CN112359042A - 补体因子b的调节剂 - Google Patents
补体因子b的调节剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112359042A CN112359042A CN202011263979.3A CN202011263979A CN112359042A CN 112359042 A CN112359042 A CN 112359042A CN 202011263979 A CN202011263979 A CN 202011263979A CN 112359042 A CN112359042 A CN 112359042A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- zone
- once
- certain embodiments
- year
- charge
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 title abstract description 305
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 title abstract description 305
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 416
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims abstract description 170
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 359
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 353
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 220
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 188
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 188
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 104
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 99
- -1 CFB nucleic acid Chemical class 0.000 claims description 59
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 87
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 52
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 50
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 abstract description 27
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 280
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 217
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 214
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 214
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 214
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 196
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 187
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 152
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 147
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 147
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 116
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 111
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 105
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 95
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 85
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 58
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 57
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 57
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 53
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 53
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 50
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 48
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 48
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 48
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 40
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 40
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 34
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 34
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 34
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 32
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 description 31
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 31
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 30
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 29
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 28
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 28
- 101100005959 Homo sapiens CFB gene Proteins 0.000 description 27
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 24
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 22
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical class 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 19
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 18
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 18
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 18
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 16
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 16
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 16
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 16
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 16
- 101000710032 Homo sapiens Complement factor B Proteins 0.000 description 15
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 15
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 15
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 15
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 102100035325 Complement factor H-related protein 5 Human genes 0.000 description 14
- 101000878134 Homo sapiens Complement factor H-related protein 5 Proteins 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 14
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 13
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical class 0.000 description 12
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 10
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 10
- 108020005065 3' Flanking Region Proteins 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 9
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 9
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 9
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 9
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 101000574648 Homo sapiens Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 8
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 8
- 102100025483 Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Human genes 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 8
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 7
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 7
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 5
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 5
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 5
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 101710131943 40S ribosomal protein S3a Proteins 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 208000029574 C3 glomerulopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150021919 CFB gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100034622 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710121366 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000908713 Homo sapiens Dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000815628 Homo sapiens Regulatory-associated protein of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000648491 Homo sapiens Transportin-1 Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000005736 Nervous System Malformations Diseases 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229910008048 Si-S Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006336 Si—S Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000030538 Thecla Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100028748 Transportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 125000003716 cholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical group CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 208000027134 non-immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000754 repressing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21047—Alternative-complement-pathway C3/C5 convertase (3.4.21.47), i.e. properdin factor B
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Optical Communication System (AREA)
Abstract
本实施方案提供了通过给受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与补体替代途径失调相关的疾病的方法、化合物和组合物。
Description
本申请是申请号为201480056788.6、申请日为2014年9月12日、发明名称为“补体因子B的调节剂”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2014/055458的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2013年9月13日，申请号为61/877,624的美国申请的优先权。
序列表
本申请连同电子形式的序列表一起提交。提供了作为2014年9月11日创建的名称为BIOL0183WOSEQ_ST25.txt的文件的序列表，其大小为225kb。电子形式序列表中的信息通过引用整体并入本文。
领域
本实施方案提供了通过给受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与补体替代途径失调相关的疾病的方法、化合物和组合物。
背景
补体系统是参与裂解外源细胞、增强抗原吞噬、凝集抗原携带剂和吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞的宿主先天免疫系统的部分。将补体系统分成三个启动途径—经典、凝集素和替代途径—其在组分C3处会聚以产生称为C3转化酶的酶复合物，该酶复合物将C3裂解成C3a和C3b。C3b与C3转化酶通过CFB介导结合，并导致C5转化酶的产生，C5转化酶将C5裂解成C5a和C5b，这启动了膜攻击途径，导致膜攻击复合物(MAC)的形成，该膜攻击复合物(MAC)包括组分C5b、C6、C7、C8和C9。膜攻击复合物(MAC)形成跨膜通道并破坏靶细胞的磷脂双层，导致细胞裂解。
在内环境稳定状态下，由于C3自发水解和C3b生成激活了替代途径，产生了C5转化酶，替代途径以低“空转(tickover)”水平被连续激活。
概述
补体系统介导了先天免疫并且在对损伤的正常炎性应答中发挥重要作用，但是其失调可以引起严重损伤。超越其组成型“空转”水平的替代补体途径的激活可以导致不受约束的过度活性并显现为补体失调的疾病。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与受试者补体替代途径失调相关的疾病的方法。本文提供的几个实施方案涉及通过给患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者施用CFB特异性抑制剂来抑制所述受试者中CFB表达的方法。在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者眼睛中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂。在几个实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者肾中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂。
详述
要理解，上面的概述和下面的详述都只是示例性和说明性的，并且不限制如要求保护的发明。在这里，除非另外明确说明，否则单数的使用包括复数。如本文使用的，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。而且，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(include)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。而且，除非另外明确说明，否则诸如“要素”或“组分”的术语涵盖包括一个单元的要素和组分，以及包括多于一个亚单元的要素和组分。
本文使用的章节标题只是出于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，都通过引用本文所讨论的文件部分以及其全文而明确并入本文。除非另外指明，否则以下术语具有以下含义：
“2’-O-甲氧基乙基”(又称2’-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖环2’位处的O-甲氧基-乙基修饰。2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是一种修饰的糖。
“2’-MOE核苷”(又称2’-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2’-MOE修饰的糖部分的核苷。
“2’-取代的核苷”意指在呋喃糖基环2’位处包含非H或OH的取代基的核苷。在某些实施方案中，2’取代的核苷包括具有双环糖修饰的核苷。
“3’靶位点”是指与特定反义化合物的3’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。
“5’靶位点”是指与特定反义化合物的5’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指经连接于5位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰的核碱基。
“约”意指在值的±10％之内。例如，若陈述“化合物实现了至少约70％的CFB抑制”，则其意味着CFB水平被抑制了60％至80％的范围内。
“施用(Administration)”或“施用(administering)”是指将本文提供的反义化合物引入受试者以进行其预期功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括但不限于胃肠外施用，例如皮下、静脉内或肌肉内注射或输注。
“缓解”是指相关疾病、病症或病状的至少一种指标、病征或症状的减轻。在某些实施方案中，缓解包括延迟或减缓病状或疾病的一种或多种指标的进展。可以通过本领域技术人员已知的主观或客观量度来确定指标严重度。
“动物”是指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪及非人灵长类动物，包括但不限于猴和黑猩猩。
“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸杂交的任何可检测或可测量的活性。在某些实施方案中，反义活性是靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白质的量或表达的减少。
“反义化合物”意指能够通过氢键合与靶核酸杂交的寡聚化合物。反义化合物的实例包括单链和双链化合物，诸如反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、ssRNA和基于占位的化合物。
“反义抑制”意指与反义化合物不存在下的靶核酸水平相比，在与靶核酸互补的反义化合物存在下靶核酸水平的降低。
“反义机制”是所有那些涉及化合物与靶核酸杂交的机制，其中所述杂交的结果或效果是靶降解或靶占位，伴随涉及例如转录或剪接的细胞机器的停转(stalling)。
“反义寡核苷酸”意指具有允许与靶核酸的相应区域或区段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。
“碱基互补性”是指反义寡核苷酸的核碱基与靶核酸中相应核碱基精确碱基配对(即，杂交)的能力，并且通过相应核碱基之间的Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢结合来介导。
“双环糖部分”意指包含4至7元环的修饰的糖部分(包括但不限于呋喃糖基)，所述环包含连接所述4至7元环的两个原子的桥以形成第二环，得到双环结构。在某些实施方案中，所述4至7元环是糖环。在某些实施方案中，所述4至7元环是呋喃糖基。在某些此类实施方案中，所述桥连接呋喃糖基的2’-碳和4’-碳。
“双环核酸”或“BNA”或“BNA核苷”意指具有连接核苷糖单元的4’位和2’位之间两个碳原子的桥、从而形成双环糖的核酸单体。此类双环糖的实例包括但不限于如下所示的A)α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA、(B)β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA、(C)乙烯氧基(4’-(CH2)2-O-2’)LNA、(D)氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)LNA和(E)氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)LNA。
如本文使用的，LNA化合物包括但不限于在糖的4’位和2’位之间具有至少一个桥的化合物，其中每个桥独立地包括1或2至4个独立地选自-[C(R1)(R2)]n-、-C(R1)＝C(R2)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R1)2-、-S(＝O)x-和-N(R1)-的连接基团；其中：x是0、1或2；n是1、2、3或4；每个R1和R2独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基团、取代的杂环基团、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基团、取代的C5-C7脂环基团、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；并且每个J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基团、取代的杂环基团、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
LNA定义中涵盖的4’-2’桥接基团的实例包括但不限于下式之一：-[C(R1)(R2)]n-、-[C(R1)(R2)]n-O-、-C(R1R2)-N(R1)-O-或–C(R1R2)-O-N(R1)-。而且，LNA定义中涵盖的其它桥接基团是4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R1)-2'和4'-CH2-N(R1)-O-2'-桥，其中每个R1和R2独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
根据本发明的LNA定义还包括其中核糖基糖环的2'-羟基与糖环的4'碳原子连接的LNA，从而形成亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)桥以形成双环糖部分。所述桥还可以是连接2'氧原子和4'碳源子的亚甲基(-CH2-)基团，对此使用术语亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA。而且；在该位置具有乙烯桥接基团的双环糖部分的情况下，使用术语乙烯氧基(4’-CH2CH2-O-2’)LNA。如本文使用的，亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA的异构体，α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)，也包含在LNA的定义内。
“帽结构”或“末端帽部分”意指在反义化合物的任一末端处并入的化学修饰。
“cEt”或“约束的乙基”意指包含连接4’-碳和2’-碳的桥的双环糖部分，其中所述桥具有下式：4’-CH(CH3)-O-2’。
“约束的乙基核苷”(还称为cEt核苷)意指包含双环糖部分的核苷，所述双环糖部分包含4’-CH(CH3)-O-2’桥。
“补体因子B(CFB)”意指CFB的任何核酸或蛋白。“CFB核酸”意指编码CFB的任何核酸。例如，在某些实施方案中，CFB核酸包括编码CFB的DNA序列、从编码CFB的DNA(包括包含内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，包括非蛋白编码(即，非编码)的RNA序列，以及编码CFB的mRNA序列。“CFB mRNA”意指编码CFB蛋白的mRNA。
“CFB特异性抑制剂”是指能够在分子水平上特异性抑制CFB RNA和/或CFB蛋白表达或活性的任何试剂。例如，CFB特异性抑制剂包括能够抑制CFB RNA和/或CFB蛋白表达的核酸(包括反义化合物)、肽、抗体、小分子和其它试剂。
“化学上不同的区域”是指反义化合物中在某些方面化学上不同于同一反义化合物的另一个区域的区域。例如，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸的区域在化学上不同于具有无2’-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域。
“嵌合反义化合物”意指具有至少两个化学上不同的区域的反义化合物，每个位置具有多个亚单位。
“互补性”意指第一核酸与第二核酸的核碱基之间配对的能力。
“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被理解为暗示包括所述步骤或要素或者步骤组或要素组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤组或要素组。
“连续核碱基”意指彼此紧密相邻的核碱基。
“脱氧核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位处具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。
“设计(Designing)”或“设计(Designed)”是指与所选核酸分子特异性杂交的寡聚体化合物的设计过程。
“有效量”意指足以在需要药剂的个体中实现所需的生理结果的活性药剂的量。有效量在个体之间可以变化，取决于待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的分类群、组合物的配制、对个体医学病状的评估和其它相关因素。
“效力”意指产生所需效果的能力。
“表达”包括基因编码的信息转化成细胞中存在并运行的结构的所有功能。此类结构包括但不限于转录和翻译产物。
“完全互补”或“100％互补”意指第一核酸的每个核碱基在第二核酸中具有互补的核碱基。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且靶核酸是第二核酸。
“间隔体(gapmer)”意指嵌合的反义化合物，其中具有支持RNA酶H裂解的多个核苷的内部区域位于具有一个或多个核苷的外部区域之间，其中构成内部区域的核苷在化学上不同于构成外部区域的核苷。内部区域可被称为“间隔”，并且外部区域可被称为“侧翼”。
“杂交”意指使互补的核酸分子退火。在某些实施方案中，互补的核酸分子包括但不限于反义化合物和核酸靶。在某些实施方案中，互补的核酸分子包括但不限于反义寡核苷酸和核酸靶。
“鉴别患有疾病、病症和/或病状或处于患有所述疾病、病症和/或病状的风险的动物”意指鉴别已经被诊断具有所述疾病、病症和/或病状的动物，或者鉴别容易发展所述疾病、病症和/或病状的动物。此类鉴别可以通过任何方法完成，包括评价个体的医疗史和标准的临床测试或评估。
“紧邻”意指紧邻的要素之间没有插入要素。
“个体”意指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“抑制表达或活性”是指降低、阻遏表达或活性，且未必指示完全消除表达或活性。
“核苷间键合”是指核苷之间的化学键。
“延长的”反义寡核苷酸是相对于本文公开的反义寡核苷酸具有一个或多个额外核苷的那些。
“连接的脱氧核苷”意指通过磷酸酯连接形成核苷酸的经脱氧核糖取代的核酸碱基(A、G、C、T、U)。
“连接的核苷”意指通过核苷间键合连接在一起的相邻核苷。
“错配”或“非互补性核碱基”是指当第一核酸的核碱基不能够与第二核酸或靶核酸的相应核碱基配对时的情况。
“修饰的核苷间键合”是指来自天然存在的核苷间键(即，磷酸二酯核苷间键)的取代或任何变化。
“修饰的核碱基”意指除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的任何核碱基。“未修饰的核碱基”意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。
“修饰的核苷”意指独立地具有修饰的糖部分和/或修饰的核碱基的核苷。
“修饰的核苷酸”意指独立地具有修饰的糖部分、修饰的核苷间键合或修饰的核碱基的核苷酸。
“修饰的寡核苷酸”意指包含至少一个修饰的核苷间键合、修饰的糖、和/或修饰的核碱基的寡核苷酸。
“修饰的糖”意指从天然糖部分的取代和/或任何改变。
“调节”是指改变或调整细胞、组织、器官或生物体的特征。例如，调节CFB mRNA可以意指增加或减少细胞、组织、器官或生物体中CFB mRNA和/或CFB蛋白的水平。“调节剂”引起细胞、组织、器官或生物体的变化。例如，CFB反义化合物可以是减少细胞、组织、器官或生物体中CFB mRNA和/或CFB蛋白的量的调节剂。
“单体”是指寡聚体的单一单元。单体包括但不限于核苷和核苷酸，无论是天然存在还是修饰的。
“基序”意指反义化合物中未修饰和修饰的核苷的模式。
“天然的糖部分”意指DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)中发现的糖部分。
“天然存在的核苷间键合”意指3'至5'磷酸二酯键合。
“非互补核碱基”是指相互之间不形成氢键或者以其它方式支持杂交的核碱基对。
“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括但不限于核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸和双链核酸。
“核碱基”意指能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。
“核碱基互补性”是指能够与另一核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指反义化合物中能够与其靶核酸的核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，如果反义化合物的某一位置处的核碱基能够与靶核酸的某一位置处的核碱基进行氢键合，则认为所述寡核苷酸与所述靶核酸之间的氢键合的位置在该核碱基对处互补。
“核碱基序列”意指独立于任何糖、键合和/或核碱基修饰的连续核碱基的顺序。
“核苷”意指与糖连接的核碱基。
“核苷模拟物”包括用于在寡聚化合物一个或多个位置处替代糖或糖和碱基但不一定替代键合的那些结构，诸如例如具有吗啉代、环己烯基、环己基、四氢吡喃基、诸如非呋喃糖单元的双环或三环糖模拟物的核苷模拟物。核苷酸模拟物包括用于在寡聚化合物诸如例如肽核酸或吗啉代(由-N(H)-C(＝O)-O-或其它非磷酸二酯键合连接的吗啉代)的一个或多个位置处替代核苷和键合的那些结构。糖替代物与略微更宽泛的术语核苷模拟物重叠，但是预期仅指示糖单元(呋喃糖环)的替代。本文提供的四氢吡喃基环示意说明糖替代物的实例，其中呋喃糖的糖基团已经被四氢吡喃基环系统替代。“模拟物”是指替代糖、核碱基和/或核苷间键合的基团。一般而言，模拟物用于替代糖或糖-核苷间键合组合，并且保持用于与所选靶杂交的核碱基。
“核苷酸”意指具有与核苷的糖部分共价连接的磷酸酯基的核苷。
“寡聚化合物”意指连接的单体亚单位的聚合物，其能够与核酸分子的至少一个区域杂交。
“寡核苷”意指其中核苷间键合不包含磷原子的寡核苷酸。
“寡核苷酸”意指连接的核苷的聚合物，每个核苷可以彼此独立地修饰或未修饰。
“胃肠外施用”意指通过注射或输注的施用。胃肠外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如，鞘内或脑室内施用。
“药物组合物”意指适合施用于个体的物质的混合物。例如，药物组合物可以包含一种或多种活性药剂和无菌水溶液。
“药学上可接受的盐”意指反义化合物的生理学上和药学上可接受的盐，即，保留母体寡核苷酸的所需生物活性但不赋予其不想要的毒理作用的盐。
“硫代磷酸酯键合”意指核苷之间的键合，其中磷酸二酯键通过用硫原子替代非桥接氧原子之一而被修饰。硫代磷酸酯键合是修饰的核苷间键合。
“部分”意指核酸的限定数目的连续(即，连接的)核碱基。在某些实施方案中，部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分是反义化合物的限定数目的连续核碱基。
“预防”是指延迟或阻碍疾病、病症或病状的发作、发展或进展，持续几分钟到无限期的时间段。预防还意指降低发展疾病、病症或病状的风险。
“预防有效量”是指为动物提供预防或预防性益处的药剂的量。
“区域”被定义为靶核酸中具有至少一种可鉴别的结构、功能或特征的部分。
“核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位处具有羟基的核苷酸。核糖核苷酸可以被多种取代基中的任一种修饰。
“区段”被定义为靶核酸内的区域的更小部分或子部分。
“副作用”意指可归因于治疗的除所需作用之外的生理疾病和/或病状。在某些实施方案中，副作用包括注射位点反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常、肌病和不适。例如，血清中的转氨酶水平增高可以指示肝毒性或肝功能异常。例如，胆红素增高可以指示肝毒性或肝功能异常。
如本文使用的，“位点”被定义为靶核酸内独特的核碱基位置。
“减缓进展”意指降低所述疾病的发展。
“可特异性杂交的”是指在其中需要特异性结合的条件下，即在体内测定和治疗性治疗情况下的生理条件下，反义化合物在反义寡核苷酸和靶核酸之间具有足够程度的互补性以诱导所需作用，同时对非靶核酸表现出最小或无作用。“严格杂交条件”或“严格条件”是指寡聚化合物将与其靶序列杂交、但与最小数目的其它序列杂交的条件。
“受试者”意指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“靶”是指需要调节的蛋白。
“靶基因”是指编码靶的基因。
“靶向”意指将与靶核酸特异性杂交并诱导所需作用的反义化合物的设计和选择的过程。
“靶核酸”、“靶RNA”、“靶RNA转录物”和“核酸靶”均意指能够被反义化合物靶向的核酸。
“靶区域”意指一种或多种反义化合物所靶向的靶核酸的一部分。
“靶区段”意指反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位点”是指靶区段的5’-最末端核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的3’-最末端核苷酸。
“治疗有效量”意指给个体提供治疗益处的药剂的量。
“治疗”是指给动物施用药物组合物，以实现动物疾病、病症或病状的改变或改善。在某些实施方案中，可以给动物施用一种或多种药物组合物。
“未修饰的”核碱基意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。
“未修饰的核苷酸”意指由天然存在的核碱基、糖部分和核苷间键合构成的核苷酸。在某些实施方案中，未修饰的核苷酸是RNA核苷酸(即，β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即，β-D-脱氧核糖核苷)。
某些实施方案
某些实施方案提供了用于抑制补体因子B(CFB)表达的方法、化合物和组合物。
某些实施方案提供了靶向CFB核酸的反义化合物。在某些实施方案中，CFB核酸具有以下所示的序列：GENBANK登录号NM_001710.5(并入本文为SEQ ID NO：1)、从核苷酸31852000至31861000截短的GENBANK登录号NT_007592.15(并入本文为SEQ ID NO：2)、从核苷酸536000至545000截短的GENBANK登录号NW_001116486.1(并入本文为SEQ ID NO：3)、GENBANK登录号XM_001113553.2(并入本文为SEQ ID NO：4)或GENBANK登录号NM_008198.2(并入本文为SEQ ID NO：5)。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少9个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少10个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少11个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的任何一个的核碱基序列的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由SEQID NO：6-808的任何一个的核碱基序列组成。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631内互补的10至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ IDNO：1至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：1至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861或7846-7862内互补的10至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：2至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的一个区域的此类化合物或寡核苷酸具有与所述区域的等长核碱基部分互补的连续核碱基部分。例如，所述部分可以是与本文所述区域的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。在某些实施方案中，此类化合物或寡核苷酸靶向以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域：30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的一个区域的此类化合物或寡核苷酸具有与所述区域的等长核碱基部分互补的连续核碱基部分。例如，所述部分可以是与本文所述区域的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。在某些实施方案中，此类化合物或寡核苷酸靶向以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域：1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的3’UTR。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸具有与具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的以下区域内：核碱基2457-2631、2457-2472、2457-2474、2457-2476、2457-2566、2457-2570、2457-2571、2457-2572、2457-2573、2457-2574、2457-2575、2457-2576、2457-2577、2457-2578、2457-2579、2457-2580、2457-2581、2457-2582、2457-2583、2457-2584、2457-2585、2457-2586、2457-2587、2457-2588、2457-2589、2457-2590、2457-2591、2457-2592、2457-2593、2457-2594、2457-2595、2457-2596、2457-2597、2457-2598、2457-2599、2457-2600、2457-2601、2457-2602、2457-2603、2457-2604、2457-2605、2457-2606、2457-2607、2457-2608、2457-2609、2457-2610、2457-2611、2457-2612、2457-2613、2457-2614、2457-2615、2457-2616、2457-2617、2457-2618、2457-2619、2457-2620、2457-2621、2457-2622、2457-2623、2457-2624、2457-2625、2457-2626、2457-2627、2457-2628、2457-2629、2457-2630、2457-2631、2459-2474、2459-2476、2459-2566、2459-2570、2459-2571、2459-2572、2459-2573、2459-2574、2459-2575、2459-2576、2459-2577、2459-2578、2459-2579、2459-2580、2459-2581、2459-2582、2459-2583、2459-2584、2459-2585、2459-2586、2459-2587、2459-2588、2459-2589、2459-2590、2459-2591、2459-2592、2459-2593、2459-2594、2459-2595、2459-2596、2459-2597、2459-2598、2459-2599、2459-2600、2459-2601、2459-2602、2459-2603、2459-2604、2459-2605、2459-2606、2459-2607、2459-2608、2459-2609、2459-2610、2459-2611、2459-2612、2459-2613、2459-2614、2459-2615、2459-2616、2459-2617、2459-2618、2459-2619、2459-2620、2459-2621、2459-2622、2459-2623、2459-2624、2459-2625、2459-2626、2459-2627、2459-2628、2459-2629、2459-2630、2459-2631、2461-2476、2461-2566、2461-2570、2461-2571、2461-2572、2461-2573、2461-2574、2461-2575、2461-2576、2461-2577、2461-2578、2461-2579、2461-2580、2461-2581、2461-2582、2461-2583、2461-2584、2461-2585、2461-2586、2461-2587、2461-2588、2461-2589、2461-2590、2461-2591、2461-2592、2461-2593、2461-2594、2461-2595、2461-2596、2461-2597、2461-2598、2461-2599、2461-2600、2461-2601、2461-2602、2461-2603、2461-2604、2461-2605、2461-2606、2461-2607、2461-2608、2461-2609、2461-2610、2461-2611、2461-2612、2461-2613、2461-2614、2461-2615、2461-2616、2461-2617、2461-2618、2461-2619、2461-2620、2461-2621、2461-2622、2461-2623、2461-2624、2461-2625、2461-2626、2461-2627、2461-2628、2461-2629、2461-2630、2461-2631、2551-2566、2551-2570、2551-2571、2551-2572、2551-2573、2551-2574、2551-2575、2551-2576、2551-2577、2551-2578、2551-2579、2551-2580、2551-2581、2551-2582、2551-2583、2551-2584、2551-2585、2551-2586、2551-2587、2551-2588、2551-2589、2551-2590、2551-2591、2551-2592、2551-2593、2551-2594、2551-2595、2551-2596、2551-2597、2551-2598、2551-2599、2551-2600、2551-2601、2551-2602、2551-2603、2551-2604、2551-2605、2551-2606、2551-2607、2551-2608、2551-2609、2551-2610、2551-2611、2551-2612、2551-2613、2551-2614、2551-2615、2551-2616、2551-2617、2551-2618、2551-2619、2551-2620、2551-2621、2551-2622、2551-2623、2551-2624、2551-2625、2551-2626、2551-2627、2551-2628、2551-2629、2551-2630、2551-2631、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2553-2573、2553-2574、2553-2575、2553-2576、2553-2577、2553-2578、2553-2579、2553-2580、2553-2581、2553-2582、2553-2583、2553-2584、2553-2585、2553-2586、2553-2587、2553-2588、2553-2589、2553-2590、2553-2591、2553-2592、2553-2593、2553-2594、2553-2595、2553-2596、2553-2597、2553-2598、2553-2599、2553-2600、2553-2601、2553-2602、2553-2603、2553-2604、2553-2605、2553-2606、2553-2607、2553-2608、2553-2609、2553-2610、2553-2611、2553-2612、2553-2613、2553-2614、2553-2615、2553-2616、2553-2617、2553-2618、2553-2619、2553-2620、2553-2621、2553-2622、2553-2623、2553-2624、2553-2625、2553-2626、2553-2627、2553-2628、2553-2629、2553-2630、2553-2631、2554-2573、2554-2574、2554-2575、2554-2576、2554-2577、2554-2578、2554-2579、2554-2580、2554-2581、2554-2582、2554-2583、2554-2584、2554-2585、2554-2586、2554-2587、2554-2588、2554-2589、2554-2590、2554-2591、2554-2592、2554-2593、2554-2594、2554-2595、2554-2596、2554-2597、2554-2598、2554-2599、2554-2600、2554-2601、2554-2602、2554-2603、2554-2604、2554-2605、2554-2606、2554-2607、2554-2608、2554-2609、2554-2610、2554-2611、2554-2612、2554-2613、2554-2614、2554-2615、2554-2616、2554-2617、2554-2618、2554-2619、2554-2620、2554-2621、2554-2622、2554-2623、2554-2624、2554-2625、2554-2626、2554-2627、2554-2628、2554-2629、2554-2630、2554-2631、2555-2572、2555-2573、2555-2574、2555-2575、2555-2576、2555-2577、2555-2578、2555-2579、2555-2580、2555-2581、2555-2582、2555-2583、2555-2584、2555-2585、2555-2586、2555-2587、2555-2588、2555-2589、2555-2590、2555-2591、2555-2592、2555-2593、2555-2594、2555-2595、2555-2596、2555-2597、2555-2598、2555-2599、2555-2600、2555-2601、2555-2602、2555-2603、2555-2604、2555-2605、2555-2606、2555-2607、2555-2608、2555-2609、2555-2610、2555-2611、2555-2612、2555-2613、2555-2614、2555-2615、2555-2616、2555-2617、2555-2618、2555-2619、2555-2620、2555-2621、2555-2622、2555-2623、2555-2624、2555-2625、2555-2626、2555-2627、2555-2628、2555-2629、2555-2630、2555-2631、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2556-2576、2556-2577、2556-2578、2556-2579、2556-2580、2556-2581、2556-2582、2556-2583、2556-2584、2556-2585、2556-2586、2556-2587、2556-2588、2556-2589、2556-2590、2556-2591、2556-2592、2556-2593、2556-2594、2556-2595、2556-2596、2556-2597、2556-2598、2556-2599、2556-2600、2556-2601、2556-2602、2556-2603、2556-2604、2556-2605、2556-2606、2556-2607、2556-2608、2556-2609、2556-2610、2556-2611、2556-2612、2556-2613、2556-2614、2556-2615、2556-2616、2556-2617、2556-2618、2556-2619、2556-2620、2556-2621、2556-2622、2556-2623、2556-2624、2556-2625、2556-2626、2556-2627、2556-2628、2556-2629、2556-2630、2556-2631、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2557-2577、2557-2578、2557-2579、2557-2580、2557-2581、2557-2582、2557-2583、2557-2584、2557-2585、2557-2586、2557-2587、2557-2588、2557-2589、2557-2590、2557-2591、2557-2592、2557-2593、2557-2594、2557-2595、2557-2596、2557-2597、2557-2598、2557-2599、2557-2600、2557-2601、2557-2602、2557-2603、2557-2604、2557-2605、2557-2606、2557-2607、2557-2608、2557-2609、2557-2610、2557-2611、2557-2612、2557-2613、2557-2614、2557-2615、2557-2616、2557-2617、2557-2618、2557-2619、2557-2620、2557-2621、2557-2622、2557-2623、2557-2624、2557-2625、2557-2626、2557-2627、2557-2628、2557-2629、2557-2630、2557-2631、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2558-2578、2558-2579、2558-2580、2558-2581、2558-2582、2558-2583、2558-2584、2558-2585、2558-2586、2558-2587、2558-2588、2558-2589、2558-2590、2558-2591、2558-2592、2558-2593、2558-2594、2558-2595、2558-2596、2558-2597、2558-2598、2558-2599、2558-2600、2558-2601、2558-2602、2558-2603、2558-2604、2558-2605、2558-2606、2558-2607、2558-2608、2558-2609、2558-2610、2558-2611、2558-2612、2558-2613、2558-2614、2558-2615、2558-2616、2558-2617、2558-2618、2558-2619、2558-2620、2558-2621、2558-2622、2558-2623、2558-2624、2558-2625、2558-2626、2558-2627、2558-2628、2558-2629、2558-2630、2558-2631、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2559-2579、2559-2580、2559-2581、2559-2582、2559-2583、2559-2584、2559-2585、2559-2586、2559-2587、2559-2588、2559-2589、2559-2590、2559-2591、2559-2592、2559-2593、2559-2594、2559-2595、2559-2596、2559-2597、2559-2598、2559-2599、2559-2600、2559-2601、2559-2602、2559-2603、2559-2604、2559-2605、2559-2606、2559-2607、2559-2608、2559-2609、2559-2610、2559-2611、2559-2612、2559-2613、2559-2614、2559-2615、2559-2616、2559-2617、2559-2618、2559-2619、2559-2620、2559-2621、2559-2622、2559-2623、2559-2624、2559-2625、2559-2626、2559-2627、2559-2628、2559-2629、2559-2630、2559-2631、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2560-2580、2560-2581、2560-2582、2560-2583、2560-2584、2560-2585、2560-2586、2560-2587、2560-2588、2560-2589、2560-2590、2560-2591、2560-2592、2560-2593、2560-2594、2560-2595、2560-2596、2560-2597、2560-2598、2560-2599、2560-2600、2560-2601、2560-2602、2560-2603、2560-2604、2560-2605、2560-2606、2560-2607、2560-2608、2560-2609、2560-2610、2560-2611、2560-2612、2560-2613、2560-2614、2560-2615、2560-2616、2560-2617、2560-2618、2560-2619、2560-2620、2560-2621、2560-2622、2560-2623、2560-2624、2560-2625、2560-2626、2560-2627、2560-2628、2560-2629、2560-2630、2560-2631、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2561-2581、2561-2582、2561-2583、2561-2584、2561-2585、2561-2586、2561-2587、2561-2588、2561-2589、2561-2590、2561-2591、2561-2592、2561-2593、2561-2594、2561-2595、2561-2596、2561-2597、2561-2598、2561-2599、2561-2600、2561-2601、2561-2602、2561-2603、2561-2604、2561-2605、2561-2606、2561-2607、2561-2608、2561-2609、2561-2610、2561-2611、2561-2612、2561-2613、2561-2614、2561-2615、2561-2616、2561-2617、2561-2618、2561-2619、2561-2620、2561-2621、2561-2622、2561-2623、2561-2624、2561-2625、2561-2626、2561-2627、2561-2628、2561-2629、2561-2630、2561-2631、2562-2577、2562-2578、2562-2579、2562-2580、2562-2581、2562-2582、2562-2583、2562-2584、2562-2585、2562-2586、2562-2587、2562-2588、2562-2589、2562-2590、2562-2591、2562-2592、2562-2593、2562-2594、2562-2595、2562-2596、2562-2597、2562-2598、2562-2599、2562-2600、2562-2601、2562-2602、2562-2603、2562-2604、2562-2605、2562-2606、2562-2607、2562-2608、2562-2609、2562-2610、2562-2611、2562-2612、2562-2613、2562-2614、2562-2615、2562-2616、2562-2617、2562-2618、2562-2619、2562-2620、2562-2621、2562-2622、2562-2623、2562-2624、2562-2625、2562-2626、2562-2627、2562-2628、2562-2629、2562-2630、2562-2631、2563-2580、2563-2581、2563-2582、2563-2583、2563-2584、2563-2585、2563-2586、2563-2587、2563-2588、2563-2589、2563-2590、2563-2591、2563-2592、2563-2593、2563-2594、2563-2595、2563-2596、2563-2597、2563-2598、2563-2599、2563-2600、2563-2601、2563-2602、2563-2603、2563-2604、2563-2605、2563-2606、2563-2607、2563-2608、2563-2609、2563-2610、2563-2611、2563-2612、2563-2613、2563-2614、2563-2615、2563-2616、2563-2617、2563-2618、2563-2619、2563-2620、2563-2621、2563-2622、2563-2623、2563-2624、2563-2625、2563-2626、2563-2627、2563-2628、2563-2629、2563-2630、2563-2631、2564-2581、2564-2582、2564-2583、2564-2584、2564-2585、2564-2586、2564-2587、2564-2588、2564-2589、2564-2590、2564-2591、2564-2592、2564-2593、2564-2594、2564-2595、2564-2596、2564-2597、2564-2598、2564-2599、2564-2600、2564-2601、2564-2602、2564-2603、2564-2604、2564-2605、2564-2606、2564-2607、2564-2608、2564-2609、2564-2610、2564-2611、2564-2612、2564-2613、2564-2614、2564-2615、2564-2616、2564-2617、2564-2618、2564-2619、2564-2620、2564-2621、2564-2622、2564-2623、2564-2624、2564-2625、2564-2626、2564-2627、2564-2628、2564-2629、2564-2630、2564-2631、2565-2584、2565-2585、2565-2586、2565-2587、2565-2588、2565-2589、2565-2590、2565-2591、2565-2592、2565-2593、2565-2594、2565-2595、2565-2596、2565-2597、2565-2598、2565-2599、2565-2600、2565-2601、2565-2602、2565-2603、2565-2604、2565-2605、2565-2606、2565-2607、2565-2608、2565-2609、2565-2610、2565-2611、2565-2612、2565-2613、2565-2614、2565-2615、2565-2616、2565-2617、2565-2618、2565-2619、2565-2620、2565-2621、2565-2622、2565-2623、2565-2624、2565-2625、2565-2626、2565-2627、2565-2628、2565-2629、2565-2630、2565-2631、2566-2583、2566-2584、2566-2585、2566-2586、2566-2587、2566-2588、2566-2589、2566-2590、2566-2591、2566-2592、2566-2593、2566-2594、2566-2595、2566-2596、2566-2597、2566-2598、2566-2599、2566-2600、2566-2601、2566-2602、2566-2603、2566-2604、2566-2605、2566-2606、2566-2607、2566-2608、2566-2609、2566-2610、2566-2611、2566-2612、2566-2613、2566-2614、2566-2615、2566-2616、2566-2617、2566-2618、2566-2619、2566-2620、2566-2621、2566-2622、2566-2623、2566-2624、2566-2625、2566-2626、2566-2627、2566-2628、2566-2629、2566-2630、2566-2631、2567-2584、2567-2585、2567-2586、2567-2587、2567-2588、2567-2589、2567-2590、2567-2591、2567-2592、2567-2593、2567-2594、2567-2595、2567-2596、2567-2597、2567-2598、2567-2599、2567-2600、2567-2601、2567-2602、2567-2603、2567-2604、2567-2605、2567-2606、2567-2607、2567-2608、2567-2609、2567-2610、2567-2611、2567-2612、2567-2613、2567-2614、2567-2615、2567-2616、2567-2617、2567-2618、2567-2619、2567-2620、2567-2621、2567-2622、2567-2623、2567-2624、2567-2625、2567-2626、2567-2627、2567-2628、2567-2629、2567-2630、2567-2631、2568-2585、2568-2586、2568-2587、2568-2588、2568-2589、2568-2590、2568-2591、2568-2592、2568-2593、2568-2594、2568-2595、2568-2596、2568-2597、2568-2598、2568-2599、2568-2600、2568-2601、2568-2602、2568-2603、2568-2604、2568-2605、2568-2606、2568-2607、2568-2608、2568-2609、2568-2610、2568-2611、2568-2612、2568-2613、2568-2614、2568-2615、2568-2616、2568-2617、2568-2618、2568-2619、2568-2620、2568-2621、2568-2622、2568-2623、2568-2624、2568-2625、2568-2626、2568-2627、2568-2628、2568-2629、2568-2630、2568-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2571-2588、2571-2589、2571-2590、2571-2591、2571-2592、2571-2593、2571-2594、2571-2595、2571-2596、2571-2597、2571-2598、2571-2599、2571-2600、2571-2601、2571-2602、2571-2603、2571-2604、2571-2605、2571-2606、2571-2607、2571-2608、2571-2609、2571-2610、2571-2611、2571-2612、2571-2613、2571-2614、2571-2615、2571-2616、2571-2617、2571-2618、2571-2619、2571-2620、2571-2621、2571-2622、2571-2623、2571-2624、2571-2625、2571-2626、2571-2627、2571-2628、2571-2629、2571-2630、2571-2631、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2572-2592、2572-2593、2572-2594、2572-2595、2572-2596、2572-2597、2572-2598、2572-2599、2572-2600、2572-2601、2572-2602、2572-2603、2572-2604、2572-2605、2572-2606、2572-2607、2572-2608、2572-2609、2572-2610、2572-2611、2572-2612、2572-2613、2572-2614、2572-2615、2572-2616、2572-2617、2572-2618、2572-2619、2572-2620、2572-2621、2572-2622、2572-2623、2572-2624、2572-2625、2572-2626、2572-2627、2572-2628、2572-2629、2572-2630、2572-2631、2573-2590、2573-2591、2573-2592、2573-2593、2573-2594、2573-2595、2573-2596、2573-2597、2573-2598、2573-2599、2573-2600、2573-2601、2573-2602、2573-2603、2573-2604、2573-2605、2573-2606、2573-2607、2573-2608、2573-2609、2573-2610、2573-2611、2573-2612、2573-2613、2573-2614、2573-2615、2573-2616、2573-2617、2573-2618、2573-2619、2573-2620、2573-2621、2573-2622、2573-2623、2573-2624、2573-2625、2573-2626、2573-2627、2573-2628、2573-2629、2573-2630、2573-2631、2574-2591、2574-2592、2574-2593、2574-2594、2574-2595、2574-2596、2574-2597、2574-2598、2574-2599、2574-2600、2574-2601、2574-2602、2574-2603、2574-2604、2574-2605、2574-2606、2574-2607、2574-2608、2574-2609、2574-2610、2574-2611、2574-2612、2574-2613、2574-2614、2574-2615、2574-2616、2574-2617、2574-2618、2574-2619、2574-2620、2574-2621、2574-2622、2574-2623、2574-2624、2574-2625、2574-2626、2574-2627、2574-2628、2574-2629、2574-2630、2574-2631、2575-2592、2575-2593、2575-2594、2575-2595、2575-2596、2575-2597、2575-2598、2575-2599、2575-2600、2575-2601、2575-2602、2575-2603、2575-2604、2575-2605、2575-2606、2575-2607、2575-2608、2575-2609、2575-2610、2575-2611、2575-2612、2575-2613、2575-2614、2575-2615、2575-2616、2575-2617、2575-2618、2575-2619、2575-2620、2575-2621、2575-2622、2575-2623、2575-2624、2575-2625、2575-2626、2575-2627、2575-2628、2575-2629、2575-2630、2575-2631、2576-2593、2576-2594、2576-2595、2576-2596、2576-2597、2576-2598、2576-2599、2576-2600、2576-2601、2576-2602、2576-2603、2576-2604、2576-2605、2576-2606、2576-2607、2576-2608、2576-2609、2576-2610、2576-2611、2576-2612、2576-2613、2576-2614、2576-2615、2576-2616、2576-2617、2576-2618、2576-2619、2576-2620、2576-2621、2576-2622、2576-2623、2576-2624、2576-2625、2576-2626、2576-2627、2576-2628、2576-2629、2576-2630、2576-2631、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2577-2597、2577-2598、2577-2599、2577-2600、2577-2601、2577-2602、2577-2603、2577-2604、2577-2605、2577-2606、2577-2607、2577-2608、2577-2609、2577-2610、2577-2611、2577-2612、2577-2613、2577-2614、2577-2615、2577-2616、2577-2617、2577-2618、2577-2619、2577-2620、2577-2621、2577-2622、2577-2623、2577-2624、2577-2625、2577-2626、2577-2627、2577-2628、2577-2629、2577-2630、2577-2631、2578-2597、2578-2598、2578-2599、2578-2600、2578-2601、2578-2602、2578-2603、2578-2604、2578-2605、2578-2606、2578-2607、2578-2608、2578-2609、2578-2610、2578-2611、2578-2612、2578-2613、2578-2614、2578-2615、2578-2616、2578-2617、2578-2618、2578-2619、2578-2620、2578-2621、2578-2622、2578-2623、2578-2624、2578-2625、2578-2626、2578-2627、2578-2628、2578-2629、2578-2630、2578-2631、2579-2598、2579-2599、2579-2600、2579-2601、2579-2602、2579-2603、2579-2604、2579-2605、2579-2606、2579-2607、2579-2608、2579-2609、2579-2610、2579-2611、2579-2612、2579-2613、2579-2614、2579-2615、2579-2616、2579-2617、2579-2618、2579-2619、2579-2620、2579-2621、2579-2622、2579-2623、2579-2624、2579-2625、2579-2626、2579-2627、2579-2628、2579-2629、2579-2630、2579-2631、2580-2598、2580-2599、2580-2600、2580-2601、2580-2602、2580-2603、2580-2604、2580-2605、2580-2606、2580-2607、2580-2608、2580-2609、2580-2610、2580-2611、2580-2612、2580-2613、2580-2614、2580-2615、2580-2616、2580-2617、2580-2618、2580-2619、2580-2620、2580-2621、2580-2622、2580-2623、2580-2624、2580-2625、2580-2626、2580-2627、2580-2628、2580-2629、2580-2630、2580-2631、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2581-2601、2581-2602、2581-2603、2581-2604、2581-2605、2581-2606、2581-2607、2581-2608、2581-2609、2581-2610、2581-2611、2581-2612、2581-2613、2581-2614、2581-2615、2581-2616、2581-2617、2581-2618、2581-2619、2581-2620、2581-2621、2581-2622、2581-2623、2581-2624、2581-2625、2581-2626、2581-2627、2581-2628、2581-2629、2581-2630、2581-2631、2582-2600、2582-2601、2582-2602、2582-2603、2582-2604、2582-2605、2582-2606、2582-2607、2582-2608、2582-2609、2582-2610、2582-2611、2582-2612、2582-2613、2582-2614、2582-2615、2582-2616、2582-2617、2582-2618、2582-2619、2582-2620、2582-2621、2582-2622、2582-2623、2582-2624、2582-2625、2582-2626、2582-2627、2582-2628、2582-2629、2582-2630、2582-2631、2583-2601、2583-2602、2583-2603、2583-2604、2583-2605、2583-2606、2583-2607、2583-2608、2583-2609、2583-2610、2583-2611、2583-2612、2583-2613、2583-2614、2583-2615、2583-2616、2583-2617、2583-2618、2583-2619、2583-2620、2583-2621、2583-2622、2583-2623、2583-2624、2583-2625、2583-2626、2583-2627、2583-2628、2583-2629、2583-2630、2583-2631、2585-2603、2585-2604、2585-2605、2585-2606、2585-2607、2585-2608、2585-2609、2585-2610、2585-2611、2585-2612、2585-2613、2585-2614、2585-2615、2585-2616、2585-2617、2585-2618、2585-2619、2585-2620、2585-2621、2585-2622、2585-2623、2585-2624、2585-2625、2585-2626、2585-2627、2585-2628、2585-2629、2585-2630、2585-2631、2586-2604、2586-2605、2586-2606、2586-2607、2586-2608、2586-2609、2586-2610、2586-2611、2586-2612、2586-2613、2586-2614、2586-2615、2586-2616、2586-2617、2586-2618、2586-2619、2586-2620、2586-2621、2586-2622、2586-2623、2586-2624、2586-2625、2586-2626、2586-2627、2586-2628、2586-2629、2586-2630、2586-2631、2587-2605、2587-2606、2587-2607、2587-2608、2587-2609、2587-2610、2587-2611、2587-2612、2587-2613、2587-2614、2587-2615、2587-2616、2587-2617、2587-2618、2587-2619、2587-2620、2587-2621、2587-2622、2587-2623、2587-2624、2587-2625、2587-2626、2587-2627、2587-2628、2587-2629、2587-2630、2587-2631、2588-2606、2588-2607、2588-2608、2588-2609、2588-2610、2588-2611、2588-2612、2588-2613、2588-2614、2588-2615、2588-2616、2588-2617、2588-2618、2588-2619、2588-2620、2588-2621、2588-2622、2588-2623、2588-2624、2588-2625、2588-2626、2588-2627、2588-2628、2588-2629、2588-2630、2588-2631、2589-2607、2589-2608、2589-2609、2589-2610、2589-2611、2589-2612、2589-2613、2589-2614、2589-2615、2589-2616、2589-2617、2589-2618、2589-2619、2589-2620、2589-2621、2589-2622、2589-2623、2589-2624、2589-2625、2589-2626、2589-2627、2589-2628、2589-2629、2589-2630、2589-2631、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2610、2590-2611、2590-2612、2590-2613、2590-2614、2590-2615、2590-2616、2590-2617、2590-2618、2590-2619、2590-2620、2590-2621、2590-2622、2590-2623、2590-2624、2590-2625、2590-2626、2590-2627、2590-2628、2590-2629、2590-2630、2590-2631、2591-2610、2591-2611、2591-2612、2591-2613、2591-2614、2591-2615、2591-2616、2591-2617、2591-2618、2591-2619、2591-2620、2591-2621、2591-2622、2591-2623、2591-2624、2591-2625、2591-2626、2591-2627、2591-2628、2591-2629、2591-2630、2591-2631、2592-2611、2592-2612、2592-2613、2592-2614、2592-2615、2592-2616、2592-2617、2592-2618、2592-2619、2592-2620、2592-2621、2592-2622、2592-2623、2592-2624、2592-2625、2592-2626、2592-2627、2592-2628、2592-2629、2592-2630、2592-2631、2593-2608、2593-2612、2593-2613、2593-2614、2593-2615、2593-2616、2593-2617、2593-2618、2593-2619、2593-2620、2593-2621、2593-2622、2593-2623、2593-2624、2593-2625、2593-2626、2593-2627、2593-2628、2593-2629、2593-2630、2593-2631、2594-2612、2594-2613、2594-2614、2594-2615、2594-2616、2594-2617、2594-2618、2594-2619、2594-2620、2594-2621、2594-2622、2594-2623、2594-2624、2594-2625、2594-2626、2594-2627、2594-2628、2594-2629、2594-2630、2594-2631、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2595-2615、2595-2616、2595-2617、2595-2618、2595-2619、2595-2620、2595-2621、2595-2622、2595-2623、2595-2624、2595-2625、2595-2626、2595-2627、2595-2628、2595-2629、2595-2630、2595-2631、2596-2614、2596-2615、2596-2616、2596-2617、2596-2618、2596-2619、2596-2620、2596-2621、2596-2622、2596-2623、2596-2624、2596-2625、2596-2626、2596-2627、2596-2628、2596-2629、2596-2630、2596-2631、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2597-2617、2597-2618、2597-2619、2597-2620、2597-2621、2597-2622、2597-2623、2597-2624、2597-2625、2597-2626、2597-2627、2597-2628、2597-2629、2597-2630、2597-2631、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2598-2618、2598-2619、2598-2620、2598-2621、2598-2622、2598-2623、2598-2624、2598-2625、2598-2626、2598-2627、2598-2628、2598-2629、2598-2630、2598-2631、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2599-2619、2599-2620、2599-2621、2599-2622、2599-2623、2599-2624、2599-2625、2599-2626、2599-2627、2599-2628、2599-2629、2599-2630、2599-2631、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2600-2620、2600-2621、2600-2622、2600-2623、2600-2624、2600-2625、2600-2626、2600-2627、2600-2628、2600-2629、2600-2630、2600-2631、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2601-2621、2601-2622、2601-2623、2601-2624、2601-2625、2601-2626、2601-2627、2601-2628、2601-2629、2601-2630、2601-2631、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2602-2622、2602-2623、2602-2624、2602-2625、2602-2626、2602-2627、2602-2628、2602-2629、2602-2630、2602-2631、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2603-2623、2603-2624、2603-2625、2603-2626、2603-2627、2603-2628、2603-2629、2603-2630、2603-2631、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2604-2624、2604-2625、2604-2626、2604-2627、2604-2628、2604-2629、2604-2630、2604-2631、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2605-2625、2605-2626、2605-2627、2605-2628