JP2014513954A5

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Publication number: JP2014513954A5
Application number: JP2014506595A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-20
Publication date: 2015-05-14
Anticipated expiration: 2032-04-20

Claims

10〜30個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号226、5〜225、227〜310、321〜802、804〜1272、または1288〜1350、1364〜1372、1375、1376、および1379の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも8個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する一本鎖修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオシドが修飾された糖を含み、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが配列番号1に少なくとも90％相補的である、化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号226、17、50、224、722、807、1327、1340、および1379の核酸塩基配列のいずれかを含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号226、17、50、224、722、807、1327、1340、および1379の核酸塩基配列のいずれかからなる核酸塩基配列を有する、請求項2に記載の化合物。

前記一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1に100％相補的である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

前記一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエートヌクレオシド間連結である、請求項5に記載の化合物。

前記少なくとも1つの修飾糖が2'-O-メトキシエチル基を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

前記少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

前記修飾核酸塩基が5-メチルシトシンである、請求項9に記載の化合物。

前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる5'ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる3'ウィングセグメントと、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記5'ウィングセグメントと前記3'ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

前記一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号226の核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号17の核酸塩基配列を有する17個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
3個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
4個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号50の核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号722の核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
4個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1327の核酸塩基配列を有する16個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
2個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
4個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ；5’ウィングセグメントの前記2個の連結されたヌクレオシドが、5’から3’方向に2’-O-メトキシエチル糖および拘束エチル糖を含み；3’ウィングセグメントの前記4個の連結されたヌクレオシドが、5’から3’方向に拘束エチル糖、2’-O-メトキシエチル糖、拘束エチル糖、および2’-O-メトキシエチル糖を含み；一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり；そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1340の核酸塩基配列を有する16個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
3個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
3個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ；5’ウィングセグメントの前記3個の連結されたヌクレオシドが、5’から3’方向に2’-O-メトキシエチル糖、拘束エチル糖および拘束エチル糖を含み；3’ウィングセグメントの前記3個の連結されたヌクレオシドが、5’から3’方向に拘束エチル糖、拘束エチル糖、および2’-O-メトキシエチル糖を含み；一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり；そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1379の核酸塩基配列を有する18個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
8個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
5個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
5個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ；5’ウィングセグメントの前記5個の連結されたヌクレオシドが、5’から3’方向に拘束エチル糖、デオキシ糖、拘束エチル糖、デオキシ糖、そして拘束エチル糖を含み；3’ウィングセグメントの5個の連結されたヌクレオシドのそれぞれが2’-O-メトキシエチル糖を含み；一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり；そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号224の核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
4個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号807の核酸塩基配列を有する20個の連結されたヌクレオシドからなり、そして：
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
6個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと；そして
4個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと；
を含み、
前記ギャップセグメントが、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置づけられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチル糖を含み、一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり、そして一本鎖修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5-メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。

一本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

共役アンチセンス化合物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、組成物。

黄疸、肝臓炎、肝線維症、炎症、肝硬変、肝不全、肝臓癌、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、HBVウイルス血症、または肝疾患に関連する移植である、被検体におけるHBV関連疾患、障害、または状態を治療するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物または請求項23に記載の組成物を含む医薬組成物。

HBVに感染した被検体におけるHBeAGレベルを減少させるための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物または請求項23に記載の組成物を含む医薬組成物。