TWI772856B - 用於調節τ蛋白表現之組合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭露用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質表現之反義化合物及方法。此等方法、化合物及組合物適用於治療、預防或改善τ蛋白相關疾病、病症及病狀。

Description

用於調節τ蛋白表現之組合物
提供用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質在動物中之表現之組合物及方法。此等方法適用於藉由抑制τ蛋白在動物中之表現來治療、預防或改善神經退化性疾病，包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群(Dravet’s Syndrome)。
τ蛋白之主要功能在於結合且穩定化作為有絲分裂、胞質分裂及囊泡轉運中涉及之重要細胞骨架結構組分的微管。τ蛋白見於多種組織中，但在神經元之軸索中特別豐富。在人類中，存在6種藉由替代性拼接外顯子2、3及10產生之τ蛋白同功異型物。在蛋白質之N末端處拼接外顯子2及3導致包括0、1或2個含29個胺基酸之酸性域且分別稱為0N、1N或2N τ蛋白。此等域對τ蛋白功能之影響並不完全明確，但可在與質膜之相互作用中起作用。在C末端處包括外顯子10導致包括由外顯子10編碼之微管結合域。因為在τ蛋白中其它地方存在3個微管結合域，所以此τ蛋白同功異型物(包括有外顯子10)稱為4R τ蛋白，其中『R』係指微管結合域之重複序列之數目。無外顯子10之τ蛋白稱為3R τ蛋白。因為更多微管結合域(4R相較於3R)會增加與微管之結合，所以4R τ蛋白假定會顯著增加微管結合及裝配。3R/4R τ蛋白之比率受發育調控，其中胎兒組織僅表現3R τ蛋白且成年人類組織表現近似相等含量之3R/4R τ蛋白。偏離3R/4R τ蛋白之正常比率為神經退化性FTDτ蛋白病變之特徵。未知的是在隨後階段改變3R/4R τ蛋白比率將如何影響τ蛋白發病機制。
絲胺酸-酥胺酸指導之磷酸化調控τ蛋白之微管結合能力。過度磷酸化促進τ蛋白自微管脫離。已描述τ蛋白之其它轉譯後修飾；然而，這些修飾之意義為不明確的。τ蛋白之磷酸化亦受發育調控，其中胎兒組織中之磷酸化較高且成人中之磷酸化低得多。神經退化性病症之一個特徵為τ蛋白磷酸化異常增加。
微管網絡涉及於細胞內為維持細胞之形態及操作轉運機構所需之許多重要過程(包括結構完整性)中。因為τ蛋白結合微管會使微管穩定，所以τ蛋白可能為一些此等過程之關鍵介體且破壞神經退化性疾病中之正常τ蛋白可破壞一些此等關鍵細胞過程。
τ蛋白可在神經退化性症候群中重要之一個早期指示為認識到τ蛋白為阿茲海默氏病中之神經纖維內含物之關鍵組分。實際上，神經纖維內含物為過度磷酸化τ蛋白之聚集體。連同含有β澱粉狀蛋白之斑塊一起，神經纖維內含物為阿茲海默氏病之標誌且與認知損害顯著相關。AD中之95% τ蛋白累積物見於神經元過程中且稱為神經炎性萎縮。此微管相關蛋白質變得自微管脫離且形成蛋白質之累積物所憑藉之過程以及此如何與神經元毒性相關並未被充分瞭解。
神經元τ蛋白 內含物不僅為阿茲海默氏病，而且亦為額顳葉癡呆(FTD)、PSP及CBD之子組的病理學特徵。τ蛋白與神經退化之間的關聯係藉由發現τ蛋白基因之突變會引起FTD之子組而得以鞏固。此等遺傳資料亦已強調τ蛋白之3R:4R比率之重要性。引起FTD之許多τ蛋白突變導致τ蛋白拼接變化，其導致優先包括外顯子10，且因此導致4R τ蛋白增加。總體τ蛋白含量為正常的。τ蛋白同功異型物變化或胺基酸變化或兩者變化是否導致神經退化仍然未知。新近資料表明PSP亦可與4R:3R τ蛋白比率增加相關。
為幫助瞭解τ蛋白比率對神經退化之影響，已使用包括τ蛋白啟動子及外顯子10之側接內含子序列之袖珍基因產生基於一個拼接τ蛋白突變(N279K)之小鼠模型。如同在人類中一樣，相較於表現WT τ蛋白之轉殖基因，此等小鼠顯示4R τ蛋白之含量增加，且顯現行為及運動異常以及聚集τ蛋白在腦及脊髓中累積。
蛋白質「τ蛋白」已與多種腦疾病相關聯，該等疾病包括阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、進行性核上麻痹、皮質基底神經節退化、拳擊手型癡呆、與染色體相關聯之帕金森氏症(parkinsonism)、Lytico-Bodig病(Lytico-Bodig disease)、纏結佔優性癡呆(tangle-predominant dementia)、神經節神經膠質瘤、神經節細胞瘤、腦膜血管瘤病、亞急性硬化性泛腦炎、鉛毒腦病、結節性硬化、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、皮克氏病(Pick's disease)、嗜銀顆粒疾病(argyrophilic grain disease)、皮質基底退化或額顳葉退化及其它疾病。諸如AD之τ蛋白相關病症為老年人中最常見癡呆病因。AD影響全世界估計1500萬人且該群體之40%超過85歲。AD之特徵在於兩種病理學標誌：τ蛋白神經纖維內含物(NFT)及β澱粉狀蛋白(Aβ)斑塊。
當前缺乏可接受之用於治療此等神經退化性疾病之選項。因此，本文之一目標在於提供用於治療此等疾病之方法。
[ 序列表 ]
本申請案正連同呈電子格式之序列表一起申請。序列表係提供為2014年6月19日建立之大小為914 Kb之題為BIOL0227USL4_ST25.txt的檔案。電子格式之序列表中之資訊以全文引用的方式併入本文中。
本文提供調節τ蛋白mRNA及蛋白質表現之方法、化合物及組合物。在某些實施例中，適用於調節τ蛋白mRNA及蛋白質表現之化合物為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸。
在某些實施例中，可在細胞或組織中進行調節。在某些實施例中，細胞或組織處於動物體內。在某些實施例中，動物為人類。在某些實施例中，降低τ蛋白mRNA含量。在某些實施例中，降低τ蛋白含量。該降低可以時間依賴性方式或以劑量依賴性方式出現。
亦提供適用於預防、治療及改善疾病、病症及病狀的方法、化合物及組合物。在某些實施例中，此等τ蛋白相關疾病、病症及病狀為神經退化性疾病。在某些實施例中，此等神經退化性疾病、病症及病狀包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。
此等疾病、病症及病狀可共同具有一或多個風險因素、病因或結果。顯現神經退化性病症之某些風險因素及病因包括變老、具有個人或家族史、或遺傳傾向性。與顯現神經退化性病症相關之某些症狀及結果包括但不限於：存在過度磷酸化τ蛋白、存在神經纖維內含物、神經功能降低、記憶力降低、運動功能降低、運動協調降低及錯亂。
在某些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與τ蛋白反義化合物。在某些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與τ蛋白反義寡核苷酸。
本揭露內容提供以下非限制性編號之實施例： 實施例1：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 20-2443及SEQ ID NO: 2478-2483之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例2：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 2444-2477及SEQ ID NO: 2484-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例3：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 20-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例4：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135980之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例5：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135853-135872之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例6：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135929之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例7：一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135914之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。 實施例8：如實施例4-7之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之該核苷鹼基序列與SEQ ID NO: 1至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補。 實施例9：如任何先前實施例之化合物，其由單股經修飾寡核苷酸組成。 實施例10：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。 實施例11：如實施例10之化合物，其中至少一個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例12：如實施例10之化合物，其中各經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 實施例13：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯。 實施例14：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯鍵聯。 實施例15：如任何先前實施例之化合物，其中至少一個核苷包含經修飾核苷鹼基。 實施例16：如實施例15之化合物，其中該經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。 實施例17：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。 實施例18：如實施例17之化合物，其中該至少一個經修飾糖為雙環糖。 實施例19：如實施例18之化合物，其中該雙環糖在該糖之2’位與4’位之間包含化學鍵4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。 實施例20：如實施例18之化合物，其中該雙環糖包含4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。 實施例21：如實施例17之化合物，其中至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基。 實施例22：如實施例17之化合物，其中該經修飾糖包含2’-O(CH2 )2 -OCH3 基團。 實施例23：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由10個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例24：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由9個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例25：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由7個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由6個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例26：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例27：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由4個連接之核苷組成之5’翼段；及 由6個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例28：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由6個連接之核苷組成之5’翼段；及 由4個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。 實施例29：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由20個連接之核苷組成。 實施例30：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由19個連接之核苷組成。 實施例31：如任何先前實施例之化合物，其中該經修飾寡核苷酸由18個連接之核苷組成。 實施例32：一種組合物，其包含如任何先前實施例之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者。 實施例33：一種方法，其包含向動物投與如任何先前實施例之化合物或組合物。 實施例34：如實施例33之方法，其中該動物為人類。 實施例35：如實施例33之方法，其中投與該化合物會預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。 實施例36：如實施例35之方法，其中該疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。 實施例37：一種如任何先前實施例之化合物或組合物之用途，其係用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑。 實施例38：一種化合物，其由ISIS 613099組成。 實施例39：一種化合物，其由ISIS 613361組成。 實施例40：一種化合物，其由ISIS 613370組成。 實施例41：一種化合物，其由ISIS 623782組成。 實施例42：一種化合物，其由ISIS 623996組成。 實施例43：一種組合物，其包含如實施例38–42中任一者之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者。 實施例44：一種方法，其包含向動物投與如實施例38-43中任一者之化合物或組合物。 實施例45：如實施例44之方法，其中該動物為人類。 實施例46：如實施例44之方法，其中投與該化合物會預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。 實施例47：如實施例46之方法，其中該疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。 實施例48：一種如實施例38–43中任一者之化合物或組合物之用途，其係用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑。
應瞭解，以上一般描述及以下[實施方式]僅具例示性及說明性而不限制如所主張之本發明。在本文中，除非另外特定說明，否則單數之使用包括複數。除非另外陳述，否則如本文所用「或」之使用意謂「及/或」。另外，除非另外陳述，否則如本文所用，使用「及」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其它形式，諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之使用不具限制性。並且，除非另外特定說明，否則諸如「元件」或「組件」之術語涵蓋包含一個單元之元件及組件以及包含超過一個次單元之元件及組件。
本文所用之章節標題僅用於組織目的而不視為限制所述標的物。本揭露內容中引用之所有文件或文件之部分(包括但不限於專利、專利申請案、公開專利申請案、文章、書籍、專著及GENBANK登錄號以及可經由資料庫(諸如國立生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI))獲得之相關序列資訊)及在本文中在整篇揭露內容中提及之其它資料皆據此關於本文論述之文件部分明確地以引用的方式併入本文中以及以全文引用的方式併入本文中。定義
除非提供特定定義，否則關於本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學所用之命名及本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及醫藥化學之程序及技術為此項技術中熟知且常用者。可使用標準技術進行化學合成及化學分析。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
「2'-O-甲氧基乙基」(亦為2'-MOE及2’-OCH2 CH2 -OCH3 及MOE)係指呋喃糖環之2'位之O-甲氧基-乙基修飾。2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為經修飾糖。
「2'-MOE核苷」(亦為2'-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含2'-MOE修飾之糖部分的核苷。
「2'位上經取代之核苷」意謂在呋喃糖基環之2'位上包含除H或OH以外之取代基的核苷。在某些實施例中，2'位上經取代之核苷包括具有雙環糖修飾之核苷。
「5-甲基胞嘧啶 」意謂經連接至5位之甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶為經修飾核苷鹼基。
「約」意謂在值±7%範圍內。舉例而言，若說明「化合物將τ蛋白抑制至少約70%」，則表示63%至77%範圍內之τ蛋白含量得到抑制。
「並行投與」係指兩種醫藥藥劑以其兩者之藥理學作用在患者體內同時表現之任何方式共同投與。並行投與不需要該兩種醫藥藥劑於單一醫藥組合物中、以相同劑型或藉由相同投藥途徑投與。兩種醫藥藥劑的作用本身無需同時表現。該等作用僅需重疊一段時間而無需共同延長。
「投與」意謂向動物提供醫藥藥劑，且包括但不限於由醫學專業人員投與及自行投與。
「改善」係指減輕、減緩、終止或逆轉病狀或疾病嚴重性之至少一種指標。指標之嚴重性可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量度來確定。
「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、家兔、狗、貓、豬，及非人類靈長類動物，包括但不限於猴及黑猩猩。
「抗體」係指特徵在於與抗原以某種方式特異性反應的分子，其中抗體與抗原各自利用另一者來定義。抗體可指完全抗體分子或其任何片段或區域，諸如重鏈、輕鏈、Fab區及Fc區。
「反義活性」意謂可歸於反義化合物與其目標核酸雜交之任何可偵測或可量測活性。在某些實施例中，反義活性為目標核酸或由該目標核酸編碼之蛋白質的量或表現減少。
「反義化合物」意謂能夠與目標核酸經由氫鍵鍵結進行雜交的寡聚化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如反義寡核苷酸、siRNA、shRNA、ssRNA及基於佔位之化合物。
「反義抑制」意謂在與目標核酸互補之反義化合物存在下目標核酸含量相較於在不存在反義化合物下之目標核酸含量有所減少。
「反義機制」為所有涉及 化合物與目標核酸雜交之機制，其中雜交之結果或效應為標靶降解或標靶佔有，伴隨阻礙涉及例如轉錄或剪接之細胞機構。
「反義寡核苷酸」意謂具有允許與目標核酸之相應區段雜交之核苷鹼基序列的單股寡核苷酸。
「鹼基互補性」係指反義寡核苷酸之核苷鹼基與目標核酸中之相應核苷鹼基進行準確鹼基配對(亦即雜交)的能力，且由相應核苷鹼基之間的沃森-克里克(Watson-Crick)、霍氏(Hoogsteen)或反霍氏氫鍵結合介導。
「雙環糖」意謂由兩個原子橋連修飾的呋喃糖環。雙環糖為經修飾糖。
「雙環核苷」(亦稱為BNA)意謂具有包含連接糖環之兩個碳原子之橋，藉此形成雙環系統之糖部分的核苷。在某些實施例中，橋連接糖環之4’-碳及2’-碳。
「帽結構」或「末端帽部分」意謂已併入於反義化合物任一末端處之化學修飾。
「cEt」或「限制性乙基」意謂 具有包含連接4’-碳及2’-碳之橋之糖部分的雙環核苷，其中該橋具有下式：4’-CH(CH3 )-O-2’。
「限制性乙基核苷」(亦為cEt核苷)意謂包含含4'-CH(CH3 )-O-2'橋之雙環糖部分的核苷。
「化學相異區」係指反義化合物中以某種方式在化學上不同於同一反義化合物之另一區的區域。舉例而言，具有2'-O-甲氧基乙基核苷之區域在化學上與具有無2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷的區域不同。
「嵌合反義化合物」意謂具有至少 2個化學相異區之反義化合物，各位置具有複數個次單元。
「共同投與」意謂向個體投與兩種或兩種以上醫藥藥劑。兩種或兩種以上醫藥藥劑可在單個醫藥組合物中，或可在各別醫藥組合物中。兩種或兩種以上醫藥藥劑可各自經由相同或不同投藥途徑投與。共同投與涵蓋同時或依序投與。
「互補性」意謂第一核酸與第二 核酸之核苷鹼基之間配對的能力。
「包含(comprise)」、「包含(comprises)」及「包含(comprising)」應理解為表示包括所述步驟或要素或步驟或要素之群組，但不排除任何其它步驟或要素或步驟或要素之群組。
「連續核苷鹼基」意謂彼此緊鄰之核苷鹼基。
「設計」或「經設計」係指設計 與所選核酸分子特異性雜交之寡聚化合物的方法。
「稀釋劑」意謂組合物中缺乏藥理學活性，但為醫藥學上必需或所需之成分。舉例而言 ，在注射之藥物中，稀釋劑可為液體，例如生理食鹽水溶液。
「劑量」意謂單次投藥中或指定時段內提供之醫藥藥劑的指定量。在某些實施例中，可以一次、兩次或兩次以上快速注射(bolus)、錠劑或注射投與劑量。舉例而言，在某些實施例中，在需要皮下投與時，所需劑量需要不易由單次注射提供之體積，因此，可使用兩次或兩次以上注射來達成所需劑量。在某些實施例中，醫藥藥劑藉由經長時段或連續輸注來投與。劑量可規定為每小時、每天、每週或每個月之醫藥藥劑量。
「有效量」在調節活性或治療或預防病狀之上下文中意謂向需要該調節、治療或防治之受試者以單次劑量或一系列劑量之一部分形式投與該有效調節該效應，或治療或防治或改善該病狀之量的醫藥藥劑。在個體之中，有效量可視以下因素而變化：所治療個體之健康及身體狀況、所治療個體之分類學群組、組合物之調配物、個體之醫學病狀之評估及其它相關因素。
「功效」意謂產生所需作用的能力。
「表現」包括基因密碼資訊藉以轉化成細胞中存在且起作用之結構的所有功能。此等結構包括但不限於轉錄及轉譯之產物。
「完全互補」或「100%互補 」意謂第一核酸之各核苷鹼基在第二核酸中皆具有互補核苷鹼基。在某些實施例中，第一核酸為反義化合物且目標核酸為第二核酸。
「間隔體(gapmer)」意謂具有 複數個有利於核糖核酸酶H裂解之核苷的內部區域位於具有一或多個核苷之外部區域之間的嵌合反義化合物，其中構成內部區域之核苷在化學上與構成外部區域之核苷不同。內部區域可稱為「間隔區」且外部區域可稱為「翼區」。
「間隔狹窄」意謂嵌合反義化合物具有位於具有1至6個核苷之5’與3’翼段之間且緊密鄰近於5’及3’翼段的具有9個或少於9個連續2’-去氧核糖核苷的間隔段。
「間隔加寬」意謂嵌合反義化合物具有位於具有1至6個核苷之5'與3'翼段之間且緊密鄰近於5'及3'翼段的具有12個或超過12個連續2'-去氧核糖核苷的間隔段。
「雜交」意謂互補核酸分子黏接。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物與標靶核酸。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義寡核苷酸與核酸標靶。
「鑒定患有τ蛋白相關疾病之動物」意謂鑒定已診斷有τ蛋白相關疾病或傾向於顯現τ蛋白相關疾病之動物。傾向於顯現τ蛋白相關疾病之個體包括具有顯現τ蛋白相關疾病之一或多個風險因素之個體，該等風險因素包括變老、具有個人或家族史、或一或多種τ蛋白相關疾病之遺傳傾向性。此鑒定可藉由任何方法，包括評估個體之醫學史以及標準臨床測試或評估(諸如遺傳測試)來達成。
「緊密鄰近」意謂緊鄰元件 之間不存在介入元件。
「個體」意謂選用於治療或療法之人類或非人類動物。
「抑制τ蛋白」意謂降低τ蛋白 mRNA及/或蛋白質之含量或表現。在某些實施例中，相較於在不存在τ蛋白反義化合物(諸如反義寡核苷酸)下τ蛋白mRNA及/或蛋白質之表現含量，τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量在靶向τ蛋白之反義化合物(包括靶向τ蛋白之反義寡核苷酸)存在下得到抑制。
「抑制表現或活性」係指降低 或阻斷表現或活性且未必指示完全消除表現或活性。
「核苷間鍵聯」係指核苷之間的化學鍵。
「連接之核苷」意謂由核苷間鍵聯連接於一起之相鄰核苷。
「鎖核酸」或「LNA」或「LNA核苷」意謂在核苷糖單元之4'位與2'位之間具有連接兩個碳原子，從而形成雙環糖之橋基的核酸單體。該雙環糖之實例包括但不限於A)α-L-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')LNA；(B)β-D-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')LNA；(C)伸乙氧基(4'-(CH2 )2 -O-2')LNA；(D)胺氧基(4'-CH2 -O-N(R)-2')LNA；及(E)氧胺基(4'-CH2 -N(R)-O-2')LNA，如下文所描繪。
Figure 02_image001
如本文所用之LNA化合物 包括但不限於在糖之4'位與2'位之間具有至少一個橋基的化合物，其中各橋基獨立地包含1個或2至4個獨立地選自以下之鍵聯基團：-[C(R1 )(R2 )]n -、-C(R1 )=C(R2 )-、-C(R1 )=N-、-C(=NR1 )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R1 )2 -、-S(=O)x -及-N(R1 )-；其中：x為0、1或2；n為1、2、3或4；各R1 及R2 獨立地為H、保護基、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5 -C7 脂環基、經取代之C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞磺醯基(S(=O)-J1 )；且各J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基。
LNA之定義內所涵蓋之 4'-2'橋連基團之實例包括但不限於下式中之一者：-[C(R1 )(R2 )]n -、-[C(R1 )(R2 )]n -O-、-C(R1 R2 )-N(R1 )-O-或-C(R1 R2 )-O-N(R1 )-。此外，LNA定義中所涵蓋之其它橋連基團為4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2'、4'-(CH2 )2 -O-2'、4'-CH2 -O-N(R1 )-2'及4'-CH2 -N(R1 )-O-2'-橋，其中各R1 及R2 獨立地為H、保護基或C1 -C12 烷基。
本發明之LNA之定義內亦包括如下LNA，其中核糖基糖環之2'-羥基連接至糖環之4'碳原子，從而形成亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')橋而形成雙環糖部分。橋基亦可為連接2'氧原子與4'碳原子之亞甲基(-CH2 -)，對於其使用術語亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')LNA。此外，在於此位置上具有伸乙基橋連基團的雙環糖部分的狀況下，使用術語伸乙氧基(4'-CH2 CH2 -O-2')LNA。在如本文所用之LNA之定義內亦涵蓋α-L-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')，其為亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')LNA之異構體。
「失配」或「非互補核苷鹼基」係指第一核酸之核苷鹼基不能與第二或目標核酸之相應核苷鹼基配對的狀況。
「經修飾核苷間鍵聯」係指與天然存在之核苷間鍵(亦即磷酸二酯核苷間鍵)相比存在取代或任何變化。
「經修飾核苷鹼基」意謂任何 除腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸苷或尿嘧啶以外的核苷鹼基。「未經修飾核苷鹼基」意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「經修飾核苷」意謂獨立地具有經修飾糖部分及/或經修飾核苷鹼基的核苷。
「經修飾核苷酸」意謂獨立 地具有經修飾糖部分、經修飾核苷間鍵聯及/或經修飾核苷鹼基的核苷酸。
「經修飾寡核苷酸」意謂包含至少 一個經修飾核苷間鍵聯、經修飾糖及/或經修飾核苷鹼基的寡核苷酸。
「經修飾糖」意謂與天然糖部分 相比存在取代及/或任何變化。
「單體」意謂寡聚物之單個單元。單體包括但不限於天然存在或經修飾核苷及核苷酸。
「基序」意謂反義化合物 中未經修飾及經修飾核苷之型態。
「天然糖部分」意謂DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中存在之糖部分。
「天然存在之核苷間鍵聯」意謂3'至5'磷酸二酯鍵聯。
「非互補核苷鹼基」係指一對彼此不形成氫鍵或以其它方式有利於雜交的核苷鹼基。
「核酸」係指由單體 核苷酸構成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸、雙股核酸、小干擾核糖核酸(siRNA)及微小RNA(miRNA)。
「核苷鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。
「核苷鹼基互補性」係指核苷鹼基能夠與另一核苷鹼基進行鹼基配對。舉例而言，在DNA中，腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)互補。舉例而言，在RNA中，腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)互補。在某些實施例中，互補核苷鹼基係指反義化合物中能夠與其目標核酸之核苷鹼基進行鹼基配對的核苷鹼基。舉例而言，若反義化合物之某一位置上之核苷鹼基能夠與目標核酸之某一位置上之核苷鹼基進行氫鍵鍵結，則在該核苷鹼基對處寡核苷酸與目標核酸之間的氫鍵鍵結位置視作具互補性。
「核苷鹼基序列」意謂連續核苷鹼基之次序，而與任何糖、鍵聯及/或核苷鹼基修飾無關。
「核苷」意謂核苷鹼基連接至糖。
「核苷模擬物」包括用於在寡聚化合物之一或多個位置上置換糖或糖及鹼基且未必替換鍵聯的彼等結構，諸如具有嗎啉基、環己烯基、環己基、四氫哌喃基、雙環或三環糖模擬物，例如非呋喃糖糖單元的核苷模擬物。核苷酸模擬物包括用於在寡聚化合物之一或多個位置上置換核苷及鍵聯的彼等結構，諸如肽核酸或嗎啉基(由-N(H)-C(=O)-O-或其它非磷酸二酯鍵聯連接的嗎啉基)。糖替代物與略微較廣泛之術語核苷模擬物相一致，但僅意欲指示置換糖單元(呋喃糖環)。本文提供之四氫哌喃基環說明糖替代物之實例，其中呋喃糖糖基已經四氫哌喃基環系統置換。「模擬物」係指替代糖、核苷鹼基及/或核苷間鍵聯的基團。一般而言，使用模擬物替代糖或糖-核苷間鍵聯組合，且維持核苷鹼基可與所選標靶雜交。
「核苷酸」意謂具有共價連接 至核苷之糖部分之磷酸酯基的核苷。
「脫靶效應」係指與調節除預定目標核酸以外之基因之RNA或蛋白表現有關的不必要或有害之生物效應。
「寡聚化合物」或「寡聚物」意謂具有連接之單體次單元且能夠與核酸分子之至少一個區域雜交的聚合物。
「寡核苷酸」意謂具有各自可彼此獨立地經修飾或未經修飾連接之核苷的聚合物。
「非經腸投藥」意謂經由注射(例如快速注射)或輸注投藥。非經腸投藥包括皮下投藥、靜脈內投藥、肌肉內投藥、動脈內投藥、腹膜內投藥或顱內投藥，例如鞘內或腦室內投藥。
「肽」意謂由至少兩個胺基酸由醯胺鍵連接而形成的分子。在無限制的情況下，如本文所用之肽係指多肽及蛋白質。
「醫藥藥劑」意謂當向個體投與時提供治療益處之物質。舉例而言，在某些實施例中，靶向τ蛋白之反義寡核苷酸為醫藥藥劑。
「醫藥組合物」意謂適於向受試者投與之物質之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含反義寡核苷酸及無菌水溶液。
「醫藥學上可接受之衍生物」涵蓋本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、結合物、前藥或異構體。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂反義化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保持母體寡核苷酸之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂核苷之間的鍵聯，其中磷酸二酯鍵係藉由一個非橋連氧原子經硫原子置換而修飾。硫代磷酸酯鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
「部分」意謂核酸中確定數目之連續(亦即連接)核苷鹼基。在某些實施例中，部分為目標核酸中確定數目之連續核苷鹼基。在某些實施例中，部分為反義化合物中確定數目之連續核苷鹼基。
「預防(Prevent)」或「預防(preventing)」係指延遲或預先阻止疾病、病症或病狀發作或產生達數分鐘至數天，數週至數月，或無限期之時段。
「前藥」意謂以非活性形式製備且在身體或其細胞內在內源酶或其它化學物質及/或條件作用下轉化成活性形式(亦即藥物)的治療劑。
「防治有效量」係指醫藥藥劑向動物提供防治或預防效益之量。
「區」定義為目標核酸中具有至少一個可識別結構、功能或特徵的部分。
「核糖核苷酸」意謂在核苷酸之糖部分之2'位上具有羥基的核苷酸。核糖核苷酸可經任何多種取代基修飾。
「鹽」意謂反義化合物之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保持母體寡核苷酸之所需生物活性且不賦予其不合需要之毒理學作用的鹽。
「區段」定義為目標核酸內區之較小部分或子部分。
本文所教示之反義寡核苷酸的「縮短」或「截短」型式有一個、兩個或兩個以上核苷缺失。
「副作用」意謂除所需作用以外的可歸因於治療之生理反應。在某些實施例中，副作用包括(不限於)注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝中毒、腎中毒、中樞神經系統異常及肌病。
「單股寡核苷酸」意謂未與互補股雜交之寡核苷酸。
如本文所用之「位點」定義為目標核酸內之獨特核苷鹼基位置。
「減緩進展」意謂減少該疾病發展。
「可特異性雜交」係指反義化合物在反義寡核苷酸與目標核酸之間具有足夠之互補度以在需要特異性結合的條件下，亦即在活體內分析及治療性處理的狀況下於生理條件下誘導所需作用，而對非目標核酸展現極小之影響或無影響。
「嚴格雜交條件」或「嚴格條件」係指寡聚化合物與其目標序列雜交，但與極少數目之其它序列雜交的條件。
「受試者」意謂選用於治療或療法之人類或非人類動物。
「標靶」係指需要調節之蛋白質。
「目標基因」係指編碼標靶之基因。
「靶向(Targeting)」或「靶向(targeted)」意謂設計及選擇將與目標核酸特異性雜交且誘導所需作用之反義化合物的方法。
「目標核酸」、「目標RNA」及「目標RNA轉錄物」及「核酸標靶」皆意謂能夠由反義化合物靶向之核酸。
「目標區」意謂目標核酸中由一或多種反義化合物所靶向之部分。
「目標段」意謂目標核酸中由反義化合物所靶向之核苷酸序列。「5'目標位點」係指目標段之5'最末端核苷酸。「3'目標位點」係指目標段之3'最末端核苷酸。
「τ蛋白」意謂哺乳動物微管相關蛋白質τ蛋白(MAPT)，包括人類微管相關蛋白質τ蛋白(MAPT)。
「τ蛋白相關疾病」意謂與任何τ蛋白核酸或其表現產物相關之任何疾病。此等疾病可包括神經退化性疾病。此等神經退化性疾病可包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。
「τ蛋白mRNA」意謂編碼τ蛋白之DNA序列之任何信使RNA表現產物。
「τ蛋白核酸」意謂編碼τ蛋白之任何核酸。舉例而言，在某些實施例中，τ蛋白核酸包括編碼τ蛋白之DNA序列、自編碼τ蛋白之DNA(包括包含內含子及外顯子之基因組DNA)轉錄之RNA序列、及編碼τ蛋白之mRNA序列。「τ蛋白mRNA」意謂編碼τ蛋白之mRNA。
「τ蛋白」意謂τ蛋白核酸之多肽表現產物。
「治療有效量」意謂醫藥藥劑向個體提供治療效益之量。
「治療(Treat)」或「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指投與組合物以改變或改善疾病或病狀。
「未經修飾」之核苷鹼基意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「未經修飾核苷酸」意謂由天然存在之核苷鹼基、糖部分及核苷間鍵聯構成的核苷酸。在某些實施例中，未經修飾核苷酸為RNA核苷酸(亦即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(亦即β-D-去氧核糖核苷)。
「翼段」意謂複數個經修飾以賦予寡核苷酸以諸如抑制活性增強、對目標核酸之結合親和力增強或對由活體內核酸酶引起之降解具抗性之特性的核苷。某些實施例
某些實施例提供用於抑制τ蛋白mRNA及蛋白質表現之方法、化合物及組合物。某些實施例提供用於降低τ蛋白mRNA及蛋白質含量之方法、化合物及組合物。
某些實施例提供靶向τ蛋白核酸之反義化合物。在某些實施例中，τ蛋白核酸為以下GENBANK登錄號中所闡述之序列：GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短(作為SEQ ID NO: 1併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001123066.3(作為SEQ ID NO: 2併入本文中)；GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列(作為SEQ ID NO: 3併入本文中)；GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短(作為SEQ ID NO: 4併入本文中)；GENBANK登錄號DR002467.1(作為SEQ ID NO: 5併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001203251.1(作為SEQ ID NO: 6併入本文中)；及GENBANK登錄號NM_016835.4(作為SEQ ID NO: 7併入本文中)。
某些實施例提供用於治療、預防或改善有需要之個體之與τ蛋白相關之疾病、病症及病狀的方法。亦涵蓋用於製備用於治療、預防或改善與τ蛋白相關之疾病、病症或病狀之藥劑的方法。τ蛋白相關疾病、病症及病狀包括神經退化性疾病。在某些實施例中，τ蛋白相關疾病包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 20-2443及SEQ ID NO: 2478-2483之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 2444-2477及SEQ ID NO: 2484-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且具有包含核苷鹼基序列SEQ ID NO: 20-2565之任一者之至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135980之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135853-135872之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135929之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成且包含含有至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個互補於SEQ ID NO: 1之核苷鹼基135783-135914之相等長度部分之連續核苷鹼基的核苷鹼基序列。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之核苷鹼基序列與SEQ ID NO: 1至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%互補。
在某些實施例中，化合物為單股經修飾寡核苷酸。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，各經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且至少一個核苷間鍵聯為磷酸二酯鍵聯。
在某些實施例中，至少一個核苷包含經修飾核苷鹼基。
在某些實施例中，經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，至少一個經修飾糖為雙環糖。
在某些實施例中，雙環糖在糖之2’位與4’位之間包含化學鍵4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖包含4’-CH2-N(R)-O-2’橋，其中R獨立地為H、C1-C12烷基或保護基。
在某些實施例中，至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基。
在某些實施例中，經修飾糖包含2’-O(CH2 )2 -OCH3 基團。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由10個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由9個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由7個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由6個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由5個連接之核苷組成之5’翼段；及 由5個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由4個連接之核苷組成之5’翼段；及 由6個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸包含： 由8個連接之去氧核苷組成之間隔段； 由6個連接之核苷組成之5’翼段；及 由4個連接之核苷組成之3’翼段； 其中該間隔段位於該5’翼段與該3’翼段之間且其中各翼段之各核苷包含經修飾糖。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由20個連接之核苷組成。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由19個連接之核苷組成。
在某些實施例中，經修飾寡核苷酸由18個連接之核苷組成。
某些實施例提供包含本文所述之任何化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之至少一者的組合物。
某些實施例提供包含向動物投與本文所述之任何化合物或組合物之方法。
在某些實施例中，動物為人類。
在某些實施例中，投與化合物會預防、治療、改善τ蛋白相關疾病、病症或病狀或減緩其進展。
在某些實施例中，疾病、病症或病狀為τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
某些實施例提供本文所述之任何化合物或組合物用於製造用於治療神經退化性病症之藥劑的用途。反義化合物
寡聚化合物包括但不限於寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物、反義寡核苷酸及siRNA。寡聚化合物相對於目標核酸可為「反義」，意謂能夠經由氫鍵結與目標核酸雜交。
在某些實施例中，反義化合物具有在按5'至3'方向書寫時包含其所靶向之目標核酸之目標段之反向互補序列的核苷鹼基序列。在某些此等實施例中，反義寡核苷酸具有在按5'至3'方向書寫時包含其所靶向之目標核酸之目標段之反向互補序列的核苷鹼基序列。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至30個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為12至22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為14至20個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為15至25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為18至22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物的長度為19至21個次單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至30、18至50、19至30、19至50、或20至30個連接之次單元。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為12個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為13個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為14個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為15個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為16個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為17個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為18個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為19個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為20個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為21個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為22個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為23個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為24個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為25個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為26個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為27個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為28個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為29個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為30個次單元。在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物之長度為31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個或80個連接之次單元，或處於由上述任何兩個值所界定的範圍內。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸，且連接之次單元為核苷。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸可為縮短或截短型反義寡核苷酸。舉例而言，單個次單元可自5'端缺失(5'截短)，或者自3'端缺失(3'截短)。靶向τ蛋白核酸之縮短或截短型反義化合物可有兩個次單元自反義化合物之5'端缺失，或者可有兩個次單元自反義化合物之3'端缺失。或者，缺失之核苷可散佈於整個反義化合物中，例如在5'端有一個核苷缺失且3'端有一個核苷缺失的反義化合物中。
當單個額外次單元存在於延長之反義化合物中時，該額外次單元可位於反義化合物之5'端或3'端上。當存在兩個或兩個以上額外次單元時，所添加之次單元可彼此鄰近，例如在反義化合物之5'端上添加有兩個次單元(5'添加)或3'端上添加有兩個次單元(3'添加)的反義化合物中。或者，所添加之次單元可散佈於整個反義化合物中，例如在5'端上添加有一個次單元且3'端上添加有一個次單元的反義化合物中。
有可能增加或減少反義化合物(諸如反義寡核苷酸)之長度及/或引入失配鹼基而不消除活性。舉例而言，在Woolf等人(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)中，測試長度為13至25個核苷鹼基之一系列反義寡核苷酸在卵母細胞注射模型中誘導目標RNA裂解的能力。長度為25個核苷鹼基且在接近反義寡核苷酸之末端處具有8或11個失配鹼基的反義寡核苷酸能夠導引目標mRNA特異性裂解，但程度低於不含失配之反義寡核苷酸。同樣，標靶特異性裂解可使用具有13個核苷鹼基之反義寡核苷酸(包括具有1或3個失配者)達成。
Gautschi等人(J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, 2001年3月)表明與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個失配之寡核苷酸在活體外及活體內減少bcl-2及bcl-xL兩者表現之能力。此外，此寡核苷酸展現有效之活體內抗腫瘤活性。
Maher及Dolnick(Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988)分別測試一系列具有14個核苷鹼基之串聯反義寡核苷酸以及包含該等串聯反義寡核苷酸中之兩者或三者之序列的具有28個及42個核苷鹼基之反義寡核苷酸在家兔網狀紅血球分析中阻止人類DHFR轉譯的能力。3個具有14個核苷鹼基之反義寡核苷酸各自單獨能夠抑制轉譯，但程度相較於具有28個或42個核苷鹼基之反義寡核苷酸而言較適中。反義化合物基序
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物具有排列成一定型態或基序之經化學修飾之次單元，以賦予反義化合物以諸如抑制活性增強、對目標核酸之結合親和力增強或對由活體內核酸酶引起之降解具抗性的特性。
嵌合反義化合物通常含有至少一個經修飾以賦予增強之核酸酶降解抗性、增加之細胞吸收、增強之對目標核酸之結合親和力及/或增強之抑制活性的區。嵌合反義化合物之第二區可視情況用作細胞核酸內切酶核糖核酸酶H之受質，該酶裂解RNA:DNA雙螺旋體之RNA股。
具有間隔體基序之反義化合物被認為是嵌合反義化合物。在間隔體中，具有複數個有利於核糖核酸酶H裂解之核苷酸的內部區域位於具有複數個在化學上與內部區域之核苷不同之核苷酸的外部區域之間。在具有間隔體基序之反義寡核苷酸的狀況下，間隔段一般用作核酸內切酶裂解之受質，而翼段包含經修飾核苷。在某些實施例中，間隔體之各區由構成各相異區之糖部分的類型來區分。用於區分間隔體之各區的糖部分之類型在一些實施例中可包括β-D-核糖核苷、β-D-去氧核糖核苷、2'位上經修飾核苷(該等2'位上經修飾核苷可尤其包括2'-MOE及2'-O-CH3 )，以及雙環糖修飾之核苷(此等雙環糖修飾之核苷可包括具有4’-(CH2 )n-O-2’橋(其中n=1或n=2)及4’-CH2 -O-CH2 -2’之核苷)。在某些實施例中，翼區可包括若干經修飾糖部分，包括例如2'-MOE。在某些實施例中，翼區可包括若干經修飾及未經修飾糖部分。在某些實施例中，翼區可包括2'-MOE核苷及2'-去氧核苷之各種組合。
各相異區可包含均一糖部分、變化或交替之糖部分。翼區-間隔區-翼區基序常描述為「X-Y-Z」，其中「X」表示5'翼區之長度，「Y」表示間隔區之長度，且「Z」表示3'翼區之長度。「X」及「Z」可包含均一、變化或交替之糖部分。在某些實施例中，「X」及「Y」可包括一或多個2'-去氧核苷。「Y」可包含2'-去氧核苷。如本文所用之描述為「X-Y-Z」之間隔體具有一定組態以使間隔區經安置而與5'翼區及3'翼區中之每一者緊鄰。因此，在5'翼區與間隔區之間，或間隔區與3'翼區之間不存在介入之核苷酸。本文所述之任何反義化合物可具有間隔體基序。在某些實施例中，「X」與「Z」相同；在其它實施例中，其不同。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-10-5之20聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-9-5之19聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-8-5之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序4-8-6之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序6-8-4之18聚體。
在某些實施例中，本文提供之間隔體包括例如具有基序5-7-6之18聚體。目標核酸、目標區及核苷酸序列
編碼τ蛋白之核苷酸序列包括(不限於)以下：GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短(作為SEQ ID NO: 1併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001123066.3(作為SEQ ID NO: 2併入本文中)；GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列(作為SEQ ID NO: 3併入本文中)；GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短(作為SEQ ID NO: 4併入本文中)；GENBANK登錄號DR002467.1(作為SEQ ID NO: 5併入本文中)；GENBANK登錄號NM_001203251.1(作為SEQ ID NO: 6併入本文中)；及GENBANK登錄號NM_016835.4(作為SEQ ID NO: 7併入本文中)。
應瞭解，本文中所含之實例中之各SEQ ID NO中所述之序列與糖部分、核苷間鍵聯或核苷鹼基之任何修飾無關。因而，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯或核苷鹼基之一或多處修飾。由Isis編號(Isis No)所述之反義化合物指示核苷鹼基序列與基序之組合。
在某些實施例中，目標區為目標核酸之結構明確之區。舉例而言，目標區可涵蓋3' UTR、5' UTR、外顯子、內含子、外顯子/內含子接合點、編碼區、轉譯起始區、轉譯終止區或其它明確之核酸區。τ蛋白之結構明確之區可由來自序列資料庫(諸如NCBI)之寄存編號獲得，且該資訊以引用方式併入本文中。在某些實施例中，目標區可涵蓋自該目標區內之一個目標段之5'目標位點至同一目標區內之另一目標段之3'目標位點的序列。
靶向包括確定至少一個與反義化合物雜交，從而出現所需作用的目標段。在某些實施例中，所需作用為mRNA目標核酸含量降低。在某些實施例中，所需作用為由目標核酸編碼之蛋白質含量降低或與目標核酸有關之表型改變。
目標區可含有一或多個目標段。目標區內之多個目標段可重疊。或者，其可不相重疊。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔至多約300個核苷酸。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔目標核酸上一定數目之核苷酸，該數目為、為約、為至多、為至多約250個、200個、150個、100個、90個、80個、70個、60個、50個、40個、30個、20個或10個核苷酸，或為由前述任何兩個值所界定之範圍。在某些實施例中，目標區內之目標段相隔目標核酸上之至多或至多約5個核苷酸。在某些實施例中，目標段為連續的。涵蓋由具有為本文所列之5'目標位點或3'目標位點中之任一者之起始核酸的範圍所界定之目標區。
適合之目標段可存在於5' UTR、編碼區、3' UTR、內含子、外顯子或外顯子/內含子接合點內。含有起始密碼子或終止密碼子之目標段亦為適合之目標段。適合之目標段可尤其排除某一結構明確之區，諸如起始密碼子或終止密碼子。
確定適合之目標段可包括將目標核酸之序列與整個基因組中之其它序列比較。舉例而言，可使用BLAST演算法來識別不同核酸當中具相似性之區域。此比較可防止選擇可能以非特異性方式與除所選目標核酸以外之序列(亦即非目標或脫靶序列)雜交的反義化合物序列。
反義化合物在活性目標區內之活性(例如如由目標核酸含量降低百分比所定義)可能不同。在某些實施例中，τ蛋白mRNA含量降低可指示對τ蛋白表現之抑制作用。τ蛋白含量降低亦可指示對目標mRNA表現之抑制作用。過度磷酸化τ蛋白陽性染色細胞之百分比之降低指示對τ蛋白表現之抑制作用。此外，表型變化指示對τ蛋白表現之抑制作用。神經功能改進指示對τ蛋白表現之抑制作用。記憶及運動功能改進指示對τ蛋白表現之抑制作用。神經纖維內含物之降低指示對τ蛋白表現之抑制作用。雜交
在一些實施例中，本文揭露之反義化合物與τ蛋白核酸之間進行雜交。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核苷鹼基之間的氫鍵鍵結(例如沃森-克里克、霍氏或反霍氏氫鍵鍵結)。
雜交可在不同條件下進行。嚴格條件具序列依賴性且由欲雜交之核酸分子之性質及組成決定。
確定序列是否可與目標核酸特異性雜交的方法在此項技術中為熟知的。在某些實施例中，本文提供之反義化合物可與τ蛋白核酸特異性雜交。互補性
當反義化合物中足夠數目之核苷鹼基可與目標核酸中之相應核苷鹼基進行氫鍵鍵結，從而出現所需作用(例如對目標核酸(諸如τ蛋白核酸)之反義抑制作用)時，反義化合物與目標核酸彼此互補。
可容許反義化合物與τ蛋白核酸之間的非互補性核苷鹼基，限制條件為該反義化合物仍能夠與目標核酸特異性雜交。此外，反義化合物可在τ蛋白核酸之一或多個區段上雜交，因此介入或相鄰區段不涉及雜交事件(例如環結構、失配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文提供之反義化合物或其指定部分與τ蛋白核酸、目標區、目標段或其指定部分具有或具有至少70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性。反義化合物與目標核酸之互補性百分比可使用常規方法測定。
舉例而言，反義化合物中反義化合物之20個核苷鹼基中有18個核苷鹼基與目標區互補且因此特異性雜交將表示90%互補性。在此實例中，其餘非互補核苷鹼基可與互補核苷鹼基叢集或交替且不需要彼此相鄰或與互補核苷鹼基相鄰。因而，長度為18個核苷鹼基並具有4(四)個非互補核苷鹼基且該等非互補核苷鹼基由與目標核酸完全互補之兩個區側接的反義化合物與目標核酸應具有77.8%總體互補性且因而屬於本發明範疇內。反義化合物與目標核酸之區的互補性百分比可常規地使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對搜尋工具(basic local alignment search tool))及PowerBLAST程式來測定(Altschul等人, J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可藉由例如使用Smith及Waterman(Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)之演算法的Gap程式(威斯康星序列分析套件(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix之版本8，Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)使用預設設置來測定。
在某些實施例中，本文提供之反義化合物或其指定部分與目標核酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，反義化合物可與τ蛋白核酸或其目標區或目標段或目標序列完全互補。如本文所用之「完全互補」意謂反義化合物之各核苷鹼基皆能夠與目標核酸之相應核苷鹼基進行準確鹼基配對。舉例而言，具有20個核苷鹼基之反義化合物與長度為400個核苷鹼基之目標序列完全互補，只要目標核酸中有具有20個核苷鹼基之相應部分與反義化合物完全互補即可。完全互補亦可對於第一及/或第二核酸之指定部分來使用。舉例而言，具有30個核苷鹼基之反義化合物中具有20個核苷鹼基之部分可與長度為400個核苷鹼基之目標序列「完全互補」。具有30個核苷鹼基之寡核苷酸中具有20個核苷鹼基之部分在目標序列具有含20個核苷鹼基且各核苷鹼基與反義化合物中該具有20個核苷鹼基之部分互補之相應部分的情況下與目標序列完全互補。同時，整個具有30個核苷鹼基之反義化合物與目標序列可能完全互補或未必完全互補，視反義化合物之其餘10個核苷鹼基是否亦與目標序列互補而定。
非互補核苷鹼基之位置可處於反義化合物之5'端或3'端處。或者，該或該等非互補核苷鹼基可處於反義化合物之內部位置上。當存在兩個或兩個以上非互補核苷鹼基時，其可為連續(亦即連接)或不連續的。在一個實施例中，非互補核苷鹼基位於間隔體反義寡核苷酸之翼段中。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核苷鹼基的反義化合物相對於目標核酸(諸如τ蛋白核酸)或其指定部分包含至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核苷鹼基。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個核苷鹼基的反義化合物相對於目標核酸(諸如τ蛋白核酸)或其指定部分包含至多6個、至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核苷鹼基。
本文提供之反義化合物亦包括與目標核酸之一部分互補的反義化合物。如本文所用之「部分」係指目標核酸之區或區段內確定數目之連續(亦即連接)核苷鹼基。「部分」亦可指反義化合物中確定數目之連續核苷鹼基。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少8個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少9個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少10個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少11個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少12個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少13個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少14個核苷鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標段中具有至少15個核苷鹼基之部分互補。亦涵蓋與目標段中具有至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或超過20個(或由此等值中之任何兩者所界定之範圍)核苷鹼基之部分互補的反義化合物。一致性
本文提供之反義化合物亦可與特定核苷酸序列SEQ ID NO或由特定Isis編號表示之化合物或其部分具有確定之一致性百分比。如本文所用，若反義化合物具有相同核苷鹼基配對能力，則其與本文揭露之序列一致。舉例而言，在所揭露之DNA序列中含有尿嘧啶而非胸苷的RNA將視作與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸苷皆與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文所述之反義化合物之縮短及延長型式以及相對於本文提供之反義化合物具有不一致鹼基的化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或散佈於整個反義化合物中。反義化合物之一致性百分比係根據相對於與其比較之序列具有一致鹼基配對之鹼基的數目來計算。
在某些實施例中，反義化合物或其部分與本文揭露之一或多種反義化合物或SEQ ID NO或其部分具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。
在某些實施例中，將反義化合物之一部分與目標核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核苷鹼基之部分與目標核酸之等長部分相比較。
在某些實施例中，將反義寡核苷酸之一部分與目標核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核苷鹼基之部分與目標核酸之等長部分相比較。修飾
核苷為鹼基-糖組合。核苷之核苷鹼基(亦稱為鹼基)部分通常為雜環鹼基部分。核苷酸為進一步包括共價連接至核苷之糖部分之磷酸酯基的核苷。對於包括戊呋喃糖基糖之彼等核苷，磷酸酯基可連接至糖之2'、3'或5'羥基部分。寡核苷酸係經由相鄰核苷彼此共價鍵聯形成線性聚合寡核苷酸而形成。在寡核苷酸結構內，磷酸酯基通常視作形成寡核苷酸之核苷間鍵聯。
反義化合物之修飾涵蓋核苷間鍵聯、糖部分或核苷鹼基之取代或改變。經修飾反義化合物常因具有諸如以下之所需特性而優於原生形式：細胞吸收增強、對核酸標靶之親和力增強、在核酸酶存在下之穩定性增強或抑制活性增強。
經化學修飾之核苷亦可用於增強縮短或截短型反義寡核苷酸對其目標核酸之結合親和力。因此，常可以具有該等經化學修飾之核苷的較短反義化合物獲得類似結果。經修飾核苷間鍵聯
RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵聯為3'至5'磷酸二酯鍵聯。相較於具有天然存在之核苷間鍵聯之反義化合物，具有一或多個經修飾(亦即非天然存在)之核苷間鍵聯的反義化合物常會因具有所需特性(諸如細胞吸收增強、對目標核酸之親和力增強及在核酸酶存在下之穩定性增強)而被優先選擇。
具有經修飾核苷間鍵聯的寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵聯以及不具磷原子之核苷間鍵聯。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。製備含磷鍵聯及不含磷鍵聯之方法為熟知的。
在某些實施例中，靶向τ蛋白核酸之反義化合物包含一或多個經修飾核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯分散在整個反義化合物中。在某些實施例中，經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。經修飾糖部分
反義化合物可視情況含有糖基已經修飾一或多個核苷。此等糖經修飾核苷可賦予反義化合物以增強之核酸酶穩定性、增強之結合親和力或某種其它有利生物特性。在某些實施例中，核苷包含經化學修飾之呋喃核糖環部分。經化學修飾之呋喃核糖環之實例包括(不限於)添加取代基(包括5'及2'取代基)；非偕位環原子橋連形成雙環核酸(BNA)；核糖基環氧原子經S、N(R)或C(R1 )(R2 )(R、R1 及R2 各自獨立地為H、C1 -C12 烷基或保護基)置換)；及其組合。經化學修飾之糖的實例包括2'-F-5'-甲基取代之核苷(關於其它所揭露之5',2'位上經雙取代之核苷，參見08年8月21日公開之PCT國際申請案WO 2008/101157)；或核糖基環氧原子經S置換且2'位上經進一步取代(參見2005年6月16日公開之公開美國專利申請案US2005/0130923)；或BNA之5'位上之取代(參見07年11月22日公開之PCT國際申請案WO 2007/134181，其中LNA經例如5'-甲基或5'-乙烯基取代)。
具有經修飾糖部分的核苷之實例包括(不限於)包含5'-乙烯基、5'-甲基(R 型或S 型)、4'-S、2'-F、2'-OCH3 、2’-OCH2 CH3 、2’-OCH2 CH2 F及2'-O(CH2 )2 OCH3 取代基之核苷。2'位上之取代基亦可選自烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烷基、O-C1 -C10 烷基、OCF3 、OCH2 F、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 -O-N(Rm )(Rn )、O-CH2 -C(=O)-N(Rm )(Rn )及O-CH2 -C(=O)-N(Rl )-(CH2 )2 -N(Rm )(Rn )，其中各Rl 、Rm及Rn獨立地為H或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基。
如本文所用之「雙環核苷」係指包含雙環糖部分之經修飾核苷。雙環核苷之實例包括(不限於)在4'與2'核糖基環原子之間包含橋基的核苷。在某些實施例中，本文提供之反義化合物包括一或多個包含4’至2’橋之雙環核苷。此等4'至2'橋接雙環核苷之實例包括但不限於下式中之一者：4'-(CH2 )-O-2' (LNA)；4'-(CH2 )-S-2'；4'-(CH2 )2 -O-2' (ENA)；4'-CH(CH3 )-O-2'及4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2'(及其類似物，參見2008年7月15日頒佈之美國專利7,399,845)；4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'(及其類似物，參見2009年1月8日公開之公開國際申請案WO/2009/006478)；4'-CH2 -N(OCH3 )-2'(及其類似物,參見2008年12月11日公開之公開國際申請案WO/2008/150729)；4'-CH2 -O-N(CH3 )-2'(參見2004年9月2日公開之公開美國專利申請案US2004-0171570)；4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中R為H、C1 -C12 烷基或保護基(參見2008年9月23日頒佈之美國專利7,427,672)；4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2'(參見Chattopadhyaya等人,J. Org. Chem., 2009,74 , 118-134)；及4'-CH2 -C(=CH2 )-2'(及其類似物,參見2008年12月8日公開之公開國際申請案WO 2008/154401)。
與雙環核苷相關之其它報道亦可見於公開文獻中(參見例如：Singh等人,Chem. Commun. , 1998,4 , 455-456；Koshkin等人,Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630；Wahlestedt等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 2000,97 , 5633-5638；Kumar等人,Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1998,8 , 2219-2222；Singh等人,J. Org. Chem ., 1998,63 , 10035-10039；Srivastava等人,J. Am. Chem. Soc ., 2007,129(26) 8362-8379；Elayadi等人, Curr. Opinion Invest. Drugs, 2001,2 , 558-561；Braasch等人, Chem. Biol., 2001,8 , 1-7；及Orum等人, Curr. Opinion Mol. Ther., 2001,3 , 239-243；美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第7,034,133號；第7,053,207號；第7,399,845號；第7,547,684號；及第7,696,345號；美國專利公開案第US2008-0039618號；第US2009-0012281號；美國專利第60/989,574號；第61/026,995號；第61/026,998號；第61/056,564號；第61/086,231號；第61/097,787號；及第61/099,844號；公開PCT國際申請案WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO 2008/150729；WO 2008/154401；及WO 2009/006478。上述各雙環核苷可經製備而具有一或多種立體化學糖組態，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見1999年3月25日公開為WO 99/14226之PCT國際申請案PCT/DK98/00393)。
在某些實施例中，BNA核苷之雙環糖部分包括但不限於在戊呋喃糖基糖部分之4'位與2'位之間具有至少一個橋基之化合物，其中該等橋基獨立地包含1個或2至4個獨立地選自以下之鍵聯基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=O)-、-C(=NRa )-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各Ra 及Rb 獨立地為H、保護基、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5 -C7 脂環基、經取代之C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞磺醯基(S(=O)-J1 )；且 各J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖部分之橋基為-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra Rb )-N(R)-O-或-C(Ra Rb )-O-N(R)-。在某些實施例中，橋基為4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2'、4'-(CH2 )2 -O-2'、4'-CH2 -O-N(R)-2'及4'-CH2 -N(R)-O-2'-，其中各R獨立地為H、保護基或C1 -C12 烷基。
在某些實施例中，雙環核苷進一步由異構組態定義。舉例而言，包含4'-2'-亞甲基-氧基橋基之核苷可呈α-L組態或β-D組態。α-L-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')BNA先前已併入展示反義活性之反義寡核苷酸中(Frieden等人, Nucleic Acids Research, 2003,21 , 6365-6372)。
在某些實施例中，雙環核苷包括但不限於(A)α-L-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')BNA；(B)β-D-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')BNA；(C)伸乙氧基(4'-(CH2 )2 -O-2')BNA；(D)胺氧基(4'-CH2 -O-N(R)-2')BNA；(E)氧胺基(4'-CH2 -N(R)-O-2')BNA；及(F)甲基(亞甲氧基)(4'-CH(CH3 )-O-2')BNA；(G)亞甲基-硫基(4'-CH2 -S-2')BNA；(H)亞甲基-胺基(4'-CH2 -N(R)-2')BNA；(I)甲基碳環(4'-CH2 -CH(CH3 )-2')BNA；及(J)伸丙基碳環(4'-(CH2 )3 -2')BNA，如下文所描繪。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
其中Bx為鹼基部分且R獨立地為H、保護基或C1 -C12 烷基。
在某些實施例中，提供具有式I之雙環核苷：
Figure 02_image007
其中： Bx為雜環鹼基部分； -Qa -Qb -Qc -為-CH2 -N(Rc )-CH2 -、-C(=O)-N(Rc )-CH2 -、-CH2 -O-N(Rc )-、-CH2 -N(Rc )-O-或-N(Rc )-O-CH2 ； Rc 為C1 -C12 烷基或胺基保護基；且 Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基。
在某些實施例中，提供具有式II之雙環核苷：
Figure 02_image009
其中： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基； Za 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代之C1 -C6 烷基、經取代之C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 炔基、醯基、經取代之醯基、經取代之醯胺、硫醇或經取代之硫基。
在一個實施例中，各經取代之基團獨立地經獨立地選自以下之取代基單取代或多取代：鹵素、側氧基、羥基、OJc 、NJc Jd 、SJc 、N3 、OC(=X)Jc 及NJe C(=X)NJc Jd ，其中各Jc 、Jd 及Je 獨立地為H、C1 -C6 烷基或經取代之C1 -C6 烷基且X為O或NJc 。
在某些實施例中，提供具有式III之雙環核苷：
Figure 02_image011
其中： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基； Zb 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、經取代之C1 -C6 烷基、經取代之C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 炔基或經取代之醯基(C(=O)-)。
在某些實施例中，提供具有式IV之雙環核苷：
Figure 02_image013
其中： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基； Rd 為C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基； 各qa 、qb 、qc 及qd 獨立地為H、鹵素、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、經取代之C1 -C6 烷氧基、醯基、經取代之醯基、C1 -C6 胺基烷基或經取代之C1 -C6 胺基烷基；
在某些實施例中，提供具有式V之雙環核苷：
Figure 02_image015
其中： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基； qa 、qb 、qe 及qf 各自獨立地為氫、鹵素、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C1 -C12 烷氧基、經取代之C1 -C12 烷氧基、OJj 、SJj 、SOJj 、SO2 Jj 、NJj Jk 、N3 、CN、C(=O)OJj 、C(=O)NJj Jk 、C(=O)Jj 、O-C(=O)NJj Jk 、N(H)C(=NH)NJj Jk 、N(H)C(=O)NJj Jk 或N(H)C(=S)NJj Jk ； 或qe 連同qf 一起為=C(qg )(qh )； qg 及qh 各自獨立地為H、鹵素、C1 -C12 烷基或經取代之C1 -C12 烷基。
亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')BNA單體腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶之合成及製備以及其寡聚及核酸識別特性已有所描述(Koshkin等人,Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630)。BNA及其製備亦描述於WO 98/39352及WO 99/14226中。
亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')BNA及2'-硫基-BNA之類似物亦已經製備(Kumar等人,Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998,8 , 2219-2222)。構成作為核酸聚合酶之受質的寡去氧核糖核苷酸雙螺旋體之鎖核苷類似物的製備亦已有所描述(Wengel等人, WO 99/14226)。此外，2'-胺基-BNA(一種新穎之構形受限之高親和力寡核苷酸類似物)之合成在此項技術中已有所描述(Singh等人,J. Org. Chem. , 1998,63 , 10035-10039)。另外，2'-胺基-BNA及2'-甲基胺基-BNA已經製備且其與互補RNA及DNA股之雙螺旋體的熱穩定性先前已有所報導。
在某些實施例中，提供具有式VI之雙環核苷：
Figure 02_image017
其中： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為H、羥基保護基、結合基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價連接基； 各qi 、qj 、qk 及ql 獨立地為H、鹵素、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C1 -C12 烷氧基、經取代之C1 -C12 烷氧基、OJj 、SJj 、SOJj 、SO2 Jj 、NJj Jk 、N3 、CN、C(=O)OJj 、C(=O)NJj Jk 、C(=O)Jj 、O-C(=O)NJj Jk 、N(H)C(=NH)NJj Jk 、N(H)C(=O)NJj Jk 或N(H)C(=S)NJj Jk ；且 qi 連同qj 或ql 連同qk 一起為=C(qg )(qh )，其中qg 及qh 各自獨立地為H、鹵素、C1 -C12 烷基或經取代之C1 -C12 烷基。
一種具有4'-(CH2 )3 -2'橋及烯基類似物(即橋基4'-CH=CH-CH2 -2')之碳環雙環核苷已有所描述(Freier等人, Nucleic Acids Research , 1997,25 (22 ), 4429-4443；Albaek等人, J. Org. Chem ., 2006,71 , 7731-7740)。碳環雙環核苷之合成及製備以及其寡聚及生物化學研究亦已有所描述(Srivastava等人, J. Am. Chem. Soc. 2007,129(26) , 8362-8379)。
如本文所用之「4’-2’雙環核苷」或「4’至2’雙環核苷」係指包含含有連接呋喃糖環之2個碳原子(即連接糖環之2’碳原子及4’碳原子)之橋之呋喃糖環的雙環核苷。
如本文所用之「單環核苷」係指包含不為雙環糖部分之經修飾糖部分的核苷。在某些實施例中，核苷之糖部分或糖部分類似物可在任何位置上經修飾或經取代。
如本文所用之「2'位上經修飾糖」意謂在2'位上經修飾呋喃糖基糖。在某些實施例中，該等修飾包括選自以下之取代基：包括但不限於鹵基、經取代及未經取代之烷氧基、經取代及未經取代之硫烷基、經取代及未經取代之胺基烷基、經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之烯丙基以及經取代及未經取代之炔基。在某些實施例中，2'位修飾選自包括但不限於以下之取代基：O[(CH2 )n O]m CH3 、O(CH2 )n NH2 、O(CH2 )n CH3 、O(CH2 )n F、O(CH2 )n ONH2 、OCH2 C(=O)N(H)CH3 及O(CH2 )n ON[(CH2 )n CH3 ]2 ，其中n及m為1至約10。其它2'-取代基亦可選自：C1 -C12 烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3 、OCN、Cl、Br、CN、CF3 、OCF3 、SOCH3 、SO2 CH3 、ONO2 、NO2 、N3 、NH2 、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷胺基、聚烷胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入劑、改良藥物動力學特性之基團、或改良反義化合物之藥效學特性之基團及其它具有類似特性之取代基。在某些實施例中，經修飾核苷包含2'-MOE側鏈Baker等人,J. Biol. Chem. , 1997,272 , 11944-12000)。該2'-MOE取代已描述為相較於未經修飾核苷及其它經修飾核苷(諸如2'-O -甲基、O -丙基及O -胺基丙基)使得結合親和力有所改良。具有2'-MOE取代基之寡核苷酸亦已展示為基因表現之反義抑制劑且具有有希望用於活體內使用之特徵(Martin,Helv. Chim. Acta , 1995,78 , 486-504；Altmann等人,Chimia , 1996,50 , 168-176；Altmann等人,Biochem. Soc. Trans ., 1996,24 , 630-637；及Altmann等人,Nucleosides Nucleotides , 1997,16 , 917-926)。
如本文所用之「經修飾四氫哌喃核苷」或「經修飾THP核苷」意謂具有取代普通核苷中之戊呋喃糖基殘基之6員四氫哌喃「糖」(糖替代物)的核苷。經修飾THP核苷包括但不限於在此項技術中稱為己醣醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇核酸(MNA)(參見Leumann,Bioorg. Med. Chem., 2002, 10 , 841-854)、氟HNA(F-HNA)者或彼等具有式VII之化合物：
Figure 02_image019
VII 其中獨立地對於該至少一種式VII之四氫哌喃核苷類似物中之每一者： Bx為雜環鹼基部分； Ta 及Tb 各自獨立地為將四氫哌喃核苷類似物連接至反義化合物之核苷間鍵聯基團，或Ta 及Tb 中之一者為將四氫哌喃核苷類似物連接至反義化合物之核苷間鍵聯基團且Ta 及Tb 中之另一者為H、羥基保護基、連接之結合基團或5'或3'端基； q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基；且R1 及R2 各自選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 及CN，其中X為O、S或NJ1 ，且各J1 、J2 及J3 獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供式VII之經修飾THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供式VII之THP核苷，其中R1 及R2 中之一者為氟。在某些實施例中，R1 為氟且R2 為H；R1 為甲氧基且R2 為H，及R1 為H且R2 為甲氧基乙氧基。
如本文所用之「2'位上經修飾」或「2'位上經取代」係指包含在2'位上包含除H或OH以外之取代基之糖的核苷。2'位上經修飾核苷包括但不限於連接糖環之兩個碳原子的橋基連接糖環之2'碳與另一碳的雙環核苷以及具有諸如以下之非橋連2'取代基之核苷：烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1 -C10 烷基、-OCF3 、O-(CH2 )2 -O-CH3 、2'-O(CH2 )2 SCH3 、O-(CH2 )2 -O-N(Rm )(Rn )或O-CH2 -C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中各Rm 及Rn 獨立地為H或經取代或未經取代之C1 -C10 烷基。2'位上經修飾核苷可進一步例如在糖之其它位置上及/或在核苷鹼基上包含其它修飾。
如本文所用之「2'-F」係指包含在2'位上包含氟基之糖的核苷。
如本文所用之「2'-OMe」或「2'-OCH3 」或「2'-O-甲基」各自指包含在糖環之2'位上包含-OCH3 基團之糖的核苷。
如本文所用之「MOE」或「2’-MOE」或「2’-OCH2 CH2 OCH3 」或「2’-O-甲氧基乙基」各自係指包含在糖環之2’位上包含-OCH2 CH2 OCH3 基團之糖的核苷。
如本文所用之「寡核苷酸」係指包含複數個連接之核苷的化合物。在某些實施例中，複數個核苷中之一或多者經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個核糖核苷(RNA)及/或去氧核糖核苷(DNA)。
許多其它雙環及三環糖替代物環系統在此項技術中亦為已知的，其可用於修飾併入反義化合物中之核苷(參見例如評述文章：Leumann,Bioorg. Med. Chem. , 2002,10 , 841-854)。
可對此等環系統進行各種其它取代以增強活性。
製備經修飾糖之方法為熟習此項技術者所熟知。
在具有經修飾糖部分的核苷酸中，核苷鹼基部分(天然、經修飾或其組合)維持可與適當核酸標靶雜交。
在某些實施例中，反義化合物包含一或多個具有經修飾糖部分的核苷。在某些實施例中，經修飾糖部分為2'-MOE。在某些實施例中，2'-MOE修飾之核苷排列於間隔體基序中。在某些實施例中，經修飾糖部分為具有(4’-CH(CH3 )-O-2’)橋連基團之雙環核苷。在某些實施例中，經(4’-CH(CH3 )-O-2’)修飾之核苷排列於整個間隔體基序翼區中。組合物及調配醫藥組合物之方法
反義寡核苷酸可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以製備醫藥組合物或調配物。組合物及調配醫藥組合物之方法視許多準則而定，包括但不限於投藥途徑、疾病程度或所投與之劑量。
靶向τ蛋白核酸之反義化合物可藉由將反義化合物與適合之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。醫藥學上可接受之稀釋劑包括磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。PBS為適用於非經腸傳遞之組合物中的稀釋劑。因此，在一個實施例中，在本文所述之方法中使用包含靶向τ蛋白核酸之反義化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為PBS。在某些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸。
包含反義化合物之醫藥組合物涵蓋在投與動物(包括人類)時能夠提供(直接或間接)其生物活性代謝物或殘餘物的任何醫藥學上可接受之鹽、酯或該等酯之鹽，或任何其它寡核苷酸。因此，例如，亦揭露反義化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽，及其它生物等效物。適合之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在反義化合物之一端或兩端上併入可由體內內源性核酸酶裂解而形成活性反義化合物的額外核苷。結合之反義化合物
反義化合物可共價連接至一或多個增強所得反義寡核苷酸之活性、細胞分佈或細胞吸收的部分或結合物。典型結合基團包括膽固醇部分及脂質部分。其它結合基團包括碳水化合物、磷脂、生物素、啡嗪、葉酸鹽、啡啶、蒽醌、吖啶、螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素及染料。
反義化合物亦可經修飾而具有一或多個穩定化基團，該一或多個穩定化基團一般連接至反義化合物之一端或兩端以增強諸如核酸酶穩定性之特性。在穩定化基團中包括帽結構。此等末端修飾保護具有末端核酸之反義化合物免遭核酸外切酶降解，且可有助於傳遞及/或定位於細胞內。帽可存在於5'端(5'帽)或3'端(3'帽)上，或可存在於兩端上。帽結構在此項技術中為熟知的且包括例如反轉去氧無鹼基帽。其它可用於對反義化合物之一端或兩端進行封端以賦予核酸酶穩定性的3'及5'穩定化基團包括2003年1月16日公開之WO 03/004602中所揭露者。細胞培養及反義化合物處理
可在多種細胞類型中活體外測試反義化合物對τ蛋白核酸之含量、活性或表現的作用。用於此等分析之細胞類型可獲自商業供應商(例如American Type Culture Collection, Manassus, VA；Zen-Bio, Inc., Research Triangle Park, NC；Clonetics Corporation, Walkersville, MD)且根據供應商之說明書使用市售可得之試劑(例如Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)培養。說明性細胞類型包括但不限於HepG2細胞、Hep3B細胞及初級肝細胞。活體外測試反義寡核苷酸
本文描述用反義寡核苷酸處理細胞之方法，該等方法可經適當修改以用於用其它反義化合物進行之處理。