、2605-2629、2605-2630、2605-2631、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2606-2626、2606-2627、2606-2628、2606-2629、2606-2630、2606-2631、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2607-2627、2607-2628、2607-2629、2607-2630、2607-2631、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2608-2628、2608-2629、2608-2630、2608-2631、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2609-2629、2609-2630、2609-2631、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2610-2630、2610-2631、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2611-2631、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向前述核碱基区域内的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少50％抑制：30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少50％抑制：1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少60％抑制：48-63、150-169、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、158-173、158-177、600-619、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1153-1172、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1749-1768、1763-1782、1763-1782、1912-1931、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2197-2212、2197-2216、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2238-2257、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2550-2569、2551-2566、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2570-2589、2571-2588、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2606、2588-2607、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2591-2607、2591-2609、2591-2610、2592-2608、2592-2609、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2630、2615-2631、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少60％抑制：1685-1704、1686-1705、1769-1784、1871-1890、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1879-1894、1879-1898、2808-2827、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3837-3856、4151-4166、5890-5909、5904-5923、5904-5923、6406-6425、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6985-7000、6985-7004、7122-7141、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7696-7711、7696-7715、7786-7801、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7805-7824、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7841、7823-7842、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7844、7826-7845、7827-7843、7827-7844、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少70％抑制：48-63、150-169、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、158-173、158-177、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2197-2212、2197-2216、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2461-2476、2461-2480、2550-2569、2551-2566、2552-2571、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2570-2589、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2600、2582-2598、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2605、2587-2606、2588-2604、2588-2606、2588-2607、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2609、2591-2607、2591-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少70％抑制：1685-1704、1686-1705、1769-1784、1871-1890、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1879-1894、1879-1898、3819-3838、3825-3844、3831-3850、4151-4166、5890-5909、5904-5923、5904-5923、6406-6425、6983-6998、6983-7002、6985-7000、6985-7004、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7696-7711、7696-7715、7786-7801、7787-7806、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7805-7824、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7827、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7835、7817-7833、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7840、7822-7841、7823-7839、7823-7841、7823-7842、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7844、7826-7842、7826-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少80％抑制：152-171、154-169、156-171、158-173、1135-1154、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1763-1782、1912-1931、2197-2212、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2457-2472、2459-2474、2461-2476、2551-2566、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2567-2584、2567-2586、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2592、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2600、2582-2601、2583-2602、2584-2603、2585-2604、2586-2605、2587-2606、2588-2607、2589-2608、2590-2606、2590-2607、2590-2609、2591-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2612、2594-2613、2595-2611、2595-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2619、2601-2620、2602-2618、2602-2621、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2627、2609-2624、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少80％抑制：1685-1704、1686-1705、1873-1892、1875-1890、1877-1892、1879-1894、3819-3838、4151-4166、5904-5923、6406-6425、6985-7000、7692-7707、7694-7709、7696-7711、7786-7801、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7802-7819、7802-7821、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7827、7811-7828、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7835、7817-7836、7818-7837、7819-7838、7820-7839、7821-7840、7822-7841、7823-7842、7824-7843、7825-7841、7825-7842、7825-7844、7826-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7847、7829-7848、7830-7846、7830-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7854、7836-7855、7837-7853、7837-7856、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7862、7844-7859、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少90％抑制：154-169、156-171、158-173、1135-1154、1171-1186、1173-1188、1763-1782、1912-1931、2223-2238、2227-2242、2459-2474、2461-2476、2554-2573、2555-2574、2560-2577、2561-2578、2561-2579、2562-2581、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2566-2583、2567-2584、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2570-2587、2576-2593、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2580-2599、2581-2600、2582-2601、2583-2602、2584-2603、2586-2605、2587-2605、2587-2606、2588-2607、2589-2608、2590-2607、2590-2609、2592-2611、2595-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2613、2598-2617、2599-2614、2599-2618、2600-2615、2600-2619、2601-2617、2601-2620、2602-2621、2603-2622、2604-2623、2605-2621、2605-2622、2605-2624、2606-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2625、2609-2628、2611-2627、2611-2630、2612-2628、2612-2631、2613-2629、2614-2629、2615-2630和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少90％抑制：1685-1704、1686-1705、1875-1890、1877-1892、1879-1894、3819-3838、5904-5923、6406-6425、7694-7709、7696-7711、7789-7808、7790-7809、7795-7812、7795-7813、7796-7813、7796-7814、7797-7814、7797-7816、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7801-7818、7802-7819、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7805-7822、7811-7828、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7815-7834、7818-7837、7819-7838、7821-7840、7822-7840、7822-7841、7825-7842、7832-7847、7832-7848、7832-7850、7833-7848、7833-7852、7834-7849、7834-7853、7835-7850、7836-7852、7836-7855、7837-7856、7838-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7856、7840-7857、7840-7859、7843-7858、7843-7860和7846-7862。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少50％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532632、532635、532638、532639、532686、532687、532688、532689、532690、532691、532692、532692、532693、532694、532695、532696、532697、532698、532699、532700、532701、532702、532703、532704、532705、532706、532707、532770、532775、532778、532780、532791、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588509、588510、588511、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588519、588520、588522、588523、588524、588525、588527、588528、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588566、588567、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588576、588577、588580、588581、588585、588586、588589、588590、588599、588603、588606、588608、588610、588614、588616、588628、588631、588632、588634、588636、588638、588640、588645、588646、588654、588656、588658、588660、588662、588664、588670、588672、588676、588682、588688、588696、588698、588807、588808、588809、588813、588814、588815、588819、588820、588822、588823、588838、588839、588840、588841、588842、588846、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588854、588855、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588864、588865、588866、588867、588868、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、598999、599000、599001、599002、599003、599004、599005、599006、599007、599008、599009、599010、599011、599012、599013、599014、599015、599018、599019、599023、599024、599025、599026、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599035、599058、599062、599063、599064、599065、599070、599071、599072、599073、599074、599076、599077、599078、599079、599080、599081、599082、599083、599084、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599092、599093、599094、599095、599096、599097、599098、599102、599119、599123、599124、599125、599126、599127、599128、599132、599133、599134、599135、599136、599137、599138、599139、599140、599141、599142、599143、599144、599145、599147、599148、599149、599150、599151、599152、599153、599154、599155、599156、599157、599158、599159、599178、599179、599180、599181、599182、599186、599187、599188、599189、599190、599191、599192、599193、599194、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599209、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599241、599247、599248、599249、599255、599256、599257、599258、599260、599261、599262、599263、599264、599265、599266、599267、599268、599269、599270、599271、599272、599273、599274、599275、599276、599277、599278、599279、599280、599297、599299、599306、599307、599308、599309、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599324、599325、599326、599327、599328、599329、599330、599338、599349、599353、599354、599355、599356、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599376、599378、599379、599382、599383、599384、599385、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599412、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599425、599426、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599444、599445、599446、599447、599448、599450、599454、599455、599456、599467、599468、599469、599471、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599509、599512、599515、599518、599531、599541、599541、599546、599547、599548、599549、599550、599552、599553、599554、599555、599557、599558、599561、599562、599563、599564、599565、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599581、599582、599584、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601321、601322、601323、601325、601327、601328、601329、601330、601332、601333、601334、601335、601336、601337、601338、601339、601341、601342、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601362、601367、601368、601369、601371、601372、601373、601374、601375、601377、601378、601380、601381、601382、601383、601384、601385、601386、601387和601388。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少50％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、30、33、36、37、84、85、86、87、88、89、90、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、198、203、206、208、219、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、468、472、473、475、478、479、488、492、494、495、498、499、500、502、503、509、510、511、512、513、514、515、517、518、522、523、524、525、529、530、531、534、535、537、540、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、563、564、565、569、570、572、573、577、588、589、590、591、592、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、623、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、700、704、705、706、707、708、709、711、712、713、714、715、716、717、718、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、758、759、760、761、762、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、813、833、834、841、846、849、850、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少60％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532635、532686、532687、532688、532689、532770、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588519、588522、588523、588524、588525、588527、588528、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588566、588567、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588576、588577、588636、588638、588640、588664、588676、588696、588698、588807、588808、588814、588815、588819、588820、588840、588842、588846、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588854、588855、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588864、588866、588867、588868、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、598999、599000、599001、599002、599003、599004、599005、599006、599007、599008、599009、599010、599011、599012、599013、599014、599015、599019、599024、599025、599026、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599035、599064、599065、599071、599072、599077、599078、599079、599080、599083、599084、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599092、599093、599094、599095、599096、599097、599125、599126、599127、599133、599134、599135、599136、599138、599139、599140、599141、599142、599148、599149、599150、599151、599152、599154、599155、599156、599157、599158、599159、599178、599179、599180、599181、599187、599188、599190、599192、599193、599194、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599209、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599247、599255、599256、599257、599263、599264、599265、599266、599270、599271、599272、599273、599274、599275、599276、599277、599278、599279、599280、599306、599307、599308、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599324、599325、599327、599328、599329、599330、599349、599353、599355、599356、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599376、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599412、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599425、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599444、599445、599446、599447、599448、599456、599467、599468、599471、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599512、599531、599547、599548、599549、599552、599553、599554、599555、599557、599558、599562、599563、599564、599565、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599582、599584、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601323、601327、601329、601332、601333、601333、601334、601335、601336、601338、601339、601341、601342、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601368、601369、601371、601372、601374、601375、601377、601378、601380、601381、601382、601383、601384、601385、601386、601387和601388。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少60％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、33、84、85、86、87、198、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、472、473、513、514、515、531、537、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、564、565、569、570、577、590、592、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、682、683、684、685、686、687、688、689、700、704、706、707、708、709、711、712、713、714、715、716、717、720、721、722、723、724、725、726、727、727、728、729、730、731、732、733、734、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、758、759、760、761、767、768、770、772、773、774、775、775、776、776、777、777、778、779、780、781、782、783、783、784、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、813、833、834、841、846、849和850。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少70％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532686、532687、532688、532770、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588524、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588577、588636、588638、588640、588696、588698、588807、588814、588815、588819、588842、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588866、588867、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、599000、599001、599003、599004、599005、599008、599009、599010、599011、599014、599015、599024、599025、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599072、599077、599080、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599093、599094、599095、599096、599097、599125、599126、599134、599138、599139、599148、599149、599150、599151、599152、599154、599155、599156、599157、599158、599187、599188、599193、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599266、599272、599272、599273、599274、599275、599277、599278、599279、599280、599280、599306、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599325、599327、599328、599329、599330、599355、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599445、599446、599447、599448、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599512、599547、599548、599552、599553、599554、599555、599558、599562、599563、599564、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599582、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601332、601335、601341、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601371、601372、601380、601382、601383、601384、601385、601386和601387。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少70％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、84、85、86、198、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、402、403、404、405、407、408、410、411、412、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、464、465、472、473、513、514、515、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、564、565、569、592、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、645、646、647、648、649、650、653、654、655、656、659、660、662、663、664、665、666、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、677、678、679、680、682、683、684、686、687、688、689、706、708、709、711、712、713、714、715、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、767、768、773、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、793、794、795、797、798、799、813、833、834、841、846、849、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少80％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：532686、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588517、588518、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588571、588638、588640、588696、588698、588807、588814、588849、588850、588851、588853、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588866、588867、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、599001、599024、599025、599033、599086、599087、599088、599089、599093、599094、599095、599096、599134、599139、599148、599149、599151、599154、599155、599156、599158、599188、599195、599196、599198、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599212、599213、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599272、599273、599275、599277、599278、599279、599280、599311、599313、599314、599316、599317、599318、599320、599321、599322、599323、599327、599328、599329、599330、599355、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599371、599372、599373、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599397、599398、599399、599400、599401、599403、599404、599405、599407、599408、599409、599410、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599445、599446、599447、599448、599474、599476、599477、599479、599481、599482、599483、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599547、599552、599553、599554、599558、599563、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599581、599582、599585、599587、599588、599590、599591、599592、599593、599594、601332、601344、601345、601382、601383和601385。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少80％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：84、237、238、239、317、395、397、411、412、413、414、415、417、418、419、420、421、422、423、425、426、427、429、430、431、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、547、550、551、552、553、554、555、556、557、564、595、599、600、601、602、603、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、646、655、660、662、663、666、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、682、684、686、687、688、689、706、708、709、711、712、713、714、715、720、722、723、724、725、726、727、729、730、731、732、733、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、768、775、776、778、781、782、783、784、785、787、788、789、790、791、792、793、794、799、813、833、834、841、849、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少90％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：532686、532811、532917、588536、588537、588538、588539、588544、588545、588546、588548、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588564、588638、588640、588696、588698、588849、588850、588851、588860、588866、588867、588872、588873、588874、588876、588877、588878、588879、588881、588883、599149、599188、599203、599206、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599235、599236、599279、599280、599314、599321、599362、599378、599390、599391、599398、599399、599404、599413、599414、599416、599419、599420、599422、599435、599437、599438、599441、599483、599494、599508、599552、599553、599554、599568、599570、599577、599581、599591、599592和599593。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少90％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：84、238、239、317、412、413、420、421、426、434、436、437、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、551、553、555、556、599、600、601、602、610、616、617、618、662、666、670、676、677、678、688、689、713、723、729、730、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、755、756、768、783、793、833和867。
在某些实施方案中，化合物包含由10至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，所述10至30个连接的核苷在SEQ ID NO：1的核苷酸2193-2212、2195-2210、2457-2476、2571-2590、2584-2603、2588-2607、2592-2611、2594-2613、2597-2616、2600-2619或2596-2611内互补。
在某些实施方案中，化合物包含由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个。
在某些实施方案中，化合物包含具有由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个组成的核碱基序列的修饰的寡核苷酸。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的核苷间键合、至少一个修饰的糖和/或至少一个修饰的核碱基。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的糖。在某些实施方案中，至少一个修饰的糖包含2’-O-甲氧基乙基。在某些实施方案中，至少一个修饰的糖是双环糖，例如4’-CH(CH3)-O-2’基团、4’-CH2-O-2’基团或4’-(CH2)2-O-2’基团。
在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键合，例如硫代磷酸酯核苷间键合。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的核碱基，例如5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含：
由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。在某些实施方案中，寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549或598所示的序列。
在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453或455所示序列的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的20个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453或455所示序列组成，其中所述寡核苷酸包含：
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包括ISIS 588540。在某些实施方案中，化合物由ISIS588540组成。在某些实施方案中，ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列由SEQ ID NO：549所示序列组成，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中每个侧翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：598所示序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中所述5’侧翼区段包含沿5’至3’方向的2’-O-甲氧基乙基糖、2’-O-甲氧基乙基糖和cEt糖；其中所述3’侧翼区段包含沿5’至3’方向的cEt糖、cEt糖和2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在前述实施方案的任何一个中，化合物或寡核苷酸可以与编码CFB的核酸至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％互补。
在前述实施方案的任何一个中，化合物或寡核苷酸可以是单链的。
在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于具有以下体外IC50的至少一个而有效：小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于65nM、小于60nM、小于55nM、小于50nM、小于45nM、小于40nM、小于35nM、小于30nM、小于25nM或小于20nM。
在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于具有以下至少一种而被证明是高度可耐受的：相对于盐水处理的动物不超过4倍、3倍或2倍的ALT或AST值的增加，或者不超过30％、20％、15％、12％、10％、5％或2％的肝、脾或肾的重量增加。在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于相对于盐水处理的动物没有ALT或AST的增加而被证明是高度可耐受的。在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于相对于盐水处理的动物没有肝、脾或肾的重量增加而被证明是高度可耐受的。
某些实施方案提供了包含前述实施方案任一个所述的化合物或其盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。在某些实施方案中，组合物具有小于约40厘泊(cP)、小于约30厘泊(cP)、小于约20厘泊(cP)、小于约15厘泊(cP)或小于约10厘泊(cP)的粘度。在某些实施方案中，具有任何前述粘度的组合物包含浓度约100mg/mL、约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约225mg/mL、约250mg/mL、约275mg/mL或约300mg/mL的本文提供的化合物。在某些实施方案中，具有任何前述粘度和/或化合物浓度的组合物具有室温或约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃或约30℃的温度。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中补体替代途径失调相关疾病的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解所述疾病。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含ISIS 588540或者由ISIS 588540组成的化合物，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中黄斑变性、例如年龄相关的黄斑变性(AMD)的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解AMD，例如湿性AMD和干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。认为地图样萎缩是涉及视网膜变性的干性AMD的高级形式。在某些实施方案中，受试者具有比正常更大激活的补体替代途径。在某些实施方案中，施用反义化合物减少或抑制了眼C3水平、例如C3蛋白水平的累积。在某些实施方案中，施用反义化合物减少了眼C3沉积物的水平，或者抑制了眼C3沉积物的累积。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中补体替代途径失调相关肾病的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解所述肾病。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。在某些实施方案中，所述肾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。在某些实施方案中，所述肾病与C3沉积物、例如肾小球中的C3沉积物相关。在某些实施方案中，所述肾病与低于正常的循环C3水平、例如血清或血浆C3水平相关。在某些实施方案中，施用所述化合物减少或抑制了肾中C3水平、例如C3蛋白水平的累积。在某些实施方案中，施用所述化合物减少了肾C3沉积物水平或者抑制了肾C3沉积物的累积，例如肾小球中的C3水平。在某些实施方案中，受试者被鉴别为患有与补体替代途径失调相关的疾病或处于患有所述疾病的风险，例如通过检测所述受试者血液中的补体水平或膜攻击复合物水平，和/或对与所述疾病相关的补体因子的基因突变进行遗传测试。
在某些实施方案中，抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者中补体因子B(CFB)表达的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而抑制所述受试者中CFB的表达。在某些实施方案中，施用所述抑制剂抑制了眼中CFB的表达。在某些实施方案中，所述受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，例如湿性AMD和干性AMD或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，施用所述抑制剂抑制了肾中、例如肾小球中CFB的表达。在某些实施方案中，所述受试者患有狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的眼中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的眼中C3沉积物的累积。在某些实施方案中，受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，例如湿性AMD和干性AMD或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，抑制剂是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ IDNO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的肾中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的肾中C3沉积物的累积。在某些实施方案中，所述受试者患有狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，抑制剂是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ IDNO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于疗法。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于疗法：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及包含ISIS 588540或者由ISIS 588540组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途：ISIS532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及包含ISIS 588540或者由ISIS 588540组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
在前述实施方案的任何一个中，CFB特异性抑制剂可以是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物包含反义寡核苷酸，例如由8至80个连接的核苷、12至30个连接的核苷或20个连接的核苷组成的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，反义寡核苷酸与SEQ ID NO：1-5所示核碱基序列的任何一个至少80％、85％、90％、95％或100％互补。在某些实施方案中，反义寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键合、至少一个修饰的糖和/或至少一个修饰的核碱基。在某些实施方案中，修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合，修饰的糖是双环糖或2’-O-甲氧基乙基，并且修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸包含由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和由连接的核苷组成的3’侧翼区段，其中所述间隔区段紧邻所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段并位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。在某些实施方案中，反义寡核苷酸经胃肠外施用。例如，在某些实施方案中，反义寡核苷酸可以通过注射或输注来施用。胃肠外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如，鞘内或脑室内施用。
反义化合物
寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物、反义化合物、反义寡核苷酸和siRNA。寡聚化合物可为靶核酸的“反义”，意味着其能够与靶核酸经由氢键合来进行杂交。
在某些实施方案中，反义化合物具有在按5’至3’方向书写时包含其所靶向的靶核酸的靶区段的反向互补序列的核碱基序列。
在某些实施方案中，反义化合物长度为10至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为12至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为12至22个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为14至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为14至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为15至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为15至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为16至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为16至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为17至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为17至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至21个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为20至30个亚单位。换言之，此类反义化合物分别是12至30个连接的亚单位、14至30个连接的亚单位、14至20个亚单位、15至30个亚单位、15至20个亚单位、16至30个亚单位、16至20个亚单位、17至30个亚单位、17至20个亚单位、18至30个亚单位、18至20个亚单位、18至21个亚单位、20至30个亚单位、或12至22个连接的亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是14个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是16个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是17个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是18个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是19个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是20个亚单位。在其它实施方案中，反义化合物是8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30个连接的亚单位。在某些此类实施方案中，反义化合物长度是8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80个连接的亚单位，或者由上述值的任意两个限定的范围。在一些实施方案中，反义化合物是反义寡核苷酸，并且连接的亚单位是核苷酸。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸可以缩短或截短。例如，可以从5’端(5’截短)或从3’端(3’截短)缺失单个亚单位。靶向CFB核酸的缩短或截短的反义化合物可以从反义化合物的5’端缺失两个亚单位，或者可以从3’端缺失两个亚单位。或者，缺失的核苷可散布于整个反义化合物中，例如在从5'端缺失一个核苷并且从3'端缺失一个核苷的反义化合物中。
当单一额外亚单位存在于延长的反义化合物中时，额外亚单位可以位于反义化合物的5'或3'端。当存在两个或更多个额外亚单位时，所添加的亚单位可彼此邻近，例如在反义化合物的5'端(5'添加)或3'端(3'添加)添加两个亚单位的反义化合物中。或者，所添加的亚单位可散布于整个反义化合物中，例如在5'端添加一个亚单位并且在3'端添加一个亚单位的反义化合物中。
有可能增加或减少反义化合物、例如反义寡核苷酸的长度，和/或引入错配碱基，而不消除活性。举例来说，在Woolf等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309，1992)中，测试了长度为13-25个核碱基的一系列反义寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近反义寡核苷酸的末端处具有8或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够指导靶mRNA的特异性裂解，但程度低于不含错配的反义寡核苷酸。类似地，使用13个核碱基的反义寡核苷酸(包括具有1或3个错配的那些)实现了靶特异性裂解。
Gautschi等(J.Natl.Cancer Inst.93：463-471，2001年3月)证明了与bcl-2mRNA具有100％互补性且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外及体内减少bcl-2及bcl-xL两者表达的能力。此外，该寡核苷酸证明了有效的体内抗肿瘤活性。
Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358，1988)分别测试一系列14个核碱基的串联反义寡核苷酸以及包含所述串联反义寡核苷酸中的两个或三个的序列的28个和42个核碱基的反义寡核苷酸在兔网织红细胞测定中阻止人DHFR翻译的能力。3个14个核碱基的反义寡核苷酸各自能够单独抑制翻译，但以相较于28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中的水平。
某些反义化合物基序和机制
在某些实施方案中，反义化合物具有以模式排列的化学修饰的亚单位或基序，以赋予所述反义化合物诸如提高的抑制活性、增高的对靶核酸的结合亲和力或对被体内核酸酶降解的抗性的性质。
嵌合反义化合物通常含有至少一个修饰的区域，以便赋予增高的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞摄入、增高的对靶核酸的结合亲和力和/或增高的抑制活性。嵌合反义化合物的第二区域可以赋予另一种所需性质，例如充当细胞核酸内切酶RNA酶H的底物，所述酶裂解RNA:DNA双链体的RNA链。
反义活性可源于涉及反义化合物(例如，寡核苷酸)与靶核酸杂交的机制，其中所述杂交最终导致生物效应。在某些实施方案中，靶核酸的量和/或活性被调节。在某些实施方案中，靶核酸的量和/或活性减少。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交最终导致靶核酸降解。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交不导致靶核酸降解。在某些此类实施方案中，与靶核酸杂交的反义化合物的存在(占位)导致反义活性的调节。在某些实施方案中，具有特定化学基序或化学修饰模式的反义化合物特别适合开发一种或多种机制。在某些实施方案中，反义化合物通过超过一种机制和/或通过还未阐明的机制发挥作用。相应地，本文描述的反义化合物不受特定机制的限制。
反义机制包括但不限于：RNA酶H介导的反义；RNAi机制，其利用RISC途径并且包括但不限于siRNA、ssRNA和微小RNA机制；和基于占位的机制。某些反义化合物可以通过超过一种此类机制和/或通过额外机制而发挥作用。
RNA酶H介导的反义
在某些实施方案中，反义活性至少部分源于RNA酶H对靶RNA的降解。RNA酶H是裂解RNA：DNA双链体的RNA链的细胞核酸内切酶。本领域已知“DNA样”的单链反义化合物引发哺乳动物细胞中的RNA酶H活性。相应地，包含至少一部分DNA或DNA样核苷的反义化合物可以激活RNA酶H，导致靶核酸的裂解。在某些实施方案中，利用RNA酶H的反义化合物包括一个或多个修饰的核苷。在某些实施方案中，此类反义化合物包括至少一个1-8个修饰的核苷的嵌段。在某些此类实施方案中，修饰的核苷不支持RNA酶H活性。在某些实施方案中，此类反义化合物是本文描述的间隔体。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA核苷。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA样核苷。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA核苷和DNA样核苷。
认为具有间隔体基序的某些反义化合物是嵌合反义化合物。在间隔体中，支持RNA酶H裂解的具有多个核苷酸的内部区域位于具有多个在化学上与内部区域的核苷不同的核苷酸的外部区域之间。在具有间隔体基序的反义寡核苷酸的情况下，间隔区段一般充当核酸内切酶裂解的底物，而翼状区段包含修饰的核苷。在某些实施方案中，间隔体的区域按包含各不同区域的糖部分的类型来区分。在一些实施方案中，用于区分间隔体的区域的糖部分的类型可以包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2'-修饰的核苷(此类2'-修饰的核苷尤其可以包括2'-MOE和2'-O-CH3)和双环糖修饰的核苷(此类双环糖修饰的核苷可以包括具有受限乙基的那些)。在某些实施方案中，侧翼中的核苷可以包括几个修饰的糖部分，包括例如2’-MOE和双环糖部分，例如受限乙基或LNA。在某些实施方案中，侧翼可以包括几个修饰的糖部分和未修饰的糖部分。在某些实施方案中，侧翼可以包括2’-MOE核苷、双环糖部分例如受限乙基核苷或LNA核苷和2’-脱氧核苷的各种组合。
每个不同的区域可以包含统一的糖部分、变体或交替的糖部分。侧翼-间隔-侧翼基序常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”表示5'侧翼的长度，“Y”表示间隔的长度，并且“Z”表示3'侧翼的长度。“X”和“Z”可以包含统一的、变体的或交替的糖部分。在某些实施方案中，“X”和“Y”可以包括一个或多个2’-脱氧核苷。“Y”可以包括2’-脱氧核苷。如本文中所使用，描述为“X-Y-Z”的间隔体所具有的构型使得间隔紧邻5'侧翼和3'侧翼中的每一个。因此，5'侧翼与间隔之间、或间隔与3'侧翼之间不存在插入核苷酸。本文中所描述的反义化合物中的任一种都可以具有间隔体基序。在一些实施方案中，“X”和“Z”相同；在其它实施方案中，它们不同。在某些实施方案中，“Y”是8至15个核苷。X、Y或Z可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30个或更多个核苷的任一种。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物具有间隔体基序，其中所述间隔由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸具有下式A描述的糖基序：(J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
其中：
每个A独立地为2’-取代的核苷；
每个B独立地为双环核苷；
每个J独立地为2’-取代的核苷或2’-脱氧核苷；
每个D为2’-脱氧核苷；
m是0-4；n是0-2；p是0-2；r是0-2；t是0-2；v是0-2；w是0-4；x是0-2；y是0-2；z是0-4；g是6-14；
条件是：
m、n和r的至少一个不是0；
w和y的至少一个不是0；
m、n、p、r和t之和是2至5；并且
v、w、x、y和z之和是2至5。
RNAi化合物
在某些实施方案中，反义化合物是干扰RNA化合物(RNAi)，其包括双链RNA化合物(还称为短干扰RNA或siRNA)和单链RNAi化合物(或ssRNA)。此类化合物至少部分通过RISC途径起作用以降解和/或分隔靶核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA模拟化合物)。在某些实施方案中，反义化合物包含使其特别适合于此类机制的修饰。
i.ssRNA化合物
在某些实施方案中，包括特别适合用作单链RNAi化合物(ssRNA)的反义化合物包含修饰的5'-末端。在某些此类实施方案中，5'-末端包含修饰的磷酸酯部分。在某些实施方案中，此类修饰的磷酸酯被稳定(例如与未修饰的5'-磷酸酯相比抗降解/裂解)。在某些实施方案中，此类5'-末端核苷使5'-磷部分稳定。某些修饰的5'-末端核苷可见于本领域，例如WO/2011/139702中。
在某些实施方案中，ssRNA化合物的5’-核苷具有式IIc：
其中：
T1是任选保护的磷部分；
T2是连接式IIc化合物与寡聚化合物的核苷间连接基团；
A具有下式之一：
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(R3)(R4)；
Q3是O、S、N(R5)或C(R6)(R7)；
每个R3、R4 R5、R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
M3是O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)＝C(R17)、OC(R15)(R16)或OC(R15)(Bx2)；
R14是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
Bx1是杂环碱基部分；
或者如果存在Bx2，则Bx2是杂环碱基部分，并且Bx1是H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
J4、J5、J6和J7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
或者J4与J5或J7之一形成桥，其中所述桥包括选自O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)＝C(R21)、C[＝C(R20)(R21)]和C(＝O)的1至3个连接的双基团，并且J5、J6和J7的其它两个各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
每个R19、R20和R21独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
G是H、OH、卤素或O-[C(R8)(R9)]n-[(C＝O)m-X1]j-Z；
每个R8和R9独立地为H、卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
X1是O、S或N(E1)；
Z是H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(E2)(E3)；
E1、E2和E3各自独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
n是1至约6；
m是0或1；
j是0或1；
每个取代的基团包括一个或多个任选保护的取代基，所述取代基独立地选自卤素、OJ1、N(J1)(J2)、＝NJ1、SJ1、N3、CN、OC(＝X2)J1、OC(＝X2)N(J1)(J2)和C(＝X2)N(J1)(J2)；
X2是O、S或NJ3；
每个J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基；
当j是1时，则Z不是卤素或N(E2)(E3)；并且
其中所述寡聚化合物包括8至40个单聚体亚单位，并且可与靶核酸的至少一部分杂交。
在某些实施方案中，M3是O、CH＝CH、OCH2或OC(H)(Bx2)。在某些实施方案中，M3是O。
在某些实施方案中，J4、J5、J6和J7各自为H。在某些实施方案中，J4与J5或J7之一形成桥。
在某些实施方案中，A具有下式之一：
其中：
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或取代的C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，Q1和Q2各自为H。在某些实施方案中，Q1和Q2各自独立地为H或卤素。在某些实施方案中，Q1和Q2是H，而Q1和Q2的另一个是F、CH3或OCH3。
在某些实施方案中，T1具有下式：
其中：
Ra和Rc各自独立地为保护的羟基、保护的硫醇、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、保护的氨基或取代的氨基；并且
Rb是O或S。在某些实施方案中，Rb是O，并且Ra和Rc各自独立地为OCH3、OCH2CH3或CH(CH3)2。
在某些实施方案中，G是卤素、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-SCH3、O(CH2)2-OCF3、O(CH2)3-N(R10)(R11)、O(CH2)2-ON(R10)(R11)、O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R12)-(CH2)2-N(R10)(R11)或O(CH2)2-N(R12)-C(＝NR13)[N(R10)(R11)]，其中R10、R11、R12和R13各自独立地为H或C1-C6烷基。在某些实施方案中，G是卤素、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2、OCH2C(＝O)-N(H)CH3、OCH2C(＝O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2或OCH2-N(H)-C(＝NH)NH2。在某些实施方案中，G是F、OCH3或O(CH2)2-OCH3。在某些实施方案中，G是O(CH2)2-OCH3。
在某些实施方案中，5'-末端核苷具有式IIe：
在某些实施方案中，反义化合物，包括特别适合于ssRNA的那些，包含一种或多种类型的修饰的糖部分和/或天然存在的糖部分，所述糖部分沿寡核苷酸或其区域以确定模式或糖修饰基序排列。此类基序可以包括本文中所论述的糖修饰和/或其它已知的糖修饰中的任一种。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有统一糖修饰的区域或由其组成。在某些此类实施方案中，所述区域的各核苷包含相同的RNA样糖修饰。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2'-F核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2'-OMe核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2'-MOE核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是cEt核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是LNA核苷。在某些实施方案中，所述统一的区域构成整个或基本上整个寡核苷酸。在某些实施方案中，所述区域构成除1-4个末端核苷以外的整个寡核苷酸。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个交替糖修饰的区域，其中所述核苷在具有第一种类型糖修饰的核苷酸与具有第二种类型糖修饰的核苷酸之间交替。在某些实施方案中，两种类型核苷都是RNA样核苷。在某些实施方案中，交替的核苷选自：2'-OMe、2'-F、2'-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，交替的修饰是2'-F和2'-OMe。此类区域可以是连续的，或者可以被不同修饰的核苷或缀合的核苷中断。
在某些实施方案中，交替修饰的交替区域各自由单一核苷组成(即，模式是(AB)xAy，其中A是具有第一种类型糖修饰的核苷，而B是具有第二种类型糖修饰的核苷；x是1-20且y是0或1)。在某些实施方案中，交替基序中的一个或多个交替区域包括多于一种类型的单一核苷。例如，寡核苷酸可以包括以下核苷基序任何一个的一个或多个区域：
AABBAA；
ABBABB；
AABAAB；
ABBABAABB；
ABABAA；
AABABAB；
ABABAA；
ABBAABBABABAA；
BABBAABBABABAA；或
ABABBAABBABABAA；
其中A是第一种类型核苷且B是第二种类型核苷。在某些实施方案中，A和B各自选自2'-F、2'-OMe、BNA和MOE。
在某些实施方案中，具有此类交替基序的寡核苷酸还包含修饰的5'末端核苷，诸如具有式IIc或IIe的那些。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有2-2-3基序的区域。此类区域包含以下基序：
-(A)2-(B)x-(A)2-(C)y-(A)3-
其中：A是第一种类型的修饰的核苷；
B和C是与A相比经不同修饰的核苷，然而，B和C可以具有彼此相同或不同的修饰；
x和y是1至15。
在某些实施方案中，A是2'-OMe修饰的核苷。在某些实施方案中，B和C都是2'-F修饰的核苷。在某些实施方案中，A是2'-OMe修饰的核苷且B和C都是2'-F修饰的核苷。
在某些实施方案中，寡核苷具有以下糖基序：
5'-(Q)-(AB)xAy-(D)z
其中：
Q是包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q是具有式IIc或IIe的核苷；
A是第一种类型的修饰的核苷；
B是第二种类型的修饰的核苷；
D是包含与其相邻核苷不同的修饰的修饰的核苷。因此，如果y是0，则D必须与B不同地修饰，且如果y是1，则D必须与A不同地修饰。在某些实施方案中，D不同于A和B。
X是5-15；
Y是0或1；
Z是0-4。
在某些实施方案中，寡核苷具有以下糖基序：
5'-(Q)-(A)x-(D)z
其中：
Q是包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q是具有式IIc或IIe的核苷；
A是第一种类型的修饰的核苷；
D是包含与A不同的修饰的修饰的核苷。
X是11-30；
Z是0-4。
在某些实施方案中，以上基序中的A、B、C和D选自：2'-OMe、2'-F、2'-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，D表示末端核苷。在某些实施方案中，此类末端核苷并不旨在与靶核酸杂交(但一种或多种可能偶然杂交)。在某些实施方案中，各D核苷的核碱基是腺嘌呤，而不论靶核酸的相应位置处的核碱基的身份。在某些实施方案中，各D核苷的核碱基是胸腺嘧啶。
在某些实施方案中，反义化合物，包括特别适合于用作ssRNA的那些，包含沿寡核苷酸或其区域以确定模式或修饰的核苷间键合基序排列的修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有交替核苷间键合基序的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸包含统一修饰的核苷间键合的区域。在某些此类实施方案中，寡核苷酸包含统一由硫代磷酸酯核苷间键合连接的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸统一由硫代磷酸酯核苷间键合连接。在某些实施方案中，寡核苷酸的各核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些实施方案中，寡核苷酸的各核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯，且至少一个核苷间键合是硫代磷酸酯。
在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少6个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少8个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少10个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少6个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少8个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少10个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少一个12个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些此类实施方案中，至少一个此类嵌段位于寡核苷酸的3'端。在某些此类实施方案中，至少一个此类嵌段位于寡核苷酸的3'端的3个核苷内。
具有本文中所描述的各种糖基序中的任一种的寡核苷酸可以具有任何键合基序。例如，寡核苷酸，包括但不限于以上描述的那些，可以具有选自以下非限制性表的键合基序：
| 5’最末端键合 | 中心区域 | 3’-区域 |
| PS | 交替的PO/PS | 6PS |
| PS | 交替的PO/PS | 7PS |
| PS | 交替的PO/PS | 8PS |
ii.siRNA化合物
在某些实施方案中，反义化合物是双链RNAi化合物(siRNA)。在此类实施方案中，一条或两条链可以包含如以上关于ssRNA所描述的任何修饰基序。在某些实施方案中，ssRNA化合物可以是未修饰的RNA。在某些实施方案中，siRNA化合物可以包含未修饰的RNA核苷，但修饰的核苷间键合。
几个实施方案涉及双链组合物，其中各链包含由一个或多个修饰或未修饰的核苷的位置限定的基序。在某些实施方案中，提供了包含第一和第二寡聚化合物的组合物，所述化合物完全或至少部分杂交以形成双链体区域且进一步包含与核酸靶互补且杂交的区域。合适的是此类组合物包含作为与核酸靶具有完全或部分互补性的反义链的第一寡聚化合物和作为具有一个或多个与所述第一寡聚化合物有互补性的区域且与所述第一寡聚化合物形成至少一个双链体区域的有义链的第二寡聚化合物。
几个实施方案的组合物通过与核酸靶杂交，从而丧失其正常功能来调节基因表达。在某些实施方案中，通过与本发明组合物形成的活化的RISC复合物来促进靶向CFB的降解。
几个实施方案涉及双链组合物，其中所述链中的一条用于例如影响相对链优先载入RISC(或裂解)复合物。所述组合物用于靶向选定的核酸分子和调节一个或多个基因的表达。在一些实施方案中，本发明的组合物与靶RNA的一部分杂交，导致靶RNA丧失正常功能。
某些实施方案涉及双链组合物，其中两条链都包含半聚体基序、完全修饰的基序、位置修饰的基序或交替基序。本发明组合物的各链可以修饰以在例如siRNA途径中履行特定作用。在各链中使用不同基序或在各链中使用具有不同化学修饰的相同基序允许靶向RISC复合物的反义链，同时抑制有义链的并入。在这个模型内，各链可以独立地修饰，从而增强它的特定作用。反义链可以在5'端处修饰以增强它在RISC的一个区域中的作用，而3'端可以经差异性修饰以增强它在RISC的不同区域中的作用。
双链寡核苷酸分子可以是包含自身互补的有义和反义区域的双链多核苷酸分子，其中所述反义区域包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。双链寡核苷酸分子可以由两个单独的寡核苷酸组装，其中一条链是有义链且另一条是反义链，其中所述反义和有义链是自身互补的(即，各链包含与另一条链中的核苷酸序列互补的核苷酸序列；诸如其中所述反义链和有义链形成双链体或双链结构，例如其中双链区域是约15至约30，例如约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碱基对；反义链包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，且有义链包含对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列(例如双链寡核苷酸分子的约15至约25个或更多个核苷酸与靶核酸或其部分互补)。或者，双链寡核苷酸由单一寡核苷酸组装，其中siRNA的自身互补的有义和反义区域借助于基于核酸或非基于核酸的连接体连接。
双链寡核苷酸可以是含有具有自身互补的有义和反义区域的双链体、不对称双链体、发夹或不对称发夹二级结构的多核苷酸，其中所述反义区域包含与单独靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。双链寡核苷酸可以是具有两个或更多个环结构和包含自身互补的有义和反义区域的茎区的环形单链多核苷酸，其中所述反义区域包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且所述有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列，且其中所述环形多核苷酸可以在体内或体外经处理以产生能够介导RNAi的活性siRNA分子。
在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含单独的有义和反义序列或区域，其中所述有义和反义区域通过本领域中已知的核苷酸或非核苷酸连接分子共价连接，或者通过离子相互作用、氢键合、范德华相互作用、疏水性相互作用和/或堆叠相互作用而非共价连接。在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含与靶基因的核苷酸序列互补的核苷酸序列。在另一个实施方案中，双链寡核苷酸以引起靶基因表达抑制的方式与靶基因的核苷酸序列相互作用。
如本文所使用，双链寡核苷酸不一定限于仅含有RNA的那些分子，而是还涵盖经化学修饰的核苷酸和非核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸分子缺乏含2'-羟基(2'-OH)的核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸任选地不包括任何核糖核苷酸(例如具有2'-OH基团的核苷酸)。然而，不要求分子内存在核糖核苷酸以支持RNAi的此类双链寡核苷酸可以具有含一个或多个具有2'-OH基团的核苷酸的连接的一个或多个连接体或其它连接的或缔合的基团、部分或链。任选地，双链寡核苷酸可以在约5％、10％、20％、30％、40％或50％的核苷酸位置处包含核糖核苷酸。如本文所使用，术语siRNA意在等效于用于描述例如短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰的寡核苷酸、化学修饰的siRNA、转录后基因沉默RNA(ptgsRNA)和其它能够介导序列特异性RNAi的核酸分子的其它术语。另外，如本文所使用，术语RNAi意在等效于用于描述诸如转录后基因沉默、翻译抑制或表观遗传学等序列特异性RNA干扰的其它术语。例如，双链寡核苷酸可用于在转录后水平和转录前水平下使基因表观遗传学沉默。在非限制性实例中，本发明的siRNA分子对基因表达的表观遗传学调节可源于siRNA介导的对染色质结构或甲基化模式的修饰以改变基因表达(参见例如Verdel等，2004，Science，303，672-676；Pal-Bhadra等，2004，Science，303，669-672；Allshire，2002，Science，297，1818-1819；Volpe等，2002，Science，297，1833-1837；Jenuwein，2002，Science，297，2215-2218；和Hall等，2002，Science，297，2232-2237)。
