KR20200110822A - B형 간염 바이러스(hbv) 발현 조절 - Google Patents

B형 간염 바이러스(hbv) 발현 조절 Download PDF

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KR20200110822A
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nucleosides
linked nucleosides
wing segment
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KR1020207026891A
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에릭 이. 스웨이즈
수잔 엠. 프라이어
마이클 엘. 맥케일럽
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아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

HBV mRNA, DNA 및 단백질 발현을 감소시키기 위한 안티센스 화합물들 및 방법들이 본 명세서에서 공개된다. 이러한 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들은 HBV-관련된 질환들, 장애들 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용하다.

Description

B형 간염 바이러스(HBV) 발현 조절{MODULATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) EXPRESSION}
서열 목록
본 출원은 전자 형태의 서열 목록과 함께 제출된다. 이 서열 목록은 2012년 4월 18일자로 만들어진, 대략적으로 256 KB 크기의 BIOL0175WOSEQ.txt로 제목을 붙인 파일로 제시된다. 서열 목록의 전자 형태의 정보는 이의 전문이 참고자료에 통합된다.
분야
특정 구체예들에서 동물에서 B형 간염 바이러스 (HBV) mRNA 및 단백질의 발현을 억제시키기 위한 방법들, 화합물들 그리고 조성물들이 제공된다. 이러한 방법들, 화합물들, 및 조성물들은 HBV-관련된 질환들 및 장애들을 치료, 예방, 또는 개선시키는데 유용하다.
B형 간염은 혈액 및 혈액 생성물들, 오염된 바늘과 같은 오염된 재료에 의해 장관외로, 감염된 또는 매개체(carrier) 모체들로부터 성적으로 그리고 수직적으로 이들의 자녀로부터 전염된 바이러스성 질환이다. 세계 보건 기구(World Health Organization)에 의하면 20억 이상의 사람들이 전세계적으로 감염되었으며, 매년 약 4 백만명은 급성 경우이며, 매년 백만명이 사망하고, 그리고 350-400백만이 만성 매개체로 추정된다(World Health Organization: Geographic Prevalence of Hepatitis B Prevalence, 2004. http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm).
이 바이러스, HBV는 이중-가닥으로 된 간 친화성(hepatotropic) 바이러스로 사람 및 사람이 아닌 영장류 만을 감염시킨다. 바이러스 복제는 주로 간에서 발생되며, 그리고 그 보다는 덜하지만 신장, 췌장, 골수 및 비장에서 일어난다(Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev. 64: 2000; 51-68.). 바이러스 및 면역 표지들은 혈액에서 탐지가능하고, 그리고 특징적인 항원-항체 패턴들은 시간이 경과함에 따라 진화된다. 첫 탐지가능한 바이러스성 표지는 HBsAg이며, 이어서 B형 간염 e 항원 (HBeAg) 및 HBV DNA이다. 잠복기(incubation period) 동안 역가는 높을 수 있지만, 그러나 HBV DNA 및 HBeAg 수준들은 질병의 개시 시기에 떨어지기 시작하고, 임상적으로 질병의 절정 시기에는 탐지불가능할 수 있다(Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med.. 350: 2004; 1118-1129). HBeAg는 혈액내 탐지가능한 바이러스성 표지이고, 그리고 활성 바이러스성 복제와 연관되며, 그리고 따라서 바이러스 로드(load) 및 감염성이 높다(Hepatitis B virus e antigenthe dangerous end game of hepatitis B virus. N Engl J Med. 347: 2002; 208-210). 항-HBsAb 및 항-HBcAb (IgG)의 존재는 이미 감염된 개체에서 회복 및 면역성을 나타낸다.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 및 European Association for the Study of the Liver (EASL)에 의하면 HBV 만성 감염의 현재 권장 치료법은 인터페론 알파 (INFα), 페길화된 인터페론 알파-2a (Peg-IFN2a), 엔테카비르(entecavir), 및 테노포비르(tenofovir)를 포함한다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 치료제(therapies), 엔테카비르 및 테노포비르는 바이러스 로드를 감소시키는데는 성공적이나, HBeAg 혈청변환(seroconversion) 및 HBsAg 손실율은 IFNα 치료제를 이용하여 수득된 것보다는 훨씬 더 낮다. 라미부딘 (3TC), 벨비부딘 (LdT), 및 아데포비르(adefovir)를 포함하는 유사한 기타 치료제가 또한 이용되지만, 전반적으로 뉴클레오시드/뉴클레오티드 치료제의 경우 저항 발생이 치료 효과를 제한한다.
따라서, 새로운 항-바이러스성 치료제를 발견하고 개발하는 것이 이 분야에서 필요하다. 추가적으로, HBeAg 및 HBsAg 혈청변환율을 증가시킬 수 있는 새로운 항-HBV 치료제가 필요하다. 최근 임상 연구는 혈청변환과 HBeAg 감소(Fried et al (2008) Hepatology 47:428) 그리고 HBsAg에서 감소(Moucari et al (2009) Hepatology 49:1151) 사이의 상관관계를 발견하였다. 항원 수준의 감소는 높은 수준의 항원이 면역학적 내성을 유도하는 것으로 간주되기 때문에 HBV 감염의 면역학적 조절을 허용할 수 있다. HBV의 현재 뉴클레오시드 치료제는 HBV의 혈청 수준을 급격하게 감소시킬 수 있지만, 그러나 HBeAg 및 HBsAg 수준에는 거의 영향을 주지 못한다.
안티센스(Antisense) 기술은 특이적 유전자 생성물들의 발현을 감소시키기 위한 효과적인 수단으로 떠오르고 있으며, 따라서 HBV 발현의 조절을 위한 다수의 치료, 진단 및 연구 이용에 독보적으로 유용한 것으로 증명될 수 있다(미국 특허 공보 번호 2008/0039418 및 2007/0299027 참고). 안티센스 요법은 HBV 항원들에 대한 전사체들을 직접적으로 표적으로 삼고, 이에 의해 혈청 HBeAg 및 HBsAg 혈청 수준이 감소되기 때문에 뉴클레오시드 요법과는 상이하다. HBV 감염 시 생산되는 다중, 중첩 전사체들(overlapping transcripts)로 인하여, HBeAg 및 HBsAg 모두에 추가하여, HBV DNA를 감소시키기 위하여 단일 안티센스 올리고머에 대한 기회 또한 존재한다. 따라서, 안티센스 기술은 특이적 유전자 생성물들의 발견을 감소시키는 효과적인 수단으로 떠오르고 있으며, 그리고 따라서 HBV 발현의 조절을 위한 다수의 치료, 진단 및 연구 이용에 독보적으로 유용한 것으로 증명될 수 있다.
요약
HBV mRNA 및 단백질의 발현을 조절하기 위한 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들이 본 명세서에서 제시된다. 특정 구체예들에서, HBV mRNA 및 단백질의 발현을 조절하는데 유용한 화합물들은 안티센스 화합물들이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 안티센스 올리고뉴클레오티드들이다.
특정 구체예들에서, 조절(modulation)은 세포 또는 조직에서 일어날 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 세포 또는 조직은 동물 안에 있다. 특정 구체예들에서, 이 동물은 인간이다. 특정 구체예들에서, HBV mRNA 수준은 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV DNA 수준은 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV 단백질 수준은 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV 항원 수준은 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV s-항원 (HBsAg) 수준은 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV e-항원 (HBeAg) 수준은 감소된다. 이러한 감소는 시간-의존적 방식 또는 약량-의존적 방식으로 일어날 수 있다.
질환들, 장애들, 그리고 이상들을 예방, 치료, 그리고 개선시키는데 유용한 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들이 또한 제시된다. 특정 구체예들에서, 이러한 HBV 관련된 질환들, 장애들, 그리고 이상들은 간 질환들이다. 특정 구체예들에서, 이러한 간 질환들, 장애들, 그리고 이상들은 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 염증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 그리고 간 질환-관련된 이식을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 HBV 관련된 질환들, 장애들, 그리고 이상들은 과다증식성 질환들, 장애들, 그리고 이상들이다. 특정 구체예들에서 이러한 과다증식성 질환들, 장애들, 그리고 이상들은 암 뿐만 아니라 연합된 악성 및 전이(metastases)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 암들은 간 암 및 간세포성 암 (HCC)을 포함한다.
이러한 질환들, 장애들, 그리고 이상들은 공통적으로 하나 또는 그 이상의 위험 인자들, 원인들 또는 결과들을 가질 수 있다. 간 질환 또는 과다증식성 질환 발생의 경우 특정 위험 인자들 및 원인들은 노화; 흡연; 태양광 및 전리 방사선에 노출; 특이적 화학물질과의 접촉; 특이적 바이러스들 및 세균에 감염; 특이적 호르몬 치료제; 암의 가족력; 알코올 이용; 그리고 나쁜 식습관, 신체 활동 부족, 및/또는 과체중을 포함하는 특이적 생활 선택을 포함한다. 간 질환 또는 과다증식성 질환의 발달과 연합된 특정 징후 및 결과들은 감기-유사한 질병, 허약, 아픔, 두통, 열, 식욕 상실, 설사, 황달, 메스꺼움 및 구토, 신체의 간 부위에 걸친 통증, 흑색 또는 회색을 띈 대변, 전반적으로 가려움, 그리고 짙은 색을 띈 소변을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, 치료 방법들은 HBV 안티센스 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 치료 방법들은 HBV 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
전술한 전반적인 설명과 다음의 상세한 설명 모두 예시적이고 설명을 위함이며, 청구되는 바와 같이 본 발명을 제한시키지 않음을 이해할 것이다. 본 명세서에서, 단수의 사용은 특별히 명시되지 않은 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "또는"은 특별히 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는(including)" 뿐만 아니라 다른 형태들, 이를 테면 포함하다("includes")와 포함되다("included")의 사용은 제한적이지 않다. 또한, 용어들 이를 테면 요소("element") 또는 성분("component")은 특별히 다른 언급이 없는 한, 하나의 단위와 하나 이상의 하위단위를 포함하는 요소들 및 성분들을 모두 포괄한다.
본 명세서에서 이용된 단락 머리글은 오직 조직화를 목적으로 한 것이며, 설명되는 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 출원에서 언급된, 특허, 특허 출원들, 문헌들, 책 그리고 조약들을 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 서류, 또는 서류의 일부분들은 본 명세서에서 논의되는 서류의 일부분 뿐만 아니라 이의 전문이 명시적으로 참고자료에 통합된다.
정의
특이적 정의가 제시되지 않는 다면, 본 명세서에서 설명되는 분석 화학, 합성 유기 화학, 그리고 의학 및 약학과 관련되어, 그리고 이의 과정 및 기술들에 이용된 용어들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 공통적으로 이용되는 것들이다. 화학적 합성, 그리고 화학적 분석에는 표준 기술이 이용될 수 있다. 허용되는 한, 모든 특허, 출원들, 공개된 출원들, 그리고 기타 공보, 이를 테면 National Center for Biotechnology Information (NCBI)와 같은 데이터베이스를 통하여 수득가능한 GENBANK 기탁 번호들 및 연합된 서열 정보, 그리고 본 명세서를 통하여 언급된 기타 데이터들은 본 명세서에서 논의되는 서류의 일부, 및 이의 전문에 통합된다.
다른 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 다음의 의미를 가진다:
"2'-O-메톡시에틸" (또한 2'-MOE 및 2'-O(CH2)2-OCH3)은 푸라노오스 고리의 2'위치에 O-메톡시-에틸 변형(modification)을 지칭한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 슈가는 변형된 슈가다.
"2'-MOE 뉴클레오시드"(또한 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오시드)는 2'-MOE 변형된 슈가 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
"2'-치환된 뉴클레오시드"는 푸라노실 고리의 2'위치에 H 또는 OH를 제외한 치환제를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜(bicyclic) 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드다.
"3' 표적 부위"는 특별한 안티센스 화합물의 3'-최종(most) 뉴클레오티드에 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 말한다.
"5' 표적 부위"는 특별한 안티센스 화합물의 5'-최종(most) 뉴클레오티드에 상보적인 표적 핵산의 뉴클레오티드를 말한다.
"5-메틸시토신"은 5 위치에 부착된 메틸기로 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸시토신은 변형된 핵염기(nucleobase)다.
"약"은 값의 ±7% 범위 내를 말한다. 예를 들면, "이 화합물들은 HBV의 최소한 약 70% 억제에 영향을 주었다"라고 한다면, HBV 수준은 63% 내지 77% 범위내에서 억제되었다는 것을 말한다.
"수용가능한 안전성 프로파일"은 임상적으로 수용가능한 한계범위 내에 있는 부작용 패턴을 의미한다.
"약학적 활성 물질"은 개체에게 투여되었을 때 치료적 이익을 제공하는 약학적 조성물내 물질 또는 물질들을 의미한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서 HBV를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학적 활성 물질이다.
"활성 표적 영역(region)"은 하나 또는 그 이상의 활성 안티센스 화합물들이 표적으로 하는 표적 영역을 의미한다. "활성 안티센스 화합물들"은 표적 핵산 수준 또는 단백질 수준을 감소시키는 안티센스 화합물들을 의미한다.
"급성 B형 간염 감염"은 B형 간염 바이러스에 노출된 사람이 바이러스성 간염의 신호 및 징후를 나타내기 시작할 때 초래된다. 잠복기로 불리는 이 시기는 평균 90 일이지만, 짧게는 45 일이 되거나 또는 6개월처럼 길어질 수 있다. 대부분 사람들의 경우, 이 감염은 약하거나 보통의 불편함을 초래할 수 있지만, 신체의 면역 반응이 바이러스와 싸우는데 성공하기 때문에 자체적으로 사라질 것이다. 그러나, 일부 사람들, 특히, 면역기능이 제대로 발휘되지 않는(compromised) 면역계를 가진 사람들, 이를 테면 AIDS를 앓거나, 화학요법을 받고 있거나, 면역억제 약물들을 복용하는, 또는 스테로이드를 복용하는 사람들은 급성 HBV 감염 결과로 매우 심각한 문제를 가지고, 그리고 이를 테면, 급진성 간 부전과 같은 더욱 심각한 상태로 갈 수 있다.
"동반적으로 투여되는(Administered concomitantly)"은 임의의 방식으로 2개 물질의 공동-투여를 지칭하며, 이들 두 물질의 약리학적 효과는 환자에게서 동시에 나타난다. 동반 투여는 두 물질이 단일 약학적 조성물로, 동일한 투약형으로, 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 것을 요구하지 않는다. 두 물질의 효과가 동시에 나타날 필요는 없다. 효과는 일정 시간 동안 중첩되지만 하면 되고, 공존할 필요는 없다.
"투여하는"은 약학적 물질을 개체에게 제공하는 것을 의미하며, 그리고 의학 전문인 및 자가-투여에 의해 투여되는 것에 제한되지 않는다.
"물질(agent)"은 동물에게 투여될 때 치료 이익을 제공할 수 있는 활성 물질을 의미한다. "제 1(first) 물질"은 본 명세서에서 설명되는 치료요법적 화합물을 의미한다. 예를 들면, 제 1 물질은 HBV를 표적으로 삼는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. "제 2(second) 물질"은 본 명세서에서 설명된 제 2 치료요법적 화합물(예컨대 HBV를 표적으로 하는 제 2 안티센스 올리고뉴클레오티드) 및/또는 비-HBV 치료요법적 화합물을 의미한다.
"개선(Amelioration)"은 상태 또는 질환의 심각성을 나타내는 최소한 하나의 지표의 감소를 지칭한다. 지표들의 심각성은 당업계 숙련자들에게 공지된 객관적 또는 주관적 수단에 의해 결정될 수 있다.
"동물"은 사람 또는 사람이 아닌 동물을 말하는데, 마우스, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 그리고 원숭이 및 침팬지를 포함하나 이에 한정되지 않는 사람이 아닌 영장류들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"항체"는 일정 방식으로 항원과 특이적으로 반응하는 것을 특징으로 하는 분자를 말하는데, 이때 항체와 항원은 각각 서로에 의해 한정된다. 항체는 완전한 항체 분자 또는 이의 임의의 단편 또는 영역, 이를 테면 중쇄, 경쇄, Fab 영역, 및 Fc 영역을 지칭할 수 있다.
"안티센스 활성"은 안티센스 화합물이 이의 표적 핵산에 혼성화(hybridization)되는데 기인되는 임의의 탐지가능한 또는 측정가능한 활성을 의미한다. 특정 구체예들에서, 안티센스 활성은 표적 핵산 또는 이러한 표적 핵산에 의해 인코드되는 단백질의 양 또는 발현에서 감소에 해당된다.
"안티센스 화합물"은 수소 결합을 통하여 표적 핵산에 혼성화를 실시할 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다. 안티센스 화합물들의 예로는 단일-가닥으로 된(single-stranded) 그리고 이중-가닥으로 된(double-stranded) 화합물들, 이를 테면, 안티센스 올리고뉴클레오티드들, siRNA, shRNA, snoRNA, miRNA, 및 위성 반복체(satellite repeats)를 포함한다.
"안티센스 억제"는 표적 핵산 수준에 상보적인 안티센스 화합물들이 없을 때 표적 핵산 수준과 비교하여, 이 안티센스 화합물들이 존재할 때 표적 핵산 수준의 감소를 의미한다.
"안티센스 기전(mechanisms)"은 화합물과 표적 핵산의 혼성화와 관련된 모든 기전이며, 이때 혼성화의 결과 또는 효과는 예를 들면, 전사 또는 접합(splicing)을 포함하는 세포성 기전의 동반 실속(stalling)과 함께 표적 분해 또는 표적 점령이다.
"안티센스 올리고뉴클레오티드"는 표적 핵산의 대응하는 영역 또는 분절(segment)에 혼성화를 허용하는 핵염기 서열을 가진 단일-가닥으로 된 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"염기 상보성(Base complementarity)"은 표적 핵산에서 대응하는 핵염기와 정확한 염기 쌍 형성(즉, 혼성화)을 위한 능력을 지칭하며, 그리고 이는 대응하는 핵염기들 간에 Watson-Crick, Hoogsteen 또는 역전된 Hoogsteen 수소 결합에 의해 중개된다.
"이륜 슈가(bicyclic sugar)"는 2개의 넌-제미날(non-geminal) 탄소 원자들의 연결에 의해 변형된 푸라노오스 고리를 의미한다. 이륜 슈가는 변형된 슈가다.
"체중"은 지방 조직을 포함하는 모든 조직을 포괄하는 동물 전제의 체중을 말한다.
"캡 구조(Cap structure)" 또는 "말단(terminal) 캡 모이어티"은 안티센스 화합물의 양단중 하나에 통합되는 화학적 변형들을 의미한다.
"cEt" 또는 "구속된(constrained) 에틸"은 4'-탄소와 2'-탄소를 연결하는 다리(bridge)를 포함하는 이륜 슈가 모이어티를 의미하고, 여기에서 다리는 다음 식을 가진다: 4'-CH(CH3)-O-2'.
"구속된 에틸 뉴클레오시드" (또한 cEt 뉴클레오시드)는 4'-CH(CH3)-O-2' 다리를 포함하는 이륜 슈가 모이어티를 포함하는 뉴클레오시드를 의미한다.
"화학적으로 별개의(distinct) 영역"은 동일한 안티센스 화합물의 또다른 영역과는 일부 방식에서 화학적으로 상이한 안티센스 화합물의 영역을 지칭한다. 예를 들면, 2'-O-메톡시에틸 뉴클레오티드들을 보유하는 영역은 2'-O-메톡시에틸 변형 없는 뉴클레오티드들을 보유하는 역역과는 화학적으로 다르다.
"키메라(Chimeric) 안티센스 화합물들"은 최소한 2개의 화학적으로 별개의 영역을 보유하는 안티센스 화합물들을 의미하는데, 이때 각 위치는 다수의 소단위를 보유한다.
"만성 B형 간염 감염"은 사람이 처음에는 급성 감염을 앓지만, 이 감염을 물리칠 능력이 없을 때 발생된다. 이 질환이 만성이 되거나 또는 완전하게 낳느냐는 대부분 감염된 사람의 나이에 달려있다. 출생시 감염된 영아의 약 90%는 만성 질환으로 진행될 것이다. 그러나, 나이가 듦에 따라, 만성 감염의 위험이 감소되어, 어린이의 20%-50%와 조금 더 나이가 든 어린이 또는 성인들의 10% 미만이 급성 감염에서 만성 감염으로 진행될 것이다. 비록 본 발명의 ASO 조성물들 HBV-관련된 이상들, 이를 테면 염증, 섬유증, 경변, 간 암, 혈청 간염, 그리고 그 이상을 치료할 수 있지만, 본 발명의 구체예들의 1차 치료 목표는 HBV 만성 감염이다.
"공동-투여(Co-administration)"는 2가지 또는 그 이상의 약학적 물질을 개체에게 투여하는 것을 의미한다. 2가지 또는 그 이상의 약학적 물질은 약학적 조성물내에 있을 수 있거나, 또는 별도의 약학적 조성물들 내에 있을 수 있다. 2가지 또는 그 이상의 약학적 물질 각각은 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다. 공동-투여에는 병행(parallel) 또는 순차적 투여가 포괄된다.
"상보성"은 제 1 핵산과 제 2 핵산의 핵염기 사이에 쌍형성(pairing)을 하는 능력을 의미한다.
"충족하다(Comply)"은 추천된 요법에 대해 개체의 집착(adherence)을 의미한다.
"포함하다("Comprise," "comprises" 및 "comprising")"는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 집단을 포함한다는 의미지만, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 입단을 배제하지는 않는다는 것으로 이해될 것이다.
"인접(Contiguous) 핵염기들"은 서로 바로 인접해있는 핵염기들을 의미한다.
"치료(Cure)"는 건강을 회복시키는 방법 또는 과정 또는 질병에 대해 처방된 치료를 의미한다.
"데옥시리보뉴클레오티드"는 뉴클레오티드의 슈가 부분의 2' 위치에 수소를 보유하는 뉴클레오티드를 말한다. 데옥시리보뉴클레오티드들은 임의의 다양한 치환기들로 변형될 수 있다.
"기획하는(Designing)" 또는 "~로 기획된(Designed to)"은 선택된 핵산 분자와 특이적으로 혼성화되는 올리고머 화합물을 기획하는 과정을 지칭한다.
"희석제(Diluent)"는 약리학적 활성은 부족하지만, 약학적으로 필요하거나 또는 바람직한 조성물 안에 있는 성분을 말한다. 예를 들면, 주사되는 약물 안에, 희석제는 액체, 예컨대 함염물(saline) 용액일 수 있다.
"투약(Dosage) 단위"는 약학적 물질이 제공되는 형태, 예컨대 알약, 정제, 또는 당업계에 공지된 기타 투약 단위를 의미한다.
"약량(Dose)"은 단일 투여, 또는 명시된 시기에 제공되는 약학적 물질의 지정된 양을 의미한다. 특정 구체예들에서, 약량은 2가지 또는 그 이상의 큰 환약(boluses), 정제, 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 피하 투여가 바람직할 경우, 바람직한 약량은 단일 주사에 의해 용이하게 수용되지 않는 용량을 요구한다. 이러한 구체예들에서, 2가지 또는 그 이상의 주사를 이용하여 바람직한 약량을 획득할 수 있다. 특정 구체예들에서, 약량은 개체에서 주사 부위 반응을 최소화시키기 위하여 2회 또는 그 이상의 주로 투여될 수 있다. 다른 구체예들에서, 약학적 물질은 연장된 기간 동안 또는 연속적으로 주입(infusion)에 의해 투여될 수 있다. 약량은 시간당, 일일, 주당 또는 한달에 제공되는 약학적 물질의 양으로 표시될 수 있다.
"투약 섭생(Dosing regimen)"은 하나 또는 그 이상의 원하는 효과를 획득하도록 기획된 약량의 조합이다.
"기간(Duration)"은 활성 또는 사건이 지속되는 시간의 길이를 의미한다. 특정 구체예들에서, 치료 기간은 약량의 약학적 물질이 투여되는 기간이다.
활성의 조절 내용에서 또는 이상의 치료 또는 예방의 내용에서 "유효량(Effective amount)"은 이러한 조절, 치료 또는 예방이 필요한 대상에게서 이 효과의 조절에 효과적인, 또는 이러한 이상의 치료 또는 예방 또는 개선에 효과적인 단일 약량 또는 일련의 복용량의 일부로써 활성 성분의 양의 투여를 의미한다. 유효량은 치료될 대상의 건강 및 신체적 상태, 치료될 대상의 분류학적 집단, 조성물의 제제, 의학적 상태의 평가, 그리고 기타 관련된 인자들에 따라 달라질 것이다.
"효능(Efficacy)"은 원하는 효과를 만드는 능력을 의미한다.
"발현"은 유전자에 인코드된 정보가 세포 안에서 존재하고 작동되는 구조로 변환시키는 모든 기능을 포함한다. 이러한 구조는 전사 및 해독의 생성물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"완전하게 상보적인(Fully complementary)" 또는 "100% 상보적인"은 제 1 핵산의 각 핵염기가 제 2 핵산에서 상보적인 핵염기를 보유한다는 것을 의미한다. 특정 구체예들에서, 제 1 핵산은 안티센스 화합물이며, 표적 핵산은 제 2 핵산이다.
"완전하게 변형된 모티프(motif)"는 뉴클레오시드들의 인접 서열을 포함하는 안티센스 화합물을 지칭하는데 여기에서 각 뉴클레오시드는 필수적으로 균일한 변형을 보유하는 슈가 변형된 뉴클레오시드다.
"갭머(gapmer)"는 키메라 안티센스 화합물을 의미하고, 이때 RNase H 절단을 지원하는 다수의 뉴클레오시드들을 보유하는 내부(internal) 영역은 하나 또는 그 이상의 뉴클레오시드들을 보유하는 외부(external) 영역들 사이에 위치하고, 여기에서 내부 영역을 포함하는 뉴클레오티드들은 외부 영역들을 포함하는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드들과는 화학적으로 별개이다. 내부 영역은 "갭(gap)"으로 칭할 수 있으며, 외부 영역은 "윙(wings)"으로 칭할 수 있다.
"갭-확장된(widened)"이란 변형된 슈가 모이어티를 보유하는 1 내지 6개의 뉴클레오티드들을 보유하는 5'과 3' 윙 분절들 사이에 위치한 12 또는 그 이상의 2'-데옥시리보뉴클레오티드들을 보유한 안티센스 화합물을 의미한다.
"HBV"는 인간의 B형 간염 바이러스를 포함하는 포유동물 B형 간염 바이러스를 의미한다. 이 용어는 B형 간염 바이러스, 특히 인간 B형 간염 바이러스의 지리학적 유전자형과, 뿐만 아니라 B형 간염 바이러스의 지리학적 유전자형의 변이 계통들을 포괄한다.
"HBV 항원"은 코어 단백질들 이를 테면 "B형 간염 코어 항원" 또는 "HBcAG" 및 "B형 간염 E 항원" 또는 "HBeAG" 그리고 외피 단백질들 이를 테면 "HBV 표면 항원", 또는 "HBsAg" 또는 "HBsAG"을 포함하는 임의의 B형 간염 바이러스 항원 또는 단백질을 의미한다.
"B형 간염 E 항원" 또는 "HBeAg" 또는 "HBeAG"은 HBV 코어 단백질의 분비된, 비-미랍자 형태다. HBV 항원 HBeAg과 HBcAg는 1차 아미노산 서열들을 공유하여, 따라서, T-세포 수준에서 교차-활성을 보인다. HBeAg는 바이러스성 어셈블리 또는 복제에 요구되지는 않지만, 연구들에 따르면 만성 감염의 확립에는 필수적이라고 제시한다. HBeAg-음성 돌연변이체에 의한 신생아 감염은 HBV 만성 감염보다는 급진성 급성이 초래되고(Terezawa et al (1991) Pediatr. Res. 29:5), 반면 WHeAg-음성 돌연변이체에 의한 우드척(woodchuck)의 감염은 훨씬 낮은 비율의 만성 WHV 감염이 초래된다(Cote et al (2000) Hepatology 31:190). HBeAg는 결손 또는 클론성 면역성 결여(anergy)를 통하여 코어 특이적 T 세포를 비활성화시킴으로써 면역허용원(toleragen)으로써 기능을 할 가능성이 있다(Milich et al (1998) J. Immunol. 160:8102). 항바이러스성 요법 및 HBeAg 혈청변환시에 HBV 바이러스 로드 및 항원의 감소, 그리고 T 세포에 의한 억제성 수용체 예정된 사멸-1 (PD-1; 또한 PDCD1로 알려짐), 활성화된 T 세포의 음성 조절물질의 발현 감소 간에 양성 상관관계가 있다 (Evans et al (2008) Hepatology 48:759).
"HBV mRNA"는 B형 간염 바이러스에 의해 발현된 임의의 메신져 RNA를 말한다.
"HBV 핵산" 또는 "HBV DNA"는 HBV를 인코드하는 임의의 핵산을 의미한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, HBV 핵산은 HBV 게놈 또는 이의 일부분을 인코드하는 임의의 바이러스성 DNA 서열, HBV 단백질을 인코드하는 임의의 mRNA 서열을 포함하는, 바이러스성 DNA로부터 전사된 임의의 RNA 서열을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"HBV 단백질"은 B형 간염 바이러스에 의해 분비된 임의의 단백질을 의미한다. 이 용어는 코어 단백질들 이를 테면 "간염 E 항원", "HBeAg" 또는 "HBeAG" 그리고 외피 단백질들, 이를 테면 "HBV 표면 항원", 또는 "HBsAg"을 포함하는 다양한 HBV 항원을 포괄한다.
"HBV 표면 항원", 또는 "HBsAg", 또는 "HBsAG"는 감염성 HBV 바이러스성 입자들의 외피 단백질이지만, HBV 바이러스성 입자들보다 1000-배 더 높은 혈청 수준을 갖는 비-감염성 입자로 또한 분비된다. 감염된 사람 또는 동물에서 HBsAg의 혈청 수준은 1000 μg/mL 정도로 높을 수 있다(Kann and Gehrlich (1998) Topley & Wilson's Microbiology and Microbial Infections, 9th ed. 745). 급성 HBV 감염에서, 혈청내 HBsAg의 반감기, 또는 혈청 t½는 8.3 일이다 (Chulanov et al (2003) J. Med. Virol. 69: 313). 골수 수상동기의 세포들에 의한 HBsAg의 내화(internalization)는 공동-자극 분자들(즉, B7)의 상향-조절을 억제시키고, T 세포 자극 능력을 억제시키고 (den Brouw et al (2008) Immunology 126:280), 그리고 만성적으로 감염된 환자들의 수상동기의 세포들은 HBsAg 존재하에서 공동-자극 분자들의 반현, IL-12의 분비, 그리고 T 세포들의 자극에서 결함을 보인다(Zheng et al (2004) J. Viral Hepatitis 11:217). CHB 환자들의 HBsAg 특이적 CD8 세포들은 수정된(altered) 테트라머 결합을 보인다. 이들 CD8 세포들은 아네르기(anergic)는 아니지만, 부분적 내성 또는 무시(ignorance)를 부여하는 TCR 위상을 보유할 수 있다(Reignat et al (2002) J. Exp. Med. 195:1089). 더욱이, 24주 시점에서 혈청 HBsAg > 1 log 감소는 Peg-IFNα2a 요법 동안 지속된 바이러스학적 반응에 대해 높은 예상 값(92%)를 가진다(SVR-치료 후 1년 시점에서 PCR에 의해 탐지불가능한 HBV DNA로 정의됨) (Moucari et al (2009) Hepatology 49:1151).
"B형 간염-관련된 이상" 또는 "HBV-관련된 이상"이란 B형 간염 감염, 노출, 또는 병에 의해 악화된, 이로 야기된, 이에 관련된, 이와 연합된 또는 이로 기인된 임의의 질환, 생물학적 상태, 의학적 상태 또는 사건을 의미한다. 이 용어 B형 간염-관련된 이상은 HBV 만성 감염, 염증, 섬유증, 경변, 간 암, 혈청 간염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 이식과 관련된 간 질환, 그리고 다음중 임의의 또는 모든 것이 포함될 수 있는 징후들을 가지는 상태를 포함한다: B형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스성 항원의 존재에 대핸 양성 테스트, 또는 B형 간염 바이러스성 항원에 특이적 항체의 존재에 대한 양성 테스트와 연결되었을 때, 감기-유사한 질병, 허약, 아픔, 두통, 열, 식욕 상실, 설사, 메스꺼움 및 구토, 신체의 간 부위에 걸친 통증, 흑색 또는 회색을 띈 대변, 전반적으로 가려움, 그리고 짙은 색을 띈 소변.
"혼성화"는 상보적인 핵산 분자들의 어닐링(annealing)을 의미한다. 특정 구체예들에서, 상보적인 핵산 분자들은 안티센스 화합물과 핵산 표적을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예들에서, 상보적인 핵산 분자들은 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 핵산 표적을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"HBV 감염을 가진 동물을 확인한다"은 의미는 HBV로 진단된 동물을 확인하거나; 또는, HBV 만성 감염, 염증, 섬유증, 경변, 간 암, 혈청 간염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 이식과 관련된 간 질환, 그리고 다음중 임의의 또는 모든 것이 포함될 수 있는 징후들을 가지는 상태: B형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스성 항원의 존재에 대한 양성 테스트, 또는 B형 간염 바이러스성 항원에 특이적인 항체 존재에 대한 양성 테스트와 연결되었을 때, B형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스성 항원의 존재에 대한 양성 테스트, 또는 B형 간염 바이러스성 항원에 특이적인 항체의 존재에 대한 양성 테스트와 연결되었을 때, 감기-유사한 질병, 허약, 아픔, 두통, 열, 식욕 상실, 설사, 메스꺼움 및 구토, 신체의 간 부위에 걸친 통증, 흑색 또는 회색을 띈 대변, 전반적으로 가려움, 그리고 짙은 색을 띈 소변을 포함하나 이에 한정되지 않는 HBV 감염의 임의의 증후를 가진 동물을 확인하는 것을 의미한다.
"바로 인접한(Immediately adjacent)"이란 바로 인접된 요소들 사이에 개인된 요소들이 없다는 것을 의미한다.
"개체(Individual)"은 치료 또는 요법에 선택된 인간 또는 사람이 아닌 동물을 말한다.
"개체 순종(compliance)"은 개체가 추천된 또는 처방된 요법에 대한 집착을 의미한다.
"유도하다(Induce)", "억제하다(inhibit)", "강화된다(potentiate)", "상승하다(elevate)", "증가되다(increase)", "감소되다(decrease)" 또는 이와 유사한 것들은 일반적으로 두 상태 사이에 정량적인 차이를 나타낸다. 이러한 용어들은 두 상태 사이에 통계학적으로 유의한 차이를 지칭할 수 있다. 예를 들면, "HBV의 활성 또는 발현을 억제하는데 효과적인 양"이란 치료되지 않은 세포들에서 HBV 활성 또는 발현 수준과 치료된 시료에서 HBV의 활성 또는 발현 수준은 정량적으로 상이할 것이며, 그리고 통계학적으로 유의적일 수 있다. 이러한 용어들은 예를 들면, 발현 수준, 및 활성 수준에도 적용된다.
"HBV를 억제하는"이란 HBV mRNA, DNA 및/또는 단백질의 수준 또는 발현의 감소를 의미한다. 특정 구체예들에서, HBV 안티센스 화합물, 이를 테면 안티센스 올리고뉴클레오티드가 없을 때, HBV mRNA의 발현, DNA 및/또는 단백질 수준과 비교하였을 때, HBV를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물 존재하에서 HBV는 억제된다.
"발현 또는 활성을 억제하는"이란 발현 또는 활성의 감소, 차단을 지칭하고, 반드시 발현 또는 활성의 총체적인 감소를 지칭하는 것은 아니다.
"주사 부위 반응"은 개체에서 주사 부위에 염증 또는 피부의 비정상적으로 붉어짐을 의미한다.
"뉴클레오시드간 링키지(internucleoside linkage)"는 뉴클레오시드들 사이에 화학적 결합을 말한다.
"복막내 투여"는 주입 또는 주사를 통하여 복막으로 투여를 의미한다.
"정맥내 투여"는 정맥으로의 투여를 의미한다.
"연장된(Lengthened)" 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 본 명세서에서 공개된 안티센스 올리고뉴클레오티드와 비교하여 하나 또는 그 이상의 추가 뉴클레오티드들을 가지는 것들이다.