可當細胞在培養中達到約60%至80%匯合度時，用反義寡核苷酸處理細胞。
一種常用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括陽離子型脂質轉染試劑脂質體(LIPOFECTIN)(Invitrogen, Carlsbad, CA)。可將反義寡核苷酸與脂質體在OPTI-MEM 1(Invitrogen, Carlsbad, CA)中混合以達成反義寡核苷酸之所需最終濃度及可在每100 nM反義寡核苷酸2至12 ug/mL範圍內之脂質體濃度。
另一用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括脂染胺(LIPOFECTAMINE)(Invitrogen, Carlsbad, CA)。可將反義寡核苷酸與脂染胺在OPTI-MEM 1血清減少型培養基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中混合以達成反義寡核苷酸之所需濃度及可在每100 nM反義寡核苷酸2至12 ug/mL範圍內之脂染胺濃度。
另一用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之技術包括電穿孔。
藉由常規方法用反義寡核苷酸處理細胞。可在反義寡核苷酸處理後16至24小時收集細胞，此時藉由此項技術中已知及本文所述之方法量測目標核酸之RNA或蛋白含量。一般而言，當在多次重複實驗中進行處理時，資料係呈現為重複處理之平均值。
所用之反義寡核苷酸濃度在細胞株之間有所不同。確定最佳用於特定細胞株之反義寡核苷酸濃度的方法在此項技術中為熟知的。當用脂染胺轉染時，通常使用濃度在1 nM至300 nM範圍內之反義寡核苷酸。當使用電穿孔進行轉染時，使用625 nM至20,000 nM範圍內之較高濃度的反義寡核苷酸。RNA 分離
可對總細胞RNA或聚(腺苷酸)+mRNA進行RNA分析。RNA分離之方法在此項技術中為熟知的。RNA係使用此項技術中熟知之方法，例如使用TRIZOL試劑(Invitrogen, Carlsbad, CA)，根據製造商推薦之方案來製備。分析對標靶含量或表現之抑制作用
對τ蛋白核酸之含量或表現的抑制作用可以此項技術中已知之多種方式來分析。舉例而言，目標核酸含量可藉由例如北方墨點分析、競爭聚合酶鏈反應(PCR)或定量即時PCR來定量。可對總細胞RNA或聚(腺苷酸)+mRNA進行RNA分析。RNA分離之方法在此項技術中為熟知的。北方墨點分析在此項技術中亦為常規的。定量即時PCR宜使用市售可得之ABI PRISM 7600、7700或7900序列偵測系統(可獲自PE-Applied Biosystems, Foster City, CA且根據製造商說明書來使用)完成。對目標 RNA 含量之定量即時 PCR 分析
可藉由定量即時PCR，使用ABI PRISM 7600、7700或7900序列偵測系統(PE-Applied Biosystems, Foster City, CA)根據製造商說明書來對目標RNA含量進行定量。定量即時PCR之方法在此項技術中為熟知的。
在即時PCR之前，使分離之RNA進行逆轉錄酶(RT)反應，產生互補DNA(cDNA)，其接著用作即時PCR擴增之受質。在同一樣品孔中依序進行RT及即時PCR反應。RT及即時PCR試劑可獲自Invitrogen(Carlsbad, CA)。RT即時PCR反應係藉由為熟習此項技術者熟知之方法進行。
藉由即時PCR獲得之基因(或RNA)標靶量係使用表現恆定之基因(諸如親環素A(cyclophilin A))之表現含量或藉由使用RIBOGREEN(Invitrogen, Inc. Carlsbad, CA)定量總RNA來校正。親環素A表現係藉由即時PCR，藉由與標靶同時操作、複合操作或分開操作來定量。總RNA係使用RIBOGREEN RNA定量試劑(Invetrogen, Inc. Eugene, OR)來定量。藉由RIBOGREEN定量RNA之方法係教示於Jones, L.J.等人(Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)中。使用CYTOFLUOR 4000儀器(PE Applied Biosystems)量測RIBOGREEN螢光。
探針及引子經設計以與τ蛋白核酸雜交。設計即時PCR探針及引子之方法在此項技術中為熟知的，且可包括使用軟體，諸如PRIMER EXPRESS軟體(Applied Biosystems, Foster City, CA)。分析蛋白含量
對τ蛋白核酸之反義抑制作用可藉由量測τ蛋白蛋白含量來評估。τ蛋白之蛋白含量可以此項技術中熟知之多種方式來評估或定量，諸如免測沈澱法、西方墨點分析(免疫墨點法)、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、定量蛋白質分析、蛋白質活性分析(例如卡斯蛋白酶活性分析)、免疫組織化學、免疫細胞化學或螢光活化細胞分選法(FACS)。針對標靶之抗體可經識別且獲自多種來源，諸如MSRS抗體目錄(Aerie Corporation, Birmingham, MI)，或可經由此項技術中熟知之習知單株或多株抗體產生方法來製備。活體內測試反義化合物
在動物中測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其抑制τ蛋白表現且產生表型變化(諸如認知及運動功能改進)之能力。在某些實施例中，藉由新穎物體辨認及築窩行為來量度認知。在某些實施例中，藉由在動物中進行行走引發分析、旋轉桿、握力、爬桿、空場表現、平衡木、後爪足印測試來量度運動功能。在某些實施例中，在動物中測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其降低過度磷酸化τ蛋白及神經纖維纏結之能力。在某些實施例中，測試例如反義寡核苷酸之反義化合物以評估其在戊烯四唑(PTZ)誘發之癲癇發作模型中預防癲癇發作及/或減輕癲癇發作之嚴重性的能力。
可在正常動物中或在實驗疾病模型中進行測試。對於向動物投藥，於醫藥學上可接受之稀釋劑，諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水中調配反義寡核苷酸。投藥包括非經腸投藥途徑，諸如腹膜內、靜脈內及皮下。計算反義寡核苷酸劑量及給藥頻率屬於熟習此項技術者之能力，且取決於諸如投藥途徑及動物體重之因素。在用反義寡核苷酸治療一段時期之後，自CNS組織或CSF分離RNA且量測τ蛋白核酸表現之變化。某些適應症
在某些實施例中，本文提供治療個體之方法、化合物及組合物，包含投與一或多種本文所述之藥物組合物。在某些實施例中，個體患有神經退化性疾病。在某些實施例中，個體處於顯現神經退化性疾病之風險下，該神經退化性疾病包括但不限於τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。在某些實施例中，個體已鑒定為患有τ蛋白相關疾病。在某些實施例中，本文提供用於防治性降低個體中之τ蛋白表現之方法。某些實施例包括藉由向個體投與治療有效量之靶向τ蛋白核酸之反義化合物來治療有需要之個體。
在一個實施例中，投與治療有效量之靶向τ蛋白核酸之反義化合物伴隨有監測個體中之τ蛋白含量以測定個體對投與反義化合物之反應。個體對投與反義化合物之反應可由醫師用於確定治療介入之量及持續時間。
在某些實施例中，投與靶向τ蛋白核酸之反義化合物導致τ蛋白表現降低至少15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%，或處於由此等值中之任何兩者所界定之範圍內。在某些實施例中，投與靶向τ蛋白核酸之反義化合物導致動物之運動功能改進。在某些實施例中，投與τ蛋白反義化合物使運動功能改進至少15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%，或處於由此等值中之任何兩者所界定之範圍內。
在某些實施例中，包含靶向τ蛋白之反義化合物之藥物組合物用於製備用於治療罹患或易患神經退化性疾病之患者之藥劑，該神經退化性疾病包括τ蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆(FTD)、FTDP-17、進行性核上麻痹(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底神經節退化(CBD)、癲癇及德拉韋氏症候群。某些熱點區 1. SEQ ID NO: 1 之核苷鹼基 135783-135980
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135980。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體及5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613120、622096-622150、623988-623996、664511-664542、及664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135980由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-467、1668-1698、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135980之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。2. SEQ ID NO: 1 之核苷鹼基 135853-135872
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135853-135872。在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、613117、613118、622114-622125、623993-623996、664522-664542、664676-664713、664729-664766、及664783-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135853-135872由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、464-465、1668-1673、2039-2048、2306-2309、2345-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135853-135872之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%或至少87%。3. SEQ ID NO: 1 之核苷鹼基 135783-135929
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135929。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622138、623988-623996、664511-664542、及664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135929由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1686、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135929之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。4. SEQ ID NO: 1 之核苷鹼基 135783-135914
在某些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之核苷鹼基135783-135914。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914為熱點區。在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由反義寡核苷酸所靶向。在某些實施例中，反義寡核苷酸之長度為18、19或20個核苷鹼基。在某些實施例中，反義寡核苷酸為間隔體。在某些實施例中，間隔體為5-10-5 MOE間隔體、5-9-5 MOE間隔體、5-7-6 MOE間隔體或5-8-5 MOE間隔體。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由磷酸二酯核苷間鍵聯連接。在某些實施例中，反義寡核苷酸之核苷由硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷酸間鍵聯連接(例如反義寡核苷酸具有「混合骨架」)。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622133、623988-623996、664511-664542、664661-664819。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1681、2025-2048、2301-2309、2331-2443、及2478-2483。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下ISIS編號所靶向：424879、424880、548937、613114-613119、622096-622133、及623988-623996。
在某些實施例中，核苷鹼基135783-135914由以下SEQ ID NO所靶向：56、57、248、462-466、1668-1681、2025-2048、及2301-2309。
在某些實施例中，靶向核苷鹼基135783-135914之反義寡核苷酸達成活體外及/或活體內τ蛋白mRNA及/或蛋白質含量降低至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%或至少93%。實例 非限制性揭露及以引用方式併入
雖然已根據某些實施例特定描述本文所述之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用以說明本文所述之化合物而不意欲限制其。本申請案中所述之各參考文獻以全文引用的方式併入本文中。實例 1 ：由 MOE 間隔體對 HepG2 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。使用脂質轉染試劑，用100 nM反義寡核苷酸轉染培養之HepG2細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104(正向序列AAGATTGGGTCCCTGGACAAT，在本文中指定為SEQ ID NO: 10；逆向序列AGCTTGTGGGTTTCAATCTTTTTATT，在本文中指定為SEQ ID NO: 11；探針序列CACCCACGTCCCTGGCGGA，在本文中指定為SEQ ID NO: 12)用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表1中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示寡核苷酸不以100%互補性靶向基因序列。表2中所列之序列不以100%互補性靶向SEQ ID NO: 1或2，而代之以靶向SEQ ID NO: 3(GENBANK登錄號NM_016841.4，跳過外顯子3、4、6、8、10及12之變異mRNA序列)或SEQ ID NO: 4(GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短)。表 1 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 SEQ ID NO
424863 n/a n/a TTGTAGACTATTTGCACACT 59 2240 2259 20
433519 28769 28788 CACAGGCAGATGCGAACCCT 57 n/a n/a 21
433520 47181 47200 TGGTGGAGACAAGACATTCT 57 n/a n/a 22
433521 71387 71406 CCATCCCCTAATAGTTAGCA 29 n/a n/a 23
433522 72861 72880 CATGAGGCTTGGGATCTGAA 49 n/a n/a 24
433474 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 61 345 364 25
433523 73980 73999 GTCCACTAACCTTTCAGGCC 63 n/a n/a 26
433518 83423 83442 AGCATCAGAGGTTTCAGAGC 46 501 520 27
424852 83437 83456 GTTGGAGTGCTCTTAGCATC 58 515 534 28
433513 85934 85953 GGCAGCCTGCTTGCCGGGAG 68 573 592 29
433524 87927 87946 GAGGATTTCCTTGGAGAGAG 53 n/a n/a 30
433525 89950 89969 GTTCACTGACCTTGGGTCAC 38 n/a n/a 31
433526 91248 91267 ATGATTTCTAGAGGTCATGC 61 n/a n/a 32
433514 95121 95140 AGAGGAAATCCACAGGGAGG 43 1120 1139 33
433515 95372 95391 TTCAGAGGGCTCTGGAAGGT 58 1371 1390 34
433527 95790 95809 ACACCATGAGGGCACCCGTC 65 n/a n/a 35
433528 98549 98568 ACCATGCGAGCTGATAAAAT 46 n/a n/a 36
433516 101406 101425 AAGGTTTTAGCAGAGGAACG 50 1514 1533 37
433517 101507 101526 AGGAAGGTGGCTCTGGGCAC 73 1615 1634 38
433476 103087 103106 CCAGAGCTGGGTGGTGTCTT 60 n/a n/a 39
433477 108040 108059 GGTGGAGTACGGACCACTGC 71 2006 2025 40
433478 108054 108073 AAGACGGCGACTTGGGTGGA 65 2020 2039 41
424857 108148 108167 TGGTGCTTCAGGTTCTCAGT 54 2114 2133 42
433529 121819 121838 TTATCTGCACCTTTGGTAGC 29 n/a n/a 43
424859 121828 121847 TCTTATTAATTATCTGCACC 50 2149 2168 44
424860 121838 121857 AGATCCAGCTTCTTATTAAT 36 2159 2178 45
424861 121846 121865 CGTTGCTAAGATCCAGCTTC 48 2167 2186 46
424862 121865 121884 GAGCCACACTTGGACTGGAC 79 2186 2205 47
433530 122497 122516 GGTGGCGCAGGCTAAGCATA 52 n/a n/a 48
424864 125798 125817 GAGCCACACTTGGAGGTCAC 63 2279 2298 49
433531 125834 125853 ACAGGGCTACCTGGTTTATG 53 n/a n/a 50
424866 130141 130160 ATTTTACTTCCACCTGGCCA 70 2329 2348 51
433479 130188 130207 GGACCCAATCTTCGACTGGA 70 2376 2395 52
424926 135467 135486 GTGGGTTTCAATCTGCAAGA 39 n/a n/a 53
424869 135475 135494 GTCAGCTTGTGGGTTTCAAT 74 2438 2457 54
433480 135673 135692 GATCACAAACCCTGCTTGGC 60 2636 2655 55
424879 135848 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAGCC 64 2811 2830 56
424880 135853 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCCC 54 2816 2835 57
433481 136033 136052 CAGAAGCAGCTTTCAGAGCC 38 2996 3015 58
433482 136118 136137 AAATCCTTTGTTGCTGCCAC 37 3081 3100 59
424882 136425 136444 CCCACAGGCTGCCCTGCAGA 57 3388 3407 60
433483 136491 136510 GGAGGTCATCCACGAAGTGC 67 3454 3473 61
433484 136577 136596 GGAAGCCCCTCAACTCAGGC 28 3540 3559 62
433485 136655 136674 GGTCTGCAAAGTGGCCAAAA 49 3618 3637 63
424883 136675 136694 TGGTTAGCCCTAAAGTCCCA 54 3638 3657 64
433486 136686 136705 ACAAAGAGAACTGGTTAGCC 39 3649 3668 65
424884 136703 136722 AAGAGGCACAAGTCCTTACA 40 3666 3685 66
433487 136748 136767 CAGAGATGCCAGTGGCCCAG 70 3711 3730 67
433488 137083 137102 GGAACCGAATCAGATCATGA 54 4046 4065 68
433489 137387 137406 TGGAGGGCTGATACTATGCA 45 4350 4369 69
433490 137430 137449 AAAAGAACCATTTCCAAGGG 41 4393 4412 70
433491 137540 137559 ATCCAACTACAACTCAACAG 17 4503 4522 71
424894 137579 137598 ATCATAGTCACTCTGGTGAA 56 4542 4561 72
433492 137694 137713 GCCACACGAGTCCCAGTGTG 45 4657 4676 73
433493 137731 137750 AAAACTTGGGAGGCCCCAGC 50 4694 4713 74
433494 138173 138192 GATCCAGGACAGGCAATTCA 58 5136 5155 75
433495 138205 138224 TCCTCAGGCAGGCAGCTTGG 49 5168 5187 76
433496 138303 138322 TTCTCATGGCAGCAGATGGA 51 5266 5285 77
433497 138338 138357 TTAGGCAGCAATGTTTTGCA 18 5301 5320 78
433498 138503 138522 AGAGTTCTGGGCCCAGAGAC 73 5466 5485 79
433499 138675 138694 AGGAAGAGGAACCGAGGTGC 59 5638 5657 80
433500 138774 138793 TCTTAGGCTGGCCCCAAGAG 36 5737 5756 81
433501 138812 138831 TCAATTTATCTGCCAGCACT 28 5775 5794 82
433502 138845 138864 TCCTCATTTAAGATCACAAG 36 5808 5827 83
433503 138983 139002 ATGGAACTATTGATAAAGTG 47 5946 5965 84
433504 139003 139022 CACCACTGAAGTCAATTTAA 23 5966 5985 85
433505 139112 139131 AGTTTAAGTGCTGCACCCCA 52 6075 6094 86
433506 139137 139156 GAAATCATGAAAAGGGTTAC 25 6100 6119 87
433507 139154 139173 CTCTAGCAAATGTGGTTGAA 42 6117 6136 88
433508 139229 139248 AGCCAGCTGCCTGGGAAAGC 70 6192 6211 89
433509 139359 139378 TAGAGGGAAGGATGCCAAGG 56 6322 6341 90
433510 139406 139425 GTGTGTCTGGAGCCAGTGTG 49 6369 6388 91
424910 139675 139694 GAAATCATGGGACTTGCAAG 52 6638 6657 92
433512 139729 139748 AAAGCTAAGCTAAGATGATT 31 6692 6711 93
424913 139797 139816 TTACAGCAACAGTCAGTGTA 42 6760 6779 94
表 2 由靶向SEQ ID NO: 3及4之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 目標SEQ ID NO 目標起始位點 序列 抑制% SEQ ID NO
424917 3 968 TTGTAGACTATTTGCACCTT 51 95
433475 3 443 TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 68 96
433511 4 135519 AGAAGTTTTATGAAGCCGCA 13 97
實例 2 ：由 5-10-5 MOE 間隔體對 HepG2 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於HepG2細胞中加以測試。將細胞在每孔10,000個細胞之密度下塗鋪且使用脂質轉染試劑，用如下表中指定之12.5 nM、25.0 nM、50.0 nM、100.0 nM或200.0 nM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 3
ISIS編號 12.5 nM 25.0 nM 50.0 nM 100.0 nM 200.0 nM
424862 17 24 41 64 84
424866 14 25 47 63 84
433498 27 42 61 79 82
433508 25 31 53 66 83
433517 25 34 57 72 78
433487 18 30 38 60 76
433477 23 31 51 71 80
433475 18 33 57 71 85
433513 24 30 50 71 77
433483 23 28 41 58 74
433527 19 32 46 60 77
實例 3 ：由 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之其它反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用7,000 nM反義寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。表 4
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 SEQ ID NO
548786 73867 73886 CACTTCGAACTCCTGGCGGG 73 333 352 98
548787 73869 73888 ATCACTTCGAACTCCTGGCG 64 335 354 99
548788 73871 73890 CCATCACTTCGAACTCCTGG 78 337 356 100
548789 73873 73892 TTCCATCACTTCGAACTCCT 49 339 358 101
548790 73875 73894 TCTTCCATCACTTCGAACTC 33 341 360 102
548791 73877 73896 GATCTTCCATCACTTCGAAC 54 343 362 103
433474 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 86 345 364 25
548792 73906 73925 CCTGTCCCCCAACCCGTACG 38 372 391 104
548793 73908 73927 TTCCTGTCCCCCAACCCGTA 58 374 393 105
548794 73910 73929 CTTTCCTGTCCCCCAACCCG 55 376 395 106
548795 73912 73931 ATCTTTCCTGTCCCCCAACC 14 378 397 107
548796 73914 73933 TGATCTTTCCTGTCCCCCAA 59 380 399 108
548797 73916 73935 CCTGATCTTTCCTGTCCCCC 67 382 401 109
548798 73918 73937 CCCCTGATCTTTCCTGTCCC 67 384 403 110
548799 73920 73939 CCCCCCTGATCTTTCCTGTC 33 386 405 111
548800 73922 73941 AGCCCCCCTGATCTTTCCTG 45 388 407 112
548801 73924 73943 GTAGCCCCCCTGATCTTTCC 62 390 409 113
548802 73926 73945 GTGTAGCCCCCCTGATCTTT 42 392 411 114
548803 73928 73947 TGGTGTAGCCCCCCTGATCT 58 394 413 115
548804 73930 73949 CATGGTGTAGCCCCCCTGAT 62 396 415 116
548805 73932 73951 TGCATGGTGTAGCCCCCCTG 82 398 417 117
548806 73934 73953 GGTGCATGGTGTAGCCCCCC 79 400 419 118
548807 73936 73955 TTGGTGCATGGTGTAGCCCC 58 402 421 119
548808 73938 73957 TCTTGGTGCATGGTGTAGCC 60 404 423 120
548809 73940 73959 GGTCTTGGTGCATGGTGTAG 67 406 425 121
548810 73945 73964 CTCTTGGTCTTGGTGCATGG 61 411 430 122
548811 73958 73977 CGTCCGTGTCACCCTCTTGG 73 424 443 123
548812 98559 98578 GCTTTTACTGACCATGCGAG 68 1449 1468 124
548813 98561 98580 TTGCTTTTACTGACCATGCG 64 1451 1470 125
548814 98563 98582 CTTTGCTTTTACTGACCATG 40 1453 1472 126
548815 98565 98584 GTCTTTGCTTTTACTGACCA 60 1455 1474 127
548816 98567 98586 CCGTCTTTGCTTTTACTGAC 50 1457 1476 128
548817 98569 98588 TCCCGTCTTTGCTTTTACTG 46 1459 1478 129
548818 98571 98590 AGTCCCGTCTTTGCTTTTAC 41 1461 1480 130
548819 98573 98592 CCAGTCCCGTCTTTGCTTTT 37 1463 1482 131
548820 98577 98596 GCTTCCAGTCCCGTCTTTGC 43 1467 1486 132
548821 98579 98598 TCGCTTCCAGTCCCGTCTTT 35 1469 1488 133
548822 98581 98600 CATCGCTTCCAGTCCCGTCT 73 1471 1490 134
548823 98583 98602 GTCATCGCTTCCAGTCCCGT 63 1473 1492 135
548824 98585 98604 TTGTCATCGCTTCCAGTCCC 50 1475 1494 136
548825 98587 98606 TTTTGTCATCGCTTCCAGTC 46 1477 1496 137
548826 103023 103042 GGCCCTTCTGGCCTGGAGGG 64 1747 1766 138
548827 103025 103044 CTGGCCCTTCTGGCCTGGAG 29 1749 1768 139
548828 103027 103046 GCCTGGCCCTTCTGGCCTGG 40 1751 1770 140
548829 103029 103048 TGGCCTGGCCCTTCTGGCCT 12 1753 1772 141
548830 103031 103050 GTTGGCCTGGCCCTTCTGGC 53 1755 1774 142
548831 103052 103071 TTTTGCTGGAATCCTGGTGG 20 1776 1795 143
548832 103054 103073 GTTTTTGCTGGAATCCTGGT 29 1778 1797 144
548833 103056 103075 GGGTTTTTGCTGGAATCCTG 51 1780 1799 145
548834 103075 103094 GGTGTCTTTGGAGCGGGCGG 44 1799 1818 146
548835 103077 103096 GTGGTGTCTTTGGAGCGGGC 30 1801 1820 147
548836 103079 103098 GGGTGGTGTCTTTGGAGCGG 38 1803 1822 148
548837 103081 103100 CTGGGTGGTGTCTTTGGAGC 29 1805 1824 149
548838 103083 103102 AGCTGGGTGGTGTCTTTGGA 37 1807 1826 150
548839 103085 103104 AGAGCTGGGTGGTGTCTTTG 0 1809 1828 151
548840 107921 107940 ATCCCCTGATTTTGGAGGTT 27 1887 1906 152
548841 107923 107942 CGATCCCCTGATTTTGGAGG 65 1889 1908 153
548842 107925 107944 TGCGATCCCCTGATTTTGGA 53 1891 1910 154
548843 107927 107946 GCTGCGATCCCCTGATTTTG 23 1893 1912 155
548844 107929 107948 CCGCTGCGATCCCCTGATTT 32 1895 1914 156
548845 107931 107950 AGCCGCTGCGATCCCCTGAT 51 1897 1916 157
548846 107933 107952 GTAGCCGCTGCGATCCCCTG 14 1899 1918 158
548847 107968 107987 CGGCTGCCGGGAGTGCCTGG 33 1934 1953 159
548848 107970 107989 AGCGGCTGCCGGGAGTGCCT 52 1936 1955 160
548849 107972 107991 GGAGCGGCTGCCGGGAGTGC 44 1938 1957 161
548850 108047 108066 CGACTTGGGTGGAGTACGGA 10 2013 2032 162
548851 108049 108068 GGCGACTTGGGTGGAGTACG 29 2015 2034 163
548852 108051 108070 ACGGCGACTTGGGTGGAGTA 39 2017 2036 164
548853 108053 108072 AGACGGCGACTTGGGTGGAG 6 2019 2038 165
548854 108055 108074 GAAGACGGCGACTTGGGTGG 0 2021 2040 166
548855 108057 108076 CGGAAGACGGCGACTTGGGT 40 2023 2042 167
548856 108059 108078 GGCGGAAGACGGCGACTTGG 38 2025 2044 168
548857 108061 108080 TTGGCGGAAGACGGCGACTT 41 2027 2046 169
548858 108063 108082 TCTTGGCGGAAGACGGCGAC 35 2029 2048 170
548859 108065 108084 GCTCTTGGCGGAAGACGGCG 54 2031 2050 171
548860 108067 108086 CGGCTCTTGGCGGAAGACGG 58 2033 2052 172
548861 108069 108088 GGCGGCTCTTGGCGGAAGAC 55 2035 2054 173
433498 138503 138522 AGAGTTCTGGGCCCAGAGAC 53 5466 5485 79
表 5
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 SEQ ID NO
548885 n/a n/a GGGAGATTCTTTCAGGCCAG 0 444 463 174
548893 n/a n/a GAGCTTTGAGTTGAGGGACC 0 1432 1451 175
548894 n/a n/a GACCATGCGAGCTTTGAGTT 13 1440 1459 176
548895 n/a n/a TACTGACCATGCGAGCTTTG 33 1444 1463 177
548881 6183 6202 ATAGTCGACAGAGGCGAGGA 43 283 302 178
548882 73840 73859 CATCCTGGTTCAAAGTTCAC 30 306 325 179
548883 73846 73865 CTCAGCCATCCTGGTTCAAA 39 312 331 180
548884 73847 73866 GCTCAGCCATCCTGGTTCAA 53 313 332 181
548886 83401 83420 GGTTCCTCAGATCCGTCCTC 53 479 498 182
548887 83438 83457 TGTTGGAGTGCTCTTAGCAT 33 516 535 183
548888 85939 85958 TGCGCGGCAGCCTGCTTGCC 32 578 597 184
548889 94699 94718 ACCACCTTACCACTTTCAGG 35 698 717 185
548890 94775 94794 GGGAGCCCCAGGCATGCCGG 45 774 793 186
548891 95125 95144 TTGGAGAGGAAATCCACAGG 13 1124 1143 187
548892 95131 95150 GAAACTTTGGAGAGGAAATC 0 1130 1149 188
548896 98557 98576 TTTTACTGACCATGCGAGCT 40 1447 1466 189
548897 101425 101444 AAGGCAAGGCCTATTTTTCA 34 1533 1552 190
548898 101469 101488 TGGATCAGAGGGTCTGAGCT 40 1577 1596 191
548899 101501 101520 GTGGCTCTGGGCACACAGCA 63 1609 1628 192
548900 108037 108056 GGAGTACGGACCACTGCCAC 37 2003 2022 193
433477 108040 108059 GGTGGAGTACGGACCACTGC 21 2006 2025 40
548862 108071 108090 CAGGCGGCTCTTGGCGGAAG 24 2037 2056 194
548863 108073 108092 TGCAGGCGGCTCTTGGCGGA 34 2039 2058 195
548864 108075 108094 TCTGCAGGCGGCTCTTGGCG 40 2041 2060 196
548865 108129 108148 TGGAGCCGATCTTGGACTTG 23 2095 2114 197
548866 108131 108150 AGTGGAGCCGATCTTGGACT 4 2097 2116 198
548901 108134 108153 CTCAGTGGAGCCGATCTTGG 28 2100 2119 199
548902 108136 108155 TTCTCAGTGGAGCCGATCTT 9 2102 2121 200
548903 108155 108174 TCCCGGCTGGTGCTTCAGGT 33 2121 2140 201
548904 121675 121694 TTTCGGACTTGGCAGAGGCA 50 n/a n/a 202
548905 121728 121747 GAGTGACATGCGCCACCCTG 65 n/a n/a 203
548906 121736 121755 CTTTCGATGAGTGACATGCG 19 n/a n/a 204
548907 121794 121813 AAAAGGATGAGTGACACGCC 58 n/a n/a 205
548908 121916 121935 GTGAAGGTACTCACACTGCC 34 n/a n/a 206
548909 121917 121936 TGTGAAGGTACTCACACTGC 21 n/a n/a 207
548910 121992 122011 CTATGCAGTGTCTCGCAAGT 39 n/a n/a 208
548911 122001 122020 GGATTTATTCTATGCAGTGT 38 n/a n/a 209
548912 122002 122021 AGGATTTATTCTATGCAGTG 37 n/a n/a 210
548913 122015 122034 TGAGAGCCCAAGAAGGATTT 15 n/a n/a 211
548914 122022 122041 CAGATCCTGAGAGCCCAAGA 33 n/a n/a 212
548915 122025 122044 AGCCAGATCCTGAGAGCCCA 55 n/a n/a 213
548916 122137 122156 GGACCCAGAAATGCTGGGAC 18 n/a n/a 214
548917 125555 125574 AAATGTGTTGTCGAAATTCT 0 n/a n/a 215
548918 125568 125587 AGTCAGGGTGGAAAAATGTG 0 n/a n/a 216
548919 125578 125597 AGCACATCCTAGTCAGGGTG 39 n/a n/a 217
548920 125587 125606 GCCATGAGGAGCACATCCTA 45 n/a n/a 218
548921 125600 125619 GTGGTTCCCAGCTGCCATGA 38 n/a n/a 219
548922 125603 125622 ACAGTGGTTCCCAGCTGCCA 38 n/a n/a 220
548923 125619 125638 CCCAGGCCCTTATTGGACAG 19 n/a n/a 221
548867 125778 125797 CTTGCTCAGGTCAACTGGTT 45 2259 2278 222
548925 125812 125831 GGATGTTGCCTAATGAGCCA 35 2293 2312 223
548926 130194 130213 GTCCAGGGACCCAATCTTCG 87 2382 2401 224
548927 130196 130215 TTGTCCAGGGACCCAATCTT 48 2384 2403 225
548928 135478 135497 AAGGTCAGCTTGTGGGTTTC 52 2441 2460 226
548868 135518 135537 CTCCGCCCCGTGGTCTGTCT 37 2481 2500 227
548869 135520 135539 ATCTCCGCCCCGTGGTCTGT 25 2483 2502 228
548870 135522 135541 CGATCTCCGCCCCGTGGTCT 48 2485 2504 229
548871 135524 135543 CACGATCTCCGCCCCGTGGT 38 2487 2506 230
548872 135526 135545 TACACGATCTCCGCCCCGTG 33 2489 2508 231
548873 135528 135547 TGTACACGATCTCCGCCCCG 22 2491 2510 232
548874 135530 135549 CTTGTACACGATCTCCGCCC 38 2493 2512 233
548875 135532 135551 GACTTGTACACGATCTCCGC 13 2495 2514 234
548876 135534 135553 GCGACTTGTACACGATCTCC 40 2497 2516 235
548877 135536 135555 TGGCGACTTGTACACGATCT 33 2499 2518 236
548878 135538 135557 ACTGGCGACTTGTACACGAT 25 2501 2520 237
548879 135540 135559 CCACTGGCGACTTGTACACG 19 2503 2522 238
548929 135546 135565 CAGACACCACTGGCGACTTG 33 2509 2528 239
548930 135593 135612 GCTGCCGGTGGAGGAGACAT 29 2556 2575 240
548931 135594 135613 TGCTGCCGGTGGAGGAGACA 19 2557 2576 241
548932 135600 135619 TGTCGATGCTGCCGGTGGAG 20 2563 2582 242
548933 135601 135620 ATGTCGATGCTGCCGGTGGA 20 2564 2583 243
548934 135610 135629 GAGTCTACCATGTCGATGCT 23 2573 2592 244
548880 135654 135673 CCAGGGAGGCAGACACCTCG 28 2617 2636 245
548935 135662 135681 CTGCTTGGCCAGGGAGGCAG 14 2625 2644 246
548936 135674 135693 TGATCACAAACCCTGCTTGG 25 2637 2656 247
548937 135786 135805 CCGAACTGCGAGGAGCAGCT 66 2749 2768 248
433498 138503 138522 AGAGTTCTGGGCCCAGAGAC 34 5466 5485 79
實例 4 ：由 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之1.25 μM、2.50 μM、5.00 μM、10.00 μM及20.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 6
ISIS編號 1.25 µM 2.50 µM 5.00 µM 10.00 µM 20.00 µM
433474 29 54 74 83 88
433477 0 0 11 33 59
433498 0 10 30 53 71
548786 9 29 51 66 82
548787 19 27 61 85 87
548788 31 31 54 72 94
548805 19 48 62 81 96
548806 25 50 75 80 95
548811 21 42 60 74 94
548812 47 39 64 77 91
548822 0 32 52 62 91
548899 19 50 69 87 93
548905 11 32 57 80 95
548907 14 28 44 80 91
548937 24 43 66 82 91
實例 5 ：由 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之其它反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。將培養之SH-SY5Y細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用6,000 nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列。表 7
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO
433474 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 63 25
559166 26760 26779 TGCTTACACACCACACACAC 0 249
26944 26963
559167 26761 26780 ATGCTTACACACCACACACA 4 250
26945 26964
559168 26762 26781 CATGCTTACACACCACACAC 0 251
26946 26965
559169 81022 81041 TACAGATATATGATTGGATG 0 252
81125 81144
559170 81023 81042 GTACAGATATATGATTGGAT 0 253
81126 81145
559171 81024 81043 TGTACAGATATATGATTGGA 0 254
81127 81146
559172 81025 81044 ATGTACAGATATATGATTGG 0 255
81128 81147
559173 81026 81045 TATGTACAGATATATGATTG 0 256
81129 81148
559174 81027 81046 TTATGTACAGATATATGATT 0 257
81130 81149
559175 81028 81047 ATTATGTACAGATATATGAT 0 258
81131 81150
559176 81029 81048 GATTATGTACAGATATATGA 0 259
81132 81151
559177 81030 81049 GGATTATGTACAGATATATG 0 260
81133 81152
559178 81031 81050 TGGATTATGTACAGATATAT 0 261
81134 81153
559179 81032 81051 ATGGATTATGTACAGATATA 0 262
81135 81154
559180 81033 81052 AATGGATTATGTACAGATAT 0 263
81136 81155
559181 81034 81053 GAATGGATTATGTACAGATA 0 264
81137 81156
559182 81035 81054 AGAATGGATTATGTACAGAT 0 265
81138 81157
559183 81036 81055 AAGAATGGATTATGTACAGA 0 266
81139 81158
559184 81037 81056 GAAGAATGGATTATGTACAG 0 267
81140 81159
559185 81038 81057 GGAAGAATGGATTATGTACA 0 268
81141 81160
559186 81039 81058 GGGAAGAATGGATTATGTAC 0 269
81142 81161
559187 81040 81059 AGGGAAGAATGGATTATGTA 0 270
81143 81162
559188 81041 81060 GAGGGAAGAATGGATTATGT 0 271
81144 81163
559189 81042 81061 CGAGGGAAGAATGGATTATG 0 272
81145 81164
559190 81043 81062 CCGAGGGAAGAATGGATTAT 33 273
81146 81165
559191 81044 81063 ACCGAGGGAAGAATGGATTA 12 274
81147 81166
559192 81045 81064 AACCGAGGGAAGAATGGATT 1 275
81148 81167
559193 81046 81065 GAACCGAGGGAAGAATGGAT 0 276
81149 81168
559194 81047 81066 TGAACCGAGGGAAGAATGGA 0 277
81150 81169
559195 81048 81067 ATGAACCGAGGGAAGAATGG 0 278
81151 81170
559196 81049 81068 GATGAACCGAGGGAAGAATG 0 279
81152 81171
559197 81050 81069 GGATGAACCGAGGGAAGAAT 0 280
81153 81172
559198 81051 81070 TGGATGAACCGAGGGAAGAA 0 281
81154 81173
559199 81052 81071 ATGGATGAACCGAGGGAAGA 0 282
81155 81174
559200 81053 81072 GATGGATGAACCGAGGGAAG 0 283
81156 81175
559201 81054 81073 GGATGGATGAACCGAGGGAA 1 284
81157 81176
559202 81055 81074 TGGATGGATGAACCGAGGGA 0 285
81158 81177
559203 81056 81075 ATGGATGGATGAACCGAGGG 0 286
81159 81178
559204 81057 81076 GATGGATGGATGAACCGAGG 0 287
81160 81179
559205 81058 81077 GGATGGATGGATGAACCGAG 0 288
81161 81180
559206 81096 81115 AAGGATGAAGGAAGGGATGG 0 289
81199 81218
559207 81097 81116 GAAGGATGAAGGAAGGGATG 0 290
81200 81219
559208 81098 81117 GGAAGGATGAAGGAAGGGAT 0 291
81201 81220
559209 81100 81119 TAGGAAGGATGAAGGAAGGG 0 292
81203 81222
559210 81101 81120 ATAGGAAGGATGAAGGAAGG 0 293
81204 81223
559211 81102 81121 GATAGGAAGGATGAAGGAAG 0 294
81205 81224
559212 81103 81122 TGATAGGAAGGATGAAGGAA 0 295
81206 81225
559213 81104 81123 ATGATAGGAAGGATGAAGGA 0 296
81207 81226
559214 81105 81124 GATGATAGGAAGGATGAAGG 0 297
81208 81227
559215 81106 81125 GGATGATAGGAAGGATGAAG 0 298
81209 81228
559216 81107 81126 TGGATGATAGGAAGGATGAA 0 299
81210 81229
559217 81108 81127 ATGGATGATAGGAAGGATGA 0 300
81211 81230
559218 81109 81128 GATGGATGATAGGAAGGATG 0 301
81212 81231
559219 81110 81129 GGATGGATGATAGGAAGGAT 0 302
81213 81232
559220 81111 81130 TGGATGGATGATAGGAAGGA 0 303
81214 81233
559221 81112 81131 TTGGATGGATGATAGGAAGG 0 304
81215 81234
559222 81113 81132 ATTGGATGGATGATAGGAAG 0 305
81216 81235
559223 81114 81133 GATTGGATGGATGATAGGAA 0 306
81217 81236
559224 81115 81134 TGATTGGATGGATGATAGGA 0 307
81218 81237
559225 81116 81135 ATGATTGGATGGATGATAGG 0 308
81219 81238
559226 81117 81136 TATGATTGGATGGATGATAG 0 309
81220 81239
559227 80890 80909 AGATATGGGTGGATGGATGG 0 310
81472 81491
559228 80891 80910 AAGATATGGGTGGATGGATG 0 311
81473 81492
559229 80892 80911 GAAGATATGGGTGGATGGAT 0 312
81474 81493
559230 98881 98900 ACACACCTTCATTTACTGTC 79 313
98918 98937
559231 98882 98901 AACACACCTTCATTTACTGT 56 314
98919 98938
559232 98883 98902 AAACACACCTTCATTTACTG 59 315
98920 98939
559233 98884 98903 CAAACACACCTTCATTTACT 51 316
98921 98940
559234 98885 98904 TCAAACACACCTTCATTTAC 25 317
98922 98941
559235 98887 98906 TTTCAAACACACCTTCATTT 25 318
98924 98943
559236 98888 98907 TTTTCAAACACACCTTCATT 14 319
98925 98944
559237 98889 98908 GTTTTCAAACACACCTTCAT 42 320
98926 98945
559238 98890 98909 GGTTTTCAAACACACCTTCA 79 321
98927 98946
559239 98891 98910 TGGTTTTCAAACACACCTTC 87 322
98928 98947
559240 111795 111814 GAAAACAGAGAAAAGCACAA 12 323
111819 111838
559241 119594 119613 AGAAGTGATATCATATCCTA 63 324
119905 119924
559242 119595 119614 AAGAAGTGATATCATATCCT 74 325
119906 119925
實例 6 ：由 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.625 μM、1.25 μM、2.500 μM、5.00 μM、10.00 μM及20.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 8
ISIS編號 0.625 µM 1.25 µM 2.50 µM 5.00 µM 10.00 µM 20.00 µM
433474 17 39 53 73 81 88
559230 30 50 67 81 92 94
559231 0 16 26 44 63 83
559232 10 12 23 30 62 79
559233 5 10 21 38 62 81
559237 0 16 27 31 58 88
559238 25 18 72 77 86 86
559239 26 47 64 80 88 93
559241 0 18 34 61 74 95
559242 13 20 23 47 71 83
實例 7 ：由具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000 nM反義寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-10-5 MOE間隔體。間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。『化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。
下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列、在本文中指定為SEQ ID NO: 2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)或SEQ ID NO: 3(GENBANK登錄號NM_016841.4)之人類τ蛋白mRNA序列。表10、12及16中呈現之若干寡核苷酸靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 5(GENBANK登錄號DR002467.1)、SEQ ID NO: 6(GENBANK登錄號NM_001203251.1)或SEQ ID NO: 7(GENBANK登錄號NM_016835.4)之變異mRNA序列。寡核苷酸係根據其以100%互補性靶向之主要基因序列呈現於各種表中。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。表 9 由靶向SEQ ID NO: 1及3之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 3起始位點 SEQ ID NO: 3終止位點 鍵聯化學 SEQ ID NO
433475 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 41 443 462 sssssssssssssssssss 96
613242 n/a n/a CTTCAGCTTTCAGGCCAGCG 54 442 461 soooossssssssssooss 326
613243 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 43 443 462 soooossssssssssooss 96
613244 n/a n/a CCATGCGAGCTTGGGTCACG 64 511 530 soooossssssssssooss 327
613245 n/a n/a CAGCCCCCTTGGCTTTTTTG 30 565 584 soooossssssssssooss 328
613247 n/a n/a TTGCACCTTCCCGCCTCCCG 53 957 976 soooossssssssssooss 329
613240 5897 5916 TGCCGCTCGGCCGTCCGGCG 9 n/a n/a soooossssssssssooss 330
613249 6292 6311 GCCCGGCGCACGAAGCCCCA 80 n/a n/a soooossssssssssooss 331
613250 7099 7118 AGAAAGAAATCCGCCCCGAG 45 n/a n/a soooossssssssssooss 332
613251 11709 11728 ATAATGGAATACTTATTGCA 54 n/a n/a soooossssssssssooss 333
613252 11819 11838 GCAGGAGCATGGCACCTGGA 79 n/a n/a soooossssssssssooss 334
613253 12081 12100 ACTCGCTGACATGGTGTTTG 87 n/a n/a soooossssssssssooss 335
613254 13386 13405 GATGACTCCACAATGTAAAC 75 n/a n/a soooossssssssssooss 336
613255 16760 16779 CCTATAGGATTATCCAGGAA 88 n/a n/a soooossssssssssooss 337
613256 16987 17006 CATTTCTCATCAGCCATCGA 81 n/a n/a soooossssssssssooss 338
613257 17428 17447 ACCAAAGACTTCAGATCAGC 88 n/a n/a soooossssssssssooss 339
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 82 345 364 soooossssssssssooss 25
613246 103087 103106 CCAGAGCTGGGTGGTGTCTT 51 686 705 soooossssssssssooss 39
613181 138046 138065 AGCTTCTGGGAGCTGCAGAT 80 3737 3756 soooossssssssssooss 340
613182 138083 138102 AGAGGAACCCAGTCTGAGGG 49 3774 3793 soooossssssssssooss 341
613183 138116 138135 AGGCTGCGCTGCCCCTCCAG 68 3807 3826 soooossssssssssooss 342
613184 138149 138168 AATCCCTGCTGTGGTCGCAG 63 3840 3859 soooossssssssssooss 343
613185 138182 138201 TCTAGAGCAGATCCAGGACA 53 3873 3892 soooossssssssssooss 344
613186 138215 138234 AAGTCATCCTTCCTCAGGCA 63 3906 3925 soooossssssssssooss 345
613187 138248 138267 CAAGGCTTTGGGAACAGTGT 78 3939 3958 soooossssssssssooss 346
613188 138250 138269 GTCAAGGCTTTGGGAACAGT 84 3941 3960 soooossssssssssooss 347
613189 138281 138300 TTGTGCAAGGTCAGCGGGCT 75 3972 3991 soooossssssssssooss 348
613190 138314 138333 CGGCTTCCCTTTTCTCATGG 75 4005 4024 soooossssssssssooss 349
613191 138347 138366 TGAGTTTCTTTAGGCAGCAA 82 4038 4057 soooossssssssssooss 350
613192 138380 138399 AACCAGAAGTGGCAGAATTG 47 4071 4090 soooossssssssssooss 351
613193 138413 138432 CAAGTCCCTCAGGGTTGCCT 78 4104 4123 soooossssssssssooss 352
613194 138454 138473 CGAAGCTGCCAGCCCCAGGG 70 4145 4164 soooossssssssssooss 353
613195 138487 138506 AGACTTCCTTTCAGGTAAAG 77 4178 4197 soooossssssssssooss 354
613196 138503 138522 AGAGTTCTGGGCCCAGAGAC 58 4194 4213 soooossssssssssooss 79
613197 138520 138539 AGGGAGGCTCTTGGTGGAGA 35 4211 4230 soooossssssssssooss 355
613198 138553 138572 ACTTAGGAGAATTGCTGGGA 75 4244 4263 soooossssssssssooss 356
613199 138586 138605 CCCACATTTCCTTCTCCTTC 72 4277 4296 soooossssssssssooss 357
613200 138636 138655 ACTGTTGGCAGTAATGAGGG 71 4327 4346 soooossssssssssooss 358
613201 138674 138693 GGAAGAGGAACCGAGGTGCG 61 4365 4384 soooossssssssssooss 359
613202 138707 138726 CATGGTGCTGAAGAGCAGGG 71 4398 4417 soooossssssssssooss 360
613203 138740 138759 GGGAGATCCCAGAGCCTTCC 53 4431 4450 soooossssssssssooss 361
613204 138773 138792 CTTAGGCTGGCCCCAAGAGC 64 4464 4483 soooossssssssssooss 362
613205 138806 138825 TATCTGCCAGCACTGATCAC 56 4497 4516 soooossssssssssooss 363
613206 138839 138858 TTTAAGATCACAAGCCAGCG 62 4530 4549 soooossssssssssooss 364
613207 138872 138891 GAGGAGTGCCCAGCCCTGGG 54 4563 4582 soooossssssssssooss 365
613208 138905 138924 CTGGCTCTGCAGGTGGGAGA 44 4596 4615 soooossssssssssooss 366
613209 138938 138957 TACAGTATATCCTATCTAGC 57 4629 4648 soooossssssssssooss 367
613210 138971 138990 ATAAAGTGAGTCAGCAGCTT 71 4662 4681 soooossssssssssooss 368
613211 139004 139023 TCACCACTGAAGTCAATTTA 72 4695 4714 soooossssssssssooss 369
613212 139037 139056 AGCACAACAAGCAATAGCAA 80 4728 4747 soooossssssssssooss 370
613213 139070 139089 ACTATCTTACACATTCCTCC 48 4761 4780 soooossssssssssooss 371
613214 139103 139122 GCTGCACCCCAAGATCTCCC 79 4794 4813 soooossssssssssooss 372
613215 139136 139155 AAATCATGAAAAGGGTTACG 61 4827 4846 soooossssssssssooss 373
613216 139169 139188 GTGGCTGCTCCCTCCCTCTA 60 4860 4879 soooossssssssssooss 374
613217 139188 139207 CCCAAGGGCCTCTAACTCCG 64 4879 4898 soooossssssssssooss 375
613218 139202 139221 TGGAAAAGAGAAACCCCAAG 56 4893 4912 soooossssssssssooss 376
613219 139229 139248 AGCCAGCTGCCTGGGAAAGC 63 4920 4939 soooossssssssssooss 89
613220 139235 139254 TGAACTAGCCAGCTGCCTGG 46 4926 4945 soooossssssssssooss 377
613221 139268 139287 TATTCCTACGCCTGCACCTG 54 4959 4978 soooossssssssssooss 378
613222 139301 139320 AGAGGGCAGCAGGCCAAAGC 48 4992 5011 soooossssssssssooss 379
613223 139337 139356 TTAGGGAGGCATGATTGTGG 55 5028 5047 soooossssssssssooss 380
613224 139368 139387 CCAACGGCTTAGAGGGAAGG 61 5059 5078 soooossssssssssooss 381
613225 139370 139389 TGCCAACGGCTTAGAGGGAA 65 5061 5080 soooossssssssssooss 382
613226 139403 139422 TGTCTGGAGCCAGTGTGAGA 56 5094 5113 soooossssssssssooss 383
613227 139436 139455 CGAGTGATCTCAGCTCCAAA 79 5127 5146 soooossssssssssooss 384
613228 139502 139521 TGATCACCTCTGCCCTCGCC 72 5193 5212 soooossssssssssooss 385
613229 139535 139554 TGAAGCTGCAGGTCTGTAGA 57 5226 5245 soooossssssssssooss 386
613230 139568 139587 CTTTTCAAAGCTGAAGAGAA 57 5259 5278 soooossssssssssooss 387
613231 139601 139620 AGGTGAGGCTCTAGGCCAGT 76 5292 5311 soooossssssssssooss 388
613232 139636 139655 CAACATGGCAAACTCATGGG 76 5327 5346 soooossssssssssooss 389
613233 139669 139688 ATGGGACTTGCAAGTGCCAG 83 5360 5379 soooossssssssssooss 390
613234 139702 139721 CCTCCCCCCACCCTCAGAAT 15 5393 5412 soooossssssssssooss 391
613235 139735 139754 AGACAGAAAGCTAAGCTAAG 50 5426 5445 soooossssssssssooss 392
613236 139768 139787 TTAAAACACACAATACACTA 46 5459 5478 soooossssssssssooss 393
613237 139801 139820 ACTTTTACAGCAACAGTCAG 54 5492 5511 soooossssssssssooss 394
613238 139834 139853 TTTAATCAGAGTAATAACTT 12 5525 5544 soooossssssssssooss 395
表 10 由靶向SEQ ID NO: 5及6之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 目標SEQ ID NO 目標起始位點 序列 抑制% 鍵聯化學 SEQ ID NO
613239 5 3 TGCCCTTCGCGGTCCCTTCG 2 soooossssssssssooss 396
613241 5 424 CTGTCCCCCAAACCCGTACG 56 soooossssssssssooss 397
613248 6 524 GCTTCCGCTGTTGGAGTGCT 62 soooossssssssssooss 398
表 11 由靶向SEQ ID NO: 1及3之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 3起始位點 SEQ ID NO: 3終止位點 鍵聯化學 SEQ ID NO
433475 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 17 443 462 sssssssssssssssssss 96
613027 5901 5920 GCCCTGCCGCTCGGCCGTCC 29 1 20 soooossssssssssooss 399
613028 5934 5953 TTCTCCTCCGGCCACTAGTG 22 34 53 soooossssssssssooss 400
613029 5987 6006 GAACGCGAGCCTCCCCAGGG 1 87 106 soooossssssssssooss 401
613030 6020 6039 GAGGCCGGCGGGCGGCGCAG 2 120 139 soooossssssssssooss 402
613031 6053 6072 GAGGGCGCGCGCCGGCGAAG 0 153 172 soooossssssssssooss 403
613032 6086 6105 TTGGTGCCGGAGCTGGTGGG 54 186 205 soooossssssssssooss 404
613033 6119 6138 GGCAGAAGGTGGGCGGTGGC 74 219 238 soooossssssssssooss 405
613034 6185 6204 TGATAGTCGACAGAGGCGAG 71 285 304 soooossssssssssooss 406
613035 73867 73886 CACTTCGAACTCCTGGCGGG 67 333 352 soooossssssssssooss 98
613036 73869 73888 ATCACTTCGAACTCCTGGCG 72 335 354 soooossssssssssooss 99
613037 73871 73890 CCATCACTTCGAACTCCTGG 69 337 356 soooossssssssssooss 100
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 72 345 364 soooossssssssssooss 25
613038 73906 73925 CCTGTCCCCCAACCCGTACG 44 372 391 soooossssssssssooss 104
613039 73932 73951 TGCATGGTGTAGCCCCCCTG 80 398 417 soooossssssssssooss 117
613040 73934 73953 GGTGCATGGTGTAGCCCCCC 73 400 419 soooossssssssssooss 118
613041 73939 73958 GTCTTGGTGCATGGTGTAGC 77 405 424 soooossssssssssooss 407
613042 73958 73977 CGTCCGTGTCACCCTCTTGG 79 424 443 soooossssssssssooss 123
613044 83397 83416 CCTCAGATCCGTCCTCAGTG 67 n/a n/a soooossssssssssooss 408
613045 83430 83449 TGCTCTTAGCATCAGAGGTT 89 n/a n/a soooossssssssssooss 409
613046 85902 85921 CTAAGGGTGCTGTCACATCT 69 n/a n/a soooossssssssssooss 410
613047 85934 85953 GGCAGCCTGCTTGCCGGGAG 51 n/a n/a soooossssssssssooss 29
613048 85935 85954 CGGCAGCCTGCTTGCCGGGA 51 n/a n/a soooossssssssssooss 411
613049 85968 85987 TGGTTCCTTCTGGGATCTCC 76 n/a n/a soooossssssssssooss 412
613051 94719 94738 CTCGGAGGAAGCCTTCCTGG 53 n/a n/a soooossssssssssooss 413
613052 94752 94771 TGAGCTGGTGGCTCAGACCT 41 n/a n/a soooossssssssssooss 414
613053 94825 94844 CCTGTCCCCGAAGGTTGGCG 61 n/a n/a soooossssssssssooss 415
613054 94875 94894 GGTGCTTGAGCAGCTCAGGG 70 n/a n/a soooossssssssssooss 416
613055 94908 94927 GCGGCCCCTCCTGGTGCAGG 47 n/a n/a soooossssssssssooss 417
613056 94941 94960 CCGGCCTCTCTTTGCCCCCT 31 n/a n/a soooossssssssssooss 418
613057 94974 94993 CGTCGCGGTCTTCATCCACC 42 n/a n/a soooossssssssssooss 419
613058 95038 95057 GGCCGCCCATCTTGGGCTGG 0 n/a n/a soooossssssssssooss 420
613059 95071 95090 ATGCTGGTGGCTTCTCTGGC 53 n/a n/a soooossssssssssooss 421
613060 95098 95117 ATGGCACCCTCCGCTGGGAA 39 n/a n/a soooossssssssssooss 422
613061 95121 95140 AGAGGAAATCCACAGGGAGG 30 n/a n/a soooossssssssssooss 33
613062 95154 95173 GCTCTGAGGCTGGGATCTCT 70 n/a n/a soooossssssssssooss 423
613063 95187 95206 GCCCTTTGGCCCGCCCTACA 67 n/a n/a soooossssssssssooss 424
613064 95235 95254 CGTTGGGTGTGATTTCCACG 61 n/a n/a soooossssssssssooss 425
613065 95268 95287 AATGCTCCTCCGAGTGCGCC 85 n/a n/a soooossssssssssooss 426
613066 95313 95332 CCTCTGGCCCCTCTCCAGGG 43 n/a n/a soooossssssssssooss 427
613067 95346 95365 CTTTTGTGTCCTCTCCCAAA 42 n/a n/a soooossssssssssooss 428
613068 95379 95398 GCTGCTTTTCAGAGGGCTCT 51 n/a n/a soooossssssssssooss 429
613069 95412 95431 GGCTGACGGGCTTCCCCCGC 61 n/a n/a soooossssssssssooss 430
613070 95429 95448 TTTGAGTTGAGGGACCCGGC 33 n/a n/a soooossssssssssooss 431
613073 98559 98578 GCTTTTACTGACCATGCGAG 79 522 541 soooossssssssssooss 124
613074 98581 98600 CATCGCTTCCAGTCCCGTCT 78 544 563 soooossssssssssooss 134
613075 98587 98606 TTTTGTCATCGCTTCCAGTC 35 550 569 soooossssssssssooss 137
613076 101406 101425 AAGGTTTTAGCAGAGGAACG 63 n/a n/a soooossssssssssooss 37
613077 101457 101476 TCTGAGCTACCAGGAGTGGG 65 n/a n/a soooossssssssssooss 432
613078 101491 101510 GCACACAGCAGGGCTGGAGG 68 n/a n/a soooossssssssssooss 433
613079 101501 101520 GTGGCTCTGGGCACACAGCA 77 n/a n/a soooossssssssssooss 192
613080 101507 101526 AGGAAGGTGGCTCTGGGCAC 69 n/a n/a soooossssssssssooss 38
613081 101537 101556 GGGAAGTGACAGAAGAGACG 46 n/a n/a soooossssssssssooss 434
613082 101570 101589 GTTTCATCTCCTTTGCTCCA 57 n/a n/a soooossssssssssooss 435
613083 102995 103014 CCGCGGTGTGGCGATCTTCG 9 594 613 soooossssssssssooss 436
613084 103028 103047 GGCCTGGCCCTTCTGGCCTG 14 627 646 soooossssssssssooss 437
613085 103075 103094 GGTGTCTTTGGAGCGGGCGG 37 674 693 soooossssssssssooss 146
613086 105445 105464 CTTCTCTGGACTTGCTTAGT 45 n/a n/a soooossssssssssooss 438
613087 105475 105494 CTCTCAGATCTGGGCCCTGC 41 n/a n/a soooossssssssssooss 439
613088 105478 105497 CCTCTCTCAGATCTGGGCCC 49 n/a n/a soooossssssssssooss 440
613089 107932 107951 TAGCCGCTGCGATCCCCTGA 19 719 738 soooossssssssssooss 441
613090 107968 107987 CGGCTGCCGGGAGTGCCTGG 31 755 774 soooossssssssssooss 159
613091 108021 108040 CCACCTTCTTGGGCTCCCGG 17 808 827 soooossssssssssooss 442
613092 108040 108059 GGTGGAGTACGGACCACTGC 20 827 846 soooossssssssssooss 40
613093 108054 108073 AAGACGGCGACTTGGGTGGA 0 841 860 soooossssssssssooss 41
613094 108101 108120 CAGGTCTGGCATGGGCACGG 67 888 907 soooossssssssssooss 443
613095 108134 108153 CTCAGTGGAGCCGATCTTGG 31 921 940 soooossssssssssooss 199
613096 108167 108186 CACCTTCCCGCCTCCCGGCT 47 954 973 soooossssssssssooss 444
613097 121845 121864 GTTGCTAAGATCCAGCTTCT 49 n/a n/a soooossssssssssooss 445
613098 121865 121884 GAGCCACACTTGGACTGGAC 85 n/a n/a soooossssssssssooss 47
613099 121878 121897 GATATTATCCTTTGAGCCAC 88 n/a n/a soooossssssssssooss 446
613101 125784 125803 GGTCACCTTGCTCAGGTCAA 68 993 1012 soooossssssssssooss 447
613102 125817 125836 ATGATGGATGTTGCCTAATG 14 1026 1045 soooossssssssssooss 448
613103 130141 130160 ATTTTACTTCCACCTGGCCA 22 1057 1076 soooossssssssssooss 51
表 12 由靶向SEQ ID NO: 6及7之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 目標SEQ ID NO 目標起始位點 序列 抑制% 鍵聯化學 SEQ ID NO
613043 6 442 GAGATTCTTTCAGGCCAGCG 17 soooossssssssssooss 449
613050 7 685 TTTCAGGCTCTTGGGTCACG 0 soooossssssssssooss 450
613071 7 1430 GCTTTGAGTTGAGGGACCCG 23 soooossssssssssooss 451
613072 7 1444 TACTGACCATGCGAGCTTTG 73 soooossssssssssooss 177
613100 7 2178 TATTTGCACACTGCCGCCTC 13 soooossssssssssooss 452
表 13 由靶向SEQ ID NO: 1及3之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 3起始位點 SEQ ID NO: 3終止位點 鍵聯化學 SEQ ID NO
433475 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 23 443 462 sssssssssssssssssss 96
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 76 345 364 soooossssssssssooss 25
613104 130143 130162 AGATTTTACTTCCACCTGGC 59 1059 1078 soooossssssssssooss 453
613105 130176 130195 CGACTGGACTCTGTCCTTGA 47 1092 1111 soooossssssssssooss 454
613106 130225 130244 TATTTCCTCCGCCAGGGACG 90 1141 1160 soooossssssssssooss 455
613107 135483 135502 CGCGGAAGGTCAGCTTGTGG 43 1174 1193 soooossssssssssooss 456
613108 135516 135535 CCGCCCCGTGGTCTGTCTTG 44 1207 1226 soooossssssssssooss 457
613109 135549 135568 CCCCAGACACCACTGGCGAC 36 1240 1259 soooossssssssssooss 458
613110 135590 135609 GCCGGTGGAGGAGACATTGC 51 1281 1300 soooossssssssssooss 459
613111 135654 135673 CCAGGGAGGCAGACACCTCG 61 1345 1364 soooossssssssssooss 245
613112 135697 135716 AATTATTGACCGCCCCAGGG 33 1388 1407 soooossssssssssooss 460
613113 135730 135749 TTTTTCCACACTCTCTCATT 41 1421 1440 soooossssssssssooss 461
613114 135783 135802 AACTGCGAGGAGCAGCTGGG 51 1474 1493 soooossssssssssooss 462
