TW201723176A - Ｋｒａｓ表現之調節劑 - Google Patents

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阿雷西 雷文柯
蘇珊 M 弗瑞爾
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Abstract

本發明實施方式提供了用於抑制KRAS表現之方法、化合物、和組成物，該等方法、化合物、和組成物可以用於治療、預防、或緩解與KRAS相關的疾病。

Description

KRAS表現之調節劑 【序列表】
本申請案連同電子格式之序列表一起提交。該序列表被提供為創建於2016年8月30日的、標題為BIOL0276WOSEQ_ST25.txt之文件，其大小係567kb。將電子格式的序列表之資訊藉由引用以其全文結合在此。
本發明實施方式提供了用於抑制KRAS表現之方法、化合物、和組成物，該等方法、化合物、和組成物可以用於治療、預防、或緩解與KRAS相關的疾病。
柯爾斯頓大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homologue，KRAS)係作為小的膜結合的細胞內GTP酶蛋白的三種RAS蛋白家族成員(N、H和K-RAS)之一。KRAS在無活性的鳥苷二磷酸(GDP)結合的狀態與有活性的鳥苷三磷酸(GTP)結合的狀態之間循環。交換結合的核苷酸的過程由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)和GTP酶啟動蛋白(GAP)協助。GEF促進從KRAS中釋放GDP用以交換GTP，從而產生有活性的GTP結合的KRAS。GAP促進GTP水解為GDP，從而產生無活性的GDP結合的KRAS。有活性的GTP結合的KRAS與許 多效應蛋白相互作用，以刺激調節各種細胞過程(包括增殖和存活)的信號傳導途徑。啟動突變使得KRAS對GAP催化的GTP水解有抗性並且因此將該蛋白鎖定在啟動狀態。
KRAS係人類癌症中最常見的突變的癌基因。全部人類癌症的大約30%具有啟動KRAS突變，其中在結腸、肺和胰腺腫瘤中發生率最高，而KRAS突變還與預後不良相關。
儘管KRAS在若干類型的癌症中的作用係普遍的，但是KRAS被認為係“無藥可治的(undruggable)”靶標並且尚未有直接靶向KRAS的抑制劑進入臨床開發。在此提供的本發明實施方式係針對用於抑制KRAS表現的強效且可耐受的化合物和組成物，該等化合物和組成物可以用於治療、預防、緩解癌症，或減緩其進展。
【發明詳述】
應理解的是，前面的概述和下面的詳述兩者都只是示例性和說明性的，並且不限制如所要求的本發明。在此，單數的使用包括複數，除非另外明確說明。如在此使用的，“或”的使用意指“和/或”，除非另外說明。此外，術語“包括(including)”以及其他形式(如“包括”(includes)和“包括”(included))的使用沒有限制性。同樣，術語如“元件”或“組分”涵蓋包含一個單位的元件和組分以及包含超過一個亞單位的元件和組分兩者，除非另外明確說明。
在此使用的章節標題只是出於組織的目的，而不應被解釋為限制所描述的主題。在本申請中引用的所有文獻、或文獻的部分(包括 但不限於專利、專利申請、文章、書籍、論文、以及GenBank和NCBI參考序列記錄)都針對在此討論的文獻的部分並且以其全文藉由引用而清楚地特此結合。
應理解的是，在此包含的實例中的每個SEQ ID NO中列出的序列獨立於對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的任何修飾。因此，由SEQ ID NO定義的化合物可以獨立地包括對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的一種或多種修飾。藉由ISIS編號(ISIS #)描述的化合物指示核鹼基序列、化學修飾、和模體的組合。
除非另外指明，以下術語具有以下含義：
“2’-去氧核苷”意指包含2’-H(H)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的去氧核糖核酸(DNA)中發現的。在某些實施方式中，2’-去氧核苷可以包括經修飾之核鹼基或者可以包括RNA核鹼基(例如，尿嘧啶)。
“2’-O-甲氧基乙基”(亦是2’-MOE和2’-O(CH2 )2 -OCH3 )係指糖環(例如呋喃糖環)的2’位處的O-甲氧基-乙基修飾。2’-O-甲氧基乙基經修飾之糖係經修飾之糖。
“2’-MOE核苷”(亦是2’-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2’-MOE經修飾之糖部分的核苷。
“2’-取代的核苷”或“2-經修飾之核苷”意指包含2’-取代的或2’-經修飾之糖部分的核苷。如在此使用的，關於糖部分的“2’-取代的”或“2-經修飾之”意指包含除H或OH之外的2'-取代基基團的糖部分。“3’靶位點”係指與特定化合物的最3’核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。
“5’靶位點”係指與特定化合物的最5’核苷酸互補的靶核酸 的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指具有附接至5位的甲基基團的胞嘧啶。
“約”意指在某值的±10%內。例如，如果指出“該等化合物影響KRAS的至少約70%抑制”，則暗示KRAS水平被抑制在60%和80%的範圍內。
“給予(administration)”或“給予(administering)”係指將在此提供的化合物或組成物引入個體體內以執行其預定功能的途徑。可以使用的給予途徑之實例包括但不限於胃腸外給予，如皮下、靜脈內、或肌內注射或輸注。
“同時給予”或“共給予”意指以任何方式給予兩種或更多種化合物，以此方式兩者的藥理作用在患者體內顯現。同時給予不要求以單個醫藥組成物、以相同劑型、藉由相同給予途徑、或同時給予兩種化合物。兩種化合物的作用本身不需要同時顯現出來。該等作用僅需重疊一段時間並且不需同延。同時給予或共給予涵蓋並行地或順序地給予。
“緩解”係指相關疾病、障礙、或病症的至少一種指標、體征、或症狀的減輕。在某些實施方式中，緩解包括病症或疾病的一種或多種指標的進展的延遲或減緩。指標的嚴重性可以藉由熟習該項技術者已知的主觀或客觀量度來確定。
“動物”係指人或非人動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬、以及非人靈長類動物(包括但不限於猴和黑猩猩)。
“反義活性”意指可歸因於反義化合物與其靶核酸的雜交的任何可檢測的或可測量的活性。在某些實施方式中，反義活性係與不存在 靶標的反義化合物的情況下的靶核酸水平或靶蛋白水平相比，靶核酸或由這樣的靶核酸編碼的蛋白質的量或表現的降低。
“反義化合物”意指包含反義寡核苷酸和視情況一種或多種另外的特徵(如綴合物基團或端基)的化合物。反義化合物的實例包括單股的和雙股的化合物，如反義寡核苷酸、核糖酶、siRNA、shRNA、ssRNA、以及基於佔用的化合物。
“反義抑制”意指與不存在與靶核酸互補的反義化合物的情況下的靶核酸水平相比，在存在該反義化合物的情況下的靶核酸水平的降低。
“反義機制”係涉及化合物與靶核酸的雜交的所有那些機制，其中雜交的結果或作用係靶標降解或靶標佔用，同時伴隨涉及例如轉錄或剪接的細胞機器的停轉。
“反義寡核苷酸”意指具有與靶核酸或其區域或區段互補的核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施方式中，反義寡核苷酸可特異性地與靶核酸或其區域或區段雜交。
“二環核苷”或“BNA”意指包含二環糖部分的核苷。如在此使用的，“二環糖”或“二環糖部分”意指包含兩個環的經修飾之糖部分，其中第二環經由連接第一環中的原子中的兩個的橋而形成，由此形成二環結構。在某些實施方式中，二環糖部分的第一環係呋喃糖基部分。在某些實施方式中，該二環糖部分不包括呋喃糖基部分。
“分支基團”意指具有至少3個以下位置的一組原子，該等位置能夠與至少3個基團形成共價鍵。在某些實施方式中，分支基團提供 了用於經由綴合物接頭和/或可切割的部分將束縛配位基連接至寡核苷酸的多個反應性位點。
“靶向細胞的部分”意指能夠結合至一種特定細胞類型或多種特定細胞類型的綴合物(conjugate)基團或綴合物基團的部分。
“cEt”或“受約束的乙基”意指包含連接4’-碳和2’-碳的橋的二環呋喃糖基糖部分，其中該橋具有式：4’-CH(CH3 )-O-2’。
化合物中的“化學修飾”描述了藉由該化合物中的任何單位的化學反應的取代或改變。“經修飾之核苷”意指獨立地具有經修飾之糖部分和/或經修飾之核鹼基的核苷。“經修飾之寡核苷酸”意指包含至少一種經修飾之核苷間連接、經修飾之糖、和/或經修飾之核鹼基的寡核苷酸。
“化學上不同的區域”係指反義化合物的在某種程度上來說與同一反義化合物的另一個區域在化學上不同的區域。例如，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸的區域在化學上不同於具有沒有2’-O-甲氧基乙基經修飾之核苷酸的區域。
“嵌合反義化合物”意指具有至少2個化學上不同的區域的反義化合物，每個位置具有多個亞單位。
“可切割的鍵”意指能夠被分離的任何化學鍵。在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、聚醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、二硫化物、或肽。
“可切割的部分”意指在例如細胞、動物或人內的生理條件下被切割的原子的鍵或基團。
“受約束的乙基核苷”(亦是cEt核苷)意指包含以下二環糖 部分的核苷，該二環糖部分包含4’-CH(CH3 )-O-2’橋。
關於寡核苷酸的“互補”意指當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列。如在此描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(m C)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸的“完全互補”或“100%互補”意指此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配。
“綴合物基團”意指附接至母體化合物(例如，寡核苷酸)的一組原子。
“綴合物接頭”意指將綴合物基團連接至母體化合物(例如，寡核苷酸)的一組原子。
在寡核苷酸的背景下，“連續”係指彼此緊鄰的核苷、核鹼基、糖部分、或核苷間連接。例如，“連續核鹼基”意指彼此緊鄰的核鹼基。
“設計”或“被設計為”係指設計與所選核酸分子特異性雜交的寡聚化合物的過程。
“不同經修飾之”意指彼此不同的化學修飾或化學取代基，包括不存在修飾。因此，例如，MOE核苷和未經修飾之DNA核苷係“不同經修飾之”，雖然該DNA核苷係未經修飾之。同樣地，DNA和RNA係“不同經修飾之”，即使兩者都是天然存在的未經修飾之核苷。除包含不同的核 鹼基以外相同的核苷不是不同經修飾之。例如，包含2’-OMe經修飾之糖和未經修飾之腺嘌呤核鹼基的核苷與包含2’-OMe經修飾之糖和未經修飾之胸腺嘧啶核鹼基的核苷不是不同修飾的。
“劑量”意指在單次給予中、或在指定的時間段內提供的藥劑的指定量。在某些實施方式中，劑量可以按兩個或更多個大丸劑(bolus)、片劑或注射劑形式給予。例如，在某些實施方式中，在希望皮下給予的情況下，所希望的劑量可以要求不是藉由單次注射容易地提供的體積。在此類實施方式中，可以使用兩次或更多次注射達到所希望的劑量。在某些實施方式中，劑量可以按兩次或更多次注射給予，以使個體體內的注射部位反應最小化。在其他實施方式中，經延長的時間段或連續地藉由輸注給予藥劑。可以將劑量指明為每小時、每天、每週或每月的藥劑的量。
“給藥方案”係被設計為實現一種或多種所希望的效果的劑量的組合。
“雙股的反義化合物”意指包含兩種寡聚化合物的反義化合物，這兩種寡聚化合物彼此互補並且形成雙股體，並且其中這兩種所述寡聚化合物之一包括反義寡核苷酸。
“有效量”意指足以在對藥劑有需要的個體體內實現所希望的生理學結果的化合物的量。有效量在個體之間可以取決於有待治療的個體的健康和身體狀況、有待治療的個體的分類群、組成物的配方、個體的醫學症狀的評估、以及其他相關因素而變化。
“功效”意指產生所希望的效果的能力。
“表現”包括借此以將基因的編碼資訊轉變成存在於細胞中 並且在細胞中運轉的結構的所有功能。此類結構包括但不限於轉錄和翻譯的產物。
關於寡核苷酸的“完全經修飾之”意指以下經修飾之寡核苷酸，在該寡核苷酸中每個核苷都被修飾。關於寡核苷酸的“一致經修飾之”意指以下完全經修飾之寡核苷酸，在該寡核苷酸中每個核苷的至少一種修飾係相同的。例如，一致經修飾之寡核苷酸的核苷可以各自具有2’-MOE修飾但不同的核鹼基修飾，並且核苷間連接可以是不同的。
“缺口體(gapmer)”意指嵌合的反義化合物，在該化合物中具有多個支持RNase H切割的核苷的內部區域被定位在具有一個或多個核苷的外部區域之間，其中該等包含內部區域的核苷在化學上不同於包含外部區域的該核苷或該等核苷。內部區域可以被稱作“缺口(gap)”並且外部區域可以被稱作“翼(wing)”。
“雜交”意指互補寡核苷酸和/或核酸分子的退火。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物和核酸靶標。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於反義寡核苷酸和核酸靶標。
“緊鄰”意指在相同種類的緊鄰元件之間不存在間插元件(例如在緊鄰核鹼基之間沒有間插核鹼基)。
“個體”意指選擇用於治療或療法的人或非人動物。
“抑制表現或活性”係指相對於未經處理的或對照樣品中的表現或活性，表現或活性的降低或阻斷，並且不一定指示表現或活性的徹底消除。
“核苷間連接”意指在寡核苷酸中的相鄰核苷之間形成共價 連接的基團或鍵。如在此使用的，“經修飾之核苷間連接”意指除天然存在的、磷酸酯核苷間連接之外的任何核苷間連接。
“KRAS”意指KRAS的任何核酸或蛋白質。“KRAS核酸”意指編碼KRAS的任何核酸。例如，在某些實施方式中，KRAS核酸包括編碼KRAS的DNA序列、從編碼KRAS的DNA(包括含有內含子和外顯子的基因組DNA)轉錄的RNA序列(包括非蛋白編碼(即非編碼)RNA序列)、以及編碼KRAS的mRNA序列。“KRAS mRNA”意指編碼KRAS蛋白的mRNA。“KRAS”、“K-ras”、“kras”、“k-ras”、“Ki-ras”、和“ki-ras”可以按相互排斥的方式互換地使用，而無需提及核酸或蛋白質時將它們的拼寫大寫或斜體，除非明確地指明係相反的。
“KRAS特異性抑制劑”係指能夠在分子水平上特異性地抑制KRAS RNA和/或KRAS蛋白的表現或活性的任何試劑。例如，KRAS特異性抑制劑包括能夠抑制KRAS RNA和/或KRAS蛋白的表現的核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子、以及其他試劑。
“加長的反義寡核苷酸”係相對於在此揭露的反義寡核苷酸(例如母體寡核苷酸)具有一個或多個另外的核苷的那些。
“線性經修飾之糖”或“線性經修飾之糖部分”意指包括非環狀或非橋接經修飾之經修飾之糖部分。此類線性修飾不同於二環糖修飾。
“連接的核苷”意指藉由核苷間連接而連接在一起的相鄰核苷。
“錯配”或“非互補”意指當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，該第一寡核苷酸的核鹼基不與該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基 互補。例如，核鹼基(包括但不限於通用核鹼基、肌苷、和次黃嘌呤)能夠與至少一個核鹼基雜交，但是相對於它所雜交的核鹼基仍是錯配的或非互補的。作為另一個實例，當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，不能夠雜交到該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基上的該第一寡核苷酸之核鹼基係錯配或非互補核鹼基。
“調節”係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中的特徵。例如，調節KRAS RNA可以意指升高或降低KRAS RNA和/或KRAS蛋白在細胞、組織、器官或生物體中的水平。“調節劑”在該細胞、組織、器官或生物體中實現該改變。例如，KRAS反義化合物可以是降低細胞、組織、器官或生物體中的KRAS RNA和/或KRAS蛋白的量之調節劑。
“單體”係指寡聚體的單個單位。單體包括但不限於核苷和核苷酸。
“模體”意指未經修飾之和/或經修飾之糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接在寡核苷酸中之模式。
“天然的”或“天然存在的”意指在自然界中發現的。
“核酸”係指由單體核苷酸組成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸、以及雙股核酸。
“核鹼基”意指能夠與另一個核酸的鹼基配對的雜環部分。
“核鹼基序列”意指獨立於任何糖、連接、和/或核鹼基修飾的連續核鹼基之順序。
“核苷”意指包含核鹼基和糖部分的化合物。核鹼基和糖部分各自獨立地是未經修飾的或經修飾的。
“寡聚化合物”意指包含單個寡核苷酸和視情況一種或多種另外的特徵(如綴合物基團或端基)之化合物。
“寡核苷酸”意指連接的核苷之聚合物，該等核苷中的每個核苷都可以彼此獨立地被修飾或不被修飾。
“母體寡核苷酸”意指其序列被用作具有類似的序列但不同的長度、模體、和/或化學的更多的寡核苷酸的設計基礎的寡核苷酸。新設計的寡核苷酸可以具有與母體寡核苷酸相同的或重疊的序列。
“胃腸外給予”意指藉由注射或輸注給予。胃腸外給予包括皮下給予、靜脈內給予、肌內給予、動脈內給予、腹膜內給予、或顱內給予(例如鞘內或腦室內給予)。
“藥學上可接受的載體或稀釋劑”意指適合於在給予動物中使用的任何物質。例如，藥學上可接受的載體可以是無菌水溶液，如PBS或注射用水。如在此使用的，“藥學上可接受的鹽”意指化合物(如寡聚化合物)的生理學和藥學上可接受的鹽，即保留母體化合物的所希望的生物學活性並且不對其賦予不希望的毒理學效應的鹽。
“藥劑”意指當給予至個體時提供治療益處之化合物。
“醫藥組成物”意指適於向個體給予的物質之混合物。例如，醫藥組成物可以包括一種或多種化合物或其鹽和無菌水溶液。
“硫代磷酸酯(phosphorothioate)連接”意指核苷之間的經修飾之核苷間連接，其中磷酸二酯鍵藉由用硫原子替換非橋氧原子之一而被修飾。
“磷部分”意指包含磷原子的一組原子。在某些實施方式 中，磷部分包括單-、二-、或三-磷酸酯、或硫代磷酸酯。
“部分”意指核酸的限定數目之連續(即，連接的)核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係靶核酸的限定數目之連續核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係寡聚化合物的限定數目之連續核鹼基。
“前藥”意指當給予至個體時，被代謝為另一種形式的化合物之形式。在某些實施方式中，代謝形式係該化合物(例如，藥物)的活性、或更具活性形式。
“預防有效量”係指為動物提供預防性(prophylactic或preventative)益處之藥劑量。
“區域”被定義為具有至少一種可辨認的結構、功能、或特徵之靶核酸部分。
“RNAi化合物”意指至少部分地藉由RISC或Ago2而非藉由RNase H起作用以調節靶核酸和/或由靶核酸編碼的蛋白質之化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股RNA(ssRNA)、和微小RNA(包括微小RNA模擬物)。
“區段”被定義為核酸內的更小的區域或區域之子部分。
“副作用”意指除所希望的作用以外的可歸因於治療的生理疾病和/或病症。在某些實施方式中，副作用包括注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌肉疾病、以及不適。例如，血清中的轉胺酶水平增加可以指示肝毒性或肝功能異常。例如，膽紅素增加可以指示肝毒性或肝功能異常。
關於化合物的“單股”意指該化合物僅具有一種寡核苷酸。 “自我互補”意指寡核苷酸至少部分地與其自身雜交。由一種寡核苷酸組成的化合物(其中該化合物的寡核苷酸係自我互補的)係單股化合物。單股的反義化合物可以能夠結合至互補化合物，以形成雙股體。
如在此使用的，“位點”被定義為靶核酸內的獨特核鹼基位置。
“可特異性雜交”係指反義化合物在反義寡核苷酸與靶核酸之間具有足夠的互補性程度以誘導所希望的效應，同時對非靶核酸展現出最小效應或沒有效應。在某些實施方式中，特異性雜交在生理條件下發生。
“特異性地抑制”靶核酸意指減少或阻斷該靶核酸的表現，同時對非靶核酸減少展現出較少的、最少的效應或沒有效應，並且不一定指示該靶核酸表現的徹底消除。
“糖部分”意指可以將核鹼基連接至另一個基團(如核苷間連接、綴合物基團、或端基)的一組原子。在某些實施方式中，糖部分附接至核鹼基，以形成核苷。如在此使用的，“未經修飾之糖部分”或“未經修飾之糖”意指2’-OH(H)呋喃糖基部分(如在RNA中發現的)、或2’-H(H)部分(如在DNA中發現的)。未經修飾之糖部分在1’、3’、和4’位的每處具有一個氫，在3’位處具有氧，並且在5’位處具有兩個氫。如在此使用的，“經修飾之糖部分”或“經修飾之糖”意指包含非氫取代基代替未經修飾之糖部分的至少一個氫的經修飾之呋喃糖基部分、或糖代用品。在某些實施方式中，經修飾之糖部分係2’-取代的糖部分。此類經修飾之糖部分包括二環糖和線性經修飾之糖。
“糖代用品”意指具有不同於呋喃糖基部分的經修飾之糖部 分，該經修飾之糖部分可以將核鹼基連接至另一個基團(如核苷間連接、綴合物基團、或端基)。可以將包含糖代用品的經修飾之核苷摻入寡核苷酸內的一個或多個位置中。在某些實施方式中，此類寡核苷酸能夠雜交到互補寡聚化合物或核酸上。
“靶基因”係指編碼靶標的基因。
“靶核酸”、“靶RNA”、“靶RNA轉錄物”以及“核酸靶標”全部意指能夠被反義化合物靶向的核酸。
“靶區域”意指一種或多種反義化合物所靶向的靶核酸部分。
“靶區段”意指反義化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位點”係指靶區段的最5’核苷酸。“3’靶位點”係指靶區段的最3’核苷酸。
“端基”意指共價地連接至寡核苷酸的末端的化學基團或一組原子。
“治療有效量”意指為個體提供治療益處的化合物、藥劑、或組成物的量。
“治療”係指向動物給予化合物或醫藥組成物，以便實現該動物的疾病、障礙或病症的改變或改進。
某些實施方式
某些實施方式提供了用於抑制KRAS表現之方法、化合物和組成物。
某些實施方式提供了靶向KRAS核酸的化合物。在某些實 施方式中，KRAS核酸具有GENBANK登錄號NM_004985.4(藉由引用結合在此，在此揭露為SEQ ID NO：1)；GENBANK登錄號NT_009714.17_TRUNC_18116000_18166000_COMP(藉由引用結合在此，在此揭露為SEQ ID NO：2)、或GENBANK登錄號NM_033360.3(藉由引用結合在此，在此揭露為SEQ ID NO：3)中列出的序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由9至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少9個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由10至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少10個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30 個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由11至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少11個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由11至30個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由12至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少12個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由12至30個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16至30個連接之核苷組成。
某些實施方式提供了包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，該化合物係單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成，具有與SEQ ID NO：1的核苷酸463-478、877-892、1129-1144、1313-1328、1447-1462、1686-1701、1690-1705、1778-1793、1915-1930、1919-1934、1920-1935、2114-2129、2115-2130、2461-2476、2462-2477、2463-2478、4035-4050內的相等長度部分互補的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基的部分。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核苷酸463-478、877-892、1129-1144、1313-1328、1447-1462、1686-1701、1690-1705、1778-1793、1915-1930、1919-1934、1920-1935、2114-2129、2115-2130、2461-2476、2462-2477、2463-2478、4035-4050內互補的8至80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基的部分的核鹼基序列。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物包括ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233，或者由其組成。在如以下實例部分中描述的篩選的超過2,000種反義寡核苷酸中，就效力和/或可耐受性而言，ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、和740233作為頂級先導化合物而出現。
