーＡ ＊Ｓ Ａ ＊Ｒ Ａ、Ａ ＊Ｒ Ａ ＊Ｓ Ａ、及びＡ ＊Ｒ Ａ ＊Ｒ Ａ）と分離される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える立体的にランダムなインターヌクレオチド結合（例えば、従来のキラル制御されていないオリゴヌクレオチド合成からの、インターヌクレオチド結合におけるＲｐ及びＳｐ結合リンの混在）を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える）のキラル制御されたインターヌクレオチド結合（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成からの、インターヌクレオチド結合におけるＲｐ又はＳｐ結合リン）を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、立体的にランダムなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、キラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。
とりわけ、本開示は、キラル制御された（一部の実施形態では、立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチドの調製技術を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは立体化学的に純粋である。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の純度である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合は、１つ以上（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える）のキラルインターヌクレオチド結合を含むか又はそれからなり、その各々が、独立に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％、典型的には少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％のジアステレオ純度を有する。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、（ＤＳ）ＣＩＬのジアステレオ純度を有し、式中、ＤＳは、本開示に記載されるとおりのジアステレオ純度（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％又はそれを超える）であり、ＣＩＬは、キラル制御されているインターヌクレオチド結合の数（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える）である。一部の実施形態において、ＤＳは９５％～１００％である。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合は独立にキラル制御されており、ＣＩＬは、キラル制御されているインターヌクレオチド結合の数である。
例として、特定の例示的な塩基配列、核酸塩基修飾及びそのパターン、糖修飾及びそのパターン、インターヌクレオチド結合及びそのパターン、結合リン立体化学及びそのパターン、リンカー、及び／又は追加の化学的部分を含む特定のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを以下の表１Ａ及び表１Ｂに提示する。とりわけ、オリゴヌクレオチド、例えば、表１Ａにあるものを利用してＭＡＰＴ転写物を標的化することにより、例えば、ＭＡＰＴ転写物及び／又はその産物のレベルが低下し得る。
Figure 2023515862000001
Figure 2023515862000002
Figure 2023515862000003
Figure 2023515862000004
Figure 2023515862000005
Figure 2023515862000006
Figure 2023515862000007
Figure 2023515862000008
Figure 2023515862000009
Figure 2023515862000010
Figure 2023515862000011
Figure 2023515862000012
Figure 2023515862000013
Figure 2023515862000014
Figure 2023515862000015
Figure 2023515862000016
注記：
表１Ａ及び表１Ｂにおいて、説明、塩基配列及び立体化学／結合は、その長さに起因して複数行に分割することもある。特に指定されない限り、表１Ａ及び表１Ｂのオリゴヌクレオチドは全て一本鎖である。当業者が理解するとおり、ヌクレオシド単位は修飾されておらず、特に（例えば、ｒ、ｍ、ｍ５、ｅｏ等で）指示されない限り、非修飾核酸塩基及び２’－デオキシ糖を含む； 結合は、特に指示されない限り、天然リン酸結合である；及び酸性基／塩基性基は、独立に、その塩形態で存在し得る。オリゴヌクレオチド中の部分及び修飾（又は他の化合物、例えば、それらの部分又は修飾を含む提供されるオリゴヌクレオチドの調製に有用なもの）：
ｍ：２’－ＯＭｅ；
ｍ５：Ｃの５位におけるメチル（核酸塩基は５－メチルシトシンである）；
ｍ５Ｃｅｏ：５－メチル ２’－Ｏ－メトキシエチルＣ；
ｅｏ：２’－ＭＯＥ（２’－Ｏ－メトキシエチル，２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）；
Ｏ，ＰＯ：リン酸ジエステル（リン酸）。これは末端基（又はその成分）、又は結合、例えば、リンカーとオリゴヌクレオチド鎖との間の結合、インターヌクレオチド結合（天然リン酸結合）等であり得る。リン酸ジエステルは、立体化学／結合欄では典型的には「Ｏ」で指示され、説明欄では典型的には印は付されない（それが末端基、例えば５’－末端基である場合、説明欄ではそれが指示され、立体化学／結合欄では典型的には指示されない）；説明欄において結合が指示されない場合、特に指示されない限り、それは典型的にはリン酸ジエステルである。説明欄においてリンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖との間のリン酸結合には印が付されないこともあり、立体化学／結合欄において「Ｏ」で指示されないこともある点に留意されたい；
＊，ＰＳ：ホスホロチオエート。これは末端基（それが末端基、例えば、５’－末端基である場合、説明欄ではそれが指示され、立体化学／結合では典型的には指示されない）、又は結合、例えば、リンカー（例えば、Ｌ００１）とオリゴヌクレオチド鎖との間の結合、インターヌクレオチド結合（ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合）等であり得る；
Ｒ，Ｒｐ：Ｒｐ配置のホスホロチオエート。＊ Ｒ（又は＊Ｒ）は、Ｒｐ配置の単一のホスホロチオエート結合を指示していることに留意されたい ；
Ｓ，Ｓｐ：Ｓｐ配置のホスホロチオエート。説明中の＊ Ｓ（又は＊Ｓ）は、Ｓｐ配座の単一のホスホロチオエート結合を指示していることに留意されたい；
Ｘ：立体的にランダムなホスホロチオエート；
ｎ００１：
Figure 2023515862000017
；
ｎＸ 立体的にランダムなｎ００１；
ｎ００１Ｒ，ｎＲ：Ｒｐ配置のｎ００１；
ｎ００１Ｓ，ｎＳ：Ｓｐ配置のｎ００１。
長さ
当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチドは、様々な使用に望ましい特性及び／又は活性が提供されるように様々な長さであり得る。当技術分野では、オリゴヌクレオチド長さを評価、選択及び／又は最適化する多くの技術が利用可能であり、本開示において利用することができる。本明細書で実証されるとおり、多くの実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、その標的とハイブリダイズしてその標的及び／又はコードされるその産物のレベルを低下させるのに好適な長さである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸（例えば、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡ）を認識するのに十分な長さである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と他の核酸（例えば、ＭＡＰＴでない塩基配列を有する核酸）とを区別してオフターゲット効果を低減するのに十分な長さである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、製造又は生産の複雑性を低減し、及び製品コストを低減するのに十分な短さである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は約１０～５００核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１０～５００核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１０～５０核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１５～５０核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１５～約３０核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１０～約２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は約１５～約２２核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約１８核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約１９核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２０核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２１核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２２核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２３核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２４核酸塩基長である。一部の実施形態において、塩基配列は、約２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、各核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの任意選択で置換されている互変異性体である。
領域、ウィング及びコア
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、その各々が独立に１個以上の連続ヌクレオシドと任意選択で１個以上のインターヌクレオチド結合とを含む幾つかの領域を含む。一部の実施形態において、ある領域は、その隣の１つ又は複数の領域の対応する構造的特徴と異なる１つ以上の構造的特徴がそれに備わっている点で、その隣の１つ又は複数の領域と異なる。例示的な構造的特徴としては、核酸塩基修飾及びそのパターン、糖修飾及びそのパターン、インターヌクレオチド結合及びそのパターン（これはインターヌクレオチド結合タイプ（例えば、リン酸、ホスホロチオエート、ホスホロチオエートトリエステル、中性インターヌクレオチド結合等）及びそのパターンであり得る、結合リン修飾（骨格リン修飾）及びそのパターン、骨格キラル中心（結合リン）立体化学及びそのパターン［例えば、キラル制御されたインターヌクレオチド結合のＲｐ及び／又はＳｐの組み合わせ（５’から３’に順番に）であって、存在する場合、任意選択でキラル制御されていないインターヌクレオチド結合及び／又は天然リン酸結合を伴うもの（例えば、ＯＳＯＯＯ ＲＳＳＲＳ ＳＳＳＲＳ ＳＯＯＯＳ）］が挙げられる。一部の実施形態において、領域は、その隣の１つ又は複数の領域に存在しない化学修飾（例えば、糖修飾、塩基修飾、インターヌクレオチド結合、又はインターヌクレオチド結合の立体化学）を含む。一部の実施形態において、領域は、その隣の１つ又は複数の領域に存在する化学修飾を欠いている。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つ以上の領域を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３つ以上の領域を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２つの隣り合う領域を含むか又はそれからなり、ここで、一方の領域はウィング領域、他方はコア領域と称される。かかるオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア又はコア－ウィング構造を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３つの隣り合う領域を含むか又はそれからなり、ここで、１つの領域には２つの隣り合う領域が横に位置する。一部の実施形態において、中央の領域はコア領域、及び横に位置する領域の各々はウィング領域（コアの５’末端に結合している場合には５’－ウィング、コアの３’末端に結合している場合には３’－ウィング）と称される。かかるオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造を含むか又はそれからなる。
一部の実施形態において、第１の領域（例えば、ウィング）は、第２の領域に存在しない１つ又は複数の糖修飾又はそのパターンが第１の領域に含まれる点で、第２の領域（例えば、コア）と異なる。一部の実施形態において、第１の（例えば、ウィング）領域は、第２の（例えば、コア）領域に存在しない糖修飾又はそのパターンを含む。一部の実施形態において、糖修飾は２’－修飾である。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルである。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾糖は二環式糖、例えばＬＮＡ糖である。一部の実施形態において、領域中の各糖は、独立に修飾されている。一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング）の各糖は、独立に、互いに同じであるか又は異なり得る修飾を含む。一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング）の各糖は、同じ修飾、例えば、本開示に記載されるとおりの２’－修飾を含む。一部の実施形態において、領域（例えば、コア）の糖は修飾されていない。一部の実施形態において、領域（例えば、コア）の各糖は、非修飾ＤＮＡ糖（２’位に２つの－Ｈがある）である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア、コア－ウィング、又はウィング－コア－ウィング構造を含むか又はそれからなり、ここで、各ウィングは、独立に、１つ以上の糖修飾を含み、コア中の各糖は天然ＤＮＡ糖（２’位に２つの－Ｈがある）である。
それに加えて又は代えて、第１の領域（例えば、ウィング）は、別の領域（例えば、コア又は別のウィング）と異なる１つ又は複数のインターヌクレオチド結合又はそのパターンを含むことができる。一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング）は２つ以上の連続する天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、領域（例えば、コア）は、連続する天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア、コア－ウィング、又はウィング－コア－ウィング構造を含むか又はそれからなり、ここで、少なくとも１つのウィングは、独立に、２つ以上の連続する天然リン酸結合を含み、コアは、連続する天然リン酸結合を含まない。一部の実施形態では、ウィング－コア－ウィング構造において、各ウィングは、独立に、２つ以上の連続するインターヌクレオチド結合を含む。特に注記しない限り、ウィング－コア－ウィング構造の立体化学の目的上、コアをウィングと連結するインターヌクレオチド結合は、コアに含まれる（例えば、上記を参照）。
一部の実施形態において、領域は、５’－ウィング、３’－ウィング、又はコアである。一部の実施形態において、５’－ウィングはオリゴヌクレオチドの５’末端側にあり、３’－ウィングはオリゴヌクレオチドの３’末端側にあり、及びコアは５’－ウィングと３’－ウィングとの間にあり、このオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造又はフォーマットを含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、コアは、隣接天然ＤＮＡ糖（２’－デオキシリボース）のスパンを含む。一部の実施形態において、コアは、少なくとも５個の隣接天然ＤＮＡ糖（２’－デオキシリボース）のスパンを含む。一部の実施形態において、コアは、少なくとも１０個の隣接天然ＤＮＡ糖（２’－デオキシリボース）のスパンを含む。一部の実施形態において、コアはギャップとして参照される。一部の実施形態において、ウィング－コア－ウィング構造を含むか又はそれからなるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーとして記載される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア構造を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの構造は、コア－ウィング構造を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング、ウィング－コア、又はウィング－コアを含むか又はそれからなるオリゴヌクレオチド鎖を含むか又はそれからなり、ここで、オリゴヌクレオチド鎖は、任意選択で本開示に記載されるとおりのリンカーを介して追加の化学的部分にコンジュゲートされる。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴを標的化するオリゴヌクレオチドであって、１つ又は２つのウィングとコアとを含む構造を有し、及びウィング－コア－ウィング、コア－ウィング、又はウィング－コア構造を含むか又はそれからなるオリゴヌクレオチドを提供する。
リボヌクレアーゼＨ（ＲＮアーゼＨ、例えば、ＲＮアーゼＨ１、ＲＮアーゼＨ２等）は、報告によれば、ＲＮＡとＤＮＡとのハイブリッドを含む構造（例えば、ヘテロ二重鎖）を認識して、そのＲＮＡを切断する。一部の実施形態において、隣接する天然ＤＮＡ糖（例えばコア領域にある２’－デオキシリボース）のスパンを含むオリゴヌクレオチドは、ｍＲＮＡなどのＲＮＡにアニールしてヘテロ二重鎖を形成する能力を有し；及びこのヘテロ二重鎖構造は、ＲＮアーゼＨによって認識される能力を有し、このＲＮＡがＲＮアーゼＨによって切断される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのコアは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個又はそれを超える隣接する天然ＤＮＡ糖を含み、コアは、標的転写物［例えば、ＭＡＰＴ転写物（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等）］に特異的にアニールする能力を有し；及び形成された構造は、ＲＮアーゼＨによって認識される能力を有し、この転写物がＲＮアーゼＨによって切断される。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのコアは、５個以上の隣接するＤＮＡ糖を含む。
領域、例えば、ウィング、コア等は、様々な好適な長さであり得る。一部の実施形態において、領域（例えば、ウィング、コア等）は、１～３０、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個又はそれを超える核酸塩基を含む。本開示に記載されるとおり、一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されている単環式、二環式又は多環式の環を含み、この環は、少なくとも１個の窒素環原子を有し；一部の実施形態において、各核酸塩基は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ、又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、ウィング、例えば、第１のウィング、第２のウィング、５’－ウィング、３’－ウィング等は、約１～１０、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、１核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約２核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約３核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約４核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約５核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約６核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィングは、約７核酸塩基長である。一部の実施形態において、ウィング－コア－ウィング構造の各ウィングが、独立に、本開示に記載されるとおりの長さを有する。一部の実施形態において、２つのウィングは同じ長さである。一部の実施形態において、２つのウィングは異なる長さである。一部の実施形態において、コアは、約５～２５、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれを超える長さである。一部の実施形態において、コアは、約５核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約６核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約７核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約８核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約９核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１０核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１１核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１２核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１３核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１４核酸塩基長である。一部の実施形態において、コアは、約１５核酸塩基長である。例えば、一部の実施形態において、ウィング－コア－ウィングは、２－９－６、３－９－３、３－９－４、３－９－５、４－７－４、４－９－４、４－９－５、４－１０－５、４－１１－４、４－１１－５、５－７－５、５－８－６、５－９－３、５－９－５、５－１０－４、５－１０－５、６－７－６、６－８－５、又は６－９－２のものである。一部の実施形態において、それは５－１０－５である。
一部の実施形態において、ウィングは、１つ以上の糖修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング－コア－ウィング構造の２つのウィングは、異なる糖修飾パターン又は異なる糖修飾を含む（及びこのオリゴヌクレオチドは、「非対称」フォーマットを有するか、又はそれを含む）。一部の実施形態において、糖修飾は、糖修飾がない場合と比較して、安定性及び／又はアニーリング特性の向上を提供する。
一部の実施形態において、第１のウィング（例えば、５’－ウィング）は１つ以上の２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）を含む。一部の実施形態において、第１のウィングの各糖が２’－ＯＲ修飾を含む。一部の実施形態において、２’－ＯＲは２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、第１のウィングの各糖が２’－ＭＯＥを含む。
一部の実施形態において、第２のウィング（例えば、３’－ウィング）は１つ以上の２’－ＯＲ修飾（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）を含む。一部の実施形態において、第２のウィングの各糖が２’－ＯＲ修飾を含む。一部の実施形態において、２’－ＯＲは２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、第２のウィングの各糖が２’－ＯＭｅを含む。一部の実施形態において、第２のウィング、例えば、３’－ウィングは、第１のウィング、例えば、５’－ウィングの同じ糖修飾パターンを共有しない。一部の実施形態において、第２のウィング、例えば、３’－ウィングは、第１のウィング、例えば、５’－ウィングの糖修飾を含有しない。当業者が理解するとおり、一部の実施形態において、第１のウィングが３’－ウィングであり得、第２のウィングが５’－ウィングであり得る。
一部の実施形態において、コアは、１～２５、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は２’－ＯＲ基を含まないか、又は二環式糖若しくは多環式糖でない糖を含む。一部の実施形態において、コアは、１～２５、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は２’－ＯＲ基を含まない糖を含む。一部の実施形態において、コアは、１～２５、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は２つの２’－Ｈを含む糖を含む。多くの実施形態において、コアは２’－ＯＲ基を含まない。多くの実施形態において、コア領域中の糖は２つの２’－Ｈを有する。
一部の実施形態において、特定の糖修飾、例えば２’－ＭＯＥは、特定の条件下で、他の糖修飾、例えば２’－ＯＭｅと比べて高い安定性をもたらす。一部の実施形態において、ウィングは２’－ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態において、ピリミジン塩基（例えば、Ｃ、Ｕ、Ｔ等）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態において、ウィングの各糖単位は２’－ＭＯＥ修飾を含む。一部の実施形態において、プリン塩基（例えば、Ａ、Ｇ等）を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＭＯＥ修飾を含まない（例えば、かかる各ヌクレオシド単位が２’－ＯＭｅを含むか、又は２’－修飾を含まない等）。一部の実施形態において、プリン塩基を含むウィングの各ヌクレオシド単位は、２’－ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、２’－ＭＯＥ修飾を含む糖単位の３’位の各インターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合である。
一部の実施形態において、ウィングは２’－ＭＯＥ修飾を含まない。一部の実施形態において、ウィングは２’－ＯＭｅ修飾を含む。一部の実施形態において、ウィングの各ヌクレオシド単位は、独立に、２’－ＯＭｅ修飾を含む。
一部の実施形態において、ウィングは、二環式糖を含む。一部の実施形態において、各ウィングは、独立に、１つ以上の二環式糖を含む。
一部の実施形態において、二環式糖は、ＬＮＡ、ｃＥｔ又はＢＮＡ糖である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有する。一部の実施形態において、コアは、１つ以上の天然ＤＮＡ糖を含む。一部の実施形態において、コアは、５個以上の連続する天然ＤＮＡ糖を含む。一部の実施形態において、コアは、任意選択で連続している５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、５～３０個、又は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個又はそれを超える天然ＤＮＡ糖を含む。一部の実施形態において、コアは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５個又はそれを超える連続する天然ＤＮＡ糖を含む。一部の実施形態において、コアは、１０個以上の連続する天然ＤＮＡ糖を含む。一部の実施形態において、コアは、標的ｍＲＮＡにハイブリダイズすることが可能であり、これによりＲＮアーゼＨによる認識が可能な二重鎖構造が形成され、ＲＮアーゼＨがこのｍＲＮＡを切断することが可能になる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有し、及び非対称フォーマットを有する。
一部の実施形態では、非対称フォーマットを有するオリゴヌクレオチドにおいて、一方のウィングは、糖修飾又はそのパターン、又は骨格インターヌクレオチド結合又はそのパターン、又は骨格キラル中心又はそのパターンがもう一方と異なる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、一方のウィングが他方のウィングと異なる糖修飾を含む点で非対称フォーマットを有する。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、一方のウィングが他方のウィングと異なる糖修飾パターンを含む点で非対称フォーマットを有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド（又はウィング、コア、領域、ブロック又はその任意の一部分）は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の修飾、修飾パターン、インターヌクレオチド結合、インターヌクレオチド結合パターン、キラル中心パターン、ウィング、コア、ブロック、領域、及びフォーマットは、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載される修飾、修飾パターン、インターヌクレオチド結合、インターヌクレオチド結合パターン、キラル中心パターン、ウィング、コア、ブロック、領域、及び／又はフォーマット（限定はされないが、非対称フォーマットを含む）であり得るか又はそれを含み得る。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア構造であるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、それぞれ独立に、少なくとも１つの２’－ＭＯＥを含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、それぞれ独立に、少なくとも１つの２’－ＯＭｅを含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、非対称フォーマットを含むか、又はそれからなる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、対称フォーマットを含むか、又はそれからなる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、非対称フォーマットであるか又はそれを含み、ここで、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造であり、ここで、第１のウィングのフォーマットは第２のウィングのフォーマットと異なる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、非対称フォーマットであるか又はそれを含み、ここで、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造であり、ここで、第１及び第２のウィングは、糖修飾（又はその組み合わせ若しくはパターン）及び／又はインターヌクレオチド結合（又はその組み合わせ若しくはパターン）が異なる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、非対称フォーマットであるか又はそれを含むみ、ここで、オリゴヌクレオチドの構造は、ウィング－コア－ウィング構造であり、ここで、第１及び第２のウィングは、糖修飾（又はその組み合わせ若しくはパターン）が異なる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、１つのタイプの糖を含み、他方はそのタイプ及び第２のタイプを含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、コアは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超えて連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、コアは、少なくとも５個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、コアは、少なくとも６個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、コアは、少なくとも７個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、ここで、コアは、少なくとも８個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、ここで、コアは、少なくとも９個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、ここで、コアは、少なくとも１０個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも３つの異なるタイプのインターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合；少なくとも１つのホスホロチオエート；及び少なくとも１つの中性又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合；キラル制御されている少なくとも１つのホスホロチオエート；及び少なくとも１つの中性又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合；少なくとも１つのホスホロチオエート；及びキラル制御されている少なくとも１つの中性又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸インターヌクレオチド結合；キラル制御されている少なくとも１つのホスホロチオエート；及びキラル制御されている少なくとも１つの中性又は非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、ここで、コアは、少なくとも１２個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、コアと少なくとも１つのウィングとを含み、ここで、コアは、少なくとも１４個の連続する２’－デオキシリボース糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、少なくとも２つの異なるタイプの糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、２’－ＤＮＡ糖（天然２’－デオキシリボース）及び２’－修飾を含む糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、２’－ＤＮＡ糖（天然２’－デオキシリボース）及び２’－ＯＭｅ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然２’－デオキシリボース糖（非修飾ＤＮＡ糖）、少なくとも１つのＬＮＡ糖及び少なくとも１つの２’－ＭＯＥ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）、ＬＮＡ糖及び２’－ＭＯＥ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）、少なくとも１つのＬＮＡ糖及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）、ＬＮＡ糖及び２’－ＯＭｅ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、少なくとも３つの異なるタイプの糖（例えば、非修飾糖及び様々な修飾を有する修飾糖から選択される）を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、少なくとも１つのウィングは、１つ以上の（１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の）ＬＮＡ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、１つ以上の２’－ＭＯＥ糖及び１つ以上のＬＮＡ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、１つ以上のＬＮＡ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、１つ以上のＬＮＡ糖及び１つ以上の２’－ＭＯＥ糖を含み、他方のウィングは、１つ以上のＬＮＡ糖及び１つ以上の２’－ＯＭｅ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）、ＬＮＡ糖、及び２’－ＭＯＥ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、少なくとも３つの異なるタイプの糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）及び少なくとも１つの修飾糖（２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）と比較して）を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）及び少なくとも２つの糖修飾を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造は、ウィングであるか又はそれを含み、ここで、ウィングは、少なくとも３つの異なるタイプの糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも１塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも２塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも３塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも４塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは５塩基である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも６塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは、少なくとも７塩基を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィングを含み、ここで、ウィングは８塩基である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、第１及び第２のウィングは、各々が、２つの異なるタイプの糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、少なくとも１つの２’－ＭＯＥ糖を含み、他方のウィングは、少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）及び少なくとも１つの修飾糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの構造はウィング－コア－ウィング構造であるか又はそれを含み、ここで、一方のウィングは、天然２’－デオキシリボース（非修飾ＤＮＡ糖）及び少なくとも２つの修飾糖を含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載され、又は当技術分野において公知のとおりの任意の第１のウィング、コア及び／又は第２のウィングを含み得る。
一部の実施形態において、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド配列であるか、それを含むか、又はそのスパンを含む塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載され、又は当技術分野において公知のとおりの第１のウィング、コア及び／又は第２のウィングを含み得る。
インターヌクレオチド結合
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、塩基修飾、糖修飾、及び／又はインターヌクレオチド結合修飾を含む。本開示では、核酸塩基を含む単位、例えばヌクレオシドを結合するために、様々なインターヌクレオチド結合が利用され得る。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合と１つ以上の天然リン酸結合との両方を含む。当業者には広く公知のとおり、天然リン酸結合は、天然ＤＮＡ及びＲＮＡ分子に広く見られ；これは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－の構造を有し、ＤＮＡ及びＲＮＡのヌクレオシド中の糖を連結し、生理的ｐＨ（約７．４）で様々な塩形態であることができ、天然リン酸結合は主に、－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－）Ｏ－であるアニオンとの塩形態で存在する。修飾インターヌクレオチド結合、又は非天然リン酸結合とは、天然リン酸結合又はその塩形態でないインターヌクレオチド結合である。修飾インターヌクレオチド結合も、その構造に依存して、その塩形態であり得る。例えば、当業者が理解するとおり、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－の構造を有するホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、例えば生理的ｐＨ（約７．４）において、－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ－）Ｏ－であるアニオンとの様々な塩形態であり得る。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾インターヌクレオチド結合、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホン酸、ホスホロアミド酸、チオホスフェート、３’－チオホスフェート、又は５’－チオホスフェートであるインターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを含むキラルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は、そのキラル結合リンに関してキラル制御されている。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は、そのキラル結合リンに関して立体化学的に純粋である。一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合はキラル制御されていない。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の位置及び結合リン配置（Ｒｐ又はＳｐ）並びにアキラルインターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合）の位置を含むか又はそれからなる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々のインターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ、式Ｉ－ａ、式Ｉ－ｂ、又は式Ｉ－ｃ、式Ｉ－ｎ－１、式Ｉ－ｎ－２、式Ｉ－ｎ－３、式Ｉ－ｎ－４、式ＩＩ、式ＩＩ－ａ－１、式ＩＩ－ａ－２、式ＩＩ－ｂ－１、式ＩＩ－ｂ－２、式ＩＩ－ｃ－１、式ＩＩ－ｃ－２、式ＩＩ－ｄ－１、式ＩＩ－ｄ－２等のもの）は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりの修飾インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ、式Ｉ－ａ、式Ｉ－ｂ、又は式Ｉ－ｃ、式Ｉ－ｎ－１、式Ｉ－ｎ－２、式Ｉ－ｎ－３、式Ｉ－ｎ－４、式ＩＩ、式ＩＩ－ａ－１、式ＩＩ－ａ－２、式ＩＩ－ｂ－１、式ＩＩ－ｂ－２、式ＩＩ－ｃ－１、式ＩＩ－ｃ－２、式ＩＩ－ｄ－１、式ＩＩ－ｄ－２等の構造、又はその塩形態を有する修飾インターヌクレオチド結合）を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、非負電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、正電荷インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合（例えば、式Ｉ－ｎ－１、式Ｉ－ｎ－２、式Ｉ－ｎ－３、式Ｉ－ｎ－４、式ＩＩ、式ＩＩ－ａ－１、式ＩＩ－ａ－２、式ＩＩ－ｂ－１、式ＩＩ－ｂ－２、式ＩＩ－ｃ－１、式ＩＩ－ｃ－２、式ＩＩ－ｄ－１、式ＩＩ－ｄ－２等のもの）は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号に記載されるとおりである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合は、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々のかかるインターヌクレオチド結合は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりの式Ｉ－ｎ－１、式Ｉ－ｎ－２、式Ｉ－ｎ－３、式Ｉ－ｎ－４、式ＩＩ、式ＩＩ－ａ－１、式ＩＩ－ａ－２、式ＩＩ－ｂ－１、式ＩＩ－ｂ－２、式ＩＩ－ｃ－１、式ＩＩ－ｃ－２、式ＩＩ－ｄ－１、式ＩＩ－ｄ－２等のものである。
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、オリゴヌクレオチドの送達及び／又は活性（例えば、標的遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性及び／又は発現を減少させる能力）を向上させることができる。
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているトリアゾリルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合（例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合）は、任意選択で置換されているアルキニルを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、トリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分、例えばトリアゾリル基）は置換されている。一部の実施形態において、トリアゾール部分は非置換である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている環状グアニジン部分を含み、
Figure 2023515862000018
（式中、ＷはＯ又はＳである）の構造を有する。一部の実施形態において、ＷはＯである。一部の実施形態において、ＷはＳである。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は立体化学的に制御されている。
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は中性インターヌクレオチド結合は、トリアゾール部分を含むインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合又は非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、トリアゾール部分（例えば、任意選択で置換されているトリアゾリル基）を含むインターヌクレオチド結合は、
Figure 2023515862000019
の構造を有する。一部の実施形態において、トリアゾール部分を含むインターヌクレオチド結合は、
Figure 2023515862000020
の構造を有する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合、例えば、非負電荷インターヌクレオチド結合、中性インターヌクレオチド結合は、環状グアニジン部分を含む。一部の実施形態において、環状グアニジン部分を含むインターヌクレオチド結合は、
Figure 2023515862000021
の構造を有する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合、又は中性インターヌクレオチド結合は、
Figure 2023515862000022
（式中、ＷはＯ又はＳである）から選択される構造であるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、Ｔｍｇ基
Figure 2023515862000023
を含む。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合はＴｍｇ基を含み、
Figure 2023515862000024
（「Ｔｍｇインターヌクレオチド結合」）の構造を有する。一部の実施形態において、中性インターヌクレオチド結合は、ＰＮＡ及びＰＭＯのインターヌクレオチド結合と、Ｔｍｇインターヌクレオチド結合とを含む。
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３～２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるような１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている３～２０員環ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、５員環である。一部の実施形態において、かかるヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、６員環である。