613115 135786 135805 CCGAACTGCGAGGAGCAGCT 78 1477 1496 soooossssssssssooss 248
613116 135816 135835 CAAAAGCAGGTTAAGTGATT 28 1507 1526 soooossssssssssooss 463
613117 135849 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGAGC 69 1540 1559 soooossssssssssooss 464
613118 135869 135888 ATTTGCTCTTACTCCCATCA 80 1560 1579 soooossssssssssooss 465
613119 135882 135901 TTGGAAAGATGAAATTTGCT 52 1573 1592 soooossssssssssooss 466
613120 135948 135967 TGTTGGATGTGGCCATGTTT 63 1639 1658 soooossssssssssooss 467
613121 136049 136068 GTCCCTTGAAATCCCCCAGA 45 1740 1759 soooossssssssssooss 468
613122 136082 136101 CCACAACAGGGCCAGAGGTG 55 1773 1792 soooossssssssssooss 469
613123 136115 136134 TCCTTTGTTGCTGCCACTGC 59 1806 1825 soooossssssssssooss 470
613124 136148 136167 GCCTGTGGCTCCACGAACAC 72 1839 1858 soooossssssssssooss 471
613125 136181 136200 CCCCGTCACACTCACACAAG 43 1872 1891 soooossssssssssooss 472
613126 136214 136233 GGCCTCCCCCGTGGCCTCCC 37 1905 1924 soooossssssssssooss 473
613127 136247 136266 TGCTTCCTCTCCCCTCTGCC 41 1938 1957 soooossssssssssooss 474
613128 136295 136314 GATGTCTACTCTCCAGCACG 32 1986 2005 soooossssssssssooss 475
613129 136328 136347 ATAGGCCTTGGCTCTCCCAG 73 2019 2038 soooossssssssssooss 476
613130 136361 136380 AGGACAGGCGGCCGCTCAGA 46 2052 2071 soooossssssssssooss 477
613131 136394 136413 TGACCCACAGCAGGCCCCCA 14 2085 2104 soooossssssssssooss 478
613132 136427 136446 CTCCCACAGGCTGCCCTGCA 46 2118 2137 soooossssssssssooss 479
613133 136460 136479 CAGCTTGCCTTCTCTTTTTA 58 2151 2170 soooossssssssssooss 480
613134 136491 136510 GGAGGTCATCCACGAAGTGC 45 2182 2201 soooossssssssssooss 61
613135 136493 136512 AAGGAGGTCATCCACGAAGT 41 2184 2203 soooossssssssssooss 481
613136 136515 136534 GACATCAAGGTCAGTCTTTT 80 2206 2225 soooossssssssssooss 482
613137 136541 136560 AGGGAGGAAGAGGCCAGCGC 60 2232 2251 soooossssssssssooss 483
613138 136574 136593 AGCCCCTCAACTCAGGCCCC 53 2265 2284 soooossssssssssooss 484
613139 136607 136626 TCAATAAAACAGGGTTTCTG 38 2298 2317 soooossssssssssooss 485
613140 136640 136659 CAAAATCATGGCAGCAGTTC 26 2331 2350 soooossssssssssooss 486
613141 136673 136692 GTTAGCCCTAAAGTCCCAGG 76 2364 2383 soooossssssssssooss 487
613142 136706 136725 CCCAAGAGGCACAAGTCCTT 57 2397 2416 soooossssssssssooss 488
613143 136739 136758 CAGTGGCCCAGGCTTGGAAA 63 2430 2449 soooossssssssssooss 489
613144 136748 136767 CAGAGATGCCAGTGGCCCAG 43 2439 2458 soooossssssssssooss 67
613145 136772 136791 TGCCTCCCAGACCCCCACAC 23 2463 2482 soooossssssssssooss 490
613146 136805 136824 AGTGGCCGTGGGAAGGACAG 17 2496 2515 soooossssssssssooss 491
613147 136838 136857 ACAACAGCACAGCGGCGCAG 61 2529 2548 soooossssssssssooss 492
613148 136845 136864 ACGGCAGACAACAGCACAGC 59 2536 2555 soooossssssssssooss 493
613149 136899 136918 GAATTCGGGACATTGTGACG 42 2590 2609 soooossssssssssooss 494
613150 136933 136952 CAGGGTCATTACTGAGAAGG 39 2624 2643 soooossssssssssooss 495
613151 136966 136985 CTCAGTATGGAGTAGGTACC 52 2657 2676 soooossssssssssooss 496
613152 136999 137018 TGTGCCTGGACTTTGCCTTC 61 2690 2709 soooossssssssssooss 497
613153 137032 137051 GGAACTGAGAGTGAGAGGCT 62 2723 2742 soooossssssssssooss 498
613154 137077 137096 GAATCAGATCATGAGATTCG 30 2768 2787 soooossssssssssooss 499
613155 137110 137129 CACATCTGTGACGGGAGGAG 26 2801 2820 soooossssssssssooss 500
613156 137143 137162 CACCTAGGGTCACAGCTGAG 33 2834 2853 soooossssssssssooss 501
613157 137176 137195 GAAAGGGCTCTCTCCATGTC 54 2867 2886 soooossssssssssooss 502
613158 137214 137233 GTGGGCTCAGCACAGGAAGG 23 2905 2924 soooossssssssssooss 503
613159 137229 137248 ACCCAGCCTGCTGCTGTGGG 36 2920 2939 soooossssssssssooss 504
613160 137247 137266 ACCACTGACAACCAAGACAC 22 2938 2957 soooossssssssssooss 505
613161 137280 137299 GCCCTGGGTGCCTTGCCCTT 53 2971 2990 soooossssssssssooss 506
613162 137322 137341 ACAAGCTAGGGTGCAAGTGG 47 3013 3032 soooossssssssssooss 507
613163 137364 137383 GGAGCTGAGCAGCGGGCTGG 45 3055 3074 soooossssssssssooss 508
613164 137401 137420 CCCTTTGTCGGGTGTGGAGG 8 3092 3111 soooossssssssssooss 509
613165 137453 137472 TGGCTTCCAGCTGGGACTGG 65 3144 3163 soooossssssssssooss 510
613166 137486 137505 ATATGTTCAGCTGCTCCAGC 58 3177 3196 soooossssssssssooss 511
613167 137529 137548 ACTCAACAGGGTGCAGATGG 54 3220 3239 soooossssssssssooss 512
613168 137562 137581 GAATCCAAGCATAAACAGAC 55 3253 3272 soooossssssssssooss 513
613169 137595 137614 TTTTTTTCTTTTCACTATCA 34 3286 3305 soooossssssssssooss 514
613170 137629 137648 AGCATTTCAAGATACATGCG 59 3320 3339 soooossssssssssooss 515
613171 137692 137711 CACACGAGTCCCAGTGTGGG 11 3383 3402 soooossssssssssooss 516
613172 137761 137780 TTGGGTCCCAGGTGCTGAGG 40 3452 3471 soooossssssssssooss 517
613173 137794 137813 ACGGCCTCCTTAGCTGCTAG 73 3485 3504 soooossssssssssooss 518
613174 137827 137846 TAATCCTGTGCTTCAGGCCT 32 3518 3537 soooossssssssssooss 519
613175 137881 137900 TGACACAGGGAGCCCCAAGG 40 3572 3591 soooossssssssssooss 520
613176 137914 137933 AGCCAGACCAGCCACAAGAC 16 3605 3624 soooossssssssssooss 521
613177 137947 137966 GCTATGACCAGAGAGAACCA 29 3638 3657 soooossssssssssooss 522
613178 137967 137986 GGACTGCCATGAGACTTCGG 26 3658 3677 soooossssssssssooss 523
613179 137980 137999 TAAGCCTCCTTTGGGACTGC 64 3671 3690 soooossssssssssooss 524
613180 138013 138032 AGTGGCTTCCTTTTTCTTGT 69 3704 3723 soooossssssssssooss 525
表 14 由靶向SEQ ID NO: 1及3之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 3起始位點 SEQ ID NO: 3終止位點 鍵聯化學 SEQ ID NO
433475 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 23 433 452 sssssssssssssssssss 96
613258 18371 18390 GGCAATGCCTGGAAGAAACT 75 n/a n/a soooossssssssssooss 526
613259 18411 18430 CGCTGGTGAGAGTGTGACTG 69 n/a n/a soooossssssssssooss 527
613260 18449 18468 ATCCGAGGGTGAGATGATAA 75 n/a n/a soooossssssssssooss 528
613261 19611 19630 AATAATTTCTCCAGGCTCAT 62 n/a n/a soooossssssssssooss 529
613262 20955 20974 GCTGACTTCGATTTGTTATT 84 n/a n/a soooossssssssssooss 530
613263 22139 22158 TATCATATGGCACAAATTCT 32 n/a n/a soooossssssssssooss 531
613264 23662 23681 CTACCTGGGACCACACCTTA 61 n/a n/a soooossssssssssooss 532
613265 25046 25065 GGGTGGAGAGCCTGATGGTC 47 n/a n/a soooossssssssssooss 533
613266 25418 25437 CTGTGAGCATCATGAAAGCC 56 n/a n/a soooossssssssssooss 534
613267 25606 25625 TTTTATTATGAGGGAGATCA 48 n/a n/a soooossssssssssooss 535
613268 26186 26205 AATAGTAGAGAAATGGAAAT 39 n/a n/a soooossssssssssooss 536
613269 26690 26709 TAACATGACAGGGTTAGGCC 67 n/a n/a soooossssssssssooss 537
613270 26917 26936 GCCCACACACATGCTCATGC 57 n/a n/a soooossssssssssooss 538
613271 27160 27179 TGTGTTCAGTTACATGCCTT 82 n/a n/a soooossssssssssooss 539
613272 27569 27588 GACCACCATGGTGGGCTGAC 39 n/a n/a soooossssssssssooss 540
613273 28227 28246 GGCACCTCTCTGCAGACTTT 85 n/a n/a soooossssssssssooss 541
613274 30102 30121 TGCTTCACACACCACAATGG 60 n/a n/a soooossssssssssooss 542
613275 31769 31788 AACATTGCCGAGCACCAGCC 63 n/a n/a soooossssssssssooss 543
613276 31832 31851 GACTCAGGAACATGTTAGCT 70 n/a n/a soooossssssssssooss 544
613277 32045 32064 CACGGCTCAGCAGAGGAGAC 23 n/a n/a soooossssssssssooss 545
613278 32324 32343 GCTGCTATCCTTCCTGGGCC 57 n/a n/a soooossssssssssooss 546
613279 32760 32779 GGAAATGAAAGCTTCCCACG 61 n/a n/a soooossssssssssooss 547
613280 33359 33378 AACAGTCAGAATACCCCCAA 72 n/a n/a soooossssssssssooss 548
613281 34056 34075 TATAGGTAGAATATAAAACT 17 n/a n/a soooossssssssssooss 549
613282 35266 35285 TATGAACAAAACTGCAGGAC 45 n/a n/a soooossssssssssooss 550
613283 35839 35858 AGCCTCCAGAGTGACAGGTG 63 n/a n/a soooossssssssssooss 551
613284 36223 36242 CCATAAGCCACTCCTGGTTG 0 n/a n/a soooossssssssssooss 552
613285 36410 36429 CAGCTTGGAAGATACAGGAG 63 n/a n/a soooossssssssssooss 553
613286 38647 38666 CAAACTTAAGAAAAGTTGCA 67 n/a n/a soooossssssssssooss 554
613287 39104 39123 TGCTGGCAAAGAAGACAGGA 69 n/a n/a soooossssssssssooss 555
613288 40506 40525 CCACTGATGGCCGGGTGCAG 27 n/a n/a soooossssssssssooss 556
613289 42727 42746 TGGGTGTCAAATGGCTGGCT 55 n/a n/a soooossssssssssooss 557
613290 42955 42974 TAGAAAGCTATTTAATAAAT 0 n/a n/a soooossssssssssooss 558
613291 43109 43128 AGCCGTACATCAATGGTACA 71 n/a n/a soooossssssssssooss 559
613292 46627 46646 GGCCCTACCATGGTCGATTT 57 n/a n/a soooossssssssssooss 560
613293 47399 47418 ATCAGTGCCAGAGACAGAGG 5 n/a n/a soooossssssssssooss 561
613294 48115 48134 TATTATTAACGAACAAAAAA 0 n/a n/a soooossssssssssooss 562
613295 48223 48242 AGAGCAATACTTTGTGCTTA 51 n/a n/a soooossssssssssooss 563
613296 48608 48627 AGACTCCTCAAATGTGCGCC 53 n/a n/a soooossssssssssooss 564
613297 49204 49223 GAATGACGGCCGCCTCCTCT 39 n/a n/a soooossssssssssooss 565
613298 49696 49715 TATGGAGGGCTTCTGGCCTC 18 n/a n/a soooossssssssssooss 566
613299 51161 51180 GAGAAAGAGCGAGTAATTAG 44 n/a n/a soooossssssssssooss 567
613300 52250 52269 TAGCTAGAAACTGTGTCCCT 41 n/a n/a soooossssssssssooss 568
613301 53908 53927 CTGTGAGATCATCCCCTGGT 51 n/a n/a soooossssssssssooss 569
613302 54457 54476 CAGCGCAGTGCAGGGAGTCA 41 n/a n/a soooossssssssssooss 570
613303 55975 55994 GGGTACACAGAGAGGCCACT 53 n/a n/a soooossssssssssooss 571
613304 56155 56174 GAACGATGCACTGCCTTGGC 54 n/a n/a soooossssssssssooss 572
613305 57402 57421 CACCATATTACACCAGTTGT 60 n/a n/a soooossssssssssooss 573
613306 57696 57715 CTGAAATGAATCCCCTGAAC 0 n/a n/a soooossssssssssooss 574
613307 57733 57752 GTGTCCACGAATGCCCCTGG 40 n/a n/a soooossssssssssooss 575
613308 58392 58411 ACGGATGGTTGCTGCTGATG 47 n/a n/a soooossssssssssooss 576
613309 61917 61936 GTCCCTTTTGCTCCCAAAGA 18 n/a n/a soooossssssssssooss 577
613310 62489 62508 CAGTCTTTTAATAAGTGAAA 50 n/a n/a soooossssssssssooss 578
613311 63219 63238 TTAGCTAAATTGAGGCCCGG 31 n/a n/a soooossssssssssooss 579
613312 63257 63276 GGAAAGGTATTGCCTCCTGA 42 n/a n/a soooossssssssssooss 580
613313 63627 63646 GGTGACTACGCAGCCTGGAC 57 n/a n/a soooossssssssssooss 581
613314 64559 64578 TTCAGGGCAATCCTTGAGGT 41 n/a n/a soooossssssssssooss 582
613315 64872 64891 TGCTAATGCTTTGGGACCTA 44 n/a n/a soooossssssssssooss 583
613316 66922 66941 TGGGTAGAGAGCAACTGTTC 32 n/a n/a soooossssssssssooss 584
613317 67104 67123 ACACCCCTTCTCTGCACATC 25 n/a n/a soooossssssssssooss 585
613318 68893 68912 CTGCTAGAGTTCGCCAACAG 59 n/a n/a soooossssssssssooss 586
613319 69457 69476 TCTTATTCTCTAGGTGGGCT 70 n/a n/a soooossssssssssooss 587
613320 70922 70941 CAGTGCAAGTGGGTATGAAG 30 n/a n/a soooossssssssssooss 588
613321 70928 70947 CAGATGCAGTGCAAGTGGGT 44 n/a n/a soooossssssssssooss 589
613322 71310 71329 GAAAAACTTTGTCCATAATT 41 n/a n/a soooossssssssssooss 590
613323 71665 71684 TAATGAATGTATAACAGAAA 0 n/a n/a soooossssssssssooss 591
613324 71702 71721 AAAAGGCAGATACTTTGTGG 56 n/a n/a soooossssssssssooss 592
613325 72456 72475 CAGAGGTGTGAAAGTAAAAG 0 n/a n/a soooossssssssssooss 593
613326 72566 72585 CAGCTAAAGCTTTGTGAACA 31 n/a n/a soooossssssssssooss 594
613327 72612 72631 TGCAGCCCAGGTGAGCCAGC 49 n/a n/a soooossssssssssooss 595
613328 73748 73767 GCCTCTCCTCCCAGTTCATG 12 n/a n/a soooossssssssssooss 596
613329 75140 75159 GTTTTCTTATTTTTAGCATT 87 n/a n/a soooossssssssssooss 597
613330 76340 76359 GGAGGGACGAGAAACAGCAG 0 n/a n/a soooossssssssssooss 598
613331 79041 79060 AGCTTCCAGCATGAACATAG 77 n/a n/a soooossssssssssooss 599
613332 79971 79990 GAGCCCTGATATGATAGAGG 57 n/a n/a soooossssssssssooss 600
613333 80360 80379 TGTACCATGCCTGGCAGATG 78 n/a n/a soooossssssssssooss 601
613334 81325 81344 GTTAGATGTATGTATGATGG 0 n/a n/a soooossssssssssooss 602
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 80 345 364 soooossssssssssooss 25
表 15 由靶向SEQ ID NO: 1及3之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 3起始位點 SEQ ID NO: 3終止位點 鍵聯化學 SEQ ID NO
433475 n/a n/a TCTTCAGCTTTCAGGCCAGC 31 443 462 sssssssssssssssssss 96
613335 82136 82155 GCCTCCTCCTAGAGCTCCTG 81 n/a n/a soooossssssssssooss 603
613336 83231 83250 CGGCCTCGCAACAAACCCAC 55 n/a n/a soooossssssssssooss 604
613337 83820 83839 TCCACTGACCTGCCCCTTCC 66 n/a n/a soooossssssssssooss 605
613338 84269 84288 TTTGCAACTTGTTCCTGCTT 84 n/a n/a soooossssssssssooss 606
613339 85073 85092 TCTTGGGTGCAGGCGGAGCA 53 n/a n/a soooossssssssssooss 607
613340 86117 86136 ACCCAAGATTCCCAGGAGCC 77 n/a n/a soooossssssssssooss 608
613341 86191 86210 AGGCCCTAAATGCTCTGAGA 75 n/a n/a soooossssssssssooss 609
613342 86251 86270 AGAAGTCTCTGGAACTGACG 70 n/a n/a soooossssssssssooss 610
613343 86714 86733 TCACCAAACCAATGGCTGGC 67 n/a n/a soooossssssssssooss 611
613344 86774 86793 GGTGAAATCCTGGCTAGGCC 89 n/a n/a soooossssssssssooss 612
613345 88487 88506 TGCAGATTCGGCCTGAGTTT 72 n/a n/a soooossssssssssooss 613
613346 89131 89150 CCAAACAAGAAAGACTGAGA 55 n/a n/a soooossssssssssooss 614
613347 89994 90013 CCATGTCCCTCCCCCCAACC 12 n/a n/a soooossssssssssooss 615
613348 90126 90145 ATTAGAAAAAAACCACTAGG 37 n/a n/a soooossssssssssooss 616
613349 92246 92265 AGCTTACTAGAGTGCTCTTG 81 n/a n/a soooossssssssssooss 617
613350 92915 92934 ATTTTTTTCTGGTTCATTCA 71 n/a n/a soooossssssssssooss 618
613351 94316 94335 CGCTTAAGAGAGGGAGCATC 72 n/a n/a soooossssssssssooss 619
613352 94673 94692 GTGGAGATACGCAGTGGTGG 68 n/a n/a soooossssssssssooss 620
613353 95790 95809 ACACCATGAGGGCACCCGTC 82 n/a n/a soooossssssssssooss 35
613354 95918 95937 CCCAAACCTGGCTCTGTCAC 65 n/a n/a soooossssssssssooss 621
613355 97224 97243 ATCAACCAGCACCATCCACG 65 n/a n/a soooossssssssssooss 622
613356 97314 97333 GGGTCTGTAAGCCTAAAGTG 53 n/a n/a soooossssssssssooss 623
613357 97315 97334 TGGGTCTGTAAGCCTAAAGT 56 n/a n/a soooossssssssssooss 624
613358 97368 97387 TATACTATGTGGCAGAATCA 48 n/a n/a soooossssssssssooss 625
613359 97478 97497 CACATTCCCTCTACCCCATG 57 n/a n/a soooossssssssssooss 626
613360 97507 97526 TCATAGATTTTCTTCTTTGG 75 n/a n/a soooossssssssssooss 627
613361 98881 98900 ACACACCTTCATTTACTGTC 95 n/a n/a soooossssssssssooss 313
98918 98937 n/a n/a soooossssssssssooss
613362 98882 98901 AACACACCTTCATTTACTGT 83 n/a n/a soooossssssssssooss 314
98919 98938 n/a n/a soooossssssssssooss
613363 98883 98902 AAACACACCTTCATTTACTG 79 n/a n/a soooossssssssssooss 315
98920 98939 n/a n/a soooossssssssssooss
613364 98884 98903 CAAACACACCTTCATTTACT 63 n/a n/a soooossssssssssooss 316
98921 98940 n/a n/a soooossssssssssooss
613365 98885 98904 TCAAACACACCTTCATTTAC 59 n/a n/a soooossssssssssooss 317
98922 98941 n/a n/a soooossssssssssooss
613366 98886 98905 TTCAAACACACCTTCATTTA 67 n/a n/a soooossssssssssooss 628
98923 98942 n/a n/a soooossssssssssooss
613367 98887 98906 TTTCAAACACACCTTCATTT 72 n/a n/a soooossssssssssooss 318
98924 98943 n/a n/a soooossssssssssooss
613368 98888 98907 TTTTCAAACACACCTTCATT 59 n/a n/a soooossssssssssooss 319
98925 98944 n/a n/a soooossssssssssooss
613369 98889 98908 GTTTTCAAACACACCTTCAT 90 n/a n/a soooossssssssssooss 320
98926 98945 n/a n/a soooossssssssssooss
613370 98890 98909 GGTTTTCAAACACACCTTCA 96 n/a n/a soooossssssssssooss 321
98927 98946 n/a n/a soooossssssssssooss
613371 98891 98910 TGGTTTTCAAACACACCTTC 95 n/a n/a soooossssssssssooss 322
98928 98947 n/a n/a soooossssssssssooss
613372 99560 99579 CCCCAGCTGGCCGAGGCCCA 81 n/a n/a soooossssssssssooss 629
613373 99816 99835 GAGAAGGGTCCTGTCCCAGA 76 n/a n/a soooossssssssssooss 630
613374 100743 100762 AGTAAGTTGATGGAGATCAT 83 n/a n/a soooossssssssssooss 631
613375 102894 102913 CACCAGCCCCACTCCGCCAC 61 n/a n/a soooossssssssssooss 632
613376 103875 103894 TGCTCTGTCTCCAGAGACAT 70 n/a n/a soooossssssssssooss 633
613377 104615 104634 ATCCAAGATCCAGGCCAGGC 63 n/a n/a soooossssssssssooss 634
613378 105870 105889 AGAGACCCAGGGTGACCAGT 76 n/a n/a soooossssssssssooss 635
613379 106909 106928 CAAATTTCTCGATCCCCTTC 18 n/a n/a soooossssssssssooss 636
613380 108411 108430 CCTGAGGAGGGCACTCACAG 61 n/a n/a soooossssssssssooss 637
613381 108891 108910 GTGGCTACCCACGGCCACAG 1 n/a n/a soooossssssssssooss 638
613382 108939 108958 CTACCAGGAGCACACACAGA 65 n/a n/a soooossssssssssooss 639
613383 109303 109322 CCCTAAGCCATGGTGGGTTT 72 n/a n/a soooossssssssssooss 640
613384 109995 110014 CCCTTGTCCCCACAGCCACA 72 n/a n/a soooossssssssssooss 641
613385 110198 110217 GGGTCACCTGTGAGTTATTT 62 n/a n/a soooossssssssssooss 642
613386 113567 113586 AGCTGCCTCCAGTTGTTTAT 85 n/a n/a soooossssssssssooss 643
613387 114056 114075 ACTTTAGCTCCATCTTCTCA 49 n/a n/a soooossssssssssooss 644
613388 114755 114774 CTATAATGGTCAGTGGTGTA 67 n/a n/a soooossssssssssooss 645
613389 115899 115918 TGAAGGAGAGGCTGTGGTGA 41 n/a n/a soooossssssssssooss 646
613390 117387 117406 TGTGACAACAAAGTTGTCCT 46 n/a n/a soooossssssssssooss 647
613391 117654 117673 CCCTGCAATCAACACAGGAG 65 n/a n/a soooossssssssssooss 648
613392 119050 119069 TCTAACATGCACATATTTAC 60 n/a n/a soooossssssssssooss 649
613393 119190 119209 AGCACTGGGTGTTTACAACA 84 n/a n/a soooossssssssssooss 650
613394 119594 119613 AGAAGTGATATCATATCCTA 85 n/a n/a soooossssssssssooss 324
119905 119924 n/a n/a soooossssssssssooss
613395 119595 119614 AAGAAGTGATATCATATCCT 68 n/a n/a soooossssssssssooss 325
119906 119925 n/a n/a soooossssssssssooss
613396 120782 120801 ACCCGGTGACCTTTCCTCTC 67 n/a n/a soooossssssssssooss 651
613397 121728 121747 GAGTGACATGCGCCACCCTG 87 n/a n/a soooossssssssssooss 203
613398 121794 121813 AAAAGGATGAGTGACACGCC 66 n/a n/a soooossssssssssooss 205
613399 121940 121959 GCCACAGCACGGCGCATGGG 89 n/a n/a soooossssssssssooss 652
613400 124954 124973 GCACCGCTCCCTCTGGGAAT 49 n/a n/a soooossssssssssooss 653
613401 125298 125317 AAATCTTGCTGGAAAGGCAG 64 n/a n/a soooossssssssssooss 654
613402 125428 125447 GACCCAGACATTTGCTCAGC 86 n/a n/a soooossssssssssooss 655
613403 125982 126001 GGGCTCCCGCAAGTTTCACA 71 n/a n/a soooossssssssssooss 656
613404 127460 127479 GAGAGGCCCTGTGGACAGCT 75 n/a n/a soooossssssssssooss 657
613405 130381 130400 CCCACTGGATGCTGCTGAGG 34 n/a n/a soooossssssssssooss 658
613406 131662 131681 GTGCCTAGTAACCCATTTAG 54 n/a n/a soooossssssssssooss 659
613407 131796 131815 CACCCACAGCAAGACCTAGA 49 n/a n/a soooossssssssssooss 660
613408 133056 133075 ACACAGAGAAGCTTCCAGAG 70 n/a n/a soooossssssssssooss 661
613409 133304 133323 AGCTATCACATGGACGAGTT 67 n/a n/a soooossssssssssooss 662
613410 133548 133567 CATTTAATACAGGCTTTGAT 38 n/a n/a soooossssssssssooss 663
613411 134599 134618 AGCCACTGATGCCCAGACAT 69 n/a n/a soooossssssssssooss 664
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 82 345 364 soooossssssssssooss 25
表 16 由靶向SEQ ID NO: 5及6之具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 目標SEQ ID NO 目標起始位點 序列 抑制% 鍵聯化學 SEQ ID NO
613239 5 3 TGCCCTTCGCGGTCCCTTCG 11 soooossssssssssooss 396
613241 5 424 CTGTCCCCCAAACCCGTACG 48 soooossssssssssooss 397
613248 6 524 GCTTCCGCTGTTGGAGTGCT 59 soooossssssssssooss 398
實例 8 ：由具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY-5Y細胞中加以測試。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之1.25 μM、2.500 μM、5.00 μM、10.00 μM及20.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 17
ISIS編號 1.25 µM 2.50 µM 5.00 µM 10.00 µM 20.00 µM
613118 46 47 73 92 93
613136 36 70 83 88 92
613115 32 49 82 86 94
613329 73 80 92 94 92
613273 46 24 48 60 85
613262 31 72 76 87 94
613271 44 66 84 89 94
613370 92 92 95 98 98
613361 88 86 89 94 96
613371 80 88 91 95 97
613369 58 85 89 95 96
613399 61 77 90 94 96
613344 80 79 93 95 95
613397 64 74 79 93 95
613412 45 66 70 81 96
表 18
ISIS編號 1.25 µM 2.50 µM 5.00 µM 10.00 µM 20.00 µM
613255 54 61 80 91 90
613065 22 61 62 83 89
613257 45 69 82 86 91
613098 70 57 83 92 98
613253 44 67 74 86 91
613039 21 77 85 90 95
613188 0 35 72 86 87
613042 33 45 73 90 94
613233 21 54 69 75 89
613073 59 67 83 92 97
613187 8 54 74 61 84
613402 10 58 62 81 87
613045 57 72 92 96 95
613412 20 52 67 84 90
613099 71 66 89 91 95
實例 9 ：由 5-10-5 MOE 、 5-8-5 MOE 、 4-8-6 MOE 或 6-8-4 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。ISIS 613412亦包括在分析中。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000 nM反義寡核苷酸轉染處於每孔20,000個細胞之密度下之培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-8-5 MOE、4-8-6 MOE或6-8-4 MOE間隔體。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。4-8-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含4個及6個核苷之翼段側接。6-8-4 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含6個及4個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在下表中之整個各間隔體(ISIS 613412除外)中，核苷間鍵聯基序為5’-sooosssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。ISIS 613412之核苷間鍵聯基序為5’-soooossssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)、SEQ ID NO: 4(GENBANK登錄號NT_010783.14，自核苷酸2624000至2761000截短)、SEQ ID NO: 5(GENBANK登錄號DR002467.1)或SEQ ID NO: 6(GENBANK登錄號NM_001203251.1)。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。表 19 由靶向SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 4之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 4起始位點 SEQ ID NO: 4終止位點 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 83 69842 69861 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 89 94855 94872 5-8-5 665
98928 98945 94892 94909
621197 n/a n/a TCGCCAACAGACATGTGA 39 64850 64867 5-8-5 666
621196 67898 67915 TGAAGGAGCCTGGGAAGT 15 63891 63908 5-8-5 667
621198 69079 69096 AGCAGAGATGTGGCTGGG 50 65044 65061 5-8-5 668
621199 69622 69639 GTGAGGTTGAAAAGTTTC 34 65587 65604 5-8-5 669
621200 69802 69819 TGGTTTCTGATGGTTTTT 43 65767 65784 5-8-5 670
621201 70023 70040 GTTGGAACTCCTGGGATC 27 65988 66005 5-8-5 671
621202 70259 70276 TCAGCATTTTTCTCCTCT 47 66224 66241 5-8-5 672
621203 70531 70548 CTGGAATGGTACGATCTC 52 66496 66513 5-8-5 673
621204 70750 70767 CCACTCTGGTGCAGGACG 29 66715 66732 5-8-5 674
621205 70930 70947 CAGATGCAGTGCAAGTGG 43 66895 66912 5-8-5 675
621206 71110 71127 GGGTTTCACCAGACCTCA 29 67075 67092 5-8-5 676
621207 71306 71323 CTTTGTCCATAATTTTTT 34 67271 67288 5-8-5 677
621208 71487 71504 TATAGCATGAGCATTTGT 42 67452 67469 5-8-5 678
621209 71667 71684 TAATGAATGTATAACAGA 2 67632 67649 5-8-5 679
621210 71850 71867 TCCTCCTGGCTGCCCTGT 33 67815 67832 5-8-5 680
621211 72030 72047 CATCCTGCCATACCAGAC 32 67995 68012 5-8-5 681
621212 72224 72241 TATCCGCCTCTCAAAGTG 0 68189 68206 5-8-5 682
621213 72410 72427 CACATTTGCATATTTTCA 65 68373 68390 5-8-5 683
621214 72590 72607 TCGGGTTGCCCCATTCAA 27 68553 68570 5-8-5 684
621215 72770 72787 AACCACCATTTACTCACA 35 68733 68750 5-8-5 685
621216 72950 72967 ACCGGCACCCACCAGGTC 22 68913 68930 5-8-5 686
621217 73130 73147 AGGGACAGCATCAGCAGA 22 69093 69110 5-8-5 687
621218 73437 73454 AGGCATGTGGCAGGTGCC 12 69400 69417 5-8-5 688
621219 73617 73634 ACCAACACCGCAGCAGTT 35 69580 69597 5-8-5 689
621220 73797 73814 GTTCTGAGGAGTGTTGGG 0 69760 69777 5-8-5 690
621221 73978 73995 ACTAACCTTTCAGGCCAG 33 69941 69958 5-8-5 691
621222 74273 74290 TAAATTATTTTAGAGACG 0 70236 70253 5-8-5 692
621223 74467 74484 CAAGGTAAATTTCTTTCT 69 70430 70447 5-8-5 693
621224 74647 74664 TCAGGCCTGATCTAAGTA 14 70610 70627 5-8-5 694
621225 74827 74844 TCCCCAACCATGTGGTCT 40 70790 70807 5-8-5 695
621226 75007 75024 TGCCAGCCACACCCATGG 52 70970 70987 5-8-5 696
621227 75187 75204 AACTCCACGGCTTCCATG 50 71150 71167 5-8-5 697
621228 75371 75388 AGATAGAAATCTGAAACG 34 71334 71351 5-8-5 698
621229 75551 75568 GCTGGGCCGAGCTGCATT 66 71514 71531 5-8-5 699
621230 75891 75908 GGATTCAAAGGAGAAAAC 35 71854 71871 5-8-5 700
621231 76192 76209 ATTATTATTTGACATGGG 75 72155 72172 5-8-5 701
621232 76373 76390 AGGGTAGGCAGTGTTGTG 4 72336 72353 5-8-5 702
621233 76553 76570 CTCTCTTTGTCAGGAAAA 58 72516 72533 5-8-5 703
621234 76942 76959 CCTTTTTTTTTAGGACGG 0 72905 72922 5-8-5 704
621235 77222 77239 GAGTTGACTGGGCACGGT 33 73185 73202 5-8-5 705
621236 77414 77431 TCATCTGTGAAGCGGACG 81 73377 73394 5-8-5 706
621237 77594 77611 GGCACAATCCATATGAGG 56 73557 73574 5-8-5 707
621238 77781 77798 GTTATTTTGGAACAGTTT 87 73744 73761 5-8-5 708
621239 78117 78134 CTGGACTTTATTTCATTT 77 74080 74097 5-8-5 709
621240 78319 78336 CAGTATATATAGTGCATA 76 74282 74299 5-8-5 710
621241 78499 78516 CAAAACAGCTCCTTGTAA 14 74462 74479 5-8-5 711
621242 78679 78696 ACTTTCATCTACTTTTCA 32 74642 74659 5-8-5 712
621243 78859 78876 CCAATCTGTCCCCAGCTT 42 74822 74839 5-8-5 713
621244 79039 79056 TCCAGCATGAACATAGCT 65 75002 75019 5-8-5 714
621245 79219 79236 TAGAGTCAGTTTCAGGAT 75 75182 75199 5-8-5 715
621246 79399 79416 GGTGGTATCACCAACAGC 35 75362 75379 5-8-5 716
621247 79589 79606 TTAAGGAATGGCTCTGGG 42 75552 75569 5-8-5 717
621248 79769 79786 GAACATGAGACATCTTGA 8 75732 75749 5-8-5 718
621249 79949 79966 AGCTGTGCCCAGTTAAAA 53 75912 75929 5-8-5 719
621250 80129 80146 TCTGGTCATATGAGGAAA 55 76092 76109 5-8-5 720
621251 80309 80326 AGTCATTATCATGTCACC 89 76272 76289 5-8-5 721
621252 80489 80506 GCTGAGCGAATTACCTAA 75 76452 76469 5-8-5 722
621253 80669 80686 CCTCTGTATGACAGAAAT 48 76632 76649 5-8-5 723
621254 80849 80866 GGTAACATGTAAAGCTTC 79 76812 76829 5-8-5 724
621255 81033 81050 TGGATTATGTACAGATAT 28 76996 77013 5-8-5 725
81136 81153 77099 77116
621256 81110 81127 ATGGATGATAGGAAGGAT 20 77073 77090 5-8-5 726
81213 81230 77176 77193
621257 81393 81410 GATGGAGGAAGGAATGAT 5 77356 77373 5-8-5 727
621258 81629 81646 CTGGATGGTTACATGGAT 31 77592 77609 5-8-5 728
621259 81812 81829 ATAATTGATGTATAATTA 0 77775 77792 5-8-5 729
621260 81992 82009 GTTCTGCCCCACCTGGGC 56 77955 77972 5-8-5 730
621261 82198 82215 GCCTCTCAGGGCCTCCGT 76 78161 78178 5-8-5 731
621262 82378 82395 GAAGGATGGCCACACAGA 39 78341 78358 5-8-5 732
621263 82558 82575 ATGGGCTTATCAATGCAT 85 78521 78538 5-8-5 733
621264 82738 82755 GAGGCCCAAATGATCACA 56 78701 78718 5-8-5 734
621265 82918 82935 GCTCAGGGCAGACACGGT 66 78881 78898 5-8-5 735
621266 83098 83115 CTTAACCAGCTAGTGGTG 38 79061 79078 5-8-5 736
621267 83278 83295 GTCCTGTGGAGCTGAAAA 54 79241 79258 5-8-5 737
621268 83486 83503 GGCTGGAGGCATGGAGGG 7 79449 79466 5-8-5 738
621269 83666 83683 TGCCTCCAGAGCACACAC 55 79629 79646 5-8-5 739
621270 83846 83863 AGGATACTAAACCAAGAT 24 79809 79826 5-8-5 740
621271 84026 84043 CACAGATGGGAAGCAAGA 20 79989 80006 5-8-5 741
621272 84206 84223 CATGAGGCAACAATCCAA 70 80169 80186 5-8-5 742
表 20 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 80 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 92 5-8-5 665
98928 98945
621273 84386 84403 GCCGTAAGACCCAGCTCT 58 5-8-5 743
621274 84566 84583 GAAGAAGTACTGAGAAAG 14 5-8-5 744
621275 84746 84763 TAAGAACCTCAGCGGCAA 56 5-8-5 745
621276 84926 84943 TGAGGGAGCACTGAGAGT 21 5-8-5 746
621277 85106 85123 AGTTCAATGAAGGACATT 69 5-8-5 747
621278 85287 85304 ACTGTTGGATGGGTCCAC 70 5-8-5 748
621279 85467 85484 TTGGTCCATTTTGATTGG 0 5-8-5 749
621280 85647 85664 CGGCAGCCCTGTGTAAAC 48 5-8-5 750
621281 85828 85845 CCTTTGCTTCTTGCGCAG 66 5-8-5 751
621282 86014 86031 AGGGCCTTGACTGCCTGG 15 5-8-5 752
621283 86194 86211 AAGGCCCTAAATGCTCTG 57 5-8-5 753
621284 86384 86401 CGCTCAGGTGATCTTGGG 76 5-8-5 754
621285 86564 86581 CTGATTGATTCCCCATCA 64 5-8-5 755
621286 86746 86763 TTCTTGTTGGGCAACTGG 59 5-8-5 756
621287 86928 86945 GAAATGCACTCAGAAGGG 52 5-8-5 757
621288 87108 87125 CCTCAGTGAAATAACTGT 55 5-8-5 758
621289 87288 87305 TGGCTGCAACTTTGAATG 0 5-8-5 759
621290 87470 87487 CTGGAGATGGCAGGCTGG 39 5-8-5 760
621291 87653 87670 CCCGTGGGCCCCATGTGG 1 5-8-5 761
621292 87834 87851 ATTGAGGACACCTGGTGT 6 5-8-5 762
621293 88014 88031 AAGGTCTGCATTGTCAGT 61 5-8-5 763
621294 88194 88211 CTGCTGGCCTCTCTGTAC 56 5-8-5 764
621295 88374 88391 TCGGACACGGTCACTGCC 60 5-8-5 765
621296 88554 88571 GTGCCTTGTCATGTGACA 79 5-8-5 766
621297 88734 88751 GGAAGCCATGTGGTAGCC 50 5-8-5 767
621298 88918 88935 CAGAGGCCACTGCCTCTG 0 5-8-5 768
621299 89098 89115 TTAATAGTACCAAAATCA 25 5-8-5 769
621300 89278 89295 TACATTTCCTTCCTCCCA 10 5-8-5 770
621301 89470 89487 CGGAGTCAGGCAGATGGG 43 5-8-5 771
621302 89650 89667 GCTATGACCTAGTAGGAA 84 5-8-5 772
621303 89830 89847 ATTGTTTACTAGAAACCA 39 5-8-5 773
621304 90010 90027 GGGCAGAGCCCACCCCAT 40 5-8-5 774
621305 90190 90207 AGGCTGGACAAGGCTAGC 63 5-8-5 775
621306 90531 90548 CATATTTGAGTTTCTTTT 62 5-8-5 776
621307 90711 90728 AATGATTACACAAAGCTG 61 5-8-5 777
621308 90891 90908 GAACAGTGTCTTTCCAGC 73 5-8-5 778
621309 91071 91088 ATGTGCCTTTCTGTGCCA 89 5-8-5 779
621310 91251 91268 AATGATTTCTAGAGGTCA 54 5-8-5 780
621311 91431 91448 CCATGATTCCAGGCTGCT 80 5-8-5 781
621312 91816 91833 CAGCCAGGCTAGTCTTGC 80 5-8-5 782
621313 92037 92054 AGGAGAATGTTCTTTTTT 53 5-8-5 783
621314 92219 92236 TTACTGTACTCTGATATA 41 5-8-5 784
621315 92399 92416 CCTTATGGGAGCCCTTTG 54 5-8-5 785
621316 92579 92596 CAGAGCGCAGCAGCACCT 64 5-8-5 786
621317 92759 92776 CTCACCAGCTCTGCTTTA 53 5-8-5 787
621318 92939 92956 CAGCTGATCAAGGGCACA 84 5-8-5 788
621319 93123 93140 AGACCTGCCATAAGACTC 39 5-8-5 789
621320 93380 93397 CTGACTAAAATGTTATTT 34 5-8-5 790
621321 93570 93587 ACAGGCATGAGTTTTTTT 61 5-8-5 791
621322 93840 93857 CCCCTTTTTTTTGGTTTG 2 5-8-5 792
621323 94020 94037 TCTGGAGCCGCCCTGGGC 36 5-8-5 793
621324 94200 94217 ATGACAGCTCTCCTGGTC 38 5-8-5 794
621325 94380 94397 ACTCTCAACTCCTCTGGT 49 5-8-5 795
621326 94576 94593 TCCTGTTGGAGGAGGCGC 7 5-8-5 796
621327 95433 95450 CCTTTGAGTTGAGGGACC 60 5-8-5 797
621328 95613 95630 GCCTGAGCACGGGAGGAG 41 5-8-5 798
621329 95793 95810 GACACCATGAGGGCACCC 69 5-8-5 799
621330 95986 96003 AGCACCTCCTGGGAGGCG 18 5-8-5 800
621331 96166 96183 GGTGGCATGTGGACCAGG 50 5-8-5 801
621332 96346 96363 TGTGGCTCTGAGGTCTCC 72 5-8-5 802
621333 96526 96543 GCCTCTGTCTTAACTTTT 50 5-8-5 803
621334 96778 96795 TTAGGGTACAGTGGTGTG 18 5-8-5 804
621335 96958 96975 CCTCTAGTAGGCCAGTAT 62 5-8-5 805
621336 97141 97158 AATCAAGTAAGTTTGGGA 57 5-8-5 806
621337 97321 97338 CAACTGGGTCTGTAAGCC 47 5-8-5 807
621338 97506 97523 TAGATTTTCTTCTTTGGT 45 5-8-5 808
621339 97686 97703 GGGCACGAATTCTCACTG 53 5-8-5 809
621340 97866 97883 TCCAGAATAGGAGAGGCT 9 5-8-5 810
621341 98046 98063 ACACTGCAGCCAGGCTTG 63 5-8-5 811
621342 98226 98243 TGCAGTCTCCCTAACCCA 59 5-8-5 812
621343 98406 98423 CTCTTTTCCCTTGAATCT 33 5-8-5 813
621344 98607 98624 GTCAGCTTACCTTGGCTT 44 5-8-5 814
621345 98802 98819 CAACTGCTCTTCCCTGGG 68 5-8-5 815
621346 98982 98999 TCTGGGTGCAGTTTATGC 80 5-8-5 816
621347 99162 99179 AGAATTTATGCTGGAAAT 38 5-8-5 817
621348 99342 99359 GGCCAGCTCTCCAAATCC 56 5-8-5 818
621349 99522 99539 CCCTAGACTCTGGGCAAC 66 5-8-5 819
表 21 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 91 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 96 5-8-5 665
98928 98945
620965 20187 20204 TCTAAGTAATTCGATATG 27 5-8-5 820
620966 20375 20392 AAACAGAAACTAGGGTGG 63 5-8-5 821
620967 20571 20588 TCCCGCTGGGATCCATGG 40 5-8-5 822
620968 20751 20768 TGTTGCCATTGGGCAGCC 0 5-8-5 823
620969 20931 20948 GACCTTCTAATTAGTCCA 58 5-8-5 824
620970 21291 21308 GCGATTCTCTCCTGTCTC 53 5-8-5 825
620971 21567 21584 ACTCAGATTTATTATTTT 87 5-8-5 826
620972 21747 21764 AAAGTACTATCCACTTGT 77 5-8-5 827
620973 21927 21944 CAAATCCTGGGTTCGAAT 39 5-8-5 828
620974 22107 22124 AGGTCTCTGCCCATGAAA 59 5-8-5 829
620975 22287 22304 AGATTTCTCCCTTCACCC 46 5-8-5 830
620976 22467 22484 TTAACATGATGGTGGTTT 86 5-8-5 831
620977 22652 22669 CATTGTGGAAATTAAACA 50 5-8-5 832
620978 22837 22854 TGTAGTCAATATTGAACT 86 5-8-5 833
620979 23269 23286 TTTTGAGAGCAGGTCTCG 61 5-8-5 834
620980 23449 23466 ATGGCAAACAGTACATGT 80 5-8-5 835
620981 23631 23648 AGGATTTAAGTGATTTTC 66 5-8-5 836
620982 23826 23843 TACAAAGACCCCTTTTCC 51 5-8-5 837
620983 24016 24033 AGCTGCCAGCAGTCCTTG 81 5-8-5 838
620984 24196 24213 CTGCTGTAGGAAATGACC 77 5-8-5 839
620985 24377 24394 AGCTCCAACCAGCTTTCT 58 5-8-5 840
620986 24557 24574 GTCCTGATTAACAGCTAA 69 5-8-5 841
620987 24744 24761 GTCTGTCTGCTGCCATCC 81 5-8-5 842
620988 24924 24941 GTAACTGATATGGTAACA 85 5-8-5 843
620989 25286 25303 AGCCCTCTTTGTACAGGA 75 5-8-5 844
620990 25466 25483 CTGTTCCAGTTGATCCAG 53 5-8-5 845
620991 25668 25685 GCAGTCTTTTTAAATTAA 80 5-8-5 846
620992 25848 25865 CCTCTGCTCACATAGAAA 64 5-8-5 847
620993 26028 26045 AGTACCTGCCTTGTTCCT 52 5-8-5 848
620994 26208 26225 AAGCATGGTAATACAAAA 78 5-8-5 849
620995 26404 26421 TTGATTAAAAAAAATAGC 4 5-8-5 850
620996 26584 26601 TTCATCCTTTCCAAGTGT 58 5-8-5 851
620997 26764 26781 CATGCTTACACACCACAC 23 5-8-5 852
26948 26965
620998 26762 26779 TGCTTACACACCACACAC 38 5-8-5 853
26946 26963
620999 27140 27157 ATATGCTGAACACACACA 75 5-8-5 854
621000 27320 27337 CCACCGAGGTCTCATTGG 52 5-8-5 855
621001 27500 27517 GGGAGACCTCCCTTTCAA 0 5-8-5 856
621002 27680 27697 TCTCTGGGTGTAGAGACG 54 5-8-5 857
621003 27861 27878 GCAGGCTCGGGCTCCACG 61 5-8-5 858
621004 28041 28058 CCTTGTCAGATGGTTGAT 55 5-8-5 859
621005 28221 28238 TCTGCAGACTTTTCTCAA 22 5-8-5 860
621006 28426 28443 CTGGAGGGAGGTGATGTG 7 5-8-5 861
621007 28616 28633 GAAAGCTGCTGCTGAGGG 63 5-8-5 862
621008 28981 28998 GGGCAAAGATAATTCGAA 61 5-8-5 863
621009 29165 29182 CCTCACCCTGGGCAAGAA 68 5-8-5 864
621010 29409 29426 TTGCTGCTCGGGAGGCCG 14 5-8-5 865
621011 29589 29606 AAATGAAAGATGCTGGCT 23 5-8-5 866
621012 29953 29970 CAGAGAGGTCCAGCTACT 58 5-8-5 867
621013 30133 30150 AGCTCACTACAGCAGGCA 93 5-8-5 868
621014 30607 30624 TATTTCTTGCAATTCTTT 78 5-8-5 869
621015 30787 30804 GGAGGACTGTCTCTAGAG 59 5-8-5 870
621016 30967 30984 TCCGGCCTGGCGAACTGA 40 5-8-5 871
621017 31278 31295 CCTGCAAAGCTAATTTTA 18 5-8-5 872
621018 31458 31475 GAGCCCCCTTTAAGCCTT 65 5-8-5 873
621019 31654 31671 GTACAAAGACTGTGTACG 47 5-8-5 874
621020 31834 31851 GACTCAGGAACATGTTAG 81 5-8-5 875
621021 32023 32040 TGAGGCAGCAATGCTGGG 34 5-8-5 876
621022 32203 32220 CACTGGGAGGTGTATAGA 0 5-8-5 877
621023 32383 32400 GCGAGGTGGGTGAAGGTT 25 5-8-5 878
621024 32563 32580 AAAAACTTTGGCAGTCAG 80 5-8-5 879
621025 32743 32760 GGTCTGCCCTGCACCAGG 59 5-8-5 880
621026 32923 32940 CTGAGCTCTCCGAGCTGC 61 5-8-5 881
621027 33103 33120 GTGAGGTGGTATCATTGG 51 5-8-5 882
621028 33283 33300 CTAGCTTGAATTCCTCCA 81 5-8-5 883
621029 33463 33480 AATCTGTGACTCAAGAAC 47 5-8-5 884
621030 33708 33725 GGGCCGTCTCTATTAAAA 56 5-8-5 885
621031 33888 33905 GGTATAATTTGTTTGGAC 85 5-8-5 886
621032 34068 34085 CTTTATTGCATATAGGTA 86 5-8-5 887
621033 34248 34265 ATCCAGTCCCAACATTGG 30 5-8-5 888
621034 34428 34445 CGGTCTCTCTGACTTGCC 78 5-8-5 889
621035 34620 34637 GAGGGCATTCCTCAAAGG 10 5-8-5 890
621036 34800 34817 AGTTCTCTGATTCTCAAA 63 5-8-5 891
621037 34980 34997 CCCCCAGTGCCCACAAGT 48 5-8-5 892
621038 35160 35177 CTAAAAGCTAAAGTGGGT 49 5-8-5 893
621039 35340 35357 AGGACCTGGCAGAGCTGC 73 5-8-5 894
621040 35520 35537 AAATCGAACACTTACATA 20 5-8-5 895
621041 35721 35738 TTGCCATCTTGGACAGGG 89 5-8-5 896
表 22 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 85 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 93 5-8-5 665
98928 98945
620888 98881 98898 ACACCTTCATTTACTGTC 95 5-8-5 897
98918 98935
620889 98890 98907 TTTTCAAACACACCTTCA 74 5-8-5 898
98927 98944
620890 98892 98909 GGTTTTCAAACACACCTT 96 5-8-5 899
98929 98946
620891 98893 98910 TGGTTTTCAAACACACCT 96 5-8-5 900
98930 98947
620892 6191 6208 TACCTGATAGTCGACAGA 53 5-8-5 901
620893 6371 6388 GTCCCTTTCCAGGCCGCC 70 5-8-5 902
620894 6551 6568 CGCCCATTGCGGCAAAAG 73 5-8-5 903
620895 6736 6753 CACTGCTCGGGAGGTGCA 62 5-8-5 904
620896 6938 6955 TGTTCTCAGGCACGGCGC 74 5-8-5 905
620897 7121 7138 GCCCTGCGCTCCGAGCGC 44 5-8-5 906
620898 7301 7318 AAAAAAGATGGCACCTCG 30 5-8-5 907
620899 7481 7498 ACAAAGCAAAGAGCCCCC 59 5-8-5 908
620900 7687 7704 TCACGCCCGTTCCATGCG 43 5-8-5 909
620901 7867 7884 CCGGATGGGTAGCCAGCG 47 5-8-5 910
620902 8047 8064 CCCTCTCCGGACACCTGT 69 5-8-5 911
620903 8227 8244 AAATACACCCAGGGCCGC 51 5-8-5 912
620904 8408 8425 GATAGAATTAACCAGAAA 33 5-8-5 913
620905 8588 8605 AGCCTCGCAGTACCCAGG 39 5-8-5 914
620906 8775 8792 TCGCGAGATGGCAATACG 55 5-8-5 915
620907 8956 8973 TTCCTCCATTAACAGCGC 49 5-8-5 916
620908 9157 9174 CCCGCCTGCTGGGAATGG 65 5-8-5 917
620909 9337 9354 AGAACTCAAATTGGTCCT 67 5-8-5 918
620910 9517 9534 TATAAGCAGCTTATACAG 34 5-8-5 919
620911 9697 9714 CCAAGCCAGGTTATTGCT 70 5-8-5 920
620912 9877 9894 TCTAACAATTTATGGGCA 81 5-8-5 921
620913 10057 10074 AACAAATGGACTGTAACA 59 5-8-5 922
620914 10240 10257 TTCAAGGAGGGAGTAAGG 12 5-8-5 923
620915 10420 10437 AGGAAAGTGGTGGTGGAG 22 5-8-5 924
620916 10600 10617 TGCAGCCCAGCTGGTGAG 35 5-8-5 925
620917 10781 10798 TCCTTGTAGGATGTTTAA 30 5-8-5 926
620918 10961 10978 ACCTGCTACATAGCGGAA 87 5-8-5 927
620919 11141 11158 TTATAGATCATATCTGGG 82 5-8-5 928
620920 11321 11338 AAACAGAGCACCAATGTA 36 5-8-5 929
620921 11501 11518 ACCTCAGAGACTTGACCT 54 5-8-5 930
620922 11681 11698 CCCAGGAAGTGAGAAAAG 20 5-8-5 931
620923 11864 11881 CAGTTGGGAGCCATCTGG 51 5-8-5 932
620924 12044 12061 ATTGGGCTCAGCATGGAG 30 5-8-5 933
620925 12224 12241 TCCTTAACCATTAGGCCA 70 5-8-5 934
620926 12404 12421 TGGCCCTAGTGAGTACCG 75 5-8-5 935
620927 12597 12614 GCCCAGTTTGGTGCAGGG 79 5-8-5 936
620928 12777 12794 GGCGGGAAGGCAGGTCAG 51 5-8-5 937
620929 12957 12974 CAGTTTACCAATGTCAGC 77 5-8-5 938
620930 13137 13154 ATATATTGTTACTTAGTC 83 5-8-5 939
620931 13317 13334 CATAGGCAAAACAGACAA 68 5-8-5 940
620932 13504 13521 TAGTTGAATGTTTTGGAA 73 5-8-5 941
620933 13702 13719 ACGGCGGAGGCTGAGGCG 10 5-8-5 942
620934 13882 13899 AGGTGCAAGCTGGCCGGG 44 5-8-5 943
620935 14062 14079 TGATACCCTGTAAGAATA 82 5-8-5 944
620936 14243 14260 AATATAGCAAAGGGAATT 54 5-8-5 945
620937 14423 14440 TAGAGATAATTATGTCCC 73 5-8-5 946
620938 14609 14626 GCAATTACAGAGCCAGGG 76 5-8-5 947
620939 14789 14806 GCAGAACTGGATCCGATC 69 5-8-5 948
620940 15035 15052 CAAAGCCAGGATGGTCTC 92 5-8-5 949
620941 15246 15263 CCAAAGAGATTCCTTTTT 79 5-8-5 950
620942 15924 15941 GGCCTCATTTATATATAT 20 5-8-5 951
620943 16156 16173 TATGGGACAATCATAGCT 56 5-8-5 952
620944 16336 16353 AATTCTGATACATTGTCA 81 5-8-5 953
620945 16516 16533 GATGACTCTTCCAAATGG 70 5-8-5 954
620946 16696 16713 TCACTTCATTATTCAAGC 84 5-8-5 955
620947 16876 16893 GTGCAGCCGCCACTGGCC 86 5-8-5 956
620948 17085 17102 CGATAAGATCTTTTTAAA 25 5-8-5 957
620949 17266 17283 GACAGTATAATCTCCATT 69 5-8-5 958
620950 17446 17463 AGGCTAAAGTCAGCCCAC 29 5-8-5 959
620951 17639 17656 CTTGCACCCTGGTTTGGG 40 5-8-5 960
620952 17819 17836 TCCCTGTCTGGTTAGGAA 80 5-8-5 961
620953 17999 18016 ACGCGCCTGCCCCGTGCC 50 5-8-5 962
620954 18179 18196 CTCAAACCTGGCCACGCT 64 5-8-5 963
620955 18359 18376 GAAACTGGCGGGTCTGTT 64 5-8-5 964
620956 18539 18556 GGGAGGAATTTGGCAATG 37 5-8-5 965
620957 18719 18736 AAAGAGCACGGCATCTAT 76 5-8-5 966
620958 18905 18922 AAACTGTGAGGCACTGGG 87 5-8-5 967
620959 19088 19105 CATTTGACATTGGCCTGT 72 5-8-5 968
620960 19283 19300 ATTATTATCAGCATCTTC 77 5-8-5 969
620961 19467 19484 TTGCAGAGGCAGGAAGGC 67 5-8-5 970
620962 19647 19664 AGCAGCCTGGTTTAGAGG 31 5-8-5 971
620963 19827 19844 TCCACATCTTCCAGCCTC 74 5-8-5 972
620964 20007 20024 ATACAGACTCAGTCTCCT 79 5-8-5 973
表 23 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 78 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 93 5-8-5 665
98928 98945
621042 35901 35918 AGTCGACCGCACTCCTGC 42 5-8-5 974
621043 36106 36123 GCCCTGAGGGTCCACAGG 20 5-8-5 975
621044 36286 36303 AGGGCAGTGTCCTACCTC 50 5-8-5 976
621045 36466 36483 GTCCTCCCTTCCCCACAA 29 5-8-5 977
621046 36653 36670 CTGAATTCCTATCATGCG 51 5-8-5 978
621047 36833 36850 GAGAAAGAAGAGTGTGGT 23 5-8-5 979
621048 37024 37041 CTTAGGACAGATTCCTAG 29 5-8-5 980
621049 37204 37221 GTCAGAAGTGTTTTCCCA 80 5-8-5 981
621050 37413 37430 TCCAATTTTAAACTTAAA 28 5-8-5 982
621051 37750 37767 CTACTGTTTAAAAAGGCT 66 5-8-5 983
621052 38013 38030 GTAAACACCATCTCTAAA 19 5-8-5 984
621053 38193 38210 CTCTGATACTATTATAAG 31 5-8-5 985
621054 38374 38391 CTGAGCTATTTGAGAATT 21 5-8-5 986
621055 38557 38574 TCTGCATATATAATTATA 57 5-8-5 987
621056 38737 38754 CACATTGTTTAGATTTTC 79 5-8-5 988
621057 38922 38939 TTAGCACACCTGAAACGC 51 5-8-5 989
621058 39102 39119 GGCAAAGAAGACAGGAGA 68 5-8-5 990
621059 39541 39558 TGCTGAGGATGCTTTTTT 72 5-8-5 991
621060 39721 39738 GCTGGAAGATGAGGTGGT 47 5-8-5 992
621061 39901 39918 TGGGTGTTGGAGAAAACT 24 5-8-5 993
621062 40100 40117 GCTTTAAAAGCTCCTCAG 65 5-8-5 994
621063 40347 40364 CGAGCACTTGTAGTTCCA 35 5-8-5 995
621064 40528 40545 GCAGTGCTTTAAAAATAT 22 5-8-5 996
621065 40709 40726 GAAATTTCATGAAATATG 37 5-8-5 997
621066 40889 40906 TTACTTGCAATTGAAAGA 6 5-8-5 998
621067 41069 41086 GGAAAGACTACTCAGAGC 57 5-8-5 999
621068 41249 41266 GATGAAAGAGAATAACAA 20 5-8-5 1000
621069 41429 41446 ACCCATTATCTGCTCCCC 66 5-8-5 1001
621070 41611 41628 TTTTCAGTAACAACATAA 51 5-8-5 1002
621071 41944 41961 CCTTTAGCTTTCCTTTTC 47 5-8-5 1003
621072 42124 42141 CAAATTCTGTTTCTGTAA 47 5-8-5 1004
621073 42304 42321 GCAAAAATAAGTGAACTG 38 5-8-5 1005
621074 42492 42509 TTGCAGTGACTTCTTGGG 71 5-8-5 1006
621075 42672 42689 AAACCCCTTCAACATCAG 45 5-8-5 1007
621076 42853 42870 ACAAGAGAAACATTTTAC 53 5-8-5 1008
621077 43033 43050 CACTTAGTAACCAAGCAA 53 5-8-5 1009
621078 43213 43230 CATAGATGATATATTTTG 78 5-8-5 1010
621079 43393 43410 AAATCTTGAACTCCTGAA 58 5-8-5 1011
621080 43620 43637 GGAGTTTTTGTGTTTCTT 77 5-8-5 1012
621081 43804 43821 AAATTCTTAATGGTTCAG 75 5-8-5 1013
621082 44051 44068 AGATAGATCTCGGCTCAC 81 5-8-5 1014
621083 44231 44248 AACCTTTAATAAACTTTT 43 5-8-5 1015
621084 44617 44634 GTCCAAGAGGTTTTTTTT 41 5-8-5 1016
621085 44809 44826 GCAGTCACTGCATTCCAG 27 5-8-5 1017
621086 45050 45067 CAAAAACAGGGCTAGGCA 21 5-8-5 1018
621087 45230 45247 TTCCCTGAACAAATGGCA 59 5-8-5 1019
621088 45412 45429 CTCAAATGTAACATTTTA 84 5-8-5 1020
621089 45592 45609 TACACCTGGCCCATGACC 41 5-8-5 1021
621090 45772 45789 AAGTTCTGGCTCAAGCAA 21 5-8-5 1022
621091 45955 45972 ACAACTCTCTGGAAAAAA 30 5-8-5 1023
621092 46135 46152 AGTCCACGCCTGCATCTG 63 5-8-5 1024
621093 46315 46332 CAAGGCAACAGAGAGGCA 42 5-8-5 1025
621094 46495 46512 AACATGCATATAATTACC 40 5-8-5 1026
621095 46675 46692 TTGGAGGGACAATTCTCA 46 5-8-5 1027
621096 46855 46872 CGAAGAGGCCAGGACTGC 34 5-8-5 1028
621097 47036 47053 TTTGGCTCTGGTGATGGT 45 5-8-5 1029
621098 47216 47233 ACCAGGCAAAGGGACACC 68 5-8-5 1030
621099 47396 47413 TGCCAGAGACAGAGGTTG 68 5-8-5 1031
621100 47576 47593 CACACGCATGGCTTCATG 55 5-8-5 1032
621101 47756 47773 GAGGAAGGCATGAACTAA 60 5-8-5 1033
621102 47936 47953 TCCCATGCCCACGCATGT 26 5-8-5 1034
621103 48116 48133 ATTATTAACGAACAAAAA 2 5-8-5 1035
621104 48302 48319 ATGTCCAGATGTGGATCG 52 5-8-5 1036
621105 48482 48499 ATCAGACAGAAGAGCCAT 55 5-8-5 1037
621106 48678 48695 GCACAGTGCAACAGTGGG 78 5-8-5 1038
621107 49171 49188 GGCTTTCCCTTCCCTTCT 33 5-8-5 1039
621108 49361 49378 AGCTGGGAAAGTGGCAGG 23 5-8-5 1040
621109 49561 49578 ATGACAACTTGATTTGGG 65 5-8-5 1041
621110 49741 49758 GACCGCAACCTTGCCAAA 43 5-8-5 1042
621111 50111 50128 CTTTCAGAGACAGGCTCG 41 5-8-5 1043
621112 50298 50315 GGGCTCACCCCTGTAGTT 9 5-8-5 1044
621113 50766 50783 CTCTTAAGGCCGAGTGCA 39 5-8-5 1045
621114 50970 50987 TGCTAGGCAAAAAAACAA 35 5-8-5 1046
621115 51150 51167 TAATTAGAAACCTCCTCG 10 5-8-5 1047
621116 51330 51347 CAGGTCATATATGAAATC 33 5-8-5 1048
621117 51521 51538 TGTGCTTCCGAAAGTAGT 63 5-8-5 1049