"연계된(Linked) 데옥시뉴클레오시드"는 뉴클레오티드를 형성하기 위하여 포스페이트 에스테르에 의해 연계된 데옥시리보스로 치환된 액산 염기(A, G, C, T, U)를 말한다.
"연계된 뉴클레오시드들"은 뉴클레오시드간 링키지에 의해 함께 연계된 인접 뉴클레오시드를 말한다.
"잠금(Locked) 핵산" 또는 " LNA" 또는 "LNA 뉴클레오시드들"이란 뉴클레오시드 슈가 단위의 4'과 2'위치 사이에 2개 탄소를 연결하는 다리를 가지고, 이에 의해 이륜 슈가가 형성된 핵산을 말한다. 이러한 이륜 슈가의 예로는 하기에 나타낸 것과 같이 A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA , (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA , (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') LNA , (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') LNA 그리고 (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') LNA를 포함한다.
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본 명세서에서 이용된 것과 같이, LNA 화합물들은 슈가의 4'과 2' 위치 사이에 최소한 한 개의 다리를 보유하는 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않고, 여기에서 각 다리는 -[C(R1)(R2)]n-, -C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(=O)x- 및 -N(R1)-로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2 내지 4개의 연계된 기들을 포함한다; 여기에서: x는 0, 1 또는 2이고; n은 1, 2, 3, 또는 4이며; 각 R1 및 R2는 독립적으로 H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로시이클 라디칼, 치환된 헤테로시이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환의(alicyclic) 라디칼, 치환된 C5-C7 지환의 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 술포닐 (S(=O)2-J1), 또는 술폭실 (S(=O)-J1); 그리고 각 J1 및 J2는 독립적으로 H, C1-C12알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로시이클 라디칼, 치환된 헤테로시이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬 또는 보호기다.
LNA의 정의 안에 포괄된 4'- 2'연결 기들(bridging groups)의 예로는 다음의 식중 하나를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다: -[C(R1)(R2)]n-, -[C(R1)(R2)]n-O-, -C(R1R2)-N(R1)-O- 또는 -C(R1R2)-O-N(R1)-. 더욱이, LNA의 정의내에 포괄된 기타 연결기들은 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R1)-2' 및 4'-CH2--N(R1)-O-2'-다리들이며, 여기에서 각 R1 및 R2는 독립적으로 H, 보호기 또는 C1-C12 알킬이다.
또한 본 발명에 따라 LNA의 정의 안에는 리보실 슈가 고리의 2'-히드록실기가 슈가 고리의 4' 탄소 원자에 연결되고, 이로 인하여 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 다리가 형성되어, 이륜 슈가 모이어티를 만드는 LNA도 포함된다. 이 다리는 2' 산소 원자와 4' 탄소 원자를 연결시키는 메틸렌 (-CH2-)기일 수도 있고, 이 경우 용어 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA이 이용된다. 더욱이; 이 위치에서 에틸렌 연결기를 보유하는 이환(bicylic) 슈가 모이어티의 경우, 용어 에틸렌옥시 (4'-CH2CH2-O-2') LNA이 이용된다. α -L- 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2'), 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') LNA의 이성체 또한 본 명세서에서 이용된 것과 같이, LNA의 정의내에 포함된다.
"미스매치(Mismatch)" 또는 "비-상보적인 핵염기"는 제 1 핵산의 핵염기가 제 2 또는 표적 핵산의 대응하는 핵염기와 쌍을 형성할 수 없는 경우를 말한다.
"변형된 뉴클레오시드간 링키지"는 자연적으로 생성되는 뉴클레오시드간 결합으로부터 치환 또는 임의의 변화를 지칭한다(즉, 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 결합).
"변형된 핵염기"는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티미딘, 또는 우라실을 제외한 임의의 핵염기를 말한다. "변형안된 핵염기"는 퓨린 염기들 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 그리고 피리미딘 염기들 티민 (T), 시토신 (C) 그리고 우라실 (U)을 말한다.
"변형된 뉴클레오시드"는 독립적으로 변형된 슈가 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 가지는 뉴클레오시드를 말한다.
"변형된 뉴클레오티드"는 독립적으로 변형된 슈가 모이어티, 변형된 뉴클레오시드간 링키지, 또는 변형된 핵염기를 보유하는 뉴클레오티드를 말한다.
"변형된 올리고뉴클레오티드"는 최소한 한 개의 변형된 뉴클레오시드간 링키지, 변형된 슈가, 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 말한다.
"변형된 슈가"는 천연 슈가 모이어티로부터 치환 및/또는 임의의 변화를 말한다.
"단량체(Monomer)"는 올리고머의 단일 단위를 말한다. 단량체들은 자연적으로 생성되거나 또는 변형된, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"모티프"는 안티센스 화합물에서 변형안된 그리고 변형된 뉴클레오시드들의 패턴을 의미한다.
"천연 슈가 모이어티"는 DNA (2'-H) 또는 RNA (2'-OH)에서 볼 수 있는 슈가 모이어티를 말한다.
"자연적으로 생성되는 뉴클레오시드간 링키지"는 3' 에서 5'로 포스포디에스테르 링키지를 말한다.
"비-상보적인 핵염기"는 서로 수소 결합을 만들지 않거나 또는 다른 방법으로 혼성화를 지원하는 핵염기들의 쌍을 지칭한다.
"핵산"은 단량체 뉴클레오티드들로 구성된 분자들을 말한다. 핵산은 리보핵산 (RNA), 데옥시리보핵산 (DNA), 단일-가닥으로 된 핵산, 이중-가닥으로 된 핵산, 작은 간섭 리보핵산 (siRNA), 그리고 마이크로RNA (miRNA)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"핵염기"는 또다른 핵산의 염기와 쌍을 이룰 수 있는 헤테로시이클 모이어티를 말한다.
"핵염기 상보성"은 또다른 핵염기와 염기 쌍을 형성할 수 있는 핵염기를 말한다. 예를 들면, DNA에서 아데닌 (A)은 티민 (T)에 상보적이다. 예를 들면, RNA에서 아데닌 (A)은 우라실 (U)에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 상보적인 핵염기는 이의 표적 핵산의 핵염기와 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 화합물의 핵염기를 말한다. 예를 들면, 안티센스 화합물의 특이적 위치에 있는 핵염기가 표적 핵산의 특이적 위치에 있는 핵염기와 수소결합을 할 수 있다면, 그다음 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 사이에 수소 결합 위치는 이 핵염기 쌍에서 상보적인 것으로 간주된다.
"핵염기 서열"은 임의의 슈가, 링키지, 및/또는 핵염기 변형과 독립적으로 인접 핵염기들의 순서를 말한다.
"뉴클레오시드"는 슈가에 연계된 핵염기를 말한다.
"뉴클레오시드 모방체(mimetic)"는 슈가 또는 슈가와 염기를 대체하는데 이용되는 구조들을 포함하는데, 올리고머 화합물의 하나 또는 그 이상의 위치에서 링키지는 아니며, 이를 테면 예를 들면 몰포리노, 시클로헥세닐, 시클로헥실, 테트라히드로피라닐, 바이시클로 또는 트리시클로 슈가 모방체들, 예컨대, 비(non) 푸라노오스 슈가 단위들을 보유하는 뉴클레오시드 모방체들이다. 뉴클레오티드 모방체는 올리고머화합물 이를 테면 예를 들면 펩티드 핵산 또는 몰포리노 (-N(H)-C(=O)-O- 또는 다른 비-포스포디에스테르 링키지에 의해 연계된 몰포리노들)의 하나 또는 그 이상의 위치에서 뉴클레오시드 및 링키지를 대체하는데 이용된 구조들을 포함한다. 슈가 대행체(surrogate)는 약간 더 넓은 의미의 용어 뉴클레오시드 모방체와 중첩되지만, 슈가 단위(푸라노오스 고리) 만의 대체를 나타내도록 의도된다. 본 명세서에서 제시되는 테트라히드로피라닐 고리는 슈가 대행체의 예시이며, 여기에서 푸라노오스 슈가 기는 테트라히드로피라닐 고리계로 대체되었다. "모방체"는 슈가, 핵염기, 및/또는 뉴클레오시드간 링키지에 대해 치환된 기들을 가리킨다. 일반적으로, 모방체는 슈가 또는 슈가-뉴클레오시드간 링키지 조합을 대신하여 이용되며, 그리고 핵염기는 선택된 표적에 대해 혼성화를 위하여 유지된다.
"뉴클레오티드"는 뉴클레오시드의 슈가 부분에 공유적으로 연계된 포스페이트 기를 보유하는 뉴클레오시드를 말한다.
"표적을 벗어난 효과(Off-target effect)"는 의도된 표적 핵산을 제외한 RNA의 조절 또는 유전자의 단백질 발현과 연합된 원치 않는 또는 유해한 생물학적 효과를 말한다.
"올리고머 화합물"은 핵산 분자의 최소한의 영역에 혼성화될 수 있는 연계된 단량체 하위단위의 폴리머를 말한다.
"올리고뉴클레오시드"는 뉴클레오시드간 링키지가 인 원자를 함유하지 않는 올리고뉴클레오티드를 말한다.
"올리고뉴클레오티드"는 연계된 뉴클레오시드들의 폴리머로, 이들 각각은 서로 독립적으로 변형되거나 또는 변형안된 것일 수 있다.
"장관외(Parenteral) 투여"는 주사 (예컨대, 정맥((bolus) 주사) 또는 주입을 통한 투여를 말한다. 장관외 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여, 복막내 투여, 또는 두개내(intracranial) 투여, 예컨대, 수막강내 또는 뇌실내(intracerebroventricular) 투여를 포함한다.
"펩티드"는 아미드 결합에 의해 최소한 2개의 아미노산이 연계되어 형성된 분자를 말한다. 제한없이, 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "펩티드"는 폴리펩티드 및 단백질들을 말한다.
"약학적으로 수용가능한 매개체"은 올리고뉴클레오티드의 구조와 간섭되지 않은 매체 또는 희석제를 말한다. 이러한 매개체들은 대상에 의해 경구 복용을 하기 위하여 약학적 조성물들이 예를 들면, 정제, 알약, 당과, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 약용 드롭스(lozenges)로 제제화되도록 한다.
"약학적으로 수용가능한 유도체"는 본 명세서에서 설명된 화합물의 약학적으로 수용가능한 염, 접합체, 프로드럭 또는 이성질체를 포괄한다.
"약학적으로 수용가능한 염"은 안티센스 화합물들의 생리학적으로 그리고 약학적으로 수용가능한 염, 즉, 모체 올리고뉴클레오티드의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성 효과를 이에 부여하지 않는 염을 말한다.
"약학적 물질(Pharmaceutical agent)"은 개체에게 투여되었을 때 치료요법적 이익을 제공하는 물질을 말한다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학적 물질이다.
"약학적 조성물"은 대상에게 투여하는데 적합한 물질들의 혼합물을 의미한다. 예를 들면, 약학적 조성물은 안티센스 올리고뉴클레오티드와 멸균 수성 용액을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 약학적 조성물은 특이적 세포계에서 자유 취입 분석(free uptake assay)에서 활성을 나타낸다.
"포스포로티오에이트(Phosphorothioate) 링키지"는 뉴클레오시드들 사이의 링키지를 말하는데, 이때 포스포디에스테르 결합은 다리를 형성하지 않는 산소 원자중 하나를 황 원자로 대체함으로써 변형된다. 포스포로티오에이트 링키지는 변형된 뉴클레오시드간 링키지다.
"일부(Portion)"는 핵산의 인접(즉, 연계된) 핵염기의 한정된 수를 말한다. 특정 구체예들에서, 일부는 표적 핵산의 인접 핵염기들의 한정된 수를 말한다. 특정 구체예들에서, 일부는 안티센스 화합물의 인접 핵염기들의 한정된 수를 말한다.
"예방(Prevention)" 또는 "예방하는(preventing)"은 몇 시간에서 몇 일, 바람직하게는 몇 주 내지 몇 달의 기간 동안 질환 또는 이상의 개시 또는 발달을 지연 또는 제압하는 것을 말한다.
"프로드럭(Prodrug)"은 비활성 형태로 준비되고, 내생성 효소들 또는 기타 화학물질들 및/또는 조건들의 작용에 의해 신체내 또는 이의 세포들 안에서 활성 형태(즉, 약물)로 전환되는 치료요법적 물질을 말한다.
"예방적으로 유효량"은 동물에게 예방적 또는 억제적 이익을 제공하는 약학적 물질의 양을 말한다.
"추천된 요법"이란 질환의 치료, 개선 또는 예방을 의하여 의료전문의에 의해 추천된 치료요법적 섭생을 말한다.
"영역(region)"은 최소한 한 가지의 확인가능한 구조, 기능 또는 특징을 보유하는 표적 핵산의 일부로 정의된다.
"리보뉴클레오티드"는 뉴클레오티드의 슈가 일부의 2'위치에서 히드록시를 가지는 뉴클레오티드를 말한다. 리보뉴클레오티드들은 임의의 다양한 치환기들에 의해 변형될 수 있다.
"염(salts)"이란 안티센스 화합물들의 생리학적으로 그리고 약학적으로 수용가능한 염을 말하는데, 즉, 모체 올리고뉴클레오티드의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성 효과를 이에 부여하지 않는 염을 말한다.
"분절(Segments)"은 표적 핵산내 더 작은 또는 하위 영역으로 정의된다.
"혈청변환"은 시판되는 ELISA 시스템의 현재 이용가능한 탐지 한계 범위에 의해 측정되었을 때, 혈청변환의 결정인자로 HBeAg를 모니터하는 경우 혈청 HBeAg 부재와 혈청 HBeAb 존재로 정의되거나, 또는 혈청변환의 결정인자로 HBsAg를 모니터하는 경우, 혈청 HBsAg 부재로 정의된다.
본 명세서에서 교시된 안티센스 올리고뉴클레오티드들의 "짧아진" 또는 "절두된(truncated)" 형태는 1개, 2개 또는 그 이상의 뉴클레오시드들이 결손된 것이다.
"부작용(Side effects)"은 원하는 효과를 제외하고 치료에서 기인되는 생리학적 반응들을 말한다. 특정 구체예들에서, 부작용은 주사 부위 반응, 간 기능 테스트 비정상, 신장 기능 비정상, 간 독성, 중추 신경계 비정상, 그리고 근병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 혈청내 증가된 아미노전이효소 수준은 간 독성 또는 간 기능 비정상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 증가된 빌리루빈은 간 독성 또는 간 기능 비정상을 나타낼 수 있다.
"유의적인(Significant)"은 본 명세서에서 이용된 것과 같이 측정가능한 또는 관측가능한, 예를 들면, 유의적인 결과를 의미하는데, 이를 테면, 유의적인 개선 또는 유의적인 감소는 일반적으로 측정가능한 또는 관측가능한 결과, 이를 테면 측정가능한 또는 관측가능한 개선 또는 감소를 지칭한다.
"부위(Sites)"는 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 표적 핵산내 독특한 핵염기 위치로 정의된다.
"진행을 느리게 한다(Slows progression)"란 전술한 질환의 발달이 감소된다는 것을 의미한다.
"특이적으로 혼성화가능한(hybridizable)"이란 원하는 효과를 유도하기 위하여 안티센스 올리고뉴클레오티드와 표적 핵산 간에 충분한 정도의 상보성을 가지는 안티센스 화합물을 말하며, 특이적 결합을 원하는 조건, 즉, 생체내 분석 및 치료요법적 처리의 경우 생리학적 조건하에서 비-표적 핵산에는 최소한의 또는 효과가 없다. "엄격한(Stringent) 혼성화 조건" 또는 "엄격한 조건"은 올리고머화합물이 이의 표적 서열에는 혼성화되지만, 다른 서열에는 소수로 혼성화되는 조건을 지칭한다.
"통계학적으로 유의적인"이란 본 명세서에서 이용된 것과 같이 기회에 의해 일어날 것 같지 않은 측정가능한 또는 관측가능한 매개변수를 말한다.
"피하 투여"는 피부 바로 아래 투여를 말한다.
"대상(Subject)"은 치료 또는 요법에 대해 선택된 인간 또는 사람이 아닌 동물을 말한다.
"표적"은 조절이 되기를 원하는 단백질을 말한다.
"표적 유전자"는 표적을 인코드하는 유전자를 말한다.
"표적화(targeting)"은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화되고, 원하는 효과를 유도하는 안티센스 화합물의 기획 및 선택 과정을 지칭한다.
"표적 핵산", "표적 RNA", "표적 RNA 전사체" 및 "핵산 표적"은 모두 안티센스 화합물들에 의해 표적이 될 수 있는 핵산을 의미한다.
"표적 영역"은 하나 또는 그 이상의 안티센스 화합물들을 표적으로 하는 표적 핵산의 일부를 의미한다.
"표적 분절"은 안티센스 화합물이 표적으로 하는 표적 핵산의 뉴클레오티드들의 서열을 의미한다. "5' 표적 부위"는 표적 분절의 5'-최종(most) 뉴클레오티드를 말한다. "3' 표적 부위"는 표적 분절의 3'-최종(most) 뉴클레오티드를 말한다.
"치료요법적으로 유효량"은 개체에게 치료요법적 이익을 제공하는 약학적 물질의 양을 말한다.
"치료(Treatment)"는 질환 또는 이상의 변형 또는 개선을 달성하기 위하여 조성물을 투여하는 것을 말한다.
"변형안된" 핵염기들은 퓨린 염기들 아데닌 (A) 및 구아닌 (G), 그리고 피리미딘 염기들 티민 (T), 시토신 (C) 및 우라실 (U)을 의미한다.
"변형안된 뉴클레오티드"는 자연적으로 생성된 핵염기들, 슈가 모이어티들, 그리고 뉴클레오시드간 링키지들로 구성된 뉴클레오티드를 말한다. 특정 구체예들에서, 변형안된 뉴클레오티드는 RNA 뉴클레오티드 (즉 β-D-리보뉴클레오시드들) 또는 DNA 뉴클레오티드 (즉 β-D-데옥시리보뉴클레오시드)이다.
"확인된(Validated) 표적 분절"은 활성 올리고머화합물이 표적으로 삼은 표적 영역의 최소한 8개 핵염기 일부(즉, 8개의 연속 핵염기들)로 정의된다.
"윙 분절"은 올리고뉴클레오티드에게 성질들 이를 테면 강화된 억제성 활성, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화력 또는 생체내(in vivo) 뉴클레아제에 의한 분해에 저항성과 같은 성질들을 부여하도록 변형된 다수의 뉴클레오시드들을 의미한다.
특정 구체예들
특정 구체예들은 HBV mRNA 발현을 억제하기 위한 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들을 제시한다.
특정 구체예들은 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물들을 제시한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산은 GENBANK 수탁 번호 U95551.1 (여기에서 서열 번호: 1로 편입됨)에서 제시된 서열들이다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제시된 화합물들은 변형된 올리고뉴클레오티드이거나 또는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서 이 화합물들은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 변형된 올리고뉴클레오티드 및 접합체(conjugate)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 약학적으로 수용가능한 유도체다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 HBV을 표적으로 하는 변형된 올리고뉴클레오티드 10 내지 30개 길이의 연계된 뉴클레오시드들을 포함한다. HBV 표적은 서열 번호: 1에 언급된 서열 또는 이의 일부 또는 이의 변이체를 보유할 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제시되는 이 화합물들 또는 변형된 올리고뉴클레오티드들은 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들이며, HBV를 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 표적은 서열 번호: 1에 언급된 서열을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 다음의 HBV의 뉴클레오티드 영역중 하나를 표적으로 한다: CCTGCTGGTGGCTCCAGTTC (서열 번호: 1273 ); AGAGTCTAGACTCGTGGTGGACTTCTCTCA (서열 번호: 1354); CATCCTGCTGCTATGCCTCATCTTCTT (서열 번호: 1276); CAAGGTATGTTGCCCGT (서열 번호: 1277); CCTATGGGAGTGGGCCTCAG (서열 번호: 1279; TGGCTCAGTTTACTAGTGCCATTTGTTCAGTGGTTCG (서열 번호: 1287); TATATGGATGATGTGGT (서열 번호:1359); TGCCAAGTGTTTGCTGA (서열 번호:1360); TGCCGATCCATACTGCGGAACTCCT (서열 번호: 1361); CCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGCACGT (서열 번호:1352); GGAGGCTGTAGGCATAAATTGGT (서열 번호:1353); CTTTTTCACCTCTGCCTA (서열 번호:1362); TTCAAGCCTCCAAGCTGTGCCTTGG (서열 번호:1363); AGAGTCTAGACTCGTGGTGGACTTCTCTCAATTTTCTAGGGG (서열 번호: 1274); TGGATGTGTCTGCGGCGTTTTATCAT (서열 번호: 1275); TGTATTCCCATCCCATC (서열 번호: 1278); TGGCTCAGTTTACTAGTGC (서열 번호: 1280); GGGCTTTCCCCCACTGT (서열 번호: 1281); TCCTCTGCCGATCCATACTGCGGAACTCCT (서열 번호: 1282); CGCACCTCTCTTTACGCGG (서열 번호: 1283); GGAGTGTGGATTCGCAC (서열 번호: 1284); 또는 GAAGAAGAACTCCCTCGCCT (서열 번호: 1285). 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 9개, 10개, 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 독립적으로 보유하는 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절에서 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 이륜(bicyclic) 슈가다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 동일한 길이의 일부에 상보적인 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드들을 포함하고, 여기에서 이 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이러한 올리고뉴클레오티드들은 9, 10개, 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 독립적으로 보유하는 두 개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절내에 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 이륜 슈가다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 각 윙 분절내 각 변형된 뉴클레오시드는 독립적으로 이륜 슈가 변형을 가진 2'-MOE 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드, 이를 테면 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드 또는 LNA 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376, 또는 1379중 임의의 서열번호의 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 올리고뉴클레오티드들은 9, 10개, 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 독립적으로 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 또는 2-3개의 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절내 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 이륜 슈가다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드들이고, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 각 슈가 변형된 뉴클레오시드는 독립적으로 이륜 슈가 모이어티를 가진 2'-MOE 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드, 이를 테면 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드 또는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드들이고, 9개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 이 분절은 각각 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 각 슈가 변형된 뉴클레오시드는 독립적으로 2'-MOE 뉴클레오시드 또는 이륜 뉴클레오시드, 이를 테면 구속된 에틸 (cEt) 뉴클레오시드 또는 LNA 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376, 또는 1379중 임의의 것의 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 올리고뉴클레오티드들은 10개 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 독립적으로 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 또는 2-3 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 갭 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절내 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 이륜 슈가다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802, 또는 804-1272중 임의의 것의 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 올리고뉴클레오티드들은 10개 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 가진다. 특정 구체예들에서, 독립적으로 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 또는 2-3 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절내 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 이륜 슈가다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 LNA 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 2' 치환된 뉴클레오시드들은 이륜 슈가 변형을 가진 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538중 임의의 것의 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 올리고뉴클레오티드들은 10개 또는 그 이상의 연계된 데옥시뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 독립적으로 1-5, 1-4, 1-3, 2-5, 2-4 또는 2-3 연계된 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 2개의 윙 분절 사이에 있다. 특정 구체예들에서, 윙 분절내 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드들은 변형된 슈가를 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-치환된 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드는 2'-MOE 뉴클레오시드다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 14개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-3 또는 2개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드은갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 9개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들, 이를 테면 2'-MOE 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3-4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들, 이를 테면 2'-MOE 뉴클레오시드들을 가진다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 18개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 3-5, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드들이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들, 이를 테면 2'-MOE 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 염을 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 약학적으로 수용가능한 매개체 또는 희석제를 더 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 완전한 상태로부터 측정하였을 때, 서열 번호: 1에 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보적이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 완전한 상태로부터 측정하였을 때, 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363중 임의의 것에 대해 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상보적이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 변형된 올리고뉴클레오티드는 단일-가닥으로 되어 있다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 18개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 14개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드간 링키지는 변형된 뉴클레오시드간 링키지다. 특정 구체예들에서, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 링키지다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 최소한 한 개의 변형된 슈가는 2'-O-메톡시에틸 기 (2'-O(CH2)2-OCH3)를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가는 2'-O-CH3 기를 포함한다.
특정 구체예들에서, 최소한 한 개의 변형된 슈가는 이륜 슈가다. 특정 구체예들에서, 최소한 한 개의 변형된 슈가에서 이륜 슈가는 4'-(CH2)n-O-2' 다리를 포함하고, 여기에서 n은 1 또는 2이다. 특정 구체예들에서, 이륜 슈가는 4'- CH2-O-2' 다리를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이륜 슈가는 4'-CH(CH3)-O-2' 다리를 포함한다.
특정 구체예들에서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 핵염기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 단일-가닥으로 된 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성된다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 다음을 포함한다 : a) 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절. 이 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며, 그리고 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 이 갭 분절은 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가 및/또는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함하며, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이며, 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 일부 측면들에서, 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며, 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 구속된 에틸 (cEt) 슈가다. 다른 측면들에서, 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드는 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드는 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가다. 다른 측면들에서, 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드는 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 및 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드는 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가 및 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고, 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 일부 측면들에서, 5' 윙 분절의 2개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가와 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 2개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가 및 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드는 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이고; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고, 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 일부 측면들에서, 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고, 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고, 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되고, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되고, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고; 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 갭 분절은 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들을 포함하고, 갭 분절은 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며; 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이고; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 갭 분절은 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고, 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들을 포함하고, 갭 분절은 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성되며, 5' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 3' 윙 분절은 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고, 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다, 여기에서 5' 윙의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 그리고 3' 윙의 5개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시하는 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 일부 측면들에서, 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고; 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이고, 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. 다른 측면들에서, 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하며; 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이고; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다. 다른 측면들에서, 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고, 그리고 3' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적이며, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 일부 측면들에서, 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고; 5' 윙 분절의 2개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 2개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가 및 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시한 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절 5개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이고; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 3개의 뉴클레오시드 각각은 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다. 일부 측면들에서, 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 그리고 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 8개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들는 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이고; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 7개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 여기에서 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고; 3' 윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가이며; 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고; 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 구속된 에틸 (cEt) 슈가이며, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다, 여기에서 5' 윙의 5개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 구속된 에틸 (cEt) 슈가, 2'-데옥시뉴클레오시드, 그리고 구속된 에틸 (cEt) 슈가이고, 그리고 3' 윙의 5개의 연계된 뉴클레오시드들 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 8개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 8개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 7개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 7개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 18개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 17개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들, 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 14개의 연계된 뉴클레오시드들, 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절, 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절로 구성되며, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신은 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 8개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 8개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 7개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 7개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절들; 그리고 c) 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 18개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 6개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5' 윙 분절의 6개의 연계된 뉴클레오시드들; 그리고 c) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절들; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 17개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절들; 그리고 c) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 9개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 임의의 핵염기들의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기들의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 14개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 핵염기 서열은 서열 번호:1에 상보적이며, 그리고 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 a) 10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절; b) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5' 윙 분절; 그리고 c) 2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3' 윙 분절을 포함한다. 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지이고 그리고 각 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
특정 구체예들에서, 제시된 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들은 HBV mRNA 발현 및/또는 DNA 수준 그리고 또는 단백질 수준 및/또는 항원 수준을 억제시킨다.
또다른 구쳬에는 포유동물에서 HBV-관련된 질환들, 장애들, 그리고 이상들을 치료하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 HBV-관련된 질환들, 장애들, 및 상태를 치료하기 위하여 상기에서 설명된 임의의 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 관련된 구체예들에서, 포유동물은 인간이며, HBV-관련된 질환, 장애, 그리고 상태는 인간 B형 간염 바이러스로부터의 B형 간염 바이러스 감염이다. 더욱 구체적으로, 인간 B형 간염 바이러스는 임의의 인간 지리학적 유전자형일 수 있다: A (북서 유럽, 북미, 중앙 아메리카); B (인도네이사, 중국, 베트남); C (동아시아, 한국, 중국, 일본, 폴리네시아, 베트남); D (지중해지역, 중앙 아시아, 인도); E (아프리카); F (고착 아메리카 원주민, 폴리네시아); G (미국, 프랑스); 또는 H (중앙 아메리카).