在某些實施方式中，上述寡核苷酸中任一種都包括至少一種經修飾之核苷間連接、至少一種經修飾之糖、和/或至少一種經修飾之核鹼基。
在某些實施方式中，上述寡核苷酸中任一種都包括至少一種經修飾之糖。在某些實施方式中，至少一種經修飾之糖包括2’-O-甲氧基乙基基團。在某些實施方式中，至少一種經修飾之糖係二環糖，如4’-CH(CH3 )-O-2’基團、4’-CH2 -O-2’基團、或4’-(CH2 )2 -O-2’基團。
在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸包括至少一種經修飾之核苷間連接，如硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，上述寡核苷酸中任一種都包括至少一種經修飾之核鹼基，如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，上述寡核苷酸中任一種都包括：由連接的去氧核苷組成之缺口區段；由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。在某些實施方式中，該寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項所列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項所列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該寡核苷酸由16至30個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項所列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和 2158中任一項所列舉的序列組成的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、和854中任一項所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由三個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷都包括受約束的乙基(cEt)核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：2130中所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由一個連接之核苷組成之5’翼區段；和 由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段包括cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：804、1028、和2136中任一項所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由四個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：2142中所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：2154中所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括以下經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接的核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO：2158中所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、去氧核苷、cEt核苷、去氧核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 651987或其鹽或者由 ISIS 651987或其鹽組成，該ISIS 651987或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 696018或其鹽或者由ISIS 696018或其鹽組成，該ISIS 696018或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 696044或其鹽或者由ISIS 696044或其鹽組成，該ISIS 696044或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 716600或其鹽或者由ISIS 716600或其鹽組成，該ISIS 716600或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 716655或其鹽或者由ISIS 716655或其鹽組成，該ISIS 716655或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 740233或其鹽或者由ISIS 740233或其鹽組成，該ISIS 740233或其鹽具有以下化學結構：
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 746275或其鹽或者由ISIS 746275或其鹽組成，該ISIS 746275或其鹽具有以下化學結構：
在上述實施方式的任一項中，該化合物或寡核苷酸可以與編碼KRAS的核酸是至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%互補的。
在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物包括去氧核糖核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的並且包括核糖核苷酸。
在上述實施方式的任一項中，該寡核苷酸可以由8至80、16至80、10至30、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、或16至50個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括在此描述的經修飾之寡核苷酸、和綴合物基團。在某些實施方式中，該綴合物基團在該經修飾之寡核苷酸的5’端連接至該經修飾之寡核苷酸。在某些實施方式中，該綴合物基團在該經修飾之寡核苷酸的3’端連接至該經修飾之寡核苷酸。在某些實施方式中，該綴合物基團包括至少一個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、至少兩個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、或至少三個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。
在某些實施方式中，在此提供的化合物或組成物包括該經修飾之寡核苷酸的鹽。在某些實施方式中，該鹽係鈉鹽。在某些實施方式中，該鹽係鉀鹽。
在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物由於具有小於250nM、小於200nM、小於150nM、小於100nM、小於90nM、小於80nM、小於70nM、小於65nM、小於60nM、小於55nM、小於50nM、小於45nM、小於40nM、小於35nM、小於30nM、小於25nM、或小於20nM的體外IC50 中的至少之一而是有活性的。
在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由具有相對於經處理的對照動物丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值不超過4倍、3倍、或2倍的增加或者與對照處理的動物相比肝、脾、或腎重量不超過30%、20%、15%、12%、10%、5%、或2%的增加中至少一者所證明的。在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照處理的動物ALT或AST沒 有增加所證明的。在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照處理的動物肝、脾、或腎重量沒有增加所證明的。
某些適應症
在此提供的某些實施方式涉及藉由給予KRAS特異性抑制劑(如靶向KRAS的化合物)來抑制KRAS表現的方法，該等方法可以用於治療、預防、或緩解個體的癌症。癌症類型之實例包括但不限於肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC))、胃腸道癌(例如大腸癌、小腸癌、和胃癌)、結腸癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌(例如白血病、髓細胞性白血病、和淋巴瘤)、腦癌(例如神經膠質母細胞瘤)、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、或神經纖維瘤。在某些實施方式中，該癌症具有表現突變型KRAS的癌細胞。
在某些實施方式中，治療、預防、或緩解癌症的方法包括向該個體給予KRAS特異性抑制劑，由此治療、預防、或緩解癌症。在某些實施方式中，該癌症係肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC))、胃腸道癌(例如大腸癌、小腸癌、和胃癌)、結腸癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌(例如白血病、髓細胞性白血病、和淋巴瘤)、腦癌(例如神經膠質母細胞瘤)、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、或神經纖維瘤。在某些實施方式中，該癌症具有表現突變型KRAS的癌細胞。在某些實施方式中，該KRAS 特異性抑制劑係靶向KRAS的化合物，如靶向KRAS的反義寡核苷酸。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡 核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。在某些實施方式中，給予該化合物減少個體體內癌細胞的數目，減小個體體內腫瘤的大小，減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖，防止轉移或減小轉移之範圍，和/或延長患有癌症的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)。
在某些實施方式中，抑制患有癌症、或處於患上癌症的風險的個體體內的KRAS表現的方法包括向該個體給予KRAS特異性抑制劑，由此抑制該個體體內的KRAS表現。在某些實施方式中，該癌症表現突變型KRAS。在某些實施方式中，給予該抑制劑抑制KRAS在腫瘤，如肺、胃腸道系統、膀胱、肝、食道、胰腺、膽道、乳腺、卵巢、子宮內膜、宮頸、前列腺、或腦中的腫瘤中的表現。在某些實施方式中，給予該KRAS特異性抑制劑抑制突變型KRAS的表現。在某些實施方式中，相對於野生型KRAS，給予該KRAS特異性抑制劑選擇性地抑制突變型KRAS的表現。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、 272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，抑制細胞中的KRAS表現的方法包括使該細胞與KRAS特異性抑制劑接觸，由此抑制該細胞中的KRAS表現。在某些實施方式中，該細胞係癌細胞。在某些實施方式中，該細胞在肺、胃腸道系統、膀胱、肝、食道、胰腺、膽道、乳腺、卵巢、子宮內膜、宮頸、前列腺、或腦中。在某些實施方式中，該細胞在患有癌症、或處於患上癌症的風險的個體的肺、胃腸道系統、膀胱、肝、食道、胰腺、膽道、乳腺、卵巢、子宮內膜、宮頸、前列腺、或腦中。在某些實施方式中，該癌細胞表現突變型KRAS，並且使該癌細胞與該KRAS特異性抑制劑接觸抑制該癌細胞中的突變型KRAS表現。在某些實施方式中，使該癌細胞與該KRAS特異性抑制劑接觸選擇性地抑制突變型KRAS的表現。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合 物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。
在某些實施方式中，減少個體體內癌細胞的數目、減小個 體體內腫瘤的大小、減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖、防止轉移或減小轉移之範圍、和/或延長患有癌症的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)之方法包括向該個體給予KRAS特異性抑制劑。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係選擇性地靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該癌細胞或腫瘤表現突變型KRAS。在某些實施方式中，向該個體給予該KRAS特異性抑制劑選擇性地減少表現突變型KRAS的癌細胞的數目，選擇性地減小表現突變型KRAS的腫瘤的大小，選擇性地減少或抑制表現突變型KRAS的腫瘤之生長或增殖，選擇性地防止表現突變型KRAS的腫瘤的轉移或減小轉移之範圍，和/或相對於表現野生型KRAS的細胞、腫瘤、和癌症選擇性地延長患有表現突變型KRAS的癌症的個體的存活。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、 2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
某些實施方式起草涉及用於在治療癌症中使用的KRAS特異性抑制劑上。在某些實施方式中，該癌症係肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC))、胃腸道癌(例如大腸癌、小腸癌、和胃癌)、結腸癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌(例如白血病、髓細胞性白血病、和淋巴瘤)、腦癌(例如神經膠質母細胞瘤)、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、或神經纖維瘤。在某些實施方式中，該癌症表現突變型KRAS。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係選擇性地靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個 連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
某些實施方式起草涉及用於在減少個體體內癌細胞的數 目、減小個體體內腫瘤的大小、減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖、防止轉移或減小轉移之範圍、和/或延長患有癌症或處於患上癌症的風險的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)中使用的KRAS特異性抑制劑。在某些實施方式中，該等癌細胞或腫瘤表現突變型KRAS。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係用於在以下項中使用的選擇性地靶向突變型KRAS的化合物：選擇性地減少個體體內癌細胞的數目，選擇性地減小個體體內腫瘤的大小，選擇性地減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖，選擇性地防止轉移或減小轉移之範圍，和/或選擇性地延長患有表現突變型KRAS的癌症或處於患上該癌症的風險的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方 式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
某些實施方式起草涉及KRAS特異性抑制劑用於生產治療癌症的藥劑之用途。某些實施方式起草涉及KRAS特異性抑制劑用於製備治療癌症的藥劑之用途。在某些實施方式中，該癌症表現突變型KRAS。在某些實施方式中，該癌症係肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC))、胃腸道癌(例如大腸癌、小腸癌、和胃癌)、結腸癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌(例如白血病、髓細胞性白血病、和淋巴瘤)、腦癌(例如神經膠質母細胞瘤)、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、或神經纖維瘤。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係選擇性地靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該KRAS特異 性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
某些實施方式起草涉及KRAS特異性抑制劑用於生產或製備用於在以下項中使用的藥劑的用途：減少個體體內癌細胞的數目、減小個體體內腫瘤的大小、減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖、防止轉移或減小轉移之範圍、和/或延長患有癌症或處於患上癌症的風險的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)。在某些實施方式中，該癌細胞或腫瘤表現突變型KRAS。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該抑制劑係用於生產或製備用於在以下項中使用的藥劑的選擇性地靶向突變型KRAS的化合物：選擇性地減少個體體內癌細胞的數目，選擇性地減小個體體內腫瘤的大小，選擇性地減少或抑制個體體內腫瘤之生長或增殖，選擇性地防止轉移或減小轉移之範圍，和/或選擇性地延長患有表現突變型KRAS的癌症或處於患上該癌症的風險的個體的存活(包括但不限於無進展存活(PFS)或總體存活)。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成並且具有由SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接 之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係包含以下經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、804、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、或740233。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 651987。在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑係ISIS # 746275。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股寡核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該經修飾之寡核苷酸可以由10至30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是靶向KRAS的化合物、靶向突變型KRAS的化合物、或選擇性地靶向突變型KRAS的化合物。在某些實施方式中，該化合物係反義寡核苷酸，例如由8至80個連接的核苷、10至30個連接的核苷、12至30個連接的核苷、或16個連接之核苷組成的反義寡核苷酸。在某些實施方式中，該反義寡核苷酸與SEQ ID NO：1-3所列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、85%、90%、95%或100%互補的。在某些實施方式中，該反義寡核苷酸包括至少一種經修飾之核苷間連接、至少一種經修飾之糖和/或至少一種經修飾之核鹼基。在某些實施方式中，該經修飾之核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接，該經修飾之糖係二環糖或2’-O-甲氧基乙基，並且該經修飾之核 鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸包括由連接的去氧核苷組成之缺口區段；由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段，其中該缺口區段被定位成緊鄰該5’翼區段和該3’翼區段並且位於它們之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。
在上述實施方式的任一項中，該反義寡核苷酸由12至30、15至30、15至25、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、19至22、20至22、16至20、或17或20個連接之核苷組成。在某些方面中，該反義寡核苷酸與SEQ ID NO：1-3所列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、85%、90%、95%或100%互補的。在某些方面中，該反義寡核苷酸包括至少一種經修飾之核苷間連接、至少一種經修飾之糖和/或至少一種經修飾之核鹼基。在某些方面中，該經修飾之核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接，該經修飾之糖係二環糖或2’-O-甲氧基乙基，並且該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些方面中，該經修飾之寡核苷酸包括由連接的2’-去氧核苷組成之缺口區段；由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段，其中該缺口區段被定位成緊鄰該5’翼區段和該3’翼區段並且位於它們之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至30個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由連接的去氧核苷組成之缺口區段； 由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：239、272、569、607、615、621、640、655、678、715、790、和854中任一項所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由三個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷都包括受約束的乙基(cEt)核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2130所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括 由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由一個連接之核苷組成之5’翼區段；和由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段包括cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含任何SEQ ID NO：804、1028、和2136中任一項所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由四個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷 和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2142所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可 以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2154所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以是包含以下經修飾之寡核苷酸或由其組成之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：2158所列舉之序列或由其組成之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、去氧核苷、cEt核苷、去氧核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16-30個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成。
在上述方法或用途的任一項中，該KRAS特異性抑制劑可以胃腸外地給予。例如，在某些實施方式中，該KRAS特異性抑制劑可以藉由注射或輸注來給予。胃腸外給予包括皮下給予、靜脈內給予、肌內給予、動脈內給予、腹膜內給予、或顱內給予(例如鞘內或腦室內給予)。
反義化合物
在某些實施方式中提供了反義化合物。在某些實施方式中，反義化合物包括至少一種寡核苷酸。在某些實施方式中，反義化合物由寡核苷酸組成。在某些實施方式中，反義化合物由附接至一個或多個綴合物基團的寡核苷酸組成。在某些實施方式中，反義化合物由經由一個或多個綴合物接頭、和/或可切割的部分而附接至一個或多個綴合物基團的寡核苷酸組成。在某些實施方式中，反義化合物的寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，反義化合物的寡核苷酸可以具有任何核鹼基序列。在某些實施方式中，反義化合物的寡核苷酸係具有與靶核酸互補的核鹼基序列的反義寡核苷酸。在某些實施方式中，反義寡核苷酸與信使RNA(mRNA)互補。
在某些實施方式中，反義化合物具有以下核鹼基序列，當按5’至3’方向編寫時，該核鹼基序列包括所靶向的靶核酸的靶區段的反向互補序列。