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～２０員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるような１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～２０員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるような１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素であるような１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員環ヘテロアリール基を含む。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、結合リンに直接結び付けられている。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているトリアゾリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、非置換トリアゾリル基、例えば、
Figure 2023515862000025
を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換トリアゾリル基、例えば、
Figure 2023515862000026
を含む。
一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～２０員ヘテロシクリル基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～１０個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～２０員ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５～６員ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、１～４個のヘテロ原子を有する任意選択で置換されている５員ヘテロシクリル基を含み、ここで、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素である。一部の実施形態において、少なくとも２個のヘテロ原子が窒素である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は結合リンに直接結合する。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、リンカーを介して、例えば、ヘテロシクリル基が、その＝Ｎ－で結合リンに直接結合するグアニジン部分の一部であるとき、＝Ｎ－を介して結合リンに結合する。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されている
Figure 2023515862000027
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、置換されている
Figure 2023515862000028
基を含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、
Figure 2023515862000029
基を含む。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ１は、独立に、メチルである。
一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合、例えば非負電荷インターヌクレオチド結合は、その各々が任意選択で置換されているトリアゾール又はアルキン部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はトリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は非置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は置換トリアゾール部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合はアルキル部分を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、任意選択で置換されているアルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は非置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は置換アルキニル基を含む。一部の実施形態において、アルキニル基は結合リンに直接結合する。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、異なる種類のインターヌクレオチドリン結合を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つの修飾された（非天然の）インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つのホスホロチオエートとを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つの非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、中性インターヌクレオチド結合がホスホロチオエートインターヌクレオチド結合（ＰＳ）よりも高い疎水性であり得、ＰＳが天然リン酸結合（ＰＯ）よりも高い疎水性であり得ることを注記する。典型的には、ＰＳ又はＰＯと異なり、中性インターヌクレオチド結合は担持する電荷が低い。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の中性インターヌクレオチド結合を組み込むと、オリゴヌクレオチドが細胞によって取り込まれる能力及び／又はエンドソームから逃れる能力が増加し得ることを注記する。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、１つ以上の中性インターヌクレオチド結合の組込みを利用して、オリゴヌクレオチドとその標的核酸との間で形成される二重鎖の融解温度を調節し得ることを注記する。
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、オリゴヌクレオチドに１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば、中性インターヌクレオチド結合を組み込むと、オリゴヌクレオチドが遺伝子ノックダウンなどの機能を媒介する能力を増加させることが可能となり得ることを注記する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば、核酸又はそれによってコードされる産物のレベルのノックダウンを媒介する能力を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えば遺伝子の発現のノックダウンを媒介する能力を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む。
多くの実施形態において、十分に実証されているとおり、本開示のオリゴヌクレオチドは、２つ以上の異なるインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、非負電荷インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合と、非負電荷インターヌクレオチド結合と、天然リン酸結合とを含む。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合は、中性インターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、非負電荷インターヌクレオチド結合はｎ００１である。一部の実施形態において、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている。一部の実施形態において、各キラル修飾インターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている。
天然ＤＮＡ及びＲＮＡにあるような典型的な結合は、インターヌクレオチド結合が２つの糖（非修飾であっても、又は本明細書に記載されるとおり修飾されていても、いずれであり得る）と結合を形成するものである。多くの実施形態において、本明細書に例示されるとおり、インターヌクレオチド結合はその酸素原子又はヘテロ原子で一方の任意選択で修飾されているリボース又はデオキシリボースとその５’炭素における結合を形成し、他方の任意選択で修飾されているリボース又はデオキシリボースとその３’炭素における結合を形成する。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合によって連結される各ヌクレオシド単位は、独立に、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又は任意選択でＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換されている互変異性体である核酸塩基を独立に含む。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、Ｐ－メチル又はＰ－エチルｐｈＮＡなど、Ｐ－アルキルホスホン酸核酸（ｐｈＮＡ）にあるように、カノニカルなリン酸ジエステル結合の負電荷非架橋酸素がメチル（Ｍｅｔ）基又はエチル（Ｅｔ）基などの非荷電アルキル置換基によって置き換えられているインターヌクレオチド結合を含む。例えば、Micklefield et al. 2001 Curr. Med. Chem. 8, 1157-1179；及びArangundy-Franklin et al. 2019 Nat. Chem. 11, 533-542を参照のこと。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドはホスホノメチル－トレオシル核酸（ｔＰｈｏＮＡ）であり、及び／又はホスホノメチル－トレオシルインターヌクレオチド結合を含む。Liu et al. 2018 J. Am. Chem. Soc. 140, 6690-6699。
当業者が理解するとおり、本開示では、多くの他のタイプのインターヌクレオチド結合、例えば、米国特許第３，６８７，８０８号；同第４，４６９，８６３号；同第４，４７６，３０１号；同第５，１７７，１９５号；同第５，０２３，２４３号；同第５，０３４，５０６号；同第５，１６６，３１５号；同第５，１８５，４４４号；同第５，１８８，８９７号；同第５，２１４，１３４号；同第５，２１６，１４１号；同第５，２３５，０３３号；同第５，２６４，４２３号；同第５，２６４，５６４号；同第５，２７６，０１９号；同第５，２７８，３０２号；同第５，２８６，７１７号；同第５，３２１，１３１号；同第５，３９９，６７６号；同第５，４０５，９３８号；同第５，４０５，９３９号；同第５，４３４，２５７号；同第５，４５３，４９６号；同第５，４５５，２３３号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４６６，６７７号；同第５，４７０，９６７号；同第５，４７６，９２５号；同第５，４８９，６７７号；同第５，５１９，１２６号；同第５，５３６，８２１号；同第５，５４１，３０７号；同第５，５４１，３１６号；同第５，５５０，１１１号；同第５，５６１，２２５号；同第５，５６３，２５３号；同第５，５７１，７９９号；同第５，５８７，３６１号；同第５，５９６，０８６号；同第５，６０２，２４０号；同第５，６０８，０４６号；同第５，６１０，２８９号；同第５，６１８，７０４号；同第５，６２３，０７０号；同第５，６２５，０５０号；同第５，６３３，３６０号；同第５，６４，５６２号；同第５，６６３，３１２号；同第５，６７７，４３７号；同第５，６７７，４３９号；同第６，１６０，１０９号；同第６，２３９，２６５号；同第６，０２８，１８８号；同第６，１２４，４４５号；同第６，１６９，１７０号；同第６，１７２，２０９号；同第６，２７７，６０３号；同第６，３２６，１９９号；同第６，３４６，６１４号；同第６，４４４，４２３号；同第６，５３１，５９０号；同第６，５３４，６３９号；同第６，６０８，０３５号；同第６，６８３，１６７号；同第６，８５８，７１５号；同第６，８６７，２９４号；同第６，８７８，８０５号；同第７，０１５，３１５号；同第７，０４１，８１６号；同第７，２７３，９３３号；同第７，３２１，０２９号；又は同第ＲＥ３９４６４号に記載されるものを利用し得る。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第１０１６０９６９号、米国特許出願公開第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許出願公開第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の核酸塩基、糖、インターヌクレオチド結合、キラル補助基／試薬、及びオリゴヌクレオチド合成技術（試薬、条件、サイクル等）は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるものである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、一定の条件下で「自己放出」する傾向があるリン修飾を独立に含む１つ以上のヌクレオチドを含む。即ち、一定の条件下では、特定のリン修飾は、それがオリゴヌクレオチドから自己切断して、例えば天然リン酸結合を提供するように設計される。かかるリン修飾基の特定の例については、米国特許第９９８２２５７号を参照することができる。一部の実施形態において、自己放出基はモルホリノ基を含む。一部の実施形態において、自己放出基は、インターヌクレオチドリンリンカーに薬剤を送達する能力によって特徴付けられ、この薬剤は、例えば脱硫など、リン原子の更なる修飾を促進するものである。一部の実施形態において、薬剤は水であり、更なる修飾は、加水分解による天然リン酸結合の形成である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの１つ以上の薬学的特性及び／又は活性を向上させる１つ以上のインターヌクレオチド結合を含む。当技術分野では、ある種のオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼによって容易に分解され、細胞質膜を通した細胞取込みの低さを呈することが十分に裏付けられている（Poijarvi-Virta et al., Curr. Med. Chem. (2006), 13(28);3441-65；Wagner et al., Med. Res. Rev. (2000), 20(6):417-51；Peyrottes et al., Mini Rev. Med. Chem. (2004), 4(4):395-408；Gosselin et al., (1996), 43(1):196-208；Bologna et al., (2002), Antisense & Nucleic Acid Drug Development 12:33-41）。Vives et al.（Nucleic Acids Research (1999), 27(20):4071-76）は、ｔｅｒｔ－ブチルＳＡＴＥプロオリゴヌクレオチドが一定の条件下で親オリゴヌクレオチドと比較して細胞透過性の著しい増加を示したことを報告した。
所望のオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性が実現するように、様々なタイプのインターヌクレオチド結合を他の構造要素、例えば糖の組み合わせにおいて利用し得る。例えば、本開示は、オリゴヌクレオチドを設計する際に、常法的に、任意選択で天然リン酸結合及び天然糖と共に、修飾インターヌクレオチド結合及び修飾糖を利用する。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の修飾糖を含むオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、１つ以上の修飾糖及び１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合（これらの１つ以上は、天然リン酸結合である）を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
オリゴヌクレオチド組成物
とりわけ、本開示は、様々なオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドのオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばオリゴヌクレオチド組成物は、本開示に記載される複数のオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されていない（立体的にランダムである）。
天然リン酸結合の結合リンは、アキラルである。多くの修飾インターヌクレオチド結合、例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の結合リンは、キラルである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物の調製時（例えば、従来のホスホロアミダイトオリゴヌクレオチド合成において）、キラル結合リンの配置は意図的に設計又は制御されず、様々な立体異性体（ジアステレオ異性体）のランダムな複合的混合物であるキラル制御されていない（立体的にランダムな）オリゴヌクレオチド組成物（実質的にラセミ体の製剤）が作り出される－ｎ個のキラルインターヌクレオチド結合（結合リンがキラルである）を有するオリゴヌクレオチドについては、典型的には２ｎ個の立体異性体となる（例えば、ｎが１０のとき、２１０＝１，０３２個；ｎが２０のとき、２２０＝１，０４８，５７６個）。これらの立体異性体は同じ化学構成を有するが、その結合リンの立体化学パターンに関して違いがある。
一部の実施形態において、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物は、特定の目的及び／又は適用に十分な特性及び／又は活性を有する。一部の実施形態において、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比べて生産が一層安価、容易及び／又は単純であり得る。しかしながら、立体的にランダムな組成物中の立体異性体は様々な特性、活性、及び／又は毒性を有し得るため、特に、同じ化学構成のオリゴヌクレオチドのある種のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較すると、立体的にランダムな組成物による一貫性のない治療効果、及び／又は意図しない副作用が生じ得る。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計及び調製する技術を包含する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、制御された／予め決められた（立体的にランダムな組成物の場合のようにランダムでない）レベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、これらのオリゴヌクレオチドは、１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合に同じ結合リン立体化学を共有する（キラル制御されたインターヌクレオチド結合）。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ骨格キラル中心パターン（結合リンの立体化学）を共有する。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、本開示に記載されるとおりである。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の化学構成を共有する。一部の実施形態において、それらは構造的に同一である。
例えば、一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し；
ここで、組成物における複数のうちのオリゴヌクレオチドのレベルはランダムでない（例えば、本明細書に記載されるとおり制御されている／予め決められている）。
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し；
組成物は、共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、複数のうちのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている。
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し；
ここで、共通の塩基配列を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）が、複数のうちのオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドのパーセンテージ／レベルは、（ＤＳ）ｎｃであるか、又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、式中、ＤＳは９０％～１００％であり、及びｎｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。一部の実施形態において、ｎｃは、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも６５％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージ／レベルは少なくとも９５％である。
一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格結合パターンを共有する。一部の実施形態において、複数のうちの各オリゴヌクレオチドは、独立に、各インターヌクレオチド結合部位に独立に特定の化学構成（例えば、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）又はその塩形態（例えば、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－）のインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合部位におけるインターヌクレオチド結合は、同じ形態である。一部の実施形態において、各インターヌクレオチド結合部位におけるインターヌクレオチド結合は、異なる形態である。
一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の化学構成を共有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ形態の共通の化学構成である。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、２つ以上の形態の共通の化学構成である。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、特定のオリゴヌクレオチド又はその薬学的に許容可能な塩のものであるか、又はその特定のオリゴヌクレオチド若しくはその薬学的に許容可能な塩と同じ化学構成を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、共通の化学構成を共有する組成物中の全てのオリゴヌクレオチドの約１％～１００％、（例えば、約５％～１００％、１０％～１００％、２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５０％～９０％又は約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）が、複数のうちのオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、レベルのパーセンテージは、（ＤＳ）ｎｃであるか、又は少なくとも（ＤＳ）ｎｃであり、式中、ＤＳは９０％～１００％であり、及びｎｃは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の数である。一部の実施形態において、ｎｃは、５、６、７、８、９、１０又はそれを超える。一部の実施形態において、レベルは少なくとも１０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも２０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも３０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも４０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも５０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも６０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも６５％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも７０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも７５％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも８０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも８５％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも９０％である。一部の実施形態において、レベルは少なくとも９５％である。
一部の実施形態において、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
一部の実施形態において、本開示は、
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）共通の骨格結合パターン；
ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを複数含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し；
組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている。
一部の実施形態において、本開示は、
ａ）共通の塩基配列；
ｂ）共通の骨格結合パターン；
ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを複数含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し；
ここで、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置の共通の結合リンを含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み；
組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている。
共通の骨格キラル中心パターンは、当業者が理解するとおり、少なくとも１つのＲｐ又は少なくとも１つのＳｐを含む。特定の骨格キラル中心パターンは、例えば表１Ａに例示される。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列及び共通の骨格結合パターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている。
一部の実施形態において、複数のうちの、例えば、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾パターンと、共通のヌクレオシド修飾パターンとを有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の糖修飾パターンを有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を有する。多くの実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同一である。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じオリゴヌクレオチドのものである（当業者は理解し得るとおり、かかるオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、オリゴヌクレオチドの様々な形態の１つで存在し得、同じ又は異なる形態のオリゴヌクレオチドであり得る）。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態において、本開示は、例えば、表１にあって、その「立体化学／結合」にＳ及び／又はＲが含まれる多くのオリゴヌクレオチドの、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で様々な形態の、表１にあって、その「立体化学／結合」にＳ及び／又はＲが含まれる特定のオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、表１にあって、その「立体化学／結合」にＳ及び／又はＲが含まれる特定のオリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態において、組成物中の複数のオリゴヌクレオチドのレベルは、オリゴヌクレオチド中のそれぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度の積として決定することができる。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド（又は核酸）中の２つのヌクレオシドを連結するインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度は、同じ２つのヌクレオシドを連結する二量体のインターヌクレオチド結合のジアステレオ純度によって表され、ここで、この二量体は、同等の条件、一部の例では、同一の合成サイクル条件を用いて調製される。
一部の実施形態において、キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、全てキラル制御されており、この組成物は、完全にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、全てのキラルインターヌクレオチド結合が、キラル制御されたインターヌクレオチド結合であるわけではなく、この組成物は、部分的にキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
オリゴヌクレオチドは、様々な骨格キラル中心パターン（キラル結合リンの立体化学パターン）を含み得るか、又はそれからなり得る。本開示には、特定の有用な骨格キラル中心パターンが記載される。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは共通の骨格キラル中心パターンを共有し、それは、本開示に記載されるパターン（例えば、「骨格キラル中心の立体化学及びパターン」にあるとおりのもの、表１にあるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの骨格キラル中心のパターン等）であるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル的に純粋な（又は立体的に純粋な、立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、これらオリゴヌクレオチドは、独立に、同じ立体異性体のものである［オリゴヌクレオチドの各キラル要素が、各キラル結合リンを含め、独立に定義される（立体的に定義される）ことを含む］。オリゴヌクレオチド立体異性体のキラル的に純粋な（又は立体的に純粋な、立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物は、他の立体異性体を含まない（当業者が理解するとおり、例えば調製、保管等からの１つ以上の意図されない立体異性体が不純物として存在し得る）。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物に優る幾つもの利点を実証することができる。とりわけ、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチド構造の点で、対応する立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物よりも均一性が高い。立体化学を制御することにより、個別の立体異性体の組成物を調製して評価することができ、そのため所望の特性及び／又は活性を備える立体異性体のキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を開発することができる。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、例えば、対応する立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物と比較して、より良好な送達、安定性、クリアランス、活性、選択性、及び／又は毒性プロファイルを提供する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、より良好な有効性、より少ない副作用、及び／又はより利便性及び有効性の高い投薬量レジメンを提供する。とりわけ、本明細書に記載されるとおりの骨格キラル中心パターンを利用して、オリゴヌクレオチド標的の制御された切断（例えば、プレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ等の転写物；切断部位、切断部位における切断の速度及び／又は程度、及び／又は全体的な切断の速度及び程度等の制御を含む）をもたらすことができる。
一部の実施形態において、提供される組成物、例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態において、本開示は、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物、例えば、立体的にランダムなＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性又は発現を減少させる能力を有する立体的にランダムなＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性又は発現を減少させる能力を有する立体的にランダムなＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示される塩基配列（例えば、表１にある塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、それを含むか、又はそのスパン（例えば、少なくとも１０又は１５個の隣接塩基）を含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、立体制御されている（キラル制御されている；一部の実施形態では、立体的に純粋な）１つ以上のインターヌクレオチド結合と、立体的にランダムな１つ以上のインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、立体制御されている（キラル制御されている；一部の実施形態では、立体的に純粋な）１つ以上のインターヌクレオチド結合と、立体的にランダムな１つ以上のインターヌクレオチド結合とを含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、立体制御されている（例えば、キラル制御されている又は立体的に純粋な）１つ以上のインターヌクレオチド結合と、立体的にランダムな１つ以上のインターヌクレオチド結合とを含む。かかるオリゴヌクレオチドは、様々な標的を標的とすることができ、様々な塩基配列を有することができ、及び様々なモダリティ（例えば、ＲＮアーゼＨ機構、立体障害、二本鎖又は一本鎖ＲＮＡ干渉、エクソンスキッピング調節、ＣＲＩＳＰＲ、アプタマー等）の１つ以上によって機能する能力を有することができる。
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ化学構成の複数のオリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含み、１つ以上のインターヌクレオチド結合を有する。一部の実施形態において、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチドは、表１から選択される複数のオリゴヌクレオチドであり、ここで、オリゴヌクレオチドは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合に少なくとも１つのＲｐ又はＳｐ結合リンを含む。一部の実施形態において、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中、複数のオリゴヌクレオチドは、表１から選択される複数のオリゴヌクレオチドであり、ここで、オリゴヌクレオチド中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている（各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合が、独立に、Ｒｐ又はＳｐである）。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な製剤であり、これは、組成物中にあるその単一のオリゴヌクレオチドではないオリゴヌクレオチドが、単一のオリゴヌクレオチドの調製過程からの、場合によっては特定の精製手順後の不純物である点でそのように言える。一部の実施形態において、単一のオリゴヌクレオチドは、表１のオリゴヌクレオチドであり、ここで、オリゴヌクレオチドの各キラルインターヌクレオチド結合は、キラル制御されている（例えば、「立体化学／結合」においてＸではなく、Ｓ又はＲと指示される）。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、対応する立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物と比べて、活性及び／又は安定性の増加、送達の増加、及び／又は補体、ＴＬＲ９活性化などの有害作用を引き起こす能力の低下等を示し得る。一部の実施形態において、立体的にランダムな（キラル制御されていない）オリゴヌクレオチド組成物は、その対応する複数のオリゴヌクレオチドがいかなるキラル制御されたインターヌクレオチド結合も含まない点で、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物とは異なるが、しかし立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物は、他の点ではキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と同一である。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性又は発現を減少させる能力を有するキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物に関する。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性又は発現を減少させる能力を有し、及び本明細書に開示される（例えば表１にある、ここで、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）塩基配列であるか又はそれを含む共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
一部の実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル的に純粋な（又は「立体化学的に純粋な」）オリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、本開示は、表１（例えば、１Ａ）にあるオリゴヌクレオチドのキラル的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチドの各キラルインターヌクレオチド結合は、独立に、キラル制御されている（Ｒｐ又はＳｐ、例えば「立体化学／結合」においてＸでなく、Ｒ又はＳ）。当業者は理解するであろうとおり、化学的選択性が完全さ（絶対的な１００％）を実現することは、皆無ではないにせよ、まれである。一部の実施形態において、キラル的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物は複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、この複数中のオリゴヌクレオチドは構造的に同一であり、全てが同じ構造（同じ立体異性体形態；オリゴヌクレオチドには典型的には複数のキラル中心が存在するため、オリゴヌクレオチドのコンテクストでは、典型的には同じジアステレオマー形態）を有し、及びキラル的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物は、いかなる他の立体異性体（オリゴヌクレオチドには典型的には複数のキラル中心が存在するため、オリゴヌクレオチドのコンテクストでは、典型的にはジアステレオマー；例えば、立体選択的調製によって実現可能な範囲内とする）も含まない。当業者が理解するとおり、立体的にランダムな（又は「ラセミ体の」、「キラル制御されていない」）オリゴヌクレオチド組成物は、多くの立体異性体（例えば、２ｎ個のジアステレオ異性体［式中、ｎは、他のキラル中心（例えば、糖の炭素キラル中心）がキラル制御されていて、それぞれ独立に一方の配置で存在し、及びキラル結合リン中心のみがキラル制御されていないオリゴヌクレオチドについてのキラル結合リンの数である］）のランダムな混合物である。
キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えばキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物がＭＡＰＴ標的遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、活性及び／又は発現を減少させることにおいて特性及び／又は活性を有することを示す特定のデータが、例えば、本文書の実施例の節に示される。
一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのキラル結合リンを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、少なくとも１つのキラル結合リンを含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドがキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、結合リンはＲｐ配置を有する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドがキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、結合リンはＳｐ配置を有する。
一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物と比較すると、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物（例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物）は、意外にも有効である。一部の実施形態において、所望の生物学的効果が（例えば、そのレベルが低下の標的となるｍＲＮＡ、タンパク質等の減少レベルによって測定したとき）、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０又は１００倍を超えて亢進し得る（例えば、残存するｍＲＮＡ、タンパク質等のレベルによって測定したとき）。一部の実施形態において、変化は、参照条件と比較した望ましくないｍＲＮＡレベルの減少によって測定される。一部の実施形態において、変化は、参照条件と比較した望ましいｍＲＮＡレベルの増加によって測定される。一部の実施形態において、変化は、参照条件と比較した望ましくないｍＲＮＡレベルの減少によって測定される。一部の実施形態において、参照条件は、例えばキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物による治療がないことである。一部の実施形態において、参照条件は、同じ化学構成を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的にランダムな組成物である。
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンはＳｐである。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リンの大多数はＳｐである。一部の実施形態において、全てのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超えるものがＳｐである。一部の実施形態において、全てのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超えるものがキラル制御されており、Ｓｐである。一部の実施形態において、全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の（又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の）約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超えるものがＳｐである。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、キラルインターヌクレオチド結合の大多数はキラル制御されており、それらの結合リンはＳｐである。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、各キラルインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、各キラル結合リンはＳｐである。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、Ｒｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合がＲｐ結合リンを含み、少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合がＳｐ結合リンを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｒｐである。一部の実施形態において、約１～５、例えば、約１、２、３、４、又は５個のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合がキラル制御されており、Ｒｐである。一部の実施形態において、全てのキラル制御された非負電荷インターヌクレオチド結合（例えば、ｎ００１）の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超えるものがＲｐである。一部の実施形態において、それぞれのキラル制御されたｎ００１がＲｐである。
骨格キラル中心の立体化学及びパターン
天然リン酸結合と対照的に、キラル修飾インターヌクレオチド結合、例えば、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の結合リンは、キラルである。とりわけ、本開示は、キラルインターヌクレオチド結合におけるキラル結合リンの立体化学の制御を含む技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法等）を提供する。一部の実施形態において、本明細書で実証されるとおり、立体化学の制御は、所望の安定性、毒性低下、標的核酸低減の向上等を含め、特性及び／又は活性の向上をもたらし得る。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド及び／又はその領域に有用な骨格キラル中心パターンを提供し、このパターンは、５’から３’に、キラル結合リン中の各キラル結合リンの立体化学（Ｒｐ又はＳｐ）、各アキラルな結合リンの指示（存在する場合、Ｏｐ）等の組み合わせである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、切断システム（例えば、インビトロアッセイ、細胞、組織、器官、生物、対象等）において提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物と接触したとき、標的核酸の切断パターンを制御することができる。一部の実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、切断システムにおいて提供されるオリゴヌクレオチド又はその組成物と接触したとき、標的核酸の切断効率及び／又は選択性を改善する。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、任意の（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ（式中、ＮｐはＲｐ又はＳｐであり、Ｏｐは、結合リンが（例えば、天然リン酸結合の結合リンの場合のように）アキラルであることを表し、ｎ及びｍの各々は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ（式中、各変数は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍ（式中、各変数は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍ（式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍ（式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍである。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍである。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｍであり、ここで、Ｓｐは、オリゴヌクレオチド中５’末端から最初のインターヌクレオチド結合の結合リン配置である。一部の実施形態において、５’－ウィングの骨格キラル中心パターンは（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｍであり、ここで、Ｒｐは、オリゴヌクレオチド中５’末端から最初のインターヌクレオチド結合の結合リン配置である。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおり、ｍは２である；一部の実施形態において、ｍは３である；一部の実施形態において、ｍは４である；一部の実施形態において、ｍは５である；一部の実施形態において、ｍは６である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｎｐ）ｎ（式中、ＮｐはＲｐ又はＳｐであり、Ｏｐは、結合リンが（例えば、天然リン酸結合の結合リンの場合のように）アキラルであることを表し、ｎ及びｍの各々は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎ（式中、各変数は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、各変数は、独立に、本開示に定義され、及び記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）（式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）（式中、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｎｐ）ｎであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）ｎであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）である。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは（Ｏｐ）ｍ（Ｓｐ）であり、ここで、Ｓｐは、オリゴヌクレオチド中５’末端から最後のインターヌクレオチド結合の結合リン配置である。一部の実施形態において、３’－ウィングの骨格キラル中心パターンは（Ｏｐ）ｍ（Ｒｐ）であり、ここで、Ｒｐは、オリゴヌクレオチド中５’末端から最後のインターヌクレオチド結合の結合リン配置である。一部の実施形態において、本開示に記載されるとおり、ｍは２である；一部の実施形態において、ｍは３である；一部の実施形態において、ｍは４である；一部の実施形態において、ｍは５である；一部の実施形態において、ｍは６である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ又は（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ又は（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ）ｎ又は（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔ（式中、ｙは１～５０であり、他の各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（式中、ｋは１～５０であり、他の各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、コア領域を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはコア領域を含み、ここで、コア領域中の各糖は２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は本開示に記載されるとおりである）を含まない。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドはコア領域を含み、ここで、コア領域中の各糖は、独立に、天然ＤＮＡ糖である。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）（Ｓｐ）ｍを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｍを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｎｐ）ｔを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）を含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙを含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）を含む。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）である。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋである。一部の実施形態において、コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）である。一部の実施形態において、各ｎは１である。一部の実施形態において、各ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一部の実施形態において、ｔ及びｎの各々は１である。一部の実施形態において、各ｍは２以上である。一部の実施形態において、ｋは１である。一部の実施形態において、ｋは２～１０である。