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역내에서 상보적이다: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 그리고 3161-3182.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역을 표적으로 한다: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 그리고 3161-3182.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 영역 1-1932에 상응하는 HBV pre-S1 제 2 일부 유전자 영역 내에서 상보적이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 영역 2831-3182에 상응하는 HBV pre-S1 제 1 일부 유전자 영역 내에서 상보적이다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 영역 1-1932에 상응하는 HBV pre-S1 제 2 일부 유전자 영역을 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 영역 2831-3182에 상응하는 HBV pre-S1 제 1 일부 유전자 영역을 표적으로 한다.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산의 영역을 표적으로 하는 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 이 영역의 대등한 길이의 핵염기 일부에 상보적인 인접 핵염기 일부를 보유한다. 예를 들면, 이 일부는 본 명세서에서 언급된 영역의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접 핵염기들 일부일 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호:1의 다음 뉴클레오티드 영역들을 표적으로 한다: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 그리고 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산의 영역을 표적으로 하는 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 이 영역의 대등한 길이 핵염기 일부에 상보적인 인접 핵염기 일부를 보유한다. 예를 들면, 이 일부는 본 명세서에서 언급된 영역의 대증한 길이 일부에 상보적인 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접 핵염기들일 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 다음의 뉴클레오티드 영역들을 표적으로 한다: 58-73, 58-74, 58-77, 59-74, 60-75, 61-76, 62-77, 245-274; 245-260, 250-265, 251-266, 252-267, 253-268, 254-269, 255-270, 256-271, 256-272, 258-273, 259-274, 380-399, 382-401, 411-437, 411-427, 411-426, 412-427, 413-428, 413-432, 414-429, 415-430, 416-431, 417-432, 418-433, 419-434, 420-435, 421-436, 422-437, 457-472, 458-473, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 670-754, 670-706, 670-685, 671-686, 672-687, 673-688, 678-693, 679-694, 680-695, 681-706, 681-696, 682-697, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-702, 688-703, 689-704, 690-705, 691-706, 738-754, 738-753, 739-754, 1176-1285, 1176-1191, 1177-1192, 1261-1285, 1261-1276, 1262-1277, 1263-1278, 1264-1279, 1265-1280, 1266-1281, 1267-1282, 1268-1283, 1269-1284, 1270-1285, 1577-1606, 1577-1592, 1578-1593, 1579-1594, 1580-1595, 1581-1596, 1582-1597, 1583-1598, 1584-1599, 1585-1600, 1586-1601, 1587-1602, 1588-1603, 1589-1604, 1590-1605, 1591-1606, 1778-1889, 1778-1800, 1778-1793, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1796, 1782-1797, 1783-1798, 1784-1799, 1785-1800, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1838, 1824-1839, 1866-1881, 1867-1882, 1868-1883, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 또는 1874-1889, 그리고 여기에서 이 화합물 또는 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 또는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들 내에서 상보적이다: 58-73, 58-74, 58-77, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-76, 61-77, 62-77, 253-272, 253-269, 254-270, 255-271, 256-272, 411-437, 411-426, 411-427, 411-430, 412-427, 412-428, 412-431, 413-428, 413-429, 413-432, 414-429, 414-430, 414-433, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-434, 418-437, 457-472, 457-473, 458-473, 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 673-688, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 689-704, 689-705, 690-705, 690-706, 691-706, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1799, 및 1784-1800.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들을 표적으로 한다: 58-73, 58-74, 58-77, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-76, 61-77, 62-77, 253-272, 253-269, 254-270, 255-271, 256-272, 411-437, 411-426, 411-427, 411-430, 412-427, 412-428, 412-431, 413-428, 413-429, 413-432, 414-429, 414-430, 414-433, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-434, 418-437, 457-472, 457-473, 458-473, 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 673-688, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 689-704, 689-705, 690-705, 690-706, 691-706, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1799, 및 1784-1800.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산의 영역을 표적으로 하는 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 이 영역의 대등한 길이 핵염기 일부에 상보적인 인접 핵염기 일부를 보유한다. 예를 들면, 이 일부는 본 명세서에서 언급된 영역의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접 핵염기들 일부일 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호:1의 다음 뉴클레오티드 영역들을 표적으로 한다: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 253-269, 253-272, 253-274, 254-270, 254-274, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685, 665-689, 668-687, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-699, 679-699, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1823-1843, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1867-1886, 1869-1885, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 및 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 한다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산의 영역을 표적으로 하는 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 이 영역의 대등한 길이 핵염기 일부에 상보적인 인접 핵염기 일부를 보유한다. 예를 들면, 이 일부는 본 명세서에서 언급된 영역의 대등한 길이 일부에 상보적인 최소한 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 인접 핵염기들 일부일 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드는 서열 번호:1의 다음 뉴클레오티드 영역들을 표적으로 한다: 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 253-272, 253-274, 254-274, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-275, 255-276, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 405-424, 409-428, 405-428, 411-430, 411-431, 411-431, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-433, 411-427, 414-427, 415-427, 415-428, 415-429, 416-432, 416-429, 418-435, 418-434, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 422-441, 423-436, 425-465, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 642-754, 653-672, 그리고 여기에서 화합물 또는 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 50% 억제를 나타낸다: 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-77, 58-74, 58-73, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-79, 60-75, 60-76, 61-80, 61-76, 61-77, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-266, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 255-270, 256-271, 256-272, 256-275, 255-276, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-430, 411-431, 411-431, 412-431, 411-426, 411-427, 411-430, 411-437, 412-428, 412-431, 412-427, 413-432, 413-428, 413-429, 413-433, 411-427, 414-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-427, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-435, 416-432, 416-431, 416-429, 417-432, 417-433, 417-436, 418-437, 418-435, 418-434, 418-433, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-441, 422-437, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 454-476, 455-472, 457-485, 457-473, 457-472, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-654, 641-656, 642-657, 642-754, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685,665-689, 668-687, 670-689, 670-706, 670-685, 670-686, 671-686, 671-687, 671-690, 671-691, 672-687, 672-688, 672-693, 672-697, 672-707, 673-688, 674-693, 678-693, 679-707, 679-694, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-699, 679-699, 680-695, 681-696, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 682-697, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-702, 687-703, 687-706, 687-754, 688-703, 688-704, 689-704, 689-705, 689-709, 689-710, 690-705, 690-706, 691-706, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-703, 687-706, 688-705, 689-708, 690-709, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-753, 738-754, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 854-873, 863-882, 863-885, 878-900, 878-897, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 966-985, 972-1015, 978-997, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1251-1285, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1261-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1262-1285, 1262-1296, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1782-1797, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1606, 1577-1605, 1577-1596, 1577-1592, 1577-1593, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1571-1598, 1580-1605, 1580-1602, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1586-1652, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1796, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1784-1800, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1794-1813, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1798, 1783-1799, 1784-1799, 1784-1800, 1785-1800, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1823-1843, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1867-1886, 1869-1885, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 및 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 60% 억제를 나타낸다: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-77, 58-74, 58-73, 58-79, 59-80, 59-74, 59-75, 60-75, 60-76, 61-77, 61-76, 61-80, 62-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 196-224, 196-215, 199-228, 199-218, 200-223, 199-218, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-263, 244-263, 245-264, 247-266, 250-265, 251-266, 252-267, 253-272, 253-269, 251-267, 253-274, 254-270, 255-276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 256-271, 258-273, 259-274, 265-388, 265-284, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 293-312, 296-315, 302-321, 324-343, 339-367, 339-361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 369-388, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-428, 411-436, 411-433, 411-431, 411-426, 411-430, 411-427, 412-431, 412-428, 412-427, 413-428, 413-429, 413-433, 414-433, 414-430, 414-429, 414-433, 415-430, 415-431, 415-434, 415-435, 415-436, 416-429, 416-434, 416-431, 416-432, 416-436, 416-435, 417-436, 417-433, 417-432, 418-434, 418-433, 418-437, 419-434, 420-435, 421-436, 422-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, 457-476, 457-472, 457-473, 458-485, 458-473, 458-483, 463-498, 467-498, 463-482, 470-493, 472-491, 485-519, 485-513, 500-519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685, 670-706, 670-689, 670-685, 670-686, 671-690, 671-686, 671-687, 672-707, 672-697, 672-693, 672-687, 672-688, 673-688, 679-707, 679-698, 679-694, 680-695, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 687-702, 687-705, 687-703, 687-706, 688-704, 688-703, 688-704, 688-705, 688-707, 689-710, 689-709, 689-705, 689-704, 690-754, 690-705, 690-706, 691-706, 691-710, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724-746, 738-754, 738-753, 739-754, 742-785, 757-785, 790-815, 811-906, 811-844, 811-833, 822-867, 822-844, 823-842, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-1024, 951-985, 951-997, 963-1044, 963-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031-1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1176-1191, 1177-1192, 1203-1297, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1251-1270, 1251-1285, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1276, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1286-1305, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1515-1534, 1521-1540, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1800, 1777-1797, 1655-1674, 1778-1794, 1778-1800, 1781-1800, 1781-1797, 1784-1800, 1779-1799, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861-1884, 1821-1840, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919-1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892, 및 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 65% 억제를 나타낸다: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-79, 58-74, 58-73, 58-77, 59-75, 59-80, 58-77, 60-75, 60-76, 61-77, 61-76, 61-80, 62-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 196-215, 199-228, 199-218, 200-223,199-218, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-263, 244-263, 245-264, 250-265, 251-266, 253-269, 253-274, 255-276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 256-271, 247-266, 253-272, 258-273, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 296-315, 293-312, 302-321, 324-343, 339-367, 339-361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 369-388, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-428, 411-433, 411-431, 411-430, 411-427, 411-426, 412-431, 412-428, 412-427, 413-433, 413-428, 413-429, 413-432, 414-433, 414-430, 414-429, 415-430, 415-431, 415-434, 415-435, 415-436, 416-434, 416-436, 416-435, 416-432, 416-431, 417-436, 417-433, 417-432, 418-433, 418-434, 418-437, 420-435, 422-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, 457-472, 458-485, 458-483, 458-473, 463-498, 467-498, 457-476, 470-493, 472-491, 485-519, 485-513, 500-519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685, 670-685, 670-706, 670-689, 670-686, 670-685, 671-686, 671-687, 671-690, 672-688, 672-687, 672-707, 672-697, 672-693, 673-688, 679-698, 680-695, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-702, 688-703, 688-707, 687-754, 690-754, 690-706, 690-705, 687-705, 687-703, 687-706, 687-702, 688-705, 688-703, 688-704, 689-705, 691-706, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724-746, 738-754, 739-754, 742-785, 757-785, 790-815, 811-906, 811-844, 811-833, 822-867, 822-844, 823-842, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-1024, 951-985, 951-997, 963-1044, 963-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031-1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1177-1192, 1203-1297, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1251-1270, 1251-1285, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262-1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1515-1534, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1655-1674, 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1800, 1777-1797, 1778-1800, 1778-1797, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1796, 1780-1799, 1780-1795, 1781-1796, 1781-1797, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861-1884, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919-1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892, 및 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 70% 억제를 나타낸다: 1-20, 10-29, 10-53, 13-38, 25-50, 43-68, 55-74, 58-84, 58-79, 58-74, 59-75, 59-80, 58-77, 60-75, 60-76, 61-77, 68-114, 98-123, 101-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 191-215, 199-228, 199-218, 200-223, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-263, 244-263, 245-264, 253-269, 253-274, 255-276, 256-279, 256-276, 256-274, 256-272, 247-266, 250-265, 251-266, 253-272, 256-271, 266-291, 266-288, 260-279, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 293-312, 302-321, 324-343, 339-367, 339-361, 342-367, 348-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-379, 366-392, 366-385, 370-392, 382-401, 405-428, 405-424, 409-428, 411-433, 411-431, 411-430, 411-427, 411-426, 412-431, 412-428, 412-427, 413-428, 413-429, 413-432, 414-433, 414-430, 414-429, 415-430, 414-433, 415-434, 415-435, 415-436, 416-431, 416-434, 416-436, 416-435, 416-432, 417-436, 417-433, 418-433, 418-437, 423-436, 425-465, 454-472, 455-472, 457-472, 457-476, 458-473, 458-485, 458-483, 463-498, 467-498, 457-476, 470-493, 470-493, 472-491, 485-519, 485-513, 485-519, 485-513, 500-519, 512-534, 524-546, 536-558, 548-567, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 608-648, 639-654, 640-656, 641-656, 642-657, 642-658, 643-658, 653-672, 662-685, 665-685, 670-706, 670-689, 670-685, 670-686, 671-690, 671-686, 671-687, 672-687, 672-688, 672-707, 672-697, 672-693, 673-688, 679-698, 681-696, 682-697, 682-701, 683-698, 684-699, 686-701, 687-702, 687-754, 687-702, 688-703, 690-754, 690-706, 687-705, 687-703, 687-706, 692-711, 697-716, 724-758, 724-754, 724-752, 724-746, 738-754, 739-754, 738-754, 742-785, 757-785, 790-815, 811-906, 811-844, 811-833, 822-867, 822-844, 845-867, 854-906, 854-873, 878-897, 899-958, 899-933, 936-958, 945-964, 951-1044, 951-1024, 951-985, 951-997, 963-1044, 963-1024, 963-997, 966-985, 978-997, 1031-1056, 1046-1083, 1070-1095, 1081-1143, 1081-1134, 1082-1101, 1088-1146, 1088-1134, 1118-1146, 1118-1143, 1127-1193, 1170-1189, 1176-1192, 1177-1192, 1203-1297, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1251-1285, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1281, 1262-1277, 1262-1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1297, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1281-1336, 1281-1324, 1281-1306, 1290-1324, 1311-1336, 1326-1345, 1353-1381, 1395-1414, 1498-1535, 1498-1532, 1515-1535, 1550-1655, 1553-1599, 1553-1590, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1642-1664, 1651-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1800, 1777-1797, 1778-1800, 1778-1797, 1779-1799, 1778-1794, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1800, 1782-1797, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1825, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1844, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1837, 1822-1838, 1827-1846, 1861-1884, 1866-1885, 1867-1886, 1888-1914, 1888-1907, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1919-1938, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2278-2297, 2281-2300, 2284-2303, 2368-2397, 2368-2396, 2368-2394, 2368-2393, 2379-2394, 2381-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2819-2838, 2873-2892, 및 3161-3182.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 75% 억제를 나타낸다: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 28-47, 31-50, 43-62, 46-65, 49-68, 55-74, 58-82, 58-74, 58-77, 59-75, 60-75, 60-76, 61-77, 65-84, 98-117, 101-120, 104-123, 116-135, 119-138, 131-150, 137-156, 140-159, 143-162, 158-177, 161-180, 164-183, 167-186, 200-219, 203-226, 209-228, 218-237, 233-252, 236-255, 239-258, 242-264, 247-266, 251-266, 253-272, 255-276, 266-285, 269-288, 281-300, 284-303, 290-313, 298-317, 302-321, 324-343, 339-358, 342-361, 348-367, 358-381, 364-383, 366-386, 370-389, 373-392, 382-401, 405-424, 409-428, 411-430, 411-426, 411-427, 412-427, 412-431, 413-428, 413-429, 413-432, 414-436, 414-430, 414-429, 415-430, 416-431, 416-432, 417-433, 418-437, 422-441, 425-444, 428-447, 434-453, 440-459, 443-462, 446-465, 456-477, 458-473, 464-483, 470-493, 476-495, 479-498, 488-507, 491-510, 494-513, 500-519, 512-531, 515-534, 524-543, 527-546, 536-555, 539-558, 560-579, 566-585, 569-588, 572-591, 575-594, 584-603, 587-606, 608-627, 614-633, 617-636, 620-639, 623-642, 626-645, 629-648, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 653-672, 665-684, 668-688, 670-706, 670-686, 670-685, 671-691, 671-687, 671-686, 672-688, 673-688, 679-703, 681-696, 682-697, 686-701, 686-706, 687-702, 687-703, 688-703, 689-708, 693-712, 695-714, 696-715, 697-716, 727-746, 739-754, 742-761, 748-767, 751-770, 754-773, 757-776, 760-779, 763-782, 766-785, 790-809, 793-812, 796-815, 811-830, 814-833, 817-836, 820-839, 822-844, 845-864, 854-873, 857-876, 863-882, 866-885, 872-891, 875-894, 878-897, 881-900, 884-903, 887-906, 899-918, 902-921, 905-924, 908-927, 911-930, 914-933, 936-955, 939-958, 951-970, 954-973, 957-976, 960-979, 963-982, 966-985, 969-988, 972-991, 975-994, 978-997, 996-1015, 1002-1021, 1025-1044, 1031-1050, 1034-1053, 1037-1056, 1046-1065, 1049-1068, 1052-1071, 1055-1074, 1058-1077, 1061-1080, 1064-1083, 1070-1089, 1073-1092, 1076-1095, 1082-1101, 1088-1107, 1094-1113, 1097-1116, 1100-1119, 1103-1122, 1106-1125, 1109-1128, 1112-1131, 1115-1134, 1121-1140, 1127-1146, 1153-1172, 1156-1175, 1159-1178, 1162-1181, 1165-1184, 1168-1191, 1174-1193, 1206-1225, 1209-1228, 1212-1231, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1239-1258, 1242-1261, 1245-1264, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1283, 1257-1276, 1258-1277, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1287, 1269-1284, 1269-1285, 1270-1285, 1272-1291, 1275-1294, 1282-1303, 1286-1306, 1290-1309, 1293-1312, 1296-1315, 1299-1318, 1305-1324, 1311-1330, 1314-1333, 1317-1336, 1353-1381, 1356-1375, 1359-1378, 1498-1517, 1501-1520, 1504-1523, 1510-1529, 1553-1572, 1556-1575, 1559-1578, 1562-1581, 1565-1584, 1571-1590, 1574-1599, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1594, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1605, 1586-1602, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1604-1623, 1607-1626, 1630-1649, 1633-1652, 1645-1664, 1651-1670, 1654-1674, 1657-1676, 1660-1679, 1663-1682, 1666-1685, 1689-1708, 1695-1714, 1698-1717, 1701-1720, 1716-1735, 1778-1797, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1795, 1779-1798, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1781-1800, 1794-1813, 1895-1914, 1898-1917, 1901-1920, 1907-1926, 1910-1929, 1913-1932, 1916-1935, 1919-1938, 2278-2297, 2281-2300, 그리고 2284-2303.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 80% 억제를 나타낸다: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 28-47, 46-65, 49-68, 58-77, 59-80, 63-82, 98-120, 116-135, 137-159, 158-177, 167-186, 203-224, 205-224, 209-228, 218-237, 233-252, 236-263, 245-264, 253-272, 256-275, 257-276, 266-288, 281-300, 290-312, 293-312, 324-343, 339-358, 348-367, 358-378, 360-379, 361-383, 366-385, 373-392, 382-401, 405-424, 411-431, 411-426, 411-427, 411-430, 413-428, 414-433, 414-434, 415-430, 415-434, 416-431, 416-435, 417-436, 418-437, 422-441, 425-444, 434-453, 456-476, 458-473, 458-477, 464-483, 471-493, 488-507, 494-513, 512-531, 524-543, 527-546, 536-558, 560-579, 566-585, 572-591, 575-594, 584-603, 587-606, 608-627, 614-633, 617-636, 620-639, 623-642, 626-645, 629-648, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 665-688, 670-687, 670-686, 671-686, 671-687, 671-691, 673-688, 679-699, 682-697, 682-706, 686-701, 687-702, 687-706, 687-703, 693-715, 727-746, 742-761, 748-767, 757-776, 766-785, 790-815, 814-833, 820-839, 822-844, 845-864, 854-873, 854-876, 863-885, 872-906, 878-897, 899-918, 905-933, 936-955, 951-979, 963-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1002-1021, 1025-1044, 1031-1056, 1049-1074, 1061-1083, 1070-1089, 1082-1101, 1088-11107, 1094-1119, 1109-1134, 1121-1140, 1127-1146, 1159-1187, 1171-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251-1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1275-1294, 1282-1301, 1286-1306, 1293-1318, 1311-1333, 1326-1345, 1359-1378, 1553-1578, 1565-1584, 1571-1590, 1574-1599, 1577-1592, 1577-1596, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1595, 1579-1598, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1601, 1582-1602, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1603, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1606, 1588-1603, 1589-1604, 1589-1605, 1657-1679, 1780-1795, 1780-1796, 1780-1799, 1913-1935, 2278-2297, 2281-2300, 그리고 2284-2303.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 85% 억제를 나타낸다: 13-32, 16-35, 19-38, 25-44, 46-65, 59-80, 101-120, 140-159, 158-177, 167-186, 200-219, 205-224, 209-228, 233-252, 242-263, 253-272, 266-285, 281-300, 290-311, 293-312, 359-379, 361-381, 370-389, 382-401, 411-426, 411-430, 411-427, 413-428, 414-433, 415-430, 416-435, 417-436, 422-441, 456-476, 458-473, 470-493, 512-531, 524-543, 536-558, 566-585, 575-594, 587-606, 608-627, 614-636, 623-645, 639-654, 665-687, 671-686, 671-687, 680-699, 682-703, 687-706, 687-703, 727-746, 742-761, 757-776, 793-812, 822-843, 854-876, 854-873, 863-885, 878-900, 878-897, 887-906, 899-918, 905-927, 914-933, 936-955, 951-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1002-1021, 1025-1044, 1037-1056, 1049-1074, 1064-1083, 1070-1089, 1088-1107, 1094-1119, 1109-1128, 1121-1140, 1156-1175, 1162-1187, 1172-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1255, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251-1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1275-1294, 1282-1301, 1293-1315, 1311-1330, 1359-1378, 1574-1593, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1577-1606, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1579-1598, 1580-1596, 1580-1599, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1601, 1583-1598, 1583-1602, 1584-1603, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1605, 1587-1602, 1588-1603, 1780-1799, 1780-1796, 그리고 2278-2297, 2281-2300, 그리고 2284-2303.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 90% 억제를 나타낸다: 13-32, 16-35, 60-80, 140-159, 158-177, 167-186, 242-261, 292-311, 362-381, 370-389, 382-401, 411-427, 411-426, 413-428, 415-430, 416-435, 422-441, 473-492, 617-636, 623-642, 639-654, 668-687, 680-699, 682-701, 684-703, 687-706, 727-746, 757-776, 824-843, 854-873, 854-876, 863-882, 878-897, 878-900, 887-906, 899-918, 905-927, 914-933, 936-955, 951-970, 960-985, 966-985, 972-1015, 978-997, 1025-1044, 1037-1056, 1070-1089, 1097-1119, 1109-1128, 1121-1140, 1165-1187, 1172-1191, 1206-1228, 1209-1228, 1215-1234, 1215-1234, 1215-1255, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251-1279, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1280, 1262-1278, 1261-1276, 1262-1281, 1262-1277, 1263-1282, 1263-1278, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1268-1284, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1296-1315, 1577-1605, 1577-1596, 1577-1593, 1577-1592, 1578-1597, 1581-1600, 1582-1601, 1583-1602, 1583-1598, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1605, 1588-1603, 1780-1799, 1780-1796, 2278-2297, 2281-2300, 그리고 2284-2303.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들에 의해 표적화되었을 때, 서열 번호: 1의 다음 뉴클레오티드 영역들은 최소한 95% 억제 를 나타낸다: 411-426, 411-427, 413-428, 617-636, 623-642, 668-687, 680-699, 682-701, 854-873, 878-897, 887-906, 914-933, 966-985, 978-997, 1209-1228, 1215-1234, 1218-1237, 1221-1240, 1224-1243, 1227-1246, 1230-1249, 1233-1252, 1236-1255, 1245-1264, 1251-1270, 1254-1273, 1254-1279, 1257-1276, 1258-1277, 1259-1278, 1260-1279, 1261-1285, 1261-1280, 1262-1281, 1263-1282, 1263-1278, 1264-1283, 1265-1284, 1266-1285, 1268-1284, 1269-1288, 1577-1592, 1577-1596, 1577-1601, 1583-1598, 1585-1601, 1588-1603, 1780-1799, 2278-2297, 2281-2300, 그리고 2284-2303.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 50% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA ISIS IDs: 510088, 510089, 510090, 510092, 510096, 510097, 510098, 510099, 510100, 510101, 510102, 505330, 509928, 510104, 509929, 510105, 509930, 510106, 510107, 510108, 510111, 510115, 509931, 510116, 510117, 510118, 510119, 510120, 510121, 509932, 510122, 509933, 510123, 509934, 510124, 509935, 510125, 510126, 510127, 510128, 510140, 146779, 505314, 505315, 505316, 505317, 146821, 505318, 509922, 505319, 509925, 505320, 509952, 505321, 505322, 505323, 505324, 505325, 505326, 505327, 505328, 505329, 509956, 509957, 509927, 509958, 510038, 505330, 509959, 510039, 509960, 510040, 509961, 510041, 509962, 509963, 505331, 505332, 509968, 509969, 510050, 510052, 505333, 505334, 505335, 505336, 509972, 146823, 509974, 505338, 505339, 509975, 505340, 509978, 505341, 509979, 510058, 505342, 509981, 510061, 505344, 505345, 509983, 505346, 509984, 505347, 505348, 505350, 505352, 505353, 505354, 505355, 505356, 146786, 505357, 505358, 505359, 505360, 509985, 509986, 509987, 509988, 505363, 505364, 505365, 505366, 146787, 510079, 524410, 524411, 524413, 524414, 524415, 524416, 524417, 524418, 524419, 524420, 524421, 524422, 524424, 524425, 524426, 524427, 524428, 524429, 524431, 524432, 524433, 524434, 524435, 524436, 524439, 524440, 524442, 524444, 524446, 524447, 524448, 524450, 524451, 524452, 524453, 524454, 524455, 524456, 524457, 524458, 524459, 524460, 524461, 524462, 524464, 524466, 524467, 524468, 524469, 524470, 524471, 524472, 524473, 524474, 524475, 524477, 524478, 524479, 524480, 524481, 524482, 524483, 524484, 524485, 524486, 524487, 524489, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524496, 524498, 524499, 524500, 524501, 524502, 524503, 524504, 524506, 524507, 524508, 524509, 524510, 524511, 524512, 524513, 524514, 524515, 524516, 524517, 524518, 524519, 524520, 524521, 524522, 524523, 524524, 524525, 524526, 524527, 524528, 524529, 524530, 524531, 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특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA 서열의 최소한 50% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 74, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 96, 98, 99, 100, 102, 103, 104, 106, 108, 109, 111, 112, 115, 117, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 199, 201, 203, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 215, 217, 218, 220, 221, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 240, 241, 242, 243, 244, 250, 283, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 350, 351, 353, 355, 357, 358, 359, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 473, 474, 475, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 539, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 564, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 582, 583, 585, 586, 588, 589, 590, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 754, 755, 756, 757, 759, 760, 768, 769, 773, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 876, 877, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 903, 904, 905, 906, 909, 910, 933, 934, 949, 951, 955, 962, 964, 998, 1002, 1013, 1052, 1267, 1271, 1272, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1364, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 1375, 및 1376.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 60% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA, ISIS IDs: 510090, 510100, 510102, 505330, 509928, 510104, 509929, 510105, 509930, 510106, 510107, 510111, 509931, 510116, 510117, 510118, 510119, 510120, 510121, 509932, 510122, 509933, 510123, 509934, 510124, 509935, 510125, 510128, 146779, 505314, 505315, 505316, 505317, 146821, 505318, 505319, 505322, 505323, 505324, 505325, 505326, 505327, 505328, 505329, 509956, 509957, 509958, 505330, 509959, 510041, 505332, 509968, 505333, 505335, 146823, 509974, 505338, 505339, 509975, 505340, 505341, 509979, 505342, 509981, 505344, 505345, 509983, 505346, 509984, 505347, 505348, 505353, 505354, 505356, 146786, 505357, 505358, 505359, 505360, 509985, 509986, 505363, 505366, 524410, 524413, 524414, 524415, 524416, 524417, 524418, 524419, 524420, 524421, 524422, 524424, 524425, 524426, 524428, 524431, 524432, 524433, 524434, 524435, 524439, 524440, 524446, 524447, 524448, 524451, 524452, 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552853, 552854, 552855, 552856, 552857, 552858, 552859, 552860, 552861, 552862, 552863, 552864, 552865, 552866, 552872, 552891, 552892, 552893, 552894, 552902, 552903, 552904, 552905, 552907, 552908, 552909, 552910, 552911, 552912, 552913, 552914, 552915, 552916, 552917, 552918, 552922, 552923, 552925, 552927, 552928, 552929, 552930, 552931, 552932, 552933, 552934, 552935, 552936, 552937, 552938, 552939, 552940, 552941, 552942, 552943, 552944, 552945, 552946, 552951, 552955, 552956, 552957, 552958, 552960, 552961, 552966, 552969, 552971, 552972, 552973, 552974, 552975, 552976, 552977, 552979, 552980, 552981, 552982, 552983, 552984, 552988, 552989, 552990, 552991, 552992, 552993, 552994, 552995, 552996, 552998, 552999, 553000, 553001, 553002, 553003, 553004, 553005, 553006, 553007, 553008, 553009, 553010, 553011, 553012, 553016, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577129, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136, 및 582666.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA의 최소한 60% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 7, 9, 10, 12, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 96, 98, 100, 102, 103, 112, 115, 117, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 145, 147, 149, 150, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 166, 167, 168, 172, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 198, 199, 201, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 218, 220, 222, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 240, 243, 321, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 342, 343, 344, 345, 346, 350, 351, 357, 358, 359, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 370, 371, 372, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 429, 430, 431, 433, 435, 436, 437, 438, 439, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 453, 456, 457, 459, 460, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 473, 474, 475, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 503, 504, 505, 508, 509, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 535, 537, 539, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 564, 566, 567, 568, 569, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 583, 585, 586, 588, 589, 590, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 631, 632, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 652, 653, 654, 655, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 740, 741, 742, 744, 745, 754, 755, 756, 757, 759, 768, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 787, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 856, 858, 859, 860, 861, 862, 864, 865, 866, 867, 873, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 903, 904, 905, 906, 949, 964, 1271, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 1350, 1365, 1366, 1367, 1368, 1369, 1370, 1371, 1372, 및 1376.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 70% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA, ISIS IDs: 510100, 505330, 509928, 509929, 509930, 510106, 509931, 510116, 510119, 510120, 510121, 509932, 510122, 509933, 510123, 509934, 510124, 509935, 146779, 505317, 146821, 505318, 505319, 505323, 505325, 505326, 505327, 509957, 505330, 505332, 505335, 509974, 505338, 505339, 509975, 505342, 509981, 505345, 505346, 505347, 505348, 146786, 505357, 505358, 505359, 505363, 524410, 524413, 524414, 524415, 524416, 524418, 524419, 524420, 524421, 524424, 524425, 524426, 524428, 524431, 524432, 524433, 524434, 524435, 524446, 524447, 524448, 524452, 524453, 524457, 524459, 524460, 524461, 524464, 524466, 524467, 524468, 524469, 524472, 524473, 524474, 524475, 524477, 524478, 524479, 524480, 524481, 524482, 524485, 524487, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524499, 524500, 524502, 524503, 524507, 524508, 524510, 524511, 524512, 524513, 524514, 524515, 524516, 524517, 524520, 524525, 524526, 524528, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524537, 524538, 524539, 524540, 524541, 524547, 524549, 524552, 524553, 524554, 524555, 524556, 524557, 524558, 524559, 524560, 524561, 524563, 524564, 524565, 524568, 524569, 524570, 524571, 524572, 524573, 524574, 524575, 524577, 524578, 524579, 524580, 524582, 524586, 524587, 524590, 524591, 524594, 524595, 524598, 524600, 524602, 524603, 524604, 524605, 524606, 524607, 524610, 524611, 524614, 524615, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620, 524621, 524629, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524638, 524641, 524642, 524643, 524644, 524646, 524647, 524648, 524649, 524650, 524651, 524656, 524657, 524659, 524661, 524662, 524663, 524664, 524665, 524666, 524667, 524668, 524669, 524670, 524678, 524679, 524680, 524685, 524686, 524687, 524688, 524689, 524690, 524691, 524692, 524695, 524696, 524698, 524699, 524700, 524701, 524702, 524703, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524713, 524714, 524715, 524716, 524717, 524718, 524721, 524722, 524724, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524732, 524733, 524734, 524735, 524736, 524737, 524738, 524739, 524741, 524742, 524743, 524746, 524747, 524748, 524749, 524750, 524751, 524752, 524754, 524755, 524756, 524758, 524760, 524761, 524762, 524763, 524764, 524765, 524766, 524767, 524768, 524769, 524771, 524773, 524775, 524776, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524782, 524783, 524784, 524785, 524787, 524788, 524789, 524790, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524799, 524800, 524801, 524802, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524812, 524813, 524814, 524815, 524816, 524817, 524818, 524819, 524821, 524822, 524823, 524824, 524825, 524826, 524827, 524828, 524829, 524830, 524833, 524842, 524843, 524844, 524845, 524856, 524866, 524867, 524868, 524869, 524870, 524871, 524873, 524879, 524880, 524881, 524882, 524883, 524884, 524885, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 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552071, 552073, 552074, 552075, 552076, 552077, 552078, 552079, 552080, 552081, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552099, 552100, 552101, 552115, 552117, 552123, 552125, 552127, 552128, 552129, 552132, 552133, 552138, 552139, 552140, 552141, 552143, 552144, 552145, 552146, 552147, 552148, 552149, 552150, 552151, 552152, 552158, 552159, 552160, 552163, 552168, 552179, 552187, 552188, 552192, 552193, 552195, 552199, 552200, 552201, 552202, 552203, 552204, 552205, 552206, 552207, 552208, 552210, 552211, 552213, 552214, 552222, 552246, 552247, 552248, 552253, 552254, 552255, 552258, 552294, 552301, 552302, 552306, 552307, 552308, 552309, 552310, 552312, 552314, 552315, 552317, 552318, 552321, 552322, 552323, 552325, 552332, 552337, 552339, 552347, 552348, 552349, 552354, 552355, 552358, 552359, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552368, 552369, 552371, 552373, 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552976, 552979, 552980, 552981, 552983, 552984, 552988, 552989, 552990, 552991, 552995, 552996, 552998, 552999, 553001, 553002, 553003, 553004, 553006, 553008, 553009, 553010, 553011, 553012, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577129, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136, 및 582666.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA의 최소한 70% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 12, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 39, 40, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 83, 89, 92, 96, 98, 100, 103, 112, 123, 125, 126, 127, 136, 137, 139, 140, 142, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 166, 167, 168, 174, 176, 177, 178, 179, 181, 186, 187, 188, 190, 198, 201, 207, 209, 210, 211, 212, 213, 224, 225, 226, 227, 232, 234, 240, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 335, 336, 337, 339, 342, 343, 344, 345, 346, 357, 358, 359, 363, 364, 368, 370, 371, 372, 375, 376, 377, 378, 379, 382, 383, 384, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 395, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 409, 410, 412, 413, 417, 418, 420 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 435, 436, 438, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 457, 459, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 473, 474, 475, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 487, 488, 489, 490, 492, 496, 497, 500, 501, 504, 505, 508, 510, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 520, 521, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 539, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 566, 567, 569, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 588, 589, 590, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 605, 606, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 631, 632, 634, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 652, 653, 654, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 665, 666, 667, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 682, 684, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 740, 741, 742, 745, 754, 755, 756, 757, 768, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 784, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 814, 815, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 833, 834, 842, 843, 844, 849, 852, 854, 860, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1320, 1322, 1323, 1324, 1325, 1326, 1327, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1337, 1338, 1340, 1341, 1342, 1343, 1344, 1345, 1346, 1347, 1348, 1349, 그리고 1350, 1367, 1368, 1369, 1370, 1372, 그리고 1376.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 80% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA, ISIS IDs: 510100, 509931, 510116, 505317, 505319, 505323, 505326, 505327, 505330, 505339, 505346, 505347, 505358, 509934, 146786, 524414, 524415, 524416, 524418, 524419, 524425, 524426, 524431, 524432, 524434, 524446, 524447, 524452, 524459, 524460, 524466, 524469, 524475, 524477, 524478, 524479, 524482, 524485, 524490, 524491, 524492, 524493, 524494, 524495, 524499, 524502, 524503, 524507, 524510, 524511, 524512, 524520, 524525, 524528, 524532, 524533, 524534, 524535, 524536, 524540, 524541, 524547, 524552, 524553, 524556, 524561, 524564, 524565, 524568, 524570, 524571, 524572, 524573, 524578, 524580, 524586, 524590, 524591, 524594, 524595, 524602, 524604, 524606, 524607, 524610, 524611, 524614, 524616, 524617, 524618, 524619, 524620, 524621, 524633, 524634, 524635, 524636, 524637, 524641, 524643, 524644, 524646, 524649, 524650, 524651, 524657, 524662, 524664, 524667, 524670, 524678, 524679, 524680, 524686, 524688, 524690, 524691, 524692, 524695, 524698, 524699, 524701, 524702, 524704, 524705, 524706, 524707, 524708, 524709, 524713, 524715, 524716, 524717, 524718, 524721, 524726, 524727, 524728, 524729, 524730, 524731, 524733, 524734, 524735, 524737, 524739, 524741, 524742, 524743, 524747, 524748, 524749, 524751, 524752, 524754, 524758, 524760, 524762, 524763, 524764, 524767, 524768, 524769, 524771, 524773, 524777, 524778, 524779, 524780, 524781, 524783, 524784, 524788, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524813, 524816, 524819, 524822, 524823, 524824, 524827, 524828, 524829, 524833, 524842, 524844, 524880, 524881, 524882, 524884, 524886, 524887, 524888, 524889, 524890, 524891, 524893, 524907, 524908, 524980, 524986, 524987, 551921, 551924, 551925, 551953, 551956, 551957, 551984, 551986, 551987, 551989, 551990, 551993, 551994, 551995, 551996, 551997, 551998, 551999, 552000, 552005, 552006, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552024, 552025, 552026, 552027, 552028, 552029, 552030, 552031, 552032, 552033, 552034, 552039, 552044, 552046, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552056, 552057, 552058, 552059, 552060, 552061, 552062, 552063, 552064, 552065, 552073, 552077, 552078, 552079, 552080, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552090, 552091, 552092, 552093, 552094, 552095, 552096, 552097, 552098, 552138, 552139, 552145, 552146, 552147, 552149, 552192, 552193, 552199, 552200, 552201, 552207, 552246, 552247, 552253, 552301, 552307, 552308, 552310, 552317, 552347, 552348, 552354, 552355, 552360, 552361, 552362, 552363, 552364, 552365, 552366, 552367, 552371, 552375, 552464, 552465, 552521, 552808, 552816, 552817, 552818, 552819, 552820, 552822, 552824, 552834, 552844, 552849, 552850, 552851, 552852, 552853, 552854, 552916, 552922, 552923, 552925, 552930, 552931, 552932, 552933, 552936, 552937, 552938, 552939, 552942, 552943, 552944, 552980, 552988, 552989, 552996, 552998, 553002, 553003, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577130, 577131, 577132, 577133, 577134, 577135, 577136, 및 582666.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA의 최소한 80% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 17, 20, 22, 24, 26, 28, 39, 40, 50, 51, 83, 89, 103, 123, 126, 127, 136, 137, 143, 147, 149, 168, 176, 177, 178, 179, 187, 188, 210, 211, 212, 224, 225, 226, 227, 232, 325, 326, 327, 329, 330, 336, 337, 342, 343, 345, 357, 358, 363, 370, 371, 376, 379, 387, 388, 389, 392, 395, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 409, 412, 413, 417, 420 421, 422, 430, 435, 438, 442, 443, 444, 445, 446, 450, 451, 457, 462, 463, 466, 474, 475, 478, 480, 481, 482, 483, 488, 490, 496, 500, 501, 504, 505, 512, 514, 516, 517, 520, 521, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 543, 544, 545, 546, 547, 551, 553, 554, 555, 559, 560, 561, 567, 572, 574, 577, 580, 588, 589, 590, 596, 598, 600, 601, 602, 605, 608, 609, 611, 612, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 623, 625, 626, 627, 628, 631, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 643, 644, 645, 646, 648, 650, 652, 653, 654, 658, 659, 660, 662, 663, 665, 669, 671, 673, 674, 675, 678, 679, 680, 682, 684, 688, 689, 690, 691, 692, 694, 695, 699, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 725, 728, 731, 734, 735, 736, 740, 741, 745, 756, 791, 792, 793, 795, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 804, 805, 806, 807, 819, 820, 892, 898, 899, 1292, 1293, 1295, 1296, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1310, 1312, 1316, 1322, 1324, 1325, 1326, 1327, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1338, 1339, 1340, 1341, 1344, 1345, 1349, 1350, 1368, 1372, 및 1376.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 90% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA, ISIS IDs: 524414, 524415, 524432, 524460, 524466, 524469, 524475, 524477, 524493, 524512, 524535, 524540, 524552, 524561, 524572, 524617, 524619, 524634, 524641, 524644, 524657, 524667, 524691, 524698, 524699, 524701, 524706, 524707, 524709, 524713, 524715, 524716, 524718, 524721, 524726, 524729, 524730, 524731, 524733, 524734, 524735, 524739, 524743, 524754, 524763, 524764, 524767, 524771, 524780, 524781, 524784, 524788, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 524807, 524808, 524809, 524810, 524811, 524822, 524827, 524842, 551986, 551987, 551989, 552005, 552018, 552019, 552020, 552021, 552022, 552023, 552025, 552046, 552050, 552051, 552052, 552053, 552054, 552055, 552057, 552082, 552083, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552089, 552092, 552093, 552096, 552097, 552307, 552317, 552355, 552361, 552362, 552363, 552817, 552851, 552922, 552923, 566828, 566829, 566830, 566831, 566832, 577120, 577121, 577122, 577123, 577124, 577125, 577126, 577127, 577128, 577130, 577131, 577132, 577134, 577135, 577136, 및 582666.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA의 최소한 90% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 17, 24, 50, 51, 137, 143, 147, 176, 211, 212, 224, 226, 227, 325, 326, 343, 371, 376, 379, 403, 422, 445, 450, 462, 482, 527, 529, 544, 551, 554, 567, 577, 601, 608, 609, 611, 616, 617, 619, 623, 625, 626, 628, 631, 636, 639, 640, 641, 643, 644, 645, 646, 650, 654, 665, 674, 675, 678, 682, 691, 692, 695, 699, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 735, 801, 804, 805, 807, 1296, 1302, 1303, 1304, 1312, 1325, 1326, 1332, 1334, 1340, 1345, 1349, 및 1376.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음의 HBV mRNA를 최소한 95% 억제 효과를 달성한다: HBV mRNA, ISIS IDs: 524619, 524634, 524641, 505339, 524698, 524709, 524718, 524731, 524734, 524789, 524791, 524792, 524793, 524794, 524795, 524796, 524797, 524798, 524801, 524803, 524804, 524805, 524806, 505346, 146785, 524807, 505347, 524808, 524809, 524810, 524811, 146786, 525101, 525102, 525103, 525107, 525108, 525109, 525110, 525111, 525112, 525113, 525114, 525115, 525116, 525117, 525118, 525119, 525120, 552018, 552050, 552019, 552051, 552020, 552052, 551987, 552021, 552053, 552005, 552022, 552054, 551989, 552023, 552055, 552084, 552085, 552086, 552087, 552088, 552361, 552317, 566831, 577123, 577124, 566830, 566828, 566829, 577127, 577135, 577132, 577136, 566832, 및 577122.