在某些實施方式中，反義化合物長10至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長12至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長12至22個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長14至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長14至20個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長15至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長15至20個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長16至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長16至20個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長17至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長17至20個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長18至30個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長18至21個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長18至20個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長20至30個亞單位。換言之，此類反義化合物對應地是從12至30個連接的亞單位、14至30個連接的亞單位、14至20個亞單位、15至30個亞單位、15至20個亞單位、16至30個亞單位、16至20個亞單位、17至30個亞單位、17至20個亞單位、18至30個亞單位、18至20個亞單位、18至21個亞單位、20至30個亞單位、或12至22個連接的亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長14個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長16個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長17個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長18個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長19個亞單位。在某些實施方式中，反義化合物長20個亞單位。在其他實施方式中，該反義化合物係8至80、12至50、13至30、13至50、14 至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30個連接的亞單位。在某些這樣的實施方式中，該等反義化合物長8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80個連接的亞單位，或由以上值中任兩個所限定的範圍。在一些實施方式中，該反義化合物係反義寡核苷酸，並且該等連接的亞單位係核苷酸、核苷、或核鹼基。
在某些實施方式中，該反義化合物或寡聚化合物可以進一步包括另外的附接至該寡核苷酸的特徵或元件，如綴合物基團。在綴合物基團包括核苷(即將該綴合物基團連接至該寡核苷酸的核苷)的實施方式中，該綴合物基團的核苷未被算在該寡核苷酸的長度中。
在某些實施方式中，反義化合物可以被縮短或截短。例如，可以從5’端(5’截短)、或可替代地從3’端(3’截短)刪除單個亞單位。靶向KRAS核酸的經縮短的或經截短的反義化合物可以從該反義化合物的5’端刪除兩個亞單位，或可替代地，可以從該反義化合物的3’端刪除兩個亞單位。可替代地，被刪除的核苷可以分散遍及該反義化合物。
當單個的另外的亞單位存在於加長的反義化合物中時，該另外的亞單位可以位於該反義化合物的5’或3’端。當兩個或更多個另外的亞單位存在時，所添加的亞單位可以彼此相鄰，例如，在向反義化合物的5’端(5’添加)、或可替代地向3’端(3’添加)添加了兩個亞單位的反義化合 物中。可替代地，所添加的亞單位可以分散遍及該反義化合物，例如，在向5’端添加了一個亞單位並且向3’端添加了一個亞單位的反義化合物中。
有可能增大或減小反義化合物(如反義寡核苷酸)的長度，和/或引入錯配鹼基而不消除活性(伍爾夫(Woolf)等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)89：7305-7309，1992；高奇(Gautschi)等人，美國國立癌症研究所雜誌(J.Natl.Cancer Inst. )93：463-471，2001年3月；馬赫爾(Maher)和多尼克(Dolnick)，核酸研究(Nuc.Acid.Res. )16：3341-3358，1988)。然而，表面上看來，寡核苷酸序列、化學和模體中的小變化可以在臨床開發所需的許多特性的一者或多者中造成較大的差異(賽斯(Seth)等人，藥物化學雜誌(J.Med.Chem. )2009 ，52 ，10；艾格裡(Egli)等人，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc. )2011 ，133 ，16642)。
在某些實施方式中，反義化合物係單股的，由一種寡聚化合物組成。此類單股反義化合物的寡核苷酸係反義寡核苷酸。在某些實施方式中，單股反義化合物的反義寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，單股反義化合物或寡聚化合物的寡核苷酸包括自我互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，反義化合物係雙股的，包含形成雙股體的兩種寡聚化合物。在某些這樣的實施方式中，雙股反義化合物的一種寡聚化合物包括一個或多個綴合物基團。在某些實施方式中，雙股反義化合物的每種寡聚化合物包括一個或多個綴合物基團。在某些實施方式中，雙股反義化合物的每種寡核苷酸都是經修飾之寡核苷酸。在某些實施方式中，雙股反義化合物的一種寡核苷酸係經修飾之寡核苷酸。在某些實施方式中，雙股反義化合物的一種寡核苷酸係反義寡核苷酸。在某些這樣的實施方式中，該反義寡核苷酸係經修飾之寡核苷酸。單股的和雙股的反義化合物之實例包括但不限 於反義寡核苷酸、siRNA、靶向寡核苷酸的微小RNA、以及單股RNAi化合物，如小髮夾RNA(shRNA)、單股siRNA(ssRNA)、和微小RNA模擬物。
在某些實施方式中，反義化合物係干擾RNA化合物(RNAi)，這包括雙股RNA化合物(也稱為短干擾RNA或siRNA)和單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地藉由RISC途徑起作用，以降解和/或螯合靶核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA模擬化合物)。如在此使用的，術語siRNA意在與用於描述能夠介導序列特異性RNAi的核酸分子的其他術語係等效的，該等核酸分子係例如短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾之寡核苷酸、化學修飾的siRNA、轉錄後基因沈默RNA(ptgsRNA)、以及其他。另外，如在此使用的，術語RNAi意在與用於描述序列特異性RNA干擾(如轉錄後基因沈默、翻譯抑制、或表觀遺傳學)的其他術語係等效的。
在某些實施方式中，雙股化合物可以包括靶向在此描述的KRAS的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，雙股化合物包括第一股和第二股，該第一股包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基的部分。在某些實施方式中，雙股化合物包括第一股和第二股，該第一股包含5EQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該雙股化合物包括核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股具有代替SEQ ID NO：13-2190的任一項中的胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)。在某些實施方式中，雙股化合物包括(i)第一股，其包含與KRAS上的SEQ ID NO：13-2190中任一項所 靶向的位點互補的核鹼基序列，和(ii)第二股。在某些實施方式中，該雙股化合物包括一個或多個經修飾之核苷酸，在該等核苷酸中糖中的2'位包含鹵素(如氟基團；2’-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2’-OMe)。在某些實施方式中，該雙股化合物包括至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該dsRNA化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾被安排成交替模式。在某些實施方式中，該雙股化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等雙股化合物還可以是化學修飾的核酸分子，如在美國專利案號6,673,661中所傳授的。在其他實施方式中，該dsRNA包含一條或兩條加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所揭露的。在某些實施方式中，該雙股化合物的第一股係siRNA引導股，並且該雙股化合物的第二股係siRNA過客(passenger)股。在某些實施方式中，該雙股化合物的第二股與第一股互補。在某些實施方式中，該雙股化合物的每條股都由16、17、18、19、20、21、22、或23個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該雙股化合物的第一或第二股可以包括綴合物基團。
在某些實施方式中，單股RNAi(ssRNAi)化合物可以包括靶向在此描述的KRAS的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，ssRNAi化合物包括SEQ ID NO：13-2190中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基的部分。在某些實施方式中，ssRNAi化合物包括SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該ssRNAi化合物包括核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中 尿嘧啶(U)代替SEQ ID NO：13-2190的任一項中的胸腺嘧啶(T)。在某些實施方式中，ssRNAi化合物包括與KRAS上的SEQ ID NO：13-2190中任一項所靶向的位點互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，ssRNAi化合物包括一個或多個經修飾之核苷酸，在該等核苷酸中糖中的2'位包含鹵素(如氟基團；2’-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2’-OMe)。在某些實施方式中，ssRNAi化合物包括至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該ssRNAi化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾被安排成交替模式。在某些實施方式中，該ssRNAi化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等ssRNAi化合物還可以是化學修飾的核酸分子，如在美國專利案號6,673,661中所傳授的。在其他實施方式中，該ssRNAi包含加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所揭露的。在某些實施方式中，該ssRNAi化合物由16、17、18、19、20、21、22、或23個連接之核苷組成。在某些實施方式中，該ssRNAi化合物可以包括綴合物基團。
在某些實施方式中，反義化合物包括經修飾之寡核苷酸。某些經修飾之寡核苷酸具有一個或多個不對稱中心並且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構組態，就絕對立體化學而言，它們可以被定義為(R)或(S)，或定義為α或β(如針對糖異頭物)，或定義為(D)或(L)(如針對胺基酸)等。在此提供的經修飾之寡核苷酸中包括所有此類可能的異構物，包括其外消旋的和光學純的形式，除非另外說明。同樣地，也包括所有順式-和反式-異構物以及互變異構形式。
某些反義化合物機制
在某些實施方式中，反義化合物能夠雜交到靶核酸上，從而產生至少一種反義活性。在某些實施方式中，反義化合物特異性地影響一個或多個靶核酸。此類特異性反義化合物包括雜交到一個或多個靶核酸上的核鹼基序列，從而產生一種或多種所希望的反義活性，並且不雜交到一個或多個非靶核酸上或不以產生所不希望的反義活性的這樣一種方式雜交到一個或多個非靶核酸上。
在某些反義活性中，反義化合物與靶核酸的雜交導致募集切割該靶核酸的蛋白質。例如，某些反義化合物導致RNase H介導的靶核酸切割。RNase H係切割RNA：DNA雙股體的RNA股的細胞內切核酸酶。這樣的RNA：DNA雙股體中的DNA不必係未經修飾之DNA。在某些實施方式中，本發明提供了足夠“像DNA(DNA-like)”以引起RNase H活性的反義化合物。進一步地，在某些實施方式中，在缺口體的缺口中耐受一個或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，將反義化合物或反義化合物的一部分載入到RNA誘導沈默複合體(RISC)中，從而最終導致靶核酸的切割。例如，某些反義化合物導致該靶核酸被Argonaute切割。在某些實施方式中，載入到RISC中的反義化合物係RNAi化合物。
在某些實施方式中，反義化合物與靶核酸的雜交不導致募集切割該靶核酸的蛋白質。在某些這樣的實施方式中，該反義化合物與該靶核酸的雜交導致該靶核酸的剪接的改變。在某些實施方式中，反義化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用的抑制。在某些這樣的實施方式中，反義化合物與靶核酸的雜交導致該靶 核酸的翻譯的改變。
可以直接地或間接地觀察到反義活性。在某些實施方式中，反義活性的觀察或檢測涉及觀察或檢測靶核酸或由這樣的靶核酸編碼的蛋白質的量的變化、核酸或蛋白質的剪接變體的比率的變化、和/或細胞或動物中的表型變化。
在某些實施方式中，與非缺口體寡核苷酸相比或與具有其他糖模體的缺口體相比，具有在此描述的缺口體糖模體的經修飾之寡核苷酸具有令人希望的特性。在某些情況下，令人希望的是鑒定產生強效的反義活性和相對較低的毒性的有利組合的模體。在某些實施方式中，本發明的化合物具有有利的治療指數(活性的量度除毒性的量度)。
靶核酸、靶區域以及核苷酸序列
在某些實施方式中，反義化合物包括以下寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與靶核酸互補的區域。在某些實施方式中，該靶核酸係內源RNA分子。在某些實施方式中，該靶核酸編碼蛋白質。在某些這樣的實施方式中，該靶核酸選自：mRNA和前mRNA，包括內含子區、外顯子區和非翻譯區。在某些實施方式中，該靶RNA係mRNA。在某些實施方式中，該靶核酸係前mRNA。在某些這樣的實施方式中，該靶區域整個在內含子內。在某些實施方式中，該靶區域跨內含子/外顯子接點。在某些實施方式中，該靶區域的至少50%在內含子內。
編碼KRAS的核苷酸序列包括但不限於GENBANK登錄號NM_004985.4(藉由引用而結合，在此揭露為SEQ ID NO：1)；GENBANK登錄號NT_009714.17_TRUNC_18116000_18166000_COMP(藉由引用而結 合，在此揭露為SEQ ID NO：2)、和GENBANK登錄號NM_033360.3(藉由引用而結合，在此揭露為SEQ ID NO：3)。
雜交
在一些實施方式中，雜交發生在此處揭露的反義化合物與KRAS核酸之間。最常見的雜交機制涉及核酸分子的互補核鹼基之間的氫鍵合(例如，沃森-克裡克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵合)。
雜交能在不同的條件下發生。雜交條件係序列依賴性的，並且由待雜交的核酸分子的性質和組成決定。
測定序列是否可與靶核酸特異性地雜交的方法係本領域熟知的。在某些實施方式中，在此提供的反義化合物可與KRAS核酸特異性地雜交。
互補性
當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列，寡核苷酸被說成與另一個核酸互補。如在此描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。當此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配時，寡核苷酸係完全互補的或100%互補的。
反義化合物與KRAS核酸之間的非互補核鹼基可以被耐受，只要該反義化合物仍然能夠與靶核酸特異性地雜交。此外，反義化合物可以雜交到KRAS核酸的一個或多個區段上，使得間插或相鄰區段不涉及在雜交事件中(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施方式中，在此提供的反義化合物、或其指定部分與、或至少與KRAS核酸、其靶區域、靶區段、或指定部分係70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%,、或100%互補的。反義化合物與靶核酸的百分比互補性可以使用常規方法測定。
例如，在反義化合物的20個核鹼基中有18個與靶區域互補，並且因此特異性雜交的反義化合物代表90%的互補性。在這個實例中，剩餘的非互補核鹼基可以與互補核鹼基成簇或散佈，並且不需要彼此連續或與互補核鹼基連續。因此，長18個核鹼基、具有由與靶核酸完全互補的兩個區域側接的四個非互補核鹼基的反義化合物與靶核酸具有77.8%的總體互補性，並且因此落入本發明的範圍內。使用本領域已知的BLAST程式(基本局部比對搜索工具)和PowerBLAST程式(阿特舒爾(Altschul)等人，分子生物學雜誌(J.Mol.Biol. )，1990，215，403410；張(Zhang)和馬登(Madden)，基因組研究(Genome Res.)，1997，7，649656)可以常規地確定反義化合物與靶核酸區域的百分比互補性。可以藉由例如使用史密斯(Smith)和沃特曼(Waterman)演算法(應用數學進展(Adv.Appl.Math.)，1981，2，482489)的Gap程式(威斯康辛序列分析套裝軟體(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix的版本8，遺傳學電腦集團(Genetics Computer Group)，威斯康辛州麥迪森大學科技園(University Research Park,Madison Wis.))，使用默認設置確定百分比同源性、序列一致性或互補性。
在某些實施方式中，在此提供的反義化合物、或其指定部分與靶核酸、或其指定部分完全互補(即100%互補)。例如，反義化合物可以與KRAS核酸、或其靶區域、或靶區段或靶序列完全互補。如在此使用的，“完全互補”意指反義化合物的每個核鹼基都能夠與靶核酸的對應核鹼基進行精確鹼基配對。例如，20個核鹼基的反義化合物與400個核鹼基長的靶序列完全互補，只要存在與該反義化合物完全互補的靶核酸的相應的20個核鹼基部分。完全互補也可以關於第一和/或第二核酸的指定部分來使用。例如，30個核鹼基的反義化合物的20個核鹼基部分可以與400個核鹼基長的靶序列“完全互補”。30個核鹼基的寡核苷酸的20個核鹼基部分與該靶序列完全互補，如果該靶序列具有相應的20個核鹼基部分，其中每個核鹼基與該反義化合物的20個核鹼基部分互補的話。同時，整個30個核鹼基的反義化合物可以完全或可以不完全與該靶序列互補，取決於該反義化合物的剩餘10個核鹼基是否也與該靶序列互補。
在某些實施方式中，相對於該靶核酸，反義化合物包括一個或多個錯配的核鹼基。在某些這樣的實施方式中，針對該靶標的反義活性被此類錯配降低，但是針對非靶標的活性被降低更大的量。因此，在某些這樣的實施方式中，該反義化合物的選擇性得以改進。在某些實施方式中，該錯配特異性地位於具有缺口體模體的寡核苷酸內。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的5’-端的位置1、2、3、4、5、6、7、或8處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的3’-端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該 翼區域的5’-端的位置1、2、3、或4處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該翼區域的3’-端的位置4、3、2、或1處。
非互補核鹼基的位置可以在該反義化合物的5’端或3’端處。可替代地，這一個或多個非互補核鹼基可以在該反義化合物的內部位置處。當存在兩個或更多個非互補核鹼基時，它們可以是連續的(即連接的)或不連續的。在一個實施方式中，非互補核鹼基位於缺口體反義寡核苷酸的翼區段中。
在某些實施方式中，長、或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個核鹼基的反義化合物相對於靶核酸(如KRAS核酸)、或其指定部分包括不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施方式中，長、或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個核鹼基的反義化合物相對於靶核酸(如KRAS核酸)、或其指定部分包括不超過6、不超過5、不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
所提供的反義化合物還包括與靶核酸的一部分互補的那些。如在此使用的，“部分”係指靶核酸的區域或區段內確定數目的連續的(即連接的)核鹼基。“部分”也可以指反義化合物的確定數目的連續核鹼基。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少8個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少9個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少10個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少11個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少12個核 鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少13個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少14個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少15個核鹼基的部分互補。在某些實施方式中，該等反義化合物與靶區段的至少16個核鹼基的部分互補。還考慮了與靶區段的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或更多個核鹼基的部分、或由該等值中任兩個所限定的範圍互補的反義化合物。
一致性
在此提供的反義化合物也可以與特定核苷酸序列、SEQ ID NO、或由特定Isis編號代表的化合物、或其部分具有確定的百分比一致性。如在此使用的，如果反義化合物具有與在此揭露的序列相同的核鹼基配對能力，則該反義化合物與在此揭露的序列係一致的。例如，代替揭露的DNA序列中的胸腺嘧啶而包含尿嘧啶的RNA被認為與該DNA序列係一致的，因為尿嘧啶和胸腺嘧啶兩者均與腺嘌呤配對。還考慮了在此描述的反義化合物的縮短和加長形式以及相對於在此提供的反義化合物具有非一致鹼基的化合物。該等非一致鹼基可以彼此相鄰或分散遍及該反義化合物。反義化合物的百分比一致性根據相對於與它正在進行比較的序列具有一致鹼基配對的鹼基數來計算。
在某些實施方式中，該等反義化合物、或其部分與、或至少與在此揭露的反義化合物或SEQ ID NO中的一個或多個、或其部分係70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的。
在某些實施方式中，將該反義化合物的一部分與該靶核酸 的相同長度部分進行比較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。
在某些實施方式中，將該反義寡核苷酸的一部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。
修飾
對反義化合物的修飾涵蓋對核苷間連接、糖部分或核鹼基的取代或改變。由於令人希望的特性，例如像增強的細胞攝取、對核酸靶標的增強的親和力、在核酸酶存在下增加的穩定性、或增加的抑制活性，經修飾之反義化合物相對於天然形式通常係較佳的。
化學經修飾之核苷也可以用於增加縮短或截短的反義寡核苷酸對其靶核酸的結合親和力。因此，用具有這類化學經修飾之核苷的較短的反義化合物通常能獲得可比的結果。
經修飾之核苷間連接
RNA和DNA中天然存在的核苷間連接係3’到5’的磷酸二酯連接。由於令人希望的特性，例如像增強的細胞攝取、對靶核酸的增強的親和力、和在核酸酶存在下增加的穩定性，具有一個或多個經修飾之(即非天然存在的)核苷間連接的反義化合物通常被選擇為優於具有天然存在的核苷間連接的反義化合物。
具有經修飾之核苷間連接的寡核苷酸包括保留磷原子的核 苷間連接以及不具有磷原子的核苷間連接。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯。製備含磷連接和非含磷連接的方法係熟知的。