621118 51702 51719 GCATCAAATCCATGCATT 38 5-8-5 1050
表 24 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 71 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 84 5-8-5 665
98928 98945
621119 51894 51911 ACTCTGAAGCACAGACAG 21 5-8-5 1051
621120 52081 52098 CTTACCTGGGCTGGATGG 5 5-8-5 1052
621121 52261 52278 TTCTGTCTATAGCTAGAA 32 5-8-5 1053
621122 52441 52458 AGATGGCTTCCTATTGTT 32 5-8-5 1054
621123 52621 52638 TGGTTTGGTCAGGCCTCA 51 5-8-5 1055
621124 52803 52820 ATTGTAACTCAAAGTGGG 50 5-8-5 1056
621125 53004 53021 AAACTCTACACCCCTGGG 17 5-8-5 1057
621126 53264 53281 CATACCAGGAAGGAAGGA 17 5-8-5 1058
621127 53444 53461 TGGACATATCAGAATTTG 64 5-8-5 1059
621128 53624 53641 CCCTTATTAGTGTCTACA 68 5-8-5 1060
621129 53805 53822 ACACTCTAGAGAGGTCCA 68 5-8-5 1061
621130 53985 54002 GACAGTACCCACGACACG 32 5-8-5 1062
621131 54165 54182 CCCCATTCTGGATCCTGG 40 5-8-5 1063
621132 54348 54365 ATTGTCTGTAAAATGTGG 57 5-8-5 1064
621133 54528 54545 ATTCTGTCTGACAGAGAC 40 5-8-5 1065
621134 54711 54728 CGATGGTGCACATCTATA 45 5-8-5 1066
621135 54891 54908 CAGTGTCCGCTGAACACA 37 5-8-5 1067
621136 55073 55090 AGGAGGATTAGGAAGAAA 14 5-8-5 1068
621137 55261 55278 CAAGGAAGGCGATCTGGG 17 5-8-5 1069
621138 55623 55640 GGTGGCACTTGAACAAGC 61 5-8-5 1070
621139 55803 55820 GGTGGAAAGGGAACCCGG 43 5-8-5 1071
621140 55983 56000 CCCCACGGGTACACAGAG 20 5-8-5 1072
621141 56163 56180 CGCTGCGAACGATGCACT 63 5-8-5 1073
621142 56343 56360 GAATGGTCCTTCTTACAG 13 5-8-5 1074
621143 56526 56543 CTGGGAAAACCAAGGCAA 57 5-8-5 1075
621144 56706 56723 CCCAGGCTGAGGAAGGAC 40 5-8-5 1076
621145 56886 56903 GATTGGCTTTTACATCTT 48 5-8-5 1077
621146 57289 57306 CGGTTTGAGTACAGTGGT 50 5-8-5 1078
621147 57470 57487 CTAACATCTTAGGGCACA 73 5-8-5 1079
621148 57650 57667 TTCCTCTGATGTCAGAAT 51 5-8-5 1080
621149 58090 58107 CCCCCTCGGTCGCCCAGG 37 5-8-5 1081
621150 58271 58288 TGTTTTAACTAAAAGCTT 24 5-8-5 1082
621151 58451 58468 GTATGAGGGCATAGATGA 26 5-8-5 1083
621152 58631 58648 ATCACACCACAGAATGTT 29 5-8-5 1084
621153 58812 58829 TACTCTTCTGTGGCAGCT 66 5-8-5 1085
621154 59198 59215 CAACAGCAAGGCCAGGCG 44 5-8-5 1086
621155 59380 59397 TAGATAATTTGAAATTTA 0 5-8-5 1087
621156 59786 59803 ACCTTAATCCCAGTATTT 12 5-8-5 1088
621157 59966 59983 TGCTTATGGTCCAGCTGT 40 5-8-5 1089
621158 60146 60163 GAGCCAGGCTTCAAAACC 26 5-8-5 1090
621159 60326 60343 TCCAGCACATTTAGGCGG 32 5-8-5 1091
621160 60522 60539 ATCTCAATAAAGCTATCG 70 5-8-5 1092
621161 60702 60719 CGCCCGCGGTGACTCAGC 32 5-8-5 1093
621162 60906 60923 GGAGTCAAGAGTCCAGGG 44 5-8-5 1094
621163 61109 61126 AGAAGGAATGATGAGGAA 24 5-8-5 1095
621164 61290 61307 GCAGTACAGTTTGGTAAT 32 5-8-5 1096
621165 61476 61493 TGGCTACTCTCTCAGGAG 9 5-8-5 1097
621166 61656 61673 GACCCTAGGTGGGTAAAG 21 5-8-5 1098
621167 61836 61853 GTCCCCTGAGGTGTTGTG 0 5-8-5 1099
621168 62016 62033 CCCAGACAACCTTCACCT 34 5-8-5 1100
621169 62208 62225 TGGGTTAAGACTCTGTCT 11 5-8-5 1101
621170 62467 62484 TGGAGCCGAGTGCGGTGG 12 5-8-5 1102
621171 62657 62674 TCTCTTCTGGATATTTCG 49 5-8-5 1103
621172 62843 62860 CGATTTAAAATGAATGAT 20 5-8-5 1104
621173 63023 63040 AGAACAAAGATAACAGTT 0 5-8-5 1105
621174 63218 63235 GCTAAATTGAGGCCCGGG 42 5-8-5 1106
621175 63398 63415 CTTTCTCCTTTCCTCAAT 26 5-8-5 1107
621176 63578 63595 TCTAAGCGAGACACACAG 26 5-8-5 1108
621177 63758 63775 TGATTTCTCTGGAAGAAC 27 5-8-5 1109
621178 63938 63955 GCCTGTGTCTTCTAACTC 32 5-8-5 1110
621179 64184 64201 GGCTGAGAAGCTGGGACC 40 5-8-5 1111
621180 64365 64382 TTTTTACTTGAGATGTCA 38 5-8-5 1112
621181 64543 64560 GTAGGTGTCATCATCATC 83 5-8-5 1113
621182 64723 64740 CAACACTGACTGAGCACA 56 5-8-5 1114
621183 64903 64920 GCATTGGCTGGGCTAGGT 73 5-8-5 1115
621184 65092 65109 TATTTACTATGCAAAATA 18 5-8-5 1116
621185 65273 65290 AGCACCACAGAGCAGATG 19 5-8-5 1117
621186 65453 65470 CTCAGTGTGGAGTTCTGC 44 5-8-5 1118
621187 65634 65651 CATTTTTCAACCACTTAA 44 5-8-5 1119
621188 65815 65832 GTAAGGCTTTGTGGGCCA 32 5-8-5 1120
621189 66148 66165 TACTTTGCATTATTTATT 44 5-8-5 1121
621190 66535 66552 TTGGCTTTCATTATAATT 13 5-8-5 1122
621191 66736 66753 GGACGGTTGGGAAATAGG 18 5-8-5 1123
621192 66916 66933 GAGCAACTGTTCATAGGG 49 5-8-5 1124
621193 67096 67113 TCTGCACATCGACACATC 34 5-8-5 1125
621194 67538 67555 AGGCTAGGCCCCATGGCT 21 5-8-5 1126
621195 67718 67735 GCACCCCCATCCTTCAGC 30 5-8-5 1127
表 25 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 87 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 96 5-8-5 665
98928 98945
621350 99702 99719 CCAGGAGATGAAGTAGCA 75 5-8-5 1128
621351 n/a n/a ACTCTTGGGAAACAAAGT 31 5-8-5 1129
621352 100065 100082 GGAAGCAGCCAGGGACGG 38 5-8-5 1130
621353 100288 100305 CTGCCTGGCCAATTAAAT 28 5-8-5 1131
621354 100468 100485 CAAACTAATATTAACACT 0 5-8-5 1132
621355 100648 100665 TACTCAATTCCAGGCAAG 71 5-8-5 1133
621356 100836 100853 AATGGAAGTTCTAGTACG 57 5-8-5 1134
621357 101188 101205 CAATCACAGTTCTTTTTC 45 5-8-5 1135
621358 101381 101398 GTCTTAAACATAAACATA 77 5-8-5 1136
621359 101759 101776 TGAGAGGGATGGCCCCCA 67 5-8-5 1137
621360 n/a n/a CGCATAACACCACGCCCG 90 5-8-5 1138
621361 102169 102186 GCCAAAATCAGGAATGGG 94 5-8-5 1139
621362 102349 102366 GGCAGTCCCTGGGTTCCG 77 5-8-5 1140
621363 102529 102546 GTTGAACCTGACCAAGGA 89 5-8-5 1141
621364 102709 102726 AGCATGAGTTGTGCCAAG 89 5-8-5 1142
621365 102889 102906 CCCACTCCGCCACCTTGA 67 5-8-5 1143
621366 103091 103108 TACCAGAGCTGGGTGGTG 13 5-8-5 1144
621367 103271 103288 ACATTTGCCTCAGAAATC 5 5-8-5 1145
621368 103593 103610 GATTCAGGCTGGGAGTGG 11 5-8-5 1146
621369 103773 103790 CTCCGAGAGCTGCCACTT 51 5-8-5 1147
621370 103966 103983 TGCAGCAGACTCCTAACG 33 5-8-5 1148
621371 104389 104406 AGGAATCTCACTTTTGTC 25 5-8-5 1149
621372 104569 104586 AGGCTGCCCGTGCCACCA 30 5-8-5 1150
621373 104749 104766 TTAGTGAATGGCCATCCT 33 5-8-5 1151
621374 105023 105040 AAACTGCTTGAATTTGGG 31 5-8-5 1152
621375 105203 105220 TGTGAGTCCCCTGTAATC 18 5-8-5 1153
621376 105383 105400 TAAACAGGGCCTTAATGA 0 5-8-5 1154
621377 105563 105580 TCCTCCCGGCTCTAGAAA 10 5-8-5 1155
621378 105745 105762 GGAGACAGCCAGGCATGG 18 5-8-5 1156
621379 106173 106190 ATAATGTTTTTTATAGAG 0 5-8-5 1157
621380 106365 106382 GACTGGATTTTTGTATTT 30 5-8-5 1158
621381 106545 106562 CGGAGTCTTATTCTGATG 39 5-8-5 1159
621382 106725 106742 CCGCAGCAATGCCCCTGC 65 5-8-5 1160
621383 106905 106922 TCTCGATCCCCTTCAAGA 23 5-8-5 1161
621384 107085 107102 CTGGGTGTCCTTTACCCT 5 5-8-5 1162
621385 107265 107282 CCTGCTCCACGCCTGCCT 82 5-8-5 1163
621386 107445 107462 TCAGGGCCTTTATCCTAA 51 5-8-5 1164
621387 107625 107642 TCGGCTCCACAGTCTTTG 60 5-8-5 1165
621388 107805 107822 CACCACTGGGTTAGGCAG 38 5-8-5 1166
621389 108170 108187 TCACCTTCCCGCCTCCCG 16 5-8-5 1167
621390 108359 108376 TTGAAGAGGGTCCAGAGG 3 5-8-5 1168
621391 108548 108565 TGCCCAGAAGGCAGGTGG 38 5-8-5 1169
621392 108728 108745 GGCCCCCGAAGTCTGTGC 62 5-8-5 1170
621393 108908 108925 CGGTGCAGGACAGAGGTG 57 5-8-5 1171
621394 109135 109152 CGCGCACCACCACCACGC 78 5-8-5 1172
621395 109315 109332 TCAGGCTGGGCCCTAAGC 50 5-8-5 1173
621396 109495 109512 TCACCCTTCCCCAGCTCC 45 5-8-5 1174
621397 109675 109692 TCAGACCCAAGTGATAAG 64 5-8-5 1175
621398 109855 109872 GCAGGGTCTACACATGCG 76 5-8-5 1176
621399 110045 110062 CTGAGATGTTCTCTTCCT 73 5-8-5 1177
621400 110225 110242 AGCTGCGGTACAGGACAG 68 5-8-5 1178
621401 110405 110422 CCAGTGAGGGCCCCTCTG 20 5-8-5 1179
621402 110585 110602 GCCCCCAGAGGTGCATGG 58 5-8-5 1180
621403 110769 110786 GGAGCAGCAGACACATGC 79 5-8-5 1181
621404 110949 110966 GGAAGCTACTTCCCATGC 43 5-8-5 1182
621406 111495 111512 GGAGGAGGCCTGACACCC 58 5-8-5 1183
621407 111675 111692 TTTCCCTTTGGTGTTAGC 91 5-8-5 1184
621408 111856 111873 CCCCAAAGCAATCTATGT 47 5-8-5 1185
621409 112036 112053 TCTGGAGGGAACACTGCC 60 5-8-5 1186
621410 112216 112233 GGTTGAGGTTGAGGGTAG 37 5-8-5 1187
621411 112396 112413 ACTCCCGCAGGCCAAACA 36 5-8-5 1188
621412 112603 112620 GAGTGCCAACAGGCCCAG 75 5-8-5 1189
621413 112784 112801 TTCTAAGTACAATTTGGG 67 5-8-5 1190
621414 112984 113001 TTACTGGTTGTGTTTTCT 94 5-8-5 1191
621415 113164 113181 GAGTCTCAGTCTCACTGT 76 5-8-5 1192
621416 113347 113364 CATTCCTCCTGCTGCTGT 83 5-8-5 1193
621417 113540 113557 GCTCTGAAGAGCTCCACG 83 5-8-5 1194
621418 113720 113737 CTCTCTTCAGGGCCACCG 82 5-8-5 1195
621419 113900 113917 CTCTCTCGCCCTGCATGG 48 5-8-5 1196
621420 114080 114097 CTGGACATCCTCCGAGAA 27 5-8-5 1197
621421 114260 114277 CACCCAGGCTGCGGCCCA 64 5-8-5 1198
621422 114440 114457 CTGTGGTGCAAGCCTGTG 42 5-8-5 1199
621423 114639 114656 AGACGAGAGTGCGCCCAC 78 5-8-5 1200
621424 115155 115172 CCACATAAATGTTCTACA 94 5-8-5 1201
621425 115335 115352 GGTACAGGAAAAGATGCC 88 5-8-5 1202
621426 115515 115532 ATCAGCTTAGGAACTGAC 85 5-8-5 1203
表 26 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 86 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 97 5-8-5 665
98928 98945
621427 115695 115712 GTGCCTCACAGTTGGCTC 39 5-8-5 1204
621428 115896 115913 GAGAGGCTGTGGTGAGGT 25 5-8-5 1205
621429 116077 116094 GAAATCAGAATCCTGAAA 66 5-8-5 1206
621430 116259 116276 ATGTGGCTTTTTCTTGTT 64 5-8-5 1207
621431 116595 116612 GTTTTTTTCTGGCCGGGC 90 5-8-5 1208
621432 116955 116972 TTTTCAGTGGATAAGGCT 78 5-8-5 1209
621433 117135 117152 ACATAAACTCCTTCTTTG 53 5-8-5 1210
621434 117315 117332 TGGTGAATGTTGAAATTC 78 5-8-5 1211
621435 117495 117512 AGGACAAGGAGGCCATGT 56 5-8-5 1212
621436 117787 117804 TCAAATGACAGATTCTCA 78 5-8-5 1213
621437 117967 117984 CATCCCTACTTTCTCCCT 24 5-8-5 1214
621438 118420 118437 TAGAATCTTGCCTTGTCG 34 5-8-5 1215
621439 118600 118617 GATACAGACATACATTGT 68 5-8-5 1216
621440 118831 118848 AATTCTTTGTGATGATGG 82 5-8-5 1217
621441 119044 119061 GCACATATTTACATTTTA 94 5-8-5 1218
621442 119224 119241 GGTGAGAGAGCCAGCCTC 59 5-8-5 1219
621443 119404 119421 CAAACAGCCTCCCATGAA 38 5-8-5 1220
621444 119584 119601 ATATCCTAAGCATTGTCT 71 5-8-5 1221
621445 119880 119897 TACAGTGGCTCCTGTAAT 18 5-8-5 1222
621446 120060 120077 GCTCATCAAAGCAAAAAC 84 5-8-5 1223
621447 120248 120265 CTGGGCTGTCGGATCTGG 69 5-8-5 1224
621448 120439 120456 AAGCCACCATGCCTGTAA 89 5-8-5 1225
621449 120660 120677 ACACCATCACGGCTCAGT 56 5-8-5 1226
621450 120840 120857 AGGGAGTTGGAAAAACTG 46 5-8-5 1227
621451 121209 121226 CAGGTTTGAGAAGCCCTG 0 5-8-5 1228
621452 121389 121406 AGACCCACCGGCACATTC 56 5-8-5 1229
621453 121569 121586 ATTTCCAGCGGGCTTTAC 62 5-8-5 1230
621454 121761 121778 GCTTGCTCGCAAGGACGC 93 5-8-5 1231
621455 121941 121958 CCACAGCACGGCGCATGG 65 5-8-5 1232
621456 122121 122138 ACACCCCCTCCTAGAATA 0 5-8-5 1233
621457 122301 122318 ACCACCTTCAGCCCAACT 22 5-8-5 1234
621458 122481 122498 TAAGCTGGAGGCTTAGGA 40 5-8-5 1235
621459 122678 122695 GAACCTCCCGCCTTAGTC 19 5-8-5 1236
621460 122913 122930 TATATGATTGTTTTTTGA 0 5-8-5 1237
621461 123093 123110 AGGAGCCTCGGGTGCCCA 30 5-8-5 1238
621462 123273 123290 TCAGGCCAGGCATTTTCT 58 5-8-5 1239
621463 123453 123470 CACTTAGCAGACACTGGT 77 5-8-5 1240
621464 123633 123650 TCCTCTGGCCGAGCTCAC 58 5-8-5 1241
621465 123824 123841 ACAGCGCGGGACACACGG 77 5-8-5 1242
621466 124004 124021 GCATCTCTTCTCACCAGG 13 5-8-5 1243
621467 124184 124201 GGATACCTGGAGGGCAGG 13 5-8-5 1244
621468 124379 124396 TGAGGCCAGCACTGAGGG 29 5-8-5 1245
621469 124559 124576 ACTGGAACCATCCCGAAT 37 5-8-5 1246
621470 124752 124769 GCAGTGGCCTTGTGTGGG 19 5-8-5 1247
621471 124932 124949 ACCCTGAGCTGCCAGCTG 53 5-8-5 1248
621472 125112 125129 CTGCACACTCAGTGTCCT 78 5-8-5 1249
621473 125292 125309 CTGGAAAGGCAGGAGTGG 33 5-8-5 1250
621474 125472 125489 AAGAGCCTCTGGGAAAAA 50 5-8-5 1251
621475 125652 125669 GGTGTAACTCAATGAGAA 41 5-8-5 1252
621476 125832 125849 GGCTACCTGGTTTATGAT 32 5-8-5 1253
621477 126012 126029 GGAGCGAGCTGGAGCCAC 75 5-8-5 1254
621478 126332 126349 GCTCACTCCGCTCACTGC 74 5-8-5 1255
621479 126527 126544 CTAGGTCTTATTCTATTT 38 5-8-5 1256
621480 127208 127225 AGGTTTTTGTTGTGTGTT 54 5-8-5 1257
621481 127396 127413 CCTCTTCACCTTAAAAAA 24 5-8-5 1258
621482 127591 127608 AAACAAAGTCACAGAGGG 67 5-8-5 1259
621483 127934 127951 AGGATCACTTTCTTTTCT 31 5-8-5 1260
621484 128271 128288 TTGCTGAGTCTCACTCTG 87 5-8-5 1261
621485 128451 128468 CAGAATCTATAGCTGTGT 51 5-8-5 1262
621486 128631 128648 ATACTTTCCACAGGGAGA 45 5-8-5 1263
621487 128811 128828 GAAGAAGGGTCCCTCTCT 38 5-8-5 1264
621488 128993 129010 ATGAGAGTACAACTCCAT 44 5-8-5 1265
621489 129269 129286 ACCCTTTCAGGCCGGGCG 44 5-8-5 1266
621490 129678 129695 TAAGTAAAGTCTGTTTTT 47 5-8-5 1267
621491 129861 129878 TAGAATGGTGTTTGGATA 42 5-8-5 1268
621492 130040 130057 GCAGTCTACAGGGCAAAG 79 5-8-5 1269
621493 130234 130251 ACCTTTTTATTTCCTCCG 14 5-8-5 1270
621494 130414 130431 AGCTCCAGGTGATTGAGA 68 5-8-5 1271
621495 130691 130708 GTCGCCATGTAAGAAATG 46 5-8-5 1272
621496 130902 130919 AGGGAGACTGATATGGTT 31 5-8-5 1273
621497 131113 131130 ATATTGCTTGACCTCAGG 18 5-8-5 1274
621498 131543 131560 AGTGGTTCTCGCTTTTTT 75 5-8-5 1275
621499 131725 131742 CAAGACAGGCAGGCAGAG 19 5-8-5 1276
621500 131905 131922 GTGCTTGGCTGCGCTTCT 45 5-8-5 1277
621501 132085 132102 CAGACCTCTATCTTTTAG 24 5-8-5 1278
621502 132266 132283 AGGAGGGTCTTTCCCGTG 57 5-8-5 1279
621503 132446 132463 AACTGGGCCACCATGAGA 30 5-8-5 1280
表 27 由靶向SEQ ID NO: 1之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
621519 5901 5918 CCTGCCGCTCGGCCGTCC 19 5-8-5 1281
621520 5904 5921 CGCCCTGCCGCTCGGCCG 0 5-8-5 1282
621521 5919 5936 GTGGGCGCGCGCGAGCGC 7 5-8-5 1283
621522 5922 5939 CTAGTGGGCGCGCGCGAG 6 5-8-5 1284
621523 5925 5942 CCACTAGTGGGCGCGCGC 0 5-8-5 1285
621524 5928 5945 CGGCCACTAGTGGGCGCG 18 5-8-5 1286
621525 5931 5948 CTCCGGCCACTAGTGGGC 39 5-8-5 1287
621526 5934 5951 CTCCTCCGGCCACTAGTG 37 5-8-5 1288
621527 5937 5954 CTTCTCCTCCGGCCACTA 15 5-8-5 1289
621528 5940 5957 AGCCTTCTCCTCCGGCCA 0 5-8-5 1290
621529 5943 5960 GGGAGCCTTCTCCTCCGG 0 5-8-5 1291
621530 5946 5963 CGCGGGAGCCTTCTCCTC 28 5-8-5 1292
621531 5949 5966 CTCCGCGGGAGCCTTCTC 0 5-8-5 1293
621532 5952 5969 GGCCTCCGCGGGAGCCTT 0 5-8-5 1294
621533 5955 5972 CGCGGCCTCCGCGGGAGC 0 5-8-5 1295
621534 5958 5975 CAGCGCGGCCTCCGCGGG 0 5-8-5 1296
621535 5961 5978 GGGCAGCGCGGCCTCCGC 31 5-8-5 1297
621536 5964 5981 GGCGGGCAGCGCGGCCTC 17 5-8-5 1298
621537 5987 6004 ACGCGAGCCTCCCCAGGG 10 5-8-5 1299
621538 5990 6007 GGAACGCGAGCCTCCCCA 33 5-8-5 1300
621539 5993 6010 GCGGGAACGCGAGCCTCC 0 5-8-5 1301
621540 5996 6013 GCAGCGGGAACGCGAGCC 0 5-8-5 1302
621541 5999 6016 CGAGCAGCGGGAACGCGA 0 5-8-5 1303
621542 6002 6019 GCGCGAGCAGCGGGAACG 9 5-8-5 1304
621543 6005 6022 CAGGCGCGAGCAGCGGGA 22 5-8-5 1305
621544 6008 6025 GCGCAGGCGCGAGCAGCG 1 5-8-5 1306
621545 6011 6028 GCGGCGCAGGCGCGAGCA 11 5-8-5 1307
621546 6014 6031 CGGGCGGCGCAGGCGCGA 47 5-8-5 1308
621547 6017 6034 CGGCGGGCGGCGCAGGCG 15 5-8-5 1309
621548 6020 6037 GGCCGGCGGGCGGCGCAG 0 5-8-5 1310
621549 6023 6040 TGAGGCCGGCGGGCGGCG 5 5-8-5 1311
621550 6026 6043 TCCTGAGGCCGGCGGGCG 20 5-8-5 1312
621551 6029 6046 CGTTCCTGAGGCCGGCGG 13 5-8-5 1313
621552 6045 6062 GCCGGCGAAGAGGGCGCG 0 5-8-5 1314
621553 6048 6065 CGCGCCGGCGAAGAGGGC 0 5-8-5 1315
621554 6051 6068 GCGCGCGCCGGCGAAGAG 0 5-8-5 1316
621555 6054 6071 AGGGCGCGCGCCGGCGAA 32 5-8-5 1317
621556 6057 6074 GCGAGGGCGCGCGCCGGC 15 5-8-5 1318
621557 6060 6077 ACTGCGAGGGCGCGCGCC 30 5-8-5 1319
621558 6063 6080 GTGACTGCGAGGGCGCGC 38 5-8-5 1320
621559 6066 6083 GCGGTGACTGCGAGGGCG 30 5-8-5 1321
621560 6069 6086 GTGGCGGTGACTGCGAGG 37 5-8-5 1322
621561 6072 6089 TGGGTGGCGGTGACTGCG 48 5-8-5 1323
621562 6075 6092 TGGTGGGTGGCGGTGACT 34 5-8-5 1324
621563 6078 6095 AGCTGGTGGGTGGCGGTG 54 5-8-5 1325
621564 6081 6098 CGGAGCTGGTGGGTGGCG 36 5-8-5 1326
621565 6084 6101 TGCCGGAGCTGGTGGGTG 52 5-8-5 1327
621566 6087 6104 TGGTGCCGGAGCTGGTGG 64 5-8-5 1328
621567 6090 6107 TGTTGGTGCCGGAGCTGG 74 5-8-5 1329
621568 6093 6110 TGCTGTTGGTGCCGGAGC 50 5-8-5 1330
621569 6096 6113 CGCTGCTGTTGGTGCCGG 47 5-8-5 1331
621570 6111 6128 GGGCGGTGGCAGCGGCGC 86 5-8-5 1332
621571 6114 6131 GGTGGGCGGTGGCAGCGG 61 5-8-5 1333
621572 6117 6134 GAAGGTGGGCGGTGGCAG 19 5-8-5 1334
621573 6120 6137 GCAGAAGGTGGGCGGTGG 22 5-8-5 1335
621574 6123 6140 GCGGCAGAAGGTGGGCGG 18 5-8-5 1336
621575 6126 6143 GCGGCGGCAGAAGGTGGG 62 5-8-5 1337
621576 6129 6146 GTGGCGGCGGCAGAAGGT 79 5-8-5 1338
621577 6132 6149 GTGGTGGCGGCGGCAGAA 70 5-8-5 1339
621578 6135 6152 GCTGTGGTGGCGGCGGCA 78 5-8-5 1340
621579 6138 6155 GTGGCTGTGGTGGCGGCG 78 5-8-5 1341
621580 6141 6158 AAGGTGGCTGTGGTGGCG 72 5-8-5 1342
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 78 5-8-5  25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 94 5-8-5 665
98928 98945
621504 132626 132643 AAACCCTTCTCACAAAAC 17 5-8-5 1343
621505 132812 132829 CCTCCTGGTCCCTCCTCG 12 5-8-5 1344
621506 132992 133009 CCTATCCAGACCCACTCA 10 5-8-5 1345
621507 133179 133196 CACAACCACCCCGGGACG 8 5-8-5 1346
621508 133359 133376 GGACCAGGATGGTGTTTT 44 5-8-5 1347
621509 133539 133556 GGCTTTGATAAAAATATT 8 5-8-5 1348
621510 133788 133805 CGCCTCCGGGATCAAGCA 47 5-8-5 1349
621511 133968 133985 GGTTCGCATTTAAGCTAG 28 5-8-5 1350
621512 134148 134165 ACGGTCATTCTCAGCCCT 59 5-8-5 1351
621513 134333 134350 TAACCTCCAGAGCAACTG 26 5-8-5 1352
621514 134513 134530 GGCAGGTGGGCCACAAAA 17 5-8-5 1353
621515 134696 134713 TCAAAAGGCATGCACATT 44 5-8-5 1354
621516 134876 134893 TAGTATTCCGTCGCCACG 40 5-8-5 1355
621517 135057 135074 GAGCTGTTGTTTTTATTG 7 5-8-5 1356
621518 135369 135386 GCCAGGGACTGTTTTTTG 62 5-8-5 1357
表 28 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO:
621596 n/a n/a TCACCTGATAGTCGACAG 70 292 309 5-8-5 1358
621597 n/a n/a AGTTCACCTGATAGTCGA 61 295 312 5-8-5 1359
621598 n/a n/a CAAAGTTCACCTGATAGT 44 298 315 5-8-5 1360
621599 n/a n/a GTTCAAAGTTCACCTGAT 72 301 318 5-8-5 1361
621629 n/a n/a GATTCTTTCAGGCCAGCG 42 442 459 5-8-5 1362
621630 n/a n/a GGAGATTCTTTCAGGCCA 0 445 462 5-8-5 1363
621649 n/a n/a ATCTTCCGCTGTTGGAGT 43 527 544 5-8-5 1364
621650 n/a n/a CACATCTTCCGCTGTTGG 3 530 547 5-8-5 1365
621651 n/a n/a TGTCACATCTTCCGCTGT 0 533 550 5-8-5 1366
621652 n/a n/a TGCTGTCACATCTTCCGC 30 536 553 5-8-5 1367
621653 n/a n/a AGGGTGCTGTCACATCTT 61 540 557 5-8-5 1368
621581 6144 6161 GAGAAGGTGGCTGTGGTG 14 244 261 5-8-5 1369
621582 6147 6164 GAGGAGAAGGTGGCTGTG 53 247 264 5-8-5 1370
621583 6153 6170 GCGGAGGAGGAGAAGGTG 25 253 270 5-8-5 1371
621584 6156 6173 ACAGCGGAGGAGGAGAAG 2 256 273 5-8-5 1372
621585 6159 6176 AGGACAGCGGAGGAGGAG 38 259 276 5-8-5 1373
621586 6162 6179 GAGAGGACAGCGGAGGAG 53 262 279 5-8-5 1374
621587 6165 6182 CGGGAGAGGACAGCGGAG 43 265 282 5-8-5 1375
621588 6168 6185 GGACGGGAGAGGACAGCG 69 268 285 5-8-5 1376
621589 6171 6188 CGAGGACGGGAGAGGACA 0 271 288 5-8-5 1377
621590 6174 6191 AGGCGAGGACGGGAGAGG 13 274 291 5-8-5 1378
621591 6177 6194 CAGAGGCGAGGACGGGAG 10 277 294 5-8-5 1379
621592 6180 6197 CGACAGAGGCGAGGACGG 57 280 297 5-8-5 1380
621593 6183 6200 AGTCGACAGAGGCGAGGA 61 283 300 5-8-5 1381
621594 6186 6203 GATAGTCGACAGAGGCGA 65 286 303 5-8-5 1382
621595 6189 6206 CCTGATAGTCGACAGAGG 51 289 306 5-8-5 1383
621600 73838 73855 CTGGTTCAAAGTTCACCT 52 304 321 5-8-5 1384
621601 73841 73858 ATCCTGGTTCAAAGTTCA 62 307 324 5-8-5 1385
621602 73844 73861 GCCATCCTGGTTCAAAGT 42 310 327 5-8-5 1386
621603 73847 73864 TCAGCCATCCTGGTTCAA 38 313 330 5-8-5 1387
621604 73850 73867 GGCTCAGCCATCCTGGTT 65 316 333 5-8-5 1388
621605 73867 73884 CTTCGAACTCCTGGCGGG 20 333 350 5-8-5 1389
621606 73870 73887 TCACTTCGAACTCCTGGC 51 336 353 5-8-5 1390
621607 73873 73890 CCATCACTTCGAACTCCT 68 339 356 5-8-5 1391
621608 73876 73893 CTTCCATCACTTCGAACT 28 342 359 5-8-5 1392
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 75 345 364 5-8-5 25
621609 73879 73896 GATCTTCCATCACTTCGA 68 345 362 5-8-5 1393
621610 73882 73899 CGTGATCTTCCATCACTT 13 348 365 5-8-5 1394
621611 73906 73923 TGTCCCCCAACCCGTACG 46 372 389 5-8-5 1395
621612 73909 73926 TCCTGTCCCCCAACCCGT 54 375 392 5-8-5 1396
621613 73912 73929 CTTTCCTGTCCCCCAACC 43 378 395 5-8-5 1397
621614 73915 73932 GATCTTTCCTGTCCCCCA 71 381 398 5-8-5 1398
621615 73918 73935 CCTGATCTTTCCTGTCCC 71 384 401 5-8-5 1399
621616 73921 73938 CCCCCTGATCTTTCCTGT 54 387 404 5-8-5 1400
621617 73924 73941 AGCCCCCCTGATCTTTCC 40 390 407 5-8-5 1401
621618 73927 73944 TGTAGCCCCCCTGATCTT 35 393 410 5-8-5 1402
621619 73930 73947 TGGTGTAGCCCCCCTGAT 31 396 413 5-8-5 1403
621620 73933 73950 GCATGGTGTAGCCCCCCT 71 399 416 5-8-5 1404
621621 73936 73953 GGTGCATGGTGTAGCCCC 62 402 419 5-8-5 1405
621622 73939 73956 CTTGGTGCATGGTGTAGC 54 405 422 5-8-5 1406
621623 73942 73959 GGTCTTGGTGCATGGTGT 65 408 425 5-8-5 1407
621624 73945 73962 CTTGGTCTTGGTGCATGG 63 411 428 5-8-5 1408
621625 73948 73965 CCTCTTGGTCTTGGTGCA 49 414 431 5-8-5 1409
621626 73951 73968 CACCCTCTTGGTCTTGGT 65 417 434 5-8-5 1410
621627 73956 73973 CGTGTCACCCTCTTGGTC 49 422 439 5-8-5 1411
621628 73959 73976 GTCCGTGTCACCCTCTTG 70 425 442 5-8-5 1412
621631 83395 83412 AGATCCGTCCTCAGTGGG 48 473 490 5-8-5 1413
621632 83398 83415 CTCAGATCCGTCCTCAGT 38 476 493 5-8-5 1414
621633 83401 83418 TTCCTCAGATCCGTCCTC 11 479 496 5-8-5 1415
621634 83404 83421 CGGTTCCTCAGATCCGTC 57 482 499 5-8-5 1416
621635 83407 83424 GCCCGGTTCCTCAGATCC 38 485 502 5-8-5 1417
621636 83410 83427 AGAGCCCGGTTCCTCAGA 63 488 505 5-8-5 1418
621637 83413 83430 TTCAGAGCCCGGTTCCTC 50 491 508 5-8-5 1419
621638 83416 83433 GGTTTCAGAGCCCGGTTC 48 494 511 5-8-5 1420
621639 83419 83436 AGAGGTTTCAGAGCCCGG 41 497 514 5-8-5 1421
621640 83422 83439 ATCAGAGGTTTCAGAGCC 40 500 517 5-8-5 1422
621641 83425 83442 AGCATCAGAGGTTTCAGA 23 503 520 5-8-5 1423
621642 83428 83445 CTTAGCATCAGAGGTTTC 50 506 523 5-8-5 1424
621643 83431 83448 GCTCTTAGCATCAGAGGT 69 509 526 5-8-5 1425
621644 83434 83451 AGTGCTCTTAGCATCAGA 80 512 529 5-8-5 1426
621645 83437 83454 TGGAGTGCTCTTAGCATC 50 515 532 5-8-5 1427
621646 83440 83457 TGTTGGAGTGCTCTTAGC 59 518 535 5-8-5 1428
621647 83443 83460 CGCTGTTGGAGTGCTCTT 70 521 538 5-8-5 1429
621648 83446 83463 TTCCGCTGTTGGAGTGCT 52 524 541 5-8-5 1430
621654 85904 85921 CTAAGGGTGCTGTCACAT 64 543 560 5-8-5 1431
621655 85907 85924 CCACTAAGGGTGCTGTCA 44 546 563 5-8-5 1432
621656 85910 85927 CATCCACTAAGGGTGCTG 55 549 566 5-8-5 1433
621657 85913 85930 CCTCATCCACTAAGGGTG 41 552 569 5-8-5 1434
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 81 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
表 29 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO
621672 n/a n/a GCTGTGGTTCCTTCTGGG 51 613 630 5-8-5 1435
621676 n/a n/a TCAGGCTCTTGGGTCACG 0 685 702 5-8-5 1436
621677 n/a n/a CTTTCAGGCTCTTGGGTC 0 688 705 5-8-5 1437
621678 n/a n/a CCACTTTCAGGCTCTTGG 51 691 708 5-8-5 1438
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 79 345 364 5-10-5 25
621658 85916 85933 CTCCCTCATCCACTAAGG 27 555 572 5-8-5 1439
621659 85919 85936 GAGCTCCCTCATCCACTA 35 558 575 5-8-5 1440
621660 85922 85939 CGGGAGCTCCCTCATCCA 25 561 578 5-8-5 1441
621661 85925 85942 TGCCGGGAGCTCCCTCAT 40 564 581 5-8-5 1442
621662 85928 85945 GCTTGCCGGGAGCTCCCT 47 567 584 5-8-5 1443
621663 85931 85948 CCTGCTTGCCGGGAGCTC 46 570 587 5-8-5 1444
621664 85934 85951 CAGCCTGCTTGCCGGGAG 45 573 590 5-8-5 1445
621665 85937 85954 CGGCAGCCTGCTTGCCGG 1 576 593 5-8-5 1446
621666 85940 85957 GCGCGGCAGCCTGCTTGC 31 579 596 5-8-5 1447
621667 85943 85960 GCTGCGCGGCAGCCTGCT 50 582 599 5-8-5 1448
621668 85962 85979 TCTGGGATCTCCGTGTGG 39 601 618 5-8-5 1449
621669 85965 85982 CCTTCTGGGATCTCCGTG 56 604 621 5-8-5 1450
621670 85968 85985 GTTCCTTCTGGGATCTCC 79 607 624 5-8-5 1451
621671 85971 85988 GTGGTTCCTTCTGGGATC 49 610 627 5-8-5 1452
621673 89894 89911 CAATGCCTGCTTCTTCAG 31 630 647 5-8-5 1453
621674 89899 89916 GTCTCCAATGCCTGCTTC 43 635 652 5-8-5 1454
621675 89902 89919 GGTGTCTCCAATGCCTGC 74 638 655 5-8-5 1455
621679 94695 94712 TTACCACTTTCAGGCTCT 63 694 711 5-8-5 1456
621680 94700 94717 CCACCTTACCACTTTCAG 28 699 716 5-8-5 1457
621681 94703 94720 GGACCACCTTACCACTTT 62 702 719 5-8-5 1458
621682 94706 94723 CCTGGACCACCTTACCAC 33 705 722 5-8-5 1459
621683 94709 94726 CTTCCTGGACCACCTTAC 18 708 725 5-8-5 1460
621684 94712 94729 AGCCTTCCTGGACCACCT 61 711 728 5-8-5 1461
621685 94715 94732 GGAAGCCTTCCTGGACCA 54 714 731 5-8-5 1462
621686 94718 94735 GGAGGAAGCCTTCCTGGA 24 717 734 5-8-5 1463
621687 94721 94738 CTCGGAGGAAGCCTTCCT 48 720 737 5-8-5 1464
621688 94724 94741 GCTCTCGGAGGAAGCCTT 27 723 740 5-8-5 1465
621689 94727 94744 CTGGCTCTCGGAGGAAGC 19 726 743 5-8-5 1466
621690 94730 94747 GGCCTGGCTCTCGGAGGA 46 729 746 5-8-5 1467
621691 94749 94766 TGGTGGCTCAGACCTGGG 49 748 765 5-8-5 1468
621692 94752 94769 AGCTGGTGGCTCAGACCT 50 751 768 5-8-5 1469
621693 94755 94772 ATGAGCTGGTGGCTCAGA 17 754 771 5-8-5 1470
621694 94758 94775 GACATGAGCTGGTGGCTC 54 757 774 5-8-5 1471
621695 94761 94778 CCGGACATGAGCTGGTGG 26 760 777 5-8-5 1472
621696 94764 94781 ATGCCGGACATGAGCTGG 12 763 780 5-8-5 1473
621697 94767 94784 GGCATGCCGGACATGAGC 11 766 783 5-8-5 1474
621698 94770 94787 CCAGGCATGCCGGACATG 41 769 786 5-8-5 1475
621699 94773 94790 GCCCCAGGCATGCCGGAC 57 772 789 5-8-5 1476
621700 94776 94793 GGAGCCCCAGGCATGCCG 47 775 792 5-8-5 1477
621701 94793 94810 GGCCCTCAGGCAGGAGGG 0 792 809 5-8-5 1478
621702 94825 94842 TGTCCCCGAAGGTTGGCG 50 824 841 5-8-5 1479
621703 94828 94845 TCCTGTCCCCGAAGGTTG 38 827 844 5-8-5 1480
621704 94831 94848 AGGTCCTGTCCCCGAAGG 41 830 847 5-8-5 1481
621705 94834 94851 CTCAGGTCCTGTCCCCGA 60 833 850 5-8-5 1482
621706 94837 94854 GTCCTCAGGTCCTGTCCC 0 836 853 5-8-5 1483
621707 94840 94857 TGTGTCCTCAGGTCCTGT 23 839 856 5-8-5 1484
621708 94843 94860 CTCTGTGTCCTCAGGTCC 55 842 859 5-8-5 1485
621709 94846 94863 GCCCTCTGTGTCCTCAGG 35 845 862 5-8-5 1486
621710 94849 94866 GCCGCCCTCTGTGTCCTC 45 848 865 5-8-5 1487
621711 94852 94869 GCGGCCGCCCTCTGTGTC 0 851 868 5-8-5 1488
621712 94855 94872 GTGGCGGCCGCCCTCTGT 0 854 871 5-8-5 1489
621713 94875 94892 TGCTTGAGCAGCTCAGGG 67 874 891 5-8-5 1490
621714 94878 94895 TGGTGCTTGAGCAGCTCA 51 877 894 5-8-5 1491
621715 94882 94899 AAGCTGGTGCTTGAGCAG 27 881 898 5-8-5 1492
621716 94885 94902 TAGAAGCTGGTGCTTGAG 14 884 901 5-8-5 1493
621717 94888 94905 TCCTAGAAGCTGGTGCTT 0 887 904 5-8-5 1494
621718 94891 94908 GTCTCCTAGAAGCTGGTG 45 890 907 5-8-5 1495
621719 94894 94911 CAGGTCTCCTAGAAGCTG 47 893 910 5-8-5 1496
621720 94897 94914 GTGCAGGTCTCCTAGAAG 41 896 913 5-8-5 1497
621721 94900 94917 CTGGTGCAGGTCTCCTAG 36 899 916 5-8-5 1498
621722 94903 94920 CTCCTGGTGCAGGTCTCC 41 902 919 5-8-5 1499
621723 94906 94923 CCCCTCCTGGTGCAGGTC 39 905 922 5-8-5 1500
621724 94909 94926 CGGCCCCTCCTGGTGCAG 19 908 925 5-8-5 1501
621725 94912 94929 CGGCGGCCCCTCCTGGTG 22 911 928 5-8-5 1502
621726 94915 94932 CAGCGGCGGCCCCTCCTG 35 914 931 5-8-5 1503
621727 94918 94935 CTTCAGCGGCGGCCCCTC 46 917 934 5-8-5 1504
621728 94921 94938 CCCCTTCAGCGGCGGCCC 36 920 937 5-8-5 1505
621729 94924 94941 TGCCCCCTTCAGCGGCGG 17 923 940 5-8-5 1506
621730 94927 94944 CCCTGCCCCCTTCAGCGG 15 926 943 5-8-5 1507
621731 94930 94947 GCCCCCTGCCCCCTTCAG 27 929 946 5-8-5 1508
621732 94933 94950 TTTGCCCCCTGCCCCCTT 49 932 949 5-8-5 1509
621733 94936 94953 CTCTTTGCCCCCTGCCCC 22 935 952 5-8-5 1510
621734 94939 94956 CCTCTCTTTGCCCCCTGC 28 938 955 5-8-5 1511
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 90 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
表 30 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 82 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 92 5-8-5 665
98928 98945
621735 94942 94959 CGGCCTCTCTTTGCCCCC 34 5-8-5 1512
621736 94945 94962 CCCCGGCCTCTCTTTGCC 27 5-8-5 1513
621737 94948 94965 GCTCCCCGGCCTCTCTTT 44 5-8-5 1514
621738 94951 94968 CTTGCTCCCCGGCCTCTC 38 5-8-5 1515
621739 94954 94971 CTCCTTGCTCCCCGGCCT 37 5-8-5 1516
621740 94957 94974 CTCCTCCTTGCTCCCCGG 33 5-8-5 1517
621741 94960 94977 CACCTCCTCCTTGCTCCC 37 5-8-5 1518
621742 94963 94980 ATCCACCTCCTCCTTGCT 32 5-8-5 1519
621743 94967 94984 CTTCATCCACCTCCTCCT 51 5-8-5 1520
621744 94970 94987 GGTCTTCATCCACCTCCT 61 5-8-5 1521
621745 94973 94990 CGCGGTCTTCATCCACCT 71 5-8-5 1522
621746 94976 94993 CGTCGCGGTCTTCATCCA 48 5-8-5 1523
621747 95038 95055 CCGCCCATCTTGGGCTGG 12 5-8-5 1524
621748 95041 95058 AGGCCGCCCATCTTGGGC 18 5-8-5 1525
621749 95044 95061 GGGAGGCCGCCCATCTTG 21 5-8-5 1526
621750 95060 95077 CTCTGGCGGCTGTCTGGG 47 5-8-5 1527
621751 95063 95080 CTTCTCTGGCGGCTGTCT 41 5-8-5 1528
621752 95066 95083 TGGCTTCTCTGGCGGCTG 53 5-8-5 1529
621753 95069 95086 TGGTGGCTTCTCTGGCGG 26 5-8-5 1530
621754 95072 95089 TGCTGGTGGCTTCTCTGG 57 5-8-5 1531
621755 95075 95092 GGATGCTGGTGGCTTCTC 65 5-8-5 1532
621756 95078 95095 CTGGGATGCTGGTGGCTT 66 5-8-5 1533
621757 95081 95098 AGCCTGGGATGCTGGTGG 51 5-8-5 1534
621758 95084 95101 GGAAGCCTGGGATGCTGG 57 5-8-5 1535
621759 95092 95109 CTCCGCTGGGAAGCCTGG 48 5-8-5 1536
621760 95095 95112 ACCCTCCGCTGGGAAGCC 38 5-8-5 1537
621761 95098 95115 GGCACCCTCCGCTGGGAA 54 5-8-5 1538
621762 95101 95118 GATGGCACCCTCCGCTGG 27 5-8-5 1539
621763 95121 95138 AGGAAATCCACAGGGAGG 15 5-8-5 1540
621764 95124 95141 GAGAGGAAATCCACAGGG 29 5-8-5 1541
621765 95127 95144 TTGGAGAGGAAATCCACA 45 5-8-5 1542
621766 95130 95147 ACTTTGGAGAGGAAATCC 38 5-8-5 1543
621767 95134 95151 GGAAACTTTGGAGAGGAA 56 5-8-5 1544
621768 95137 95154 TGTGGAAACTTTGGAGAG 26 5-8-5 1545
621769 95140 95157 CTCTGTGGAAACTTTGGA 69 5-8-5 1546
621770 95143 95160 GATCTCTGTGGAAACTTT 62 5-8-5 1547
621771 95146 95163 TGGGATCTCTGTGGAAAC 61 5-8-5 1548
621772 95149 95166 GGCTGGGATCTCTGTGGA 47 5-8-5 1549
621773 95152 95169 TGAGGCTGGGATCTCTGT 32 5-8-5 1550
621774 95155 95172 CTCTGAGGCTGGGATCTC 64 5-8-5 1551
621775 95161 95178 GTCGGGCTCTGAGGCTGG 42 5-8-5 1552
621776 95164 95181 CCCGTCGGGCTCTGAGGC 34 5-8-5 1553
621777 95174 95191 CTACACTGGGCCCGTCGG 31 5-8-5 1554
621778 95177 95194 GCCCTACACTGGGCCCGT 48 5-8-5 1555
621779 95180 95197 CCCGCCCTACACTGGGCC 35 5-8-5 1556
621780 95183 95200 TGGCCCGCCCTACACTGG 51 5-8-5 1557
621781 95186 95203 CTTTGGCCCGCCCTACAC 4 5-8-5 1558
621782 95189 95206 GCCCTTTGGCCCGCCCTA 52 5-8-5 1559
621783 95192 95209 CCTGCCCTTTGGCCCGCC 42 5-8-5 1560
621784 95195 95212 CATCCTGCCCTTTGGCCC 49 5-8-5 1561
621785 95198 95215 GGGCATCCTGCCCTTTGG 15 5-8-5 1562
621786 95235 95252 TTGGGTGTGATTTCCACG 52 5-8-5 1563
621787 95253 95270 GCCTGCTCCTTCTGCACG 44 5-8-5 1564
621788 95256 95273 TGCGCCTGCTCCTTCTGC 64 5-8-5 1565
621789 95259 95276 GAGTGCGCCTGCTCCTTC 70 5-8-5 1566
621790 95262 95279 TCCGAGTGCGCCTGCTCC 53 5-8-5 1567
621791 95265 95282 TCCTCCGAGTGCGCCTGC 54 5-8-5 1568
621792 95268 95285 TGCTCCTCCGAGTGCGCC 52 5-8-5 1569
621793 95271 95288 AAATGCTCCTCCGAGTGC 72 5-8-5 1570
621794 95274 95291 CCCAAATGCTCCTCCGAG 75 5-8-5 1571
621795 95277 95294 CTTCCCAAATGCTCCTCC 47 5-8-5 1572
621796 95280 95297 GCCCTTCCCAAATGCTCC 58 5-8-5 1573
621797 95283 95300 GCAGCCCTTCCCAAATGC 39 5-8-5 1574
621798 95286 95303 AATGCAGCCCTTCCCAAA 61 5-8-5 1575
621799 95291 95308 CTGGAAATGCAGCCCTTC 64 5-8-5 1576
621800 95294 95311 CCCCTGGAAATGCAGCCC 49 5-8-5 1577
621801 95297 95314 GGGCCCCTGGAAATGCAG 29 5-8-5 1578
621802 95313 95330 TCTGGCCCCTCTCCAGGG 41 5-8-5 1579
621803 95316 95333 GCCTCTGGCCCCTCTCCA 42 5-8-5 1580
621804 95319 95336 CGGGCCTCTGGCCCCTCT 11 5-8-5 1581
621805 95322 95339 CCCCGGGCCTCTGGCCCC 13 5-8-5 1582
621806 95341 95358 GTCCTCTCCCAAAGAGGG 25 5-8-5 1583
621807 95344 95361 TGTGTCCTCTCCCAAAGA 20 5-8-5 1584
621808 95347 95364 TTTTGTGTCCTCTCCCAA 66 5-8-5 1585
621809 95365 95382 CTCTGGAAGGTCAGCCTC 53 5-8-5 1586
621810 95368 95385 GGGCTCTGGAAGGTCAGC 72 5-8-5 1587
621811 95371 95388 AGAGGGCTCTGGAAGGTC 57 5-8-5 1588
表 31 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 88 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 96 5-8-5 665
98928 98945
623737 111219 111236 CCTCCACCCAGCATGGTG 56 5-8-5 1589
623738 111267 111284 TCAAGTCACCCTTTCTCC 78 5-8-5 1590
623739 111368 111385 TTCAGACAATTTTTCTAG 66 5-8-5 1591
623740 111629 111646 TCAGACTCCGCCAGCTTT 79 5-8-5 1592
623741 111678 111695 TCTTTTCCCTTTGGTGTT 34 5-8-5 1593
623742 111753 111770 TTTCCCCCAATGATTTGC 77 5-8-5 1594
623743 112016 112033 CCACGACTCCCACAAGAT 32 5-8-5 1595
623744 112213 112230 TGAGGTTGAGGGTAGGTG 50 5-8-5 1596
623745 112219 112236 AGTGGTTGAGGTTGAGGG 31 5-8-5 1597
623746 112304 112321 CAGGCACTTGGAAACTGC 90 5-8-5 1598
623747 112877 112894 TTGTACTCTTTTTCCCCT 65 5-8-5 1599
623748 112949 112966 TTAGGAGTGCAAGGTTGT 49 5-8-5 1600
623749 113352 113369 TCCTACATTCCTCCTGCT 67 5-8-5 1601
623750 113523 113540 GTTGCAGTGTTCCACTAT 90 5-8-5 1602
623751 113783 113800 CCAGCAGATGCCGACAGC 74 5-8-5 1603
623752 113809 113826 GGGCCCTCACCCCTGCTT 14 5-8-5 1604
623753 113830 113847 CCAAGAAGGGCTGCTGAG 8 5-8-5 1605
623754 114267 114284 AAGCAGCCACCCAGGCTG 17 5-8-5 1606
623755 114739 114756 TATGAGGAGGGAGGAAAG 13 5-8-5 1607
623756 115242 115259 CTGACATCTCAGCCCAAG 93 5-8-5 1608
621425 115335 115352 GGTACAGGAAAAGATGCC 77 5-8-5 1202
623757 115522 115539 CAAGGTGATCAGCTTAGG 82 5-8-5 1609
623758 115526 115543 AGTCCAAGGTGATCAGCT 89 5-8-5 1610
623759 115547 115564 CCCACACAAGCCTCCTCT 66 5-8-5 1611
623760 115791 115808 TTTGTTTGGGTTCAGTTC 59 5-8-5 1612
623761 115803 115820 CCTTGATCTGGTTTTGTT 77 5-8-5 1613
623762 115993 116010 ATCAAGGGAGAGAACGAT 52 5-8-5 1614
623763 116229 116246 AAAAGGCAACAAGCCTTT 0 5-8-5 1615
623764 116769 116786 CGAGGCAAAAAGGGAAAT 45 5-8-5 1616
623765 116791 116808 TAACTTTGAGCTTCCTGG 65 5-8-5 1617
623766 116944 116961 TAAGGCTTAGAAGATTTG 45 5-8-5 1618
623767 116978 116995 GACGATCATTTTTTATTC 72 5-8-5 1619
623768 116983 117000 GGCTTGACGATCATTTTT 77 5-8-5 1620
623769 117421 117438 AGATCTCAGAGTTTGTAG 68 5-8-5 1621
623770 117472 117489 TCGCTGAGGTTCCGCAAC 37 5-8-5 1622
623771 117489 117506 AGGAGGCCATGTGAGGCT 61 5-8-5 1623
623772 117547 117564 TGGATAAATCTCTAGTGC 54 5-8-5 1624
623773 117564 117581 CACTCCTCCTTTAGAGAT 38 5-8-5 1625
623774 117599 117616 TTGTAATTCCTTCTCTGG 65 5-8-5 1626
623775 117971 117988 TAACCATCCCTACTTTCT 42 5-8-5 1627
623776 119098 119115 ACTGAAATCGCTCCTTTA 58 5-8-5 1628
623777 119107 119124 CCAATTATGACTGAAATC 32 5-8-5 1629
623778 119313 119330 GGTCAAAGTTATAAATAT 57 5-8-5 1630
623779 119431 119448 GGATTTGATGCAAAGAAA 70 5-8-5 1631
623780 119740 119757 GCGCAACCCAGCTACTCG 7 5-8-5 1632
621445 119880 119897 TACAGTGGCTCCTGTAAT 28 5-8-5 1222
623781 119964 119981 CTGTATACCTATACTTGG 34 5-8-5 1633
623782 120043 120060 CCGTTTTCTTACCACCCT 92 5-8-5 1634
623783 120177 120194 TTACTTGTCTGAATCTTC 83 5-8-5 1635
623784 120204 120221 TTCATCCCGTTTTTTTTC 54 5-8-5 1636
623785 120309 120326 GACCTCAGTGGCTCTTTT 68 5-8-5 1637
623786 120513 120530 TGTCCAGGATAGTTTGAA 44 5-8-5 1638
623787 121033 121050 GCTGAGCAAATGCTCCCG 54 5-8-5 1639
623788 121194 121211 CTGACCCCGTAGGCAGGA 29 5-8-5 1640
623789 121478 121495 ACCAGCCTGAGGTCAAGT 73 5-8-5 1641
623790 121538 121555 CAGGTCCTCACTTCACAA 42 5-8-5 1642
623791 121767 121784 CCGCCTGCTTGCTCGCAA 92 5-8-5 1643
623792 121787 121804 AGTGACACGCCACCCTGG 80 5-8-5 1644
623793 121797 121814 AAAAAGGATGAGTGACAC 28 5-8-5 1645
623794 121807 121824 GGTAGCCAGAAAAAAGGA 49 5-8-5 1646
623795 121812 121829 CCTTTGGTAGCCAGAAAA 63 5-8-5 1647
623796 121817 121834 CTGCACCTTTGGTAGCCA 87 5-8-5 1648
623797 121822 121839 ATTATCTGCACCTTTGGT 67 5-8-5 1649
623798 121824 121841 TAATTATCTGCACCTTTG 49 5-8-5 1650
623799 121905 121922 CACTGCCGCCTCCCGGGA 65 5-8-5 1651
623800 121909 121926 CTCACACTGCCGCCTCCC 75 5-8-5 1652
623801 121911 121928 TACTCACACTGCCGCCTC 54 5-8-5 1653
623679 121913 121930 GGTACTCACACTGCCGCC 81 5-8-5 1654
623802 121915 121932 AAGGTACTCACACTGCCG 69 5-8-5 1655
623803 121920 121937 GTGTGAAGGTACTCACAC 18 5-8-5 1656
623804 121942 121959 GCCACAGCACGGCGCATG 80 5-8-5 1657
623805 121952 121969 AATAATTCAAGCCACAGC 88 5-8-5 1658
623806 121962 121979 ACCACTTCCTAATAATTC 39 5-8-5 1659
623807 121972 121989 ACGCACTCACACCACTTC 83 5-8-5 1660
623808 121982 121999 TCGCAAGTGTACGCACTC 94 5-8-5 1661
623809 121992 122009 ATGCAGTGTCTCGCAAGT 93 5-8-5 1662
623810 122227 122244 TGATGGGTATTCTCAGCT 77 5-8-5 1663
表 32 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 87 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 83 5-8-5 665
98928 98945
622186 5897 5914 CCGCTCGGCCGTCCGGCG 6 5-8-5 1664
622187 5900 5917 CTGCCGCTCGGCCGTCCG 6 5-8-5 1665
622174 103089 103106 CCAGAGCTGGGTGGTGTC 12 5-8-5 1666
622182 125760 125777 TGTAGACTATTTGCACCT 74 5-8-5 1667
622120 135855 135872 ATCACTGATTTTGAAGTC 36 5-8-5 1668
622121 135858 135875 CCCATCACTGATTTTGAA 59 5-8-5 1669
622122 135861 135878 ACTCCCATCACTGATTTT 70 5-8-5 1670
622123 135864 135881 CTTACTCCCATCACTGAT 41 5-8-5 1671
622124 135867 135884 GCTCTTACTCCCATCACT 82 5-8-5 1672
622125 135870 135887 TTTGCTCTTACTCCCATC 87 5-8-5 1673
622126 135873 135890 AAATTTGCTCTTACTCCC 62 5-8-5 1674
622127 135876 135893 ATGAAATTTGCTCTTACT 70 5-8-5 1675
622128 135879 135896 AAGATGAAATTTGCTCTT 55 5-8-5 1676
622129 135882 135899 GGAAAGATGAAATTTGCT 84 5-8-5 1677
622130 135885 135902 TTTGGAAAGATGAAATTT 12 5-8-5 1678
622131 135891 135908 CATCAATTTGGAAAGATG 43 5-8-5 1679
622132 135894 135911 ACCCATCAATTTGGAAAG 18 5-8-5 1680
622133 135897 135914 CCCACCCATCAATTTGGA 34 5-8-5 1681
622134 135900 135917 TAGCCCACCCATCAATTT 17 5-8-5 1682
622135 135903 135920 TACTAGCCCACCCATCAA 14 5-8-5 1683
622136 135906 135923 TATTACTAGCCCACCCAT 24 5-8-5 1684
622137 135909 135926 TTTTATTACTAGCCCACC 24 5-8-5 1685
622138 135912 135929 ATATTTTATTACTAGCCC 33 5-8-5 1686
622139 135915 135932 TAAATATTTTATTACTAG 0 5-8-5 1687
622140 135918 135935 TTTTAAATATTTTATTAC 0 5-8-5 1688
622141 135926 135943 ATGTTTTTTTTTAAATAT 0 5-8-5 1689
622142 135939 135956 GCCATGTTTTTGAATGTT 60 5-8-5 1690
622143 135942 135959 GTGGCCATGTTTTTGAAT 28 5-8-5 1691
622144 135945 135962 GATGTGGCCATGTTTTTG 63 5-8-5 1692
622145 135948 135965 TTGGATGTGGCCATGTTT 78 5-8-5 1693
622146 135951 135968 ATGTTGGATGTGGCCATG 71 5-8-5 1694
622147 135954 135971 GAAATGTTGGATGTGGCC 72 5-8-5 1695
622148 135957 135974 GAGGAAATGTTGGATGTG 55 5-8-5 1696
622149 135960 135977 CCTGAGGAAATGTTGGAT 77 5-8-5 1697
622150 135963 135980 TTGCCTGAGGAAATGTTG 55 5-8-5 1698
622151 139811 139828 CCAAATTCACTTTTACAG 54 5-8-5 1699
622152 139813 139830 TTCCAAATTCACTTTTAC 67 5-8-5 1700
622153 139815 139832 ATTTCCAAATTCACTTTT 52 5-8-5 1701
622154 139817 139834 TTATTTCCAAATTCACTT 52 5-8-5 1702
622155 139819 139836 CTTTATTTCCAAATTCAC 61 5-8-5 1703
622156 139821 139838 AACTTTATTTCCAAATTC 26 5-8-5 1704
622157 139823 139840 ATAACTTTATTTCCAAAT 23 5-8-5 1705
622158 139826 139843 GTAATAACTTTATTTCCA 65 5-8-5 1706
622159 139828 139845 GAGTAATAACTTTATTTC 25 5-8-5 1707
622160 139830 139847 CAGAGTAATAACTTTATT 9 5-8-5 1708
622161 139832 139849 ATCAGAGTAATAACTTTA 23 5-8-5 1709
622162 139834 139851 TAATCAGAGTAATAACTT 14 5-8-5 1710
622163 139836 139853 TTTAATCAGAGTAATAAC 4 5-8-5 1711
表 33 由靶向SEQ ID NO: 5及6之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 5起始位點 SEQ ID NO: 5終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 6起始位點 SEQ ID NO: 6終止位點 基序 SEQ ID NO
622164 n/a n/a GCTTCCGCTGTTGGAGTG 22 526 543 5-8-5 1712
622165 n/a n/a TCAGCTTCCGCTGTTGGA 15 529 546 5-8-5 1713
622166 n/a n/a TCTTCAGCTTCCGCTGTT 0 532 549 5-8-5 1714
622167 n/a n/a GCTTCTTCAGCTTCCGCT 43 535 552 5-8-5 1715
622171 n/a n/a GCCCCCTTGGCTTTTTTG 16 652 669 5-8-5 1716
622172 n/a n/a TCAGCCCCCTTGGCTTTT 15 655 672 5-8-5 1717
622173 n/a n/a ACCATCAGCCCCCTTGGC 49 659 676 5-8-5 1718
622175 n/a n/a TCACCAGAGCTGGGTGGT 15 778 795 5-8-5 1719
622176 n/a n/a GGTTCACCAGAGCTGGGT 80 781 798 5-8-5 1720
622177 n/a n/a GGAGGTTCACCAGAGCTG 79 784 801 5-8-5 1721
622178 n/a n/a TTTGGAGGTTCACCAGAG 45 787 804 5-8-5 1722
622179 n/a n/a GATTTTGGAGGTTCACCA 68 790 807 5-8-5 1723
622180 n/a n/a TTGCACCTTCCCGCCTCC 19 1046 1063 5-8-5 1724
622181 n/a n/a AGACTATTTGCACCTTCC 70 1053 1070 5-8-5 1725
622183 3 20 CCCTTCGCGGTCCCTTCG 0 n/a n/a 5-8-5 1726
622184 6 23 CTGCCCTTCGCGGTCCCT 12 n/a n/a 5-8-5 1727
622185 9 26 GCGCTGCCCTTCGCGGTC 0 n/a n/a 5-8-5 1728
622188 424 441 GTCCCCCAAACCCGTACG 15 n/a n/a 5-8-5 1729
622189 427 444 CCTGTCCCCCAAACCCGT 45 n/a n/a 5-8-5 1730
622190 430 447 TTTCCTGTCCCCCAAACC 57 n/a n/a 5-8-5 1731
622191 436 453 TTGATCTTTCCTGTCCCC 74 n/a n/a 5-8-5 1732
622192 439 456 CCCTTGATCTTTCCTGTC 69 n/a n/a 5-8-5 1733
622193 442 459 GCCCCCTTGATCTTTCCT 7 n/a n/a 5-8-5 1734
622194 445 462 GTAGCCCCCTTGATCTTT 3 n/a n/a 5-8-5 1735
622195 448 465 GGTGTAGCCCCCTTGATC 8 n/a n/a 5-8-5 1736
622196 451 468 CATGGTGTAGCCCCCTTG 83 n/a n/a 5-8-5 1737
622168 564 581 ATGCGAGCTTGGGTCACG 65 598 615 5-8-5 1738
622169 567 584 ACCATGCGAGCTTGGGTC 62 601 618 5-8-5 1739
622170 570 587 CTGACCATGCGAGCTTGG 91 604 621 5-8-5 1740
表 34 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 91 345 364 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 97 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
621832 n/a n/a GAGCTTTGAGTTGAGGGA 14 1434 1451 5-8-5 1741
621833 n/a n/a TGCGAGCTTTGAGTTGAG 0 1437 1454 5-8-5 1742
621834 n/a n/a CCATGCGAGCTTTGAGTT 10 1440 1457 5-8-5 1743
621835 n/a n/a TGACCATGCGAGCTTTGA 83 1443 1460 5-8-5 1744
621836 n/a n/a TACTGACCATGCGAGCTT 91 1446 1463 5-8-5 1745
621848 n/a n/a GATGTCTTGGCTTTTTTG 3 1492 1509 5-8-5 1746
621849 n/a n/a GTGTGGATGTCTTGGCTT 15 1497 1514 5-8-5 1747
621812 95374 95391 TTCAGAGGGCTCTGGAAG 0 1373 1390 5-8-5 1748
621813 95377 95394 CTTTTCAGAGGGCTCTGG 44 1376 1393 5-8-5 1749
621814 95380 95397 CTGCTTTTCAGAGGGCTC 56 1379 1396 5-8-5 1750
621815 95383 95400 AGGCTGCTTTTCAGAGGG 38 1382 1399 5-8-5 1751
621816 95386 95403 AGCAGGCTGCTTTTCAGA 40 1385 1402 5-8-5 1752
621817 95389 95406 AGCAGCAGGCTGCTTTTC 26 1388 1405 5-8-5 1753
621818 95392 95409 AGCAGCAGCAGGCTGCTT 12 1391 1408 5-8-5 1754
621819 95395 95412 CGGAGCAGCAGCAGGCTG 23 1394 1411 5-8-5 1755
621820 95398 95415 CCGCGGAGCAGCAGCAGG 34 1397 1414 5-8-5 1756
621821 95401 95418 CCCCCGCGGAGCAGCAGC 50 1400 1417 5-8-5 1757
621822 95404 95421 CTTCCCCCGCGGAGCAGC 48 1403 1420 5-8-5 1758
621823 95407 95424 GGGCTTCCCCCGCGGAGC 0 1406 1423 5-8-5 1759
621824 95410 95427 GACGGGCTTCCCCCGCGG 7 1409 1426 5-8-5 1760
621825 95413 95430 GCTGACGGGCTTCCCCCG 36 1412 1429 5-8-5 1761
621826 95416 95433 CCGGCTGACGGGCTTCCC 54 1415 1432 5-8-5 1762
621827 95419 95436 GACCCGGCTGACGGGCTT 7 1418 1435 5-8-5 1763
621828 95423 95440 GAGGGACCCGGCTGACGG 6 1422 1439 5-8-5 1764
621829 95426 95443 GTTGAGGGACCCGGCTGA 27 1425 1442 5-8-5 1765
621830 95429 95446 TGAGTTGAGGGACCCGGC 50 1428 1445 5-8-5 1766
621831 95432 95449 CTTTGAGTTGAGGGACCC 50 1431 1448 5-8-5 1767
621837 98559 98576 TTTTACTGACCATGCGAG 77 1449 1466 5-8-5 1768
621838 98562 98579 TGCTTTTACTGACCATGC 95 1452 1469 5-8-5 1769
621839 98565 98582 CTTTGCTTTTACTGACCA 85 1455 1472 5-8-5 1770
621840 98568 98585 CGTCTTTGCTTTTACTGA 66 1458 1475 5-8-5 1771
621841 98571 98588 TCCCGTCTTTGCTTTTAC 79 1461 1478 5-8-5 1772
621842 98575 98592 CCAGTCCCGTCTTTGCTT 87 1465 1482 5-8-5 1773