특정 구체예들에서, 다음의 안티센스 화합물들 또는 올리고뉴클레오티드들은 HBV 핵산의 영역을 표적으로 하고, 다음 HBV mRNA의 최소한 95% 억제 효과를 달성한다; HBV mRNA 서열 번호: 17, 50, 137, 143, 187, 210, 212, 224, 529, 544, 551, 608, 619, 628, 641, 645, 700, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 712, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722,723, 1014, 1015, 1016, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1236, 1302, 1312, 1334, 1340, 1345, 1349.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법들을 제공하는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 그리고 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350 , 1364-1372, 1375, 1376, 및 1379의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법들을 제시하는데, 이 방법들은 이를 필요로 하는 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 서열 번호: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364-1372, 1375, 1376, 및 1379의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가 및/또는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드들이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 발현을 감소시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 1288-1350 , 1364-1372, 1375, 1376, 및 1379의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 발현을 감소시키는 방법을 제시하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177-179, 181, 188, 190-192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375, 및 1376의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가 및/또는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드들이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190-192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375, 및 1376의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가 및/또는 구속된 에틸 (cEt) 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법들을 제공하는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802, 또는 804-1272의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법들을 제공하는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 그리고 서열 번호: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 14개의 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-3 또는 2개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 가진다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3-4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 18개인 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 3-5, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 발현을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 또는 1288-1350의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 발현을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802, 또는 804-1272의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 발현을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 14개의 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-3 또는 2개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드이며, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3-4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 18개인 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 3-5, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이며, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 또는 1288-1350의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들의 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 5-310, 321-802, 또는 804-1272의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802, 또는 804-1272의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하고, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 14개의 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-3 또는 2개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이고, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는길이가 17개인 뉴클레오시드이고, 그리고 9개 또는 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로1-5, 2-4 또는 3-4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 18개인 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 3-5, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이고, 그리고 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
HBV-관련된 질환들, 장애들 또는 상태의 예로는 HBV 만성 감염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 그리고 B형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스성 항원의 존재에 대한 양성 테스트, 또는 B형 간염 바이러스성 항원에 특이적인 항체의 존재에 대한 양성 테스트와 연결되었을 때, 다음중 임의의 또는 모든 것이 포함될 수 있는 징후들을 가지는 상태를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 감기-유사한 질병, 허약, 아픔, 두통, 열, 식욕 상실, 설사, 메스꺼움 및 구토, 신체의 간 부위에 걸친 통증, 흑색 또는 회색을 띈 대변, 전반적으로 가려움, 그리고 짙은 색을 띈 소변.
특정 구체예들은 동물에서 HBV mRNA 발현을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드의 변형된 올리고뉴클레오티드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV mRNA 발현의 감소에 의해 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV mRNA 발현의 감소에 의해 간 질환이 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, HBV mRNA 발현은 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소된다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 단백질 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV 단백질 수준의 감소에 의해 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV 단백질 수준의 감소에 의해 간 질환이 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, HBV 단백질 수준은 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소된다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV DNA 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV DNA 수준의 감소에 의해 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태가 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, 포유동물은 인간일 수 있고, B형 간염 바이러스는 인간 B형 간염 바이러스일 수 있다. 더욱 구체적으로, 인간 B형 간염 바이러스는 임의의 인간 지리학적 유전자형일 수 있다: A (북서 유럽, 북미, 중앙 아메리카); B (인도네이사, 중국, 베트남); C (동아시아, 한국, 중국, 일본, 폴리네시아, 베트남); D (지중해지역, 중앙 아시아, 인도); E (아프리카); F (고착 아메리카 원주민, 폴리네시아); G (미국, 프랑스); 또는 H (중앙 아메리카). 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV DNA 수준의 감소에 의해 간 질환이 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, HBV DNA 수준은 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소된다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV 항원 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 항원은 HBsAG 또는 HBeAG이다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV 항원 수준의 감소에 의해 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태가 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, 동물에서 HBV 항원 수준의 감소에 의해 간 질환이 예방, 개선 또는 치료된다. 특정 구체예들에서, HBV 항원 수준은 최소한 5%, 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소된다.
특정 구체예들은 B형 간염 바이러스에 감염된 동물에서 HBV DNA 및 HBV 항원을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이 동물에게 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 항원은 HBsAG 또는 HBeAG이다. 특정 구체예들에서, HBV 항원의 양은 혈청변환을 초래하도록 충분히 감소될 수 있는데, 이 혈청변환은 상업적인 ELISA 시스템의 현재 이용가능한 탐지 한계범위로 판단하였을 때, 혈청변환의 결정인자로 HBeAg를 모니터한다면 혈청 HBeAg 부재 + 혈청 HBeAb 존재로 특징화되거나 또는 혈청변환의 결정인자로 HBsAg를 모니터한다면, 혈청 HBsAg 부재로 특징화된다.
특정 구체예들은 HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태를 가진 동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 a) HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태를 가진 전술한 동물을 확인하고, 그리고 b) 전술한 동물에게 14 내지 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드의 완전한 상태에 대해 측정되었을 때, 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363중 임의의 것에 최소한 90% 상보적인 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물 또는 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것으로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물의 치료요법적으로 유효량을 이 동물에게 투여하면 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태, 이의 징후가 치료 또는 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태는 간 질환이다. 특정 구체예들에서, 관련된 질환, 장애 또는 상태는 HBV 만성 감염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 또는 이식과 관련된 간 질환이다.
특정 구체예들 특정 구체예들은 HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태를 가진 동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 a) HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태를 가진 전술한 동물을 확인하고, 그리고 b) 전술한 동물에게 14 내지 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되고, 그리고 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드의 완전한 상태에 대해 측정되었을 때, 서열 번호: 1에 최소한 90% 상보적인 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물 또는 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것으로 구성된다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물의 치료요법적으로 유효량을 이 동물에게 투여하면 동물에서 HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태, 이의 징후가 치료 또는 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV 관련된 질환, 장애 또는 상태는 간 질환이다. 특정 구체예들에서, 관련된 질환, 장애 또는 상태는 HBV 만성 감염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 또는 이식과 관련된 간 질환이다.
특정 구체예들에서, HBV는 GenBank 수탁 번호 U95551.1 (본 명세서에서 서열 번호: 1로 편입됨)에서 제시된 서열 또는 이의 임의의 변이체 또는 단편을 가진다. 특정 구체예들에서, HBV는 서열 번호: 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363에서 제시된 인간 서열의 절두된(truncated) 일부를 보유한다.
특정 구체예들에서, 동물은 인간이다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 제 1 물질로 지명된다. 특정 구체예들에서, 이 방법들은 제 1 물질과 하나 또는 그 이상의 제 2 물질을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 방법들은 제 1 물질과 하나 또는 그 이상의 제 2 물질을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 제 1 물질과 하나 또는 그 이상의 제 2 물질은 공동-투여된다. 특정 구체예들에서 제 1 물질과 하나 또는 그 이상의 제 2 물질은 순차적으로 또는 동시에 공동-투여된다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질은 또한 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물이다. 특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물과는 상이하다. 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들의 예는 항-염증 물질, 화학치료요법적 물질 또는 항-감염 물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
기타 관련된 구체예들에서, 추가 치료요법적 물질은 HBV 물질, HCV 물질, 화학치료요법적 물질, 항생제, 진통제, 비-스테로이드성 항-염증 (NSAID) 물질, 항진균성 물질, 항기생충 물질, 항-메스꺼움 물질, 항-설사 물질, 또는 면역억제 물질일 수 있다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 HBV 물질이다. 특정 구체예들에서 HBV 물질은 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파콘-1 (페길화된 그리고 페길화안된), 리바비린(ribavirin); HBV RNA 복제 저해물질; 제 2 안티센스 올리고머; HBV 치료요법적 백신; HBV 예방 백신; 라미부딘 (3TC); 엔테카비르 (ETV); 테노포비르 디이소프록실 푸마레이트 (TDF); 텔비부딘 (LdT); 아데포비르; 또는 HBV 항체 요법 (단일클론성 또는 다중클론성)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 HCV 물질이다. 특정 구체예들에서 HBV 물질은 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 그리고 인터페론 알파콘-1 (페길화된 그리고 페길화안된); 리바비린; HCV RNA 복제 저해물질 (예컨대, ViroPharma의 VP50406 시리즈); HCV 안티센스 물질; HCV 치료요법적 백신; HCV 프로테아제 저해물질; HCV 헬리카제 저해물질; 또는 HCV 단일클론성 또는 다중클론성 항체 요법을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 항-염증 물질 (즉, 염증을 낮추는 요법). 특정 구체예들에서 염증을 낮추는 요법은 치료요법적 생활양식 변화, 스테로이드, NSAID 또는 DMARD을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스테로이드는 코르티코스테로이드일 수 있다. NSAID는 아스피린, 아세타아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, COX 저해물질들, 인도메타신 및 이와 유사한 것들일 수 있다. DMARD는 TNF 저해물질, 퓨린 합성 저해물질, 칼시뉴린 저해물질, 피리미딘 합성 저해물질, 술파살라진, 메토트렉세이트 및 이와 유사한 것들일 수 있다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 화학치료요법적 물질 (즉, 암 치료 물질)이다. 화학치료요법적 물질들은 다우노루비신(daunorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 독소루부신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에소루비신(esorubicin), 블레오마이신, 마포스파미드(mafosfamide), 이소프파미드(ifosfamide), 시토신 아라비노시드, 비스-클로로에틸니트로조우레아, 부술판, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 미트라마이신, 프레드니손, 히드록시프로게스테론, 테스토스테론, 탐옥시펜, 다카르바진(dacarbazine), 프로카르바진(procarbazine), 헥사메틸멜라민, 펜타메틸멜라민, 미토산트론, 암사크린(amsacrine), 클로람부칠(chlorambucil), 메틸시클로헥실니트로조우레아, 질소 머스타드, 멜팔란(melphalan), 시클로포스파미드, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈(CA), 5-아자시티딘, 히드록시우레아, 데옥시코포르마이신(deocycoformycin), 4-히드록시페록시시클로포스포라미드, 5-플루오로우라실 (5-FU), 5-플루오로데옥시우리딘(5-FUdR), 메토트렉세이트 (MTX), 콜치신(colchicine), 탁솔, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 트리메트렉세이트, 테니포시드, 시스플라틴, 겜시타빈(gemcitabine) 및 디에틸스틸베스트롤(DES)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 제 2 물질들은 항-감염 물질이다. 항-감염 물질들의 예로는 항생제, 항진균성 약물 및 항바이러스성 약물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, 투여는 장관외 투여를 포함한다.
특정 구체예는 B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 포유동물은 인간일 수 있고, B형 간염 바이러스는 인간 B형 간염 바이러스일 수 있다. 더욱 구체적으로, 인간 B형 간염 바이러스는 임의의 인간 지리학적 유전자형일 수 있다: A (북서 유럽, 북미, 중앙 아메리카); B (인도네이사, 중국, 베트남); C (동아시아, 한국, 중국, 일본, 폴리네시아, 베트남); D (지중해지역, 중앙 아시아, 인도); E (아프리카); F (고착 아메리카 원주민, 폴리네시아); G (미국, 프랑스); 또는 H (중앙 아메리카).
특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 70% 감소된다. 특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 75% 감소된다. 특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 80% 감소된다. 특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 85% 감소된다. 특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 90% 감소된다. 특정 구체예들에서, B형 간염 바이러스에 감염된 포유동물에서 HBV mRNA, DNA, 단백질의 양 및/또는 HBV 항원의 양을 감소시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료전 포유동물에서 HBV mRNA, 단백질의 양과 HBV 항원의 양과 비교하였을 때, B형 간염 바이러스 감염 및 B형 간염 항원을 감소시키기 위하여 필요로 하는 포유동물에게 상기에서 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 mRNA의 양은 이 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되기 전의 양과 비교하였을 때 최소한 95% 감소된다. 관련된 방법들에서, HBV 항원은 HBsAg이거나 또는 HBeAg일 수 있고, 그리고 더욱 구체적으로, HBV 항원의 양은 혈청변환을 초래하도록 충분히 감소될 수 있는데, 이 혈청변환은 상업적인 ELISA 시스템의 현재 이용가능한 탐지 한계범위로 판단하였을 때, 혈청변환의 결정인자로 HBeAg를 모니터한다면 혈청 HBeAg 부재 + 혈청 HBeAb 존재로 특징화되거나 또는 혈청변환의 결정인자로 HBsAg를 모니터한다면, 혈청 HBsAg 부재로 특징화된다.
특정 구체예는 HBV에 감염된 포유동물에서 B형 간염 바이러스의 혈청변환을 촉진시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 B형 간염에 감염된 포유동물에 상기에서 설명된 약학적 조성물의 치료요법적으로 유효량을 투여하고; 포유동물의 혈청 시료 안에 HBeAg + HBeAb의 존재를 모니터하거나, 또는 포유동물의 혈청 시료 안에 HBsAg의 존재를 모니터하고, 상업적인 ELISA 시스템의 현재 이용가능한 탐지 한계범위로 판단하였을 때 혈청변환의 결정인자로써 HBeAg를 모니터한다면 HBeAg의 부재 + HBeAb의 존재, 또는 혈청변환의 결정인자로써 HBsAg를 모니터한다면 HBeAg의 부재는 포유동물에서 혈청변환을 표시하는 것이다.
특정 구체예들은 동물에서 간질환 또는 이의 징후를 예방, 개선 또는 치료하기 위하여 본 명세서에서 설명된 것과 같은 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 특정 구체예들에서, 이 화합물 또는 조성물은 HBV를 표적으로 하는 길이가 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 17, 51, 86, 93, 95, 98, 100, 102, 104, 106, 109, 112, 115, 117, 137, 140, 143, 145, 147, 149, 151, 153, 155, 157, 159, 161, 167, 168, 176, 177- 179, 181, 188, 190- 192, 194, 199, 201, 208, 209, 211, 226, 230-237, 244, 245, 247, 252, 254, 256, 258, 260, 262, 264, 266, 271, 1318-1347, 1364- 1372, 1375, 1376, 및 1379의 임의의 핵염기 서열들의 최소한 10개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명되는 것과 같이 이 화합물들 또는 조성물들은 HepG2.2.1 세포들에게 전달되었을 때, 250 nM 미만, 200 nM 미만, 150 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 65 nM 미만, 60 nM 미만, 55 nM 미만, 50 nM 미만, 49 nM 미만, 47 nM 미만, 46 nM 미만의 시험관 IC50중 최소한 하나를 보유함으로써 효과가 있다. 특정 구체예들에서 억제는 본 명세서에서 설명된 것과 같이 프라이머 프로브 세트 RTS3370로 측정된다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 HepG2.2.1 세포들에게 전달되었을 때, 250 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 35 nM 미만, 34 nM 미만, 33 nM 미만, 32 nM 미만, 31 nM 미만의 시험관 IC50중 최소한 하나를 보유함으로써 효과가 있다. 특정 구체예들에서 억제는 본 명세서에서 설명된 것과 같이 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 측정된다.
특정 구체예들에서, 이 화합물들 또는 조성물들은 HepG2.2.1 세포들에게 전달되었을 때, 20 μM 미만, 10 μM 미만, 9.5 μM 미만, 9.0 μM 미만, 8.5 μM 미만, 8.0 μM 미만, 7.5 μM 미만, 7.0 μM 미만, 6.5 μM 미만, 6.0 μM 미만, 5.5 μM 미만, 5.0 μM 미만, 4.5 μM 미만, 4.0 μM 미만, 3.5 μM 미만, 3.0 μM 미만, 2.5 μM 미만의 시험관 IC50중 최소한 하나를 보유함으로써 효과가 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 이 화합물들 또는 조성물들은 함염물 처리된 동물과 비교하여 4배, 3배, 또는 2배의 ALT 또는 AST 값의 증가 또는 간, 췌장, 또는 신장 중량이 30%, 20%, 15%, 12%, 10%, 5%, 또는 2%로 증가 중 최소한 하나를 가지는 것으로 설명되는 것과 같이 매우 괜찮은 것이다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 이 화합물들 또는 조성물들은 함염물 처리된 동물과 비교하여 ALT 또는 AST의 증가가 없는 것으로 설명되는 것과 같이 매우 괜찮은 것이다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 이 화합물들 또는 조성물들은 함염물 처리된 동물과 비교하여 간, 췌장 또는 신장 중량의 증가가 없는 것으로 설명되는 것과 같이 매우 괜찮은 것이다. 특정 구체예들에서, 이들 화합물들 또는 조성물들은 ISIS 146779, ISIS 146786, ISIS 505317, ISIS 505329, ISIS 505332, ISIS 505346, ISIS 505347, ISIS 505358, ISIS 509926, ISIS 509927, ISIS 509932, ISIS 509934, ISIS 509960, ISIS 509974, ISIS 510038, ISIS 510039, ISIS 510040, ISIS 510041, ISIS 510050ISIS 509975, ISIS 510100, ISIS 510106, 및 ISIS 510116을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 5-310, 321-802, 또는 804-1272중 임의의 하나의 핵염기 서열을 포함하는 화합물들을 함유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 5, 15, 16, 33, 39-95, 123-135, 163-175, 180-310, 321-406, 413-455, 461-802, 또는 804-1272중 임의의 하나의 핵염기 서열을 포함하는 화합물들을 함유한다. 특정 구체예들에서, 이러한 화합물들 또는 조성물들은 서열 번호: 6-14, 17-32, 34-38, 96-122, 136-162, 176-179, 407-412, 456-462, 523-538 (갱신 서열 번호)중 임의의 하나의 핵염기 서열을 포함하는 화합물들을 함유하는데, 여기에서 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 14개의 뉴클레오시드이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-3 또는 2개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 17개인 뉴클레오시드이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 2-4 또는 3-4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 18개인 뉴클레오시드이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 3-5, 또는 4개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 길이가 20개인 뉴클레오시드이며, 10개의 연계된 뉴클레오시드들의 갭 분절을 보유한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 갭의 5'단부 및 3'단부에 윙 분절을 보유하고, 각 분절은 독립적으로 1-5, 또는 5개의 슈가 변형된 뉴클레오시드들을 보유한다.
특정 구체예들은 동물에서 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 개선, 지연 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
특정 구체예들은 동물에서 간 질환을 치료, 개선, 지연 또는 예방하기 위한 약물의 제조에 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
특정 구체예들은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태, 또는 이의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 키트를 제공하는데, 여기에서 키트는 a) 본 명세서에서 설명된 화합물 또는 조성물들; 그리고 임의선택적으로 b) 본 명세서에서 설명된 추가 물질 또는 요법을 포함한다. 키트는 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시키기 위하여 키트를 사용하기 위한 지침 또는 라벨을 더 포함할 수 있다.
안티센스 화합물들
올리고머 화합물들은 올리고뉴클레오티드들, 올리고뉴클레오시드들, 올리고뉴클레오티드 유사체들, 올리고뉴클레오티드 모방체들, 안티센스 화합물들, 안티센스 올리고뉴클레오티드들, 및 siRNA을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 올리고머화합물은 표적 핵산에 "안티센스"일 수 있고, 수소 결합을 통하여 표적 핵산에 혼성화될 수 있다는 것을 의미한다.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물은 5'에서 3'방향으로 기재할 때, 표적이 되는 표적 핵산의 표적 분절의 역 보체(reverse complement)를 포함하는 핵염기 서열을 보유한다. 이러한 특이적 구체예들에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 5'에서 3'방향으로 기재할 때, 표적이 되는 표적 핵산의 표적 분절의 역 보체를 포함하는 핵염기 서열을 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 10-30개의 소단위(subunits)이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 12 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 12 내지 22개의 소단위이다.특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 14 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 14 내지 20개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 15 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 15 내지 20개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 16 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 16 내지 20개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 17 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 17 내지 20개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 18 내지 30개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 18 내지 21개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 18 내지 20개의 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 20 내지 30개의 소단위이다. 환언하면, 이러한 안티센스 화합물들은 각각 12 내지 30개의 연계된 소단위, 14 내지 30개의 연계된 소단위, 14 내지 20개의 소단위, 15 내지 30개의 소단위, 15 내지 20개의 소단위, 16 내지 30개의 소단위, 16 내지 20개의 소단위, 17 내지 30개의 소단위, 17 내지 20개의 소단위, 18 내지 30개의 소단위, 18 내지 20개의 소단위, 18 내지 21개의 소단위, 20 내지 30개의 소단위, 또는 12 내지 22개의 연계된 소단위이다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 14개의 소단위다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 16개의 소단위다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 17개의 소단위다. 특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 18개의 소단위다. HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 길이가 20개의 소단위다. 다른 구체예들에서, 이 안티센스 화합물은 8 내지 80, 12 내지 50, 13 내지 30, 13 내지 50, 14 내지 30, 14 내지 50, 15 내지 30, 15 내지 50, 16 내지 30, 16 내지 50, 17 내지 30, 17 내지 50, 18 내지 22, 18 내지 24, 18 내지 30, 18 내지 50, 19 내지 22, 19 내지 30, 19 내지 50, 또는 20 내지 30개의 연계된 소단위다. 특이적 이러한 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80개의 연계된 소단위, 또는 상기 값중 임의의 2개에 의해 한정된 범위의 소단위다. 일부 구체예들에서 이 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드이고, 그리고 연계된 소단위는 뉴클레오티드들이다.
특정 구체예들에서 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 짧아지거나 또는 절두될 수 있다. 예를 들면, 단일 소단위는 5' 단부 (5' 절두)로부터, 또는 대안으로 3' 단부 (3' 절두)로부터 결손될 수 있다. HBV 핵산을 표적으로 하는 짧아진 또는 절두된 안티센스 화합물은 이 안티센스 화합물의 5' 단부로부터 결손된 2개의 소단위를 가지거나, 또는 대안으로 3' 단부로부터 결손된 2개의 소단위를 가질 수 있다. 대안으로, 결손된 뉴클레오시드들은 이 안티센스 화합물, 예를 들면, 5' 단부로부터 결손된 한 개의 뉴클레오시드와 3'단부로부터 결손된 한 개의 뉴클레오시드를 보유하는 안티센스 화합물의 도처에 분산될 수 있다.
단일 추가 소단위가 연장된 안티센스 화합물에 존재할 때, 추가 소단위는 이 안티센스 화합물의 5' 또는 3'단부에 위치할 수 있다. 2가지 또는 그 이상의 추가 소단위가 존재할 때, 추가된 소단위는 예를 들면, 안티센스 화합물의 5' 단부에 추가된 (5' 추가), 또는 대안으로 3' 단부에 추가된(3' 추가) 2개의 소단위를 보유하는 안티센스 화합물에서 서로 인접될 수 있다. 대안으로, 추가된 소단위는 예를 들면, 5' 단부에 추가된 한 개의 소단위와 3' 단부에 추가된 한 개의 소단위를 보유하는 안티센스 화합물을 통하여 분산되어있을 수 있다.
활성의 감소없이, 이를 테면 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 안티센스 화합물의 길이를 증가 또는 감소시키는 것이 가능하고, 및/또는 미스매치 염기들을 도입시킬 수 있다. 예를 들면, Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 난모세포 주사 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 능력에 대해 안티센스 올리고뉴클레오티드 13-25개 길이의 핵염기 시리즈를 테스트하였다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 단부 부근에 8 또는 11개의 미스매치 염기를 가진 안티센스 올리고뉴클레오티드 25개 길이의 핵염기들은 미스매취를 보유하지 않은 안티센스 올리고뉴클레오티드들보다는 다소 그 정도가 적지만, 표적 mRNA의 특이적 절단을 지시할 수 있었다. 유사하게, 1 또는 3개의 미스매치를 가진 것들을 포함하는 13개의 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드들을 이용한 표적 특이적 절단을 이루었다.
Gautschi et al. (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)는 bcl-2 mRNA에 100% 상보성을 가지고, bcl-xL mRNA에 대해 3개의 미스매치를 보유하는 올리고뉴클레오티드의 시험관내 그리고 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 모두의 발현을 감소시키는 능력을 설명하였다. 더욱이, 이 올리고뉴클레오티드는 생체내에서 강력한 항-종양 활성을 나타내었다.
Maher 및 Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988)는 직렬식(tandem) 14개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드들의 시리즈와 2개 또는 3개의 직렬식 안티센스 올리고뉴클레오티드들의 서열로 구성된 28개 및 42개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드 각각을 토끼 망상적혈구 분석에서 인간 DHFR의 해독을 정지시키는 능력에 대해 테스트하였다. 3가지 14개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드들 각각만이 28 또는 42개 핵염기 안티센스 올리고뉴클레오티드들 보다는 더 적당한 수준에서 해독을 억제할 수 있었다.
안티센스 화합물 모티프들
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물들은 이 안티센스 화합물들에게 성질들, 이를 테면 강화된 억제성 활성, 표적 핵산에 대해 증가된 결합 친화력, 또는 생체내 뉴클레아제에 의한 분해에 대항성을 부여하기 위하여 패턴 또는 모티프로 배열된 화학적으로 변형된 소단위를 가진다.
키메라 안티센스 화합물들은 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 저항성, 증가된 세포의 취입, 표적 핵산에 대한 증가된 결합 친화력, 및/또는 증가된 억제성 활성을 부여하기 위하여 최소한 한 개의 변형된 영역을 전형적으로 보유한다. 키메라 안티센스 화합물의 제 2 영역은 RNA:DNA 이중나선(duplex)의 RNA 가닥을 절단하는 세포의 엔도뉴클레아제 RNase H에 대해 기질로 임의선택적으로 기능을 할 수 있다.
갭머(gapmer) 모티프를 보유하는 안티센스 화합물들은 키메라 안티센스 화합물들로 간주된다. 갭머에서, RNaseH 절단을 지원하는 다수의 뉴클레오티드를 보유하는 내부 영역은 내부 영역의 뉴클레오시드와는 화학적으로 별개인 다수의 뉴클레오티드를 보유하는 외부 영역들 사이에 위치한다. 갭머 모티프를 보유하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 경우, 갭 분절은 엔도뉴클레아제 절단에 대한 기질로 일반적으로 제공되며, 반면 윙 분절들은 변형된 뉴클레오시드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 갭머의 영역들은 각 별개의 영역을 포함하는 슈가 모이어티들의 유형에 의해 차등화된다. 일부 구체예들에서 갭머의 영역들을 구별하는데 이용되는 슈가 모이어티들의 유형은 β-D-리보뉴클레오시드들, β-D-데옥시리보뉴클레오시드들, 2'-변형된 뉴클레오시드들 (이러한 2'-변형된 뉴클레오시드들은 그 중에서 2'-MOE 및 2'-O-CH3를 포함할 수 있음), 그리고 이륜 슈가 변형된 뉴클레오시드들 (이러한 이륜 슈가 변형된 뉴클레오시드들은 구속된 에틸을 보유하는 것들을 포함할 수 있다)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 윙에서 뉴클레오시드들은 예를 들면 2'-MOE을 포함하는 몇 가지 변형된 슈가 모이어티들과 이륜 슈가 모이어티들, 이를 테면 구속된 에틸 또는 LNA를 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 윙은 몇 가지 변형된 그리고 변형안된 슈가 모이어티들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 윙은 2'-MOE 뉴클레오시드들, 이륜 슈가 모이어티들, 이를 테면 구속된 에틸 뉴클레오시드들 또는 LNA 뉴클레오시드들, 그리고 2'-데옥시뉴클레오시드들의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
각 별개의 영역은 균일한 슈가 모이어티들, 변이체, 또는 교대의(alternating) 슈가 모이어티들을 포함할 수 있다. 윙-갭-윙 모티프는 "X-Y-Z"로 흔히 나타내며, 여기에서 "X"는 5'-윙의 길이를 나타내고, "Y"는 갭의 길이를 나타내고, 그리고 "Z"은 3'-윙의 길이를 나타낸다. "X"과 "Z"는 균일한, 변이체, 또는 교대의 슈가 모이어티들을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, "X" 와 "Y"는 하나 또는 그 이상의 2'-데옥시뉴클레오시드들을 포함할 수 있다. "Y"는 2'-데옥시뉴클레오시드들을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "X-Y-Z"으로 나타낸 갭머는 갭이 각 5'-윙과 3' 윙에 바로 인접하게 위치되도록 배치를 가진다. 따라서, 5'-윙과 갭, 또는 갭과 3'-윙 사이에 끼어드는 뉴클레오티드들이 존재하지 않는다. 본 명세서에서 설명되는 임의의 안티센스 화합물들은 갭머 모티프를 보유할 수 있다. 특정 구체예들에서, "X"과 "Z"는 동일하고; 다른 구체예들에서 이들은 상이하다. 특정 구체예들에서, "Y"는 8 내지 15개 뉴클레오시드들이다. X, Y, 또는 Z는 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30개 또는 그 이상의 뉴클레오시드들일 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 1-9-1의 모티프를 보유하는 11-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 1-9-2, 2-9-1, 또는 1-10-1의 모티프를 보유하는 12-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 1-9-3, 2-9-2, 3-9-1, 1-10-2, 또는 2-10-1의 모티프를 보유하는 13-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 1-9-4, 2-9-3, 3-9-2, 4-9-1, 1-10-3, 2-10-2, 또는 3-10-1의 모티프를 보유하는 14-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 1-9-5, 2-9-4, 3-9-3, 4-9-2, 5-9-1, 1-10-4, 2-10-3, 3-10-2, 또는 4-10-1의 모티프를 보유하는 15-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 4-8-4, 2-9-5, 3-9-4, 4-9-3, 5-9-2, 1-10-5, 2-10-4, 3-10-3, 4-10-2, 3-8-5, 또는 5-10-1의 모티프를 보유하는 16-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 3-9-5, 3-10-4, 4-9-4, 5-9-3, 2-10-5, 3-10-4, 4-10-3, 5-10-2, 2-9-6, 5-8-4, 5-7-5, 6-7-4, 또는 6-9-2의 모티프를 보유하는 17-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 4-9-5, 5-9-4, 3-10-5, 4-10-4, 또는 5-10-3의 모티프를 보유하는 18-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 5-9-5, 4-10-5, 또는 5-10-4의 모티프를 보유하는 19-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 갭머들은 예를 들면, 5-10-5, 2-10-8, 8-10-2, 3-10-7, 7-10-3, 4-10-6, 또는 6-10-4의 모티프를 보유하는 20-mers를 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물은 윙-갭 또는 갭-윙 구성을 가지는 "윙머(wingmer)" 모티프, 즉 갭머 구성에서 설명된 것과 같이, X-Y 또는 Y-Z 구성을 가진다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 윙머 구성은 를 들면 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13, 5-13, 5-8, 또는 6-8을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 2-10-2 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 3-10-3 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 4-10-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 5-10-5 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 3-10-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 2-10-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 2-10-8 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 8-10-2 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 3-10-7 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 7-10-3 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 4-10-6 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 6-10-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 2-9-6 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 6-9-2 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 4-9-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 5-9-3 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 3-9-5 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 5-9-2 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 2-9-5 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 4-9-3 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 3-9-4 갭머 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 갭-확장된 모티프를 보유한다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 갭머 모티프를 보유하는데, 이때 갭은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된다.
특정 구체예들에서, 이 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물들은 다음중 임의의 슈가 모티프들을 보유한다:
k-d(10)-k
e-d(10)-k
k-d(10)-e
k-k-d(10)-k-k
k-k-d(10)-e-e
e-e-d(10)-k-k
k-k-k-d(10)-k-k-k
e-e-e-d(10)-k-k-k
k-k-k-d(10)-e-e-e
k-k-k-d(10)-k-k-k
e-k-k-d(10)-k-k-e
e-e-k-d(10)-k-k-e
e-d-k-d(10)-k-k-e
e-k-d(10)-k-e-k-e
k-d(10)-k-e-k-e-e
e-e-k-d(10)-k-e-k-e
e-d-d-k-d(9)-k-k-e
e-e-e-e-d(9)-k-k-e
e-e-e-e-e-d(10)-e-e-e-e-e
k-d-k-d-k-d(9)-e-e
e-e-k-k-d(9)-e-k-e-e
k-d-k-d-k-d(10)-e-e-e-e-e
k-e-k-d(10)-k-e-k
e-e-e-k-k-d(8)-e-e-e-e
e-e-e-k-k-d(7)-k-k-e-e-e
e-e-e-k-d(9)-k-e-e-e
e-e-e-k-k-d(7)-k-k-e-e-e
e-e-e-e-k-k-d(7)-e-e-e-e
e-k-e-k-d(9)-e-e-e-e
e-k-e-k-d-k-d(7)-e-e-e-e
e-e-e-k-k-d(7)-k-k-e-e-e
k-d-k-d-k-d(8)-e-e-e-e-e
여기에서, k는 구속된 에틸 뉴클레오시드이며, e는 2'-MOE 치환된 뉴클레오시드이고, 그리고 d는 2'-데옥시뉴클레오시드이다.
특정 구체예들에서, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드는 다음과 같이 식 A로 나타내는 슈가 모티프를 보유한다:
(J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
여기에서:
각 A는 독립적으로 2'-치환된 뉴클레오시드이며;
각 B는 독립적으로 이륜 뉴클레오시드이며;
각 J는 독립적으로 2'-치환된 뉴클레오시드 또는 2'-데옥시뉴클레오시드이며;
각 D는 2'-데옥시뉴클레오시드이고;
m은 0-4이고; n은 0-2이고; p는 0-2이고; r은 0-2이고; t는 0-2이고; v는 0-2이고; w는 0-4이며; x는 0-2이고; y는 0-2이고; z는 0-4이고; g는 6-14이며;
단서 조항으로:
m, n, 및 r중 최소한 한 가지는 0이 아니며;
w와 y 중 최소한 한 가지는 0이 아니며;
m, n, p, r, 및 t의 합은 2 내지 5이며; 그리고
v, w, x, y, 및 z의 합은 2 내지 5이다.
표적 핵산, 표적 영역들 그리고 뉴클레오티드 서열들
HBV를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 GENBANK 수탁 번호 U95551.1 (서열 번호: 1로 본 명세서에 편입됨)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 포함된 실시예들에서 각 서열 번호로 제시된 서열 세트는 슈가 모이어티, 뉴클레오시드간 링키지, 또는 핵염기에 대해 임의의 변형과는 독립적임을 이해해야 한다. 따라서, 서열 번호에 의해 특징화된 안티센스 화합물들은 슈가 모이어티, 뉴클레오시드간 링키지, 또는 핵염기에 독립적으로 하나 또는 그 이상의 변형들을 포함할 수 있다. Isis Number (sis 번호)에 의해 설명되는 안티센스 화합물들은 핵염기 서열과 모티프의 조합을 나타낸다.
특정 구체예들에서, 표적 영역은 표적 핵산의 구조적으로 한정된 영역이다. 예를 들면, 표적 영역은 3' UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 엑손/인트론 접합, 코딩 영역, 해독 개시 영역, 해독 종료 영역, 또는 기타 특징화된 핵산 영역을 포괄할 수 있다. HBV에 대해 구조적으로 특징화된 영역들은 서열 데이터베이스 이를 테면 NCBI로부터 수탁 번호에 의해 수득될 수 있고, 이러한 정보는 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 특정 구체예들에서, 표적 영역은 표적 영역 안에 하나의 표적 분절의 5' 표적 부위로부터의 서열에서 동일한 표적 영역 안에 또다른 표적 분절의 3' 표적 부위까지의 서열을 포괄할 수 있다.
표적화(targeting)는 원하는 효과가 발생되도록 안티센스 화합물이 혼성화되는 최소한 한 개의 표적 분절의 결정을 포함한다. 특정 구체예들에서, 원하는 효과는 mRNA 표적 핵산 수준의 감소이다. 특정 구체예들에서, 원하는 효과는 표적 핵산에 의해 인코드된 단백질 수준의 감소 또는 표적 핵산과 연합된 표현형의 변화다.
표적 영역은 하나 또는 그 이상의 표적 분절들을 포함할 수 있다. 표적 영역 안에 다중 표적 분절들은 중첩(overlapping)될 수 있다. 대안으로, 이들은 중첩되지 않을 수 있다. 특정 구체예들에서, 표적 영역 안에 표적 분절들은 약 300개 뉴클레오티드들에 의해 분리되어 있다. 특정 구체예들에서, 표적 영역 안에 표적 분절들은 표적 핵산에서 약, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10개 뉴클레오티드에 의해, 또는 전술한 임의의 두 개 값에 의해 한정된 범위의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있다. 특정 구체예들에서, 표적 영역 안에 표적 분절들은 표적 핵산에서 약 5개의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있다. 특정 구체예들에서, 표적 분절들은 인접해있다. 본 명세서에서 열거된 5' 표적 부위들 또는 3' 표적 부위들중 임의의 출발 핵산을 보유하는 범위에 의해 한정된 표적 영역들도 고려된다.
적합한 표적 분절들은 5' UTR, 코딩 영역, 3' UTR, 인트론, 엑손, 또는 엑손/인트론 접합에서 발견될 수 있다. 시작 코돈 또는 종료 코돈을 함유하는 표적 분절들 또한 적합한 표적 분절들이다. 적합한 표적 분절은 이를 테면 시작 코돈 또는 종료 코돈과 같이 구조적으로 특정한 영역을 특별히 배제시킬 수 있다.
적합한 표적 분절들의 결정은 게놈을 통하여 표적 핵산의 서열을 다른 서열들과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, BLAST 알고리즘을 이용하여 상이한 핵산들 중에 유사한 영역들을 확인할 수 있다. 이러한 비교는 선택된 표적 핵산을 제외한 서열들에게 비-특이적 방식으로 혼성화되는 안티센스 서열들(즉, 비-표적 또는 표적이외의 서열들)이 선택되는 것을 막을 수 있다.