在某些實施方式中，可以使用任何核苷間連接將經修飾之寡核苷酸的核苷連接在一起。藉由存在或不存在磷原子來定義兩類主要的核苷間連接基團。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於包含磷酸二酯鍵(“P=O”)的磷酸酯(也被稱為未經修飾之或天然存在的連接)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯(“P=S”)和二硫代磷酸酯(“HS-P=S”)。代表性的非含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫代二酯(-O-C(=O)-S-)、硫胺酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；以及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在的磷酸酯連接相比，經修飾之核苷間連接可以用於改變(典型地是增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些實施方式中，具有手性原子的核苷間連接可以被製備為外消旋混合物，或製備為單獨的鏡像異構物。代表性的手性核苷間連接包括但不限於烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。製備含磷核苷間連接和非含磷核苷間連接的方法係熟習該項技術者所熟知的。
中性核苷間連接包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5’)、醯胺-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5’)、醯胺-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5’)、縮甲乙醛(formacetal)(3'-O-CH2-O-5’)、甲氧丙基、以及硫代縮甲乙醛(3'-S-CH2-O-5’)。另外的中性核苷間連接包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯和醯胺的非離子連接(參見例如：反義研究中的碳水化合物修飾(Carbohydrate Modifications in Antisense Research)；Y.S.桑格威(Sanghvi)和P.D.庫克(Cook)編輯，ACS研討會文集580；第3和第4章，40-65)。另外的中性核苷間連接包括包含混合的N、O、S和CH2組成部分的非離子連接。
在某些實施方式中，靶向KRAS核酸的反義化合物包括一個或多個經修飾之核苷間連接。在某些實施方式中，該等經修飾之核苷間連接係硫代磷酸酯連接。在某些實施方式中，反義化合物的每個核苷間連接均為硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或經修飾之核苷間連接模體的經修飾之核苷間連接。在某些實施方式中，核苷間連接被安排成帶缺口的模體。在這樣的實施方式中，兩個翼區域的每個中的核苷間連接與缺口區域中的核苷間連接係不同的。在某些實施方式中，翼中的核苷間連接係磷酸二酯，並且缺口中的核苷間連接係硫代磷酸酯。獨立地選擇核苷模體，所以具有帶缺口的核苷間連接模體的此類寡核苷酸可以具有或可以沒有帶缺口的核苷模體，並且如果它的確具有帶缺口的核苷模體，則翼和缺口長度可以相同或可以不相同。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括具有交替的核苷間連接模體的區域。在某些實施方式中，本發明的寡核苷酸包括一致經修飾之核苷間連接的區域。在某些這樣的實施方式中，該寡核苷酸包括藉由硫代磷酸酯核苷間連接均勻地連接的區域。在某些實施方式中，該寡核苷酸藉由硫代磷酸酯均勻地連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接都選自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接都選自磷酸二酯和硫代磷酸酯，並且至少一個核苷間連接係硫代磷酸酯。
在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少6個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少8個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少10個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少一個具有至少6個連續硫代磷酸酯核苷間連接的嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少一個具有至少8個連續硫代磷酸酯核苷間連接的嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少一個具有至少10個連續硫代磷酸酯核苷間連接的嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少一個具有至少12個連續硫代磷酸酯核苷間連接的嵌段。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3’端。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3’端的3個核苷內。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括一個或多個甲基膦酸酯連接。在某些實施方式中，具有缺口體核苷模體的寡核苷酸包括除一個或兩個甲基膦酸酯連接之外包含所有硫代磷酸酯連接的連接模體。在某些實施方式中，一個甲基膦酸酯連接在具有缺口體核苷模體的寡核苷酸的中心缺口中。
在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接和磷酸二酯核苷間連接的數目安排成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接的數目和位置以及磷酸二酯核苷間連接的數目和位置安排成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實 施方式中，令人希望的是減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。
經修飾之糖部分
反義化合物可以視情況包含一個或多個核苷，其中糖基已經被修飾。此類糖經修飾之核苷可以賦予該等反義化合物以核酸酶穩定性、增加的結合親和力、或一些其他有益的生物學特性。
在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個經修飾之核苷，該等核苷包含經修飾之糖部分。相對於缺乏此類糖經修飾之核苷的寡核苷酸，包含一個或多個糖經修飾之核苷的此類經修飾之寡核苷酸可以具有令人希望的特性，如增強的核酸酶穩定性或與靶核酸的增加的結合親和力。在某些實施方式中，經修飾之糖部分係線性經修飾之糖部分。在某些實施方式中，經修飾之糖部分係二環的或三環的糖部分。在某些實施方式中，經修飾之糖部分係糖代用品。此類糖代用品可以包括對應於取代的糖部分的那些的一個或多個取代。
在某些實施方式中，經修飾之糖部分係線性經修飾之糖部分，該等線性經修飾之糖部分包含具有一個或多個非環狀取代基(包括但不限於2’和/或5’位處的取代基)的呋喃糖基環。適於線性經修飾之糖部分的2’-取代基基團之實例包括但不限於：2’-F、2'-OCH3 (“OMe”或“O-甲基”)、和2'-O(CH2 )2 OCH3 (“MOE”)。在某些實施方式中，2’-取代基基團選自：鹵素、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 取代的烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 取代的烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、 O-烷基烯基(alkylenyl)-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中每個Rm 和Rn 獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1 -C10 烷基。該等2'-取代基基團的某些實施方式可以進一步被獨立地選自以下項的一個或多個取代基基團取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇基、硫基烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基以及炔基。適於線性經修飾之糖部分的5’-取代基基團之實例包括但不限於：5’-甲基(R或S)、5'-乙烯基、和5’-甲氧基。在某些實施方式中，線性經修飾之糖包括超過一個非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分(關於另外的2',5’-雙取代的糖部分和核苷，參見例如PCT國際申請WO 2008/101157)。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-線性經修飾之核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、NH2 、N3 、OCF3、 OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 、以及N-取代的乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中每個Rm 和Rn 獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1 -C10 烷基。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-線性經修飾之核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCF3、 OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 、以及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (“NMA”)。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-線性經修飾之核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCH3 、和 OCH2 CH2 OCH3 。
包含經修飾之糖部分(如線性經修飾之糖部分)的核苷藉由該核苷的糖部分上的一個或多個取代的位置來提及。例如，包含2’-取代的或2-經修飾之糖部分的核苷被稱為2’-取代的核苷或2-經修飾之核苷。
某些經修飾之糖部分包括形成第二環的橋接糖取代基，從而產生二環糖部分。在某些這樣的實施方式中，該二環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包括橋。此類4’到2’橋接糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2'(“LNA”)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2'(“ENA”)、4'-CH(CH3 )-O-2'(當處於S 組態時，被稱為“受約束的乙基”或“cEt”)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2'(“受約束的MOE”或“cMOE”)及其類似物(參見例如，美國專利7,399,845)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(參見例如，WO 2009/006478)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(參見例如，WO 2008/150729)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2'(參見例如，US 2004/0171570)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2'(參見例如，恰托巴底亞耶(Chattopadhyaya)等人， 有機化學雜誌(J.Org.Chem. )， 2009，74 ，118-134)、4'-CH2 -C(=CH2 )-2’及其類似物(參見，公開的PCT國際申請WO 2008/154401)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'、以及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中每個R、Ra 、和Rb 獨立地是H、保護基團、或C1 -C12 烷基(參見例如，每個專利7,427,672)。
在某些實施方式中，此類4’到2’橋獨立地包括從1至4個獨立地選自以下項的連接的基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、 -S(=O)x -、以及-N(Ra )-；其中：x係0、1、或2；n係1、2、3、或4；每個Ra 和Rb 獨立地是H、保護基團、羥基、C1 -C12 烷基、取代的C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、取代的C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、取代的C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、取代的C5 -C20 芳基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、C5 -C7 脂環基、取代的C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )、或次硫酸基(sulfoxyl，S(=O)-J1 )；並且每個J1 和J2 獨立地是H、C1 -C12 烷基、取代的C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、取代的C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、取代的C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、取代的C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、雜環基、取代的雜環基、C1 -C12 胺基烷基、取代的C1 -C12 胺基烷基、或保護基團。
另外的二環糖部分在本領域係已知的，例如：弗賴爾(Freier)等人， 核酸研究(Nucleic Acids Research )，1997，25 (22 )，4429-4443；阿爾貝克(Albaek)等人，有機化學雜誌(J.Org.Chem. )，2006，71 ，7731-7740；辛格(Singh)等人，化學通訊(Chem.Commun. )，1998，4 ，455-456；科什金(Koshkin)等人，四面體(Tetrahedron )，1998，54 ，3607-3630；瓦赫斯泰特(Wahlestedt)等人，美國國家科學院院刊 (Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. )，2000，97 ，5633-5638；庫馬爾(Kumar)等人，生物有機化學與醫藥化學快報(Bioorg.Med.Chem.Lett. )，1998，8 ，2219-2222；辛格(Singh)等人，有機化學雜誌(J.Org.Chem. )，1998，63 ，10035-10039；斯裡瓦斯塔瓦(Srivastava)等人，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc. )，20017，129， 8362-8379；伊萊雅迪(Elayadi)等人，Curr.Opinion Invens.Drugs， 2001，2 ，558-561；布拉什(Braasch)等人， 化學與生物學(Chem.Biol. )， 2001，8 ，1-7；奧魯姆(Orum)等人， 分子治療學新見(Curr.Opinion Mol.Ther. )， 2001，3 ，239-243；美國專利案號7,053,207、6,268,490、6,770,748、6,794,499、7,034,133、6,525,191、6,670,461、和7,399,845；WO 2004/106356、WO 1994/14226、WO 2005/021570、和WO 2007/134181；美國專利公開案號US 2004/0171570、US 2007/0287831、和US 2008/0039618；美國專利案序號12/129,154、60/989,574、61/026,995、61/026,998、61/056,564、61/086,231、61/097,787、和61/099,844；以及PCT國際申請案號PCT/US 2008/064591、PCT/US 2008/066154、和PCT/US 2008/068922。
在某些實施方式中，二環糖部分和摻入此類二環糖部分的核苷進一步藉由同分異構組態來定義。例如，LNA核苷(上文描述的)可以處於α-L組態或處於β-D組態。
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA二環核苷已經被摻入顯示反義活性的反義寡核苷酸中(弗裡登(Frieden)等人，核酸研究(Nucleic Acids Research )， 2003，21 ，6365-6372)。在此，二環核苷的概述包括兩種同分異構組態。當在此處的示例實施方式中鑒定具體二環核苷(例如，LNA或cEt)的位置時，它們處於β-D組態，除非另外說明。
在某些實施方式中，經修飾之糖部分包括一個或多個非橋接糖取代基和一個或多個橋接糖取代基(例如，5’-取代的和4’-2’橋接的糖)。(參見例如，WO 2007/134181，其中LNA核苷進一步被例如5'-甲基或5'-乙烯基基團取代，並且參見例如，美國專利7,547,684；7,750,131；8,030,467；8,268,980；7,666,854；和8,088,746)。
在某些實施方式中，經修飾之糖部分係糖代用品。在某些這樣的實施方式中，該糖部分的氧原子被例如硫、碳或氮原子替換。在某些這樣的實施方式中，此類經修飾之糖部分還包括如上描述的橋接和/或非橋接取代基。例如，某些糖代用品包括4’-硫原子和2'-位(參見例如，US 2005/0130923)和/或5’位的取代。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有不同於5個原子的環。例如，在某些實施方式中，糖代用品包括六員四氫哌喃(“THP”)。此類四氫哌喃可以被進一步修飾或取代。包含此類經修飾之四氫哌喃的核苷包括但不限於己糖醇核酸(“HNA”)、安尼妥(anitol)核酸(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(參見洛伊曼妮(Leumann)，CJ.生物有機化學與醫藥化學(Bioorg.& Med.Chem.) 2002，10 ，841-854)、氟HNA：
(“F-HNA”， 參見例如，美國專利8,088,904；8,440,803；和8,796,437，F-HNA還可以稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)、以及包含另外的具有以下式的經修飾之THP化合物的核苷：
其中，獨立地，對於所述經修飾之THP核苷中的每者：Bx係核鹼基部分；T3 和T4 各自獨立地是將該經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，或T3 和T4 之一係將該經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，並且T3 和T4 中另一者係H、羥基保護基團、連接的綴合物基團、或5'或3'-端基；q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 各自獨立地是H、C1 -C6 烷基、取代的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、或取代的C2 -C6 炔基；並且R1 和R2 中每者獨立地選自：氫、鹵素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 、和CN，其中X係O、S或NJ1 ，並且每個J1 、J2 、和J3 獨立地是 H或C1 -C6 烷基。
在某些實施方式中，提供了經修飾之THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 各自係H。在某些實施方式中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 中至少一個不同於H。在某些實施方式中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 中至少一個係甲基。在某些實施方式中，提供了經修飾之THP核苷，其中R1 和R2 中之一係F。在某些實施方式中，R1 係F並且R2 係H，在某些實施方式中，R1 係甲氧基並且R2 係H，並且在某些實施方式中，R1 係甲氧基乙氧基並且R2 係H。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有超過5個原子和超過一個雜原子的環。例如，已經報導了包含啉基糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的使用(參見例如，布拉什(Braasch)等人，生物化學(Biochemistry)，2002，41 ，4503-4510以及美國專利5,698,685；5,166,315；5,185,444；和5,034,506)。如這裡使用的，術語“啉基”意指具有以下結構的糖代用品：
在某些實施方式中，可以例如藉由添加或改變來自以上啉基結構的不同取代基基團來修飾啉基。此類糖代用品在此被稱為“經修飾之啉基”。
在某些實施方式中，糖代用品包括非環狀部分。包含此類非環狀糖代用品的核苷和寡核苷酸之實例包括但不限於：肽核酸(“PNA”)、非環狀丁基核酸(參見例如，庫馬爾(Kumar)等人，有機化學與生物分子 化學(Org.Biomol.Chem. )，2013，11 ，5853-5865)、以及WO 2011/133876中描述的核苷和寡核苷酸。
在本領域中已知許多其他可以用於經修飾之核苷中的二環和三環糖和糖代用品環系統(參見例如，洛伊曼妮(Leumann)，J.C，生物有機化學與醫藥化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry )，2002，10 ，841-854)。
經修飾之核鹼基
核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上可與天然存在的或合成的未經修飾之核鹼基區別，但是在功能上可與其互換。天然的和經修飾之核鹼基兩者都能夠參與氫鍵合。此類核鹼基修飾可以賦予反義化合物以核酸酶穩定性、結合親和力或一些其他有益的生物學特性。
在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個包含未經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個不包含核鹼基的核苷(被稱為無鹼基核苷)。
在某些實施方式中，經修飾之核鹼基選自：5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤、以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些實施方式中，經修飾之核鹼基選自：2-胺丙基腺嘌呤，5-羥甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，黃嘌呤，次黃嘌呤，2-胺基腺嘌呤，6-N-甲基鳥嘌呤，6-N-甲基腺嘌呤，2-丙基腺嘌呤，2-硫代尿嘧啶，2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶，5-丙炔基(C≡C-CH3)尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮尿嘧啶，6-偶氮胞嘧啶，6-偶氮胸腺嘧啶，5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧 啶)，4-硫代尿嘧啶，8-鹵代、8-胺基、8-硫醇基、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜和其他8-取代的嘌呤，5-鹵代(特別係5-溴)、5-三氟甲基、5-鹵代尿嘧啶、和5-鹵代胞嘧啶，7-甲基鳥嘌呤，7-甲基腺嘌呤，2-F-腺嘌呤，2-胺基腺嘌呤，7-去氮雜鳥嘌呤，7-去氮雜腺嘌呤，3-去氮雜鳥嘌呤，3-去氮雜腺嘌呤，6-N-苯甲醯基腺嘌呤，2-N-異丁醯基鳥嘌呤，4-N-苯甲醯基胞嘧啶，4-N-苯甲醯基尿嘧啶，5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶，5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶，通用鹼基，疏水性鹼基，混雜的鹼基，大小擴大的鹼基，以及氟化的鹼基。另外的經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，如1,3-二氮雜啡-2-酮、1,3-二氮雜啡噻-2-酮和9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡-2-酮(G-鉗)。經修飾之核鹼基還可以包括其中的嘌呤或嘧啶鹼基被其他雜環替換的那些，例如7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜鳥苷、2-胺基吡啶和2-吡啶酮。另外的核鹼基包括揭露於美國專利案號3,687,808中的那些，揭露於高分子科學與工程簡明百科(The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering)，克羅斯施維茨(Kroschwitz)，J.I.編輯，約翰．威利父子公司(John Wiley & Sons)，1990，858-859；恩利施(Englisch)等人，應用化學(Angewandte Chemie)，國際版，1991，30，613；桑格威(Sanghvi)，Y.S.，第15章，反義研究與應用(Antisense Research and Applications)，克魯克(Crooke)，S.T.和勒布勒(Lebleu)，B.編輯，CRC出版社，1993，273-288中的那些；以及揭露於第6和第15章，反義藥物技術(Antisense Drug Technology)，克魯克(Crooke)S.T.編輯，CRC出版社，2008，163-166和442-443中的那些。