预期本文中所提供的几个实施方案的化合物和组合物可以通过dsRNA介导的基因沉默或RNAi机制靶向CFB，包括例如“发夹”或茎-环双链RNA效应分子，其中具有自身互补序列的单一RNA链能够假定双链构象，或包含两个单独RNA链的双链体dsRNA效应分子。在各种实施方案中，dsRNA完全由核糖核苷酸组成或由核糖核苷酸与脱氧核苷酸的混合物组成，诸如例如2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开的RNA/DNA杂交体。dsRNA或dsRNA效应分子可以是具有自身互补性区域的单一分子，使得所述分子的一个区段中的核苷酸与所述分子的另一个区段中的核苷酸碱基配对。在各种实施方案中，由单一分子组成的dsRNA完全由核糖核苷酸组成或包括与脱氧核糖核苷酸区域互补的核糖核苷酸区域。或者，dsRNA可以包括具有彼此互补的区域的两个不同的链。
在各种实施方案中，两条链都完全由核糖核苷酸组成，一条链完全由核糖核苷酸组成且一条链完全由脱氧核糖核苷酸组成，或者一条或两条链含有核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的混合物。在某些实施方案中，互补区域彼此且与靶核酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％互补性。在某些实施方案中，双链构象中所存在的dsRNA区域包括至少19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、50、75、100、200、500、1000、2000或5000个核苷酸或包括dsRNA中所呈现的cDNA或其它靶核酸序列中的所有核苷酸。在一些实施方案中，dsRNA不含任何单链区域，诸如单链端，或dsRNA是发夹。在其它实施方案中，dsRNA具有一个或多个单链区域或突出端。在某些实施方案中，RNA/DNA杂交体包括作为反义链或区域(例如，与靶核酸具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％互补性)的DNA链或区域和作为有义链或区域(例如，与靶核酸具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％同一性)的RNA链或区域，反之亦然。
在各种实施方案中，使用酶或化学合成法，诸如本文中所描述的那些或2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377中所描述的那些，在体外产生RNA/DNA杂交体。在其它实施方案中，在DNA链转化进入细胞之前、之后或同时使体外合成的DNA链与体内或体外产生的RNA链复合。在其它实施方案中，dsRNA是含有有义和反义区域的单一环形核酸，或dsRNA包括环形核酸和第二环形核酸或线性核酸中的任一者(参见例如2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377)。示例性环形核酸包括套索结构，其中核苷酸的游离5'磷酰基以回环方式连接于另一个核苷酸的2'羟基。
在其它实施方案中，dsRNA包括一个或多个修饰的核苷酸，其中糖中的2'位置含有卤素(诸如氟基)或含有烷氧基(诸如甲氧基)，与其中相应2'位含有氢或羟基的相应dsRNA相比增加了dsRNA的体外或体内半衰期。在其它实施方案中，dsRNA在相邻核苷酸之间包括一个或多个不同于天然存在的磷酸二酯键合的键合。此类键合的实例包括磷酰胺、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯键合。dsRNA还可以是如美国专利号6,673,661中教导的化学修饰的核酸分子。在其它实施方案中，dsRNA含有一个或两个加帽链，如例如2000年4月19日提交的WO00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开。
在其它实施方案中，dsRNA可以是WO 00/63364中所公开的至少部分dsRNA分子中的任一种以及美国临时申请60/399,998和美国临时申请60/419,532和PCT/US2003/033466中所描述的dsRNA分子的任一种，其教导内容据此通过引用并入本文。可以使用本文中所描述的方法或标准方法，诸如WO 00/63364中所描述的那些，在体外或体内表达所述dsRNA中的任一种。
占位
在某些实施方案中，反义化合物不预期导致通过RNA酶H的裂解或靶核酸，或者不预期导致通过RISC途径的裂解或分隔。在某些此类实施方案中，反义活性可以源自占位，其中杂交的反义化合物的存在破坏靶核酸的活性。在某些此类实施方案中，反义化合物可以被统一修饰，或者可以包含修饰的混合和/或修饰和未修饰的核苷。
靶核酸、靶区域和核苷酸序列
编码补体因子B(CFB)的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK登录号NM_001710.5(并入本文为SEQ ID NO：1)、从核苷酸31852000至31861000截短的GENBANK登录号NT_007592.15(并入本文为SEQ ID NO：2)、从核苷酸536000至545000截短的GENBANK登录号NW_001116486.1(并入本文为SEQ ID NO：3)、GENBANK登录号XM_001113553.2(并入本文为SEQ ID NO：4)或GENBANK登录号NM_008198.2(并入本文为SEQ ID NO：5)。
杂交
在一些实施方案中，杂交发生在本文中所公开的反义化合物与CFB核酸之间。大部分常见杂交机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键合(例如Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键合)。
杂交可以在不同的条件下发生。严格条件是序列依赖性的且由待杂交的核酸分子的性质和组成决定。
确定序列是否可与靶核酸特异性杂交的方法在本领域中是熟知的。在某些实施方案中，本文中所提供的反义化合物可与CFB核酸特异性杂交。
互补性
当反义化合物的足够数目的核碱基可与靶核酸的相应核碱基氢键合时，反义化合物和靶核酸是彼此互补的，从而将发生所需作用(例如，对诸如CFB核酸等靶核酸的反义抑制)。
反义化合物与CFB核酸之间的非互补核碱基可以是耐受的，条件是反义化合物保持能够与靶核酸特异性杂交。而且，反义化合物可以在CFB核酸的一个或多个区段上杂交，使得插入的或相邻的区段不参与杂交事件(例如，环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物，或其指定部分与CFB核酸、靶区域、靶区段或其指定部分具有或至少具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％互补性。反义化合物与靶核酸的百分比互补性可以使用常规方法确定。
例如，其中所述反义化合物的20个核碱基中的18个与靶区域互补且因此将特异性杂交的反义化合物将代表90％互补性。在该实例中，其余的非互补核碱基可以聚集或散布于互补的核碱基，且不必相互连续或与互补核碱基连续。由此，长度为18个核碱基的具有4个非互补核碱基且侧接与靶核酸完全互补的两个区域的反义化合物将与靶核酸具有77.8％总体互补性且因此将落入本发明的范围内。反义化合物与靶核酸的区域的百分比互补性可以使用本领域中已知的BLAST程序(基本的局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序来常规确定(Altschul等，J.Mol.Biol.，1990，215，403 410；Zhang和Madden，Genome Res.，1997，7，649 656)。百分比同源性、序列同一性或互补性可以通过例如使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.，1981，2，482 489)的Gap程序(Wisconsin序列分析包，针对Unix的第8版，Genetics Computer Group，University Research Park，Madison Wis.)，利用默认设置来确定。
在某些实施方案中，本文中所提供的反义化合物或其指定部分与靶核酸或其指定部分完全互补(即，100％互补)。例如，反义化合物可与CFB核酸或其靶区域或靶区段或靶序列完全互补。如本文所使用，“完全互补”意指反义化合物的各核碱基能够与靶核酸的相应核碱基进行精确的碱基配对。例如，20个核碱基的反义化合物与400个核碱基长的靶序列完全互补，只要靶核酸中相应的20个核碱基部分与反义化合物完全互补即可。完全互补还可用于指第一和/或第二核酸的指定部分。例如，30个核碱基反义化合物的20个核碱基部分可以与400个核碱基长的靶序列“完全互补”。若靶序列具有相应的20个核碱基部分，其中各核碱基与反义化合物的20个核碱基部分互补，则30个核碱基寡核苷酸的20个核碱基部分与靶序列完全互补。同时，整个30个核碱基反义化合物可能或可能不与靶序列完全互补，取决于反义化合物的其余10个核碱基是否也与靶序列互补。
非互补性核碱基的位置可在反义化合物的5'端或3'端处。或者，一个或多个非互补性核碱基可在反义化合物的内部位置处。当存在两个或更多个非互补核碱基时，它们可以是连续的(即，连接的)或非连续的。在一个实施方案中，非互补核碱基位于间隔体反义寡核苷酸的侧翼区段中。
在某些实施方案中，相对于诸如CFB核酸等靶核酸或其指定部分，长度是或多达11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核碱基的反义化合物包含不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，相对于诸如CFB核酸等靶核酸或其指定部分，长度是或多达11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核碱基的反义化合物包括不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个非互补核碱基。
本文中提供的反义化合物还包括与靶核酸的部分互补的那些。如本文所使用，“部分”是指靶核酸的区域或区段内限定数目的连续的(即，连接的)核碱基。“部分”还可以指反义化合物的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少8个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少9个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少10个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少11个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少12个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少13个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少14个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少15个核碱基部分互补。还涵盖与靶区段的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个核碱基部分，或由这些值中的任何两个限定的范围互补的反义化合物。
同一性
本文提供的反义化合物还可以具有与特定的核苷酸序列SEQ ID NO或由特定的Isis编号表示的化合物或其部分限定的百分比同一性。如本文所使用，若其具有相同的核碱基配对能力，则反义化合物与本文中所公开的序列同一。例如，包含替代公开的DNA序列中胸腺嘧啶的尿嘧啶的RNA将被视为与该DNA序列是同一的，因为尿嘧啶和胸腺嘧啶均可与腺嘌呤配对。还考虑本文所描述的反义化合物的缩短和延长形式以及相对于本文所提供的反义化合物具有非同一的碱基的化合物。非同一的碱基可以彼此相邻或分散在反义化合物中。根据相对于与其相比较的序列具有同一的碱基配对的碱基的数目计算反义化合物的百分比同一性。
在某些实施方案中，反义化合物或其部分与本文公开的反义化合物或SEQ ID NO或其部分中的一个或多个具有或至少具有70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。
在某些实施方案中，反义化合物的一部分与靶核酸的等长部分相对比。在某些实施方案中，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基部分与靶核酸的等长部分相对比。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸的一部分与靶核酸的等长部分相对比。在某些实施方案中，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基部分与靶核酸的等长部分相对比。
修饰
核苷是碱基-糖组合。核苷的核碱基(也称作碱基)部分通常是杂环碱基部分。核苷酸是还包括与核苷的糖部分共价连接的磷酸酯基团的核苷。对于包括戊呋喃糖基糖的那些核苷，可将磷酸酯基团与糖的2'、3'或5'羟基部分连接。通过相邻核苷与彼此的共价键合形成线性聚合寡核苷酸而形成寡核苷酸。在寡核苷酸结构内，磷酸酯基团通常称为形成寡核苷酸的核苷间键合。
对反义化合物的修饰涵盖对核苷间键合、糖部分或核碱基的取代或改变。由于所需性质，例如，诸如增强的细胞摄入、增强的对核酸靶的亲和力、增强的在核酸酶存在下的稳定性或升高的抑制活性，所以修饰的反义化合物常优于天然形式。
还可以采用化学修饰的核苷来增加缩短的或截短的反义寡核苷酸对于其靶核酸的结合亲和力。因此，利用具有此类化学修饰的核苷的较短反义化合物通常可以获得相当的结果。
修饰的核苷间键合
RNA和DNA的天然存在的核苷间键合是3'至5'磷酸二酯键合。由于所需性质诸如例如增强的细胞摄入、增强的对靶核酸的亲和力和增强的在核酸酶存在下的稳定性，因此与具有天然存在的核苷间键合的反义化合物相比，常选择具有一个或多个修饰的、即非天然存在的核苷间键合的反义化合物。
具有修饰的核苷间键合的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键合以及不具有磷原子的核苷间键合。代表性含磷的核苷间键合包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷键合和非含磷键合的方法是熟知的。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物包含一种或多种修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，反义化合物的各核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。
修饰的糖部分
反义化合物可任选地含有其中糖基团已被修饰的一个或多个核苷。此类糖修饰的核苷可赋予反义化合物增强的核酸酶稳定性、增高的结合亲和力或一些其它有利的生物性质。在某些实施方案中，核苷包含化学修饰的呋喃核糖环部分。化学修饰的呋喃核糖环的实例包括但不限于取代基(包括5'和2'取代基)的添加，非偕位环原子桥连以形成双环核酸(BNA)，用S、N(R)或C(R1)(R2)(R、R1和R2各自独立地是H、C1-C12烷基或保护基)置换核糖基环氧原子，及其组合。化学修饰的糖的实例包括2'-F-5'-甲基取代的核苷(关于其它公开的5',2'-双取代的核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO 2008/101157)、或在2'-位处具有另外取代的情况下用S置换核糖基环氧原子(参见，于2005年6月16日公开的公开的美国专利申请US2005-0130923)或者对BNA的5'-取代(参见，于07年11月22日公开的PCT国际申请WO 2007/134181，其中LNA被例如5'-甲基或5'-乙烯基取代)。
具有修饰的糖部分的核苷的实例包括但不限于包含5'-乙烯基、5'-甲基(R或S)、4'-S、2'-F、2'-OCH3、2'-OCH2CH3、2'-OCH2CH2F和2'-O(CH2)2OCH3取代基的核苷。2'位置处的取代基还可以选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)，其中各Rl、Rm和Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基。
如本文所使用，“双环核苷”是指包含双环糖部分的修饰的核苷。双环核苷的实例包括但不限于在4'和2'核糖基环原子之间包含桥的核苷。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物包括一个或多个包含4'至2'桥的双环核苷。此类4'至2'桥连双环核苷的实例包括但不限于下式之一：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3)-O-2'(还称为受限乙基或cEt)；和4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(和其类似物，参见于2008年7月15日授权的美国专利7,399,845)；4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(和其类似物，参见于2009年1月8日公开的公开的国际申请WO/2009/006478)；4'-CH2-N(OCH3)-2'(和其类似物，参见2008年12月11日公开的公开的国际申请WO/2008/150729)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见于2004年9月2日公开的公开的美国专利申请US2004-0171570)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中R是H、C1-C12烷基或保护基(参见于2008年9月23日授权的美国专利7,427,672)；4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(参见Chattopadhyaya等，J.Org.Chem.，2009，74，118-134)；和4'-CH2-C(＝CH2)-2'(和其类似物，参见于2008年12月8日公开的公开的国际申请WO 2008/154401)。
已公开的文献中已经出现了有关双环核苷的进一步报道(参见例如：Singh等，Chem.Commun.，1998，4，455-456；Koshkin等，Tetrahedron，1998，54，3607-3630；Wahlestedt等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，5633-5638；Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222；Singh等，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039；Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(26)8362-8379；Elayadi等，Curr.Opinion Invest.Drugs，2001，2，558-561；Braasch等，Chem.Biol.，2001，8，1-7；和Orum等，Curr.Opinion Mol.Ther.，2001，3，239-243；美国专利号6,268,490；6,525,191；6,670,461；6,770,748；6,794,499；7,034,133；7,053,207；7,399,845；7,547,684；和7,696,345；美国专利公开号US2008-0039618；US2009-0012281；美国专利序列号60/989,574；61/026,995；61/026,998；61/056,564；61/086,231；61/097,787；和61/099,844；公开的PCT国际申请WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO 2008/150729；WO 2008/154401；和WO 2009/006478。前述双环核苷各自可以被制备为具有一个或多个立体化学糖构型，包括例如，α-L-呋喃核糖和β-D-呋喃核糖(参见于1999年3月25日作为WO 99/14226公开的PCT国际申请PCT/DK98/00393)。
在某些实施方案中，BNA核苷的双环糖部分包括但不限于在戊呋喃糖基糖部分的4'位和2'位之间具有至少一个桥的化合物，其中此类桥独立地包括1或2至4个连接基团，所述基团独立地选自-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和-N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
各Ra和Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基团、取代的杂环基团、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基团、取代的C5-C7脂环基团、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；且
各J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基团、取代的杂环基团、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在某些实施方案中，双环糖部分的桥是-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或-C(RaRb)-O-N(R)-。在某些实施方案中，桥是4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'和4'-CH2-N(R)-O-2'-，其中各R独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷由同分异构体构型进一步限定。例如，包含4’-2’亚甲基-氧基桥的核苷可以呈α-L构型或呈β-D构型。先前，已将α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA并入到显示反义活性的反义寡核苷酸中(Frieden等，Nucleic Acids Research，2003，21，6365-6372)。
在某些实施方案中，双环核苷包括但不限于如下所示的(A)α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(B)β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(C)乙烯氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、(D)氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA、(E)氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA、和(F)甲基(亚甲基氧基)(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA、(G)亚甲基-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA、(H)亚甲基-氨基(4’-CH2-N(R)-2’)BNA、(I)甲基碳环(4’-CH2-CH(CH3)-2’)BNA、(J)丙烯碳环(4’-(CH2)3-2’)BNA和(K)乙烯基BNA：
其中Bx是碱基部分，且R独立地为H、保护基、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
在某些实施方案中，提供了具有下式I的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
-Qa-Qb-Qc-是-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(＝O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；
Rc是C1-C12烷基或氨基保护基；且
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接。
在某些实施方案中，提供了具有下式II的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Za是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、酰基、取代的酰基、取代的酰胺、硫醇或取代的硫代。
在一个实施方案中，取代的基团各自独立地经独立地选自以下的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(＝X)Jc和NJeC(＝X)NJcJd，其中各Jc、Jd和Je独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基且X为O或NJc。
在某些实施方案中，提供了具有下式III的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Zb是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基或取代的酰基(C(＝O)-)。
在某些实施方案中，提供了具有下式IV的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Rd是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
各qa、qb、qc和qd独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、酰基、取代的酰基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
在某些实施方案中，提供了具有下式V的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
qa、qb、qe和qf各自独立地为氢、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；
或qe和qf一起为＝C(qg)(qh)；
qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
已描述了亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA单体腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶的合成和制备以及其寡聚化和核酸识别性质(Koshkin等，Tetrahedron，1998，54，3607-3630)。WO 98/39352和WO 99/14226中也描述了BNA及其制备。
已经制备了亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA和2'-硫代-BNA的类似物(Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222)。已经描述了包含寡脱氧核糖核苷酸双链体作为核酸聚合酶底物的锁核苷类似物的制备(Wengel等，WO 99/14226)。此外，本领域中已经描述了新型构型受限的高亲和力寡核苷酸类似物2'-氨基-BNA的合成(Singh等，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039)。另外，已经制备了2'-氨基-和2'-甲基氨基-BNA，且先前已经报告了其具有互补的RNA链和DNA链的双链体的热稳定性。
在某些实施方案中，提供了具有下式VI的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
各qi、qj、qk和ql独立地为H、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；且
qi和qj或ql和qk一起为＝C(qg)(qh)，其中qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
已经描述了一种具有4'-(CH2)3-2'桥和烯基类似物桥4'-CH＝CH-CH2-2'的碳环双环核苷(Freier等，Nucleic Acids Research，1997，25(22)，4429-4443和Albaek等，J.Org.Chem.，2006，71，7731-7740)。还已经描述了碳环双环核苷的合成和制备以及其寡聚化和生物化学研究(Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(26)，8362-8379)。
如本文所使用，“4'-2'双环核苷”或“4'至2'双环核苷”是指包含呋喃糖环的双环核苷，所述呋喃糖环包含连接呋喃糖环的两个碳原子的桥，连接糖环的2'碳原子和4'碳原子。
如本文中所使用，“单环核苷”是指包含不是双环糖部分的修饰的糖部分的核苷。在某些实施方案中，核苷的糖部分或糖部分类似物可以在任何位置处经修饰或经取代。
如本文中所使用，“2'-修饰的糖”意指在2'位处修饰的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，此类修饰包括选自以下的取代基：卤化物，包括但不限于取代的和未取代的烷氧基、取代的和未取代的硫代烷基、取代的和未取代的氨基烷基、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的烯丙基、和取代的和未取代的炔基。在某些实施方案中，2'修饰选自包括但不限于以下的取代基：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nF、O(CH2)nONH2、OCH2C(＝O)N(H)CH3和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m为从1至约10。其它的2'-取代基还可选自：C1-C12烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、F、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA裂解基团、报告基团、嵌入剂、用于提高反义化合物药代动力学性质的基团或用于提高反义化合物药效动力学性质的基团，和具有类似性质的其它取代基。在某些实施方案中，修饰的核苷包含2'-MOE侧链(Baker等，J.Biol.Chem.，1997，272，11944-12000)。已经描述此类2'-MOE取代在与未修饰的核苷和诸如2'-O-甲基、O-丙基和O-氨基丙基等其它修饰的核苷相比时具有提高的结合亲和力。还已经显示具有2'-MOE取代基的寡核苷酸是基因表达的反义抑制剂，具有体内使用的期望特征(Martin，Helv.Chim.Acta，1995，78，486-504；Altmann等，Chimia，1996，50，168-176；Altmann等，Biochem.Soc.Trans.，1996，24，630-637；和Altmann等，Nucleosides Nucleotides，1997，16，917-926)。
如本文中所使用，“修饰的四氢吡喃核苷”或“修饰的THP核苷”意指具有六元四氢吡喃“糖”取代正常核苷中的戊呋喃糖基残基的核苷(糖替代物)。修饰的THP核苷包括但不限于在本领域中被称作己糖醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇(manitol)核酸(MNA)的那些(参见Leumann，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，841-854)或具有如下式所说明的四氢吡喃环系统的氟HNA(F-HNA)：
在某些实施方案中，选择具有下式VII的糖替代物：
其中对于所述至少一个式VII的四氢吡喃核苷类似物独立地：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，或Ta和Tb中的一个是连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，且Ta和Tb中的另一个是H、羟基保护基、连接的缀合基团、或5'或3'-末端基；
q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；且R1和R2中的每一个选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中X是O、S或NJ1，且各J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供了式VII的修饰的THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个不是H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个是甲基。在某些实施方案中，提供了式VII的THP核苷，其中R1和R2中的一个是氟。在某些实施方案中，R1是氟且R2是H；R1是甲氧基且R2是H，且R1是甲氧基乙氧基且R2是H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如，已经报告了包含吗啉代糖部分的核苷及其在寡聚化合物中的用途(参见例如：Braasch等，Biochemistry，2002，41，4503-4510；和美国专利5,698,685；5,166,315；5,185,444；和5,034,506)。如此处所使用，术语“吗啉代”意指具有下式的糖替代物：
在某些实施方案中，吗啉代可以例如通过添加或改变以上吗啉代结构的各种取代基而被修饰。此类糖替代物在本文中被称为“修饰的吗啉代”。
还提供了修饰的组合，不限于诸如2'-F-5'-甲基取代的核苷(关于其它公开的5',2'-双取代核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO 2008/101157)和用S置换核糖基环氧原子且在2'位置处进一步取代(参见2005年6月16日公开的公开的美国专利申请US2005-0130923)或者对双环核酸的5'-取代(参见07年11月22日公开的PCT国际申请WO2007/134181，其中4'-CH2-O-2'双环核苷在5'位置处经5'-甲基或5'-乙烯基进一步取代)。还已经描述了碳环双环核苷的合成和制备以及其寡聚化和生物化学研究(参见例如Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.2007，129(26)，8362-8379)。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个修饰的环己烯基核苷，这是具有六元环己烯基替代天然存在的核苷中的戊呋喃糖基残基的核苷。修饰的环己烯基核苷包括但不限于本领域中所描述的那些(参见例如2010年4月10日公开的共同拥有的公开的PCT申请WO 2010/036696；Robeyns等，J.Am.Chem.Soc.，2008，130(6)，1979-1984；Horváth等，Tetrahedron Letters，2007，48，3621-3623；Nauwelaerts等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(30)，9340-9348；Gu等，Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids，2005，24(5-7)，993-998；Nauwelaerts等，Nucleic Acids Research，2005，33(8)，2452-2463；Robeyns等，ActaCrystallographica，Section F：Structural Biology and CrystallizationCommunications，2005，F61(6)，585-586；Gu等，Tetrahedron，2004，60(9)，2111-2123；Gu等，Oligonucleotides，2003，13(6)，479-489；Wang等，J.Org.Chem.,2003，68，4499-4505；Verbeure等，Nucleic Acids Research，2001，29(24)，4941-4947；Wang等，J.Org.Chem.,2001，66，8478-82；Wang等，Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids，2001，20(4-7)，785-788；Wang等，J.Am.Chem.，2000，122，8595-8602；公开的PCT申请WO 06/047842；和公开的PCT申请WO 01/049687；其文本通过引用整体并入本文)。某些修饰的环己烯基核苷具有式X。
其中对于所述至少一个式X的环己基核苷类似物独立地：
Bx是杂环碱基部分；
T3和T4各自独立地为连接环己烯基核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，或T3和T4中的一个是连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，且T3和T4中的另一个是H、羟基保护基、连接的缀合基团、或5'或3'-末端基；且
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8和q9各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或其它糖取代基。
如本文中所使用，“2'-修饰的”或“2'-取代的”是指包含在2'位置处包含不同于H或OH的取代基的糖的核苷。2'-修饰的核苷包括但不限于其中连接糖环的两个碳原子的桥连接2'碳和所述糖环的另一个碳的双环核苷；和具有诸如烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)等非桥连2'取代基的核苷，其中各Rm和Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基。2'-修饰的核苷还可以包含其它修饰，例如在糖的其它位置处和/或在核碱基处。
如本文中所使用，“2'-F”是指包含在糖环的2'位置处包含氟代基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“2'-OMe”或“2'-OCH3”或“2'-O-甲基”各自是指包含在糖环的2'位置处包含-OCH3基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“MOE”或“2'-MOE”或“2'-OCH2CH2OCH3”或“2'-O-甲氧基乙基”各自是指包含在糖环的2'位置处包含-OCH2CH2OCH3基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“寡核苷酸”是指包含多个连接的核苷的化合物。在某些实施方案中，所述多个核苷中的一个或多个经修饰。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个核糖核苷(RNA)和/或脱氧核糖核苷(DNA)。
许多其它双环和三环糖替代物环系统也是在本领域中已知的，可用于修饰核苷以并入反义化合物(参见例如综述文章：Leumann，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，841-854)。此类环系统可以经历各种附加取代以提高活性。
用于制备修饰的糖的方法是本领域技术人员熟知的。教导此类修饰的糖的制备的一些代表性美国专利包括而不限于U.S.：4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,670,633；5,700,920；5,792,847和6,600,032以及于2005年6月2日提交且于2005年12月22日作为WO 2005/121371公开的国际申请PCT/US2005/019219，其各自通过引用整体并入本文。
在具有修饰的糖部分的核苷酸中，维持核碱基部分(天然的、修饰的或其组合)与适当的核酸靶杂交。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个具有修饰的糖部分的核苷。在某些实施方案中，所述修饰的糖部分是2'-MOE。在某些实施方案中，2'-MOE修饰的核苷以间隔体基序排列。在某些实施方案中，修饰的糖部分是具有(4'-CH(CH3)-O-2')桥连基的双环核苷。在某些实施方案中，(4'-CH(CH3)-O-2')修饰的核苷贯穿间隔体基序的侧翼排列。
修饰的核碱基
核碱基(或碱基)修饰或取代虽然在结构上与天然存在的或合成的未修饰的核碱基不同，但在功能上可与之互换。天然的和修饰的核碱基能够参与氢键合。此类核碱基修饰可赋予反义化合物核酸酶稳定性、结合亲和力或一些其它有利的生物性质。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，诸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，对于提高反义化合物对靶核酸的结合亲和力特别有用。例如，已显示5-甲基胞嘧啶取代使核酸双链体稳定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.和Lebleu,B.，编辑，Antisense Research and Applications，CRC Press，Boca Raton，1993，第276-278页)。
其它修饰的核碱基包括5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶和嘧啶碱基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(特别是5-溴代、5-三氟甲基和其它5-取代)尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
杂环碱基部分可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其它杂环置换的那些，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基嘧啶和2-吡啶酮。对于增加反义化合物的结合亲和力特别有用的核碱基包括5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的缩短或间隔变宽的反义寡核苷酸包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施方案中，修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
缀合的反义化合物
可将反义化合物共价连接于增强所得反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄入的一个或多个部分或缀合物。典型的缀合物基团包括胆固醇部分和脂质部分。其它缀合物基团包括糖类、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。
反义化合物还可以经修饰以具有一个或多个稳定基团，所述稳定基团一般连接于反义化合物的一个或两个末端以增强诸如例如核酸酶稳定性等性质。稳定基团中包括帽结构。这些末端修饰保护具有末端核酸的反义化合物免受核酸外切酶降解，并且可以帮助细胞内的递送和/或定位。帽可以存在于5'-末端(5'-帽)或3'-末端(3'-帽)处或可以存在于两个末端。帽结构是本领域中熟知的且包括例如反向脱氧无碱基帽。可用于给反义化合物的一端或两端加帽以赋予核酸酶稳定性的其它3'和5'稳定基团包括于2003年1月16日公开的WO 03/004602中公开的那些。
在某些实施方案中，通过连接一个或多个缀合基团来修饰反义化合物，包括但不限于特别适合用作ssRNA的那些。一般而言，缀合基团修饰所附寡核苷酸的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除。缀合基团是化学领域常规使用的，并且直接地或者通过任选的缀合连接部分或缀合连接基团连接至母体化合物例如寡核苷酸。缀合基团包括但不限于嵌入剂、报告分子、聚胺、聚酰胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素和染料。之前已经描述了某些缀合基团，例如：胆固醇部分(Letsinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，6553-6556)、胆酸(Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Let.，1994，4，1053-1060)、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1992，660，306-309；Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Let.，1993，3，2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等，Nucl.AcidsRes.，1992，20，533-538)、脂肪族链例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等，EMBO J.，1991，10，1111-1118；Kabanov等，FEBS Lett.，1990，259，327-330；Svinarchuk等，Biochimie，1993，75，49-54)、磷脂例如二-十六烷基外消旋甘油或1,2-二-O-十六烷基外消旋甘油-3-H-膦酸三乙铵(Manoharan等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3651-3654；Shea等，Nucl.Acids Res.，1990，18，3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等，Nucleosides&Nucleotides，1995，14，969-973)、或金刚烷乙酸(Manoharan等，TetrahedronLett.，1995，36，3651-3654)、棕榈基部分(Mishra等，Biochim.Biophys.Acta，1995，1264，229-237)、或十八烷基胺或己基氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，277，923-937)。
对于其它缀合物(包括用于ssRNA的那些)及其在反义化合物内的位置，参见例如美国申请号61/583,963。
反义寡核苷酸的体外测试
本文中描述了用反义寡核苷酸处理细胞的方法，所述反义寡核苷酸可以适当地经修饰以便用其它反义化合物进行处理。
当培养物中细胞达到约60-80％汇合时用反义寡核苷酸处理细胞。
常用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的一种试剂包括阳离子脂质转染试剂LIPOFECTIN(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTIN在OPTI-MEM 1(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以达到反义寡核苷酸的所需终浓度和可以在2至12μg/mL/100nM反义寡核苷酸范围内的LIPOFECTIN浓度。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一试剂包括LIPOFECTAMINE(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTAMINE在OPTI-MEM 1降低的血清培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以达到反义寡核苷酸的所需浓度和可以在2至12μg/mL/100nM反义寡核苷酸范围内的LIPOFECTAMINE浓度。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一种技术包括电穿孔。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一种技术包括细胞对该核苷酸的自由摄取。
通过常规方法用反义寡核苷酸处理细胞。可以在反义寡核苷酸处理后16-24小时收获细胞，此时通过本领域中已知的和本文中所描述的方法测量靶核酸的RNA或蛋白水平。一般来说，当以多次重复进行处理时，数据呈现为重复处理的平均值。
所使用的反义寡核苷酸的浓度在细胞系与细胞系间是不同的。用于确定针对特定细胞系的最佳反义寡核苷酸浓度的方法是本领域中熟知的。当用LIPOFECTAMINE转染时，反义寡核苷酸通常以范围从1nM至300nM的浓度使用。当用电穿孔转染时，反义寡核苷酸以范围从625至20,000nM的更高浓度使用。
RNA分离
可以针对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离方法是本领域中熟知的。RNA是使用本领域中熟知的方法来制备的，例如，根据制造商推荐的方案使用TRIZOL试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
某些适应症
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中与补体替代途径失调相关的疾病的方法。
可用本文提供的方法治疗、预防和/或缓解的与补体替代途径失调相关的肾病的实例包括C3肾小球病、非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、致密沉积物病(DDD；还称为II型MPGN或C3Neph)和CFHR5肾病。
可用本文提供的方法治疗、预防和/或缓解的与补体替代途径失调相关的其它肾病包括IgA肾病；肾小球膜毛细血管性(膜增殖性)肾小球肾炎(MPGN)；自身免疫病症，包括狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮(SLE)；感染诱导的肾小球肾炎(还称为感染后肾小球肾炎)；和肾局部缺血-再灌注损伤，例如移植后肾局部缺血-再灌注损伤。
可用本文提供的方法治疗和/或预防的与补体替代途径失调相关的非肾病症的实例包括眼疾病，例如黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，包括湿性AMD和干性AMD，例如地图样萎缩；视神经脊髓炎；角膜病，例如角膜炎症；自身免疫葡萄膜炎；和糖尿病性视网膜病。已经报道了补体系统参与眼疾病。Jha P,等，Mol Immunol(2007)44(16)：3901-3908。可用本文提供的方法治疗和/或预防的与补体替代途径失调相关的非肾病症的其它实例包括ANCA相关的血管炎、抗磷脂综合征(还称为抗磷脂抗体综合征(APS))、哮喘、类风湿性关节炎、重症肌无力和多发性硬化症。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中与补体替代途径失调相关的肾病的方法。在某些实施方案中，肾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中黄斑变性、例如年龄相关的黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，AMD是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。研究证明了补体替代途径失调和AMD的关联。补体组分是眼玻璃膜疣的常见组分，是在AMD患者斑点中累积的细胞外材料。而且，已经报道CFH和CFB变体占北欧和北美AMD病例的近75％。已经发现，特异性CFB多态性赋予抗AMD的保护。Patel,N.等，Eye(2008)22(6)：768-76。此外，CFB纯合子缺失小鼠具有较低的补体途径活性，表现出较小的眼损害和激光光凝术之后的脉络膜新生血管(CNV)。Rohrer,B.等，Invest Ophthalmol Vis Sci.(2009)50(7)：3056-64。而且，CFB siRNA治疗保护小鼠免受激光诱导的CNV。Bora,NS等，J Immunol.(2006)177(3)：1872-8。研究还显示肾和眼共享发育途径和结构特征，包括基底膜胶原蛋白IV原体组成和血管分布。Savige等，J Am Soc Nephrol.(2011)22(8)：1403-15。存在补体途径参与肾和眼疾病的证据。例如，遗传的补体调节蛋白缺陷引起非典型的溶血性尿毒症综合征和AMD的倾向。Richards A等，Adv Immunol.(2007)96：141-77。此外，慢性肾病与AMD相关。Nitsch,D.等,Ophthalmic Epidemiol.(2009)16(3)：181-6；Choi,J.等，OphthalmicEpidemiol.(2011)18(6)：259-63。致密沉积物病(DDD)是一种与失调的补体替代途径相关的肾病，特征为急性肾炎综合征和眼玻璃膜疣。Cruz和Smith，GeneReviews(2007)，7月20日。而且，具有补体替代途径组分的遗传缺失的小鼠具有共存的肾和眼疾病表型。已经报道了CFH纯合子缺失小鼠发展了DDD并且呈现视网膜异常和视觉功能障碍。Pickering等，NatGenet.(2002)31(4)：424-8。已经接受与补体替代途径失调相关的肾病的小鼠模型作为AMD模型。Pennesi ME等，Mol Apects Med(2012)33：487-509。例如，CFH缺失小鼠是接受的肾病(例如DDD和AMD)的模型。而且，已经报道了AMD与补体因子的系统来源相关，其在眼中局部累积以驱动可替代的途径补体激活。Loyet等，Invest Ophthalmol Vis Sci.(2012)53(10)：6628-37。
本发明提供的各个方面的实施方案也通过以下任意一个段落进行了描述。
实施方案1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ IDNO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631内互补的8至80个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1至少85％、90％、95％或100％互补。
实施方案2.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQID NO：1至少85％、90％、95％或100％互补。
实施方案3.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ IDNO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861或7846-7862内互补的8至80个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2至少85％、90％、95％或100％互补。
实施方案4.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：2至少85％、90％、95％或100％互补。
实施方案5.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸靶向CFB核酸的3’UTR。
实施方案6.如实施方案5所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内。
实施方案7.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核碱基2457-2631、2457-2472、2457-2474、2457-2476、2457-2566、2457-2570、2457-2571、2457-2572、2457-2573、2457-2574、2457-2575、2457-2576、2457-2577、2457-2578、2457-2579、2457-2580、2457-2581、2457-2582、2457-2583、2457-2584、2457-2585、2457-2586、2457-2587、2457-2588、2457-2589、2457-2590、2457-2591、2457-2592、2457-2593、2457-2594、2457-2595、2457-2596、2457-2597、2457-2598、2457-2599、2457-2600、2457-2601、2457-2602、2457-2603、2457-2604、2457-2605、2457-2606、2457-2607、2457-2608、2457-2609、2457-2610、2457-2611、2457-2612、2457-2613、2457-2614、2457-2615、2457-2616、2457-2617、2457-2618、2457-2619、2457-2620、2457-2621、2457-2622、2457-2623、2457-2624、2457-2625、2457-2626、2457-2627、2457-2628、2457-2629、2457-2630、2457-2631、2459-2474、2459-2476、2459-2566、2459-2570、2459-2571、2459-2572、2459-2573、2459-2574、2459-2575、2459-2576、2459-2577、2459-2578、2459-2579、2459-2580、2459-2581、2459-2582、2459-2583、2459-2584、2459-2585、2459-2586、2459-2587、2459-2588、2459-2589、2459-2590、2459-2591、2459-2592、2459-2593、2459-2594、2459-2595、2459-2596、2459-2597、2459-2598、2459-2599、2459-2600、2459-2601、2459-2602、2459-2603、2459-2604、2459-2605、2459-2606、2459-2607、2459-2608、2459-2609、2459-2610、2459-2611、2459-2612、2459-2613、2459-2614、2459-2615、2459-2616、2459-2617、2459-2618、2459-2619、2459-2620、2459-2621、2459-2622、2459-2623、2459-2624、2459-2625、2459-2626、2459-2627、2459-2628、2459-2629、2459-2630、2459-2631、2461-2476、2461-2566、2461-2570、2461-2571、2461-2572、2461-2573、2461-2574、2461-2575、2461-2576、2461-2577、2461-2578、2461-2579、2461-2580、2461-2581、2461-2582、2461-2583、2461-2584、2461-2585、2461-2586、2461-2587、2461-2588、2461-2589、2461-2590、2461-2591、2461-2592、2461-2593、2461-2594、2461-2595、2461-2596、2461-2597、2461-2598、2461-2599、2461-2600、2461-2601、2461-2602、2461-2603、2461-2604、2461-2605、2461-2606、2461-2607、2461-2608、2461-2609、2461-2610、2461-2611、2461-2612、2461-2613、2461-2614、2461-2615、2461-2616、2461-2617、2461-2618、2461-2619、2461-2620、2461-2621、2461-2622、2461-2623、2461-2624、2461-2625、2461-2626、2461-2627、2461-2628、2461-2629、2461-2630、2461-2631、2551-2566、2551-2570、2551-2571、2551-2572、2551-2573、2551-2574、2551-2575、2551-2576、2551-2577、2551-2578、2551-2579、2551-2580、2551-2581、2551-2582、2551-2583、2551-2584、2551-2585、2551-2586、2551-2587、2551-2588、2551-2589、2551-2590、2551-2591、2551-2592、2551-2593、2551-2594、2551-2595、2551-2596、2551-2597、2551-2598、2551-2599、2551-2600、2551-2601、2551-2602、2551-2603、2551-2604、2551-2605、2551-2606、2551-2607、2551-2608、2551-2609、2551-2610、2551-2611、2551-2612、2551-2613、2551-2614、2551-2615、2551-2616、2551-2617、2551-2618、2551-2619、2551-2620、2551-2621、2551-2622、2551-2623、2551-2624、2551-2625、2551-2626、2551-2627、2551-2628、2551-2629、2551-2630、2551-2631、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2553-2573、2553-2574、2553-2575、2553-2576、2553-2577、2553-2578、2553-2579、2553-2580、2553-2581、2553-2582、2553-2583、2553-2584、2553-2585、2553-2586、2553-2587、2553-2588、2553-2589、2553-2590、2553-2591、2553-2592、2553-2593、2553-2594、2553-2595、2553-2596、2553-2597、2553-2598、2553-2599、2553-2600、2553-2601、2553-2602、2553-2603、2553-2604、2553-2605、2553-2606、2553-2607、2553-2608、2553-2609、2553-2610、2553-2611、2553-2612、2553-2613、2553-2614、2553-2615、2553-2616、2553-2617、2553-2618、2553-2619、2553-2620、2553-2621、2553-2622、2553-2623、2553-2624、2553-2625、2553-2626、2553-2627、2553-2628、2553-2629、2553-2630、2553-2631、2554-2573、2554-2574、2554-2575、2554-2576、2554-2577、2554-2578、2554-2579、2554-2580、2554-2581、2554-2582、2554-2583、2554-2584、2554-2585、2554-2586、2554-2587、2554-2588、2554-2589、2554-2590、2554-2591、2554-2592、2554-2593、2554-2594、2554-2595、2554-2596、2554-2597、2554-2598、2554-2599、2554-2600、2554-2601、2554-2602、2554-2603、2554-2604、2554-2605、2554-2606、2554-2607、2554-2608、2554-2609、2554-2610、2554-2611、2554-2612、2554-2613、2554-2614、2554-2615、2554-2616、2554-2617、2554-2618、2554-2619、2554-2620、2554-2621、2554-2622、2554-2623、2554-2624、2554-2625、2554-2626、2554-2627、2554-2628、2554-2629、2554-2630、2554-2631、2555-2572、2555-2573、2555-2574、2555-2575、2555-2576、2555-2577、2555-2578、2555-2579、2555-2580、2555-2581、2555-2582、2555-2583、2555-2584、2555-2585、2555-2586、2555-2587、2555-2588、2555-2589、2555-2590、2555-2591、2555-2592、2555-2593、2555-2594、2555-2595、2555-2596、2555-2597、2555-2598、2555-2599、2555-2600、2555-2601、2555-2602、2555-2603、2555-2604、2555-2605、2555-2606、2555-2607、2555-2608、2555-2609、2555-2610、2555-2611、2555-2612、2555-2613、2555-2614、2555-2615、2555-2616、2555-2617、2555-2618、2555-2619、2555-2620、2555-2621、2555-2622、2555-2623、2555-2624、2555-2625、2555-2626、2555-2627、2555-2628、2555-2629、2555-2630、2555-2631、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2556-2576、2556-2577、2556-2578、2556-2579、2556-2580、2556-2581、2556-2582、2556-2583、2556-2584、2556-2585、2556-2586、2556-2587、2556-2588、2556-2589、2556-2590、2556-2591、2556-2592、2556-2593、2556-2594、2556-2595、2556-2596、2556-2597、2556-2598、2556-2599、2556-2600、2556-2601、2556-2602、2556-2603、2556-2604、2556-2605、2556-2606、2556-2607、2556-2608、2556-2609、2556-2610、2556-2611、2556-2612、2556-2613、2556-2614、2556-2615、2556-2616、2556-2617、2556-2618、2556-2619、2556-2620、2556-2621、2556-2622、2556-2623、2556-2624、2556-2625、2556-2626、2556-2627、2556-2628、2556-2629、2556-2630、2556-2631、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2557-2577、2557-2578、2557-2579、2557-2580、2557-2581、2557-2582、2557-2583、2557-2584、2557-2585、2557-2586、2557-2587、2557-2588、2557-2589、2557-2590、2557-2591、2557-2592、2557-2593、2557-2594、2557-2595、2557-2596、2557-2597、2557-2598、2557-2599、2557-2600、2557-2601、2557-2602、2557-2603、2557-2604、2557-2605、2557-2606、2557-2607、2557-2608、2557-2609、2557-2610、2557-2611、2557-2612、2557-2613、2557-2614、2557-2615、2557-2616、2557-2617、2557-2618、2557-2619、2557-2620、2557-2621、2557-2622、2557-2623、2557-2624、2557-2625、2557-2626、2557-2627、2557-2628、2557-2629、2557-2630、2557-2631、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2558-2578、2558-2579、2558-2580、2558-2581、2558-2582、2558-2583、2558-2584、2558-2585、2558-2586、2558-2587、2558-2588、2558-2589、2558-2590、2558-2591、2558-2592、2558-2593、2558-2594、2558-2595、2558-2596、2558-2597、2558-2598、2558-2599、2558-2600、2558-2601、2558-2602、2558-2603、2558-2604、2558-2605、2558-2606、2558-2607、2558-2608、2558-2609、2558-2610、2558-2611、2558-2612、2558-2613、2558-2614、2558-2615、2558-2616、2558-2617、2558-2618、2558-2619、2558-2620、2558-2621、2558-2622、2558-2623、2558-2624、2558-2625、2558-2626、2558-2627、2558-2628、2558-2629、2558-2630、2558-2631、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2559-2579、2559-2580、2559-2581、2559-2582、2559-2583、2559-2584、2559-2585、2559-2586、2559-2587、2559-2588、2559-2589、2559-2590、2559-2591、2559-2592、2559-2593、2559-2594、2559-2595、2559-2596、2559-2597、2559-2598、2559-2599、2559-2600、2559-2601、2559-2602、2559-2603、2559-2604、2559-2605、2559-2606、2559-2607、2559-2608、2559-2609、2559-2610、2559-2611、2559-2612、2559-2613、2559-2614、2559-2615、2559-2616、2559-2617、2559-2618、2559-2619、2559-2620、2559-2621、2559-2622、2559-2623、2559-2624、2559-2625、2559-2626、2559-2627、2559-2628、2559-2629、2559-2630、2559-2631、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2560-2580、2560-2581、2560-2582、2560-2583、2560-2584、2560-2585、2560-2586、2560-2587、2560-2588、2560-2589、2560-2590、2560-2591、2560-2592、2560-2593、2560-2594、2560-2595、2560-2596、2560-2597、2560-2598、2560-2599、2560-2600、2560-2601、2560-2602、2560-2603、2560-2604、2560-2605、2560-2606、2560-2607、2560-2608、2560-2609、2560-2610、2560-2611、2560-2612、2560-2613、2560-2614、2560-2615、2560-2616、2560-2617、2560-2618、2560-2619、2560-2620、2560-2621、2560-2622、2560-2623、2560-2624、2560-2625、2560-2626、2560-2627、2560-2628、2560-2629、2560-2630、2560-2631、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2561-2581、2561-2582、2561-2583、2561-2584、2561-2585、2561-2586、2561-2587、2561-2588、2561-2589、2561-2590、2561-2591、2561-2592、2561-2593、2561-2594、2561-2595、2561-2596、2561-2597、2561-2598、2561-2599、2561-2600、2561-2601、2561-2602、2561-2603、2561-2604、2561-2605、2561-2606、2561-2607、2561-2608、2561-2609、2561-2610、2561-2611、2561-2612、2561-2613、2561-2614、2561-2615、2561-2616、2561-2617、2561-2618、2561-2619、2561-2620、2561-2621、2561-2622、2561-2623、2561-2624、2561-2625、2561-2626、2561-2627、2561-2628、2561-2629、2561-2630、2561-2631、2562-2577、2562-2578、2562-2579、2562-2580、2562-2581、2562-2582、2562-2583、2562-2584、2562-2585、2562-2586、2562-2587、2562-2588、2562-2589、2562-2590、2562-2591、2562-2592、2562-2593、2562-2594、2562-2595、2562-2596、2562-2597、2562-2598、2562-2599、2562-2600、2562-2601、2562-2602、2562-2603、2562-2604、2562-2605、2562-2606、2562-2607、2562-2608、2562-2609、2562-2610、2562-2611、2562-2612、2562-2613、2562-2614、2562-2615、2562-2616、2562-2617、2562-2618、2562-2619、2562-2620、2562-2621、2562-2622、2562-2623、2562-2624、2562-2625、2562-2626、2562-2627、2562-2628、2562-2629、2562-2630、2562-2631、2563-2580、2563-2581、2563-2582、2563-2583、2563-2584、2563-2585、2563-2586、2563-2587、2563-2588、2563-2589、2563-2590、2563-2591、2563-2592、2563-2593、2563-2594、2563-2595、2563-2596、2563-2597、2563-2598、2563-2599、2563-2600、2563-2601、2563-2602、2563-2603、2563-2604、2563-2605、2563-2606、2563-2607、2563-2608、2563-2609、2563-2610、2563-2611、2563-2612、2563-2613、2563-2614、2563-2615、2563-2616、2563-2617、2563-2618、2563-2619、2563-2620、2563-2621、2563-2622、2563-2623、2563-2624、2563-2625、2563-2626、2563-2627、2563-2628、2563-2629、2563-2630、2563-2631、2564-2581、2564-2582、2564-2583、2564-2584、2564-2585、2564-2586、2564-2587、2564-2588、2564-2589、2564-2590、2564-2591、2564-2592、2564-2593、2564-2594、2564-2595、2564-2596、2564-2597、2564-2598、2564-2599、2564-2600、2564-2601、2564-2602、2564-2603、2564-2604、2564-2605、2564-2606、2564-2607、2564-2608、2564-2609、2564-2610、2564-2611、2564-2612、2564-2613、2564-2614、2564-2615、2564-2616、2564-2617、2564-2618、2564-2619、2564-2620、2564-2621、2564-2622、2564-2623、2564-2624、2564-2625、2564-2626、2564-2627、2564-2628、2564-2629、2564-2630、2564-2631、2565-2584、2565-2585、2565-2586、2565-2587、2565-2588、2565-2589、2565-2590、2565-2591、2565-2592、2565-2593、2565-2594、2565-2595、2565-2596、2565-2597、2565-2598、2565-2599、2565-2600、2565-2601、2565-2602、2565-2603、2565-2604、2565-2605、2565-2606、2565-2607、2565-2608、2565-2609、2565-2610、2565-2611、2565-2612、2565-2613、2565-2614、2565-2615、2565-2616、2565-2617、2565-2618、2565-2619、2565-2620、2565-2621、2565-2622、2565-2623、2565-2624、2565-2625、2565-2626、2565-2627、2565-2628、2565-2629、2565-2630、2565-2631、2566-2583、2566-2584、2566-2585、2566-2586、2566-2587、2566-2588、2566-2589、2566-2590、2566-2591、2566-2592、2566-2593、2566-2594、2566-2595、2566-2596、2566-2597、2566-2598、2566-2599、2566-2600、2566-2601、2566-2602、2566-2603、2566-2604、2566-2605、2566-2606、2566-2607、2566-2608、2566-2609、2566-2610、2566-2611、2566-2612、2566-2613、2566-2614、2566-2615、2566-2616、2566-2617、2566-2618、2566-2619、2566-2620、2566-2621、2566-2622、2566-2623、2566-2624、2566-2625、2566-2626、2566-2627、2566-2628、2566-2629、2566-2630、2566-2631、2567-2584、2567-2585、2567-2586、2567-2587、2567-2588、2567-2589、2567-2590、2567-2591、2567-2592、2567-2593、2567-2594、2567-2595、2567-2596、2567-2597、2567-2598、2567-2599、2567-2600、2567-2601、2567-2602、2567-2603、2567-2604、2567-2605、2567-2606、2567-2607、2567-2608、2567-2609、2567-2610、2567-2611、2567-2612、2567-2613、2567-2614、2567-2615、2567-2616、2567-2617、2567-2618、2567-2619、2567-2620、2567-2621、2567-2622、2567-2623、2567-2624、2567-2625、2567-2626、2567-2627、2567-2628、2567-2629、2567-2630、2567-2631、2568-2585、2568-2586、2568-2587、2568-2588、2568-2589、2568-2590、2568-2591、2568-2592、2568-2593、2568-2594、2568-2595、2568-2596、2568-2597、2568-2598、2568-2599、2568-2600、2568-2601、2568-2602、2568-2603、2568-2604、2568-2605、2568-2606、2568-2607、2568-2608、2568-2609、2568-2610、2568-2611、2568-2612、2568-2613、2568-2614、2568-2615、2568-2616、2568-2617、2568-2618、2568-2619、2568-2620、2568-2621、2568-2622、2568-2623、2568-2624、2568-2625、2568-2626、2568-2627、2568-2628、2568-2629、2568-2630、2568-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2571-2588、2571-2589、2571-2590、2571-2591、2571-2592、2571-2593、2571-2594、2571-2595、2571-2596、2571-2597、2571-2598、2571-2599、2571-2600、2571-2601、2571-2602、2571-2603、2571-2604、2571-2605、2571-2606、2571-2607、2571-2608、2571-2609、2571-2610、2571-2611、2571-2612、2571-2613、2571-2614、2571-2615、2571-2616、2571-2617、2571-2618、2571-2619、2571-2620、2571-2621、2571-2622、2571-2623、2571-2624、2571-2625、2571-2626、2571-2627、2571-2628、2571-2629、2571-2630、2571-2631、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2572-2592、2572-2593、2572-2594、2572-2595、2572-2596、2572-2597、2572-2598、2572-2599、2572-2600、2572-2601、2572-2602、2572-2603、2572-2604、2572-2605、2572-2606、2572-2607、2572-2608、2572-2609、2572-2610、2572-2611、2572-2612、2572-2613、2572-2614、2572-2615、2572-2616、2572-2617、2572-2618、2572-2619、2572-2620、2572-2621、2572-2622、2572-2623、2572-2624、2572-2625、2572-2626、2572-2627、2572-2628、2572-2629、2572-2630、2572-2631、2573-2590、2573-2591、2573-2592、2573-2593、2573-2594、2573-2595、2573-2596、2573-2597、2573-2598、2573-2599、2573-2600、2573-2601、2573-2602、2573-2603、2573-2604、2573-2605、2573-2606、2573-2607、2573-2608、2573-2609、2573-2610、2573-2611、2573-2612、2573-2613、2573-2614、2573-2615、2573-2616、2573-2617、2573-2618、2573-2619、2573-2620、2573-2621、2573-2622、2573-2623、2573-2624、2573-2625、2573-2626、2573-2627、2573-2628、2573-2629、2573-2630、2573-2631、2574-2591、2574-2592、2574-2593、2574-2594、2574-2595、2574-2596、2574-2597、2574-2598、2574-2599、2574-2600、2574-2601、2574-2602、2574-2603、2574-2604、2574-2605、2574-2606、2574-2607、2574-2608、2574-2609、2574-2610、2574-2611、2574-2612、2574-2613、2574-2614、2574-2615、2574-2616、2574-2617、2574-2618、2574-2619、2574-2620、2574-2621、2574-2622、2574-2623、2574-2624、2574-2625、2574-2626、2574-2627、2574-2628、2574-2629、2574-2630、2574-2631、2575-2592、2575-2593、2575-2594、2575-2595、2575-2596、2575-2597、2575-2598、2575-2599、2575-2600、2575-2601、2575-2602、2575-2603、2575-2604、2575-2605、2575-2606、2575-2607、2575-2608、2575-2609、2575-2610、2575-2611、2575-2612、2575-2613、2575-2614、2575-2615、2575-2616、2575-2617、2575-2618、2575-2619、2575-2620、2575-2621、2575-2622、2575-2623、2575-2624、2575-2625、2575-2626、2575-2627、2575-2628、2575-2629、2575-2630、2575-2631、2576-2593、2576-2594、2576-2595、2576-2596、2576-2597、2576-2598、2576-2599、2576-2600、2576-2601、2576-2602、2576-2603、2576-2604、2576-2605、2576-2606、2576-2607、2576-2608、2576-2609、2576-2610、2576-2611、2576-2612、2576-2613、2576-2614、2576-2615、2576-2616、2576-2617、2576-2618、2576-2619、2576-2620、2576-2621、2576-2622、2576-2623、2576-2624、2576-2625、2576-2626、2576-2627、2576-2628、2576-2629、2576-2630、2576-2631、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2577-2597、2577-2598、2577-2599、2577-2600、2577-2601、2577-2602、2577-2603、2577-2604、2577-2605、2577-2606、2577-2607、2577-2608、2577-2609、2577-2610、2577-2611、2577-2612、2577-2613、2577-2614、2577-2615、2577-2616、2577-2617、2577-2618、2577-2619、2577-2620、2577-2621、2577-2622、2577-2623、2577-2624、2577-2625、2577-2626、2577-2627、2577-2628、2577-2629、2577-2630、2577-2631、2578-2597、2578-2598、2578-2599、2578-2600、2578-2601、2578-2602、2578-2603、2578-2604、2578-2605、2578-2606、2578-2607、2578-2608、2578-2609、2578-2610、2578-2611、2578-2612、2578-2613、2578-2614、2578-2615、2578-2616、2578-2617、2578-2618、2578-2619、2578-2620、2578-2621、2578-2622、2578-2623、2578-2624、2578-2625、2578-2626、2578-2627、2578-2628、2578-2629、2578-2630、2578-2631、2579-2598、2579-2599、2579-2600、2579-2601、2579-2602、2579-2603、2579-2604、2579-2605、2579-2606、2579-2607、2579-2608、2579-2609、2579-2610、2579-2611、2579-2612、2579-2613、2579-2614、2579-2615、2579-2616、2579-2617、2579-2618、2579-2619、2579-2620、2579-2621、2579-2622、2579-2623、2579-2624、2579-2625、2579-2626、2579-2627、2579-2628、2579-2629、2579-2630、2579-2631、2580-2598、2580-2599、2580-2600、2580-2601、2580-2602、2580-2603、2580-2604、2580-2605、2580-2606、2580-2607、2580-2608、2580-2609、2580-2610、2580-2611、2580-2612、2580-2613、2580-2614、2580-2615、2580-2616、2580-2617、2580-2618、2580-2619、2580-2620、2580-2621、2580-2622、2580-2623、2580-2624、2580-2625、2580-2626、2580-2627、2580-2628、2580-2629、2580-2630、2580-2631、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2581-2601、2581-2602、2581-2603、2581-2604、2581-2605、2581-2606、2581-2607、2581-2608、2581-2609、2581-2610、2581-2611、2581-2612、2581-2613、2581-2614、2581-2615、2581-2616、2581-2617、2581-2618、2581-2619、2581-2620、2581-2621、2581-2622、2581-2623、2581-2624、2581-2625、2581-2626、2581-2627、2581-2628、2581-2629、2581-2630、2581-2631、2582-2600、2582-2601、2582-2602、2582-2603、2582-2604、2582-2605、2582-2606、2582-2607、2582-2608、2582-2609、2582-2610、2582-2611、2582-2612、2582-2613、2582-2614、2582-2615、2582-2616、2582-2617、2582-2618、2582-2619、2582-2620、2582-2621、2582-2622、2582-2623、2582-2624、2582-2625、2582-2626、2582-2627、2582-2628、2582-2629、2582-2630、2582-2631、2583-2601、2583-2602、2583-2603、2583-2604、2583-2605、2583-2606、2583-2607、2583-2608、2583-2609、2583-2610、2583-2611、2583-2612、2583-2613、2583-2614、2583-2615、2583-2616、2583-2617、2583-2618、2583-2619、2583-2620、2583-2621、2583-2622、2583-2623、2583-2624、2583-2625、2583-2626、2583-2627、2583-2628、2583-2629、2583-2630、2583-2631、2585-2603、2585-2604、2585-2605、2585-2606、2585-2607、2585-2608、2585-2609、2585-2610、2585-2611、2585-2612、2585-2613、2585-2614、2585-2615、2585-2616、2585-2617、2585-2618、2585-2619、2585-2620、2585-2621、2585-2622、2585-2623、2585-2624、2585-2625、2585-2626、2585-2627、2585-2628、2585-2629、2585-2630、2585-2631、2586-2604、2586-2605、2586-2606、2586-2607、2586-2608、2586-2609、2586-2610、2586-2611、2586-2612、2586-2613、2586-2614、2586-2615、2586-2616、2586-2617、2586-2618、2586-2619、2586-2620、2586-2621、2586-2622、2586-2623、2586-2624、2586-2625、2586-2626、2586-2627、2586-2628、2586-2629、2586-2630、2586-2631、2587-2605、2587-2606、2587-2607、2587-2608、2587-2609、2587-2610、2587-2611、2587-2612、2587-2613、2587-2614、2587-2615、2587-2616、2587-2617、2587-2618、2587-2619、2587-2620、2587-2621、2587-2622、2587-2623、2587-2624、2587-2625、2587-2626、2587-2627、2587-2628、2587-2629、2587-2630、2587-2631、2588-2606、2588-2607、2588-2608、2588-2609、2588-2610、2588-2611、2588-2612、2588-2613、2588-2614、2588-2615、2588-2616、2588-2617、2588-2618、2588-2619、2588-2620、2588-2621、2588-2622、2588-2623、2588-2624、2588-2625、2588-2626、2588-2627、2588-2628、2588-2629、2588-2630、2588-2631、2589-2607、2589-2608、2589-2609、2589-2610、2589-2611、2589-2612、2589-2613、2589-2614、2589-2615、2589-2616、2589-2617、2589-2618、2589-2619、2589-2620、2589-2621、2589-2622、2589-2623、2589-2624、2589-2625、2589-2626、2589-2627、2589-2628、2589-2629、2589-2630、2589-2631、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2610、2590-2611、2590-2612、2590-2613、2590-2614、2590-2615、2590-2616、2590-2617、2590-2618、2590-2619、2590-2620、2590-2621、2590-2622、2590-2623、2590-2624、2590-2625、2590-2626、2590-2627、2590-2628、2590-2629、2590-2630、2590-2631、2591-2610、2591-2611、2591-2612、2591-2613、2591-2614、2591-2615、2591-2616、2591-2617、2591-2618、2591-2619、2591-2620、2591-2621、2591-2622、2591-2623、2591-2624、2591-2625、2591-2626、2591-2627、2591-2628、2591-2629、2591-2630、2591-2631、2592-2611、2592-2612、2592-2613、2592-2614、2592-2615、2592-2616、2592-2617、2592-2618、2592-2619、2592-2620、2592-2621、2592-2622、2592-2623、2592-2624、2592-2625、2592-2626、2592-2627、2592-2628、2592-2629、2592-2630、2592-2631、2593-2608、2593-2612、2593-2613、2593-2614、2593-2615、2593-2616、2593-2617、2593-2618、2593-2619、2593-2620、2593-2621、2593-2622、2593-2623、2593-2624、2593-2625、2593-2626、2593-2627、2593-2628、2593-2629、2593-2630、2593-2631、2594-2612、2594-2613、2594-2614、2594-2615、2594-2616、2594-2617、2594-2618、2594-2619、2594-2620、2594-2621、2594-2622、2594-2623、2594-2624、2594-2625、2594-2626、2594-2627、2594-2628、2594-2629、2594-2630、2594-2631、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2595-2615、2595-2616、2595-2617、2595-2618、2595-2619、2595-2620、2595-2621、2595-2622、2595-2623、2595-2624、2595-2625、2595-2626、2595-2627、2595-2628、2595-2629、2595-2630、2595-2631、2596-2614、2596-2615、2596-2616、2596-2617、2596-2618、2596-2619、2596-2620、2596-2621、2596-2622、2596-2623、2596-2624、2596-2625、2596-2626、2596-2627、2596-2628、2596-2629、2596-2630、2596-2631、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2597-2617、2597-2618、2597-2619、2597-2620、2597-2621、2597-2622、2597-2623、2597-2624、2597-2625、2597-2626、2597-2627、2597-2628、2597-2629、2597-2630、2597-2631、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2598-2618、2598-2619、2598-2620、2598-2621、2598-2622、2598-2623、2598-2624、2598-2625、2598-2626、2598-2627、2598-2628、2598-2629、2598-2630、2598-2631、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2599-2619、2599-2620、2599-2621、2599-2622、2599-2623、2599-2624、2599-2625、2599-2626、2599-2627、2599-2628、2599-2629、2599-2630、2599-2631、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2600-2620、2600-2621、2600-2622、2600-2623、2600-2624、2600-2625、2600-2626、2600-2627、2600-2628、2600-2629、2600-2630、2600-2631、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2601-2621、2601-2622、2601-2623、2601-2624、2601-2625、2601-2626、2601-2627、2601-2628、2601-2629、2601-2630、2601-2631、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2602-2622、2602-2623、2602-2624、2602-2625、2602-2626、2602-2627、2602-2628、2602-2629、2602-2630、2602-2631、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2603-2623、2603-2624、2603-2625、2603-2626、2603-2627、2603-2628、2603-2629、2603-2630、2603-2631、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2604-2624、2604-2625、2604-2626、2604-2627、2604-2628、2604-2629、2604-2630、2604-2631、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2605-2625、2605-2626、2605-2627、2605-2628、2605-2629、2605-2630、2605-2631、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2606-2626、2606-2627、2606-2628、2606-2629、2606-2630、2606-2631、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2607-2627、2607-2628、2607-2629、2607-2630、2607-2631、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2608-2628、2608-2629、2608-2630、2608-2631、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2609-2629、2609-2630、2609-2631、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2610-2630、2610-2631、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2611-2631、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：1互补。
