JP2017505116A5 - - Google Patents
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Description
[態様1]12〜30個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号1の核酸塩基1140〜1159の等長部分に相補的な少なくとも8個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30個、18〜24個、19〜22個、13〜25個、14〜25個、15〜25個、16または20個の連結ヌクレオシドからなる、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の等長部分に相補的な少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも14個、少なくとも16個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む、態様1に記載の化合物。
[態様4]12〜30個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号1の核酸塩基1140〜1159の等長部分に相補的な少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の隣接核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、化合物。
[態様5]前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%相補的である、態様1〜4のいずれか一に記載の化合物。
[態様6]12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号77の核酸塩基配列の少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様7]
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号77、20、110のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、または少なくとも16個の隣接核酸塩基を含む核酸塩配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様8]前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様1〜7のいずれか一に記載の化合物。
[態様9]少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である、態様1〜8のいずれか一に記載の化合物。
[態様10]それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、態様9に記載の化合物。
[態様11]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖を含む、態様1〜10のいずれか一に記載の化合物。
[態様12]少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、態様11に記載の化合物。
[態様13]少なくとも1つの修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’架橋を含み、ここでnが1または2である、態様11に記載の化合物。
[態様14]少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、態様1〜13のいずれか一に記載の化合物。
[態様15]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様14に記載の化合物。
[態様16]前記修飾オリゴヌクレオチドが、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント(gap segment)と、
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント(wing segment)と、
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、修飾糖を含む、態様1〜15のいずれか一に記載の化合物。
[態様17]前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結ヌクレオシドからなり、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、5−メチルシトシンである、態様16に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結ヌクレオシドからなる、態様16に記載の化合物。
[態様19]20個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号77のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも8個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、それぞれのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、5−メチルシトシンである、化合物。
[態様20]以下の式:Ges Ges Aes mCes Aes Tds Tds Gds mCds mCds Ads Gds Tds Ads Ads Tes mCes Ges mCes Ae[式中、
A=アデニンであり、
mC=5’−メチルシトシンであり、
G=グアニンであり、
T=チミンであり、
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
d=2’−デオキシヌクレオシドであり、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である]
による修飾オリゴヌクレオチド。
[態様21]以下の式による修飾オリゴヌクレオチド。
[態様23]療法に使用される、態様1〜22のいずれか一に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
[態様24]ANGPTL3の上昇に関連する疾患の治療、予防、または進行の緩徐に使用される、態様19、20または21に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
[態様25]前記疾患が、心血管及び/または代謝の疾患、障害、または状態である、態様19、20または21に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチド。
Claims (23)
- 14〜30個の連結ヌクレオシドから成り、且つ配列番号1の核酸塩基1140〜1159の等長部分に相補的な少なくとも14個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも80%相補的である、上記化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、15〜30個、18〜24個、19〜22個、14〜25個、15〜25個、16〜24個、16または20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号1に少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも100%相補的である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または20個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項6に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が、2’−O−メトキシエチル、拘束エチル、3’−フルオロ−HNA、または4’−(CH2)n−O−2’架橋を含み、ここでnが1または2である、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも1個のヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項11に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント(gap segment)と、
連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント(wing segment)と、
連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結ヌクレオシドからなり、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、5−メチルシトシンである、請求項13に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項13に記載の化合物。
- 20個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号77の少なくとも14個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、5−メチルシトシンである、上記化合物。 - 20個の連結ヌクレオシドからなり、且つ配列番号77の少なくとも14個の隣接核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと、
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドが、2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり、それぞれのシトシン残基が、5−メチルシトシンである、上記修飾オリゴヌクレオチド。 - 以下の式:Ges Ges Aes mCes Aes Tds Tds Gds mCds mCds Ads Gds Tds Ads Ads Tes mCes Ges mCes Ae[式中、
A=アデニンであり、
mC=5’−メチルシトシンであり、
G=グアニンであり、
T=チミンであり、
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、
d=2’−デオキシヌクレオシドであり、
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である]
による修飾オリゴヌクレオチド。 - 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物もしくは修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
- ANGPTL3の上昇に関連する疾患の治療、予防、または進行の緩徐に使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
- 前記疾患が、心血管及び/又は代謝の疾患、障害、または状態である、請求項21に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
- 心血管及び/又は代謝の疾患、障害、または状態が、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、家族性ホモ接合型高コレステロール血症(HoFH)、脂肪異栄養症、冠動脈心疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、高脂肪酸血症、又は代謝症候群である、請求項22に記載の化合物、修飾オリゴヌクレオチド、又は組成物。
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