傳授了上文指出的經修飾之核鹼基中的某些以及其他經修飾之核鹼基的製備的公開物包括但不限於馬諾哈蘭(Manoharan)等人，US 2003/0158403，馬諾哈蘭(Manoharan)等人，US 2003/0175906；丁(Dinh) 等人，U.S.4,845,205；施皮爾福格爾(Spielvogel)等人，U.S.5,130,302；羅傑斯(Rogers)等人，U.S.5,134,066；比索夫伯格(Bischofberger)等人，U.S.5,175,273；烏爾迪婭(Urdea)等人，U.S.5,367,066；本納(Benner)等人，U.S.5,432,272；馬泰烏奇(Matteucci)等人，U.S.5,434,257；格邁納(Gmeiner)等人，U.S.5,457,187；庫克(Cook)等人，U.S.5,459,255；弗洛艾赫爾(Froehler)等人，U.S.5,484,908；馬泰烏奇(Matteucci)等人，U.S.5,502,177；霍金斯(Hawkins)等人，U.S.5,525,711；哈拉爾艾姆比迪斯(Haralambidis)等人，U.S.5,552,540；庫克(Cook)等人，U.S.5,587,469；弗洛艾赫爾(Froehler)等人，U.S.5,594,121；斯維澤(Switzer)等人，U.S.5,596,091；庫克(Cook)等人，U.S.5,614,617；弗洛艾赫爾(Froehler)等人，U.S.5,645,985；庫克(Cook)等人，U.S.5,681,941；庫克(Cook)等人，U.S.5,811,534；庫克(Cook)等人，U.S.5,750,692；庫克(Cook)等人，U.S.5,948,903；庫克(Cook)等人，U.S.5,587,470；庫克(Cook)等人，U.S.5,457,191；馬泰烏奇(Matteucci)等人，U.S.5,763,588；弗洛艾赫爾(Froehler)等人，U.S.5,830,653；庫克(Cook)等人，U.S.5,808,027；庫克(Cook)等人，6,166,199；以及馬泰烏奇(Matteucci)等人，U.S.6,005,096。
在某些實施方式中，靶向KRAS核酸的反義化合物包括一個或多個經修飾之核鹼基。在某些實施方式中，該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
某些模體
寡核苷酸可以具有模體，例如未經修飾之和/或經修飾之糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接的模式。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個經修飾之核苷，該等核苷包含經修飾之糖。在某些 實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個經修飾之核苷，該等核苷包含經修飾之核鹼基。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括一個或多個經修飾之核苷間連接。在這樣的實施方式中，經修飾之寡核苷酸的經修飾之、未經修飾之、和不同經修飾之糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接限定了模式或模體。在某些實施方式中，糖部分、核鹼基、和核苷間連接的模式係各自彼此獨立的。因此，經修飾之寡核苷酸可以由其糖模體、核鹼基模體和/或核苷間連接模體來描述(如在此使用的，獨立於核鹼基的序列，核鹼基模體描述了對該等核鹼基的修飾)。
1.某些糖模體
在某些實施方式中，寡核苷酸包括一種或多種類型的沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或糖模體的經修飾之糖和/或未經修飾之糖部分。在某些實例中，此類糖模體包括但不限於在此討論的糖修飾中的任一種。
在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括具有缺口體模體的區域或由其組成，該缺口體模體包括兩個外部區域或“翼”和中心或內部區域或“缺口”。缺口體模體的這三個區域(5’-翼、缺口、和3’-翼)形成連續序列的核苷，其中該等翼中每者的核苷的糖部分中的至少一些不同於該缺口的核苷的糖部分中的至少一些。具體地，至少每個翼的核苷的離缺口最近的糖部分(5’-翼的最3’核苷和3’-翼的最5’核苷)不同於相鄰缺口核苷的糖部分，因此在翼與缺口之間限定了邊界(即，翼/缺口接點)。在某些實施方式中，缺口內的糖部分彼此相同。在某些實施方式中，該缺口包括一個或多個具有以下糖部分的核苷，該糖部分不同於該缺口的一個或多個其他核苷的糖部分。在某些實施方式中，這兩個翼的糖模體彼此相同(對稱 缺口體)。在某些實施方式中，5'-翼的糖模體不同於3'-翼的糖模體(不對稱缺口體)。
在某些實施方式中，缺口體的翼包括1-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括2-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括3-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的核苷全部係經修飾之核苷。
在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-12個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括8-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括10個核苷。在某個實施方式中，缺口體的缺口的每個核苷都是未經修飾之2’-去氧核苷。
在某些實施方式中，該缺口體係去氧缺口體。在這樣的實施方式中，每個翼/缺口接點的缺口側上的核苷係未經修飾之2’-去氧核苷，並且每個翼/缺口接點的翼側上的核苷係經修飾之核苷。在某些這樣的實施方式中，該缺口的每個核苷都是未經修飾之2’-去氧核苷。在某些這樣的實施方式中，每個翼的每個核苷都是經修飾之核苷。
在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括具有完全經修飾之糖模體的區域或由其組成。在這樣的實施方式中，該經修飾之寡核苷酸的完全經修飾之區域的每個核苷都包括經修飾之糖部分。在某些這樣的實施方式中，整個經修飾之寡核苷酸的每個核苷都包括經修飾之糖部分。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括具有完全經修飾之糖模體的區域或由其組成，其中該完全經修飾之區域內的每個核苷都包括相同的經修飾之糖部分，在此被稱為一致經修飾之糖模體。在某些實施方式中，完全經修飾之寡核苷酸係一致經修飾之寡核苷酸。在某些實施方式中，一致經 修飾之寡核苷酸的每個核苷都包括相同的2’-修飾。
2.某些核鹼基模體
在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或模體的經修飾之和/或未經修飾之核鹼基。在某些實施方式中，每個核鹼基都被修飾。在某些實施方式中，該等核鹼基都未被修飾。在某些實施方式中，每個嘌呤或每個嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個腺嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個鳥嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個胸腺嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個尿嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個胞嘧啶被修飾。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸包括經修飾之核鹼基的嵌段。在某些這樣的實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3’-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3’-端的3個核苷內。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5’-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5’-端的3個核苷內。
在某些實施方式中，具有缺口體模體的寡核苷酸包括包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些這樣的實施方式中，包含經修飾之核鹼基的一個核苷在具有缺口體模體的寡核苷酸的中心缺口中。在某些這樣的實施方式中，所述核苷的糖部分係2’-去氧核糖基部分。在某些實施方式中，該經修飾之核鹼基選自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。
3.某些核苷間連接模體
在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區 域安排成限定模式或模體的經修飾之和/或未經修飾之核苷間連接。在某些實施方式中，基本上每個核苷間連接基團都是磷酸酯核苷間連接(P=O)。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸的每個核苷間連接基團都是硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸的每個核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯和磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，經修飾之寡核苷酸的糖模體係缺口體，並且該缺口內的核苷間連接全部係修飾的。在某些這樣的實施方式中，該等翼中的一些或所有核苷間連接係未經修飾之磷酸酯連接。在某些實施方式中，末端核苷間連接係修飾的。
某些寡核苷酸
在某些實施方式中，寡核苷酸藉由其模體和總長度來表徵。在某些實施方式中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指明，具有缺口體模體的寡核苷酸的每個核苷間連接都可以是修飾的或未經修飾的，並且可以或可以不遵循該等糖經修飾之缺口體修飾模式。例如，缺口體的翼區域內的核苷間連接可以彼此相同或不同，並且可以與缺口區域的核苷間連接相同或不同。同樣地，獨立於該等糖經修飾之缺口體模式，此類缺口體寡核苷酸可以包括一個或多個經修飾之核鹼基。此外，除非另外指明，完全經修飾之寡核苷酸的每個核苷間連接和每個核鹼基都可以是修飾的或未經修飾的。熟習該項技術者應意識到，可以將此類模體組合以產生多種寡核苷酸。在此，如果相對於一個或多個參數寡核苷酸的描述係未提及的，則這樣的參數不受限。因此，僅被描述為具有缺口體模體而沒有進一步描述的經修飾之寡核苷酸可以具有任何長度、核苷間連接模體、和核鹼基模體。除非另外指明，所有修飾都獨立於核鹼基序列。
在某些實施方式中，寡核苷酸具有與第二寡核苷酸或靶核 酸互補的核鹼基序列。在某些這樣的實施方式中，寡核苷酸的區域具有與第二寡核苷酸或靶核酸互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，寡核苷酸的區域或整個長度的核鹼基序列與該第二寡核苷酸或靶核酸係至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%互補的。在某些實施方式中，反義化合物包括兩種寡聚化合物，其中該等寡聚化合物的兩個寡核苷酸與彼此係至少80%、至少90%、或100%互補的。在某些實施方式中，雙股反義化合物的一個或兩個寡核苷酸包括兩個不與另一寡核苷酸互補的核苷。
某些綴合物基團和端基
在某些實施方式中，反義化合物和寡聚化合物包括綴合物基團和/或端基。在某些這樣的實施方式中，寡核苷酸共價地附接至一個或多個綴合物基團。在某些實施方式中，綴合物基團修飾所附接的寡核苷酸的一種或多種特性，包括但不限於藥效動力學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、細胞分佈、細胞攝取、電荷以及清除。在某些實施方式中，綴合物基團為所附接的寡核苷酸賦予新的特性，例如使得能夠檢測該寡核苷酸的螢光團或報告基團。可以將綴合物基團和/或端基添加至具有以上描述的修飾或模體中任一項的寡核苷酸中。因此，例如，包含具有缺口體模體的寡核苷酸的反義化合物或寡聚化合物還可以包括綴合物基團。
綴合物基團包括但不限於嵌入劑、報告分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、啡、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、玫瑰紅(rhodamine)、香豆素、螢光團、以及染料。先前已經描述了某些綴合物基團，例如：膽固醇部分(萊特辛格(Letsinger) 等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，1989，86，6553-6556)，膽酸(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，生物有機化學與醫藥化學快報(Bioorg.Med.Chem.Lett. )，1994，4 ，1053-1060)，硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，紐約科學院年報(Ann.N.Y.Acad.Sci. )，1992，660 ，306-309；馬諾哈蘭(Manoharan)等人，生物有機化學與醫藥化學快報(Bioorg.Med.Chem.Let. )， 1993，3 ，2765-2770)，巰基膽固醇(奧伯豪澤爾(Oberhauser)等人，核酸研究(Nucl.Acide Res. )，1992，20 ，533-538)，脂肪鏈例如十二烷二醇或十一烷基殘基(賽松-貝莫瓦拉斯(Saison-Behmoaras)等人，歐洲分子生物學學會雜誌(EMBO J. )， 1991，10 ，1111-1118；卡巴諾夫(Kabanov)等人，歐洲生化學會聯合會快報(FEBS Lett. )，1990，259 ，327-330；斯維納祝(Svinarchuk)等人，生物化學(Biochimie )，1993，75 ，49-54)，磷脂例如二-十六烷基-外消旋-丙三醇或三乙基-銨1,2-二-O-十六烷基-外消旋-丙三基-3-H-磷酸酯(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，四面體快報(Tetrahedron Lett. )，1995，36 ，3651-3654；謝伊(Shea)等人，核酸研究(Nucl.Acids Res. )，1990，18 ，3777-3783)，聚胺或聚乙二醇鏈(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，核苷與核苷酸(Nucleosides & Nucleotides )，1995，14 ，969-973)，或金剛烷乙酸(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，四面體快報(Tetrahedron Lett. )，1995，36 ，3651-3654)，棕櫚基部分(米什拉(Mishra)等人，生物化學與生物物理學學報(Biochim.Biophys.Acta )，1995，1264， 229-237)，十八胺或己基胺基-羰基-羥膽固醇部分(克魯克(Crooke)等人，藥理學與實驗治療學雜誌(J.Pharmacol.Exp.Ther. )， 1996，277 ，923-937)，生育酚基團(仁科(Nishina)等人，分子治療-核酸(Molecular Therapy Nucleic Acids )，2015， 4 ，e220；doi：10.1038/mtna.2014.72和仁科(Nishina)等人，分子治療 (Molecular Therapy )， 2008，16 ，734-740)，或GalNAc簇(例如，WO 2014/179620)。
在某些實施方式中，綴合物基團包括活性藥品，例如，阿司匹林(aspirin)、華法令(warfarin)、丁二苯吡唑二酮(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬((S)-(+)-pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸(2,3,5-triiodobenzoic acid)、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、亞葉酸(folinic acid)、苯並噻二(benzothiadiazide)、氯噻(chlorothiazide)、二氮呯(diazepine)、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺類藥物、抗糖尿病藥、抗菌藥或抗生素。
綴合物基團直接地或經由視情況綴合物接頭附接至母體化合物(如寡核苷酸)。在某些實施方式中，綴合物基團直接附接至寡核苷酸。在某些實施方式中，綴合物基團經由綴合物接頭間接地附接至寡核苷酸。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括鏈結構(如烴基鏈)，或重複單位(如乙二醇或胺基酸單位)的寡聚體。在某些實施方式中，綴合物基團包括可切割的部分。在某些實施方式中，綴合物基團經由可切割的部分附接至寡核苷酸。在某些實施方式中，綴合物接頭包括可切割的部分。在某些這樣的實施方式中，綴合物接頭經由可切割的部分附接至寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括可切割的部分，其中該可切割的部分係附接至可切割的核苷間連接(如磷酸酯核苷間連接)的核苷。在某些實施方式中，綴合物基團包括核苷或寡核苷酸，其中該綴合物基團的核苷或寡核苷酸間接地附接至母體寡核苷酸。
在某些實施方式中，綴合物接頭包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、以及羥基胺基。在某些這樣的實施方式中，該綴合物接頭包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括選自烷基和醯胺基團的基團。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括至少一個磷部分。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括至少一個磷酸酯基團。在某些實施方式中，該綴合物接頭包括至少一個中性連接基團。
在某些實施方式中，綴合物接頭(包括上文描述的綴合物接頭)係雙功能連接部分，例如本領域中已知的有用於將綴合物基團附接至母體化合物(如在此提供的寡核苷酸)的那些。通常，雙功能連接部分包括至少兩個官能團。官能團之一被選擇為結合至母體化合物上的特定位點，並且另一官能團被選擇為結合至綴合物基團。用於雙功能連接部分中的官能團之實例包括但不限於用於與親核基團反應的親電子試劑和用於與親電子基團反應的親核試劑。在某些實施方式中，雙功能連接部分包括一個或多個選自以下項的基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇基、烷基、烯基、以及炔基。
綴合物接頭之實例包括但不限於吡咯烷、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)和6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他綴合物接頭包括但不限於取代的或未取代的C1 -C10 烷基、取代的或未取代的C2 -C10 烯基或取代的或未取代的C2 -C10 炔基，其中較佳的取代基基團的非限制性列表包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇基、硫基烷氧基、鹵素、 烷基、芳基、烯基以及炔基。
在某些實施方式中，可切割的部分係可切割的鍵。在某些實施方式中，可切割的部分包括可切割的鍵。在某些實施方式中，可切割的部分係包含至少一個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分包括具有一個、兩個、三個、四個、或超過四個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分被選擇性地在細胞或亞細胞區室(如溶酶體)內切割。在某些實施方式中，可切割的部分被內源酶(如核酸酶)選擇性地切割。
在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、或二硫化物。在某些實施方式中，可切割的鍵係磷酸二酯的一個酯或兩個酯。在某些實施方式中，可切割的部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施方式中，該可切割的部分係寡核苷酸與綴合物接頭或綴合物基團之間的磷酸酯連接。
在某些實施方式中，可切割的部分係核苷。在某些這樣的實施方式中，該未經修飾之或經修飾之核苷包括選自以下項的視情況受保護的雜環鹼基：嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些實施方式中，可切割的部分係選自以下項的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤以及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。在某些實施方式中，可切割的部分係2'-去氧核苷，該去氧核苷藉由磷酸酯核苷間連接附接至寡核苷酸的3'或5'-末端核苷並且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯連接共價地附接至綴合物接頭或綴合物基團。在某些這樣的實施方式中，該可切割的部分係2'-去氧腺苷。
綴合物基團可以附接至寡核苷酸的任一端或兩端和/或附接在任何內部位置處。在某些實施方式中，綴合物基團附接至經修飾之寡核苷酸的核苷的2'-位。某些實施方式中，附接至寡核苷酸的任一端或兩端的綴合物基團係端基。在某些這樣的實施方式中，綴合物基團或端基附接在寡核苷酸的3’和/或5’-端處。在某些這樣的實施方式中，綴合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的3’-端處。在某些實施方式中，綴合物基團附接在寡核苷酸的3’-端附近。在某些實施方式中，綴合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的5’-端處。在某些實施方式中，綴合物基團附接在寡核苷酸的5’-端附近。
端基之實例包括但不限於綴合物基團、加帽基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾之或未經修飾之核苷、以及兩個或更多個獨立地經修飾之或未經修飾之核苷。
在某些實施方式中，綴合物基團係靶向細胞的部分。在某些實施方式中，綴合物基團、視情況綴合物接頭、和視情況可切割的部分具有以下通式：
其中n係從1至約3(當n係1時m係0；當n係2或更大時m係1)，j係1或0，並且k係1或0。
在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係1，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係0。在某些實施方式中， n係2，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係3，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係1。
在某些實施方式中，綴合物基團包括具有至少一個束縛配位基的靶向細胞的部分。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括兩個共價地附接至分支基團的束縛配位基。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括三個共價地附接至分支基團的束縛配位基。