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］２を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）１～５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２～５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）２（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）３（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）４（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。一部の実施形態において、パターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）５（Ｏｐ／Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
一部の実施形態において、ＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、及び（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、及び（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、ＮｐはＳｐであり、及び少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＲｐであり、及び少なくとも１つの（Ｏｐ／Ｒｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、又は（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１であり、少なくとも１つのｔ＞１、及び少なくとも１つのｍ＞２）を含むか、又はそれである。
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンがＲｐで始まるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は特性の向上を提供することができる。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンがＲｐで終わるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、高い活性及び／又は特性の向上を提供することができる。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンがＲｐで始まるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、その特性、例えば安定性に大きい影響を与えることなく高い活性（例えば、標的切断）を提供する。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンがＲｐで終わるコア領域を含むオリゴヌクレオチドは、その特性、例えば安定性に大きい影響を与えることなく高い活性（例えば、標的切断）を提供する。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、Ｒｐで始まり、Ｓｐで終わる。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、Ｒｐで始まり、Ｒｐで終わる。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、Ｓｐで始まり、Ｒｐで終わる。典型的には、骨格キラル中心パターンについて、コアヌクレオシドとウィングヌクレオシドとを連結するインターヌクレオチド結合は、コア領域のパターンに含まれる。本開示に記載されるとおりの多くの実施形態（例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチド）において、かかる連結インターヌクレオチド結合によって連結されているウィング糖は、同じ連結インターヌクレオチド結合によって連結されているコア糖と異なる構造を有する（例えば、一部の実施形態において、ウィング糖は、２’－修飾を含むが、コア糖は、同じ２’－修飾を含まないか、又は２’位に２つの－Ｈを有する）。一部の実施形態において、ウィング糖は、コア糖が含まない糖修飾を含む。一部の実施形態において、ウィング糖は修飾糖であるが、コア糖は天然ＤＮＡ糖である。一部の実施形態において、ウィング糖は２’位に糖修飾を含み（２’位に２つ未満の－Ｈ）、コア糖は２’位に修飾を有しない（２’位に２つの－Ｈ）。
一部の実施形態において、本明細書で実証されるとおり、追加的なＲｐインターヌクレオチド結合が、２’－置換基を含まない糖（例えば、コア糖）と、２’－修飾を含む糖（例えば、２’－ＯＲ’、式中、Ｒ’は任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族であり（例えば、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ等）、これはウィング糖であり得る）とを結合する。一部の実施形態において、２’－置換基を含まない糖を５’末端に（例えば、糖の３’－炭素に）結合し、２’－修飾を含む糖を３’末端に（例えば、糖の５’－炭素に）結合するインターヌクレオチド結合は、Ｒｐインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、２’－置換基を含まない糖を３’末端に（例えば、糖の５’－炭素に）結合し、２’－修飾を含む糖を５’末端に（例えば、糖の３’－炭素に）結合するインターヌクレオチド結合は、Ｒｐインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、２’－置換基を含まない糖と２’－修飾を含む糖とを結合する各インターヌクレオチド結合は、独立に、Ｒｐインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｒｐインターヌクレオチド結合は、Ｒｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、又は（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）（式中、ｋは１～５０であり、及び他の各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）、又は（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）（式中、ｆ、ｇ、ｈ及びｊの各々は、独立に、１～５０であり、及び他の各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれであり、及びこのオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心パターンが本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれであるコア領域を含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、各ｎは１である。一部の実施形態において、ｋは１である。一部の実施形態において、ｋは２～１０である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ（式中、ｆ、ｇ、ｈ及びｊの各々は、独立に、１～５０であり、及び他の各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊを含むか、又はそれであり、及びこのオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心パターンが本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれであるコア領域を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ、又は（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであり、及びこのオリゴヌクレオチドは、骨格キラル中心パターンが本開示に記載されるとおりの［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、又は（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋを含むか、又はそれであるコア領域を含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、少なくとも１つのＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、少なくとも１つのＮｐはＲｐである。一部の実施形態において、最も５’側のＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、最も３’側のＮｐはＳｐである。一部の実施形態において、各ＮｐがＳｐである。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｆ（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）（Ｏｐ）ｇ（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）（Ｏｐ）ｈ（Ｓｐ）である。一部の実施形態において、各ｎは１である。一部の実施形態において、ｆは１である。一部の実施形態において、ｇは１である。一部の実施形態において、ｇは１より大きい。一部の実施形態において、ｇは２である。一部の実施形態において、ｇは３である。一部の実施形態において、ｇは４である。一部の実施形態において、ｇは５である。一部の実施形態において、ｇは６である。一部の実施形態において、ｇは７である。一部の実施形態において、ｇは８である。一部の実施形態において、ｇは９である。一部の実施形態において、ｇは１０である。一部の実施形態において、ｈは１である。一部の実施形態において、ｈは１より大きい。一部の実施形態において、ｈは２である。一部の実施形態において、ｈは３である。一部の実施形態において、ｈは４である。一部の実施形態において、ｈは５である。一部の実施形態において、ｈは６である。一部の実施形態において、ｈは７である。一部の実施形態において、ｈは８である。一部の実施形態において、ｈは９である。一部の実施形態において、ｈは１０である。一部の実施形態において、ｊは１である。一部の実施形態において、ｋは１である。一部の実施形態において、ｋは２～１０である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその領域（例えば、コア）の骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙＲｐ、［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）ｋ（Ｏｐ）ｈ（Ｎｐ）ｊ（式中、各変数は、独立に、本開示に記載されるとおりである）を含むか、又はそれである。
一部の実施形態において、提供される骨格キラル中心パターン中、少なくとも１つの（Ｒｐ／Ｏｐ）はＲｐである。一部の実施形態において、少なくとも１つの（Ｒｐ／Ｏｐ）はＯｐである。一部の実施形態において、各（Ｒｐ／Ｏｐ）がＲｐである。一部の実施形態において、各（Ｒｐ／Ｏｐ）がＯｐである。一部の実施形態において、パターンの［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも一方は、ＲｐＳｐである。一部の実施形態において、パターンの［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも一方は、ＲｐＳｐＳｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、パターン中の［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも一方は、ＲｐＳｐであり、及びパターン中の［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ又は［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙの少なくとも一方は、ＲｐＳｐＳｐであるか又はそれを含む。例えば、一部の実施形態において、パターン中の［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは、（ＲｐＳｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－１）であり；一部の実施形態において、パターン中の［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙは、（ＲｐＳｐ）［ＲｐＳｐＳｐ（Ｓｐ）（ｍ－２）］［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－２）である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）は、（Ｓｐ）ｔ（ＲｐＳｐ）［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－１）（Ｒｐ）である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（Ｒｐ）は、（Ｓｐ）ｔ（ＲｐＳｐ）［ＲｐＳｐＳｐ（Ｓｐ）（ｍ－２）］［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］（ｙ－２）（Ｒｐ）である。一部の実施形態において、各［（Ｒｐ／Ｏｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］は、独立に、［Ｒｐ（Ｓｐ）ｍ］である。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔの最初のＳｐは、５’から３’へのオリゴヌクレオチドの最初のインターヌクレオチド結合の結合リン立体化学を表す。一部の実施形態において、（Ｓｐ）ｔの最初のＳｐは、５’から３’へのある領域、例えばコアの領域の最初のインターヌクレオチド結合の結合リン立体化学を表す。一部の実施形態において、（Ｎｐ）ｊの最後のＮｐは、５’から３’へのオリゴヌクレオチドの最後のインターヌクレオチド結合の結合リン立体化学を表す。一部の実施形態において、最後のＮｐはＳｐである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、５’－ウィングの領域）の骨格キラル中心パターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、５’－ウィングの領域）の骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、３’－ウィングの領域）の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、３’－ウィングの領域）の骨格キラル中心パターンは、（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの領域）の骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの領域）の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの領域）の骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド又は領域（例えば、コアの領域）の骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｎｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｎｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｓｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｓｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、Ｒｐ（Ｏｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５（Ｏｐ）３Ｒｐであるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、ｍ、ｙ、ｔ、ｎ、ｋ、ｆ、ｇ、ｈ、及びｊの各々は、独立に、１～２５である。
一部の実施形態において、ｍは１～２５である。一部の実施形態において、ｍは１～２０である。一部の実施形態において、ｍは１～１５である。一部の実施形態において、ｍは１～１０である。一部の実施形態において、ｍは１～５である。一部の実施形態において、ｍは２～２０である。一部の実施形態において、ｍは２～１５である。一部の実施形態において、ｍは２～１０である。一部の実施形態において、ｍは２～５である。一部の実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターン中、各ｍは、独立に、２以上である。一部の実施形態において、各ｍは、独立に、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一部の実施形態において、各ｍは、独立に、２～３、２～５、２～６又は２～１０である。一部の実施形態において、ｍは２である。一部の実施形態において、ｍは３である。一部の実施形態において、ｍは４である。一部の実施形態において、ｍは５である。一部の実施形態において、ｍは６である。一部の実施形態において、ｍは７である。一部の実施形態において、ｍは８である。一部の実施形態において、ｍは９である。一部の実施形態において、ｍは１０である。一部の実施形態において、ｍの２回以上の出現がある場合、それらは、同じであるか又は異なり得、及びそれらの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
一部の実施形態において、ｙは１～２５である。一部の実施形態において、ｙは１～２０である。一部の実施形態において、ｙは１～１５である。一部の実施形態において、ｙは１～１０である。一部の実施形態において、ｙは１～５である。一部の実施形態において、ｙは２～２０である。一部の実施形態において、ｙは２～１５である。一部の実施形態において、ｙは２～１０である。一部の実施形態において、ｙは２～５である。一部の実施形態において、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｙは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一部の実施形態において、ｙは１である。一部の実施形態において、ｙは２である。一部の実施形態において、ｙは３である。一部の実施形態において、ｙは４である。一部の実施形態において、ｙは５である。一部の実施形態において、ｙは６である。一部の実施形態において、ｙは７である。一部の実施形態において、ｙは８である。一部の実施形態において、ｙは９である。一部の実施形態において、ｙは１０である。
一部の実施形態において、ｔは１～２５である。一部の実施形態において、ｔは１～２０である。一部の実施形態において、ｔは１～１５である。一部の実施形態において、ｔは１～１０である。一部の実施形態において、ｔは１～５である。一部の実施形態において、ｔは２～２０である。一部の実施形態において、ｔは２～１５である。一部の実施形態において、ｔは２～１０である。一部の実施形態において、ｔは２～５である。一部の実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、各ｔは、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。一部の実施形態において、ｔは２以上である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、ｔは２である。一部の実施形態において、ｔは３である。一部の実施形態において、ｔは４である。一部の実施形態において、ｔは５である。一部の実施形態において、ｔは６である。一部の実施形態において、ｔは７である。一部の実施形態において、ｔは８である。一部の実施形態において、ｔは９である。一部の実施形態において、ｔは１０である。一部の実施形態において、ｔの２回以上の出現がある場合、それらは、同じであるか又は異なり得、及びそれらの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。
一部の実施形態において、ｎは１～２５である。一部の実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。一部の実施形態において、ｎは７である。一部の実施形態において、ｎは８である。一部の実施形態において、ｎは９である。一部の実施形態において、ｎは１０である。一部の実施形態において、ｎの２回以上の出現がある場合、それらは、同じであるか又は異なり得、及びそれらの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりである。多くの実施形態において、骨格キラル中心パターン中、ｎの少なくとも１回の出現は１であり；場合によっては、各ｎが１である。
一部の実施形態において、ｋは１～２５である。一部の実施形態において、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｋは１である。一部の実施形態において、ｋは２である。一部の実施形態において、ｋは３である。一部の実施形態において、ｋは４である。一部の実施形態において、ｋは５である。一部の実施形態において、ｋは６である。一部の実施形態において、ｋは７である。一部の実施形態において、ｋは８である。一部の実施形態において、ｋは９である。一部の実施形態において、ｋは１０である。
一部の実施形態において、ｆは１～２５である。一部の実施形態において、ｆは１～２０である。一部の実施形態において、ｆは１～１０である。一部の実施形態において、ｆは１～５である。一部の実施形態において、ｆは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｆは１である。一部の実施形態において、ｆは２である。一部の実施形態において、ｆは３である。一部の実施形態において、ｆは４である。一部の実施形態において、ｆは５である。一部の実施形態において、ｆは６である。一部の実施形態において、ｆは７である。一部の実施形態において、ｆは８である。一部の実施形態において、ｆは９である。一部の実施形態において、ｆは１０である。
一部の実施形態において、ｇは１～２５である。一部の実施形態において、ｇは１～２０である。一部の実施形態において、ｇは１～１０である。一部の実施形態において、ｇは１～５である。一部の実施形態において、ｇは２～１０である。一部の実施形態において、ｇは２～５である。一部の実施形態において、ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｇは１である。一部の実施形態において、ｇは２である。一部の実施形態において、ｇは３である。一部の実施形態において、ｇは４である。一部の実施形態において、ｇは５である。一部の実施形態において、ｇは６である。一部の実施形態において、ｇは７である。一部の実施形態において、ｇは８である。一部の実施形態において、ｇは９である。一部の実施形態において、ｇは１０である。
一部の実施形態において、ｈは１～２５である。一部の実施形態において、ｈは１～１０である。一部の実施形態において、ｈは１～５である。一部の実施形態において、ｈは２～１０である。一部の実施形態において、ｈは２～５である。一部の実施形態において、ｈは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｈは１である。一部の実施形態において、ｈは２である。一部の実施形態において、ｈは３である。一部の実施形態において、ｈは４である。一部の実施形態において、ｈは５である。一部の実施形態において、ｈは６である。一部の実施形態において、ｈは７である。一部の実施形態において、ｈは８である。一部の実施形態において、ｈは９である。一部の実施形態において、ｈは１０である。
一部の実施形態において、ｊは１～２５である。一部の実施形態において、ｊは１～１０である。一部の実施形態において、ｊは１～５である。一部の実施形態において、ｊは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５である。一部の実施形態において、ｊは１である。一部の実施形態において、ｊは２である。一部の実施形態において、ｊは３である。一部の実施形態において、ｊは４である。一部の実施形態において、ｊは５である。一部の実施形態において、ｊは６である。一部の実施形態において、ｊは７である。一部の実施形態において、ｊは８である。一部の実施形態において、ｊは９である。一部の実施形態において、ｊは１０である。
一部の実施形態において、少なくとも１つのｎは１であり、及び少なくとも１つのｍは２以上である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｎは１であり、少なくとも１つのｔは２以上であり、及び少なくとも１つのｍは３以上である。一部の実施形態において、各ｎは１である。一部の実施形態において、ｔは１である。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞１。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞２。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞３。一部の実施形態において、少なくとも１つのｔ＞４。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞１。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞２。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞３。一部の実施形態において、少なくとも１つのｍ＞４。一部の実施形態において、骨格キラル中心パターンは、１つ以上のアキラルな天然リン酸結合を含む。一部の実施形態において、ｍ、ｔ、及びｎ（又はパターン中にｔがない場合にはｍ及びｎ）の和は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０以上である。一部の実施形態において、和は５である。一部の実施形態において、和は６である。一部の実施形態において、和は７である。一部の実施形態において、和は８である。一部の実施形態において、和は９である。一部の実施形態において、和は１０である。一部の実施形態において、和は１１である。一部の実施形態において、和は１２である。一部の実施形態において、和は１３である。一部の実施形態において、和は１４である。一部の実施形態において、和は１５である。
一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合中の幾つもの結合リンがＳｐである。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％がＳｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、全てのキラルインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、全てのインターヌクレオチド結合の少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも６５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは少なくとも９５％である。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも５個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも６個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも７個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも８個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも９個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１０個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１１個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１２個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１３個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１４個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１５個のインターヌクレオチド結合が、Ｓｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個以下のインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の１個の及び１個を超えないインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の２個の及び２個を超えないインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の３個の及び３個を超えないインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の４個の及び４個を超えないインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の５個の及び５個を超えないインターヌクレオチド結合が、Ｒｐ結合リンを有するキラル制御されたインターヌクレオチド結合である。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中にあるインターヌクレオチド結合の全て、本質的に全て又はほとんどが、１個又は少数のインターヌクレオチド結合（例えば、オリゴヌクレオチド中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の１、２、３、４、又は５個、及び／又は５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満）がＲｐ配置にあることを除いては、Ｓｐ配置にある（例えば、オリゴヌクレオチド中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超える）。一部の実施形態において、コア中にあるインターヌクレオチド結合の全て、本質的に全て又はほとんどが、１個又は少数のインターヌクレオチド結合を除いて（例えば、コア中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の１、２、３、４、又は５個、及び／又は５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満）がＲｐ配置にあることを除いては、Ｓｐ配置にある（例えば、コア中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超える）。一部の実施形態において、コア中にあるインターヌクレオチド結合の全て、本質的に全て又はほとんどが、１個又は少数のインターヌクレオチド結合（例えば、コア中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の１、２、３、４、又は５個、及び／又は５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満）がＲｐ配置のホスホロチオエートであることを除いては、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである（例えば、コア中にある全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の、又は全てのキラルインターヌクレオチド結合の、又は全てのインターヌクレオチド結合の約５０％～１００％、５５％～１００％、６０％～１００％、６５％～１００％、７０％～１００％、７５％～１００％、８０％～１００％、８５％～１００％、９０％～１００％、５５％～９５％、６０％～９５％、６５％～９５％又は約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％又はそれを超える）。一部の実施形態において、コア中にある各インターヌクレオチド結合が、Ｒｐ配置の１個のホスホロチオエートを除いては、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。一部の実施形態において、コア中にある各インターヌクレオチド結合が、Ｒｐ配置の１個のホスホロチオエートを除いては、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個の及び１個を超えないＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３個以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４個以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５個以上のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約５％～５０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約５％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約１０％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約１５％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約２０％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約２５％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約３０％～４０％が、Ｒｐである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の全てのキラル制御されたインターヌクレオチド結合の約３５％～４０％が、Ｒｐである。
一部の実施形態において、Ｒｐインターヌクレオチド結合の代わりに、天然リン酸結合が、任意選択で修飾、例えば、糖修飾（例えば、本明細書に記載されるとおりのＲ５ｓなどの５’－修飾）を伴い、同様に利用され得る。一部の実施形態において、修飾は天然リン酸結合の安定性を向上させる。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されるとおりの骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの共通の骨格キラル中心パターンを共有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約２５％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約３０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約４０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約５０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約６０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約６５％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約７０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約７５％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約８０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約８５％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約９０％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド結合の少なくとも約９５％がキラル制御されていて、Ｓｐ結合リンを有する。
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、この組成物は、ランダムでない又は制御されたレベルの複数のオリゴヌクレオチドを含み、ここで、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を共有し、及び１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超えるキラルインターヌクレオチド結合において、独立に、同じ結合リン立体配置を共有する。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、２～３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、５～３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１０～３０個のキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含む。
一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％～１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６５、９６％、９８％、又は９９％である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド中の骨格キラル中心パターンは、ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｏ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ－ｉｓ、又はｉｒ－ｉｒ－ｉｒのパターン（ここで、ｉｓはＳｐ配置のインターヌクレオチド結合を表し；ｉｏはアキラルなインターヌクレオチド結合を表し；及びｉｒはＲｐ配置のインターヌクレオチド結合を表す）を含む。
一部の実施形態において、Ｓｐ配置の（Ｓｐ結合リンを有する）インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、アキラルなインターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態において、Ｒｐ配置の（Ｒｐ結合リンを有する）インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｓｐ配置の各インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各アキラルなインターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合である。一部の実施形態において、Ｒｐ配置の各インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、Ｓｐ配置の各インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合であり、各アキラルなインターヌクレオチド結合は、天然リン酸結合であり、Ｒｐ配置の各インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターン（例えば、オリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド中又はオリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドのコア若しくはウィング中又は２つのウィング中の骨格キラル中心パターン）は、ＯｐＳｐＯｐＳｐＯｐ、ＯｐＳｐＳｐＳｐＯｐ、ＯｐＳｐＳｐＳｐＯｐＳｐ、ＳｐＯｐＳｐＯｐ、ＳｐＯｐＳｐＯｐ、ＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐ、ＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐＯｐ、ＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐＯｐ、ＳｐＯｐＳｐＳｐＳｐＯｐ、ＳｐＳｐＯｐＳｐＳｐＳｐＯｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＯｐＳｐＯｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、ＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐＳｐ、又はＲｐＲｐＲｐのパターン（ここで、各Ｒｐ及びＳｐは、独立に、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の結合リン配置であり（一部の実施形態において、各Ｒｐ及びＳｐは、独立に、キラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の結合リン配置であり）、及び各Ｏｐは、独立に、結合リンが天然リン酸結合中でアキラルであることを表す）を含む。
一部の実施形態において、骨格キラル中心パターン（例えば、オリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド、又はその一部分のもの）は、表１Ａに記載される骨格キラル中心パターンであるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、ウィングヌクレオシド及びコアヌクレオシドに結び付けられているインターヌクレオチド結合は、例えば、コアインターヌクレオチド結合のタイプ、修飾、数、及び／又はパターンを記載するとき、コアインターヌクレオチド結合の１つと見なされる。一部の実施形態において、ウィングヌクレオシド及びコアヌクレオシドに結び付けられている各インターヌクレオチド結合は、例えば、コアインターヌクレオチド結合のタイプ、修飾、数、及び／又はパターンを記載するとき、コアインターヌクレオチド結合の１つと見なされる。一部の実施形態において、コアインターヌクレオチド結合は、２つのコアヌクレオシドに結び付けられている。一部の実施形態において、コアインターヌクレオチド結合は、コアヌクレオシド及びウィングヌクレオシドに結び付けられている。一部の実施形態において、各コアインターヌクレオチド結合は、独立に、２つのコアヌクレオシド、又はコアヌクレオシド及びウィングヌクレオシドに結び付けられている。一部の実施形態において、各ウィングインターヌクレオチド結合は、独立に、２つのウィングヌクレオシドに結び付けられている。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、各々が、異なるタイプのインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも１つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも２つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも３つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも４つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも５つの修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、各修飾インターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の連続する修飾インターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の連続するホスホロチオエートインターヌクレオチド結合とを含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの天然リン酸結合と、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の連続するホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合とを含む。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドは、各々、互いに異なる立体化学及び／又は異なるＰ修飾を有する少なくとも２つのインターヌクレオチド結合を含む。一部の実施形態において、少なくとも２つのインターヌクレオチド結合は、互いに異なる立体化学を有し、これらのオリゴヌクレオチドは、各々、交互の結合リン立体化学を含む骨格キラル中心パターンを含む。
一部の実施形態において、結合はキラル補助基を含み、これは、例えば、オリゴヌクレオチド合成サイクルにおける反応、例えばカップリング反応の立体選択性の制御に用いられる。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合はキラル補助基を含まない。一部の実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、オリゴヌクレオチド組成物を対象に投与するまで、及び／又は投与している最中、意図的に維持される。