621843 98578 98595 CTTCCAGTCCCGTCTTTG 64 1468 1485 5-8-5 1774
621844 98581 98598 TCGCTTCCAGTCCCGTCT 88 1471 1488 5-8-5 1775
621845 98584 98601 TCATCGCTTCCAGTCCCG 90 1474 1491 5-8-5 1776
621846 98587 98604 TTGTCATCGCTTCCAGTC 88 1477 1494 5-8-5 1777
621847 98590 98607 TTTTTGTCATCGCTTCCA 80 1480 1497 5-8-5 1778
621850 101406 101423 GGTTTTAGCAGAGGAACG 75 1514 1531 5-8-5 1779
621851 101409 101426 CAAGGTTTTAGCAGAGGA 83 1517 1534 5-8-5 1780
621852 101412 101429 TTTCAAGGTTTTAGCAGA 35 1520 1537 5-8-5 1781
621853 101415 101432 ATTTTTCAAGGTTTTAGC 79 1523 1540 5-8-5 1782
621854 101418 101435 CCTATTTTTCAAGGTTTT 71 1526 1543 5-8-5 1783
621855 101425 101442 GGCAAGGCCTATTTTTCA 83 1533 1550 5-8-5 1784
621856 101428 101445 TAAGGCAAGGCCTATTTT 23 1536 1553 5-8-5 1785
621857 101431 101448 GGCTAAGGCAAGGCCTAT 69 1539 1556 5-8-5 1786
621858 101457 101474 TGAGCTACCAGGAGTGGG 75 1565 1582 5-8-5 1787
621859 101460 101477 GTCTGAGCTACCAGGAGT 78 1568 1585 5-8-5 1788
621860 101463 101480 AGGGTCTGAGCTACCAGG 82 1571 1588 5-8-5 1789
621861 101466 101483 CAGAGGGTCTGAGCTACC 88 1574 1591 5-8-5 1790
621862 101469 101486 GATCAGAGGGTCTGAGCT 72 1577 1594 5-8-5 1791
621863 101472 101489 TTGGATCAGAGGGTCTGA 83 1580 1597 5-8-5 1792
621864 101478 101495 GGAGGGTTGGATCAGAGG 0 1586 1603 5-8-5 1793
621865 101481 101498 GCTGGAGGGTTGGATCAG 16 1589 1606 5-8-5 1794
621866 101491 101508 ACACAGCAGGGCTGGAGG 34 1599 1616 5-8-5 1795
621867 101494 101511 GGCACACAGCAGGGCTGG 67 1602 1619 5-8-5 1796
621868 101499 101516 CTCTGGGCACACAGCAGG 75 1607 1624 5-8-5 1797
621869 101502 101519 TGGCTCTGGGCACACAGC 90 1610 1627 5-8-5 1798
621870 101505 101522 AGGTGGCTCTGGGCACAC 92 1613 1630 5-8-5 1799
621871 101508 101525 GGAAGGTGGCTCTGGGCA 67 1616 1633 5-8-5 1800
621872 101511 101528 AGAGGAAGGTGGCTCTGG 43 1619 1636 5-8-5 1801
621873 101514 101531 AGGAGAGGAAGGTGGCTC 65 1622 1639 5-8-5 1802
621874 101517 101534 TTTAGGAGAGGAAGGTGG 26 1625 1642 5-8-5 1803
621875 101520 101537 GTATTTAGGAGAGGAAGG 0 1628 1645 5-8-5 1804
621876 101537 101554 GAAGTGACAGAAGAGACG 37 1645 1662 5-8-5 1805
621877 101540 101557 CGGGAAGTGACAGAAGAG 59 1648 1665 5-8-5 1806
621878 101543 101560 GTTCGGGAAGTGACAGAA 65 1651 1668 5-8-5 1807
621879 101546 101563 CCAGTTCGGGAAGTGACA 35 1654 1671 5-8-5 1808
621880 101549 101566 CTGCCAGTTCGGGAAGTG 69 1657 1674 5-8-5 1809
621881 101552 101569 GAACTGCCAGTTCGGGAA 48 1660 1677 5-8-5 1810
621882 101555 101572 CCAGAACTGCCAGTTCGG 66 1663 1680 5-8-5 1811
621883 101558 101575 GCTCCAGAACTGCCAGTT 69 1666 1683 5-8-5 1812
621884 101561 101578 TTTGCTCCAGAACTGCCA 74 1669 1686 5-8-5 1813
621885 101564 101581 TCCTTTGCTCCAGAACTG 61 1672 1689 5-8-5 1814
621886 101567 101584 ATCTCCTTTGCTCCAGAA 64 1675 1692 5-8-5 1815
621887 101570 101587 TTCATCTCCTTTGCTCCA 36 1678 1695 5-8-5 1816
621888 101573 101590 AGTTTCATCTCCTTTGCT 32 1681 1698 5-8-5 1817
表 35 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 87 345 364 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 95 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
621890 n/a n/a CCCTTGAGTTTCATCTCC 30 1687 1704 5-8-5 1818
621891 n/a n/a GCCCCCTTGAGTTTCATC 8 1690 1707 5-8-5 1819
621892 n/a n/a TCAGCCCCCTTGAGTTTC 0 1693 1710 5-8-5 1820
621893 n/a n/a CCATCAGCCCCCTTGAGT 4 1696 1713 5-8-5 1821
621894 n/a n/a TTACCATCAGCCCCCTTG 75 1699 1716 5-8-5 1822
621912 n/a n/a CGCAGAGCTGGGTGGTGT 0 1814 1831 5-8-5 1823
621913 n/a n/a AGTCGCAGAGCTGGGTGG 0 1817 1834 5-8-5 1824
621914 n/a n/a CTTAGTCGCAGAGCTGGG 21 1820 1837 5-8-5 1825
621915 n/a n/a TTGCTTAGTCGCAGAGCT 12 1823 1840 5-8-5 1826
621916 n/a n/a GACTTGCTTAGTCGCAGA 29 1826 1843 5-8-5 1827
621925 n/a n/a TTCACCTCTCTCAGATCT 4 1871 1888 5-8-5 1828
621926 n/a n/a AGGTTCACCTCTCTCAGA 9 1874 1891 5-8-5 1829
621927 n/a n/a TGGAGGTTCACCTCTCTC 7 1877 1894 5-8-5 1830
621928 n/a n/a TTTTGGAGGTTCACCTCT 11 1880 1897 5-8-5 1831
621889 101576 101593 TTGAGTTTCATCTCCTTT 23 1684 1701 5-8-5 1832
621895 102978 102995 GTTTTACCATCAGCCCCC 88 1702 1719 5-8-5 1833
621896 102995 103012 GCGGTGTGGCGATCTTCG 42 1719 1736 5-8-5 1834
621897 102998 103015 CCCGCGGTGTGGCGATCT 33 1722 1739 5-8-5 1835
621898 103001 103018 CTCCCCGCGGTGTGGCGA 37 1725 1742 5-8-5 1836
621899 103004 103021 CTGCTCCCCGCGGTGTGG 50 1728 1745 5-8-5 1837
621900 103007 103024 GGGCTGCTCCCCGCGGTG 43 1731 1748 5-8-5 1838
621901 103025 103042 GGCCCTTCTGGCCTGGAG 29 1749 1766 5-8-5 1839
621902 103029 103046 GCCTGGCCCTTCTGGCCT 34 1753 1770 5-8-5 1840
621903 103032 103049 TTGGCCTGGCCCTTCTGG 49 1756 1773 5-8-5 1841
621904 103050 103067 GCTGGAATCCTGGTGGCG 58 1774 1791 5-8-5 1842
621905 103053 103070 TTTGCTGGAATCCTGGTG 50 1777 1794 5-8-5 1843
621906 103056 103073 GTTTTTGCTGGAATCCTG 62 1780 1797 5-8-5 1844
621907 103075 103092 TGTCTTTGGAGCGGGCGG 21 1799 1816 5-8-5 1845
621908 103078 103095 TGGTGTCTTTGGAGCGGG 57 1802 1819 5-8-5 1846
621909 103081 103098 GGGTGGTGTCTTTGGAGC 17 1805 1822 5-8-5 1847
621910 103084 103101 GCTGGGTGGTGTCTTTGG 44 1808 1825 5-8-5 1848
621911 103087 103104 AGAGCTGGGTGGTGTCTT 47 1811 1828 5-8-5 1849
621917 105442 105459 CTGGACTTGCTTAGTCGC 27 1829 1846 5-8-5 1850
621918 105445 105462 TCTCTGGACTTGCTTAGT 0 1832 1849 5-8-5 1851
621919 105448 105465 TCTTCTCTGGACTTGCTT 48 1835 1852 5-8-5 1852
621920 105451 105468 TGGTCTTCTCTGGACTTG 49 1838 1855 5-8-5 1853
621921 105454 105471 GGGTGGTCTTCTCTGGAC 33 1841 1858 5-8-5 1854
621922 105473 105490 CAGATCTGGGCCCTGCAG 36 1860 1877 5-8-5 1855
621923 105476 105493 TCTCAGATCTGGGCCCTG 70 1863 1880 5-8-5 1856
621924 105479 105496 CTCTCTCAGATCTGGGCC 32 1866 1883 5-8-5 1857
621929 107917 107934 TGATTTTGGAGGTTCACC 44 1883 1900 5-8-5 1858
621930 107920 107937 CCCTGATTTTGGAGGTTC 74 1886 1903 5-8-5 1859
621931 107923 107940 ATCCCCTGATTTTGGAGG 26 1889 1906 5-8-5 1860
621932 107926 107943 GCGATCCCCTGATTTTGG 45 1892 1909 5-8-5 1861
621933 107929 107946 GCTGCGATCCCCTGATTT 38 1895 1912 5-8-5 1862
621934 107932 107949 GCCGCTGCGATCCCCTGA 42 1898 1915 5-8-5 1863
621935 107935 107952 GTAGCCGCTGCGATCCCC 31 1901 1918 5-8-5 1864
621936 107938 107955 GCTGTAGCCGCTGCGATC 67 1904 1921 5-8-5 1865
621937 107941 107958 GCTGCTGTAGCCGCTGCG 23 1907 1924 5-8-5 1866
621938 107971 107988 GCGGCTGCCGGGAGTGCC 40 1937 1954 5-8-5 1867
621939 107974 107991 GGAGCGGCTGCCGGGAGT 1 1940 1957 5-8-5 1868
621940 107978 107995 TGCGGGAGCGGCTGCCGG 48 1944 1961 5-8-5 1869
621941 108021 108038 ACCTTCTTGGGCTCCCGG 24 1987 2004 5-8-5 1870
621942 108024 108041 GCCACCTTCTTGGGCTCC 28 1990 2007 5-8-5 1871
621943 108027 108044 ACTGCCACCTTCTTGGGC 19 1993 2010 5-8-5 1872
621944 108030 108047 ACCACTGCCACCTTCTTG 28 1996 2013 5-8-5 1873
621945 108033 108050 CGGACCACTGCCACCTTC 72 1999 2016 5-8-5 1874
621946 108036 108053 GTACGGACCACTGCCACC 57 2002 2019 5-8-5 1875
621947 108039 108056 GGAGTACGGACCACTGCC 25 2005 2022 5-8-5 1876
621948 108042 108059 GGTGGAGTACGGACCACT 30 2008 2025 5-8-5 1877
621949 108045 108062 TTGGGTGGAGTACGGACC 24 2011 2028 5-8-5 1878
621950 108052 108069 CGGCGACTTGGGTGGAGT 1 2018 2035 5-8-5 1879
621951 108055 108072 AGACGGCGACTTGGGTGG 4 2021 2038 5-8-5 1880
621952 108058 108075 GGAAGACGGCGACTTGGG 50 2024 2041 5-8-5 1881
621953 108061 108078 GGCGGAAGACGGCGACTT 66 2027 2044 5-8-5 1882
621954 108064 108081 CTTGGCGGAAGACGGCGA 38 2030 2047 5-8-5 1883
621955 108067 108084 GCTCTTGGCGGAAGACGG 24 2033 2050 5-8-5 1884
621956 108070 108087 GCGGCTCTTGGCGGAAGA 20 2036 2053 5-8-5 1885
621957 108073 108090 CAGGCGGCTCTTGGCGGA 46 2039 2056 5-8-5 1886
621958 108076 108093 CTGCAGGCGGCTCTTGGC 72 2042 2059 5-8-5 1887
621959 108079 108096 TGTCTGCAGGCGGCTCTT 52 2045 2062 5-8-5 1888
621960 108082 108099 GGCTGTCTGCAGGCGGCT 47 2048 2065 5-8-5 1889
621961 108101 108118 GGTCTGGCATGGGCACGG 73 2067 2084 5-8-5 1890
621962 108137 108154 TCTCAGTGGAGCCGATCT 39 2103 2120 5-8-5 1891
621963 108140 108157 GGTTCTCAGTGGAGCCGA 66 2106 2123 5-8-5 1892
621964 108143 108160 TCAGGTTCTCAGTGGAGC 65 2109 2126 5-8-5 1893
621965 108146 108163 GCTTCAGGTTCTCAGTGG 44 2112 2129 5-8-5 1894
表 36 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 88 345 364 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 94 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
621973 n/a n/a TGCACCTTCCCGCCTCCC 66 2137 2154 5-8-5 1895
621974 n/a n/a TATCTGCACCTTCCCGCC 17 2141 2158 5-8-5 1896
621975 n/a n/a AATTATCTGCACCTTCCC 27 2144 2161 5-8-5 1897
621994 n/a n/a TGCACACTGCCGCCTCCC 74 2230 2247 5-8-5 1898
621995 n/a n/a ACTATTTGCACACTGCCG 28 2236 2253 5-8-5 1899
621996 n/a n/a TAGACTATTTGCACACTG 29 2239 2256 5-8-5 1900
621997 n/a n/a TTGTAGACTATTTGCACA 62 2242 2259 5-8-5 1901
622012 n/a n/a CTCCTGGTTTATGATGGA 24 2310 2327 5-8-5 1902
622013 n/a n/a GGCCACCTCCTGGTTTAT 21 2316 2333 5-8-5 1903
622014 n/a n/a CACCTGGCCACCTCCTGG 44 2321 2338 5-8-5 1904
622041 n/a n/a ATCTTTTTATTTCCTCCG 32 2422 2439 5-8-5 1905
622042 n/a n/a TTTCAATCTTTTTATTTC 16 2427 2444 5-8-5 1906
621966 108149 108166 GGTGCTTCAGGTTCTCAG 48 2115 2132 5-8-5 1907
621967 108153 108170 GGCTGGTGCTTCAGGTTC 46 2119 2136 5-8-5 1908
621968 108156 108173 CCCGGCTGGTGCTTCAGG 50 2122 2139 5-8-5 1909
621969 108159 108176 CCTCCCGGCTGGTGCTTC 22 2125 2142 5-8-5 1910
621970 108162 108179 CCGCCTCCCGGCTGGTGC 27 2128 2145 5-8-5 1911
621971 108165 108182 TTCCCGCCTCCCGGCTGG 5 2131 2148 5-8-5 1912
621972 108168 108185 ACCTTCCCGCCTCCCGGC 39 2134 2151 5-8-5 1913
621976 121826 121843 ATTAATTATCTGCACCTT 76 2147 2164 5-8-5 1914
621977 121829 121846 CTTATTAATTATCTGCAC 73 2150 2167 5-8-5 1915
621978 121833 121850 GCTTCTTATTAATTATCT 68 2154 2171 5-8-5 1916
621979 121836 121853 CCAGCTTCTTATTAATTA 44 2157 2174 5-8-5 1917
621980 121839 121856 GATCCAGCTTCTTATTAA 31 2160 2177 5-8-5 1918
621981 121842 121859 TAAGATCCAGCTTCTTAT 44 2163 2180 5-8-5 1919
621982 121845 121862 TGCTAAGATCCAGCTTCT 69 2166 2183 5-8-5 1920
621983 121848 121865 CGTTGCTAAGATCCAGCT 82 2169 2186 5-8-5 1921
621984 121864 121881 CCACACTTGGACTGGACG 73 2185 2202 5-8-5 1922
621985 121867 121884 GAGCCACACTTGGACTGG 80 2188 2205 5-8-5 1923
621986 121870 121887 TTTGAGCCACACTTGGAC 59 2191 2208 5-8-5 1924
621987 121873 121890 TCCTTTGAGCCACACTTG 66 2194 2211 5-8-5 1925
621988 121876 121893 TTATCCTTTGAGCCACAC 77 2197 2214 5-8-5 1926
621989 121879 121896 ATATTATCCTTTGAGCCA 54 2200 2217 5-8-5 1927
621990 121882 121899 TTGATATTATCCTTTGAG 69 2203 2220 5-8-5 1928
621991 121885 121902 TGTTTGATATTATCCTTT 92 2206 2223 5-8-5 1929
621992 121903 121920 CTGCCGCCTCCCGGGACG 51 2224 2241 5-8-5 1930
621993 121906 121923 ACACTGCCGCCTCCCGGG 70 2227 2244 5-8-5 1931
621998 125764 125781 GGTTTGTAGACTATTTGC 76 2245 2262 5-8-5 1932
621999 125767 125784 ACTGGTTTGTAGACTATT 62 2248 2265 5-8-5 1933
622000 125770 125787 TCAACTGGTTTGTAGACT 39 2251 2268 5-8-5 1934
622001 125777 125794 GCTCAGGTCAACTGGTTT 87 2258 2275 5-8-5 1935
622002 125780 125797 CTTGCTCAGGTCAACTGG 53 2261 2278 5-8-5 1936
622003 125783 125800 CACCTTGCTCAGGTCAAC 68 2264 2281 5-8-5 1937
622004 125805 125822 CTAATGAGCCACACTTGG 51 2286 2303 5-8-5 1938
622005 125808 125825 TGCCTAATGAGCCACACT 65 2289 2306 5-8-5 1939
622006 125811 125828 TGTTGCCTAATGAGCCAC 69 2292 2309 5-8-5 1940
622007 125814 125831 GGATGTTGCCTAATGAGC 70 2295 2312 5-8-5 1941
622008 125817 125834 GATGGATGTTGCCTAATG 61 2298 2315 5-8-5 1942
622009 125820 125837 TATGATGGATGTTGCCTA 44 2301 2318 5-8-5 1943
622010 125823 125840 GTTTATGATGGATGTTGC 57 2304 2321 5-8-5 1944
622011 125826 125843 CTGGTTTATGATGGATGT 26 2307 2324 5-8-5 1945
622015 130141 130158 TTTACTTCCACCTGGCCA 36 2329 2346 5-8-5 1946
622016 130144 130161 GATTTTACTTCCACCTGG 49 2332 2349 5-8-5 1947
622017 130147 130164 TCAGATTTTACTTCCACC 76 2335 2352 5-8-5 1948
622018 130150 130167 TTCTCAGATTTTACTTCC 24 2338 2355 5-8-5 1949
622019 130153 130170 AGCTTCTCAGATTTTACT 30 2341 2358 5-8-5 1950
622020 130156 130173 TCAAGCTTCTCAGATTTT 39 2344 2361 5-8-5 1951
622021 130159 130176 AAGTCAAGCTTCTCAGAT 2 2347 2364 5-8-5 1952
622022 130162 130179 TTGAAGTCAAGCTTCTCA 53 2350 2367 5-8-5 1953
622023 130165 130182 TCCTTGAAGTCAAGCTTC 39 2353 2370 5-8-5 1954
622024 130168 130185 CTGTCCTTGAAGTCAAGC 19 2356 2373 5-8-5 1955
622025 130171 130188 ACTCTGTCCTTGAAGTCA 39 2359 2376 5-8-5 1956
622026 130174 130191 TGGACTCTGTCCTTGAAG 36 2362 2379 5-8-5 1957
622027 130177 130194 GACTGGACTCTGTCCTTG 75 2365 2382 5-8-5 1958
622028 130180 130197 TTCGACTGGACTCTGTCC 29 2368 2385 5-8-5 1959
622029 130183 130200 ATCTTCGACTGGACTCTG 33 2371 2388 5-8-5 1960
622030 130186 130203 CCAATCTTCGACTGGACT 49 2374 2391 5-8-5 1961
622031 130189 130206 GACCCAATCTTCGACTGG 74 2377 2394 5-8-5 1962
622032 130192 130209 AGGGACCCAATCTTCGAC 79 2380 2397 5-8-5 1963
622033 130195 130212 TCCAGGGACCCAATCTTC 77 2383 2400 5-8-5 1964
622034 130198 130215 TTGTCCAGGGACCCAATC 68 2386 2403 5-8-5 1965
622035 130201 130218 ATATTGTCCAGGGACCCA 6 2389 2406 5-8-5 1966
622036 130204 130221 GTGATATTGTCCAGGGAC 86 2392 2409 5-8-5 1967
622037 130207 130224 TGGGTGATATTGTCCAGG 68 2395 2412 5-8-5 1968
622038 130225 130242 TTTCCTCCGCCAGGGACG 77 2413 2430 5-8-5 1969
622039 130228 130245 TTATTTCCTCCGCCAGGG 52 2416 2433 5-8-5 1970
622040 130231 130248 TTTTTATTTCCTCCGCCA 61 2419 2436 5-8-5 1971
表 37 由靶向SEQ ID NO: 1及2之5-10-5 MOE及5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 基序 SEQ ID NO:
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 89 345 364 5-10-5 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 98 n/a n/a 5-8-5 665
98928 98945 n/a n/a
622043 n/a n/a GGGTTTCAATCTTTTTAT 65 2430 2447 5-8-5 1972
622044 135477 135494 GTCAGCTTGTGGGTTTCA 86 2440 2457 5-8-5 1973
622045 135480 135497 AAGGTCAGCTTGTGGGTT 49 2443 2460 5-8-5 1974
622046 135484 135501 GCGGAAGGTCAGCTTGTG 26 2447 2464 5-8-5 1975
622047 135488 135505 TCTCGCGGAAGGTCAGCT 54 2451 2468 5-8-5 1976
622048 135491 135508 CGTTCTCGCGGAAGGTCA 63 2454 2471 5-8-5 1977
622049 135507 135524 TCTGTCTTGGCTTTGGCG 30 2470 2487 5-8-5 1978
622050 135510 135527 TGGTCTGTCTTGGCTTTG 72 2473 2490 5-8-5 1979
622051 135513 135530 CCGTGGTCTGTCTTGGCT 75 2476 2493 5-8-5 1980
622052 135516 135533 GCCCCGTGGTCTGTCTTG 39 2479 2496 5-8-5 1981
622053 135527 135544 ACACGATCTCCGCCCCGT 80 2490 2507 5-8-5 1982
622054 135530 135547 TGTACACGATCTCCGCCC 72 2493 2510 5-8-5 1983
622055 135533 135550 ACTTGTACACGATCTCCG 30 2496 2513 5-8-5 1984
622056 135536 135553 GCGACTTGTACACGATCT 72 2499 2516 5-8-5 1985
622057 135539 135556 CTGGCGACTTGTACACGA 65 2502 2519 5-8-5 1986
622058 135542 135559 CCACTGGCGACTTGTACA 35 2505 2522 5-8-5 1987
622059 135545 135562 ACACCACTGGCGACTTGT 46 2508 2525 5-8-5 1988
622060 135548 135565 CAGACACCACTGGCGACT 61 2511 2528 5-8-5 1989
622061 135551 135568 CCCCAGACACCACTGGCG 74 2514 2531 5-8-5 1990
622062 135554 135571 TGTCCCCAGACACCACTG 38 2517 2534 5-8-5 1991
622063 135572 135589 TGAGATGCCGTGGAGACG 36 2535 2552 5-8-5 1992
622064 135575 135592 TGCTGAGATGCCGTGGAG 34 2538 2555 5-8-5 1993
622065 135599 135616 CGATGCTGCCGGTGGAGG 43 2562 2579 5-8-5 1994
622066 135602 135619 TGTCGATGCTGCCGGTGG 51 2565 2582 5-8-5 1995
622067 135605 135622 CCATGTCGATGCTGCCGG 66 2568 2585 5-8-5 1996
622068 135608 135625 CTACCATGTCGATGCTGC 68 2571 2588 5-8-5 1997
622069 135611 135628 AGTCTACCATGTCGATGC 56 2574 2591 5-8-5 1998
622070 135614 135631 GCGAGTCTACCATGTCGA 68 2577 2594 5-8-5 1999
622071 135654 135671 AGGGAGGCAGACACCTCG 24 2617 2634 5-8-5 2000
622072 135657 135674 GCCAGGGAGGCAGACACC 73 2620 2637 5-8-5 2001
622073 135661 135678 CTTGGCCAGGGAGGCAGA 50 2624 2641 5-8-5 2002
622074 135664 135681 CTGCTTGGCCAGGGAGGC 44 2627 2644 5-8-5 2003
622075 135667 135684 ACCCTGCTTGGCCAGGGA 18 2630 2647 5-8-5 2004
622076 135678 135695 CCTGATCACAAACCCTGC 65 2641 2658 5-8-5 2005
622077 135681 135698 GGGCCTGATCACAAACCC 82 2644 2661 5-8-5 2006
622078 135697 135714 TTATTGACCGCCCCAGGG 42 2660 2677 5-8-5 2007
622079 135700 135717 CAATTATTGACCGCCCCA 54 2663 2680 5-8-5 2008
622080 135703 135720 CCACAATTATTGACCGCC 95 2666 2683 5-8-5 2009
622081 135706 135723 TCTCCACAATTATTGACC 63 2669 2686 5-8-5 2010
622082 135709 135726 TCCTCTCCACAATTATTG 41 2672 2689 5-8-5 2011
622083 135712 135729 CTCTCCTCTCCACAATTA 76 2675 2692 5-8-5 2012
622084 135715 135732 ATTCTCTCCTCTCCACAA 57 2678 2695 5-8-5 2013
622085 135718 135735 CTCATTCTCTCCTCTCCA 72 2681 2698 5-8-5 2014
622086 135721 135738 TCTCTCATTCTCTCCTCT 69 2684 2701 5-8-5 2015
622087 135724 135741 CACTCTCTCATTCTCTCC 75 2687 2704 5-8-5 2016
622088 135727 135744 CCACACTCTCTCATTCTC 90 2690 2707 5-8-5 2017
622089 135730 135747 TTTCCACACTCTCTCATT 70 2693 2710 5-8-5 2018
622090 135733 135750 TTTTTTCCACACTCTCTC 76 2696 2713 5-8-5 2019
622091 135737 135754 CTTTTTTTTTCCACACTC 84 2700 2717 5-8-5 2020
622092 135740 135757 ATTCTTTTTTTTTCCACA 67 2703 2720 5-8-5 2021
622093 135746 135763 GTCATTATTCTTTTTTTT 54 2709 2726 5-8-5 2022
622094 135749 135766 CGGGTCATTATTCTTTTT 82 2712 2729 5-8-5 2023
622095 135752 135769 GGCCGGGTCATTATTCTT 72 2715 2732 5-8-5 2024
622096 135783 135800 CTGCGAGGAGCAGCTGGG 52 2746 2763 5-8-5 2025
622097 135786 135803 GAACTGCGAGGAGCAGCT 59 2749 2766 5-8-5 2026
622098 135789 135806 ACCGAACTGCGAGGAGCA 77 2752 2769 5-8-5 2027
622099 135792 135809 TTAACCGAACTGCGAGGA 62 2755 2772 5-8-5 2028
622100 135795 135812 CAATTAACCGAACTGCGA 55 2758 2775 5-8-5 2029
622101 135798 135815 AACCAATTAACCGAACTG 59 2761 2778 5-8-5 2030
622102 135801 135818 ATTAACCAATTAACCGAA 71 2764 2781 5-8-5 2031
622103 135804 135821 GTGATTAACCAATTAACC 70 2767 2784 5-8-5 2032
622104 135807 135824 TAAGTGATTAACCAATTA 42 2770 2787 5-8-5 2033
622105 135810 135827 GGTTAAGTGATTAACCAA 42 2773 2790 5-8-5 2034
622106 135813 135830 GCAGGTTAAGTGATTAAC 78 2776 2793 5-8-5 2035
622107 135816 135833 AAAGCAGGTTAAGTGATT 38 2779 2796 5-8-5 2036
622108 135819 135836 ACAAAAGCAGGTTAAGTG 55 2782 2799 5-8-5 2037
622109 135822 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAA 82 2785 2802 5-8-5 2038
622110 135825 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGT 86 2788 2805 5-8-5 2039
622111 135828 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCA 93 2791 2808 5-8-5 2040
622112 135831 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAA 73 2794 2811 5-8-5 2041
622113 135834 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACA 82 2797 2814 5-8-5 2042
622114 135837 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTG 82 2800 2817 5-8-5 2043
622115 135840 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGA 63 2803 2820 5-8-5 2044
622116 135843 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGC 59 2806 2823 5-8-5 2045
622117 135846 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAA 76 2809 2826 5-8-5 2046
622118 135849 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGC 72 2812 2829 5-8-5 2047
622119 135852 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCG 73 2815 2832 5-8-5 2048
表 38 由靶向SEQ ID NO: 1之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 96 5-8-5 665
98928 98945
623853 12069 12086 TGTTTGGATTTCTATCGG 82 5-8-5 2049
623854 12077 12094 TGACATGGTGTTTGGATT 47 5-8-5 2050
623855 12079 12096 GCTGACATGGTGTTTGGA 77 5-8-5 2051
623856 12080 12097 CGCTGACATGGTGTTTGG 78 5-8-5 2052
623857 12081 12098 TCGCTGACATGGTGTTTG 83 5-8-5 2053
623858 12082 12099 CTCGCTGACATGGTGTTT 84 5-8-5 2054
623859 12083 12100 ACTCGCTGACATGGTGTT 74 5-8-5 2055
623860 12084 12101 GACTCGCTGACATGGTGT 89 5-8-5 2056
623861 12085 12102 GGACTCGCTGACATGGTG 77 5-8-5 2057
623862 16753 16770 TTATCCAGGAAAAATATT 21 5-8-5 2058
623863 16756 16773 GGATTATCCAGGAAAAAT 86 5-8-5 2059
623864 16758 16775 TAGGATTATCCAGGAAAA 76 5-8-5 2060
623865 16759 16776 ATAGGATTATCCAGGAAA 84 5-8-5 2061
623866 16760 16777 TATAGGATTATCCAGGAA 62 5-8-5 2062
623867 16761 16778 CTATAGGATTATCCAGGA 87 5-8-5 2063
623868 16763 16780 CCCTATAGGATTATCCAG 76 5-8-5 2064
623869 16764 16781 TCCCTATAGGATTATCCA 34 5-8-5 2065
623870 16766 16783 TATCCCTATAGGATTATC 56 5-8-5 2066
623871 16769 16786 AGTTATCCCTATAGGATT 16 5-8-5 2067
623872 16774 16791 AGGCAAGTTATCCCTATA 86 5-8-5 2068
623873 17416 17433 ATCAGCACCTGACTGCGG 78 5-8-5 2069
623874 17421 17438 TTCAGATCAGCACCTGAC 91 5-8-5 2070
623875 17424 17441 GACTTCAGATCAGCACCT 92 5-8-5 2071
623876 17426 17443 AAGACTTCAGATCAGCAC 92 5-8-5 2072
623877 17427 17444 AAAGACTTCAGATCAGCA 95 5-8-5 2073
623878 17428 17445 CAAAGACTTCAGATCAGC 96 5-8-5 2074
623879 17429 17446 CCAAAGACTTCAGATCAG 86 5-8-5 2075
623880 17430 17447 ACCAAAGACTTCAGATCA 65 5-8-5 2076
623881 17431 17448 CACCAAAGACTTCAGATC 51 5-8-5 2077
623882 17432 17449 CCACCAAAGACTTCAGAT 55 5-8-5 2078
623883 17434 17451 GCCCACCAAAGACTTCAG 77 5-8-5 2079
623884 17437 17454 TCAGCCCACCAAAGACTT 56 5-8-5 2080
623885 17442 17459 TAAAGTCAGCCCACCAAA 2 5-8-5 2081
623886 20943 20960 GTTATTGGGACTGACCTT 69 5-8-5 2082
623887 20948 20965 GATTTGTTATTGGGACTG 78 5-8-5 2083
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 89 5-8-5 25
623811 122370 122387 CAGTGGAGCCACTCAACG 41 5-8-5 2084
623812 122380 122397 CACCTGTCCACAGTGGAG 58 5-8-5 2085
623813 122391 122408 AACAAACGGGTCACCTGT 63 5-8-5 2086
623814 122445 122462 CGTGTAGGAGCAGCAGCT 81 5-8-5 2087
623815 122538 122555 CTTTGGTTTGGCTCTTTG 64 5-8-5 2088
623816 123104 123121 GCTGGTGGGAGAGGAGCC 9 5-8-5 2089
623817 123288 123305 ATGCGGGTGGCTGCCTCA 65 5-8-5 2090
623818 123293 123310 GCTGGATGCGGGTGGCTG 24 5-8-5 2091
623819 123341 123358 GTGCTCAGGGCAGGAAGC 45 5-8-5 2092
623820 123590 123607 CAAAGCTCAAACAGCTGA 56 5-8-5 2093
623821 123601 123618 AGAACCAGGATCAAAGCT 41 5-8-5 2094
623822 123704 123721 GCTCCGCCTCAGCAGCAC 71 5-8-5 2095
623823 123722 123739 GTGTGCACTCTCTCCCCA 45 5-8-5 2096
623824 123877 123894 GGCTAGCCCGCAGACGAG 31 5-8-5 2097
623825 123976 123993 CCTGTGAAGGTGCTCAGA 58 5-8-5 2098
623826 124033 124050 GATCCAGTGCCCCCAGAT 54 5-8-5 2099
623827 124057 124074 GGAGAGGCTAGGGCTCAG 68 5-8-5 2100
623828 124223 124240 AGAGGAGTGGATGGCAGT 37 5-8-5 2101
623829 124293 124310 TGGCCTGGGTGAGGTAAC 23 5-8-5 2102
623830 124296 124313 CTCTGGCCTGGGTGAGGT 28 5-8-5 2103
623831 124596 124613 AGGGCAGGTGGTGGTTTC 8 5-8-5 2104
623832 124780 124797 GACATTCCTGGAGTCCCC 83 5-8-5 2105
623833 124859 124876 TGGCAGACAGACAGGTCC 87 5-8-5 2106
623834 124909 124926 AGTCAAAGAACCAGCTCC 68 5-8-5 2107
623835 124949 124966 TCCCTCTGGGAATGATGA 41 5-8-5 2108
623836 124965 124982 GCCTCCAGGGCACCGCTC 76 5-8-5 2109
623837 124972 124989 GCCTGTGGCCTCCAGGGC 43 5-8-5 2110
623838 124977 124994 AGGAGGCCTGTGGCCTCC 11 5-8-5 2111
623839 125075 125092 AATAGGAACAAAGCAACA 25 5-8-5 2112
623840 125086 125103 CTGTCTTTAGCAATAGGA 84 5-8-5 2113
623841 125100 125117 TGTCCTGGACATTCCTGT 66 5-8-5 2114
623842 125291 125308 TGGAAAGGCAGGAGTGGG 0 5-8-5 2115
623843 125306 125323 TCTGAAAAATCTTGCTGG 51 5-8-5 2116
623844 125310 125327 AGCATCTGAAAAATCTTG 82 5-8-5 2117
623845 125322 125339 ATGAGTATGCACAGCATC 68 5-8-5 2118
623846 125337 125354 AAAGTGATCAATATGATG 33 5-8-5 2119
623847 125390 125407 GTCACTCCCTTTCCTGAC 68 5-8-5 2120
623848 125408 125425 ACGCTTAAGTGTAAAAAT 38 5-8-5 2121
623849 125557 125574 AAATGTGTTGTCGAAATT 19 5-8-5 2122
623850 125567 125584 CAGGGTGGAAAAATGTGT 33 5-8-5 2123
623851 125598 125615 TTCCCAGCTGCCATGAGG 33 5-8-5 2124
623852 125743 125760 TGGAGATGAGAGAGGAGG 0 5-8-5 2125
表 39 由靶向SEQ ID NO: 1之5-8-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 抑制% 基序 SEQ ID NO:
623661 6196 6213 GCGCTTACCTGATAGTCG 36 5-8-5 2126
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 87 5-8-5 25
623662 73981 73998 TCCACTAACCTTTCAGGC 30 5-8-5 2127
623663 83368 83385 GGGAGATTCTGGAACACA 72 5-8-5 2128
623664 83455 83472 GGGCCCACCTTCCGCTGT 22 5-8-5 2129
623665 85895 85912 CTGTCACATCTAGAAACC 21 5-8-5 2130
623666 85982 85999 TACCCTCACCTGTGGTTC 0 5-8-5 2131
623667 89885 89902 CTTCTTCAGCTGGTGTAT 22 5-8-5 2132
623668 89951 89968 TTCACTGACCTTGGGTCA 0 5-8-5 2133
623669 94688 94705 TTTCAGGCTCTGTGTGGA 61 5-8-5 2134
623670 95441 95458 GACACAGACCTTTGAGTT 53 5-8-5 2135
623671 98550 98567 CCATGCGAGCTGATAAAA 39 5-8-5 2136
621344 98607 98624 GTCAGCTTACCTTGGCTT 34 5-8-5 814
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 94 5-8-5 665
98928 98945
623672 101387 101404 GTGGATGTCTTAAACATA 89 5-8-5 2137
623673 101586 101603 TTTCCTTACCTTGAGTTT 0 5-8-5 2138
623674 102970 102987 ATCAGCCCCCTGTAAATG 7 5-8-5 2139
623675 103097 103114 TCTTCTTACCAGAGCTGG 0 5-8-5 2140
623676 107909 107926 GAGGTTCACCTGGGAAGG 0 5-8-5 2141
623677 108175 108192 CACTCTCACCTTCCCGCC 6 5-8-5 2142
623712 108255 108272 CCTCCAGGCGCAGCCCTA 92 5-8-5 2143
623713 108413 108430 CCTGAGGAGGGCACTCAC 28 5-8-5 2144
623714 108530 108547 GGAACCGCTGTGGGTGCC 60 5-8-5 2145
623715 108565 108582 TGGGTGGCAGTGTATTCT 63 5-8-5 2146
623716 108690 108707 GGAGAGCTCGCGAGCACC 69 5-8-5 2147
623717 108896 108913 GAGGTGGCTACCCACGGC 59 5-8-5 2148
623718 109561 109578 CCAGAAGGCCCAGCACAT 51 5-8-5 2149
623719 109574 109591 CGAGGCCCAGTGCCCAGA 59 5-8-5 2150
623720 109607 109624 AGGCCCAGGGTTCCAGAA 55 5-8-5 2151
623721 109623 109640 AGGCAAGCTGACACGCAG 73 5-8-5 2152
623722 110101 110118 CAGGAAAAGGCCGGACCT 37 5-8-5 2153
623723 110103 110120 AGCAGGAAAAGGCCGGAC 78 5-8-5 2154
623724 110182 110199 TTCCCCAAGGTCTCTAAC 14 5-8-5 2155
623725 110413 110430 AGGAAAGGCCAGTGAGGG 8 5-8-5 2156
623726 110500 110517 TTGTTATGTGACTTGAGG 74 5-8-5 2157
623727 110630 110647 ATTCCCCACCATGGGACA 17 5-8-5 2158
623728 110635 110652 AGGACATTCCCCACCATG 9 5-8-5 2159
623729 110648 110665 AGATAAGGAGAGAAGGAC 15 5-8-5 2160
623730 110755 110772 ATGCTCAGTGTGGTCAGA 73 5-8-5 2161
623731 110852 110869 AGGGCCGGCCACCTGCAC 56 5-8-5 2162
623732 110919 110936 TCTGTCTCTGGCAACCTG 85 5-8-5 2163
623733 110954 110971 AACAGGGAAGCTACTTCC 6 5-8-5 2164
623734 111077 111094 GGGCCTTCAATGGAAAGT 21 5-8-5 2165
623735 111153 111170 GGTCGCCTGACTCTCACC 66 5-8-5 2166
623736 111174 111191 CCCTTTCTACACTTGGCA 81 5-8-5 2167
623678 121820 121837 TATCTGCACCTTTGGTAG 30 5-8-5 2168
623685 121830 121847 TCTTATTAATTATCTGCA 81 5-8-5 2169
623686 121831 121848 TTCTTATTAATTATCTGC 74 5-8-5 2170
623687 121834 121851 AGCTTCTTATTAATTATC 46 5-8-5 2171
623688 121835 121852 CAGCTTCTTATTAATTAT 6 5-8-5 2172
623689 121837 121854 TCCAGCTTCTTATTAATT 4 5-8-5 2173
623690 121838 121855 ATCCAGCTTCTTATTAAT 2 5-8-5 2174
623691 121840 121857 AGATCCAGCTTCTTATTA 2 5-8-5 2175
623692 121841 121858 AAGATCCAGCTTCTTATT 17 5-8-5 2176
623693 121843 121860 CTAAGATCCAGCTTCTTA 41 5-8-5 2177
623694 121844 121861 GCTAAGATCCAGCTTCTT 75 5-8-5 2178
623695 121846 121863 TTGCTAAGATCCAGCTTC 50 5-8-5 2179
623696 121847 121864 GTTGCTAAGATCCAGCTT 52 5-8-5 2180
623697 121865 121882 GCCACACTTGGACTGGAC 88 5-8-5 2181
623698 121866 121883 AGCCACACTTGGACTGGA 89 5-8-5 2182
623699 121868 121885 TGAGCCACACTTGGACTG 59 5-8-5 2183
623700 121869 121886 TTGAGCCACACTTGGACT 62 5-8-5 2184
623701 121872 121889 CCTTTGAGCCACACTTGG 69 5-8-5 2185
623702 121874 121891 ATCCTTTGAGCCACACTT 64 5-8-5 2186
623703 121875 121892 TATCCTTTGAGCCACACT 69 5-8-5 2187
623704 121877 121894 ATTATCCTTTGAGCCACA 76 5-8-5 2188
623705 121878 121895 TATTATCCTTTGAGCCAC 76 5-8-5 2189
623706 121880 121897 GATATTATCCTTTGAGCC 54 5-8-5 2190
623707 121881 121898 TGATATTATCCTTTGAGC 65 5-8-5 2191
623708 121884 121901 GTTTGATATTATCCTTTG 94 5-8-5 2192
623709 121886 121903 GTGTTTGATATTATCCTT 85 5-8-5 2193
623710 121887 121904 CGTGTTTGATATTATCCT 78 5-8-5 2194
623711 121904 121921 ACTGCCGCCTCCCGGGAC 50 5-8-5 2195
623679 121913 121930 GGTACTCACACTGCCGCC 72 5-8-5 1654
623680 125753 125770 TATTTGCACCTGGAGATG 0 5-8-5 2196
623681 125835 125852 CAGGGCTACCTGGTTTAT 26 5-8-5 2197
623682 130128 130145 GGCCACCTCCTAGAACAC 8 5-8-5 2198
623683 130241 130258 CCCCTTTACCTTTTTATT 0 5-8-5 2199
623684 135466 135483 GGTTTCAATCTGCAAGAA 39 5-8-5 2200
實例 11 ：對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.938 μM、0.1.875 μM、3.750 μM、7.500 μM、及15.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 40
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613369 57 67 81 91 96
613370 83 91 96 98 97
613371 68 78 95 95 97
613412 41 55 73 86 96
620887 53 76 90 93 95
621238 58 80 76 93 96
621251 68 77 87 89 90
621263 57 69 81 92 95
621302 46 66 80 78 87
621309 56 64 84 86 90
621311 38 54 69 77 86
621312 42 36 57 83 90
621318 40 54 71 87 87
621346 42 46 60 64 78
621870 42 62 76 85 92
表 41
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 14 45 68 84 92
620887 57 74 87 93 95
620888 63 78 76 94 96
620890 76 86 92 96 97
620891 67 79 91 96 96
620918 38 55 65 81 88
620940 38 52 73 89 96
620947 26 47 58 78 87
620958 32 38 61 79 93
621013 49 75 86 92 94
621049 38 45 68 78 80
621056 40 45 70 81 90
621078 23 28 48 67 84
621082 22 32 53 62 90
621088 26 43 59 80 92
表 42
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 17 45 62 84 89
620887 52 71 91 96 95
621147 28 37 59 69 84
621181 39 61 78 85 83
621183 31 43 64 72 87
621836 24 39 64 81 93
621838 33 59 70 91 97
621844 20 38 64 80 91
621845 30 37 62 72 90
621861 19 35 59 80 92
621869 30 56 64 83 91
622125 14 28 52 73 85
622129 26 36 60 71 84
622170 18 42 72 77 91
622196 11 39 59 74 89
表 43
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 21 42 64 82 95
620887 60 79 92 95 95
623746 19 43 54 81 91
623750 50 63 75 83 90
623758 37 54 72 80 82
623805 25 33 48 74 86
623807 15 29 44 75 88
623833 16 60 65 86 89
623860 51 71 80 85 85
623867 9 51 48 74 86
623874 24 28 72 84 94
623875 38 62 80 93 95
623876 40 63 83 93 95
623877 59 76 92 97 96
623878 50 73 90 94 95
表 44
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 8 25 58 77 87
620887 49 77 87 95 86
621360 27 46 68 83 90
621361 52 73 89 92 94
621363 28 45 71 76 77
621364 39 58 77 90 95
621407 38 60 75 82 78
621414 41 66 80 90 83
621424 54 72 87 94 90
621425 8 22 52 74 84
621426 33 46 63 84 91
621740 0 1 6 33 65
621793 4 15 30 41 52
621794 29 38 57 78 85
621810 15 39 45 73 79
表 45
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 40 72 78 92 94
620887 58 79 92 96 97
621431 62 63 79 85 87
621441 71 80 84 95 95
621446 53 70 82 89 94
621448 46 60 85 89 93
621454 63 70 81 89 94
621484 60 65 75 88 93
621570 26 55 81 79 90
621576 23 34 71 75 80
621578 30 45 67 81 90
621579 14 28 49 69 88
621598 38 55 73 88 94
621670 37 57 79 82 92
621675 31 35 51 79 87
表 46
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 21 38 70 84 92
620887 50 63 83 91 96
621894 35 16 32 54 70
621895 23 48 61 82 89
621961 8 14 47 57 75
621983 33 52 63 72 83
621991 36 56 68 86 92
622001 8 33 60 77 90
622080 29 53 69 67 93
622088 20 45 66 84 91
622091 14 33 47 70 82
622110 25 24 64 80 90
622111 17 41 74 86 92
623747 12 47 53 82 87
表 47
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 22 34 49 77 77
620887 51 68 83 94 95
623672 33 43 64 82 88
623697 37 53 59 80 90
623698 32 57 63 84 92
623708 47 68 82 88 95
623709 14 37 62 76 89
623712 22 45 70 86 92
623732 18 37 54 76 87
623756 23 38 68 86 94
623782 50 72 83 90 93
623791 58 71 87 93 95
623796 44 57 74 79 85
623808 30 55 73 84 91
623809 31 42 66 82 93
實例 12 ：由 5-10-5 MOE 、 5-8-5 MOE 、 4-8-6 MOE 或 6-8-4 MOE 間隔體對 HepG2 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
設計靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸且活體外測試其對τ蛋白mRNA之影響。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。ISIS 613412亦包括在分析中。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000 nM反義寡核苷酸轉染處於每孔20,000個細胞之密度下之培養之HepG2細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-8-5 MOE、4-8-6 MOE或6-8-4 MOE間隔體。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。4-8-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含4個及6個核苷之翼段側接。6-8-4 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含6個及4個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在下表中之整個各間隔體(ISIS 613412除外)中，核苷間鍵聯基序為5’-sooosssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。ISIS 613412之核苷間鍵聯基序為5’-soooossssssssssooss-3’，其中各「s」代表硫代磷酸酯核苷間鍵聯且其中各「o」代表磷酸二酯核苷間鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列。表 48 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 基序 抑制% SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 5-10-5 90 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 5-10-5 93 665
98928 98945
623888 20951 20968 TTCGATTTGTTATTGGGA 5-10-5 79 2201
623889 20953 20970 ACTTCGATTTGTTATTGG 5-10-5 61 2202
623890 20954 20971 GACTTCGATTTGTTATTG 5-10-5 30 2203
623891 20955 20972 TGACTTCGATTTGTTATT 5-10-5 62 2204
623892 20956 20973 CTGACTTCGATTTGTTAT 5-10-5 60 2205
623893 20957 20974 GCTGACTTCGATTTGTTA 5-10-5 43 2206
623894 20958 20975 AGCTGACTTCGATTTGTT 5-10-5 83 2207
623895 20959 20976 CAGCTGACTTCGATTTGT 5-10-5 68 2208
623896 20961 20978 CCCAGCTGACTTCGATTT 5-10-5 11 2209
623897 20964 20981 ACGCCCAGCTGACTTCGA 5-10-5 65 2210
623898 27148 27165 TGCCTTATATATGCTGAA 5-10-5 82 2211
623899 27153 27170 TTACATGCCTTATATATG 5-10-5 31 2212
623900 27156 27173 CAGTTACATGCCTTATAT 5-10-5 33 2213
623901 27158 27175 TTCAGTTACATGCCTTAT 5-10-5 72 2214
623902 27159 27176 GTTCAGTTACATGCCTTA 5-10-5 92 2215
623903 27169 27186 AAAGTGCTGTGTTCAGTT 5-10-5 71 2216
623904 27174 27191 CCTCTAAAGTGCTGTGTT 5-10-5 35 2217
623905 28215 28232 GACTTTTCTCAATGTAAC 5-10-5 43 2218
623906 28220 28237 CTGCAGACTTTTCTCAAT 5-10-5 61 2219
623907 28226 28243 ACCTCTCTGCAGACTTTT 5-10-5 79 2220
623908 28227 28244 CACCTCTCTGCAGACTTT 5-10-5 81 2221
623909 28228 28245 GCACCTCTCTGCAGACTT 5-10-5 82 2222
623910 28229 28246 GGCACCTCTCTGCAGACT 5-10-5 81 2223
623911 28230 28247 TGGCACCTCTCTGCAGAC 5-10-5 36 2224
623912 28231 28248 CTGGCACCTCTCTGCAGA 5-10-5 11 2225
623913 28233 28250 TGCTGGCACCTCTCTGCA 5-10-5 51 2226
623914 28236 28253 TGATGCTGGCACCTCTCT 5-10-5 63 2227
623915 28241 28258 CCTTGTGATGCTGGCACC 5-10-5 79 2228
623916 75133 75150 TTTTTAGCATTAAAAGAG 5-10-5 0 2229
623917 75144 75161 GTGTTTTCTTATTTTTAG 5-10-5 80 2230
623918 75149 75166 GCAAGGTGTTTTCTTATT 5-10-5 55 2231
623919 86762 86779 TAGGCCTCTTCTGCATTT 5-10-5 27 2232
623920 86767 86784 CTGGCTAGGCCTCTTCTG 5-10-5 54 2233
623921 86770 86787 ATCCTGGCTAGGCCTCTT 5-10-5 69 2234
623922 86772 86789 AAATCCTGGCTAGGCCTC 5-10-5 67 2235
623923 86773 86790 GAAATCCTGGCTAGGCCT 5-10-5 55 2236
623924 86774 86791 TGAAATCCTGGCTAGGCC 5-10-5 64 2237
623925 86775 86792 GTGAAATCCTGGCTAGGC 5-10-5 77 2238
623926 86776 86793 GGTGAAATCCTGGCTAGG 5-10-5 57 2239
623927 86777 86794 TGGTGAAATCCTGGCTAG 5-10-5 8 2240
623928 86778 86795 CTGGTGAAATCCTGGCTA 5-10-5 45 2241
623929 86780 86797 TGCTGGTGAAATCCTGGC 5-10-5 63 2242
623930 86783 86800 CACTGCTGGTGAAATCCT 5-10-5 70 2243
623931 121716 121733 ACCCTGGACCCGCCTACT 5-10-5 49 2244
623932 121721 121738 GCGCCACCCTGGACCCGC 5-10-5 84 2245
623933 121724 121741 CATGCGCCACCCTGGACC 5-10-5 52 2246
623934 121726 121743 GACATGCGCCACCCTGGA 5-10-5 80 2247
623935 121727 121744 TGACATGCGCCACCCTGG 5-10-5 74 2248
623936 121728 121745 GTGACATGCGCCACCCTG 5-10-5 90 2249
623937 121729 121746 AGTGACATGCGCCACCCT 5-10-5 84 2250
623938 121730 121747 GAGTGACATGCGCCACCC 5-10-5 92 2251
623939 121731 121748 TGAGTGACATGCGCCACC 5-10-5 86 2252
623940 121732 121749 ATGAGTGACATGCGCCAC 5-10-5 64 2253
623941 121734 121751 CGATGAGTGACATGCGCC 5-10-5 76 2254
623942 121737 121754 TTTCGATGAGTGACATGC 5-10-5 60 2255
623943 121742 121759 TCCACTTTCGATGAGTGA 5-10-5 34 2256
623944 121938 121955 CAGCACGGCGCATGGGAC 5-10-5 26 2257
623945 121939 121956 ACAGCACGGCGCATGGGA 5-10-5 62 2258
623946 121940 121957 CACAGCACGGCGCATGGG 5-10-5 57 2259
621455 121941 121958 CCACAGCACGGCGCATGG 5-10-5 44 1232
623804 121942 121959 GCCACAGCACGGCGCATG 5-10-5 85 1657
623947 121943 121960 AGCCACAGCACGGCGCAT 5-10-5 83 2260
623948 121944 121961 AAGCCACAGCACGGCGCA 5-10-5 56 2261
623949 121946 121963 TCAAGCCACAGCACGGCG 5-10-5 58 2262
623950 121949 121966 AATTCAAGCCACAGCACG 5-10-5 52 2263
623951 121954 121971 CTAATAATTCAAGCCACA 5-10-5 56 2264
623952 125424 125441 GACATTTGCTCAGCAAAC 5-10-5 74 2265
623953 125426 125443 CAGACATTTGCTCAGCAA 5-10-5 62 2266
623954 125427 125444 CCAGACATTTGCTCAGCA 5-10-5 75 2267
623955 125428 125445 CCCAGACATTTGCTCAGC 5-10-5 65 2268
623956 125429 125446 ACCCAGACATTTGCTCAG 5-10-5 30 2269
623957 125430 125447 GACCCAGACATTTGCTCA 5-10-5 30 2270
623958 125431 125448 AGACCCAGACATTTGCTC 5-10-5 41 2271
623959 125432 125449 AAGACCCAGACATTTGCT 5-10-5 69 2272
623960 125434 125451 GCAAGACCCAGACATTTG 5-10-5 73 2273
623961 125437 125454 TGTGCAAGACCCAGACAT 5-10-5 62 2274
623962 125442 125459 GTCATTGTGCAAGACCCA 5-10-5 87 2275
表 49 由靶向SEQ ID NO: 1之5-10-5 MOE、5-8-5 MOE、4-8-6 MOE及6-8-4間隔體對τ蛋白mRNA之抑制
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 基序 抑制% SEQ ID NO
613412 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 5-10-5 87 25
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 5-8-5 96 665
98928 98945
620888 98881 98898 ACACCTTCATTTACTGTC 5-8-5 96 897
98918 98935
620889 98890 98907 TTTTCAAACACACCTTCA 5-8-5 85 898
98927 98944
620890 98892 98909 GGTTTTCAAACACACCTT 5-8-5 95 899
98929 98946
620891 98893 98910 TGGTTTTCAAACACACCT 5-8-5 96 900
98930 98947
623963 73877 73894 TCTTCCATCACTTCGAAC 5-8-5 58 2276
623964 73878 73895 ATCTTCCATCACTTCGAA 5-8-5 44 2277
623965 73880 73897 TGATCTTCCATCACTTCG 5-8-5 51 2278
623966 73881 73898 GTGATCTTCCATCACTTC 5-8-5 45 2279
623967 73931 73948 ATGGTGTAGCCCCCCTGA 5-8-5 66 2280
623968 73932 73949 CATGGTGTAGCCCCCCTG 5-8-5 87 2281
623969 73934 73951 TGCATGGTGTAGCCCCCC 5-8-5 94 2282
623970 73935 73952 GTGCATGGTGTAGCCCCC 5-8-5 90 2283
623971 73957 73974 CCGTGTCACCCTCTTGGT 5-8-5 83 2284
623972 73958 73975 TCCGTGTCACCCTCTTGG 5-8-5 79 2285
623973 73960 73977 CGTCCGTGTCACCCTCTT 5-8-5 92 2286
623974 83429 83446 TCTTAGCATCAGAGGTTT 5-8-5 70 2287
623975 83430 83447 CTCTTAGCATCAGAGGTT 5-8-5 76 2288
623976 83432 83449 TGCTCTTAGCATCAGAGG 5-8-5 72 2289
623977 83433 83450 GTGCTCTTAGCATCAGAG 5-8-5 86 2290
623978 95266 95283 CTCCTCCGAGTGCGCCTG 5-8-5 24 2291
623979 95267 95284 GCTCCTCCGAGTGCGCCT 5-8-5 77 2292
623980 95269 95286 ATGCTCCTCCGAGTGCGC 5-8-5 58 2293
623981 95270 95287 AATGCTCCTCCGAGTGCG 5-8-5 79 2294
623982 95272 95289 CAAATGCTCCTCCGAGTG 5-8-5 34 2295
623983 98557 98574 TTACTGACCATGCGAGCT 5-8-5 79 2296
623984 98558 98575 TTTACTGACCATGCGAGC 5-8-5 73 2297
623985 98560 98577 CTTTTACTGACCATGCGA 5-8-5 85 2298
623986 98561 98578 GCTTTTACTGACCATGCG 5-8-5 91 2299
623987 98563 98580 TTGCTTTTACTGACCATG 5-8-5 96 2300
623988 135784 135801 ACTGCGAGGAGCAGCTGG 5-8-5 43 2301
623989 135785 135802 AACTGCGAGGAGCAGCTG 5-8-5 31 2302
623990 135787 135804 CGAACTGCGAGGAGCAGC 5-8-5 62 2303
623991 135788 135805 CCGAACTGCGAGGAGCAG 5-8-5 73 2304
623992 135790 135807 AACCGAACTGCGAGGAGC 5-8-5 73 2305
623993 135868 135885 TGCTCTTACTCCCATCAC 5-8-5 59 2306
623994 135869 135886 TTGCTCTTACTCCCATCA 5-8-5 85 2307
623995 135871 135888 ATTTGCTCTTACTCCCAT 5-8-5 77 2308
623996 135872 135889 AATTTGCTCTTACTCCCA 5-8-5 80 2309
625423 98879 98896 ACCTTCATTTACTGTCAG 5-8-5 90 2310
625424 98880 98897 CACCTTCATTTACTGTCA 5-8-5 94 2311
625425 98882 98899 CACACCTTCATTTACTGT 5-8-5 89 2312
98919 98936 5-8-5
625426 98883 98900 ACACACCTTCATTTACTG 5-8-5 87 2313
98920 98937
625427 98884 98901 AACACACCTTCATTTACT 5-8-5 86 2314
98921 98938
625428 98885 98902 AAACACACCTTCATTTAC 5-8-5 49 2315
98922 98939
625429 98886 98903 CAAACACACCTTCATTTA 5-8-5 66 2316
98923 98940
625430 98887 98904 TCAAACACACCTTCATTT 5-8-5 70 2317
98924 98941
625431 98888 98905 TTCAAACACACCTTCATT 5-8-5 74 2318
98925 98942
625432 98889 98906 TTTCAAACACACCTTCAT 5-8-5 81 2319
98926 98943
625433 98894 98911 TTGGTTTTCAAACACACC 5-8-5 92 2320
625434 75128 75145 AGCATTAAAAGAGAAAAG 5-8-5 13 2321
625435 75136 75153 TTATTTTTAGCATTAAAA 5-8-5 0 2322
625436 75138 75155 TCTTATTTTTAGCATTAA 5-8-5 52 2323
625437 75139 75156 TTCTTATTTTTAGCATTA 5-8-5 86 2324
625438 75140 75157 TTTCTTATTTTTAGCATT 5-8-5 40 2325
625439 75141 75158 TTTTCTTATTTTTAGCAT 5-8-5 0 2326
625440 75142 75159 GTTTTCTTATTTTTAGCA 5-8-5 82 2327
625441 75143 75160 TGTTTTCTTATTTTTAGC 5-8-5 68 2328
625442 75146 75163 AGGTGTTTTCTTATTTTT 5-8-5 83 2329
625443 75154 75171 GGGCTGCAAGGTGTTTTC 5-8-5 69 2330
625444 98881 98898 ACACCTTCATTTACTGTC 4-8-6 90 897
98918 98935
625445 98882 98899 CACACCTTCATTTACTGT 4-8-6 82 2312
98919 98936
625446 98883 98900 ACACACCTTCATTTACTG 4-8-6 84 2313
98920 98937
625447 98884 98901 AACACACCTTCATTTACT 4-8-6 40 2314
98921 98938
625448 98889 98906 TTTCAAACACACCTTCAT 4-8-6 83 2319
98926 98943
625449 98890 98907 TTTTCAAACACACCTTCA 4-8-6 0 898
98927 98944
625450 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 4-8-6 94 665
98928 98945
625451 98892 98909 GGTTTTCAAACACACCTT 4-8-6 94 899
98929 98946
625452 98893 98910 TGGTTTTCAAACACACCT 4-8-6 94 900
98930 98947
625453 98881 98898 ACACCTTCATTTACTGTC 6-8-4 96 897   
98918 98935
625454 98882 98899 CACACCTTCATTTACTGT 6-8-4 96 2312   
98919 98936
625455 98883 98900 ACACACCTTCATTTACTG 6-8-4 93 2313   
98920 98937
625456 98884 98901 AACACACCTTCATTTACT 6-8-4 88 2314   
98921 98938
625457 98889 98906 TTTCAAACACACCTTCAT 6-8-4 85 2319   
98926 98943
625458 98890 98907 TTTTCAAACACACCTTCA 6-8-4 90 898   
98927 98944
625459 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC 6-8-4 97 665   
98928 98945
625460 98892 98909 GGTTTTCAAACACACCTT 6-8-4 97 899   
98929 98946
625461 98893 98910 TGGTTTTCAAACACACCT 6-8-4 96 900
98930 98947
實例 13 ：由 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.938 μM、0.1.875 μM、3.750 μM、7.500 μM、及15.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 50
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 57 53 49 83 91
620887 68 84 95 95 97
620919 35 54 76 95 96
620930 32 49 76 86 92
620946 41 61 73 90 92
620971 61 63 75 88 96
620976 40 68 80 91 96
620978 49 49 78 93 94
620988 64 58 76 92 95
621031 51 72 90 89 92
621032 35 55 81 89 96
621041 48 73 80 88 95
621236 62 59 78 86 88
621239 46 62 63 94 94
621254 63 67 88 84 87
表 51
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 33 54 63 89 95
620887 72 90 95 96 96
620889 20 45 72 87 95
621417 52 68 81 88 92
621434 45 64 69 84 76
621440 58 72 77 88 87
621492 40 60 80 78 83
621599 43 73 83 91 95
621615 36 67 74 81 87
621620 48 74 88 95 98
621644 4 28 33 55 65
623685 30 48 73 87 93
623872 31 61 80 90 94
623879 22 50 74 88 95
623932 39 62 80 91 95
表 52
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 23 51 50 87 94
620887 64 82 92 95 96
620891 79 89 93 96 96
623757 38 58 73 85 95
623783 30 40 67 78 91
623804 51 70 81 87 92
623902 62 77 90 87 95
623936 46 70 84 91 94
623937 48 58 79 91 93
623938 39 63 76 90 93
623939 29 57 77 91 93
623962 44 68 78 87 91
625442 32 57 66 82 88
625459 74 87 95 96 98
625460 88 94 97 97 98
表 53
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 6 11 20 0 35
620887 71 86 92 95 96
620888 73 89 93 95 96
620890 82 90 94 95 96
623969 41 62 84 94 n.d.