实施方案8.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ IDNO：1的核苷酸2193-2212、2195-2210、2457-2476、2571-2590、2584-2603、2588-2607、2592-2611、2594-2613、2597-2616、2600-2619或2596-2611内互补的8至80个连接的核苷组成。
实施方案9.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个。
实施方案10.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有由SEQID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个组成的核碱基序列。
实施方案11.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
实施方案12.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少9个连续核碱基的核碱基序列。
实施方案13.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少10个连续核碱基的核碱基序列。
实施方案14.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少11个连续核碱基的核碱基序列。
实施方案15.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
实施方案16.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808任何一个的核碱基序列的核碱基序列。
实施方案17.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由SEQ IDNO：6-808任何一个的核碱基序列组成。
实施方案18.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：84、238、239、317、412、413、420、421、426、434、436、437、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、551、553、555、556、599、600、601、602、610、616、617、618、662、666、670、676、677、678、688、689、713、723、729、730、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、755、756、768、783、793、833和867的任何一个的至少8个核碱基部分的核碱基序列。
实施方案19.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。
实施方案20.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的20个连接的核苷组成，所述核碱基序列由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453或455所示序列组成，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
实施方案21.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成，所述核碱基序列由SEQ ID NO：598所示序列组成，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中所述5’侧翼区段包含沿5’至3’方向的2’-O-甲氧基乙基糖、2’-O-甲氧基乙基糖和cEt糖；其中所述3’侧翼区段包含沿5’至3’方向的cEt糖、cEt糖和2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
实施方案22.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成，所述核碱基序列由SEQ ID NO：549所示序列组成，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中每个侧翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
实施方案23.如实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中所述寡核苷酸与SEQID NO：1或2至少80％、85％、90％、95％或100％互补。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键合、至少一个修饰的糖或至少一个修饰的核碱基。
实施方案25.如实施方案24所述的化合物，其中所述修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。
实施方案26.如实施方案24或25所述的化合物，其中所述修饰的糖是双环糖。
实施方案27.如实施方案26所述的化合物，其中所述双环糖选自由以下组成的组：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3)-O-2'(cEt)。
实施方案28.如实施方案24或25所述的化合物，其中所述修饰的糖是2’-O-甲氧基乙基。
实施方案29.如实施方案24-28中任一项所述的化合物，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
实施方案30.如实施方案1-29中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
(a)由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
(b)由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
(c)由连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段紧邻所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段并位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。
实施方案31.如实施方案1-30中任一项所述的化合物，其中所述化合物是单链的。
实施方案32.如实施方案1-30中任一项所述的化合物，其中所述化合物是双链的。
实施方案33.如实施方案1-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含核糖核苷酸。
实施方案34.如实施方案1-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含脱氧核糖核苷酸。
实施方案35.如实施方案1-34中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成。
实施方案36.如实施方案1-34中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。
实施方案37.如实施方案1-34中任一项所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由15至30个连接的核苷组成。
实施方案38.一种组合物，其包含实施方案1-37中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
实施方案39.一种治疗、预防或缓解受试者中补体替代途径失调相关疾病的方法，所述方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解所述疾病。
实施方案40.如实施方案39所述的方法，其中所述补体替代途径比正常更大地激活。
实施方案41.如实施方案39或40所述的方法，其中所述抑制剂是靶向CFB的反义化合物。
实施方案42.如实施方案39-41中任一项所述的方法，其中所述疾病是黄斑变性。
实施方案43.如实施方案42所述的方法，其中所述黄斑变性是年龄相关的黄斑变性(AMD)
实施方案44.如实施方案43所述的方法，其中所述AMD是湿性AMD。
实施方案45.如实施方案44所述的方法，其中所述AMD是干性AMD。
实施方案46.如实施方案45所述的方法，其中所述干性AMD是地图样萎缩。
实施方案47.如实施方案39-41中任一项所述的方法，其中所述疾病是肾病。
实施方案48.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是狼疮性肾炎。
实施方案49.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是系统性红斑狼疮(SLE)。
实施方案50.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是致密沉积物病(DDD)。
实施方案51.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是C3肾小球肾炎(C3GN).
实施方案52.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是CFHR5肾病。
实施方案53.如实施方案47所述的方法，其中所述肾病是非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)。
实施方案54.如实施方案53所述的方法，其中所述aHUS由血栓形成性微血管病表征。
实施方案55.如实施方案47-54中任一项所述的方法，其中所述肾病与C3沉积物相关。
实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中所述肾病与肾小球中的C3沉积物相关。
实施方案57.如实施方案47-56中任一项所述的方法，其中所述肾病与低于正常的循环C3水平相关。
实施方案58.如实施方案57所述的方法，其中所述循环C3水平是血清或血浆C3水平。
实施方案59.如实施方案41-46中任一项所述的方法，其中施用所述反义化合物减少或抑制了眼C3水平的累积。
实施方案60.如实施方案59所述的方法，其中所述C3水平是C3蛋白水平。
实施方案61.如实施方案41-46中任一项所述的方法，其中施用所述反义化合物减少了眼C3沉积物水平或者抑制了眼C3沉积物的累积。
实施方案62.如实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述反义化合物经胃肠外施用给所述受试者。
实施方案63.如实施方案47-58中任一项所述的方法，其中施用所述反义化合物减少或抑制了肾中C3水平的累积。
实施方案64.如实施方案63所述的方法，其中所述C3水平是C3蛋白水平。
实施方案65.如实施方案63或64所述的方法，其中施用所述反义化合物减少了肾C3沉积物的水平或者抑制了肾C3沉积物的累积。
实施方案66.如实施方案63-65中任一项所述的方法，其中所述肾中C3水平是肾小球中C3水平。
实施方案67.如实施方案63-66中任一项所述的方法，其中所述反义化合物经胃肠外施用给所述受试者。
实施方案68.如实施方案39-67中任一项所述的方法，其中所述受试者被鉴别为患有与补体替代途径失调相关的疾病或处于患有所述疾病的风险。
实施方案69.如实施方案68所述的方法，其中所述鉴别包括检测所述受试者血清中的补体水平或膜攻击复合物水平。
实施方案70.如实施方案68所述的方法，其中所述鉴别包括对与所述疾病相关的补体因子的基因突变进行遗传测试。
实施方案71.一种抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者中补体因子B(CFB)表达的方法，所述方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而抑制所述受试者中CFB的表达。
实施方案72.如实施方案71所述的方法，其中所述补体替代途径比正常更大地激活。
实施方案73.如实施方案71或72所述的方法，其中施用所述抑制剂抑制了眼中CFB的表达。
实施方案74.如实施方案73所述的方法，其中所述受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)或处于患有所述疾病的风险。
实施方案75.如实施方案71或72所述的方法，其中施用所述抑制剂抑制了肾中CFB的表达。
实施方案76.如实施方案75所述的方法，其中施用所述抑制剂抑制了肾小球中CFB的表达。
实施方案77.如实施方案75或76所述的方法，其中所述受试者患有狼疮性肾炎、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。
实施方案78.一种减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的眼中C3沉积物累积的方法，所述方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的眼中C3沉积物的累积。
实施方案79.如实施方案78所述的方法，其中所述补体替代途径比正常更大地激活。
实施方案80.如实施方案78或79所述的方法，其中所述受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)或处于患有所述疾病的风险。
实施方案81.一种减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的肾中C3沉积物累积的方法，所述方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的肾中C3沉积物的累积。
实施方案82.如实施方案81所述的方法，其中所述补体替代途径比正常更大地激活。
实施方案83.如实施方案81或82所述的方法，其中所述受试者患有狼疮性肾炎、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。
实施方案84.如实施方案71-83中任一项所述的方法，其中所述抑制剂是靶向CFB的反义化合物。
实施方案85.如实施方案84所述的方法，其中所述反义化合物经胃肠外施用给所述受试者。
实施方案86.如实施方案39-85中任一项所述的方法，其中所述抑制剂或反义化合物是实施方案1-37中任一项所述的化合物或实施方案38所述的组合物。
实施方案87.包含补体因子B(CFB)特异性抑制剂的化合物用于治疗、预防或缓解与补体替代途径失调相关的疾病的用途。
实施方案88.如实施方案87所述的用途，其中所述补体替代途径比正常更大地激活。
实施方案89.如实施方案87或88所述的用途，其中所述疾病是黄斑变性。
实施方案90.如实施方案89所述的用途，其中所述黄斑变性是年龄相关的黄斑变性(AMD)。
实施方案91.如实施方案87或88所述的用途，其中所述疾病是肾病。
实施方案92.如实施方案91所述的用途，其中所述肾病是狼疮性肾炎、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
实施方案93.如实施方案87-92中任一项所述的用途，其中所述抑制剂是靶向CFB的反义化合物。
实施方案94.如实施方案87-93中任一项所述的用途，其中所述抑制剂或反义化合物是实施方案1-37中任一项所述的化合物或实施方案38所述的组合物。
实施例
非限制性公开和以引用的方式并入。
尽管已经根据某些实施方案具体描述了本文中所描述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用于说明本文中所描述的化合物而并不意在限制本发明。本申请中所述的各参考文献通过引用整体并入本文。
要理解本文所包含实施例中的每个SEQ ID NO所示序列独立于对糖部分、核苷间键合或核碱基的任何修饰。由此，由SEQ ID NO限定的反义化合物可以独立地包括对糖部分、核苷间键合或核碱基的一个或多个修饰。由Isis编号(Isis No)描述的反义化合物指示核碱基序列和基序的组合。
实施例1：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFB mRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用4,500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459(正向序列AGTCTCTGTGGCATGGTTTGG，本文称为SEQ ID NO：810；反向序列GGGCGAATGACTGAGATCTTG，本文称为SEQ ID NO：811；探针序列TACCGATTACCACAAGCAACCATGGCA，本文称为SEQ ID NO：812)测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表1
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表2
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表3
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表4
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表5
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例2：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。使用4,500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3460_MGB(正向序列CGAAGCAGCTCAATGAAATCAA，本文称为SEQID NO：813；反向序列TGCCTGGAGGGCCTTCTT，本文称为SEQ ID NO：814；探针序列AGACCACAAGTTGAAGTC，本文称为SEQ ID NO：815)测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表6
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例3：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用5,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。所述间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。在特定表中未显示靶基因的序列比对的情况下，要理解该表中呈现的寡核苷酸没有一个与该靶基因比对具有100％互补性。
表7
靶向SEQ ID NO：1的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表8
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例4：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用3,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为4-8-5 MOE、5-9-5 MOE、5-10-5MOE、3-10-4 MOE、3-10-7 MOE、6-7-6-MOE、6-8-6 MOE或5-7-5 MOE间隔体、或脱氧、MOE和cEt寡核苷酸。
4-8-5 MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括4个和5个核苷的侧翼区段。5-9-5 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-7-5 MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-4 MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和4个核苷的侧翼区段。3-10-7 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和7个核苷的侧翼区段。6-7-6 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表9
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表10
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5 MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表11
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表12
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表13
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表14
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例5：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用2,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为4-8-5 MOE、5-8-5 MOE、5-9-5MOE、5-10-5 MOE、6-7-6-MOE、3-10-5 MOE或6-8-6 MOE间隔体。
4-8-5 MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括4个和5个核苷的侧翼区段。5-8-5 MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-9-5 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-5 MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和5个核苷的侧翼区段。6-7-6 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表15
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表16
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表17靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例6：HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。使用1,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为脱氧、MOE和cEt寡核苷酸。脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表18
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
实施例7：HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，或5-8-5 MOE、5-9-5 MOE、5-10-5 MOE、6-7-6-MOE、3-10-5 MOE或6-8-6 MOE间隔体。
脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
5-8-5 MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-9-5 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-5 MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和5个核苷的侧翼区段。6-7-6 MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6 MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表19
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表20
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表21
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表22
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表23
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表24
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例8：5-10-5MOE间隔体对HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.313μM、0.625μM、1.25μM、2.50μM、5.00μM或10.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表25
实施例9：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。在具有相似培养条件的许多实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.08μM、0.25μM、0.74μM、2.22μM、6.67μM和20.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表26
表27
表28
表29
表30
表31
实施例10：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。在具有相似培养条件的许多实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.06μM、0.25μM、1.00μM和4.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表32
表33
表34
表35
表36
实施例11：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。此外，设计一种脱氧、MOE和cEt寡核苷酸ISIS 594430具有与另一种脱氧、MOE和cEt寡核苷酸ISIS588870相同的序列(CTCCTTCCGAGTCAGC，SEQ ID NO：549)和靶区域(SEQID NO：1的靶起始位点2195和SED ID NO：2的靶起始位点6983)。ISIS 594430是3-10-3cEt间隔体。
将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.01μM、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM和10.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表37
实施例12：靶向人CFB的MOE间隔体在CD1小鼠中的耐受性
研究1(使用5-10-5 MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射7周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。每周一次用100mg/kg对照寡核苷酸ISIS 141923(CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC，在本文表示为SEQ ID NO：809，没有已知鼠靶的5-10-5MOE间隔体)皮下注射一组小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表38
第40天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
| ALT(IU/L) | AST(IU/L) | BUN(mg/dL) | |
| PBS | 25 | 46 | 20 |
| ISIS 532614 | 513 | 407 | 22 |
| ISIS 532692 | 131 | 130 | 24 |
| ISIS 532770 | 36 | 53 | 25 |
| ISIS 532775 | 193 | 158 | 23 |
| ISIS 532800 | 127 | 110 | 25 |
| ISIS 532809 | 36 | 42 | 22 |
| ISIS 532810 | 229 | 286 | 26 |
| ISIS 532811 | 197 | 183 | 21 |
| ISIS 532917 | 207 | 204 | 27 |
| ISIS 532952 | 246 | 207 | 25 |
| ISIS 141923 | 39 | 67 | 23 |
重量
在处死小鼠之前第40天测量小鼠体重。在处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表39
在第40天CD1小鼠的重量(g)
研究2(使用5-10-5 MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射6至8周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。每周一次用100mg/kg对照寡核苷酸ISIS 141923皮下注射一组小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表40
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第42天测量小鼠体重。在第45天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表41
在第40天CD1小鼠的重量(g)
研究3(使用5-10-5 MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射6至8周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表42
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第42天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表43
在第40天CD1小鼠的重量(g)
| 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | 42 | 0.7 | 2.4 | 0.1 |
| PBS | 41 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588544 | 44 | 0.6 | 1.9 | 0.1 |
| ISIS 588546 | 43 | 0.6 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588550 | 41 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588553 | 44 | 0.7 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588554 | 40 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588555 | 44 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588556 | 39 | 0.6 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588557 | 41 | 0.8 | 3.3 | 0.3 |
| ISIS 588560 | 38 | 0.6 | 3.2 | 0.3 |
| ISIS 588562 | 41 | 0.6 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588564 | 40 | 0.6 | 2.8 | 0.3 |
| ISIS 588565 | 39 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
研究4(使用(S)cEt间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kg来自上述研究的ISIS寡核苷酸皮下注射10周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。此外，两个寡核苷酸ISIS 594431和ISIS 594432被设计为3-10-3cEt间隔体，并且也在该研究中测试。ISIS 594431(ACCTCCTTCCGAGTCA，SEQ ID NO：550)与一种脱氧、MOE和cEt间隔体ISIS 588871靶向相同的区域(SEQ ID NO：1的靶起始位点2197和SEQID NO：2的靶起始位点6985)。ISIS 594432(TGGTCACATTCCCTTC，SEQ ID NO：542)与一种脱氧、MOE和cEt间隔体ISIS 588872靶向相同的区域(SEQ ID NO：1的靶起始位点154和SEQ IDNO：2的靶起始位点1875)。
每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠组，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表44
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第39天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表45
CD1小鼠的重量(g)
研究5(使用MOE间隔体、(S)cEt间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表46
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第40天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表47
CD1小鼠的重量(g)
| 化学 | 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | - | 46 | 0.7 | 2.3 | 0.2 |
| PBS | - | 44 | 0.7 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 532692 | 5-10-5MOE | 44 | 0.6 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 532770 | 5-10-5MOE | 43 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 532775 | 5-10-5MOE | 43 | 0.6 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 532800 | 5-10-5MOE | 47 | 0.7 | 2.9 | 0.2 |
| ISIS 532809 | 5-10-5MOE | 44 | 0.7 | 2.6 | 0.2 |
| ISIS 588540 | 5-10-5MOE | 44 | 0.7 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 588838 | 3-10-3cEt | 45 | 0.7 | 3.1 | 0.2 |
| ISIS 588842 | 脱氧、MOE和cEt | 41 | 0.6 | 2.6 | 0.2 |
| ISIS 588843 | 3-10-3cEt | 43 | 0.7 | 2.9 | 0.2 |
| ISIS 588844 | 脱氧、MOE和cEt | 43 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588851 | 脱氧、MOE和cEt | 46 | 0.6 | 2.6 | 0.2 |
| ISIS 588854 | 脱氧、MOE和cEt | 45 | 0.7 | 4.1 | 0.2 |
| ISIS 588855 | 脱氧、MOE和cEt | 44 | 0.7 | 2.9 | 0.3 |
| ISIS 588856 | 脱氧、MOE和cEt | 44 | 0.7 | 3.2 | 0.2 |
| ISIS 588865 | 脱氧、MOE和cEt | 45 | 0.7 | 2.6 | 0.3 |
| ISIS 588867 | 脱氧、MOE和cEt | 46 | 0.7 | 3.2 | 0.3 |
| ISIS 588868 | 脱氧、MOE和cEt | 42 | 0.7 | 2.9 | 0.3 |
| ISIS 588870 | 脱氧、MOE和cEt | 43 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 588871 | 脱氧、MOE和cEt | 41 | 0.7 | 3.1 | 0.2 |
| ISIS 588872 | 脱氧、MOE和cEt | 39 | 0.6 | 3.2 | 0.3 |
研究6(使用脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐、胆红素和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表48
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第40天测量小鼠体重。在第45天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表49
CD1小鼠的重量(g)
| 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | 40 | 0.7 | 2.1 | 0.2 |
| PBS | 42 | 0.8 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 599552 | 38 | 0.6 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 599553 | 39 | 0.7 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 599554 | 39 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 599569 | 39 | 0.7 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 599577 | 41 | 0.7 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 599578 | 37 | 0.6 | 2.0 | 0.2 |
| ISIS 599581 | 40 | 0.6 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 599590 | 34 | 0.6 | 3.5 | 0.2 |
| ISIS 599591 | 38 | 0.8 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 601209 | 42 | 0.7 | 2.6 | 0.3 |
| ISIS 601212 | 38 | 0.6 | 2.9 | 0.2 |
| ISIS 601215 | 36 | 0.7 | 2.6 | 0.2 |
| ISIS 601216 | 42 | 0.6 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 601276 | 42 | 0.7 | 3.2 | 0.2 |
| ISIS 601282 | 38 | 0.7 | 3.2 | 0.2 |
研究7(使用MOE间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表50
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第44天测量小鼠体重。在第49天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表51
CD1小鼠的重量(g)
研究8(使用MOE间隔体，脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，和cEt间隔体)
每周一次用100mg/kg MOE间隔体、或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸、或cEt间隔体皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。
表52
第43天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第36天测量小鼠体重。在第43天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。器官重量的结果表示为与体重的比率并且标准化为PBS对照比率。
表53
CD1小鼠的器官重量/体重(BW)
细胞因子测定
将从所有小鼠组获得的血液送至Antech Diagnostics以测量各种细胞因子水平，例如IL-6、MDC、MIP1β、IP-10、MCP1、MIP-1α和RANTES。结果提供于表54。
表54
CD1小鼠血浆中的细胞因子水平(pg/mL)
血液学测定
将从所有小鼠组获得的血液送至Antech Diagnostics以测量血细胞比容(HCT)以及各种血细胞例如WBC、RBC和血小板、以及总血红蛋白(Hb)含量。结果提供于表55。
表55
CD1小鼠血浆中的血液学标志物
实施例13：靶向人CFB的反义寡核苷酸在Sprague-Dawley大鼠中的耐受性
Sprague-Dawley大鼠是用于安全性和效力评价的多用途模型。用来自以上实施例中描述的研究的ISIS反义寡核苷酸处理大鼠并评价各种血浆化学标志物水平的变化。
研究1(使用5-10-5 MOE间隔体)
将7至8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg 5-10-5 MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果在下表中以IU/L提供。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表56
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
| ALT(IU/L) | AST(IU/L) | |
| PBS | 66 | 134 |
| ISIS 588544 | 101 | 329 |
| ISIS 588550 | 69 | 157 |
| ISIS 588553 | 88 | 304 |
| ISIS 588554 | 202 | 243 |
| ISIS 588555 | 94 | 113 |
| ISIS 588556 | 102 | 117 |
| ISIS 588560 | 206 | 317 |
| ISIS 588564 | 292 | 594 |
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果在下表中以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表57
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
| BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | 18 | 3.5 |
| ISIS 588544 | 21 | 3.1 |
| ISIS 588550 | 21 | 3.0 |
| ISIS 588553 | 22 | 2.8 |
| ISIS 588554 | 23 | 3.0 |
| ISIS 588555 | 22 | 3.5 |
| ISIS 588556 | 21 | 3.2 |
| ISIS 588560 | 26 | 2.4 |
| ISIS 588564 | 24 | 2.7 |
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表58
重量(g)
研究2(使用脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，每周一次，持续6周。3只大鼠的两个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)以及白蛋白的血浆水平，并且结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表59
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表60
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
| BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | 17 | 0.4 |
| PBS | 21 | 0.4 |
| ISIS 588554 | 20 | 0.4 |
| ISIS 588835 | 23 | 0.5 |
| ISIS 588842 | 22 | 0.4 |
| ISIS 588843 | 51 | 0.4 |
| ISIS 588846 | 25 | 0.5 |
| ISIS 588847 | 23 | 0.5 |
| ISIS 588864 | 23 | 0.4 |
| ISIS 594430 | 22 | 0.5 |
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表61
重量(g)
研究3(使用MOE间隔体)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第43天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表62
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表63
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表64
重量(g)
研究4(使用MOE间隔体)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表65
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表66
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表67
重量(g)
研究5(使用MOE间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，每周一次，持续6周。4只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表68
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆和尿水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表69
Sprague-Dawley大鼠血浆中的肾功能标志物(mg/dL)
| 化学 | BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | - | 18 | 0.3 |
| ISIS 532770 | 5-10-5MOE | 20 | 0.4 |
| ISIS 588851 | 脱氧、MOE和cEt | 20 | 0.4 |
| ISIS 588856 | 脱氧、MOE和cEt | 22 | 0.4 |
| ISIS 588865 | 脱氧、MOE和cEt | 24 | 0.5 |
| ISIS 588867 | 脱氧、MOE和cEt | 22 | 0.4 |
| ISIS 588868 | 脱氧、MOE和cEt | 19 | 0.4 |
| ISIS 588870 | 脱氧、MOE和cEt | 20 | 0.5 |
表70
Sprague-Dawley大鼠尿中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表71
重量(g)
研究6(使用MOE间隔体，脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，和cEt间隔体)
将雄性大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体、或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸、或cEt间隔体，每周一次，持续6周。4只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。
表72
肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了总蛋白和肌酸酐的尿水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表73
大鼠尿中的总蛋白/肌酸酐比率
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。器官重量的结果表示为与体重的比率并标准化为PBS对照比率。
表74
器官重量/体重(BW)比率
实施例14：针对CFB mRNA的反义寡核苷酸在hCFB转基因小鼠中的效力
在人CFB转基因小鼠首建(founder)系#6中测试所选化合物的效力。人CFB基因定位于染色体6：位置31913721-31919861。选择含有CFB序列的福斯质粒(Fosmid)(ABC14-50933200C23)制备表达人CFB基因的转基因小鼠。使用Cla I(31926612)和Age I(31926815)限制酶产生含有CFB基因的22,127bp片段用于原核注射。通过使用Pvu I的限制酶分析证实DNA。将22,127bp DNA片段注射到C57BL/6NTac胚胎中。繁殖了6个阳性首建小鼠。首建小鼠#6表达人肝CFB mRNA，并且杂交繁殖至第三代。使用第三代小鼠的子代评价人CFB ASO的人CFB mRNA减少。
处理
3只小鼠组各自皮下注射50mg/kg ISIS寡核苷酸，一周两次，持续第一周，随后给予50mg/kg ISIS寡核苷酸，一周一次，持续另外三周。4只小鼠的一个对照组皮下注射PBS，一周两次持续2周，持续第一周持续另外三周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
RNA分析
在给药期结束时，从肝和肾中提取RNA用于CFB mRNA水平的实时PCR分析。使用人引物探针组RTS3459测量人CFB mRNA水平。将CFB mRNA水平标准化为
还标准化为管家基因亲环蛋白。结果计算为相对于对照的CFB mRNA表达的百分比抑制。所有的反义寡核苷酸实现了肝中人CFB mRNA水平的抑制。
表75
hCFB小鼠中CFB mRNA水平的百分比减少
实施例15：鼠CFB的体内反义抑制
设计了靶向鼠CFB mRNA(GENBANK登录号NM_008198.2，在本文作为SEQ ID NO：5并入)的几个反义寡核苷酸。每个寡核苷酸的靶起始位点和序列描述于下表。下表中的嵌合反义寡核苷酸设计为5-10-5MOE间隔体。间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在两侧(在5’和3’方向)侧接各自包括5个核苷的侧翼。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表76
靶向鼠CFB的间隔体
处理
用50mg/kg ISIS 516269、ISIS 516272、ISIS 516323、ISIS 516330或ISIS516341注射四只C57BL/6小鼠组的每一只，每周施用一次，持续3周。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射对照组的小鼠，每周施用一次，持续3周。
CFB RNA分析
在研究结束时，从肝组织提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用引物探针组RTS3430(正向序列GGGCAAACAGCAATTTGTGA，本文表示为SEQ ID NO：816；反向序列TGGCTACCCACCTTCCTTGT，本文表示为SEQ ID NO：817；探针序列CTGGATACTGTCCCAATCCCGGTATTCCX，本文表示为SEQ ID NO：818)。使用RI
标准化mRNA水平。如下表所示，一些反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表77
C57BL/6小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | ％ |
| 516269 | 29 |
| 516272 | 72 |
| 516323 | 77 |
| 516330 | 62 |
| 516341 | 72 |
蛋白分析
使用山羊抗CFB抗体(Sigma Aldrich)通过蛋白质印迹测量肾、肝、血浆和眼中的CFB蛋白水平。结果表示为相对于PBS对照的CFB百分比抑制。‘n/a’指示未对该样品进行测量。如下表所示，ISIS寡核苷酸对CFB的反义抑制导致了各种组织中CFB蛋白的减少。如下表所示，ISIS寡核苷酸的全身施用有效减少眼中的CFB水平。
表78
C57BL/6小鼠中鼠CFB蛋白的百分比抑制
| ISIS No | 肾 | 肝 | 血浆 | 眼 |
| 516269 | 20 | 58 | n/a | 70 |
| 516272 | 48 | 74 | n/a | 99 |
| 516323 | 73 | 85 | 90 | 93 |
| 516330 | 77 | 80 | n/a | n/a |
| 516341 | 80 | 88 | 68 | n/a |
实施例16：鼠CFB的剂量依赖性反义抑制
用25mg/kg、50mg/kg或100mg/kg ISIS 516272和ISIS 516323注射四只C57BL/6小鼠组的每一只，每周施用一次，持续6周。用100mg/kg ISIS 516330或ISIS 516341注射另外两组小鼠，每周施用一次，持续6周。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射两个对照组的小鼠，每周施用一次，持续6周。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。使用
标准化mRNA水平。如下表所示，反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的剂量依赖性减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表79
C57BL/6小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
蛋白分析
使用山羊抗CFB抗体(Sigma Aldrich)通过蛋白质印迹测量血浆中的CFB蛋白水平。如下表所示，ISIS寡核苷酸对CFB的反义抑制导致了CFB蛋白的减少。结果表示为相对于PBS对照的CFB百分比抑制。‘n/a’指示未对该样品进行测量。
还通过蛋白质印迹测量了眼中的CFB蛋白水平。所有处理组证明了95％的CFB抑制，一些样品测量低于测定的检测水平。
表80
C57BL/6小鼠中鼠CFB蛋白的百分比抑制
实施例17：NZB/W F1小鼠模型中CFB的反义抑制效果
NZB/W F1是狼疮的最老经典模型，其中小鼠发展与狼疮患者相当的严重狼疮样表型(Theofilopoulos，A.N.和Dixon，F.J.Advances in Immunology，第37卷，第269–390页，1985)。这些狼疮样表型包括淋巴结病、脾肿大、升高的血清抗细胞核自身抗体(ANA)，包括抗dsDNA IgG，其大部分是IgG2a和IgG3，以及免疫复合体介导的肾小球肾炎(GN)，其在5-6个月大时变得明显，在10-12个月大时导致肾衰竭和死亡。
研究1
进行研究以证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理会改善小鼠模型的肾病变。17周龄的雌性NZB/W F1小鼠购自Jackson Laboratories。16只小鼠组各自接受剂量为100μg/kg/周的ISIS 516272或ISIS 516323，持续20周。另一组16只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续20周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续20周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。使用
标准化mRNA水平。如下表所示，一些反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表81
NZB/W F1小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | 肝 | 肾 |
| 516272 | 55 | 25 |
| 516323 | 63 | 43 |
| 141923 | 0 | 0 |
蛋白尿
在该小鼠模型中预期蛋白尿占动物的60％。通过使用临床分析仪计算总蛋白与肌酸酐比率而测量了大量蛋白尿的累积发生率。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比实现了小鼠蛋白尿的减少。
表82
NZB/W F1小鼠中大量蛋白尿的百分比累积发生率
存活
通过在处理开始时、然后在第20周再次进行小鼠计数来监测小鼠存活。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比增加了小鼠的存活。
表83
存活小鼠的数目和％存活
肾小球沉积
通过使用抗C3抗体的免疫组织化学测量肾小球中C3沉积和IgG沉积的量。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比实现了C3和IgG两者沉积的减少。
表84
NZB/W F1小鼠中肾小球沉积的百分比抑制
| ISIS No | C3 | IgG |
| 516272 | 45 | 20 |
| 516323 | 48 | 2 |
| 141923 | 0 | 0 |
研究2
16周龄的雌性NZB/W F1小鼠购自Jackson Laboratories。一组10只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的ISIS 516323，持续12周。另一组10只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续12周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续12周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，使用ISIS 516323的处理实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表85
NZB/W F1小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | 肝 | 肾 |
| 516323 | 75 | 46 |
| 141923 | 0 | 6 |
蛋白尿
通过测量尿总蛋白与肌酸酐比率以及通过测量总微量白蛋白水平来评估严重蛋白尿的累积发生率。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比减少了小鼠的蛋白尿。
表86作为尿微量白蛋白水平测量的NZB/W F1小鼠的蛋白尿(mg/dl)
| ISIS No | 第0周 | 第6周 | 第8周 | 第10周 |
| 516323 | 0 | 0 | 5.4 | 0.4 |
| 141923 | 0 | 8.28 | 8.6 | 5.6 |
表87作为总蛋白与肌酸酐比率测量的NZB/W F1小鼠的蛋白尿
| ISIS No | 第0周 | 第6周 | 第8周 | 第10周 |
| 516323 | 5.5 | 7.8 | 8.6 | 7.2 |
| 141923 | 6.9 | 10.0 | 13.5 | 7.2 |
存活
通过在处理开始时、然后在第12周再次进行小鼠计数来监测小鼠存活。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比增加了小鼠的存活。
表88
存活小鼠的数目
实施例18：MRL小鼠模型中CFB的反义抑制效果
MRL/lpr狼疮性肾炎小鼠模型由于双阴性(CD4-CD8-)和B220+T细胞的累积而发展了特征为淋巴结病的SLE样表型。这些小鼠表现出加速的死亡率。此外，小鼠具有高浓度的循环免疫球蛋白，其包括升高水平的自身抗体例如ANA、抗ssDNA、抗dsDNA、抗Sm和类风湿因子，得到大量免疫复合物(Andrews,B.等，J.Exp.Med.148：1198-1215，1978)。
处理
进行研究以考察用靶向CFB的反义寡核苷酸处理是否会逆转小鼠模型的肾病变。14周龄的雌性MRL/lpr小鼠购自Jackson Laboratories。一组10只小鼠接受剂量为50μg/kg/周的ISIS 516323，持续7周。另一组10只小鼠接受剂量为50μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续7周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续7周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝组织提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，ISIS 516323相对于PBS对照减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表89
MRL/lpr小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | ％ |
| 516323 | 68 |
| 141923 | 4 |
肾病变
通过两种方法评价肾病变。肾的组织切片用苏木精&伊红染色。PBS对照证明了多个肾小球新月体管形成(multiglomerular crescents tubular cast)的存在，其是肾小球硬化症的症状。相比之下，来自用ISIS 516323处理的小鼠的切片显示没有新月体管形成，具有最小的鲍曼囊(bowman capsule)纤维化改变、中度至严重的区段肾小球系膜的细胞扩增和肾小球基膜的增厚。
还通过使用抗C3抗体的免疫组织化学评估了肾中C3的累积。通过强度评分系统计算了整个肾C3免疫组织化学强度评分，强度评分系统通过捕获每个肾10个肾小球并计算阳性C3染色强度来计算。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323的处理相对于对照组减少了肾C3累积。
表90
MRL/lpr小鼠中的肾C3累积
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血液的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323处理相对于对照组增加了血浆中的C3水平(p<0.001)。
表91
MRL/lpr小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
| ISIS No | C3 |
| 516323 | 28 |
| 141923 | 16 |
结果指示用靶向CFB的反义寡核苷酸处理逆转了狼疮小鼠模型中的肾病变。
实施例19：CFH Het小鼠模型中CFB的反义抑制效果
CFH杂合(CFH Het，CFH+/-)小鼠模型表达与全长小鼠蛋白组合的突变体因子H蛋白(Pickering,M.C.等，J.Exp.Med.2007.204：1249-56)。这些小鼠中的肾组织学保持正常达六个月大。
研究1
8只6周龄的CFH+/-小鼠组各自接受剂量为75mg/kg/周的ISIS 516323或ISIS516341，持续6周。另一组8只小鼠接受剂量为75mg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续6周。另一组8只小鼠接受PBS剂量，持续6周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，反义寡核苷酸相对于PBS对照减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表92
CFH+/-小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | 肝 | 肾 |
| 516323 | 80 | 38 |
| 516341 | 90 | 44 |
| 141923 | 0 | 17 |
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血浆收集的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323处理使血浆中C3增加至正常水平。
表93
CFH+/-小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
| ISIS No | C3 |
| 516323 | 15 |
| 516341 | 17 |
| 141923 | 8 |
研究2
5只CFH+/-小鼠组各自接受剂量为12.5mg/kg/周、25mg/kg/周、50mg/kg/周、75mg/kg/周或100mg/kg/周的ISIS 516323或ISIS 516341，持续6周。另一组5只小鼠接受剂量为75μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续6周。另一组5只小鼠接受PBS剂量，持续6周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，反义寡核苷酸相对于PBS对照以剂量依赖性方式减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表94
CFH+/-小鼠的肝中鼠CFB mRNA的百分比抑制
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血浆收集的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用靶向CFB的ISIS寡核苷酸处理增加了血浆中的C3水平。
表95
CFH+/-小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
实施例20：靶向人CFB的ISIS反义寡核苷酸在食蟹猴中的作用
用选自以上实施例中描述的研究的ISIS反义寡核苷酸处理食蟹猴。评价了反义寡核苷酸效力和耐受性及其在肝和肾中的药代动力学特征。
在进行本研究时，食蟹猴基因组序列在美国国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information)(NCBI)数据库中不可获得；因此不能证实与食蟹猴基因序列的交叉反应性。取而代之，将食蟹猴中使用的ISIS反义寡核苷酸的序列与恒河猴序列对比同源性。以下测试的人反义寡核苷酸与恒河猴基因组序列(GENBANK登录号NW_001116486.1，从核苷酸536000至545000截短，本文表示为SEQ ID NO：3)具有交叉反应性(具有0或1个错配)。靶向SEQ ID NO：3的每个寡核苷酸的起始和终止位点提供于下表。“起始位点”指示恒河猴基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷酸。‘错配’指示与恒河猴基因组序列错配的人寡核苷酸中核碱基的数目。
表96
与恒河猴CFB基因组序列(SEQ ID NO：3)互补的反义寡核苷酸
处理
在研究之前，使猴保持隔离至少30天时段，期间每天观察动物的总体健康。猴是2-4岁大并且称重为2至4kg之间。11组4-6只随机分配的雄性食蟹猴各自在背部以顺时针转动(即，左、上、右和下)的四个位点皮下注射ISIS寡核苷酸或PBS，每剂一个位点。给予猴四个负荷剂量的PBS或40mg/kg的ISIS 532800、ISIS 532809、ISIS 588540、ISIS 588544、ISIS588548、ISIS 588550、ISIS 588553、ISIS 588555、ISIS 588848或ISIS 594430，持续第一周(第1、3、5和7天)，并且随后给予PBS或40mg/kg ISIS寡核苷酸，每周一次，持续12周(第14、21、28、35、42、49、56、63、70、77和84天)。在具有相似条件的单独研究中用每组两只雄性和两只雌性食蟹猴测试了ISIS 532770。
肝靶减少
RNA分析
在第86天，一式两份收集肝和肾样品(各自大约250mg)用于CFB mRNA分析。在处死大约10分钟内尸检时将样品新鲜冷冻于液氮中。
从肝和肾中提取RNA用于CFB的mRNA表达测量的实时PCR分析。结果表示为相对于PBS对照的mRNA的百分比变化，用
标准化。还使用管家基因亲环蛋白A标准化RNA水平。使用上述引物探针组RTS3459或RTS4445_MGB(正向序列CGAAGAAGCTCAGTGAAATCAA，本文表示为SEQ ID NO：819；反向序列TGCCTGGAGGGCCCTCTT，本文表示为SEQ ID NO：820；探针序列AGACCACAAGTTGAAGTC，本文表示为SEQ ID NO：815)测量RNA水平。
如下表所示，用ISIS反义寡核苷酸处理导致与PBS对照相比CFB mRNA的减少。CFBmRNA水平的分析揭示了几种ISIS寡核苷酸减少了肝和/或肾中的CFB水平。这里‘0’指示表达水平未受抑制。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸。
表97
相对于PBS对照，食蟹猴肝中CFB mRNA的百分比抑制
表98
相对于PBS对照，食蟹猴肾中CFB mRNA的百分比抑制
蛋白分析
在第85天从所有可获得动物收集大约1mL血液并放入含有EDTA的钾盐的管中。将血液样品立即放入湿冰或者Kryorack中，并且离心(在4℃以3000rpm持续10min)以在收集的60分钟内获得血浆(大约0.4mL)。通过放射免疫扩散(RID)，使用多克隆抗因子B抗体测量血浆中CFB的血浆水平。结果提供于下表。在单独研究中测试ISIS 532770，并且在该组中第91或92天测量血浆蛋白水平。
血浆CFB的分析揭示，几种ISIS寡核苷酸以持续方式减少了蛋白水平。在单独研究中测试的ISIS 532770在第91/92天使CFB蛋白水平与基线值相比减少50％。血浆CFB蛋白水平的减少与相应动物组中肝CFB mRNA水平减少良好相关。
表99
食蟹猴中的血浆蛋白水平(％基线值)
耐受性研究
体重测量
为了评价ISIS寡核苷酸对动物总体健康的作用，测量了体重和器官重量并提供于下表。‘*’指示寡核苷酸在具有相似条件的单独研究中测试，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。结果指示用反义寡核苷酸处理对体重和器官重量的作用在反义寡核苷酸的预期范围内。
表100
食蟹猴中最终体重(g)
表101
食蟹猴中最终器官重量(g)
| 脾 | 心 | 肾 | 肝 | |
| PBS | 2.8 | 11.6 | 11.9 | 55.8 |
| ISIS 532770* | 5.0 | 11.3 | 20.6 | 77.9 |
| ISIS 532800 | 6.2 | 11.9 | 18.6 | 94.4 |
| ISIS 588540 | 4.0 | 11.4 | 13.5 | 67.1 |
| ISIS 588548 | 4.1 | 11.7 | 17.3 | 72.0 |
| ISIS 588550 | 5.8 | 10.9 | 18.5 | 81.8 |
| ISIS 588553 | 5.0 | 12.7 | 17.2 | 85.9 |
| ISIS 588555 | 4.7 | 11.8 | 15.9 | 88.3 |
| ISIS 588848 | 5.0 | 12.7 | 14.4 | 75.7 |
| ISIS 594430 | 3.9 | 11.9 | 14.8 | 69.9 |
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，从所有研究组收集了血液样品。在给药后48小时从头静脉、隐静脉或股静脉收集血液样品。使猴在血液收集之前空腹过夜。将血液(1.5mL)收集于没有抗凝剂的管中用于血清分离。使管在室温保持至少90分钟，然后离心(大约3,000rpm持续10min)以获得血清。使用Toshiba 200FR NEO化学分析仪(ToshibaCo.，Japan)测量各种肝功能标志物的水平。
测量了ALT和AST的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。类似地测量肝功能标志物胆红素并提供于下表，以mg/dL表示。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。结果指示大部分反义寡核苷酸没有超出反义寡核苷酸的预期范围之外的对肝功能的作用。
表102
第86天食蟹猴血浆中肝化学标志物的水平
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，从所有研究组收集了血液样品。在给药后48小时从头静脉、隐静脉或股静脉收集血液样品。使猴在血液收集之前空腹过夜。将血液收集于没有抗凝剂的管中用于血清分离。使管在室温保持至少90分钟，然后离心(大约3,000rpm持续10min)以获得血清。使用Toshiba 200FR NEO化学分析仪(Toshiba Co.，Japan)测量BUN和肌酸酐的水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。
对于尿分析，使用湿冰上干净的笼盘在早上收集所有动物的新鲜尿液。在尿收集前日移走食物过夜，但是供应水。使用Toshiba 200FR NEO自动化学分析仪(Toshiba Co.，Japan)分析尿样品(大约1mL)的蛋白与肌酸酐(P/C)比率。‘n.d.’指示尿蛋白水平在分析仪的检测线之下。
血浆和尿化学数据指示大部分ISIS寡核苷酸不具有超出反义寡核苷酸的预期范围之外的对肾功能的任何作用。
表103
第86天食蟹猴血浆中肾化学标志物水平(mg/dL)
表104
食蟹猴尿中总蛋白/肌酸酐比率
血液学
为了评价食蟹猴中ISIS寡核苷酸对血液学参数的任何作用，从每一个可获得的研究动物收集大约0.5mL血液的血液样品于含有K2-EDTA的管中。使用ADVIA120血液学分析仪(Bayer，USA)分析样品的红细胞(RBC)计数、白细胞(WBC)计数、个体白细胞计数，例如单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞的计数，以及血小板计数、血红蛋白含量和血细胞比容。数据提供于下表。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。