활성 표적 영역 안에 안티센스 화합물의 활성이 변화될 수 있다(예컨대, 표적 핵산 수준의 감소 비율로 특징화되는). 특정 구체예들에서, HBV mRNA 수준의 감소는 HBV 발현의 억제를 나타낸다. HBV 단백질 수준의 감소 또한 표적 mRNA 발현의 억제를 나타낸다. 더욱이, 표현형 변화는 HBV 발현의 억제를 나타낸다. 특정 구체예들에서, 피로 감소, 감기-유사 증상의 감소, 식욕의 증가, 메스꺼움 감소, 관절 통증 감소, 황달 감소, 복부 통증 감소, 허약함 감소, 체중 손실 감소, 남성에서 유방 확대의 감소, 손바닥에 발진 감소, 혈액 응고의 어려움 감소, 경변 감소, 피부 상에 거미줄과 같은 혈관 감소, 비타민 A와 D의 흡수 증가, 종양 성장 감소, 종양 체적 감소, 두통 감소, 열 감소, 설사 감소, 신체의 간 부위에 걸친 통증 감소, 흑색 또는 회색을 띈 대변 감소, 가려움 감소, 짙은 색을 띈 소변의 감소, 그리고 메스꺼움 및 구토의 감소는 HBV 발현의 억제를 나타낼 수 있고, 특정 구체예들에서, HBV- 관련된 상태, 질환, 및 장애들과 연합된 증상들의 개선은 HBV 발현의 억제를 나타낼 수 있다. 특정 구체예들에서, 경변의 감소는 HBV 발현의 억제를 나타낸다. 특정 구체예들에서, 간 암 표지들의 감소는 HBV 발현의 억제를 나타낼 수 있다.
혼성화(Hybridization)
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 공개된 안티센스 화합물과 HBV 핵산 사이에 혼성화가 일어난다. 혼성화의 가장 흔한 기전은 핵산 분자들의 상보적인 핵염기들 사이에서 수소결합 (예컨대, Watson-Crick, Hoogsteen 또는 역 Hoogsteen 수소 결합)이 관련된다.
혼성화는 다양한 조건하에서 일어날 수 있다. 엄격한(Stringent) 조건은 서열-의존적이며, 혼성화되는 핵산 분자들의 성질 및 조성물에 의해 결정된다.
서열이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 수 있는 지를 판단하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들은 HBV 핵산과 특이적으로 혼성화될 수 있다.
상보성(Complementarity)
원하는 효과를 발생시키기 위하여(예컨대, 표적 핵산의 안티센스 억제, 이를 테면 HBV 핵산의 안티센스 억제), 안티센스 화합물과 표적 핵산은 이 안티센스 화합물의 충분한 수의 핵염기들이 표적 핵산의 대응하는 핵염기들과 수소결합을 할 수 있을 때 서로에 대해 상보적이다.
이 안티센스 화합물이 표적 핵산에 특이적으로 혼성화될 수 있다면 안티센스 화합물과 HBV 핵산 사이에 비-상보적인 핵염기들은 용인될 수 있다. 더욱이, 안티센스 화합물은 HBV 핵산의 하나 또는 그 이상의 분절들에 결쳐 혼성화될 수 있는데, 이러한 경우 사이에 있는 또는 인접 분절들(예컨대, 루프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조)은 혼성화 사건에 관여하지 않는다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들, 또는 이의 명시된 일부는 HBV 핵산, 표적 영역, 표적 분절, 또는 이의 명시된 일부에 최소한 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상보적이다. 표적 핵산과 안티센스 화합물의 상보성 비율은 통상의 방법들에 의해 결정될 수 있다.
예를 들면, 안티센스 화합물의 20개 핵염기들중 18개가 표적 영역에 상보적이고, 따라서 특이적으로 혼성화될 수 있는 이 안티센스 화합물은 90% 상보성을 나타낼 것이다. 이 실시예에서, 나머지 비상보적인 핵염기들은 상보적인 핵염기들과 무리를 이루거나, 또는 산재될 수 있고, 그리고 각 서로 또는 상보적인 핵염기들과 인접되어 있을 필요는 없다. 이와 같이, 표적 핵산과 완전한 상보성을 가진 2개의 영역들의 측면에 있는 4개의 비상보적인 핵염기들을 보유하는 길이가 18개의 핵염기인 안티센스 화합물은 이 표적 핵산과 전반적으로 77.8% 상보성을 보유할 것이고, 따라서 본 발명의 범위 내에 속한다. 표적 핵산의 영역과 안티센스 화합물의 상보성 %은 당업계에 잘 공지되어 있는 BLAST 프로그램 (기본적인 로컬 배열 서치 툴) 및 PowerBLAST 프로그램(Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)을 이용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 상동성 %, 서열 동일성 또는 상보성은 예를 들면, 갭 프로그램 (Wisconsin Sequence 분석 Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)에 의해 Smith 및 Waterman의 알고리즘을 이용하는 디폴트 세팅(Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)을 이용하여 결정될 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들, 또는 이의 명시된 일부는 표적 핵산, 또는 이의 명시된 일부에 완전하게 상보적이다(즉, 100% 상보적인). 예를 들면, 안티센스 화합물은 HBV 핵산, 또는 이의 표적 영역, 또는 표적 분절 또는 표적 서열에 완전하게 상보적일 수 있다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "완전하게 상보적인"이란 안티센스 화합물의 각 핵염기가 표적 핵산의 대응하는 핵염기들과 정확한 염기 쌍형성을 할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 20개의 핵염기 안티센스 화합물은 이 안티센스 화합물에 완전하게 상보적인 표적 핵산의 대응하는 20개의 핵염기 일부가 있는 한, 400개 길이의 핵염기인 표적 서열에 완전하게 상보적이다. 완전하게 상보적인이란 또한 제 1 및/또는 제 2 핵산의 명시된 일부와 관련하여 이용될 수 있다. 예를 들면, 30개의 핵염기 안티센스 화합물의 20개의 핵염기 일부는 400개 길이의 핵염기인 표적 서열에 "완전하게 상보적"일 수 있다. 30개 핵염기 올리고뉴클레오티드의 20개 핵염기 일부는 표적 서열이 대응하는 20개 핵염기 일부를 보유하고, 여기에서 각 핵염기는 이 안티센스 화합물의 20개 핵염기 일부에 상보적이라면, 표적 서열에 완전하게 상보적이다. 동시에, 전체 30개의 핵염기 안티센스 화합물은 이 안티센스 화합물의 나머지 10개 핵염기가 이 표적 서열에 상보적인지 여부에 따라 이 표적 서열에 완전하게 상보적이거나 또는 상보적이지 않을 수 있다.
비-상보적인 핵염기의 위치는 안티센스 화합물의 5' 단부 또는 3' 단부일 수 있다. 대안으로, 비-상보적인 핵염기 또는 핵염기들은 이 안티센스 화합물의 내부 위치에 있을 수 있다. 2가지 또는 그 이상의 비-상보적인 핵염기들이 존재할 때, 이들은 인접해있거나 (즉 연계된), 또는 인접해있지 않을 수 있다. 한 구체예에서, 비-상보적인 핵염기는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드의 윙 분절에 위치한다.
특정 구체예들에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 핵염기, 또는 최대 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 핵염기인 안티센스 화합물들은 표적 핵산, 이를 테면 HBV 핵산, 또는 이의 명시된 일부에 대해 4개, 3개, 2개 또는 1개의 비-상보적인 핵염기(들)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 길이가 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 핵염기들, 또는 최대 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 핵염기인 안티센스 화합물들은 표적 핵산, 이를 테면 HBV 핵산, 또는 이의 명시된 일부에 대해 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 비-상보적인 핵염기(들)을 포함한다.
제공된 안티센스 화합물들은 표적 핵산의 일부에 상보적인 것들을 또한 포함한다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "일부(portion)"는 표적 핵산의 영역 또는 분절 안에 인접(즉, 연계된) 핵염기들의 한정된 수를 지칭한다. "일부"는 안티센스 화합물의 인접 핵염기들의 한정된 수를 또한 지칭할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 8개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 9개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 10개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 11개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 12개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 13개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 14개 핵염기 일부에 상보적이다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들은 표적 분절의 최소한 15개 핵염기 일부에 상보적이다. 또한, 표적 분절의 최소한 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 그 이상의 핵염기 일부, 또는 이들 값중 임의의 2개의 의해 한정되는 범위의 핵염기 일부에 상보적인 안티센스 화합물 또한 고려된다.
동일성(Identity)
본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들은 특정 Isis 번호 또는 이의 일부로 나타내는 특정 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 또는 화합물에 한정된 동일성 %을 보유할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 안티센스 화합물은 동일한 핵염기 쌍형성 능력을 보유한다면, 본 명세서에서 공개된 서열과 동일하다. 예를 들면, 공개된 DNA 서열에서 티미딘을 대신하여 우라실을 함유하는 RNA는 우라실과 티미딘 모두 아데닌과 쌍을 이루기 때문에 이 DNA 서열과 동일한 것으로 간주될 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 짧아진 그리고 연장된 형태의 이 안티센스 화합물들 뿐만 아니라 본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들과 비교하여 동일하지 않는 염기들을 보유하는 화합물 또한 고려된다. 동일하지 않는 염기들은 서로 인접해있거나 이 안티센스 화합물을 통하여 분산되어 있을 수 있다. 안티센스 화합물의 동일성 %은 비교되는 서열에 대해 동일한 염기 쌍형성을 하는 염기들의 수에 따라 계산된다.
특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물들, 또는 이의 일부들은 본 명세서에서 공개된 하나 또는 그 이상의 안티센스 화합물들 또는 서열 번호, 또는 이의 일부에 최소한 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다.
특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물의 일부는 이 표적 핵산의 대등한 길이의 일부와 비교된다. 특정 구체예들에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 핵염기 일부는 이 표적 핵산의 대등한 길이의 일부와 비교된다.
특정 구체예들에서, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드의 일부는 이 표적 핵산의 대등한 길이의 일부와 비교된다. 특정 구체예들에서, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개의 핵염기 일부는 이 표적 핵산의 대등한 길이의 일부와 비교된다.
변형들(Modifications)
뉴클레오시드는 염기-슈가 조합이다. 뉴클레오티드의 핵염기 (또한 염기로도 알려짐) 일부는 보통 헤테로시이클 염기 모이어티다. 뉴클레오티드들은 뉴클레오시드의 슈가 일부에 공유적으로 연계된 포스페이트 기를 더 포함하는 뉴클레오시드들이다. 펜토푸라노실 슈가를 포함하는 뉴클레오시드들의 경우, 포스페이트 기는 슈가의 2', 3' 또는 5' 히드록실 모이어티에 연계될 수 있다. 직선의 폴리머 올리고뉴클레오티드를 만들기 위하여 서로에 대해 인접한 뉴클레오시드의 공유 링키지를 통하여 올리고뉴클레오티드가 형성된다. 올리고뉴클레오티드 구조 안에, 포스페이트 기들은 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드간 링키지를 형성할 때 흔히 지칭된다.
안티센스 화합물들에 대한 변형은 뉴클레오시드간 링키지들, 슈가 모이어티들, 또는 핵염기들에 대한 치환들 또는 변화들을 포괄한다. 변형된 안티센스 화합물들은 바람직한 성질들, 이를 테면, 예를 들면, 강화된 세포의 취입, 핵산 표적에 대한 강화된 친화력, 뉴클레아제 존재할 때 증가된 안정성, 또는 증가된 억제성 활성과 같은 바람직한 성질 때문에 고유한 형태보다 대개 바람직하다.
표적 핵산에 대하여 짧아진 또는 절두된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 결합 친화력를 증가시키기 위하여 화학적으로 변형된 뉴클레오시드들이 또한 이용될 수 있다. 결과적으로, 이러한 화학적으로 변형된 뉴클레오시드들을 보유하는 더 짧아진 안티센스 화합물들을 이용하여 필적할 수준의 결과들을 흔히 얻을 수 있다.
변형된 뉴클레오시드간 링키지들(Modified Internucleoside Linkages)
RNA와 DNA의 자연적으로 생성된 뉴클레오시드간 링키지는 3' 에서 5'의 포스포디에스테르 링키지다. 바람직한 성질들 이를 테면, 예를 들면, 강화된 세포의 취입, 핵산 표적에 대한 강화된 친화력, 그리고 뉴클레아제 존재할 때 증가된 안정성 때문에, 하나 또는 그 이상의 변형된, 즉 비-자연적으로 생성되는, 뉴클레오시드간 링키지들을 보유하는 안티센스 화합물들은 자연적으로 생성되는 뉴클레오시드간 링키지들을 보유하는 안티센스 화합물보다 우선하여 대개 선택된다.
변형된 뉴클레오시드간 링키지들을 보유하는 올리고뉴클레오티드들은 인 원자를 간직하는 뉴클레오시드간 링키지 뿐만 아니라 인원자를 보유하지 않는 뉴클레오시드간 링키지들도 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포로아미데이트, 그리고 포스포로티오에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 인을 함유하는 그리고 인을 함유하지 않는 링키지들을 제조하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다.
특정 구체예들에서, HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물들은 하나 또는 그 이상의 변형된 뉴클레오시드간 링키지들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 링키지들이다. 특정 구체예들에서, 안티센스 화합물의 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 링키지다.
변형된 슈가 모이어티들(Modified Sugar Moieties)
본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들은 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 뉴클레오시드들을 함유할 수 있는데, 여기에서 슈가 기는 변형되었다. 이러한 슈가 변형된 뉴클레오시드들은 강화된 뉴클레아제 안정성, 증가된 결합 친화력, 또는 일부 기타 유익한 생물학적 성질을 이 안티센스 화합물들에 부여할 수 있다. 특정 구체예들에서, 뉴클레오시드들은 화학적으로 변형된 리보푸라노오스 고리 모이어티를 포함한다. 화학적으로 변형된 리보푸라노오스 고리들의 예로는 치환체 집단들의 추가(5' 그리고 2' 치환기 기들을 포함하는); 넌-제미날 고리 원자들의 다리형성에 의해 이륜 핵산 (BNA)의 형성; 리보실 고리 산소 원자는 S, N(R), 또는 C(R1)(R)2(R = H, C1-C12 알킬 또는 보호기)로 대체; 그리고 이의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학적으로 변형된 슈가들의 예로는 2'-F-5'-메틸 치환된 뉴클레오시드 (2008년 8월 21일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO 2008/101157, 5', 2'-비스 치환된 뉴클레오시드들을 공개 참고), 리보실 고리 산소 원자를 2'-위치에서 더 치환된 S로 대체 (2005년 6월 16일자로 공개된 U.S. 특허 출원US2005/0130923 참고), 또는 대안으로, BNA의 5'-치환 (2007년 11월 22일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO 2007/134181 참고, 여기에서 LNA는 예를 들면, 5'-메틸 또는5'-비닐 기로 치환됨)을 포함한다.
변형된 슈가 모이어티들을 보유하는 뉴클레오시드들의 예로는 5'-비닐, 5'-메틸 (R 또는 S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3, 그리고 2'-O(CH2)2OCH3 치환기 기들을 포함하는 뉴클레오시드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2' 위치에서 치환기는 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, OCF3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), 그리고 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)으로부터 또한 선택될 수 있는데, 이때 각 Rm 및 Rn은 독립적으로, H 또는 치환된 또는 치환안된 C1-C10 알킬이다.
*본 명세서에서 이용된 것과 같이, "이륜 뉴클레오시드들"은 이륜 슈가 모이어티를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오시드들을 지칭한다. 이륜 뉴클레오시드들의 예로는 4'과 2' 리보실 고리 원자들 사이에 다리를 포함하는 뉴클레오시드들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 안티센스 화합물들은 하나 또는 그 이상의 이륜 뉴클레오시드들을 포함하는데 여기에서 다리는 4'에서 2'으로 이륜 뉴클레오시드를 포함한다. 이러한 4'에서 2'으로 이륜 뉴클레오시드들의 예로는 다음 식중 하나를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)-O-2' (cEt) 그리고 4'-CH(CH2OCH3)-O-2', 및 이의 유사체들(2008년 7월 15일자로 등록된 U.S. 특허 7,399,845 참고); 4'-C(CH3)(CH3)-O-2', 그리고 이의 유사체들(2009년 1월 8일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO2009/006478 참고); 4'-CH2-N(OCH3)-2', 및 이의 유사체들(2008년 12월 11일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO2008/150729 참고); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (2004년 9월 2일자로 공개된 U.S. 특허 출원 US2004/0171570참고); 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기에서 R은 H, C1-C12 알킬, 또는 보호기임(2008년 9월 23일자로 등록된 U.S. 특허 7,427,672 참고); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (Chattopadhyaya, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 118-134); 그리고 4'-CH2-C(=CH2)-2', 그리고 이의 유사체들(2008년 12월 8일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO 2008/154401 참고)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한 예를 들면: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129(26) 8362-8379 (Jul. 4, 2007); Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; U.S. 특허 번호 U.S. 6,670,461, 7,053,207, 6,268,490, 6,770,748, 6,794,499, 7,034,133, 6,525,191, 7,399,845; 공개된 PCT 국제 출원 WO 2004/106356, WO 94/14226, WO 2005/021570, 그리고 WO 2007/134181; U.S. 특허 공개 번호 US2004/0171570, US2007/0287831, 및US2008/0039618; 그리고 U.S. 특허 일련 번호들 12/129,154, 60/989,574, 61/026,995, 61/026,998, 61/056,564, 61/086,231, 61/097,787, 및 61/099,844; 그리고 PCT 국제 출원 번호 PCT/US2008/064591, PCT/US2008/066154, 및PCT/US2008/068922를 참고한다. 전술한 각 이륜 뉴클레오시드들은 예를 들면 α-L-리보푸라노오스 및 β-D-리보푸라노오스를 포함하는 하나 또는 그 이상의 입체화학 슈가 구성들 가지도록 만들 수 있다(1999년 3월 25일 WO 99/14226로 공개된 PCT 국제 출원 PCT/DK98/00393 참고).
특정 구체예들에서, BNA 뉴클레오시드들의 이륜 슈가 모이어티들은 펜토푸라노실 슈가 모이어티의 4'과 2' 위치 사이에 최소한 한 개의 다리를 보유하는 화합물들을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기에서 이러한 다리들은 -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 내지 4개의 연계된 기들을 독립적으로 포함하고;
여기에서:
x는 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
각 Ra 및 Rb는 독립적으로, H, 보호기, 히드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로시이클 라디칼, 치환된 헤테로시이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환의 라디칼, 치환된 C5-C7 지환의 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 술포닐 (S(=O)2-J1), 또는 술폭실 (S(=O)-J1)이고; 그리고
각 J1 및 J2는 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로시이클 라디칼, 치환된 헤테로시이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 또는 보호기이다.
특정 구체예들에서, 이륜 슈가 모이어티의 다리는 -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- 또는, -C(RaRb)-O-N(R)-이다. 특정 구체예들에서, 이 다리는 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2', 그리고 4'-CH2-N(R)-O-2'-이며, 여기에서 각 R은 독립적으로, H, 보호기, 또는 C1-C12 알킬이다.
특정 구체예들에서, 이륜 뉴클레오시드들은 이성체 형상에 의해 더욱 한정된다. 예를 들면, 4'-2' 메틸렌-옥시 다리를 포함하는 뉴클레오시드는 α-L 형상 또는 β-D 형상일 수 있다. 이미, α-L-메틸렌옥시 (4' -CH2-O-2') BNA's는 안티센스 활성을 보이는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 병합되었다(Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372).
특정 구체예들에서, 이륜 뉴클레오시드들은 하기에서 도시된 것과 같이, (A) α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA , (B) β-D-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA , (C) 에틸렌옥시 (4'-(CH2)2-O-2') BNA , (D) 아미노옥시 (4'-CH2-O-N(R)-2') BNA, (E) 옥시아미노 (4'-CH2-N(R)-O-2') BNA, (F) 메틸(메틸렌옥시) (4'-CH(CH3)-O-2') BNA, (G) 메틸렌-티오 (4'-CH2-S-2') BNA, (H) 메틸렌-아미노 (4'-CH2-N(R)-2') BNA, (I) 메틸 카르보사이클 (4'-CH2-CH(CH3)-2') BNA, 그리고 (J) 프로필렌 카르보사이클 (4'-(CH2)3-2')을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure pat00002
여기에서 Bx는 염기 모이어티이며, R은 독립적으로, H, 보호기 또는 C1-C12 알킬이다.
특정 구체예들에서, 화학식 I을 보유하는 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00003
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이며;
-Qa-Qb-Qc-는 -CH2-N(Rc)-CH2-, -C(=O)-N(Rc)-CH2-, -CH2-O-N(Rc)-, -CH2-N(Rc)-O-, 또는 -N(Rc)-O-CH2이고;
Rc는 C1-C12 알킬 또는 아미노 보호 기이며; 그리고
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이다.
특정 구체예들에서, 화학식 II를 보유하는 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00004
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이며;
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이며;
Za는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 아실, 치환된 아실, 치환된 아미드, 티올, 또는 치환된 티오이다.
한 구체예에서, 각 치환된 기들은 할로겐, 옥소, 히드록실, OJc, NJcJd, SJc, N3, OC(=X)Jc, 그리고 NJeC(=X)NJcJd,로부터 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 다중 치환되며, 여기에서 각 Jc, Jd, 및 Je는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이며, 그리고 X는 O 또는 NJc이다.
특정 구체예들에서, 화학식 III을 보유한 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00005
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이며;
Zb는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 치환된 아실 (C(=O)-)이다.
특정 구체예들에서, 화학식 IV를 보유하는 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00006
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이며;
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이며;
Rd는 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고;
각 qa, qb, qc 및 qd는 독립적으로, H, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6알키닐, C1-C6 알콕실, 치환된 C1-C6 알콕실, 아실, 치환된 아실, C1-C6 아미노알킬, 또는 치환된 C1-C6 아미노알킬이다.
특정 구체예들에서, 화학식 V를 보유한 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00007
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이고;
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이며;
각 qa, qb, qe 및 qf는 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, 치환된 C1-C12 알콕시, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk 또는 N(H)C(=S)NJjJk이고;
또는 qe 와 qf는 함께 =C(qg)(qh)이다;
qg 및 qh는 각각 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬, 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA 단량체들 아데닌, 시토신, 구아닌, 5-메틸-시토신, 티민, 및 우라실의 합성 및 준비와 함께 이들의 올리고머화, 그리고 핵산 인지 성질들이 설명되었다(예컨대, Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNAs 및 이의 제조 또한 WO 98/39352 및 WO 99/14226에서 설명되었다.
메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, 메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') BNA, 그리고 2'-티오-BNAs의 유사체들 또한 제조되었다(예컨대, Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222 참고). 핵산 중합효소용 기질로써 올리고데옥시리보뉴클레오티드 이중나선을 포함하는 잠금 뉴클레오시드 유사체들의 제조 또한 설명되었다(예컨대, Wengel et al., WO 99/14226 참고). 더욱이, 새로운 형태학적으로 제한된 고-친화력 올리고뉴클레오티드 유사체인 2'-아미노-BNA의 합성이 당업계에서 설명되었다(예컨대, Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039 참고). 추가적으로, 2'-아미노- 그리고 2'-메틸아미노-BNA's가 제조되었고, 상보적인 RNA 및 DNA 가닥들과 이들의 이중나선의 열 안정성은 이미 보고되었다.
특정 구체예들에서, 화학식 VI를 보유하는 이륜 뉴클레오시드:
Figure pat00008
여기에서:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이며;
Ta 및 Tb는 각각 독립적으로, H, 히드록실 보호 기, 접합체 기, 반응활성 인 기, 인 모이어티, 또는 지지 매질에 공유적 부착이며;
각 qi, qj, qk 및 ql는 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕실, 치환된 C1-C12 알콕실, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk, 또는 N(H)C(=S)NJjJk이며; 그리고
qi와 qj 또는 ql과 qk는 함께 =C(qg)(qh)이며, 여기에서 qg 및 qh는 각 독립적으로, H, 할로겐, C1-C12 알킬, 또는 치환된 C1-C12 알킬이다.
4'-(CH2)3-2' 다리와 알케닐 유사체, 다리 4'-CH=CH-CH2-2'을 보유하는 하나의 카르보사이클 이륜 뉴클레오시드가 설명되었다(예컨대, Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 그리고 Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). 카르보사이클 이륜 뉴클레오시드들의 합성 및 제조와 함께 이들의 올리고머화 및 생화학 연구 또한 설명되었다(예컨대, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379 참고).
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "이륜 뉴클레오시드(bicyclic nucleoside)"은 슈가 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하고, 이에 의해 이륜 슈가 모이어티를 형성하는 뉴클레오시드를 지칭한다. 특정 구체예들에서, 이 다리는 슈가 고리의 2' 탄소와 또다른 탄소를 연결한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "4'-2' 이륜 뉴클레오시드" 또는 "4'에서 2'으로 이륜 뉴클레오시드"는 2' 탄소 원자와 4' 탄소 원자를 연결하는 다리를 포함하는 푸라노오스 고리를 포함하는 이륜 뉴클레오시드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "일환(monocylic) 뉴클레오시드들"은 이륜 슈가 모이어티들이 아닌 변형된 슈가 모이어티들을 포함하는 뉴클레오시드들을 지칭한다. 특정 구체예들에서, 뉴클레오시드의 슈가 모이어티, 또는 슈가 모이어티 유사체는 임의의 위치에서 변형되거나 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "2'-변형된 슈가(modified sugar)"은 2' 위치에서 변형된 푸라노실 슈가를 의미한다. 특정 구체예들에서, 이러한 변형들은 치환된 그리고 치환안된 알콕시, 치환된 그리고 치환안된 티오알킬, 치환된 그리고 치환안된 아미노 알킬, 치환된 그리고 치환안된 알킬, 치환된 그리고 치환안된 알릴, 및 치환된 그리고 치환안된 알키닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 할로겐화물로부터 선택된 치환기들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 2' 변형들은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 치환기들로부터 선택된다: O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, OCH2C(=O)N(H)CH3, 그리고 O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2, 이때 n과 m은 1 내지 약 10이다. 기타 2'- 치환기들은 또한 다음으로부터 선택된 다: C1-C12 알킬; 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; 알카릴; 아랄킬; O-알카릴 또는 O-아랄킬; SH; SCH3; OCN; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; SOCH3; SO2CH3; ONO2; NO2; N3; NH2; 헤테로시클로알킬; 헤테로시클로알카릴; 아미노알킬아미노; 폴리알킬아미노; 치환된 실일; RNA 절단기; 리포터기; 삽입기(intercalator); 약력학 성질들을 개선시키는 기; 그리고 안티센스 화합물의 약동학 성질을 개선시키는 기, 그리고 기타 유사한 성질들을 보유한 치환기들. 특정 구체예들에서, 변형된 뉴클레오시드들은 2'-MOE 측쇄를 포함한다(예컨대, Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000 참고). 이러한 2'-MOE 치환은 변형안된 뉴클레오시드들과 기타 변형된 뉴클레오시드들, 이를 테면 2'- O-메틸, O-프로필, 및 O-아미노프로필과 비교하였을 때 개선된 결합 친화력을 보유하는 것으로 설명되었다. 2'-MOE 치환기를 보유하는 올리고뉴클레오티드들 또한 생체내 사용을 위한 가능한 특징들을 가진 유전자 발현의 안티센스 저해물질들로 나타났다(예컨대, Martin, P., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; 그리고 Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "변형된 테트라하이드로피란(tetrahydropyran) 뉴클레오시드" 또는 "변형된 THP 뉴클레오시드"는 보통의 뉴클레오시드들에서 펜토푸라노실 잔기를 대신하여 치환된 6-원(membered) 테트라하이드로피란 "슈가"(슈가 대행체)를 보유하는 뉴클레오시드를 의미한다. 변형된 THP 뉴클레오시드들은 당업계에서 헥시톨 핵산 (HNA), 아니톨 핵산 (ANA), 마니톨 핵산 (MNA)로 지칭되는 것들(Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. (2002) 10:841-854), 플루오로 HNA (F-HNA), 또는 화학식 X를 보유하는 화합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
화학식 X:
Figure pat00009
여기에서 화학식 X의 전술한 최소한 한 개의 테트라히드로피란 뉴클레오시드 각각에 대해 독립적으로:
Bx는 헤테로시이클 염기 모이어티이며;
T3과 T4는 각각 독립적으로 테트라히드로피란 뉴클레오시드 유사체를 이 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오시드간 연결기이거나 또는 T3과 T4중 하나는 테트라히드로피란 뉴클레오시드 유사체를 이 안티센스 화합물에 연결시키는 뉴클레오시드간 연결기이고, 그리고 T3과 T4중 다른 하나는 H, 히드록실 보호 기, 연계된 접합체기, 또는 5' 또는 3'-말단 기이고;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6 알키닐이고; 그리고
R1과 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐, 치환된 또는 치환안된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, 및 CN으로부터 선택되며, 여기에서 X는 O, S, 또는 NJ1이고 그리고 각 J1, J2, 및 J3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 구체예들에서, 화학식 X의 변형된 THP 뉴클레오시드들이 제공되는데, 여기에서 qm, qn, qp, qr, qs, qt, 및 qu는 각각 H이다. 특정 구체예들에서, qm, qn, qp, qr, qs, qt, 및 qu중 최소한 한 개는 H가 아니다. 특정 구체예들에서, qm, qn, qp, qr, qs, qt, 및 qu중 최소한 한 개는 메틸이다. 특정 구체예들에서, 화학식 X의 THP 뉴클레오시드들이 제공되는데, 여기에서 R1과 R2 중 하나는 F이다. 특정 구체예들에서, R1은 플로오르이고 R2는 H이며, R1은 메톡시이고 R2는 H이며, 그리고 R1 은 메톡시에톡시이고 R2는 H이다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "2'-변형된 뉴클레오시드" 또는 "2'-치환된 뉴클레오시드"는 푸라노오스 고리의 2' 위치에 H 또는 OH를 제외한 치환기를 포함하는 슈가를 포함하는 뉴클레오시드를 지칭한다. 2'-변형된 뉴클레오시드들은 슈가 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 다리는 2' 탄소와 슈가 고리의 또다른 탄소를 연결시키는 이륜 뉴클레오시드들, 다리를 형성하지 않는 2'치환기들, 이를 테면 알릴, 아미노, 아지도, 티오, O-알릴, O-C1-C10 알킬, -OCF3, O-(CH2)2-O-CH3, 2'-O(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), 또는 O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)을 가진 뉴클레오시드들을 포함하나 이에 한정되지 않고, 이때 각 Rm과 Rn은 독립적으로, H 또는 치환된 또는 치환안된 C1-C10 알킬이다. 2'-변형된 뉴클레오시드들은 예를 들면, 이 슈가의 다른 위치 및/또는 핵염기에서 기타 변형들을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "2'-F"는 2' 위치에서 플로오르기를 포함하는 슈가를 말한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "2'-OMe" 또는 "2'-OCH3" 또는 "2'-O-메틸"은 각각 이 슈가 고리의 2' 위치에 -OCH3 기를 포함하는 슈가를 포함하는 뉴클레오시드를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "올리고뉴클레오티드"는 다수의 연계된 뉴클레오시드들을 포함하는 화합물을 지칭한다. 특정 구체예들에서, 다수의 뉴클레오시드들중 하나 또는 그 이상이 변형된다. 특정 구체예들에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 또는 그 이상의 리보뉴클레오시드들 (RNA) 및/또는 데옥시리보뉴클레오시드들 (DNA)을 포함한다.
안티센스 화합물 안으로 통합시키기 위하여 뉴클레오시드들을 변형시키는데 이용될 수 있는 많은 기타 바이시글로 및 트리시클로 슈가 대행체 고리계들 또한 당업계에 잘 공지되어 있다(예컨대, 검토 문헌: Leumann, J. C, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841-854). 이러한 고리계들은 활성을 강화시키기 위하여 다양한 추가 치환들을 겪을 수 있다.
변형된 슈가들을 만드는 방법들은 당업계 숙련자들에게 공지되어 있다.
변형된 슈가 모이어티들을 보유한 뉴클레오티드들에 있어서, 핵염기 모이어티들(천연, 변형된, 또는 이의 조합)은 적절한 핵산 표적과의 혼성화를 위하여 유지된다.
특정 구체예들에서, 안티센스 화합물들은 변형된 슈가 모이어티들을 보유하는 하나 또는 그 이상의 뉴클레오티드들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가 모이어티는 2'-MOE이다. 특정 구체예들에서, 2'-MOE 변형된 뉴클레오티드들은 갭머 모티프에 배치된다. 특정 구체예들에서, 이 변형된 슈가 모이어티는 cEt이다. 특정 구체예들에서, cEt 변형된 뉴클레오티드들은 갭머 모티프의 윙을 통하여 배치된다.
약학적 조성물들을 제형화시키기 위한 조성물들과 방법들(Compositions and Methods for Formulating Pharmaceutical Compositions)
안티센스 올리고뉴클레오티드들은 약학적 조성물들 또는 제제를 만들기 위하여 약학적으로 수용가능한 활성 또는 비활성 물질들과 혼합될 수 있다. 약학적 조성물들을 제형화시키기 위한 조성물들과 방법들은 투여 경로, 질환 정도, 또는 투여되는 약량을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 기준에 따라 달라진다.
HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물은 이 안티센스 화합물에 적합한 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 매개체를 복합시킴으로써 약학적 조성물에 이용될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 희석제는 포스페이트-완충된 함염물 (PBS)이다. PBS는 장관외로 운반되는 조성물에서 사용하기에 적합한 희석제다. 따라서, 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에서 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물과 약학적으로 수용가능한 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 이용된다. 특정 구체예들에서, 약학적으로 수용가능한 희석제는 PBS다. 특정 구체예들에서, 이 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드다.
안티센스 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들은 임의의 약학적으로 수용가능한 염들, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염들, 또는 인간을 포함하는 동물에 투여할 때 생물학적으로 활성 대사물질 또는 이의 잔기를 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 기타 올리고뉴클레오티드를 포괄한다. 따라서, 예를 들면, 이러한 공개는 또한 안티센스 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들, 프로드럭, 이러한 프로드럭의 약학적으로 수용가능한 염들, 그리고 기타 생물등가체들로 이어진다. 적합한 약학적으로 수용가능한 염들은 나트륨 및 칼륨 염들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
프로드럭은 화성 안티센스 화합물을 형성하기 위하여 신체내 내생성 뉴클레아제에 의해 절단되는 안티센스 화합물의 한 단부 또는 양 단부 모두에 추가 뉴클레오시드들을 통합시키는 것을 포함한다.
접합된 안티센스 화합물들(Conjugated Antisense compounds)
안티센스 화합물들은 생성된 안티센스 올리고뉴클레오티드들의 활성, 세포의 분포 또는 세포의 취입을 강화시키는 하나 또는 그 이상의 모이어티들 또는 접합체에 공유적으로 연계될 수 있다. 전형적인 접합체 기들은 콜레스테롤 모이어티들 및 지질 모이어티들을 포함한다. 추가 접합체 기들은 탄수화물, 포스포리피드, 바이오틴, 페나진, 엽산, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 및 염료를 포함한다.
안티센스 화합물들은 성질들 이를 테면, 예를 들면, 뉴클레아제 안정성과 같은 성질을 강화시키기 위하여 안티센스 화합물들의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단 모두에 일반적으로 부탁된 하나 또는 그 이상의 안정화기를 보유하도록 또한 변형될 수 있다. 안정화기에는 캡(cap) 구조가 포함된다. 이들 말단 변형들은 엑소뉴클레아제 분해로부터 말단 핵산을 보유하는 안티센스 화합물을 보호하고, 그리고 세포 안에서 운반 및/또는 국소화를 지원할 수 있다. 캡은 5'-말단 (5'-캡), 또는 3'-말단 (3'-캡)에 존재할 수 있고, 또는 양 말단 모두에 존재할 수 있다. 캡 구조는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 거꾸로된(inverted) 데옥시 아베이직(abasic) 캡이다. 더욱이 뉴클레아제 안정성을 부여하기 위하여 안티센스 화합물의 한 쪽 단부 또는 양 단부에 캡을 씌우는데 이용될 수 있는 3' 및 5'-안정화 기들은 2003년 1월 16일자로 공개된 WO 03/004602에서 개시하는 것들을 포함한다.