一部の実施形態において、キラル結合リン中心を除くオリゴヌクレオチド中の他の全てのキラル中心が立体的に定義されている（例えば、糖中の炭素キラル中心、これは、例えば、オリゴヌクレオチド合成用のホスホロアミダイトにおいて定義される）多くのオリゴヌクレオチド及びその組成物の純度、特に立体化学的純度、及び特にジアステレオマー純度は、キラルインターヌクレオチド結合を形成するときのカップリングステップで、キラル結合リンにおける立体選択性（当業者は理解するとおり、オリゴヌクレオチドが２つ以上のキラル中心を含むオリゴヌクレオチド合成の多くの場合にジアステレオ選択性）によって制御することができる。一部の実施形態において、カップリングステップは、結合リンにおいて６０％の立体選択性（他のキラル中心がある場合にはジアステレオ選択性）を有する。かかるカップリングステップの後、形成される新規インターヌクレオチド結合は、６０％の立体化学的純度（オリゴヌクレオチドについては、他のキラル中心の存在を考慮して典型的にはジアステレオマー純度）を有すると言われ得る。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも６０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも７０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも８０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも８５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９０％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９１％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９２％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９３％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９４％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９６％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９７％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９８％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９９％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングステップは、独立に、事実上１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、カップリングステップは、分析的方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ等）によって分析したカップリングステップからの各検出可能な産物が意図した立体選択性を有する点で、事実上１００％の立体選択性を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、典型的には、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は事実上１００％（一部の実施形態において、少なくとも９０％；一部の実施形態において、少なくとも９５％；一部の実施形態において、少なくとも９６％；一部の実施形態において、少なくとも９７％；一部の実施形態において、少なくとも９８％；一部の実施形態において、少なくとも９９％）の立体選択性で形成される。一部の実施形態において、キラル制御されたインターヌクレオチド結合は、そのキラル結合リンに少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は事実上１００％（一部の実施形態において、少なくとも９０％；一部の実施形態において、少なくとも９５％；一部の実施形態において、少なくとも９６％；一部の実施形態において、少なくとも９７％；一部の実施形態において、少なくとも９８％；一部の実施形態において、少なくとも９９％）の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドについては、典型的にはジアステレオマー純度）を有する。一部の実施形態において、それぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、そのキラル結合リンに少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９．５％又は事実上１００％（一部の実施形態において、少なくとも９０％；一部の実施形態において、少なくとも９５％；一部の実施形態において、少なくとも９６％；一部の実施形態において、少なくとも９７％；一部の実施形態において、少なくとも９８％；一部の実施形態において、少なくとも９９％）の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドについては、典型的にはジアステレオマー純度）を有する。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、典型的には、６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満（一部の実施形態において、６０％未満；一部の実施形態において、７０％未満；一部の実施形態において、８０％未満；一部の実施形態において、８５％未満；一部の実施形態において、９０％未満）の立体選択性で形成される。一部の実施形態において、それぞれのキラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、独立に、６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満（一部の実施形態において、６０％未満；一部の実施形態において、７０％未満；一部の実施形態において、８０％未満；一部の実施形態において、８５％未満；一部の実施形態において、９０％未満）の立体選択性で形成される。一部の実施形態において、キラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、そのキラル結合リンに６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満（一部の実施形態において、６０％未満；一部の実施形態において、７０％未満；一部の実施形態において、８０％未満；一部の実施形態において、８５％未満；一部の実施形態において、９０％未満）の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドについては、典型的にはジアステレオマー純度）を有する。一部の実施形態において、それぞれのキラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、独立に、そのキラル結合リンに６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満（一部の実施形態において、６０％未満；一部の実施形態において、７０％未満；一部の実施形態において、８０％未満；一部の実施形態において、８５％未満；一部の実施形態において、９０％未満）の立体化学的純度（複数のキラル中心を有するオリゴヌクレオチドについては、典型的にはジアステレオマー純度）を有する。
一部の実施形態において、単量体（当業者が理解するとおり、多くの実施形態においてオリゴヌクレオチド合成用のホスホロアミダイト）の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のカップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性［オリゴヌクレオチド合成については、典型的には形成される１つ又は複数の結合リンキラル中心に関するジアステレオ選択性］を有する。一部の実施形態において、少なくとも１個のカップリングが、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも２個のカップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも３個のカップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも４個のカップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも５個のカップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングが、独立に、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、それぞれのキラル制御されていないインターヌクレオチド結合は、約６０％、７０％、８０％、８５％、又は９０％未満の立体選択性で形成される。一部の実施形態において、立体選択性は、約６０％未満である。一部の実施形態において、立体選択性は、約７０％未満である。一部の実施形態において、立体選択性は、約８０％未満である。一部の実施形態において、立体選択性は、約９０％未満である。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のカップリングが、独立に、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも１個のカップリングが、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも２個のカップリングが、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも３個のカップリングが、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも４個のカップリングが、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも５個のカップリングが、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングが、独立に、約９０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のカップリングが、独立に、約８５％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングが、独立に、約８５％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のカップリングが、独立に、約８０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングが、独立に、約８０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個のカップリングが、独立に、約７０％未満の立体選択性を有する。一部の実施形態において、各カップリングが、独立に、約７０％未満の立体選択性を有する。
一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物は、高い純度を有する。一部の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物は、高い立体化学的純度を有する。一部の実施形態において、立体化学的純度、例えばジアステレオマー純度は、約６０％～１００％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、約６０％～１００％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも６０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも７０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも８０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも８５％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９０％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９１％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９２％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９３％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９４％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９５％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９６％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９７％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９８％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９９％である。一部の実施形態において、ジアステレオマー純度は、少なくとも９９．５％である。
一部の実施形態において、本開示の化合物（例えば、オリゴヌクレオチド、キラル補助基等）は、複数のキラル要素（例えば、複数の炭素及び／又はリン（例えば、キラルインターヌクレオチド結合の結合リン）キラル中心）を含む。一部の実施形態において、提供される化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラル要素が、それぞれ独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラル炭素中心が、それぞれ独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、提供される化合物の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９個又はそれを超えるキラルリン中心が、それぞれ独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル要素は、独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル中心は、独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラル炭素中心は、独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラルリン中心は、独立に、本明細書に記載されるとおりのジアステレオマー純度を有する。一部の実施形態において、各キラルリン中心は、独立に、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％又はそれを超えるジアステレオマー純度を有する。
当業者が理解するとおり、一部の実施形態において、カップリングのジアステレオ選択性又はキラル結合リン中心のジアステレオマー純度は、同じ又は同等の条件下で調製された二量体形成のジアステレオ選択性又は二量体のジアステレオマー純度によって評価することができ、ここで、この二量体は同じ５’－及び３’－ヌクレオシド及びインターヌクレオチド結合を有する。
キラル要素の立体化学（例えば、キラル結合リンの配置）及び／又は骨格キラル中心パターンの同定又は確認、及び／又は立体選択性（例えば、オリゴヌクレオチド合成におけるカップリングステップのジアステレオ選択性）及び／又は立体化学的純度（例えば、インターヌクレオチド結合、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）等のジアステレオマー純度）の評価には、様々な技術を利用することができる。例示的技術としては、ＮＭＲ［例えば、１Ｄ（一次元）及び／又は２Ｄ（二次元）１Ｈ－３１Ｐ ＨＥＴＣＯＲ（異核相関分光法）］、ＨＰＬＣ、ＲＰ－ＨＰＬＣ、質量分析、ＬＣ－ＭＳ、及び立体特異的ヌクレアーゼによるインターヌクレオチド結合の切断等が挙げられ、これらは、個別に、又は組み合わせで利用することができる。有用な例示的ヌクレアーゼとしては、Ｒｐ結合リンを有する特定のインターヌクレオチド結合（例えば、Ｒｐホスホロチオエート結合）に特異的な、ベンゾナーゼ、ミクロコッカスヌクレアーゼ、及びｓｖＰＤＥ（ヘビ毒ホスホジエステラーゼ）；及びＳｐ結合リンを有するインターヌクレオチド結合（例えば、Ｓｐホスホロチオエート結合）に特異的な、ヌクレアーゼＰ１、マングビーンヌクレアーゼ、及びヌクレアーゼＳ１が挙げられる。いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、本開示は、少なくとも一部の場合、特定のヌクレアーゼによるオリゴヌクレオチドの切断が、構造要素、例えば、化学修飾（例えば、糖の２’－修飾）、塩基配列、又は立体化学的コンテクストによって影響を受け得ることを注記する。例えば、ある場合には、Ｒｐ結合リンを有するインターヌクレオチド結合に特異的なベンゾナーゼ及びミクロコッカスヌクレアーゼは、Ｓｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合が横に位置する単離されたＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を切断できなかったことが観察される。
一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを共有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾パターン及び共通の塩基修飾パターンを共有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを共有するオリゴヌクレオチド組成物は、共通の骨格リン修飾パターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを共有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを共有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴノックダウンを導く能力を有するオリゴヌクレオチドを複数含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この複数のうちのオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものであり、この組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが高純度化されている点で、キラル制御されている。
一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾パターン及び共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾パターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、共通の塩基配列、共通の骨格結合パターン、及び共通の骨格キラル中心パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
一部の実施形態において、本開示は、複数のオリゴヌクレオチドを含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列）であるか、又はそれに相補的である塩基配列を含む塩基配列のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の１５個の隣接塩基を含む塩基配列のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の０～３個のミスマッチを有する１５個の隣接塩基を含む塩基配列を有するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドがキラル制御されていない少なくとも１つのキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されていないキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されていないキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列である。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されていないキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の１５個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されていないキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の０～３個のミスマッチを有する１５個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列である。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の１５個の隣接塩基を含む。一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されたキラルインターヌクレオチド結合を含むＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの塩基配列は、本明細書に開示されるＭＡＰＴ配列又はその一部分（例えば、表１にある様々な塩基配列、式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）であるか、又はそれに相補的である塩基配列の０～３個のミスマッチを有する１５個の隣接塩基を含む。
一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の骨格リン修飾パターン及び共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の糖修飾パターンを有する。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通の塩基修飾パターンを有する。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、共通のヌクレオシド修飾パターンを有する。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を有する。多くの実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同一である。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じオリゴヌクレオチドのものである（当業者は理解し得るとおり、かかるオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、オリゴヌクレオチドの様々な形態の１つで存在し得、同じ又は異なる形態のオリゴヌクレオチドであり得る）。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物中の複数のオリゴヌクレオチド又は特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドが、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、本開示は、複数のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、これらのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列；
２）共通の骨格結合パターン；及び
３）１つ以上のキラルインターヌクレオチド結合における同じ結合リン立体化学（キラル制御されたインターヌクレオチド結合）
を共有し、
組成物は、共通の塩基配列及び骨格結合パターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、複数のうちのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている。
一部の実施形態において、本明細書で使用されるとき、「１以上」又は「少なくとも１」は、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれを超える。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプは、存在する場合、４）追加の化学的部分によって更に定義される。
一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約１０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約２０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約３０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約４０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約５０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約６０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約７０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約７５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約８０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約８５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９０％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９１％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９２％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９３％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９４％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９５％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９６％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９７％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９８％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、少なくとも約９９％である。一部の実施形態において、パーセンテージは、（ＤＳ）ｎｃ（式中、ＤＳ及びｎｃは、それぞれ独立に、本開示に記載されるとおりである）であるか、又はそれより大きい。
一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、同じ化学構成を共有する。一部の実施形態において、複数のオリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、同一（同じ立体異性体）である。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、例えば、キラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、複数のうちのオリゴヌクレオチドが同一（同じ立体異性体）である立体的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物であり、この組成物は、いかなる他の立体異性体も含まない。当業者は、処理、選択、精製等は完全さを実現しないこともあり得るため、１つ以上の他の立体異性体が不純物として存在し得ることを理解するであろう。
一部の実施形態において、提供される組成物は、それが標的核酸［例えば、ＭＡＰＴ転写物（例えば、その組成物のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズするプレｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ、他のタイプのＲＮＡ等）］と接触したとき、参照条件下で観察されるものと比較して標的核酸及び／又はそれによってコードされる産物のレベルが低下することを特徴とする。一部の実施形態において、参照条件は、その組成物が存在しないこと、参照組成物が存在すること、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態において、参照条件はその組成物が存在しないことである。一部の実施形態において、参照条件は、参照組成物が存在することである。一部の実施形態において、参照組成物は、そのオリゴヌクレオチドが標的核酸とハイブリダイズしない組成物である。一部の実施形態において、参照組成物は、そのオリゴヌクレオチドが、標的核酸と十分に相補的な配列を含まない組成物である。一部の実施形態において、提供される組成物は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、参照組成物は、他の点では同一であるものの、キラル制御されていない（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチド（複数のうちの）と同じ化学構成のオリゴヌクレオチドのラセミ体製剤）、キラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴノックダウンを導く能力を有する複数のＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで、これらのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、
２）共通の骨格結合パターン、及び
３）１個以上の（例えば、１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における同じ結合リン立体化学（キラル制御されたインターヌクレオチド結合）
を共有し、
組成物は、共通の塩基配列及び骨格結合パターンを共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、複数のうちのオリゴヌクレオチドについて高純度化されており、
このオリゴヌクレオチド組成物は、それがＭＡＰＴノックダウン系内でＭＡＰＴ転写物と接触したとき、その組成物が存在しない、参照組成物が存在する、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される参照条件下で観察されるものと比べて、転写物のノックダウンが向上することを特徴とする。
上記に指摘され、及び当技術分野において理解されるとおり、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列とは、オリゴヌクレオチド中のヌクレオシド残基のアイデンティティ及び／又は修飾状態（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミン、及びウラシルなど、標準的な天然に存在するヌクレオチドと比べた、糖及び／又は塩基成分のもの）及び／又はかかる残基のハイブリダイゼーションの性質（即ち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指し得る。
本明細書において実証されるとおり、オリゴヌクレオチド構造要素（例えば、糖修飾、骨格結合、骨格キラル中心、骨格リン修飾等のパターン）及びこれらの組み合わせは、意外にも、特性及び／又は生物活性の向上をもたらすことができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる能力を有する。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は、標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後に翻訳を立体的に遮断することにより、ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ又は成熟ｍＲＮＡ）を切断することにより、及び／又はｍＲＮＡスプライシングを変化させる若しくはそれに干渉することにより、標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる能力を有する。一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、ＭＡＰＴ標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる能力を有する。一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、ＭＡＰＴ標的遺伝子ｍＲＮＡへのアニーリング後、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡ（プレｍＲＮＡ又は成熟ｍＲＮＡ）の切断によって翻訳を立体的に遮断することにより、及び／又はｍＲＮＡスプライシングを変化させる又はそれに干渉することにより、ＭＡＰＴ標的遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を低下させる能力を有する。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、組成物中にあるそのオリゴヌクレオチド立体異性体でないオリゴヌクレオチドが、前記オリゴヌクレオチド立体異性体の調製過程からの、場合によっては特定の精製手順後の不純物である点で、単一のオリゴヌクレオチド立体異性体、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド立体異性体の実質的に純粋な製剤である。
一部の実施形態において、本開示は、キラル制御されており、及び一部の実施形態では、立体的に純粋なオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、一部の実施形態において、提供される組成物は、本明細書に記載されるように、ランダムでない又は制御されたレベルの１つ以上の個別のオリゴヌクレオチドタイプを含む。一部の実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同一である。
糖
本開示では、修飾糖を含め、様々な糖を利用することができる。一部の実施形態において、本開示は、糖修飾及びそのパターンを、オリゴヌクレオチドに取り入れたとき特性及び／又は活性の向上をもたらし得る他の構造要素（例えば、インターヌクレオチド結合修飾及びそのパターン、その骨格キラル中心のパターン等）と任意選択で組み合わせて提供する。
最も一般的な天然に存在するヌクレオシドは、核酸塩基アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）又はウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖（例えば、ＲＮＡ中）又はデオキシリボース糖（例えば、ＤＮＡ中）を含む。一部の実施形態において、糖、例えば、表１にある多くのオリゴヌクレオチド中の様々な糖は（特に注記しない限り）、天然ＤＮＡ糖である（ＤＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにあるもの、以下の構造を有する
Figure 2023515862000030
式中、核酸塩基は１’位に結合し、３’及び５’位はインターヌクレオチド結合に連結される（当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチドの５’末端であれば、５’位が５’－末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得、オリゴヌクレオチドの３’末端であれば、３’位が３’－末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得る。一部の実施形態において、糖は、天然ＲＮＡ糖である（ＲＮＡ核酸又はオリゴヌクレオチドにあるもの、以下の構造を有する
Figure 2023515862000031
式中、核酸塩基は１’位に結合し、３’及び５’位はインターヌクレオチド結合に連結される（当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチドの５’末端であれば、５’位が５’－末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得、オリゴヌクレオチドの３’末端であれば、３’位が３’－末端基（例えば、－ＯＨ）に連結され得る。一部の実施形態において、糖は、天然ＤＮＡ糖又は天然ＲＮＡ糖でないという点で修飾糖である。とりわけ、修飾糖は、安定性の向上をもたらし得る。一部の実施形態において、修飾糖は、１つ以上のハイブリダイゼーション特性を変化させる及び／又は最適化するために利用され得る。一部の実施形態において、修飾糖は、標的認識を変化させる及び／又は最適化するために利用され得る。一部の実施形態において、修飾糖は、Ｔｍを最適化するために利用され得る。一部の実施形態において、修飾糖は、オリゴヌクレオチド活性を向上させるために利用され得る。
糖は、様々な位置でインターヌクレオチド結合に結合することができる。非限定的な例として、インターヌクレオチド結合は、糖の２’、３’、４’又は５’位に結合することができる。一部の実施形態において、最も一般的には天然核酸にあるように、インターヌクレオチド結合は、他に示されない限り、５’位で１つの糖、及び３’位でもう１つの糖と連結する。
一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されている天然のＤＮＡ又はＲＮＡ糖である。一部の実施形態において、糖は、任意選択で置換されている
Figure 2023515862000032
である。一部の実施形態において、２’位は、任意選択で置換されている。一部の実施形態において、糖は、
Figure 2023515862000033
である。一部の実施形態において、糖は、
Figure 2023515862000034
の構造を有し、式中、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ、及びＲ５ｓの各々は、独立に、－Ｈ、好適な置換基又は好適な糖修飾（例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許出願公開第２０１７００３７３９９号、米国特許出願公開第２０１８０２１６１０８号、米国特許出願公開第２０１８０２１６１０７号、米国特許第９５９８４５８号、国際公開第２０１７／０６２８６２号、国際公開第２０１８／０６７９７３号、国際公開第２０１７／１６０７４１号、国際公開第２０１７／１９２６７９号、国際公開第２０１７／２１０６４７号、国際公開第２０１８／０９８２６４号、国際公開第２０１８／０２２４７３号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の置換基、糖修飾、Ｒ１ｓ、Ｒ２ｓ、Ｒ３ｓ、Ｒ４ｓ及びＲ５ｓの説明並びに修飾糖は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるもの）である。一部の実施形態において、糖は、
Figure 2023515862000035
の構造を有する。一部の実施形態において、Ｒ４ｓは－Ｈである。一部の実施形態において、糖は、
Figure 2023515862000036
の構造を有し、式中、Ｒ２ｓは、－Ｈ、ハロゲン、又は－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは－Ｈである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは－Ｆである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは－ＯＭｅである。一部の実施形態において、Ｒ２ｓは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅである。
一部の実施形態において、糖は、
Figure 2023515862000037
の構造を有し、式中、Ｒ２ｓ及びＲ４ｓは、一緒になって－Ｌｓ－を形成し、式中、Ｌｓは、共有結合又は任意選択で置換されている二価１～６脂肪族若しくは１～４個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族である。一部の実施形態において、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素又は硫黄から選択される）。一部の実施形態において、Ｌｓは、任意選択で置換されているＣ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ４である。一部の実施形態において、Ｌｓは、Ｃ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ４である。一部の実施形態において、Ｌｓは、Ｃ２－Ｏ－（Ｒ）－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ４である。一部の実施形態において、Ｌｓは、Ｃ２－Ｏ－（Ｓ）－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ４である。
一部の実施形態において、糖は、二環式糖、例えば、式中、Ｒ２ｓ及びＲ４ｓが一緒になって、本開示に記載されるとおりの結合を形成する糖である。一部の実施形態において、糖は、ＬＮＡ糖、ＢＮＡ糖、ｃＥｔ糖等から選択される。一部の実施形態において、２’及び４’－炭素原子（それらの介在原子と一緒になって、本明細書に記載されるとおりの任意選択で置換されている環を形成するＲ２ｓ及びＲ４ｓに対応する）の間に架橋がある。一部の実施形態において、二環式糖の例としては、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＬＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＬＮＡ、及びオキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＬＮＡが挙げられる。一部の実施形態において、二環式糖、例えば、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、２つの糖炭素間に少なくとも１つの架橋を有する糖である。一部の実施形態において、ヌクレオシド中の二環式糖は、α－Ｌ－リボフラノース又はβ－Ｄ－リボフラノースの立体化学配置を有し得る。一部の実施形態において、糖は、国際公開第１９９９０１４２２６号に記載される糖である。一部の実施形態において、４’－２’二環式糖又は４’→２’二環式糖は、糖環の２’炭素原子と４’炭素原子とを連結する架橋を含むフラノース環を含む二環式糖である。一部の実施形態において、二環式糖、例えば、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、２つのペントフラノシル糖炭素間に少なくとも１つの架橋を含む。一部の実施形態において、ＬＮＡ又はＢＮＡ糖は、４’及び２’ペントフラノシル糖炭素間に少なくとも１つの架橋を含む。
一部の実施形態において、二環式糖は、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＢＮＡ、アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、オキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ、メチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ（拘束エチル又はｃＥｔとも称される）、メチレン－チオ（４’－ＣＨ２－Ｓ－２’）ＢＮＡ、メチレン－アミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ、メチル炭素環式（４’－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－２’）ＢＮＡ、プロピレン炭素環式（４’－（ＣＨ２）３－２’）ＢＮＡ、又はビニルＢＮＡの糖である。
一部の実施形態において、糖修飾は、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－ＬＮＡ、２’－Ｆ、５’－ビニル、又はＳ－ｃＥｔである。一部の実施形態において、修飾糖は、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、又はモルホリノの糖である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、核酸類似体、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、Ｆ－ＨＮＡ（Ｆ－ＴＨＰ又は３’－フルオロテトラヒドロピラン）、ＭＮＡ（マンニトール核酸、例えば、Leumann 2002 Bioorg. Med. Chem. 10: 841-854）、ＡＮＡ（アニトール核酸）、又はモルホリノ、又はこれらの一部分を含む。一部の実施形態において、糖修飾は、天然糖を別の環式又は非環式部分に置き換える。かかる部分の例は、例えば、モルホリノ、グリコール核酸等に用いられるものなど、当技術分野において広く公知であり、本開示において利用され得る。当業者が理解するとおり、修飾糖と利用されるとき、一部の実施形態においてインターヌクレオチド結合は、例えばモルホリノ、ＰＮＡ等にあるように修飾され得る。
一部の実施形態において、糖は、６位に（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６’－修飾二環式糖、例えば、米国特許第７３９９８４５号に記載されるものである。一部の実施形態において、糖は、５位に（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５’－修飾二環式糖、例えば、米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載されるものである。
一部の実施形態において、修飾糖は、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ１０脂肪族である）；－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）２；又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）（ここで、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルの各々は、独立に、及び任意選択で置換されている）から独立に選択される１つ以上の置換基を２’位に（典型的には１つの置換基及び多くの場合にアキシアル位に）含む。一部の実施形態において、置換基は、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、又はＤＭＡＥＯＥ（式中、ｎは１～約１０である）である。一部の実施形態において、修飾糖は、国際公開第２００１／０８８１９８号；及びMartin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504に記載されるものである。一部の実施形態において、修飾糖は、置換シリル基、ＲＮＡ切断基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改良する基、核酸の薬力学的特性を改良する基又は類似の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。一部の実施形態において、修飾は、３’末端ヌクレオシド上の糖の３’位又は５’末端ヌクレオシド上の５’位を含め、２’、３’、４’又は５’位の１つ以上で行われる。
一部の実施形態において、リボースの２’－ＯＨは、－Ｈ、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、又は－Ｎ（Ｒ’）２（式中、各Ｒ’は、独立に、本開示に記載される）；－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）、又は－Ｎ（Ｃ２～Ｃ１０アルキニル）２；又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、又は－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）（ここで、アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルの各々は、独立に、及び任意選択で置換されている）から選択される基によって置き換えられる。一部の実施形態において、２’－ＯＨは－Ｈによって置き換えられる（デオキシリボース）。一部の実施形態において、２’－ＯＨは－Ｆによって置き換えられる。一部の実施形態において、２’－ＯＨは－ＯＲ’によって置き換えられる。一部の実施形態において、２’－ＯＨは－ＯＭｅによって置き換えられる。一部の実施形態において、２’－ＯＨは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅによって置き換えられる。
一部の実施形態において、糖修飾は２’－修飾である。よく用いられる２’－修飾としては、限定はされないが、２’－ＯＲが挙げられ、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態において、修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルである。一部の実施形態において、修飾は２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、修飾は２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’－修飾はＳ－ｃＥｔである。一部の実施形態において、修飾糖はＬＮＡ糖である。一部の実施形態において、２’－修飾は－Ｆである。一部の実施形態において、２’－修飾はＦＡＮＡである。一部の実施形態において、２’－修飾はＦＲＮＡである。一部の実施形態において、糖修飾は５’－修飾、例えば、５’－Ｍｅである。一部の実施形態において、糖修飾は糖環のサイズを変化させる。一部の実施形態において、糖修飾はＦＨＮＡにおける糖部分である。
一部の実施形態において、糖修飾は糖部分を別の環式又は非環式部分に置き換える。かかる部分の例は、限定はされないが、モルホリノ（任意選択でそのホスホロジアミデート結合を伴う）、グリコール核酸等に用いられるものを含め、当技術分野において広く公知である。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの糖の１つ以上は、修飾されている。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各糖は、独立に、修飾されている。一部の実施形態において、修飾糖は、２’－修飾を含む。一部の実施形態において、各修飾糖は、独立に、２’－修飾を含む。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。一部の実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’－修飾である。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’－ＯＲである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～６アルキルである。一部の実施形態において、各糖修飾は、２’－ＯＭｅである。一部の実施形態において、各糖修飾は、２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’－ＯＭｅ又は２’－ＭＯＥである。一部の実施形態において、各糖修飾は、独立に、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、又はＬＮＡ糖である。
一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているＥＮＡ糖である。一部の実施形態において、糖は、例えば、Seth et al., J Am Chem Soc. 2010 October 27; 132(42): 14942-14950に記載されるものである。一部の実施形態において、修飾糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）の糖、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース、又はシクロヘキセンである。