数据指示寡核苷酸没有引起超出反义寡核苷酸在该剂量下的预期范围之外的血液学参数的任何变化。
表105
食蟹猴中的血细胞计数
表106
食蟹猴中的血液参数
| 血红蛋白(g/dL) | HCT(％) | |
| PBS | 14.1 | 46.6 |
| ISIS 532770* | 12.4 | 40.9 |
| ISIS 532800 | 12.3 | 40.5 |
| ISIS 532809 | 12.2 | 40.4 |
| ISIS 588540 | 12.5 | 41.5 |
| ISIS 588544 | 11.9 | 38.1 |
| ISIS 588548 | 12.3 | 39.6 |
| ISIS 588550 | 13.4 | 45.0 |
| ISIS 588553 | 12.6 | 39.8 |
| ISIS 588555 | 11.6 | 38.1 |
| ISIS 588848 | 13.2 | 42.7 |
| ISIS 594430 | 13.4 | 43.1 |
寡核苷酸浓度的测量
测量了肾和肝组织中全长寡核苷酸的浓度。使用的方法是之前公开方法的改进(Leeds等，1996；Geary等，1999)，其由以下组成：苯酚-氯仿(液-液)提取，随后固相提取。使用校正曲线计算组织样品浓度，具有大约1.14μg/g的定量下限(LLOQ)。结果提供于下表，表示为μg/g肝或肾组织。
表107
反义寡核苷酸分布
序列表
<110> IONIS制药公司
<120> 补体因子B的调节剂
<130> BIOL0183WO
<150> 61/877,624
<151> 2013-09-13
<160> 820
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 2646
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (279)..(2573)
<400> 1
gacttctgca gtttctgttt ccttgactgg cagctcagcg gggccctccc gcttggatgt 60
tccgggaaag tgatgtgggt aggacaggcg gggcgagccg caggtgccag aacacagatt 120
gtataaaagg ctgggggctg gtggggagca ggggaaggga atgtgaccag gtctaggtct 180
ggagtttcag cttggacact gagccaagca gacaagcaaa gcaagccagg acacaccatc 240
ctgccccagg cccagcttct ctcctgcctt ccaacgcc atg ggg agc aat ctc agc 296
Met Gly Ser Asn Leu Ser
1 5
ccc caa ctc tgc ctg atg ccc ttt atc ttg ggc ctc ttg tct gga ggt 344
Pro Gln Leu Cys Leu Met Pro Phe Ile Leu Gly Leu Leu Ser Gly Gly
10 15 20
gtg acc acc act cca tgg tct ttg gcc cgg ccc cag gga tcc tgc tct 392
Val Thr Thr Thr Pro Trp Ser Leu Ala Arg Pro Gln Gly Ser Cys Ser
25 30 35
ctg gag ggg gta gag atc aaa ggc ggc tcc ttc cga ctt ctc caa gag 440
Leu Glu Gly Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Phe Arg Leu Leu Gln Glu
40 45 50
ggc cag gca ctg gag tac gtg tgt cct tct ggc ttc tac ccg tac cct 488
Gly Gln Ala Leu Glu Tyr Val Cys Pro Ser Gly Phe Tyr Pro Tyr Pro
55 60 65 70
gtg cag aca cgt acc tgc aga tct acg ggg tcc tgg agc acc ctg aag 536
Val Gln Thr Arg Thr Cys Arg Ser Thr Gly Ser Trp Ser Thr Leu Lys
75 80 85
act caa gac caa aag act gtc agg aag gca gag tgc aga gca atc cac 584
Thr Gln Asp Gln Lys Thr Val Arg Lys Ala Glu Cys Arg Ala Ile His
90 95 100
tgt cca aga cca cac gac ttc gag aac ggg gaa tac tgg ccc cgg tct 632
Cys Pro Arg Pro His Asp Phe Glu Asn Gly Glu Tyr Trp Pro Arg Ser
105 110 115
ccc tac tac aat gtg agt gat gag atc tct ttc cac tgc tat gac ggt 680
Pro Tyr Tyr Asn Val Ser Asp Glu Ile Ser Phe His Cys Tyr Asp Gly
120 125 130
tac act ctc cgg ggc tct gcc aat cgc acc tgc caa gtg aat ggc cga 728
Tyr Thr Leu Arg Gly Ser Ala Asn Arg Thr Cys Gln Val Asn Gly Arg
135 140 145 150
tgg agt ggg cag aca gcg atc tgt gac aac gga gcg ggg tac tgc tcc 776
Trp Ser Gly Gln Thr Ala Ile Cys Asp Asn Gly Ala Gly Tyr Cys Ser
155 160 165
aac ccg ggc atc ccc att ggc aca agg aag gtg ggc agc cag tac cgc 824
Asn Pro Gly Ile Pro Ile Gly Thr Arg Lys Val Gly Ser Gln Tyr Arg
170 175 180
ctt gaa gac agc gtc acc tac cac tgc agc cgg ggg ctt acc ctg cgt 872
Leu Glu Asp Ser Val Thr Tyr His Cys Ser Arg Gly Leu Thr Leu Arg
185 190 195
ggc tcc cag cgg cga acg tgt cag gaa ggt ggc tct tgg agc ggg acg 920
Gly Ser Gln Arg Arg Thr Cys Gln Glu Gly Gly Ser Trp Ser Gly Thr
200 205 210
gag cct tcc tgc caa gac tcc ttc atg tac gac acc cct caa gag gtg 968
Glu Pro Ser Cys Gln Asp Ser Phe Met Tyr Asp Thr Pro Gln Glu Val
215 220 225 230
gcc gaa gct ttc ctg tct tcc ctg aca gag acc ata gaa gga gtc gat 1016
Ala Glu Ala Phe Leu Ser Ser Leu Thr Glu Thr Ile Glu Gly Val Asp
235 240 245
gct gag gat ggg cac ggc cca ggg gaa caa cag aag cgg aag atc gtc 1064
Ala Glu Asp Gly His Gly Pro Gly Glu Gln Gln Lys Arg Lys Ile Val
250 255 260
ctg gac cct tca ggc tcc atg aac atc tac ctg gtg cta gat gga tca 1112
Leu Asp Pro Ser Gly Ser Met Asn Ile Tyr Leu Val Leu Asp Gly Ser
265 270 275
gac agc att ggg gcc agc aac ttc aca gga gcc aaa aag tgt cta gtc 1160
Asp Ser Ile Gly Ala Ser Asn Phe Thr Gly Ala Lys Lys Cys Leu Val
280 285 290
aac tta att gag aag gtg gca agt tat ggt gtg aag cca aga tat ggt 1208
Asn Leu Ile Glu Lys Val Ala Ser Tyr Gly Val Lys Pro Arg Tyr Gly
295 300 305 310
cta gtg aca tat gcc aca tac ccc aaa att tgg gtc aaa gtg tct gaa 1256
Leu Val Thr Tyr Ala Thr Tyr Pro Lys Ile Trp Val Lys Val Ser Glu
315 320 325
gca gac agc agt aat gca gac tgg gtc acg aag cag ctc aat gaa atc 1304
Ala Asp Ser Ser Asn Ala Asp Trp Val Thr Lys Gln Leu Asn Glu Ile
330 335 340
aat tat gaa gac cac aag ttg aag tca ggg act aac acc aag aag gcc 1352
Asn Tyr Glu Asp His Lys Leu Lys Ser Gly Thr Asn Thr Lys Lys Ala
345 350 355
ctc cag gca gtg tac agc atg atg agc tgg cca gat gac gtc cct cct 1400
Leu Gln Ala Val Tyr Ser Met Met Ser Trp Pro Asp Asp Val Pro Pro
360 365 370
gaa ggc tgg aac cgc acc cgc cat gtc atc atc ctc atg act gat gga 1448
Glu Gly Trp Asn Arg Thr Arg His Val Ile Ile Leu Met Thr Asp Gly
375 380 385 390
ttg cac aac atg ggc ggg gac cca att act gtc att gat gag atc cgg 1496
Leu His Asn Met Gly Gly Asp Pro Ile Thr Val Ile Asp Glu Ile Arg
395 400 405
gac ttg cta tac att ggc aag gat cgc aaa aac cca agg gag gat tat 1544
Asp Leu Leu Tyr Ile Gly Lys Asp Arg Lys Asn Pro Arg Glu Asp Tyr
410 415 420
ctg gat gtc tat gtg ttt ggg gtc ggg cct ttg gtg aac caa gtg aac 1592
Leu Asp Val Tyr Val Phe Gly Val Gly Pro Leu Val Asn Gln Val Asn
425 430 435
atc aat gct ttg gct tcc aag aaa gac aat gag caa cat gtg ttc aaa 1640
Ile Asn Ala Leu Ala Ser Lys Lys Asp Asn Glu Gln His Val Phe Lys
440 445 450
gtc aag gat atg gaa aac ctg gaa gat gtt ttc tac caa atg atc gat 1688
Val Lys Asp Met Glu Asn Leu Glu Asp Val Phe Tyr Gln Met Ile Asp
455 460 465 470
gaa agc cag tct ctg agt ctc tgt ggc atg gtt tgg gaa cac agg aag 1736
Glu Ser Gln Ser Leu Ser Leu Cys Gly Met Val Trp Glu His Arg Lys
475 480 485
ggt acc gat tac cac aag caa cca tgg cag gcc aag atc tca gtc att 1784
Gly Thr Asp Tyr His Lys Gln Pro Trp Gln Ala Lys Ile Ser Val Ile
490 495 500
cgc cct tca aag gga cac gag agc tgt atg ggg gct gtg gtg tct gag 1832
Arg Pro Ser Lys Gly His Glu Ser Cys Met Gly Ala Val Val Ser Glu
505 510 515
tac ttt gtg ctg aca gca gca cat tgt ttc act gtg gat gac aag gaa 1880
Tyr Phe Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Thr Val Asp Asp Lys Glu
520 525 530
cac tca atc aag gtc agc gta gga ggg gag aag cgg gac ctg gag ata 1928
His Ser Ile Lys Val Ser Val Gly Gly Glu Lys Arg Asp Leu Glu Ile
535 540 545 550
gaa gta gtc cta ttt cac ccc aac tac aac att aat ggg aaa aaa gaa 1976
Glu Val Val Leu Phe His Pro Asn Tyr Asn Ile Asn Gly Lys Lys Glu
555 560 565
gca gga att cct gaa ttt tat gac tat gac gtt gcc ctg atc aag ctc 2024
Ala Gly Ile Pro Glu Phe Tyr Asp Tyr Asp Val Ala Leu Ile Lys Leu
570 575 580
aag aat aag ctg aaa tat ggc cag act atc agg ccc att tgt ctc ccc 2072
Lys Asn Lys Leu Lys Tyr Gly Gln Thr Ile Arg Pro Ile Cys Leu Pro
585 590 595
tgc acc gag gga aca act cga gct ttg agg ctt cct cca act acc act 2120
Cys Thr Glu Gly Thr Thr Arg Ala Leu Arg Leu Pro Pro Thr Thr Thr
600 605 610
tgc cag caa caa aag gaa gag ctg ctc cct gca cag gat atc aaa gct 2168
Cys Gln Gln Gln Lys Glu Glu Leu Leu Pro Ala Gln Asp Ile Lys Ala
615 620 625 630
ctg ttt gtg tct gag gag gag aaa aag ctg act cgg aag gag gtc tac 2216
Leu Phe Val Ser Glu Glu Glu Lys Lys Leu Thr Arg Lys Glu Val Tyr
635 640 645
atc aag aat ggg gat aag aaa ggc agc tgt gag aga gat gct caa tat 2264
Ile Lys Asn Gly Asp Lys Lys Gly Ser Cys Glu Arg Asp Ala Gln Tyr
650 655 660
gcc cca ggc tat gac aaa gtc aag gac atc tca gag gtg gtc acc cct 2312
Ala Pro Gly Tyr Asp Lys Val Lys Asp Ile Ser Glu Val Val Thr Pro
665 670 675
cgg ttc ctt tgt act gga gga gtg agt ccc tat gct gac ccc aat act 2360
Arg Phe Leu Cys Thr Gly Gly Val Ser Pro Tyr Ala Asp Pro Asn Thr
680 685 690
tgc aga ggt gat tct ggc ggc ccc ttg ata gtt cac aag aga agt cgt 2408
Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile Val His Lys Arg Ser Arg
695 700 705 710
ttc att caa gtt ggt gta atc agc tgg gga gta gtg gat gtc tgc aaa 2456
Phe Ile Gln Val Gly Val Ile Ser Trp Gly Val Val Asp Val Cys Lys
715 720 725
aac cag aag cgg caa aag cag gta cct gct cac gcc cga gac ttt cac 2504
Asn Gln Lys Arg Gln Lys Gln Val Pro Ala His Ala Arg Asp Phe His
730 735 740
atc aac ctc ttt caa gtg ctg ccc tgg ctg aag gag aaa ctc caa gat 2552
Ile Asn Leu Phe Gln Val Leu Pro Trp Leu Lys Glu Lys Leu Gln Asp
745 750 755
gag gat ttg ggt ttt cta taa ggggtttcct gctggacagg ggcgtgggat 2603
Glu Asp Leu Gly Phe Leu
760
tgaattaaaa cagctgcgac aacaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2646
<210> 2
<211> 9001
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
ggaggtgagg gtctcaggtt ggggatgctg ggatccccct gtgacagctc ccagaatgtc 60
tctcttcctt ctccaggtct ggctgctttc tctctctgac gcgggtcacc cctcctccca 120
agcctcacaa acctgctagg tgtccctggg tctgcttatt ctttttttgt tgttattgag 180
atggagtctt gctctgtctc ccaggctgga gtgcagtggc acgacctcag ctcactgcaa 240
cttctgcctc ctgggttcaa gcgattctcc tacttcagcc tcccgagtag ctgagattac 300
aggtgcccac caccacacca gctaattttt gtatttttag tagagacggg atttcgccat 360
gttggccagg atggtcttga actcctgacc tcaagtgatc tgcctgcctc aacctcccaa 420
agtgctgaga ttacaggcgt gagccactgc acccacccgg gtctgcttat tctacccttc 480
tctctggttc cacccctgct gcagtggaca agctgtgccg aggttgtctc ccaagaaaaa 540
accatgttcc ccaacttgac agatgtcagg gaggtggtga cagaccagtt cctatgcagt 600
gggacccagg aggatgagag tccctgcaag ggtgagtccc tcaccatgcc tggattccca 660
aggggaaggc cacctgtgtc tctgtggcca gcatgcatgc cagaacacca gtccactgcc 720
ctagatgaca ctgtctcctg tcaccctttg ctggcaggag aatctggggg agcagttttc 780
cttgagcgga gattcaggtt ttttcaggtg agaaggtaga agcttgcagg acccaggggt 840
tacaggatct cagccttgtt ggggggatga gggaggcctt tgagggatct agggaggttg 900
gggcttacag ttggggctgt ggcagcctcc cagccagttc tctccttttc tccaggtggg 960
tctggtgagc tggggtcttt acaacccctg ccttggctct gctgacaaaa actcccgcaa 1020
aagggcccct cgtagcaagg tcccgccgcc acgagacttt cacatcaatc tcttccgcat 1080
gcagccctgg ctgaggcagc acctggggga tgtcctgaat tttttacccc tctagccatg 1140
gccactgagc cctctgctgc cctgccagaa tctgccgccc ctccatcttc tacctctgaa 1200
tggccaccct tagaccctgt gatccatcct ctctcctagc tgagtaaatc cgggtctcta 1260
ggatgccaga ggcagcgcac acaagctggg aaatcctcag ggctcctacc agcaggactg 1320
cctcgctgcc ccacctcccg ctccttggcc tgtccccaga ttccttccct ggttgacttg 1380
actcatgctt gtttcacttt cacatggaat ttcccagtta tgaaattaat aaaaatcaat 1440
ggtttccaca tctctcagtg cctctatctg gaggccaggt agggctggcc ttgggggagg 1500
gggaggccag aatgactcca agagctacag gaaggcaggt cagagacccc actggacaaa 1560
cagtggctgg actctgcacc ataacacaca atcaacaggg gagtgagctg gatccttatt 1620
tctggtccct aagtgggtgg tttgggctta ctggggagga gctaaggccg gagaggaggt 1680
actgaagggg agagtcctgg acctttggca gcaaagggtg ggacttctgc agtttctgtt 1740
tccttgactg gcagctcagc ggggccctcc cgcttggatg ttccgggaaa gtgatgtggg 1800
taggacaggc ggggcgagcc gcaggtgcca gaacacagat tgtataaaag gctgggggct 1860
ggtggggagc aggggaaggg aatgtgacca ggtctaggtc tggagtttca gcttggacac 1920
tgagccaagc agacaagcaa agcaagccag gacacaccat cctgccccag gcccagcttc 1980
tctcctgcct tccaacgcca tggggagcaa tctcagcccc caactctgcc tgatgccctt 2040
tatcttgggc ctcttgtctg gaggtaagcg agggtaacct tcccttcctg ctgtctccag 2100
catccctcct tggccttttg gggccaggct tcatcagcct ttctcttcag gtgtgaccac 2160
cactccatgg tctttggccc ggccccaggg atcctgctct ctggaggggg tagagatcaa 2220
aggcggctcc ttccgacttc tccaagaggg ccaggcactg gagtacgtgt gtccttctgg 2280
cttctacccg taccctgtgc agacacgtac ctgcagatct acggggtcct ggagcaccct 2340
gaagactcaa gaccaaaaga ctgtcaggaa ggcagagtgc agaggtttga gggcaatgag 2400
tgtgggcagt ggcctaaggc agaaacaggg caggcggcag caaggtcagg actaggatga 2460
gactaggcag ggtgacaagg tgggctgacc gggagtagga gcagttttag ggtggcaggc 2520
ggaaaggggg caagaaaaag cggagttaac ccttactaag catttaccct gggcttccag 2580
gcagccctgg aagtcaagag aacactcaga aatggggagg gagaagcagt ggaaatccat 2640
atgggttgag gagtaggtaa gatgctgctt ctgcgggact gggaatgcgc tgtttctcag 2700
tgacatggtc tccgagacca ggagggatac acctaaggca gcctttccct cttgatgact 2760
tctacttgtc cccccttctc aaagcaatcc actgtccaag accacacgac ttcgagaacg 2820
gggaatactg gccccggtct ccctactaca atgtgagtga tgagatctct ttccactgct 2880
atgacggtta cactctccgg ggctctgcca atcgcacctg ccaagtgaat ggccgatgga 2940
gtgggcagac agcgatctgt gacaacggag gtgagaagca tcccctcccc ctacattgct 3000
gtctccctga cggcgcccag cccgaggagt gggcactcgg ctccggacac tgtaactctt 3060
gctctctacc ttgctcacgg ggcctcaggc ttcagtgctt acctcgatgt ctcatacctc 3120
tgcagcgggg tactgctcca acccgggcat ccccattggc acaaggaagg tgggcagcca 3180
gtaccgcctt gaagacagcg tcacctacca ctgcagccgg gggcttaccc tgcgtggctc 3240
ccagcggcga acgtgtcagg aaggtggctc ttggagcggg acggagcctt cctgccaagg 3300
tgacctttga cctgtacccc caggtcagat cctggtcttc catcctactg tcttctctcc 3360
ccacctcaac cctgctcttt cctcactttg tttaaacctc cctgtacaac tatctcactt 3420
ctgagccttt tataccctgg aaacccatga tcccccgtct ctttggtcac tgtatccctg 3480
acactcccag acatttgacc tcatttctga ctctcccaga ctccttcatg tacgacaccc 3540
ctcaagaggt ggccgaagct ttcctgtctt ccctgacaga gaccatagaa ggagtcgatg 3600
ctgaggatgg gcacggccca ggtttgaaga cagagaaggg aggcagggca gggaactggg 3660
ggaaaatgga gaagggacag aactgttaat gctggagcct gagccactct cctggcaccc 3720
aggggaacaa cagaagcgga agatcgtcct ggacccttca ggctccatga acatctacct 3780
ggtgctagat ggatcagaca gcattggggc cagcaacttc acaggagcca aaaagtgtct 3840
agtcaactta attgagaagg tggaatcctc ctatccctga actcggggga atggaatctc 3900
gctgatcttc caggactagc tccctgatca ttccagcccc tctgaacaac agggccccag 3960
gaaaatctcc aggtcctatt ctgtcctcct tcccttttac ttgaagcagt ttcttgactg 4020
gtaattcctc catgaacctc agcccttgag cctcttactg agagcctccc tgtcccagca 4080
aagtcgctga aatctcccaa tcacagtatt ctattttcaa tgccatggcg ccttgttctc 4140
ctcacccaca ggtggcaagt tatggtgtga agccaagata tggtctagtg acatatgcca 4200
cataccccaa aatttgggtc aaagtgtctg aagcagacag cagtaatgca gactgggtca 4260
cgaagcagct caatgaaatc aattatgaag gtcagaggtt agggaatggt gggaggttca 4320
ctttggggtc aggaggttca gggtggaggg ggtcatgaga ctaccttgag ggcgacaggg 4380
aggaccactt tgtagtcaaa agttgaacag caggatcgtt gggcaatgga ggttagtggg 4440
aacctgttgg gggctggaag ggccactttg tggtcaaagg gaagtccgtg taatgatgat 4500
taacttaaaa agttgaaaga tgtgggattt cagttgcaga ttggtctctg gggttaaaag 4560
atggcttgga agaccaggtg aggtgatggt ctcttccctc tccacagacc acaagttgaa 4620
gtcagggact aacaccaaga aggccctcca ggcagtgtac agcatgatga gctggccaga 4680
tgacgtccct cctgaaggct ggaaccgcac ccgccatgtc atcatcctca tgactgatgg 4740
tcagaaggga cctctctcct gtcccagcct ccccaccttc tcagaccagc atgtggccct 4800
taagtccact tgtaacacta tacccatggt tggggccctg aatgtgactc atagctggct 4860
gttcatctct cctgtgaccc ttcataagga attcttccta agccctgtga tcaactatct 4920
ctaacccttc ctcaacttgc tcaccctgcc atgtgtatcc ctgcctttag ccagtttatc 4980
ttccttatct cctaccctca tggtcctgtc tcttctgcag gattgcacaa catgggcggg 5040
gacccaatta ctgtcattga tgagatccgg gacttgctat acattggcaa ggatcgcaaa 5100
aacccaaggg aggattatct gggtgagtaa cctgcctagg acccagcacc ccacttcctc 5160
agggcttgga ccctcatcct tcctttttat ccctcagatg tctatgtgtt tggggtcggg 5220
cctttggtga accaagtgaa catcaatgct ttggcttcca agaaagacaa tgagcaacat 5280
gtgttcaaag tcaaggatat ggaaaacctg gaagatgttt tctaccaaat gatcggtagg 5340
gagatacaag ggaataaaga acacaactct cctcaggttc ccctgaagta attcattctt 5400
cctctacacc tgaagctcta gttgcctgga aagccttctt cattcctcct tctctacctc 5460
agtgtcacta ttcttgtttc ctggcactgt tcacttaacc ttagaatcac agagctctga 5520
gcacttcaga gatctttcta tagtcctaca tttgacacgt ggaaacagaa gccaaaggag 5580
gtcaagggac agcaagttag caacaagggt gggcttgaaa acagccaggc ctctgacagc 5640
ttgatcccaa gttctttccc ttttcagtcc accatagcag ttttctccta acacgaggaa 5700
acaaataccc gtggtctttc cctttctcct tttgggcctt tgctccccat agactcctac 5760
ccaaaaggct gctgccattt gggaatgaag tgttccgagt tttcagcaca ttctccttct 5820
ctgccagatg aaagccagtc tctgagtctc tgtggcatgg tttgggaaca caggaagggt 5880
accgattacc acaagcaacc atggcaggcc aagatctcag tcattgtaag cacagaatcc 5940
cagtagtggg gacttggggg aggtgaggtc aaggtgaaat gggagtaggg gaaggaaaaa 6000
atggccataa gagatggtgg tttgtgaaag ttgagctttc cctctctact gttgtgtccc 6060
cagcgccctt caaagggaca cgagagctgt atgggggctg tggtgtctga gtactttgtg 6120
ctgacagcag cacattgttt cactgtggat gacaaggaac actcaatcaa ggtcagcgta 6180
ggtaaggatg caactgaagg tcctgggctg cacctatgct ctccaggcaa cacctcccac 6240
tttctacaga tcctacactc cacccatcct caatgcagcc ccattccttg caccccagac 6300
cagtcaggga tgggggaaga cgtgaagtta ggaatgacac ggggccagag gcaggaagct 6360
gcccacaaag aggtggtacc tactctccta cttcaggagg ggagaagcgg gacctggaga 6420
tagaagtagt cctatttcac cccaactaca acattaatgg gaaaaaagaa gcaggaattc 6480
ctgaatttta tgactatgac gttgccctga tcaagctcaa gaataagctg aaatatggcc 6540
agactatcag gtgagagcgt ccagatccct gaggaaaggc tgggaaaggc tggaggactg 6600
gggtgaggag caggcctggt ttgctgttct ccttgtcctt tataggccca tttgtctccc 6660
ctgcaccgag ggaacaactc gagctttgag gcttcctcca actaccactt gccagcaaca 6720
aagtaagaca tacttggcaa gaggataagg atgagatccc aagagacaag tggggcatga 6780
gagggaggtg caataggaag agatgatgcc tggcccagaa cctagctcta gaagggctta 6840
ggggacatct actgagtgac aaaggcaatg gggagatgac agtggtggga gcagctgaag 6900
tgacgcagtc tattcgtcca gaggaagagc tgctccctgc acaggatatc aaagctctgt 6960
ttgtgtctga ggaggagaaa aagctgactc ggaaggaggt ctacatcaag aatggggata 7020
aggtgagaaa cgggcatcct aaggaggcac tctaggcccc aatccttcct aagccacttc 7080
tgttcattac ttctccatgc ttcccacctc ccctacagaa aggcagctgt gagagagatg 7140
ctcaatatgc cccaggctat gacaaagtca aggacatctc agaggtggtc acccctcggt 7200
tcctttgtac tggaggagtg agtccctatg ctgaccccaa tacttgcaga ggtgagagaa 7260
tgctctttgg ttgtgctaca agtgcccaag gcccaacagt ccttttctct acagcttctc 7320
ctctccttgc aggtgattct ggcggcccct tgatagttca caagagaagt cgtttcattc 7380
aagtgagtcc tccctttcct atctggggag atgccaagtg gtcagcatgg gccccaaagc 7440
aggaaagctc aatgcatgtg gctagtaatt cgaggtaggc agagcctgcc tcaccttagg 7500
accgcatgtc ttgcctgcgt gtgtcaagaa cgaggctgag ctgggtccct agtctgattc 7560
ctttaggtca gctaagacac aagcaggaac agccatgctt ccaggattag gaattctact 7620
gaatgatcca tggcacccca ctgcctctgc aggttggtgt aatcagctgg ggagtagtgg 7680
atgtctgcaa aaaccagaag cggcaaaagc aggtacctgc tcacgcccga gactttcaca 7740
tcaacctctt tcaagtgctg ccctggctga aggagaaact ccaagatgag gatttgggtt 7800
ttctataagg ggtttcctgc tggacagggg cgtgggattg aattaaaaca gctgcgacaa 7860
cacctgtgtt ccagatcctt ttggggcaag ggagtgggga acaggcactg gccatgttgt 7920
tacactgaga tcaaacctga cagccgtttt taaaggttta accccaatcc caagtgctga 7980
aaaaccagag gctgagggag atgtgtaagc ttccacctca gtgttttact gagaccagca 8040
ttggggcata tgaggcacaa ggaatccagc tctgttccct agaagccatc cacaaggttt 8100
tccttgtaga cgtcatcact gtagacaatc tgggtcctct tgtcccggtg gcaaccctta 8160
gggctgttct ggacagctag ggagggagga gaggaacagt taaggtctaa aggagatcat 8220
agaacagacc ctgaggctga ctcctgacca cctcactcct ggccactggc ccctggaagc 8280
ccagtttcca cgctgccctc tggtggccag gatggcctgt cttccttagc tcctttgtgc 8340
caacccatgg ccaagaaaag tataagtgga cattttgatg aatgttttgt tcttagaaaa 8400
atcccaaatg tcattgttga gacacgtgaa tgatattaac ccactactta cagtcagtat 8460
gtcagaagct aaaaactaga aaacctctgt agcccttttt tgacatgctg gtcaattcta 8520
gttcctttct tttgcctgaa gggccactgt agctgagccc ttctttctgc tcactccttt 8580
cccaggaaaa tctactttca gggaaaatgg attattcaca ctaagaaatg ctactagctc 8640
caccagaact cattcagggt gtagctttgg ccctcaccat tctctctcaa gcctctagct 8700
gtttcttccc cttcctcttt cctccctcca ccagacatgt tactctcttc accccatcca 8760
atggttccat ccccaccacc cttgagctac agagaatctc tctcacccac tcccatcctg 8820
tgatctctgt gcctcaacac tgctggctac tccctctttc tcaaagtgtg tgtccttttg 8880
cttcagtggc ccaggcccct gcggtgctgc tcccagccct ccgacccctc ctcctgtctc 8940
ctttgctaac gttaggctca acgttagcct aacatgtcag gacagctggg gacatgtggg 9000
g 9001
<210> 3
<211> 9001
<212> DNA
<213> 恒河猴
<400> 3
gatggaatct tgctctgtct cccacactgg agtgcagtgg cacgatcttg gctcactgcg 60
acttctgcct cccagattta agtgattctc ctacctcggc ctcccaagta gctgggatta 120
taggtgcttg ccaccacatg cagctaattt ttgtattttt agtagagaca ggattccgcc 180
atgttggcca ggatggtctt gaactcctga cctcaagtga ttcgcccacc tcagcctccc 240
aaactgctgg gattacaggc gtgagccatt gcacccagtc aggtctgctt attcttccct 300
tctctctggt tccaccccta cggcagtgga caagctgtgc cgaggtcgtc tcccaagaaa 360
aaaccatgtt ccccaacttg acagatgtca gggaggtggt gacagaccag tttctatgca 420
gtgggaccca ggaggatgag agtccctgca agggtgagtc cctcaccatg cctggattcc 480
caaaggggaa ggccacctgt gtctctgtgg ccagggtgca tgccagaaca ccagtccact 540
gccctgtatg acgctgtctc ctgtcaccct ttgctggcag gagaatctgg gggagcagtt 600
ttccttgagc ggagattcag gttttttcag gtgagaaggt ggaagcttgc aggacccagg 660
ggttacagga tgtcagcctt gttgggggga tgagggaggc ctttgaggga tctagggagg 720
ttggggctta cagctggagc tgtggcagcc tcccagccag ttctctcctt ttctccaggt 780
gggtctggtg agctggggtc tttacaaccc ctgccttggc tctgctgaca aaaactcccg 840
caaaagggcc cctcgtagca aggtcccgcc gccacgagac tttcacatca atctcttccg 900
catgcagccc tggctgaggc agcacctggg ggatgtcctg aattttttac ccctttagtc 960
atggccactg agccctctgc tgtcctgtta gaatccgccc cccctccatc ttctacctct 1020
gaatgcccac ccttagactc tgtgacccat gctgtctcct agttgagtaa atctgggtct 1080
ctaggatgcc aggggcagcg cacacaagct gggaaatcct cagggctcct accagcggga 1140
ctgcctcgct gccccacctc ccgctccttg gcctgtcccc aaattcctcc cctggttgac 1200
ttgactcatg ctcatttcac tttcatatgg aatttcccag ttatgaaatt aataaaaatc 1260
agtggtttcc acatctgtct gtgactctat ctggaggcca ggtagggctg gcctgggggg 1320
aaggggaggc cagaatgact ccaagagcca caggaaggca ggtcagagac cccactggac 1380
aaacagtggc tggactctgt accataacac acaagcaaca ggggagtgag ctggatcctt 1440
atttctggtc cctaagtggg tggtctgggc ttgctgggga ggagctgagg ccagaaggag 1500
gtactgaagg ggagagtcct ggaccttggg cagcaaaggg tgggacttct gcagtttctg 1560
cttccttgac tggcagctca gcggggccct cccgcttgga tgttccggga aagtgatgag 1620
ggtaggacag gcggggcaag ctgcaggtgc cagaacacag attgcataaa aggccgggag 1680
ctggtggggg gcaggggaag ggaatgtgac caggtctagg tctggagttt cagcttggac 1740
actgagctaa gtagacaagc aaaacaagcc aggacacgcc atcctgcccc aggcccagct 1800
tctctcctgc cttctaacgc catggggagc agtctcagcc cccagctcta cctgatgccc 1860
ttcatcttgg gcctcttatc tggaggtaag tgagggtaac cttcccttcc tgctgtcccc 1920
agcatccctc cttggccttt tggggccagg cttcatcagc ctttctcttc aggtgtgacc 1980
accactccat tgtcttcggc ccagcctcaa ggatcctgct ctctggaggg ggtagagatc 2040
aaaggtggct ccttccgact tctccaagag ggccaggcac tggaatacgt gtgtccttct 2100
ggcttctacc cgtaccctgt gcagacacgt acctgcagat ccacggggtc ctggagcacc 2160
ctgcagactc aagatcgaaa aactgtcaag aaggcagagt gcagaggttt gagggcaatg 2220
agtgtgggca gtggcctaag ggagaaacag ggcagatggc agcaaggtca ggactaggat 2280
gagactaggc agggtgacaa ggtgggctga ccaggagtag gagcagtttt agggttgtag 2340
agggaaagga agggaaaaaa aaaggggagt taacctttag taagcattta ccctgggctt 2400
ccacgcagcc ctggaagtca agagaacact cagcaatggg gagggaggag cagcggaaac 2460
ccctatgggt tgaagggtag gtaagatgca gcttctgcag gactgggaat gctctgtttc 2520
tcagtgacct ggtctctgag accaggaggg aaacacctaa ggcagccttt ccctcttaat 2580
gacttctact tctcccctct tctcaaagca atccgctgtc cacgaccaca ggacttcgag 2640
aacggggaat accggccccg gtctccctac tacaatgtga gtgatgagat ctctttccac 2700
tgctatgacg gttacactct ccggggctct gccaatcgca cctgccaagt gaatggccgg 2760
tggagtgggc agacagcgat ctgtgacaac ggaggtgaga agcatcctct ccccccacat 2820
tgctgtctcc ctgacagcgc ctagcctgag gagtgggcat ttgcccccgg acactgtaac 2880
tcttgctctc taccttgccc tcggggcctc aggcttcagc gcttacctcc atgtctcatg 2940
cctctgcagc ggggtactgc tccaacccag gcatccccat tggcacaagg aaggtgggca 3000
gccggtaccg ccttgaagac agcgtcacct accactgcag ccgggggctt accctgcgtg 3060
gctcccagcg gcgaacatgt caggaaggtg gctcttggag cgggacggag ccttcctgcc 3120
aaggtgaccc ttgacctgta cccccaggtc agatcctgat cttgcatcct actgtcttct 3180
ctccccacct caaccctgct ctttcctcac ttcttttaaa ccttcctcta gaactgtctc 3240
acttctgagc cttttctacc ctggaaaccc acaatcccct gtctctttgg tcactgtgtc 3300
cctgacactc ccagacattt gacctcattt ctgactctcc cagactcctt catgtacgac 3360
acccctcaag aggtggccga agctttcctg tcttccctga cggagaccat agaaggagtc 3420
gatgccgagg atgggcacag cccaggtttg aaggcagaga ggggaggcaa ggcagggaac 3480
tgggggaaaa tggagaaggg acaagataat cgttcatgct ggagcctgag tcactctcct 3540
ggcacccagg ggaacaacag aagcggagga tcatcctaga cccttcaggc tccatgaaca 3600
tctacctggt gctagatgga tcagacagca ttggggccgg caacttcaca ggagccaaaa 3660
agtgtctagt caacttaatt gagaaggtgg agtcctccta tccctgaact tgggggaatg 3720
gaatcttgct gatcttccag gactagctcc ctgatcattc cagcccctct gaaccgcagg 3780
gccccaggaa agtctccagg tcctattctg tcctccttcc cttgtacttg attcctccat 3840
gaacctgtgc ttgagcctct tcctaagagc ctccctgtcc cagcaacgtt gctgaagtct 3900
cccaatcaca gtattctact ttcaatgcca tggcgccttg ttctcctcac ccacaggtgg 3960
caagttatgg tgtgaagcca agatatgctc tagtgacata tgccacatac cccagaattt 4020
gggtcaaagt gtctgaccaa gagagcagca atgcagactg ggtcacgaag aagctcagtg 4080
aaatcaatta tgaaggtcag aggttaggga atggtgggag gttcactttg gggtcaggag 4140
gttcaggagt gttgtgtgga gggggtcatg agactacctt gagggcaaca gggggaccac 4200
tttgtagtca aaggttgaac agcaggatca ttgggcaatg gaggttagtg ggaacctgct 4260
gagggctgga agggccactt tgtggtcaaa gggaagtcca tatgatgatt aacttaaaaa 4320
gttgaagatg tgagatttca gttgcagatt ggtctctggg gttaaaagat ggcttggaag 4380
accaggtgag gcgatgctct cttccctccc cacagaccac aagttgaagt cagggactaa 4440
caccaagagg gccctccagg cagtgtacag catgatgagt tggccagagg acatccctcc 4500
tgaaggctgg aaccgcaccc gccatgtcat catcctcatg accgatggtc agaagggacc 4560
tctctcctgt cccagcctcc ccaccttctc agaccagcat gtggccctta agtccacttg 4620
taacactata cccatggttg gggccctgaa tgtgactcgt aactggctgt tcatctctcc 4680
tgtgaccctt cataaagaat tattcctaaa gccctgtgat caactacctc taacccttcc 4740
tcaacttact caccctgcca cgtgtatcac tgcctctagc caatttatct tatctcctac 4800
cctcatggtc ccgtctcttc tgcaggattg cacaacatgg gcggggaccc aattactgtc 4860
attgatgaga tccgggactt gttatacatc ggcaaggatc gtaaaaaccc gagggaggat 4920
tatctgggtg agtaacctgc ctaggaccca gcaccctact tcctcagggc ttggaccgtc 4980
atccttcctt tttctccctc agatgtctat gtgtttgggg ttggaccttt ggtggaccaa 5040
gtgaacatca atgctttggc ttccaagaaa gacaatgagc aacatgtgtt caaagtcaag 5100
gatatggaaa acctggaaga cgttttcttc caaatgattg gtaggcagac acaagggaat 5160
caagaacgca actctcctca gcttcccctg aaataattca ttcttcctct acccctgaag 5220
ctctagttgc ctggaaagcc ttcttcattc ctccttctct acctcagtat cactattctt 5280
gtttcctggc actgtttgct tcttaacctt agaatcacag agctctaggc acttcagaga 5340
tctttctatt gtcctacatt tgacacatgt ggaaacaaag gccaaaggag gtcaaggggc 5400
agcaagctag caacagggct gggcttgaaa acagccaggc ctctgatagc ttgatcccaa 5460
gttctttccc ttttcactcc accacagcag ttttctccta acacgaggaa acaaatacct 5520
gtggcctttc cctttctcct tttgggcctc tgccccccac agacttctac ccaaaggctg 5580
ctgccgtttg ggaatgaagt gttccaagtt ttcagcacat tctccttctc tgccagatga 5640
aagccagtct ctgagtctct gtggcatggt ttgggaacac agcaagggta ccgattacca 5700
caagcaacca tggcaggcca agatctcagt cactgtaagc acagaatccc agtagtgagg 5760
acttggggga ggtgaggtca aggtgaaatg ggagtagggg aagggcaaaa tggccgtaag 5820
agatggtggt ttgtgaaagt tgagttttcc ctttctactg ttctgttccc agcgcccttc 5880
gaagggacat gagagctgta tgggggctgt ggtgtctgag tactttgtgc tgacagcagc 5940
acattgtttt actgtggacg acaaggaaca ctcaatcaag gtcagcgtgg gtaaggatgc 6000
aactgaaggt cccgggctgc acctacgccc tccaggcaac acctcccact ttctacagat 6060
cccacactcc actcatctgc aatgcagccc catcccttgc accccagacc agtcagggat 6120
ggggaagact tgaagttagg aatgacatgg ggccagaggc aagaagctgc ccacaaagag 6180
gtggtaccta ttctcctact tcaagggaag aagcgggacc tggagataga aaaagtccta 6240
tttcaccccg actacaacat tagcgagaaa aaagaagcag gaattcctga attttatgac 6300
tatgacgttg ccctgatcaa gctcaagaat aagttgaatt atgacccgac tatcaggtga 6360
gagcatccag atccctgagg aaaggctggg aaaggctgga ggactggggt gaggagcagg 6420
cctagtttgc tgttctttct ccatccttta taggcccatt tgtctcccct gcaccgaggg 6480
aacaactcga gctttgaggc ttcctccaac taccacttgc cagcaacaga gtaagacata 6540
ctagggggga ggataaggat gagatcccga gacaagtgag gcatgagagg gagatgcaat 6600
aggaagagac gatgcctggc ccagaaccta gcactaggaa gggcttaggg gacatctgct 6660
gagtgacaaa gtcaataggg agatgacagt ggtgggagca gctgaagtga tgcagtctat 6720
ttgtccagag gaagagctgc tccctgcaca ggatatcaaa gctctgtttg tgtctgagga 6780
ggagaagaag ctgactcgga aggaggtcta catcaagaat ggggataagg tgagaaatgg 6840
gcatcctaag gaggcactct aggccctaat ccttcctaag ccacctctgt tcattacctt 6900
tctccatgct tcccacctcc cctacagaaa ggcagctgtg agagagatgc tcaatatgcc 6960
ccaggctatg acaaagtcaa ggacatctcg gaggtggtca cccctcggtt cctttgtact 7020
ggaggagtga gtccctatgc tgaccccaat acttgcagag gtgagagaac gctctctggt 7080
tgtgctccaa gtgcccgagg gccaagagtc cttttcccta cagcttctcc tctccttgca 7140
ggtgattctg gcggcccctt gatagttcac aagagaagtc gtttcattca agtgagtcct 7200
ccctttccta tctggggaga tgccaagtgg tcagcatggg ccccaaagca ggaaagcaca 7260
atgcatgtgg ctagtaattc gaggtgggca gagcctgcct cactttagga ctgcatgtct 7320
ggcctgtgtg tgtcaagaat gaggctgagc tgggtcccta gcctgattcc tttaggtcag 7380
ctaagacaca atcaggaaca gtcatgcttc caggattagg aattctatga atgatccatg 7440
gcaccccact gcctctgcag gttggtgtca tcagctgggg agtagtggat gtctgcaaaa 7500
accagaagcg gcaaaagcag gtacctgctc acgcccgaga ctttcacgtc aacctcttcc 7560
aagtgctgcc ctggctgaag gagaaactcc aagatgagga tttgggtttt ctctaagggg 7620
tttcctgctg gacaggggcg cgggattgaa ttaaaacagc tgcgacaaca cttgtgttcc 7680
agatcctttt ggggcaaggg agtggggaac gggcactggc catgttgtta cactgagatc 7740
aaacctgaca cccattttta aaggcttaac cccaatccca agtgctgaaa aaccagaggc 7800
tgagggagat atgtaagctt ccacctcagt gttttactga gaccagcatt ggggcatttg 7860
aggcacaagg aatccagctc tgttccctag aagccatcca caaggttttc cttgtagacg 7920
tcatcactgt agacaatctg ggtcctcttg tcccggtggc aacccttagg gctgttctgg 7980
acagctaggg agggaggaga ggaacagtta aggtctaaag gagatcatag atcagaccct 8040
gaggctgact cctgaccacc tcagtcctgg ctgctggccc ctggaaaccc agtttccacg 8100
ctgccctctg gtggccagga tggcctgtct tccttagctc ctttgtgcca acccatggcc 8160
aaggagagtg taagtggaca ttttgatgaa tgttttgttc ttagaaaaat cccaaatgtc 8220
attgttgaga tatatgaatg atattaaccc actacttata gtcagtatgt cagaagctaa 8280
aaactagaaa acctctgtag ccctttattg acatgctggt caactctagt tcctttcttt 8340
tgcctgaaag gccactgttg ctctgagtcc ttctttctgc tcactccttt cccaggaaaa 8400
tctactttca ggtaaatggg ttactcatac taaggaatgc tactagctcc accagaactc 8460
atccagcatg tagctttggc cctcaccatt ctctctcaag cctctagctg tttcttcccc 8520
ttcctctttt cctccctcca ccagacatgt tactctcttc accccatcca aagattccat 8580
ccccaccacc cttgacctag agagaatctc tcccacccac ttctcatcct gtgatctctg 8640
taccttgaca ctgctggcta ctccctcttt ctcaaagcat gtgtcctttc gcttcagtgg 8700
cccaggcccc tctggtgctg ctcccagccc tctgacccct cctcctgtct cctttgctaa 8760
cgttaggctc aacgttagcc taacgtgtca ggagagctgg agacacgtgg ggcgtaaggt 8820
ggacagtcct gtttcctaac atagtccctg agtattcctc aagtctagtc ctgggtcgtt 8880
ttttttctcc gaaatcagtc tccctcatga tcggggagcc accctgtgat gcagatgact 8940
taatctatgt tttcattcct tacctcacac ctgagttcca gacccctaat ttcaaatact 9000
t 9001
<210> 4
<211> 4086
<212> DNA
<213> 恒河猴
<220>
<221> CDS
<222> (229)..(4029)
<400> 4
atagatatat tagcatcagg gagacagggc aaaggttcca cccttcagct cagtccccag 60
tccctgctta ttatttccct aacagaagac catccccctt gccactccct gggttttctt 120
ctctggcagc aatgaagcag ctgctgagcc agctctggtt ttcgggaagt cagatgacct 180
tttccctccc gcggctctct gcctctcgct gtccctaggg aggacacc atg gac cca 237
Met Asp Pro
1
ctg atg gtt ctt ttt tgc ctg ctg ttc ctg tac cca ggt ccg gca gac 285
Leu Met Val Leu Phe Cys Leu Leu Phe Leu Tyr Pro Gly Pro Ala Asp
5 10 15
tcg gct acc tcc tgc cct cag aac gtg aat atc tct ggt ggc acc ttc 333
Ser Ala Thr Ser Cys Pro Gln Asn Val Asn Ile Ser Gly Gly Thr Phe
20 25 30 35
acc ctc agc cat ggc tgg gcc cct ggg agc ctt ctc atc tac tcc tgt 381
Thr Leu Ser His Gly Trp Ala Pro Gly Ser Leu Leu Ile Tyr Ser Cys
40 45 50
ccc cag ggc ctg tac cca tcc cca gcg tca cgg ctg tgc aag agc agc 429
Pro Gln Gly Leu Tyr Pro Ser Pro Ala Ser Arg Leu Cys Lys Ser Ser
55 60 65
gga cag tgg cag acc cca aga gcc acc cgg tct ctg act aag gcg gtc 477
Gly Gln Trp Gln Thr Pro Arg Ala Thr Arg Ser Leu Thr Lys Ala Val
70 75 80
tgc aaa cct ggc cac tgc ccc aac ccc ggc att tcg ctg ggc gcg gtg 525
Cys Lys Pro Gly His Cys Pro Asn Pro Gly Ile Ser Leu Gly Ala Val
85 90 95
cgg aca ggc tcc cgc ttt ggt cat ggg gac aag gtc cgc tat cgc tgc 573
Arg Thr Gly Ser Arg Phe Gly His Gly Asp Lys Val Arg Tyr Arg Cys
100 105 110 115
tcc tcg aat ctt gtg ctc acg ggg tct gcg gag cgg gag tgc cag ggc 621
Ser Ser Asn Leu Val Leu Thr Gly Ser Ala Glu Arg Glu Cys Gln Gly
120 125 130
aac ggg gtc tgg agt gga acg gag ccc atc tgc cgc cag ccc tac tct 669
Asn Gly Val Trp Ser Gly Thr Glu Pro Ile Cys Arg Gln Pro Tyr Ser
135 140 145
tat gac ttc cct gag gac gtg gcc cct gcc ctg ggc acc tcc ttc tcc 717
Tyr Asp Phe Pro Glu Asp Val Ala Pro Ala Leu Gly Thr Ser Phe Ser
150 155 160
cac atg ctt ggg gcc acc aat ccc acc cag agg aca aag gat cat gaa 765
His Met Leu Gly Ala Thr Asn Pro Thr Gln Arg Thr Lys Asp His Glu
165 170 175
aat gga act ggg act aac acc tat gca gcc cta aac agt gtc tat ctc 813
Asn Gly Thr Gly Thr Asn Thr Tyr Ala Ala Leu Asn Ser Val Tyr Leu
180 185 190 195
atg atg aac aat caa atg caa ctc ctt ggc atg aaa acg atg gcc tgg 861
Met Met Asn Asn Gln Met Gln Leu Leu Gly Met Lys Thr Met Ala Trp
200 205 210
cag gaa atc cga cat gcc atc atc ctt ctg aca gat gga aag tcc aat 909
Gln Glu Ile Arg His Ala Ile Ile Leu Leu Thr Asp Gly Lys Ser Asn
215 220 225
atg ggt ggc tct ccc aaa aca gct gtt gac caa atc aga gag atc ttg 957
Met Gly Gly Ser Pro Lys Thr Ala Val Asp Gln Ile Arg Glu Ile Leu
230 235 240
aat atc aac cag aag agg aat gac tat ctg gac atc tat gcc atc ggg 1005
Asn Ile Asn Gln Lys Arg Asn Asp Tyr Leu Asp Ile Tyr Ala Ile Gly
245 250 255
gtg ggc aag ctg gat gtg gac tgg aga gaa ctg aat gag ctg ggg tcc 1053
Val Gly Lys Leu Asp Val Asp Trp Arg Glu Leu Asn Glu Leu Gly Ser
260 265 270 275
aag aag gat ggc gag agg cat gcc ttc att ctg cag gac aca aag gct 1101
Lys Lys Asp Gly Glu Arg His Ala Phe Ile Leu Gln Asp Thr Lys Ala
280 285 290
ctg cac cag gtc ttt gaa cat atg ctg gat gtc tcc aag ctc aca gac 1149
Leu His Gln Val Phe Glu His Met Leu Asp Val Ser Lys Leu Thr Asp
295 300 305
acc atc tgc ggg gtg ggg aac atg tca gca aac gcc tct gac caa gag 1197
Thr Ile Cys Gly Val Gly Asn Met Ser Ala Asn Ala Ser Asp Gln Glu
310 315 320
agg aca ccc tgg cat gtc act att aag ccc aag agc caa gag acc tgc 1245
Arg Thr Pro Trp His Val Thr Ile Lys Pro Lys Ser Gln Glu Thr Cys
325 330 335
cgg gga gcc ctc atc tcc gac caa tgg gtc ctg aca gcg gct cac tgc 1293
Arg Gly Ala Leu Ile Ser Asp Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys
340 345 350 355
ttc cgc gat ggc aac gac cac tcc cta tgg agg gtc aat gtg gga gac 1341
Phe Arg Asp Gly Asn Asp His Ser Leu Trp Arg Val Asn Val Gly Asp
360 365 370
ccc aaa tcc cag tgg ggc aaa gaa ttc ctt att gag aag gca gtg att 1389
Pro Lys Ser Gln Trp Gly Lys Glu Phe Leu Ile Glu Lys Ala Val Ile
375 380 385
tcc cca gga ttt gat gtc ttt gcc aaa aag aac cag gga atc ctg gag 1437
Ser Pro Gly Phe Asp Val Phe Ala Lys Lys Asn Gln Gly Ile Leu Glu
390 395 400
ttc tat ggt gat gac atc gcc ctg ctg aag ctg gcc cag aaa gta aag 1485
Phe Tyr Gly Asp Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gln Lys Val Lys
405 410 415
atg tcc acc cat gcc agg ccc atc tgc ctt ccc tgc acc atg gag gcc 1533
Met Ser Thr His Ala Arg Pro Ile Cys Leu Pro Cys Thr Met Glu Ala
420 425 430 435
aat ctg gct ctg cgg aga cct caa ggc agc acc tgt agg gac cat gag 1581
Asn Leu Ala Leu Arg Arg Pro Gln Gly Ser Thr Cys Arg Asp His Glu
440 445 450
aat gaa ctg ctg aac aaa cag agt gtt cct gct cat ttt gtc gcc ttg 1629
Asn Glu Leu Leu Asn Lys Gln Ser Val Pro Ala His Phe Val Ala Leu
455 460 465
aat ggg agc aaa ctg aac att aac ctt aag atg gga gtg gag tgg aca 1677
Asn Gly Ser Lys Leu Asn Ile Asn Leu Lys Met Gly Val Glu Trp Thr
470 475 480
agc tgt gcc gag gtc gtc tcc caa gaa aaa acc atg ttc ccc aac ttg 1725
Ser Cys Ala Glu Val Val Ser Gln Glu Lys Thr Met Phe Pro Asn Leu
485 490 495
aca gat gtc agg gag gtg gtg aca gac cag ttt cta tgc agt ggg acc 1773
Thr Asp Val Arg Glu Val Val Thr Asp Gln Phe Leu Cys Ser Gly Thr
500 505 510 515
cag gag gat gag agt ccc tgc aag ggt gtg acc acc act cca ttg tct 1821
Gln Glu Asp Glu Ser Pro Cys Lys Gly Val Thr Thr Thr Pro Leu Ser
520 525 530
tcg gcc cag cct caa gga tcc tgc tct ctg gag ggg gta gag atc aaa 1869
Ser Ala Gln Pro Gln Gly Ser Cys Ser Leu Glu Gly Val Glu Ile Lys
535 540 545
ggt ggc tcc ttc cga ctt ctc caa gag ggc cag gca ctg gaa tac gtg 1917
Gly Gly Ser Phe Arg Leu Leu Gln Glu Gly Gln Ala Leu Glu Tyr Val
550 555 560
tgt cct tct ggc ttc tac ccg tac cct gtg cag aca cgt acc tgc aga 1965
Cys Pro Ser Gly Phe Tyr Pro Tyr Pro Val Gln Thr Arg Thr Cys Arg
565 570 575
tcc acg ggg tcc tgg agc acc ctg cag act caa gat cga aaa act gtc 2013
Ser Thr Gly Ser Trp Ser Thr Leu Gln Thr Gln Asp Arg Lys Thr Val
580 585 590 595
aag aag gca gag tgc aga gca atc cgc tgt cca cga cca cag gac ttc 2061
Lys Lys Ala Glu Cys Arg Ala Ile Arg Cys Pro Arg Pro Gln Asp Phe
600 605 610
gag aac ggg gaa tac cgg ccc cgg tct ccc tac tac aat gtg agt gat 2109
Glu Asn Gly Glu Tyr Arg Pro Arg Ser Pro Tyr Tyr Asn Val Ser Asp
615 620 625
gag atc tct ttc cac tgc tat gac ggt tac act ctc cgg ggc tct gcc 2157
Glu Ile Ser Phe His Cys Tyr Asp Gly Tyr Thr Leu Arg Gly Ser Ala
630 635 640
aat cgc acc tgc caa gtg aat ggc cgg tgg agt ggg cag aca gcg atc 2205
Asn Arg Thr Cys Gln Val Asn Gly Arg Trp Ser Gly Gln Thr Ala Ile
645 650 655
tgt gac aac gga gcg ggg tac tgc tcc aac cca ggc atc ccc att ggc 2253
Cys Asp Asn Gly Ala Gly Tyr Cys Ser Asn Pro Gly Ile Pro Ile Gly
660 665 670 675
aca agg aag gtg ggc agc cgg tac cgc ctt gaa gac agc gtc acc tac 2301
Thr Arg Lys Val Gly Ser Arg Tyr Arg Leu Glu Asp Ser Val Thr Tyr
680 685 690
cac tgc agc cgg ggg ctt acc ctg cgt ggc tcc cag cgg cga aca tgt 2349
His Cys Ser Arg Gly Leu Thr Leu Arg Gly Ser Gln Arg Arg Thr Cys
695 700 705
cag gaa ggt ggc tct tgg agc ggg acg gag cct tcc tgc caa gac tcc 2397
Gln Glu Gly Gly Ser Trp Ser Gly Thr Glu Pro Ser Cys Gln Asp Ser
710 715 720
ttc atg tac gac acc cct caa gag gtg gcc gaa gct ttc ctg tct tcc 2445
Phe Met Tyr Asp Thr Pro Gln Glu Val Ala Glu Ala Phe Leu Ser Ser
725 730 735
ctg acg gag acc ata gaa gga gtc gat gcc gag gat ggg cac agc cca 2493
Leu Thr Glu Thr Ile Glu Gly Val Asp Ala Glu Asp Gly His Ser Pro
740 745 750 755
ggg gaa caa cag aag cgg agg atc atc cta gac cct tca ggc tcc atg 2541
Gly Glu Gln Gln Lys Arg Arg Ile Ile Leu Asp Pro Ser Gly Ser Met
760 765 770
aac atc tac ctg gtg cta gat gga tca gac agc att ggg gcc ggc aac 2589
Asn Ile Tyr Leu Val Leu Asp Gly Ser Asp Ser Ile Gly Ala Gly Asn
775 780 785
ttc aca gga gcc aaa aag tgt cta gtc aac tta att gag aag gtg gca 2637
Phe Thr Gly Ala Lys Lys Cys Leu Val Asn Leu Ile Glu Lys Val Ala
790 795 800
agt tat ggt gtg aag cca aga tat gct cta gtg aca tat gcc aca tac 2685
Ser Tyr Gly Val Lys Pro Arg Tyr Ala Leu Val Thr Tyr Ala Thr Tyr
805 810 815
ccc aga att tgg gtc aaa gtg tct gac caa gag agc agc aat gca gac 2733
Pro Arg Ile Trp Val Lys Val Ser Asp Gln Glu Ser Ser Asn Ala Asp
820 825 830 835
tgg gtc acg aag aag ctc agt gaa atc aat tat gaa gac cac aag ttg 2781
Trp Val Thr Lys Lys Leu Ser Glu Ile Asn Tyr Glu Asp His Lys Leu
840 845 850
aag tca ggg act aac acc aag agg gcc ctc cag gca gtg tac agc atg 2829
Lys Ser Gly Thr Asn Thr Lys Arg Ala Leu Gln Ala Val Tyr Ser Met
855 860 865
atg agt tgg cca gag gac atc cct cct gaa ggc tgg aac cgc acc cgc 2877
Met Ser Trp Pro Glu Asp Ile Pro Pro Glu Gly Trp Asn Arg Thr Arg
870 875 880
cat gtc atc atc ctc atg acc gat gga ttg cac aac atg ggc ggg gac 2925
His Val Ile Ile Leu Met Thr Asp Gly Leu His Asn Met Gly Gly Asp
885 890 895
cca att act gtc att gat gag atc cgg gac ttg tta tac atc ggc aag 2973
Pro Ile Thr Val Ile Asp Glu Ile Arg Asp Leu Leu Tyr Ile Gly Lys
900 905 910 915
gat cgt aaa aac ccg agg gag gat tat ctg gat gtc tat gtg ttt ggg 3021
Asp Arg Lys Asn Pro Arg Glu Asp Tyr Leu Asp Val Tyr Val Phe Gly
920 925 930
gtt gga cct ttg gtg gac caa gtg aac atc aat gct ttg gct tcc aag 3069
Val Gly Pro Leu Val Asp Gln Val Asn Ile Asn Ala Leu Ala Ser Lys
935 940 945
aaa gac aat gag caa cat gtg ttc aaa gtc aag gat atg gaa aac ctg 3117
Lys Asp Asn Glu Gln His Val Phe Lys Val Lys Asp Met Glu Asn Leu
950 955 960
gaa gac gtt ttc ttc caa atg att gat gaa agc cag tct ctg agt ctc 3165
Glu Asp Val Phe Phe Gln Met Ile Asp Glu Ser Gln Ser Leu Ser Leu
965 970 975
tgt ggc atg gtt tgg gaa cac agc aag ggt acc gat tac cac aag caa 3213
Cys Gly Met Val Trp Glu His Ser Lys Gly Thr Asp Tyr His Lys Gln
980 985 990 995
cca tgg cag gcc aag atc tca gtc act cgc cct tcg aag gga cat 3258
Pro Trp Gln Ala Lys Ile Ser Val Thr Arg Pro Ser Lys Gly His
1000 1005 1010
gag agc tgt atg ggg gct gtg gtg tct gag tac ttt gtg ctg aca 3303
Glu Ser Cys Met Gly Ala Val Val Ser Glu Tyr Phe Val Leu Thr
1015 1020 1025
gca gca cat tgt ttt act gtg gac gac aag gaa cac tca atc aag 3348
Ala Ala His Cys Phe Thr Val Asp Asp Lys Glu His Ser Ile Lys
1030 1035 1040
gtc agc gtg gga ggg aag aag cgg gac ctg gag ata gaa aaa gtc 3393
Val Ser Val Gly Gly Lys Lys Arg Asp Leu Glu Ile Glu Lys Val
1045 1050 1055
cta ttt cac ccc gac tac aac att agc gag aaa aaa gaa gca gga 3438
Leu Phe His Pro Asp Tyr Asn Ile Ser Glu Lys Lys Glu Ala Gly
1060 1065 1070
att cct gaa ttt tat gac tat gac gtt gcc ctg atc aag ctc aag 3483
Ile Pro Glu Phe Tyr Asp Tyr Asp Val Ala Leu Ile Lys Leu Lys
1075 1080 1085
aat aag ttg aat tat gac ccg act atc agg ccc att tgt ctc ccc 3528
Asn Lys Leu Asn Tyr Asp Pro Thr Ile Arg Pro Ile Cys Leu Pro
1090 1095 1100