在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括包含一個或多個選自以下項的基團的分支基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些實施方式中，該分支基團包括包含選自以下項的基團的分支的脂族基：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自以下項的基團：烷基、胺基和醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該分支基團包括單環的或多環的環系統。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個束縛以任何組合包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、取代的烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、磷酸二酯、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自以下項的 基團的直股脂族基：烷基、磷酸二酯、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、胺基、和側氧基。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自烷基和側氧基的基團的直股脂族基。在某些實施方式中，每個束縛係以任何組合包含一個或多個選自烷基和磷酸二酯的基團的直股脂族基。在某些實施方式中，每個束縛包括至少一個磷連接基團或中性連接基團。在某些實施方式中，每個束縛包括長約6至約20個原子的鏈。在某些實施方式中，每個束縛包括長約10至約18個原子的鏈。在某些實施方式中，每個束縛包括的鏈長約10個原子。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都對靶細胞上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對哺乳動物肝細胞表面上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對肝脫唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受體(ASGP-R)具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都是碳水化合物。在某些實施方式中，每個配位基都獨立地選自半乳糖、N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、甘露糖、葡萄糖、葡糖胺以及海藻糖。在某些實施方式中，每個配位基都是N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括3個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括2個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括1個GalNAc配位基。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都是碳 水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾之碳水化合物、多糖、經修飾之多糖、或多糖衍生物。在某些這樣的實施方式中，該綴合物基團包括碳水化合物簇(參見例如，邁爾(Maier)等人，“綴合至用於細胞靶向的多價碳水化合物簇的反義寡核苷酸的合成(Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting)”，生物綴合物化學(Bioconjugate Chemistry )，2003，14 ，18-29，或任森(Rensen)等人，“用於將脂蛋白靶向肝脫唾液酸糖蛋白受體的新穎N -乙醯半乳糖胺封端的糖脂的設計與合成(Design and Synthesis of NovelN -Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor)”，藥物化學雜誌(J.Med.Chem.) 2004，47 ，5798-5808，將其藉由引用以其全文結合在此)。在某些這樣的實施方式中，每個配位基都是胺基糖或硫糖。例如，胺基糖可以選自本領域已知的任何數目的化合物，如唾液酸、α-D-半乳糖胺、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-哌喃葡糖、4,6-二去氧-4-甲醯胺基-2,3-二-O -甲基-D-吡哺甘露糖、2-去氧-2-磺胺基-D-哌喃葡糖和N -磺基-D-葡糖胺、以及N -乙醇醯基-α-神經胺酸。例如，硫糖可以選自5-硫代-β-D-哌喃葡糖、甲基2,3,4-三-O -乙醯基-1-硫-6-O -三苯甲基-α-D-哌喃葡糖苷、4-硫-β-D-哌喃半乳糖、以及乙基3,4,6,7-四-O -乙醯基-2-去氧-1,5-二硫-α-D-葡-庚哌喃糖苷(heptopyranoside)。
在某些實施方式中，綴合物基團包括具有以下式的靶向細 胞的部分：
在某些實施方式中，綴合物基團包括具有以下式的靶向細胞的部分：
在某些實施方式中，綴合物基團包括具有以下式的靶向細胞的部分：
在某些實施方式中，反義化合物和寡聚化合物包括在此被描述為“LICA-1”的綴合物基團和綴合物接頭。LICA-1具有以下式：
在某些實施方式中，包含LICA-1的反義化合物和寡聚化合物具有以下式：
其中oligo係寡核苷酸。
傳授了上文指出的綴合物基團，包含綴合物基團、束縛、綴合物接頭、分支基團、配位基、可切割的部分以及其他經修飾之寡聚化合物和反義化合物中某些的製備的代表性公開物包括但不限於US 5,994,517、US 6,300,319、US 6,660,720、US 6,906,182、US 7,262,177、US 7,491,805、US 8,106,022、US 7,723,509、US 2006/0148740、US 2011/0123520、WO 2013/033230和WO 2012/037254，貝森(Biessen)等人，藥物化學雜誌(J.Med.Chem. )1995，38 ，1846-1852，李(Lee)等人，生物有機化學與醫藥化學(Bioorganic & Medicinal Chemistry )2011,19 ，2494-2500，任森(Rensen)等人，生物化學雜誌(J.Biol.Chem. )2001，276 ，37577-37584，任森(Rensen)等人，藥物化學雜誌(J.Med.Chem. )2004，47 ，5798-5808，斯利艾德萊特(Sliedregt)等人，藥物化學雜誌(J.Med.Chem. )1999，42 ，609-618，以及瓦倫坦泰因(Valentijn)等人，四面體(Tetrahedron )， 1997，53， 759-770，將其各自藉由引用以其全文結合在此。
在某些實施方式中，反義化合物和寡聚化合物包括包含缺口體或完全經修飾之模體的經修飾之寡核苷酸以及包含至少一個、兩個、或三個GalNAc配位基的綴合物基團。在某些實施方式中，反義化合物和寡聚化合物包括在以下參考文獻任一項中所發現的綴合物基團：李(Lee)，碳水化合物研究(Carbohydr Res )，1978，67，509-514；康諾利(Connolly)等人，生物化學雜誌(J Biol Chem )，1982，257，939-945；帕維亞(Pavia)等人，肽與蛋白質研究國際雜誌(Int J Pep Protein Res )，1983，22，539-548；李(Lee)等人，生物化學(Biochem )，1984，23，4255-4261；李(Lee)等人，糖綴合物雜誌(Glycoconjugate J )，1987，4，317-328；豐國(Toyokuni)等人，四面體快報(Tetrahedron Lett )，1990，31，2673-2676；貝森(Biessen)等人，藥物化學雜誌(J Med Chem )，1995，38，1538-1546；瓦倫坦泰因 (Valentijn)等人，四面體(Tetrahedron )，1997，53，759-770；金姆(Kim)等人，四面體快報(Tetrahedron Lett )，1997，38，3487-3490；李(Lee)等人，生物綴合物化學(Bioconjug Chem )，1997，8，762-765；卡托(Kato)等人，糖生物學(Glycobiol )，2001，11，821-829；任森(Rensen)等人，生物化學雜誌(J Biol Chem )，2001，276，37577-37584；李(Lee)等人，酶學方法(Methods Enzymol )，2003，362，38-43；韋斯特林德(Westerlind)等人，糖綴合物雜誌(Glycoconj J )，2004，21，227-241；李(Lee)等人，生物有機化學與醫藥化學快報(Bioorg Med Chem Lett )，2006，16(19)，5132-5135；邁爾霍費爾(Maierhofer)等人，生物有機化學與醫藥化學(Bioorg Med Chem )，2007，15，7661-7676；庫霍列夫(Khorev)等人，生物有機化學與醫藥化學(Bioorg Med Chem )，2008，16，5216-5231；李(Lee)等人，生物有機化學與醫藥化學(Bioorg Med Chem )，2011，19，2494-2500；康尼洛瓦(Kornilova)等人，分析生物化學(Analyt Biochem)，2012，425，43-46；普霍爾(Pujol)等人，應用化學-國際版(Angew Chemie Int Ed Engl )，2012，51，7445-7448；貝森(Biessen)等人，藥物化學雜誌(J Med Chem )，1995，38，1846-1852；斯利艾德萊特(Sliedregt)等人，藥物化學雜誌(J Med Chem )，1999，42，609-618；任森(Rensen)等人，藥物化學雜誌(J Med Chem )，2004，47，5798-5808；任森(Rensen)等人，動脈硬化血栓與血管生物學(Arterioscler Thromb Vasc Biol )，2006，26，169-175；范羅森伯格(van Rossenberg)等人，基因治療(Gene Ther )，2004，11，457-464；薩托(Sato)等人，美國化學會志(J Am Chem Soc )，2004，126，14013-14022；李(Lee)等人，有機化學雜誌(J Org Chem )，2012，77，7564-7571；貝森(Biessen)等人，美國實驗生物學會聯合會會志(FASEB J )，2000，14，1784-1792；拉久爾(Rajur)等人，生物綴合物化學(Bioconjug Chem )，1997， 8，935-940；迪夫(Duff)等人，酶學方法(Methods Enzymol )，2000，313，297-321；邁爾(Maier)等人，生物綴合物化學(Bioconjug Chem )，2003，14，18-29；賈亞普拉卡什(Jayaprakash)等人，有機快報(Org Lett )，2010，12，5410-5413；馬諾哈蘭(Manoharan)，反義核酸藥物開發(Antisense Nucleic Acid Drug Dev )，2002，12，103-128；默溫(Merwin)等人，生物綴合物化學(Bioconjug Chem )，1994，5，612-620；富穀町(Tomiya)等人，生物有機化學與醫藥化學(Bioorg Med Chem)，2013，21，5275-5281；國際申請WO 1998/013381；WO 2011/038356；WO 1997/046098；WO 2008/098788；WO 2004/101619；WO 2012/037254；WO 2011/120053；WO 2011/100131；WO 2011/163121；WO 2012/177947；WO 2013/033230；WO 2013/075035；WO 2012/083185；WO 2012/083046；WO 2009/082607；WO 2009/134487；WO 2010/144740；WO 2010/148013；WO 1997/020563；WO 2010/088537；WO 2002/043771；WO 2010/129709；WO 2012/068187；WO 2009/126933；WO 2004/024757；WO 2010/054406；WO 2012/089352；WO 2012/089602；WO 2013/166121；WO 2013/165816；美國專利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開的美國專利申請公開US 2011/0097264；US 2011/0097265；US 2013/0004427；US 2005/0164235；US 2006/0148740；US 2008/0281044；US 2010/0240730；US 2003/0119724；US 2006/0183886；US 2008/0206869；US 2011/0269814；US 2009/0286973；US 2011/0207799；US 2012/0136042；US 2012/0165393；US 2008/0281041；US 2009/0203135；US 2012/0035115； US 2012/0095075；US 2012/0101148；US 2012/0128760；US 2012/0157509；US 2012/0230938；US 2013/0109817；US 2013/0121954；US 2013/0178512；US 2013/0236968；US 2011/0123520；US 2003/0077829；US 2008/0108801；以及US 2009/0203132；將其各自藉由引用以其全文而結合。
組成物和用於配製醫藥組成物之方法
可以將化合物與藥學上可接受的活性或惰性物質混合以製備醫藥組成物或配製物。組成物和用於配製醫藥組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於給藥途徑、疾病程度、或待給予的劑量。
在某些實施方式中，本發明提供了包含一種或多種化合物或其鹽的醫藥組成物。在某些這樣的實施方式中，該醫藥組成物包括適合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。在某些實施方式中，醫藥組成物包括無菌鹽溶液和一種或多種化合物。在某些實施方式中，這樣的醫藥組成物由無菌鹽溶液和一種或多種化合物組成。在某些實施方式中，該無菌鹽水係藥用級鹽水。在某些實施方式中，醫藥組成物包括一種或多種反義化合物和無菌水。在某些實施方式中，醫藥組成物由一種化合物和無菌水組成。在某些實施方式中，該無菌水係藥用級水。在某些實施方式中，醫藥組成物包括一種或多種化合物和磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施方式中，醫藥組成物由一種或多種化合物和無菌PBS組成。在某些實施方式中，該無菌PBS係藥用級PBS。組成物和用於配製醫藥組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於給藥途徑、疾病程度、或待給予的劑量。
可以在醫藥組成物中利用靶向KRAS核酸的化合物，這係藉由將該化合物和適合的藥學上可接受的稀釋劑或載體組合。在某些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑係水，如適於注射的無菌水。因此，在一 個實施方式中，在此描述的方法中採用的是包含靶向KRAS核酸的化合物和藥學上可接受的稀釋劑的醫藥組成物。在某些實施方式中，該藥學上可接受的稀釋劑係水。在某些實施方式中，該化合物係在此提供的反義寡核苷酸。
包含化合物的醫藥組成物涵蓋任何藥學上可接受的鹽、酯、或此類酯的鹽、或任何其他寡核苷酸，它們在被給予動物(包括人)後能夠提供(直接地或間接地)生物上具有活性的代謝物或其殘餘物。因此，例如，本揭露還起草涉及化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、該等前藥的藥學上可接受的鹽、以及其他生物等效物。適合的藥學上可接受的鹽包括但不限於鈉鹽和鉀鹽。
前藥可以包括在化合物的一端或兩端摻入另外的核苷，所述核苷在體內被內源核酸酶切割，以形成活性化合物。
在某些實施方式中，該等化合物或組成物進一步包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。
以下實例描述了用於鑒定靶向KRAS的先導化合物的篩選過程。對大約2,000種新設計的化合物的對人KRAS mRNA的作用進行了測試。將新化合物與先前描述的化合物ISIS 6957進行比較，該化合物在美國號6,784,290中被報告為最強效的反義化合物之一。在篩選的超過2,000種反義寡核苷酸中，ISIS # 651530、651987、695785、695823、651555、651587、695980、695995、696018、696044、716600、746275、716655、716772、740179、740191、740201、740223、和740233作為頂級先導化合 物而出現。
非限制性揭露和藉由引用結合
雖然本文件所附序列表將每個序列根據需要鑒定為“RNA”或“DNA”，但實際上那些序列可以用化學修飾的任何組合進行修飾。熟習該項技術者應容易地意識到，如“RNA”或“DNA”這樣的名稱描述經修飾之寡核苷酸在某些情況下係任意的。例如，包含含有2’-OH糖部分和胸腺嘧啶鹼基的核苷的寡核苷酸可以被描述為具有經修飾之糖(針對DNA的天然2’-H為2’-OH)的DNA或具有經修飾之鹼基(針對RNA的天然尿嘧啶為胸腺嘧啶(甲基化的尿嘧啶))的RNA。
因此，在此提供的核酸序列(包括但不限於在序列表中的那些)旨在涵蓋含有任何組合的天然或經修飾之RNA和/或DNA的核酸，包括但不限於具有經修飾之核鹼基的此類核酸。作為另外的實例而非限制，具有核鹼基序列“ATCGATCG”的寡核苷酸涵蓋具有這樣的核鹼基序列的任何寡核苷酸，無論係經修飾之還是未經修飾之，包括但不限於包含RNA鹼基的此類化合物，如具有序列“AUCGAUCG”的那些以及具有一些DNA鹼基和一些RNA鹼基如“AUCGATCG”的那些。
儘管在此描述的某些化合物、組成物和方法已經根據某些實施方式具體地進行了描述，但以下實例僅用以說明在此描述的化合物並不旨在限制它們。在本申請案中引用的各個參考文獻藉由引用以其全文結合在此。
實例1：cEt缺口體對SKOV3細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。使用電穿孔用2,500nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的SKOV3細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS246(正向序列CCCAGGTGCGGGAGAGA，在此指定為SEQ ID NO：4；反向序列GCTGTATCGTCAAGGCACTCTTG；在此指定為SEQ ID NO：5；探針序列CTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAG，在此指定為SEQ ID NO：6)用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都被靶向人類K-Ras mRNA(在此指定為SEQ ID NO：1，GENBANK登錄號NM_004985.4)、人類K-Ras基因組序列(在此指定為SEQ ID NO：2，從核苷酸18116000至18166000截短的GENBANK登錄號NT_009714.17的互補體)、或人類K-Ras mRNA序列 (在此指定為SEQ ID NO：3，GENBANK登錄號NM_033360.3)。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例2：cEt缺口體對Hep3B細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。使用電穿孔用2,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的Hep3B細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB(正向序列GACACAAAACAGGCTCAGGACTT，在此指定為SEQ ID NO：7；反向序列TCTTGTCTTTGCTGATGTTTCAATAA，在此指定為SEQ ID NO：8；探針序列AAGAAGTTATGGAATTCC，在此指定為SEQ ID NO：9)用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的 最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例3：cEt缺口體對A431細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用1,000nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所 有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例4：cEt缺口體對A431細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用1,000nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS132(正向序列CAAGTAGTAATTGATGGAGAAACCTGTCT，在此指定為SEQ ID NO： 10；反向序列CTGGTCCCTCATTGCACTGTAC；在此指定為SEQ ID NO：11；探針序列TGGATATTCTCGACACAGCAGGTCAAGAGG，在此指定為SEQ ID NO：12)用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例5：cEt缺口體對A431細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用2,000 nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例6：A431細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表 中。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用2,000nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體或去氧、MOE和(S)-cEt缺口體。該等3-10-3 cEt缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。該等去氧、MOE和(S)-cEt寡核苷酸長16個核苷，其中該等核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾、或去氧修飾。‘化學’欄描述了每個寡核苷酸的糖修飾。‘k’指示(S)-cEt糖修飾；‘d’指示去氧核糖；‘d’之後的數字指示去氧核苷的數目；並且‘e’指示MOE修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
表16 靶向SEQ ID NO：1和2的缺口體對K-Ras mRNA之抑制
實例7：cEt缺口體對A431細胞中的人類K-Ras之反義抑 制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用1,000nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。在未示出特定表中的靶基因的序列比對的情況下，應理解的是呈現在該表中的全部寡核苷酸都未以100%互補性與該靶基因比對。
表17
實例7：cEt缺口體對Hep3B細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。使用電穿孔用2,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的Hep3B細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO： 2。某些寡核苷酸被靶向SEQ ID NO：3。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。在未示出特定表中的靶基因的序列比對的情況下，應理解的是呈現在該表中的全部寡核苷酸都未以100%互補性與該靶基因比對。
實例8：cEt缺口體對HepG2細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。使用電穿孔用4,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的HepG2細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS132用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。某些反義寡核苷酸以一個錯配靶向靶序列。藉由將錯配的核苷加粗加底線而將該等反義寡核苷酸呈現在下表中。
實例9：A431細胞中的人類K-Ras之反義抑制
設計靶向K-Ras核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對K-Ras mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。將培養的A431細胞以每孔5,000個細胞的密度藉由自由攝取用2,000nM反義寡核苷酸處理。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將人類引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA水平，如藉由RIBOGREEN®測量的。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體或去氧、MOE和(S)-cEt缺口體。該等3-10-3 cEt缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。該等去氧、MOE和(S)-cEt寡核苷酸長16個核苷，其中該等核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾、或去氧修飾。‘化學’欄描述了每個寡核苷酸的糖修飾。‘k’指示(S)-cEt糖修飾；‘d’指示去氧核糖；‘d’之後的數字指示去氧核苷的數目；並且‘e’指示MOE修飾。遍及每 個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2。‘N/A’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
實例10：人類K-Ras mRNA表現在A431細胞中之劑量依賴性抑制
在A431細胞中以不同劑量對描述於以上研究中的反義寡核苷酸進行測試。作為不靶向K-Ras的對照寡核苷酸的Isis編號549148(3-10-3 cEt缺口體，GGCTACTACGCCGTCA，在此指定為SEQ ID NO： 2191)或ISIS 141923(5-10-5 MOE缺口體，CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC，在此指定為SEQ ID NO：2192)在每個實驗中被包括作為陰性對照。
研究1