623987 46 71 89 96 97
625424 50 73 88 94 96
625433 64 83 90 95 95
625450 69 84 91 96 97
625451 85 91 95 93 95
625452 67 83 91 93 95
625453 72 85 91 94 96
625454 73 86 93 95 96
625455 44 68 86 92 94
625461 75 84 94 95 97
表 54
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 11 30 65 82 83
620887 59 77 66 95 79
623968 43 57 72 86 93
623970 29 54 77 88 94
623973 48 65 80 93 94
623977 38 60 72 82 89
623986 45 53 80 91 96
625423 43 57 75 77 95
625425 39 49 78 88 93
625426 15 43 61 82 92
625427 16 35 64 81 93
625437 30 45 64 84 91
625444 28 45 67 84 92
625446 16 33 58 76 92
625456 27 43 57 86 91
625458 19 45 61 85 93
表 55
ISIS編號 0.938 µM 1.875 µM 3.750 µM 7.500 µM 15.00 µM
613412 0 10 31 71 77
620887 33 58 74 82 92
621842 7 31 45 72 87
621846 0 0 28 62 90
623903 0 0 25 71 83
623985 0 17 41 74 84
623994 19 42 67 81 83
625457 0 5 57 69 80
實例 14 ：設計在人類 τ 蛋白之熱點區具有硫代磷酸酯及磷酸二酯核苷間鍵聯之 5-7-6 MOE 、 5-8-5 MOE 、 5-9-5 MOE 及 5-10-5 MOE 間隔體
設計在以上研究中鑒定為『熱點』之區域靶向τ蛋白核酸之反義寡核苷酸。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-7-6 MOE、5-8-5 MOE、5-9-5 MOE或5-10-5 MOE間隔體。5-7-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含7個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含5個及6個核苷之翼段側接。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-9-5 MOE間隔體之長度為19個核苷，其中中心間隔段包含9個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-10-5 MOE間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。『化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。表 56 靶向SEQ ID NO: 1及2之MOE間隔體
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 鍵聯化學 基序 SEQ ID NO
664511 135820 135837 GACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2800 sooosssssssssooss 5-8-5 2331
664714 135820 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2801 sooossssssssssooss 5-9-5 2332
664661 135820 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2802 sooosssssssssssooss 5-10-5 2333
664767 135820 135837 GACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2800 sooossssssssoooss 5-7-6 2331
664512 135821 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2801 sooosssssssssooss 5-8-5 2334
664715 135821 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2802 sooossssssssssooss 5-9-5 2335
664662 135821 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2803 sooosssssssssssooss 5-10-5 2336
664768 135821 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2801 sooossssssssoooss 5-7-6 2334
622109 135822 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2802 sooosssssssssooss 5-8-5 2038
664716 135822 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2803 sooossssssssssooss 5-9-5 2337
664663 135822 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2804 sooosssssssssssooss 5-10-5 2338
664769 135822 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2802 sooossssssssoooss 5-7-6 2038
664513 135823 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2803 sooosssssssssooss 5-8-5 2339
664717 135823 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2804 sooossssssssssooss 5-9-5 2340
664664 135823 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2805 sooosssssssssssooss 5-10-5 2341
664770 135823 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2803 sooossssssssoooss 5-7-6 2339
664514 135824 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2804 sooosssssssssooss 5-8-5 2342
664718 135824 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2805 sooossssssssssooss 5-9-5 2343
664665 135824 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2806 sooosssssssssssooss 5-10-5 2344
664771 135824 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2804 sooossssssssoooss 5-7-6 2342
622110 135825 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2805 sooosssssssssooss 5-8-5 2039
664719 135825 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2806 sooossssssssssooss 5-9-5 2345
664666 135825 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2807 sooosssssssssssooss 5-10-5 2346
664772 135825 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2805 sooossssssssoooss 5-7-6 2039
664515 135826 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2806 sooosssssssssooss 5-8-5 2347
664720 135826 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2807 sooossssssssssooss 5-9-5 2348
664667 135826 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2808 sooosssssssssssooss 5-10-5 2349
664773 135826 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2806 sooossssssssoooss 5-7-6 2347
664516 135827 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2807 sooosssssssssooss 5-8-5 2350
664721 135827 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2808 sooossssssssssooss 5-9-5 2351
664668 135827 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2809 sooosssssssssssooss 5-10-5 2352
664774 135827 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2807 sooossssssssoooss 5-7-6 2350
622111 135828 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2808 sooosssssssssooss 5-8-5 2040
664722 135828 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2809 sooossssssssssooss 5-9-5 2353
664669 135828 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2810 sooosssssssssssooss 5-10-5 2354
664775 135828 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2808 sooossssssssoooss 5-7-6 2040
664517 135829 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2809 sooosssssssssooss 5-8-5 2355
664723 135829 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2810 sooossssssssssooss 5-9-5 2356
664670 135829 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2811 sooosssssssssssooss 5-10-5 2357
664776 135829 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2809 sooossssssssoooss 5-7-6 2355
664518 135830 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2810 sooosssssssssooss 5-8-5 2358
664724 135830 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2811 sooossssssssssooss 5-9-5 2359
664671 135830 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2812 sooosssssssssssooss 5-10-5 2360
664777 135830 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2810 sooossssssssoooss 5-7-6 2358
622112 135831 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2811 sooosssssssssooss 5-8-5 2041
664725 135831 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2812 sooossssssssssooss 5-9-5 2361
664672 135831 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2813 sooosssssssssssooss 5-10-5 2362
664778 135831 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2811 sooossssssssoooss 5-7-6 2041
664519 135832 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2812 sooosssssssssooss 5-8-5 2363
664726 135832 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2813 sooossssssssssooss 5-9-5 2364
664673 135832 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2814 sooosssssssssssooss 5-10-5 2365
664779 135832 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2812 sooossssssssoooss 5-7-6 2363
664520 135833 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2813 sooosssssssssooss 5-8-5 2366
664727 135833 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2814 sooossssssssssooss 5-9-5 2367
664674 135833 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2815 sooosssssssssssooss 5-10-5 2368
664780 135833 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2813 sooossssssssoooss 5-7-6 2366
622113 135834 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2814 sooosssssssssooss 5-8-5 2042
664728 135834 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2815 sooossssssssssooss 5-9-5 2369
664675 135834 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2816 sooosssssssssssooss 5-10-5 2419
664781 135834 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2814 sooossssssssoooss 5-7-6 2042
664521 135835 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2815 sooosssssssssooss 5-8-5 2420
664729 135835 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2816 sooossssssssssooss 5-9-5 2421
664676 135835 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2817 sooosssssssssssooss 5-10-5 2422
664782 135835 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2815 sooossssssssoooss 5-7-6 2420
664522 135836 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2816 sooosssssssssooss 5-8-5 2423
664730 135836 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2817 sooossssssssssooss 5-9-5 2424
664677 135836 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2818 sooosssssssssssooss 5-10-5 2425
664783 135836 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2816 sooossssssssoooss 5-7-6 2423
622114 135837 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2817 sooosssssssssooss 5-8-5 2043
664731 135837 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2818 sooossssssssssooss 5-9-5 2426
664678 135837 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2819 sooosssssssssssooss 5-10-5 2427
664784 135837 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2817 sooossssssssoooss 5-7-6 2043
664523 135838 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2818 sooosssssssssooss 5-8-5 2428
664732 135838 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2819 sooossssssssssooss 5-9-5 2429
664679 135838 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2820 sooosssssssssssooss 5-10-5 2430
664785 135838 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2818 sooossssssssoooss 5-7-6 2428
664524 135839 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2819 sooosssssssssooss 5-8-5 2431
664733 135839 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2820 sooossssssssssooss 5-9-5 2432
664680 135839 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2821 sooosssssssssssooss 5-10-5 2433
664786 135839 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2819 sooossssssssoooss 5-7-6 2431
622115 135840 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2820 sooosssssssssooss 5-8-5 2044
664734 135840 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2821 sooossssssssssooss 5-9-5 2434
664681 135840 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2822 sooosssssssssssooss 5-10-5 2435
664787 135840 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2820 sooossssssssoooss 5-7-6 2044
664525 135841 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2821 sooosssssssssooss 5-8-5 2436
664735 135841 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2822 sooossssssssssooss 5-9-5 2437
664682 135841 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2823 sooosssssssssssooss 5-10-5 2438
664788 135841 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2821 sooossssssssoooss 5-7-6 2436
664526 135842 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2822 sooosssssssssooss 5-8-5 2439
664736 135842 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2823 sooossssssssssooss 5-9-5 2440
664683 135842 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2824 sooosssssssssssooss 5-10-5 2441
664789 135842 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2822 sooossssssssoooss 5-7-6 2439
622116 135843 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2823 sooosssssssssooss 5-8-5 2045
664737 135843 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2824 sooossssssssssooss 5-9-5 2442
664684 135843 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2825 sooosssssssssssooss 5-10-5 2443
664790 135843 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2823 sooossssssssoooss 5-7-6 2045
664527 135844 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2824 sooosssssssssooss 5-8-5 2478
664738 135844 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2825 sooossssssssssooss 5-9-5 2532
664685 135844 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2826 sooosssssssssssooss 5-10-5 2533
664791 135844 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2824 sooossssssssoooss 5-7-6 2478
664528 135845 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2825 sooosssssssssooss 5-8-5 2479
664739 135845 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2826 sooossssssssssooss 5-9-5 2534
664686 135845 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2827 sooosssssssssssooss 5-10-5 2535
664792 135845 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2825 sooossssssssoooss 5-7-6 2479
622117 135846 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2826 sooosssssssssooss 5-8-5 2046
664740 135846 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2827 sooossssssssssooss 5-9-5 2536
664687 135846 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2828 sooosssssssssssooss 5-10-5 2537
664793 135846 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2826 sooossssssssoooss 5-7-6 2538
664529 135847 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2827 sooosssssssssooss 5-8-5 2480
664741 135847 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2828 sooossssssssssooss 5-9-5 2539
664688 135847 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2829 sooosssssssssssooss 5-10-5 2540
664794 135847 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2827 sooossssssssoooss 5-7-6 2480
664530 135848 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2828 sooosssssssssooss 5-8-5 2481
664742 135848 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2829 sooossssssssssooss 5-9-5 2541
664689 135848 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAGCC 1644 1663 sooosssssssssssooss 5-10-5 56
664795 135848 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2828 sooossssssssoooss 5-7-6 2481
622118 135849 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2829 sooosssssssssooss 5-8-5 2047
664743 135849 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2830 sooossssssssssooss 5-9-5 2542
664690 135849 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2831 sooosssssssssssooss 5-10-5 464
664796 135849 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2829 sooossssssssoooss 5-7-6 2047
664531 135850 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2830 sooosssssssssooss 5-8-5 2482
664744 135850 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2831 sooossssssssssooss 5-9-5 2543
664691 135850 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2832 sooosssssssssssooss 5-10-5 2544
664797 135850 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2830 sooossssssssoooss 5-7-6 2482
664532 135851 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2831 sooosssssssssooss 5-8-5 2483
664745 135851 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2832 sooossssssssssooss 5-9-5 2545
664692 135851 135870 CACTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2833 sooosssssssssssooss 5-10-5 2546
664798 135851 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2831 sooossssssssoooss 5-7-6 2483
622119 135852 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2832 sooosssssssssooss 5-8-5 2048
664746 135852 135870 CACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2833 sooossssssssssooss 5-9-5 2547
664693 135852 135871 TCACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2834 sooosssssssssssooss 5-10-5 2548
664799 135852 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2832 sooossssssssoooss 5-7-6 2549
664533 135853 135870 CACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2833 sooosssssssssooss 5-8-5 2370
664747 135853 135871 TCACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2834 sooossssssssssooss 5-9-5 2371
664694 135853 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCCC 1649 1668 sooosssssssssssooss 5-10-5 57
664800 135853 135870 CACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2833 sooossssssssoooss 5-7-6 2370
664534 135854 135871 TCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2834 sooosssssssssooss 5-8-5 2372
664748 135854 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2835 sooossssssssssooss 5-9-5 2373
664695 135854 135873 CATCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2836 sooosssssssssssooss 5-10-5 2374
664801 135854 135871 TCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2834 sooossssssssoooss 5-7-6 2372
622120 135855 135872 ATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2835 sooosssssssssooss 5-8-5 1668
664749 135855 135873 CATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2836 sooossssssssssooss 5-9-5 2375
664696 135855 135874 CCATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2837 sooosssssssssssooss 5-10-5 2376
664802 135855 135872 ATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2835 sooossssssssoooss 5-7-6 1668
664535 135856 135873 CATCACTGATTTTGAAGT 2819 2836 sooosssssssssooss 5-8-5 2377
664750 135856 135874 CCATCACTGATTTTGAAGT 2819 2837 sooossssssssssooss 5-9-5 2378
664697 135856 135875 CCCATCACTGATTTTGAAGT 2819 2838 sooosssssssssssooss 5-10-5 2379
664803 135856 135873 CATCACTGATTTTGAAGT 2819 2836 sooossssssssoooss 5-7-6 2377
664536 135857 135874 CCATCACTGATTTTGAAG 2820 2837 sooosssssssssooss 5-8-5 2380
664751 135857 135875 CCCATCACTGATTTTGAAG 2820 2838 sooossssssssssooss 5-9-5 2381
664698 135857 135876 TCCCATCACTGATTTTGAAG 2820 2839 sooosssssssssssooss 5-10-5 2382
664804 135857 135874 CCATCACTGATTTTGAAG 2820 2837 sooossssssssoooss 5-7-6 2380
622121 135858 135875 CCCATCACTGATTTTGAA 2821 2838 sooosssssssssooss 5-8-5 1669
664752 135858 135876 TCCCATCACTGATTTTGAA 2821 2839 sooossssssssssooss 5-9-5 2383
664699 135858 135877 CTCCCATCACTGATTTTGAA 2821 2840 sooosssssssssssooss 5-10-5 2384
664805 135858 135875 CCCATCACTGATTTTGAA 2821 2838 sooossssssssoooss 5-7-6 1669
664537 135859 135876 TCCCATCACTGATTTTGA 2822 2839 sooosssssssssooss 5-8-5 2385
664753 135859 135877 CTCCCATCACTGATTTTGA 2822 2840 sooossssssssssooss 5-9-5 2386
664700 135859 135878 ACTCCCATCACTGATTTTGA 2822 2841 sooosssssssssssooss 5-10-5 2387
664806 135859 135876 TCCCATCACTGATTTTGA 2822 2839 sooossssssssoooss 5-7-6 2385
664538 135860 135877 CTCCCATCACTGATTTTG 2823 2840 sooosssssssssooss 5-8-5 2388
664754 135860 135878 ACTCCCATCACTGATTTTG 2823 2841 sooossssssssssooss 5-9-5 2389
664701 135860 135879 TACTCCCATCACTGATTTTG 2823 2842 sooosssssssssssooss 5-10-5 2390
664807 135860 135877 CTCCCATCACTGATTTTG 2823 2840 sooossssssssoooss 5-7-6 2388
622122 135861 135878 ACTCCCATCACTGATTTT 2824 2841 sooosssssssssooss 5-8-5 1670
664755 135861 135879 TACTCCCATCACTGATTTT 2824 2842 sooossssssssssooss 5-9-5 2391
664702 135861 135880 TTACTCCCATCACTGATTTT 2824 2843 sooosssssssssssooss 5-10-5 2392
664808 135861 135878 ACTCCCATCACTGATTTT 2824 2841 sooossssssssoooss 5-7-6 1670
664539 135862 135879 TACTCCCATCACTGATTT 2825 2842 sooosssssssssooss 5-8-5 2393
664756 135862 135880 TTACTCCCATCACTGATTT 2825 2843 sooossssssssssooss 5-9-5 2394
664703 135862 135881 CTTACTCCCATCACTGATTT 2825 2844 sooosssssssssssooss 5-10-5 2395
664809 135862 135879 TACTCCCATCACTGATTT 2825 2842 sooossssssssoooss 5-7-6 2393
664540 135863 135880 TTACTCCCATCACTGATT 2826 2843 sooosssssssssooss 5-8-5 2396
664757 135863 135881 CTTACTCCCATCACTGATT 2826 2844 sooossssssssssooss 5-9-5 2397
664704 135863 135882 TCTTACTCCCATCACTGATT 2826 2845 sooosssssssssssooss 5-10-5 2398
664810 135863 135880 TTACTCCCATCACTGATT 2826 2843 sooossssssssoooss 5-7-6 2396
622123 135864 135881 CTTACTCCCATCACTGAT 2827 2844 sooosssssssssooss 5-8-5 1671
664758 135864 135882 TCTTACTCCCATCACTGAT 2827 2845 sooossssssssssooss 5-9-5 2399
664705 135864 135883 CTCTTACTCCCATCACTGAT 2827 2846 sooosssssssssssooss 5-10-5 2400
664811 135864 135881 CTTACTCCCATCACTGAT 2827 2844 sooossssssssoooss 5-7-6 1671
664541 135865 135882 TCTTACTCCCATCACTGA 2828 2845 sooosssssssssooss 5-8-5 2401
664759 135865 135883 CTCTTACTCCCATCACTGA 2828 2846 sooossssssssssooss 5-9-5 2402
664706 135865 135884 GCTCTTACTCCCATCACTGA 2828 2847 sooosssssssssssooss 5-10-5 2403
664812 135865 135882 TCTTACTCCCATCACTGA 2828 2845 sooossssssssoooss 5-7-6 2401
664542 135866 135883 CTCTTACTCCCATCACTG 2829 2846 sooosssssssssooss 5-8-5 2404
664760 135866 135884 GCTCTTACTCCCATCACTG 2829 2847 sooossssssssssooss 5-9-5 2405
664707 135866 135885 TGCTCTTACTCCCATCACTG 2829 2848 sooosssssssssssooss 5-10-5 2406
664813 135866 135883 CTCTTACTCCCATCACTG 2829 2846 sooossssssssoooss 5-7-6 2404
622124 135867 135884 GCTCTTACTCCCATCACT 2830 2847 sooosssssssssooss 5-8-5 1672
664761 135867 135885 TGCTCTTACTCCCATCACT 2830 2848 sooossssssssssooss 5-9-5 2407
664708 135867 135886 TTGCTCTTACTCCCATCACT 2830 2849 sooosssssssssssooss 5-10-5 2408
664814 135867 135884 GCTCTTACTCCCATCACT 2830 2847 sooossssssssoooss 5-7-6 1672
623993 135868 135885 TGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2848 sooosssssssssooss 5-8-5 2306
664762 135868 135886 TTGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2849 sooossssssssssooss 5-9-5 2409
664709 135868 135887 TTTGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2850 sooosssssssssssooss 5-10-5 2410
664815 135868 135885 TGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2848 sooossssssssoooss 5-7-6 2306
623994 135869 135886 TTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2849 sooosssssssssooss 5-8-5 2307
664763 135869 135887 TTTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2850 sooossssssssssooss 5-9-5 2411
664710 135869 135888 ATTTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2851 sooosssssssssssooss 5-10-5 2412
664816 135869 135886 TTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2849 sooossssssssoooss 5-7-6 2307
622125 135870 135887 TTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2850 sooosssssssssooss 5-8-5 1673
664764 135870 135888 ATTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2851 sooossssssssssooss 5-9-5 2413
664711 135870 135889 AATTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2852 sooosssssssssssooss 5-10-5 2414
664817 135870 135887 TTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2850 sooossssssssoooss 5-7-6 1673
623995 135871 135888 ATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2851 sooosssssssssooss 5-8-5 2308
664765 135871 135889 AATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2852 sooossssssssssooss 5-9-5 2415
664712 135871 135890 AAATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2853 sooosssssssssssooss 5-10-5 2416
664818 135871 135888 ATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2851 sooossssssssoooss 5-7-6 2308
623996 135872 135889 AATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2852 sooosssssssssooss 5-8-5 2309
664766 135872 135890 AAATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2853 sooossssssssssooss 5-9-5 2417
664713 135872 135891 GAAATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2854 sooosssssssssssooss 5-10-5 2418
664819 135872 135889 AATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2852 sooossssssssoooss 5-7-6 2309
實例 15 ：在 htau 小鼠中腦室內投與針對人類 τ 蛋白 mRNA 之反義寡核苷酸
藉由在人類τ蛋白轉殖基因小鼠中進行ICV投藥來測試所選化合物之功效(Duff等人, Neurobiology of Disease 7:87-98, 2000)。治療及手術
用藉由ICV快速注射傳遞之200 μg劑量向各組4只小鼠投與ISIS 613255、ISIS 613329、ISIS 613344、ISIS 613361、ISIS 613369、ISIS 613370、ISIS 613397、ISIS 613045、ISIS 613099、ISIS 613118、ISIS 613136。類似地用ISIS 424880治療對照組2只小鼠且類似地用PBS治療對照組4只小鼠。所有程序皆在異氟烷麻醉下進行且符合IACUC規章。對於小鼠ICV快速注射，將反義寡核苷酸注射至人類τ蛋白轉殖基因小鼠之右側腦室中。歷經約10秒注射10微升含有300 μg寡核苷酸之PBS溶液。在寡核苷酸投藥之後14天收集組織。RNA 分析
在寡核苷酸投藥之後第14天，自海馬、脊髓及皮質提取RNA以針對τ蛋白mRNA含量進行即時PCR分析。使用人類引子探針組RTS3104量測人類τ蛋白mRNA含量。結果計算為相較於對照之人類τ蛋白mRNA表現抑制百分比。所有反義寡核苷酸皆實現顯著抑制人類τ蛋白mRNA含量。表 57 hTau 小鼠中之人類 τ 蛋白 mRNA 含量降低百分比
ISIS編號 皮質 海馬 脊髓
613255 30 46 36
613329 20 69 67
613344 41 42 34
613361 69 57 72
613369 17 48 46
613370 42 61 63
613397 33 41 57
613045 12 38 47
613099 42 55 54
613118 64 73 58
613136 26 39 27
424880 50 53 55
實例 16 ： 5-7-6 MOE 、 5-8-5 MOE 、 5-9-5 MOE 及 5-10-5 MOE 間隔體對 SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之反義抑制
在具有類似培養條件之一系列實驗中測試以上實例中所述之反義寡核苷酸以及新設計之靶向人類τ蛋白核酸之反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。使用電穿孔，用8,000 nM反義寡核苷酸轉染培養之SH-SY5Y細胞。在約24小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN®量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。
下表中之新設計之嵌合反義寡核苷酸被設計為5-7-6 MOE、5-8-5 MOE、5-9-5 MOE或5-10-5 MOE間隔體。5-7-6 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含7個2’-去氧核苷且在5’方向及3’方向上由分別包含5個及6個核苷之翼段側接。5-8-5 MOE間隔體之長度為18個核苷，其中中心間隔段包含8個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-9-5 MOE間隔體之長度為19個核苷，其中中心間隔段包含9個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5-10-5 MOE間隔體之長度為20個核苷，其中中心間隔段包含10個2'-去氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之翼段側接。5’翼段中之各核苷及3’翼段中之各核苷具有2’-MOE修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯或磷酸二酯鍵聯。『鍵聯化學』行描述各寡核苷酸之核苷間鍵聯。『s』指示硫代磷酸酯鍵聯且『o』指示磷酸二酯鍵聯。在整個各間隔體中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近5’之核苷。「終止位點」指示人類基因序列中由間隔體所靶向之最靠近3’之核苷。下表中所列之各間隔體靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 1(GENBANK登錄號NT_010783.15，自核苷酸9240000至9381000截短)之人類τ蛋白基因組序列或靶向在本文中指定為SEQ ID NO: 2(GENBANK登錄號NM_001123066.3)之人類τ蛋白mRNA序列。『n/a』指示反義寡核苷酸不以100%互補性靶向彼特定基因序列。表 58
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 鍵聯化學 基序 抑制% SEQ ID NO
623965 73880 73897 TGATCTTCCATCACTTCG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 52 2278
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 91 665
98928 98945
664511 135820 135837 GACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2800 sooosssssssssooss 5-8-5 65 2331
664767 135820 135837 GACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2800 sooossssssssoooss 5-7-6 21 2331
664512 135821 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2801 sooosssssssssooss 5-8-5 60 2334
664768 135821 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2801 sooossssssssoooss 5-7-6 30 2334
622109 135822 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2802 sooosssssssssooss 5-8-5 72 2038
664769 135822 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2802 sooossssssssoooss 5-7-6 49 2038
664513 135823 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2803 sooosssssssssooss 5-8-5 56 2339
664770 135823 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2803 sooossssssssoooss 5-7-6 45 2339
664514 135824 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2804 sooosssssssssooss 5-8-5 84 2342
664771 135824 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2804 sooossssssssoooss 5-7-6 63 2342
622110 135825 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2805 sooosssssssssooss 5-8-5 77 2039
664772 135825 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2805 sooossssssssoooss 5-7-6 37 2039
664515 135826 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2806 sooosssssssssooss 5-8-5 70 2347
664773 135826 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2806 sooossssssssoooss 5-7-6 62 2347
664516 135827 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2807 sooosssssssssooss 5-8-5 79 2350
664774 135827 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2807 sooossssssssoooss 5-7-6 70 2350
622111 135828 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2808 sooosssssssssooss 5-8-5 75 2040
664775 135828 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2808 sooossssssssoooss 5-7-6 78 2040
664517 135829 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2809 sooosssssssssooss 5-8-5 67 2355
664776 135829 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2809 sooossssssssoooss 5-7-6 50 2355
664518 135830 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2810 sooosssssssssooss 5-8-5 47 2358
664777 135830 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2810 sooossssssssoooss 5-7-6 42 2358
622112 135831 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2811 sooosssssssssooss 5-8-5 46 2041
664778 135831 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2811 sooossssssssoooss 5-7-6 34 2041
664519 135832 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2812 sooosssssssssooss 5-8-5 57 2363
664779 135832 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2812 sooossssssssoooss 5-7-6 34 2363
664520 135833 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2813 sooosssssssssooss 5-8-5 63 2366
664780 135833 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2813 sooossssssssoooss 5-7-6 66 2366
622113 135834 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2814 sooosssssssssooss 5-8-5 70 2042
664781 135834 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2814 sooossssssssoooss 5-7-6 74 2042
664521 135835 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2815 sooosssssssssooss 5-8-5 71 2420
664782 135835 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2815 sooossssssssoooss 5-7-6 31 2420
664522 135836 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2816 sooosssssssssooss 5-8-5 50 2423
664783 135836 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2816 sooossssssssoooss 5-7-6 30 2423
622114 135837 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2817 sooosssssssssooss 5-8-5 72 2043
664784 135837 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2817 sooossssssssoooss 5-7-6 76 2043
664523 135838 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2818 sooosssssssssooss 5-8-5 70 2428
664785 135838 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2818 sooossssssssoooss 5-7-6 56 2428
664524 135839 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2819 sooosssssssssooss 5-8-5 55 2431
664786 135839 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2819 sooossssssssoooss 5-7-6 36 2431
622115 135840 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2820 sooosssssssssooss 5-8-5 59 2044
664787 135840 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2820 sooossssssssoooss 5-7-6 54 2044
664525 135841 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2821 sooosssssssssooss 5-8-5 74 2436
664788 135841 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2821 sooossssssssoooss 5-7-6 77 2436
664789 135842 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2822 sooossssssssoooss 5-7-6 42 2439
664790 135843 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2823 sooossssssssoooss 5-7-6 38 2045
664791 135844 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2824 sooossssssssoooss 5-7-6 44 2478
664792 135845 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2825 sooossssssssoooss 5-7-6 44 2479
664793 135846 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2826 sooossssssssoooss 5-7-6 29 2046
664794 135847 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2827 sooossssssssoooss 5-7-6 32 2480
664795 135848 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2828 sooossssssssoooss 5-7-6 15 2481
664796 135849 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2829 sooossssssssoooss 5-7-6 76 2047
664797 135850 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2830 sooossssssssoooss 5-7-6 70 2482
664798 135851 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2831 sooossssssssoooss 5-7-6 75 2483
664799 135852 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2832 sooossssssssoooss 5-7-6 79 2048
664800 135853 135870 CACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2833 sooossssssssoooss 5-7-6 82 2370
664534 135854 135871 TCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2834 sooosssssssssooss 5-8-5 78 2372
664801 135854 135871 TCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2834 sooossssssssoooss 5-7-6 29 2372
664802 135855 135872 ATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2835 sooossssssssoooss 5-7-6 52 1668
664803 135856 135873 CATCACTGATTTTGAAGT 2819 2836 sooossssssssoooss 5-7-6 55 2377
664804 135857 135874 CCATCACTGATTTTGAAG 2820 2837 sooossssssssoooss 5-7-6 38 2380
664805 135858 135875 CCCATCACTGATTTTGAA 2821 2838 sooossssssssoooss 5-7-6 62 1669
664806 135859 135876 TCCCATCACTGATTTTGA 2822 2839 sooossssssssoooss 5-7-6 72 2385
664807 135860 135877 CTCCCATCACTGATTTTG 2823 2840 sooossssssssoooss 5-7-6 55 2388
664808 135861 135878 ACTCCCATCACTGATTTT 2824 2841 sooossssssssoooss 5-7-6 38 1670
664809 135862 135879 TACTCCCATCACTGATTT 2825 2842 sooossssssssoooss 5-7-6 54 2393
664810 135863 135880 TTACTCCCATCACTGATT 2826 2843 sooossssssssoooss 5-7-6 39 2396
664811 135864 135881 CTTACTCCCATCACTGAT 2827 2844 sooossssssssoooss 5-7-6 39 1671
664812 135865 135882 TCTTACTCCCATCACTGA 2828 2845 sooossssssssoooss 5-7-6 45 2401
664813 135866 135883 CTCTTACTCCCATCACTG 2829 2846 sooossssssssoooss 5-7-6 61 2404
664814 135867 135884 GCTCTTACTCCCATCACT 2830 2847 sooossssssssoooss 5-7-6 14 1672
664815 135868 135885 TGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2848 sooossssssssoooss 5-7-6 70 2306
664816 135869 135886 TTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2849 sooossssssssoooss 5-7-6 72 2307
664817 135870 135887 TTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2850 sooossssssssoooss 5-7-6 62 1673
664818 135871 135888 ATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2851 sooossssssssoooss 5-7-6 69 2308
664819 135872 135889 AATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2852 sooossssssssoooss 5-7-6 67 2309
表 59
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 鍵聯化學 基序 抑制% SEQ ID NO
665045 21592 21609 ACATCCAAATAACAATAT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 1 2444
665046 21617 21634 TCCTGTCTCAAACACCTA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 44 2445
665047 30083 30100 AGCTTATCACAGTAGGTG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 94 2446
665048 30108 30125 CCTTTGCTTCACACACCA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 67 2447
621013 30133 30150 AGCTCACTACAGCAGGCA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 90 868
665049 30158 30175 TGGTTCTACAACCTGCCC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 57 2448
665050 30183 30200 CCTTTGTAACCTTGGAAC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 25 2449
665051 33838 33855 AGTTAAAAGATGGCAACC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 32 2450
665052 33863 33880 CTGGGCATTTTGATAAAA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 28 2451
621031 33888 33905 GGTATAATTTGTTTGGAC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 85 886
665053 33913 33930 AGTGCCAGACATTTTCAA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 20 2452
665054 33938 33955 CTGGCACAACAGGCATTG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 25 2453
621041 35721 35738 TTGCCATCTTGGACAGGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 70 896
665055 35746 35763 GTGGTACAGAGGCTGTGT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 47 2454
665056 35771 35788 TTGCAGATTCTGAATACC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 78 2455
665057 64499 64516 TATGATTCCCAGGAGTCT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 0 2456
621181 64543 64560 GTAGGTGTCATCATCATC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 77 1113
665058 64568 64585 GTGACCCTTCAGGGCAAT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 35 2457
665059 64593 64610 ATGCAGGTGCCTTGCAGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 36 2458
623965 73880 73897 TGATCTTCCATCACTTCG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 48 2278
665060 77364 77381 CCTGCTGCCAACAGTAGA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 51 2459
665061 77389 77406 CCCTCACGGGCTGTTGTG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 20 2460
621236 77414 77431 TCATCTGTGAAGCGGACG 73377 73394 sooosssssssssooss 5-8-5 79 706
665062 77439 77456 ACGGTCTGAGCATGAGGC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 77 2461
665063 77464 77481 AGCCATGGACCTGCTCTG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 48 2462
665064 77731 77748 GACAGTATACCCCACATC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 48 2463
621238 77781 77798 GTTATTTTGGAACAGTTT 73744 73761 sooosssssssssooss 5-8-5 89 708
665065 78142 78159 AAGAGTGGTAAAACCTAC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 51 2464
665066 80259 80276 GCTCACCAGCAGGAACTT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 56 2465
665067 80284 80301 AAGGGCCCAGTGTAGCAC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 66 2466
621251 80309 80326 AGTCATTATCATGTCACC 76272 76289 sooosssssssssooss 5-8-5 73 721
665068 80334 80351 CCAATAAGTGGCAGTGAT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 49 2467
665069 80359 80376 ACCATGCCTGGCAGATGA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 66 2468
665070 80799 80816 CTTAGTCATCTTCCCTCA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 64 2469
665071 80824 80841 ATTTCTGAATTCTTTGCC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 69 2470
621254 80849 80866 GGTAACATGTAAAGCTTC 76812 76829 sooosssssssssooss 5-8-5 76 724
665072 82508 82525 CTTACACTCTGGAAGGTT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 74 2471
665073 82533 82550 TATCCAGGGCTGAGCAGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 38 2472
621263 82558 82575 ATGGGCTTATCAATGCAT 78521 78538 sooosssssssssooss 5-8-5 80 733
665074 82583 82600 GGAGTCAATCTGCCCTGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 54 2473
665075 82608 82625 CTTCCCTGTGGCACTTTG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 29 2474
665076 89600 89617 ATGCCTCACTCAACAAGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 26 2475
665077 89625 89642 CTCCACTTTGGGACCAGG n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 87 2476
621302 89650 89667 GCTATGACCTAGTAGGAA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 68 772
665078 89675 89692 GGCACAGCACCCACATGC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 66 2477
665079 89700 89717 GGTGATAAAAGTTCACTA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 63 2531
620887 98891 98908 GTTTTCAAACACACCTTC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 91 665
98928 98945
664526 135842 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2822 sooosssssssssooss 5-8-5 55 2439
622116 135843 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2823 sooosssssssssooss 5-8-5 63 2045
664527 135844 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2824 sooosssssssssooss 5-8-5 40 2478
664528 135845 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2825 sooosssssssssooss 5-8-5 61 2479
622117 135846 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2826 sooosssssssssooss 5-8-5 55 2046
664529 135847 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2827 sooosssssssssooss 5-8-5 25 2480
664530 135848 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2828 sooosssssssssooss 5-8-5 38 2481
622118 135849 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2829 sooosssssssssooss 5-8-5 63 2047
664531 135850 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2830 sooosssssssssooss 5-8-5 66 2482
664532 135851 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2831 sooosssssssssooss 5-8-5 73 2483
622119 135852 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2832 sooosssssssssooss 5-8-5 66 2048
664533 135853 135870 CACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2833 sooosssssssssooss 5-8-5 72 2370
664534 135854 135871 TCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2834 sooosssssssssooss 5-8-5 61 2372
622120 135855 135872 ATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2835 sooosssssssssooss 5-8-5 47 1668
664535 135856 135873 CATCACTGATTTTGAAGT 2819 2836 sooosssssssssooss 5-8-5 59 2377
664536 135857 135874 CCATCACTGATTTTGAAG 2820 2837 sooosssssssssooss 5-8-5 34 2380
622121 135858 135875 CCCATCACTGATTTTGAA 2821 2838 sooosssssssssooss 5-8-5 49 1669
664537 135859 135876 TCCCATCACTGATTTTGA 2822 2839 sooosssssssssooss 5-8-5 61 2385
664538 135860 135877 CTCCCATCACTGATTTTG 2823 2840 sooosssssssssooss 5-8-5 76 2388
622122 135861 135878 ACTCCCATCACTGATTTT 2824 2841 sooosssssssssooss 5-8-5 38 1670
664539 135862 135879 TACTCCCATCACTGATTT 2825 2842 sooosssssssssooss 5-8-5 57 2393
664540 135863 135880 TTACTCCCATCACTGATT 2826 2843 sooosssssssssooss 5-8-5 32 2396
622123 135864 135881 CTTACTCCCATCACTGAT 2827 2844 sooosssssssssooss 5-8-5 33 1671
664541 135865 135882 TCTTACTCCCATCACTGA 2828 2845 sooosssssssssooss 5-8-5 50 2401
664542 135866 135883 CTCTTACTCCCATCACTG 2829 2846 sooosssssssssooss 5-8-5 58 2404
622124 135867 135884 GCTCTTACTCCCATCACT 2830 2847 sooosssssssssooss 5-8-5 64 1672
623993 135868 135885 TGCTCTTACTCCCATCAC n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 65 2306
623994 135869 135886 TTGCTCTTACTCCCATCA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 63 2307
622125 135870 135887 TTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2850 sooosssssssssooss 5-8-5 75 1673
623995 135871 135888 ATTTGCTCTTACTCCCAT n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 60 2308
623996 135872 135889 AATTTGCTCTTACTCCCA n/a n/a sooosssssssssooss 5-8-5 72 2309
表 60
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 鍵聯化學 基序 抑制% SEQ ID NO
665043 73879 73897 TGATCTTCCATCACTTCGA 345 364 sooossssssssssooss 5-9-5 67 2484
665044 98890 98908 GTTTTCAAACACACCTTCA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 90 2485
98927 98945
665081 120039 120057 TTTTCTTACCACCCTAACA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 28 2486
665082 120041 120059 CGTTTTCTTACCACCCTAA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 86 2487
665083 120045 120063 AAACCGTTTTCTTACCACC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 86 2488
665084 120047 120065 AAAAACCGTTTTCTTACCA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 65 2489
665085 120060 120078 AGCTCATCAAAGCAAAAAC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 65 2490
665086 120110 120128 TCAAAAGACTATGTATTTT n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 54 2491
665087 120389 120407 TGTAAATAATTGCCAAGTG n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 61 2492
665088 120439 120457 TAAGCCACCATGCCTGTAA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 61 2493
665089 121711 121729 TGGACCCGCCTACTTGCTC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 85 2494
665090 121736 121754 TTTCGATGAGTGACATGCG n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 50 2495
665091 121761 121779 TGCTTGCTCGCAAGGACGC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 80 2496
665092 121765 121783 CGCCTGCTTGCTCGCAAGG n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 82 2497
665093 121767 121785 CCCGCCTGCTTGCTCGCAA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 92 2498
665094 121769 121787 GACCCGCCTGCTTGCTCGC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 91 2499
665095 121771 121789 TGGACCCGCCTGCTTGCTC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 83 2500
665096 121773 121791 CCTGGACCCGCCTGCTTGC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 88 2501
665097 121775 121793 ACCCTGGACCCGCCTGCTT n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 60 2502
665098 121786 121804 AGTGACACGCCACCCTGGA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 62 2503
665099 121811 121829 CCTTTGGTAGCCAGAAAAA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 53 2504
665100 121817 121835 TCTGCACCTTTGGTAGCCA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 84 2505
665101 121938 121956 ACAGCACGGCGCATGGGAC n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 54 2506
665102 121940 121958 CCACAGCACGGCGCATGGG n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 84 2507
665103 121942 121960 AGCCACAGCACGGCGCATG n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 85 2508
664714 135820 135838 TGACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2801 sooossssssssssooss 5-9-5 54 2332
664715 135821 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2802 sooossssssssssooss 5-9-5 65 2335
664716 135822 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2803 sooossssssssssooss 5-9-5 79 2337
664717 135823 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2804 sooossssssssssooss 5-9-5 70 2340
664718 135824 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2805 sooossssssssssooss 5-9-5 89 2343
664719 135825 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2806 sooossssssssssooss 5-9-5 84 2345
664720 135826 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2807 sooossssssssssooss 5-9-5 71 2348
664721 135827 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2808 sooossssssssssooss 5-9-5 81 2351
664722 135828 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2809 sooossssssssssooss 5-9-5 68 2353
664723 135829 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2810 sooossssssssssooss 5-9-5 51 2356
664724 135830 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2811 sooossssssssssooss 5-9-5 47 2359
664725 135831 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2812 sooossssssssssooss 5-9-5 69 2361
664726 135832 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2813 sooossssssssssooss 5-9-5 76 2364
664727 135833 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2814 sooossssssssssooss 5-9-5 64 2367
664728 135834 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2815 sooossssssssssooss 5-9-5 78 2369
664729 135835 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2816 sooossssssssssooss 5-9-5 74 2421
664730 135836 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2817 sooossssssssssooss 5-9-5 76 2424
664731 135837 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2818 sooossssssssssooss 5-9-5 75 2426
664732 135838 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2819 sooossssssssssooss 5-9-5 80 2429
664733 135839 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2820 sooossssssssssooss 5-9-5 70 2432
664734 135840 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2821 sooossssssssssooss 5-9-5 59 2434
664735 135841 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2822 sooossssssssssooss 5-9-5 58 2437
664736 135842 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2823 sooossssssssssooss 5-9-5 76 2440
664737 135843 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2824 sooossssssssssooss 5-9-5 46 2442
664738 135844 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2825 sooossssssssssooss 5-9-5 46 2550
664739 135845 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2826 sooossssssssssooss 5-9-5 56 2551
664740 135846 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2827 sooossssssssssooss 5-9-5 44 2552
664741 135847 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2828 sooossssssssssooss 5-9-5 61 2553
664742 135848 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGCC 2811 2829 sooossssssssssooss 5-9-5 59 2554
664743 135849 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2830 sooossssssssssooss 5-9-5 64 2555
664744 135850 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2831 sooossssssssssooss 5-9-5 67 2556
664745 135851 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2832 sooossssssssssooss 5-9-5 73 2557
664746 135852 135870 CACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2833 sooossssssssssooss 5-9-5 86 2558
664747 135853 135871 TCACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2834 sooossssssssssooss 5-9-5 76 2371
664748 135854 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2835 sooossssssssssooss 5-9-5 74 2373
664749 135855 135873 CATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2836 sooossssssssssooss 5-9-5 50 2375
664750 135856 135874 CCATCACTGATTTTGAAGT 2819 2837 sooossssssssssooss 5-9-5 57 2378
664751 135857 135875 CCCATCACTGATTTTGAAG 2820 2838 sooossssssssssooss 5-9-5 64 2381
664752 135858 135876 TCCCATCACTGATTTTGAA 2821 2839 sooossssssssssooss 5-9-5 59 2383
664753 135859 135877 CTCCCATCACTGATTTTGA 2822 2840 sooossssssssssooss 5-9-5 73 2386
664754 135860 135878 ACTCCCATCACTGATTTTG 2823 2841 sooossssssssssooss 5-9-5 75 2389
664755 135861 135879 TACTCCCATCACTGATTTT 2824 2842 sooossssssssssooss 5-9-5 40 2391
664756 135862 135880 TTACTCCCATCACTGATTT 2825 2843 sooossssssssssooss 5-9-5 43 2394
664757 135863 135881 CTTACTCCCATCACTGATT 2826 2844 sooossssssssssooss 5-9-5 70 2397
664758 135864 135882 TCTTACTCCCATCACTGAT 2827 2845 sooossssssssssooss 5-9-5 61 2399
664759 135865 135883 CTCTTACTCCCATCACTGA 2828 2846 sooossssssssssooss 5-9-5 68 2402
664760 135866 135884 GCTCTTACTCCCATCACTG 2829 2847 sooossssssssssooss 5-9-5 82 2405
664761 135867 135885 TGCTCTTACTCCCATCACT 2830 2848 sooossssssssssooss 5-9-5 76 2407
664762 135868 135886 TTGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2849 sooossssssssssooss 5-9-5 77 2409
664763 135869 135887 TTTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2850 sooossssssssssooss 5-9-5 83 2411
664764 135870 135888 ATTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2851 sooossssssssssooss 5-9-5 82 2413
664765 135871 135889 AATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2852 sooossssssssssooss 5-9-5 77 2415
664766 135872 135890 AAATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2853 sooossssssssssooss 5-9-5 69 2417
表 61
ISIS編號 SEQ ID NO: 1起始位點 SEQ ID NO: 1終止位點 序列 SEQ ID NO: 2起始位點 SEQ ID NO: 2終止位點 鍵聯化學 基序 抑制% SEQ ID NO
665041 73879 73898 GTGATCTTCCATCACTTCGA 345 364 sooosssssssssssooss 5-10-5 86 25
665044 98890 98908 GTTTTCAAACACACCTTCA n/a n/a sooossssssssssooss 5-9-5 90 2485
98927 98945
665201 102119 102138 GGTTTGTTTTTTAAACAATT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 57 2509
665202 102144 102163 GAACCCAATGAGAGTAGCAA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 86 2510
665203 102169 102188 TTGCCAAAATCAGGAATGGG n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 87 2511
665204 102194 102213 TCAGGGCAATCTGGAAGCAT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 79 2512
665205 102659 102678 ACTCTCCACTCCATGTCAAT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 26 2513
665206 102684 102703 CAGAGCTCACAGCAATGATC n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 78 2514
665207 102709 102728 TCAGCATGAGTTGTGCCAAG n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 91 2515
665208 102734 102753 CCAGAGGAACTGTGTGCATT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 79 2516
665209 102759 102778 CCAAGTTCCCTGAGGACATT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 13 2517
665210 112934 112953 GTTGTGTTTTCTGGTTTATT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 96 2518
665211 112959 112978 TTTTTTTTTAAGTTAGGAGT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 20 2519
665212 112984 113003 TTTTACTGGTTGTGTTTTCT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 90 2520
665213 113009 113028 CAGCTCTTAATGCTGTTATA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 90 2521
665214 113498 113517 TTCAGCTCCTGCACCCAGCA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 54 2522
665215 113548 113567 TTTTGCTTTTGCTCTGAAGA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 57 2523
665216 115105 115124 TTGCTATTAAATATAATGTA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 35 2524
665217 115130 115149 GCTTTTTAAAGTGACAACTG n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 78 2525
665218 115155 115174 TTCCACATAAATGTTCTACA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 93 2526
665219 115205 115224 CCCTGATTGAGGAGAGGCAA n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 77 2527
665220 116595 116614 ATGTTTTTTTCTGGCCGGGC n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 85 2528
665221 116620 116639 TTCAGTATCTGCCACATACT n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 64 2529
665222 116645 116664 TGAATCAAAGGACATTAAGC n/a n/a sooosssssssssssooss 5-10-5 69 2530
664661 135820 135839 GTGACAAAAGCAGGTTAAGT 2783 2802 sooosssssssssssooss 5-10-5 78 2333
664662 135821 135840 AGTGACAAAAGCAGGTTAAG 2784 2803 sooosssssssssssooss 5-10-5 18 2336
664663 135822 135841 GAGTGACAAAAGCAGGTTAA 2785 2804 sooosssssssssssooss 5-10-5 79 2338
664664 135823 135842 CGAGTGACAAAAGCAGGTTA 2786 2805 sooosssssssssssooss 5-10-5 66 2341
664665 135824 135843 CCGAGTGACAAAAGCAGGTT 2787 2806 sooosssssssssssooss 5-10-5 94 2344
664666 135825 135844 GCCGAGTGACAAAAGCAGGT 2788 2807 sooosssssssssssooss 5-10-5 89 2346
664667 135826 135845 AGCCGAGTGACAAAAGCAGG 2789 2808 sooosssssssssssooss 5-10-5 29 2349
664668 135827 135846 AAGCCGAGTGACAAAAGCAG 2790 2809 sooosssssssssssooss 5-10-5 72 2352
664669 135828 135847 AAAGCCGAGTGACAAAAGCA 2791 2810 sooosssssssssssooss 5-10-5 53 2354
664670 135829 135848 CAAAGCCGAGTGACAAAAGC 2792 2811 sooosssssssssssooss 5-10-5 55 2357
664671 135830 135849 CCAAAGCCGAGTGACAAAAG 2793 2812 sooosssssssssssooss 5-10-5 58 2360
664672 135831 135850 GCCAAAGCCGAGTGACAAAA 2794 2813 sooosssssssssssooss 5-10-5 80 2362
664673 135832 135851 AGCCAAAGCCGAGTGACAAA 2795 2814 sooosssssssssssooss 5-10-5 52 2365
664674 135833 135852 GAGCCAAAGCCGAGTGACAA 2796 2815 sooosssssssssssooss 5-10-5 71 2368
664675 135834 135853 CGAGCCAAAGCCGAGTGACA 2797 2816 sooosssssssssssooss 5-10-5 76 2419
664676 135835 135854 CCGAGCCAAAGCCGAGTGAC 2798 2817 sooosssssssssssooss 5-10-5 78 2422
664677 135836 135855 CCCGAGCCAAAGCCGAGTGA 2799 2818 sooosssssssssssooss 5-10-5 77 2425
664678 135837 135856 TCCCGAGCCAAAGCCGAGTG 2800 2819 sooosssssssssssooss 5-10-5 73 2427
664679 135838 135857 GTCCCGAGCCAAAGCCGAGT 2801 2820 sooosssssssssssooss 5-10-5 73 2430
664680 135839 135858 AGTCCCGAGCCAAAGCCGAG 2802 2821 sooosssssssssssooss 5-10-5 20 2433
664681 135840 135859 AAGTCCCGAGCCAAAGCCGA 2803 2822 sooosssssssssssooss 5-10-5 64 2435
664682 135841 135860 GAAGTCCCGAGCCAAAGCCG 2804 2823 sooosssssssssssooss 5-10-5 60 2438
664683 135842 135861 TGAAGTCCCGAGCCAAAGCC 2805 2824 sooosssssssssssooss 5-10-5 64 2441
664684 135843 135862 TTGAAGTCCCGAGCCAAAGC 2806 2825 sooosssssssssssooss 5-10-5 52 2443
664685 135844 135863 TTTGAAGTCCCGAGCCAAAG 2807 2826 sooosssssssssssooss 5-10-5 45 2559
664686 135845 135864 TTTTGAAGTCCCGAGCCAAA 2808 2827 sooosssssssssssooss 5-10-5 56 2560
664687 135846 135865 ATTTTGAAGTCCCGAGCCAA 2809 2828 sooosssssssssssooss 5-10-5 67 2561
664688 135847 135866 GATTTTGAAGTCCCGAGCCA 2810 2829 sooosssssssssssooss 5-10-5 73 2562
664689 135848 135867 TGATTTTGAAGTCCCGAGCC 1644 1663 sooosssssssssssooss 5-10-5 67 56
664690 135849 135868 CTGATTTTGAAGTCCCGAGC 2812 2831 sooosssssssssssooss 5-10-5 73 464
664691 135850 135869 ACTGATTTTGAAGTCCCGAG 2813 2832 sooosssssssssssooss 5-10-5 85 2563
664692 135851 135870 CACTGATTTTGAAGTCCCGA 2814 2833 sooosssssssssssooss 5-10-5 89 2564
664693 135852 135871 TCACTGATTTTGAAGTCCCG 2815 2834 sooosssssssssssooss 5-10-5 75 2565
424880 135853 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCCC 2816 2835 sssssssssssssssssss 5-10-5 62 57
664694 135853 135872 ATCACTGATTTTGAAGTCCC 1649 1668 sooosssssssssssooss 5-10-5 85 57
664695 135854 135873 CATCACTGATTTTGAAGTCC 2817 2836 sooosssssssssssooss 5-10-5 83 2374
664696 135855 135874 CCATCACTGATTTTGAAGTC 2818 2837 sooosssssssssssooss 5-10-5 66 2376
664697 135856 135875 CCCATCACTGATTTTGAAGT 2819 2838 sooosssssssssssooss 5-10-5 58 2379
664698 135857 135876 TCCCATCACTGATTTTGAAG 2820 2839 sooosssssssssssooss 5-10-5 71 2382
664699 135858 135877 CTCCCATCACTGATTTTGAA 2821 2840 sooosssssssssssooss 5-10-5 32 2384
664700 135859 135878 ACTCCCATCACTGATTTTGA 2822 2841 sooosssssssssssooss 5-10-5 71 2387
664701 135860 135879 TACTCCCATCACTGATTTTG 2823 2842 sooosssssssssssooss 5-10-5 75 2390
664702 135861 135880 TTACTCCCATCACTGATTTT 2824 2843 sooosssssssssssooss 5-10-5 46 2392
664703 135862 135881 CTTACTCCCATCACTGATTT 2825 2844 sooosssssssssssooss 5-10-5 22 2395
664704 135863 135882 TCTTACTCCCATCACTGATT 2826 2845 sooosssssssssssooss 5-10-5 72 2398
664705 135864 135883 CTCTTACTCCCATCACTGAT 2827 2846 sooosssssssssssooss 5-10-5 70 2400
664706 135865 135884 GCTCTTACTCCCATCACTGA 2828 2847 sooosssssssssssooss 5-10-5 77 2403
664707 135866 135885 TGCTCTTACTCCCATCACTG 2829 2848 sooosssssssssssooss 5-10-5 88 2406
664708 135867 135886 TTGCTCTTACTCCCATCACT 2830 2849 sooosssssssssssooss 5-10-5 86 2408
664709 135868 135887 TTTGCTCTTACTCCCATCAC 2831 2850 sooosssssssssssooss 5-10-5 16 2410
664710 135869 135888 ATTTGCTCTTACTCCCATCA 2832 2851 sooosssssssssssooss 5-10-5 80 2412
664711 135870 135889 AATTTGCTCTTACTCCCATC 2833 2852 sooosssssssssssooss 5-10-5 65 2414
664712 135871 135890 AAATTTGCTCTTACTCCCAT 2834 2853 sooosssssssssssooss 5-10-5 60 2416
664713 135872 135891 GAAATTTGCTCTTACTCCCA 2835 2854 sooosssssssssssooss 5-10-5 85 2418
實例 17 ： SH-SY5Y 細胞中之人類 τ 蛋白之劑量依賴性反義抑制
選擇來自上述研究之展現顯著活體外抑制τ蛋白mRNA之間隔體且在各種劑量下於SH-SY5Y細胞中加以測試。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下顯示之各別表中。將細胞在每孔20,000個細胞之密度下塗鋪且使用電穿孔，用如下表中指定之0.247 μM、0.741 μM、2.22 μM、6.67 μM及20.00 μM濃度之反義寡核苷酸轉染。在約16小時之處理時期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測τ蛋白mRNA含量。人類引子探針組RTS3104用於量測mRNA含量。根據如藉由RIBOGREEN® 量測之總RNA含量調整τ蛋白mRNA含量。結果呈現為相對於未處理對照細胞之τ蛋白抑制百分比。在反義寡核苷酸處理之細胞中，τ蛋白mRNA含量以劑量依賴性方式顯著降低。表 62
ISIS編號 0.247 µM 0.741 µM 2.22 µM 6.67 µM 20.00 µM IC50 (µM)
620887 18 39 71 88 95 1.2
664662 5 16 34 59 68 6.4
664665 16 41 69 89 96 1.2
664667 5 20 39 78 90 2.9
664680 7 11 21 56 81 5.9
664699 0 1 28 59 85 5.7
664709 8 16 48 66 89 3.1
665044 15 33 59 84 94 1.6
665205 0 7 35 51 86 5.3
665207 22 36 57 82 93 1.4
665210 15 47 74 94 97 1.0
665212 6 22 56 82 95 2.1
665213 0 18 57 78 93 2.5
665217 10 28 63 86 95 1.7
665218 10 31 64 85 93 1.7
表 63
ISIS編號 0.247 µM 0.741 µM 2.22 µM 6.67 µM 20.00 µM IC50 (µM)
664718 26 34 60 88 86 1.3
664745 34 39 67 87 95 0.9
664746 15 37 60 87 92 1.5
664760 32 50 75 89 97 0.7
665044 21 44 75 92 97 0.9
665082 5 27 67 87 96 1.7
665083 17 34 67 85 97 1.4
665089 9 26 53 84 94 2.0
665093 11 57 81 93 95 0.9
665094 25 53 76 91 93 0.7
665095 20 33 63 89 95 1.4
665096 5 37 57 86 95 1.8
665102 8 36 61 90 96 1.6
665103 6 24 59 83 92 2.1
表 64
ISIS編號 0.247 µM 0.741 µM 2.22 µM 6.67 µM 20.00 µM IC50 (µM)
620887 26 45 72 89 96 1.2
621013 26 49 82 93 97 0.7
621031 25 41 66 84 92 1.1
621041 26 55 70 89 92 0.7
621238 23 41 59 85 95 1.2
621251 33 56 74 88 92 0.5
664514 11 36 68 79 91 1.6
664516 16 36 64 82 94 1.5
664534 18 35 48 76 91 1.9
664775 24 30 59 79 92 1.6
664788 11 21 26 55 73 6.2
664799 26 37 63 79 90 1.3
664800 15 0 61 75 90 2.7
665047 43 65 82 95 98 0.2
665077 19 44 63 85 96 1.2
<110> 美商百健MA公司(BIOGEN MA INC.)