tgc acc gag gga aca act cga gct ttg agg ctt cct cca act acc 3573
Cys Thr Glu Gly Thr Thr Arg Ala Leu Arg Leu Pro Pro Thr Thr
1105 1110 1115
act tgc cag caa cag aag gaa gag ctg ctc cct gca cag gat atc 3618
Thr Cys Gln Gln Gln Lys Glu Glu Leu Leu Pro Ala Gln Asp Ile
1120 1125 1130
aaa gct ctg ttt gtg tct gag gag gag aag aag ctg act cgg aag 3663
Lys Ala Leu Phe Val Ser Glu Glu Glu Lys Lys Leu Thr Arg Lys
1135 1140 1145
gag gtc tac atc aag aat ggg gat aag aaa ggc agc tgt gag aga 3708
Glu Val Tyr Ile Lys Asn Gly Asp Lys Lys Gly Ser Cys Glu Arg
1150 1155 1160
gat gct caa tat gcc cca ggc tat gac aaa gtc aag gac atc tcg 3753
Asp Ala Gln Tyr Ala Pro Gly Tyr Asp Lys Val Lys Asp Ile Ser
1165 1170 1175
gag gtg gtc acc cct cgg ttc ctt tgt act gga gga gtg agt ccc 3798
Glu Val Val Thr Pro Arg Phe Leu Cys Thr Gly Gly Val Ser Pro
1180 1185 1190
tat gct gac ccc aat act tgc aga ggt gat tct ggc ggc ccc ttg 3843
Tyr Ala Asp Pro Asn Thr Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu
1195 1200 1205
ata gtt cac aag aga agt cgt ttc att caa gtt ggt gtc atc agc 3888
Ile Val His Lys Arg Ser Arg Phe Ile Gln Val Gly Val Ile Ser
1210 1215 1220
tgg gga gta gtg gat gtc tgc aaa aac cag aag cgg caa aag cag 3933
Trp Gly Val Val Asp Val Cys Lys Asn Gln Lys Arg Gln Lys Gln
1225 1230 1235
gta cct gct cac gcc cga gac ttt cac gtc aac ctc ttc caa gtg 3978
Val Pro Ala His Ala Arg Asp Phe His Val Asn Leu Phe Gln Val
1240 1245 1250
ctg ccc tgg ctg aag gag aaa ctc caa gat gag gat ttg ggt ttt 4023
Leu Pro Trp Leu Lys Glu Lys Leu Gln Asp Glu Asp Leu Gly Phe
1255 1260 1265
ctc taa ggggtttcct gctggacagg ggcgcgggat tgaattaaaa cagctgcgac 4079
Leu
aacactt 4086
<210> 5
<211> 2767
<212> DNA
<213> 小家鼠
<220>
<221> CDS
<222> (403)..(2694)
<400> 5
gctccatcac acagtccatg gaaagactga tcttttaaat tgggggtagt ggaggtggtg 60
gtctgtgctt gttaggaggg gtctgggggc taagagggag ctttgaaagg gaagttctgg 120
cccttggtca gtcaagggtg gggctcacat agtttctgtt tcctcagttg gcagttcagc 180
tggggccctc cttcatgaat gttccgggaa gcagtggctg cgtgcgcagg gtaggctggc 240
caggctgcag atgccagagc agattgcata aaaggttagg ggacagtggg aaaggggtgt 300
agccagatcc agcatttggg tttcagtttg gacaggaggt caaataggca cccagagtga 360
cctggagagg gctttgggcc actggactct ctggtgcttt cc atg aca atg gag 414
Met Thr Met Glu
1
agc ccc cag ctc tgc ctc gtc ctc ttg gtc tta ggc ttc tcc tct gga 462
Ser Pro Gln Leu Cys Leu Val Leu Leu Val Leu Gly Phe Ser Ser Gly
5 10 15 20
ggt gtg agc gca act cca gtg ctt gag gcc cgg ccc caa gtc tcc tgc 510
Gly Val Ser Ala Thr Pro Val Leu Glu Ala Arg Pro Gln Val Ser Cys
25 30 35
tct ctg gag gga gta gag atc aaa ggc ggc tcc ttt caa ctt ctc caa 558
Ser Leu Glu Gly Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Phe Gln Leu Leu Gln
40 45 50
ggc ggt cag gcc ctg gag tac cta tgt ccc tct ggc ttc tac cca tac 606
Gly Gly Gln Ala Leu Glu Tyr Leu Cys Pro Ser Gly Phe Tyr Pro Tyr
55 60 65
ccc gtg cag act cga acc tgc aga tcc aca ggc tcc tgg agc gac ctg 654
Pro Val Gln Thr Arg Thr Cys Arg Ser Thr Gly Ser Trp Ser Asp Leu
70 75 80
cag acc cga gac caa aag att gtc cag aag gcg gaa tgc aga gca ata 702
Gln Thr Arg Asp Gln Lys Ile Val Gln Lys Ala Glu Cys Arg Ala Ile
85 90 95 100
cgc tgc cca cga ccg cag gac ttt gaa aat ggg gaa ttc tgg ccc cgg 750
Arg Cys Pro Arg Pro Gln Asp Phe Glu Asn Gly Glu Phe Trp Pro Arg
105 110 115
tcc ccc ttc tac aac ctg agt gac cag att tct ttt caa tgc tat gat 798
Ser Pro Phe Tyr Asn Leu Ser Asp Gln Ile Ser Phe Gln Cys Tyr Asp
120 125 130
ggt tac gtt ctc cgg ggc tct gct aat cgc acc tgc caa gag aat ggc 846
Gly Tyr Val Leu Arg Gly Ser Ala Asn Arg Thr Cys Gln Glu Asn Gly
135 140 145
cgg tgg gat ggg caa aca gca att tgt gat gat gga gct gga tac tgt 894
Arg Trp Asp Gly Gln Thr Ala Ile Cys Asp Asp Gly Ala Gly Tyr Cys
150 155 160
ccc aat ccc ggt att cct att ggg aca agg aag gtg ggt agc caa tac 942
Pro Asn Pro Gly Ile Pro Ile Gly Thr Arg Lys Val Gly Ser Gln Tyr
165 170 175 180
cgc ctt gaa gac att gtt act tac cac tgc agc cgg gga ctt gtc ctg 990
Arg Leu Glu Asp Ile Val Thr Tyr His Cys Ser Arg Gly Leu Val Leu
185 190 195
cgt ggc tcc cag aag cga aag tgt caa gaa ggt ggc tca tgg agt ggg 1038
Arg Gly Ser Gln Lys Arg Lys Cys Gln Glu Gly Gly Ser Trp Ser Gly
200 205 210
aca gag cct tcc tgc caa gat tcc ttc atg tat gac agc cct caa gaa 1086
Thr Glu Pro Ser Cys Gln Asp Ser Phe Met Tyr Asp Ser Pro Gln Glu
215 220 225
gtg gcc gaa gca ttc cta tcc tcc ctg aca gag acc atc gaa gga gcc 1134
Val Ala Glu Ala Phe Leu Ser Ser Leu Thr Glu Thr Ile Glu Gly Ala
230 235 240
gat gct gag gat ggg cac agc cca gga gaa cag cag aag agg aag att 1182
Asp Ala Glu Asp Gly His Ser Pro Gly Glu Gln Gln Lys Arg Lys Ile
245 250 255 260
gtc cta gac ccc tcg ggc tcc atg aat atc tac ctg gtg cta gat gga 1230
Val Leu Asp Pro Ser Gly Ser Met Asn Ile Tyr Leu Val Leu Asp Gly
265 270 275
tca gac agc atc gga agc agc aac ttc aca ggg gct aag cgg tgc ctc 1278
Ser Asp Ser Ile Gly Ser Ser Asn Phe Thr Gly Ala Lys Arg Cys Leu
280 285 290
acc aac ttg att gag aag gtg gcg agt tac ggg gtg agg cca cga tat 1326
Thr Asn Leu Ile Glu Lys Val Ala Ser Tyr Gly Val Arg Pro Arg Tyr
295 300 305
ggt ctc ctg aca tat gct aca gtc ccc aaa gtg ttg gtc aga gtg tct 1374
Gly Leu Leu Thr Tyr Ala Thr Val Pro Lys Val Leu Val Arg Val Ser
310 315 320
gat gag agg agt agc gat gcc gac tgg gtc aca gag aag ctc aac caa 1422
Asp Glu Arg Ser Ser Asp Ala Asp Trp Val Thr Glu Lys Leu Asn Gln
325 330 335 340
atc agt tat gaa gac cac aag ctg aag tca ggg acc aac acc aag agg 1470
Ile Ser Tyr Glu Asp His Lys Leu Lys Ser Gly Thr Asn Thr Lys Arg
345 350 355
gct ctc cag gct gtg tat agc atg atg agc tgg gca ggg gat gcc ccg 1518
Ala Leu Gln Ala Val Tyr Ser Met Met Ser Trp Ala Gly Asp Ala Pro
360 365 370
cct gaa ggc tgg aat aga acc cgc cat gtc atc atc att atg act gat 1566
Pro Glu Gly Trp Asn Arg Thr Arg His Val Ile Ile Ile Met Thr Asp
375 380 385
ggc ttg cac aac atg ggt gga aac cct gtc act gtc att cag gac atc 1614
Gly Leu His Asn Met Gly Gly Asn Pro Val Thr Val Ile Gln Asp Ile
390 395 400
cga gcc ttg ctg gac atc ggc agg gat ccc aaa aat ccc agg gag gat 1662
Arg Ala Leu Leu Asp Ile Gly Arg Asp Pro Lys Asn Pro Arg Glu Asp
405 410 415 420
tac ctg gat gtg tat gtg ttt ggg gtc ggg cct ctg gtg gac tcc gtg 1710
Tyr Leu Asp Val Tyr Val Phe Gly Val Gly Pro Leu Val Asp Ser Val
425 430 435
aac atc aat gcc tta gct tcc aaa aag gac aat gag cat cat gtg ttt 1758
Asn Ile Asn Ala Leu Ala Ser Lys Lys Asp Asn Glu His His Val Phe
440 445 450
aaa gtc aag gat atg gaa gac ctg gag aat gtt ttc tac caa atg att 1806
Lys Val Lys Asp Met Glu Asp Leu Glu Asn Val Phe Tyr Gln Met Ile
455 460 465
gat gaa acc aaa tct ctg agt ctc tgt ggc atg gtg tgg gag cat aaa 1854
Asp Glu Thr Lys Ser Leu Ser Leu Cys Gly Met Val Trp Glu His Lys
470 475 480
aaa ggc aac gat tat cat aag caa cca tgg caa gcc aag atc tca gtc 1902
Lys Gly Asn Asp Tyr His Lys Gln Pro Trp Gln Ala Lys Ile Ser Val
485 490 495 500
act cgc cct ctg aaa gga cat gag acc tgt atg ggg gcc gtg gtg tct 1950
Thr Arg Pro Leu Lys Gly His Glu Thr Cys Met Gly Ala Val Val Ser
505 510 515
gag tac ttc gtg ctg aca gca gcg cac tgc ttc atg gtg gat gat cag 1998
Glu Tyr Phe Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Met Val Asp Asp Gln
520 525 530
aaa cat tcc atc aag gtc agc gtg ggg ggt cag agg cgg gac ctg gag 2046
Lys His Ser Ile Lys Val Ser Val Gly Gly Gln Arg Arg Asp Leu Glu
535 540 545
att gaa gag gtc ctg ttc cac ccc aaa tac aat att aat ggg aaa aag 2094
Ile Glu Glu Val Leu Phe His Pro Lys Tyr Asn Ile Asn Gly Lys Lys
550 555 560
gca gaa ggg atc cct gag ttc tat gat tat gat gtg gcc cta gtc aag 2142
Ala Glu Gly Ile Pro Glu Phe Tyr Asp Tyr Asp Val Ala Leu Val Lys
565 570 575 580
ctc aag aac aag ctc aag tat ggc cag act ctc agg ccc atc tgt ctc 2190
Leu Lys Asn Lys Leu Lys Tyr Gly Gln Thr Leu Arg Pro Ile Cys Leu
585 590 595
ccc tgc acg gag gga acc aca cga gcc ttg agg ctt cct cag aca gcc 2238
Pro Cys Thr Glu Gly Thr Thr Arg Ala Leu Arg Leu Pro Gln Thr Ala
600 605 610
acc tgc aag cag cac aag gaa cag ttg ctc cct gtg aag gat gtc aaa 2286
Thr Cys Lys Gln His Lys Glu Gln Leu Leu Pro Val Lys Asp Val Lys
615 620 625
gct ctg ttt gta tct gag caa ggg aag agc ctg act cgg aag gag gtg 2334
Ala Leu Phe Val Ser Glu Gln Gly Lys Ser Leu Thr Arg Lys Glu Val
630 635 640
tac atc aag aat ggg gac aag aaa gcc agt tgt gag aga gat gct aca 2382
Tyr Ile Lys Asn Gly Asp Lys Lys Ala Ser Cys Glu Arg Asp Ala Thr
645 650 655 660
aag gcc caa ggc tat gag aag gtc aaa gat gcc tct gag gtg gtc act 2430
Lys Ala Gln Gly Tyr Glu Lys Val Lys Asp Ala Ser Glu Val Val Thr
665 670 675
cca cgg ttc ctc tgc aca gga ggg gtg gat ccc tat gct gac ccc aac 2478
Pro Arg Phe Leu Cys Thr Gly Gly Val Asp Pro Tyr Ala Asp Pro Asn
680 685 690
aca tgc aaa gga gat tcc ggg ggc cct ctc att gtt cac aag aga agc 2526
Thr Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile Val His Lys Arg Ser
695 700 705
cgc ttc att caa gtt ggt gtg att agc tgg gga gta gta gat gtc tgc 2574
Arg Phe Ile Gln Val Gly Val Ile Ser Trp Gly Val Val Asp Val Cys
710 715 720
aga gac cag agg cgg caa cag ctg gta ccc tct tat gcc cgg gac ttc 2622
Arg Asp Gln Arg Arg Gln Gln Leu Val Pro Ser Tyr Ala Arg Asp Phe
725 730 735 740
cac atc aac ctc ttc cag gtg ctg ccc tgg cta aag gac aag ctc aaa 2670
His Ile Asn Leu Phe Gln Val Leu Pro Trp Leu Lys Asp Lys Leu Lys
745 750 755
gat gag gat ttg ggt ttt cta taa agagcttcct gcagggagag tgtgaggaca 2724
Asp Glu Asp Leu Gly Phe Leu
760
gattaaagca gttacaataa caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2767
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 6
gctgagctgc cagtcaagga 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 7
ggccccgctg agctgccagt 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 8
cggaacatcc aagcgggagg 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 9
ctttcccgga acatccaagc 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 10
atctgtgttc tggcacctgc 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 11
gtcacattcc cttcccctgc 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 12
gacctggtca cattcccttc 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 13
gacctagacc tggtcacatt 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 14
actccagacc tagacctggt 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 15
gctgaaactc cagacctaga 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 16
gtccaagctg aaactccaga 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 17
ctcagtgtcc aagctgaaac 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 18
aggagagaag ctgggcctgg 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 19
gaaggcagga gagaagctgg 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 20
gtggtggtca cacctccaga 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 21
ccctccagag agcaggatcc 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 22
tctaccccct ccagagagca 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 23
ttgatctcta ccccctccag 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 24
tggagaagtc ggaaggagcc 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
ccctcttgga gaagtcggaa 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
gcctggccct cttggagaag 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
tccagtgcct ggccctcttg 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
agaagccaga aggacacacg 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
acgggtagaa gccagaagga 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
cgtgtctgca cagggtacgg 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
agggtgctcc aggaccccgt 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
ttgctctgca ctctgccttc 20
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
tattccccgt tctcgaagtc 20
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
cattgtagta gggagaccgg 20
<210> 35
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
cactcacatt gtagtaggga 20
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
tctcatcact cacattgtag 20
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
aagagatctc atcactcaca 20
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
agtggaaaga gatctcatca 20
<210> 39
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
catagcagtg gaaagagatc 20
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
aaccgtcata gcagtggaaa 20
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
gagtgtaacc gtcatagcag 20
<210> 42
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
cccggagagt gtaaccgtca 20
<210> 43
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
cagagccccg gagagtgtaa 20
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
gattggcaga gccccggaga 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
aggtgcgatt ggcagagccc 20
<210> 46
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 46
cttggcaggt gcgattggca 20
<210> 47
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
cattcacttg gcaggtgcga 20
<210> 48
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
atcgctgtct gcccactcca 20
<210> 49
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
tcacagatcg ctgtctgccc 20
<210> 50
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
ccgttgtcac agatcgctgt 20
<210> 51
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
cccgctccgt tgtcacagat 20
<210> 52
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
cagtaccccg ctccgttgtc 20
<210> 53
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
ttggagcagt accccgctcc 20
<210> 54
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 54
accttccttg tgccaatggg 20
<210> 55
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
ctgcccacct tccttgtgcc 20
<210> 56
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 56
cgctgtcttc aaggcggtac 20
<210> 57
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
gctgcagtgg taggtgacgc 20
<210> 58
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
cccccggctg cagtggtagg 20
<210> 59
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
ggtaagcccc cggctgcagt 20
<210> 60
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
acgcagggta agcccccggc 20
<210> 61
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
ggagccacgc agggtaagcc 20
<210> 62
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
gccgctggga gccacgcagg 20
<210> 63
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 63
caagagccac cttcctgaca 20
<210> 64
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
ccgctccaag agccaccttc 20
<210> 65
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
tccgtcccgc tccaagagcc 20
<210> 66
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
gaaggctccg tcccgctcca 20
<210> 67
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 67
tggcaggaag gctccgtccc 20
<210> 68
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 68
gagtcttggc aggaaggctc 20
<210> 69
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
atgaaggagt cttggcagga 20
<210> 70
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
cttcggccac ctcttgaggg 20
<210> 71
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 71
ggaaagcttc ggccacctct 20
<210> 72
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 72
aagacaggaa agcttcggcc 20
<210> 73
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
tcagggaaga caggaaagct 20
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
tcgactcctt ctatggtctc 20
<210> 75
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
cttctgttgt tcccctgggc 20
<210> 76
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
ttcatggagc ctgaagggtc 20
<210> 77
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
tagatgttca tggagcctga 20
<210> 78
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 78
accaggtaga tgttcatgga 20
<210> 79
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 79
tctagcacca ggtagatgtt 20
<210> 80
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
gatccatcta gcaccaggta 20
<210> 81
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
ctgtctgatc catctagcac 20
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
ccaatgctgt ctgatccatc 20
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 83
tttggctcct gtgaagttgc 20
<210> 84
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
acactttttg gctcctgtga 20
<210> 85
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
gactagacac tttttggctc 20
<210> 86
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 86
taagttgact agacactttt 20
<210> 87
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
ctcaattaag ttgactagac 20
<210> 88
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
caccttctca attaagttga 20
<210> 89
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
acttgccacc ttctcaatta 20
<210> 90
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
accataactt gccaccttct 20
<210> 91
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 91
cttcacacca taacttgcca 20
<210> 92
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
tcttggcttc acaccataac 20
<210> 93
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
atgtggcata tgtcactaga 20
<210> 94
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
cagacacttt gacccaaatt 20
<210> 95
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
ggtcttcata attgatttca 20
<210> 96
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 96
acttgtggtc ttcataattg 20
<210> 97
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 97
acttcaactt gtggtcttca 20
<210> 98
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
tccctgactt caacttgtgg 20
<210> 99
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
tgttagtccc tgacttcaac 20
<210> 100
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
tcttggtgtt agtccctgac 20
<210> 101
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 101
tgtacactgc ctggagggcc 20
<210> 102
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
tcatgctgta cactgcctgg 20
<210> 103
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
gttccagcct tcaggaggga 20
<210> 104
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
ggtgcggttc cagccttcag 20
<210> 105
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
atggcgggtg cggttccagc 20
<210> 106
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
gatgacatgg cgggtgcggt 20
<210> 107
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
gaggatgatg acatggcggg 20
<210> 108
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
cccatgttgt gcaatccatc 20
<210> 109
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
tccccgccca tgttgtgcaa 20
<210> 110
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
attgggtccc cgcccatgtt 20
<210> 111
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
acagtaattg ggtccccgcc 20
<210> 112
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 112
tcaatgacag taattgggtc 20
<210> 113
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 113
atctcatcaa tgacagtaat 20
<210> 114
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 114
tcccggatct catcaatgac 20
<210> 115
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
acatccagat aatcctccct 20
<210> 116
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 116
acatagacat ccagataatc 20
<210> 117
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 117
ccaaacacat agacatccag 20
<210> 118
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 118
agcattgatg ttcacttggt 20
<210> 119
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
agccaaagca ttgatgttca 20
<210> 120
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
cttggaagcc aaagcattga 20
<210> 121
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
gtctttcttg gaagccaaag 20
<210> 122
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
ctcattgtct ttcttggaag 20
<210> 123
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
atgttgctca ttgtctttct 20
<210> 124
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
gaacacatgt tgctcattgt 20
<210> 125
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
gactttgaac acatgttgct 20
<210> 126
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
atccttgact ttgaacacat 20
<210> 127
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
ttccatatcc ttgactttga 20
<210> 128
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 128
caggttttcc atatccttga 20
<210> 129
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 129
ctcagagact ggctttcatc 20
<210> 130
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
cagagactca gagactggct 20
<210> 131
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 131
atgccacaga gactcagaga 20
<210> 132
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
caaaccatgc cacagagact 20
<210> 133
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
tgttcccaaa ccatgccaca 20
<210> 134
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
ttgtggtaat cggtaccctt 20
<210> 135
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
ggttgcttgt ggtaatcggt 20
<210> 136
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
tgccatggtt gcttgtggta 20
<210> 137
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
ttggcctgcc atggttgctt 20
<210> 138
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
gagatcttgg cctgccatgg 20
<210> 139
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
acagccccca tacagctctc 20
<210> 140
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 140
gacaccacag cccccataca 20
<210> 141
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 141
tactcagaca ccacagcccc 20
<210> 142
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
acaaagtact cagacaccac 20
<210> 143
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
gtcagcacaa agtactcaga 20
<210> 144
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
ttgattgagt gttccttgtc 20
<210> 145
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
ctgaccttga ttgagtgttc 20
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 146
tatctccagg tcccgcttct 20
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
gaattcctgc ttcttttttc 20
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
attcaggaat tcctgcttct 20
<210> 149
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
cataaaattc aggaattcct 20
<210> 150
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
catagtcata aaattcagga 20
<210> 151
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
tgagcttgat cagggcaacg 20
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
tattcttgag cttgatcagg 20
<210> 153
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
gacaaatggg cctgatagtc 20
<210> 154
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
gttgttccct cggtgcaggg 20
<210> 155
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 155
gctcgagttg ttccctcggt 20
<210> 156
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 156
ctcaaagctc gagttgttcc 20
<210> 157
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 157
ggaagcctca aagctcgagt 20
<210> 158
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 158
gttggaggaa gcctcaaagc 20
<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 159
gtggtagttg gaggaagcct 20
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 160
tggcaagtgg tagttggagg 20
<210> 161
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 161
tgttgctggc aagtggtagt 20
<210> 162
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 162
tccagctcac tcccctgttg 20
<210> 163
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 163
taaggatcca gctcactccc 20
<210> 164
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 164
cagaaataag gatccagctc 20
<210> 165
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 165
agggaccaga aataaggatc 20
<210> 166
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 166
ccacttaggg accagaaata 20
<210> 167
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 167
tccaggactc tccccttcag 20
<210> 168
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 168
aagtcccacc ctttgctgcc 20
<210> 169
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 169
ctgcagaagt cccacccttt 20
<210> 170
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 170
cagaaactgc agaagtccca 20
<210> 171
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 171
aacctctgca ctctgccttc 20
<210> 172
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 172
ccctcaaacc tctgcactct 20
<210> 173
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 173
tcattgccct caaacctctg 20
<210> 174
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 174
ccacactcat tgccctcaaa 20
<210> 175
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 175
cactgcccac actcattgcc 20
<210> 176
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 176
ttaggccact gcccacactc 20
<210> 177
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 177
ctagtcctga ccttgctgcc 20
<210> 178
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 178
ctcatcctag tcctgacctt 20
<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 179
cctagtctca tcctagtcct 20
<210> 180
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 180
accctgccta gtctcatcct 20
<210> 181
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 181
cttgtcaccc tgcctagtct 20
<210> 182
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 182
gcccaccttg tcaccctgcc 20
<210> 183
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 183
cctaaaactg ctcctactcc 20
<210> 184
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 184
gagtcagaaa tgaggtcaaa 20
<210> 185
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 185
ccctactccc atttcacctt 20
<210> 186
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 186
tgttgtgcaa tcctgcagaa 20
<210> 187
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 187
aaaggctgat gaagcctggc 20
<210> 188
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 188
cctttgacca caaagtggcc 20
<210> 189
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 189
aggtaccacc tctttgtggg 20
<210> 190
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
tggtggtcac acctgaagag 20
<210> 191
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
gcagggagca gctcttcctt 20
<210> 192
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 192
tcctgtgcag ggagcagctc 20
<210> 193
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 193
ttgatatcct gtgcagggag 20
<210> 194
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 194
agagctttga tatcctgtgc 20
<210> 195
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 195
acaaacagag ctttgatatc 20
<210> 196
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 196
tcagacacaa acagagcttt 20
<210> 197
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 197
tcctcctcag acacaaacag 20
<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 198
acctccttcc gagtcagctt 20
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 199
atgtagacct ccttccgagt 20
<210> 200
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 200
ttcttgatgt agacctcctt 20
<210> 201
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 201
tccccattct tgatgtagac 20
<210> 202
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 202
ttcttatccc cattcttgat 20
<210> 203
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 203
ctgcctttct tatccccatt 20
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 204
tcacagctgc ctttcttatc 20
<210> 205
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 205
tctctctcac agctgccttt 20
<210> 206
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 206
tgagcatctc tctcacagct 20
<210> 207
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 207
gcatattgag catctctctc 20
<210> 208
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 208
tgactttgtc atagcctggg 20
<210> 209
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 209
tgtccttgac tttgtcatag 20
<210> 210
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 210
cagtacaaag gaaccgaggg 20
<210> 211
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 211
ctcctccagt acaaaggaac 20
<210> 212
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 212
gactcactcc tccagtacaa 20
<210> 213
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 213
catagggact cactcctcca 20
<210> 214
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 214
ggtcagcata gggactcact 20
<210> 215
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 215
tcacctctgc aagtattggg 20
<210> 216
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 216
ccagaatcac ctctgcaagt 20
<210> 217
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 217
gggccgccag aatcacctct 20
<210> 218
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 218
ctcttgtgaa ctatcaaggg 20
<210> 219
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 219
cgacttctct tgtgaactat 20
<210> 220
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 220
atgaaacgac ttctcttgtg 20
<210> 221
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 221
acttgaatga aacgacttct 20
<210> 222
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 222
acaccaactt gaatgaaacg 20
<210> 223
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 223
tccactactc cccagctgat 20
<210> 224
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 224
cagacatcca ctactcccca 20
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 225
tttttgcaga catccactac 20
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 226
ttctggtttt tgcagacatc 20
<210> 227
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 227
tgccgcttct ggtttttgca 20
<210> 228
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 228
tgcttttgcc gcttctggtt 20
<210> 229
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 229
ggtacctgct tttgccgctt 20
<210> 230
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 230
tgagcaggta cctgcttttg 20
<210> 231
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 231
ttcagccagg gcagcacttg 20
<210> 232
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 232
ttctccttca gccagggcag 20
<210> 233
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 233
tggagtttct ccttcagcca 20
<210> 234
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 234
tcatcttgga gtttctcctt 20
<210> 235
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 235
aaatcctcat cttggagttt 20
<210> 236
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 236
aaacccaaat cctcatcttg 20
<210> 237
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 237
gtccagcagg aaacccctta 20
<210> 238
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 238
gcccctgtcc agcaggaaac 20
<210> 239
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 239
agctgtttta attcaatccc 20
<210> 240
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 240
aacttgccac ctgtgggtga 20
<210> 241
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 241
tcaccttatc cccattcttg 20
<210> 242
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 242
tcaactttca caaaccacca 20
<210> 243
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 243
ccgccagaat cacctgcaag 20
<210> 244
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 244
aggaggaatg aagaaggctt 20
<210> 245
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 245
gcctttcctc agggatctgg 20
<210> 246
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 246
aaatgtctgg gagtgtcagg 20
<210> 247
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 247
gcctagagtg cctccttagg 20
<210> 248
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 248
ggcatctccc cagataggaa 20
<210> 249
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 249
agggagctag tcctggaaga 20
<210> 250
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 250
acacctgaag agaaaggctg 20
<210> 251
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 251
ccctttgacc acaaagtggc 20
<210> 252
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 252
gccctcaagg tagtctcatg 20
<210> 253
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 253
aagggaagga ggacagaata 20
<210> 254
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 254
aaaggccaag gagggatgct 20
<210> 255
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 255
agaggtccct tctgaccatc 20
<210> 256
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 256
gctgggacag gagagaggtc 20
<210> 257
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 257
tcaaatgtct gggagtgtca 20
<210> 258
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 258
agaaggagaa tgtgctgaaa 20
<210> 259
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 259
tgctgaccac ttggcatctc 20
<210> 260
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 260
caactttcac aaaccaccat 20
<210> 261
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 261
agctctgtga ttctaaggtt 20
<210> 262
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 262
ccacctgtgg gtgaggagaa 20
<210> 263
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 263
gaggactcac ttgaatgaaa 20
<210> 264
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 264
tggaatgatc agggagctag 20
<210> 265
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 265
gtcccttctc cattttcccc 20
<210> 266
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 266
tcaacttttt aagttaatca 20
<210> 267
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 267
gggtgaggag aacaaggcgc 20
<210> 268
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 268
cttccaagcc atcttttaac 20
<210> 269
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 269
aggactcact tgaatgaaac 20
<210> 270
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 270
ttccaggcaa ctagagcttc 20
<210> 271
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 271
cagagtccag ccactgtttg 20
<210> 272
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 272
ccaacctgca gaggcagtgg 20
<210> 273
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 273
tgcaaggaga ggagaagctg 20
<210> 274
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 274
ctaggcaggt tactcaccca 20
<210> 275
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 275
caccataact tgccacctgt 20
<210> 276
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 276
taggtaccac ctctttgtgg 20
<210> 277
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 277
cttgacctca cctcccccaa 20
<210> 278
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 278
ccacctcttt gtgggcagct 20
<210> 279
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 279
ttcacaaacc accatctctt 20
<210> 280
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 280
ttctcacctc cgttgtcaca 20
<210> 281
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 281
gaaagtggga ggtgttgcct 20
<210> 282
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 282
acagcaggaa gggaaggtta 20
<210> 283
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 283
catgctgacc acttggcatc 20
<210> 284
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 284
ggtcaccttg gcaggaaggc 20
<210> 285
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 285
gtatagtgtt acaagtggac 20
<210> 286
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 286
ggacttccct ttgaccacaa 20
<210> 287
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 287
tcaccttgac ctcacctccc 20
<210> 288
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 288
tagagtgcct ccttaggatg 20
<210> 289
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 289
tgacttcaac ttgtggtctg 20
<210> 290
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 290
cagagaagga gaatgtgctg 20
<210> 291
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 291
agggagcagc tcttcctctg 20
<210> 292
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 292
tgttcccctg ggtgccagga 20
<210> 293
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 293
ggcctggctg ttttcaagcc 20
<210> 294
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 294
gactggcttt catctggcag 20
<210> 295
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 295
gaaggctttc caggcaacta 20
<210> 296
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 296
tcacttgaat gaaacgactt 20
<210> 297
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 297
ggccccaaaa ggccaaggag 20
<210> 298
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 298
aatcacctgc aaggagagga 20
<210> 299
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 299
gaccttcagt tgcatcctta 20
<210> 300
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 300
tgatgaagcc tggccccaaa 20
<210> 301
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 301
tagaaagtgg gaggtgttgc 20
<210> 302
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 302
cccatccctg actggtctgg 20
<210> 303
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 303
ccatgggtat agtgttacaa 20
<210> 304
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 304
gtgttctctt gacttccagg 20
<210> 305
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 305
ggcctgctcc tcaccccagt 20
<210> 306
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 306
gaggcctggc tgttttcaag 20
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 307
gactctcccc ttcagtacct 20
<210> 308
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 308
catgggtata gtgttacaag 20
<210> 309
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 309
gaaggagaat gtgctgaaaa 20
<210> 310
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 310
tcacctggtc ttccaagcca 20
<210> 311
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 311
ctccccagat aggaaaggga 20
<210> 312
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 312
ggactcactt gaatgaaacg 20
<210> 313
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 313
ggccgccaga atcacctgca 20
<210> 314
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 314
ctcacttgaa tgaaacgact 20
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 315
ctttcccagc ctttcctcag 20
<210> 316
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 316
agaaagtggg aggtgttgcc 20
<210> 317
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 317
gtcgcagctg ttttaattca 20
<210> 318
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 318
ccaggactct ccccttcagt 20
<210> 319
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 319
agggaaggag gacagaatag 20
<210> 320
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 320
gaaatgaggt caaatgtctg 20
<210> 321
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 321
ggagagtcag aaatgaggtc 20
<210> 322
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 322
gtagaaagtg ggaggtgttg 20
<210> 323
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 323
tagaaagatc tctgaagtgc 20
<210> 324
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 324
ctgctcctca ccccagtcct 20
<210> 325
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 325
ctactgggat tctgtgctta 20
<210> 326
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 326
cccaaaaggc caaggaggga 20
<210> 327
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 327
tgaccacttg gcatctcccc 20
<210> 328
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 328
cctgcaagga gaggagaagc 20
<210> 329
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 329
ctctcacctc tgcaagtatt 20
<210> 330
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 330
ccccaaaagg ccaaggaggg 20
<210> 331
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 331
gtcttccaag ccatctttta 20
<210> 332
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 332
gttacaagtg gacttaaggg 20
<210> 333
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 333
cccatgttgt gcaatcctgc 20
<210> 334
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 334
gaggtgggaa gcatggagaa 20
<210> 335
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 335
tgctcccacc actgtcatct 20
<210> 336
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 336
aggcaggtta ctcacccaga 20
<210> 337
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 337
tactgggatt ctgtgcttac 20
<210> 338
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 338
gcctttccca gcctttcctc 20
<210> 339
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 339
gtgcaatcct gcagaagaga 20
<210> 340
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 340
acaggagaga ggtcccttct 20
<210> 341
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 341
cccaaaagga gaaagggaaa 20
<210> 342
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 342
aagcccaggg taaatgctta 20
<210> 343
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 343
gatgaagcct ggccccaaaa 20
<210> 344
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 344
tggcagagaa ggagaatgtg 20
<210> 345
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 345
ttcccagcct ttcctcaggg 20
<210> 346
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 346
ggcagagaag gagaatgtgc 20
<210> 347
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 347
acagtgccag gaaacaagaa 20
<210> 348
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 348
taggcaggtt actcacccag 20
<210> 349