修飾糖は、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル又はシクロペンチル部分を含む。かかる修飾糖の代表的な例としては、米国特許第４，９８１，９５７号、同第５，１１８，８００号、同第５，３１９，０８０号又は同第５，３５９，０４４号に記載のものが挙げられる。一部の実施形態において、リボース環内の酸素原子は、窒素、硫黄、セレン又は炭素によって置き換えられている。一部の実施形態において、－Ｏ－は、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ－、－Ｓｅ－又は－Ｃ（Ｒ’）２－に置き換えられている。一部の実施形態において、修飾糖は、リボース環内の酸素原子が窒素に置き換えられており、及びその窒素が、任意選択でアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル等）で置換されている修飾リボースである。
一部の実施形態において、糖は、インターヌクレオチド結合、一部の実施形態では修飾インターヌクレオチド結合によって連結されている。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は結合リンを含まない。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は－Ｌ－である。一部の実施形態において、インターヌクレオチド結合は、－ＯＰ（Ｏ）（－Ｃ≡ＣＨ）Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）Ｏ－（例えば、Ｒは－ＣＨ３である）、３’－ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－５’、３’－ＯＰ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－５’、３’－ＳＣＨ２ＯＣＨ２－５’、３’－ＯＣＨ２ＯＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２ＮＲ’ＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＯＣＨ２－５’、３’－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－５’、３’－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－５’、３’－ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’－５’、３’－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－５’、又は３’－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）－５’である。一部の実施形態において、５’炭素は、任意選択で＝Ｏによって置換され得る。
一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているペントース又はヘキソースである。一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているペントースである。一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているヘキソースである。一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているリボース又はヘキシトールである。一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているリボースである。一部の実施形態において、修飾糖は、任意選択で置換されているヘキシトールである。
一部の実施形態において、糖修飾は、５’－ビニル（Ｒ又はＳ）、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、２’－ＳＨ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３、２’－ＯＣＨ２ＣＨ３、２’－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ又は２’－Ｏ（ＣＨ２）２０ＣＨ３である。一部の実施形態において、２’位の置換基、例えば２’－修飾は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、及びＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）であり、ここで、各アリル、アミノ及びアルキルは、任意選択で置換されており、Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎの各々は、独立に、本開示に記載されるとおりのＲ’である。一部の実施形態において、Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎの各々は、独立に、－Ｈ又は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ１０アルキルである。
一部の実施形態において、糖は、テトラヒドロピラン又はＴＨＰ糖である。一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、典型的な天然ヌクレオシドにおけるペントフラノシル残基を置換した６員テトラヒドロピラン糖を有するヌクレオシドであるテトラヒドロピランヌクレオシド又はＴＨＰヌクレオシドである。ＴＨＰ糖及び／又はヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（anitol nucleic acid）（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（例えば、Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854）又はフルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）に用いられるものが挙げられる。
一部の実施形態において、糖は、例えば、モルホリノ糖など、５個より多い原子及び／又は１個より多いヘテロ原子を有する環を含む。
当業者は理解し得るとおり、糖、核酸塩基、インターヌクレオチド結合等の修飾は、オリゴヌクレオチドにおいて組み合わせで利用することができ、及び多くの場合にそのように利用され、例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチドを参照されたい。例えば、糖修飾と核酸塩基修飾との組み合わせは、２’－Ｆ（糖）５－メチル（核酸塩基）修飾ヌクレオシドである。一部の実施形態において、組み合わせは、リボシル環酸素原子のＳによる置き換え及び２’位における置換である。
一部の実施形態において、２’－修飾糖は、２’位で修飾されているフラノシル糖である。一部の実施形態において、２’－修飾は、ハロゲン、－Ｒ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＯＲ’（式中、Ｒ’は－Ｈではない）、－ＳＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、任意選択で置換されている－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、任意選択で置換されているアルケニル、又は任意選択で置換されているアルキニルである。一部の実施形態において、２’－修飾は、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２（式中、各ｎ及びｍは、独立に、１～約１０である）から選択される。一部の実施形態において、２’－修飾は、任意選択で置換されているＣ１～Ｃ１２アルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているアルカリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されている－Ｏ－アルカリール、任意選択で置換されている－Ｏ－アラルキル、－ＳＨ、－ＳＣＨ３、－ＯＣＮ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＯＮＯ２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＮＨ２、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルカリール、任意選択で置換されているアミノアルキルアミノ、任意選択で置換されているポリアルキルアミノ、置換シリル、レポーター基、インターカレーター、薬物動態特性を向上させる基、薬力学的特性を向上させる基及び他の置換基である。一部の実施形態において、２’－修飾は２’－ＭＯＥ修飾である。
一部の実施形態において、２’－修飾又は２’－置換糖又はヌクレオシドは、糖の２’位に、－Ｈ（典型的には置換基とは見なされない）又は－ＯＨ以外の置換基を含む糖又はヌクレオシドである。一部の実施形態において、２’－修飾糖は、その一方が２’炭素である糖環の２個の炭素原子を連結する架橋を含む二環式糖である。一部の実施形態において、２’－修飾は非架橋性で、例えば、アリル、アミノ、アジド、チオ、任意選択で置換されている－Ｏ－アリル、任意選択で置換されている－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、又は－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立に、－Ｈ又は任意選択で置換されているＣ１～Ｃ１０アルキルである）である。
一部の実施形態において、糖は、Ｎ－メタノカルバ、ＬＮＡ、ｃＭＯＥ ＢＮＡ、ｃＥｔ ＢＮＡ、α－Ｌ－ＬＮＡ又は関連する類似体、ＨＮＡ、Ｍｅ－ＡＮＡ、ＭＯＥ－ＡＮＡ、Ａｒａ－ＦＨＮＡ、ＦＨＮＡ、Ｒ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、Ｓ－６’－Ｍｅ－ＦＨＮＡ、ＥＮＡ、又はｃ－ＡＮＡの糖である。一部の実施形態において、修飾インターヌクレオチド結合は、Ｃ３－アミド（例えば、Ｃ３’に結合したアミド修飾を有する糖、Mutisya et al. 2014 Nucleic Acids Res. 2014 Jun 1; 42(10): 6542-6551）、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、ＭＭＩ［例えば、メチレン（メチルイミノ）、Peoc’h et al. 2006 Nucleosides and Nucleotides 16 (7-9)］、ＰＭＯ（ホスホロジアミデート結合モルホリノ）結合（これは２つの糖を連結する）、又はＰＮＡ（ペプチド核酸）結合である。
一部の実施形態において、糖は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（この各々の糖は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものである。
オリゴヌクレオチド又はその類似体の調製に有用な様々な追加の糖が当技術分野において公知であり、本開示において利用し得る。
核酸塩基
本開示に係る提供されるオリゴヌクレオチドには、様々な核酸塩基が利用され得る。一部の実施形態において、核酸塩基は、最も一般的に存在するものがＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵである天然核酸塩基である。一部の実施形態において、核酸塩基は、それがＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵではない点で修飾核酸塩基である。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵ又はＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ若しくはＵの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵ、例えば、５ｍＣ、５－ヒドロキシメチルＣ等である。一部の実施形態において、核酸塩基は、アルキル置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、核酸塩基はＡである。一部の実施形態において、核酸塩基はＴである。一部の実施形態において、核酸塩基はＣである。一部の実施形態において、核酸塩基はＧである。一部の実施形態において、核酸塩基はＵである。一部の実施形態において、核酸塩基は５ｍＣである。一部の実施形態において、核酸塩基は、置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵの置換されている互変異性体である。一部の実施形態において、置換は核酸塩基の特定の官能基を保護して、オリゴヌクレオチド合成中の望ましくない反応を最小限に抑える。オリゴヌクレオチド合成における核酸塩基保護の好適な技術は当技術分野において広く公知であり、本開示において利用し得る。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、オリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性を向上させる。例えば、多くの場合、特定の望ましくない生物学的効果、例えば免疫応答の調節のため、Ｃの代わりに５ｍＣが利用され得る。一部の実施形態において、配列同一性の決定時、同じ水素結合パターンを有する置換されている核酸塩基は、非置換核酸塩基と同じように扱われ、例えば、５ｍＣはＣと同じように扱われ得る［例えば、Ｃの代わりに５ｍＣを有するオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＴ５ｍＣＧ）は、対応する１つ又は複数の位置にＣを有するオリゴヌクレオチド（例えば、ＡＴＣＧ）と同じ塩基配列を有すると見なされる］。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシチジン、５－ヒドロキシメチルシチジン、５－ホルミルシトシン、又は５－カルボキシルシトシンを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシチジンを含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵ並びにＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵの任意選択で置換されている互変異性体からなる群から選択される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各核酸塩基は、任意選択で保護されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ及びＵである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各核酸塩基は、任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ又はＵである。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各核酸塩基は、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ、及び５ｍＣからなる群から選択される。
一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されている２ＡＰ又はＤＡＰである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されている２ＡＰである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているＤＡＰである。一部の実施形態において、核酸塩基は２ＡＰである。一部の実施形態において、核酸塩基はＤＡＰである。
一部の実施形態において、核酸塩基は、天然核酸塩基又は天然核酸塩基に由来する修飾核酸塩基である。例としては、任意選択でそのそれぞれのアミノ基がアシル保護基によって保護されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、及びグアニン、２－フルオロウラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシン、プソイドイソシトシン及びプソイドウラシルなどのピリミジン類似体並びに他の修飾核酸塩基、例えば、８－置換プリン、キサンチン、又はヒポキサンチンなど（後者２つは天然分解産物である）が挙げられる。修飾核酸塩基の特定の例が、Chiu and Rana, RNA, 2003, 9, 1034-1048、Limbach et al. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 2183-2196及びRevankar and Rao, Comprehensive Natural Products Chemistry, vol. 7, 313に開示されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニンである。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、又はグアニンの水素結合及び／又は塩基対合の点で見ると、機能的な置き換えである。一部の実施形態において、核酸塩基は、任意選択で置換されているウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシン、又はグアニンである。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の５－メチルシトシンを含む。一部の実施形態において、本開示は、その塩基配列が本明細書において例えば表１に開示されるオリゴヌクレオチドを提供する（ここで、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得るか及び逆も同様であり、及び各シトシンは、任意選択で及び独立に、５－メチルシトシンによって置き換えられ得るか又は逆も同様である）。当業者が理解するとおり、一部の実施形態において、５ｍＣは、オリゴヌクレオチドの塩基配列に関してＣとして扱われ得る－かかるオリゴヌクレオチドは、Ｃ位置に核酸塩基修飾を含む（例えば、表１の様々なオリゴヌクレオチドを参照のこと）。オリゴヌクレオチドの説明中、典型的には、特に注記しない限り、核酸塩基、糖及びインターヌクレオチド結合は非修飾である。
一部の実施形態において、修飾塩基は、任意選択で置換されているアデニン、シトシン、グアニン、チミン、又はウラシル、又はその互変異性体である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、
（１）核酸塩基が、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル、及びこれらの組み合わせから独立に選択される１つ以上の任意選択で置換されている基によって修飾され；
（２）核酸塩基の１つ以上の原子が、独立に、炭素、窒素及び硫黄から選択される異なる原子に置き換えられ；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立に、水素化され；又は
（４）１つ以上のアリール又はヘテロアリール環が、独立に、核酸塩基に挿入される
ことになるような１つ以上の修飾によって修飾された、修飾アデニン、シトシン、グアニン、チミン又はウラシルである。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、当技術分野において、例えば、国際公開第２０１７／２１０６４７号で公知の修飾核酸塩基である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、フェニル環など、１つ以上のアリール環及び／又はヘテロアリール環が付加された、サイズが拡大した核酸塩基である。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン類、６－アザピリミジン類、アルキル又はアルキニル置換ピリミジン類、アルキル置換プリン類、及びＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリン類から選択される。特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン類、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、雑多な塩基、サイズ拡大塩基及びフッ素化塩基から選択される。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、ｌ，３－ジアザフェノチアジン－２－オン又は９－（２－アミノエトキシ）－ｌ，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇクランプ）など、三環式ピリミジン類である。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、プリン又はピリミジン塩基が他のヘテロ環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン又は２－ピリドンに置き換えられているものである。
一部の実施形態において、修飾核酸塩基は置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、又は結合部分であって、蛍光部分、ビオチン若しくはアビジン部分、又は他のタンパク質若しくはペプチドに連結される結合部分をそれが含むことになるように置換されている。一部の実施形態において、修飾核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基でないが、しかし核酸塩基と同じように機能する「ユニバーサル塩基」である。ユニバーサル塩基の一例は、３－ニトロピロールである。
一部の実施形態において、提供される技術に利用することのできるヌクレオシドは、修飾核酸塩基及び／又は修飾糖、例えば、４－アセチルシチジン；５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２’－Ｏ－メチルシチジン；５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン；５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２’－Ｏ－メチルプソイドウリジン；β，Ｄ－ガラクトシルキューオシン；２’－Ｏ－メチルグアノシン；Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；１－メチルアデノシン；１－メチルプソイドウリジン；１－メチルグアノシン；ｌ－メチルイノシン；２，２－ジメチルグアノシン；２－メチルアデノシン；２－メチルグアノシン；Ｎ７－メチルグアノシン；３－メチル－シチジン；５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン；５－ホルミルシトシン；５－カルボキシルシトシン；Ｎ６－メチルアデノシン；７－メチルグアノシン；５－メチルアミノエチルウリジン；５－メトキシアミノメチル－２－チオウリジン；β，Ｄ－マンノシルキューオシン；５－メトキシカルボニルメチルウリジン；５－メトキシウリジン；２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；Ｎ－（（９－β，Ｄ－リボフラノシル－２－メチルチオプリン－６－イル）カルバモイル）スレオニン；Ｎ－（（９－β，Ｄ－リボフラノシルプリン－６－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル）スレオニン；ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン－５－オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン；２－チオシチジン；５－メチル－２－チオウリジン；２－チオウリジン；４－チオウリジン；５－メチルウリジン；２’－Ｏ－メチル－５－メチルウリジン；及び２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。
一部の実施形態において、核酸塩基、例えば、修飾核酸塩基は、例えば、抗体、抗体断片、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、又はキレート部分など、１つ以上の生体分子結合部分を含む。他の実施形態において、核酸塩基は、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル又は２，６－ジアミノプリンである。一部の実施形態において、核酸塩基は、蛍光又は生体分子結合部分による置換を含む。一部の実施形態において、置換基は蛍光部分である。一部の実施形態において、置換基はビオチン又はアビジンである。
一部の実施形態において、核酸塩基は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（この各々の核酸塩基は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものである。
追加の化学的部分
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、１つ以上の追加の化学的部分を含む。様々な追加の化学的部分、例えば、ターゲティング部分、炭水化物部分、脂質部分等が当技術分野において公知であり、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの特性及び／又は活性、例えば、安定性、半減期、活性、送達、薬力学特性、薬物動態特性等を調節するため本開示において利用することができる。一部の実施形態において、ある種の追加の化学的部分は、限定されないが、中枢神経系の細胞を含め、所望の細胞、組織及び／又は器官へのオリゴヌクレオチドの送達を促進する。一部の実施形態において、ある種の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチドのインターナリゼーションを促進する。一部の実施形態において、ある種の追加の化学的部分は、オリゴヌクレオチド安定性を増加させる。一部の実施形態において、本開示は、様々な追加の化学的部分をオリゴヌクレオチドに組み込む技術を提供する。
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、例えば、特定の組織、器官若しくは身体部位の至る所での、又は患者の身体全体の至る所での、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの安定性及び／又は送達を向上させる能力を有する。
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、炭水化物部分、ターゲティング部分等であり、それがオリゴヌクレオチドに取り込まれると、１つ以上の特性が向上し得る。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、グルコース、ＧｌｕＮＡｃ（Ｎ－アセチルアミングルコサミン）及びアニスアミド部分から選択される。
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ターゲティング部分である。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、炭水化物部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、脂質部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、例えば、シグマ受容体などの細胞受容体、アシアロ糖タンパク質受容体等のリガンド部分であるか又はそれを含む。一部の実施形態において、リガンド部分は、アニスアミド部分であるか又はそれを含み、これはシグマ受容体のリガンド部分であり得る。一部の実施形態において、追加の化学的部分は、アシアロ糖タンパク質受容体のリガンド部分であるか又はそれを含む。
一部の実施形態において、追加の化学的部分は、ＧａｌＮＡｃ部分であるか又はそれを含む。
特定の有用な追加の化学的部分については、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号に記載されている。
オリゴヌクレオチド及び組成物の作製
オリゴヌクレオチド及び組成物の作製には、様々な方法を利用することができ、それらは本開示に従い利用することができる。例えば、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド及び組成物の調製には、従来のホスホロアミダイト化学を利用することができ、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の調製には、例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（この各々の試薬及び方法は、参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりの、特定の試薬及びキラル制御された技術を利用することができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド及びその組成物のキラル制御された／立体選択的な調製は、例えば単量体ホスホロアミダイトの一部としての、キラル補助基の利用を含む。かかるキラル補助基試薬及びホスホロアミダイトの例は、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々のキラル補助基試薬及びホスホロアミダイトは、独立に参照によって本明細書に援用される）に記載されている。一部の実施形態において、キラル補助基は、
Figure 2023515862000038
（ＤＰＳＥキラル補助基）である。一部の実施形態において、キラル補助基は、
Figure 2023515862000039
である。一部の実施形態において、キラル補助基は、
Figure 2023515862000040
である。一部の実施形態において、キラル補助基は－ＳＯ２ＲＡＵを含み、式中、ＲＡＵは、Ｃ１～２０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～２０アリール、Ｃ６～２０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～２０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員環ヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員環ヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である。一部の実施形態において、キラル補助基は、
Figure 2023515862000041
である。一部の実施形態において、ＲＡＵは、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態において、ＲＡＵは、任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態において、ＲＡＵは、任意選択で置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態において、キラル補助基は、
Figure 2023515862000042
（ＰＳＭキラル補助基）である。一部の実施形態において、かかるキラル補助基の利用、例えば、調製、かかるキラル補助基を含むホスホロアミダイト、かかる補助基を含む中間体オリゴヌクレオチド（これらの補助基は、典型的には－ＯＨの－Ｏ－を介して結合リンに結び付けられ、及び－ＮＨ－は、任意選択で、例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒによってキャッピングされている）、保護、除去等については、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号に記載され、及び参照により本明細書に援用される。
一部の実施形態において、キラル制御された調製技術については、オリゴヌクレオチド合成サイクル、試薬及び条件を含め、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々のオリゴヌクレオチド合成方法、サイクル、試薬及び条件は、独立に、参照によって本明細書に援用される）に記載されている。
合成後、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及び組成物は、典型的には更に精製される。好適な精製技術は、限定はされないが、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の精製技術は、独立に、参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含め、広く公知であり、当業者により実践されている。
一部の実施形態において、サイクルは、カップリング、キャッピング、修飾及び脱ブロック化を含むか又はそれからなる。一部の実施形態において、サイクルは、カップリング、キャッピング、修飾、キャッピング及び脱ブロック化を含むか又はそれからなる。これらのステップは、典型的にはそれらの列挙順に実施されるが、一部の実施形態では、当業者が理解するとおり、特定のステップ、例えば、キャッピング及び修飾の順序が変更され得る。必要であれば、当業者が合成においてしばしば実施するとおり、変換、収率及び／又は純度を向上させるため１つ以上のステップを繰り返し得る。例えば、一部の実施形態では、カップリングが繰り返され得；一部の実施形態では、修飾（例えば、＝Ｏを導入するための酸化、＝Ｓを導入するための硫化等）が繰り返され得；一部の実施形態では、カップリングが修飾の後に繰り返され、それによりＰ（ＩＩＩ）結合が、特定の状況下でより高い安定性であり得るＰ（Ｖ）結合に変換され得、及び常法どおり、カップリングの後に修飾が行われ、新規に形成されたＰ（ＩＩＩ）結合がＰ（Ｖ）結合に変換される。一部の実施形態において、ステップが繰り返される場合、異なる条件（例えば、濃度、温度、試薬、時間等）が用いられ得る。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは固体支持体に結合される。一部の実施形態において、固体支持体は、オリゴヌクレオチド合成用の支持体である。一部の実施形態において、固体支持体はガラスを含む。一部の実施形態において、固体支持体はＣＰＧ（コントロールド・ポア・グラス）である。一部の実施形態において、固体支持体はポリマーである。一部の実施形態において、固体支持体はポリスチレンである。一部の実施形態において、固体支持体は高架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）である。一部の実施形態において、固体支持体は、コントロールド・ポア・グラス（ＣＰＧ）と高架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）とのハイブリッド支持体である。一部の実施形態において、固体支持体は金属発泡体である。一部の実施形態において、固体支持体は樹脂である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは固体支持体から切断される。
例えば様々な経路で対象に投与するための、提供されるオリゴヌクレオチドの製剤化技術及び／又は医薬組成物の調製技術は、例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号に記載されるものなど、当技術分野で容易に入手可能であり、本開示において利用することができる。
代謝産物及び短くなったバージョンのオリゴヌクレオチド
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、より長いオリゴヌクレオチド、例えば、より長いＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの切断（例えば、ヌクレアーゼによる酵素的切断）によって産生される代謝産物に対応する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの一部分、又は断片に対応するＭＡＰＴオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの代謝産物に対応するオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドよりも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３塩基又はそれを超えて短いオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの塩基配列よりも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３塩基又はそれを超えて短い塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、代謝産物は３’－Ｎ－＃又は５’－Ｎ－＃と表記され、ここで、＃は除去された塩基数を示し、３’又は５’は、塩基を欠失させたのが分子のいずれの末端かを示す。例えば、３’－Ｎ－１は、３’末端から１塩基が除去された断片又は代謝産物を意味する。
一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの断片又は代謝産物に対応するオリゴヌクレオチドに関し、ここで、断片又は代謝産物は、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドの３’－Ｎ－１、３’－Ｎ－２、３’－Ｎ－３、３’－Ｎ－４、３’－Ｎ－５、３’－Ｎ－６、３’－Ｎ－７、３’－Ｎ－８、３’－Ｎ－９、３’－Ｎ－１０、３’－Ｎ－１１、３’－Ｎ－１２、５’－Ｎ－１、５’－Ｎ－２、５’－Ｎ－３、５’－Ｎ－４、５’－Ｎ－５、５’－Ｎ－６、５’－Ｎ－７、５’－Ｎ－８、５’－Ｎ－９、５’－Ｎ－１０、５’－Ｎ－１１、又は５’－Ｎ－１２（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）に対応するものとして記載することができる。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの代謝産物に対応するオリゴヌクレオチドに関し、ここで、代謝産物は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）と比べて５’及び／又は３’末端がトランケートされている。一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの代謝産物に対応するものに関し、ここで、代謝産物は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）と比べて５’末端及び３’末端の両方がトランケートされている。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドよりも５’及び／又は３’末端が合計１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３塩基又はそれを超えて短いオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド（式中、各Ｔは、独立に、Ｕによって置き換えられ得、及び逆も同様である）の塩基配列よりも５’及び／又は３’末端が合計で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３塩基又はそれを超えて短い塩基配列を有するオリゴヌクレオチドに関する。
一部の実施形態において、本開示は、天然リン酸結合で切断された本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの切断の産物であるオリゴヌクレオチドに関する。一部の実施形態において、本開示は、Ｒｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合で切断された本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドの切断の産物であるオリゴヌクレオチドに関する。
本開示に係る代謝産物及び／又は短くなったＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの同定、特徴付け及び／又は評価には、様々な技術、例えば、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号に記載されるものを利用することができる。
特徴付け及び評価
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及びその組成物の特性及び／又は活性は、例えば、生化学アッセイ（例えば、ＲＮアーゼＨアッセイ）、細胞ベースのアッセイ、動物モデル、臨床試験等、当業者に利用可能な様々な技術を用いて特徴付け、及び／又は評価することができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を同定し及び／又は特徴付ける方法は、
複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供するステップ；及び
参照組成物と比べた送達を評価するステップ
を含む。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を同定し及び／又は特徴付ける方法であって、
複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供するステップ；及び
参照組成物と比べた細胞取込みを評価するステップ
を含む方法を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を同定し及び／又は特徴付ける方法であって、
複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供するステップ；及び
参照組成物と比べた標的遺伝子の転写物及び／又はそれによってコードされる産物の低下を評価するステップ
を含む方法を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物を同定し及び／又は特徴付ける方法を提供し、これは、
複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供するステップ；及び
タウレベル、その凝集及び／又は広がりの低下を参照組成物と比べて評価するステップ
を含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド、及びその組成物の特性及び／又は活性は、それぞれ、参照オリゴヌクレオチド及びその組成物と比較される。
一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、その全てのインターヌクレオチド結合がホスホロチオエートであるオリゴヌクレオチドの立体的にランダムな組成物である。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、全てがリン酸結合であるＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、それがキラル制御されていないことを除き、他の点では提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と同一である。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、それが異なる立体化学パターンを有することを除き、他の点では提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と同一である。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の糖、塩基及び／又はインターヌクレオチド結合の修飾、又は修飾パターンが異なることを除き、提供されるオリゴヌクレオチド組成物と同様である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物は立体的にランダムであり、参照オリゴヌクレオチド組成物も立体的にランダムであるが、これらは１つ又は複数の糖及び／又は塩基修飾又はそのパターンに関して異なる。
一部の実施形態において、参照組成物は、同じ塩基配列及び同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態において、参照組成物は、同じ塩基配列及び同じ化学修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態において、参照組成物は、同じ塩基配列及び化学修飾を有するオリゴヌクレオチドのキラル制御されていない（又は立体的にランダムな）組成物である。一部の実施形態において、参照組成物は、同じ化学構成のオリゴヌクレオチドのキラル制御されていない（又は立体的にランダムな）組成物であり、しかし他の点では提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物と同一である。
一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、異なる塩基配列を有するオリゴヌクレオチドのものである。一部の実施形態において、参照オリゴヌクレオチド組成物は、ＭＡＰＴを標的としない（例えば、特定のアッセイ用の陰性対照としての）オリゴヌクレオチドのものである。
一部の実施形態において、参照組成物は、同じ塩基配列を有するが、本明細書に記載される化学修飾を含むがそれらに限定されない異なる化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。一部の実施形態において、参照組成物は、同じ塩基配列を有するが、異なるインターヌクレオチド結合パターン及び／又はインターヌクレオチド結合の立体化学及び／又は化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。
当技術分野において、提供されるオリゴヌクレオチドの導入又は投与後にその発現、レベル及び／又は活性が変化し得る遺伝子産物の検出に、様々な方法が公知である。例えば、転写物及びそのノックダウンはｑＰＣＲで検出し、定量化することができ、タンパク質レベルはウエスタンブロットによって決定することができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの有効性の評価は、生化学アッセイで、又は細胞においてインビトロで実施することができる。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、当業者に利用可能な様々な方法、例えば、ジムノシス送達、トランスフェクション、リポフェクション等によって細胞に導入することができる。
一部の実施形態において、推定ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの有効性は、インビトロで試験することができる。
一部の実施形態において、推定ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの有効性は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその遺伝子産物の発現、レベル及び／又は活性を試験する任意の公知の方法を用いてインビトロで試験することができる。
一部の実施形態において、橋腹側部の神経核におけるＭＡＰＴレベルを免疫蛍光法によって評価することができる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴ可溶性凝集体をイムノブロッティングによって観察することができる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、アルツハイマー病（ＡＤ）及び／又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の細胞又は動物モデルで試験される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを投与された動物モデルを安全性及び／又は有効性に関して判定することができる。
一部の実施形態では、動物にオリゴヌクレオチドを投与する１つ又は複数の効果が、行動、炎症、及び毒性に及ぼす任意の効果を含めて判定され得る。一部の実施形態では、投与後、動物が、毛づくろい困難、摂食量の不足、及び任意の他の嗜眠徴候を含めた毒性の徴候に関して観察され得る。一部の実施形態において、アルツハイマー病（ＡＤ）又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）のマウスモデルでは、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの投与後に、動物が後足抱擁反射表現型の発生タイミングに関してモニタされ得る。
一部の実施形態では、動物へのＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの投与後、動物を犠牲死させ得、組織又は細胞の分析を実施して、ＭＡＰＴの変化、又は他の生化学的若しくはその他の変化が決定され得る。一部の実施形態では、屍検後、肝臓、心臓、肺、腎臓、及び脾臓が採取され、固定され、病理組織学的判定（ヘマトキシリン・エオシン染色組織スライドの標準的な光学顕微鏡検査）用に処理され得る。
一部の実施形態では、動物へのＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの投与後、行動変化がモニタ又は評価され得る。一部の実施形態において、かかる評価は、科学文献に記載される技法を用いて実施することができる。
本明細書に記載される動物における試験の様々な効果は、ヒト対象又は患者でもＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの投与後にモニタすることができる。
加えて、ヒト対象におけるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの有効性は、オリゴヌクレオチドの投与後に、限定はされないが、アルツハイマー病（ＡＤ）及び／又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の症状の低下、又はアルツハイマー病（ＡＤ）及び／又は前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の悪化又は発症速度の減少を含め、当技術分野において公知の様々なパラメータのいずれかを判定することによって測定し得る。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドによるヒトの治療後、又はインビトロで細胞又は組織をオリゴヌクレオチドと接触させた後、分析のため細胞及び／又は組織が回収される。
一部の実施形態では、様々な細胞及び／又は組織において、当技術分野で利用可能な方法によって標的核酸レベルが定量化され得、そうした方法の多くは、市販のキット及び材料で達成することができる。かかる方法としては、例えば、ノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的リアルタイムＰＣＲ等が挙げられる。ＲＮＡ分析は、全細胞性ＲＮＡ又はポリ（Ａ）＋ ｍＲＮＡに対して実施することができる。プローブ及びプライマーは、検出しようとする核酸にハイブリダイズするように設計される。リアルタイムＰＣＲプローブ及びプライマーの設計方法は周知であり、当技術分野において広く実施されている。例えば、ＭＡＰＴ ＲＮＡを検出して定量化するため、例示的方法は、例えば、本明細書、又はMoon et al. 2012 Cell Metab. 15: 240-246に記載されるとおり、オリゴヌクレオチド又は組成物で処置した細胞又は動物からの全ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡを含む）の単離、及びＲＮＡを逆転写及び／又は定量的リアルタイムＰＣＲに供することを含む。