將細胞以每孔5,000個細胞的密度鋪板。用下表中指定濃度的反義寡核苷酸培養細胞。每個表代表單獨的實驗。在大約72小時之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將上述人類K-Ras引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。將K-Ras mRNA水平相對於β-肌動蛋白mRNA水平或RIBOGREEN©進行歸一化。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
對於一些反義寡核苷酸，還呈現了半最大抑制濃度(IC50 )。如下表中所說明的，寡核苷酸被該等細胞成功地吸收，並且在經反義寡核苷酸處理的細胞中，K-Ras mRNA水平以劑量依賴性方式顯著降低。
表35 ISIS寡核苷酸的自由攝取對人類K-Ras mRNA表現之劑量依賴性抑制
研究2
將A431細胞以每孔10,000個細胞的密度鋪板。用下表中指定濃度的反義寡核苷酸培養細胞。每個表代表單獨的實驗。在大約48小時之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將上述人類K-Ras引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。將K-Ras mRNA水平相對於RIBOGREEN©進行歸一化。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。負值的抑制百分比指示K-Ras mRNA水平高於未經處理的細胞中的。
對於一些反義寡核苷酸，還呈現了半最大抑制濃度(IC50 )。如下表中所說明的，寡核苷酸被該等細胞成功地吸收，並且在經反義寡核苷酸處理的細胞中，K-Ras mRNA水平以劑量依賴性方式顯著降低。
研究3
將Hep3B細胞以每孔20,000個細胞的密度鋪板。使用電穿孔用如下所示的增加濃度的反義寡核苷酸轉染細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量人類K-Ras mRNA水平。將上述人類K-Ras引物探針組RTS3496_MGB用於測量mRNA水平。將K-Ras mRNA水平相對於Ribogreen進行歸一化。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。
還呈現了半最大抑制濃度(IC50 )。如下表中所說明的，在經反義寡核苷酸處理的細胞中，K-Ras mRNA水平以劑量依賴性方式顯著 降低。
實例11：靶向K-Ras的反義寡核苷酸在食蟹猴原代肝細胞中之劑量依賴性抑制
在進行這項研究的時候，食蟹猴基因組序列在國家生物技術資訊中心(NCBI)數據庫係不可得的；因此，無法確認與食蟹猴基因序列的交叉反應性。作為替代，將食蟹猴中所用的ISIS反義寡核苷酸的序列與恒河猴基因組DNA序列針對互補性進行比較。預期的是與恒河猴序列具有互補性的ISIS寡核苷酸也與食蟹猴序列具有完全交叉反應性。所測試的人類反義寡核苷酸與恒河猴基因組序列(從核苷酸25479955至25525362截短的GENBANK登錄號NC_007868.1的互補體，在此指定為SEQ ID NO：2194)至多具有一個錯配。在下表中，該等寡核苷酸相對於恒河猴基因組序列的錯配數目被表示為“# MM”。
在食蟹猴肝細胞中針對降低K-Ras表現的能力在不同劑量下對上述反義寡核苷酸進行測試。將低溫保存的食蟹猴原代肝細胞以每孔35,000個細胞的密度鋪板，並且使用電穿孔用如下表所指定的不同濃度的反義寡核苷酸轉染。在大約24小時的處理期之後，將細胞洗滌並裂解，並且分離RNA。使用如上所述的引物探針組RTS3496_MGB藉由定量即時PCR測量猴K-Ras mRNA水平。根據總RNA含量調整K-Ras mRNA目標水平，如藉由RIBOGREEN® 測量的。在下表中，將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras抑制百分比。如在此使用的，值‘0’指示用反義寡核苷酸處理不抑制mRNA水平。
實例12：靶向人類K-Ras mRNA的反義寡核苷酸在瘦BALB/c小鼠中之可耐受性
處理
以100mg/kg/週，用反義寡核苷酸或用鹽水皮下注射六至七週齡的雄性BALB/c小鼠(傑克遜實驗室(Jackson Laboratory)，巴港，緬因州)，一週兩次，持續四週(一共8次處理)。每個處理組由4隻動物組成。在最後給予之後72小時將小鼠處死。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯(Hitachi Olympus)Au400e，梅爾維爾，紐約)測量ALT轉胺酶、白蛋白、血尿素氮(BUN)和總膽紅素的血漿水平。結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物的水平變化的反義寡核苷酸從進一步的研究中排除。
身體重量和器官重量
在第1天和第27天測量BALB/c小鼠的體重，並且將每個組的平均體重呈現在下表中。在研究結束時測量肝、脾和腎的重量，並且呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的器官重量的任何變化的反義寡核苷酸從進一步的研究中排除。
實例13：靶向K-Ras的反義寡核苷酸在A431表皮樣癌異種移植物模型中之藥效動力學和毒理學特徵
將雌性、6-8週齡NCr裸小鼠(塔科尼克生物科學公司(Taconic Biosciences)，哈德遜，紐約)用人類表皮樣癌A431細胞接種並用上表中描述的反義寡核苷酸或用PBS處理。評估寡核苷酸對腫瘤中的K-Ras mRNA表現和小鼠中的可耐受性的影響。
處理
將每隻小鼠用50%基質膠(BD生物科學公司(BD Bioscience))中的5x106 個A431細胞接種，用於腫瘤發展。在腫瘤接種之後第10-14天，當平均腫瘤大小達到大約200mm3 時開始反義寡核苷酸處理。以50mg/kg，用反義寡核苷酸或PBS皮下注射小鼠，每週三次(150mg/kg/週)，持續三週，一共九個劑量。每週測量一次小鼠的體重。在開始處理之後三週，將小鼠處死，測量腫瘤中的K-Ras mRNA水平、脾重量、 和體重。
研究1
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比，相對於甘油醛-3-磷酸脫氫酶或β-肌動蛋白mRNA水平進行了歸一化。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時測量脾的重量，並且呈現在下表中。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
研究2
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時(第21天)測量脾的重量，並且呈現在下表中。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
研究3
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時(第23天)測量器官的重量，並且呈現在下表中。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
研究4
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時測量器官的重量，並且呈現在下表中。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
研究5
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比，相對於甘油醛-3-磷酸脫氫酶或β-肌動蛋白mRNA水平進行了歸一化。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時(第23天)，測量器官重量並呈現在下表中。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
實例14：靶向人類K-Ras mRNA的反義寡核苷酸在斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠中之可耐受性
還在史-道二氏大鼠中針對體內可耐受性對描述於以上研究中的反義寡核苷酸進行了測試。
用50mg/kg的反義寡核苷酸皮下注射四隻史-道二氏大鼠的組，每週一次，持續6週，一共7次處理。用PBS皮下注射對照組的大鼠，每週一次，持續6週。在最後給藥之後兩天，使大鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。貫穿整個研究測量體重。
為了評估反義寡核苷酸對肝功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶(ALT、AST)、白蛋白(Alb)和總膽紅素(T.Bil.)的血漿濃度。
為了評估反義寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cre)的血漿濃度。還測量了白蛋白(Alb)。還測定了總尿蛋白(微量總蛋白(MTP))和尿肌酸酐水平以及總尿蛋白與肌酸酐的比率(MTP/CREA)。
在研究結束時測量肝、脾、和腎的重量。
結果呈現在下表中並且顯示許多靶向人類K-Ras的反義寡核苷酸在史-道二氏大鼠中是良好耐受的。
實例15：靶向人類K-Ras mRNA的反義寡核苷酸在斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠中之可耐受性
還在史-道二氏大鼠中針對體內可耐受性對描述於以上研究中的反義寡核苷酸進行了測試。
用50mg/kg的反義寡核苷酸皮下注射四隻史-道二氏大鼠的組，每週一次，持續6週，一共7次處理。用PBS皮下注射對照組的大鼠，每週一次，持續6週。在最後給藥之後兩天，使大鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。貫穿整個研究測量體重。
為了評估反義寡核苷酸對肝功能的影響，使用自動臨床化 學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶(ALT、AST)、白蛋白(Alb)和總膽紅素(T.Bil.)的血漿濃度。
為了評估反義寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cre)的血漿濃度。還測量了白蛋白(Alb)。還測定了總尿蛋白(微量總蛋白(MTP))和尿肌酸酐水平以及總尿蛋白與肌酸酐的比率(MTP/CREA)。
在研究結束時測量肝、脾、和腎的重量。
結果呈現在下表中並且顯示許多靶向人類K-Ras的反義寡核苷酸在史-道二氏大鼠中是良好耐受的。
表70
實例16：Gen1.0和Gen2.5人類K-RAS反義寡核苷酸的效力之比較評估
在A431細胞中以不同劑量對上述反義寡核苷酸和Isis編號6957進行測試。描述於美國專利案號6,784,290中的Isis編號6957由經由硫代磷酸酯核苷間連接進行連接的2’-去氧核苷組成，並且序列係CAGTGCCTGCGCCGCGCTCG(SEQ ID NO：2193)。不靶向K-Ras的Isis編號549148被包括作為陰性對照。將A431細胞以每孔10,000個細胞的密度鋪板並且用下表24中指定濃度的反義寡核苷酸培養。在24小時之後， 從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量K-Ras mRNA水平。將RTS3496_MGB引物探針組用於測量K-Ras mRNA水平。將K-Ras mRNA水平相對於β-肌動蛋白mRNA水平進行歸一化。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的K-Ras mRNA抑制百分比。
如下表中所說明的，新的反義寡核苷酸的效力比Isis編號6957多得多，Isis編號6957展現出最少的K-Ras抑制。
實例17：人類K-Ras反義寡核苷酸在COLO205腺癌異種移植物模型中的藥效動力學和毒理學特徵
將雌性、6-8週齡NCr裸小鼠(塔科尼克生物科學公司，哈 德遜，紐約)用人類結直腸腺癌COLO205細胞接種並用反義寡核苷酸或用PBS處理。在小鼠中評估K-Ras表現和寡核苷酸的可耐受性。
處理
對於腫瘤發展，將小鼠各自用50%基質膠(BD生物科學公司)中的3×106 個COLO205細胞接種右側脂肪墊。在腫瘤接種之後第10天左右，當平均腫瘤大小達到大約200mm3 時開始反義寡核苷酸處理。以30或50mg/kg/週，用反義寡核苷酸或PBS皮下注射小鼠，每週三次，持續三週，一共九個劑量(150或250mg/kg/週)。從腫瘤組織中提取RNA用於即時PCR分析。在最後給藥之後24小時，使小鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。貫穿整個研究測量體重。在研究結束時測量肝、脾、和腎的重量。結果呈現在下表中，證明許多靶向人類K-Ras的反義寡核苷酸導致K-Ras mRNA水平降低，並且是良好耐受的。
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比，相對於甘油醛-3-磷酸脫氫酶mRNA水平進行了歸一化。如下表中所示的，與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。在研究結束時，測量器官重量並呈現在下表中。
血漿化學標記物
使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)，測量了轉胺酶(ALT、AST)和總膽紅素(T.Bil.)的血漿濃度以評估反義寡核苷酸對肝功能的影響，並且測量了血尿素氮(BUN)的血漿濃度以評估反義寡核苷酸對腎功能的影響。還測量了白蛋白(Alb)。結果呈現在下表中並且顯示許多靶向人類K-Ras mRNA的反義寡核苷酸在COLO205腺癌異種移植物模型中是良好耐受的。
表74 血漿臨床化學
實例18：人類K-Ras反義寡核苷酸對H460細胞增殖之影響(3D測定)
將體外三維(3D)模型用於評價人類K-Ras反義寡核苷酸對突變型K-Ras癌症腫瘤細胞生長的影響。使人類突變型K-Ras非小細胞肺癌細胞(NCI-H460)在Thermo ScientificTM NunclonTM SpheraTM 超低附著微孔板中生長為球體。癌症球體類比腫瘤生長的3D結構，從而允許研究腫瘤進展和反義寡核苷酸的體外功效。
處理
將NCI-H460細胞以每孔1000個細胞的密度鋪板並且用不同劑量的反義寡核苷酸或用PBS培養八天的時間。評估K-Ras mRNA表現和寡核苷酸對球體體積的影響並且呈現在下表中。
RNA分析
在第六天，從細胞中分離RNA用於即時PCR分析，並且使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比，相對於β-肌動蛋白mRNA水平進行了歸一化。與PBS對照相比，用Isis反義寡核苷酸處理導致人類K-Ras mRNA的減少。還呈現了每個寡核苷酸的半最大抑制濃度(IC50 )。
球體體積分析
在第八天，為H460球體照相並且使用ImageJ測量它們的相對體積。每個處理組的結果被表示為相對於PBS對照而言的球體體積的平均減少百分比。還呈現了每個寡核苷酸的半最大生長抑制濃度(IC50 )。
實例19：腫瘤體積的H358異種移植物研究
產生非小細胞肺癌(NSCLC)的K-Ras突變型小鼠異種移植物模型並且將其用於研究先導反義寡核苷酸ISIS編號651987和746275與未經處理的小鼠相比以及與用作為陰性對照的ISIS編號549148處理的小鼠相比的功效。將每隻小鼠用NCI-H358人類NSCLC細胞接種，用於腫瘤發展。
處理
將三十二隻雌性、無胸腺裸鼠(CrTac：NCr-Foxnl nu ；塔科尼克生物科學公司，哈德遜，紐約)(6-8週齡並且起始重量19-21g)分為四組，每個處理組八隻受試者，除用ISIS編號549148處理的對照組包含五隻受試者之外。將50%基質膠(BD生物科學公司)中的5x106 個NCI-H358細胞接種進小鼠的乳腺脂肪墊中。在腫瘤接種之後第10-14天，當平均腫瘤大小達到大約200mm3 時開始反義寡核苷酸處理。用反義寡核苷酸(以50mg/kg，每週五次(250mg/kg/週)，持續4.5週(一共22個劑量))、或用PBS(作為未經處理的對照)皮下注射小鼠。評估KRAS反義寡核苷酸對腫瘤K-Ras mRNA表現和腫瘤生長的影響以及KRAS寡核苷酸在小鼠中的可耐受性。每週測量一次小鼠的體重。在研究結束時(第33天)，將小鼠處死，收穫器官和腫瘤，並且測量腫瘤中的K-Ras mRNA水平。
RNA分析
從腫瘤組織中提取RNA，用於即時PCR分析以及使用上文描述的引物探針組RTS3496_MGB測量人類K-Ras mRNA水平。每個處理組的結果在下表中被表示為相對於PBS對照而言的K-Ras平均抑制百分比，相對於β-肌動蛋白mRNA水平進行了歸一化。
體重測量
貫穿整個處理期測量體重。在研究結束時(第33天)，為器官稱重，並且呈現在下表中的數據係每個處理組在不同時間點的平均值。
血漿化學標記物
為了評估反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、總膽紅素和血尿素氮(BUN)的血漿水平。結果呈現在下表中。
腫瘤體積
為了評估反義寡核苷酸對腫瘤體積的影響，在不同時間點測量腫瘤部位。結果呈現在下表中。
兩種先導反義寡核苷酸ISIS 651987和ISIS 746275在整個研究過程中抑制腫瘤生長。
實例20：KRAS ASO對KRAS突變型和KRAS野生型腫瘤細胞體外增殖之影響(3D)
在一系列表現突變型或野生型KRAS的肺癌、結腸癌和胰腺癌細胞系中以3D形式在體外評價了651987對KRAS mRNA水平和增殖的影響。KRAS mRNA的下調(IC50 )與軟瓊脂中的生長抑制(IC50 )之間的相關性示於下表中。來自此項研究的觀察結果顯示651987下調突變型和野生型KRAS 同種型並且在體外對KRAS突變型細胞具有選擇性表型效應。
RNA分析
為了分析對KRAS mRNA表現的影響，將細胞鋪板進96孔板中並且用KRAS ASO的劑量反應處理最少48小時。為了分析mRNA表現，將使用快車道細胞探針試劑盒(FastLane Cell Probe kit)(凱傑公司(Qiagen))製備的細胞裂解物用於即時一步RT-PCR反應中，該等RT-PCR反應係在ABI 7900HT儀器(應用生物系統公司(Applied Biosystems)，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))或Lightcycler 480儀器(羅氏公司(Roche))上進行的。使用GAPDH或18S rRNA CT值來歸一化，使用如先前在用戶公告(User Bulletin)#2 ABI PRISM 7700序列檢測系統10/2001中描述的比較Ct(-△△Ct)方法來計算基因表現值。用於人類KRAS(Hs00364284_g1)、人類GAPDH(4333764F)、真核生物18S rRNA (4333760F)的ABI FAM MGB測定探針來自賽默飛世爾科技公司。
3D菌落測定
在96孔板中進行菌落測定。將75μl的0.3%瓊脂中的細胞(500-2000個細胞/孔)接種到10% RPMI-1640生長培養基中的50μl 1%瓊脂層上。然後將瓊脂層用50μl的包含處理的培養基覆蓋，將瓊脂和培養基的整個體積考慮在內。使菌落生長7至24天，取決於細胞系以及藉由掃描GelCount掃描器(牛津奧普托尼斯公司(Oxford Optronix)，阿賓頓，英國)和對指定直徑的菌落計數評價的菌落形成。PC9細胞獲得自Akiko Hiraide，臨床前科學R&D，AZ，日本。所有其他細胞獲得自ATCC。
表81 在此項研究中使用的細胞系之細節，包括STR指紋測試之結果、KRAS 和其他關鍵突變。在KRAS野生型和突變型細胞系中KRAS mRNA下調的IC50 (μM)與651987對菌落形成的抑制之間之相關性。
實例21：靶向K-Ras的反義寡核苷酸在食蟹猴中之可耐受性
在六週的藉由皮下給予的處理之後，針對其在雄性食蟹猴的重複劑量研究中的相對功效、可耐受性、藥物動力學和藥效動力學特徵對八種反義寡核苷酸進行比較。在該研究中使用的該等反義寡核苷酸描述於下表中。
處理
在研究之前，將猴保持隔離，在此期間每天觀察該等動物的一般健康狀況。該等猴係二到三歲並且稱重為兩到三kg。在適應和預處理期期間每天記錄一次所有動物的觀察結果，在處理期期間並且在屍檢之前每天記錄兩次(在給藥天的給藥前後，在非給藥天的上下午)。
在適應期期間在分組之前每天為所有研究動物稱重一次，並且在處理期期間每週稱重一次。在計畫處死的當天，在屍檢之前稱體重。從頭靜脈或股靜脈中收集血液樣品，用於評估血液學、凝固、和臨床化學。從所有可用的動物收集新鮮的尿樣品，用於尿分析/尿化學參數。在血液收集之前使動物禁食過夜，用於臨床化學和尿收集。
在研究結束時，將該等猴處死，進行屍檢並取出器官。在該實例中描述的方案得到了研究機構動物護理和使用委員會(IACUC)的批准。
將三十六隻雄性食蟹猴分為九組，每組四隻猴，其中用0.9% 鹽水處理的一組作為陰性對照。以40mg/kg皮下給予這八種反義寡核苷酸，第一週每隔一天(第1、3、5和7天)持續一共四個負荷劑量，並且在此之後一週一次(第14、21、28、35、和42或43天)持續6週。在整個研究過程中測量若干臨床終點。在第一次皮下給予之前1週進行尾部采血，然後在第9、16、30、44、58、72、和86天再次采血。
身體重量和器官重量
每週評價體重。在一些該等時間點的體重、和器官重量(在第44天)呈現在下表中。沒有觀察到反義寡核苷酸對體重有顯著影響。
RNA分析
在研究結束時，從猴的肝和腎中提取RNA，用於K-Ras的mRNA表現的測量的即時PCR分析。如上所述的，使用引物探針組RTS3496_MGB，並且將每個組的結果取平均值並且表示為相對於PBS對照 的mRNA抑制百分比，用恒河猴親環蛋白A進行了歸一化。將兩次試驗的結果取平均值並且呈現在下表中。
血液學
為了評估ISIS寡核苷酸在食蟹猴中對血液學參數的任何影響，在第44天在包含K2 -EDTA的管中從每隻研究動物收集大約1.3mL的血液的血液樣品。使用ADVIA120血液學分析儀(拜耳公司(Bayer)，美國)針對紅細胞(RBC)計數、白細胞(WBC)計數、嗜鹼細胞計數(BAS)，並且針對血小板計數(PLT)和平均血小板體積(MPV)對樣品進行分析。將數據呈現在下表中。
數據指示該等寡核苷酸沒有導致超出在這個劑量下的反義 寡核苷酸的預期範圍的血液學參數的任何顯著變化。就血液學參數而言，該等反義寡核苷酸在猴中是良好耐受的。
肝和腎功能
為了評估該等反義寡核苷酸對肝和腎功能的影響，在第44天從所有研究組收集血液、血漿、血清和尿樣品。在給藥後48hr經由股靜脈穿刺收集血液樣品。在血液收集之前，使猴禁食過夜。將來自每隻動物的大約1.5mL的血液收集進沒有抗凝劑的管中，用於血清分離。使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量各種標記物的水平。測量了總尿蛋白和尿肌酸酐水平，並且測定了總尿蛋白與肌酸酐的比率(P/C比)。
為了評估反義寡核苷酸對肝功能的影響，測量了轉胺酶(ALT、AST)、白蛋白(Alb)和總膽紅素(“T.Bil”)的血漿濃度。為了評估反義寡核苷酸對腎功能的影響，測量了血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cre)的血漿濃度。測量了白蛋白(Alb)、肌酸酐(Cre)和總尿蛋白(微量總蛋白(MTP))的尿水平，並且測定了總尿蛋白與肌酸酐的比率(P/C比)。
為了評估ISIS寡核苷酸在食蟹猴中的任何炎症效應，在第42天對C-反應蛋白(CRP)(其在肝中合成並且充當炎症的標記物)進行了測量。為此，從禁食猴中取血液樣品，將管在室溫下保持最少90min.，並且在室溫下以3,000rpm離心10min，以獲得血清。結果呈現在下表中並且指示靶向人類K-Ras的大部分反義寡核苷酸在食蟹猴中是良好耐受的。
表87 血清和尿臨床化學
補體C3水平
在給藥之前並且在第42天(給藥前後)，在研究期期間在若干天測量C3水平。當將第42天給藥前與平行對照(鹽水)和基線(第-14天給藥前)進行比較時，在所有經反義寡核苷酸處理的組中注意到降低趨勢，用ISIS編號651555處理的動物除外。與給藥前相比，在第42天最低的C3水平(第42天給藥前基線值的82%)顯示在用ISIS編號651987處理的動物中。補體C3分析的結果示於下表中。
在所有經寡核苷酸處理的組中觀察到降低的C3水平(與基線對照相比，降低大約6%至18%)，用ISIS編號651555處理的動物除外。最低的C3水平顯示在用ISIS編號651987處理的動物中。
總之，將靶向K-Ras mRNA的八種反義寡核苷酸皮下注射6週係良好耐受的，而沒有明顯毒性。在此項研究中沒有觀察到死亡率、體重、凝固和尿分析/尿化學的處理相關變化。
實例22：靶向K-Ras的反義寡核苷酸在食蟹猴中的可耐受性
在六週的藉由皮下給予的處理之後，針對六種反義寡核苷酸在雄性食蟹猴的重複劑量研究中的相對功效、可耐受性、藥物動力學和藥效動力學特徵對這六種反義寡核苷酸進行比較。在該研究中使用的該等反義寡核苷酸描述於下表中。
處理
在研究之前，將猴保持隔離，在此期間每天觀察該等動物的一般健康狀況。該等猴係二到三歲並且稱重為兩到三kg。在適應和預處理期期間每天記錄一次所有動物的觀察結果，在處理期期間並且在屍檢之前每天記錄兩次(在給藥天的給藥前後，在非給藥天的上下午)。
在適應期期間在分組之前每天為所有研究動物稱重一次，並且在處理期期間每週稱重一次。在計畫處死的當天，在屍檢之前稱體重。從頭靜脈或股靜脈中收集血液樣品，用於評估血液學、凝固、和臨床化學。從所有可用的動物收集新鮮的尿樣品，用於尿分析/尿化學參數。在血液收集之前使動物禁食過夜，用於臨床化學和尿收集。
在研究結束時，將該等猴處死，進行屍檢並取出器官。在該實例中描述的方案得到了研究機構動物護理和使用委員會(IACUC)的批准。
將二十八隻雄性食蟹猴分為七組，每組四隻猴，其中用0.9%鹽水處理的一組作為陰性對照。以40mg/kg皮下給予這六種反義寡核苷酸，第一週每隔一天(第1、3、5和7天)持續一共四個負荷劑量，並且在此之後一週一次(第14、21、28、35、和4天)持續6週。在整個研究過程中測量若干臨床終點。在第一次皮下給予之前2週和1週進行尾部采血，然後在第16、30、和44天再次采血。在第一次皮下給予之前2週並且在第42天對血清進行測試，並且在研究開始之前1週並且在第44天收集尿。
身體重量和器官重量
每週評價體重。在一些該等時間點的體重、和器官重量(在第44天)呈現在下表中。沒有觀察到反義寡核苷酸對體重有顯著影響。
血液學
為了評估ISIS寡核苷酸在食蟹猴中對血液學參數的任何影響，在第44天在包含K2 -EDTA的管中從每隻研究動物收集大約1.3mL的血液的血液樣品。使用ADVIA120血液學分析儀(拜耳公司，美國)針對紅細胞(RBC)計數、白細胞(WBC)計數、嗜鹼細胞計數(BAS)，並且針對血小板計數(PLT)和平均血小板體積(MPV)對樣品進行分析。將數據呈現在下表中。
數據指示該等寡核苷酸沒有導致超出在這個劑量下的反義寡核苷酸的預期範圍的血液學參數的任何顯著變化。就血液學參數而言，該等反義寡核苷酸在猴中是良好耐受的。
肝和腎功能
為了評估該等反義寡核苷酸對肝和腎功能之影響，在第44天從所有研究組收集血液、血漿、血清和尿樣品。在給藥後48hr經由股靜脈穿刺收集血液樣品。在血液收集之前，使猴禁食過夜。將來自每隻動物的大約1.5mL的血液收集進沒有抗凝劑的管中，用於血清分離。使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量各種標記物的水平。測量了總尿蛋白和尿肌酸酐水平，並且測定了總尿蛋白與肌酸酐的比率(P/C比)。
為了評估反義寡核苷酸對肝功能之影響，測量了轉胺酶(ALT、AST)、白蛋白(Alb)和總膽紅素(“T.Bil”)的血漿濃度。為了評估反義寡核苷酸對腎功能的影響，測量了血尿素氮(BUN)和肌酸酐(Cre)的血漿濃度。測量了白蛋白(Alb)、肌酸酐(Cre)和總尿蛋白(微量總蛋白(MTP))的尿水平，並且測定了總尿蛋白與肌酸酐的比率(P/C比)。
為了評估ISIS寡核苷酸在食蟹猴中的任何炎症效應，在第42天對C-反應蛋白(CRP)(其在肝中合成並且充當炎症的標記物)進行了測量。為此，從禁食猴中取血液樣品，將管在室溫下保持最少90min.，並且在室溫下以3,000rpm離心10min，以獲得血清。結果呈現在下表中並且指示靶向人類K-Ras的大部分反義寡核苷酸在食蟹猴中是良好耐受的。
RNA分析
在研究結束時，針對用ISIS 746275處理的動物，從各種猴組織中提取RNA，用於K-Ras的mRNA表現的測量的即時PCR分析。如上所述的，使用引物探針組RTS3496_MGB，並且將每個組的結果取平均值並且表示為相對於PBS對照的mRNA抑制百分比，用恒河猴親環蛋白A進行了歸一化。
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2124
<210> 2125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2125
<210> 2126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2126
<210> 2127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2127
<210> 2128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2128
<210> 2129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2129
<210> 2130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2130
<210> 2131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2131
<210> 2132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2132
<210> 2133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2133
<210> 2134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2134
<210> 2135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2135
<210> 2136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2136
<210> 2137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2137
<210> 2138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2138
<210> 2139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2139
<210> 2140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2140
<210> 2141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2141
<210> 2142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2142
<210> 2143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2143
<210> 2144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2144
<210> 2145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2145
<210> 2146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2146
<210> 2147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2147
<210> 2148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2148
<210> 2149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2149
<210> 2150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2150
<210> 2151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2151
<210> 2152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2152
<210> 2153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2153
<210> 2154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2154
<210> 2155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2155
<210> 2156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2156
<210> 2157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2157
<210> 2158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2158
<210> 2159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2159
<210> 2160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2160
<210> 2161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2161
<210> 2162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2162
<210> 2163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2163
<210> 2164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2164
<210> 2165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2165
<210> 2166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2166
<210> 2167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2167
<210> 2168
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2168
<210> 2169
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2169
<210> 2170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2170
<210> 2171
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2171
<210> 2172
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2172
<210> 2173
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2173
<210> 2174
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2174
<210> 2175
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2175
<210> 2176
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2176
<210> 2177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2177
<210> 2178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2178
<210> 2179
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2179
<210> 2180
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2180
<210> 2181
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2181
<210> 2182
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2182
<210> 2183
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2183
<210> 2184
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2184
<210> 2185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2185
<210> 2186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2186
<210> 2187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2187
<210> 2188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2188
<210> 2189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2189
<210> 2190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2190
<210> 2191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2191
<210> 2192
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2192
<210> 2193
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2193
<210> 2194
<211> 45408
<212> DNA
<213> 獼猴
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (14205)..(14224)
<223> n是a、c、g、或t
<400> 2194

Claims (45)

  1. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190的核鹼基序列中任一項的至少8、9、10、11、或12個連續核鹼基之核鹼基序列。
  2. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成並且具有包含SEQ ID NO：13-2190中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。
  3. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：13-2190中任一項之核鹼基序列組成。
  4. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核鹼基463-478、877-892、1129-1144、1313-1328、1447-1462、1686-1701、1690-1705、1778-1793、1915-1930、1919-1934、1920-1935、2114-2129、2115-2130、2461-2476、2462-2477、2463-2478、4035-4050內互補的8至80個連接之核苷組成，其中所述經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：1是至少85%、90%、95%、或100%互補的。
  5. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由8至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：272、804、239、569、607、615、621、640、655、678、715、790、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列中任一項的至少8、9、10、11、或12個連續核鹼基之核鹼基序列。
  6. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：272、804、239、569、607、 615、621、640、655、678、715、790、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列。
  7. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個連接之核苷組成，具有由SEQ ID NO：272、804、239、569、607、615、621、640、655、678、715、790、854、1028、2130、2136、2142、2154、和2158中任一項組成之核鹼基序列。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由連接的去氧核苷組成之缺口區段；由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。
  9. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：272、239、569、607、615、621、640、655、678、715、790、和854中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由三個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷都包括受約束的乙基(cEt)核苷；其中每個核苷間連接 都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  10. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：2130的核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由一個連接之核苷組成之5’翼區段；和由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段包括cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  11. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：804、1028、和2136中任一項的核鹼基序列之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由十個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由四個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷和2’-O-甲氧基乙基核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都 是5-甲基胞嘧啶。
  12. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：2142的核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由六個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  13. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：2154的核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由九個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由兩個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個 胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  14. 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸由16至80個連接之核苷組成，具有包含SEQ ID NO：2158的核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由八個連接的去氧核苷組成之缺口區段；由三個連接之核苷組成之5’翼區段；和由五個連接之核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、cEt核苷、和cEt核苷；其中該3’翼區段在5’到3’方向上包括cEt核苷、去氧核苷、cEt核苷、去氧核苷、和cEt核苷；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  15. 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO：1或2係至少80%、85%、90%、95%或100%互補的。
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包括至少一種經修飾之核苷間連接、至少一種經修飾之糖、或至少一種經修飾之核鹼基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中該經修飾之核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接。
  18. 如申請專利範圍第16或17項所述之化合物，其中該經修飾之糖係二環糖。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中該二環糖選自由以下各項組 成之群組：4'-(CH2 )-O-2'(LNA)；4'-(CH2 )2 -O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3 )-O-2'(cEt)。
  20. 如申請專利範圍第16-19項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之糖係2’-O-甲氧基乙基。
  21. 如申請專利範圍第16-20項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
  22. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包括：由連接的去氧核苷組成之缺口區段；由連接的核苷組成之5’翼區段；和由連接的核苷組成之3’翼區段；其中該缺口區段被定位成緊鄰該5’翼區段和該3’翼區段並且位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括經修飾之糖。
  23. 如申請專利範圍第1-22項中任一項所述之化合物，其中該化合物係單股的。
  24. 如申請專利範圍第1-23項中任一項所述之化合物，其中該化合物係雙股的。
  25. 如申請專利範圍第1-24項中任一項所述之化合物，其中該化合物包括核糖核苷酸。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物，其中該化合物包括雙股RNA寡核苷酸，其中該雙股RNA寡核苷酸的一條股係該經修飾之寡核苷酸。
  27. 如申請專利範圍第1-24項中任一項所述之化合物，其中該化合物包括去氧核糖核苷酸。
  28. 如申請專利範圍第1-27項中任一項所述之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由10至30、12至30、15至30、16至30、或16個連接之核苷組成。
  29. 如申請專利範圍第1-28項中任一項所述之化合物，其中該化合物包括綴合物和該經修飾之寡核苷酸。
  30. 如申請專利範圍第1-28項中任一項所述之化合物，其中該化合物由綴合物和該經修飾之寡核苷酸組成。
  31. 如申請專利範圍第1-28項中任一項所述之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸組成。
  32. 一種化合物，由如申請專利範圍第1-31項所述之化合物中任一項的藥學上可接受的鹽組成。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之化合物，其中該藥學上可接受的鹽係鈉鹽。
  34. 如申請專利範圍第32項所述之化合物，其中該藥學上可接受的鹽係鉀鹽。
  35. 一種化合物，包含具有以下式之ISIS 651987、或其藥學上可接受的鹽： 。
  36. 一種化合物，由具有以下式之ISIS 651987、或其藥學上可接受的鹽組成： 。
  37. 如申請專利範圍第35或36項所述之化合物，其中該藥學上可接受的鹽係鈉鹽。
  38. 一種組成物，包括如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物以及藥學上可接受的載體。
  39. 預防、或緩解個體的癌症之方法，該方法包括向該個體給予如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第38項所述之組成物，由此治療、預防、或緩解該個體的癌症。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中該癌症係肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸道癌、大腸癌、小腸癌、結腸 癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、神經纖維瘤、白血病、髓細胞性白血病、或淋巴瘤。
  41. 如申請專利範圍第39或40項所述之方法，其中給予該化合物減少該個體體內癌細胞的數目、減小該個體體內腫瘤的大小、減少或抑制該個體體內腫瘤之生長或增殖、防止在該個體體內之轉移或者減小轉移之範圍、或延長該個體之存活。
  42. 一種抑制細胞中的KRAS表現之方法，該方法包括使該細胞與如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第38項所述之組成物接觸，由此抑制該細胞中之KRAS表現。
  43. 如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第38項所述之組成物用於治療、預防、或緩解個體的癌症之用途。
  44. 如申請專利範圍第1-37項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第38項所述之組成物用於生產治療癌症的藥劑之用途。
  45. 如申請專利範圍第43或44項所述之用途，其中該癌症係肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸道癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、結直腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、膽道癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、造血系統癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、1型神經纖維瘤病(NF1)突變型MPNST、神經纖維瘤、白血病、髓細胞性白血病、或淋巴瘤。
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