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 349
ttctcttgac ttccagggct 20
<210> 350
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 350
cctgctcctc accccagtcc 20
<210> 351
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 351
tcccactaac ctccattgcc 20
<210> 352
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 352
ttccctttga ccacaaagtg 20
<210> 353
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 353
ctgggtccta ggcaggttac 20
<210> 354
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 354
tccaggcaac tagagcttca 20
<210> 355
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 355
gcccatgttg tgcaatcctg 20
<210> 356
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 356
ggttcccact aacctccatt 20
<210> 357
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 357
aggtagagag caagagttac 20
<210> 358
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 358
ccactaacct ccattgccca 20
<210> 359
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 359
tcacaaacca ccatctctta 20
<210> 360
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 360
tactcaccca gataatcctc 20
<210> 361
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 361
tgctcctcac cccagtcctc 20
<210> 362
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 362
tctcacagct gcctttctgt 20
<210> 363
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 363
gaaagggagg actcacttga 20
<210> 364
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 364
ccatctttta accccagaga 20
<210> 365
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 365
tcctcacccc agtcctccag 20
<210> 366
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 366
ctggcagaga aggagaatgt 20
<210> 367
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 367
tctccccaga taggaaaggg 20
<210> 368
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 368
acttcagctg ctcccaccac 20
<210> 369
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 369
gacagcagga agggaaggtt 20
<210> 370
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 370
ggagacaaat gggcctataa 20
<210> 371
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 371
ctgctcccac cactgtcatc 20
<210> 372
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 372
aggaatgaag aaggctttcc 20
<210> 373
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 373
gggatctcat ccttatcctc 20
<210> 374
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 374
gtgctgggtc ctaggcaggt 20
<210> 375
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 375
caaaaggcca aggagggatg 20
<210> 376
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 376
ccatgctgac cacttggcat 20
<210> 377
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 377
ggaggctggg acaggagaga 20
<210> 378
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 378
ggagcagctc ttcctctgga 20
<210> 379
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 379
tctcacctcc gttgtcacag 20
<210> 380
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 380
cagtcctcca gcctttccca 20
<210> 381
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 381
agtcctccag cctttcccag 20
<210> 382
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 382
tgaaggagtc tgggagagtc 20
<210> 383
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 383
cagaatcacc tgcaaggaga 20
<210> 384
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 384
taggaaaggg aggactcact 20
<210> 385
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 385
accttggcag gaaggctccg 20
<210> 386
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 386
gagacaaatg ggcctataaa 20
<210> 387
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 387
ctgaagagaa aggctgatga 20
<210> 388
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 388
aatgatcagg gagctagtcc 20
<210> 389
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 389
cttagctgac ctaaaggaat 20
<210> 390
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 390
tgggtatagt gttacaagtg 20
<210> 391
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 391
tgaagagaaa ggctgatgaa 20
<210> 392
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 392
gtgttacaag tggacttaag 20
<210> 393
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 393
acctgtgggt gaggagaaca 20
<210> 394
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 394
tcacccagat aatcctccct 20
<210> 395
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 395
tgttgtcgca gctgttttaa 20
<210> 396
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 396
tggtcacatt cccttcccct 20
<210> 397
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 397
cctggtcaca ttcccttccc 20
<210> 398
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 398
tagacctggt cacattccct 20
<210> 399
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 399
cctagacctg gtcacattcc 20
<210> 400
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 400
ccttccgagt cagctttttc 20
<210> 401
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 401
ctccttccga gtcagctttt 20
<210> 402
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 402
agacctcctt ccgagtcagc 20
<210> 403
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 403
gtagacctcc ttccgagtca 20
<210> 404
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 404
tttgccgctt ctggtttttg 20
<210> 405
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 405
cttttgccgc ttctggtttt 20
<210> 406
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 406
cctgcttttg ccgcttctgg 20
<210> 407
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 407
tacctgcttt tgccgcttct 20
<210> 408
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 408
agaaaaccca aatcctcatc 20
<210> 409
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 409
tagaaaaccc aaatcctcat 20
<210> 410
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 410
atagaaaacc caaatcctca 20
<210> 411
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 411
tatagaaaac ccaaatcctc 20
<210> 412
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 412
ttatagaaaa cccaaatcct 20
<210> 413
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 413
cttatagaaa acccaaatcc 20
<210> 414
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 414
ccttatagaa aacccaaatc 20
<210> 415
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 415
cccttataga aaacccaaat 20
<210> 416
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 416
ccccttatag aaaacccaaa 20
<210> 417
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 417
accccttata gaaaacccaa 20
<210> 418
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 418
aaccccttat agaaaaccca 20
<210> 419
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 419
aaacccctta tagaaaaccc 20
<210> 420
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 420
gaaacccctt atagaaaacc 20
<210> 421
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 421
ggaaacccct tatagaaaac 20
<210> 422
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 422
aggaaacccc ttatagaaaa 20
<210> 423
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 423
caggaaaccc cttatagaaa 20
<210> 424
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 424
gcaggaaacc ccttatagaa 20
<210> 425
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 425
agcaggaaac cccttataga 20
<210> 426
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 426
cagcaggaaa ccccttatag 20
<210> 427
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 427
ccagcaggaa accccttata 20
<210> 428
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 428
tccagcagga aaccccttat 20
<210> 429
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 429
tgtccagcag gaaacccctt 20
<210> 430
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 430
ctgtccagca ggaaacccct 20
<210> 431
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 431
cctgtccagc aggaaacccc 20
<210> 432
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 432
ccctgtccag caggaaaccc 20
<210> 433
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 433
cccctgtcca gcaggaaacc 20
<210> 434
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 434
cgcccctgtc cagcaggaaa 20
<210> 435
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 435
acgcccctgt ccagcaggaa 20
<210> 436
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 436
cacgcccctg tccagcagga 20
<210> 437
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 437
ccacgcccct gtccagcagg 20
<210> 438
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 438
cccacgcccc tgtccagcag 20
<210> 439
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 439
tcccacgccc ctgtccagca 20
<210> 440
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 440
atcccacgcc cctgtccagc 20
<210> 441
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 441
aatcccacgc ccctgtccag 20
<210> 442
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 442
caatcccacg cccctgtcca 20
<210> 443
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 443
tcaatcccac gcccctgtcc 20
<210> 444
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 444
ttcaatccca cgcccctgtc 20
<210> 445
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 445
attcaatccc acgcccctgt 20
<210> 446
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 446
aattcaatcc cacgcccctg 20
<210> 447
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 447
taattcaatc ccacgcccct 20
<210> 448
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 448
ttaattcaat cccacgcccc 20
<210> 449
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 449
tttaattcaa tcccacgccc 20
<210> 450
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 450
ttttaattca atcccacgcc 20
<210> 451
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 451
gttttaattc aatcccacgc 20
<210> 452
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 452
tgttttaatt caatcccacg 20
<210> 453
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 453
ctgttttaat tcaatcccac 20
<210> 454
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 454
gctgttttaa ttcaatccca 20
<210> 455
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 455
cagctgtttt aattcaatcc 20
<210> 456
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 456
gcagctgttt taattcaatc 20
<210> 457
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 457
cgcagctgtt ttaattcaat 20
<210> 458
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 458
tcgcagctgt tttaattcaa 20
<210> 459
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 459
tgtcgcagct gttttaattc 20
<210> 460
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 460
ttgtcgcagc tgttttaatt 20
<210> 461
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 461
gttgtcgcag ctgttttaat 20
<210> 462
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 462
ttgttgtcgc agctgtttta 20
<210> 463
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 463
tttgttgtcg cagctgtttt 20
<210> 464
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 464
ttttgttgtc gcagctgttt 20
<210> 465
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 465
tttttgttgt cgcagctgtt 20
<210> 466
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 466
ggatccagct cactcccctg 20
<210> 467
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 467
aaataaggat ccagctcact 20
<210> 468
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 468
gaccagaaat aaggatccag 20
<210> 469
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 469
cttagggacc agaaataagg 20
<210> 470
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 470
cacccactta gggaccagaa 20
<210> 471
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 471
accacccact tagggaccag 20
<210> 472
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 472
aggtccagga ctctcccctt 20
<210> 473
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 473
aaggtccagg actctcccct 20
<210> 474
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 474
aaactgcaga agtcccaccc 20
<210> 475
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 475
ggagggcccc gctgagctgc 20
<210> 476
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 476
tcccggaaca tccaagcggg 20
<210> 477
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 477
catcactttc ccggaacatc 20
<210> 478
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 478
ctggtcacat tcccttcccc 20
<210> 479
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 479
ctagacctgg tcacattccc 20
<210> 480
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 480
ggagtggtgg tcacacctcc 20
<210> 481
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 481
accccctcca gagagcagga 20
<210> 482
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 482
atctctaccc cctccagaga 20
<210> 483
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 483
ggtacgggta gaagccagaa 20
<210> 484
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 484
ggagagtgta accgtcatag 20
<210> 485
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 485
tgcgattggc agagccccgg 20
<210> 486
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 486
ggcaggtgcg attggcagag 20
<210> 487
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 487
ggccattcac ttggcaggtg 20
<210> 488
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 488
ttgtcacaga tcgctgtctg 20
<210> 489
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 489
aaggagtctt ggcaggaagg 20
<210> 490
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 490
gtacatgaag gagtcttggc 20
<210> 491
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 491
aagcttcggc cacctcttga 20
<210> 492
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 492
ccatctagca ccaggtagat 20
<210> 493
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 493
ggccccaatg ctgtctgatc 20
<210> 494
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 494
aattaagttg actagacact 20
<210> 495
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 495
tgccaccttc tcaattaagt 20
<210> 496
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 496
taacttgcca ccttctcaat 20
<210> 497
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 497
cataacttgc caccttctca 20
<210> 498
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 498
acaccataac ttgccacctt 20
<210> 499
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 499
tcacaccata acttgccacc 20
<210> 500
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 500
tagtccctga cttcaacttg 20
<210> 501
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 501
tggtgttagt ccctgacttc 20
<210> 502
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 502
gcggttccag ccttcaggag 20
<210> 503
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 503
tcatgaggat gatgacatgg 20
<210> 504
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 504
ccgcccatgt tgtgcaatcc 20
<210> 505
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 505
gtaattgggt ccccgcccat 20
<210> 506
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 506
aagtcccgga tctcatcaat 20
<210> 507
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 507
aacacataga catccagata 20
<210> 508
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 508
caaagcattg atgttcactt 20
<210> 509
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 509
tttgaacaca tgttgctcat 20
<210> 510
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 510
cttccaggtt ttccatatcc 20
<210> 511
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 511
tcttccaggt tttccatatc 20
<210> 512
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 512
agactcagag actggctttc 20
<210> 513
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 513
gcctgccatg gttgcttgtg 20
<210> 514
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 514
tgactgagat cttggcctgc 20
<210> 515
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 515
ttctatctcc aggtcccgct 20
<210> 516
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 516
agtcataaaa ttcaggaatt 20
<210> 517
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 517
cgagttgttc cctcggtgca 20
<210> 518
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 518
agcctcaaag ctcgagttgt 20
<210> 519
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 519
ggaggaagcc tcaaagctcg 20
<210> 520
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 520
gtagttggag gaagcctcaa 20
<210> 521
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 521
caagtggtag ttggaggaag 20
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 522
tcctcagaca caaacagagc 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 523
ttctcctcct cagacacaaa 20
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 524
tagacctcct tccgagtcag 20
<210> 525
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 525
ttgatgtaga cctccttccg 20
<210> 526
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 526
ctttcttatc cccattcttg 20
<210> 527
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 527
gcctttctta tccccattct 20
<210> 528
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 528
agctgccttt cttatcccca 20
<210> 529
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 529
cagctgcctt tcttatcccc 20
<210> 530
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 530
acagctgcct ttcttatccc 20
<210> 531
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 531
gcatctctct cacagctgcc 20
<210> 532
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 532
agatgtcctt gactttgtca 20
<210> 533
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 533
cagcataggg actcactcct 20
<210> 534
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 534
ccgccagaat cacctctgca 20
<210> 535
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 535
tgaatgaaac gacttctctt 20
<210> 536
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 536
acatccacta ctccccagct 20
<210> 537
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 537
cgcttctggt ttttgcagac 20
<210> 538
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 538
ttttgccgct tctggttttt 20
<210> 539
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 539
gcaggtacct gcttttgccg 20
<210> 540
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 540
tcttggagtt tctccttcag 20
<210> 541
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 541
ggaacatcca agcggg 16
<210> 542
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 542
tggtcacatt cccttc 16
<210> 543
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 543
cctggtcaca ttccct 16
<210> 544
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 544
gacctggtca cattcc 16
<210> 545
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 545
taacttgcca ccttct 16
<210> 546
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 546
cataacttgc cacctt 16
<210> 547
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 547
accataactt gccacc 16
<210> 548
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 548
ccttccgagt cagctt 16
<210> 549
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 549
ctccttccga gtcagc 16
<210> 550
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 550
acctccttcc gagtca 16
<210> 551
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 551
ctttcttatc cccatt 16
<210> 552
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 552
gcctttctta tcccca 16
<210> 553
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 553
ctgcctttct tatccc 16
<210> 554
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 554
tttgccgctt ctggtt 16
<210> 555
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 555
cttttgccgc ttctgg 16
<210> 556
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 556
tgcttttgcc gcttct 16
<210> 557
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 557
aaacccaaat cctcat 16
<210> 558
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 558
gaaaacccaa atcctc 16
<210> 559
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 559
tagaaaaccc aaatcc 16
<210> 560
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 560
atagaaaacc caaatc 16
<210> 561
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 561
cttatagaaa acccaa 16
<210> 562
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 562
ccttatagaa aaccca 16
<210> 563
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 563
cccttataga aaaccc 16
<210> 564
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 564
ccccttatag aaaacc 16
<210> 565
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 565
accccttata gaaaac 16
<210> 566
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 566
aaccccttat agaaaa 16
<210> 567
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 567
aaacccctta tagaaa 16
<210> 568
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 568
gaaacccctt atagaa 16
<210> 569
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 569
ggaaacccct tataga 16
<210> 570
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 570
aggaaacccc ttatag 16
<210> 571
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 571
caggaaaccc cttata 16
<210> 572
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 572
gcaggaaacc ccttat 16
<210> 573
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 573
agcaggaaac ccctta 16
<210> 574
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 574
cagcaggaaa cccctt 16
<210> 575
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 575
ccagcaggaa acccct 16
<210> 576
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 576
tccagcagga aacccc 16
<210> 577
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 577
gtccagcagg aaaccc 16
<210> 578
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 578
tgtccagcag gaaacc 16
<210> 579
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 579
ctgtccagca ggaaac 16
<210> 580
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 580
cctgtccagc aggaaa 16
<210> 581
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 581
ccctgtccag caggaa 16
<210> 582
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 582
cccctgtcca gcagga 16
<210> 583
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 583
gcccctgtcc agcagg 16
<210> 584
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 584
cgcccctgtc cagcag 16
<210> 585
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 585
acgcccctgt ccagca 16
<210> 586
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 586
cacgcccctg tccagc 16
<210> 587
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 587
ccacgcccct gtccag 16
<210> 588
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 588
cccacgcccc tgtcca 16
<210> 589
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 589
tcccacgccc ctgtcc 16
<210> 590
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 590
atcccacgcc cctgtc 16
<210> 591
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 591
aatcccacgc ccctgt 16
<210> 592
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 592
caatcccacg cccctg 16
<210> 593
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 593
tcaatcccac gcccct 16
<210> 594
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 594
ttcaatccca cgcccc 16
<210> 595
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 595
attcaatccc acgccc 16
<210> 596
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 596
aattcaatcc cacgcc 16
<210> 597
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 597
taattcaatc ccacgc 16
<210> 598
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 598
ttaattcaat cccacg 16
<210> 599
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 599
tttaattcaa tcccac 16
<210> 600
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 600
ttttaattca atccca 16
<210> 601
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 601
gttttaattc aatccc 16
<210> 602
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 602
tgttttaatt caatcc 16
<210> 603
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 603
ctgttttaat tcaatc 16
<210> 604
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 604
gctgttttaa ttcaat 16
<210> 605
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 605
agctgtttta attcaa 16
<210> 606
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 606
cagctgtttt aattca 16
<210> 607
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 607
gcagctgttt taattc 16
<210> 608
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 608
cgcagctgtt ttaatt 16
<210> 609
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 609
tcgcagctgt tttaat 16
<210> 610
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 610
gtcgcagctg ttttaa 16
<210> 611
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 611
tgtcgcagct gtttta 16
<210> 612
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 612
ttgtcgcagc tgtttt 16
<210> 613
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 613
gttgtcgcag ctgttt 16
<210> 614
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 614
tgttgtcgca gctgtt 16
<210> 615
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 615
ttgttgtcgc agctgt 16
<210> 616
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 616
tttgttgtcg cagctg 16
<210> 617
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 617
ttttgttgtc gcagct 16
<210> 618
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 618
tttttgttgt cgcagc 16
<210> 619
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 619
gaaaacccaa atcctca 17
<210> 620
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 620
agaaaaccca aatcctc 17
<210> 621
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 621
tagaaaaccc aaatcct 17
<210> 622
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 622
atagaaaacc caaatcc 17
<210> 623
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 623
ttatagaaaa cccaaat 17
<210> 624
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 624
cttatagaaa acccaaa 17
<210> 625
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 625
ccttatagaa aacccaa 17
<210> 626
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 626
cccttataga aaaccca 17
<210> 627
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 627
ccccttatag aaaaccc 17
<210> 628
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 628
accccttata gaaaacc 17
<210> 629
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 629
aaccccttat agaaaac 17
<210> 630
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 630
aaacccctta tagaaaa 17
<210> 631
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 631
gaaacccctt atagaaa 17
<210> 632
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 632
ggaaacccct tatagaa 17
<210> 633
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 633
aggaaacccc ttataga 17
<210> 634
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 634
caggaaaccc cttatag 17
<210> 635
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 635
gcaggaaacc ccttata 17
<210> 636
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 636
agcaggaaac cccttat 17
<210> 637
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 637
cagcaggaaa cccctta 17
<210> 638
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 638
ccagcaggaa acccctt 17
<210> 639
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 639
tccagcagga aacccct 17
<210> 640
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 640
gtccagcagg aaacccc 17
<210> 641
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 641
tgtccagcag gaaaccc 17
<210> 642
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 642
ctgtccagca ggaaacc 17
<210> 643
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 643
cctgtccagc aggaaac 17
<210> 644
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 644
ccctgtccag caggaaa 17
<210> 645
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 645
gcccctgtcc agcagga 17
<210> 646
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 646
cgcccctgtc cagcagg 17
<210> 647
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 647
acgcccctgt ccagcag 17
<210> 648
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 648
cacgcccctg tccagca 17
<210> 649
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 649
ccacgcccct gtccagc 17
<210> 650
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 650
cccacgcccc tgtccag 17
<210> 651
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 651
tcccacgccc ctgtcca 17
<210> 652
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 652
atcccacgcc cctgtcc 17
<210> 653
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 653
aatcccacgc ccctgtc 17
<210> 654
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 654
caatcccacg cccctgt 17
<210> 655
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 655
tcaatcccac gcccctg 17
<210> 656
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 656
ttcaatccca cgcccct 17
<210> 657
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 657
attcaatccc acgcccc 17
<210> 658
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 658
aattcaatcc cacgccc 17
<210> 659
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 659
taattcaatc ccacgcc 17
<210> 660
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 660
ttaattcaat cccacgc 17
<210> 661
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 661
tttaattcaa tcccacg 17
<210> 662
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 662
ttttaattca atcccac 17
<210> 663
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 663
gttttaattc aatccca 17
<210> 664
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 664
tgttttaatt caatccc 17
<210> 665
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 665
ctgttttaat tcaatcc 17
<210> 666
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 666
gctgttttaa ttcaatc 17
<210> 667
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 667
agctgtttta attcaat 17
<210> 668
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 668
cagctgtttt aattcaa 17
<210> 669
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 669
gcagctgttt taattca 17
<210> 670
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 670
cgcagctgtt ttaattc 17
<210> 671
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 671
tcgcagctgt tttaatt 17
<210> 672
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 672
gtcgcagctg ttttaat 17
<210> 673
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 673
tgtcgcagct gttttaa 17
<210> 674
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 674
ttgtcgcagc tgtttta 17
<210> 675
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 675
gttgtcgcag ctgtttt 17
<210> 676
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 676
tgttgtcgca gctgttt 17
<210> 677
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 677
ttgttgtcgc agctgtt 17
<210> 678
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 678
tttgttgtcg cagctgt 17
<210> 679
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 679
ttttgttgtc gcagctg 17
<210> 680
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 680
tttttgttgt cgcagct 17
<210> 681
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 681
tagaaaaccc aaatcctca 19
<210> 682
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 682
atagaaaacc caaatcctc 19
<210> 683
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 683
tatagaaaac ccaaatcct 19
<210> 684
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 684
cttatagaaa acccaaatc 19
<210> 685
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 685
ccttatagaa aacccaaat 19
<210> 686
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 686
cccttataga aaacccaaa 19
<210> 687
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 687
ccccttatag aaaacccaa 19
<210> 688
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 688
accccttata gaaaaccca 19
<210> 689
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 689
aaccccttat agaaaaccc 19
<210> 690
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 690
aaacccctta tagaaaacc 19
<210> 691
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 691
gaaacccctt atagaaaac 19
<210> 692
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 692
ggaaacccct tatagaaaa 19
<210> 693
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 693
aggaaacccc ttatagaaa 19
<210> 694
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 694
caggaaaccc cttatagaa 19
<210> 695
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 695
gcaggaaacc ccttataga 19
<210> 696
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 696
agcaggaaac cccttatag 19
<210> 697
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 697
cagcaggaaa ccccttata 19
<210> 698
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 698
ccagcaggaa accccttat 19
<210> 699
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 699
tccagcagga aacccctta 19
<210> 700
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 700
gtccagcagg aaacccctt 19
<210> 701
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 701
tgtccagcag gaaacccct 19
<210> 702
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 702
cctgtccagc aggaaaccc 19
<210> 703
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 703
ccctgtccag caggaaacc 19
<210> 704
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 704
cccctgtcca gcaggaaac 19
<210> 705
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 705
gcccctgtcc agcaggaaa 19
<210> 706
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 706
acgcccctgt ccagcagga 19
<210> 707
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 707
cacgcccctg tccagcagg 19
<210> 708
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 708
ccacgcccct gtccagcag 19
<210> 709
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 709
cccacgcccc tgtccagca 19
<210> 710
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 710
tcccacgccc ctgtccagc 19
<210> 711
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 711
atcccacgcc cctgtccag 19
<210> 712
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 712
aatcccacgc ccctgtcca 19
<210> 713
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 713
caatcccacg cccctgtcc 19
<210> 714
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 714
tcaatcccac gcccctgtc 19
<210> 715
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 715
ttcaatccca cgcccctgt 19
<210> 716
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 716
attcaatccc acgcccctg 19
<210> 717
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 717
aattcaatcc cacgcccct 19
<210> 718
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 718
taattcaatc ccacgcccc 19
<210> 719
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 719
ttaattcaat cccacgccc 19
<210> 720
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 720
tttaattcaa tcccacgcc 19
<210> 721
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 721
ttttaattca atcccacgc 19
<210> 722
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 722
gttttaattc aatcccacg 19
<210> 723
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 723
tgttttaatt caatcccac 19
<210> 724
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 724
ctgttttaat tcaatccca 19
<210> 725
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 725
gctgttttaa ttcaatccc 19
<210> 726
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 726
agctgtttta attcaatcc 19
<210> 727
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 727
cagctgtttt aattcaatc 19
<210> 728
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 728
gcagctgttt taattcaat 19
<210> 729
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 729
cgcagctgtt ttaattcaa 19
<210> 730
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 730
tcgcagctgt tttaattca 19
<210> 731
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 731
gtcgcagctg ttttaattc 19
<210> 732
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 732
tgtcgcagct gttttaatt 19
<210> 733
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 733
ttgtcgcagc tgttttaat 19
<210> 734
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 734
gttgtcgcag ctgttttaa 19
<210> 735
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 735
tgttgtcgca gctgtttta 19
<210> 736
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 736
ttgttgtcgc agctgtttt 19
<210> 737
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 737
tttgttgtcg cagctgttt 19
<210> 738
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 738
ttttgttgtc gcagctgtt 19
<210> 739
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 739
tttttgttgt cgcagctgt 19
<210> 740
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 740
ccccttatag aaaaccca 18
<210> 741
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 741
accccttata gaaaaccc 18
<210> 742
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 742
aaccccttat agaaaacc 18
<210> 743
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 743
aaacccctta tagaaaac 18
<210> 744
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 744
gaaacccctt atagaaaa 18
<210> 745
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 745
aggaaacccc ttatagaa 18
<210> 746
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 746
caggaaaccc cttataga 18
<210> 747
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 747
gcaggaaacc ccttatag 18
<210> 748
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 748
agcaggaaac cccttata 18
<210> 749
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 749
cagcaggaaa ccccttat 18
<210> 750
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 750
ccagcaggaa acccctta 18
<210> 751
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 751
tccagcagga aacccctt 18
<210> 752
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 752
gtccagcagg aaacccct 18
<210> 753
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 753
tgtccagcag gaaacccc 18
<210> 754
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 754
ctgtccagca ggaaaccc 18
<210> 755
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 755
cctgtccagc aggaaacc 18
<210> 756
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 756
ccctgtccag caggaaac 18
<210> 757
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 757
cccctgtcca gcaggaaa 18
<210> 758
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 758
cgcccctgtc cagcagga 18
<210> 759
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 759
acgcccctgt ccagcagg 18
<210> 760
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 760
cacgcccctg tccagcag 18
<210> 761
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 761
ccacgcccct gtccagca 18
<210> 762
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 762
cccacgcccc tgtccagc 18
<210> 763
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 763
tcccacgccc ctgtccag 18
<210> 764
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 764
atcccacgcc cctgtcca 18
<210> 765
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 765
aatcccacgc ccctgtcc 18
<210> 766
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 766
caatcccacg cccctgtc 18
<210> 767
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 767
tcaatcccac gcccctgt 18
<210> 768
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 768
ttcaatccca cgcccctg 18
<210> 769
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 769
attcaatccc acgcccct 18
<210> 770
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 770
aattcaatcc cacgcccc 18
<210> 771
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 771
taattcaatc ccacgccc 18
<210> 772
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 772
ttaattcaat cccacgcc 18
<210> 773
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 773
tttaattcaa tcccacgc 18
<210> 774
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 774
ttttaattca atcccacg 18
<210> 775
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 775
gttttaattc aatcccac 18
<210> 776
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 776
tgttttaatt caatccca 18
<210> 777
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 777
ctgttttaat tcaatccc 18
<210> 778
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 778
gctgttttaa ttcaatcc 18
<210> 779
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 779
agctgtttta attcaatc 18
<210> 780
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 780
cagctgtttt aattcaat 18
<210> 781
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 781
gcagctgttt taattcaa 18
<210> 782
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 782
cgcagctgtt ttaattca 18
<210> 783
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 783
tcgcagctgt tttaattc 18
<210> 784
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 784
gtcgcagctg ttttaatt 18
<210> 785
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 785
tagaaaaccc aaatcctc 18
<210> 786
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 786
atagaaaacc caaatcct 18
<210> 787
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 787
tatagaaaac ccaaatcc 18
<210> 788
