JP2016528891A5 - - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３−１３５９１４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも１２％，少なくとも１３％，少なくとも１４％，少なくとも１５％，少なくとも１６％，少なくとも１７％，少なくとも１８％，少なくとも１９％，２０％，少なくとも２１％，少なくとも２２％，少なくとも２３％，少なくとも２４％，少なくとも２５％，少なくとも２６％，少なくとも２７％，少なくとも２８％，少なくとも２９％，少なくとも３０％，少なくとも３１％，少なくとも３２％，少なくとも３３％，少なくとも３４％，少なくとも３５％，少なくとも３６％，少なくとも３７％，少なくとも３８％，少なくとも３９％，少なくとも４０％，少なくとも４１％，少なくとも４２％，少なくとも４３％，少なくとも４４％，少なくとも４５％，少なくとも４６％，少なくとも４７％，少なくとも４８％，少なくとも４９％，少なくとも５０％, 少なくとも５１％，少なくとも５２％，少なくとも５３％，少なくとも５４％，少なくとも５５％，少なくとも５６％，少なくとも５７％，少なくとも５８％，少なくとも５９％，少なくとも６０％，少なくとも６１％，少なくとも６２％，少なくとも６３％，少なくとも６４％，少なくとも６５％，少なくとも６６％，少なくとも６７％，少なくとも６８％，少なくとも６９％，少なくとも７０％，少なくとも７１％，少なくとも７２％，少なくとも７３％，少なくとも７４％，少なくとも７５％，少なくとも７６％，少なくとも７７％，少なくとも７８％，少なくとも７９％，少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，または少なくとも９３％、インビトロ及び／またはインビボのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの減少を達成する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０−２４４３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７８−２４８３の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６，３１３，３２１，１６３４,及び２３０９の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３４の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様７］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３０９の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様８］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４４４−２４７７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８４−２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０−２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１０］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９８０の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１１］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５８５３−１３５８７２の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１２］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９２９の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１３］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９１４の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に、少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，少なくとも９３％，少なくとも９４％，少なくとも９５％，少なくとも９６％，少なくとも９７％，少なくとも９８％，少なくとも９９％，または１００％相補的である、態様４−７に記載の化合物。
［態様１５］１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１６に記載の化合物。
［態様１９］少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］２つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］３つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］４つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２３］５つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］少なくとも６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２６］少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２９］前記修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである、態様２８に記載の化合物。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３１］前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］前記二環式糖は糖４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’架橋の２’位と４’位との間に化学結合を含み、Ｒは、独立して，Ｈ，Ｃ１−Ｃ１２アルキル，または保護基である、態様３１に記載の化合物。
［態様３３］前記二環式糖は４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’架橋を含み、Ｒは、独立して、Ｈ，Ｃ１−Ｃ１２アルキル，または保護基である、態様３１に記載の化合物。
［態様３４］少なくとも1つの修飾糖は２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様３１に記載の化合物。
［態様３５］前記修飾糖は２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む、態様３１に記載の化合物。
［態様３６］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３７］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
７個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３９］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４０］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
４個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４１］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４２］前記修飾オリゴヌクレオチドは２０個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４３］前記修飾オリゴヌクレオチドは１９個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４４］前記修飾オリゴヌクレオチドは１８個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］前記態様のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様４６］前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
［態様４７］前記動物はヒトである、態様４６に記載の方法。
［態様４８］前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様４６に記載の方法。
［態様４９］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様４８に記載の方法。
［態様５０］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様４８に記載の方法。
［態様５１］神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
［態様５２］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様５１に記載の使用。
［態様５３］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様５１に記載の使用。
［態様５４］神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、態様１〜４６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様５５］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様５４に記載の前記化合物または組成物。
［態様５６］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、態様５４に記載の前記化合物または組成物。
［態様５７］ＩＳＩＳ６１３０９９からなる化合物。
［態様５８］ＩＳＩＳ６１３３６１からなる化合物。
［態様５９］ＩＳＩＳ６１３３７０からなる化合物。
［態様６０］ＩＳＩＳ６２３７８２からなる化合物。
［態様６１］ＩＳＩＳ６２３９９６からなる化合物。
［態様６２］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ｇｅｓ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６３］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６４］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ｇｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６５］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６６］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ａｅｓ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６７］態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様６８］態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
［態様６９］前記動物がヒトである、態様６８に記載の方法。
［態様７０］前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様６７または６８に記載の方法。
［態様７１］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様７０に記載の方法。
［態様７２］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様７１に記載の方法。
［態様７３］神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
［態様７４］前記神経変性障害は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様７３に記載の使用。
［態様７５］前記神経変性障害はアルツハイマー病である、態様７３に記載の使用。
［態様７６］神経変性障害の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様７７］タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様７８］アルツハイマー病の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０−２４４３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７８−２４８３の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様２］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６，３１３，３２１，１６３４,及び２３０９の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様４］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様５］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様６］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３４の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様７］前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３０９の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様１に記載の化合物。
［態様８］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４４４−２４７７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８４−２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様９］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０−２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１０］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９８０の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１１］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５８５３−１３５８７２の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１２］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９２９の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１３］１２〜３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９１４の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