<120> 用於調節TAU表現之組合物
<150> 61/856,551
<151> 2013-07-19
<150> 61/879,621
<151> 2013-09-18
<150> 61/885,371
<151> 2013-10-01
<150> 62/014,486
<151> 2014-06-19
<160> 2584
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 141001
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 109127080-A0305-02-0203-293
Figure 109127080-A0305-02-0204-1
Figure 109127080-A0305-02-0205-2
Figure 109127080-A0305-02-0206-3
Figure 109127080-A0305-02-0207-4
Figure 109127080-A0305-02-0208-5
Figure 109127080-A0305-02-0209-7
Figure 109127080-A0305-02-0210-10
Figure 109127080-A0305-02-0211-11
Figure 109127080-A0305-02-0212-12
Figure 109127080-A0305-02-0213-13
Figure 109127080-A0305-02-0214-14
Figure 109127080-A0305-02-0215-15
Figure 109127080-A0305-02-0216-16
Figure 109127080-A0305-02-0217-17
Figure 109127080-A0305-02-0218-18
Figure 109127080-A0305-02-0219-19
Figure 109127080-A0305-02-0220-20
Figure 109127080-A0305-02-0221-21
Figure 109127080-A0305-02-0222-22
Figure 109127080-A0305-02-0223-23
Figure 109127080-A0305-02-0224-24
Figure 109127080-A0305-02-0225-25
Figure 109127080-A0305-02-0226-26
Figure 109127080-A0305-02-0227-27
Figure 109127080-A0305-02-0228-28
Figure 109127080-A0305-02-0229-29
Figure 109127080-A0305-02-0230-30
Figure 109127080-A0305-02-0231-31
Figure 109127080-A0305-02-0232-32
Figure 109127080-A0305-02-0233-33
Figure 109127080-A0305-02-0234-34
Figure 109127080-A0305-02-0235-35
Figure 109127080-A0305-02-0236-36
Figure 109127080-A0305-02-0237-37
Figure 109127080-A0305-02-0238-38
Figure 109127080-A0305-02-0239-39
Figure 109127080-A0305-02-0240-40
Figure 109127080-A0305-02-0241-41
Figure 109127080-A0305-02-0242-42
Figure 109127080-A0305-02-0243-43
Figure 109127080-A0305-02-0244-44
Figure 109127080-A0305-02-0245-45
Figure 109127080-A0305-02-0246-46
Figure 109127080-A0305-02-0247-47
Figure 109127080-A0305-02-0248-48
Figure 109127080-A0305-02-0249-49
Figure 109127080-A0305-02-0250-50
Figure 109127080-A0305-02-0251-51
Figure 109127080-A0305-02-0252-52
Figure 109127080-A0305-02-0253-53
Figure 109127080-A0305-02-0254-54
Figure 109127080-A0305-02-0255-55
Figure 109127080-A0305-02-0256-56
Figure 109127080-A0305-02-0257-57
Figure 109127080-A0305-02-0258-58
Figure 109127080-A0305-02-0259-59
Figure 109127080-A0305-02-0260-60
Figure 109127080-A0305-02-0261-61
Figure 109127080-A0305-02-0262-62
Figure 109127080-A0305-02-0263-63
Figure 109127080-A0305-02-0264-64
Figure 109127080-A0305-02-0265-65
Figure 109127080-A0305-02-0266-66
Figure 109127080-A0305-02-0267-67
Figure 109127080-A0305-02-0268-68
Figure 109127080-A0305-02-0269-69
Figure 109127080-A0305-02-0270-70
Figure 109127080-A0305-02-0271-71
Figure 109127080-A0305-02-0272-72
Figure 109127080-A0305-02-0273-73
Figure 109127080-A0305-02-0274-74
Figure 109127080-A0305-02-0275-75
Figure 109127080-A0305-02-0276-76
Figure 109127080-A0305-02-0277-77
Figure 109127080-A0305-02-0278-78
Figure 109127080-A0305-02-0279-79
Figure 109127080-A0305-02-0280-80
Figure 109127080-A0305-02-0281-81
Figure 109127080-A0305-02-0282-82
Figure 109127080-A0305-02-0283-83
Figure 109127080-A0305-02-0284-84
Figure 109127080-A0305-02-0285-85
Figure 109127080-A0305-02-0286-86
Figure 109127080-A0305-02-0287-87
Figure 109127080-A0305-02-0288-88
Figure 109127080-A0305-02-0289-89
Figure 109127080-A0305-02-0290-90
Figure 109127080-A0305-02-0291-91
Figure 109127080-A0305-02-0292-92
Figure 109127080-A0305-02-0293-93
Figure 109127080-A0305-02-0294-94
Figure 109127080-A0305-02-0295-95
Figure 109127080-A0305-02-0296-96
Figure 109127080-A0305-02-0297-97
Figure 109127080-A0305-02-0298-98
Figure 109127080-A0305-02-0299-99
Figure 109127080-A0305-02-0300-3310
Figure 109127080-A0305-02-0301-100
Figure 109127080-A0305-02-0302-101
Figure 109127080-A0305-02-0303-102
Figure 109127080-A0305-02-0304-103
Figure 109127080-A0305-02-0305-104
Figure 109127080-A0305-02-0306-105
Figure 109127080-A0305-02-0307-106
Figure 109127080-A0305-02-0308-107
Figure 109127080-A0305-02-0309-108
Figure 109127080-A0305-02-0310-297
<210> 2
<211> 6816
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (323)..(2653)
<400> 2
Figure 109127080-A0305-02-0310-296
Figure 109127080-A0305-02-0311-298
Figure 109127080-A0305-02-0312-114
Figure 109127080-A0305-02-0313-115
Figure 109127080-A0305-02-0314-116
Figure 109127080-A0305-02-0315-117
Figure 109127080-A0305-02-0316-118
Figure 109127080-A0305-02-0317-119
Figure 109127080-A0305-02-0318-299
<210> 3
<211> 5544
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (323)..(1381)
<400> 3
Figure 109127080-A0305-02-0318-302
Figure 109127080-A0305-02-0319-120
Figure 109127080-A0305-02-0320-121
Figure 109127080-A0305-02-0321-122
Figure 109127080-A0305-02-0322-123
Figure 109127080-A0305-02-0323-124
Figure 109127080-A0305-02-0324-125
<210> 4
<211> 137001
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
Figure 109127080-A0305-02-0324-303
Figure 109127080-A0305-02-0325-304
Figure 109127080-A0305-02-0326-305
Figure 109127080-A0305-02-0327-306
Figure 109127080-A0305-02-0328-307
Figure 109127080-A0305-02-0329-309
Figure 109127080-A0305-02-0330-131
Figure 109127080-A0305-02-0331-132
Figure 109127080-A0305-02-0332-133
Figure 109127080-A0305-02-0333-134
Figure 109127080-A0305-02-0334-135
Figure 109127080-A0305-02-0335-136
Figure 109127080-A0305-02-0336-137
Figure 109127080-A0305-02-0337-138
Figure 109127080-A0305-02-0338-139
Figure 109127080-A0305-02-0339-140
Figure 109127080-A0305-02-0340-141
Figure 109127080-A0305-02-0341-142
Figure 109127080-A0305-02-0342-143
Figure 109127080-A0305-02-0343-144
Figure 109127080-A0305-02-0344-145
Figure 109127080-A0305-02-0345-146
Figure 109127080-A0305-02-0346-147
Figure 109127080-A0305-02-0347-148
Figure 109127080-A0305-02-0348-149
Figure 109127080-A0305-02-0349-150
Figure 109127080-A0305-02-0350-151
Figure 109127080-A0305-02-0351-152
Figure 109127080-A0305-02-0352-153
Figure 109127080-A0305-02-0353-154
Figure 109127080-A0305-02-0354-155
Figure 109127080-A0305-02-0355-156
Figure 109127080-A0305-02-0356-157
Figure 109127080-A0305-02-0357-158
Figure 109127080-A0305-02-0358-159
Figure 109127080-A0305-02-0359-160
Figure 109127080-A0305-02-0360-161
Figure 109127080-A0305-02-0361-162
Figure 109127080-A0305-02-0362-163
Figure 109127080-A0305-02-0363-164
Figure 109127080-A0305-02-0364-165
Figure 109127080-A0305-02-0365-166
Figure 109127080-A0305-02-0366-167
Figure 109127080-A0305-02-0367-168
Figure 109127080-A0305-02-0368-169
Figure 109127080-A0305-02-0369-170
Figure 109127080-A0305-02-0370-171
Figure 109127080-A0305-02-0371-172
Figure 109127080-A0305-02-0372-173
Figure 109127080-A0305-02-0373-174
Figure 109127080-A0305-02-0374-175
Figure 109127080-A0305-02-0375-176
Figure 109127080-A0305-02-0376-177
Figure 109127080-A0305-02-0377-178
Figure 109127080-A0305-02-0378-179
Figure 109127080-A0305-02-0379-180
Figure 109127080-A0305-02-0380-181
Figure 109127080-A0305-02-0381-182
Figure 109127080-A0305-02-0382-183
Figure 109127080-A0305-02-0383-184
Figure 109127080-A0305-02-0384-185
Figure 109127080-A0305-02-0385-186
Figure 109127080-A0305-02-0386-187
Figure 109127080-A0305-02-0387-188
Figure 109127080-A0305-02-0388-189
Figure 109127080-A0305-02-0389-190
Figure 109127080-A0305-02-0390-191
Figure 109127080-A0305-02-0391-192
Figure 109127080-A0305-02-0392-193
Figure 109127080-A0305-02-0393-245
Figure 109127080-A0305-02-0394-246
Figure 109127080-A0305-02-0395-247
Figure 109127080-A0305-02-0396-248
Figure 109127080-A0305-02-0397-249
Figure 109127080-A0305-02-0398-250
Figure 109127080-A0305-02-0399-251
Figure 109127080-A0305-02-0400-252
Figure 109127080-A0305-02-0401-253
Figure 109127080-A0305-02-0402-254
Figure 109127080-A0305-02-0403-255
Figure 109127080-A0305-02-0404-256
Figure 109127080-A0305-02-0405-257
Figure 109127080-A0305-02-0406-258
Figure 109127080-A0305-02-0407-259
Figure 109127080-A0305-02-0408-260
Figure 109127080-A0305-02-0409-261
Figure 109127080-A0305-02-0410-262
Figure 109127080-A0305-02-0411-263
Figure 109127080-A0305-02-0412-264
Figure 109127080-A0305-02-0413-265
Figure 109127080-A0305-02-0414-266
Figure 109127080-A0305-02-0415-267
Figure 109127080-A0305-02-0416-268
Figure 109127080-A0305-02-0417-269
Figure 109127080-A0305-02-0418-270
Figure 109127080-A0305-02-0419-271
Figure 109127080-A0305-02-0420-272
Figure 109127080-A0305-02-0421-273
Figure 109127080-A0305-02-0422-274
Figure 109127080-A0305-02-0423-275
Figure 109127080-A0305-02-0424-276
Figure 109127080-A0305-02-0425-277
Figure 109127080-A0305-02-0426-278
Figure 109127080-A0305-02-0427-279
Figure 109127080-A0305-02-0428-3311
<210> 5
<211> 594
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (375)..(377)
<400> 5
Figure 109127080-A0305-02-0428-3313
Figure 109127080-A0305-02-0429-3314
<210> 6
<211> 5631
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (323)..(1468)
<400> 6
Figure 109127080-A0305-02-0429-3318
Figure 109127080-A0305-02-0430-280
Figure 109127080-A0305-02-0431-281
Figure 109127080-A0305-02-0432-282
Figure 109127080-A0305-02-0433-283
Figure 109127080-A0305-02-0434-3319
<210> 7
<211> 6762
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (323)..(2599)
<400> 7
Figure 109127080-A0305-02-0435-3321
Figure 109127080-A0305-02-0436-285
Figure 109127080-A0305-02-0437-286
Figure 109127080-A0305-02-0438-287
Figure 109127080-A0305-02-0439-288
Figure 109127080-A0305-02-0440-289
Figure 109127080-A0305-02-0441-290
Figure 109127080-A0305-02-0442-291
Figure 109127080-A0305-02-0443-310
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 10
Figure 109127080-A0305-02-0443-311
<210> 11
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 11
Figure 109127080-A0305-02-0443-312
<210> 12
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 12
Figure 109127080-A0305-02-0444-314
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 20
Figure 109127080-A0305-02-0445-315
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 21
Figure 109127080-A0305-02-0445-316
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 22
Figure 109127080-A0305-02-0445-317
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 23
Figure 109127080-A0305-02-0445-318
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 24
Figure 109127080-A0305-02-0446-319
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
Figure 109127080-A0305-02-0446-320
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
Figure 109127080-A0305-02-0446-321
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
Figure 109127080-A0305-02-0447-322
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
Figure 109127080-A0305-02-0447-323
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
Figure 109127080-A0305-02-0447-325
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
Figure 109127080-A0305-02-0447-326
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
Figure 109127080-A0305-02-0448-327
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
Figure 109127080-A0305-02-0448-329
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
Figure 109127080-A0305-02-0448-330
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
Figure 109127080-A0305-02-0448-331
<210> 35
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
Figure 109127080-A0305-02-0449-332
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
Figure 109127080-A0305-02-0449-333
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
Figure 109127080-A0305-02-0449-334
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
Figure 109127080-A0305-02-0450-335
<210> 39
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
Figure 109127080-A0305-02-0450-336
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
Figure 109127080-A0305-02-0450-337
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
Figure 109127080-A0305-02-0450-338
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
Figure 109127080-A0305-02-0451-339
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
Figure 109127080-A0305-02-0451-340
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
Figure 109127080-A0305-02-0451-341
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
Figure 109127080-A0305-02-0451-342
<210> 46
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 46
Figure 109127080-A0305-02-0452-343
<210> 47
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
Figure 109127080-A0305-02-0452-344
<210> 48
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
Figure 109127080-A0305-02-0452-345
<210> 49
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
Figure 109127080-A0305-02-0453-347
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
Figure 109127080-A0305-02-0453-348
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
Figure 109127080-A0305-02-0453-349
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
Figure 109127080-A0305-02-0453-350
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
Figure 109127080-A0305-02-0454-351
<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 54
Figure 109127080-A0305-02-0454-352
<210> 55
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
Figure 109127080-A0305-02-0454-354
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 56
Figure 109127080-A0305-02-0454-355
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
Figure 109127080-A0305-02-0455-356
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
Figure 109127080-A0305-02-0455-357
<210> 59
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
Figure 109127080-A0305-02-0455-358
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
Figure 109127080-A0305-02-0456-359
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
Figure 109127080-A0305-02-0456-360
<210> 62
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
Figure 109127080-A0305-02-0456-363
<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 63
Figure 109127080-A0305-02-0456-365
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
Figure 109127080-A0305-02-0457-366
<210> 65
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
Figure 109127080-A0305-02-0457-367
<210> 66
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
Figure 109127080-A0305-02-0457-368
<210> 67
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 67
Figure 109127080-A0305-02-0457-369
<210> 68
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 68
Figure 109127080-A0305-02-0458-370
<210> 69
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
Figure 109127080-A0305-02-0458-371
<210> 70
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
Figure 109127080-A0305-02-0458-372
<210> 71
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 71
Figure 109127080-A0305-02-0459-373
<210> 72
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 72
Figure 109127080-A0305-02-0459-374
<210> 73
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
Figure 109127080-A0305-02-0459-377
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
Figure 109127080-A0305-02-0459-378
<210> 75
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
Figure 109127080-A0305-02-0460-379
<210> 76
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
Figure 109127080-A0305-02-0460-380
<210> 77
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
Figure 109127080-A0305-02-0460-381
<210> 78
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 78
Figure 109127080-A0305-02-0460-382
<210> 79
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 79
Figure 109127080-A0305-02-0461-383
<210> 80
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
Figure 109127080-A0305-02-0461-384
<210> 81
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
Figure 109127080-A0305-02-0461-385
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
Figure 109127080-A0305-02-0462-389
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 83
Figure 109127080-A0305-02-0462-387
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
Figure 109127080-A0305-02-0462-390
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
Figure 109127080-A0305-02-0462-391
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 86
Figure 109127080-A0305-02-0463-392
<210> 87
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
Figure 109127080-A0305-02-0463-393
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
Figure 109127080-A0305-02-0463-395
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
Figure 109127080-A0305-02-0463-396
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
Figure 109127080-A0305-02-0464-397
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 91
Figure 109127080-A0305-02-0464-399
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
Figure 109127080-A0305-02-0464-400
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
Figure 109127080-A0305-02-0465-402
<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 94
Figure 109127080-A0305-02-0465-403
<210> 95
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0465-404
<210> 96
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0465-405
<210> 97
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0466-406
<210> 98
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0466-408
<210> 99
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 99
Figure 109127080-A0305-02-0466-409
<210> 100
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 100
Figure 109127080-A0305-02-0466-410
<210> 101
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 101
Figure 109127080-A0305-02-0467-411
<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
Figure 109127080-A0305-02-0467-412
<210> 103
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
Figure 109127080-A0305-02-0467-413
<210> 104
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 104
Figure 109127080-A0305-02-0468-414
<210> 105
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
Figure 109127080-A0305-02-0468-415
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
Figure 109127080-A0305-02-0468-417
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 107
Figure 109127080-A0305-02-0468-418
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 108
Figure 109127080-A0305-02-0469-419
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 109
Figure 109127080-A0305-02-0469-422
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
Figure 109127080-A0305-02-0469-423
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
Figure 109127080-A0305-02-0469-425
<210> 112
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 112
Figure 109127080-A0305-02-0470-426
<210> 113
<211> 20
<212> DNA
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<400> 113
Figure 109127080-A0305-02-0470-427
<210> 114
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 114
Figure 109127080-A0305-02-0470-428
<210> 115
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 115
Figure 109127080-A0305-02-0471-429
<210> 116
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 116
Figure 109127080-A0305-02-0471-430
<210> 117
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 117
Figure 109127080-A0305-02-0471-431
<210> 118
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 118
Figure 109127080-A0305-02-0471-432
<210> 119
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
Figure 109127080-A0305-02-0472-433
<210> 120
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
Figure 109127080-A0305-02-0472-434
<210> 121
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
Figure 109127080-A0305-02-0472-435
<210> 122
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
Figure 109127080-A0305-02-0472-436
<210> 123
<211> 20
<212> DNA
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<400> 123
Figure 109127080-A0305-02-0473-438
<210> 124
<211> 20
<212> DNA
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<400> 124
Figure 109127080-A0305-02-0473-439
<210> 125
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
Figure 109127080-A0305-02-0473-440
<210> 126
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
Figure 109127080-A0305-02-0474-441
<210> 127
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
Figure 109127080-A0305-02-0474-442
<210> 128
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 128
Figure 109127080-A0305-02-0474-443
<210> 129
<211> 20
<212> DNA
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<400> 129
Figure 109127080-A0305-02-0474-444
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
Figure 109127080-A0305-02-0475-447
<210> 131
<211> 20
<212> DNA
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<400> 131
Figure 109127080-A0305-02-0475-448
<210> 132
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
Figure 109127080-A0305-02-0475-449
<210> 133
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
Figure 109127080-A0305-02-0475-450
<210> 134
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
Figure 109127080-A0305-02-0476-451
<210> 135
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
Figure 109127080-A0305-02-0476-452
<210> 136
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
Figure 109127080-A0305-02-0476-453
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
Figure 109127080-A0305-02-0477-455
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
Figure 109127080-A0305-02-0477-457
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
Figure 109127080-A0305-02-0477-458
<210> 140
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 140
Figure 109127080-A0305-02-0477-459
<210> 141
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 141
Figure 109127080-A0305-02-0478-460
<210> 142
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
Figure 109127080-A0305-02-0478-461
<210> 143
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
Figure 109127080-A0305-02-0478-462
<210> 144
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
Figure 109127080-A0305-02-0478-463
<210> 145
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
Figure 109127080-A0305-02-0479-464
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 146
Figure 109127080-A0305-02-0479-465
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
Figure 109127080-A0305-02-0479-466
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
Figure 109127080-A0305-02-0480-467
<210> 149
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
Figure 109127080-A0305-02-0480-468
<210> 150
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
Figure 109127080-A0305-02-0480-469
<210> 151
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
Figure 109127080-A0305-02-0480-470
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
Figure 109127080-A0305-02-0481-472
<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
Figure 109127080-A0305-02-0481-473
<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
Figure 109127080-A0305-02-0481-474
<210> 155
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 155
Figure 109127080-A0305-02-0481-475
<210> 156
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 156
Figure 109127080-A0305-02-0482-476
<210> 157
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 157
Figure 109127080-A0305-02-0482-478
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 158
Figure 109127080-A0305-02-0482-479
<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 159
Figure 109127080-A0305-02-0483-480
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 160
Figure 109127080-A0305-02-0483-481
<210> 161
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 161
Figure 109127080-A0305-02-0483-482
<210> 162
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 162
Figure 109127080-A0305-02-0483-483
<210> 163
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 163
Figure 109127080-A0305-02-0484-484
<210> 164
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 164
Figure 109127080-A0305-02-0484-485
<210> 165
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 165
Figure 109127080-A0305-02-0484-486
<210> 166
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 166
Figure 109127080-A0305-02-0484-487
<210> 167
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 167
Figure 109127080-A0305-02-0485-488
<210> 168
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 168
Figure 109127080-A0305-02-0485-489
<210> 169
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 169
Figure 109127080-A0305-02-0485-490
<210> 170
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 170
Figure 109127080-A0305-02-0486-491
<210> 171
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 171
Figure 109127080-A0305-02-0486-492
<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 172
Figure 109127080-A0305-02-0486-493
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 173
Figure 109127080-A0305-02-0486-494
<210> 174
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 174
Figure 109127080-A0305-02-0487-495
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 175
Figure 109127080-A0305-02-0487-496
<210> 176
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 176
Figure 109127080-A0305-02-0487-497
<210> 177
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 177
Figure 109127080-A0305-02-0487-498
<210> 178
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 178
Figure 109127080-A0305-02-0488-499
<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 179
Figure 109127080-A0305-02-0488-500
<210> 180
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 180
Figure 109127080-A0305-02-0488-501
<210> 181
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 181
Figure 109127080-A0305-02-0489-502
<210> 182
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 182
Figure 109127080-A0305-02-0489-503
<210> 183
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 183
Figure 109127080-A0305-02-0489-504
<210> 184
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 184
Figure 109127080-A0305-02-0489-505
<210> 185
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 185
Figure 109127080-A0305-02-0490-506
<210> 186
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 186
Figure 109127080-A0305-02-0490-507
<210> 187
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 187
Figure 109127080-A0305-02-0490-508
<210> 188
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 188
Figure 109127080-A0305-02-0490-509
<210> 189
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 189
Figure 109127080-A0305-02-0491-510
<210> 190
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
Figure 109127080-A0305-02-0491-512
<210> 191
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
Figure 109127080-A0305-02-0491-513
<210> 192
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 192
Figure 109127080-A0305-02-0492-514
<210> 193
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 193
Figure 109127080-A0305-02-0492-515
<210> 194
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 194
Figure 109127080-A0305-02-0492-516
<210> 195
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 195
Figure 109127080-A0305-02-0492-517
<210> 196
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 196
Figure 109127080-A0305-02-0493-518
<210> 197
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 197
Figure 109127080-A0305-02-0493-519
<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 198
Figure 109127080-A0305-02-0493-520
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 199
Figure 109127080-A0305-02-0493-521
<210> 200
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 200
Figure 109127080-A0305-02-0494-522
<210> 201
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 201
Figure 109127080-A0305-02-0494-523
<210> 202
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 202
Figure 109127080-A0305-02-0494-524
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 203
Figure 109127080-A0305-02-0495-525
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 204
Figure 109127080-A0305-02-0495-527
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 205
Figure 109127080-A0305-02-0495-528
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 206
Figure 109127080-A0305-02-0495-529
<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 207
Figure 109127080-A0305-02-0496-530
<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 208
Figure 109127080-A0305-02-0496-531
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 209
Figure 109127080-A0305-02-0496-532
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 210
Figure 109127080-A0305-02-0496-533
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 211
Figure 109127080-A0305-02-0497-534
<210> 212
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 212
Figure 109127080-A0305-02-0497-535
<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 213
Figure 109127080-A0305-02-0497-536
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 214
Figure 109127080-A0305-02-0498-537
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 215
Figure 109127080-A0305-02-0498-538
<210> 216
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 216
Figure 109127080-A0305-02-0498-539
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 217
Figure 109127080-A0305-02-0498-540
<210> 218
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 218
Figure 109127080-A0305-02-0499-541
<210> 219
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 219
Figure 109127080-A0305-02-0499-542
<210> 220
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 220
Figure 109127080-A0305-02-0499-543
<210> 221
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 221
Figure 109127080-A0305-02-0499-544
<210> 222
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 222
Figure 109127080-A0305-02-0500-545
<210> 223
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 223
Figure 109127080-A0305-02-0500-546
<210> 224
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 224
Figure 109127080-A0305-02-0500-547
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 225
Figure 109127080-A0305-02-0501-548
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 226
Figure 109127080-A0305-02-0501-549
<210> 227
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 227
Figure 109127080-A0305-02-0501-550
<210> 228
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 228
Figure 109127080-A0305-02-0501-551
<210> 229
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 229
Figure 109127080-A0305-02-0502-553
<210> 230
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 230
Figure 109127080-A0305-02-0502-554
<210> 231
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 231
Figure 109127080-A0305-02-0502-556
<210> 232
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 232
Figure 109127080-A0305-02-0502-557
<210> 233
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 233
Figure 109127080-A0305-02-0503-558
<210> 234
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 234
Figure 109127080-A0305-02-0503-559
<210> 235
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 235
Figure 109127080-A0305-02-0503-560
<210> 236
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 236
Figure 109127080-A0305-02-0504-561
<210> 2347
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 237
Figure 109127080-A0305-02-0504-562
<210> 238
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 238
Figure 109127080-A0305-02-0504-563
<210> 239
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 239
Figure 109127080-A0305-02-0504-564
<210> 240
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 240
Figure 109127080-A0305-02-0505-565
<210> 241
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 241
Figure 109127080-A0305-02-0505-566
<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 242
Figure 109127080-A0305-02-0505-567
<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 243
Figure 109127080-A0305-02-0505-568
<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 244
Figure 109127080-A0305-02-0506-569
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 245
Figure 109127080-A0305-02-0506-570
<210> 246
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 246
Figure 109127080-A0305-02-0506-571
<210> 247
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 247
Figure 109127080-A0305-02-0507-572
<210> 248
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 248
Figure 109127080-A0305-02-0507-573
<210> 249
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 249
Figure 109127080-A0305-02-0507-574
<210> 250
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 250
Figure 109127080-A0305-02-0507-575
<210> 251
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 251
Figure 109127080-A0305-02-0508-576
<210> 252
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 252
Figure 109127080-A0305-02-0508-577
<210> 253
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 253
Figure 109127080-A0305-02-0508-580
<210> 254
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 254
Figure 109127080-A0305-02-0508-581
<210> 255
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 255
Figure 109127080-A0305-02-0509-582
<210> 256
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 256
Figure 109127080-A0305-02-0509-584
<210> 257
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 257
Figure 109127080-A0305-02-0509-585
<210> 258
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 258
Figure 109127080-A0305-02-0510-586
<210> 259
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 259
Figure 109127080-A0305-02-0510-587
<210> 260
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 260
Figure 109127080-A0305-02-0510-588
<210> 261
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 261
Figure 109127080-A0305-02-0510-589
<210> 262
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 262
Figure 109127080-A0305-02-0511-590
<210> 263
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 263
Figure 109127080-A0305-02-0511-591
<210> 264
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 264
Figure 109127080-A0305-02-0511-593
<210> 265
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 265
Figure 109127080-A0305-02-0511-594
<210> 266
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 266
Figure 109127080-A0305-02-0512-595
<210> 267
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 267
Figure 109127080-A0305-02-0512-596
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 268
Figure 109127080-A0305-02-0512-597
<210> 269
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 269
Figure 109127080-A0305-02-0513-599
<210> 270
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 270
Figure 109127080-A0305-02-0513-601
<210> 271
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 271
Figure 109127080-A0305-02-0513-602
<210> 272
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 272
Figure 109127080-A0305-02-0513-603
<210> 273
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 273
Figure 109127080-A0305-02-0514-604
<210> 274
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 274
Figure 109127080-A0305-02-0514-605
<210> 275
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 275
Figure 109127080-A0305-02-0514-606
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 276
Figure 109127080-A0305-02-0514-607
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 277
Figure 109127080-A0305-02-0515-608
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 278
Figure 109127080-A0305-02-0515-609
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 279
Figure 109127080-A0305-02-0515-610
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 280
Figure 109127080-A0305-02-0516-611
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 281
Figure 109127080-A0305-02-0516-612
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 282
Figure 109127080-A0305-02-0516-613
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 283
Figure 109127080-A0305-02-0516-615
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 284
Figure 109127080-A0305-02-0517-616
<210> 285
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 285
Figure 109127080-A0305-02-0517-617
<210> 286
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 286
Figure 109127080-A0305-02-0517-618
<210> 287
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 287
Figure 109127080-A0305-02-0517-619
<210> 288
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 288
Figure 109127080-A0305-02-0518-620
<210> 289
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 289
Figure 109127080-A0305-02-0518-621
<210> 290
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 290
Figure 109127080-A0305-02-0518-624
<210> 291
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 291
Figure 109127080-A0305-02-0519-625
<210> 292
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 292
Figure 109127080-A0305-02-0519-626
<210> 293
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 293
Figure 109127080-A0305-02-0519-627
<210> 294
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 294
Figure 109127080-A0305-02-0519-628
<210> 295
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 295
Figure 109127080-A0305-02-0520-629
<210> 296
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 296
Figure 109127080-A0305-02-0520-630
<210> 297
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 297
Figure 109127080-A0305-02-0520-632
<210> 298
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 298
Figure 109127080-A0305-02-0520-633
<210> 299
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 299
Figure 109127080-A0305-02-0521-634
<210> 300
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 300
Figure 109127080-A0305-02-0521-635
<210> 301
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 301
Figure 109127080-A0305-02-0521-637
<210> 302
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 302
Figure 109127080-A0305-02-0522-638
<210> 303
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 303
Figure 109127080-A0305-02-0522-640
<210> 304
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 304
Figure 109127080-A0305-02-0522-642
<210> 305
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 305
Figure 109127080-A0305-02-0522-643
<210> 306
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0523-644
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 307
Figure 109127080-A0305-02-0523-645
<210> 308
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 308
Figure 109127080-A0305-02-0523-646
<210> 309
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 309
Figure 109127080-A0305-02-0523-647
<210> 310
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 310
Figure 109127080-A0305-02-0524-648
<210> 311
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 311
Figure 109127080-A0305-02-0524-649
<210> 312
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 312
Figure 109127080-A0305-02-0524-650
<210> 313
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 313
Figure 109127080-A0305-02-0525-651
<210> 314
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 314
Figure 109127080-A0305-02-0525-653
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 315
Figure 109127080-A0305-02-0525-654
<210> 316
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 316
Figure 109127080-A0305-02-0525-655
<210> 317
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 317
Figure 109127080-A0305-02-0526-656
<210> 318
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 318
Figure 109127080-A0305-02-0526-658
<210> 319
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 319
Figure 109127080-A0305-02-0526-660
<210> 320
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 320
Figure 109127080-A0305-02-0526-661
<210> 321
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 321
Figure 109127080-A0305-02-0527-663
<210> 322
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 322
Figure 109127080-A0305-02-0527-664
<210> 323
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 323
Figure 109127080-A0305-02-0527-666
<210> 324
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0528-667
<210> 325
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0528-668
<210> 326
<211> 20
<212> DNA
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<400> 326
Figure 109127080-A0305-02-0528-669
<210> 327
<211> 20
<212> DNA
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<400> 327
Figure 109127080-A0305-02-0528-670
<210> 328
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0529-671
<210> 329
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 329
Figure 109127080-A0305-02-0529-672
<210> 330
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 330
Figure 109127080-A0305-02-0529-675
<210> 331
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 331
Figure 109127080-A0305-02-0529-676
<210> 332
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 332
Figure 109127080-A0305-02-0530-678
<210> 333
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0530-679
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0530-680
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0531-681
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0531-682
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0531-683
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0531-684
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0532-685
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0532-687
<210> 341
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0532-688
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0532-689
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0533-690
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0533-691
<210> 345
<211> 20
<212> DNA
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<400> 345
Figure 109127080-A0305-02-0533-692
<210> 346
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0534-693
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0534-694
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 348
Figure 109127080-A0305-02-0534-695
<210> 349
<211> 20
<212> DNA
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<400> 349
Figure 109127080-A0305-02-0534-696
<210> 350
<211> 20
<212> DNA
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<400> 350
Figure 109127080-A0305-02-0535-697
<210> 351
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0535-698
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0535-699
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0535-700
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0536-701
<210> 355
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0536-702
<210> 356
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0536-703
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0537-704
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0537-705
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 359
Figure 109127080-A0305-02-0537-706
<210> 360
<211> 20
<212> DNA
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<400> 360
Figure 109127080-A0305-02-0537-707
<210> 361
<211> 20
<212> DNA
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<400> 361
Figure 109127080-A0305-02-0538-708
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0538-709
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0538-710
<210> 364
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0538-711
<210> 365
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0539-712
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0539-713
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 367
Figure 109127080-A0305-02-0539-714
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0540-715
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Figure 109127080-A0305-02-0540-718
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<210> 384
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Figure 109127080-A0305-02-0544-734
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<210> 386
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<400> 388
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<400> 389
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<210> 390
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 390
Figure 109127080-A0305-02-0546-742
<210> 391
<211> 20
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<400> 391
Figure 109127080-A0305-02-0546-743
<210> 392
<211> 20
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<400> 392
Figure 109127080-A0305-02-0546-744
<210> 393
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 393
Figure 109127080-A0305-02-0546-745
<210> 394
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 394
Figure 109127080-A0305-02-0547-746
<210> 395
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 395
Figure 109127080-A0305-02-0547-747
<210> 396
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0547-748
<210> 397
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0547-750
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0548-751
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0548-753
<210> 400
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0548-754
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0549-755
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 402
Figure 109127080-A0305-02-0549-756
<210> 403
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<212> DNA
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<400> 403
Figure 109127080-A0305-02-0549-757
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0549-760
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0550-764
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0550-765
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 407
Figure 109127080-A0305-02-0550-766
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0550-767
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0551-768
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0551-769
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0551-770
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Figure 109127080-A0305-02-0552-771
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Figure 109127080-A0305-02-0552-773
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Figure 109127080-A0305-02-0552-774
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0552-775
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Figure 109127080-A0305-02-0553-776
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Figure 109127080-A0305-02-0553-777
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0553-778
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Figure 109127080-A0305-02-0553-779
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Figure 109127080-A0305-02-0554-780
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Figure 109127080-A0305-02-0554-781
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Figure 109127080-A0305-02-0554-782
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Figure 109127080-A0305-02-0555-783
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Figure 109127080-A0305-02-0555-784
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<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0555-785
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0555-786
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0556-787
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0556-788
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0556-789
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0556-790
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0557-791
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Figure 109127080-A0305-02-0557-792
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0557-793
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0558-794
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0558-796
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0558-797
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0558-798
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<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0559-805
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0560-806
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Figure 109127080-A0305-02-0560-807
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0560-808
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Figure 109127080-A0305-02-0566-834
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Figure 109127080-A0305-02-0566-835
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Figure 109127080-A0305-02-0567-841
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Figure 109127080-A0305-02-0568-842
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<400> 472
Figure 109127080-A0305-02-0568-843
<210> 473
<211> 20
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 473
Figure 109127080-A0305-02-0568-844
<210> 474
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 474
Figure 109127080-A0305-02-0568-845
<210> 475
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 475
Figure 109127080-A0305-02-0569-846
<210> 476
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 476
Figure 109127080-A0305-02-0569-848
<210> 477
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 477
Figure 109127080-A0305-02-0569-849
<210> 478
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 478
Figure 109127080-A0305-02-0570-851
<210> 479
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 479
Figure 109127080-A0305-02-0570-852
<210> 480
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 480
Figure 109127080-A0305-02-0570-853
<210> 481
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 481
Figure 109127080-A0305-02-0570-854
<210> 482
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 482
Figure 109127080-A0305-02-0571-856
<210> 483
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 483
Figure 109127080-A0305-02-0571-857
<210> 484
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 484
Figure 109127080-A0305-02-0571-858
<210> 485
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 485
Figure 109127080-A0305-02-0571-859
<210> 486
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 486
Figure 109127080-A0305-02-0572-860
<210> 487
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 487
Figure 109127080-A0305-02-0572-861
<210> 488
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 488
Figure 109127080-A0305-02-0572-862
<210> 489
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 489
Figure 109127080-A0305-02-0573-863
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 490
Figure 109127080-A0305-02-0573-864
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 491
Figure 109127080-A0305-02-0573-866
<210> 492
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 492
Figure 109127080-A0305-02-0573-867
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0574-868
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 494
Figure 109127080-A0305-02-0574-869
<210> 495
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 495
Figure 109127080-A0305-02-0574-870
<210> 496
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 496
Figure 109127080-A0305-02-0574-871
<210> 497
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0575-872
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0575-874
<210> 499
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0575-875
<210> 500
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0576-877
<210> 501
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0576-878
<210> 502
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0576-879
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0576-880
<210> 504
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0577-881
<210> 505
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 505
Figure 109127080-A0305-02-0577-882
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0577-884
<210> 507
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 507
Figure 109127080-A0305-02-0577-885
<210> 508
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0578-886
<210> 509
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 509
Figure 109127080-A0305-02-0578-887
<210> 510
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 510
Figure 109127080-A0305-02-0578-888
<210> 511
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 511
Figure 109127080-A0305-02-0579-889
<210> 512
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0579-890
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 513
Figure 109127080-A0305-02-0579-891
<210> 514
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 514
Figure 109127080-A0305-02-0579-892
<210> 515
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 515
Figure 109127080-A0305-02-0580-893
<210> 516
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 516
Figure 109127080-A0305-02-0580-895
<210> 517
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 517
Figure 109127080-A0305-02-0580-897
<210> 518
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 518
Figure 109127080-A0305-02-0580-898
<210> 519
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 519
Figure 109127080-A0305-02-0581-899
<210> 520
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 520
Figure 109127080-A0305-02-0581-900
<210> 521
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 521
Figure 109127080-A0305-02-0581-901
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 522
Figure 109127080-A0305-02-0582-902
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 523
Figure 109127080-A0305-02-0582-903
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 524
Figure 109127080-A0305-02-0582-904
<210> 525
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 525
Figure 109127080-A0305-02-0582-905
<210> 526
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0583-906
<210> 527
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 527
Figure 109127080-A0305-02-0583-907
<210> 528
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 528
Figure 109127080-A0305-02-0583-909
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<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 529
Figure 109127080-A0305-02-0583-910
<210> 530
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0584-911
<210> 531
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 531
Figure 109127080-A0305-02-0584-914
<210> 532
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0584-915
<210> 533
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 533
Figure 109127080-A0305-02-0585-917
<210> 534
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<212> DNA
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<400> 534
Figure 109127080-A0305-02-0585-919
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0585-920
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Figure 109127080-A0305-02-0585-921
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0586-922
<210> 538
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 538
Figure 109127080-A0305-02-0586-923
<210> 539
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 539
Figure 109127080-A0305-02-0586-924
<210> 540
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 540
Figure 109127080-A0305-02-0586-926
<210> 541
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0587-927
<210> 542
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0587-929
<210> 543
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<212> DNA
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<400> 543
Figure 109127080-A0305-02-0587-931
<210> 544
<211> 20
<212> DNA
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<400> 544
Figure 109127080-A0305-02-0588-932
<210> 545
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 545
Figure 109127080-A0305-02-0588-933
<210> 546
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 546
Figure 109127080-A0305-02-0588-934
<210> 547
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 547
Figure 109127080-A0305-02-0588-936
<210> 548
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 548
Figure 109127080-A0305-02-0589-937
<210> 549
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 549
Figure 109127080-A0305-02-0589-938
<210> 550
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 550
Figure 109127080-A0305-02-0589-940
<210> 551
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 551
Figure 109127080-A0305-02-0589-941
<210> 552
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 552
Figure 109127080-A0305-02-0590-942
<210> 553
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 553
Figure 109127080-A0305-02-0590-944
<210> 554
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 554
Figure 109127080-A0305-02-0590-946
<210> 555
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 555
Figure 109127080-A0305-02-0591-947
<210> 556
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 556
Figure 109127080-A0305-02-0591-948
<210> 557
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 557
Figure 109127080-A0305-02-0591-949
<210> 558
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 558
Figure 109127080-A0305-02-0591-950
<210> 559
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 559
Figure 109127080-A0305-02-0592-951
<210> 560
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 560
Figure 109127080-A0305-02-0592-952
<210> 561
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0592-953
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 562
Figure 109127080-A0305-02-0592-954
<210> 563
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 563
Figure 109127080-A0305-02-0593-955
<210> 564
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0593-956
<210> 565
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 565
Figure 109127080-A0305-02-0593-957
<210> 566
<211> 20
<212> DNA
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<400> 566
Figure 109127080-A0305-02-0594-958
<210> 567
<211> 20
<212> DNA
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<400> 567
Figure 109127080-A0305-02-0594-959
<210> 568
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0594-960
<210> 569
<211> 20
<212> DNA
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<400> 569
Figure 109127080-A0305-02-0594-961
<210> 570
<211> 20
<212> DNA
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<400> 570
Figure 109127080-A0305-02-0595-962
<210> 571
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 571
Figure 109127080-A0305-02-0595-963
<210> 572
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 572
Figure 109127080-A0305-02-0595-964
<210> 573
<211> 20
<212> DNA
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<220>
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<400> 573
Figure 109127080-A0305-02-0595-965
<210> 574
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0596-966
<210> 575
<211> 20
<212> DNA
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<400> 575
Figure 109127080-A0305-02-0596-967
<210> 576
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0596-968
<210> 577
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0597-969
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0597-971
<210> 579
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0597-973
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Figure 109127080-A0305-02-0597-974
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<211> 20
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0598-977
<210> 583
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0598-978
<210> 584
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0598-979
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0599-980
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0599-981
<210> 587
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0599-982
<210> 588
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0600-983
<210> 589
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0600-984
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0600-985
<210> 591
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0600-986
<210> 592
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0601-987
<210> 593
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 593
Figure 109127080-A0305-02-0601-988
<210> 594
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0601-990
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0601-993
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0602-994
<210> 597
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0602-996
<210> 598
<211> 20
<212> DNA
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<400> 598
Figure 109127080-A0305-02-0602-997
<210> 599
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0603-998
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0603-999
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0603-1000
<210> 602
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0603-1001
<210> 603
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0604-1003
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<211> 20
<212> DNA
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<211> 20
<212> DNA
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<211> 20
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0605-1007
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0605-1008
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0605-1009
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0606-1010
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0606-1011
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0606-1013
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0608-1021
<210> 621
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0609-1022
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0609-1024
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0609-1025
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0609-1026
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0610-1027
<210> 626
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0610-1028
<210> 627
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0610-1029
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0610-1030
<210> 629
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0611-1031
<210> 630
<211> 20
<212> DNA
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<400> 630
Figure 109127080-A0305-02-0611-1032
<210> 631
<211> 20
<212> DNA
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<400> 631
Figure 109127080-A0305-02-0611-1033
<210> 632
<211> 20
<212> DNA
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<400> 632
Figure 109127080-A0305-02-0612-1034
<210> 633
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0612-1035
<210> 634
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 634
Figure 109127080-A0305-02-0612-1037
<210> 635
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 635
Figure 109127080-A0305-02-0612-1038
<210> 636
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 636
Figure 109127080-A0305-02-0613-1039
<210> 637
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 637
Figure 109127080-A0305-02-0613-1040
<210> 638
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 638
Figure 109127080-A0305-02-0613-1041
<210> 639
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 639
Figure 109127080-A0305-02-0613-1042
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0614-1043
<210> 641
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0614-1044
<210> 642
<211> 20
<212> DNA
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<400> 642
Figure 109127080-A0305-02-0614-1045
<210> 643
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0615-1046
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0615-1049
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0615-1050
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0615-1051
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0616-1052
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0616-1053
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<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-0616-1055
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<211> 20
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<400> 650
Figure 109127080-A0305-02-0616-1056
<210> 651
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0617-1057
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0617-1058
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0618-1060
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Figure 109127080-A0305-02-0618-1061
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Figure 109127080-A0305-02-0618-1062
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0618-1063
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Figure 109127080-A0305-02-0619-1064
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Figure 109127080-A0305-02-0619-1065
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Figure 109127080-A0305-02-0619-1067
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Figure 109127080-A0305-02-0619-1068
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Figure 109127080-A0305-02-0620-1069
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Figure 109127080-A0305-02-0620-1070
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Figure 109127080-A0305-02-0620-1071
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Figure 109127080-A0305-02-0621-1072
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Figure 109127080-A0305-02-0621-1073
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Figure 109127080-A0305-02-0621-1074
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0621-1075
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0622-1076
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Figure 109127080-A0305-02-0622-1077
<210> 671
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0622-1078
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0622-1080
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Figure 109127080-A0305-02-0623-1081
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Figure 109127080-A0305-02-0623-1084
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0623-1085
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Figure 109127080-A0305-02-0624-1086
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0624-1087
<210> 678
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0624-1089
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0625-1094
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Figure 109127080-A0305-02-0633-1129
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<210> 714
<211> 18
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<400> 714
Figure 109127080-A0305-02-0634-1132
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<211> 18
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 715
Figure 109127080-A0305-02-0634-1134
<210> 716
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 716
Figure 109127080-A0305-02-0634-1135
<210> 717
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 717
Figure 109127080-A0305-02-0635-1136
<210> 718
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0635-1137
<210> 719
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0635-1138
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0636-1140
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Figure 109127080-A0305-02-0636-1141
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Figure 109127080-A0305-02-0636-1142
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Figure 109127080-A0305-02-0636-1143
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Figure 109127080-A0305-02-0637-1146
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Figure 109127080-A0305-02-0637-1147
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Figure 109127080-A0305-02-0637-1148
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Figure 109127080-A0305-02-0637-1149
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Figure 109127080-A0305-02-0638-1152
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Figure 109127080-A0305-02-0639-1153
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Figure 109127080-A0305-02-0639-1154
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Figure 109127080-A0305-02-0639-1156
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Figure 109127080-A0305-02-0639-1157
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Figure 109127080-A0305-02-0640-1158
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Figure 109127080-A0305-02-0640-1159
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Figure 109127080-A0305-02-0640-1160
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Figure 109127080-A0305-02-0640-1161
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Figure 109127080-A0305-02-0641-1162
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Figure 109127080-A0305-02-0641-1164
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Figure 109127080-A0305-02-0641-1165
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Figure 109127080-A0305-02-0642-1167
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Figure 109127080-A0305-02-0642-1168
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Figure 109127080-A0305-02-0642-1169
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Figure 109127080-A0305-02-0643-1170
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Figure 109127080-A0305-02-0643-1171
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Figure 109127080-A0305-02-0643-1172
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Figure 109127080-A0305-02-0643-1174
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Figure 109127080-A0305-02-0644-1175
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Figure 109127080-A0305-02-0644-1177
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Figure 109127080-A0305-02-0644-1178
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Figure 109127080-A0305-02-0645-1179
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Figure 109127080-A0305-02-0645-1181
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Figure 109127080-A0305-02-0645-1182
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Figure 109127080-A0305-02-0645-1183
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Figure 109127080-A0305-02-0646-1184
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Figure 109127080-A0305-02-0646-1185
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Figure 109127080-A0305-02-0646-1186
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Figure 109127080-A0305-02-0646-1187
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Figure 109127080-A0305-02-0647-1188
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Figure 109127080-A0305-02-0647-1191
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Figure 109127080-A0305-02-0652-1213
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Figure 109127080-A0305-02-0652-1215
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Figure 109127080-A0305-02-0653-1216
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Figure 109127080-A0305-02-0653-1218
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Figure 109127080-A0305-02-0653-1220
<210> 786
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Figure 109127080-A0305-02-0654-1221
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Figure 109127080-A0305-02-0654-1223
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Figure 109127080-A0305-02-0654-1224
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Figure 109127080-A0305-02-0655-1226
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Figure 109127080-A0305-02-0655-1227
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Figure 109127080-A0305-02-0655-1228
<210> 793
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Figure 109127080-A0305-02-0655-1231
<210> 794
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<400> 794
Figure 109127080-A0305-02-0656-1232
<210> 795
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 795
Figure 109127080-A0305-02-0656-1233
<210> 796
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 796
Figure 109127080-A0305-02-0656-1234
<210> 797
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 797
Figure 109127080-A0305-02-0657-1235
<210> 798
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 798
Figure 109127080-A0305-02-0657-1236
<210> 799
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 799
Figure 109127080-A0305-02-0657-1237
<210> 800
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 800
Figure 109127080-A0305-02-0657-1238
<210> 801
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0658-1239
<210> 802
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0658-1242
<210> 803
<211> 18
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<220>
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<400> 803
Figure 109127080-A0305-02-0658-1243
<210> 804
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 804
Figure 109127080-A0305-02-0658-1244
<210> 805
<211> 18
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<400> 805
Figure 109127080-A0305-02-0659-1245
<210> 806
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0659-1246
<210> 807
<211> 18
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<213> 人工序列
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<400> 807
Figure 109127080-A0305-02-0659-1247
<210> 808
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0660-1248
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0660-1249
<210> 810
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Figure 109127080-A0305-02-0660-1250
<210> 811
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 811
Figure 109127080-A0305-02-0660-1251
<210> 812
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0661-1252
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Figure 109127080-A0305-02-0661-1253
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Figure 109127080-A0305-02-0661-1255
<210> 815
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0661-1256
<210> 816
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0662-1257
<210> 817
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0662-1258
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Figure 109127080-A0305-02-0662-1260
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Figure 109127080-A0305-02-0663-1261
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Figure 109127080-A0305-02-0663-1262
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Figure 109127080-A0305-02-0663-1263
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Figure 109127080-A0305-02-0663-1264
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Figure 109127080-A0305-02-0664-1265
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Figure 109127080-A0305-02-0664-1266
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Figure 109127080-A0305-02-0664-1267
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Figure 109127080-A0305-02-0664-1268
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0665-1269
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0665-1270
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0665-1271
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0666-1272
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0666-1274
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0666-1275
<210> 833
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0666-1278
<210> 834
<211> 18
<212> DNA
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<400> 834
Figure 109127080-A0305-02-0667-1280
<210> 835
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0667-1281
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Figure 109127080-A0305-02-0667-1282
<210> 837
<211> 18
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<400> 837
Figure 109127080-A0305-02-0667-1283
<210> 838
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0668-1284
<210> 839
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Figure 109127080-A0305-02-0668-1285
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Figure 109127080-A0305-02-0668-1286
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Figure 109127080-A0305-02-0669-1288
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Figure 109127080-A0305-02-0669-1290
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Figure 109127080-A0305-02-0669-1291
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Figure 109127080-A0305-02-0669-1292
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Figure 109127080-A0305-02-0670-1293
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Figure 109127080-A0305-02-0670-1294
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Figure 109127080-A0305-02-0670-1295
<210> 848
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0670-1297
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Figure 109127080-A0305-02-0671-1298
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Figure 109127080-A0305-02-0671-1299
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Figure 109127080-A0305-02-0671-1300
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Figure 109127080-A0305-02-0672-1302
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Figure 109127080-A0305-02-0672-1304
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Figure 109127080-A0305-02-0672-1305
<210> 855
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Figure 109127080-A0305-02-0672-1306
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Figure 109127080-A0305-02-0673-1307
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Figure 109127080-A0305-02-0673-1309
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0673-1310
<210> 859
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Figure 109127080-A0305-02-0673-1313
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Figure 109127080-A0305-02-0674-1314
<210> 861
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Figure 109127080-A0305-02-0674-1316
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<211> 18
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<400> 862
Figure 109127080-A0305-02-0674-1317
<210> 863
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Figure 109127080-A0305-02-0675-1319
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0675-1320
<210> 865
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0675-1321
<210> 866
<211> 18
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<400> 866
Figure 109127080-A0305-02-0675-1322
<210> 867
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 867
Figure 109127080-A0305-02-0676-1323
<210> 868
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0676-1325
<210> 869
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Figure 109127080-A0305-02-0676-1326
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0676-1327
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Figure 109127080-A0305-02-0677-1328
<210> 872
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 872
Figure 109127080-A0305-02-0677-1329
<210> 873
<211> 18
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 873
Figure 109127080-A0305-02-0677-1332
<210> 874
<211> 18
<212> DNA
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<400> 874
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Figure 109127080-A0305-02-0678-1335
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0678-1337
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Figure 109127080-A0305-02-0678-1338
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Figure 109127080-A0305-02-0679-1339
<210> 879
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Figure 109127080-A0305-02-0699-1434
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Figure 109127080-A0305-02-0699-1437
<210> 955
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 955
Figure 109127080-A0305-02-0700-1438
<210> 956
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 956
Figure 109127080-A0305-02-0700-1439
<210> 957
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 957
Figure 109127080-A0305-02-0700-1440
<210> 958
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 958
Figure 109127080-A0305-02-0700-1441
<210> 959
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 959
Figure 109127080-A0305-02-0701-1442
<210> 960
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 960
Figure 109127080-A0305-02-0701-1443
<210> 961
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 961
Figure 109127080-A0305-02-0701-1444
<210> 962
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 962
Figure 109127080-A0305-02-0702-1446
<210> 963
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 963
Figure 109127080-A0305-02-0702-1447
<210> 964
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 964
Figure 109127080-A0305-02-0702-1448
<210> 965
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0702-1449
<210> 966
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 966
Figure 109127080-A0305-02-0703-1450
<210> 967
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 967
Figure 109127080-A0305-02-0703-1451
<210> 968
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 968
Figure 109127080-A0305-02-0703-1453
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 969
Figure 109127080-A0305-02-0703-1454
<210> 970
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 970
Figure 109127080-A0305-02-0704-1456
<210> 971
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 971
Figure 109127080-A0305-02-0704-1457
<210> 972
<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0704-1458
<210> 973
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0705-1459
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 974
Figure 109127080-A0305-02-0705-1460
<210> 975
<211> 18
<212> DNA
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<400> 975
Figure 109127080-A0305-02-0705-1461
<210> 976
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0705-1462
<210> 977
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 977
Figure 109127080-A0305-02-0706-1463
<210> 978
<211> 18
<212> DNA
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<400> 978
Figure 109127080-A0305-02-0706-1464
<210> 979
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0706-1465
<210> 980
<211> 18
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<400> 980
Figure 109127080-A0305-02-0706-1466
<210> 981
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Figure 109127080-A0305-02-0707-1467
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0707-1468
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0707-1469
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0708-1470
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0708-1471
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<211> 18
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<220>
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<400> 986
Figure 109127080-A0305-02-0708-1472
<210> 987
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 987
Figure 109127080-A0305-02-0708-1473
<210> 988
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 988
Figure 109127080-A0305-02-0709-1474
<210> 989
<211> 18
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<220>
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<400> 989
Figure 109127080-A0305-02-0709-1475
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 990
Figure 109127080-A0305-02-0709-1476
<210> 991
<211> 18
<212> DNA
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<400> 991
Figure 109127080-A0305-02-0709-1477
<210> 992
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0710-1478
<210> 993
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0710-1479
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<211> 18
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<220>
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<400> 994
Figure 109127080-A0305-02-0710-1480
<210> 995
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0711-1481
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<211> 18
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<400> 996
Figure 109127080-A0305-02-0711-1482
<210> 997
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 997
Figure 109127080-A0305-02-0711-1483
<210> 998
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 998
Figure 109127080-A0305-02-0711-1484
<210> 999
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 999
Figure 109127080-A0305-02-0712-1485
<210> 1000
<211> 18
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<400> 1000
Figure 109127080-A0305-02-0712-1486
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0712-1489
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0712-1490
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0713-1491
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1004
Figure 109127080-A0305-02-0713-1492
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0713-1494
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0714-1495
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0714-1496
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0714-1497
<210> 1009
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0714-1498
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0715-1499
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0715-1500
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0715-1501
<210> 1013
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0715-1503
<210> 1014
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0716-1505
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0716-1506
<210> 1016
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0716-1509
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0717-1510
<210> 1018
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0717-1511
<210> 1019
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1019
Figure 109127080-A0305-02-0717-1512
<210> 1020
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1020
Figure 109127080-A0305-02-0717-1513
<210> 1021
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1021
Figure 109127080-A0305-02-0718-1514
<210> 1022
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1022
Figure 109127080-A0305-02-0718-1515
<210> 1023
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1023
Figure 109127080-A0305-02-0718-1516
<210> 1024
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1024
Figure 109127080-A0305-02-0718-1517
<210> 1025
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1025
Figure 109127080-A0305-02-0719-1518
<210> 1026
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1026
Figure 109127080-A0305-02-0719-1519
<210> 1027
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1027
Figure 109127080-A0305-02-0719-1521
<210> 1028
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0720-1522
<210> 1029
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1029
Figure 109127080-A0305-02-0720-1523
<210> 1030
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1030
Figure 109127080-A0305-02-0720-1524
<210> 1031
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1031
Figure 109127080-A0305-02-0720-1525
<210> 1032
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1032
Figure 109127080-A0305-02-0721-1526
<210> 1033
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1033
Figure 109127080-A0305-02-0721-1527
<210> 1034
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1034
Figure 109127080-A0305-02-0721-1528
<210> 1035
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1035
Figure 109127080-A0305-02-0721-1529
<210> 1036
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1036
Figure 109127080-A0305-02-0722-1530
<210> 1037
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1037
Figure 109127080-A0305-02-0722-1531
<210> 1038
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1038
Figure 109127080-A0305-02-0722-1532
<210> 1039
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1039
Figure 109127080-A0305-02-0723-1534
<210> 1040
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1040
Figure 109127080-A0305-02-0723-1535
<210> 1041
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1041
Figure 109127080-A0305-02-0723-1536
<210> 1042
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1042
Figure 109127080-A0305-02-0723-1537
<210> 1043
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1043
Figure 109127080-A0305-02-0724-1538
<210> 1044
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1044
Figure 109127080-A0305-02-0724-1539
<210> 1045
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1045
Figure 109127080-A0305-02-0724-1540
<210> 1046
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1046
Figure 109127080-A0305-02-0724-1542
<210> 1047
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1047
Figure 109127080-A0305-02-0725-1543
<210> 1048
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1048
Figure 109127080-A0305-02-0725-1544
<210> 1049
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1049
Figure 109127080-A0305-02-0725-1545
<210> 1050
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1050
Figure 109127080-A0305-02-0726-1546
<210> 1051
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1051
Figure 109127080-A0305-02-0726-1547
<210> 1052
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0726-1548
<210> 1053
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0726-1550
<210> 1054
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1054
Figure 109127080-A0305-02-0727-1551
<210> 1055
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1055
Figure 109127080-A0305-02-0727-1553
<210> 1056
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1056
Figure 109127080-A0305-02-0727-1555
<210> 1057
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0727-1556
<210> 1058
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0728-1558
<210> 1059
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1059
Figure 109127080-A0305-02-0728-1559
<210> 1060
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0728-1560
<210> 1061
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0729-1561
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0729-1562
<210> 1063
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0729-1563
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0729-1564
<210> 1065
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1065
Figure 109127080-A0305-02-0730-1565
<210> 1066
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1066
Figure 109127080-A0305-02-0730-1566
<210> 1067
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1067
Figure 109127080-A0305-02-0730-1567
<210> 1068
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1068
Figure 109127080-A0305-02-0730-1568
<210> 1069
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1069
Figure 109127080-A0305-02-0731-1569
<210> 1070
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1070
Figure 109127080-A0305-02-0731-1570
<210> 1071
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1071
Figure 109127080-A0305-02-0731-1571
<210> 1072
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0732-1572
<210> 1073
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0732-1573
<210> 1074
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1074
Figure 109127080-A0305-02-0732-1575
<210> 1075
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1075
Figure 109127080-A0305-02-0732-1576
<210> 1076
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1076
Figure 109127080-A0305-02-0733-1577
<210> 1077
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1077
Figure 109127080-A0305-02-0733-1579
<210> 1078
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1078
Figure 109127080-A0305-02-0733-1580
<210> 1079
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1079
Figure 109127080-A0305-02-0733-1581
<210> 1080
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0734-1584
<210> 1081
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0734-1585
<210> 1082
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0734-1587
<210> 1083
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0735-1588
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0735-1590
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0735-1591
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0735-1592
<210> 1087
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0736-1593
<210> 1088
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0736-1594
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0736-1596
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0736-1597
<210> 1091
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0737-1598
<210> 1092
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0737-1601
<210> 1093
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0737-1602
<210> 1094
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0738-1603
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0738-1604
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0738-1605
<210> 1097
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0738-1606
<210> 1098
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0739-1607
<210> 1099
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0739-1608
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0739-1610
<210> 1101
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0739-1611
<210> 1102
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0740-1612
<210> 1103
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0740-1613
<210> 1104
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1104
Figure 109127080-A0305-02-0740-1615
<210> 1105
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1105
Figure 109127080-A0305-02-0741-1616
<210> 1106
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1106
Figure 109127080-A0305-02-0741-1617
<210> 1107
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1107
Figure 109127080-A0305-02-0741-1618
<210> 1108
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1108
Figure 109127080-A0305-02-0741-1619
<210> 1109
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1109
Figure 109127080-A0305-02-0742-1621
<210> 1110
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1110
Figure 109127080-A0305-02-0742-1622
<210> 1111
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1111
Figure 109127080-A0305-02-0742-1625
<210> 1112
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1112
Figure 109127080-A0305-02-0742-1627
<210> 1113
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1113
Figure 109127080-A0305-02-0743-1629
<210> 1114
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1114
Figure 109127080-A0305-02-0743-1630
<210> 1115
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1115
Figure 109127080-A0305-02-0743-1631
<210> 1116
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0744-1632
<210> 1117
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0744-1634
<210> 1118
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0744-1635
<210> 1119
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0744-1636
<210> 1120
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0745-1638
<210> 1121
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0745-1639
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0745-1640
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0745-1641
<210> 1124
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Figure 109127080-A0305-02-0746-1642
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0746-1643
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0746-1644
<210> 1127
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0747-1645
<210> 1128
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0747-1646
<210> 1129
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0747-1647
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0747-1648
<210> 1131
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Figure 109127080-A0305-02-0748-1649
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0748-1651
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Figure 109127080-A0305-02-0748-1653
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Figure 109127080-A0305-02-0748-1654
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Figure 109127080-A0305-02-0749-1655
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Figure 109127080-A0305-02-0749-1656
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Figure 109127080-A0305-02-0749-1657
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Figure 109127080-A0305-02-0750-1658
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0750-1659
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Figure 109127080-A0305-02-0750-1660
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Figure 109127080-A0305-02-0750-1661
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Figure 109127080-A0305-02-0751-1662
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Figure 109127080-A0305-02-0751-1663
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Figure 109127080-A0305-02-0751-1664
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Figure 109127080-A0305-02-0751-1665
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Figure 109127080-A0305-02-0752-1667
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0752-1668
<210> 1148
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0752-1669
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0753-1670
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0753-1671
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Figure 109127080-A0305-02-0753-1673
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Figure 109127080-A0305-02-0754-1674
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0754-1675
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0754-1676
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Figure 109127080-A0305-02-0755-1678
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Figure 109127080-A0305-02-0755-1680
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0755-1681
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0756-1682
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Figure 109127080-A0305-02-0756-1685
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Figure 109127080-A0305-02-0756-1686
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Figure 109127080-A0305-02-0757-1688
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Figure 109127080-A0305-02-0757-1689
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Figure 109127080-A0305-02-0757-1690
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Figure 109127080-A0305-02-0757-1691
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Figure 109127080-A0305-02-0758-1692
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Figure 109127080-A0305-02-0760-1701
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Figure 109127080-A0305-02-0760-1702
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Figure 109127080-A0305-02-0760-1703
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Figure 109127080-A0305-02-0761-1705
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Figure 109127080-A0305-02-0761-1707
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Figure 109127080-A0305-02-0762-1708
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Figure 109127080-A0305-02-0762-1709
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0763-1712
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0763-1713
<210> 1188
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0763-1714
<210> 1189
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0763-1715
<210> 1190
<211> 18
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<400> 1190
Figure 109127080-A0305-02-0764-1717
<210> 1191
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1191
Figure 109127080-A0305-02-0764-1719
<210> 1192
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1192
Figure 109127080-A0305-02-0764-1721
<210> 1193
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1193
Figure 109127080-A0305-02-0765-1722
<210> 1194
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1194
Figure 109127080-A0305-02-0765-1723
<210> 1195
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1195
Figure 109127080-A0305-02-0765-1725
<210> 1196
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1196
Figure 109127080-A0305-02-0765-1726
<210> 1197
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1197
Figure 109127080-A0305-02-0766-1727
<210> 1198
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1198
Figure 109127080-A0305-02-0766-1728
<210> 1199
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1199
Figure 109127080-A0305-02-0766-1729
<210> 1200
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1200
Figure 109127080-A0305-02-0766-1731
<210> 1201
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1201
Figure 109127080-A0305-02-0767-1732
<210> 1202
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0767-1733
<210> 1203
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0767-1734
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0768-1736
<210> 1205
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0768-1738
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1206
Figure 109127080-A0305-02-0768-1739
<210> 1207
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1207
Figure 109127080-A0305-02-0768-1740
<210> 1208
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0769-1741
<210> 1209
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0769-1742
<210> 1210
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0769-1743
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0769-1744
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0770-1745
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0770-1746
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0770-1747
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0771-1748
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Figure 109127080-A0305-02-0771-1749
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Figure 109127080-A0305-02-0771-1750
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0771-1751
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0772-1752
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0772-1753
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0772-1755
<210> 1222
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1222
Figure 109127080-A0305-02-0772-1756
<210> 1223
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0773-1757
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0773-1758
<210> 1225
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0773-1760
<210> 1226
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0774-1761
<210> 1227
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0774-1762
<210> 1228
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0774-1763
<210> 1229
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0774-1765
<210> 1230
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0775-1766
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0775-1767
<210> 1232
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0775-1772
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0775-1773
<210> 1234
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0776-1774
<210> 1235