一部の実施形態において、タンパク質レベルは、当技術分野において公知の様々な方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット分析（イムノブロッティング）、免疫細胞化学、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）、免疫組織化学、免疫沈降、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、及び定量的タンパク質アッセイで判定又は定量化することができる。マウス、ラット、サル、及びヒトタンパク質の検出に有用な抗体は市販されており、又は必要に応じて作成することができる。例えば、様々なＭＡＰＴ抗体が報告されている。
オリゴヌクレオチド又は他の核酸のレベルの検出には、当技術分野において様々な技術が利用可能であり、及び／又は公知である。かかる技術は、投与時に、例えば、送達、細胞取込み、安定性、分布等を評価するためのＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの検出に有用である。
一部の実施形態では、様々なアッセイから得られたデータが選択基準を用いて判定され、特定の特性及び活性を備える特に望ましいオリゴヌクレオチド、例えば、望ましいＭＡＰＴオリゴヌクレオチドが選択される。一部の実施形態において、選択基準には、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満又は約１ｎＭ未満のＩＣ５０が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、１日目における少なくとも５０％の安定性［少なくとも５０％のオリゴヌクレオチドがなおも残留している、及び／又は検出可能である］が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、２日目における少なくとも５０％の安定性が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、３日目における少なくとも５０％の安定性が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、４日目における少なくとも５０％の安定性が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、５日目における少なくとも５０％の安定性が含まれる。一部の実施形態において、安定性アッセイの選択基準には、５日目における少なくとも８０％［少なくとも８０％のオリゴヌクレオチドが残留している］が含まれる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの有効性は、ＭＡＰＴに関連する病態、障害若しくは疾患又は生物学的経路の変化をモニタし、測定し又は検出することによって直接又は間接的に評価される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドの有効性は、ＭＡＰＴノックダウンによって影響を受けることになる応答の変化をモニタし、測定し、又は検出することにより、直接、又は間接的に評価される。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）は、配列解析による分析により、他のどの遺伝子［例えば、標的遺伝子（例えば、ＭＡＰＴ）でない遺伝子］が、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）の塩基配列と相補的な配列を有するか、又は提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）の塩基配列と０、１、２個又はそれを超えるミスマッチを有する配列を有するかを決定することができる。存在する場合、これらの潜在的なオフターゲットのオリゴヌクレオチドによるノックダウンを決定することにより、オリゴヌクレオチド（例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド）の潜在的なオフターゲット効果を判定し得る。一部の実施形態において、オフターゲット効果は、意図せぬ効果とも称され、及び／又はバイスタンダー（非標的）配列又は遺伝子とのハイブリダイゼーションに関連する。
ＭＡＰＴのノックダウンにおける有効性に関して判定され、試験されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ＭＡＰＴ関連病態、障害若しくは疾患又はその症状の治療又は予防において様々な用途がある。
一部の実施形態において、特定の生物学的効果（例えば、ＭＡＰＴ標的遺伝子又はその遺伝子産物のレベル、発現及び／又は活性の低下）を付与するその能力に関して判定され、試験されたＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の治療、改善及び／又は予防に使用することができる。
ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の治療
一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴを標的化し、及びＭＡＰＴの標的特異的ノックダウンを導くＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを提供する。一部の実施形態において、本開示は、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及びその組成物を用いてＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患を予防及び／又は治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、例えば、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患に対する医薬としての使用のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の治療における使用のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の治療用の医薬の製造のためのオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。
一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患に関連する１つ以上の症状を治療し及び／又は改善する方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患への感受性を低下させる方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の発症を予防し、又は遅延させる方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又はその組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患に関連する１つ以上の症状を治療し及び／又は改善する方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含む核酸－脂質粒子の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患への感受性を低下させる方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含む核酸－脂質粒子の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、それを必要としている哺乳類のＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患の発症を予防し、又は遅延させる方法であって、哺乳類にＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含む核酸－脂質粒子の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、哺乳類はヒトである。一部の実施形態において、哺乳類は、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患に罹り易い、それを発症している、及び／又はそれに罹患している。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、てんかんである。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、ドラベ症候群である。一部の実施形態において、ＭＡＰＴ関連病態、障害又は疾患は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である。
一部の実施形態において、提供される方法は、タウの発現、レベル及び／又は活性を低下させる。一部の実施形態において、提供される方法は、ニューロンにおけるタウの凝集を低下させる。一部の実施形態において、提供される方法は、ニューロン間でのタウの広がりを低下させる。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、てんかん、ドラベ症候群、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）等の予防及び／又は治療に有用である。一部の実施形態において、本開示は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、てんかん、ドラベ症候群、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）等を予防及び／又は治療する方法であって、それに罹り易い又はそれに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、神経変性疾患を治療する方法であって、それに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、タウオパチーを予防及び／又は治療する方法であって、それに罹り易い又はそれに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、タウオパチーを治療する方法であって、それに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、てんかん、ドラベ症候群、又は慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を予防及び／又は治療する方法であって、それに罹り易い又はそれに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、てんかん、ドラベ症候群、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を治療する方法であって、それに罹患している対象に、本明細書に記載されるとおりのＭＡＰＴオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、ＡＤを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ＦＴＤを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ｂｖＦＴＤを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ｎｆｖＰＰＡを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ＣＢＤを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ＰＳＰを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、てんかんを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ドラベ症候群を予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、方法は、ＣＴＥを予防及び／又は治療するものである。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、対象は、例えば、健常対象（又はその集団）、かかる神経変性疾患に罹り易くない、及び／又はそれに罹患していない対象（又はその集団）等と比較して、ＭＡＰＴ発現の増加、及び／又は１つ以上のＭＡＰＴ産物（例えば、転写物、タンパク質（例えば、タウタンパク質）等）のレベルの増加を呈する。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物は、任意選択で、１つ以上の他の治療用薬剤と組み合わせて利用され得る。
オリゴヌクレオチド及び組成物の投与
本開示では、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物（典型的には治療目的の医薬組成物）を投与するため、当技術分野において公知の様々な技術を含め、多くの送達方法、レジメン等を利用することができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物、例えばＭＡＰＴオリゴヌクレオチド組成物は、他の点では同等の参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて低い用量及び／又は頻度で投与され、同等の又は向上した効果を有する。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同等の、他の点では同一の立体的にランダムな参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて低い用量及び／又は頻度で、例えば標的転写物のノックダウンの向上において同等又は向上した効果を伴い投与される。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド及びその組成物の特性及び活性、例えば、ノックダウン活性、安定性、毒性等を化学修飾及び／又は立体化学によって調節及び最適化し得ることを認識する。一部の実施形態において、本開示は、化学修飾及び／又は立体化学によってオリゴヌクレオチド特性及び／又は活性を最適化する方法を提供する。一部の実施形態において、本開示は、特性及び／又は活性が向上したオリゴヌクレオチド及びその組成物を提供する。いかなる理論によっても拘束されることを望むものではないが、例えば、そのより良好な活性、安定性、送達、分布、毒性、薬物動態学、薬力学及び／又は有効性プロファイルに起因して、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物は、一部の実施形態では、同等の又はより良好な有効性を実現するために、より低い投薬量で及び／又は頻度を下げて投与され得、及び一部の実施形態では、効果の亢進をもたらすために、より高い投薬量で及び／又は頻度を上げて投与され得ることを本出願人は注記する。
一部の実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を共有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法において、同じ共通の塩基配列の参照オリゴヌクレオチド組成物と比べて向上した送達によって特徴付けられる複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良を提供する。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物及び方法は、送達の向上をもたらす。一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物及び方法は細胞質送達の向上をもたらす。一部の実施形態において、向上した送達は、細胞集団への送達である。一部の実施形態において、向上した送達は、組織への送達である。一部の実施形態において、向上した送達は、臓器への送達である。一部の実施形態において、向上した送達は、生物、例えば患者又は対象への送達である。送達の向上をもたらす例示的構造要素（例えば、化学修飾、立体化学、これらの組み合わせ等）、オリゴヌクレオチド、組成物及び方法については、本開示に広く記載されている。
本開示のオリゴヌクレオチド及び組成物の投与には、様々な投与レジメンを利用することができる。一部の実施形態において、複数の単位用量が時間を隔てて投与される。一部の実施形態において、所与の組成物には推奨投与レジメンがあり、これには１つ以上の用量が関わる。一部の実施形態において、投与レジメンは、各々が互いに同じ長さの時間だけ隔てられた複数の用量を含み；一部の実施形態において、投与レジメンは、複数の用量及び個々の投与を隔てる少なくとも２つの異なる時間を含む。一部の実施形態において、投与レジメン内の全ての用量が同じ単位用量の大きさである。一部の実施形態において、投与レジメン内の異なる用量は異なる大きさである。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量の大きさの第１の用量と、続く第１の用量の大きさと異なる第２の用量の大きさの１つ以上の追加用量を含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、第１の用量の大きさの第１の用量と、続く第１の用量（又は別の先行する用量）の大きさと同じか、又はそれと異なる第２の（又は後続の）用量の大きさの１つ以上の追加用量を含む。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的にランダムな）オリゴヌクレオチド組成物、及び／又は同じ配列の異なるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物に利用されるものと異なる投与レジメンに従い投与される。一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それが所与の単位時間でより低いレベルの総曝露量を実現し、１つ以上のより低い単位用量が関わり、及び／又は所与の単位時間でより少ない数の用量を含む点で、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的にランダムな）オリゴヌクレオチド組成物と比較して低減された投与レジメンに従い投与される。一部の実施形態において、キラル制御されていないオリゴヌクレオチドは、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的にランダムな）オリゴヌクレオチド組成物と比べてより長い期間にわたって及ぶ投与レジメンに従い投与される。理論によって制限されることは望まないが、本出願人は、一部の実施形態において、投与レジメンが短くなるのは、及び／又は投与間の時間が長くなるのは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の安定性、バイオアベイラビリティ、及び／又は有効性の向上に起因し得ることを注記する。一部の実施形態において、その送達（及び他の特性）の向上に伴い、提供される組成物は、より低い投薬量で、及び／又はより低い頻度で投与して生物学的効果、例えば臨床的有効性を実現することができる。
医薬組成物
治療薬として使用されるとき、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド、又はそのオリゴヌクレオチド組成物は、典型的には医薬組成物として投与される。一部の実施形態において、本開示は、提供される化合物、例えば、オリゴヌクレオチド、又はその薬学的に許容可能な塩と、医薬担体とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、治療目的及び臨床目的では、本開示のオリゴヌクレオチドは医薬組成物として提供される。当業者が理解するとおり、本開示のオリゴヌクレオチドは、その酸形態、塩基形態又は塩形態で提供され得る。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、酸形態、例えば天然リン酸結合について、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－の形態；ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合について、－ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ－の形態等であり得る。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、塩形態、例えば、天然リン酸結合について、ナトリウム塩の－ＯＰ（Ｏ）（ＯＮａ）Ｏ－の形態；ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合について、ナトリウム塩の－ＯＰ（Ｏ）（ＳＮａ）Ｏ－の形態等であり得る。特に注記しない限り、本開示のオリゴヌクレオチドは、酸形態、塩基形態及び／又は塩形態で存在し得る。
一部の実施形態において、医薬組成物は液体組成物である。一部の実施形態において、医薬組成物は、好適な溶媒、例えば、水又は薬学的に許容可能な緩衝液を用いて固形オリゴヌクレオチド組成物を溶解させるか、又は濃縮オリゴヌクレオチド組成物を希釈することによって提供される。一部の実施形態において、液体組成物は、提供されるオリゴヌクレオチドのアニオン形態と、１つ以上のカチオンとを含む。一部の実施形態において、液体組成物は、弱酸性、ほぼ中性、又は塩基性範囲のｐＨ値を有する。一部の実施形態において、液体組成物のｐＨは、ほぼ生理的ｐＨ、例えば、約７．４である。
一部の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、その標的を発現する生体細胞及び／又は組織への投与用及び／又はそれとの接触用に製剤化される。例えば、一部の実施形態において、提供されるＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴを発現する生体細胞及び／又は組織への投与用に製剤化される。一部の実施形態において、かかる生体細胞及び／又は組織は、ニューロンであるか、又は中枢神経系の細胞及び／又は組織である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び組成物の広範な分布が、実質内投与、髄腔内投与、又は脳室内投与によって実現し得る。
一部の実施形態において、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、頬側投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼内投与又は耳内投与用に製剤化される。一部の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入薬、鼻腔内噴霧溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼薬又は点耳薬である。
一部の実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な不活性成分（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な担体等）と混合した、キラル制御されたオリゴヌクレオチド又はその組成物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本開示は、薬学的に許容可能な不活性成分（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な担体等）と混合した、キラル制御されたオリゴヌクレオチド又はその組成物を送達する医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が、提供されるオリゴヌクレオチド又は組成物の薬学的に許容可能な塩を含むことを認識するであろう。一部の実施形態において、医薬組成物は、キラル制御されているオリゴヌクレオチド組成物である。一部の実施形態において、医薬組成物は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチド組成物である。
一部の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの塩及びその医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、塩は、薬学的に許容可能な塩である。一部の実施形態において、医薬組成物は、オリゴヌクレオチドを、任意選択でその塩形態で、及びナトリウム塩を含む。一部の実施形態において、医薬組成物は、オリゴヌクレオチドを、任意選択でその塩形態で、及び塩化ナトリウムを含む。一部の実施形態において、塩基に（例えば、水溶液、医薬組成物等の条件下で）供与され得るオリゴヌクレオチドの各水素イオンは、非Ｈ＋カチオンによって置き換えられている。例えば、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩は全金属イオン塩であり、ここで、各インターヌクレオチド結合（例えば、天然リン酸結合、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合等）の（例えば、－ＯＨ、－ＳＨ等の）各水素イオンが金属イオンによって置き換えられている。医薬組成物に好適な様々な金属塩が当技術分野において広く公知であり、本開示において利用することができる。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はマグネシウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカルシウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はカリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はアンモニウム塩（カチオンＮ（Ｒ）４ ＋）である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、カチオンを１種類含み、及び１種類のみ含む。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、２種類以上のカチオンを含む。一部の実施形態において、カチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は全ナトリウム塩である。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は全ナトリウム塩であり、ここで、存在する場合、天然リン酸結合（酸性形態－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－）である各インターヌクレオチド結合は、そのナトリウム塩形態（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）－Ｏ－）として存在し、及び存在する場合、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合（酸性形態－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－）である各インターヌクレオチド結合は、そのナトリウム塩形態（－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＮａ）－Ｏ－）として存在する。
核酸及び／又はオリゴヌクレオチドを送達する様々な技術が当技術分野において公知であり、本開示において利用することができる。例えば、核酸の送達に種々の超分子ナノ担体を使用することができる。例示的なナノ担体としては、限定はされないが、リポソーム、カチオン性ポリマー複合体及び様々なポリマー化合物が挙げられる。核酸と様々なポリカチオンとの複合体化が、細胞内送達のもう１つの手法であり；これは、ＰＥＧ化ポリカチオン、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）複合体、カチオン性ブロック共重合体、及びデンドリマーの使用を含む。幾つかのカチオン性ナノ担体が、ＰＥＩ及びポリアミドアミンデンドリマーを含め、エンドソームからの内容物の放出を助ける。他の手法は、ポリマーナノ粒子、マイクロスフェア、リポソーム、デンドリマー、生分解性ポリマー、コンジュゲート、プロドラッグ、硫黄又は鉄などの無機コロイド、抗体、インプラント、生分解性インプラント、生分解性マイクロスフェア、浸透圧制御インプラント、脂質ナノ粒子、エマルション、油性溶液、水溶液、生分解性ポリマー、ポリ（ラクチド－ｃｏグリコール酸）、ポリ（乳酸）、液体デポー、ポリマーミセル、量子ドット及びリポプレックスの使用を含む。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは別の分子にコンジュゲートされる。
治療及び／又は診断適用では、本開示の化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、全身及び局所又は限局投与を含め、種々の投与様式用に製剤化することができる。技法及び製剤については、概して、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed. 2000)を参照し得る。
塩基性部分のための薬学的に許容可能な塩は、概して当業者に周知であり、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩を挙げることができる。他の薬学的に許容可能な塩については、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)を参照し得る。好ましい薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩が挙げられる。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、国際公開第２００５／０６０６９７号、国際公開第２０１１／０７６８０７号又は国際公開第２０１４／１３６０８６号に記載される医薬組成物に製剤化される。
治療下の具体的な病態、障害又は疾患に応じて、提供される薬剤、例えばオリゴヌクレオチドは液体又は固形剤形に製剤化され、全身又は局所投与され得る。提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、当業者に公知のとおりの時限型又は持続型低量放出形態で送達され得る。製剤化及び投与技法については、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)を参照し得る。好適な経路としては、経口、頬側、吸入スプレーによるもの、舌下、直腸、経皮、腟内、経粘膜、鼻腔又は腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口送達並びに髄腔内、脳室内に直接、静脈内、関節内、胸骨内、滑液嚢内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内又は眼内注射又は別の送達様式を挙げることができる。
注射用には、提供される薬剤、例えばオリゴヌクレオチドは、ハンクス液、リンゲル液又は生理食塩緩衝液などの生理的に適合性のある緩衝液中など、水溶液中に製剤化及び希釈され得る。かかる経粘膜投与には、通過しようとする関門に適切な透過剤が製剤中に使用される。かかる透過剤は、概して、当技術分野において公知であり、本開示に従って利用され得る。
薬学的に許容可能な担体を使用して、本開示の実施のための化合物、例えばオリゴヌクレオチドを様々な投与形態に好適な投薬量に製剤化することは、当技術分野で周知である。担体の適切な選択及び好適な製造実践により、本開示の組成物、例えば溶液として製剤化されるものは、様々な経路、例えば静脈内注射によるなどの非経口的に投与され得る。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含む組成物は、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、塩化カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム一塩基性二水和物、及び／又は注射用水の一部又は全部を更に含む。一部の実施形態において、組成物は、塩化カルシウム二水和物（０．２１ｍｇ）ＵＳＰ、塩化マグネシウム六水和物（０．１６ｍｇ）ＵＳＰ、塩化カリウム（０．２２ｍｇ）ＵＳＰ、塩化ナトリウム（８．７７ｍｇ）ＵＳＰ、二塩基性無水リン酸ナトリウム（０．１０ｍｇ）ＵＳＰ、リン酸ナトリウム一塩基性二水和物（０．０５ｍｇ）ＵＳＰ、及び注射用水ＵＳＰの一部又は全部を更に含む。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドを含む組成物は、コレステロール、（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル－４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、α－（３’－｛［１，２－ジ（ミリスチルオキシ）プロパノキシ（propanoxy）］カルボニルアミノ｝プロピル）－ω－メトキシ、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ２０００－Ｃ－ＤＭＧ）、リン酸カリウム一塩基性無水ＮＦ、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、及び注射用水の一部又は全部を更に含む。一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドを含む組成物のｐＨは、約７．０である。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドを含む組成物は、約１ｍＬの総容積中に、６．２ｍｇコレステロールＵＳＰ、１３．０ｍｇ（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル－４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、３．３ｍｇ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１．６ｍｇ α－（３’－｛［１，２－ジ（ミリスチルオキシ）プロパノキシ（propanoxy）］カルボニルアミノ｝プロピル）－ω－メトキシ、ポリオキシエチレン（ＰＥＧ２０００－Ｃ－ＤＭＧ）、０．２ｍｇリン酸カリウム一塩基性無水ＮＦ、８．８ｍｇ塩化ナトリウムＵＳＰ、２．３ｍｇリン酸ナトリウム二塩基性七水和物ＵＳＰ、及び注射用水ＵＳＰの一部又は全部を更に含む。
提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、当技術分野において周知の薬学的に許容可能な担体を使用して経口投与に好適な投薬量に容易に製剤化することができる。一部の実施形態では、かかる担体により、提供されるオリゴヌクレオチドを例えば治療下の対象（例えば患者）による経口摂取用に錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。
鼻腔又は吸入送達には、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドは、当業者に公知の方法によっても製剤化され得、例えば、生理食塩水、ベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤及びフルオロカーボンなど、可溶化、希釈又は分散物質の例を挙げることができる。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び組成物はＣＮＳに送達される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び組成物は脳脊髄液に送達される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び組成物は脳実質に投与される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド及び組成物は、髄腔内投与又は脳室内投与によって動物／対象に送達される。本明細書に記載の及び／又は当技術分野で公知の方法でオリゴヌクレオチド及び組成物の広範な分布が実現し得る。
特定の実施形態において、非経口投与は、例えばシリンジ、ポンプ等による注射によるものである。特定の実施形態において、注射はボーラス注射である。特定の実施形態において、注射は、線条体、尾状核、皮質、海馬及び／又は小脳などの組織又は位置に直接投与される。
特定の実施形態において、ボーラス注射によるなど、提供される化合物、例えばオリゴヌクレオチドを特異的に局在化させる方法は、半有効濃度（ＥＣ５０）を２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０分の１に低下させることができる。特定の実施形態において、標的組織は脳組織である。特定の実施形態において、標的組織は線条体組織である。特定の実施形態において、ＥＣ５０の低下は、それを必要としている患者において薬理学的結果を達成するために必要な用量が減少するため望ましい。
特定の実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、注射又は注入によって１ヵ月毎、２ヵ月毎、９０日毎、３ヵ月毎、６ヵ月毎に１回、年２回又は年１回送達される。
本開示での使用に好適な医薬組成物としては、活性成分、例えばオリゴヌクレオチドがその意図される目的を実現するための有効量で含まれる組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な本開示を踏まえれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
これらの医薬組成物は、活性成分に加えて、活性化合物を医薬品として使用し得る製剤にする処理を促進する賦形剤及び助剤を含む好適な薬学的に許容可能な担体を含有し得る。経口投与用に製剤化される製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル又は溶液の形態であり得る。
一部の実施形態では、経口使用向けの医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、及びこの顆粒混合物を、必要に応じて好適な助剤を添加した後に処理して錠剤又は糖衣錠コアを入手することにより入手し得る。好適な賦形剤は、詳細には、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含めた糖類；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤が添加され得る。
一部の実施形態では、糖衣錠コアには、好適なコーティングが付与される。この目的上、濃縮糖液が使用され得、これは、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有し得る。錠剤又は糖衣錠コーティングには、異なる組み合わせの活性化合物用量の識別又は特徴付けのため、色素又はピグメントが添加され得る。
経口的に使用することのできる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られたソフトシールカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分、例えばオリゴヌクレオチドを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤並びに任意選択で安定剤との混合で含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物、例えばオリゴヌクレオチドが脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。
一部の実施形態において、提供される組成物は脂質を含む。一部の実施形態において、脂質は、活性化合物、例えばオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる。一部の実施形態において、脂質は活性化合物にコンジュゲートされない。一部の実施形態において、脂質は、Ｃ１０～Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、任意選択で１つ以上のＣ１～４脂肪族基により置換されているＣ１０～Ｃ４０直鎖飽和又は部分不飽和脂肪族鎖を含む。一部の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレン酸、γリノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス－ＤＨＡ）、ツルビナル酸及びジリノレイルアルコールからなる群から選択される。一部の実施形態において、活性化合物は、提供されるオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態において、化合物は、脂質及び活性化合物を含み、及び別の脂質又はターゲティング化合物又は部分である別の成分を含む。一部の実施形態において、脂質は、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；ＣＬｉｎＤＭＡ及びＤＬｉｎＤＭＡなどのカチオン性脂質；イオン化可能なカチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性双性イオン脂質；疎水性小分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ－脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された非荷電脂質；リン脂質；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；ターゲティング脂質；又は医薬使用に好適である、本明細書に記載される若しくは当技術分野において報告される別の脂質である。一部の実施形態において、組成物は、ある脂質と、別の脂質の少なくとも１つ機能を媒介する能力を有する別の脂質の一部分とを含む。一部の実施形態において、ターゲティング化合物又は部分は、化合物（例えば、オリゴヌクレオチド）を特定の細胞又は組織又は細胞若しくは組織の部分的な組を標的化する能力を有する。一部の実施形態において、ターゲティング部分は、特定の標的、受容体、タンパク質又は別の細胞内成分の細胞特異的又は組織特異的発現を利用するように設計され；一部の実施形態において、ターゲティング部分は、組成物を細胞又は組織に標的化する、及び／又は標的、受容体、タンパク質又は別の細胞内成分に結合するリガンド（例えば、小分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマー等）である。
活性化合物、例えばオリゴヌクレオチドの送達用の特定の例示的な脂質は、活性化合物の機能を実現する（例えば、それを妨げない又はそれに干渉しない）。一部の実施形態では、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレン酸、γリノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス－ＤＨＡ）、ツルビナル酸又はジリノレイルアルコールである。
本開示に記載されるように、脂肪酸とのコンジュゲーションなど、脂質コンジュゲーションは、オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改良し得る。
一部の実施形態において、活性化合物、例えばオリゴヌクレオチドの送達用組成物は、所望に応じて活性化合物を特定の細胞又は組織に標的化する能力を有する。一部の実施形態において、活性化合物の送達用組成物は、活性化合物を筋細胞又は筋組織に標的化する能力を有する。一部の実施形態において、本開示は、活性化合物の送達に関連する組成物及び方法を提供し、ここで、組成物は活性化合物及び脂質を含む。筋細胞又は筋組織への様々な実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、αリノレン酸、γリノレン酸、ドコサヘキサエン酸（シス－ＤＨＡ）、ツルビナル酸及びジリノレイルアルコールから選択される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、中枢神経系、又はその細胞若しくは組織若しくは一部分への核酸の送達用に設計された送達方法又は組成物によって中枢神経系、又はその細胞若しくは組織若しくは一部分に送達される。
一部の実施形態において、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチドは、トランスフェリン受容体標的化ナノ粒子；カチオン性リポソームベースの送達戦略；カチオン性リポソーム；ポリマーナノ粒子；ウイルス担体；レトロウイルス；アデノ随伴ウイルス；安定した核酸脂質粒子；ポリマー；細胞透過性ペプチド；脂質；デンドリマー；中性脂質；コレステロール；脂質様分子；膜融合性脂質；親水性分子；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はその誘導体；遮蔽脂質；ＰＥＧ化脂質；ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＳＯ；ＰＥＧ－Ｃ－ＤＭＳＡ；ＤＳＰＣ；イオン性脂質；グアニジニウム系コレステロール誘導体；イオンコートナノ粒子；金属イオンコートナノ粒子；マンガンイオンコートナノ粒子；アンギュビンディン－１；ナノゲル；分岐核酸構造へのＭＡＰＴの取込み；及び／又は２、３、４個又はそれを超えるオリゴヌクレオチドを含む分岐核酸構造へのＭＡＰＴの取込みのいずれか１つ以上を含む組成物又はこれらのいずれか１つ以上の使用が関わる送達方法によって送達される。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドを含む組成物は凍結乾燥される。一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドを含む組成物は凍結乾燥され、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチドはバイアル中にある。一部の実施形態において、バイアルは窒素が再充填されている。一部の実施形態において、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に再構成される。一部の実施形態において、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に塩化ナトリウム溶液で再構成される。一部の実施形態において、凍結乾燥されたオリゴヌクレオチド組成物は、投与前に０．９％塩化ナトリウム溶液で再構成される。一部の実施形態において、再構成は、投与のための臨床現場で行われる。一部の実施形態において、凍結乾燥組成物中、オリゴヌクレオチド組成物はキラル制御されているか、又は少なくとも１つのキラル制御されたインターヌクレオチド結合を含み、及び／又はオリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴを標的化する。
とりわけ、本開示は、以下の実施形態を提供する：
１．オリゴヌクレオチドであって、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一の又はそれに相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖、１つ以上の修飾核酸塩基及び／又は１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む、オリゴヌクレオチド。
２．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ転写物と相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、実施形態１のオリゴヌクレオチド。
３．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡと相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、実施形態１のオリゴヌクレオチド。
４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ ＲＮＡのイントロン１１と相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、実施形態１のオリゴヌクレオチド。
５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６．任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体からそれぞれ独立に選択される約２０個の核酸塩基を含む、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７．オリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’部分を含み、５’－ウィング及び３’－ウィングは、それぞれ独立に、２つ以上の修飾糖を含む、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
８．５’－ウィングは、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）をそれぞれ独立に含む２つ以上の糖を含む、実施形態７のオリゴヌクレオチド。
９．５’－ウィングは、１つ以上の２’－ＭＯＥ修飾糖を含む、実施形態８のオリゴヌクレオチド。
１０．５’－ウィング中の各糖は、２’－修飾糖を含む、実施形態７～９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１１．５’－ウィング中の各糖は、同じ修飾を含む、実施形態７～１０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１２．５’－ウィングは、４、５又は７ヌクレオシドを含む、実施形態７～１１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１３．５’－ウィングは、１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む、実施形態７～１２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１４．５’－ウィングは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、実施形態７～１３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１５．５’－ウィングは、１つ以上の天然リン酸結合を含む、実施形態７～１４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１６．３’－ウィングは、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）をそれぞれ独立に含む２つ以上の糖を含む、実施形態７～１５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１７．５’－ウィングの糖修飾パターンは、３’－ウィングのものと異なる、実施形態７～１６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１８．３’－ウィングは、５’－ウィングに存在しない糖修飾を含む、実施形態７～１７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