세포 배양 및 안티센스 화합물들의 처리(Cell culture and antisense compounds treatment)
HBV 핵산의 수준, 활성 또는 발현에서 안티센스 화합물들의 효과는 다양한 세포 유형들에서 시험관내 테스트될 수 있다. 이러한 분석에 이용되는 세포 유형들은 상업적인 판매인(예컨대 American Type Culture Collection, Manassus, VA; Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC; Clonetics Corporation, Walkersville, MD)으로부터 얻을 수 있고, 시판되는 이용가능한 시약들을 이용하여 판매상들의 지시에 따라 배양된다(예컨대 Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). 실례가 되는 세포 유형들은 HuVEC 세포들, b.END 세포들, HepG2 세포들, Hep3B 세포들, 그리고 1차 간 세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오티드들의 시험관내 테스트(In vitro testing of antisense oliogonucleotides)
세포들을 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리하는 방법들에 여기에서 설명되는데, 이 방법들은 다른 안티센스 화합물들로 처리될 경우 적절하게 변형될 수 있다.
세포들은 이 세포들이 배양에서 대략적으로 60-80% 합류(confluency)에 도달될 때 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리될 수 있다.
배양된 세포들 안으로 안티센스 올리고뉴클레오티드를 도입시키는데 흔히 이용되는 한 가지 시약은 양이온 지질 형질감염 시약 LIPOFECTIN (Invitrogen, Carlsbad, CA)이다. 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 최종 농도를 얻기 위하여 OPTI-MEM 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 LIPOFECTIN과 혼합되며, LIPOFECTIN 농도는 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드 당 2 내지 12μg/mL 범위가 될 수 있다.
배양된 세포들 안으로 안티센스 올리고뉴클레오티드를 도입시키는데 이용되는 또다른 시약은 LIPOFECTAMINE (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 최종 농도를 얻기 위하여 OPTI-MEM 1 환원된 혈청 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 LIPOFECTAMINE 과 혼합되며, LIPOFECTAMINE 농도는 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드 당 2 내지 12μg/mL 범위가 될 수 있다.
배양된 세포들 안으로 안티센스 올리고뉴클레오티드를 도입시키는데 이용되는 또다른 기술은 전기천공(electroporation)을 포함한다.
세포들은 통상적인 방법들에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리후 16-24시간 시점에 세포들을 수거하는데, 이때 당업계에 잘 공지되어 있는 그리고 본 명세서에서 설명되는 방법들을 이용하여 표적 핵산의 RNA 또는 단백질 수준이 측정된다. 일반적으로, 치료가 다중 복제물에서 실시될 때, 데이터는 복제 처리의 평균으로 제시된다.
이용되는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 농도는 세포계 마다 변화된다. 특정 세포계를 위한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오티드 농도를 결정하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. LIPOFECTAMINE로 형질감염될 때, 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 1 nM 내지 300 nM 범위의 농도에서 이용되는 것이 일반적이다. 전기천공으로 형질감염될 때, 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 625 nM 내지 20,000nM 범위의 농도에서 이용되는 것이 일반적이다.
RNA 단리(RNA Isolation)
전체 세포의 RNA 또는 poly(A)+ mRNA에서 RNA 분석을 실행할 수 있다. RNA 단리 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. RNA는 당업계에 잘 공지되어 있는 방법들, 예를 들면, TRIZOL Reagent (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여 제조업자의 추천 프로토콜에 따라 준비될 수 있다.
표적 수준 또는 발현의 억제 분석(Analysis of inhibition of target levels or expression)
HBV 핵산의 수준 또는 발현의 억제는 당업계에 잘 공지되어 있는 다양한 방법들에서 분석될 수 있다. 예를 들면, 표적 핵산 수준은 예컨대, 노던 블랏(Northern blot) 분석, 경쟁적 폴리메라제 쇄 반응 (PCR), 또는 정량적 실시간 PCR에 의해 정량화될 수 있다. RNA 분석은 전체 세포의 RNA 또는 poly(A)+ mRNA에서 실시될 수 있다. RNA 단리 당업들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 노던 블랏 분석 또한 당업계에서 일상적인 것이다. 정량적 실시간 PCR은 시판되는 이용가능한 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 Sequence Detection System, (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 제조업자의 지시에 따라 편리아게 실시될 수 있다.
표적 RNA 수준의 정량적 실시간 PCR 분석(Quantitative Real-Time PCR Analysis of Target RNA Levels)
표적 RNA 수준의 정량화는 제조업자의 지시에 따라 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 Sequence Detection System (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 정량적 실시간 PCR에 의해 실행될 수 있다. 정량적 실시간 PCR 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다.
실시간 PCR 전에, 단리된 RNA는 역전사효소(RT) 반응을 겪게 되고, 이 반응에서 실시간 PCR 증폭용 기질로 이용되는 상보적인 DNA (cDNA)가 생산된다. RT 및 실시간 PCR 반응은 동일한 시료 웰에서 순차적으로 실행된다. RT 및 실시간 PCR 시약들은 Invitrogen (Carlsbad, CA)에서 구할 수 있다. RT 실시간-PCR 반응은 당업계 숙련자들에게 공지된 방법들에 의해 실행된다.
실시간 PCR에 의해 수득된 유전자 (또는 RNA) 표적 양은 발현이 일정한 유전자, 이를 테면 시클로필린 A의 발현 수준을 이용하거나, 또는 RIBOGREEN (Invitrogen, Inc. Carlsbad, CA)을 이용하여 총 RNA를 정량화함으로써 표준화시킨다. 시클로필린 A 발현은 실시간 PCR에 의해, 표적과 동시에, 다양하게 또는 별도로 운영함으로써 정량화된다. 총 RNA는 RIBOGREEN RNA 정량화 시약 (Invetrogen, Inc. Eugene, OR)을 이용하여 정량화된다. RIBOGREEN에 의한 RNA 정량화 방법들은 Jones, L.J., et al, (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)에서 교시된다. CYTOFLUOR 4000 기구(PE Applied Biosystems)를 이용하여 RIBOGREEN 형광발광을 측정한다.
HBV 핵산에 혼성화되도록 프로브 및 프라이머들이 기획된다. 실시간 PCR 프로브 및 프라이머를 기획하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 소프트웨어, 이를 테면 프라이머 EXPRESS Software (Applied Biosystems, Foster City, CA)의 이용을 포함할 수 있다.
표적 DNA 수준의 정량적 실시간 PCR 분석(Quantitative Real-Time PCR Analysis of Target DNA Levels)
표적 DNA 수준의 정량화는 제조업자의 지시에 따라 ABI PRISM 7600, 7700, 또는 7900 Sequence Detection System (PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)을 이용하여 정량적 실시간 PCR에 의해 실행될 수 있다. 정량적 실시간 PCR의 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다.
실시간 PCR에 의해 수득된 유전자 (또는 DNA) 표적 양은 발현이 일정한 유전자, 이를 테면 시클로필린 A의 발현 수준을 이용하거나, 또는 RIBOGREEN (Invitrogen, Inc. Carlsbad, CA)을 이용하여 총 RNA를 정량화함으로써 표준화시킨다. 시클로필린 A 발현은 실시간 PCR에 의해, 표적과 동시에, 다양하게 또는 별도로 운영함으로써 정량화된다. 총 DNA는 RIBOGREEN RNA 정량화 시약 (Invetrogen, Inc. Eugene, OR)을 이용하여 정량화된다. RIBOGREEN에 의한 DNA 정량화 방법들은 Jones, L.J., et al, (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)에서 교시된다. CYTOFLUOR 4000 기구(PE Applied Biosystems)를 이용하여 RIBOGREEN 형광발광을 측정한다.
HBV 핵산에 혼성화되도록 프로브 및 프라이머들이 기획된다. 실시간 PCR 프로브 및 프라이머를 기획하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 소프트웨어, 이를 테면 프라이머 EXPRESS Software (Applied Biosystems, Foster City, CA)의 이용을 포함할 수 있다.
단백질 수준의 분석(Analysis of Protein Levels)
HBV 핵산의 안티센스 억제는 HBV 단백질 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. HBV의 단백질 수준은 당업계에 잘 공지되어 있는 다양한 방법들, 이를 테면, 면역침전(immunoprecipitation), 웨스턴 블랏 분석 (면역블랏팅), 효소-연계된 면역흡착 분석(ELISA), 정량적인 단백질 분석, 단백질 활성 분석(예를 들면, 카스파제 활성 분석), 면역조직화학, 면역세포화학 또는 형광발광-활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 평가되거나 또는 정량화된다. 표적을 지향하는 항체들은 다양한 원천, 이를 테면 항체의 MSRS 카탈로그(Aerie Corporation, Birmingham, MI)로부터 확인 및 획득될 수 있거나, 또는 당업계에 잘 공지되어 있는 통상적인 단일클론성 또는 다중클론성 항체 생성 방법들을 통하여 준비될 수 있다.
안티센스 화합물들의 생체내 테스트(In vivo testing of antisense compounds)
안티센스 화합물들, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 HBV의 발현을 억제시키고, 표현형 변화를 만드는 이들의 능력을 평가하기 위하여 동물에서 테스트되었다. 테스트는 정상적인 동물, 또는 실험적 질환 모델에서 실행될 수 있다. 동물에 투여하기 위하여, 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 약학적으로 수용가능한 희석제, 이를 테면 포스페이트-완충된 함염물에서 제형화된다. 투여는 장관외 경로의 투여, 이를 테면 복막내, 정맥내, 피하, 수막강내, 그리고 뇌실내(intracerebroventricular)를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 투약량 및 투약 빈도의 계산은 당업자의 능력 범위 내에 있으며, 그리고 투여 경로 및 동물 체중과 같은 인자들에 따라 달라진다. 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리 기간 후, RNA는 간 조직으로부터 단리되고, HBV 핵산 발현에서의 변화를 측정한다. HBV DNA 수준에서 변화 또한 측정된다. HBV 단백질 수준에서의 변화 또한 측정된다. HBV HBeAg 수준에서의 변화 또는 측정된다. HBV HBsAg 수준에서의 변화 또한 측정된다.
특정 징후들(Certain Indications)
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 고리 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들을 투여하는 것을 포함하는 개체를 치료하는 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들이 제공된다. 특정 구체예들에서, 이 개체는 HBV-관련된 이상 상태를 가진다. 특정 구체예들에서, HBV 만성 감염, 염증, 섬유증, 경변, 간 암, 혈청 간염, 황달, 간 암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, 및 HBV 바이러스혈증. 특정 구체예들에서, HBV-관련된 이상 상태는 다음중 임의의 것 또는 다음의 모든 것을 포함하는 것을 보유할 수 있다: B형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스성 항원의 존재에 대한 양성 테스트와 결합될 때, 또는 B형 간염 바이러스성 항원에 특이적인 항체의 존재에 대한 양성 테스트와 결합될 때 감기-유사한 질병, 허약, 아픔, 두통, 열, 식욕 상실, 설사, 황달, 메스꺼움 및 구토, 신체의 간 부위에 걸친 통증, 흑색 또는 회색을 띈 대변, 전반적으로 가려움, 그리고 짙은 색을 띈 소변. 특정 구체예들에서, 이 개체는 HBV-관련된 이상 상태의 위험에 처해있다. 이는 B형 간염 바이러스에 감염된 개체에게 성적인 노출, 일생동안 B형 간염 바이러스 감염을 가진 개체와 같은 집에 거주하거나, B형 간염 바이러스에 감염된 인간의 혈액에 노출, 불법 약물을 주사하거나, 혈우병을 가진 사람이거나, 그리고 B형 간염이 흔한 지역을 방문하는 것을 포함하는 HBV-관련된 상태의 발생 위험 인자들을 하나 또는 그 이상 보유하는 개체들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 개체는 HBV-관련된 이상상태에 대해 치료를 요하는 것으로 확인되었다. 특정 구체예들에서 개체에서 HBV 발현을 예방적으로 감소시키는 방법들이 본 명세서에서 제공된다. 특정 구체예들은 HBV 핵산을 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적 유효량을 개체에게 투여함으로써 이러한 치료를 요하는 개체를 치료하는 것을 포함한다.
전염 경로의 중첩으로 인하여, 많은 사람들은 B형 간염 바이러스 (HBV)와 간염 C 바이러스 (HCV)에 모두 노출되었고, 그리고 그중 작은 비율은 특히 이를 테면 HBV가 만연한 아시아와 같은 지역들에서 이들 두 바이러스에 만성적으로 감염된다. HCV를 가진 사람의 최대 10%는 또한 HBV를 보유할 수 있으며, HBV를 가진 사람의 아마도 20%는 HCV에 공동-감염되는 것으로 추정된다. 그러나, B형 간염 또는 HBV-HCV 공동-감염된 개체들에서 B형 간염의 치료는 잘 연구되지 않고 있다. HCV와 HBV는 서로의 복제를 억제하는 것(모든 연구가 이러한 상호작용을 관찰한 것은 아니지만)으로 보이는 사실에 의해 치료가 복잡하다. 따라서, 완전하게 HBV를 억제하는 치료는 잠재적으로 HCV를 재-출현하게 하거나, 또는 이의 역을 허용할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 조성물들은 HBV와 HCV 모두에 감염된 환자들을 치료하는데 유익하게 이용될 수 있다. 간염 C (HCV)에 대한 예시적인 치료 선택은 인터페론, 예컨대, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 그리고 인터페론 알파콘-1을 포함한다. 페길화된 인터페론 (인터페론의 약력학적 프로파일을 개선시키는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티에 부착된 인터페론)을 이용하면 덜 빈빈하게 인터페론을 투약할 수 있다. 인터페론 알파-2b (페길화된 그리고 페길화안된)과 리바비린의 복합 요법은 일부 환자 집단에서 효과적인 것으로 나타났다. 현재 개발중인 다른 물질들은 HCV RNA 복제 저해물질들 (예컨대, ViroPharma's VP50406 시리즈), HCV 안티센스 물질들은 HCV 치료요법적 백신들, HCV 프로테아제 저해물질들, HCV 헬리카제 저해물질들 그리고 HCV 항체 요법 (단일클론성 또는 다중클론성)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들을 이용한 치료는 B형 간염 바이러스의 존재와 연관된 HBV-관련된 상태를 예방하는데 유용하다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 방법들, 화합물들, 그리고 조성물들을 이용한 치료는 HBV-관련된 상태를 예방하는데 유용하다.
한 구체예에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적으로 유효량의 투여는 이 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 판단하기 위하여 개체의 혈청 안에 HBV mRNA 수준을 모니터링하는 것을 수반한다. 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적으로 유효량의 투여는 이 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 판단하기 위하여 개체의 혈청 안에 HBV DNA 수준을 모니터링하는 것을 수반한다. 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적으로 유효량의 투여는 이 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 판단하기 위하여 개체의 혈청 안에 HBV 단백질 수준을 모니터링하는 것을 수반한다. 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적으로 유효량의 투여는 이 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 판단하기 위하여 개체의 혈청 안에 HBV S 항원 (HBsAg) 수준을 모니터링하는 것을 수반한다. 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 치료요법적으로 유효량의 투여는 이 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 판단하기 위하여 개체의 혈청 안에 HBV E 항원 (HBeAg) 수준을 모니터링하는 것을 수반한다. 의사는 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 이용하여 치료요법적 중재 양과 기간을 결정한다.
특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물을 투여하면 HBV 발현의 발현은 최소한 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 또는 이들 값중 임의의 두 값에 의해 한정되는 범위로 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물의 투여로 HBV-관련된 상태와 연합된 징후들의 감소 및 혈액내 HBV-관련된 표지들이 감소된다. 특정 구체예들에서, HBV 안티센스 화합물의 투여로 HBV RNA 수준, HBV DNA 수준, HBV 단백질 수준, HBsAg 수준, 또는 HBeAg 수준은 최소한 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99%, 이들 값중 임의의 두 값 에 의해 한정되는 범위로 감소된다.
특정 구체예들에서, HBV를 표적으로 하는 안티센스 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 HBV-관련된 이상 상태를 앓고 있거나 또는 걸리기 쉬운 환자의 치료를 위한 약물의 제조에 이용된다.
특정 조합 치료제(Certain Combination Therapies)
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공되는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들은 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들과 함께 공동-투여된다. 특정 구체예들에서, 이러한 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 동일한 질환, 장애 또는 상태를 치료하도록 기획된다. 특정 구체예들에서, 이러한 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 상이한 질환, 장애 또는 상태를 치료하도록 기획된다. 특정 구체예들에서, 이러한 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들의 부작용을 치료하도록 기획된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들은 다른 약학적 물질의 부작용을 치료하기 위하여 또다른 약학적 물질과 공동-투여된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들은 복합적 효과를 만들기 위하여 또다른 약학적 물질과 함께 공동-투여된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들은 공조 효과(synergistic effect)를 만들기 위하여 또다른 약학적 물질과 함께 공동-투여된다.
특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 동시에 투여된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 다른 시간대에 투여된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 단일 제제안에서 함께 제조된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서에서 제공하는 하나 또는 그 이상의 약학적 조성물들과 하나 또는 그 이상의 다른 약학적 물질들은 별도로 제조된다. 특정 구체예들에서 공개된 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 HCV 물질과 복합되어 투여된다. 추가 구체예들에서, HCV 화합물은 안티센스 화합물로 동시에 투여된다; 다른 구체예들에서, HCV 화합물은 별도로 투여된다; HCV 물질과 안티센스 화합물의 각 약량은 환자의 신체 내에서 늦지 않게 중첩된다. 관련된 구체예들에서, HCV 물질은 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파콘-1 (페길화된 그리고 페길화안된); 리바비린; HCV RNA 복제 저해물질 (예컨대, ViroPharma's VP50406 시리즈); HCV 안티센스 물질; HCV 치료요법적 백신; HCV 프로테아제 저해물질; HCV 헬리카제 저해물질; 그리고 HCV 항체 요법 (단일클론성 또는 다중클론성)으로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예들에서, 본 발명의 HBV 안티센스 화합물은 하나 또는 그 이상의 HBV 치료요법적 물질들과 복합되어 HBV에 감염된 환자에게 투여될 수 있고 여기에서 하나 또는 그 이상의 HBV 치료요법적 물질들은 HBV ASO 화합물와 같이 동일한 약물 제제로 투여되거나, 또는 별도의 제제로 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 HBV 치료요법적 물질들은 ASO HBV 화합물와 동시에 투여되거나, 또는 별도로 투여될 수 있고, HBV ASO 화합물 및 HBV 치료요법적 물질의 각 약량은 환자의 신체 내에서 늦지 않게 중첩된다. 관련된 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 HBV 치료요법적 물질은 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 그리고 인터페론 알파콘-1 (페길화된 그리고 페길화안된), 리바비린; HBV RNA 복제 저해물질; 제 2 HBV 안티센스 화합물; HBV 치료요법적 백신; HBV 예방 백신; 라미부딘 (3TC); 엔테카비르; 테노포비르; 텔비부딘 (LdT); 아데포비르; 그리고 HBV 항체 요법 (단일클론성 또는 다중클론성)으로부터 선택될 수 있다.
실시양태
실시양태 1. 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드로 구성되며, 그리고 서열 번호: 5-310, 321-802, 804-1272, 또는 1288-1350, 1364-1372, 1375, 1376, 그리고 1379의 임의의 핵염기 서열의 최소한 8개 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물.
실시양태 2. 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 상보적인, 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 최소한 96% 상보적인, 화합물.
실시양태 4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 최소한 97% 상보적인, 화합물.
실시양태 5. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 최소한 98% 상보적인, 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 최소한 99% 상보적인, 화합물.
실시양태 7. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 전술한 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 100% 상보적인, 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 단일-가닥으로 된 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성된, 화합물.
실시양태 9. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 최소한 한 개의 뉴클레오시드간 링키지는 변형된 뉴클레오시드간 링키지인, 화합물.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 링키지인, 화합물.
실시양태 11. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 최소한 한 개의 변형된 슈가는 이륜 슈가인, 화합물.
실시양태 13. 실시양태 11에 있어서, 최소한 한 개의 변형된 슈가는 2'-O-메톡시에틸 기를 포함하는, 화합물.
실시양태 14. 실시양태 11에 있어서, 이 변형된 슈가는 2'-O(CH2)2-OCH3 기를 포함하는, 화합물.
실시양태 15. 실시양태 11에 있어서, 이 변형된 슈가는 4'-CH(CH3)-O-2' 기를 포함하는, 화합물.
실시양태 16. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 변형된 핵염기를 포함하는, 화합물.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 이 변형된 핵염기는 5-메틸시토신인, 화합물.
실시양태 18. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5'윙 분절과 3'윙 분절 사이에 위치하고, 그리고 여기에서 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 갭 분절은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 연계된 뉴클레오시드로 구성된, 화합물.
실시양태 20. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
2-3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
3-4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5'윙 분절과 3'윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하거나 또는 구속된 에틸 슈가를 포함하고; 그리고 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지인, 화합물.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하거나 또는 구속된 에틸 슈가를 포함하고; 그리고 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지인, 화합물.
*실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 5'윙 분절의 3개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고, 3'윙 분절의 3개의 연계된 뉴클레오시드 각각은 구속된 에틸 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 23. 실시양태 21에 있어서, 5'윙 분절의 3개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 슈가를 포함하고, 3'윙 분절의 3개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 슈가, 구속된 에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 24. 실시양태 20에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하거나 또는 구속된 에틸 슈가를 포함하고; 그리고 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지인, 화합물.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 5'윙 분절의 2개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 2'-O-메톡시에틸 슈가, 그리고 구속된 에틸 슈가를 포함하고, 3'윙 분절의 4개의 연계된 뉴클레오시드들은 5'에서 3'방향으로 구속된 에틸 슈가, 2'-O-메톡시에틸 슈가, 구속된 에틸 슈가, 그리고 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 26. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 27. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 28. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 29. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
*10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
2개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 30. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
3개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
4개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 변형된 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 31. 실시양태 18에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는
10개의 연계된 데옥시뉴클레오시드들로 구성된 갭 분절;
1-5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 5'윙 분절; 그리고
1-5개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 3'윙 분절을 포함하며;
여기에서 갭 분절은 5' 윙 분절과 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 그리고, 각 윙 분절의 각 뉴클레오시드는 2'-O-메톡시에틸 슈가를 포함하고; 그리고 각 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 링키지인, 화합물.
실시양태 32. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된, 화합물.
실시양태 33. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 16개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된, 화합물.
실시양태 34. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 15 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된, 화합물.
실시양태 35. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 18 내지 22개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된, 화합물.
실시양태 36. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드는 20 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된, 화합물.
실시양태 37. 하기 서열 번호: 1의 뉴클레오티드들 내에 상보적인 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물에 있어서, 이때 상기 변형된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호: 1에 최소한 90% 상보적인 것인, 화합물:
서열 번호: 1의 뉴클레오티드들 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685, 665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 또는 3161-3182.
실시양태 38. 하기 핵염기들의 대등한 길이 일부에 100% 상보적인 최소한 8개의 인접 핵염기의 일부를 포함하는 핵염기 서열을 보유한 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물에 있어서, 이때 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 핵염기 서열은 서열 번호: 1에 상보적인 것인, 화합물:
핵염기들 1-20, 10-29, 10-56, 13-38, 13-35, 19-38, 25-47, 25-50, 25-56, 43-68, 43-63, 55-74, 58-73, 58-74, 58-77, 58-79, 58-80, 58-84, 59-74, 59-75, 59-80, 60-75, 60-76, 60-79, 61-76, 61-77, 61-80, 62-77, 63-84, 68-114, 101-123, 98-123, 113-138, 116-138, 131-150, 137-162, 152-186, 158-177, 167-186, 191-215, 196-224, 196-215, 196-218, 199-228, 199-218, 199-224, 200-224, 205-224, 206-228, 218-237, 224-243, 233-264, 242-263, 243-262, 244-263, 245-274; 245-260, 245-264, 246-266, 247-266, 247-269, 247-270, 245-267, 251-267, 245-266, 250-269, 251-266, 251-268, 251-269, 245-269, 245-266, 245-261, 250-265, 250-266, 250-267, 250-268, 250-269, 251-270, 252-267, 253-268, 253-269, 253-272, 253-274, 254-269, 254-270, 254-274, 255-270, 255-271, 255-274, 255-401, 255-400, 255-274, 255-273, 255-272, 255-271, 256-271, 256-275, 255-276, 256-272, 256-276, 253-275, 256-279, 257-276, 258-273, 259-274, 260-279, 262-281, 262-321, 262-315, 262-312, 265-312, 266-288, 266-291, 266-285, 281-321, 281-303, 290-321, 290-312, 292-311, 290-312, 293-312, 293-315, 293-321, 296-321, 302-321, 324-343, 339-361, 339-367, 348-367, 342-367, 358-392, 358-378, 360-392, 360-383, 360-388, 360-385, 362-381, 366-388, 369-388, 366-385, 366-392, 370-389, 370-392, 380-399, 382-401, 384-433, 384-400, 384-401, 385-401, 405-424, 409-428, 405-428, 411-426, 411-427, 411-430, 411-431, 411-437, 412-431, 411-426, 411-427, 412-428, 412-431, 412-427, 413-433, 413-432, 413-428, 413-429, 413-432, 413-433, 414-427, 415-427, 414-429, 414-430, 414-433, 415-428, 415-429, 415-430, 415-431, 415-434, 416-431, 416-432, 416-429, 416-435, 417-432, 417-433, 417-436, 418-433, 418-435, 418-434, 418-437, 419-435, 419-434, 420-435, 419-432, 419-434, 421-436, 422-437, 422-441, 423-436, 425-465, 454-473, 454-472, 457-476, 457-472, 457-473, 454-476, 455-472, 457-485, 458-485, 458-483, 458-477, 458-473, 459-485, 460-485, 463-498, 463-485, 466-485, 463-482, 457-491, 458-491, 459-491, 460-491, 463-491, 466-491, 472-491, 472-493, 473-492, 475-491, 459-494, 460-494, 463-494, 466-494, 467-498, 472-494, 475-494, 457-473, 457-472, 458-494, 454-494, 457-494, 457-473, 485-513, 470-493, 476-519, 485-519, 500-519, 512-534, 512-550, 524-546, 536-559, 548-567, 548-570, 550-570, 548-594, 554-573, 548-576, 560-594, 584-606, 611-645, 617-363, 623-642, 617-645, 639-754, 639-658, 639-654, 641-656, 642-657, 643-658, 642-754, 653-672, 662-685, 665-685, 665-689, 668-687, 670-754, 670-706, 670-685, 670-686, 670-689, 671-690, 671-691, 671-686, 671-687, 672-693, 672-697, 672-707, 672-687, 672-688, 673-688, 674-693, 678-693, 679-694, 679-707, 679-698, 679-701, 679-702, 679-707, 680-695, 680-699, 679-699, 681-706, 681-696, 682-697, 682-706, 682-707, 682-702, 682-701, 683-698, 684-699, 685-700, 686-701, 687-754, 688-704, 689-709, 689-710, 690-705, 679-705, 679-710, 679-706, 690-710, 691-710, 690-754, 690-706, 684-703, 687-705, 687-702, 687-703, 687-706, 688-703, 688-704, 688-705, 689-704, 689-705, 689-708, 690-705, 690-706, 690-709, 691-706, 692-711, 693-716, 693-712, 695-715, 697-716, 697-716, 690-716, 724-746, 724-752, 724-754, 724-758, 733-752, 738-754, 738-753, 739-758, 739-754, 739-775, 739-754, 740-754, 742-785, 742-773, 757-776, 757-785, 790-815, 793-812, 811-833, 811-844, 814-833, 811-906, 820-839, 822-844, 822-867, 823-842, 845-864, 845-867, 854-906, 845-909, 845-906, 854-876, 863-882, 863-885, 878-900, 887-906, 899-918, 899-933, 899-958, 905-927, 905-933, 914-933, 936-958, 936-955, 945-964, 951-970, 951-985, 951-1044, 951-1024, 951-1056, 951-997, 960-985, 963-1044, 963-1024, 963-997, 972-1015, 1025-1044, 1031-1056, 1037-1056, 1046-1083, 1049-1068, 1070-1089, 1070-1095, 1082-1101, 1081-1134, 1081-1143, 1082-1101, 1088-1107, 1088-1134, 1094-1119, 1097-1119, 1112-1134, 1118-1143, 1118-1146, 1088-1146, 1121-1140, 1127-1146, 1127-1193, 1150-1193, 1156-1187, 1165-1187, 1170-1192, 1171-1191, 1172-1191, 1176-1192, 1176-1285, 1177-1192, 1176-1191, 1203-1297, 1206-1228, 1206-1255, 1209-1228, 1215-1255, 1245-1265, 1251-1280, 1262-1285, 1251-1285, 1259-1296, 1259-1290, 1259-1287, 1261-1296, 1261-1285, 1261-1276, 1261-1277, 1261-1280, 1262-1296, 1262-1277, 1262-1278, 1262-1281, 1263-1278, 1263-1279, 1263-1282, 1264-1279, 1264-1280, 1264-1283, 1264-1297, 1265-1280, 1265-1281, 1265-1284, 1266-1281, 1266-1282, 1266-1285, 1267-1282, 1267-1283, 1268-1283, 1268-1284, 1268-1296, 1269-1284, 1269-1285, 1269-1288, 1270-1285, 1271-1290, 1271-1296, 1277-1296, 1261-1290, 1262-1290, 1268-1290, 1263-1305, 1259-1305, 1259-1305, 1266-1305, 1259-1302, 1275-1294, 1281-1306, 1281-1324, 1281-1336, 1282-1301, 1286-1306, 1290-1324, 1293-1318, 1290-1324, 1293-1315, 1296-1315, 1311-1336, 1311-1333, 1326-1345, 1353-1381, 1359-1378, 1395-1414, 1498-1532, 1498-1523, 1498-1535, 1510-1529, 1515-1535, 1515-1563, 1515-1596, 1515-1605, 1515-1602, 1515-1540, 1515-1535, 1518-1605, 1518-1602, 1518-1537, 1521-1563, 1521-1540, 1550-1655, 1550-1563, 1550-1569, 1553-1578, 1553-1599, 1553-1590, 1565-1584, 1571-1595, 1577-1605, 1577-1606, 1577-1592, 1577-1593, 1577-1596, 1578-1593, 1578-1594, 1578-1597, 1578-1598, 1571-1598, 1579-1594, 1579-1594, 1579-1598, 1580-1595, 1580-1596, 1580-1599, 1580-1605, 1580-1602, 1581-1596, 1581-1597, 1581-1600, 1582-1597, 1582-1598, 1582-1601, 1582-1602, 1553-1655, 1583-1598, 1583-1599, 1583-1602, 1584-1599, 1584-1600, 1584-1603, 1585-1600, 1585-1601, 1585-1604, 1586-1601, 1586-1602, 1586-1605, 1587-1602, 1587-1603, 1587-1606, 1588-1603, 1588-1604, 1589-1604, 1589-1605, 1590-1605, 1590-1606, 1591-1606, 1586-1652, 1642-1664, 1651-1720, 1651-1673, 1655-1679, 1695-1720, 1716-1738, 1743-1763, 1743-1768, 1764-1783, 1773-1792, 1777-1796, 1777-1800, 1778-1800, 1778-1793, 1778-1794, 1778-1797, 1779-1798, 1779-1797, 1779-1796, 1779-1795, 1779-1794, 1780-1799, 1780-1796, 1780-1795, 1781-1797, 1781-1796, 1781-1796, 1781-1800, 1781-1797, 1782-1799, 1782-1797, 1782-1798, 1783-1798, 1783-1799, 1784-1800, 1784-1799, 1779-1799, 1778-1889, 1778-1794, 1779-1795, 1780-1799, 1785-1800, 1794-1813, 1806-1837, 1806-1828, 1806-1825, 1809-1828, 1812-1843, 1812-1837, 1812-1831, 1815-1843, 1815-1844, 1815-1840, 1815-1834, 1818-1837, 1821-1840, 1821-1844, 1821-1837, 1822-1843, 1822-1839, 1822-1837, 1823-1843, 1823-1838, 1824-1839, 1827-1846, 1861-1884, 1861-1880, 1865-1885, 1866-1881, 1867-1882, 1867-1886, 1868-1883, 1869-1885, 1869-1884, 1870-1885, 1871-1886, 1872-1887, 1874-1889, 1876-1895, 1888-1914, 1888-1908, 1891-1910, 1891-1914, 1895-1938, 1895-1935, 1913-1935, 1898-1920, 1907-1929, 1913-1935, 1918-1934, 1919-1938, 1919-1934, 1921-1934, 1928-1956, 1957-1976, 2035-2057, 2083-2141, 2230-2261, 2368-2393, 2381-2397, 2368-2394, 2379-2394, 2381-2396, 2368-2397, 2368-2396, 2420-2439, 2458-2476, 2459-2478, 2819-2838, 2818-2838, 2873-2892, 또는 3161-3182.
실시양태 39. 실시양태 36에 있어서, 이 변형된 올리고뉴클레오티드의 최소한 한 개의 뉴클레오시드는 최소한 한 개의 2'-O-메톡시에틸 슈가 또는 구속된 에틸 슈가를 포함하는, 화합물.
실시양태 40. 10 내지 30개의 연계된 뉴클레오시드들로 구성되며, 그리고 서열 번호: 1, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1287, 1352, 1353, 1354, 1359, 1360, 1361, 1362, 및 1363의 임의의 핵염기 서열의 최소한 8개의 인접 핵염기들을 포함하는 핵염기 서열을 보유하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 화합물.
실시양태 41. 실시양태 1-40중 임의의 한 실시양태에 따른 화합물 또는 이의 염 그리고 최소한 한 가지의 약학적으로 수용가능한 매개체 또는 희석제를 포함하는, 조성물.
실시양태 42. 실시양태 1-41중 임의의 한 실시양태에 따른 이 화합물 또는 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, 이 동물은 인간인, 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 이 화합물의 투여로 HBV-관련된 질환, 장애 또는 상태의 진행을 예방, 치료, 개선 또는 느리게 하는, 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 이 질환, 장애 또는 상태는 간 질환인, 방법.
실시양태 46. 실시양태 44에 있어서, 이 질환, 장애 또는 상태는 황달, 간 염증, 간 섬유증, 염증, 간 경변, 간 부전, 미만성 간세포 염증성 질환, 혈액탐식성 증후군, 혈청 간염, HBV 바이러스혈증, 또는 간 질환-관련된 이식인, 방법.
실시양태 47. 실시양태 44에 있어서, 이 질환 또는 상태는 과다증식성 상태인, 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 과다증식성 상태는 간암인, 방법.
실시양태 49. 실시양태 1-41중 임의의 화합물 또는 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 전술한 동물에서 항원 수준을 감소시키는 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, HBsAG 수준이 감소되는, 방법.
실시양태 51. 실시양태 49에 있어서, HBeAG 수준이 감소되는, 방법.
실시양태 52. 실시양태 49에 있어서, 이 동물은 인간인, 방법.
실시양태 53. 실시양태 49에 있어서, 이 화합물 또는 조성물과 제 2 물질을 공동-투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 이 화합물 또는 조성물과 제 2 물질을 동시에 투여되는 것을 포함하는, 방법.
실시예들
비-제한적인 공개 및 참고자료에 편입
본 명세서에서 설명된 특이적 화합물들, 조성물들과 방법들은 특이적 구체예들에 따라 특이성을 가지고 설명되어 있지만, 다음의 실시예들은 본 명세서에서 설명된 화합물을 단순하게 설명하기 위함이며, 이에 한정시키려는 의도는 없다. 본 출원에서 언급된 각 참고자료는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
실시예 1: HepG2.2.15 세포들에서 MOE 갭머들에 의해 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
안티센스 올리고뉴클레오티드들을 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획하였고, 시험관에서 HBV mRNA에 이들의 효과를 테스트하였다. 웰당 25,000개 세포의 밀도로 배양된 HepG2.2.15 세포들에게 전기천공을 이용하여 15,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 시간 후, 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적인 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370 (포워드 서열 CTTGGTCATGGGCCATCAG, 서열 번호: 2로 지정됨; 리버스 서열 CGGCTAGGAGTTCCGCAGTA, 서열 번호: 3으로 지정됨; 프로브 서열 TGCGTGGAACCTTTTCGGCTCC, 서열 번호: 4로 지정됨)를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RIBOGREEN®으로 측정되었을 때, 총 RNA 함량에 따라 HBV mRNA 수준은 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
표 1에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 5-10-5 MOE 갭머들 또는 3-10-4 MOE 갭머들로 기획되었다. 5-10-5 MOE 갭머들은 길이가 20개인 뉴클레오시드들, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드들을 포함하고, 양측(5' 와 3' 방향)에 각각 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-10-4 MOE 갭머들은 길이가 17개인 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측(5' 와 3'방향)에는 각각 3개와 4개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5' 윙 분절에 각 뉴클레오시드와 3' 윙 분절에 각 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형을 보유한다. 중심의 갭 분절에 각 뉴클레오시드는 데옥시 슈가 변형을 보유한다. 각 갭머를 통한 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 갭머를 통하여 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. '모티프' 컬럼은 각 갭머의 갭과 윙 구조를 가리킨다. 표 1에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1).