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0776-1775
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1236
Figure 109127080-A0305-02-0776-1776
<210> 1237
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1237
Figure 109127080-A0305-02-0777-1777
<210> 1238
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0777-1778
<210> 1239
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0777-1779
<210> 1240
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0777-1780
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0778-1781
<210> 1242
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0778-1782
<210> 1243
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0778-1783
<210> 1244
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0778-1784
<210> 1245
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0779-1786
<210> 1246
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0779-1787
<210> 1247
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1247
Figure 109127080-A0305-02-0779-1788
<210> 1248
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0780-1789
<210> 1249
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0780-1790
<210> 1250
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1250
Figure 109127080-A0305-02-0780-1791
<210> 1251
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1251
Figure 109127080-A0305-02-0780-1792
<210> 1252
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0781-1793
<210> 1253
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Figure 109127080-A0305-02-0781-1794
<210> 1254
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0781-1798
<210> 1255
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1255
Figure 109127080-A0305-02-0781-1799
<210> 1256
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0782-1800
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0782-1801
<210> 1258
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1258
Figure 109127080-A0305-02-0782-1802
<210> 1259
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1259
Figure 109127080-A0305-02-0783-1803
<210> 1260
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1260
Figure 109127080-A0305-02-0783-1804
<210> 1261
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1261
Figure 109127080-A0305-02-0783-1806
<210> 1262
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1262
Figure 109127080-A0305-02-0783-1807
<210> 1263
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0784-1808
<210> 1264
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1264
Figure 109127080-A0305-02-0784-1810
<210> 1265
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1265
Figure 109127080-A0305-02-0784-1811
<210> 1266
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1266
Figure 109127080-A0305-02-0784-1812
<210> 1267
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1267
Figure 109127080-A0305-02-0785-1813
<210> 1268
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1268
Figure 109127080-A0305-02-0785-1814
<210> 1269
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1269
Figure 109127080-A0305-02-0785-1815
<210> 1270
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1270
Figure 109127080-A0305-02-0786-1816
<210> 1271
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1271
Figure 109127080-A0305-02-0786-1817
<210> 1272
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1272
Figure 109127080-A0305-02-0786-1818
<210> 1273
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1273
Figure 109127080-A0305-02-0786-1819
<210> 1274
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0787-1820
<210> 1275
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0787-1821
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0787-1823
<210> 1277
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1277
Figure 109127080-A0305-02-0787-1824
<210> 1278
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0788-1825
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1279
Figure 109127080-A0305-02-0788-1826
<210> 1280
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0788-1827
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0789-1828
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0789-1829
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0789-1830
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0789-1831
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0790-1832
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Figure 109127080-A0305-02-0790-1833
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Figure 109127080-A0305-02-0790-1834
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0790-1835
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0791-1837
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Figure 109127080-A0305-02-0791-1838
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Figure 109127080-A0305-02-0791-1839
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Figure 109127080-A0305-02-0792-1840
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Figure 109127080-A0305-02-0792-1841
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Figure 109127080-A0305-02-0792-1842
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Figure 109127080-A0305-02-0792-1843
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Figure 109127080-A0305-02-0793-1844
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Figure 109127080-A0305-02-0793-1845
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Figure 109127080-A0305-02-0793-1847
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Figure 109127080-A0305-02-0793-1848
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Figure 109127080-A0305-02-0794-1849
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Figure 109127080-A0305-02-0794-1850
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0794-1851
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0795-1852
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0795-1853
<210> 1305
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0795-1854
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0795-1855
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0796-1856
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0796-1858
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0796-1859
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0796-1860
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0797-1862
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0797-1863
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0797-1864
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0798-1865
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0798-1866
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0798-1867
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0798-1868
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0799-1870
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Figure 109127080-A0305-02-0799-1871
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Figure 109127080-A0305-02-0799-1872
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Figure 109127080-A0305-02-0799-1873
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0800-1874
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0800-1875
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Figure 109127080-A0305-02-0800-1876
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Figure 109127080-A0305-02-0801-1877
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Figure 109127080-A0305-02-0801-1878
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Figure 109127080-A0305-02-0801-1880
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Figure 109127080-A0305-02-0801-1881
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Figure 109127080-A0305-02-0802-1882
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Figure 109127080-A0305-02-0802-1883
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Figure 109127080-A0305-02-0802-1884
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Figure 109127080-A0305-02-0802-1885
<210> 1333
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0803-1886
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Figure 109127080-A0305-02-0803-1887
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Figure 109127080-A0305-02-0803-1888
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Figure 109127080-A0305-02-0804-1889
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Figure 109127080-A0305-02-0804-1890
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Figure 109127080-A0305-02-0804-1891
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0804-1892
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Figure 109127080-A0305-02-0805-1893
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Figure 109127080-A0305-02-0805-1894
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Figure 109127080-A0305-02-0805-1895
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Figure 109127080-A0305-02-0805-1896
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Figure 109127080-A0305-02-0806-1897
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0806-1898
<210> 1346
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1346
Figure 109127080-A0305-02-0806-1899
<210> 1347
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0807-1900
<210> 1348
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1348
Figure 109127080-A0305-02-0807-1901
<210> 1349
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1349
Figure 109127080-A0305-02-0807-1902
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<212> DNA
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<400> 1350
Figure 109127080-A0305-02-0807-1903
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Figure 109127080-A0305-02-0808-1905
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Figure 109127080-A0305-02-0808-1906
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Figure 109127080-A0305-02-0808-1907
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Figure 109127080-A0305-02-0808-1908
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Figure 109127080-A0305-02-0809-1911
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Figure 109127080-A0305-02-0811-1918
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Figure 109127080-A0305-02-0812-1924
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Figure 109127080-A0305-02-0813-1926
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Figure 109127080-A0305-02-0815-1934
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Figure 109127080-A0305-02-0815-1935
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Figure 109127080-A0305-02-0815-1936
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Figure 109127080-A0305-02-0816-1938
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Figure 109127080-A0305-02-0816-1939
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Figure 109127080-A0305-02-0816-1941
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Figure 109127080-A0305-02-0817-1945
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Figure 109127080-A0305-02-0818-1946
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Figure 109127080-A0305-02-0819-1953
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Figure 109127080-A0305-02-0821-1959
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Figure 109127080-A0305-02-0821-1960
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Figure 109127080-A0305-02-0822-1963
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Figure 109127080-A0305-02-0825-1974
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Figure 109127080-A0305-02-0825-1975
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Figure 109127080-A0305-02-0825-1976
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Figure 109127080-A0305-02-0826-1977
<210> 1418
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0826-1978
<210> 1419
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0826-1979
<210> 1420
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0826-1980
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Figure 109127080-A0305-02-0827-1982
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0827-1983
<210> 1423
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0827-1984
<210> 1424
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1424
Figure 109127080-A0305-02-0828-1985
<210> 1425
<211> 18
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1425
Figure 109127080-A0305-02-0828-1986
<210> 1426
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1426
Figure 109127080-A0305-02-0828-1987
<210> 1427
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1427
Figure 109127080-A0305-02-0828-1989
<210> 1428
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1428
Figure 109127080-A0305-02-0829-1990
<210> 1429
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1429
Figure 109127080-A0305-02-0829-1991
<210> 1430
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1430
Figure 109127080-A0305-02-0829-1992
<210> 1431
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1431
Figure 109127080-A0305-02-0829-1993
<210> 1432
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1432
Figure 109127080-A0305-02-0830-1994
<210> 1433
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1433
Figure 109127080-A0305-02-0830-1995
<210> 1434
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1434
Figure 109127080-A0305-02-0830-1996
<210> 1435
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1435
Figure 109127080-A0305-02-0831-1997
<210> 1436
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1436
Figure 109127080-A0305-02-0831-1999
<210> 1437
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1437
Figure 109127080-A0305-02-0831-2000
<210> 1438
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1438
Figure 109127080-A0305-02-0831-2001
<210> 1439
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1439
Figure 109127080-A0305-02-0832-2003
<210> 1440
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1440
Figure 109127080-A0305-02-0832-2006
<210> 1441
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1441
Figure 109127080-A0305-02-0832-2005
<210> 1442
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1442
Figure 109127080-A0305-02-0832-2007
<210> 1443
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1443
Figure 109127080-A0305-02-0833-2008
<210> 1444
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1444
Figure 109127080-A0305-02-0833-2009
<210> 1445
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1445
Figure 109127080-A0305-02-0833-2010
<210> 1446
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1446
Figure 109127080-A0305-02-0834-2011
<210> 1447
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1447
Figure 109127080-A0305-02-0834-2016
<210> 1448
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1448
Figure 109127080-A0305-02-0834-2017
<210> 1449
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1449
Figure 109127080-A0305-02-0834-2018
<210> 1450
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1450
Figure 109127080-A0305-02-0835-2019
<210> 1451
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1451
Figure 109127080-A0305-02-0835-2020
<210> 1452
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1452
Figure 109127080-A0305-02-0835-2021
<210> 1453
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1453
Figure 109127080-A0305-02-0835-2024
<210> 1454
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1454
Figure 109127080-A0305-02-0836-2025
<210> 1455
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1455
Figure 109127080-A0305-02-0836-2026
<210> 1456
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1456
Figure 109127080-A0305-02-0836-2027
<210> 1457
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1457
Figure 109127080-A0305-02-0837-2028
<210> 1458
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1458
Figure 109127080-A0305-02-0837-2029
<210> 1459
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1459
Figure 109127080-A0305-02-0837-2030
<210> 1460
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1460
Figure 109127080-A0305-02-0837-2031
<210> 1461
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1461
Figure 109127080-A0305-02-0838-2032
<210> 1462
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1462
Figure 109127080-A0305-02-0838-2033
<210> 1463
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1463
Figure 109127080-A0305-02-0838-2034
<210> 1464
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1464
Figure 109127080-A0305-02-0838-2035
<210> 1465
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1465
Figure 109127080-A0305-02-0839-2036
<210> 1466
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1466
Figure 109127080-A0305-02-0839-2037
<210> 1467
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1467
Figure 109127080-A0305-02-0839-2038
<210> 1468
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1468
Figure 109127080-A0305-02-0840-2039
<210> 1469
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1469
Figure 109127080-A0305-02-0840-2041
<210> 1470
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1470
Figure 109127080-A0305-02-0840-2042
<210> 1471
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1471
Figure 109127080-A0305-02-0840-2043
<210> 1472
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1472
Figure 109127080-A0305-02-0841-2044
<210> 1473
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1473
Figure 109127080-A0305-02-0841-2045
<210> 1474
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1474
Figure 109127080-A0305-02-0841-2047
<210> 1475
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1475
Figure 109127080-A0305-02-0841-2048
<210> 1476
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1476
Figure 109127080-A0305-02-0842-2049
<210> 1477
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1477
Figure 109127080-A0305-02-0842-2050
<210> 1478
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1478
Figure 109127080-A0305-02-0842-2051
<210> 1479
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1479
Figure 109127080-A0305-02-0843-2052
<210> 1480
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1480
Figure 109127080-A0305-02-0843-2053
<210> 1481
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1481
Figure 109127080-A0305-02-0843-2054
<210> 1482
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1482
Figure 109127080-A0305-02-0843-2055
<210> 1483
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1483
Figure 109127080-A0305-02-0844-2056
<210> 1484
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1484
Figure 109127080-A0305-02-0844-2057
<210> 1485
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1485
Figure 109127080-A0305-02-0844-2058
<210> 1486
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1486
Figure 109127080-A0305-02-0844-2059
<210> 1487
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1487
Figure 109127080-A0305-02-0845-2060
<210> 1488
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1488
Figure 109127080-A0305-02-0845-2061
<210> 1489
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1489
Figure 109127080-A0305-02-0845-2062
<210> 1490
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1490
Figure 109127080-A0305-02-0846-2063
<210> 1491
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1491
Figure 109127080-A0305-02-0846-2064
<210> 1492
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1492
Figure 109127080-A0305-02-0846-2065
<210> 1493
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1493
Figure 109127080-A0305-02-0846-2066
<210> 1494
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1494
Figure 109127080-A0305-02-0847-2067
<210> 1495
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1495
Figure 109127080-A0305-02-0847-2068
<210> 1496
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1496
Figure 109127080-A0305-02-0847-2069
<210> 1497
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1497
Figure 109127080-A0305-02-0847-2071
<210> 1498
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1498
Figure 109127080-A0305-02-0848-2072
<210> 1499
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1499
Figure 109127080-A0305-02-0848-2074
<210> 1500
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1500
Figure 109127080-A0305-02-0848-2075
<210> 1501
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1501
Figure 109127080-A0305-02-0849-2076
<210> 1502
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1502
Figure 109127080-A0305-02-0849-2077
<210> 1503
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1503
Figure 109127080-A0305-02-0849-2078
<210> 1504
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1504
Figure 109127080-A0305-02-0849-2079
<210> 1505
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1505
Figure 109127080-A0305-02-0850-2080
<210> 1506
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1506
Figure 109127080-A0305-02-0850-2081
<210> 1507
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1507
Figure 109127080-A0305-02-0850-2082
<210> 1508
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1508
Figure 109127080-A0305-02-0850-2083
<210> 1509
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1509
Figure 109127080-A0305-02-0851-2084
<210> 1510
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1510
Figure 109127080-A0305-02-0851-2086
<210> 1511
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1511
Figure 109127080-A0305-02-0851-2087
<210> 1512
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1512
Figure 109127080-A0305-02-0852-2088
<210> 1513
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1513
Figure 109127080-A0305-02-0852-2089
<210> 1514
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1514
Figure 109127080-A0305-02-0852-2090
<210> 1515
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1515
Figure 109127080-A0305-02-0852-2092
<210> 1516
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1516
Figure 109127080-A0305-02-0853-2093
<210> 1517
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1517
Figure 109127080-A0305-02-0853-2094
<210> 1518
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1518
Figure 109127080-A0305-02-0853-2097
<210> 1519
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1519
Figure 109127080-A0305-02-0853-2098
<210> 1520
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1520
Figure 109127080-A0305-02-0854-2099
<210> 1521
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1521
Figure 109127080-A0305-02-0854-2100
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0854-2101
<210> 1523
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0855-2103
<210> 1524
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1524
Figure 109127080-A0305-02-0855-2104
<210> 1525
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1525
Figure 109127080-A0305-02-0855-2105
<210> 1526
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0855-2106
<210> 1527
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0856-2108
<210> 1528
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0856-2109
<210> 1529
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0856-2111
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0856-2112
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0857-2113
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0857-2114
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0857-2115
<210> 1534
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0858-2116
<210> 1535
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1535
Figure 109127080-A0305-02-0858-2117
<210> 1536
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0858-2118
<210> 1537
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1537
Figure 109127080-A0305-02-0858-2119
<210> 1538
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0859-2120
<210> 1539
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1539
Figure 109127080-A0305-02-0859-2122
<210> 1540
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1540
Figure 109127080-A0305-02-0859-2123
<210> 1541
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1541
Figure 109127080-A0305-02-0859-2124
<210> 1542
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1542
Figure 109127080-A0305-02-0860-2126
<210> 1543
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-0860-2127
<210> 1544
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1544
Figure 109127080-A0305-02-0860-2128
<210> 1545
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1545
Figure 109127080-A0305-02-0861-2129
<210> 1546
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1546
Figure 109127080-A0305-02-0861-2130
<210> 1547
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1547
Figure 109127080-A0305-02-0861-2131
<210> 1548
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1548
Figure 109127080-A0305-02-0861-2133
<210> 1549
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1549
Figure 109127080-A0305-02-0862-2135
<210> 1550
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1550
Figure 109127080-A0305-02-0862-2136
<210> 1551
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1551
Figure 109127080-A0305-02-0862-2137
<210> 1552
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1552
Figure 109127080-A0305-02-0862-2138
<210> 1553
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1553
Figure 109127080-A0305-02-0863-2139
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1554
Figure 109127080-A0305-02-0863-2140
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0863-2141
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0864-2142
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0864-2143
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0864-2144
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0864-2145
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0865-2146
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0865-2147
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0865-2148
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0865-2149
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0866-2150
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0866-2151
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0866-2152
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0867-2153
<210> 1568
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0867-2154
<210> 1569
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1569
Figure 109127080-A0305-02-0867-2155
<210> 1570
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1570
Figure 109127080-A0305-02-0867-2156
<210> 1571
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0868-2157
<210> 1572
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1572
Figure 109127080-A0305-02-0868-2158
<210> 1573
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1573
Figure 109127080-A0305-02-0868-2159
<210> 1574
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1574
Figure 109127080-A0305-02-0868-2160
<210> 1575
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1575
Figure 109127080-A0305-02-0869-2161
<210> 1576
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1576
Figure 109127080-A0305-02-0869-2162
<210> 1577
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1577
Figure 109127080-A0305-02-0869-2163
<210> 1578
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1578
Figure 109127080-A0305-02-0870-2164
<210> 1579
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1579
Figure 109127080-A0305-02-0870-2165
<210> 1580
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1580
Figure 109127080-A0305-02-0870-2166
<210> 1581
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1581
Figure 109127080-A0305-02-0870-2167
<210> 1582
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1582
Figure 109127080-A0305-02-0871-2168
<210> 1583
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1583
Figure 109127080-A0305-02-0871-2169
<210> 1584
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1584
Figure 109127080-A0305-02-0871-2170
<210> 1585
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1585
Figure 109127080-A0305-02-0871-2171
<210> 1586
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1586
Figure 109127080-A0305-02-0872-2172
<210> 1587
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1587
Figure 109127080-A0305-02-0872-2173
<210> 1588
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1588
Figure 109127080-A0305-02-0872-2174
<210> 1589
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1589
Figure 109127080-A0305-02-0873-2175
<210> 1590
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1590
Figure 109127080-A0305-02-0873-2176
<210> 1591
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1591
Figure 109127080-A0305-02-0873-2177
<210> 1592
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1592
Figure 109127080-A0305-02-0873-2178
<210> 1593
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1593
Figure 109127080-A0305-02-0874-2179
<210> 1594
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0874-2180
<210> 1595
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1595
Figure 109127080-A0305-02-0874-2181
<210> 1596
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1596
Figure 109127080-A0305-02-0874-2182
<210> 1597
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1597
Figure 109127080-A0305-02-0875-2183
<210> 1598
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1598
Figure 109127080-A0305-02-0875-2184
<210> 1599
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1599
Figure 109127080-A0305-02-0875-2186
<210> 1600
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0876-2187
<210> 1601
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1601
Figure 109127080-A0305-02-0876-2188
<210> 1602
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0876-2189
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1603
Figure 109127080-A0305-02-0876-2190
<210> 1604
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1604
Figure 109127080-A0305-02-0877-2191
<210> 1605
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1605
Figure 109127080-A0305-02-0877-2192
<210> 1606
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0877-2193
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0877-2194
<210> 1608
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0878-2195
<210> 1609
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0878-2197
<210> 1610
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0878-2198
<210> 1611
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0879-2199
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0879-2201
<210> 1613
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1613
Figure 109127080-A0305-02-0879-2202
<210> 1614
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1614
Figure 109127080-A0305-02-0879-2203
<210> 1615
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1615
Figure 109127080-A0305-02-0880-2204
<210> 1616
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0880-2205
<210> 1617
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0880-2206
<210> 1618
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1618
Figure 109127080-A0305-02-0880-2207
<210> 1619
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0881-2209
<210> 1620
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1620
Figure 109127080-A0305-02-0881-2210
<210> 1621
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1621
Figure 109127080-A0305-02-0881-2211
<210> 1622
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1622
Figure 109127080-A0305-02-0882-2212
<210> 1623
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0882-2213
<210> 1624
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0882-2214
<210> 1625
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1625
Figure 109127080-A0305-02-0882-2215
<210> 1626
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0883-2217
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0883-2218
<210> 1628
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1628
Figure 109127080-A0305-02-0883-2219
<210> 1629
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0883-2220
<210> 1630
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1630
Figure 109127080-A0305-02-0884-2221
<210> 1631
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1631
Figure 109127080-A0305-02-0884-2222
<210> 1632
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0884-2223
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0885-2224
<210> 1634
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0885-2226
<210> 1635
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1635
Figure 109127080-A0305-02-0885-2227
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0885-2228
<210> 1637
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0886-2229
<210> 1638
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0886-2230
<210> 1639
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1639
Figure 109127080-A0305-02-0886-2231
<210> 1640
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1640
Figure 109127080-A0305-02-0886-2232
<210> 1641
<211> 18
<212> DNA
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0887-2234
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0887-2235
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0888-2236
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0888-2237
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1646
Figure 109127080-A0305-02-0888-2238
<210> 1647
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1647
Figure 109127080-A0305-02-0888-2239
<210> 1648
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0889-2240
<210> 1649
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0889-2241
<210> 1650
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1650
Figure 109127080-A0305-02-0889-2242
<210> 1651
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1651
Figure 109127080-A0305-02-0889-2243
<210> 1652
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1652
Figure 109127080-A0305-02-0890-2244
<210> 1653
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1653
Figure 109127080-A0305-02-0890-2245
<210> 1654
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1654
Figure 109127080-A0305-02-0890-2246
<210> 1655
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0891-2247
<210> 1656
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1656
Figure 109127080-A0305-02-0891-2248
<210> 1657
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1657
Figure 109127080-A0305-02-0891-2250
<210> 1658
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1658
Figure 109127080-A0305-02-0891-2251
<210> 1659
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1659
Figure 109127080-A0305-02-0892-2253
<210> 1660
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1660
Figure 109127080-A0305-02-0892-2254
<210> 1661
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1661
Figure 109127080-A0305-02-0892-2256
<210> 1662
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1662
Figure 109127080-A0305-02-0892-2257
<210> 1663
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1663
Figure 109127080-A0305-02-0893-2258
<210> 1664
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1664
Figure 109127080-A0305-02-0893-2259
<210> 1665
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1665
Figure 109127080-A0305-02-0893-2260
<210> 1666
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0894-2261
<210> 1667
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0894-2262
<210> 1668
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1668
Figure 109127080-A0305-02-0894-2263
<210> 1669
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1669
Figure 109127080-A0305-02-0894-2264
<210> 1670
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1670
Figure 109127080-A0305-02-0895-2265
<210> 1671
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1671
Figure 109127080-A0305-02-0895-2266
<210> 1672
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1672
Figure 109127080-A0305-02-0895-2267
<210> 1673
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0895-2268
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<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0896-2269
<210> 1675
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-0896-2270
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1676
Figure 109127080-A0305-02-0896-2271
<210> 1677
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0897-2272
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0897-2273
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0897-2274
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0897-2275
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0898-2276
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0898-2277
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Figure 109127080-A0305-02-0898-2278
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Figure 109127080-A0305-02-0898-2280
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0899-2281
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Figure 109127080-A0305-02-0899-2282
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0899-2283
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Figure 109127080-A0305-02-0900-2285
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Figure 109127080-A0305-02-0900-2286
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Figure 109127080-A0305-02-0900-2287
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0900-2288
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0901-2289
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0901-2290
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0901-2291
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0901-2292
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0902-2294
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0902-2295
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0902-2296
<210> 1699
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Figure 109127080-A0305-02-0903-2297
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Figure 109127080-A0305-02-0903-2298
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0903-2300
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0903-2301
<210> 1703
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0904-2302
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0904-2303
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0904-2304
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Figure 109127080-A0305-02-0904-2305
<210> 1707
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0905-2306
<210> 1708
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0905-2307
<210> 1709
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0905-2308
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0906-2309
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Figure 109127080-A0305-02-0906-2310
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0906-2312
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Figure 109127080-A0305-02-0906-2313
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0907-2314
<210> 1715
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0907-2315
<210> 1716
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Figure 109127080-A0305-02-0907-2316
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Figure 109127080-A0305-02-0907-2317
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0908-2318
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Figure 109127080-A0305-02-0908-2320
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Figure 109127080-A0305-02-0909-2321
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Figure 109127080-A0305-02-0909-2322
<210> 1723
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Figure 109127080-A0305-02-0909-2323
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0909-2324
<210> 1725
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1725
Figure 109127080-A0305-02-0910-2325
<210> 1726
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0910-2326
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0910-2327
<210> 1728
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Figure 109127080-A0305-02-0910-2328
<210> 1729
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0911-2329
<210> 1730
<211> 18
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<400> 1730
Figure 109127080-A0305-02-0911-2330
<210> 1731
<211> 18
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<400> 1731
Figure 109127080-A0305-02-0911-2331
<210> 1732
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1732
Figure 109127080-A0305-02-0912-2332
<210> 1733
<211> 18
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<400> 1733
Figure 109127080-A0305-02-0912-2333
<210> 1734
<211> 18
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<400> 1734
Figure 109127080-A0305-02-0912-2334
<210> 1735
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1735
Figure 109127080-A0305-02-0912-2335
<210> 1736
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1736
Figure 109127080-A0305-02-0913-2336
<210> 1737
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1737
Figure 109127080-A0305-02-0913-2337
<210> 1738
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1738
Figure 109127080-A0305-02-0913-2338
<210> 1739
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1739
Figure 109127080-A0305-02-0913-2339
<210> 1740
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1740
Figure 109127080-A0305-02-0914-2340
<210> 1741
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1741
Figure 109127080-A0305-02-0914-2341
<210> 1742
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1742
Figure 109127080-A0305-02-0914-2342
<210> 1743
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0915-2343
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0915-2344
<210> 1745
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0915-2345
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Figure 109127080-A0305-02-0915-2346
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Figure 109127080-A0305-02-0916-2347
<210> 1748
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Figure 109127080-A0305-02-0916-2348
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0916-2350
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0916-2351
<210> 1751
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0917-2352
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Figure 109127080-A0305-02-0917-2353
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0917-2354
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Figure 109127080-A0305-02-0918-2355
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Figure 109127080-A0305-02-0918-2356
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Figure 109127080-A0305-02-0918-2357
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Figure 109127080-A0305-02-0918-2358
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Figure 109127080-A0305-02-0919-2359
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Figure 109127080-A0305-02-0919-2360
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Figure 109127080-A0305-02-0919-2361
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Figure 109127080-A0305-02-0919-2362
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Figure 109127080-A0305-02-0920-2363
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Figure 109127080-A0305-02-0920-2364
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Figure 109127080-A0305-02-0920-2365
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Figure 109127080-A0305-02-0921-2366
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Figure 109127080-A0305-02-0921-2367
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Figure 109127080-A0305-02-0921-2368
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Figure 109127080-A0305-02-0921-2369
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Figure 109127080-A0305-02-0922-2370
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0922-2371
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Figure 109127080-A0305-02-0922-2372
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Figure 109127080-A0305-02-0922-2373
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Figure 109127080-A0305-02-0923-2374
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Figure 109127080-A0305-02-0923-2376
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0923-2377
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Figure 109127080-A0305-02-0924-2378
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Figure 109127080-A0305-02-0924-2379
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Figure 109127080-A0305-02-0924-2380
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Figure 109127080-A0305-02-0924-2381
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Figure 109127080-A0305-02-0925-2382
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Figure 109127080-A0305-02-0925-2383
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Figure 109127080-A0305-02-0925-2384
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Figure 109127080-A0305-02-0925-2385
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Figure 109127080-A0305-02-0926-2387
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Figure 109127080-A0305-02-0926-2388
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0926-2389
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Figure 109127080-A0305-02-0927-2390
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Figure 109127080-A0305-02-0927-2392
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Figure 109127080-A0305-02-0927-2393
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Figure 109127080-A0305-02-0927-2394
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Figure 109127080-A0305-02-0928-2396
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0928-2397
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0928-2398
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Figure 109127080-A0305-02-0928-2400
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Figure 109127080-A0305-02-0929-2401
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Figure 109127080-A0305-02-0929-2402
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Figure 109127080-A0305-02-0929-2404
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Figure 109127080-A0305-02-0930-2405
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Figure 109127080-A0305-02-0930-2406
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Figure 109127080-A0305-02-0930-2407
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Figure 109127080-A0305-02-0930-2408
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Figure 109127080-A0305-02-0931-2409
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Figure 109127080-A0305-02-0931-2410
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Figure 109127080-A0305-02-0931-2411
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Figure 109127080-A0305-02-0931-2412
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Figure 109127080-A0305-02-0932-2414
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0932-2415
<210> 1808
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0932-2416
<210> 1809
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0933-2417
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0933-2418
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0933-2419
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Figure 109127080-A0305-02-0933-2420
<210> 1813
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Figure 109127080-A0305-02-0934-2421
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0934-2422
<210> 1815
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0934-2423
<210> 1816
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0934-2424
<210> 1817
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1817
Figure 109127080-A0305-02-0935-2425
<210> 1818
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1818
Figure 109127080-A0305-02-0935-2426
<210> 1819
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1819
Figure 109127080-A0305-02-0935-2428
<210> 1820
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1820
Figure 109127080-A0305-02-0936-2429
<210> 1821
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1821
Figure 109127080-A0305-02-0936-2430
<210> 1822
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-0936-2431
<210> 1823
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0936-2432
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0937-2433
<210> 1825
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1825
Figure 109127080-A0305-02-0937-2434
<210> 1826
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0937-2436
<210> 1827
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0937-2437
<210> 1828
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0938-2438
<210> 1829
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0938-2439
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0938-2441
<210> 1831
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0939-2442
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 1832
Figure 109127080-A0305-02-0939-2443
<210> 1833
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1833
Figure 109127080-A0305-02-0939-2444
<210> 1834
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0939-2446
<210> 1835
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0940-2448
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Figure 109127080-A0305-02-0940-2450
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0940-2451
<210> 1838
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0940-2452
<210> 1839
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1839
Figure 109127080-A0305-02-0941-2453
<210> 1840
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0941-2454
<210> 1841
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0941-2455
<210> 1842
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0942-2456
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0942-2457
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0942-2458
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Figure 109127080-A0305-02-0942-2460
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Figure 109127080-A0305-02-0943-2461
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0943-2462
<210> 1848
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0943-2463
<210> 1849
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0943-2465
<210> 1850
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1850
Figure 109127080-A0305-02-0944-2466
<210> 1851
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0944-2467
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0944-2468
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0945-2469
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0945-2470
<210> 1855
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0945-2471
<210> 1856
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0945-2472
<210> 1857
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0946-2473
<210> 1858
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0946-2474
<210> 1859
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0946-2475
<210> 1860
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1860
Figure 109127080-A0305-02-0946-2476
<210> 1861
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0947-2477
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Figure 109127080-A0305-02-0947-2478
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0947-2479
<210> 1864
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0948-2480
<210> 1865
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0948-2481
<210> 1866
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1866
Figure 109127080-A0305-02-0948-2482
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0948-2483
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Figure 109127080-A0305-02-0949-2484
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0949-2486
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0949-2487
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0950-2488
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Figure 109127080-A0305-02-0950-2489
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Figure 109127080-A0305-02-0950-2490
<210> 1875
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0951-2491
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Figure 109127080-A0305-02-0951-2493
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Figure 109127080-A0305-02-0951-2494
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Figure 109127080-A0305-02-0952-2495
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Figure 109127080-A0305-02-0952-2496
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0952-2498
<210> 1882
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0952-2499
<210> 1883
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0953-2500
<210> 1884
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0953-2501
<210> 1885
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1885
Figure 109127080-A0305-02-0953-2502
<210> 1886
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0954-2503
<210> 1887
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1887
Figure 109127080-A0305-02-0954-2504
<210> 1888
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1888
Figure 109127080-A0305-02-0954-2505
<210> 1889
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0954-2506
<210> 1890
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0955-2507
<210> 1891
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1891
Figure 109127080-A0305-02-0955-2508
<210> 1892
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1892
Figure 109127080-A0305-02-0955-2509
<210> 1893
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1893
Figure 109127080-A0305-02-0955-2510
<210> 1894
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1894
Figure 109127080-A0305-02-0956-2512
<210> 1895
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1895
Figure 109127080-A0305-02-0956-2513
<210> 1896
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1896
Figure 109127080-A0305-02-0956-2514
<210> 1897
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1897
Figure 109127080-A0305-02-0957-2515
<210> 1898
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1898
Figure 109127080-A0305-02-0957-2516
<210> 1899
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1899
Figure 109127080-A0305-02-0957-2517
<210> 1900
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1900
Figure 109127080-A0305-02-0957-2518
<210> 1901
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0958-2519
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Figure 109127080-A0305-02-0958-2520
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Figure 109127080-A0305-02-0958-2521
<210> 1904
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Figure 109127080-A0305-02-0958-2522
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Figure 109127080-A0305-02-0959-2523
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Figure 109127080-A0305-02-0959-2524
<210> 1907
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Figure 109127080-A0305-02-0959-2525
<210> 1908
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Figure 109127080-A0305-02-0960-2526
<210> 1909
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Figure 109127080-A0305-02-0960-2527
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Figure 109127080-A0305-02-0960-2528
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Figure 109127080-A0305-02-0960-2529
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Figure 109127080-A0305-02-0961-2530
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Figure 109127080-A0305-02-0961-2532
<210> 1915
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Figure 109127080-A0305-02-0961-2533
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Figure 109127080-A0305-02-0962-2534
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Figure 109127080-A0305-02-0962-2535
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Figure 109127080-A0305-02-0962-2536
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Figure 109127080-A0305-02-0964-2542
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Figure 109127080-A0305-02-0964-2543
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Figure 109127080-A0305-02-0964-2544
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Figure 109127080-A0305-02-0965-2545
<210> 1928
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Figure 109127080-A0305-02-0965-2546
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0965-2547
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0966-2550
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0966-2551
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0966-2552
<210> 1934
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Figure 109127080-A0305-02-0967-2553
<210> 1935
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0967-2554
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0967-2555
<210> 1937
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0967-2556
<210> 1938
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0968-2557
<210> 1939
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0968-2559
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Figure 109127080-A0305-02-0969-2560
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0969-2561
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0969-2562
<210> 1944
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0969-2563
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0970-2564
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0970-2565
<210> 1947
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Figure 109127080-A0305-02-0970-2566
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Figure 109127080-A0305-02-0970-2567
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0971-2568
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Figure 109127080-A0305-02-0971-2569
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Figure 109127080-A0305-02-0971-2570
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Figure 109127080-A0305-02-0972-2571
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Figure 109127080-A0305-02-0972-2572
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Figure 109127080-A0305-02-0972-2573
<210> 1955
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0972-2574
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Figure 109127080-A0305-02-0973-2575
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<210> 1958
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Figure 109127080-A0305-02-0973-2577
<210> 1959
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0973-2578
<210> 1960
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-0974-2579
<210> 1961
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Figure 109127080-A0305-02-0974-2580
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0974-2581
<210> 1963
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Figure 109127080-A0305-02-0975-2582
<210> 1964
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0975-2583
<210> 1965
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0975-2585
<210> 1966
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0975-2586
<210> 1967
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0976-2587
<210> 1968
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0976-2588
<210> 1969
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0976-2589
<210> 1970
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0976-2590
<210> 1971
<211> 18
<212> DNA
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<400> 1971
Figure 109127080-A0305-02-0977-2591
<210> 1972
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 1972
Figure 109127080-A0305-02-0977-2592
<210> 1973
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1973
Figure 109127080-A0305-02-0977-2593
<210> 1974
<211> 18
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1974
Figure 109127080-A0305-02-0978-2594
<210> 1975
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1975
Figure 109127080-A0305-02-0978-2595
<210> 1976
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0978-2596
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0978-2597
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-0979-2598
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Figure 109127080-A0305-02-0979-2599
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Figure 109127080-A0305-02-0979-2600
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Figure 109127080-A0305-02-0980-2606
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Figure 109127080-A0305-02-0981-2608
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Figure 109127080-A0305-02-0982-2614
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Figure 109127080-A0305-02-0982-2616
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Figure 109127080-A0305-02-0983-2618
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Figure 109127080-A0305-02-0983-2619
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Figure 109127080-A0305-02-0984-2620
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Figure 109127080-A0305-02-0984-2622
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Figure 109127080-A0305-02-0985-2626
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Figure 109127080-A0305-02-0985-2627
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Figure 109127080-A0305-02-0986-2631
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Figure 109127080-A0305-02-0986-2632
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Figure 109127080-A0305-02-0987-2633
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Figure 109127080-A0305-02-0996-2681
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Figure 109127080-A0305-02-0998-2689
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Figure 109127080-A0305-02-0998-2691
<210> 2051
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Figure 109127080-A0305-02-0999-2692
<210> 2052
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2052
Figure 109127080-A0305-02-0999-2693
<210> 2053
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2053
Figure 109127080-A0305-02-0999-2694
<210> 2054
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2054
Figure 109127080-A0305-02-0999-2695
<210> 2055
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2055
Figure 109127080-A0305-02-1000-2696
<210> 2056
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1000-2697
<210> 2057
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1000-2698
<210> 2058
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1000-2699
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1001-2700
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1002-2704
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<211> 18
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1003-2712
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<211> 18
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1004-2716
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Figure 109127080-A0305-02-1010-2744
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1011-2745
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1012-2754
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1013-2757
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1014-2759
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Figure 109127080-A0305-02-1018-2776
<210> 2123
<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1018-2778
<210> 2124
<211> 18
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<210> 2128
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1020-2783
<210> 2129
<211> 18
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<400> 2129
Figure 109127080-A0305-02-1020-2784
<210> 2130
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2130
Figure 109127080-A0305-02-1020-2785
<210> 2131
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2131
Figure 109127080-A0305-02-1020-2786
<210> 2132
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2132
Figure 109127080-A0305-02-1021-2788
<210> 2133
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2133
Figure 109127080-A0305-02-1021-2789
<210> 2134
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2134
Figure 109127080-A0305-02-1021-2790
<210> 2135
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2135
Figure 109127080-A0305-02-1021-2791
<210> 2136
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2136
Figure 109127080-A0305-02-1022-2792
<210> 2137
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2137
Figure 109127080-A0305-02-1022-2793
<210> 2138
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2138
Figure 109127080-A0305-02-1022-2794
<210> 2139
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2139
Figure 109127080-A0305-02-1023-2795
<210> 2140
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2140
Figure 109127080-A0305-02-1023-2796
<210> 2141
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2141
Figure 109127080-A0305-02-1023-2797
<210> 2142
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2142
Figure 109127080-A0305-02-1023-2799
<210> 2143
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2143
Figure 109127080-A0305-02-1024-2800
<210> 2144
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2144
Figure 109127080-A0305-02-1024-2801
<210> 2145
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2145
Figure 109127080-A0305-02-1024-2802
<210> 2146
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2146
Figure 109127080-A0305-02-1024-2803
<210> 2147
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2147
Figure 109127080-A0305-02-1025-2804
<210> 2148
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2148
Figure 109127080-A0305-02-1025-2805
<210> 2149
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2149
Figure 109127080-A0305-02-1025-2806
<210> 2150
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-1026-2807
<210> 2151
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2151
Figure 109127080-A0305-02-1026-2808
<210> 2152
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2152
Figure 109127080-A0305-02-1026-2809
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2153
Figure 109127080-A0305-02-1026-2810
<210> 2154
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1027-2812
<210> 2155
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2155
Figure 109127080-A0305-02-1027-2813
<210> 2156
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1027-2814
<210> 2157
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2157
Figure 109127080-A0305-02-1027-2815
<210> 2158
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1028-2816
<210> 2159
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1028-2818
<210> 2160
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1028-2819
<210> 2161
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-1029-2820
<210> 2162
<211> 18
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2162
Figure 109127080-A0305-02-1029-2821
<210> 2163
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2163
Figure 109127080-A0305-02-1029-2822
<210> 2164
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2164
Figure 109127080-A0305-02-1029-2823
<210> 2165
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2165
Figure 109127080-A0305-02-1030-2824
<210> 2166
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2166
Figure 109127080-A0305-02-1030-2825
<210> 2167
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2167
Figure 109127080-A0305-02-1030-2826
<210> 2168
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2168
Figure 109127080-A0305-02-1030-2827
<210> 2169
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2169
Figure 109127080-A0305-02-1031-2828
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<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2170
Figure 109127080-A0305-02-1031-2829
<210> 2171
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2171
Figure 109127080-A0305-02-1031-2830
<210> 2172
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2172
Figure 109127080-A0305-02-1032-2831
<210> 2173
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2173
Figure 109127080-A0305-02-1032-2832
<210> 2174
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2174
Figure 109127080-A0305-02-1032-2833
<210> 2175
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2175
Figure 109127080-A0305-02-1032-2834
<210> 2176
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2176
Figure 109127080-A0305-02-1033-2836
<210> 2177
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2177
Figure 109127080-A0305-02-1033-2838
<210> 2178
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1033-2840
<210> 2179
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2179
Figure 109127080-A0305-02-1033-2841
<210> 2180
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2180
Figure 109127080-A0305-02-1034-2842
<210> 2181
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-1034-2843
<210> 2182
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2182
Figure 109127080-A0305-02-1034-2844
<210> 2183
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2183
Figure 109127080-A0305-02-1035-2845
<210> 2184
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1035-2846
<210> 2185
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-1035-2848
<210> 2186
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1035-2849
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1036-2850
<210> 2188
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1036-2851
<210> 2189
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2189
Figure 109127080-A0305-02-1036-2853
<210> 2190
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2190
Figure 109127080-A0305-02-1036-2854
<210> 2191
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1037-2855
<210> 2192
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2192
Figure 109127080-A0305-02-1037-2856
<210> 2193
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2193
Figure 109127080-A0305-02-1037-2857
<210> 2194
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2194
Figure 109127080-A0305-02-1038-2858
<210> 2195
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2195
Figure 109127080-A0305-02-1038-2859
<210> 2196
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2196
Figure 109127080-A0305-02-1038-2861
<210> 2197
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2197
Figure 109127080-A0305-02-1038-2863
<210> 2198
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2198
Figure 109127080-A0305-02-1039-2864
<210> 2199
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2199
Figure 109127080-A0305-02-1039-2865
<210> 2200
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2200
Figure 109127080-A0305-02-1039-2866
<210> 2201
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2201
Figure 109127080-A0305-02-1039-2867
<210> 2202
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2202
Figure 109127080-A0305-02-1040-2868
<210> 2203
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2203
Figure 109127080-A0305-02-1040-2869
<210> 2204
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2204
Figure 109127080-A0305-02-1040-2870
<210> 2205
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2205
Figure 109127080-A0305-02-1041-2871
<210> 2206
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2206
Figure 109127080-A0305-02-1041-2872
<210> 2207
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2207
Figure 109127080-A0305-02-1041-2873
<210> 2208
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2208
Figure 109127080-A0305-02-1041-2874
<210> 2209
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2209
Figure 109127080-A0305-02-1042-2875
<210> 2210
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2210
Figure 109127080-A0305-02-1042-2876
<210> 2211
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2211
Figure 109127080-A0305-02-1042-2877
<210> 2212
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2212
Figure 109127080-A0305-02-1042-2878
<210> 2213
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1043-2879
<210> 2214
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1043-2880
<210> 2215
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2215
Figure 109127080-A0305-02-1043-2881
<210> 2216
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1044-2882
<210> 2217
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2217
Figure 109127080-A0305-02-1044-2883
<210> 2218
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2218
Figure 109127080-A0305-02-1044-2884
<210> 2219
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 109127080-A0305-02-1044-2885
<210> 2220
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2220
Figure 109127080-A0305-02-1045-2886
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-1045-2887
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1045-2889
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2223
Figure 109127080-A0305-02-1045-2890
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<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1046-2891
<210> 2225
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2225
Figure 109127080-A0305-02-1046-2892
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1046-2893
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1047-2894
<210> 2228
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1047-2897
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1047-2898
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1047-2899
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1048-2900
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1048-2901
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1048-2902
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1048-2903
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1049-2904
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1049-2905
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1049-2906
<210> 2238
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1050-2907
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1050-2908
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1050-2909
<210> 2241
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1050-2912
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 2242
Figure 109127080-A0305-02-1051-2914
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1051-2915
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1051-2916
<210> 2245
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1051-2917
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1052-2919
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1052-2920
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1052-2921
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1053-2922
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1053-2924
<210> 2251
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1053-2926
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1053-2927
<210> 2253
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1054-2928
<210> 2254
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1054-2929
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 2255
Figure 109127080-A0305-02-1054-2930
<210> 2256
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2256
Figure 109127080-A0305-02-1054-2931
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-1055-2932
<210> 2258
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1055-2933
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1055-2935
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1056-2936
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1056-2939
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1056-2940
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 109127080-A0305-02-1056-2941
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1057-2942
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1057-2943
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1057-2946
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1057-2945
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Figure 109127080-A0305-02-1058-2947
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Figure 109127080-A0305-02-1058-2949
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Figure 109127080-A0305-02-1059-2951
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Figure 109127080-A0305-02-1059-2952
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1059-2954
<210> 2274
<211> 18
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2274
Figure 109127080-A0305-02-1059-2955
<210> 2275
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1060-2957
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Figure 109127080-A0305-02-1060-2958
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1060-2959
<210> 2278
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1060-2960
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1061-2961
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Figure 109127080-A0305-02-1061-2962
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1061-2963
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1062-2964
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1062-2965
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1062-2966
<210> 2285
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1062-2967
<210> 2286
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1063-2968
<210> 2287
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2287
Figure 109127080-A0305-02-1063-2969
<210> 2288
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2288
Figure 109127080-A0305-02-1063-2970
<210> 2289
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2289
Figure 109127080-A0305-02-1063-2971
<210> 2290
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2290
Figure 109127080-A0305-02-1064-2973
<210> 2291
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2291
Figure 109127080-A0305-02-1064-2974
<210> 2292
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2292
Figure 109127080-A0305-02-1064-2975
<210> 2293
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2293
Figure 109127080-A0305-02-1065-2977
<210> 2294
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2294
Figure 109127080-A0305-02-1065-2978
<210> 2295
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2295
Figure 109127080-A0305-02-1065-2979
<210> 2296
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2296
Figure 109127080-A0305-02-1065-2981
<210> 2297
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2297
Figure 109127080-A0305-02-1066-2982
<210> 2298
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2298
Figure 109127080-A0305-02-1066-2983
<210> 2299
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2299
Figure 109127080-A0305-02-1066-2984
<210> 2300
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2300
Figure 109127080-A0305-02-1066-2985
<210> 2301
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2301
Figure 109127080-A0305-02-1067-2986
<210> 2302
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2302
Figure 109127080-A0305-02-1067-2987
<210> 2303
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2303
Figure 109127080-A0305-02-1067-2988
<210> 2304
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2304
Figure 109127080-A0305-02-1068-2989
<210> 2305
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2305
Figure 109127080-A0305-02-1068-2990
<210> 2306
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2306
Figure 109127080-A0305-02-1068-2991
<210> 2307
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1068-2992
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1069-2993
<210> 2309
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2309
Figure 109127080-A0305-02-1069-2994
<210> 2310
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1069-2995
<210> 2311
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1069-2996
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1070-2997
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1070-2998
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1070-2999
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1071-3000
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1071-3001
<210> 2317
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1071-3002
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1071-3003
<210> 2319
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1072-3004
<210> 2320
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2320
Figure 109127080-A0305-02-1072-3005
<210> 2321
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1072-3006
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1072-3007
<210> 2323
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1073-3008
<210> 2324
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1073-3009
<210> 2325
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2325
Figure 109127080-A0305-02-1073-3010
<210> 2326
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1074-3011
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1074-3012
<210> 2328
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2328
Figure 109127080-A0305-02-1074-3013
<210> 2329
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1074-3014
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 2330
Figure 109127080-A0305-02-1075-3015
<210> 2331
<211> 18
<212> DNA
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<220>
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<400> 2331
Figure 109127080-A0305-02-1075-3016
<210> 2332
<211> 19
<212> DNA
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<400> 2332
Figure 109127080-A0305-02-1075-3017
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<211> 20
<212> DNA
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<400> 2333
Figure 109127080-A0305-02-1075-3018
<210> 2334
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1076-3019
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<211> 19
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1076-3020
<210> 2336
<211> 20
<212> DNA
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<400> 2336
Figure 109127080-A0305-02-1076-3021
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<211> 19
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1077-3022
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<211> 20
<212> DNA
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1077-3024
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<211> 19
<212> DNA
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<400> 2340
Figure 109127080-A0305-02-1077-3025
<210> 2341
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1078-3026
<210> 2342
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1078-3027
<210> 2343
<211> 19
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1078-3028
<210> 2344
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1078-3029
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<211> 19
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1079-3031
<210> 2347
<211> 18
<212> DNA
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<211> 19
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<211> 20
<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1080-3035
<210> 2351
<211> 19
<212> DNA
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<400> 2351
Figure 109127080-A0305-02-1080-3036
<210> 2352
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1081-3037
<210> 2353
<211> 19
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1081-3039
<210> 2354
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1081-3040
<210> 2355
<211> 18
<212> DNA
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<400> 2355
Figure 109127080-A0305-02-1081-3043
<210> 2356
<211> 19
<212> DNA
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<400> 2356
Figure 109127080-A0305-02-1082-3044
<210> 2357
<211> 20
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2357
Figure 109127080-A0305-02-1082-3046
<210> 2358
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1082-3048
<210> 2359
<211> 19
<212> DNA
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<400> 2359
Figure 109127080-A0305-02-1083-3049
<210> 2360
<211> 20
<212> DNA
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<400> 2360
Figure 109127080-A0305-02-1083-3051
<210> 2361
<211> 19
<212> DNA
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<220>
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<400> 2361
Figure 109127080-A0305-02-1083-3052
<210> 2362
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 2362
Figure 109127080-A0305-02-1083-3053
<210> 2363
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2363
Figure 109127080-A0305-02-1084-3054
<210> 2364
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2364
Figure 109127080-A0305-02-1084-3055
<210> 2365
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2365
Figure 109127080-A0305-02-1084-3056
<210> 2366
<211> 18
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2366
Figure 109127080-A0305-02-1084-3057
<210> 2367
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2367
Figure 109127080-A0305-02-1085-3058
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<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 2368
Figure 109127080-A0305-02-1085-3059
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<211> 19
<212> DNA
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<220>
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Figure 109127080-A0305-02-1085-3060
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1086-3061
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<211> 19
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<211> 18
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Figure 109127080-A0305-02-1086-3063
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<211> 19
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Figure 109127080-A0305-02-1086-3064
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<211> 19
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Figure 109127080-A0305-02-1087-3066
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Figure 109127080-A0305-02-1089-3075
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Figure 109127080-A0305-02-1090-3081
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Figure 109127080-A0305-02-1090-3082
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Figure 109127080-A0305-02-1093-3095
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Figure 109127080-A0305-02-1094-3101
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Figure 109127080-A0305-02-1095-3105
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<211> 19
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<210> 2443
<211> 20
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Figure 109127080-A0305-02-1105-3148
<210> 2444
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2444
Figure 109127080-A0305-02-1106-3149
<210> 2445
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2445
Figure 109127080-A0305-02-1106-3150
<210> 2446
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2446
Figure 109127080-A0305-02-1106-3151
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2447
Figure 109127080-A0305-02-1107-3152
<210> 2448
<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1107-3153
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1107-3155
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1107-3156
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Figure 109127080-A0305-02-1108-3158
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Figure 109127080-A0305-02-1108-3159
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<211> 18
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1108-3160
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Figure 109127080-A0305-02-1108-3161
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Figure 109127080-A0305-02-1109-3162
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Figure 109127080-A0305-02-1109-3165
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Figure 109127080-A0305-02-1110-3167
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Figure 109127080-A0305-02-1110-3168
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Figure 109127080-A0305-02-1110-3169
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Figure 109127080-A0305-02-1111-3172
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Figure 109127080-A0305-02-1111-3173
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Figure 109127080-A0305-02-1111-3174
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Figure 109127080-A0305-02-1111-3175
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Figure 109127080-A0305-02-1112-3176
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Figure 109127080-A0305-02-1112-3177
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Figure 109127080-A0305-02-1112-3178
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Figure 109127080-A0305-02-1113-3179
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Figure 109127080-A0305-02-1113-3180
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Figure 109127080-A0305-02-1113-3181
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Figure 109127080-A0305-02-1113-3182
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Figure 109127080-A0305-02-1114-3183
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Figure 109127080-A0305-02-1114-3184
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1114-3185
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Figure 109127080-A0305-02-1114-3187
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Figure 109127080-A0305-02-1115-3188
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Figure 109127080-A0305-02-1115-3189
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1115-3190
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Figure 109127080-A0305-02-1116-3191
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Figure 109127080-A0305-02-1116-3193
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Figure 109127080-A0305-02-1117-3197
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<211> 19
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1117-3198
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Figure 109127080-A0305-02-1117-3199
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<211> 19
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Figure 109127080-A0305-02-1118-3203
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1119-3206
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Figure 109127080-A0305-02-1119-3207
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<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1124-3225
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1124-3226
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1124-3227
<210> 2513
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<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1125-3228
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1125-3229
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1125-3230
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1125-3231
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1126-3232
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<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1126-3234
<210> 2519
<211> 20
<212> DNA
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Figure 109127080-A0305-02-1126-3236
<210> 2520
<211> 20
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 109127080-A0305-02-1126-3237
<210> 2521
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2521
Figure 109127080-A0305-02-1127-3239
<210> 2522
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2522
Figure 109127080-A0305-02-1127-3240
<210> 2523
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2523
Figure 109127080-A0305-02-1127-3241
<210> 2524
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2524
Figure 109127080-A0305-02-1128-3242
<210> 2525
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2525
Figure 109127080-A0305-02-1128-3244
<210> 2526
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2526
Figure 109127080-A0305-02-1128-3245
<210> 2527
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2527
Figure 109127080-A0305-02-1128-3246
<210> 2528
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2528
Figure 109127080-A0305-02-1129-3247
<210> 2529
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2529
Figure 109127080-A0305-02-1129-3248
<210> 2530
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2530
Figure 109127080-A0305-02-1129-3249
<210> 2531
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2531
Figure 109127080-A0305-02-1129-3250
<210> 2532
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2532
Figure 109127080-A0305-02-1130-3251
<210> 2533
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2533
Figure 109127080-A0305-02-1130-3252
<210> 2534
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2534
Figure 109127080-A0305-02-1130-3253
<210> 2535
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2535
Figure 109127080-A0305-02-1131-3254
<210> 2536
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2536
Figure 109127080-A0305-02-1131-3255
<210> 2537
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2537
Figure 109127080-A0305-02-1131-3256
<210> 2538
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2538
Figure 109127080-A0305-02-1131-3258
<210> 2539
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2539
Figure 109127080-A0305-02-1132-3259
<210> 2540
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2540
Figure 109127080-A0305-02-1132-3260
<210> 2541
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2541
Figure 109127080-A0305-02-1132-3261
<210> 2542
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2542
Figure 109127080-A0305-02-1132-3262
<210> 2543
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2543
Figure 109127080-A0305-02-1133-3263
<210> 2544
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2544
Figure 109127080-A0305-02-1133-3264
<210> 2545
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2545
Figure 109127080-A0305-02-1133-3265
<210> 2546
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2546
Figure 109127080-A0305-02-1134-3266
<210> 2547
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2547
Figure 109127080-A0305-02-1134-3267
<210> 2548
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2548
Figure 109127080-A0305-02-1134-3268
<210> 2549
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2549
Figure 109127080-A0305-02-1134-3269
<210> 2550
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2550
Figure 109127080-A0305-02-1135-3270
<210> 2551
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2551
Figure 109127080-A0305-02-1135-3271
<210> 2552
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2552
Figure 109127080-A0305-02-1135-3272
<210> 2553
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2553
Figure 109127080-A0305-02-1135-3273
<210> 2554
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2554
Figure 109127080-A0305-02-1136-3274
<210> 2555
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2555
Figure 109127080-A0305-02-1136-3275
<210> 2556
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2556
Figure 109127080-A0305-02-1136-3277
<210> 2557
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2557
Figure 109127080-A0305-02-1137-3278
<210> 2558
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2558
Figure 109127080-A0305-02-1137-3279
<210> 2559
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2559
Figure 109127080-A0305-02-1137-3280
<210> 2560
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2560
Figure 109127080-A0305-02-1137-3282
<210> 2561
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2561
Figure 109127080-A0305-02-1138-3283
<210> 2562
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2562
Figure 109127080-A0305-02-1138-3284
<210> 2563
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2563
Figure 109127080-A0305-02-1138-3285
<210> 2564
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2564
Figure 109127080-A0305-02-1138-3286
<210> 2565
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2565
Figure 109127080-A0305-02-1139-3287
<210> 2566
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2566
Figure 109127080-A0305-02-1139-3288
<210> 2567
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2567
Figure 109127080-A0305-02-1139-3289
<210> 2568
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2568
Figure 109127080-A0305-02-1140-3290
<210> 2569
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2569
Figure 109127080-A0305-02-1140-3291
<210> 2570
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2570
Figure 109127080-A0305-02-1140-3292
<210> 2571
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2571
Figure 109127080-A0305-02-1140-3294
<210> 2572
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2572
Figure 109127080-A0305-02-1141-3295
<210> 2573
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2573
Figure 109127080-A0305-02-1141-3296
<210> 2574
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2574
Figure 109127080-A0305-02-1141-3297
<210> 2575
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2575
Figure 109127080-A0305-02-1141-3298
<210> 2576
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2576
Figure 109127080-A0305-02-1142-3299
<210> 2577
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2577
Figure 109127080-A0305-02-1142-3301
<210> 2578
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2578
Figure 109127080-A0305-02-1142-3302
<210> 2579
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2579
Figure 109127080-A0305-02-1143-3303
<210> 2580
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2580
Figure 109127080-A0305-02-1143-3304
<210> 2581
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2581
Figure 109127080-A0305-02-1143-3307
<210> 2582
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2582
Figure 109127080-A0305-02-1143-3306
<210> 2583
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2583
Figure 109127080-A0305-02-1144-3308
<210> 2584
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2584
Figure 109127080-A0305-02-1144-3309

Claims (47)

  1. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至50個連接之核苷組成且具有包含選自SEQ ID NO：1699、1700、1701、1702及1703之序列之至少8個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸之核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少90%互補。
  2. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾核苷間鍵聯。
  3. 如請求項2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸為單股寡核苷酸。
  4. 如請求項2之化合物，其中該經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  5. 如請求項4之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  6. 如請求項2之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷鹼基為經修飾核苷鹼基。
  7. 如請求項6之化合物，其中該經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  8. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。
  9. 如請求項8之化合物，其中至少一個經修飾糖為雙環糖。
  10. 如請求項9之化合物，其中各雙環糖在該糖之4’位與2’位之間包含化學橋基，其中各化學橋基係獨立地選自：4’-CH(R)-O-2’及4’-(CH2 )2 -O-2’，其中各R獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。
  11. 如請求項10之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係甲基。
  12. 如請求項10之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係H。
  13. 如請求項10之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係-CH2 -O-CH3 。
  14. 如請求項7之化合物，其中至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基或2’-O-甲基。
  15. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。
  16. 如請求項15之化合物，其中該至少一個糖替代物係嗎啉基或肽核酸。
  17. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：具有1至6個核苷之5’翼段且其中該5’翼之各核苷包含經修飾糖；具有1至6個核苷之3’翼段且其中該3’翼之各核苷包含經修飾糖；及具有8至12個核苷之間隔段且其中該間隔段之各核苷為去氧核苷。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物包含結合基團。
  19. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  20. 一種包含經修飾寡核苷酸之化合物，該經修飾寡核苷酸由12至50個連接之核苷組成且包含具有與SEQ ID NO：1之核苷鹼基139811至139836之相同長度部分(portion)互補之至少8個連續核苷鹼基的核苷鹼基序列，其中該經修飾寡核苷酸之核苷鹼基序列與SEQ ID NO：1至少90%互補。
  21. 如請求項20之化合物，其中該核苷鹼基序列具有選自SEQ ID NO：1699-1703之至少12個連續核苷鹼基。
  22. 如請求項20之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵 聯為經修飾核苷間鍵聯。
  23. 如請求項22之化合物，其中該經修飾寡核苷酸為單股寡核苷酸。
  24. 如請求項22之化合物，其中該經修飾核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  25. 如請求項24之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  26. 如請求項22之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷鹼基為經修飾核苷鹼基。
  27. 如請求項26之化合物，其中該經修飾核苷鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  28. 如請求項20之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾糖。
  29. 如請求項28之化合物，其中至少一個經修飾糖為雙環糖。
  30. 如請求項29之化合物，其中各雙環糖在該糖之4’位與2’位之間包含化學橋基，其中各化學橋基係獨立地選自：4’-CH(R)-O-2’及4’-(CH2 )2 -O-2’，其中各R獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。
  31. 如請求項30之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係甲基。
  32. 如請求項30之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係H。
  33. 如請求項30之化合物，其中至少一個化學橋基係4’-CH(R)-O-2’且其中R係-CH2 -O-CH3 。
  34. 如請求項28之化合物，其中至少一個經修飾糖包含2’-O-甲氧基乙基或2’-O-甲基。
  35. 如請求項20之化合物，其中該經修飾寡核苷酸之至少一個核苷包含糖替代物。
  36. 如請求項35之化合物，其中該至少一個糖替代物係嗎啉基或肽核酸。
  37. 如請求項20之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：具有1至6個核苷之5’翼段且其中該5’翼之各核苷包含經修飾糖；具有1至6個核苷之3’翼段且其中該3’翼之各核苷包含經修飾糖；及 具有8至12個核苷之間隔段且其中該間隔段之各核苷為去氧核苷。
  38. 如請求項20之化合物，其中該化合物包含結合基團。
  39. 一種組合物，其包含如請求項20之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  40. 如請求項1之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：具有1至6個核苷之5’翼段且其中該5’翼之至少4個核苷包含經修飾糖；具有1至6個核苷之3’翼段且其中該3’翼之至少4個核苷包含經修飾糖；及具有8至12個核苷之間隔段且其中該間隔段之各核苷為去氧核苷。
  41. 如請求項40之化合物，其中該5’翼段之1或2個核苷為去氧核苷，且該3’翼段之1或2個核苷為去氧核苷。
  42. 如請求項41之化合物，其中至少一個經修飾糖為雙環糖。
  43. 如請求項42之化合物，其中各雙環糖在該糖之4’位與2’位之間包含化學橋基，其中各化學橋基係獨立地選自：4’-CH(R)-O-2’及4’-(CH2 )2 -O-2’，其中各R獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。
  44. 如請求項20之化合物，其中該經修飾寡核苷酸包含：具有1至6個核苷之5’翼段且其中該5’翼之至少4個核苷包含經修飾糖；具有1至6個核苷之3’翼段且其中該3’翼之至少4個核苷包含經修飾糖；及具有8至12個核苷之間隔段且其中該間隔段之各核苷為去氧核苷。
  45. 如請求項44之化合物，其中該5’翼段之1或2個核苷為去氧核苷，且該3’翼段之1或2個核苷為去氧核苷。
  46. 如請求項45之化合物，其中至少一個經修飾糖為雙環糖。
  47. 如請求項46之化合物，其中各雙環糖在該糖之4’位與2’位之間包含化學橋基，其中各化學橋基係獨立地選自：4’-CH(R)-O-2’及4’-(CH2 )2 -O-2’，其中各R獨立地選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基。
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