１９．３’－ウィングは、１つ以上の２’－ＯＭｅ修飾糖を含む、実施形態７～１８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２０．３’－ウィング中の各糖は、２’－修飾糖を含む、実施形態７～１９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２１．３’－ウィング中の各糖は、同じ修飾を含む、実施形態７～２０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２２．３’－ウィングは、４、５又は７ヌクレオシドを含む、実施形態７～２１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２３．３’－ウィングは、１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む、実施形態７～２２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２４．３’－ウィングは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、実施形態７～２３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２５．３’－ウィングは、１つ以上の天然リン酸結合を含む、実施形態７～２４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２６．５’－ウィング中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｓｐである、実施形態７～２５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２７．３’－ウィング中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｓｐである、実施形態７～２６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２８．５’－ウィング中の各非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１である、実施形態７～２７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
２９．３’－ウィング中の各非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１である、実施形態７～２８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３０．ｎ００１は、Ｒｐである、実施形態２８～２９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３１．コアは、２’－ＯＲ糖修飾（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）を含まない、実施形態７～３０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３２．コア中の各糖は、天然ＤＮＡ糖（２つの２’－Ｈを含む）である、実施形態７～３１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３３．コアは、約７、８、９、１０又は１１ヌクレオシドを含む、実施形態７～３２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３４．コア中のヌクレオシドに結び付けられている各インターヌクレオチド結合は、独立に、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である、実施形態７～３３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３５．オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３６．オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｔ、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３７．コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、実施形態７～３６のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３８．コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｔ、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、実施形態７～３７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
３９．少なくとも１つのｎは、１である、実施形態３５～３８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４０．各ｎは、１である、実施形態３５～３９のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４１．各ｍは、独立に、２～２５である、実施形態３５～４０のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４２．ｙは、１である、実施形態３５～４１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４３．ｙは、２～５である、実施形態３５～４２のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４４．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ転写物中の塩基配列に約９０％～１００％相補的である、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４５．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）である、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４６．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）である、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４７．オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣである、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
４８．オリゴヌクレオチドであって、ＷＶ－２６７５８、ＷＶ－２６７５９、ＷＶ－２９８７５、ＷＶ－２９８７６、ＷＶ－２９８７７、ＷＶ－２９８７８、ＷＶ－２９８７９、ＷＶ－２９８８０、ＷＶ－２９８８１、ＷＶ－２９８８２、ＷＶ－２９８８３、ＷＶ－２９８８４、ＷＶ－２９８８５、ＷＶ－２９８８６、ＷＶ－２９８８７、ＷＶ－２９８８８、ＷＶ－３０６７２、ＷＶ－３０６７３、ＷＶ－３０６７４、ＷＶ－３０９７０、ＷＶ－３０９７１、ＷＶ－３０９７２、ＷＶ－３０９７３、ＷＶ－３０９７４、ＷＶ－３０９７５、ＷＶ－３０９７６、ＷＶ－３０９７７、ＷＶ－３０９７８、ＷＶ－３０９７９、ＷＶ－３０９８０、ＷＶ－３０９８１、ＷＶ－３０９８２、ＷＶ－３０９８３、ＷＶ－３０９８４、ＷＶ－３０９８５、ＷＶ－３０９８６、ＷＶ－３０９８７、ＷＶ－３０９８８、ＷＶ－３０９８９、ＷＶ－３０９９０、ＷＶ－３０９９１、ＷＶ－３０９９２、ＷＶ－３０９９３、ＷＶ－３０９９４、ＷＶ－３０９９５、ＷＶ－３０９９６、ＷＶ－３０９９７、ＷＶ－３０９９８、ＷＶ－３０９９９、ＷＶ－３１０００、ＷＶ－３１００１、ＷＶ－３１００２、ＷＶ－３１００３、ＷＶ－３１００４、ＷＶ－３１００５、ＷＶ－３１００６、ＷＶ－３１００７、ＷＶ－３１００８、ＷＶ－３１００９、ＷＶ－３１０１０、ＷＶ－３１０１１、ＷＶ－３１０１２、ＷＶ－３１０１３、ＷＶ－３１０１４、ＷＶ－３１０１５、ＷＶ－３１０１６、ＷＶ－３１０１７、ＷＶ－３１０１８、ＷＶ－３１０１９、ＷＶ－３１０２０、ＷＶ－３１０２１、ＷＶ－３１０２２、ＷＶ－３１０２３、ＷＶ－３１０２４、ＷＶ－３１０２５、ＷＶ－３１０２６、ＷＶ－３１０２７、ＷＶ－３１０２８、ＷＶ－３１０２９、ＷＶ－３１０３０、ＷＶ－３１０３１、ＷＶ－３１０３２、ＷＶ－３１０３３、ＷＶ－３１０３４、ＷＶ－３１０３５、ＷＶ－３１０３６、ＷＶ－３１０３７、ＷＶ－３１０３８、ＷＶ－３１０３９、ＷＶ－３１０４０、ＷＶ－３１０４１、ＷＶ－３１０４２、ＷＶ－３１０４３、ＷＶ－３１０４４、ＷＶ－３１０４５、ＷＶ－３１０４６、ＷＶ－３１０４８、ＷＶ－３１０４９、ＷＶ－３１０５０、ＷＶ－３１０５１、ＷＶ－３１０５２、ＷＶ－３２８０８、ＷＶ－３２８０９、ＷＶ－３２８１０、ＷＶ－３２８１１、ＷＶ－３２８１２、ＷＶ－３２８１３、ＷＶ－３２８１４、ＷＶ－３２８１５、ＷＶ－３２８１６、ＷＶ－３２８１７、ＷＶ－３２８１８、ＷＶ－３２８１９、ＷＶ－３２８２０、ＷＶ－３２８２１、ＷＶ－３２８２２、ＷＶ－３２８２３、ＷＶ－３２８２４、ＷＶ－３２８２５、ＷＶ－３２８２６、ＷＶ－３２８２７、ＷＶ－３３００８、ＷＶ－３３００９、ＷＶ－３３０１０、ＷＶ－３３０１１、ＷＶ－３３０１２、ＷＶ－３３０１３、ＷＶ－３３０１４、ＷＶ－３３０１５、ＷＶ－３３０１６、ＷＶ－３３０１７、ＷＶ－３３０１８、ＷＶ－３３０１９、ＷＶ－３３０２０、ＷＶ－３３０２１、ＷＶ－３３０２２、ＷＶ－３３０２３、ＷＶ－３３０２４、ＷＶ－３３０２５、ＷＶ－３３０２６、ＷＶ－３３０２７、ＷＶ－３３０２８、ＷＶ－３３０２９、ＷＶ－３３０３０、ＷＶ－３３０３１、ＷＶ－３３０３２、ＷＶ－３３０３３、ＷＶ－３３０３４、ＷＶ－３３０３５、ＷＶ－３３０３６、ＷＶ－３３０３７、ＷＶ－３３０３８、ＷＶ－３３０３９、ＷＶ－３３０４０、ＷＶ－３３０４１、ＷＶ－３３０４２、ＷＶ－３３０４３、ＷＶ－３３０４４、ＷＶ－３３０４５、ＷＶ－３３０４６、ＷＶ－３３０４７、ＷＶ－３３０４８、ＷＶ－３３０４９、ＷＶ－３３０５０、ＷＶ－３３０５１、ＷＶ－３３０５２、ＷＶ－３３０５３、ＷＶ－３３０５４、ＷＶ－３３０５５、ＷＶ－３３０５６、ＷＶ－３３０５７、ＷＶ－３３０５８、ＷＶ－３３０５９、ＷＶ－３３０６０、ＷＶ－３３０６１、ＷＶ－３３０６２、ＷＶ－３３０６３、ＷＶ－３３０６４、ＷＶ－３３０６５、ＷＶ－３３０６６、ＷＶ－３３０６７、ＷＶ－３３０６８、ＷＶ－３３０６９、ＷＶ－３３０７０、ＷＶ－３３０７１、ＷＶ－３３０７２、ＷＶ－３３０７３、ＷＶ－３３０７４、ＷＶ－３３０７５、ＷＶ－３３０７６、ＷＶ－３３０７７、ＷＶ－３３０７８、ＷＶ－３３０７９、ＷＶ－３３０８０、ＷＶ－３３０８１、ＷＶ－３３０８２、ＷＶ－３３０８３、ＷＶ－３３０８４、ＷＶ－３３０８５、ＷＶ－３３０８６、ＷＶ－３３０８７、ＷＶ－３３０８８、ＷＶ－３３０８９、ＷＶ－３３０９０、ＷＶ－３６８７５、ＷＶ－３６８７６、ＷＶ－３６８７７、ＷＶ－３７２９９、ＷＶ－３７３００、ＷＶ－３７３０１、ＷＶ－３７３０２、ＷＶ－３７３０３、ＷＶ－３７３０４又はＷＶ－３７３０５であるオリゴヌクレオチド。
４９．ＷＶ－２９８８３である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５０．ＷＶ－３２８２３である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５１．ＷＶ－２９８７６である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５２．ＷＶ－３２８２４である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５３．ＷＶ－３２８２６である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５４．ＷＶ－２９８８４である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５５．ＷＶ－２９８８６である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５６．ＷＶ－２９８７７である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５７．ＷＶ－３２８１６である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５８．ＷＶ－３２８１７である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
５９．ＷＶ－２９８７８である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６０．ＷＶ－２９８８７である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６１．ＷＶ－３２８２７である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６２．ＷＶ－３２８２５である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６３．ＷＶ－２９８８５である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６４．ＷＶ－２９８８２である、実施形態４８のオリゴヌクレオチド。
６５．塩形態である、実施形態４８～６４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６６．薬学的に許容可能な塩形態である、実施形態４８～６４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６７．ナトリウム塩形態である、実施形態６６のオリゴヌクレオチド。
６８．約６０％～１００％のジアステレオマー純度を有する、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
６９．少なくとも約６０％のジアステレオマー純度を有する、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７０．ＭＡＰＴ転写物を含む系に投与されたときにＭＡＰＴ転写物のレベル、発現及び／又は活性を低下させる能力を有する、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド。
７１．医薬組成物であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを送達するか又はそれを含む医薬組成物。
７２．オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩を送達するか又はそれを含む、実施形態７１の組成物。
７３．２つ以上の形態のオリゴヌクレオチドを含む、実施形態７１～７２のいずれか１つの組成物。
７４．１つ以上の溶解された薬学的に許容可能な塩形態のオリゴヌクレオチドを含む水溶液組成物である、実施形態７１～７３のいずれか１つの組成物。
７５．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し；
複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、ＭＡＰＴを標的化する、オリゴヌクレオチド組成物。
７６．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し、
組成物は、共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、複数のうちのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている、オリゴヌクレオチド組成物。
７７．ａ）共通の塩基配列；
ｂ）共通の骨格結合パターン；
ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
複数のうちのオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置の共通の結合リンを含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み；
組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されており；
複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、ＭＡＰＴを標的化する、組成物。
７８．オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物を含む系に投与されたときにＭＡＰＴ転写物のレベル、発現及び／又は活性を低下させる能力を有する、実施形態７５～７６のいずれか１つの組成物。
７９．オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物中の部位にハイブリダイズする、実施形態７５～７８のいずれか１つの組成物。
８０．オリゴヌクレオチドは、第１のウィング、コア及び第２のウィングを含む、実施形態７５～７９のいずれか１つの組成物。
８１．第１のウィングの糖修飾パターンは、第２のウィングの糖修飾パターンと異なる、実施形態７５～８０のいずれか１つの組成物。
８２．コアのヌクレオシド単位は、糖修飾を含まない、実施形態７５～８１のいずれか１つの組成物。
８３．オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴイントロン１１を標的化する、実施形態７５～８２のいずれか１つの組成物。
８４．オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴイントロン１１を標的化し、及びオリゴヌクレオチドは、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の塩基配列の少なくとも１０個の隣接塩基を含む塩基配列を有する、実施形態７５～８２のいずれか１つの組成物。
８５．複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
１）共通の塩基配列、及び
２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
を共有し；
複数のうちの各オリゴヌクレオチドは、独立に、実施形態１～６７のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、オリゴヌクレオチド組成物。
８６．ａ）共通の塩基配列；
ｂ）共通の骨格結合パターン；
ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物であって；
複数のうちのオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置の共通の結合リンを含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み；
組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されており；
複数のうちの各オリゴヌクレオチドは、独立に、実施形態１～６７のいずれか１つのオリゴヌクレオチドである、組成物。
８７．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超えるインターヌクレオチド結合において、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
８８．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、任意選択で１つ以上の塩形態における、同じ化学構成のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～７６のいずれか１つの組成物。
８９．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７５～８８のいずれか１つの組成物。
９０．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態７５～８９のいずれか１つの組成物。
９１．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ酸形態オリゴヌクレオチドの１つ以上の薬学的に許容可能な塩である、実施形態７５～９０のいずれか１つの組成物。
９２．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ構造のものである、実施形態７５～９１のいずれか１つの組成物。
９３．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩である、実施形態７５～９２のいずれか１つの組成物。
９４．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合において、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、実施形態７５～９３のいずれか１つの組成物。
９５．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、各キラル結合リンにおいて、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、実施形態７５～９３のいずれか１つの組成物。
９６．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態４８のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
９７．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態４９のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
９８．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５０のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
９９．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５１のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１００．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５２のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０１．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５３のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０２．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５４のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０３．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５５のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０４．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５６のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０５．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５７のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０６．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５８のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０７．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態５９のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０８．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態６０のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１０９．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態６１のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１１０．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態６２のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１１１．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態６３のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１１２．複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、実施形態６４のオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～８６のいずれか１つの組成物。
１１３．共通の塩基配列を共有する組成物中のランダムでないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のうちのオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～１１２のいずれか１つの組成物。
１１４．同じ化学構成を共有する組成物中のランダムでないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、複数のうちのオリゴヌクレオチドである、実施形態７５～１１３のいずれか１つの組成物。
１１５．ランダムでないレベルは、約４０％～１００％又は約４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％である、実施形態１１３～１１４のいずれか１つの組成物。
１１６．本開示のオリゴヌクレオチド又は実施形態７５～１１５のいずれか１つの組成物と、薬学的に許容可能な担体とを含むか又はそれを送達する医薬組成物。
１１７．前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、キラル補助基を利用することを含む方法。
１１８．キラル補助基部位を含むホスホロアミダイトを利用することを含む、実施形態１１７の方法。
１１９．キラル補助基は、ＤＰＳＥである、実施形態１１７～１１８のいずれか１つの方法。
１２０．キラル補助基は、ＰＳＭである、実施形態１１７～１１９のいずれか１つの方法。
１２１．結合リンが窒素に結び付けられている、それぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、実施形態１１７～１２０のいずれか１つの方法。
１２２．それぞれのキラル制御されたｎ００１は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、実施形態１１７～１２１のいずれか１つの方法。
１２３．それぞれのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、ＤＰＳＥを使用して調製される、実施形態１１７～１２２のいずれか１つの方法。
１２４．それぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、実施形態１１７～１１８のいずれか１つの方法。
１２５．タウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物とタンパク質を接触させることを含む方法。
１２６．タウの細胞内凝集を低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物とタンパク質を接触させることを含む方法。
１２７．タウの広がりを低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物とタンパク質を接触させることを含む方法。
１２８．タウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物とタンパク質を接触させることを含む方法。
１２９．系内のタウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を系に投与することを含む方法。
１３０．系内のタウの細胞内凝集を低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を系に投与することを含む方法。
１３１．系内のタウの広がりを低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を系に投与することを含む方法。
１３２．系内のタウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を系に投与することを含む方法。
１３３．系は、ヒトである、実施形態１２９～１３２のいずれか１つの方法。
１３４．ＭＡＰＴ関連病態、障害若しくは疾患又はその症状の治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法。
１３５．神経変性疾患の治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法。
１３６．タウオパチーの治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、前出の実施形態のいずれか１つのオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を対象に投与することを含む方法。
１３７．病態、障害又は疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１３８．病態、障害又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１３９．病態、障害又は疾患は、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４０．病態、障害又は疾患は、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４１．病態、障害又は疾患は、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４２．病態、障害又は疾患は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４３．病態、障害又は疾患は、てんかんである、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４４．病態、障害又は疾患は、ドラベ症候群である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
１４５．病態、障害又は疾患は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である、実施形態１３４～１３６のいずれか１つの方法。
実施例
提供される技術（化合物（オリゴヌクレオチド、試薬等）、組成物、方法（調製、使用、評価等の方法）等）の特定の例を以下に記載した。
実施例１．オリゴヌクレオチド合成
オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド組成物（立体的にランダムなもの及びキラル制御されたものの両方）を調製する様々な技術が公知であり、例えば、米国特許第９３９４３３３号、米国特許第９７４４１８３号、米国特許第９６０５０１９号、米国特許第９５９８４５８号、米国特許第９９８２２５７号、米国特許第１０１６０９６９号、米国特許第１０４７９９９５号、米国特許出願公開第２０２０／００５６１７３号、米国特許出願公開第２０１８／０２１６１０７号、米国特許出願公開第２０１９／０１２７７３３号、米国特許第１０４５０５６８号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２４９１７３号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５７７４号、国際公開第２０１８／２２３０５６号、国際公開第２０１８／２２３０７３号、国際公開第２０１８／２２３０８１号、国際公開第２０１８／２３７１９４号、国際公開第２０１９／０３２６０７号、国際公開第２０１９／０５５９５１号、国際公開第２０１９／０７５３５７号、国際公開第２０１９／２００１８５号、国際公開第２０１９／２１７７８４号、国際公開第２０１９／０３２６１２号、及び／又は国際公開第２０２０／１９１２５２号（これらの各々の方法及び試薬は、参照により本明細書に援用される）にあるものを含め、本開示において利用することができる。
一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、好適なキラル補助基、例えばＤＰＳＥ及びＰＳＭキラル補助基を使用して調製した。様々なオリゴヌクレオチド、例えば表１にあるもの、及びその組成物を本開示に従い調製した。
例えば、一部の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、キラル制御されたインターヌクレオチド結合用にＤＰＳＥ及びＰＳＭキラル補助基を利用して調製した。一部の実施形態では、キラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合の構築にＤＰＳＥキラル補助基を利用した。一部の実施形態では、キラル制御された非負電荷インターヌクレオチド結合、例えば、ｎ００１の構築にＰＳＭキラル補助基を利用した。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチド中の複数又は全てのタイプのキラル制御されたインターヌクレオチド結合（例えば、キラル制御されたホスホロチオエート及びｎ００１の両方のインターヌクレオチド結合）の調製にＰＳＭキラル補助基を利用した。ＤＰＳＥ及びＰＳＭキラル補助基の特定の使用について、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの調製に有用なＤＰＳＥ又はＰＳＭキラル補助基を含む特定のホスホロアミダイトを含め、以下に例として記載する。一部の実施形態では、標準的なホスホロアミダイトを利用して天然リン酸結合（ＰＯ）を調製した。とりわけ、本開示の技術は、様々なタイプのキラルインターヌクレオチド結合のキラル制御された構築に極めて有効である。例としてＷＶ－２９８７８の調製によって実証され、及び確認されるとおり、提供される技術は、高い立体選択性、高い粗純度及び高い収率をもたらすことができる。
当業者が理解するとおり、オリゴヌクレオチドの調製は、多くの場合に複数のサイクルを含む。一部の実施形態において、本開示は、中に記載される複数のサイクルを含むオリゴヌクレオチド及びその組成物の調製方法を提供する。一部の実施形態において、各サイクル、例えば、キラル制御されたインターヌクレオチド結合の調製に利用されるサイクルは、独立に、脱ブロック化（例えば、本明細書に記載される脱トリチル化など、キャッピングを有するヒドロキシル基を脱ブロック化する）、カップリング（例えば、本明細書に記載されるとおりのカップリング－１など、キラル補助基を含むホスホロアミダイトとヒドロキシル基のカップリング）、第１のキャッピング（例えば、本明細書に記載されるとおりのＣａｐ－１など、キラル補助基中のアミノ基をキャッピングすることのできる条件を利用する）、修飾（例えば、本明細書に記載されるとおりのチオール化、アジド反応等）、及び第２のキャッピング基（例えば、本明細書に記載されるとおりのＣａｐ－２など、ヒドロキシル基をキャッピングすることのできる条件を利用する）を含む。特定の有用な技術、例えば、サイクル、ステップ、条件、試薬等は、以下に例として記載するとおりである。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたホスホロチオエート（ＰＳ）結合用のＤＰＳＥキラル補助基及びキラル制御されたＰＮ結合（ここで、窒素が結合リンに結び付けられている、例えばｎ００１）用のＰＳＭキラル補助基を利用して調製した。ＷＶ－２９８７８の例示的調製を以下に記載する。この例では、ＷＶ－２９８７８の調製は、ｍＣ－ＣＰＧ固体支持体上にて２．７×７．０ｃｍステンレス鋼カラムを使用して７４６μｍｏｌ規模で行った。
Figure 2023515862000043
Figure 2023515862000044
Figure 2023515862000045
Figure 2023515862000046
Figure 2023515862000047
一部の実施形態において、ＰＳＭ（例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒにより、そのアミノ基をキャッピングすることができる）などのキラル補助基及び／又はＣＥ基は、かかる部分を含むオリゴヌクレオチドを有機溶媒中の塩基（例えば、ＭｅＣＮ中２０％ＤＥＡ）と接触させることにより除去される。一部の実施形態において、その結合リンが窒素に結び付けられているインターヌクレオチド結合（例えば、ｎ００１の前駆体）中のＰＳＭ（例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒにより、そのアミノ基をキャッピングすることができる）などのキラル補助基は、かかるインターヌクレオチド結合を水と接触させる前に除去される。
調製時、切断及び脱保護（Ｃ＆Ｄ）は、７４６μｍｏｌ規模で行った。特定の有用な切断及び脱保護処理パラメータを以下に提示する（ＰＳＭ及びＣＥリン保護基の切断については上記に記載する）。
Figure 2023515862000048
Figure 2023515862000049
調製時、粗オリゴヌクレオチド組成物のＵＰＬＣ分析では、脱塩前の粗試料中における完全長産物の純度（％ＦＬＰ）は６９．１％と示された。粗収率は、７４ＯＤ単位／ｕｍｏｌと推定された。正味ＦＬＰ収率は、５１ＯＤ／ｕｍｏｌ（１．９０ｍｇ／ｕｍｏｌ）であった。一部の実施形態において、粗貯蔵条件は２～８℃であった；他の好適な貯蔵条件も利用し得る。ＷＶ－２９８７８の分子質量をＬＣ－ＭＳにより確認した（計算値６９８８．８；実測値６９８７．０）。
一部の実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、キラル制御されたＰＳ及びＰＮ（例えば、ｎ００１）インターヌクレオチド結合の両方にＰＳＭキラル補助基を利用して調製した。一部の実施形態において、かかる技術は、高い選択性、高い粗純度、高い収率、及び／又は単純化した／代替的な製造プロセス（例えば、Ｆ源を使用しないＰＳＭなどのキラル補助基の除去）等をもたらすことができる。一部の実施形態において、本開示の技術は、高い純度、高い立体選択性及び／又は少ない塩量で粗組成物をもたらすことにより、精製及び／又は製剤化プロセスを促進する。
ＰＳＭキラル補助基を利用したＷＶ－２９８７８の例示的な調製を以下に記載する。この例では、ＷＶ－２９８７８の調製は、ｍＣ－ＣＰＧ固体支持体にて２．７×７．０ｃｍステンレス鋼カラムを使用して７４３μｍｏｌ規模で行った。
Figure 2023515862000050
特定のサイクル、ステップ、反応、試薬、条件等を以下に例として記載する。
Figure 2023515862000051
Figure 2023515862000052
Figure 2023515862000053
Figure 2023515862000054
切断及び脱保護（Ｃ＆Ｄ）は、７４３μｍｏｌ規模で行った。特定の有用な切断及び脱保護処理パラメータを以下に提示する（リン保護基、例えば、ＰＳＭ（例えば、アセチルなどの－Ｃ（Ｏ）Ｒによってアミノ基がキャッピングされている）、ＣＥ等のキラル補助基の切断については、上記に記載される）。
Figure 2023515862000055
粗オリゴヌクレオチドのＵＰＬＣ分析では、脱塩前の粗試料における完全長産物の純度（％ＦＬＰ）が６３．９％であることが示された。粗収率は、８５ＯＤ単位／ｕｍｏｌと推定された。正味ＦＬＰ収率は、５４ＯＤ／ｕｍｏｌ（２．０１ｍｇ／ｕｍｏｌ）であった。粗貯蔵条件は２～８℃であった；他の好適な貯蔵条件も利用し得る。ＷＶ－２９８７８の分子質量をＬＣ－ＭＳにより確認した（計算値６９８８．８；実測値６９８７．１）。
実施例２．提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物はＭＡＰＴを有効にノックダウンすることができる
様々なＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及び組成物を設計し、構築し、特徴付け、及び評価した。当業者が理解するとおり、提供されるオリゴヌクレオチド及びその組成物の特性及び／又は活性の評価には、様々な技術を利用することができる。かかる技術の一部を本例に記載する。当業者は、本開示において他の多くの技術を容易に利用し得ることを理解する。本明細書において実証されるとおり、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド及び組成物は、とりわけ、例えばその標的核酸及びそれによってコードされるタンパク質のレベルを低下させることにおいて、極めて高活性であり得る。
一部の実施形態において、様々なＭＡＰＴオリゴヌクレオチドをiCell Neuronモデルで評価した。ある一組の評価では、ＭＡＰＴオリゴヌクレオチド活性を決定するため、Agilent Bravo液体ハンドリングプラットフォーム（Agilent）を使用して、Matrigel（登録商標）（Corning、Corning, NY, USA）でコートした３８４ウェルプレートに播いたiCell Neuron（FUJIFILM Cellular Dynamics）に種々の濃度のオリゴヌクレオチドを送達した。播いてから２４時間後、一定濃度のオリゴヌクレオチドを含有する新鮮培地に培地を交換し、細胞をジムノシス（フリーアップテイク）条件下でオリゴヌクレオチドと共に５日間インキュベートさせておいた。処理後５日目、細胞を溶解させて、QuantiGene（商標）シングルプレックス分岐ＤＮＡアッセイ（Thermo Fisher）を用いてｍＲＮＡを定量化した。一部の実験では、ＭＡＰＴを標的化しない対照オリゴヌクレオチド（例えば、表１Ｂに示されるとおりのＷＶ－１２８９１）を使用した。
ヒトＭＡＰＴ ｍＲＮＡを定量化し、ヒトチューブリンを用いてレベルを正規化した。ｍＲＮＡノックダウンレベルは、ノンターゲティング対照（例えば、表１Ｂに示されるとおりのＷＶ－１２８９１）処理に対する％ｍＲＮＡ残留率（１ｕＭオリゴヌクレオチド処理時）として計算した。ＩＣ５０値は、％ｍＲＮＡ残留率に対するオリゴヌクレオチド濃度の４パラメータ曲線当てはめにより決定することができる。
表２Ａは、ノンターゲティング対照（例えば、ＷＶ－１２８９１）処理に対する％ｍＲＮＡ残留率を示す；表２Ｂは、ＩＣ５０値（例えば、％ｍＲＮＡ残留率に対するオリゴヌクレオチド濃度の４パラメータ曲線当てはめにより決定される）を示す。
Figure 2023515862000056
Figure 2023515862000057
Figure 2023515862000058
Figure 2023515862000059
実施例３．提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物はインビボで活性である
とりわけ、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチド及び組成物がインビボで活性であることを実証した。本実施例では、Biomere（Worcester, MA, USA）のＩＡＣＵＣガイドラインに従い動物手技を実施した。トランスジェニックヒト野生型ＭＡＰＴ（ｈＴａｕ）マウスは、タウヌルバックグラウンドで完全ヒトイントロン、エクソン、５’及び３’ＵＴＲ ＭＡＰＴ配列を持つ。３～４ヵ月齢の雌雄混合ｈＴａｕマウスに１日目に脳室内（ＩＣＶ）投与によって１００μｇを含んだ所望のオリゴヌクレオチド濃度の２．５μＬを投与した。動物をＣＯ２で窒息させた後、続いて生理食塩水で心灌流することによって安楽死させて、組織試料を摘出し、ドライアイスで急速凍結した。Direct-zol 96 RNAキット（Zymo）を使用して全ＲＮＡを抽出した。High-Capacity cDNA逆転写キット（Thermo Fisher）を製造者の指示に従い使用してＲＮＡ試料からのｃＤＮＡ産生を実施し、CFX SystemでiQ Multiplex Powermix（Bio-Rad）を使用してｑＰＣＲ分析を実施した（当業者が理解するとおり、市販のプローブ、例えば、MAPT Hs00213484_m1 FAM及びTubb3Mm00727586_s1 VIC PL（Thermo Fisher）を利用し得る）。ｍＲＮＡノックダウンレベルは、ＰＢＳ治療に対する％ｍＲＮＡ残留率として計算した（ΔΔＣｔ）。確認されるとおり、提供される技術は、約又は少なくとも約４、８、１２、１８又は２４週間にわたってＭＡＰＴ産物レベル及び／又は活性の低下をもたらすことができる。
結果は表３Ａ～表３Ｂに示す。表３Ａは、指示される時点での海馬における％ＭＡＰＴ残留率を示す。各時点について、データはＰＢＳ治療群で正規化している。各群Ｎ＝８匹のマウス。表３Ｂは、指示される時点での皮質における％ＭＡＰＴ残留率を示す。各時点について、データはＰＢＳ治療群で正規化している。各群Ｎ＝８匹のマウス。陰性対照はＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）であった。
Figure 2023515862000060
Figure 2023515862000061
提供される技術の活性について、非ヒト霊長類動物でも確認した。一部の実施形態において、２～４歳のカニクイザルを１２ｍｇ ＷＶ－２９８７８の単回投与で髄腔内治療した（ｎ＝６匹）。投与後１１日又は２９日で動物を犠牲にした。本実施例では、動物手技は、ＩＡＣＵＣ、米国学術研究会議（USA National Research Council）、及びチャールス・リバー研究所（Charles River Laboratories）（Senneville, QC Canada）のカナダ動物愛護評議会（Canadian Council on Animal Care）のガイドラインに従い実施した。脳及び脊髄組織の複数の領域を解剖し、液体窒素で急速凍結した。RiboPureキット（Life Technologies）を使用して全ＲＮＡを抽出した。Superscript IV VILO Master Mixキット（Invitrogen）を製造者の指示に従い使用してＲＮＡ試料からのｃＤＮＡ産生を実施し、QuantStudio 7 FlexリアルタイムＰＣＲシステムでTaqman Gene Expression Master Mic (Thermo Fisher)を使用してｑＰＣＲ分析を実施した（当業者が理解するとおり、市販のプローブ、例えば、MAPT Mf00902189_m1 FAM及びARL1Mf02795431_m1 VIC PL（Thermo Fisher）を利用し得る）。ｍＲＮＡノックダウンレベルは、未治療動物に対する％ｍＲＮＡ残留率として計算した（ΔΔＣｔ）。
特定の結果を表４に示す。表４は、投与後２９日目の様々な脳及び脊髄領域における％ＭＡＰＴ残留率を示す。各時点について、データは未治療群で正規化している。確認されるとおり、提供される技術は、例えば、約又は少なくとも投与後約２９日又は１ヵ月間にわたって活性をもたらすことができる。
Figure 2023515862000062
本明細書には様々な実施形態が説明及び例示されているが、当業者は、本開示に記載される機能を果たし、及び／又は結果及び／又は利点の１つ以上を達成するため、他の様々な手段及び／又は構造を容易に想定するであろうとともに、かかる変形例及び／又は改良例の各々は包含されると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であるものと意図されること、及び実際のパラメータ、寸法、材料、及び／又は構成が、本開示の教示が用いられる１つ又は複数の具体的な適用に依存し得ることを容易に理解するであろう。当業者は、本開示の実施形態の多くの均等物を認識し、又はルーチンに過ぎない実験を用いて確認することができるであろう。従って、前述の実施形態はあくまでも例として提供されるに過ぎないこと、及び特許請求される技術は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で具体的に説明及び特許請求されるものと別様に実施され得ることが理解されなければならない。加えて、２つ以上の特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法の任意の組み合わせは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、及び／又は方法が相互に矛盾しないならば、本開示の範囲内に包含される。

Claims (146)

  1. オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ遺伝子又はその転写物の塩基配列と同一の又はそれに相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含み、前記オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾糖、１つ以上の修飾核酸塩基及び／又は１つ以上の修飾インターヌクレオチド結合を含む、オリゴヌクレオチド。
  2. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ転写物と相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  3. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ ｍＲＮＡと相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  4. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ ＲＮＡのイントロン１１と相補的な塩基配列の少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５個の隣接塩基を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
  5. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の隣接塩基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  6. 任意選択で置換されているＡ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｕ及びその互変異性体からそれぞれ独立に選択される約２０個の核酸塩基を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  7. ５’－ウィング－コア－ウィング－３’部分を含み、前記５’－ウィング及び前記３’－ウィングは、それぞれ独立に、２つ以上の修飾糖を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  8. 前記５’－ウィングは、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）をそれぞれ独立に含む２つ以上の糖を含む、請求項７に記載のオリゴヌクレオチド。
  9. 前記５’－ウィングは、１つ以上の２’－ＭＯＥ修飾糖を含む、請求項８に記載のオリゴヌクレオチド。
  10. 前記５’－ウィング中の各糖は、２’－修飾糖を含む、請求項７～９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  11. 前記５’－ウィング中の各糖は、同じ修飾を含む、請求項７～１０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  12. 前記５’－ウィングは、４、５又は７ヌクレオシドを含む、請求項７～１１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  13. 前記５’－ウィングは、１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む、請求項７～１２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  14. 前記５’－ウィングは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、請求項７～１３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  15. 前記５’－ウィングは、１つ以上の天然リン酸結合を含む、請求項７～１４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  16. 前記３’－ウィングは、２’－ＯＲ（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）をそれぞれ独立に含む２つ以上の糖を含む、請求項７～１５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  17. 前記５’－ウィングの糖修飾パターンは、前記３’－ウィングのものと異なる、請求項７～１６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  18. 前記３’－ウィングは、前記５’－ウィングに存在しない糖修飾を含む、請求項７～１７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  19. 前記３’－ウィングは、１つ以上の２’－ＯＭｅ修飾糖を含む、請求項７～１８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  20. 前記３’－ウィング中の各糖は、２’－修飾糖を含む、請求項７～１９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  21. 前記３’－ウィング中の各糖は、同じ修飾を含む、請求項７～２０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  22. 前記３’－ウィングは、４、５又は７ヌクレオシドを含む、請求項７～２１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  23. 前記３’－ウィングは、１つ以上のホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む、請求項７～２２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  24. 前記３’－ウィングは、１つ以上の非負電荷インターヌクレオチド結合を含む、請求項７～２３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  25. 前記３’－ウィングは、１つ以上の天然リン酸結合を含む、請求項７～２４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  26. ５’－ウィング中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｓｐである、請求項７～２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  27. ３’－ウィング中の各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、Ｓｐである、請求項７～２６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  28. ５’－ウィング中の各非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１である、請求項７～２７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  29. ３’－ウィング中の各非負電荷インターヌクレオチド結合は、ｎ００１である、請求項７～２８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  30. 前記ｎ００１は、Ｒｐである、請求項２８又は２９に記載のオリゴヌクレオチド。
  31. 前記コアは、２’－ＯＲ糖修飾（式中、Ｒは、任意選択で置換されているＣ１～４脂肪族である）を含まない、請求項７～３０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  32. 前記コア中の各糖は、天然ＤＮＡ糖（２つの２’－Ｈを含む）である、請求項７～３１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  33. 前記コアは、約７、８、９、１０又は１１ヌクレオシドを含む、請求項７～３２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  34. 前記コア中のヌクレオシドに結び付けられている各インターヌクレオチド結合は、独立に、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である、請求項７～３３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  35. 前記オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  36. 前記オリゴヌクレオチドの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｔ、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  37. 前記コアの骨格キラル中心パターンは、［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、請求項７～３６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  38. 前記コアの骨格キラル中心パターンは、（Ｓｐ）ｔ［（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ］ｙ（式中、ｔ、ｎ、ｍ及びｙの各々は、独立に、１～２５である）であるか又はそれを含む、請求項７～３７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  39. 少なくとも１つのｎは、１である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  40. 各ｎは、１である、請求項３５～３９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  41. 各ｍは、独立に、２～２５である、請求項３５～４０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  42. ｙは、１である、請求項３５～４１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  43. ｙは、２～５である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  44. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＭＡＰＴ転写物中の塩基配列に約９０％～１００％相補的である、請求項１～４３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  45. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）である、請求項１～４４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  46. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）である、請求項１～４５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  47. 前記オリゴヌクレオチドの塩基配列は、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣである、請求項１～４６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  48. オリゴヌクレオチドであって、ＷＶ－２６７５８、ＷＶ－２６７５９、ＷＶ－２９８７５、ＷＶ－２９８７６、ＷＶ－２９８７７、ＷＶ－２９８７８、ＷＶ－２９８７９、ＷＶ－２９８８０、ＷＶ－２９８８１、ＷＶ－２９８８２、ＷＶ－２９８８３、ＷＶ－２９８８４、ＷＶ－２９８８５、ＷＶ－２９８８６、ＷＶ－２９８８７、ＷＶ－２９８８８、ＷＶ－３０６７２、ＷＶ－３０６７３、ＷＶ－３０６７４、ＷＶ－３０９７０、ＷＶ－３０９７１、ＷＶ－３０９７２、ＷＶ－３０９７３、ＷＶ－３０９７４、ＷＶ－３０９７５、ＷＶ－３０９７６、ＷＶ－３０９７７、ＷＶ－３０９７８、ＷＶ－３０９７９、ＷＶ－３０９８０、ＷＶ－３０９８１、ＷＶ－３０９８２、ＷＶ－３０９８３、ＷＶ－３０９８４、ＷＶ－３０９８５、ＷＶ－３０９８６、ＷＶ－３０９８７、ＷＶ－３０９８８、ＷＶ－３０９８９、ＷＶ－３０９９０、ＷＶ－３０９９１、ＷＶ－３０９９２、ＷＶ－３０９９３、ＷＶ－３０９９４、ＷＶ－３０９９５、ＷＶ－３０９９６、ＷＶ－３０９９７、ＷＶ－３０９９８、ＷＶ－３０９９９、ＷＶ－３１０００、ＷＶ－３１００１、ＷＶ－３１００２、ＷＶ－３１００３、ＷＶ－３１００４、ＷＶ－３１００５、ＷＶ－３１００６、ＷＶ－３１００７、ＷＶ－３１００８、ＷＶ－３１００９、ＷＶ－３１０１０、ＷＶ－３１０１１、ＷＶ－３１０１２、ＷＶ－３１０１３、ＷＶ－３１０１４、ＷＶ－３１０１５、ＷＶ－３１０１６、ＷＶ－３１０１７、ＷＶ－３１０１８、ＷＶ－３１０１９、ＷＶ－３１０２０、ＷＶ－３１０２１、ＷＶ－３１０２２、ＷＶ－３１０２３、ＷＶ－３１０２４、ＷＶ－３１０２５、ＷＶ－３１０２６、ＷＶ－３１０２７、ＷＶ－３１０２８、ＷＶ－３１０２９、ＷＶ－３１０３０、ＷＶ－３１０３１、ＷＶ－３１０３２、ＷＶ－３１０３３、ＷＶ－３１０３４、ＷＶ－３１０３５、ＷＶ－３１０３６、ＷＶ－３１０３７、ＷＶ－３１０３８、ＷＶ－３１０３９、ＷＶ－３１０４０、ＷＶ－３１０４１、ＷＶ－３１０４２、ＷＶ－３１０４３、ＷＶ－３１０４４、ＷＶ－３１０４５、ＷＶ－３１０４６、ＷＶ－３１０４８、ＷＶ－３１０４９、ＷＶ－３１０５０、ＷＶ－３１０５１、ＷＶ－３１０５２、ＷＶ－３２８０８、ＷＶ－３２８０９、ＷＶ－３２８１０、ＷＶ－３２８１１、ＷＶ－３２８１２、ＷＶ－３２８１３、ＷＶ－３２８１４、ＷＶ－３２８１５、ＷＶ－３２８１６、ＷＶ－３２８１７、ＷＶ－３２８１８、ＷＶ－３２８１９、ＷＶ－３２８２０、ＷＶ－３２８２１、ＷＶ－３２８２２、ＷＶ－３２８２３、ＷＶ－３２８２４、ＷＶ－３２８２５、ＷＶ－３２８２６、ＷＶ－３２８２７、ＷＶ－３３００８、ＷＶ－３３００９、ＷＶ－３３０１０、ＷＶ－３３０１１、ＷＶ－３３０１２、ＷＶ－３３０１３、ＷＶ－３３０１４、ＷＶ－３３０１５、ＷＶ－３３０１６、ＷＶ－３３０１７、ＷＶ－３３０１８、ＷＶ－３３０１９、ＷＶ－３３０２０、ＷＶ－３３０２１、ＷＶ－３３０２２、ＷＶ－３３０２３、ＷＶ－３３０２４、ＷＶ－３３０２５、ＷＶ－３３０２６、ＷＶ－３３０２７、ＷＶ－３３０２８、ＷＶ－３３０２９、ＷＶ－３３０３０、ＷＶ－３３０３１、ＷＶ－３３０３２、ＷＶ－３３０３３、ＷＶ－３３０３４、ＷＶ－３３０３５、ＷＶ－３３０３６、ＷＶ－３３０３７、ＷＶ－３３０３８、ＷＶ－３３０３９、ＷＶ－３３０４０、ＷＶ－３３０４１、ＷＶ－３３０４２、ＷＶ－３３０４３、ＷＶ－３３０４４、ＷＶ－３３０４５、ＷＶ－３３０４６、ＷＶ－３３０４７、ＷＶ－３３０４８、ＷＶ－３３０４９、ＷＶ－３３０５０、ＷＶ－３３０５１、ＷＶ－３３０５２、ＷＶ－３３０５３、ＷＶ－３３０５４、ＷＶ－３３０５５、ＷＶ－３３０５６、ＷＶ－３３０５７、ＷＶ－３３０５８、ＷＶ－３３０５９、ＷＶ－３３０６０、ＷＶ－３３０６１、ＷＶ－３３０６２、ＷＶ－３３０６３、ＷＶ－３３０６４、ＷＶ－３３０６５、ＷＶ－３３０６６、ＷＶ－３３０６７、ＷＶ－３３０６８、ＷＶ－３３０６９、ＷＶ－３３０７０、ＷＶ－３３０７１、ＷＶ－３３０７２、ＷＶ－３３０７３、ＷＶ－３３０７４、ＷＶ－３３０７５、ＷＶ－３３０７６、ＷＶ－３３０７７、ＷＶ－３３０７８、ＷＶ－３３０７９、ＷＶ－３３０８０、ＷＶ－３３０８１、ＷＶ－３３０８２、ＷＶ－３３０８３、ＷＶ－３３０８４、ＷＶ－３３０８５、ＷＶ－３３０８６、ＷＶ－３３０８７、ＷＶ－３３０８８、ＷＶ－３３０８９、ＷＶ－３３０９０、ＷＶ－３６８７５、ＷＶ－３６８７６、ＷＶ－３６８７７、ＷＶ－３７２９９、ＷＶ－３７３００、ＷＶ－３７３０１、ＷＶ－３７３０２、ＷＶ－３７３０３、ＷＶ－３７３０４又はＷＶ－３７３０５であるオリゴヌクレオチド。
  49. ＷＶ－２９８８３である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  50. ＷＶ－３２８２３である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  51. ＷＶ－２９８７６である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  52. ＷＶ－３２８２４である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  53. ＷＶ－３２８２６である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  54. ＷＶ－２９８８４である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  55. ＷＶ－２９８８６である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  56. ＷＶ－２９８７７である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  57. ＷＶ－３２８１６である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  58. ＷＶ－３２８１７である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  59. ＷＶ－２９８７８である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  60. ＷＶ－２９８８７である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  61. ＷＶ－３２８２７である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  62. ＷＶ－３２８２５である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  63. ＷＶ－２９８８５である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  64. ＷＶ－２９８８２である、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。
  65. 塩形態である、請求項４８～６４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  66. 薬学的に許容可能な塩形態である、請求項４８～６４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  67. ナトリウム塩形態である、請求項６６に記載のオリゴヌクレオチド。
  68. 約６０％～１００％のジアステレオマー純度を有する、請求項１～６７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  69. 少なくとも約６０％のジアステレオマー純度を有する、請求項１～６８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  70. ＭＡＰＴ転写物を含む系に投与されたときに前記ＭＡＰＴ転写物のレベル、発現及び／又は活性を低下させる能力を有する、請求項１～６９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  71. 医薬組成物であって、請求項１～７０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドと、薬学的に許容可能な担体とを送達するか又はそれを含む医薬組成物。
  72. 前記オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩を送達するか又はそれを含む、請求項７１に記載の組成物。
  73. ２つ以上の形態の前記オリゴヌクレオチドを含む、請求項７１又は７２に記載の組成物。
  74. １つ以上の溶解された薬学的に許容可能な塩形態の前記オリゴヌクレオチドを含む水溶液組成物である、請求項７１～７３のいずれか一項に記載の組成物。
  75. 複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
    を共有し；
    前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、ＭＡＰＴを標的化する、オリゴヌクレオチド組成物。
  76. 複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
    を共有し；
    前記組成物は、前記共通の塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドについて高純度化されている、オリゴヌクレオチド組成物。
  77. ａ）共通の塩基配列；
    ｂ）共通の骨格結合パターン；
    ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
    によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、
    複数のうちのオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置の共通の結合リンを含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み；
    前記組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されており；
    前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、ＭＡＰＴを標的化する、組成物。
  78. 前記オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物を含む系に投与されたときに前記ＭＡＰＴ転写物のレベル、発現及び／又は活性を低下させる能力を有する、請求項７５又は７６に記載の組成物。
  79. 前記オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴ転写物中の部位にハイブリダイズする、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記オリゴヌクレオチドは、第１のウィング、コア及び第２のウィングを含む、請求項７５～７９のいずれか一項に記載の組成物。
  81. 前記第１のウィングの糖修飾パターンは、前記第２のウィングの糖修飾パターンと異なる、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の組成物。
  82. 前記コアのヌクレオシド単位は、糖修飾を含まない、請求項７５～８１のいずれか一項に記載の組成物。
  83. 前記オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴイントロン１１を標的化する、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の組成物。
  84. 前記オリゴヌクレオチドは、ＭＡＰＴイントロン１１を標的化し、及び前記オリゴヌクレオチドは、ＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵ、ＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵ、ＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵＵ、ＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣＡ、ＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡ、ＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣ、ＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣＵ、ＣＣＡＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵ、ＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣ、ＣＧＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＵＡＵＣ、ＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵＣＣＵＧ、ＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＵＣＣ、ＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣ、ＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡＧ、ＧＵＧＵＵＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣ、ＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＴＣＣＵＧＣ、ＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＴＣＡＧＣＵ、ＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵＣ、ＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＵＵＣＡ、ＴＴＣＣＡＣＴＡＴＣＣＴＣＣＴＵＣＡＧＣ又はＴＴＧＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＣＴＡＵＣＣＵ（式中、各Ｔは、独立に、Ｕで置換され得、及び逆も同様である）の塩基配列の少なくとも１０個の隣接塩基を含む塩基配列を有する、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の組成物。
  85. 複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、
    １）共通の塩基配列、及び
    ２）１つ以上の（例えば、約１～５０、１～４０、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２５、５～２０、５～１５、５～１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超える）キラルインターヌクレオチド結合における独立に同じ結合リン立体化学（「キラル制御されたインターヌクレオチド結合」）
    を共有し；
    前記複数のうちの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１～６７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドである、オリゴヌクレオチド組成物。
  86. ａ）共通の塩基配列；
    ｂ）共通の骨格結合パターン；
    ｃ）共通の骨格キラル中心パターン
    によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、
    複数のうちのオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置の共通の結合リンを含む少なくとも１つのインターヌクレオチド結合を含み；
    前記組成物は、同じ共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の製剤と比べて、前記特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドについて高純度化されており；
    前記複数のうちの各オリゴヌクレオチドは、独立に、請求項１～６７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドである、組成物。
  87. 前記複数のうちの前記オリゴヌクレオチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４若しくは２５個又はそれを超えるインターヌクレオチド結合において、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  88. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、任意選択で１つ以上の塩形態における、同じ化学構成のオリゴヌクレオチドである、請求項７５又は７６に記載の組成物。
  89. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７５～８８のいずれか一項に記載の組成物。
  90. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、同じオリゴヌクレオチドのもの又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７５～８９のいずれか一項に記載の組成物。
  91. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ酸形態オリゴヌクレオチドの１つ以上の薬学的に許容可能な塩である、請求項７５～９０のいずれか一項に記載の組成物。
  92. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、同じ構造のものである、請求項７５～９１のいずれか一項に記載の組成物。
  93. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、ナトリウム塩である、請求項７５～９２のいずれか一項に記載の組成物。
  94. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合において、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、請求項７５～９３のいずれか一項に記載の組成物。
  95. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、各キラル結合リンにおいて、独立に同じ結合リン立体化学を共有する、請求項７５～９３のいずれか一項に記載の組成物。
  96. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  97. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項４９に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  98. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５０に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  99. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５１に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５２に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  101. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５３に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  102. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５４に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  103. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５５に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  104. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５６に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  105. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５７に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  106. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５８に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  107. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項５９に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  108. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項６０に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  109. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項６１に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  110. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項６２に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  111. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項６３に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  112. 前記複数のうちのオリゴヌクレオチドは、それぞれ独立に、任意選択で薬学的に許容可能な塩形態における、請求項６４に記載のオリゴヌクレオチドである、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の組成物。
  113. 前記共通の塩基配列を共有する前記組成物中のランダムでないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドである、請求項７５～１１２のいずれか一項に記載の組成物。
  114. 同じ化学構成を共有する前記組成物中のランダムでないレベルの全てのオリゴヌクレオチドは、前記複数のうちのオリゴヌクレオチドである、請求項７５～１１３のいずれか一項に記載の組成物。
  115. 前記ランダムでないレベルは、約４０％～１００％又は約４０％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％若しくは９５％である、請求項１１３又は１１４に記載の組成物。
  116. 本開示のオリゴヌクレオチド又は請求項７５～１１５のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容可能な担体とを含むか又はそれを送達する医薬組成物。
  117. 請求項１～１１６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物を調製する方法であって、キラル補助基を利用することを含む方法。
  118. キラル補助基部位を含むホスホロアミダイトを利用することを含む、請求項１１７に記載の方法。
  119. キラル補助基は、ＤＰＳＥである、請求項１１７又は１１８に記載の方法。
  120. キラル補助基は、ＰＳＭである、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 結合リンが窒素に結び付けられている、それぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、請求項１１７～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. それぞれのキラル制御されたｎ００１は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、請求項１１７～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. それぞれのキラル制御されたホスホロチオエートインターヌクレオチド結合は、独立に、ＤＰＳＥを使用して調製される、請求項１１７～１２２のいずれか一項に記載の方法。
  124. それぞれのキラル制御されたインターヌクレオチド結合は、独立に、ＰＳＭを使用して調製される、請求項１１７又は１１８に記載の方法。
  125. タウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、請求項１～１２４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と前記タンパク質を接触させることを含む方法。
  126. タウの細胞内凝集を低下させる方法であって、請求項１～１２５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と前記タンパク質を接触させることを含む方法。
  127. タウの広がりを低下させる方法であって、請求項１～１２６のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と前記タンパク質を接触させることを含む方法。
  128. タウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、請求項１～１２７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物と前記タンパク質を接触させることを含む方法。
  129. 系内のタウタンパク質のレベル、機能及び／又は活性を低下させる方法であって、請求項１～１２８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を前記系に投与することを含む方法。
  130. 系内のタウの細胞内凝集を低下させる方法であって、請求項１～１２９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を前記系に投与することを含む方法。
  131. 系内のタウの広がりを低下させる方法であって、請求項１～１３０のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を前記系に投与することを含む方法。
  132. 系内のタウの細胞内凝集及び広がりを低下させる方法であって、請求項１～１３１のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の有効量を前記系に投与することを含む方法。
  133. 系は、ヒトである、請求項１２９～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  134. ＭＡＰＴ関連病態、障害若しくは疾患又はその症状の治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、請求項１～１３３のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  135. 神経変性疾患の治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、請求項１～１３４のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  136. タウオパチーの治療又は予防を、それに罹患しているか又はそれに罹り易い対象において行う方法であって、請求項１～１３５のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
  137. 前記病態、障害又は疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記病態、障害又は疾患は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記病態、障害又は疾患は、行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記病態、障害又は疾患は、非流暢型原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記病態、障害又は疾患は、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記病態、障害又は疾患は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記病態、障害又は疾患は、てんかんである、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記病態、障害又は疾患は、ドラベ症候群である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記病態、障害又は疾患は、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）である、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
  146. 本明細書又は実施形態１～１４５に記載される化合物、オリゴヌクレオチド、組成物及び方法。
JP2022552382A 2020-03-01 2021-02-26 オリゴヌクレオチド組成物及びその方法 Pending JP2023515862A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062983742P 2020-03-01 2020-03-01
US62/983,742 2020-03-01
US202063111071P 2020-11-08 2020-11-08
US63/111,071 2020-11-08
PCT/US2021/019874 WO2021178237A2 (en) 2020-03-01 2021-02-26 Oligonucleotide compositions and methods thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023515862A true JP2023515862A (ja) 2023-04-14
JPWO2021178237A5 JPWO2021178237A5 (ja) 2024-03-05

Family

ID=77614463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022552382A Pending JP2023515862A (ja) 2020-03-01 2021-02-26 オリゴヌクレオチド組成物及びその方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230295619A1 (ja)
EP (1) EP4114939A4 (ja)
JP (1) JP2023515862A (ja)
CN (1) CN115210377A (ja)
AU (1) AU2021230473A1 (ja)
CA (1) CA3169252A1 (ja)
TW (1) TW202146650A (ja)
WO (1) WO2021178237A2 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014012081A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ontorii, Inc. Chiral control
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
CN114685589A (zh) 2016-03-13 2022-07-01 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
WO2017220751A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 Proqr Therapeutics Ii B.V. Single-stranded rna-editing oligonucleotides
WO2018098264A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
WO2018223056A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
JP7557941B2 (ja) 2017-06-02 2024-09-30 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法
EP3642182A4 (en) 2017-06-21 2020-12-09 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND SYNTHESIS METHODS
KR20200035301A (ko) 2017-08-08 2020-04-02 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 방법
KR20200052369A (ko) 2017-09-18 2020-05-14 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 올리고뉴클레오티드 제조 기술
EP3694530A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEREFORE
WO2023152371A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Proqr Therapeutics Ii B.V. Guide oligonucleotides for nucleic acid editing in the treatment of hypercholesterolemia
WO2024013361A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof
WO2024013360A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing
GB202215614D0 (en) 2022-10-21 2022-12-07 Proqr Therapeutics Ii Bv Heteroduplex rna editing oligonucleotide complexes
WO2024110565A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of hereditary hfe-hemochromatosis
GB202218090D0 (en) 2022-12-01 2023-01-18 Proqr Therapeutics Ii Bv Antisense oligonucleotides for the treatment of aldehyde dehydrogenase 2 deficiency
WO2024121373A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of cardiovascular disease
GB202300865D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Proqr Therapeutics Ii Bv Delivery of oligonucleotides
WO2024175550A1 (en) 2023-02-20 2024-08-29 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease
GB202304363D0 (en) 2023-03-24 2023-05-10 Proqr Therapeutics Ii Bv Chemically modified antisense oligonucleotides for use in RNA editing
WO2024206175A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of neurological disorders
WO2024200472A1 (en) 2023-03-27 2024-10-03 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of liver disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI657819B (zh) * 2013-07-19 2019-05-01 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
RU2708237C2 (ru) * 2014-08-22 2019-12-05 Общество с ограниченной ответственностью "НооГен" Модифицированные олигонуклеотиды и способ их получения
MA45290A (fr) * 2016-05-04 2019-03-13 Wave Life Sciences Ltd Procédés et compositions d'agents biologiquement actifs
EP3790596A4 (en) * 2018-05-11 2022-04-06 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
PE20210346A1 (es) * 2018-07-03 2021-02-25 Hoffmann La Roche Oligonucleotidos para modular la expresion de tau

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021178237A2 (en) 2021-09-10
US20230295619A1 (en) 2023-09-21
EP4114939A2 (en) 2023-01-11
TW202146650A (zh) 2021-12-16
WO2021178237A3 (en) 2021-10-21
EP4114939A4 (en) 2024-03-20
CN115210377A (zh) 2022-10-18
AU2021230473A1 (en) 2022-09-22
CA3169252A1 (en) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023515862A (ja) オリゴヌクレオチド組成物及びその方法
KR20210121199A (ko) 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 방법
CN111032057A (zh) 寡核苷酸组合物及其方法
EP3524680B1 (en) Compositions and methods for modulating ttr expression
JP2024075702A (ja) 二本鎖ＲＮＡによるα－１アンチトリプシンの特異的阻害のための方法及び組成物
JP2018500027A (ja) リガンド修飾二本鎖核酸
TW201505657A (zh) 用於增強的細胞攝取之化合物及方法
JP2022501057A (ja) トランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物及びＴＴＲ関連眼疾患を治療又は予防するためのその使用方法
NZ733844A (en) Allele specific modulators of p23h rhodopsin
US11873488B2 (en) Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules modified with Tm-increasing nucleotides
JP2024109582A (ja) トリループを含む二本鎖核酸インヒビター分子
TW202202153A (zh) 用於抑制ＰＮＰＬＡ３表現之ＲＮＡｉ劑、其醫藥組成物及使用方法
KR20240129626A (ko) 변형된 백본 화학을 갖는 스플라이스 스위처 안티센스 올리고뉴클레오티드
KR20220004675A (ko) 단축 센스 가닥을 갖는 이중 가닥 핵산 억제제 분자
CN114072501A (zh) 抗c9orf72寡核苷酸及相关方法
JP7394753B2 (ja) アンチセンスオリゴマー化合物
EP4433596A2 (en) Hsd17b13-related double stranded oligonucleotide compositions and methods relating thereto
CA3185488A1 (en) Treatment of neurological diseases using modulators of gene transcripts
WO2023192828A2 (en) Compositions and methods for the treatment of angiopoietin like 7 (angptl7) related diseases
CN118265789A (zh) Hsd17b13相关的双链寡核苷酸组合物及其相关方法
TW202340464A (zh) 以ATN1 mRNA或pre-mRNA作為標的之反義寡核苷酸

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240226

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240226