［態様１４］前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に、少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，少なくとも９３％，少なくとも９４％，少なくとも９５％，少なくとも９６％，少なくとも９７％，少なくとも９８％，少なくとも９９％，または１００％相補的である、態様４−７に記載の化合物。
［態様１５］１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１６に記載の化合物。
［態様１９］少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］２つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］３つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］４つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２３］５つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］少なくとも６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２６］少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２９］前記修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである、態様２８に記載の化合物。
［態様３０］前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３１］前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］前記二環式糖は糖４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’架橋の２’位と４’位との間に化学結合を含み、Ｒは、独立して，Ｈ，Ｃ１−Ｃ１２アルキル，または保護基である、態様３１に記載の化合物。
［態様３３］前記二環式糖は４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’架橋を含み、Ｒは、独立して、Ｈ，Ｃ１−Ｃ１２アルキル，または保護基である、態様３１に記載の化合物。
［態様３４］少なくとも1つの修飾糖は２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様３１に記載の化合物。
［態様３５］前記修飾糖は２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む、態様３１に記載の化合物。
［態様３６］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３７］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
７個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様３９］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４０］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
４個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４１］前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４２］前記修飾オリゴヌクレオチドは２０個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４３］前記修飾オリゴヌクレオチドは１９個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４４］前記修飾オリゴヌクレオチドは１８個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］前記態様のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様４６］前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
［態様４７］前記動物はヒトである、態様４６に記載の方法。
［態様４８］前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様４６に記載の方法。
［態様４９］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様４８に記載の方法。
［態様５０］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様４８に記載の方法。
［態様５１］神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
［態様５２］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様５１に記載の使用。
［態様５３］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様５１に記載の使用。
［態様５４］神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、態様１〜４６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様５５］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様５４に記載の前記化合物または組成物。
［態様５６］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、態様５４に記載の前記化合物または組成物。
［態様５７］ＩＳＩＳ６１３０９９からなる化合物。
［態様５８］ＩＳＩＳ６１３３６１からなる化合物。
［態様５９］ＩＳＩＳ６１３３７０からなる化合物。
［態様６０］ＩＳＩＳ６２３７８２からなる化合物。
［態様６１］ＩＳＩＳ６２３９９６からなる化合物。
［態様６２］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ｇｅｓ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６３］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６４］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ｇｅｓ Ｇｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６５］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ｍＣｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６６］以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：Ａｅｓ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’−メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
［態様６７］態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
［態様６８］態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
［態様６９］前記動物がヒトである、態様６８に記載の方法。
［態様７０］前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様６７または６８に記載の方法。
［態様７１］前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様７０に記載の方法。
［態様７２］前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様７１に記載の方法。
［態様７３］神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、態様５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
［態様７４］前記神経変性障害は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、態様７３に記載の使用。
［態様７５］前記神経変性障害はアルツハイマー病である、態様７３に記載の使用。
［態様７６］神経変性障害の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様７７］タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ−１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
［態様７８］アルツハイマー病の治療に使用するための、態様１〜４５または５７〜６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
Claims (30)
- １２〜５０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０−２５６５の任意の核酸塩基配列の少なくとも８個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも９０％相補的である、上記化合物。
- １２〜５０個の結合ヌクレオシドからなり、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９８０の等しい長さ部分；
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５８５３−１３５８７２の等しい長さ部分；
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９２９の等しい長さ部分；又は
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３−１３５９１４の等しい長さ部分、
に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項１又は２に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが１本鎖修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項６に記載の化合物。
- 少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- それぞれのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合であり、それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項７に記載の化合物。
- 少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は５−メチルシトシンである、請求項１０に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、請求項１２に記載の化合物。
- 前記二環式糖は糖の２’位と４’位との間に化学架橋を含み、該化学架橋は４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’および４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’から選択され、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１３に記載の化合物。
- 少なくとも１つの化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、Ｒがメチルである、請求項１４に記載の化合物。
- 少なくとも１つの化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、ＲがＨである、請求項１４に記載の化合物。
- 少なくとも１つの化学架橋が４’−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−２’であり、Ｒが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物。
- 修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基または２’−Ｏ−メチル基を含む、請求項１２に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
- 糖代替物がモルホリノ又はペプチド核酸である、請求項１９に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
１〜６個のヌクレオシドを有する５’ウイングセグメントであって、５’ウイングのそれぞれのヌクレオシドが修飾糖を含む、５’ウイングセグメント；
１〜６個のヌクレオシドを有する３’ウイングセグメントであって、３’ウイングのそれぞれのヌクレオシドが修飾糖を含む、３’ウイングセグメント；および
８〜１５個のヌクレオシドを有するギャップセグメントであって、ギャップセグメントのそれぞれのヌクレオシドがデオキシヌクレオシドである、ギャップセグメント、
を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。 - 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドを含む、コンジュゲートされたアンチセンス化合物。
- 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤がリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、請求項２３に記載の組成物。
- 前記化合物の修飾オリゴヌクレオチドが塩である、請求項２３又は２４に記載の組成物。
- 塩がナトリウム塩である、請求項２５に記載の組成物。
- 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は組成物を含む、治療用の医薬組成物。
- 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は組成物を含む、神経変性の疾患、障害または病態の治療用の医薬組成物。
- 神経変性の疾患、障害または病態が、タウオパシー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ）、てんかん、またはドラベ症候群である、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の投与が、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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