Figure pat00010
Figure pat00011
실시예 2: HepG2.2.15 세포들에서 MOE 갭머들에 의한 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들을 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획하였고, 시험관에서 HBV mRNA에 이들의 효과를 테스트하였다. 웰당 25,000개 세포의 밀도로 배양된 HepG2.2.15 세포들에게 전기천공을 이용하여 15,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RTS3370은 전장의 mRNA와 pre-S1, pre-S2 및 pre-C mRNA 전사체의 제 2 일부를 탐지한다. 갭머들은 또한 추가 프라이머 프로브 세트로 프로브되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3371 (포워드 서열 CCAAACCTTCGGACGGAAA, 서열 번호: 311으로 지정됨; 리버스 서열 TGAGGCCCACTCCCATAGG, 서열 번호: 312로 지정됨; 프로브 서열 CCCATCATCCTGGGCTTTCGGAAAAT, 서열 번호: 313으로 지정됨)을 또한 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RTS3371은 전장의 mRNA와 pre-S1, pre-S2 및 pre-C mRNA 전사체의 제 2 일부를 탐지하는 것은 RTS3370와 유사하지만, 단 상이한 영역들에서 탐지된다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3372 (포워드 서열 ATCCTATCAACACTTCCGGAAACT, 서열 번호: 314로 지정됨; 리버스 서열 CGACGCGGCGATTGAG, 서열 번호: 315로 지정됨; 프로브 서열 AAGAACTCCCTCGCCTCGCAGACG, 서열 번호: 316으로 지정됨)를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RTS3372는 전장 게놈 서열을 탐지한다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3373MGB (포워드 서열 CCGACCTTGAGGCATACTTCA, 서열 번호: 317로 지정됨; 리버스 서열 AATTTATGCCTACAGCCTCCTAGTACA, 서열 번호: 318로 지정됨; 프로브 서열 TTAAAGACTGGGAGGAGTTG, 서열 번호: 319로 지정됨)를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. RTS3373MGB는 전장 mRNA 및 pre-S1, pre-S2, pre-C, 그리고 pre-X mRNA 전사체의 제 2 일부를 탐지한다.
HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
표 2에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 5-10-5 MOE 갭머들, 3-10-3 MOE 갭머들, 또는 2-10-2 MOE 갭머들로 기획되었다. 5-10-5 MOE 갭머들은 길이가 20개인 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측(5'과 3'방향)에서 각 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-10-3 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측(5'과 3'방향)에서 각 3개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 2-10-2 MOE 갭머들은 길이가 14개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측(5'과 3'방향)에서 각 2개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5' 윙 분절에 각 뉴클레오시드와 3' 윙 분절에 각 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형을 보유한다. 중심의 갭 분절에 각 뉴클레오시드는 데옥시 슈가 변형을 보유한다. 각 갭머를 통하여 뉴클레오시드간 링키지는 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 갭머를 통하여 모든 시토신 잔기는 5'-메틸시토신이다.
"시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. '모티프' 컬럼은 각 갭머의 갭과 윙 구조를 가리킨다. 표 2에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1).
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
실시예 3: HepAD38 (Tet-HBV) 세포들에서 MOE 갭머들에 의한 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
실시예 2에서 설명된 연구로부터 선택된 특정 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 또다른 세포계, 인간 간종양 HepAD38 세포들에서 이들의 효과를 테스트하였는데, 이때 HBV 생산은 테트라사이클린-조절된 프로모터의 제어하에 있다. 웰당 45,000개 세포의 밀도로 배양된 HepAD38 (Tet-HBV) 세포들에게 전기천공을 이용하여 15,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3372 그리고 RTS3373MGB를 개별적으로 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
실시예 4: HepAD38 (Tet-HBV) 세포들에서 MOE 갭머들에 의한 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
실시예 1과 2에서 설명된 연구로부터 선택된 특정 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 시험관에서 HBV mRNA에 있어서 이들의 효과를 테스트하였다. 웰당 45,000개 세포의 밀도로 배양된 HepAD38 (Tet-HBV) 세포들에게 전기천공을 이용하여 15,000 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3372를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. mRNA 수준은 RTS3373MGB 프라이머 프로브 세트를 이용하여 또한 측정되었다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
실시예 5: MOE 갭머들에 의해 HepG2.2.15 세포들에서 바이러스성 HBV RNA의 약량-의존적 억제
실시예 3과 4에서 설명된 연구로부터 특정 갭퍼들을 인간 HepG2.2.15 세포에서 다양한 약량에서 테스트하였다. 웰당 25,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 5에 나타낸 것과 같이 2.5 μM, 5.0 μM, 10.0 μM, 그리고 20.0 μM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 전기천공을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
각 올리고뉴클레오티드의 최대 억제 농도의 절반(IC50) 또한 표 5에 제시한다. 표 5에 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다.
Figure pat00031
실시예 6: MOE 갭머들에 의해 HepG2.2.15 세포들에서 바이러스성 HBV RNA의 약량-의존적 억제
실시예 3과 4에서 설명된 연구로부터 추가 갭퍼들을 인간 HepG2.2.15 세포에서 다양한 약량에서 테스트하였다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 6에 나타낸 것과 같이 15.625 nM, 31.25 nM, 62.5 nM, 125.0 nM, 그리고 250.0 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드와 함께 LipofectAMINE 2000® 시약을 전기천공을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
각 올리고뉴클레오티드의 최대 억제 농도의 절반(IC50) 또한 표 6에 제시한다. 표 6에 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다.
Figure pat00032
mRNA 수준은 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 측정되었다. 결과는 표 7에 나타낸다.
Figure pat00033
실시예 7: BALB/c 마우스에서 HBV를 표적으로 하는 MOE 갭머들의 내성(Tolerability)
BALB/c 마우스 (Charles River, MA)는 안전성 및 효능 테스트에 빈번하게 이용되는 다목적 마우스 모델이다. 이 마우스를 상기에서 설명된 연구로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리하였고, 다양한 대사 표지들의 수준 변화에 대해 평가하였다.
연구 1
4마리 BALB/c 마우스 집단 각각에게 3주간 주당 2회 피하로 다음을 주사하였다: 50 mg/kg의 ISIS 146779, ISIS 146786, ISIS 505317, ISIS 505319, ISIS 505330, ISIS 505332, ISIS 505339, ISIS 505346, ISIS 505347, ISIS 505358, ISIS 509929, ISIS 509931, ISIS 509932, ISIS 509934, ISIS 509957, ISIS 510100, ISIS 510106, ISIS 510116, 그리고 ISIS 510140. 4마리의 BALB/c 마우스 집단에게 50 mg/kg의 ISIS 141923 (CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC (서열 번호: 320)), 임의의 인간 또는 마우스 유전자 서열에 공지의 상동성이 없는 5-10-5 MOE 갭머를 3주간 주당 2회 피하로 주사하였다. 4마리의 또다른 BALB/c 마우스에게 PBS를 3주간 주당 2회 피하 주사하였다. 이 집단의 마우스는 대조군으로 삼는다. 최종 투여 후 3일 뒤, 각 시간대에서 체중을 측정하고, 마우스를 안락사시켜 추가 분석을 위한 장기 및 혈장을 수거하였다.
체중 및 장기 중량
마우스의 체중은 투여전과 각 처리 단계 종료시에 측정되었다. 표 8에 체중을 나타내고, 처리 시작전의 체중으로부터 변화 %를 표시하였다. 연구 종료시 간, 췌장과 신장 무게를 측정하였고, PBS 대조군의 각 해당 장기 무게와의 차이 %를 표 9에 나타낸다. 결과는 대부분의 ISIS 올리고뉴클레오티드들은 체중 또는 장기 중량에 임의의 역효과를 야기하지 않는다는 것을 나타낸다.
Figure pat00034
Figure pat00035
간 기능
간 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 이용하여 트란스아미네이즈의 혈장 농도를 측정하였다. ALT (알라닌 트란스아미네이즈)와 AST (아스파르테이트 트란스아미네이즈)의 혈장 농도를 측정하였고, 그 결과는 표 10에 IU/L으로 나타내었다. 콜레스테롤과 트리글리세리드의 혈장 수준 또한 동일한 임상 화학 분석기를 이용하여 측정하였고, 그 결과 또한 표 10에 제시한다.
Figure pat00036
신장 기능
신장 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 이용하여 혈액 요 질소(BUN)의 혈장 농도를 측정하였다. 그 결과는 표 11에 mg/dL로 나타내었다.
Figure pat00037
연구 2
4마리의 BALB/c 마우스 각각에 다음을 3주간 주당 2회 피하 주사하였다: 50 mg/kg의 ISIS 505329, ISIS 509926, ISIS 509927, ISIS 509958, ISIS 509959, ISIS 509960, ISIS 509974, ISIS 509975, ISIS 510038, ISIS 510039, ISIS 510040, ISIS 510041, 및 ISIS 510050. 4마리의 BALB/c 마우스 각각에 PBS를 3주간 주당 2회 피하 주사하였다. 이 마우스 집단은 대조군으로 삼는다. 최종 투약 후 3일 시점에, 각 시점에서 체중을 측정하였고, 마우스는 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 수거하였다.
장기 무게
간, 췌장 및 신장 무게는 연구 종료 시에 측정하였고, PBS 대조군의 각 장지 무게와 비교하여 변화 %로 표 12에 또한 제시한다.
Figure pat00038
간 기능
*간 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 이용하여 트란스아미네이즈의 혈장 농도를 측정하였다. ALT (알라닌 트란스아미네이즈)와 AST (아스파르테이트 트란스아미네이즈)의 혈장 농도를 측정하였고, 그 결과는 표 13에 IU/L으로 나타내었다.
Figure pat00039
신장 기능
신장 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY)를 이용하여 혈액 요 질소(BUN)의 혈장 농도를 측정하였다. 그 결과는 표 14에 mg/dL로 나타내었다.
Figure pat00040
실시예 8: HepG2.2.15 세포들에서 HBV를 표적으로 하는 MOE 갭머들의 약량 반응 확인
실시예 7 및 8에서 설명된 연구에서 측정된 바와 같이 서열 보전, 활성 및 내성에 근거하여 갭머들이 선택되었고, HepG2.2.15 세포들에서 다양한 약량으로 테스트되었다. 웰당 28,000개의 세포 밀도로 세포를 도말하였고, LipofectAMINE 2000 시약을 이용하여 15.625 nM, 31.25 nM, 62.5 nM, 125.0 nM 그리고 250.0 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 배지는 새로운 배지로 대체하였다. 시료는 형질감염 4일에 수거하였다. DNA, RNA, HBsAg 및 HBeAg 수준을 상청액에서 측정하였다.
HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. HBV 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정하였을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 그 결과는 HBV의 억제 %로 나타낸다. 표 15에서 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 대부분의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적인 방법으로 감소되었다.
ELISA 기술에 의해 상청액에서 HBV 항원이 탐지되었다. HBs 항원 (HBsAg) 수준은 Abazyme LLC, MA로부터 ELISA에 의해 탐지되었다. 표 16에서 제시된 바와 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드들 146779, 146786, 505329, 505330, 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106, 및 510116으로 처리하면 HBsAg 수준의 유의적인 감소를 초래하였다. HBe 항원 (HBeAg) 수준은 International Immuno-diagnostics, CA의 ELISA에 의해 탐지되었다. 표 17에서 제시된 바와 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드들 146779, 146786, 505329, 505330, 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106, 및 510116으로 처리하면 HBeAg 수준의 유의적인 감소를 야기시켰다. HBV DNA 수준은 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 측정되었다. 표 18에서 제시된 바와 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드들 146779, 146786, 505329, 505330, 505339, 505347, 505358, 509927, 509934, 509958, 509959, 509960, 509974, 5100038, 510039, 510040, 510041, 510100, 510106, 및 510116으로 처리하면 HBV DNA 수준의 유의적인 감소를 초래하였다. 상청액에서 전체 단백질은 DC 단백질 분석(BioRad)에 의해 측정되었고, 표 19에 나타낸다.
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
실시예 9: HBV-유전자이식(transgenic) 마우스에서 MOE 갭머들에 의한 HBV mRNA의 생체내 억제
HBV mRNA의 유의적 억제를 나타낸 ISIS 146786, 5-10-5 MOE 갭머, 그리고 ISIS 510100, 3-10-4 MOE 갭머 모두를 HBV 유전자 (Chisari 1.3.32 계) (Guidotti, L. G. et al., J. Virol. 1995, 69, 6158-6169)를 함유하는 유전자이식 마우스에서 테스트하였고, 갭머들의 효능을 평가하였다.
처리
10-11 마리의 HBV-유전자이식 암수 마우스 두 집단 각각에게 25 mg/kg의 ISIS 146786 또는 ISIS 510100을 4주동안 주당 2회씩 피하 투여하였다. 14마리의 HBV-유전자이식 마우스 암수의 또다른 집단에게는 B형 간염 감염을 치료하는데 이용되는 경구 항바이러스 약물인 엔테카비르를 2주간 일일 1 mg/kg의 양으로 투여하였다. 10마리의 HBV-유전자이식 암수 마우스의 또다른 집단에는 4주간 주당 2회 PBS를 피하투여하였다. PBS를 주사한 마우스는 대조군으로 삼는다. 간 HBV mRNA 그리고 DNA 수준, 혈장 ALT, 그리고 체중 및 장기 무게를 측정하였다.
RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3370, RTS3371, 및 RTS3372를 이용하여 HBV의 실시간 PCR 분석을 위하여 간조직으로부터 RNA를 추출하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교하여 HBV mRNA의 억제 %로 나타낸다. 표 20에 나타낸 것과 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리하면 측정에 이용된 프라이머 프로브 세트와는 무관하게, PBS 대조군과 비교하여 HBV mRNA의 유의적인 감소를 초래하였다. 엔테카비르는 HBV mRNA 발현을 감소시키지 않았다.
Figure pat00046
DNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3370 및 RTS3371을 이용하여 HBV의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 DNA를 추출하였다. 수준은 RIBOGREEN®에 대해 표준화되었다. 결과는 PBS 대조군과 비교하여 HBV DNA의 억제 %로 나타낸다. 표 21에 나타낸 것과 같이, ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리하면 측정에 이용된 프라이머 프로브 세트와는 무관하게, PBS 대조군과 비교하여 HBV DNA의 유의적인 감소를 초래하였다. 엔테카비르를 이용한 처리는 예상한 것과 같이 HBV DNA 발현을 또한 감소시켰다.
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간 기능
간 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 수동 임상 화학 분석기(Teco Diagnostics, Anaheim, CA)를 이용하여 트란스아미네이즈의 혈장 농도를 측정하였다. ALT (알라닌 트란스아미네이즈)의 혈장 농도를 측정하였고, 그 결과는 표 22에 IU/L으로 나타내었다. 결과에서 HBV의 안티센스 억제는 마우스의 간 기능에 부작용을 주지않았다.
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연구 데이터로부터 ISIS 146786 및 ISIS 510100는 모두다 간 HBV RNA 및 DNA에서 분명한 감소를 야기하였고, 이들 올리고뉴클레오티드를 이용한 처리는 유전자이식 마우스에서 내성이 있었음을 알 수 있다.
실시예 10: MOE 갭머들에 의해 HepG2.2.15 세포들에서 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들는 HBV 바이러스성 핵산을 표적하도록 기획하였고, 시험관에서 HBV mRNA에 이들의 효과를 테스트하였다. 상기에서 설명된 연구들로부터 몇 가지 안티센스 올리고뉴클레오티드가 분석에 또한 포함되었다. 웰당 28,000개 밀도의 세포로 배양된 HepG2.2.15 세포들에게 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24시간의 처리 기간 후, RNA를 세포들로부터 단리시키고, HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정하였을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과들은 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제%로 제시된다.
표 23에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 5-10-5 MOE 갭머들로 기획되었다. 갭머들은 길이가 20개인 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 그리고 각 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 양쪽 측면(5' 와 3'방향)으로 측면에 있다. 5' 윙 분절에서의 각 뉴클레오시드와 3' 윙 분절에서 각 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형을 보유한다. 중심의 갭 분절에서 각 뉴클레오시드는 데옥시 슈가 변형을 보유한다. 각 갭머를 통하여 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 갭머를 통하여 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표 23에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1).
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실시예 11: HepG2.2.15 세포들에서 MOE 갭머들에 의해 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들을 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획하였고, 시험관에서 HBV mRNA에 이들의 효과를 테스트하였다. 상기에서 설명된 연구로부터 몇 가지 안티센스 올리고뉴클레오티드들이 또한 이 분석에 포함되었다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 배양된 HepG2.2.15 세포들에게 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 70 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 시간 후, 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적인 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. 일부 갭머들의 mRNA 수준 또한 RTS3372를 이용하여 측정하였다. RIBOGREEN®으로 측정되었을 때, 총 RNA 함량에 따라 HBV mRNA 수준은 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
표 24와 25에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 5-10-5 MOE 갭머로 기획되었다. 이 갭머들은 길이가 20개인 뉴클레오시드들이고, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드들을 포함하고, 양측(5' 와 3' 방향)에 각각 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5' 윙 분절에 각 뉴클레오시드와 3' 윙 분절에 각 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형을 보유한다. 중심의 갭 분절에 각 뉴클레오시드는 데옥시 슈가 변형을 보유한다. 각 갭머를 통한 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 갭머를 통하여 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표 24에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1). 표 25에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1286 (GENBANK 수탁 번호 U95551.1의 순서가 변형된 형태(permuted version))로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다. 'n/a'는 특별한 갭머에 대한 억제 데이터가 특별한 프라이머 프로브 세트로 측정되지 않았음을 나타낸다.
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실시예 12: MOE 갭머들에 의해 HepG2.2.15 세포들에서 바이러스성 HBV RNA의 약량-의존적 억제
실시예 11과 12에서 설명된 연구로부터 특정 갭퍼들을 인간 HepG2.2.15 세포에서 다양한 약량에서 테스트하였다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 26에 나타낸 것과 같이 5.56 nM, 16.67 nM, 50.0 nM, 그리고 150.0 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드와 함께 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
각 올리고뉴클레오티드의 최대 억제 농도의 절반(IC50) 또한 표 26에 제시한다. 표 26에 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다.
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일부 ISIS-올리고뉴클레오티드들은 프라이머 프로브 세트 RTS3372을 이용하여 또한 테스트하였다. 결과는 표 27에 나타낸다.
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실시예 13: MOE 갭머에 의한 HepG2.2.15 세포들에서 HBV RNA의 약량-의존적 억제
상기 설명된 연구로부터 특정 갭퍼들을 인간 HepG2.2.15 세포에서 다양한 약량에서 테스트하였다. 웰당 30,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 28에 나타낸 것과 같이 7.8125 nM, 15.625 nM, 31.25 nM, 62.5 nM, 125.0 nM 그리고 250.0 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드와 함께 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
각 올리고뉴클레오티드의 최대 억제 농도의 절반(IC50) 또한 표 28에 제시한다. 표 28에 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다.
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실시예 14: HepG2 세포들에서 MOE 갭머들에 의해 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
안티센스 올리고뉴클레오티드들을 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획하였고, 시험관에서 HBV mRNA에 이들의 효과를 테스트하였다. 유사한 배양 조건들을 가진 일련의 실험에서 안티센스 올리고뉴클레오티드들이 테스트되었다. 각 실험의 결과는 별도 표에 제시된다. 상기 설명된 연구로부터 ISIS 146786, 509934, ISIS 509959, 및 ISIS 510100 또한 포함되었다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 배양된 HepG2 세포들에게 LipofectAMINE2000®을 이용하여 70 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24 시간의 처리 시간 후, 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적인 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370 (포워드 서열 CTTGGTCATGGGCCATCAG, 서열 번호: 2로 지정됨; 리버스 서열 CGGCTAGGAGTTCCGCAGTA, 서열 번호: 3으로 지정됨; 프로브 서열 TGCGTGGAACCTTTTCGGCTCC, 서열 번호: 4로 지정됨)를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. 프라이머 프로브 세트 RTS3371 (포워드 서열 CCAAACCTTCGGACGGAAA, 서열 번호: 311로 지정됨; 리버스 서열 TGAGGCCCACTCCCATAGG, 서열 번호: 312로 지정됨; 프로브 서열 CCCATCATCCTGGGCTTTCGGAAAAT, 서열 번호: 313으로 지정됨)를 이용하여 수준을 또한 측정하였다. RIBOGREEN®으로 측정되었을 때, 총 RNA 함량에 따라 HBV mRNA 수준은 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다. 표 32, 35, 42, 45, 및 46에 나타낸 일부 분석에서, ISIS 146786의 효능은 단일 플레이트내 2개 웰에서 측정되었다. 이들 경우, 양쪽 웰에서 억제 수준 값이 제시되었다.
하기 표들에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 2-9-5 MOE 갭머들, 2-9-6 MOE 갭머들, 2-10-8 MOE 갭머들, 3-9-4 MOE 갭머들, 3-9-5 MOE 갭머들, 3-10-3 MOE 갭머들, 3-10-4 MOE 갭머들, 3-10-7 MOE 갭머들, 4-9-3 MOE 갭머들, 4-9-4 MOE 갭머들, 4-10-6 MOE 갭머들, 5-9-2 MOE 갭머들, 5-9-3 MOE 갭머들, 5-10-5 MOE 갭머들, 6-9-2 MOE 갭머들, 6-10-4 MOE 갭머들, 7-10-3 MOE 갭머들, 또는 8-10-2 MOE 갭머들로 기획되었다. 2-9-5 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 2개 및 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 2-9-6 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 2개 및 6개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 2-10-8 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 2개 및 8개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-9-4 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 3개 및 4개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-9-5 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 3개 및 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-10-3 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 3개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-10-4 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 3개 및 4개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 3-10-7 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 3개 및 7개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 4-9-3 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 4개 및 3개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 4-9-4 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 4개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 4-10-6 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 4개 및 6개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5-9-2 MOE 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 5개 및 2개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5-9-3 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 5개 및 3개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5-10-5 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 5개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 6-9-2 MOE 갭머들은 길이가 17개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 9개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 6개 및 2개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 6-10-4 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 6개 및 4개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 7-10-3 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 7개 및 3개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 8-10-2 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중심의 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 양측면(5' 와 3'방향)에서 각각 8개 및 2개의 뉴클레오시드를 포함하는 윙이 측면에 있다. 5' 윙 분절에 각 뉴클레오시드와 3' 윙 분절에 각 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형을 보유한다. '모티프' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 윙 및 갭 분절에서 뉴클레오시드의 수를 가진 모티프를 나타낸다. 각 갭머를 통한 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 갭머를 통하여 모든 시토신 잔기는 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. '모티프' 컬럼은 각 갭머의 갭과 윙 구조를 가리킨다. 표들에서 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1). 새로 기획된 올리고뉴클레오티드의 효능은 ISIS 146786, 509934, ISIS 509959, 및 ISIS 510100과 비교되었으며, 각 표의 상단에 이 정보가 제시된다.
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실시예 15: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들에 의해 HepG2 세포들에서 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
안티센스 올리고뉴클레오티드들은 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획되었고, 시험관에서 HBV mRNA에 대한 이들의 효과에 대해 테스트되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 유사한 배양 조건들을 가진 일련의 실험들에서 테스트되었다. 각 실험 결과들은 하기에서 제시하는 별도의 표들에서 제공된다. 선행 출원(2011년 4월 21일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/478,040)에서 설명된 것과 같이 ISIS 146786 및 ISIS 509934 또한 비교용 연구에 포함되었다. 웰당 28,000개 세포 밀도로 배양된 HepG2 세포들에게 LipofectAMINE2000®을 이용하여 70 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370 (포워드 서열 CTTGGTCATGGGCCATCAG, 본 명세서에서 서열 번호: 1로 명시됨; 리버스 서열 CGGCTAGGAGTTCCGCAGTA, 본 명세서에서 서열 번호: 2로 명시됨; 프로브 서열 TGCGTGGAACCTTTTCGGCTCC, 본 명세서에서 서열 번호: 3으로 명시됨)를 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. 프라이머 프로브 세트 RTS3371 (포워드 서열 CCAAACCTTCGGACGGAAA, 본 명세서에서 서열 번호: 311로 명시됨; 리버스 서열 TGAGGCCCACTCCCATAGG, 본 명세서에서 서열 번호: 312로 명시됨; 프로브 서열 CCCATCATCCTGGGCTTTCGGAAAAT, 본 명세서에서 서열 번호: 313으로 명시됨)을 이용하여 수준을 또한 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과들은 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 제시된다.
하기 표들에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들로 기획되었다. 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 이 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형, (S)-cEt 슈가 변형, 또는 데옥시 변형을 보유한다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다. 각 갭머를 통하여 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 올리고뉴클레오티드를 통하여 모든 시토신 잔기들은 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1). 새로 기획된 올리고뉴클레오티드들의 효능은 ISIS 146786, 509934, ISIS 509959, 그리고 ISIS 510100과 비교되었다.
Figure pat00116
Figure pat00117
Figure pat00118
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Figure pat00122
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Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
실시예 16: MOE 갭머들에 의해 HepG2 세포들에서 HBV mRNA의 약량-의존적 안티센스 억제
실시예 14에서 설명된 연구로부터 HVBV mRNA의 시험관 억제를 나타내는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 선택하고, 인간 HepG2 세포에서 다양한 약량으로 테스트하였다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 53에 나타낸 것과 같이 9.26 nM, 27.78 nM, 83.33 nM, 그리고 250.00 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
표 53에서 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다. 'n/a'는 이런 약량에 대한 데이터를 이용할 수 없음을 나타낸다.
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
실시예 17: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들에 의해 HepG2 세포들에서 HBV mRNA의 약량-의존적 안티센스 억제
실시예 15에서 설명된 연구로부터 HVBV mRNA의 시험관 억제를 나타내는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 선택하고, 인간 HepG2 세포에서 다양한 약량으로 테스트하였다. 웰당 28,000개 세포의 밀도로 세포를 도말하고, 표 54에 나타낸 것과 같이 9.26 nM, 27.78 nM, 83.33 nM, 그리고 250.00 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 LipofectAMINE 2000® 시약을 이용하여 형질감염시켰다. 대략적으로 16시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, 그리고 HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR에 의해 측정되었다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 결과를 나타낸다.
표 54에서 설명된 것과 같이, HBV mRNA 수준은 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리된 세포들에서 약량-의존적 방식으로 유의적으로 감소되었다.
Figure pat00131
실시예 18: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들에 의해 HepG2 세포들에서 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하는 추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들이 기획되었고, 시험관에서 HBV mRNA에 대한 이들의 효과에 대해 테스트되었다. US5985662에서 공개된 ISIS 5808과 ISIS 9591, 뿐만아니라 ISIS 146781, ISIS 146786, 524518, ISIS 552859, 그리고 ISIS 552870 또한 비교용 연구에 포함되었고, 별표로 표시되어 있다. 웰당 28,000개 세포 밀도로 배양된 HepG2 세포들에게 LipofectAMINE2000®을 이용하여 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24시간의 처리 기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3370과 RTS3371을 이용하여 별도로 mRNA 수준을 또한 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과들은 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 제시된다.
하기 표에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 MOE 갭머 또는 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들로 기획되었다. 5-10-5 MOE 갭머들은 길이가 20개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 중앙 갭 분절은 10개의 2'-데옥시뉴클레오시드를 포함하고, 5개의 뉴클레오시드로 각각 구성된 윙이 양측(5' 와 3'방향) 측면에 있다. 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들은 길이가 16개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 이 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형, (S)-cEt 슈가 변형, 또는 데옥시 변형을 보유한다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면, 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다. 각 갭머를 통하여 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 올리고뉴클레오티드를 통하여 모든 시토신 잔기들은 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표 55에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1).
Figure pat00132
Figure pat00133
실시예 19: 유전자이식 마우스에서 HBV를 표적으로 하는 갭머들의 효능
유전자이식 마우스는 갭머들의 효능을 평가하기 위하여 다수의 연구에서 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리되었다. HBV DNA 및 RNA 수준이 평가되었다.
연구 1
각 12마리의 마우스 집단에 50 mg/kg의 ISIS 510106, ISIS 510116, ISIS 505347, 또는 ISIS 509934를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 12 마리의 대조군 마우스 집단에는 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 간을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3370, RTS3371, 및 RTS3372를 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린(picogreen)으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3370 및 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 대조군과 비교하여 억제 %로 표 56에 제시된다. 표 56에 나타난 것과 같이, 대부분의 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00134
연구 2
6마리의 마우스 집단 각각에게 50 mg/kg의 ISIS 146779, ISIS 505358, ISIS 146786, ISIS 509974, ISIS 509958, 또는 ISIS 509959를 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 10마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 간을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3370을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3370으로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 대조군과 비교하여 억제 %로 표 57에 제시된다. 표 57에 나타난 것과 같이, 대부분의 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00135
연구 3
6마리의 마우스 집단 각각에게 50 mg/kg의 ISIS 509960, ISIS 505329, ISIS 146786, ISIS 505339, 또는 ISIS 509927을 4주간 주당 2회씩 피하로 주사하였다. 6마리의 또다른 마우스 집단에게는 B형 간염 감염을 치료하는데 이용되는 경구 항바이러스성 약물인 엔테라비르를 2주간, 일일 1 mg/kg의 양으로 투여하였다. 10 마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 간을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 대조군과 비교하여 억제 %로 표 58에 제시된다. 표 58에 나타난 것과 같이, 대부분의 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00136
연구 4
6마리의 마우스 집단 각각에게 25 mg/kg의 ISIS 146786, ISIS 552176, 및ISIS 552073을 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 10마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 대조군과 비교하여 억제 %로 표 59에 제시된다. 표 59에 나타난 것과 같이, 대부분의 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00137
간 기능
간 기능에서 ISIS 올리고뉴클레오티드들의 효과를 평가하기 위하여, 자동화된 임상 화학 분석기(Hitachi Olympus AU400e, Melville, NY) (Nyblom, H. et al., Alcohol & Alcoholism 39: 336-339, 2004; Tietz NW (Ed): Clinical Guide to Laboratory Tests, 3rd ed. W. B. Saunders, Philadelphia, PA, 1995)를 이용하여 ALT의 혈장 농도를 측정하였다. 그 결과는 표 60에 IU/L으로 나타내었다. 이들의 간 트란스아미네이즈 프로파일에 의해 설명된 것과 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드는 마우스에서 내성이 있는 것으로 간주되었다.
Figure pat00138
연구 5
6마리의 마우스 집단 각각에게 25 mg/kg의 ISIS 146786, ISIS 552056, ISIS 552088, 및 ISIS 552309를 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 10마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 표 61에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00139
연구 6
6마리의 마우스 집단 각각에게 25 mg/kg의 ISIS 146786, ISIS 505330, ISIS 509932, ISIS 552032, ISIS 552057, ISIS 552075, ISIS 552092, 그리고 ISIS 552255를 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 10마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 표 62에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00140
연구 7
6마리의 마우스 집단 각각에게 20 mg/kg의 ISIS 552859, ISIS 577121, ISIS 577122, ISIS 577123, ISIS 577132, ISIS 577133, 그리고 ISIS 577134를 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 이들 갭머는 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 화학을 보유한다. 10마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 표 63에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면, 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다.
Figure pat00141
연구 8
6마리의 마우스 한 집단에게 25 mg/kg의 ISIS 146786, 5-10-5 MOE 갭머를 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 6마리 마우스 집단 각각에게 10 mg/kg의 ISIS 552803, ISIS 552903, ISIS 552817, ISIS 552822, 그리고 ISIS 552907을 4주간 주당 2회식 피하 주사하였다. 이들 갭머는 모두 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 화학을 보유한다. 10 마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 표 64에 나타낸다. 표 64에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면, 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타내고; MOE 갭머들의 경우, 화학 컬럼은 갭-윙 구조를 나타낸다.
Figure pat00142
* 연구 9
6마리의 마우스 한 집단에게 25 mg/kg의 ISIS 146786을 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 6마리 마우스 집단 각각에게 10 mg/kg의 ISIS 552853, ISIS 552854, ISIS 552932, 그리고 ISIS 552938을 4주간 주당 2회식 피하 주사하였다. 10 마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 표 65에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과는 대조군과 비교하여 HBV DNA 및 RNA의 억제 백분율로 나타낸다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면, 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타내고; MOE 갭머들의 경우, 화학 컬럼은 갭-윙 구조를 나타낸다.
Figure pat00143
연구 10
6마리의 마우스 한 집단에게 25 mg/kg의 ISIS 146786을 4주간 주당 2회 피하 주사하였다. 6마리 마우스 집단 각각에게 10 mg/kg의 ISIS 552922, ISIS 552923, ISIS 552942, ISIS 552872, ISIS 552925, ISIS 552937, 그리고 ISIS 552939을 4주간 주당 2회식 피하 주사하였다. 10 마리의 대조군 마우스에게 PBS를 4주간 주당 2회씩 피하 주사하였다. 최종 투여 후 48시간 시점에 마우스들을 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈장을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 표 66에 나타난 것과 같이, 이 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과는 대조군과 비교하여 HBV DNA 및 RNA의 억제 백분율로 나타낸다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면, 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다; MOE 갭머의 경우, 화학 컬럼은 갭-윙 구조를 나타낸다.
Figure pat00144
실시예 20: 유전자이식 마우스에서 HBV를 표적으로 하는 갭머들의 효능
HBV 유전자 단편을 숨기고 있는 마우스를 이용하였다(Guidotti, L. G. et al., J. Virol. 1995, 69, 6158-6169). 이 마우스들은 상기에서 설명된 연구들로부터 선택된 ISIS 안티센스 올리고뉴클레오티드들로 처리되었고, 이들 모델에서 이 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효능이 평가되었다. HBV DNA, RNA, 및 항원 수준이 평가되었다.
10 마리의 마우스 집단 각각에게 우선 50 mg/kg의 ISIS 146786 또는 ISIS 510100으로 주당 2회씩 피하 주사하였고, 후속적으로 다음 3주간 25 mg/kg의 ISIS 146786 또는 ISIS 510100을 주당 2회 피하 주사하였다. 10마리의 대조군 마우스들은 유사한 방법으로 ISIS 141923 (CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC, 서열 번호: 320; 공지의 뮤린 표적이 없는 5-10-5 MOE 갭머) 또는 ISIS 459024 (CGGTCCTTGGAGGATGC, 서열 번호: 1351; 공지의 뮤린 표적이 없는 3-10-4 MOE 갭머)로 처리되었다. 최종 투여 후 48시간 시점에서 마우스를 안락사시키고, 추가 분석을 위하여 장기 및 혈청을 회수하였다.
DNA 및 RNA 분석
프라이머 프로브 세트 RTS3370, RTS3371, 또는 RTS3372 (포워드 서열 ATCCTATCAACACTTCCGGAAACT, 서열 번호: 314로 지정됨; 리버스 서열 CGACGCGGCGATTGAG, 서열 번호: 315로 지정됨; 프로브 서열 AAGAACTCCCTCGCCTCGCAGACG, 서열 번호: 316으로 지정됨)를 이용하여 HBV DNA의 실시간 PCR 분석을 위하여 간 조직으로부터 RNA를 추출하였다. DNA 수준은 피코그린으로 표준화시켰다. HBV RNA 시료는 RT-PCR 분석 후 프라이머 프로브 세트 RTS 3370 및 RTS3371로 또한 분석하였다. 이 mRNA 수준은 RIBOGREEN®으로 표준화시켰다. 데이터는 표 67에 제시된다. 혈청 DNA 시료는 연구 기간 후 분석되었다. 데이터는 표 68에 대조군에서 측정된 수준과 비교하여 표현되었다. 표 67 및 68에 나타난 것과 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 PBS 대조군과 비교하여 HBV의 DNA 및 RNA의 감소를 얻었다. 결과들은 대조군과 비교하여 HBV mRNA 또는 DNA의 억제 %로 나타낸다. 화학 컬럼은 각 갭머의 갭-윙 모티프를 나타낸다.
Figure pat00145
Figure pat00146
HBV 항원 분석
상청액내 HBV 항원은 ELISA 기술로 탐지되었다. HBs 항원 (HBsAg) 수준은 Abazyme LLC, MA의 ELISA에 의해 탐지되었다. 표 57에 제시된 것과 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드들 146786 또는 510100로 처리하면 HBsAg 수준의 감소를 초래하였다. HBe 항원 (HBeAg) 수준은 International Immuno-diagnostics, CA의 ELISA에 의해 탐지되었다. 표 69에 나타낸 것과 같이, ISIS 올리고뉴클레오티드들 146786 또는 510100로 처리하면 또한 HBeAg 수준의 감소를 초래하였다.
Figure pat00147
실시예 21: 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들에 의해 HepG2 세포들에서 HBV 바이러스성 mRNA의 안티센스 억제
추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 HBV 바이러스성 핵산을 표적으로 하도록 기획되었고, 시험관에서 HBV mRNA에 대한 이들의 효과에 대해 테스트되었다. 2011년 4월 21일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/478,040에서 공개된 ISIS 146786, ISIS 505358, ISIS 509932, 및 ISIS 510100; 2012년 2월 8일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 61/596692에서 공개된 ISIS 552859; 그리고 상기에서 설명된 연구에서 ISIS 577121, ISIS 577122, ISIS 577123, ISIS 577132, ISIS 577133, 및ISIS 577134 또한 이 분석에 포함되었다. 웰당 28,000개 세포 밀도로 배양된 HepG2 세포들에게 Cytofectin을 이용하여 9.375 nM, 18.75 nM, 37.50 nM, 75.00 nM, 150.00 nM, 또는 300.00 nM의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24시간의 처리기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 mRNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. 결과들은 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 제시된다.
하기 표들에서 새로 기획된 키메라 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 데옥시, MOE 및 (S)-cEt 갭머들로 기획되었다. 갭머들은 길이가 16, 17 또는 18개의 뉴클레오시드이며, 여기에서 이 뉴클레오시드는 MOE 슈가 변형, (S)-cEt 슈가 변형, 또는 데옥시 변형을 보유한다. '화학(Chemistry)' 컬럼은 각 올리고뉴클레오티드의 슈가 변형들을 설명한다. 'k'는 (S)-cEt 슈가 변형을 나타내고; 숫자는 데옥시뉴클레오시드들의 수를 나타내고; 그렇지 않으면 'd'는 데옥시뉴클레오시드를 나타내고; 그리고 'e'는 MOE 변형을 나타낸다. 각 갭머를 통하여 뉴클레오시드간 링키지들은 포스포로티오에이트 (P=S) 링키지들이다. 각 올리고뉴클레오티드를 통하여 모든 시토신 잔기들은 5-메틸시토신이다.
"바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표 70에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1).
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
실시예 22: HepG2 세포 안에서 HBV mRNA 억제에서 균일한 데옥시올리고뉴클레오티드들의 효능 분석
추가 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 시험관에서 HBV mRNA에 대한 이들의 효과에 대해 테스트되었다. US5985662에 공개된 ISIS 5808 및 ISIS 9591 또한 이 분석에 포함되었다. ISIS 146786은 이 분석에서 기준(benchmark)으로 포함되었다. 웰당 28,000개 세포 밀도로 배양된 HepG2 세포들에게 LipofectAMINE2000®을 이용하여 18.75 nM, 37.50 nM, 75.00 nM, 150.00 nM, 또는 300.00 nM의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 형질감염시켰다. 대략적으로 24시간의 처리기간 후, 이 세포들로부터 RNA를 단리시켰고, HBV mRNA 수준은 정량적 실시간 PCR을 이용하여 측정하였다. 바이러스성 프라이머 프로브 세트 RTS3371을 이용하여 mRNA 및 DNA 수준을 측정하였다. HBV mRNA 수준은 RIBOGREEN®에 의해 측정되었을 때 총 RNA 함량에 따라 조정되었다. S 항원 및 E 항원 수준 또한 ELISA에 의해 측정되었다. 결과들은 처리안된 대조군 세포들과 비교하여 HBV의 억제 %로 제시된다.
테스트된 안티센스 올리고뉴클레오티드들, ISIS 582699, ISIS 582700, 그리고 ISIS 582701은 Korba and Gerin, Antiviral Research, 1995, Vol. 28, 225-242에서 공개된 서열 및 화학에 따라 기획되었고; 참고자료에서 이 올리고뉴클레오티드들에 대한 대응하는 이름은 각각 S1, C1, 및 L2c이다. 하기 표들에서 안티센스 올리고뉴클레오티드들은 길이가 16 또는 21개 뉴클레오시드인, 균일한 데옥시 올리고뉴클레오티드들로 기획되었고, 여기에서 이 뉴클레오시드들은 데옥시 변형들을 보유한다. "바이러스성 표적 시작 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 5'맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. "바이러스성 표적 중단 부위"는 바이러스성 유전자 서열에서 갭머가 표적으로 하는 3'-맨 끝 뉴클레오티드를 가리킨다. 표 73에 나열된 각 갭머는 서열 번호: 1로 지정된 바이러스성 게놈 서열을 표적으로 한다(GENBANK 수탁 번호 U95551.1). 결과들로부터 데옥시 올리고뉴클레오티드는 HBV mRNA 발현 수준, DNA 발현 수준 그리고 HBV 항원 수준에 무시할 정도의 효과를 가졌다는 것이 나타난다.
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
SEQUENCE LISTING <110> Isis Pharmaceuticals, Inc. Eric E. Swayze Susan M. Freier Michael L. McCaleb <120> MODULATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) EXPRESSION <130> BIOL0175WO <150> 61/478,040 <151> 2011-04-21 <150> 61/478,038 <151> 2011-04-21 <150> 61/596,690 <151> 2012-02-08 <150> 61/596,692 <151> 2012-02-08 <160> 1381 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 3182 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1 aattccacaa cctttcacca aactctgcaa gatcccagag tgagaggcct gtatttccct 60 gctggtggct ccagttcagg agcagtaaac cctgttccga ctactgcctc tcccttatcg 120 tcaatcttct cgaggattgg ggaccctgcg ctgaacatgg agaacatcac atcaggattc 180 ctaggacccc ttctcgtgtt acaggcgggg tttttcttgt tgacaagaat cctcacaata 240 ccgcagagtc tagactcgtg gtggacttct ctcaattttc tagggggaac taccgtgtgt 300 cttggccaaa attcgcagtc cccaacctcc aatcactcac caacctcctg tcctccaact 360 tgtcctggtt atcgctggat gtgtctgcgg cgttttatca tcttcctctt catcctgctg 420 ctatgcctca tcttcttgtt ggttcttctg gactatcaag gtatgttgcc cgtttgtcct 480 ctaattccag gatcctcaac caccagcacg ggaccatgcc gaacctgcat gactactgct 540 caaggaacct ctatgtatcc ctcctgttgc tgtaccaaac cttcggacgg aaattgcacc 600 tgtattccca tcccatcatc ctgggctttc ggaaaattcc tatgggagtg ggcctcagcc 660 cgtttctcct ggctcagttt actagtgcca tttgttcagt ggttcgtagg gctttccccc 720 actgtttggc tttcagttat atggatgatg tggtattggg ggccaagtct gtacagcatc 780 ttgagtccct ttttaccgct gttaccaatt ttcttttgtc tttgggtata catttaaacc 840 ctaacaaaac aaagagatgg ggttactctc tgaattttat gggttatgtc attggaagtt 900 atgggtcctt gccacaagaa cacatcatac aaaaaatcaa agaatgtttt agaaaacttc 960 ctattaacag gcctattgat tggaaagtat gtcaacgaat tgtgggtctt ttgggttttg 1020 ctgccccatt tacacaatgt ggttatcctg cgttaatgcc cttgtatgca tgtattcaat 1080 ctaagcaggc tttcactttc tcgccaactt acaaggcctt tctgtgtaaa caatacctga 1140 acctttaccc cgttgcccgg caacggccag gtctgtgcca agtgtttgct gacgcaaccc 1200 ccactggctg gggcttggtc atgggccatc agcgcgtgcg tggaaccttt tcggctcctc 1260 tgccgatcca tactgcggaa ctcctagccg cttgttttgc tcgcagcagg tctggagcaa 1320 acattatcgg gactgataac tctgttgtcc tctcccgcaa atatacatcg tatccatggc 1380 tgctaggctg tgctgccaac tggatcctgc gcgggacgtc ctttgtttac gtcccgtcgg 1440 cgctgaatcc tgcggacgac ccttctcggg gtcgcttggg actctctcgt ccccttctcc 1500 gtctgccgtt ccgaccgacc acggggcgca cctctcttta cgcggactcc ccgtctgtgc 1560 cttctcatct gccggaccgt gtgcacttcg cttcacctct gcacgtcgca tggagaccac 1620 cgtgaacgcc caccgaatgt tgcccaaggt cttacataag aggactcttg gactctctgc 1680 aatgtcaacg accgaccttg aggcatactt caaagactgt ttgtttaaag actgggagga 1740 gttgggggag gagattagat taaaggtctt tgtactagga ggctgtaggc ataaattggt 1800 ctgcgcacca gcaccatgca actttttcac ctctgcctaa tcatctcttg ttcatgtcct 1860 actgttcaag cctccaagct gtgccttggg tggctttggg gcatggacat cgacccttat 1920 aaagaatttg gagctactgt ggagttactc tcgtttttgc cttctgactt ctttccttca 1980 gtacgagatc ttctagatac cgcctcagct ctgtatcggg aagccttaga gtctcctgag 2040 cattgttcac ctcaccatac tgcactcagg caagcaattc tttgctgggg ggaactaatg 2100 actctagcta cctgggtggg tgttaatttg gaagatccag catctagaga cctagtagtc 2160 agttatgtca acactaatat gggcctaaag ttcaggcaac tcttgtggtt tcacatttct 2220 tgtctcactt ttggaagaga aaccgttata gagtatttgg tgtctttcgg agtgtggatt 2280 cgcactcctc cagcttatag accaccaaat gcccctatcc tatcaacact tccggaaact 2340 actgttgtta gacgacgagg caggtcccct agaagaagaa ctccctcgcc tcgcagacga 2400 aggtctcaat cgccgcgtcg cagaagatct caatctcggg aacctcaatg ttagtattcc 2460 ttggactcat aaggtgggga actttactgg tctttattct tctactgtac ctgtctttaa 2520 tcctcattgg aaaacaccat cttttcctaa tatacattta caccaagaca ttatcaaaaa 2580 atgtgaacag tttgtaggcc cacttacagt taatgagaaa agaagattgc aattgattat 2640 gcctgctagg ttttatccaa aggttaccaa atatttacca ttggataagg gtattaaacc 2700 ttattatcca gaacatctag ttaatcatta cttccaaact agacactatt tacacactct 2760 atggaaggcg ggtatattat ataagagaga aacaacacat agcgcctcat tttgtgggtc 2820 accatattct tgggaacaag atctacagca tggggcagaa tctttccacc agcaatcctc 2880 tgggattctt tcccgaccac cagttggatc cagccttcag agcaaacaca gcaaatccag 2940 attgggactt caatcccaac aaggacacct ggccagacgc caacaaggta ggagctggag 3000 cattcgggct gggtttcacc ccaccgcacg gaggcctttt ggggtggagc cctcaggctc 3060 agggcatact acaaactttg ccagcaaatc cgcctcctgc ctccaccaat cgccagacag 3120 gaaggcagcc taccccgctg tctccacctt tgagaaacac tcatcctcag gccatgcagt 3180 gg 3182 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 2 cttggtcatg ggccatcag 19 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 3 cggctaggag ttccgcagta 20 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe <400> 4 tgcgtggaac cttttcggct cc 22 <210> 5 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 5 ccacgagtct agactct 17 <210> 6 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 6 gtccaccacg agtctag 17 <210> 7 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 7 agtccaccac gagtcta 17 <210> 8 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 8 aagtccacca cgagtct 17 <210> 9 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 9 gaagtccacc acgagtc 17 <210> 10 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 10 agaagtccac cacgagt 17 <210> 11 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 11 gagaagtcca ccacgag 17 <210> 12 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 12 agagaagtcc accacga 17 <210> 13 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 13 gagagaagtc caccacg 17 <210> 14 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 14 tgagagaagt ccaccac 17 <210> 15 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 15 tgataaaacg ccgcaga 17 <210> 16 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 16 atgataaaac gccgcag 17 <210> 17 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 17 ggcatagcag caggatg 17 <210> 18 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 18 aggcatagca gcaggat 17 <210> 19 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 19 gaggcatagc agcagga 17 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 20 agatgaggca tagcagcagg 20 <210> 21 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 21 tgaggcatag cagcagg 17 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 22 aagatgaggc atagcagcag 20 <210> 23 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 23 atgaggcata gcagcag 17 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 24 gaagatgagg catagcagca 20 <210> 25 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 25 gatgaggcat agcagca 17 <210> 26 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 26 agaagatgag gcatagcagc 20 <210> 27 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 27 agatgaggca tagcagc 17 <210> 28 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 28 aagaagatga ggcatagcag 20 <210> 29 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 29 aagatgaggc atagcag 17 <210> 30 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 30 gaagatgagg catagca 17 <210> 31 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 31 agaagatgag gcatagc 17 <210> 32 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 32 aagaagatga ggcatag 17 <210> 33 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 33 acgggcaaca taccttg 17 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 34 ctgaggccca ctcccatagg 20 <210> 35 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 35 aggcccactc ccatagg 17 <210> 36 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 36 gaggcccact cccatag 17 <210> 37 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 37 tgaggcccac tcccata 17 <210> 38 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 38 ctgaggccca ctcccat 17 <210> 39 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 39 cgaaccactg aacaaatggc 20 <210> 40 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 40 accactgaac aaatggc 17 <210> 41 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 41 aaccactgaa caaatgg 17 <210> 42 <211> 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  1. 약학적 조성물의 용도.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
ATE540118T1 (de) 2006-10-18 2012-01-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-verbindungen
LT3460056T (lt) 2009-11-02 2020-12-28 University Of Washington Terapinės nukleazės kompozicijos ir būdai
EP4079856A1 (en) * 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
KR102596953B1 (ko) 2011-04-29 2023-11-02 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 치료적 뉴클레아제 조성물 및 방법
PT2726613T (pt) 2011-06-30 2018-10-26 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibição da expressão de genes do vírus da hepatite b
US20140303235A1 (en) 2011-08-11 2014-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified gapped oligomeric compounds and uses thereof
EP2839006B1 (en) 2012-04-20 2018-01-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
NZ703495A (en) 2012-07-11 2018-02-23 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
IN2015DN01087A (ko) 2012-08-30 2015-06-26 Replicor Inc
EP2906699A4 (en) 2012-10-11 2016-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS WITH BICYCLIC NUCLEOSIDES AND USES THEREOF
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
EP2906258A4 (en) 2012-10-15 2016-08-10 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72
FI2906696T4 (fi) 2012-10-15 2023-03-18 Menetelmiä c9orf72:n ilmentymisen moduloimiseksi
CN104884618A (zh) 2012-11-15 2015-09-02 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 寡核苷酸缀合物
CA2893801A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
PT2992098T (pt) * 2013-05-01 2019-07-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para modular a expressão de hbv e ttr
WO2015042447A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutic nucleosides and their use
EP4166667A3 (en) 2013-10-11 2023-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
DK3063275T3 (da) 2013-10-31 2019-11-25 Resolve Therapeutics Llc Terapeutiske nuklease-albumin-fusioner og fremgangsmåder
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
DK3757214T3 (da) 2014-04-01 2022-07-04 Biogen Ma Inc Sammensætninger til modulering af sod-1-ekspression
SI3137605T1 (sl) 2014-05-01 2021-02-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in metode za modulacijo ekspresije angiopoetin 3-podobnega
PE20170010A1 (es) 2014-05-01 2017-03-04 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion del factor b del complemento
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
US10570169B2 (en) 2014-05-22 2020-02-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
EP2966170A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-13 Heinrich-Pette-Institut Leibniz-Institut für experimentelle Virologie-Stiftung bürgerlichen Rechts - HBV inactivation
JOP20200092A1 (ar) * 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EA039127B1 (ru) * 2015-03-24 2021-12-08 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV) И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2791995T3 (es) * 2015-04-16 2020-11-06 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones para modular la expresión de C90RF72
US20170137821A1 (en) 2015-07-17 2017-05-18 Arcturus Therapeutics, Inc. Molecules and agents for treating hepatitis b virus
AU2016296592B2 (en) 2015-07-17 2021-08-19 Arcturus Therapeutics, Inc. Compositions and agents against Hepatitis B virus and uses thereof
CA2991639A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai therapy for hepatitis b virus infection
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
AU2016349625B2 (en) 2015-11-06 2022-07-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulating apolipoprotein (a) expression
UY37146A (es) 2016-03-07 2017-09-29 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos
KR102417646B1 (ko) 2016-03-14 2022-07-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-l1 발현의 감소를 위한 올리고뉴클레오티드
MA45496A (fr) 2016-06-17 2019-04-24 Hoffmann La Roche Molécules d'acide nucléique pour la réduction de l'arnm de padd5 ou pad7 pour le traitement d'une infection par l'hépatite b
JOP20170161A1 (ar) 2016-08-04 2019-01-30 Arrowhead Pharmaceuticals Inc عوامل RNAi للعدوى بفيروس التهاب الكبد ب
SG11201901841TA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Targeting ligands
CN109952378A (zh) * 2016-09-14 2019-06-28 詹森生物制药有限公司 经修饰的寡核苷酸及使用方法
KR20190065341A (ko) 2016-10-06 2019-06-11 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 올리고머 화합물들의 접합 방법
US20180179542A1 (en) * 2016-11-11 2018-06-28 Alios Biopharma, Inc. OLIGONUCLEOTIDE TARGETING STRATEGY FOR cccDNA
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
JP6811338B2 (ja) * 2016-12-13 2021-01-13 エーエム サイエンシーズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎の予防または治療用医薬組成物
BR112019012057A2 (pt) 2016-12-15 2019-11-12 Meharry Medical College agente antiviral, composição farmacêutica para a administração do mesmo e métodos de redução na replicação do vírus zika (zikv) e tratamento de doença mediada pelo vírus zika (zikv)
CN106729753A (zh) * 2016-12-16 2017-05-31 谭旭 抗乙型肝炎病毒的递送系统和生物制剂
CN106701763B (zh) * 2016-12-30 2019-07-19 重庆高圣生物医药有限责任公司 CRISPR/Cas9靶向敲除人乙肝病毒P基因及其特异性gRNA
CN106916905B (zh) * 2017-01-17 2018-06-08 重庆医科大学附属儿童医院 隐匿性乙肝病毒检测试剂盒及其检测方法
TWI801377B (zh) 2017-04-18 2023-05-11 美商阿尼拉製藥公司 治療具有ｂ型肝炎病毒（ｈｂｖ）感染之個體之方法
US11324820B2 (en) 2017-04-18 2022-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (HBV) infection
WO2019043193A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) INHIBITOR FOR USE IN THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION
KR102585898B1 (ko) 2017-10-16 2023-10-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 감염을 치료하기 위한 PAPD5 및 PAPD7 mRNA의 감소용 핵산 분자
PE20220561A1 (es) * 2017-10-20 2022-04-13 Dicerna Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de infeccion de hepatitis b
JP7317029B2 (ja) 2018-02-12 2023-07-28 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 修飾化合物及びその使用
MA52661A (fr) 2018-04-05 2021-02-17 Centre Leon Berard Utilisation d'inhibiteurs de fubp1 dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
CN112567033A (zh) 2018-07-03 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节Tau表达之寡核苷酸
CN112534055A (zh) 2018-07-13 2021-03-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节rtel1表达的寡核苷酸
US11492623B2 (en) 2018-08-13 2022-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B virus (HBV) dsRNA agent compositions and methods of use thereof
CN109234275A (zh) * 2018-08-30 2019-01-18 山东省立医院 一种可以同时抑制乙肝病毒dna和乙肝表面抗原的反义核苷酸
CN113573730A (zh) * 2019-03-05 2021-10-29 葛兰素史密斯克莱生物公司 乙型肝炎免疫方案和组合物
SG11202112741XA (en) * 2019-05-31 2021-12-30 Aligos Therapeutics Inc Modified gapmer oligonucleotides and methods of use
WO2021107097A1 (ja) * 2019-11-28 2021-06-03 株式会社ボナック Ｂ型肝炎治療用核酸分子
EP4077671A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of saraf inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114829601A (zh) 2019-12-19 2022-07-29 豪夫迈·罗氏有限公司 Sbds抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
EP4077670A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Use of cops3 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
CN114901821A (zh) 2019-12-19 2022-08-12 豪夫迈·罗氏有限公司 Sept9抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途
WO2021122869A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of scamp3 inhibitors for treating hepatitis b virus infection
WO2021226019A2 (en) * 2020-05-04 2021-11-11 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating viral infections
EP4189089A1 (en) * 2020-07-27 2023-06-07 Aligos Therapeutics, Inc. Hbv binding oligonucleotides and methods of use
JP2023538630A (ja) 2020-08-21 2023-09-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのａ１ｃｆ阻害剤の使用
CN114507663A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 寡核苷酸及其在抗乙型肝炎和丁型肝炎病毒中的应用
TW202246500A (zh) 2021-02-02 2022-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用於抑制 ｒｔｅｌ１ 表現之增強型寡核苷酸
WO2023093896A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 上海舶望制药有限公司 用于抑制乙型肝炎病毒(hbv)蛋白表达的组合物和方法
WO2023111210A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of oligonucleotides for modulating rtel1 and fubp1
AU2023205244A1 (en) * 2022-01-10 2024-06-27 Ausperbio Therapeutics Inc. Modulation of hepatitis b virus (hbv) expression
WO2023144750A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy for treating hepatitis b virus infections
WO2023187612A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Method of treating chronic hepatitis b

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US5194428A (en) 1986-05-23 1993-03-16 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates
US4806463A (en) 1986-05-23 1989-02-21 Worcester Foundation For Experimental Biology Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5124246A (en) 1987-10-15 1992-06-23 Chiron Corporation Nucleic acid multimers and amplified nucleic acid hybridization assays using same
US5004810A (en) 1988-09-30 1991-04-02 Schering Corporation Antiviral oligomers
US5780219A (en) 1989-07-11 1998-07-14 Gen-Probe Incorporated Nucleic acid amplification oligonucleotides and probes to human hepatitis B virus
GB9006924D0 (en) 1990-03-28 1990-05-23 Imperial College Prognosis of hepatitis infection
US5610050A (en) 1990-04-20 1997-03-11 The General Hospital Corporation Methods of preventing viral replication
AU656136B2 (en) 1990-04-20 1995-01-27 General Hospital Corporation, The Methods of preventing viral replication
US5166195A (en) 1990-05-11 1992-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides
CA2087961A1 (en) * 1990-07-27 1992-01-28 Michael S. Urdea Large comb-type branched polynucleotides
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
EP0618924B1 (en) 1991-12-23 2001-02-14 Bayer Corporation Hbv amplifier probes for use in solution phase sandwich hybridization assays
US20030206887A1 (en) 1992-05-14 2003-11-06 David Morrissey RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA)
US6017756A (en) 1992-05-14 2000-01-25 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
US20030068301A1 (en) * 1992-05-14 2003-04-10 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B virus replication
WO2002081494A1 (en) 2001-03-26 2002-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis b virus and hepatitis c virus replication
US20040054156A1 (en) * 1992-05-14 2004-03-18 Kenneth Draper Method and reagent for inhibiting hepatitis B viral replication
US20040127446A1 (en) 1992-05-14 2004-07-01 Lawrence Blatt Oligonucleotide mediated inhibition of hepatitis B virus and hepatitis C virus replication
EP0673559A1 (en) 1992-12-14 1995-09-27 Honeywell Inc. Motor system with individually controlled redundant windings
US5736334A (en) 1993-04-12 1998-04-07 Abbott Laboratories Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis B viral DNA
CA2167056A1 (en) 1993-07-13 1995-01-26 Uwe Spies Nucleotide sequences and process for amplifying and detection of hepatitis b virus
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
EP0751949A4 (en) * 1993-12-23 1997-08-20 Apollon Inc VIRAL ANTI-HEPATITIS B OLIGONUCLEOTIDES
US5728518A (en) * 1994-01-12 1998-03-17 The Immune Response Corporation Antiviral poly-and oligonucleotides
GB9401987D0 (en) 1994-02-02 1994-03-30 Imperial College Modified nucleic acid
US5646262A (en) 1994-07-28 1997-07-08 Georgetown University Antisense oligonucleotides against hepatitis B viral replication
US5856459A (en) 1995-06-06 1999-01-05 Hybridon, Inc. Oligonucleotides specific for hepatitis B virus
US5985662A (en) 1995-07-13 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of hepatitis B virus replication
US6217858B1 (en) 1997-02-11 2001-04-17 Hadasit & Medical Research Services & Development Company, Ltd. Pharmaceutical composition for treating hepatitis B virus (HBV) infection
US5843770A (en) * 1996-03-11 1998-12-01 The Immune Response Corporation Antisense constructs directed against viral post-transcriptional regulatory sequences
ZA973367B (en) 1996-04-19 1997-11-18 Innogenetics Nv Method for typing and detecting HBV.
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
DE19725803C1 (de) 1997-06-18 1999-02-11 Deutsches Krebsforsch HBV-gerichtete Antisense-Nukleinsäuren
CN1057302C (zh) * 1997-08-27 2000-10-11 中国科学院上海生物化学研究所 抑制乙型肝炎病毒复制的反义脱氧寡核苷酸
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
CN1081069C (zh) * 1998-08-14 2002-03-20 饶纬华 乙型肝炎治疗性疫苗及其制备方法
AU776362B2 (en) 1999-05-04 2004-09-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US20040002153A1 (en) * 1999-07-21 2004-01-01 Monia Brett P. Modulation of PTEN expression via oligomeric compounds
EP1212416A2 (en) 1999-08-31 2002-06-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid based modulators of gene expression
EP1238061A2 (en) 1999-11-24 2002-09-11 Pharmasset, Ltd. A new genotype of hepatitis b virus
EP1234040A2 (en) 1999-12-03 2002-08-28 Innogenetics N.V. Hbv sequences
US8202979B2 (en) 2002-02-20 2012-06-19 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid
US8273866B2 (en) 2002-02-20 2012-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SINA)
EP1152063A1 (en) 2000-05-03 2001-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Method of diagnosing HBV infection stages
WO2002000613A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Axxima Pharmaceuticals Ag Inhibitors of hepatitis b virus infection
US6277640B1 (en) * 2000-07-31 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Her-3 expression
US20080161256A1 (en) 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2003004602A2 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US10590418B2 (en) 2001-07-23 2020-03-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for RNAi mediated inhibition of gene expression in mammals
EP1451352A4 (en) 2001-10-09 2006-06-21 Chiron Corp IDENTIFICATION OF OLIGONUCLEOTIDES FOR DETECTION, DETECTION AND QUANTIFICATION OF HEPATITIS B VIRUS DNA
CN100547071C (zh) 2001-10-16 2009-10-07 Avi生物制药公司 用于治疗单链rna病毒感染的抗病毒反义核酸的试剂和方法
US20050266422A1 (en) 2002-02-20 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. Fluoroalkoxy, nucleosides, nucleotides, and polynucleotides
EP1499712A4 (en) 2002-04-12 2008-04-16 Melbourne Health HEPATITIS B VIRUS VARIANTS WITH REDUCED SENSITIVITY TO NUCLEOSIDANALOGES AND USE THEREOF
US7015317B2 (en) 2002-05-02 2006-03-21 Abbott Laboratories Polynucleotides for the detection and quantification of hepatitis B virus nucleic acids
ATE519861T1 (de) 2002-06-14 2011-08-15 Gen Probe Inc Zusammensetzungen zum nachweis von hepatitis-b- virus
US7956176B2 (en) 2002-09-05 2011-06-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
BR0314259A (pt) 2002-09-13 2005-07-26 Idenix Cayman Ltd ß-l-2'-desoxinucleosìdeos para o tratamento de cepas de hbv resistentes e terapias combinadas
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1560931B1 (en) 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
WO2004076629A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Nucleonics Inc. METHODS AND CONSTRUCTS FOR EVALUATION OF RNAi TARGETS AND EFFECTOR MOLECULES
CN1257284C (zh) 2003-03-05 2006-05-24 北京博奥生物芯片有限责任公司 一种体外阻断乙肝病毒表达的方法
US20040185452A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Pei-Jer Chen Identification of single nucleotide polymorphisms
US20040191776A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 Pei-Jer Chen Method for genotyping and quantifying Hepatitis B Virus
US7067249B2 (en) 2003-05-19 2006-06-27 The University Of Hong Kong Inhibition of hepatitis B virus (HBV) replication by RNA interference
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
US8575327B2 (en) 2003-06-12 2013-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conserved HBV and HCV sequences useful for gene silencing
JP4980716B2 (ja) 2003-06-12 2012-07-18 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 遺伝子サイレンシングに有用な保存されたｈｂｖ及びｈｃｖ配列
EP1493822A1 (de) 2003-07-02 2005-01-05 Labor Becker, Olgemoeller &amp; Kollegen GbR Detektionsverfahren für Nucleinsäuren mit interner Amplifikationskontrolle
KR100647277B1 (ko) 2003-08-14 2006-11-17 삼성전자주식회사 Ｂ형 간염 검사용 ｐｃｒ 프라이머 세트 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 검사 키트
US7521184B2 (en) 2003-08-22 2009-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Detection and quantitation of nucleic acid molecules in biological samples
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
DE10339927A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Rhein Biotech Gesellschaft für neue Biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Zusammensetzung zur Prophylaxe/Therapie von HBV-Infektionen und HBV-vermittelten Erkrankungen
WO2005021751A1 (en) 2003-09-01 2005-03-10 Patrick Arbuthnot A self-processing rna expression cassette
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
EP1544311B1 (en) 2003-12-16 2009-11-18 Bio-Rad Pasteur Oligonucleotides for the detection of hepatitis B virus
JP2007520461A (ja) 2003-12-16 2007-07-26 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 肝炎ウイルスの負荷を変えるための方法および化合物
WO2005116204A1 (ja) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Ｒｎａ干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法
AU2005327517B2 (en) * 2004-06-30 2011-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
ATE503830T1 (de) 2004-09-28 2011-04-15 Melbourne Health Varianten des hepatitis-b-virus mit resistenz gegenüber antiviralen nukleosidagentien und anwendungen davon
WO2006039739A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Melbourne Health Hepatitis b viral (hbv) mutants detection and application
JP2008525029A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 ニュークレオニクス・インコーポレイテッド 遺伝子サイレンシングに有用なｈｂｖおよびｈｃｖ保存配列
EP1696040A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Eurofins Viralliance, Inc. Method of genotyping and phenotyping hepatitis B viruses resistant to antiviral molecules
WO2006094238A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for use in identification of adventitious viruses
KR101012595B1 (ko) 2005-03-09 2011-02-07 재단법인 목암생명공학연구소 작은 간섭 ｒｎａ 및 이를 포함하는 ｂ형 간염 바이러스 치료용 약학 조성물
US20060258610A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of STAT 6 expression for the treatment of airway hyperresponsiveness
GB0519169D0 (en) 2005-09-21 2005-10-26 Leuven K U Res & Dev Novel anti-viral strategy
GB0522578D0 (en) 2005-11-04 2005-12-14 King S College London Ribozymal nucleic acid
WO2007078029A1 (en) 2006-01-05 2007-07-12 Catch By Gene Co., Ltd. A quantitative method for hbv-dna, a primer and probe for detecting hbv-dna, and a detecting kit comprising the same
WO2007084567A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Detection and discrimination of hepatitis c virus, human immunodeficiency virus type-1 and hepatitis b virus
PL2161038T3 (pl) 2006-01-26 2014-06-30 Ionis Pharmaceuticals Inc Kompozycje i ich zastosowanie ukierunkowane na huntingtynę
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
WO2008011473A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
EP1911852B1 (en) 2006-10-12 2009-07-29 Bio-Rad Pasteur Double-stranded probes for the fluorescent detection of nucleic acids
ATE540118T1 (de) * 2006-10-18 2012-01-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-verbindungen
CN101589143A (zh) * 2006-11-27 2009-11-25 Isis药物公司 用于治疗高胆固醇血症的方法
US8093222B2 (en) * 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
AU2007337897A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Imuthes Limited Lipids and their use as non-viral delivery vehicle
EP2125852B1 (en) 2007-02-15 2016-04-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP2010519203A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 生物活性分子の活性を強化するための組成物及び方法
WO2008119000A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 University Of Iowa Research Foundation Zinc-finger nuclease and rna interference mediated inactivation of viral genomes
WO2008146251A2 (en) 2007-05-29 2008-12-04 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A primary micro rna expression cassette
EP2170917B1 (en) 2007-05-30 2012-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2173760B2 (en) 2007-06-08 2015-11-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs
CA2692579C (en) 2007-07-05 2016-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
US9434997B2 (en) 2007-08-24 2016-09-06 Lawrence Livermore National Security, Llc Methods, compounds and systems for detecting a microorganism in a sample
KR20100069679A (ko) 2007-09-17 2010-06-24 재단법인 목암생명공학연구소 ＨＢＶ 또는 ＨＣＶ의 유전자 발현을 하향 조절하는 ｓｉＲＮＡ의 혈청 안정성 향상 및 면역 반응 저감 방법
US20100255482A1 (en) 2007-11-06 2010-10-07 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Hepatitis B Virus (HBV) Specific Oligonucleotide Sequences
US7863437B2 (en) * 2007-12-03 2011-01-04 Enzon Pharmaceuticals, Inc. RNA antagonist compounds for the modulation of PIK3CA expression
EP2242846A1 (en) * 2008-02-13 2010-10-27 DSM IP Assets B.V. Process for the production of a peptide
CN101565756B (zh) 2008-04-25 2013-07-10 中山大学达安基因股份有限公司 一种乙型肝炎病毒核苷类似物耐药相关突变检测试剂盒
CN101603042B (zh) * 2008-06-13 2013-05-01 厦门大学 可用于乙型肝炎病毒感染治疗的rna干扰靶点
US20100015708A1 (en) 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
US8293474B2 (en) 2008-07-02 2012-10-23 National Health Research Institutes Oligonucleotides and use thereof for determining deletion in HBV Pre-S region
WO2010012244A1 (zh) 2008-08-01 2010-02-04 苏州瑞博生物技术有限公司 乙型肝炎病毒基因的小核酸干扰靶位点序列和小干扰核酸及组合物和应用
NO2379084T3 (ko) 2008-10-15 2018-04-21
US20100211327A1 (en) 2009-02-03 2010-08-19 Prosetta Bioconformatics, Inc. Methods and Systems for Viral Diagnosis
US8815514B2 (en) 2009-07-02 2014-08-26 Co-Diagnostics, Inc. Detection primers for nucleic acid extension or amplification reactions
AU2010306639B2 (en) * 2009-10-16 2017-02-16 Glaxo Group Limited HBV antisense inhibitors
US9410189B2 (en) 2010-04-30 2016-08-09 Co-Diagnostics, Inc. Methods of preventing non-specific reactions of nucleotide sequences
WO2012004790A2 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Aptateck Bio Ltd. Nucleic acid aptamer-based diagnostic methods with novel techniques for signal enhancement
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012045894A1 (es) 2010-10-05 2012-04-12 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades debidas a la infección por el virus de la hepatitis b
SI3124610T1 (sl) 2010-10-28 2019-08-30 Benitec Biopharma Limited Zdravljenje HBV
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
TW201303013A (zh) 2011-04-21 2013-01-16 Isis Pharmaceuticals Inc Ｂ型肝炎病毒（ｈｂｖ）表現之調節
PT2726613T (pt) 2011-06-30 2018-10-26 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibição da expressão de genes do vírus da hepatite b
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201307620B (en) 2014-08-27
HRP20210244T1 (hr) 2021-04-30
CN106191060B (zh) 2020-03-31
EP2699583A1 (en) 2014-02-26
WO2012145697A1 (en) 2012-10-26
NZ616512A (en) 2015-05-29
EA201391572A1 (ru) 2014-06-30
PT3505528T (pt) 2021-02-23
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