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 788
ttatagaaaa cccaaatc 18
<210> 789
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 789
cttatagaaa acccaaat 18
<210> 790
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 790
ccttatagaa aacccaaa 18
<210> 791
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 791
cccttataga aaacccaa 18
<210> 792
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 792
tgtcgcagct gttttaat 18
<210> 793
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 793
ttgtcgcagc tgttttaa 18
<210> 794
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 794
gttgtcgcag ctgtttta 18
<210> 795
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 795
tgttgtcgca gctgtttt 18
<210> 796
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 796
ttgttgtcgc agctgttt 18
<210> 797
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 797
tttgttgtcg cagctgtt 18
<210> 798
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 798
ttttgttgtc gcagctgt 18
<210> 799
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 799
tttttgttgt cgcagctg 18
<210> 800
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 800
aaaacccaaa tcctca 16
<210> 801
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 801
agaaaaccca aatcct 16
<210> 802
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 802
tatagaaaac ccaaat 16
<210> 803
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 803
ttatagaaaa cccaaa 16
<210> 804
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 804
gcataagagg gtaccagctg 20
<210> 805
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 805
gtcctttagc cagggcagca 20
<210> 806
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 806
tccacccatg ttgtgcaagc 20
<210> 807
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 807
ccacaccatg ccacagagac 20
<210> 808
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 808
ttccgagtca ggctcttccc 20
<210> 809
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 809
ccttccctga aggttcctcc 20
<210> 810
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 810
agtctctgtg gcatggtttg g 21
<210> 811
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 811
gggcgaatga ctgagatctt g 21
<210> 812
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 812
taccgattac cacaagcaac catggca 27
<210> 813
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 813
cgaagcagct caatgaaatc aa 22
<210> 814
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 814
tgcctggagg gccttctt 18
<210> 815
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 815
agaccacaag ttgaagtc 18
<210> 816
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 816
gggcaaacag caatttgtga 20
<210> 817
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 817
tggctaccca ccttccttgt 20
<210> 818
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探针
<400> 818
ctggatactg tcccaatccc ggtattcc 28
<210> 819
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 819
cgaagaagct cagtgaaatc aa 22
<210> 820
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 820
tgcctggagg gccctctt 18
Claims (10)
1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631内互补的8至80个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：1至少85％、90％、95％或100％互补。
2.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：1至少85％、90％、95％或100％互补。
3.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861或7846-7862内互补的8至80个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2至少85％、90％、95％或100％互补。
4.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：2至少85％、90％、95％或100％互补。
5.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸靶向CFB核酸的3’UTR。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ IDNO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内。
7.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核碱基2457-2631、2457-2472、2457-2474、2457-2476、2457-2566、2457-2570、2457-2571、2457-2572、2457-2573、2457-2574、2457-2575、2457-2576、2457-2577、2457-2578、2457-2579、2457-2580、2457-2581、2457-2582、2457-2583、2457-2584、2457-2585、2457-2586、2457-2587、2457-2588、2457-2589、2457-2590、2457-2591、2457-2592、2457-2593、2457-2594、2457-2595、2457-2596、2457-2597、2457-2598、2457-2599、2457-2600、2457-2601、2457-2602、2457-2603、2457-2604、2457-2605、2457-2606、2457-2607、2457-2608、2457-2609、2457-2610、2457-2611、2457-2612、2457-2613、2457-2614、2457-2615、2457-2616、2457-2617、2457-2618、2457-2619、2457-2620、2457-2621、2457-2622、2457-2623、2457-2624、2457-2625、2457-2626、2457-2627、2457-2628、2457-2629、2457-2630、2457-2631、2459-2474、2459-2476、2459-2566、2459-2570、2459-2571、2459-2572、2459-2573、2459-2574、2459-2575、2459-2576、2459-2577、2459-2578、2459-2579、2459-2580、2459-2581、2459-2582、2459-2583、2459-2584、2459-2585、2459-2586、2459-2587、2459-2588、2459-2589、2459-2590、2459-2591、2459-2592、2459-2593、2459-2594、2459-2595、2459-2596、2459-2597、2459-2598、2459-2599、2459-2600、2459-2601、2459-2602、2459-2603、2459-2604、2459-2605、2459-2606、2459-2607、2459-2608、2459-2609、2459-2610、2459-2611、2459-2612、2459-2613、2459-2614、2459-2615、2459-2616、2459-2617、2459-2618、2459-2619、2459-2620、2459-2621、2459-2622、2459-2623、2459-2624、2459-2625、2459-2626、2459-2627、2459-2628、2459-2629、2459-2630、2459-2631、2461-2476、2461-2566、2461-2570、2461-2571、2461-2572、2461-2573、2461-2574、2461-2575、2461-2576、2461-2577、2461-2578、2461-2579、2461-2580、2461-2581、2461-2582、2461-2583、2461-2584、2461-2585、2461-2586、2461-2587、2461-2588、2461-2589、2461-2590、2461-2591、2461-2592、2461-2593、2461-2594、2461-2595、2461-2596、2461-2597、2461-2598、2461-2599、2461-2600、2461-2601、2461-2602、2461-2603、2461-2604、2461-2605、2461-2606、2461-2607、2461-2608、2461-2609、2461-2610、2461-2611、2461-2612、2461-2613、2461-2614、2461-2615、2461-2616、2461-2617、2461-2618、2461-2619、2461-2620、2461-2621、2461-2622、2461-2623、2461-2624、2461-2625、2461-2626、2461-2627、2461-2628、2461-2629、2461-2630、2461-2631、2551-2566、2551-2570、2551-2571、2551-2572、2551-2573、2551-2574、2551-2575、2551-2576、2551-2577、2551-2578、2551-2579、2551-2580、2551-2581、2551-2582、2551-2583、2551-2584、2551-2585、2551-2586、2551-2587、2551-2588、2551-2589、2551-2590、2551-2591、2551-2592、2551-2593、2551-2594、2551-2595、2551-2596、2551-2597、2551-2598、2551-2599、2551-2600、2551-2601、2551-2602、2551-2603、2551-2604、2551-2605、2551-2606、2551-2607、2551-2608、2551-2609、2551-2610、2551-2611、2551-2612、2551-2613、2551-2614、2551-2615、2551-2616、2551-2617、2551-2618、2551-2619、2551-2620、2551-2621、2551-2622、2551-2623、2551-2624、2551-2625、2551-2626、2551-2627、2551-2628、2551-2629、2551-2630、2551-2631、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2553-2573、2553-2574、2553-2575、2553-2576、2553-2577、2553-2578、2553-2579、2553-2580、2553-2581、2553-2582、2553-2583、2553-2584、2553-2585、2553-2586、2553-2587、2553-2588、2553-2589、2553-2590、2553-2591、2553-2592、2553-2593、2553-2594、2553-2595、2553-2596、2553-2597、2553-2598、2553-2599、2553-2600、2553-2601、2553-2602、2553-2603、2553-2604、2553-2605、2553-2606、2553-2607、2553-2608、2553-2609、2553-2610、2553-2611、2553-2612、2553-2613、2553-2614、2553-2615、2553-2616、2553-2617、2553-2618、2553-2619、2553-2620、2553-2621、2553-2622、2553-2623、2553-2624、2553-2625、2553-2626、2553-2627、2553-2628、2553-2629、2553-2630、2553-2631、2554-2573、2554-2574、2554-2575、2554-2576、2554-2577、2554-2578、2554-2579、2554-2580、2554-2581、2554-2582、2554-2583、2554-2584、2554-2585、2554-2586、2554-2587、2554-2588、2554-2589、2554-2590、2554-2591、2554-2592、2554-2593、2554-2594、2554-2595、2554-2596、2554-2597、2554-2598、2554-2599、2554-2600、2554-2601、2554-2602、2554-2603、2554-2604、2554-2605、2554-2606、2554-2607、2554-2608、2554-2609、2554-2610、2554-2611、2554-2612、2554-2613、2554-2614、2554-2615、2554-2616、2554-2617、2554-2618、2554-2619、2554-2620、2554-2621、2554-2622、2554-2623、2554-2624、2554-2625、2554-2626、2554-2627、2554-2628、2554-2629、2554-2630、2554-2631、2555-2572、2555-2573、2555-2574、2555-2575、2555-2576、2555-2577、2555-2578、2555-2579、2555-2580、2555-2581、2555-2582、2555-2583、2555-2584、2555-2585、2555-2586、2555-2587、2555-2588、2555-2589、2555-2590、2555-2591、2555-2592、2555-2593、2555-2594、2555-2595、2555-2596、2555-2597、2555-2598、2555-2599、2555-2600、2555-2601、2555-2602、2555-2603、2555-2604、2555-2605、2555-2606、2555-2607、2555-2608、2555-2609、2555-2610、2555-2611、2555-2612、2555-2613、2555-2614、2555-2615、2555-2616、2555-2617、2555-2618、2555-2619、2555-2620、2555-2621、2555-2622、2555-2623、2555-2624、2555-2625、2555-2626、2555-2627、2555-2628、2555-2629、2555-2630、2555-2631、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2556-2576、2556-2577、2556-2578、2556-2579、2556-2580、2556-2581、2556-2582、2556-2583、2556-2584、2556-2585、2556-2586、2556-2587、2556-2588、2556-2589、2556-2590、2556-2591、2556-2592、2556-2593、2556-2594、2556-2595、2556-2596、2556-2597、2556-2598、2556-2599、2556-2600、2556-2601、2556-2602、2556-2603、2556-2604、2556-2605、2556-2606、2556-2607、2556-2608、2556-2609、2556-2610、2556-2611、2556-2612、2556-2613、2556-2614、2556-2615、2556-2616、2556-2617、2556-2618、2556-2619、2556-2620、2556-2621、2556-2622、2556-2623、2556-2624、2556-2625、2556-2626、2556-2627、2556-2628、2556-2629、2556-2630、2556-2631、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2557-2577、2557-2578、2557-2579、2557-2580、2557-2581、2557-2582、2557-2583、2557-2584、2557-2585、2557-2586、2557-2587、2557-2588、2557-2589、2557-2590、2557-2591、2557-2592、2557-2593、2557-2594、2557-2595、2557-2596、2557-2597、2557-2598、2557-2599、2557-2600、2557-2601、2557-2602、2557-2603、2557-2604、2557-2605、2557-2606、2557-2607、2557-2608、2557-2609、2557-2610、2557-2611、2557-2612、2557-2613、2557-2614、2557-2615、2557-2616、2557-2617、2557-2618、2557-2619、2557-2620、2557-2621、2557-2622、2557-2623、2557-2624、2557-2625、2557-2626、2557-2627、2557-2628、2557-2629、2557-2630、2557-2631、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2558-2578、2558-2579、2558-2580、2558-2581、2558-2582、2558-2583、2558-2584、2558-2585、2558-2586、2558-2587、2558-2588、2558-2589、2558-2590、2558-2591、2558-2592、2558-2593、2558-2594、2558-2595、2558-2596、2558-2597、2558-2598、2558-2599、2558-2600、2558-2601、2558-2602、2558-2603、2558-2604、2558-2605、2558-2606、2558-2607、2558-2608、2558-2609、2558-2610、2558-2611、2558-2612、2558-2613、2558-2614、2558-2615、2558-2616、2558-2617、2558-2618、2558-2619、2558-2620、2558-2621、2558-2622、2558-2623、2558-2624、2558-2625、2558-2626、2558-2627、2558-2628、2558-2629、2558-2630、2558-2631、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2559-2579、2559-2580、2559-2581、2559-2582、2559-2583、2559-2584、2559-2585、2559-2586、2559-2587、2559-2588、2559-2589、2559-2590、2559-2591、2559-2592、2559-2593、2559-2594、2559-2595、2559-2596、2559-2597、2559-2598、2559-2599、2559-2600、2559-2601、2559-2602、2559-2603、2559-2604、2559-2605、2559-2606、2559-2607、2559-2608、2559-2609、2559-2610、2559-2611、2559-2612、2559-2613、2559-2614、2559-2615、2559-2616、2559-2617、2559-2618、2559-2619、2559-2620、2559-2621、2559-2622、2559-2623、2559-2624、2559-2625、2559-2626、2559-2627、2559-2628、2559-2629、2559-2630、2559-2631、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2560-2580、2560-2581、2560-2582、2560-2583、2560-2584、2560-2585、2560-2586、2560-2587、2560-2588、2560-2589、2560-2590、2560-2591、2560-2592、2560-2593、2560-2594、2560-2595、2560-2596、2560-2597、2560-2598、2560-2599、2560-2600、2560-2601、2560-2602、2560-2603、2560-2604、2560-2605、2560-2606、2560-2607、2560-2608、2560-2609、2560-2610、2560-2611、2560-2612、2560-2613、2560-2614、2560-2615、2560-2616、2560-2617、2560-2618、2560-2619、2560-2620、2560-2621、2560-2622、2560-2623、2560-2624、2560-2625、2560-2626、2560-2627、2560-2628、2560-2629、2560-2630、2560-2631、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2561-2581、2561-2582、2561-2583、2561-2584、2561-2585、2561-2586、2561-2587、2561-2588、2561-2589、2561-2590、2561-2591、2561-2592、2561-2593、2561-2594、2561-2595、2561-2596、2561-2597、2561-2598、2561-2599、2561-2600、2561-2601、2561-2602、2561-2603、2561-2604、2561-2605、2561-2606、2561-2607、2561-2608、2561-2609、2561-2610、2561-2611、2561-2612、2561-2613、2561-2614、2561-2615、2561-2616、2561-2617、2561-2618、2561-2619、2561-2620、2561-2621、2561-2622、2561-2623、2561-2624、2561-2625、2561-2626、2561-2627、2561-2628、2561-2629、2561-2630、2561-2631、2562-2577、2562-2578、2562-2579、2562-2580、2562-2581、2562-2582、2562-2583、2562-2584、2562-2585、2562-2586、2562-2587、2562-2588、2562-2589、2562-2590、2562-2591、2562-2592、2562-2593、2562-2594、2562-2595、2562-2596、2562-2597、2562-2598、2562-2599、2562-2600、2562-2601、2562-2602、2562-2603、2562-2604、2562-2605、2562-2606、2562-2607、2562-2608、2562-2609、2562-2610、2562-2611、2562-2612、2562-2613、2562-2614、2562-2615、2562-2616、2562-2617、2562-2618、2562-2619、2562-2620、2562-2621、2562-2622、2562-2623、2562-2624、2562-2625、2562-2626、2562-2627、2562-2628、2562-2629、2562-2630、2562-2631、2563-2580、2563-2581、2563-2582、2563-2583、2563-2584、2563-2585、2563-2586、2563-2587、2563-2588、2563-2589、2563-2590、2563-2591、2563-2592、2563-2593、2563-2594、2563-2595、2563-2596、2563-2597、2563-2598、2563-2599、2563-2600、2563-2601、2563-2602、2563-2603、2563-2604、2563-2605、2563-2606、2563-2607、2563-2608、2563-2609、2563-2610、2563-2611、2563-2612、2563-2613、2563-2614、2563-2615、2563-2616、2563-2617、2563-2618、2563-2619、2563-2620、2563-2621、2563-2622、2563-2623、2563-2624、2563-2625、2563-2626、2563-2627、2563-2628、2563-2629、2563-2630、2563-2631、2564-2581、2564-2582、2564-2583、2564-2584、2564-2585、2564-2586、2564-2587、2564-2588、2564-2589、2564-2590、2564-2591、2564-2592、2564-2593、2564-2594、2564-2595、2564-2596、2564-2597、2564-2598、2564-2599、2564-2600、2564-2601、2564-2602、2564-2603、2564-2604、2564-2605、2564-2606、2564-2607、2564-2608、2564-2609、2564-2610、2564-2611、2564-2612、2564-2613、2564-2614、2564-2615、2564-2616、2564-2617、2564-2618、2564-2619、2564-2620、2564-2621、2564-2622、2564-2623、2564-2624、2564-2625、2564-2626、2564-2627、2564-2628、2564-2629、2564-2630、2564-2631、2565-2584、2565-2585、2565-2586、2565-2587、2565-2588、2565-2589、2565-2590、2565-2591、2565-2592、2565-2593、2565-2594、2565-2595、2565-2596、2565-2597、2565-2598、2565-2599、2565-2600、2565-2601、2565-2602、2565-2603、2565-2604、2565-2605、2565-2606、2565-2607、2565-2608、2565-2609、2565-2610、2565-2611、2565-2612、2565-2613、2565-2614、2565-2615、2565-2616、2565-2617、2565-2618、2565-2619、2565-2620、2565-2621、2565-2622、2565-2623、2565-2624、2565-2625、2565-2626、2565-2627、2565-2628、2565-2629、2565-2630、2565-2631、2566-2583、2566-2584、2566-2585、2566-2586、2566-2587、2566-2588、2566-2589、2566-2590、2566-2591、2566-2592、2566-2593、2566-2594、2566-2595、2566-2596、2566-2597、2566-2598、2566-2599、2566-2600、2566-2601、2566-2602、2566-2603、2566-2604、2566-2605、2566-2606、2566-2607、2566-2608、2566-2609、2566-2610、2566-2611、2566-2612、2566-2613、2566-2614、2566-2615、2566-2616、2566-2617、2566-2618、2566-2619、2566-2620、2566-2621、2566-2622、2566-2623、2566-2624、2566-2625、2566-2626、2566-2627、2566-2628、2566-2629、2566-2630、2566-2631、2567-2584、2567-2585、2567-2586、2567-2587、2567-2588、2567-2589、2567-2590、2567-2591、2567-2592、2567-2593、2567-2594、2567-2595、2567-2596、2567-2597、2567-2598、2567-2599、2567-2600、2567-2601、2567-2602、2567-2603、2567-2604、2567-2605、2567-2606、2567-2607、2567-2608、2567-2609、2567-2610、2567-2611、2567-2612、2567-2613、2567-2614、2567-2615、2567-2616、2567-2617、2567-2618、2567-2619、2567-2620、2567-2621、2567-2622、2567-2623、2567-2624、2567-2625、2567-2626、2567-2627、2567-2628、2567-2629、2567-2630、2567-2631、2568-2585、2568-2586、2568-2587、2568-2588、2568-2589、2568-2590、2568-2591、2568-2592、2568-2593、2568-2594、2568-2595、2568-2596、2568-2597、2568-2598、2568-2599、2568-2600、2568-2601、2568-2602、2568-2603、2568-2604、2568-2605、2568-2606、2568-2607、2568-2608、2568-2609、2568-2610、2568-2611、2568-2612、2568-2613、2568-2614、2568-2615、2568-2616、2568-2617、2568-2618、2568-2619、2568-2620、2568-2621、2568-2622、2568-2623、2568-2624、2568-2625、2568-2626、2568-2627、2568-2628、2568-2629、2568-2630、2568-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2569-2586、2569-2587、2569-2588、2569-2589、2569-2590、2569-2591、2569-2592、2569-2593、2569-2594、2569-2595、2569-2596、2569-2597、2569-2598、2569-2599、2569-2600、2569-2601、2569-2602、2569-2603、2569-2604、2569-2605、2569-2606、2569-2607、2569-2608、2569-2609、2569-2610、2569-2611、2569-2612、2569-2613、2569-2614、2569-2615、2569-2616、2569-2617、2569-2618、2569-2619、2569-2620、2569-2621、2569-2622、2569-2623、2569-2624、2569-2625、2569-2626、2569-2627、2569-2628、2569-2629、2569-2630、2569-2631、2571-2588、2571-2589、2571-2590、2571-2591、2571-2592、2571-2593、2571-2594、2571-2595、2571-2596、2571-2597、2571-2598、2571-2599、2571-2600、2571-2601、2571-2602、2571-2603、2571-2604、2571-2605、2571-2606、2571-2607、2571-2608、2571-2609、2571-2610、2571-2611、2571-2612、2571-2613、2571-2614、2571-2615、2571-2616、2571-2617、2571-2618、2571-2619、2571-2620、2571-2621、2571-2622、2571-2623、2571-2624、2571-2625、2571-2626、2571-2627、2571-2628、2571-2629、2571-2630、2571-2631、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2572-2592、2572-2593、2572-2594、2572-2595、2572-2596、2572-2597、2572-2598、2572-2599、2572-2600、2572-2601、2572-2602、2572-2603、2572-2604、2572-2605、2572-2606、2572-2607、2572-2608、2572-2609、2572-2610、2572-2611、2572-2612、2572-2613、2572-2614、2572-2615、2572-2616、2572-2617、2572-2618、2572-2619、2572-2620、2572-2621、2572-2622、2572-2623、2572-2624、2572-2625、2572-2626、2572-2627、2572-2628、2572-2629、2572-2630、2572-2631、2573-2590、2573-2591、2573-2592、2573-2593、2573-2594、2573-2595、2573-2596、2573-2597、2573-2598、2573-2599、2573-2600、2573-2601、2573-2602、2573-2603、2573-2604、2573-2605、2573-2606、2573-2607、2573-2608、2573-2609、2573-2610、2573-2611、2573-2612、2573-2613、2573-2614、2573-2615、2573-2616、2573-2617、2573-2618、2573-2619、2573-2620、2573-2621、2573-2622、2573-2623、2573-2624、2573-2625、2573-2626、2573-2627、2573-2628、2573-2629、2573-2630、2573-2631、2574-2591、2574-2592、2574-2593、2574-2594、2574-2595、2574-2596、2574-2597、2574-2598、2574-2599、2574-2600、2574-2601、2574-2602、2574-2603、2574-2604、2574-2605、2574-2606、2574-2607、2574-2608、2574-2609、2574-2610、2574-2611、2574-2612、2574-2613、2574-2614、2574-2615、2574-2616、2574-2617、2574-2618、2574-2619、2574-2620、2574-2621、2574-2622、2574-2623、2574-2624、2574-2625、2574-2626、2574-2627、2574-2628、2574-2629、2574-2630、2574-2631、2575-2592、2575-2593、2575-2594、2575-2595、2575-2596、2575-2597、2575-2598、2575-2599、2575-2600、2575-2601、2575-2602、2575-2603、2575-2604、2575-2605、2575-2606、2575-2607、2575-2608、2575-2609、2575-2610、2575-2611、2575-2612、2575-2613、2575-2614、2575-2615、2575-2616、2575-2617、2575-2618、2575-2619、2575-2620、2575-2621、2575-2622、2575-2623、2575-2624、2575-2625、2575-2626、2575-2627、2575-2628、2575-2629、2575-2630、2575-2631、2576-2593、2576-2594、2576-2595、2576-2596、2576-2597、2576-2598、2576-2599、2576-2600、2576-2601、2576-2602、2576-2603、2576-2604、2576-2605、2576-2606、2576-2607、2576-2608、2576-2609、2576-2610、2576-2611、2576-2612、2576-2613、2576-2614、2576-2615、2576-2616、2576-2617、2576-2618、2576-2619、2576-2620、2576-2621、2576-2622、2576-2623、2576-2624、2576-2625、2576-2626、2576-2627、2576-2628、2576-2629、2576-2630、2576-2631、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2577-2597、2577-2598、2577-2599、2577-2600、2577-2601、2577-2602、2577-2603、2577-2604、2577-2605、2577-2606、2577-2607、2577-2608、2577-2609、2577-2610、2577-2611、2577-2612、2577-2613、2577-2614、2577-2615、2577-2616、2577-2617、2577-2618、2577-2619、2577-2620、2577-2621、2577-2622、2577-2623、2577-2624、2577-2625、2577-2626、2577-2627、2577-2628、2577-2629、2577-2630、2577-2631、2578-2597、2578-2598、2578-2599、2578-2600、2578-2601、2578-2602、2578-2603、2578-2604、2578-2605、2578-2606、2578-2607、2578-2608、2578-2609、2578-2610、2578-2611、2578-2612、2578-2613、2578-2614、2578-2615、2578-2616、2578-2617、2578-2618、2578-2619、2578-2620、2578-2621、2578-2622、2578-2623、2578-2624、2578-2625、2578-2626、2578-2627、2578-2628、2578-2629、2578-2630、2578-2631、2579-2598、2579-2599、2579-2600、2579-2601、2579-2602、2579-2603、2579-2604、2579-2605、2579-2606、2579-2607、2579-2608、2579-2609、2579-2610、2579-2611、2579-2612、2579-2613、2579-2614、2579-2615、2579-2616、2579-2617、2579-2618、2579-2619、2579-2620、2579-2621、2579-2622、2579-2623、2579-2624、2579-2625、2579-2626、2579-2627、2579-2628、2579-2629、2579-2630、2579-2631、2580-2598、2580-2599、2580-2600、2580-2601、2580-2602、2580-2603、2580-2604、2580-2605、2580-2606、2580-2607、2580-2608、2580-2609、2580-2610、2580-2611、2580-2612、2580-2613、2580-2614、2580-2615、2580-2616、2580-2617、2580-2618、2580-2619、2580-2620、2580-2621、2580-2622、2580-2623、2580-2624、2580-2625、2580-2626、2580-2627、2580-2628、2580-2629、2580-2630、2580-2631、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2581-2601、2581-2602、2581-2603、2581-2604、2581-2605、2581-2606、2581-2607、2581-2608、2581-2609、2581-2610、2581-2611、2581-2612、2581-2613、2581-2614、2581-2615、2581-2616、2581-2617、2581-2618、2581-2619、2581-2620、2581-2621、2581-2622、2581-2623、2581-2624、2581-2625、2581-2626、2581-2627、2581-2628、2581-2629、2581-2630、2581-2631、2582-2600、2582-2601、2582-2602、2582-2603、2582-2604、2582-2605、2582-2606、2582-2607、2582-2608、2582-2609、2582-2610、2582-2611、2582-2612、2582-2613、2582-2614、2582-2615、2582-2616、2582-2617、2582-2618、2582-2619、2582-2620、2582-2621、2582-2622、2582-2623、2582-2624、2582-2625、2582-2626、2582-2627、2582-2628、2582-2629、2582-2630、2582-2631、2583-2601、2583-2602、2583-2603、2583-2604、2583-2605、2583-2606、2583-2607、2583-2608、2583-2609、2583-2610、2583-2611、2583-2612、2583-2613、2583-2614、2583-2615、2583-2616、2583-2617、2583-2618、2583-2619、2583-2620、2583-2621、2583-2622、2583-2623、2583-2624、2583-2625、2583-2626、2583-2627、2583-2628、2583-2629、2583-2630、2583-2631、2585-2603、2585-2604、2585-2605、2585-2606、2585-2607、2585-2608、2585-2609、2585-2610、2585-2611、2585-2612、2585-2613、2585-2614、2585-2615、2585-2616、2585-2617、2585-2618、2585-2619、2585-2620、2585-2621、2585-2622、2585-2623、2585-2624、2585-2625、2585-2626、2585-2627、2585-2628、2585-2629、2585-2630、2585-2631、2586-2604、2586-2605、2586-2606、2586-2607、2586-2608、2586-2609、2586-2610、2586-2611、2586-2612、2586-2613、2586-2614、2586-2615、2586-2616、2586-2617、2586-2618、2586-2619、2586-2620、2586-2621、2586-2622、2586-2623、2586-2624、2586-2625、2586-2626、2586-2627、2586-2628、2586-2629、2586-2630、2586-2631、2587-2605、2587-2606、2587-2607、2587-2608、2587-2609、2587-2610、2587-2611、2587-2612、2587-2613、2587-2614、2587-2615、2587-2616、2587-2617、2587-2618、2587-2619、2587-2620、2587-2621、2587-2622、2587-2623、2587-2624、2587-2625、2587-2626、2587-2627、2587-2628、2587-2629、2587-2630、2587-2631、2588-2606、2588-2607、2588-2608、2588-2609、2588-2610、2588-2611、2588-2612、2588-2613、2588-2614、2588-2615、2588-2616、2588-2617、2588-2618、2588-2619、2588-2620、2588-2621、2588-2622、2588-2623、2588-2624、2588-2625、2588-2626、2588-2627、2588-2628、2588-2629、2588-2630、2588-2631、2589-2607、2589-2608、2589-2609、2589-2610、2589-2611、2589-2612、2589-2613、2589-2614、2589-2615、2589-2616、2589-2617、2589-2618、2589-2619、2589-2620、2589-2621、2589-2622、2589-2623、2589-2624、2589-2625、2589-2626、2589-2627、2589-2628、2589-2629、2589-2630、2589-2631、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2610、2590-2611、2590-2612、2590-2613、2590-2614、2590-2615、2590-2616、2590-2617、2590-2618、2590-2619、2590-2620、2590-2621、2590-2622、2590-2623、2590-2624、2590-2625、2590-2626、2590-2627、2590-2628、2590-2629、2590-2630、2590-2631、2591-2610、2591-2611、2591-2612、2591-2613、2591-2614、2591-2615、2591-2616、2591-2617、2591-2618、2591-2619、2591-2620、2591-2621、2591-2622、2591-2623、2591-2624、2591-2625、2591-2626、2591-2627、2591-2628、2591-2629、2591-2630、2591-2631、2592-2611、2592-2612、2592-2613、2592-2614、2592-2615、2592-2616、2592-2617、2592-2618、2592-2619、2592-2620、2592-2621、2592-2622、2592-2623、2592-2624、2592-2625、2592-2626、2592-2627、2592-2628、2592-2629、2592-2630、2592-2631、2593-2608、2593-2612、2593-2613、2593-2614、2593-2615、2593-2616、2593-2617、2593-2618、2593-2619、2593-2620、2593-2621、2593-2622、2593-2623、2593-2624、2593-2625、2593-2626、2593-2627、2593-2628、2593-2629、2593-2630、2593-2631、2594-2612、2594-2613、2594-2614、2594-2615、2594-2616、2594-2617、2594-2618、2594-2619、2594-2620、2594-2621、2594-2622、2594-2623、2594-2624、2594-2625、2594-2626、2594-2627、2594-2628、2594-2629、2594-2630、2594-2631、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2595-2615、2595-2616、2595-2617、2595-2618、2595-2619、2595-2620、2595-2621、2595-2622、2595-2623、2595-2624、2595-2625、2595-2626、2595-2627、2595-2628、2595-2629、2595-2630、2595-2631、2596-2614、2596-2615、2596-2616、2596-2617、2596-2618、2596-2619、2596-2620、2596-2621、2596-2622、2596-2623、2596-2624、2596-2625、2596-2626、2596-2627、2596-2628、2596-2629、2596-2630、2596-2631、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2597-2617、2597-2618、2597-2619、2597-2620、2597-2621、2597-2622、2597-2623、2597-2624、2597-2625、2597-2626、2597-2627、2597-2628、2597-2629、2597-2630、2597-2631、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2598-2618、2598-2619、2598-2620、2598-2621、2598-2622、2598-2623、2598-2624、2598-2625、2598-2626、2598-2627、2598-2628、2598-2629、2598-2630、2598-2631、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2599-2619、2599-2620、2599-2621、2599-2622、2599-2623、2599-2624、2599-2625、2599-2626、2599-2627、2599-2628、2599-2629、2599-2630、2599-2631、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2600-2620、2600-2621、2600-2622、2600-2623、2600-2624、2600-2625、2600-2626、2600-2627、2600-2628、2600-2629、2600-2630、2600-2631、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2601-2621、2601-2622、2601-2623、2601-2624、2601-2625、2601-2626、2601-2627、2601-2628、2601-2629、2601-2630、2601-2631、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2602-2622、2602-2623、2602-2624、2602-2625、2602-2626、2602-2627、2602-2628、2602-2629、2602-2630、2602-2631、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2603-2623、2603-2624、2603-2625、2603-2626、2603-2627、2603-2628、2603-2629、2603-2630、2603-2631、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2604-2624、2604-2625、2604-2626、2604-2627、2604-2628、2604-2629、2604-2630、2604-2631、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2605-2625、2605-2626、2605-2627、2605-2628、2605-2629、2605-2630、2605-2631、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2606-2626、2606-2627、2606-2628、2606-2629、2606-2630、2606-2631、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2607-2627、2607-2628、2607-2629、2607-2630、2607-2631、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2608-2628、2608-2629、2608-2630、2608-2631、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2609-2629、2609-2630、2609-2631、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2610-2630、2610-2631、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2611-2631、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：1互补。
8.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核苷酸2193-2212、2195-2210、2457-2476、2571-2590、2584-2603、2588-2607、2592-2611、2594-2613、2597-2616、2600-2619或2596-2611内互补的8至80个连接的核苷组成。
9.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的8至80个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个。
10.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个组成的核碱基序列。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361877624P | 2013-09-13 | 2013-09-13 | |
| US61/877,624 | 2013-09-13 | ||
| CN201480056788.6A CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 补体因子b的调节剂 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480056788.6A Division CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 补体因子b的调节剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112359042A true CN112359042A (zh) | 2021-02-12 |
Family
ID=52666522
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480056788.6A Active CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 补体因子b的调节剂 |
| CN202011263979.3A Pending CN112359042A (zh) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 补体因子b的调节剂 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480056788.6A Active CN105744959B (zh) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 补体因子b的调节剂 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20160222389A1 (zh) |
| EP (2) | EP3603677A1 (zh) |
| JP (3) | JP6666250B2 (zh) |
| KR (1) | KR102381790B1 (zh) |
| CN (2) | CN105744959B (zh) |
| AU (2) | AU2014318580B2 (zh) |
| BR (1) | BR112016004671B1 (zh) |
| CA (1) | CA2921842A1 (zh) |
| CL (2) | CL2016000606A1 (zh) |
| CR (1) | CR20160170A (zh) |
| DK (1) | DK3043827T3 (zh) |
| DO (1) | DOP2016000063A (zh) |
| EA (1) | EA035433B1 (zh) |
| ES (1) | ES2745758T3 (zh) |
| HK (1) | HK1225638A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20191600T1 (zh) |
| HU (1) | HUE045109T2 (zh) |
| IL (1) | IL244095A0 (zh) |
| LT (1) | LT3043827T (zh) |
| MA (1) | MA38959A1 (zh) |
| MX (2) | MX371518B (zh) |
| MY (1) | MY181251A (zh) |
| PE (2) | PE20160500A1 (zh) |
| PH (1) | PH12016500443A1 (zh) |
| PL (1) | PL3043827T3 (zh) |
| PT (1) | PT3043827T (zh) |
| RS (1) | RS59252B1 (zh) |
| RU (1) | RU2662967C2 (zh) |
| SG (2) | SG10201806787VA (zh) |
| SI (1) | SI3043827T1 (zh) |
| UA (1) | UA119046C2 (zh) |
| WO (1) | WO2015038939A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201601236B (zh) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2092065T4 (da) | 2006-10-18 | 2019-10-21 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Antisense-forbindelser |
| EP3067421B1 (en) | 2011-02-08 | 2018-10-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
| RU2686080C2 (ru) | 2013-05-01 | 2019-04-24 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы |
| PL3043827T3 (pl) * | 2013-09-13 | 2020-03-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory czynnika b dopełniacza |
| SG11201604692UA (en) * | 2013-12-12 | 2016-07-28 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement component irna compositions and methods of use thereof |
| RS59182B1 (sr) * | 2014-05-01 | 2019-10-31 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa |
| WO2017135397A1 (ja) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | 協和発酵キリン株式会社 | 補体ｂ因子の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド |
| AU2017290593A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
| TW201827596A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-08-01 | 日商協和醱酵麒麟有限公司 | 抑制補體b因子之表現之核酸 |
| WO2019027015A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 核酸複合体 |
| EP3704252A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
| WO2020109343A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for treatment of macular degeneration |
| EP4142738A1 (en) * | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement factor b (cfb) irna compositions and methods of use thereof |
| WO2022028507A1 (zh) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种杂环类化合物、其制备方法及用途 |
| KR20230049115A (ko) | 2020-08-07 | 2023-04-12 | 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 보체 인자 b 억제제 및 이의 약학적 조성물, 제조 방법 및 용도 |
| AU2022325715A1 (en) * | 2021-07-17 | 2024-02-01 | Sirnaomics, Inc. | Products and compositions |
| EP4396346A1 (en) | 2021-09-02 | 2024-07-10 | Silence Therapeutics GmbH | Nucleic acids for inhibiting expression of complement factor b (cfb) in a cell |
| IL312399A (en) | 2021-10-29 | 2024-06-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of using them |
| WO2023129496A2 (en) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Rnas for complement inhibition |
| KR20240108505A (ko) | 2022-01-26 | 2024-07-09 | 상하이 메이유에 바이오테크 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 보체 인자 b 억제제의 염 형태, 결정형, 이의 제조 방법 및 응용 |
| WO2024097861A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating complement factor b expression |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
| FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
| US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
| US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
| US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
| US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
| US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
| ATE190981T1 (de) | 1989-10-24 | 2000-04-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modifizierte nukleotide |
| US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
| US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
| GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
| EP0455905B1 (en) | 1990-05-11 | 1998-06-17 | Microprobe Corporation | Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides |
| DE59208572D1 (de) | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
| US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
| FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
| EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
| JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
| AU6449394A (en) | 1993-03-30 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
| US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
| US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
| US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
| US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
| JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
| US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| ES2242291T5 (es) | 1997-09-12 | 2016-03-11 | Exiqon A/S | Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos |
| US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
| WO2000021559A2 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Musc Foundation For Research Development | Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease |
| AU781598B2 (en) | 1999-04-21 | 2005-06-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences |
| ATE356824T1 (de) | 1999-05-04 | 2007-04-15 | Santaris Pharma As | L-ribo-lna analoge |
| US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
| EP1244667B1 (en) | 1999-12-30 | 2006-04-05 | K.U. Leuven Research & Development | Cyclohexene nucleic acids |
| CA2452458A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
| US6964950B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
| EP2325303B1 (en) * | 2002-09-13 | 2013-11-06 | Life Technologies Corporation | Thermostable reverse transcriptases and uses thereof |
| WO2004044132A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
| CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| DK2284266T3 (da) | 2002-11-14 | 2014-01-13 | Thermo Fisher Scient Biosciences Inc | sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53 |
| US6673661B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-01-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device |
| WO2004103288A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of preventing recurrent miscarriages |
| JP4731324B2 (ja) | 2003-08-28 | 2011-07-20 | 武 今西 | Ｎ−ｏ結合性架橋構造型新規人工核酸 |
| WO2005027962A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4’-thionucleosides and oligomeric compounds |
| US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
| PT1713503E (pt) * | 2004-02-10 | 2013-11-14 | Nat Jewish Health | Inibição do factor b, a via alternativa do complemento e métodos relacionados |
| KR20070085113A (ko) * | 2004-05-11 | 2007-08-27 | 가부시키가이샤 알파젠 | Rna간섭을 생기게 하는 폴리뉴클레오티드, 및 이를 이용한유전자발현억제 방법 |
| JP2008501693A (ja) | 2004-06-03 | 2008-01-24 | アイシス ファーマシューティカルズ、インク． | 遺伝子調節で使用するための個別に調節された鎖を有する二本鎖組成物 |
| EP1799859B1 (en) * | 2004-09-17 | 2014-07-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced antisense oligonucleotides |
| WO2006047842A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | K.U. Leuven Research And Development | Modified nucleosides for rna interference |
| GB0521716D0 (en) * | 2005-10-25 | 2005-11-30 | Genomica Sau | Modulation of 11beta-hydroxysteriod dehydrogenase 1 expression for the treatment of ocular diseases |
| PL2314594T3 (pl) | 2006-01-27 | 2014-12-31 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych |
| CA2651453C (en) | 2006-05-11 | 2014-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
| US8809514B2 (en) * | 2006-09-22 | 2014-08-19 | Ge Healthcare Dharmacon, Inc. | Tripartite oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference |
| CN101589143A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-11-25 | Isis药物公司 | 用于治疗高胆固醇血症的方法 |
| US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
| WO2008106644A2 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Advanced Vision Therapies, Inc. | Treatment of diseases characterized by inflammation |
| CA2688321A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
| EP2173760B2 (en) | 2007-06-08 | 2015-11-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic bicyclic nucleic acid analogs |
| ES2376507T5 (es) | 2007-07-05 | 2015-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos |
| CA2730203C (en) * | 2008-07-10 | 2016-12-13 | Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam | Complement antagonists and uses thereof |
| DK2361256T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger |
| CN103154014B (zh) | 2010-04-28 | 2015-03-25 | Isis制药公司 | 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物 |
| WO2012012443A2 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Bennett C Frank | Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (dmpk) expression |
| EP2697244B1 (en) * | 2011-04-13 | 2017-05-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of ptp1b expression |
| PL3043827T3 (pl) | 2013-09-13 | 2020-03-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulatory czynnika b dopełniacza |
| RS59182B1 (sr) * | 2014-05-01 | 2019-10-31 | Ionis Pharmaceuticals Inc | Kompozicije i postupci za modulaciju ekspresije faktora b komplementa |
-
2014
- 2014-09-12 PL PL14844168T patent/PL3043827T3/pl unknown
- 2014-09-12 KR KR1020167009610A patent/KR102381790B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-12 PT PT14844168T patent/PT3043827T/pt unknown
- 2014-09-12 US US15/021,651 patent/US20160222389A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-12 RU RU2016113763A patent/RU2662967C2/ru active
- 2014-09-12 DK DK14844168.6T patent/DK3043827T3/da active
- 2014-09-12 SG SG10201806787VA patent/SG10201806787VA/en unknown
- 2014-09-12 EP EP19182415.0A patent/EP3603677A1/en active Pending
- 2014-09-12 LT LTEP14844168.6T patent/LT3043827T/lt unknown
- 2014-09-12 MA MA38959A patent/MA38959A1/fr unknown
- 2014-09-12 ES ES14844168T patent/ES2745758T3/es active Active
- 2014-09-12 MY MYPI2016700852A patent/MY181251A/en unknown
- 2014-09-12 EA EA201690582A patent/EA035433B1/ru unknown
- 2014-09-12 SI SI201431272T patent/SI3043827T1/sl unknown
- 2014-09-12 AU AU2014318580A patent/AU2014318580B2/en active Active
- 2014-09-12 MX MX2016003263A patent/MX371518B/es active IP Right Grant
- 2014-09-12 PE PE2016000376A patent/PE20160500A1/es unknown
- 2014-09-12 WO PCT/US2014/055458 patent/WO2015038939A2/en active Application Filing
- 2014-09-12 CA CA2921842A patent/CA2921842A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-12 BR BR112016004671-4A patent/BR112016004671B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-12 PE PE2018003111A patent/PE20190354A1/es unknown
- 2014-09-12 HU HUE14844168A patent/HUE045109T2/hu unknown
- 2014-09-12 JP JP2016542824A patent/JP6666250B2/ja active Active
- 2014-09-12 EP EP14844168.6A patent/EP3043827B1/en active Active
- 2014-09-12 CN CN201480056788.6A patent/CN105744959B/zh active Active
- 2014-09-12 CN CN202011263979.3A patent/CN112359042A/zh active Pending
- 2014-09-12 RS RSP20191160 patent/RS59252B1/sr unknown
- 2014-09-12 SG SG11201601445XA patent/SG11201601445XA/en unknown
- 2014-12-09 UA UAA201603969A patent/UA119046C2/uk unknown
-
2016
- 2016-02-09 IL IL244095A patent/IL244095A0/en unknown
- 2016-02-22 ZA ZA2016/01236A patent/ZA201601236B/en unknown
- 2016-03-08 PH PH12016500443A patent/PH12016500443A1/en unknown
- 2016-03-11 MX MX2020001258A patent/MX2020001258A/es unknown
- 2016-03-11 DO DO2016000063A patent/DOP2016000063A/es unknown
- 2016-03-14 CL CL2016000606A patent/CL2016000606A1/es unknown
- 2016-04-12 CR CR20160170A patent/CR20160170A/es unknown
- 2016-12-09 HK HK16114054A patent/HK1225638A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-05 US US15/912,386 patent/US20190048351A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-14 CL CL2018002334A patent/CL2018002334A1/es unknown
-
2019
- 2019-06-12 US US16/439,317 patent/US20200149047A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-04 HR HRP20191600 patent/HRP20191600T1/hr unknown
- 2019-11-07 JP JP2019201990A patent/JP7158363B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-11 AU AU2020201763A patent/AU2020201763A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,035 patent/US11926830B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-28 JP JP2022011551A patent/JP7297112B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-02 US US18/431,253 patent/US20240247268A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7297112B2 (ja) | 補体ｂ因子の調節薬 | |
| KR102369736B1 (ko) | 보체 인자 b 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법 | |
| CN106459972B (zh) | 用于调节sod-1表达的组合物 | |
| CN105814204B (zh) | 促血管生成素样3表达的调节 | |
| EP2563920B1 (en) | Modulation of transthyretin expression | |
| US20110237646A1 (en) | Modulation of transthyretin expression for the treatment of cns related disorders | |
| JP7022143B2 (ja) | Ｐｃｓｋ９発現のモジュレーター | |
| CN113710283A (zh) | 用于调节dux4的表达的化合物、方法和医药组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |