CN105744959B - 补体因子b的调节剂 - Google Patents
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Abstract
本实施方案提供了通过给受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与补体替代途径失调相关的疾病的方法、化合物和组合物。
Description
序列表
本申请连同电子形式的序列表-起提交。提供了作为2014年9月11日创建的名称为BIOL0183WOSEQ_ST25.txt的文件的序列表，其大小为225kb。电子形式序列表中的信息通过引用整体并入本文。
领域
本实施方案提供了通过给受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与补体替代途径失调相关的疾病的方法、化合物和组合物。
背景
补体系统是参与裂解外源细胞、增强抗原吞噬、凝集抗原携带剂和吸引巨噬细胞和嗜中性粒细胞的宿主先天免疫系统的部分。将补体系统分成三个启动途径-经典、凝集素和替代途径-其在组分C3处会聚以产生称为C3转化酶的酶复合物，该酶复合物将C3裂解成C3a和C3b。C3b与C3转化酶通过CFB介导结合，并导致C5转化酶的产生，C5转化酶将C5裂解成C5a和C5b，这启动了膜攻击途径，导致膜攻击复合物(MAC)的形成，该膜攻击复合物(MAC)包括组分C5b、C6、C7、C8和C9。膜攻击复合物(MAC)形成跨膜通道并破坏靶细胞的磷脂双层，导致细胞裂解。
在内环境稳定状态下，由于C3自发水解和C3b生成激活了替代途径，产生了C5转化酶，替代途径以低“空转(tickover)”水平被连续激活。
概述
补体系统介导了先天免疫并且在对损伤的正常炎性应答中发挥重要作用，但是其失调可以引起严重损伤。超越其组成型“空转”水平的替代补体途径的激活可以导致不受约束的过度活性并显现为补体失调的疾病。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂来治疗、预防或缓解与受试者补体替代途径失调相关的疾病的方法。本文提供的几个实施方案涉及通过给患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者施用CFB特异性抑制剂来抑制所述受试者中CFB表达的方法。在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者眼睛中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂。在几个实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者肾中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂。
详述
要理解，上面的概述和下面的详述都只是示例性和说明性的，并且不限制如要求保护的发明。在这里，除非另外明确说明，否则单数的使用包括复数。如本文使用的，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。而且，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(include)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。而且，除非另外明确说明，否则诸如“要素”或“组分”的术语涵盖包括一个单元的要素和组分，以及包括多于一个亚单元的要素和组分。
本文使用的章节标题只是出于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，都通过引用本文所讨论的文件部分以及其全文而明确并入本文。除非另外指明，否则以下术语具有以下含义：
“2’-O-甲氧基乙基”(又称2’-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖环2’位处的O-甲氧基-乙基修饰。2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是一种修饰的糖。
“2’-MOE核苷”(又称2’-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2’-MOE修饰的糖部分的核苷。
“2’-取代的核苷”意指在呋喃糖基环2’位处包含非H或OH的取代基的核苷。在某些实施方案中，2’取代的核苷包括具有双环糖修饰的核苷。
“3’靶位点”是指与特定反义化合物的3’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。
“5’靶位点”是指与特定反义化合物的5’最末端核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指经连接于5位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰的核碱基。
“约”意指在值的±10％之内。例如，若陈述“化合物实现了至少约70％的CFB抑制”，则其意味着CFB水平被抑制了60％至80％的范围内。
“施用(Administration)”或“施用(administering)”是指将本文提供的反义化合物引入受试者以进行其预期功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括但不限于胃肠外施用，例如皮下、静脉内或肌肉内注射或输注。
“缓解”是指相关疾病、病症或病状的至少一种指标、病征或症状的减轻。在某些实施方案中，缓解包括延迟或减缓病状或疾病的一种或多种指标的进展。可以通过本领域技术人员已知的主观或客观量度来确定指标严重度。
“动物”是指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪及非人灵长类动物，包括但不限于猴和黑猩猩。
“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸杂交的任何可检测或可测量的活性。在某些实施方案中，反义活性是靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白质的量或表达的减少。
“反义化合物”意指能够通过氢键合与靶核酸杂交的寡聚化合物。反义化合物的实例包括单链和双链化合物，诸如反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、ssRNA和基于占位的化合物。
“反义抑制”意指与反义化合物不存在下的靶核酸水平相比，在与靶核酸互补的反义化合物存在下靶核酸水平的降低。
“反义机制”是所有那些涉及化合物与靶核酸杂交的机制，其中所述杂交的结果或效果是靶降解或靶占位，伴随涉及例如转录或剪接的细胞机器的停转(stalling)。
“反义寡核苷酸”意指具有允许与靶核酸的相应区域或区段杂交的核碱基序列的单链寡核苷酸。
“碱基互补性”是指反义寡核苷酸的核碱基与靶核酸中相应核碱基精确碱基配对(即，杂交)的能力，并且通过相应核碱基之间的Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢结合来介导。
“双环糖部分”意指包含4至7元环的修饰的糖部分(包括但不限于呋喃糖基)，所述环包含连接所述4至7元环的两个原子的桥以形成第二环，得到双环结构。在某些实施方案中，所述4至7元环是糖环。在某些实施方案中，所述4至7元环是呋喃糖基。在某些此类实施方案中，所述桥连接呋喃糖基的2’-碳和4’-碳。
“双环核酸”或“BNA”或“BNA核苷”意指具有连接核苷糖单元的4’位和2’位之间两个碳原子的桥、从而形成双环糖的核酸单体。此类双环糖的实例包括但不限于如下所示的A)α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA、(B)β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA、(C)乙烯氧基(4’-(CH2)2-O-2’)LNA、(D)氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)LNA和(E)氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)LNA。
如本文使用的，LNA化合物包括但不限于在糖的4’位和2’位之间具有至少一个桥的化合物，其中每个桥独立地包括1或2至4个独立地选自-[C(R1)(R2)]n-、-C(R1)＝C(R2)-、-C(R1)＝N-、-C(＝NR1)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(R1)2-、-S(＝O)x-和-N(R1)-的连接基团；其中：x是0、1或2；n是1、2、3或4；每个R1和R2独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基团、取代的杂环基团、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基团、取代的C5-C7脂环基团、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；并且每个J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基团、取代的杂环基团、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
LNA定义中涵盖的4’-2’桥接基团的实例包括但不限于下式之一：-[C(R1)(R2)]n-、-[C(R1)(R2)]n-O-、-C(R1R2)-N(R1)-O-或-C(R1R2)-O-N(R1)-。而且，LNA定义中涵盖的其它桥接基团是4′-CH2-2′、4′-(CH2)2-2′、4′-(CH2)3-2′、4′-CH2-O-2′、4′-(CH2)2-O-2′、4′-CH2-O-N(R1)-2′和4′-CH2-N(R1)-O-2′-桥，其中每个R1和R2独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
根据本发明的LNA定义还包括其中核糖基糖环的2′-羟基与糖环的4′碳原子连接的LNA，从而形成亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)桥以形成双环糖部分。所述桥还可以是连接2′氧原子和4′碳源子的亚甲基(-CH2-)基团，对此使用术语亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA。而且；在该位置具有乙烯桥接基团的双环糖部分的情况下，使用术语乙烯氧基(4’-CH2CH2-O-2’)LNA。如本文使用的，亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)LNA的异构体，α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)，也包含在LNA的定义内。
“帽结构”或“末端帽部分”意指在反义化合物的任一末端处并入的化学修饰。
“cEt”或“约束的乙基”意指包含连接4’-碳和2’-碳的桥的双环糖部分，其中所述桥具有下式：4’-CH(CH3)-O-2’。
“约束的乙基核苷”(还称为cEt核苷)意指包含双环糖部分的核苷，所述双环糖部分包含4’-CH(CH3)-O-2’桥。
“补体因子B(CFB)”意指CFB的任何核酸或蛋白。“CFB核酸”意指编码CFB的任何核酸。例如，在某些实施方案中，CFB核酸包括编码CFB的DNA序列、从编码CFB的DNA(包括包含内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，包括非蛋白编码(即，非编码)的RNA序列，以及编码CFB的mRNA序列。“CFB mRNA”意指编码CFB蛋白的mRNA。
“CFB特异性抑制剂”是指能够在分子水平上特异性抑制CFB RNA和/或CFB蛋白表达或活性的任何试剂。例如，CFB特异性抑制剂包括能够抑制CFB RNA和/或CFB蛋白表达的核酸(包括反义化合物)、肽、抗体、小分子和其它试剂。
“化学上不同的区域”是指反义化合物中在某些方面化学上不同于同一反义化合物的另一个区域的区域。例如，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸的区域在化学上不同于具有无2’-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域。
“嵌合反义化合物”意指具有至少两个化学上不同的区域的反义化合物，每个位置具有多个亚单位。
“互补性”意指第一核酸与第二核酸的核碱基之间配对的能力。
“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被理解为暗示包括所述步骤或要素或者步骤组或要素组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤组或要素组。
“连续核碱基”意指彼此紧密相邻的核碱基。
“脱氧核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位处具有氢的核苷酸。脱氧核糖核苷酸可被多种取代基中的任一种修饰。
“设计(Designing)”或“设计(Designed)”是指与所选核酸分子特异性杂交的寡聚体化合物的设计过程。
“有效量”意指足以在需要药剂的个体中实现所需的生理结果的活性药剂的量。有效量在个体之间可以变化，取决于待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的分类群、组合物的配制、对个体医学病状的评估和其它相关因素。
“效力”意指产生所需效果的能力。
“表达”包括基因编码的信息转化成细胞中存在并运行的结构的所有功能。此类结构包括但不限于转录和翻译产物。
“完全互补”或“100％互补”意指第一核酸的每个核碱基在第二核酸中具有互补的核碱基。在某些实施方案中，第一核酸是反义化合物且靶核酸是第二核酸。
“间隔体(gapmer)”意指嵌合的反义化合物，其中具有支持RNA酶H裂解的多个核苷的内部区域位于具有一个或多个核苷的外部区域之间，其中构成内部区域的核苷在化学上不同于构成外部区域的核苷。内部区域可被称为“间隔”，并且外部区域可被称为“侧翼”。
“杂交”意指使互补的核酸分子退火。在某些实施方案中，互补的核酸分子包括但不限于反义化合物和核酸靶。在某些实施方案中，互补的核酸分子包括但不限于反义寡核苷酸和核酸靶。
“鉴别患有疾病、病症和/或病状或处于患有所述疾病、病症和/或病状的风险的动物”意指鉴别已经被诊断具有所述疾病、病症和/或病状的动物，或者鉴别容易发展所述疾病、病症和/或病状的动物。此类鉴别可以通过任何方法完成，包括评价个体的医疗史和标准的临床测试或评估。
“紧邻”意指紧邻的要素之间没有插入要素。
“个体”意指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“抑制表达或活性”是指降低、阻遏表达或活性，且未必指示完全消除表达或活性。
“核苷间键合”是指核苷之间的化学键。
“延长的”反义寡核苷酸是相对于本文公开的反义寡核苷酸具有一个或多个额外核苷的那些。
“连接的脱氧核苷”意指通过磷酸酯连接形成核苷酸的经脱氧核糖取代的核酸碱基(A、G、C、T、U)。
“连接的核苷”意指通过核苷间键合连接在一起的相邻核苷。
“错配”或“非互补性核碱基”是指当第一核酸的核碱基不能够与第二核酸或靶核酸的相应核碱基配对时的情况。
“修饰的核苷间键合”是指来自天然存在的核苷间键(即，磷酸二酯核苷间键)的取代或任何变化。
“修饰的核碱基”意指除腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的任何核碱基。“未修饰的核碱基”意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。
“修饰的核苷”意指独立地具有修饰的糖部分和/或修饰的核碱基的核苷。
“修饰的核苷酸”意指独立地具有修饰的糖部分、修饰的核苷间键合或修饰的核碱基的核苷酸。
“修饰的寡核苷酸”意指包含至少一个修饰的核苷间键合、修饰的糖、和/或修饰的核碱基的寡核苷酸。
“修饰的糖”意指从天然糖部分的取代和/或任何改变。
“调节”是指改变或调整细胞、组织、器官或生物体的特征。例如，调节CFB mRNA可以意指增加或减少细胞、组织、器官或生物体中CFB mRNA和/或CFB蛋白的水平。“调节剂”引起细胞、组织、器官或生物体的变化。例如，CFB反义化合物可以是减少细胞、组织、器官或生物体中CFB mRNA和/或CFB蛋白的量的调节剂。
“单体”是指寡聚体的单一单元。单体包括但不限于核苷和核苷酸，无论是天然存在还是修饰的。
“基序”意指反义化合物中未修饰和修饰的核苷的模式。
“天然的糖部分”意指DNA(2’-H)或RNA(2’-OH)中发现的糖部分。
“天然存在的核苷间键合”意指3′至5′磷酸二酯键合。
“非互补核碱基”是指相互之间不形成氢键或者以其它方式支持杂交的核碱基对。
“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括但不限于核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、单链核酸和双链核酸。
“核碱基”意指能够与另一核酸的碱基配对的杂环部分。
“核碱基互补性”是指能够与另一核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，在DNA中，腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中，腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指反义化合物中能够与其靶核酸的核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，如果反义化合物的某一位置处的核碱基能够与靶核酸的某一位置处的核碱基进行氢键合，则认为所述寡核苷酸与所述靶核酸之间的氢键合的位置在该核碱基对处互补。
“核碱基序列”意指独立于任何糖、键合和/或核碱基修饰的连续核碱基的顺序。
“核苷”意指与糖连接的核碱基。
“核苷模拟物”包括用于在寡聚化合物一个或多个位置处替代糖或糖和碱基但不一定替代键合的那些结构，诸如例如具有吗啉代、环己烯基、环己基、四氢吡喃基、诸如非呋喃糖单元的双环或三环糖模拟物的核苷模拟物。核苷酸模拟物包括用于在寡聚化合物诸如例如肽核酸或吗啉代(由-N(H)-C(＝O)-O-或其它非磷酸二酯键合连接的吗啉代)的一个或多个位置处替代核苷和键合的那些结构。糖替代物与略微更宽泛的术语核苷模拟物重叠，但是预期仅指示糖单元(呋喃糖环)的替代。本文提供的四氢吡喃基环示意说明糖替代物的实例，其中呋喃糖的糖基团已经被四氢吡喃基环系统替代。“模拟物”是指替代糖、核碱基和/或核苷间键合的基团。一般而言，模拟物用于替代糖或糖-核苷间键合组合，并且保持用于与所选靶杂交的核碱基。
“核苷酸”意指具有与核苷的糖部分共价连接的磷酸酯基的核苷。
“寡聚化合物”意指连接的单体亚单位的聚合物，其能够与核酸分子的至少一个区域杂交。
“寡核苷”意指其中核苷间键合不包含磷原子的寡核苷酸。
“寡核苷酸”意指连接的核苷的聚合物，每个核苷可以彼此独立地修饰或未修饰。
“胃肠外施用”意指通过注射或输注的施用。胃肠外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如，鞘内或脑室内施用。
“药物组合物”意指适合施用于个体的物质的混合物。例如，药物组合物可以包含一种或多种活性药剂和无菌水溶液。
“药学上可接受的盐”意指反义化合物的生理学上和药学上可接受的盐，即，保留母体寡核苷酸的所需生物活性但不赋予其不想要的毒理作用的盐。
“硫代磷酸酯键合”意指核苷之间的键合，其中磷酸二酯键通过用硫原子替代非桥接氧原子之一而被修饰。硫代磷酸酯键合是修饰的核苷间键合。
“部分”意指核酸的限定数目的连续(即，连接的)核碱基。在某些实施方案中，部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，部分是反义化合物的限定数目的连续核碱基。
“预防”是指延迟或阻碍疾病、病症或病状的发作、发展或进展，持续几分钟到无限期的时间段。预防还意指降低发展疾病、病症或病状的风险。
“预防有效量”是指为动物提供预防或预防性益处的药剂的量。
“区域”被定义为靶核酸中具有至少一种可鉴别的结构、功能或特征的部分。
“核糖核苷酸”意指在核苷酸的糖部分的2’位处具有羟基的核苷酸。核糖核苷酸可以被多种取代基中的任一种修饰。
“区段”被定义为靶核酸内的区域的更小部分或子部分。
“副作用”意指可归因于治疗的除所需作用之外的生理疾病和/或病状。在某些实施方案中，副作用包括注射位点反应、肝功能测试异常、肾功能异常、肝毒性、肾毒性、中枢神经系统异常、肌病和不适。例如，血清中的转氨酶水平增高可以指示肝毒性或肝功能异常。例如，胆红素增高可以指示肝毒性或肝功能异常。
如本文使用的，“位点”被定义为靶核酸内独特的核碱基位置。
“减缓进展”意指降低所述疾病的发展。
“可特异性杂交的”是指在其中需要特异性结合的条件下，即在体内测定和治疗性治疗情况下的生理条件下，反义化合物在反义寡核苷酸和靶核酸之间具有足够程度的互补性以诱导所需作用，同时对非靶核酸表现出最小或无作用。“严格杂交条件”或“严格条件”是指寡聚化合物将与其靶序列杂交、但与最小数目的其它序列杂交的条件。
“受试者”意指选择用于治疗或疗法的人或非人动物。
“靶”是指需要调节的蛋白。
“靶基因”是指编码靶的基因。
“靶向”意指将与靶核酸特异性杂交并诱导所需作用的反义化合物的设计和选择的过程。
“靶核酸”、“靶RNA”、“靶RNA转录物”和“核酸靶”均意指能够被反义化合物靶向的核酸。
“靶区域”意指一种或多种反义化合物所靶向的靶核酸的一部分。
“靶区段”意指反义化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位点”是指靶区段的5’-最末端核苷酸。“3’靶位点”是指靶区段的3’-最末端核苷酸。
“治疗有效量”意指给个体提供治疗益处的药剂的量。
“治疗”是指给动物施用药物组合物，以实现动物疾病、病症或病状的改变或改善。在某些实施方案中，可以给动物施用一种或多种药物组合物。
“未修饰的”核碱基意指嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。
“未修饰的核苷酸”意指由天然存在的核碱基、糖部分和核苷间键合构成的核苷酸。在某些实施方案中，未修饰的核苷酸是RNA核苷酸(即，β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(即，β-D-脱氧核糖核苷)。
某些实施方案
某些实施方案提供了用于抑制补体因子B(CFB)表达的方法、化合物和组合物。
某些实施方案提供了靶向CFB核酸的反义化合物。在某些实施方案中，CFB核酸具有以下所示的序列：GENBANK登录号NM_001710.5(并入本文为SEQ ID NO：1)、从核苷酸31852000至31861000截短的GENBANK登录号NT_007592.15(并入本文为SEQ ID NO：2)、从核苷酸536000至545000截短的GENBANK登录号NW_001116486.1(并入本文为SEQ ID NO：3)、GENBANK登录号XM_001113553.2(并入本文为SEQ ID NO：4)或GENBANK登录号NM_008198.2(并入本文为SEQ ID NO：5)。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少9个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少10个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少11个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少12个连续核碱基的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的任何一个的核碱基序列的核碱基序列。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由SEQID NO：6-808的任何一个的核碱基序列组成。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631内互补的10至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ IDNO：1至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：1的核碱基30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631或2616-2631的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：1至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由在SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861或7846-7862内互补的10至30个连接的核苷组成，其中所述修饰的寡核苷酸与SEQ ID NO：2至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
某些实施方案提供了包含修饰的寡核苷酸的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含与SEQ ID NO：2的核碱基1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862的等长部分互补的至少8个连续核碱基的一部分，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO：2至少85％、至少90％、至少95％、或100％互补。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的一个区域的此类化合物或寡核苷酸具有与所述区域的等长核碱基部分互补的连续核碱基部分。例如，所述部分可以是与本文所述区域的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。在某些实施方案中，此类化合物或寡核苷酸靶向以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域：30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的一个区域的此类化合物或寡核苷酸具有与所述区域的等长核碱基部分互补的连续核碱基部分。例如，所述部分可以是与本文所述区域的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。在某些实施方案中，此类化合物或寡核苷酸靶向以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域：1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的3’UTR。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内。在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸具有与具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的核苷酸2574-2626内的等长部分互补的至少8、9、10、11、12、13、14、15或16个连续核碱基部分。
在某些实施方案中，反义化合物或寡核苷酸靶向具有核碱基序列SEQ ID NO：1的CFB核酸的以下区域内：核碱基2457-2631、2457-2472、2457-2474、2457-2476、2457-2566、2457-2570、2457-2571、2457-2572、2457-2573、2457-2574、2457-2575、2457-2576、2457-2577、2457-2578、2457-2579、2457-2580、2457-2581、2457-2582、2457-2583、2457-2584、2457-2585、2457-2586、2457-2587、2457-2588、2457-2589、2457-2590、2457-2591、2457-2592、2457-2593、2457-2594、2457-2595、2457-2596、2457-2597、2457-2598、2457-2599、2457-2600、2457-2601、2457-2602、2457-2603、2457-2604、2457-2605、2457-2606、2457-2607、2457-2608、2457-2609、2457-2610、2457-2611、2457-2612、2457-2613、2457-2614、2457-2615、2457-2616、2457-2617、2457-2618、2457-2619、2457-2620、2457-2621、2457-2622、2457-2623、2457-2624、2457-2625、2457-2626、2457-2627、2457-2628、2457-2629、2457-2630、2457-2631、2459-2474、2459-2476、2459-2566、2459-2570、2459-2571、2459-2572、2459-2573、2459-2574、2459-2575、2459-2576、2459-2577、2459-2578、2459-2579、2459-2580、2459-2581、2459-2582、2459-2583、2459-2584、2459-2585、2459-2586、2459-2587、2459-2588、2459-2589、2459-2590、2459-2591、2459-2592、2459-2593、2459-2594、2459-2595、2459-2596、2459-2597、2459-2598、2459-2599、2459-2600、2459-2601、2459-2602、2459-2603、2459-2604、2459-2605、2459-2606、2459-2607、2459-2608、2459-2609、2459-2610、2459-2611、2459-2612、2459-2613、2459-2614、2459-2615、2459-2616、2459-2617、2459-2618、2459-2619、2459-2620、2459-2621、2459-2622、2459-2623、2459-2624、2459-2625、2459-2626、2459-2627、2459-2628、2459-2629、2459-2630、2459-2631、2461-2476、2461-2566、2461-2570、2461-2571、2461-2572、2461-2573、2461-2574、2461-2575、2461-2576、2461-2577、2461-2578、2461-2579、2461-2580、2461-2581、2461-2582、2461-2583、2461-2584、2461-2585、2461-2586、2461-2587、2461-2588、2461-2589、2461-2590、2461-2591、2461-2592、2461-2593、2461-2594、2461-2595、2461-2596、2461-2597、2461-2598、2461-2599、2461-2600、2461-2601、2461-2602、2461-2603、2461-2604、2461-2605、2461-2606、2461-2607、2461-2608、2461-2609、2461-2610、2461-2611、2461-2612、2461-2613、2461-2614、2461-2615、2461-2616、2461-2617、2461-2618、2461-2619、2461-2620、2461-2621、2461-2622、2461-2623、2461-2624、2461-2625、2461-2626、2461-2627、2461-2628、2461-2629、2461-2630、2461-2631、2551-2566、2551-2570、2551-2571、2551-2572、2551-2573、2551-2574、2551-2575、2551-2576、2551-2577、2551-2578、2551-2579、2551-2580、2551-2581、2551-2582、2551-2583、2551-2584、2551-2585、2551-2586、2551-2587、2551-2588、2551-2589、2551-2590、2551-2591、2551-2592、2551-2593、2551-2594、2551-2595、2551-2596、2551-2597、2551-2598、2551-2599、2551-2600、2551-2601、2551-2602、2551-2603、2551-2604、2551-2605、2551-2606、2551-2607、2551-2608、2551-2609、2551-2610、2551-2611、2551-2612、2551-2613、2551-2614、2551-2615、2551-2616、2551-2617、2551-2618、2551-2619、2551-2620、2551-2621、2551-2622、2551-2623、2551-2624、2551-2625、2551-2626、2551-2627、2551-2628、2551-2629、2551-2630、2551-2631、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2553-2573、2553-2574、2553-2575、2553-2576、2553-2577、2553-2578、2553-2579、2553-2580、2553-2581、2553-2582、2553-2583、2553-2584、2553-2585、2553-2586、2553-2587、2553-2588、2553-2589、2553-2590、2553-2591、2553-2592、2553-2593、2553-2594、2553-2595、2553-2596、2553-2597、2553-2598、2553-2599、2553-2600、2553-2601、2553-2602、2553-2603、2553-2604、2553-2605、2553-2606、2553-2607、2553-2608、2553-2609、2553-2610、2553-2611、2553-2612、2553-2613、2553-2614、2553-2615、2553-2616、2553-2617、2553-2618、2553-2619、2553-2620、2553-2621、2553-2622、2553-2623、2553-2624、2553-2625、2553-2626、2553-2627、2553-2628、2553-2629、2553-2630、2553-2631、2554-2573、2554-2574、2554-2575、2554-2576、2554-2577、2554-2578、2554-2579、2554-2580、2554-2581、2554-2582、2554-2583、2554-2584、2554-2585、2554-2586、2554-2587、2554-2588、2554-2589、2554-2590、2554-2591、2554-2592、2554-2593、2554-2594、2554-2595、2554-2596、2554-2597、2554-2598、2554-2599、2554-2600、2554-2601、2554-2602、2554-2603、2554-2604、2554-2605、2554-2606、2554-2607、2554-2608、2554-2609、2554-2610、2554-2611、2554-2612、2554-2613、2554-2614、2554-2615、2554-2616、2554-2617、2554-2618、2554-2619、2554-2620、2554-2621、2554-2622、2554-2623、2554-2624、2554-2625、2554-2626、2554-2627、2554-2628、2554-2629、2554-2630、2554-2631、2555-2572、2555-2573、2555-2574、2555-2575、2555-2576、2555-2577、2555-2578、2555-2579、2555-2580、2555-2581、2555-2582、2555-2583、2555-2584、2555-2585、2555-2586、2555-2587、2555-2588、2555-2589、2555-2590、2555-2591、2555-2592、2555-2593、2555-2594、2555-2595、2555-2596、2555-2597、2555-2598、2555-2599、2555-2600、2555-2601、2555-2602、2555-2603、2555-2604、2555-2605、2555-2606、2555-2607、2555-2608、2555-2609、2555-2610、2555-2611、2555-2612、2555-2613、2555-2614、2555-2615、2555-2616、2555-2617、2555-2618、2555-2619、2555-2620、2555-2621、2555-2622、2555-2623、2555-2624、2555-2625、2555-2626、2555-2627、2555-2628、2555-2629、2555-2630、2555-2631、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2556-2576、2556-2577、2556-2578、2556-2579、2556-2580、2556-2581、2556-2582、2556-2583、2556-2584、2556-2585、2556-2586、2556-2587、2556-2588、2556-2589、2556-2590、2556-2591、2556-2592、2556-2593、2556-2594、2556-2595、2556-2596、2556-2597、2556-2598、2556-2599、2556-2600、2556-2601、2556-2602、2556-2603、2556-2604、2556-2605、2556-2606、2556-2607、2556-2608、2556-2609、2556-2610、2556-2611、2556-2612、2556-2613、2556-2614、2556-2615、2556-2616、2556-2617、2556-2618、2556-2619、2556-2620、2556-2621、2556-2622、2556-2623、2556-2624、2556-2625、2556-2626、2556-2627、2556-2628、2556-2629、2556-2630、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在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少50％抑制：30-49、48-63、150-169、151-170、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、157-176、158-173、158-177、480-499、600-619、638-657、644-663、738-757、1089-1108、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1150-1169、1153-1172、1159-1178、1162-1181、1165-1184、1171-1186、1171-1190、1173-1188、1173-1192、1175-1190、1175-1194、1177-1196、1183-1202、1208-1227、1235-1254、1298-1317、1304-1323、1310-1329、1316-1335、1319-1338、1322-1341、1328-1347、1349-1368、1355-1374、1393-1412、1396-1415、1399-1418、1405-1424、1421-1440、1621-1640、1646-1665、1646-1665、1647-1666、1689-1708、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2073-2092、2085-2104、2166-2185、2172-2191、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2196-2215、2197-2212、2197-2216、2202-2221、2223-2238、2223-2242、2225-2240、2226-2245、2227-2242、2227-2246、2238-2257、2241-2260、2267-2286、2361-2380、2388-2407、2397-2416、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2532-2551、2550-2569、2551-2566、2551-2570、2552-2568、2552-2570、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2570、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2573、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2576、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2585、2570-2587、2570-2589、2571-2586、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2590、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2591、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2601、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2601、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2602、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2605、2588-2606、2588-2607、2589-2604、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2590-2609、2591-2607、2591-2608、2591-2609、2591-2610、2592-2607、2592-2608、2592-2609、2592-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2610、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少50％抑制：1608-1627、1685-1704、1686-1705、1751-1770、1769-1784、1871-1890、1872-1891、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1878-1897、1879-1894、1879-1898、2288-2307、2808-2827、2846-2865、2852-2871、2946-2965、3773-3792、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3834-3853、3837-3856、3843-3862、4151-4166、4151-4170、4153-4172、4159-4178、4184-4203、4211-4230、4609-4628、4612-4631、4615-4634、4621-4640、4642-4661、4648-4667、4686-4705、4689-4708、4692-4711、4698-4717、4714-4733、5270-5289、5295-5314、5296-5315、5830-5849、5890-5909、5904-5923、6406-6425、6662-6681、6674-6693、6954-6973、6960-6979、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6984-7003、6985-7000、6985-7004、6990-7009、7122-7141、7125-7144、7151-7170、7353-7372、7362-7381、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7694-7713、7696-7711、7696-7715、7767-7786、7785-7804、7786-7801、7787-7803、7787-7805、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7805、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7808、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7811、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7820、7805-7822、7805-7824、7806-7821、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7825、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7826、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7836、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7836、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7837、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7839、7823-7840、7823-7841、7823-7842、7824-7839、7824-7840、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7843、7826-7844、7826-7845、7827-7842、7827-7843、7827-7844、7827-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7845、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861和7846-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少60％抑制：48-63、150-169、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、158-173、158-177、600-619、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1153-1172、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1749-1768、1763-1782、1763-1782、1912-1931、2189-2208、2191-2210、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2197-2212、2197-2216、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2238-2257、2448-2467、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2459-2478、2461-2476、2461-2480、2550-2569、2551-2566、2552-2571、2553-2568、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2575、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2583、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2570-2589、2571-2588、2572-2590、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2590、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2595、2577-2596、2578-2594、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2598、2581-2599、2581-2600、2582-2598、2582-2599、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2600、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2602、2586-2604、2586-2605、2587-2603、2587-2605、2587-2606、2588-2603、2588-2604、2588-2606、2588-2607、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2608、2590-2609、2591-2607、2591-2609、2591-2610、2592-2608、2592-2609、2592-2611、2593-2608、2593-2609、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2611、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2612、2596-2613、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2618、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2626、2611-2627、2611-2628、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2630、2615-2631、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少60％抑制：1685-1704、1686-1705、1769-1784、1871-1890、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1879-1894、1879-1898、2808-2827、3819-3838、3825-3844、3831-3850、3837-3856、4151-4166、5890-5909、5904-5923、5904-5923、6406-6425、6977-6996、6979-6998、6981-7000、6983-6998、6983-7002、6985-7000、6985-7004、7122-7141、7683-7702、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7696-7711、7696-7715、7786-7801、7787-7806、7788-7803、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7810、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7818、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7805-7824、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7825、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7825、7810-7827、7810-7829、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7830、7812-7831、7813-7829、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7832、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7833、7816-7834、7816-7835、7817-7833、7817-7834、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7835、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7837、7821-7839、7821-7840、7822-7838、7822-7840、7822-7841、7823-7838、7823-7839、7823-7841、7823-7842、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7843、7825-7844、7826-7842、7826-7844、7826-7845、7827-7843、7827-7844、7827-7846、7828-7843、7828-7844、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7846、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7847、7831-7848、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7853、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少70％抑制：48-63、150-169、152-171、154-169、154-173、156-171、156-175、158-173、158-177、1135-1154、1141-1160、1147-1166、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1749-1768、1763-1782、1912-1931、2193-2212、2195-2210、2195-2214、2197-2212、2197-2216、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2453-2472、2455-2474、2457-2472、2457-2476、2459-2474、2461-2476、2461-2480、2550-2569、2551-2566、2552-2571、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2571、2554-2572、2554-2573、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2558-2577、2559-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2578、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2566-2585、2567-2582、2567-2584、2567-2586、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2570-2589、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2592、2575-2594、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2579-2598、2580-2596、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2600、2582-2598、2582-2600、2582-2601、2583-2599、2583-2601、2583-2602、2584-2600、2584-2602、2584-2603、2585-2601、2585-2603、2585-2604、2586-2605、2587-2606、2588-2604、2588-2606、2588-2607、2589-2605、2589-2606、2589-2607、2589-2608、2590-2605、2590-2606、2590-2607、2590-2609、2591-2607、2591-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2612、2594-2609、2594-2610、2594-2612、2594-2613、2595-2610、2595-2611、2595-2612、2595-2613、2595-2614、2596-2611、2596-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2615、2599-2616、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2616、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2618、2601-2619、2601-2620、2602-2617、2602-2618、2602-2619、2602-2620、2602-2621、2603-2619、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2626、2608-2627、2609-2624、2609-2625、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2627、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2629、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2630、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630、2615-2630、2615-2631和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少70％抑制：1685-1704、1686-1705、1769-1784、1871-1890、1873-1892、1875-1890、1875-1894、1877-1892、1877-1896、1879-1894、1879-1898、3819-3838、3825-3844、3831-3850、4151-4166、5890-5909、5904-5923、5904-5923、6406-6425、6983-6998、6983-7002、6985-7000、6985-7004、7688-7707、7690-7709、7692-7707、7692-7711、7694-7709、7696-7711、7696-7715、7786-7801、7787-7806、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7806、7789-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7793-7812、7794-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7813、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7801-7820、7802-7817、7802-7819、7802-7821、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7805-7824、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7827、7811-7828、7811-7830、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7831、7815-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7835、7817-7833、7817-7835、7817-7836、7818-7834、7818-7836、7818-7837、7819-7835、7819-7837、7819-7838、7820-7836、7820-7838、7820-7839、7821-7840、7822-7841、7823-7839、7823-7841、7823-7842、7824-7840、7824-7841、7824-7842、7824-7843、7825-7840、7825-7841、7825-7842、7825-7844、7826-7842、7826-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7847、7829-7844、7829-7845、7829-7847、7829-7848、7830-7845、7830-7846、7830-7847、7830-7848、7830-7849、7831-7846、7831-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7850、7834-7851、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7851、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7853、7836-7854、7836-7855、7837-7852、7837-7853、7837-7854、7837-7855、7837-7856、7838-7854、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7861、7843-7862、7844-7859、7844-7860、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7845-7862、7846-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少80％抑制：152-171、154-169、156-171、158-173、1135-1154、1171-1186、1173-1188、1175-1190、1763-1782、1912-1931、2197-2212、2223-2238、2225-2240、2227-2242、2457-2472、2459-2474、2461-2476、2551-2566、2553-2570、2553-2571、2553-2572、2554-2573、2555-2572、2555-2574、2556-2573、2556-2574、2556-2575、2557-2574、2557-2576、2558-2575、2558-2576、2559-2577、2559-2578、2560-2577、2560-2578、2560-2579、2561-2578、2561-2579、2561-2580、2562-2577、2562-2579、2562-2581、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2564-2583、2565-2584、2566-2583、2567-2584、2567-2586、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2569-2588、2570-2587、2571-2588、2571-2590、2572-2589、2572-2591、2573-2590、2573-2592、2574-2591、2574-2593、2575-2592、2576-2593、2576-2595、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2580-2598、2580-2599、2581-2597、2581-2600、2582-2601、2583-2602、2584-2603、2585-2604、2586-2605、2587-2606、2588-2607、2589-2608、2590-2606、2590-2607、2590-2609、2591-2610、2592-2611、2593-2608、2593-2612、2594-2613、2595-2611、2595-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2614、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2613、2598-2614、2598-2615、2598-2616、2598-2617、2599-2614、2599-2617、2599-2618、2600-2615、2600-2617、2600-2618、2600-2619、2601-2616、2601-2617、2601-2619、2601-2620、2602-2618、2602-2621、2603-2620、2603-2621、2603-2622、2604-2619、2604-2620、2604-2621、2604-2622、2604-2623、2605-2620、2605-2621、2605-2622、2605-2623、2605-2624、2606-2621、2606-2622、2606-2623、2606-2624、2606-2625、2607-2622、2607-2623、2607-2624、2607-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2624、2608-2625、2608-2627、2609-2624、2609-2626、2609-2627、2609-2628、2610-2625、2610-2626、2610-2628、2610-2629、2611-2626、2611-2627、2611-2629、2611-2630、2612-2627、2612-2628、2612-2630、2612-2631、2613-2628、2613-2629、2613-2631、2614-2629、2614-2630、2614-2631、2615-2630和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少80％抑制：1685-1704、1686-1705、1873-1892、1875-1890、1877-1892、1879-1894、3819-3838、4151-4166、5904-5923、6406-6425、6985-7000、7692-7707、7694-7709、7696-7711、7786-7801、7788-7805、7788-7806、7788-7807、7789-7808、7790-7807、7790-7809、7791-7808、7791-7809、7791-7810、7792-7809、7792-7811、7793-7810、7793-7811、7794-7812、7794-7813、7795-7812、7795-7813、7795-7814、7796-7813、7796-7814、7796-7815、7797-7812、7797-7814、7797-7816、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7799-7818、7800-7819、7801-7818、7802-7819、7802-7821、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7804-7823、7805-7822、7806-7823、7806-7825、7807-7824、7807-7826、7808-7825、7808-7827、7809-7826、7809-7828、7810-7827、7811-7828、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7814-7833、7815-7834、7816-7832、7816-7835、7817-7836、7818-7837、7819-7838、7820-7839、7821-7840、7822-7841、7823-7842、7824-7843、7825-7841、7825-7842、7825-7844、7826-7845、7827-7846、7828-7843、7828-7847、7829-7848、7830-7846、7830-7849、7831-7850、7832-7847、7832-7848、7832-7849、7832-7850、7832-7851、7833-7848、7833-7849、7833-7850、7833-7851、7833-7852、7834-7849、7834-7852、7834-7853、7835-7850、7835-7852、7835-7853、7835-7854、7836-7851、7836-7852、7836-7854、7836-7855、7837-7853、7837-7856、7838-7855、7838-7856、7838-7857、7839-7854、7839-7855、7839-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7855、7840-7856、7840-7857、7840-7858、7840-7859、7841-7856、7841-7857、7841-7858、7841-7859、7841-7860、7842-7857、7842-7858、7842-7859、7842-7860、7842-7861、7843-7858、7843-7859、7843-7860、7843-7862、7844-7859、7844-7861、7844-7862、7845-7860、7845-7861、7846-7862和7847-7862。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：1的核苷酸区域表现出至少90％抑制：154-169、156-171、158-173、1135-1154、1171-1186、1173-1188、1763-1782、1912-1931、2223-2238、2227-2242、2459-2474、2461-2476、2554-2573、2555-2574、2560-2577、2561-2578、2561-2579、2562-2581、2563-2580、2563-2582、2564-2581、2566-2583、2567-2584、2568-2585、2568-2587、2569-2586、2570-2587、2576-2593、2577-2594、2577-2596、2578-2597、2580-2599、2581-2600、2582-2601、2583-2602、2584-2603、2586-2605、2587-2605、2587-2606、2588-2607、2589-2608、2590-2607、2590-2609、2592-2611、2595-2614、2596-2615、2597-2612、2597-2613、2597-2615、2597-2616、2598-2613、2598-2613、2598-2617、2599-2614、2599-2618、2600-2615、2600-2619、2601-2617、2601-2620、2602-2621、2603-2622、2604-2623、2605-2621、2605-2622、2605-2624、2606-2625、2607-2626、2608-2623、2608-2625、2609-2628、2611-2627、2611-2630、2612-2628、2612-2631、2613-2629、2614-2629、2615-2630和2616-2631。
在某些实施方案中，当被反义化合物或寡核苷酸靶向时，以下的SEQ ID NO：2的核苷酸区域表现出至少90％抑制：1685-1704、1686-1705、1875-1890、1877-1892、1879-1894、3819-3838、5904-5923、6406-6425、7694-7709、7696-7711、7789-7808、7790-7809、7795-7812、7795-7813、7796-7813、7796-7814、7797-7814、7797-7816、7798-7815、7798-7817、7799-7816、7801-7818、7802-7819、7803-7820、7803-7822、7804-7821、7805-7822、7811-7828、7812-7829、7812-7831、7813-7832、7815-7834、7818-7837、7819-7838、7821-7840、7822-7840、7822-7841、7825-7842、7832-7847、7832-7848、7832-7850、7833-7848、7833-7852、7834-7849、7834-7853、7835-7850、7836-7852、7836-7855、7837-7856、7838-7856、7839-7857、7839-7858、7840-7856、7840-7857、7840-7859、7843-7858、7843-7860和7846-7862。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少50％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532632、532635、532638、532639、532686、532687、532688、532689、532690、532691、532692、532692、532693、532694、532695、532696、532697、532698、532699、532700、532701、532702、532703、532704、532705、532706、532707、532770、532775、532778、532780、532791、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588509、588510、588511、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588519、588520、588522、588523、588524、588525、588527、588528、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588566、588567、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588576、588577、588580、588581、588585、588586、588589、588590、588599、588603、588606、588608、588610、588614、588616、588628、588631、588632、588634、588636、588638、588640、588645、588646、588654、588656、588658、588660、588662、588664、588670、588672、588676、588682、588688、588696、588698、588807、588808、588809、588813、588814、588815、588819、588820、588822、588823、588838、588839、588840、588841、588842、588846、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588854、588855、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588864、588865、588866、588867、588868、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、598999、599000、599001、599002、599003、599004、599005、599006、599007、599008、599009、599010、599011、599012、599013、599014、599015、599018、599019、599023、599024、599025、599026、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599035、599058、599062、599063、599064、599065、599070、599071、599072、599073、599074、599076、599077、599078、599079、599080、599081、599082、599083、599084、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599092、599093、599094、599095、599096、599097、599098、599102、599119、599123、599124、599125、599126、599127、599128、599132、599133、599134、599135、599136、599137、599138、599139、599140、599141、599142、599143、599144、599145、599147、599148、599149、599150、599151、599152、599153、599154、599155、599156、599157、599158、599159、599178、599179、599180、599181、599182、599186、599187、599188、599189、599190、599191、599192、599193、599194、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599209、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599241、599247、599248、599249、599255、599256、599257、599258、599260、599261、599262、599263、599264、599265、599266、599267、599268、599269、599270、599271、599272、599273、599274、599275、599276、599277、599278、599279、599280、599297、599299、599306、599307、599308、599309、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599324、599325、599326、599327、599328、599329、599330、599338、599349、599353、599354、599355、599356、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599376、599378、599379、599382、599383、599384、599385、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599412、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599425、599426、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599444、599445、599446、599447、599448、599450、599454、599455、599456、599467、599468、599469、599471、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599509、599512、599515、599518、599531、599541、599541、599546、599547、599548、599549、599550、599552、599553、599554、599555、599557、599558、599561、599562、599563、599564、599565、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599581、599582、599584、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601321、601322、601323、601325、601327、601328、601329、601330、601332、601333、601334、601335、601336、601337、601338、601339、601341、601342、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601362、601367、601368、601369、601371、601372、601373、601374、601375、601377、601378、601380、601381、601382、601383、601384、601385、601386、601387和601388。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少50％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、30、33、36、37、84、85、86、87、88、89、90、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、198、203、206、208、219、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、468、472、473、475、478、479、488、492、494、495、498、499、500、502、503、509、510、511、512、513、514、515、517、518、522、523、524、525、529、530、531、534、535、537、540、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、563、564、565、569、570、572、573、577、588、589、590、591、592、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、623、640、641、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、681、682、683、684、685、686、687、688、689、700、704、705、706、707、708、709、711、712、713、714、715、716、717、718、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、758、759、760、761、762、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、813、833、834、841、846、849、850、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少60％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532635、532686、532687、532688、532689、532770、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588519、588522、588523、588524、588525、588527、588528、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588566、588567、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588576、588577、588636、588638、588640、588664、588676、588696、588698、588807、588808、588814、588815、588819、588820、588840、588842、588846、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588854、588855、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588864、588866、588867、588868、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、598999、599000、599001、599002、599003、599004、599005、599006、599007、599008、599009、599010、599011、599012、599013、599014、599015、599019、599024、599025、599026、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599035、599064、599065、599071、599072、599077、599078、599079、599080、599083、599084、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599092、599093、599094、599095、599096、599097、599125、599126、599127、599133、599134、599135、599136、599138、599139、599140、599141、599142、599148、599149、599150、599151、599152、599154、599155、599156、599157、599158、599159、599178、599179、599180、599181、599187、599188、599190、599192、599193、599194、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599209、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599247、599255、599256、599257、599263、599264、599265、599266、599270、599271、599272、599273、599274、599275、599276、599277、599278、599279、599280、599306、599307、599308、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599324、599325、599327、599328、599329、599330、599349、599353、599355、599356、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599376、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599412、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599425、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599444、599445、599446、599447、599448、599456、599467、599468、599471、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599512、599531、599547、599548、599549、599552、599553、599554、599555、599557、599558、599562、599563、599564、599565、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599582、599584、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601323、601327、601329、601332、601333、601333、601334、601335、601336、601338、601339、601341、601342、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601368、601369、601371、601372、601374、601375、601377、601378、601380、601381、601382、601383、601384、601385、601386、601387和601388。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少60％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、33、84、85、86、87、198、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、472、473、513、514、515、531、537、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、564、565、569、570、577、590、592、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、679、680、682、683、684、685、686、687、688、689、700、704、706、707、708、709、711、712、713、714、715、716、717、720、721、722、723、724、725、726、727、727、728、729、730、731、732、733、734、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、758、759、760、761、767、768、770、772、773、774、775、775、776、776、777、777、778、779、780、781、782、783、783、784、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、794、795、796、797、798、799、813、833、834、841、846、849和850。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少70％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：516350、532614、532686、532687、532688、532770、532800、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588513、588514、588515、588516、588517、588518、588524、588529、588530、588531、588532、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588541、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588568、588569、588570、588571、588572、588573、588574、588575、588577、588636、588638、588640、588696、588698、588807、588814、588815、588819、588842、588847、588848、588849、588850、588851、588852、588853、588856、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588866、588867、588870、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、588884、599000、599001、599003、599004、599005、599008、599009、599010、599011、599014、599015、599024、599025、599027、599028、599029、599030、599031、599032、599033、599034、599072、599077、599080、599085、599086、599087、599088、599089、599090、599091、599093、599094、599095、599096、599097、599125、599126、599134、599138、599139、599148、599149、599150、599151、599152、599154、599155、599156、599157、599158、599187、599188、599193、599195、599196、599197、599198、599199、599200、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599208、599210、599211、599212、599213、599214、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599266、599272、599272、599273、599274、599275、599277、599278、599279、599280、599280、599306、599311、599312、599313、599314、599315、599316、599317、599318、599319、599320、599321、599322、599323、599325、599327、599328、599329、599330、599355、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599369、599371、599372、599373、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599394、599395、599396、599397、599398、599399、599400、599401、599402、599403、599404、599405、599406、599407、599408、599409、599410、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599442、599443、599445、599446、599447、599448、599472、599473、599474、599475、599476、599477、599478、599479、599480、599481、599482、599483、599484、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599493、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599501、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599512、599547、599548、599552、599553、599554、599555、599558、599562、599563、599564、599566、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599579、599580、599581、599582、599585、599586、599587、599588、599589、599590、599591、599592、599593、599594、599595、601332、601335、601341、601343、601344、601345、601346、601347、601348、601349、601371、601372、601380、601382、601383、601384、601385、601386和601387。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少70％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：12、84、85、86、198、228、237、238、239、317、395、396、397、398、399、402、403、404、405、407、408、410、411、412、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、464、465、472、473、513、514、515、541、542、543、544、545、546、547、549、550、551、552、553、554、555、556、557、564、565、569、592、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、645、646、647、648、649、650、653、654、655、656、659、660、662、663、664、665、666、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、677、678、679、680、682、683、684、686、687、688、689、706、708、709、711、712、713、714、715、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、733、734、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、767、768、773、775、776、777、778、779、780、781、782、783、784、785、786、787、788、789、790、791、792、793、793、794、795、797、798、799、813、833、834、841、846、849、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少80％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：532686、532809、532810、532811、532917、532952、588512、588517、588518、588533、588534、588535、588536、588537、588538、588539、588540、588542、588543、588544、588545、588546、588547、588548、588549、588550、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588563、588564、588565、588571、588638、588640、588696、588698、588807、588814、588849、588850、588851、588853、588857、588858、588859、588860、588861、588862、588863、588866、588867、588871、588872、588873、588874、588875、588876、588877、588878、588879、588880、588881、588882、588883、599001、599024、599025、599033、599086、599087、599088、599089、599093、599094、599095、599096、599134、599139、599148、599149、599151、599154、599155、599156、599158、599188、599195、599196、599198、599201、599202、599203、599204、599205、599206、599207、599212、599213、599215、599216、599217、599218、599219、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599230、599231、599232、599233、599234、599235、599236、599272、599273、599275、599277、599278、599279、599280、599311、599313、599314、599316、599317、599318、599320、599321、599322、599323、599327、599328、599329、599330、599355、599357、599358、599359、599360、599361、599362、599363、599364、599371、599372、599373、599378、599379、599382、599384、599386、599387、599388、599389、599390、599391、599392、599393、599397、599398、599399、599400、599401、599403、599404、599405、599407、599408、599409、599410、599413、599414、599415、599416、599417、599418、599419、599420、599421、599422、599423、599424、599433、599434、599435、599436、599437、599438、599439、599440、599441、599445、599446、599447、599448、599474、599476、599477、599479、599481、599482、599483、599485、599486、599487、599488、599489、599490、599491、599492、599494、599495、599496、599497、599498、599499、599500、599502、599503、599504、599505、599506、599507、599508、599547、599552、599553、599554、599558、599563、599567、599568、599569、599570、599577、599578、599581、599582、599585、599587、599588、599590、599591、599592、599593、599594、601332、601344、601345、601382、601383和601385。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少80％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：84、237、238、239、317、395、397、411、412、413、414、415、417、418、419、420、421、422、423、425、426、427、429、430、431、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、547、550、551、552、553、554、555、556、557、564、595、599、600、601、602、603、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、646、655、660、662、663、666、669、670、671、672、673、675、676、677、678、679、682、684、686、687、688、689、706、708、709、711、712、713、714、715、720、722、723、724、725、726、727、729、730、731、732、733、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、750、751、752、753、754、755、756、768、775、776、778、781、782、783、784、785、787、788、789、790、791、792、793、794、799、813、833、834、841、849、867和873。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少90％的CFB mRNA的抑制：ISIS NO：532686、532811、532917、588536、588537、588538、588539、588544、588545、588546、588548、588551、588552、588553、588554、588555、588556、588557、588558、588559、588560、588561、588562、588564、588638、588640、588696、588698、588849、588850、588851、588860、588866、588867、588872、588873、588874、588876、588877、588878、588879、588881、588883、599149、599188、599203、599206、599220、599221、599222、599223、599224、599225、599226、599227、599228、599229、599235、599236、599279、599280、599314、599321、599362、599378、599390、599391、599398、599399、599404、599413、599414、599416、599419、599420、599422、599435、599437、599438、599441、599483、599494、599508、599552、599553、599554、599568、599570、599577、599581、599591、599592和599593。
在某些实施方案中，以下的反义化合物或寡核苷酸靶向CFB核酸的一个区域并且实现至少90％的CFB mRNA的抑制：SEQ ID NO：84、238、239、317、412、413、420、421、426、434、436、437、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、551、553、555、556、599、600、601、602、610、616、617、618、662、666、670、676、677、678、688、689、713、723、729、730、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、755、756、768、783、793、833和867。
在某些实施方案中，化合物包含由10至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，所述10至30个连接的核苷在SEQ ID NO：1的核苷酸2193-2212、2195-2210、2457-2476、2571-2590、2584-2603、2588-2607、2592-2611、2594-2613、2597-2616、2600-2619或2596-2611内互补。
在某些实施方案中，化合物包含由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成的修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598的任何一个。
在某些实施方案中，化合物包含具有由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个组成的核碱基序列的修饰的寡核苷酸。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的核苷间键合、至少一个修饰的糖和/或至少一个修饰的核碱基。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的糖。在某些实施方案中，至少一个修饰的糖包含2’-O-甲氧基乙基。在某些实施方案中，至少一个修饰的糖是双环糖，例如4’-CH(CH3)-O-2’基团、4’-CH2-O-2’基团或4’-(CH2)2-O-2’基团。
在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键合，例如硫代磷酸酯核苷间键合。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含至少一个修饰的核碱基，例如5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，前述化合物或寡核苷酸的任何一个包含：
由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。在某些实施方案中，寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549或598所示的序列。
在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453或455所示序列的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的20个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列由SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453或455所示序列组成，其中所述寡核苷酸包含：
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包括ISIS 588540。在某些实施方案中，化合物由ISIS588540组成。在某些实施方案中，ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列由SEQ ID NO：549所示序列组成，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中每个侧翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物包含或由以下组成：由具有核碱基序列的16个连接的核苷组成的单链修饰的寡核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：598所示序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含：
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中所述5’侧翼区段包含沿5’至3’方向的2’-O-甲氧基乙基糖、2’-O-甲氧基乙基糖和cEt糖；其中所述3’侧翼区段包含沿5’至3’方向的cEt糖、cEt糖和2’-O-甲氧基乙基糖；其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在前述实施方案的任何一个中，化合物或寡核苷酸可以与编码CFB的核酸至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％、或100％互补。
在前述实施方案的任何一个中，化合物或寡核苷酸可以是单链的。
在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于具有以下体外IC50的至少一个而有效：小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于65nM、小于60nM、小于55nM、小于50nM、小于45nM、小于40nM、小于35nM、小于30nM、小于25nM或小于20nM。
在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于具有以下至少一种而被证明是高度可耐受的：相对于盐水处理的动物不超过4倍、3倍或2倍的ALT或AST值的增加，或者不超过30％、20％、15％、12％、10％、5％或2％的肝、脾或肾的重量增加。在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于相对于盐水处理的动物没有ALT或AST的增加而被证明是高度可耐受的。在某些实施方案中，本文描述的化合物或组合物由于相对于盐水处理的动物没有肝、脾或肾的重量增加而被证明是高度可耐受的。
某些实施方案提供了包含前述实施方案任一个所述的化合物或其盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的组合物。在某些实施方案中，组合物具有小于约40厘泊(cP)、小于约30厘泊(cP)、小于约20厘泊(cP)、小于约15厘泊(cP)或小于约10厘泊(cP)的粘度。在某些实施方案中，具有任何前述粘度的组合物包含浓度约100mg/mL、约125mg/mL、约150mg/mL、约175mg/mL、约200mg/mL、约225mg/mL、约250mg/mL、约275mg/mL或约300mg/mL的本文提供的化合物。在某些实施方案中，具有任何前述粘度和/或化合物浓度的组合物具有室温或约20℃、约21℃、约22℃、约23℃、约24℃、约25℃、约26℃、约27℃、约28℃、约29℃或约30℃的温度。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中补体替代途径失调相关疾病的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解所述疾病。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含ISIS588540或者由ISIS 588540组成的化合物，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中黄斑变性、例如年龄相关的黄斑变性(AMD)的方法包括给所述受试者施用CFB特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解AMD，例如湿性AMD和干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。认为地图样萎缩是涉及视网膜变性的干性AMD的高级形式。在某些实施方案中，受试者具有比正常更大激活的补体替代途径。在某些实施方案中，施用反义化合物减少或抑制了眼C3水平、例如C3蛋白水平的累积。在某些实施方案中，施用反义化合物减少了眼C3沉积物的水平，或者抑制了眼C3沉积物的累积。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，治疗、预防或缓解受试者中补体替代途径失调相关肾病的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而治疗、预防或缓解所述肾病。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是靶向CFB的反义化合物，例如靶向CFB的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。在某些实施方案中，所述肾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。在某些实施方案中，所述肾病与C3沉积物、例如肾小球中的C3沉积物相关。在某些实施方案中，所述肾病与低于正常的循环C3水平、例如血清或血浆C3水平相关。在某些实施方案中，施用所述化合物减少或抑制了肾中C3水平、例如C3蛋白水平的累积。在某些实施方案中，施用所述化合物减少了肾C3沉积物水平或者抑制了肾C3沉积物的累积，例如肾小球中的C3水平。在某些实施方案中，受试者被鉴别为患有与补体替代途径失调相关的疾病或处于患有所述疾病的风险，例如通过检测所述受试者血液中的补体水平或膜攻击复合物水平，和/或对与所述疾病相关的补体因子的基因突变进行遗传测试。
在某些实施方案中，抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者中补体因子B(CFB)表达的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而抑制所述受试者中CFB的表达。在某些实施方案中，施用所述抑制剂抑制了眼中CFB的表达。在某些实施方案中，所述受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，例如湿性AMD和干性AMD或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，施用所述抑制剂抑制了肾中、例如肾小球中CFB的表达。在某些实施方案中，所述受试者患有狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的眼中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的眼中C3沉积物的累积。在某些实施方案中，受试者患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，例如湿性AMD和干性AMD或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，抑制剂是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ IDNO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
在某些实施方案中，减少或抑制患有补体替代途径失调相关疾病或处于患有所述疾病的风险的受试者的肾中C3沉积物累积的方法包括给所述受试者施用补体因子B(CFB)特异性抑制剂，从而减少或抑制所述受试者的肾中C3沉积物的累积。在某些实施方案中，所述受试者患有狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合或处于患有所述疾病的风险。在某些实施方案中，抑制剂是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ IDNO：6-808任何一个组成。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。在某些实施方案中，CFB特异性抑制剂是包含以下或者由以下组成的化合物：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，化合物经胃肠外施用给受试者。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于疗法。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于疗法，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于疗法：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQ ID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病：ISIS 532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及包含ISIS 588540或者由ISIS 588540组成的化合物用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及本文描述的化合物或组合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由10至30个连接的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO：6-808的核碱基序列任何一个的至少8个连续核碱基的核碱基序列。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含SEQID NO：6-808任何一个或者由SEQ ID NO：6-808任何一个组成。某些实施方案涉及包含修饰的寡核苷酸或由修饰的寡核苷酸组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述修饰的寡核苷酸由具有核碱基序列的10至30个连接的核苷组成，所述核碱基序列包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：198、228、237、440、444、448、450、453、455、549和598任何一个。某些实施方案涉及包含以下或者由以下组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途：ISIS532770、532800、532809、588540、588544、588548、588550、588553、588555、588848或594430。在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
某些实施方案涉及包含ISIS 588540或者由ISIS 588540组成的化合物用于生产用于治疗补体替代途径失调相关疾病的药剂的用途，所述ISIS 588540具有以下化学结构：
在某些实施方案中，补体替代途径比正常更大地激活。在某些实施方案中，所述疾病是黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，其可以是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。在某些实施方案中，所述疾病是肾病，例如狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病、或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
在前述实施方案的任何一个中，CFB特异性抑制剂可以是靶向CFB的反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物包含反义寡核苷酸，例如由8至80个连接的核苷、12至30个连接的核苷或20个连接的核苷组成的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，反义寡核苷酸与SEQ ID NO：1-5所示核碱基序列的任何一个至少80％、85％、90％、95％或100％互补。在某些实施方案中，反义寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键合、至少一个修饰的糖和/或至少一个修饰的核碱基。在某些实施方案中，修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合，修饰的糖是双环糖或2’-O-甲氧基乙基，并且修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，修饰的寡核苷酸包含由连接的脱氧核苷组成的间隔区段；由连接的核苷组成的5’侧翼区段；和由连接的核苷组成的3’侧翼区段，其中所述间隔区段紧邻所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段并位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，并且其中每个侧翼区段的每个核苷包含修饰的糖。在某些实施方案中，反义寡核苷酸经胃肠外施用。例如，在某些实施方案中，反义寡核苷酸可以通过注射或输注来施用。胃肠外施用包括皮下施用、静脉内施用、肌肉内施用、动脉内施用、腹膜内施用或颅内施用，例如，鞘内或脑室内施用。
反义化合物
寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷酸模拟物、反义化合物、反义寡核苷酸和siRNA。寡聚化合物可为靶核酸的“反义”，意味着其能够与靶核酸经由氢键合来进行杂交。
在某些实施方案中，反义化合物具有在按5’至3’方向书写时包含其所靶向的靶核酸的靶区段的反向互补序列的核碱基序列。
在某些实施方案中，反义化合物长度为10至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为12至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为12至22个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为14至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为14至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为15至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为15至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为16至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为16至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为17至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为17至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至30个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至21个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为18至20个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度为20至30个亚单位。换言之，此类反义化合物分别是12至30个连接的亚单位、14至30个连接的亚单位、14至20个亚单位、15至30个亚单位、15至20个亚单位、16至30个亚单位、16至20个亚单位、17至30个亚单位、17至20个亚单位、18至30个亚单位、18至20个亚单位、18至21个亚单位、20至30个亚单位、或12至22个连接的亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是14个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是16个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是17个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是18个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是19个亚单位。在某些实施方案中，反义化合物长度是20个亚单位。在其它实施方案中，反义化合物是8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30个连接的亚单位。在某些此类实施方案中，反义化合物长度是8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80个连接的亚单位，或者由上述值的任意两个限定的范围。在一些实施方案中，反义化合物是反义寡核苷酸，并且连接的亚单位是核苷酸。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸可以缩短或截短。例如，可以从5’端(5’截短)或从3’端(3’截短)缺失单个亚单位。靶向CFB核酸的缩短或截短的反义化合物可以从反义化合物的5’端缺失两个亚单位，或者可以从3’端缺失两个亚单位。或者，缺失的核苷可散布于整个反义化合物中，例如在从5′端缺失一个核苷并且从3′端缺失一个核苷的反义化合物中。
当单一额外亚单位存在于延长的反义化合物中时，额外亚单位可以位于反义化合物的5′或3′端。当存在两个或更多个额外亚单位时，所添加的亚单位可彼此邻近，例如在反义化合物的5′端(5′添加)或3′端(3′添加)添加两个亚单位的反义化合物中。或者，所添加的亚单位可散布于整个反义化合物中，例如在5′端添加一个亚单位并且在3′端添加一个亚单位的反义化合物中。
有可能增加或减少反义化合物、例如反义寡核苷酸的长度，和/或引入错配碱基，而不消除活性。举例来说，在Woolf等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309，1992)中，测试了长度为13-25个核碱基的一系列反义寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA裂解的能力。长度为25个核碱基且在接近反义寡核苷酸的末端处具有8或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够指导靶mRNA的特异性裂解，但程度低于不含错配的反义寡核苷酸。类似地，使用13个核碱基的反义寡核苷酸(包括具有1或3个错配的那些)实现了靶特异性裂解。
Gautschi等(J.Natl.CancerInst.93：463-471，2001年3月)证明了与bcl-2mRNA具有100％互补性且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外及体内减少bcl-2及bcl-xL两者表达的能力。此外，该寡核苷酸证明了有效的体内抗肿瘤活性。
Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358，1988)分别测试一系列14个核碱基的串联反义寡核苷酸以及包含所述串联反义寡核苷酸中的两个或三个的序列的28个和42个核碱基的反义寡核苷酸在兔网织红细胞测定中阻止人DHFR翻译的能力。3个14个核碱基的反义寡核苷酸各自能够单独抑制翻译，但以相较于28个或42个核碱基的反义寡核苷酸而言更适中的水平。
某些反义化合物基序和机制
在某些实施方案中，反义化合物具有以模式排列的化学修饰的亚单位或基序，以赋予所述反义化合物诸如提高的抑制活性、增高的对靶核酸的结合亲和力或对被体内核酸酶降解的抗性的性质。
嵌合反义化合物通常含有至少一个修饰的区域，以便赋予增高的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞摄入、增高的对靶核酸的结合亲和力和/或增高的抑制活性。嵌合反义化合物的第二区域可以赋予另一种所需性质，例如充当细胞核酸内切酶RNA酶H的底物，所述酶裂解RNA：DNA双链体的RNA链。
反义活性可源于涉及反义化合物(例如，寡核苷酸)与靶核酸杂交的机制，其中所述杂交最终导致生物效应。在某些实施方案中，靶核酸的量和/或活性被调节。在某些实施方案中，靶核酸的量和/或活性减少。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交最终导致靶核酸降解。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交不导致靶核酸降解。在某些此类实施方案中，与靶核酸杂交的反义化合物的存在(占位)导致反义活性的调节。在某些实施方案中，具有特定化学基序或化学修饰模式的反义化合物特别适合开发一种或多种机制。在某些实施方案中，反义化合物通过超过一种机制和/或通过还未阐明的机制发挥作用。相应地，本文描述的反义化合物不受特定机制的限制。
反义机制包括但不限于：RNA酶H介导的反义；RNAi机制，其利用RISC途径并且包括但不限于siRNA、ssRNA和微小RNA机制；和基于占位的机制。某些反义化合物可以通过超过一种此类机制和/或通过额外机制而发挥作用。
RNA酶H介导的反义
在某些实施方案中，反义活性至少部分源于RNA酶H对靶RNA的降解。RNA酶H是裂解RNA：DNA双链体的RNA链的细胞核酸内切酶。本领域已知“DNA样”的单链反义化合物引发哺乳动物细胞中的RNA酶H活性。相应地，包含至少一部分DNA或DNA样核苷的反义化合物可以激活RNA酶H，导致靶核酸的裂解。在某些实施方案中，利用RNA酶H的反义化合物包括一个或多个修饰的核苷。在某些实施方案中，此类反义化合物包括至少一个1-8个修饰的核苷的嵌段。在某些此类实施方案中，修饰的核苷不支持RNA酶H活性。在某些实施方案中，此类反义化合物是本文描述的间隔体。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA核苷。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA样核苷。在某些此类实施方案中，间隔体的间隔包括DNA核苷和DNA样核苷。
认为具有间隔体基序的某些反义化合物是嵌合反义化合物。在间隔体中，支持RNA酶H裂解的具有多个核苷酸的内部区域位于具有多个在化学上与内部区域的核苷不同的核苷酸的外部区域之间。在具有间隔体基序的反义寡核苷酸的情况下，间隔区段一般充当核酸内切酶裂解的底物，而翼状区段包含修饰的核苷。在某些实施方案中，间隔体的区域按包含各不同区域的糖部分的类型来区分。在一些实施方案中，用于区分间隔体的区域的糖部分的类型可以包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2′-修饰的核苷(此类2′-修饰的核苷尤其可以包括2′-MOE和2′-O-CH3)和双环糖修饰的核苷(此类双环糖修饰的核苷可以包括具有受限乙基的那些)。在某些实施方案中，侧翼中的核苷可以包括几个修饰的糖部分，包括例如2’-MOE和双环糖部分，例如受限乙基或LNA。在某些实施方案中，侧翼可以包括几个修饰的糖部分和未修饰的糖部分。在某些实施方案中，侧翼可以包括2’-MOE核苷、双环糖部分例如受限乙基核苷或LNA核苷和2’-脱氧核苷的各种组合。
每个不同的区域可以包含统一的糖部分、变体或交替的糖部分。侧翼-间隔-侧翼基序常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”表示5′侧翼的长度，“Y”表示间隔的长度，并且“Z”表示3′侧翼的长度。“X”和“Z”可以包含统一的、变体的或交替的糖部分。在某些实施方案中，“X”和“Y”可以包括一个或多个2’-脱氧核苷。“Y”可以包括2’-脱氧核苷。如本文中所使用，描述为“X-Y-Z”的间隔体所具有的构型使得间隔紧邻5′侧翼和3′侧翼中的每一个。因此，5′侧翼与间隔之间、或间隔与3′侧翼之间不存在插入核苷酸。本文中所描述的反义化合物中的任一种都可以具有间隔体基序。在一些实施方案中，“X”和“Z”相同；在其它实施方案中，它们不同。在某些实施方案中，“Y”是8至15个核苷。X、Y或Z可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30个或更多个核苷的任一种。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物具有间隔体基序，其中所述间隔由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个连接的核苷组成。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸具有下式A描述的糖基序：(J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
其中：
每个A独立地为2’-取代的核苷；
每个B独立地为双环核苷；
每个J独立地为2’-取代的核苷或2’-脱氧核苷；
每个D为2’-脱氧核苷；
m是0-4；n是0-2；p是0-2；r是0-2；t是0-2；v是0-2；w是0-4；x是0-2；y是0-2；z是0-4；g是6-14；
条件是：
m、n和r的至少一个不是0；
w和y的至少一个不是0；
m、n、p、r和t之和是2至5；并且
v、w、x、y和z之和是2至5。
RNAi化合物
在某些实施方案中，反义化合物是干扰RNA化合物(RNAi)，其包括双链RNA化合物(还称为短干扰RNA或siRNA)和单链RNAi化合物(或ssRNA)。此类化合物至少部分通过RISC途径起作用以降解和/或分隔靶核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA模拟化合物)。在某些实施方案中，反义化合物包含使其特别适合于此类机制的修饰。
i.ssRNA化合物
在某些实施方案中，包括特别适合用作单链RNAi化合物(ssRNA)的反义化合物包含修饰的5′-末端。在某些此类实施方案中，5′-末端包含修饰的磷酸酯部分。在某些实施方案中，此类修饰的磷酸酯被稳定(例如与未修饰的5′-磷酸酯相比抗降解/裂解)。在某些实施方案中，此类5′-末端核苷使5′-磷部分稳定。某些修饰的5′-末端核苷可见于本领域，例如WO/2011/139702中。
在某些实施方案中，ssRNA化合物的5’-核苷具有式IIc：
其中：
T1是任选保护的磷部分；
T2是连接式IIc化合物与寡聚化合物的核苷间连接基团；
A具有下式之一：
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(R3)(R4)；
Q3是O、S、N(R5)或C(R6)(R7)；
每个R3、R4R5、R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
M3是O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)＝C(R17)、OC(R15)(R16)或OC(R15)(Bx2)；
R14是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
R15、R16、R17和R18各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
Bx1是杂环碱基部分；
或者如果存在Bx2，则Bx2是杂环碱基部分，并且Bx1是H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
J4、J5、J6和J7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
或者J4与J5或J7之一形成桥，其中所述桥包括选自O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)＝C(R21)、C[＝C(R20)(R21)]和C(＝O)的1至3个连接的双基团，并且J5、J6和J7的其它两个各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
每个R19、R20和R21独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
G是H、OH、卤素或O-[C(R8)(R9)]n-[(C＝O)m-Xl]j-Z；
每个R8和R9独立地为H、卤素、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
X1是O、S或N(E1)；
Z是H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或N(E2)(E3)；
E1、E2和E3各自独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
n是1至约6；
m是0或1；
j是0或1；
每个取代的基团包括一个或多个任选保护的取代基，所述取代基独立地选自卤素、OJ1、N(J1)(J2)、＝NJ1、SJ1、N3、CN、OC(＝X2)J1、OC(＝X2)N(J1)(J2)和C(＝X2)N(J1)(J2)；
X2是O、S或NJ3；
每个J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基；
当j是1时，则Z不是卤素或N(E2)(E3)；并且
其中所述寡聚化合物包括8至40个单聚体亚单位，并且可与靶核酸的至少一部分杂交。
在某些实施方案中，M3是O、CH＝CH、OCH2或OC(H)(Bx2)。在某些实施方案中，M3是O。
在某些实施方案中，J4、J5、J6和J7各自为H。在某些实施方案中，J4与J5或J7之一形成桥。
在某些实施方案中，A具有下式之一：
其中：
Q1和Q2各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或取代的C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，Q1和Q2各自为H。在某些实施方案中，Q1和Q2各自独立地为H或卤素。在某些实施方案中，Q1和Q2是H，而Q1和Q2的另一个是F、CH3或OCH3。
在某些实施方案中，T1具有下式：
其中：
Ra和Rc各自独立地为保护的羟基、保护的硫醇、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、保护的氨基或取代的氨基；并且
Rb是O或So在某些实施方案中，Rb是O，并且Ra和Rc各自独立地为OCH3、OCH2CH3或CH(CH3)2。
在某些实施方案中，G是卤素、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-SCH3、O(CH2)2-OCF3、O(CH2)3-N(R10)(R11)、O(CH2)2-ON(R10)(R11)、O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R10)(R11)、OCH2C(＝O)-N(R12)-(CH2)2-N(R10)(R11)或O(CH2)2-N(R12)-C(＝NR13)[N(R10)(R11)]，其中R10、R11、R12和R13各自独立地为H或C1-C6烷基。在某些实施方案中，G是卤素、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2-CH＝CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2、OCH2C(＝O)-N(H)CH3、OCH2C(＝O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2或OCH2-N(H)-C(＝NH)NH2。在某些实施方案中，G是F、OCH3或O(CH2)2-OCH3。在某些实施方案中，G是O(CH2)2-OCH3。
在某些实施方案中，5′-末端核苷具有式IIe：
在某些实施方案中，反义化合物，包括特别适合于ssRNA的那些，包含一种或多种类型的修饰的糖部分和/或天然存在的糖部分，所述糖部分沿寡核苷酸或其区域以确定模式或糖修饰基序排列。此类基序可以包括本文中所论述的糖修饰和/或其它已知的糖修饰中的任一种。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有统一糖修饰的区域或由其组成。在某些此类实施方案中，所述区域的各核苷包含相同的RNA样糖修饰。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2′-F核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2′-OMe核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是2′-MOE核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是cEt核苷。在某些实施方案中，所述区域的各核苷是LNA核苷。在某些实施方案中，所述统一的区域构成整个或基本上整个寡核苷酸。在某些实施方案中，所述区域构成除1-4个末端核苷以外的整个寡核苷酸。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个交替糖修饰的区域，其中所述核苷在具有第一种类型糖修饰的核苷酸与具有第二种类型糖修饰的核苷酸之间交替。在某些实施方案中，两种类型核苷都是RNA样核苷。在某些实施方案中，交替的核苷选自：2′-OMe、2′-F、2′-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，交替的修饰是2′-F和2′-OMe。此类区域可以是连续的，或者可以被不同修饰的核苷或缀合的核苷中断。
在某些实施方案中，交替修饰的交替区域各自由单一核苷组成(即，模式是(AB)xAy，其中A是具有第一种类型糖修饰的核苷，而B是具有第二种类型糖修饰的核苷；x是1-20且y是0或1)。在某些实施方案中，交替基序中的一个或多个交替区域包括多于一种类型的单一核苷。例如，寡核苷酸可以包括以下核苷基序任何一个的一个或多个区域：
AABBAA；
ABBABB；
AABAAB；
ABBABAABB；
ABABAA；
AABABAB；
ABABAA；
ABBAABBABABAA；
BABBAABBABABAA；或
ABABBAABBABABAA；
其中A是第一种类型核苷且B是第二种类型核苷。在某些实施方案中，A和B各自选自2′-F、2′-OMe、BNA和MOE。
在某些实施方案中，具有此类交替基序的寡核苷酸还包含修饰的5′末端核苷，诸如具有式IIc或IIe的那些。
在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有2-2-3基序的区域。此类区域包含以下基序：
-(A)2-(B)x-(A)2-(C)y-(A)3-
其中：A是第一种类型的修饰的核苷；
B和C是与A相比经不同修饰的核苷，然而，B和C可以具有彼此相同或不同的修饰；
x和y是1至15。
在某些实施方案中，A是2′-OMe修饰的核苷。在某些实施方案中，B和C都是2′-F修饰的核苷。在某些实施方案中，A是2′-OMe修饰的核苷且B和C都是2′-F修饰的核苷。
在某些实施方案中，寡核苷具有以下糖基序：
5′-(Q)-(AB)xAy-(D)z
其中：
Q是包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q是具有式IIc或IIe的核苷；
A是第一种类型的修饰的核苷；
B是第二种类型的修饰的核苷；
D是包含与其相邻核苷不同的修饰的修饰的核苷。因此，如果y是0，则D必须与B不同地修饰，且如果y是1，则D必须与A不同地修饰。在某些实施方案中，D不同于A和B。
X是5-15；
Y是0或1；
Z是0-4。
在某些实施方案中，寡核苷具有以下糖基序：
5′-(Q)-(A)x-(D)z
其中：
Q是包含稳定的磷酸酯部分的核苷。在某些实施方案中，Q是具有式IIc或IIe的核苷；
A是第一种类型的修饰的核苷；
D是包含与A不同的修饰的修饰的核苷。
X是11-30；
Z是0-4。
在某些实施方案中，以上基序中的A、B、C和D选自：2′-OMe、2′-F、2′-MOE、LNA和cEt。在某些实施方案中，D表示末端核苷。在某些实施方案中，此类末端核苷并不旨在与靶核酸杂交(但一种或多种可能偶然杂交)。在某些实施方案中，各D核苷的核碱基是腺嘌呤，而不论靶核酸的相应位置处的核碱基的身份。在某些实施方案中，各D核苷的核碱基是胸腺嘧啶。
在某些实施方案中，反义化合物，包括特别适合于用作ssRNA的那些，包含沿寡核苷酸或其区域以确定模式或修饰的核苷间键合基序排列的修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，寡核苷酸包含具有交替核苷间键合基序的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸包含统一修饰的核苷间键合的区域。在某些此类实施方案中，寡核苷酸包含统一由硫代磷酸酯核苷间键合连接的区域。在某些实施方案中，寡核苷酸统一由硫代磷酸酯核苷间键合连接。在某些实施方案中，寡核苷酸的各核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些实施方案中，寡核苷酸的各核苷间键合选自磷酸二酯和硫代磷酸酯，且至少一个核苷间键合是硫代磷酸酯。
在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少6个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少8个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少10个硫代磷酸酯核苷间键合。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少6个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少8个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少10个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少一个12个连续硫代磷酸酯核苷间键合的至少一个嵌段。在某些此类实施方案中，至少一个此类嵌段位于寡核苷酸的3′端。在某些此类实施方案中，至少一个此类嵌段位于寡核苷酸的3′端的3个核苷内。
具有本文中所描述的各种糖基序中的任一种的寡核苷酸可以具有任何键合基序。例如，寡核苷酸，包括但不限于以上描述的那些，可以具有选自以下非限制性表的键合基序：
| 5’最末端键合 | 中心区域 | 3’-区域 |
| PS | 交替的PO/PS | 6PS |
| PS | 交替的PO/PS | 7PS |
| PS | 交替的PO/PS | 8PS |
ii.siRNA化合物
在某些实施方案中，反义化合物是双链RNAi化合物(siRNA)。在此类实施方案中，一条或两条链可以包含如以上关于ssRNA所描述的任何修饰基序。在某些实施方案中，ssRNA化合物可以是未修饰的RNA。在某些实施方案中，siRNA化合物可以包含未修饰的RNA核苷，但修饰的核苷间键合。
几个实施方案涉及双链组合物，其中各链包含由一个或多个修饰或未修饰的核苷的位置限定的基序。在某些实施方案中，提供了包含第一和第二寡聚化合物的组合物，所述化合物完全或至少部分杂交以形成双链体区域且进一步包含与核酸靶互补且杂交的区域。合适的是此类组合物包含作为与核酸靶具有完全或部分互补性的反义链的第一寡聚化合物和作为具有一个或多个与所述第一寡聚化合物有互补性的区域且与所述第一寡聚化合物形成至少一个双链体区域的有义链的第二寡聚化合物。
几个实施方案的组合物通过与核酸靶杂交，从而丧失其正常功能来调节基因表达。在某些实施方案中，通过与本发明组合物形成的活化的RISC复合物来促进靶向CFB的降解。
几个实施方案涉及双链组合物，其中所述链中的一条用于例如影响相对链优先载入RISC(或裂解)复合物。所述组合物用于靶向选定的核酸分子和调节一个或多个基因的表达。在一些实施方案中，本发明的组合物与靶RNA的一部分杂交，导致靶RNA丧失正常功能。
某些实施方案涉及双链组合物，其中两条链都包含半聚体基序、完全修饰的基序、位置修饰的基序或交替基序。本发明组合物的各链可以修饰以在例如siRNA途径中履行特定作用。在各链中使用不同基序或在各链中使用具有不同化学修饰的相同基序允许靶向RISC复合物的反义链，同时抑制有义链的并入。在这个模型内，各链可以独立地修饰，从而增强它的特定作用。反义链可以在5′端处修饰以增强它在RISC的一个区域中的作用，而3′端可以经差异性修饰以增强它在RISC的不同区域中的作用。
双链寡核苷酸分子可以是包含自身互补的有义和反义区域的双链多核苷酸分子，其中所述反义区域包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。双链寡核苷酸分子可以由两个单独的寡核苷酸组装，其中一条链是有义链且另一条是反义链，其中所述反义和有义链是自身互补的(即，各链包含与另一条链中的核苷酸序列互补的核苷酸序列；诸如其中所述反义链和有义链形成双链体或双链结构，例如其中双链区域是约15至约30，例如约15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碱基对；反义链包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列，且有义链包含对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列(例如双链寡核苷酸分子的约15至约25个或更多个核苷酸与靶核酸或其部分互补)。或者，双链寡核苷酸由单一寡核苷酸组装，其中siRNA的自身互补的有义和反义区域借助于基于核酸或非基于核酸的连接体连接。
双链寡核苷酸可以是含有具有自身互补的有义和反义区域的双链体、不对称双链体、发夹或不对称发夹二级结构的多核苷酸，其中所述反义区域包含与单独靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列。双链寡核苷酸可以是具有两个或更多个环结构和包含自身互补的有义和反义区域的茎区的环形单链多核苷酸，其中所述反义区域包含与靶核酸分子或其部分中的核苷酸序列互补的核苷酸序列且所述有义区域具有对应于靶核酸序列或其部分的核苷酸序列，且其中所述环形多核苷酸可以在体内或体外经处理以产生能够介导RNAi的活性siRNA分子。
在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含单独的有义和反义序列或区域，其中所述有义和反义区域通过本领域中已知的核苷酸或非核苷酸连接分子共价连接，或者通过离子相互作用、氢键合、范德华相互作用、疏水性相互作用和/或堆叠相互作用而非共价连接。在某些实施方案中，双链寡核苷酸包含与靶基因的核苷酸序列互补的核苷酸序列。在另一个实施方案中，双链寡核苷酸以引起靶基因表达抑制的方式与靶基因的核苷酸序列相互作用。
如本文所使用，双链寡核苷酸不一定限于仅含有RNA的那些分子，而是还涵盖经化学修饰的核苷酸和非核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸分子缺乏含2′-羟基(2′-OH)的核苷酸。在某些实施方案中，短干扰核酸任选地不包括任何核糖核苷酸(例如具有2′-OH基团的核苷酸)。然而，不要求分子内存在核糖核苷酸以支持RNAi的此类双链寡核苷酸可以具有含一个或多个具有2′-OH基团的核苷酸的连接的一个或多个连接体或其它连接的或缔合的基团、部分或链。任选地，双链寡核苷酸可以在约5％、10％、20％、30％、40％或50％的核苷酸位置处包含核糖核苷酸。如本文所使用，术语siRNA意在等效于用于描述例如短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短发夹RNA(shRNA)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰的寡核苷酸、化学修饰的siRNA、转录后基因沉默RNA(ptgsRNA)和其它能够介导序列特异性RNAi的核酸分子的其它术语。另外，如本文所使用，术语RNAi意在等效于用于描述诸如转录后基因沉默、翻译抑制或表观遗传学等序列特异性RNA干扰的其它术语。例如，双链寡核苷酸可用于在转录后水平和转录前水平下使基因表观遗传学沉默。在非限制性实例中，本发明的siRNA分子对基因表达的表观遗传学调节可源于siRNA介导的对染色质结构或甲基化模式的修饰以改变基因表达(参见例如Verdel等，2004，Science，303，672-676；Pal-Bhadra等，2004，Science，303，669-672；Allshire，2002，Science，297，1818-1819；Volpe等，2002，Science，297，1833-1837；Jenuwein，2002，Science，297，2215-2218；和Hall等，2002，Science，297，2232-2237)。
预期本文中所提供的几个实施方案的化合物和组合物可以通过dsRNA介导的基因沉默或RNAi机制靶向CFB，包括例如“发夹”或茎-环双链RNA效应分子，其中具有自身互补序列的单一RNA链能够假定双链构象，或包含两个单独RNA链的双链体dsRNA效应分子。在各种实施方案中，dsRNA完全由核糖核苷酸组成或由核糖核苷酸与脱氧核苷酸的混合物组成，诸如例如2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开的RNA/DNA杂交体。dsRNA或dsRNA效应分子可以是具有自身互补性区域的单一分子，使得所述分子的一个区段中的核苷酸与所述分子的另一个区段中的核苷酸碱基配对。在各种实施方案中，由单一分子组成的dsRNA完全由核糖核苷酸组成或包括与脱氧核糖核苷酸区域互补的核糖核苷酸区域。或者，dsRNA可以包括具有彼此互补的区域的两个不同的链。
在各种实施方案中，两条链都完全由核糖核苷酸组成，一条链完全由核糖核苷酸组成且一条链完全由脱氧核糖核苷酸组成，或者一条或两条链含有核糖核苷酸与脱氧核糖核苷酸的混合物。在某些实施方案中，互补区域彼此且与靶核酸序列具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％互补性。在某些实施方案中，双链构象中所存在的dsRNA区域包括至少19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、50、75、100、200、500、1000、2000或5000个核苷酸或包括dsRNA中所呈现的cDNA或其它靶核酸序列中的所有核苷酸。在一些实施方案中，dsRNA不含任何单链区域，诸如单链端，或dsRNA是发夹。在其它实施方案中，dsRNA具有一个或多个单链区域或突出端。在某些实施方案中，RNA/DNA杂交体包括作为反义链或区域(例如，与靶核酸具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％互补性)的DNA链或区域和作为有义链或区域(例如，与靶核酸具有至少70％、80％、90％、95％、98％或100％同一性)的RNA链或区域，反之亦然。
在各种实施方案中，使用酶或化学合成法，诸如本文中所描述的那些或2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377中所描述的那些，在体外产生RNA/DNA杂交体。在其它实施方案中，在DNA链转化进入细胞之前、之后或同时使体外合成的DNA链与体内或体外产生的RNA链复合。在其它实施方案中，dsRNA是含有有义和反义区域的单一环形核酸，或dsRNA包括环形核酸和第二环形核酸或线性核酸中的任一者(参见例如2000年4月19日提交的WO 00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377)。示例性环形核酸包括套索结构，其中核苷酸的游离5′磷酰基以回环方式连接于另一个核苷酸的2′羟基。
在其它实施方案中，dsRNA包括一个或多个修饰的核苷酸，其中糖中的2′位置含有卤素(诸如氟基)或含有烷氧基(诸如甲氧基)，与其中相应2′位含有氢或羟基的相应dsRNA相比增加了dsRNA的体外或体内半衰期。在其它实施方案中，dsRNA在相邻核苷酸之间包括一个或多个不同于天然存在的磷酸二酯键合的键合。此类键合的实例包括磷酰胺、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯键合。dsRNA还可以是如美国专利号6,673,661中教导的化学修饰的核酸分子。在其它实施方案中，dsRNA含有一个或两个加帽链，如例如2000年4月19日提交的WO00/63364或1999年4月21日提交的美国序列号60/130,377所公开。
在其它实施方案中，dsRNA可以是WO 00/63364中所公开的至少部分dsRNA分子中的任一种以及美国临时申请60/399,998和美国临时申请60/419,532和PCT/US2003/033466中所描述的dsRNA分子的任一种，其教导内容据此通过引用并入本文。可以使用本文中所描述的方法或标准方法，诸如WO 00/63364中所描述的那些，在体外或体内表达所述dsRNA中的任一种。
占位
在某些实施方案中，反义化合物不预期导致通过RNA酶H的裂解或靶核酸，或者不预期导致通过RISC途径的裂解或分隔。在某些此类实施方案中，反义活性可以源自占位，其中杂交的反义化合物的存在破坏靶核酸的活性。在某些此类实施方案中，反义化合物可以被统一修饰，或者可以包含修饰的混合和/或修饰和未修饰的核苷。
靶核酸、靶区域和核苷酸序列
编码补体因子B(CFB)的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK登录号NM_001710.5(并入本文为SEQ ID NO：1)、从核苷酸31852000至31861000截短的GENBANK登录号NT_007592.15(并入本文为SEQ ID NO：2)、从核苷酸536000至545000截短的GENBANK登录号NW_001116486.1(并入本文为SEQ ID NO：3)、GENBANK登录号XM_001113553.2(并入本文为SEQ ID NO：4)或GENBANK登录号NM_008198.2(并入本文为SEQ ID NO：5)。
杂交
在一些实施方案中，杂交发生在本文中所公开的反义化合物与CFB核酸之间。大部分常见杂交机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键合(例如Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键合)。
杂交可以在不同的条件下发生。严格条件是序列依赖性的且由待杂交的核酸分子的性质和组成决定。
确定序列是否可与靶核酸特异性杂交的方法在本领域中是熟知的。在某些实施方案中，本文中所提供的反义化合物可与CFB核酸特异性杂交。
互补性
当反义化合物的足够数目的核碱基可与靶核酸的相应核碱基氢键合时，反义化合物和靶核酸是彼此互补的，从而将发生所需作用(例如，对诸如CFB核酸等靶核酸的反义抑制)。
反义化合物与CFB核酸之间的非互补核碱基可以是耐受的，条件是反义化合物保持能够与靶核酸特异性杂交。而且，反义化合物可以在CFB核酸的一个或多个区段上杂交，使得插入的或相邻的区段不参与杂交事件(例如，环结构、错配或发夹结构)。
在某些实施方案中，本文提供的反义化合物，或其指定部分与CFB核酸、靶区域、靶区段或其指定部分具有或至少具有70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％互补性。反义化合物与靶核酸的百分比互补性可以使用常规方法确定。
例如，其中所述反义化合物的20个核碱基中的18个与靶区域互补且因此将特异性杂交的反义化合物将代表90％互补性。在该实例中，其余的非互补核碱基可以聚集或散布于互补的核碱基，且不必相互连续或与互补核碱基连续。由此，长度为18个核碱基的具有4个非互补核碱基且侧接与靶核酸完全互补的两个区域的反义化合物将与靶核酸具有77.8％总体互补性且因此将落入本发明的范围内。反义化合物与靶核酸的区域的百分比互补性可以使用本领域中已知的BLAST程序(基本的局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序来常规确定(Altschul等，J.Mol.Biol.，1990，215，403410；Zhang和Madden，Genome Res.，1997，7，649656)。百分比同源性、序列同一性或互补性可以通过例如使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.，1981，2，482489)的Gap程序(Wisconsin序列分析包，针对Unix的第8版，Genetics Computer Group，University Research Park，Madison Wis.)，利用默认设置来确定。
在某些实施方案中，本文中所提供的反义化合物或其指定部分与靶核酸或其指定部分完全互补(即，100％互补)。例如，反义化合物可与CFB核酸或其靶区域或靶区段或靶序列完全互补。如本文所使用，“完全互补”意指反义化合物的各核碱基能够与靶核酸的相应核碱基进行精确的碱基配对。例如，20个核碱基的反义化合物与400个核碱基长的靶序列完全互补，只要靶核酸中相应的20个核碱基部分与反义化合物完全互补即可。完全互补还可用于指第一和/或第二核酸的指定部分。例如，30个核碱基反义化合物的20个核碱基部分可以与400个核碱基长的靶序列“完全互补”。若靶序列具有相应的20个核碱基部分，其中各核碱基与反义化合物的20个核碱基部分互补，则30个核碱基寡核苷酸的20个核碱基部分与靶序列完全互补。同时，整个30个核碱基反义化合物可能或可能不与靶序列完全互补，取决于反义化合物的其余10个核碱基是否也与靶序列互补。
非互补性核碱基的位置可在反义化合物的5′端或3′端处。或者，一个或多个非互补性核碱基可在反义化合物的内部位置处。当存在两个或更多个非互补核碱基时，它们可以是连续的(即，连接的)或非连续的。在一个实施方案中，非互补核碱基位于间隔体反义寡核苷酸的侧翼区段中。
在某些实施方案中，相对于诸如CFB核酸等靶核酸或其指定部分，长度是或多达11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核碱基的反义化合物包含不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个非互补核碱基。
在某些实施方案中，相对于诸如CFB核酸等靶核酸或其指定部分，长度是或多达11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核碱基的反义化合物包括不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个或不超过1个非互补核碱基。
本文中提供的反义化合物还包括与靶核酸的部分互补的那些。如本文所使用，“部分”是指靶核酸的区域或区段内限定数目的连续的(即，连接的)核碱基。“部分”还可以指反义化合物的限定数目的连续核碱基。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少8个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少9个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少10个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少11个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少12个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少13个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少14个核碱基部分互补。在某些实施方案中，反义化合物与靶区段的至少15个核碱基部分互补。还涵盖与靶区段的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个核碱基部分，或由这些值中的任何两个限定的范围互补的反义化合物。
同一性
本文提供的反义化合物还可以具有与特定的核苷酸序列SEQ ID NO或由特定的Isis编号表示的化合物或其部分限定的百分比同一性。如本文所使用，若其具有相同的核碱基配对能力，则反义化合物与本文中所公开的序列同一。例如，包含替代公开的DNA序列中胸腺嘧啶的尿嘧啶的RNA将被视为与该DNA序列是同一的，因为尿嘧啶和胸腺嘧啶均可与腺嘌呤配对。还考虑本文所描述的反义化合物的缩短和延长形式以及相对于本文所提供的反义化合物具有非同一的碱基的化合物。非同一的碱基可以彼此相邻或分散在反义化合物中。根据相对于与其相比较的序列具有同一的碱基配对的碱基的数目计算反义化合物的百分比同一性。
在某些实施方案中，反义化合物或其部分与本文公开的反义化合物或SEQ ID NO或其部分中的一个或多个具有或至少具有70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。
在某些实施方案中，反义化合物的一部分与靶核酸的等长部分相对比。在某些实施方案中，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基部分与靶核酸的等长部分相对比。
在某些实施方案中，反义寡核苷酸的一部分与靶核酸的等长部分相对比。在某些实施方案中，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核碱基部分与靶核酸的等长部分相对比。
修饰
核苷是碱基-糖组合。核苷的核碱基(也称作碱基)部分通常是杂环碱基部分。核苷酸是还包括与核苷的糖部分共价连接的磷酸酯基团的核苷。对于包括戊呋喃糖基糖的那些核苷，可将磷酸酯基团与糖的2′、3′或5′羟基部分连接。通过相邻核苷与彼此的共价键合形成线性聚合寡核苷酸而形成寡核苷酸。在寡核苷酸结构内，磷酸酯基团通常称为形成寡核苷酸的核苷间键合。
对反义化合物的修饰涵盖对核苷间键合、糖部分或核碱基的取代或改变。由于所需性质，例如，诸如增强的细胞摄入、增强的对核酸靶的亲和力、增强的在核酸酶存在下的稳定性或升高的抑制活性，所以修饰的反义化合物常优于天然形式。
还可以采用化学修饰的核苷来增加缩短的或截短的反义寡核苷酸对于其靶核酸的结合亲和力。因此，利用具有此类化学修饰的核苷的较短反义化合物通常可以获得相当的结果。
修饰的核苷间键合
RNA和DNA的天然存在的核苷间键合是3′至5′磷酸二酯键合。由于所需性质诸如例如增强的细胞摄入、增强的对靶核酸的亲和力和增强的在核酸酶存在下的稳定性，因此与具有天然存在的核苷间键合的反义化合物相比，常选择具有一个或多个修饰的、即非天然存在的核苷间键合的反义化合物。
具有修饰的核苷间键合的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷间键合以及不具有磷原子的核苷间键合。代表性含磷的核苷间键合包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷键合和非含磷键合的方法是熟知的。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物包含一种或多种修饰的核苷间键合。在某些实施方案中，修饰的核苷间键合是硫代磷酸酯键合。在某些实施方案中，反义化合物的各核苷间键合是硫代磷酸酯核苷间键合。
修饰的糖部分
反义化合物可任选地含有其中糖基团已被修饰的一个或多个核苷。此类糖修饰的核苷可赋予反义化合物增强的核酸酶稳定性、增高的结合亲和力或一些其它有利的生物性质。在某些实施方案中，核苷包含化学修饰的呋喃核糖环部分。化学修饰的呋喃核糖环的实例包括但不限于取代基(包括5′和2′取代基)的添加，非偕位环原子桥连以形成双环核酸(BNA)，用S、N(R)或C(R1)(R2)(R、R1和R2各自独立地是H、C1-C12烷基或保护基)置换核糖基环氧原子，及其组合。化学修饰的糖的实例包括2′-F-5′-甲基取代的核苷(关于其它公开的5′，2′-双取代的核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO 2008/101157)、或在2′-位处具有另外取代的情况下用S置换核糖基环氧原子(参见，于2005年6月16日公开的公开的美国专利申请US2005-0130923)或者对BNA的5′-取代(参见，于07年11月22日公开的PCT国际申请WO 2007/134181，其中LNA被例如5′-甲基或5′-乙烯基取代)。
具有修饰的糖部分的核苷的实例包括但不限于包含5′-乙烯基、5′-甲基(R或S)、4′-S、2′-F、2′-OCH3、2′-OCH2CH3、2′-OCH2CH2F和2′-O(CH2)2OCH3取代基的核苷。2′位置处的取代基还可以选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)和O-CH2-C(＝O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)，其中各Rl、Rm和Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基。
如本文所使用，“双环核苷”是指包含双环糖部分的修饰的核苷。双环核苷的实例包括但不限于在4′和2′核糖基环原子之间包含桥的核苷。在某些实施方案中，本文提供的反义化合物包括一个或多个包含4′至2′桥的双环核苷。此类4′至2′桥连双环核苷的实例包括但不限于下式之一：4′-(CH2)-O-2′(LNA)；4′-(CH2)-S-2′；4′-(CH2)2-O-2′(ENA)；4′-CH(CH3)-O-2′(还称为受限乙基或cEt)；和4′-CH(CH2OCH3)-O-2′(和其类似物，参见于2008年7月15日授权的美国专利7,399,845)；4′-C(CH3)(CH3)-O-2′(和其类似物，参见于2009年1月8日公开的公开的国际申请WO/2009/006478)；4′-CH2-N(OCH3)-2′(和其类似物，参见2008年12月11日公开的公开的国际申请WO/2008/150729)；4′-CH2-O-N(CH3)-2′(参见于2004年9月2日公开的公开的美国专利申请US2004-0171570)；4′-CH2-N(R)-O-2′，其中R是H、C1-C12烷基或保护基(参见于2008年9月23日授权的美国专利7,427,672)；4′-CH2-C(H)(CH3)-2′(参见Chattopadhyaya等，J.Org.Chem.，2009，74，118-134)；和4′-CH2-C(＝CH2)-2′(和其类似物，参见于2008年12月8日公开的公开的国际申请WO 2008/154401)。
已公开的文献中已经出现了有关双环核苷的进一步报道(参见例如：Singh等，Chem.Commurn.，1998，4，455-456；Koshkin等，Tetrahedron，1998，54，3607-3630；Wahlestedt等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，5633-5638；Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222；Singh等，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039；Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(26)8362-8379；Elayadi等，Curr..Opinion Invest.Drugs，2001，2，558-561；Braasch等，Chem.Biol.，2001，8，1-7；和Orum等，Curr..Opinion Mol.Ther.，2001，3，239-243；美国专利号6,268,490；6,525,191；6,670,461；6,770,748；6,794,499；7,034,133；7,053,207；7,399,845；7,547,684；和7,696,345；美国专利公开号US2008-0039618；US2009-0012281；美国专利序列号60/989,574；61/026,995；61/026,998；61/056,564；61/086,231；61/097,787；和61/099,844；公开的PCT国际申请WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO2008/150729；WO 2008/154401；和WO 2009/006478。前述双环核苷各自可以被制备为具有一个或多个立体化学糖构型，包括例如，α-L-呋喃核糖和β-D-呋喃核糖(参见于1999年3月25日作为WO 99/14226公开的PCT国际申请PCT/DK98/00393)。
在某些实施方案中，BNA核苷的双环糖部分包括但不限于在戊呋喃糖基糖部分的4′位和2′位之间具有至少一个桥的化合物，其中此类桥独立地包括1或2至4个连接基团，所述基团独立地选自-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和-N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
各Ra和Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基团、取代的杂环基团、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基团、取代的C5-C7脂环基团、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或亚磺酰基(S(＝O)-J1)；且
各J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基团、取代的杂环基团、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
在某些实施方案中，双环糖部分的桥是-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或-C(RaRb)-O-N(R)-。在某些实施方案中，桥是4′-CH2-2′、4′-(CH2)2-2′、4′-(CH2)3-2′、4′-CH2-O-2′、4′-(CH2)2-O-2′、4′-CH2-O-N(R)-2′和4′-CH2-N(R)-O-2′，其中各R独立地为H、保护基或C1-C12烷基。
在某些实施方案中，双环核苷由同分异构体构型进一步限定。例如，包含4’-2’亚甲基-氧基桥的核苷可以呈α-L构型或呈β-D构型。先前，已将α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA并入到显示反义活性的反义寡核苷酸中(Frieden等，Nucleic Acids Research，2003，21，6365-6372)。
在某些实施方案中，双环核苷包括但不限于如下所示的(A)α-L-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(B)β-D-亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA、(C)乙烯氧基(4’-(CH2)2-O-2’)BNA、(D)氨基氧基(4’-CH2-O-N(R)-2’)BNA、(E)氧基氨基(4’-CH2-N(R)-O-2’)BNA、和(F)甲基(亚甲基氧基)(4’-CH(CH3)-O-2’)BNA、(G)亚甲基-硫代(4’-CH2-S-2’)BNA、(H)亚甲基-氨基(4’-CH2-N(R)-2’)BNA、(I)甲基碳环(4’-CH2-CH(CH3)-2’)BNA、(J)丙烯碳环(4’-(CH2)3-2’)BNA和(K)乙烯基BNA：
其中Bx是碱基部分，且R独立地为H、保护基、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
在某些实施方案中，提供了具有下式I的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
-Qa-Qb-Qc-是-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(＝O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；
Rc是C1-C12烷基或氨基保护基；且
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接。
在某些实施方案中，提供了具有下式II的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Za是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、酰基、取代的酰基、取代的酰胺、硫醇或取代的硫代。
在一个实施方案中，取代的基团各自独立地经独立地选自以下的取代基单或多取代：卤素、氧代、羟基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(＝X)Jc和NJeC(＝X)NJcJd，其中各Jc、Jd和Je独立地为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基且X为O或NJc。
在某些实施方案中，提供了具有下式III的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Zb是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基或取代的酰基(C(＝O)-)。
在某些实施方案中，提供了具有下式IV的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
Rd是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；
各qa、qb、qc和qd独立地为H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、酰基、取代的酰基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；
在某些实施方案中，提供了具有下式V的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
qa、qb、qe和qf各自独立地为氢、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；
或qe和qf一起为＝C(qg)(qh)；
qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
已描述了亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA单体腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶的合成和制备以及其寡聚化和核酸识别性质(Koshkin等，Tetrahedron，1998，54，3607-3630)。WO 98/39352和WO 99/14226中也描述了BNA及其制备。
已经制备了亚甲基氧基(4’-CH2-O-2’)BNA和2′-硫代-BNA的类似物(Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222)。已经描述了包含寡脱氧核糖核苷酸双链体作为核酸聚合酶底物的锁核苷类似物的制备(Wengel等，WO 99/14226)。此外，本领域中已经描述了新型构型受限的高亲和力寡核苷酸类似物2′-氨基-BNA的合成(Singh等，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039)。另外，已经制备了2′-氨基-和2′-甲基氨基-BNA，且先前已经报告了其具有互补的RNA链和DNA链的双链体的热稳定性。
在某些实施方案中，提供了具有下式VI的双环核苷：
其中：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为H、羟基保护基、缀合基团、反应性磷基、磷部分或与支持介质的共价连接；
各qi、qj、qk和q1独立地为H、卤素、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、取代的C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(＝O)OJj、C(＝O)NJjJk、C(＝O)Jj、O-C(＝O)NJjJk、N(H)C(＝NH)NJjJk、N(H)C(＝O)NJjJk或N(H)C(＝S)NJjJk；且
qi和qj或q1和qk一起为＝C(qg)(qh)，其中qg和qh各自独立地为H、卤素、C1-C12烷基或取代的C1-C12烷基。
已经描述了一种具有4′-(CH2)3-2′桥和烯基类似物桥4′-CH＝CH-CH2-2′的碳环双环核苷(Freier等，Nucleic Acids Research，1997，25(22)，4429-4443和Albaek等，J.Org.Chem.，2006，71，7731-7740)。还已经描述了碳环双环核苷的合成和制备以及其寡聚化和生物化学研究(Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(26)，8362-8379)。
如本文所使用，“4′-2′双环核苷”或“4′至2′双环核苷”是指包含呋喃糖环的双环核苷，所述呋喃糖环包含连接呋喃糖环的两个碳原子的桥，连接糖环的2′碳原子和4′碳原子。
如本文中所使用，“单环核苷”是指包含不是双环糖部分的修饰的糖部分的核苷。在某些实施方案中，核苷的糖部分或糖部分类似物可以在任何位置处经修饰或经取代。
如本文中所使用，“2′-修饰的糖”意指在2′位处修饰的呋喃糖基糖。在某些实施方案中，此类修饰包括选自以下的取代基：卤化物，包括但不限于取代的和未取代的烷氧基、取代的和未取代的硫代烷基、取代的和未取代的氨基烷基、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的烯丙基、和取代的和未取代的炔基。在某些实施方案中，2′修饰选自包括但不限于以下的取代基：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nF、O(CH2)nONH2、OCH2C(＝O)N(H)CH3和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m为从1至约10。其它的2′-取代基还可选自：C1-C12烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、F、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA裂解基团、报告基团、嵌入剂、用于提高反义化合物药代动力学性质的基团或用于提高反义化合物药效动力学性质的基团，和具有类似性质的其它取代基。在某些实施方案中，修饰的核苷包含2′-MOE侧链(Baker等，J.Biol.Chem.，1997，272，11944-12000)。已经描述此类2′-MOE取代在与未修饰的核苷和诸如2′-O-甲基、O-丙基和O-氨基丙基等其它修饰的核苷相比时具有提高的结合亲和力。还已经显示具有2′-MOE取代基的寡核苷酸是基因表达的反义抑制剂，具有体内使用的期望特征(Martin，Helv.Chim.Acta，1995，78，486-504；Altmann等，Chimia，1996，50，168-176；Altmann等，Biochem.Soc.Trans.，1996，24，630-637；和Altmann等，Nucleosides Nucleotides，1997，16，917-926)。
如本文中所使用，“修饰的四氢吡喃核苷”或“修饰的THP核苷”意指具有六元四氢吡喃“糖”取代正常核苷中的戊呋喃糖基残基的核苷(糖替代物)。修饰的THP核苷包括但不限于在本领域中被称作己糖醇核酸(HNA)、anitol核酸(ANA)、甘露醇(manitol)核酸(MNA)的那些(参见Leumann，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，841-854)或具有如下式所说明的四氢吡喃环系统的氟HNA(F-HNA)：
在某些实施方案中，选择具有下式VII的糖替代物：
其中对于所述至少一个式VII的四氢吡喃核苷类似物独立地：
Bx是杂环碱基部分；
Ta和Tb各自独立地为连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，或Ta和Tb中的一个是连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，且Ta和Tb中的另一个是H、羟基保护基、连接的缀合基团、或5′或3′-末端基；
q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；且R1和R2中的每一个选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2和CN，其中X是O、S或NJ1，且各J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供了式VII的修饰的THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个不是H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个是甲基。在某些实施方案中，提供了式VII的THP核苷，其中R1和R2中的一个是氟。在某些实施方案中，R1是氟且R2是H；R1是甲氧基且R2是H，且R1是甲氧基乙氧基且R2是H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子和多于一个杂原子的环。例如，已经报告了包含吗啉代糖部分的核苷及其在寡聚化合物中的用途(参见例如：Braasch等，Biochemistry，2002，41，4503-4510；和美国专利5,698,685；5,166,315；5,185,444；和5,034,506)。如此处所使用，术语“吗啉代”意指具有下式的糖替代物：
在某些实施方案中，吗啉代可以例如通过添加或改变以上吗啉代结构的各种取代基而被修饰。此类糖替代物在本文中被称为“修饰的吗啉代”。
还提供了修饰的组合，不限于诸如2′-F-5′-甲基取代的核苷(关于其它公开的5′，2′-双取代核苷，参见08年8月21日公开的PCT国际申请WO 2008/101157)和用S置换核糖基环氧原子且在2′位置处进一步取代(参见2005年6月16日公开的公开的美国专利申请US2005-0130923)或者对双环核酸的5′-取代(参见07年11月22日公开的PCT国际申请WO2007/134181，其中4′-CH2-O-2′双环核苷在5′位置处经5′-甲基或5′-乙烯基进一步取代)。还已经描述了碳环双环核苷的合成和制备以及其寡聚化和生物化学研究(参见例如Srivastava等，J.Am.Chem.Soc.2007，129(26)，8362-8379)。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个修饰的环己烯基核苷，这是具有六元环己烯基替代天然存在的核苷中的戊呋喃糖基残基的核苷。修饰的环己烯基核苷包括但不限于本领域中所描述的那些(参见例如2010年4月10日公开的共同拥有的公开的PCT申请WO 2010/036696；Robeyns等，J.Am.Chem.Soc.，2008，130(6)，1979-1984；Horváth等，Tetrahedron Letters，2007，48，3621-3623；Nauwelaerts等，J.Am.Chem.Soc.，2007，129(30)，9340-9348；Gu等，Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2005，24(5-7)，993-998；Nauwelaerts等，Nucleic Acids Research，2005，33(8)，2452-2463；Robeyns等，ActaCrystallographica，Section F：Structural Biology and CrystallizationCommunications，2005，F61(6)，585-586；Gu等，Tetrahedron，2004，60(9)，2111-2123；Gu等，Oligonucleotides，2003，13(6)，479-489；Wang等，J.Org.Chem.，2003，68，4499-4505；Verbeure等，Nucleic Acids Research，2001，29(24)，4941-4947；Wang等，J.Org.Chem.，2001，66，8478-82；Wang等，Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2001，20(4-7)，785-788；Wang等，J.Am.Chem.，2000，122，8595-8602；公开的PCT申请WO 06/047842；和公开的PCT申请WO 01/049687；其文本通过引用整体并入本文)。某些修饰的环己烯基核苷具有式X。
其中对于所述至少一个式X的环己基核苷类似物独立地：
Bx是杂环碱基部分；
T3和T4各自独立地为连接环己烯基核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，或T3和T4中的一个是连接四氢吡喃核苷类似物与反义化合物的核苷间连接基团，且T3和T4中的另一个是H、羟基保护基、连接的缀合基团、或5′或3′-末端基；且
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8和q9各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基或其它糖取代基。
如本文中所使用，“2′-修饰的”或“2′-取代的”是指包含在2′位置处包含不同于H或OH的取代基的糖的核苷。2′-修饰的核苷包括但不限于其中连接糖环的两个碳原子的桥连接2′碳和所述糖环的另一个碳的双环核苷；和具有诸如烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2′-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(＝O)-N(Rm)(Rn)等非桥连2′取代基的核苷，其中各Rm和Rn独立地为H或取代的或未取代的C1-C10烷基。2′-修饰的核苷还可以包含其它修饰，例如在糖的其它位置处和/或在核碱基处。
如本文中所使用，“2′-F”是指包含在糖环的2′位置处包含氟代基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“2′-OMe”或“2′-OCH3”或“2′-O-甲基”各自是指包含在糖环的2′位置处包含-OCH3基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“MOE”或“2′-MOE”或“2′-OCH2CH2OCH3”或“2′-O-甲氧基乙基”各自是指包含在糖环的2′位置处包含-OCH2CH2OCH3基团的糖的核苷。
如本文中所使用，“寡核苷酸”是指包含多个连接的核苷的化合物。在某些实施方案中，所述多个核苷中的一个或多个经修饰。在某些实施方案中，寡核苷酸包含一个或多个核糖核苷(RNA)和/或脱氧核糖核苷(DNA)。
许多其它双环和三环糖替代物环系统也是在本领域中已知的，可用于修饰核苷以并入反义化合物(参见例如综述文章：Leumann，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，841-854)。此类环系统可以经历各种附加取代以提高活性。
用于制备修饰的糖的方法是本领域技术人员熟知的。教导此类修饰的糖的制备的一些代表性美国专利包括而不限于U.S.：4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519，134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,670,633；5,700,920；5,792,847和6,600,032以及于2005年6月2日提交且于2005年12月22日作为WO 2005/121371公开的国际申请PCT/US2005/019219，其各自通过引用整体并入本文。
在具有修饰的糖部分的核苷酸中，维持核碱基部分(天然的、修饰的或其组合)与适当的核酸靶杂交。
在某些实施方案中，反义化合物包含一个或多个具有修饰的糖部分的核苷。在某些实施方案中，所述修饰的糖部分是2′-MOE。在某些实施方案中，2′-MOE修饰的核苷以间隔体基序排列。在某些实施方案中，修饰的糖部分是具有(4′-CH(CH3)-O-2′)桥连基的双环核苷。在某些实施方案中，(4′-CH(CH3)-O-2′)修饰的核苷贯穿间隔体基序的侧翼排列。
修饰的核碱基
核碱基(或碱基)修饰或取代虽然在结构上与天然存在的或合成的未修饰的核碱基不同，但在功能上可与之互换。天然的和修饰的核碱基能够参与氢键合。此类核碱基修饰可赋予反义化合物核酸酶稳定性、结合亲和力或一些其它有利的生物性质。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，诸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，对于提高反义化合物对靶核酸的结合亲和力特别有用。例如，已显示5-甲基胞嘧啶取代使核酸双链体稳定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi，Y.S.、Crooke，S.T.和Lebleu，B.，编辑，Antisense Research and Applications，CRC Press，Boca Raton，1993，第276-278页)。
其它修饰的核碱基包括5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶和嘧啶碱基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(特别是5-溴代、5-三氟甲基和其它5-取代)尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
杂环碱基部分可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其它杂环置换的那些，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基嘧啶和2-吡啶酮。对于增加反义化合物的结合亲和力特别有用的核碱基包括5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包括2氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。
在某些实施方案中，靶向CFB核酸的反义化合物包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施方案中，靶向CFB核酸的缩短或间隔变宽的反义寡核苷酸包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施方案中，修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
缀合的反义化合物
可将反义化合物共价连接于增强所得反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄入的一个或多个部分或缀合物。典型的缀合物基团包括胆固醇部分和脂质部分。其它缀合物基团包括糖类、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。
反义化合物还可以经修饰以具有一个或多个稳定基团，所述稳定基团一般连接于反义化合物的一个或两个末端以增强诸如例如核酸酶稳定性等性质。稳定基团中包括帽结构。这些末端修饰保护具有末端核酸的反义化合物免受核酸外切酶降解，并且可以帮助细胞内的递送和/或定位。帽可以存在于5′-末端(5′-帽)或3′-末端(3′-帽)处或可以存在于两个末端。帽结构是本领域中熟知的且包括例如反向脱氧无碱基帽。可用于给反义化合物的一端或两端加帽以赋予核酸酶稳定性的其它3′和5′稳定基团包括于2003年1月16日公开的WO 03/004602中公开的那些。
在某些实施方案中，通过连接一个或多个缀合基团来修饰反义化合物，包括但不限于特别适合用作ssRNA的那些。一般而言，缀合基团修饰所附寡核苷酸的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除。缀合基团是化学领域常规使用的，并且直接地或者通过任选的缀合连接部分或缀合连接基团连接至母体化合物例如寡核苷酸。缀合基团包括但不限于嵌入剂、报告分子、聚胺、聚酰胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、若丹明、香豆素和染料。之前已经描述了某些缀合基团，例如：胆固醇部分(Letsinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，6553-6556)、胆酸(Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Let.，1994，4，1053-1060)、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1992，660，306-309；Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Let.，1993，3，2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等，Nucl.AcidsRes.，1992，20，533-538)、脂肪族链例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等，EMBO J.，1991，10，1111-1118；Kabanov等，FEBS Lett.，1990，259，327-330；Svinarchuk等，Biochimie，1993，75，49-54)、磷脂例如二-十六烷基外消旋甘油或1，2-二-O-十六烷基外消旋甘油-3-H-膦酸三乙铵(Manoharan等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3651-3654；Shea等，Nucl.Acids Res.，1990，18，3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等，Nucleosides&Nucleotides，1995，14，969-973)、或金刚烷乙酸(Manoharan等，TetrahedronLett.，1995，36，3651-3654)、棕榈基部分(Mishra等，Biochim.Biophys.Acta，1995，1264，229-237)、或十八烷基胺或己基氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，277，923-937)。
对于其它缀合物(包括用于ssRNA的那些)及其在反义化合物内的位置，参见例如美国申请号61/583,963。
反义寡核苷酸的体外测试
本文中描述了用反义寡核苷酸处理细胞的方法，所述反义寡核苷酸可以适当地经修饰以便用其它反义化合物进行处理。
当培养物中细胞达到约60-80％汇合时用反义寡核苷酸处理细胞。
常用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的一种试剂包括阳离子脂质转染试剂LIPOFECTIN(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTIN在OPTI-MEM 1(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以达到反义寡核苷酸的所需终浓度和可以在2至12μg/mL/100nM反义寡核苷酸范围内的LIPOFECTIN浓度。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一试剂包括LIPOFECTAMINE(Invitrogen，Carlsbad，CA)。将反义寡核苷酸与LIPOFECTAMINE在OPTI-MEM 1降低的血清培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中混合以达到反义寡核苷酸的所需浓度和可以在2至12μg/mL/100nM反义寡核苷酸范围内的LIPOFECTAMINE浓度。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一种技术包括电穿孔。
用于将反义寡核苷酸引入培养的细胞中的另一种技术包括细胞对该核苷酸的自由摄取。
通过常规方法用反义寡核苷酸处理细胞。可以在反义寡核苷酸处理后16-24小时收获细胞，此时通过本领域中已知的和本文中所描述的方法测量靶核酸的RNA或蛋白水平。一般来说，当以多次重复进行处理时，数据呈现为重复处理的平均值。
所使用的反义寡核苷酸的浓度在细胞系与细胞系间是不同的。用于确定针对特定细胞系的最佳反义寡核苷酸浓度的方法是本领域中熟知的。当用LIPOFECTAMINE转染时，反义寡核苷酸通常以范围从1nM至300nM的浓度使用。当用电穿孔转染时，反义寡核苷酸以范围从625至20,000nM的更高浓度使用。
RNA分离
可以针对总细胞RNA或聚(A)+mRNA进行RNA分析。RNA分离方法是本领域中熟知的。RNA是使用本领域中熟知的方法来制备的，例如，根据制造商推荐的方案使用TRIZOL试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)。
某些适应症
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中与补体替代途径失调相关的疾病的方法。
可用本文提供的方法治疗、预防和/或缓解的与补体替代途径失调相关的肾病的实例包括C3肾小球病、非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、致密沉积物病(DDD；还称为II型MPGN或C3Neph)和CFHR5肾病。
可用本文提供的方法治疗、预防和/或缓解的与补体替代途径失调相关的其它肾病包括IgA肾病；肾小球膜毛细血管性(膜增殖性)肾小球肾炎(MPGN)；自身免疫病症，包括狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮(SLE)；感染诱导的肾小球肾炎(还称为感染后肾小球肾炎)；和肾局部缺血-再灌注损伤，例如移植后肾局部缺血-再灌注损伤。
可用本文提供的方法治疗和/或预防的与补体替代途径失调相关的非肾病症的实例包括眼疾病，例如黄斑变性，例如年龄相关的黄斑变性(AMD)，包括湿性AMD和干性AMD，例如地图样萎缩；视神经脊髓炎；角膜病，例如角膜炎症；自身免疫葡萄膜炎；和糖尿病性视网膜病。已经报道了补体系统参与眼疾病。Jha P，等，Mol Immunol(2007)44(16)：3901-3908。可用本文提供的方法治疗和/或预防的与补体替代途径失调相关的非肾病症的其它实例包括ANCA相关的血管炎、抗磷脂综合征(还称为抗磷脂抗体综合征(APS))、哮喘、类风湿性关节炎、重症肌无力和多发性硬化症。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中与补体替代途径失调相关的肾病的方法。在某些实施方案中，肾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、致密沉积物病(DDD)、C3肾小球肾炎(C3GN)、CFHR5肾病或非典型的溶血性尿毒症综合征(aHUS)、或其任意组合。
本文提供的某些实施方案涉及通过施用例如靶向CFB的反义化合物的CFB特异性抑制剂来治疗、预防或缓解受试者中黄斑变性、例如年龄相关的黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，AMD是湿性AMD或干性AMD。在某些实施方案中，干性AMD可以是地图样萎缩。研究证明了补体替代途径失调和AMD的关联。补体组分是眼玻璃膜疣的常见组分，是在AMD患者斑点中累积的细胞外材料。而且，已经报道CFH和CFB变体占北欧和北关AMD病例的近75％。已经发现，特异性CFB多态性赋予抗AMD的保护。Patel，N.等，Eye(2008)22(6)：768-76。此外，CFB纯合子缺失小鼠具有较低的补体途径活性，表现出较小的眼损害和激光光凝术之后的脉络膜新生血管(CNV)。Rohrer，B.等，Invest Ophthalmol Vis Sci.(2009)50(7)：3056-64。而且，CFB siRNA治疗保护小鼠免受激光诱导的CNV。Bora，NS等，J Immunol.(2006)177(3)：1872-8。研究还显示肾和眼共享发育途径和结构特征，包括基底膜胶原蛋白IV原体组成和血管分布。Savige等，J Am Soc Nephrol.(2011)22(8)：1403-15。存在补体途径参与肾和眼疾病的证据。例如，遗传的补体调节蛋白缺陷引起非典型的溶血性尿毒症综合征和AMD的倾向。Richards A等，Adv Immunol.(2007)96：141-77。此外，慢性肾病与AMD相关。Nitsch，D.等，Ophthalmic Epidemiol.(2009)16(3)：181-6；Choi，J.等，OphthalmicEpidemiol.(2011)18(6)：259-63。致密沉积物病(DDD)是一种与失调的补体替代途径相关的肾病，特征为急性肾炎综合征和眼玻璃膜疣。Cruz和Smith，Gene Reviews(2007)，7月20日。而且，具有补体替代途径组分的遗传缺失的小鼠具有共存的肾和眼疾病表型。已经报道了CFH纯合子缺失小鼠发展了DDD并且呈现视网膜异常和视觉功能障碍。Pickering等，NatGenet.(2002)31(4)：424-8。已经接受与补体替代途径失调相关的肾病的小鼠模型作为AMD模型。Pennesi ME等，Mol Apects Med(2012)33：487-509。例如，CFH缺失小鼠是接受的肾病(例如DDD和AMD)的模型。而且，已经报道了AMD与补体因子的系统来源相关，其在眼中局部累积以驱动可替代的途径补体激活。Loyet等，Invest Ophthalmol Vis Sci.(2012)53(10)：6628-37。
实施例
非限制性公开和以引用的方式并入。
尽管已经根据某些实施方案具体描述了本文中所描述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用于说明本文中所描述的化合物而并不意在限制本发明。本申请中所述的各参考文献通过引用整体并入本文。
要理解本文所包含实施例中的每个SEQ ID NO所示序列独立于对糖部分、核苷间键合或核碱基的任何修饰。由此，由SEQ ID NO限定的反义化合物可以独立地包括对糖部分、核苷间键合或核碱基的一个或多个修饰。由Isis编号(Isis No)描述的反义化合物指示核碱基序列和基序的组合。
实施例1：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFB mRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用4,500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RT S3459(正向序列AGTCTCTGTGGCATGGTTTGG，本文称为SEQ ID NO：810；反向序列GGGCGAATGACTGAGATCTTG，本文称为SEQ ID NO：811；探针序列TACCGATTACCACAAGCAACCATGGCA，本文称为SEQ ID NO：812)测量mRNA水平。如通过RIBOG
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表1
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表2
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表3
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表4
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表5
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例2：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。使用4,500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3460MGB(正向序列CGAAGCAGCTCAATGAAATCAA，本文称为SEQ IDNO：813；反向序列TGCCTGGAGGGCCTTCTT，本文称为SEQ ID NO：814；探针序列AGACCACAAGTTGAAGTC，本文称为SEQ ID NO：815)测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表6
靶向SEQ ID NO：1和2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例3：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用5,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为5-10-5MOE间隔体。所述间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFB mRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。在特定表中未显示靶基因的序列比对的情况下，要理解该表中呈现的寡核苷酸没有一个与该靶基因比对具有100％互补性。
表7
靶向SEQ ID NO：1的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表8
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例4：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用3,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为4-8-5MOE、5-9-5MOE、5-10-5MOE、3-10-4MOE、3-10-7MOE、6-7-6-MOE、6-8-6MOE或5-7-5MOE间隔体、或脱氧、MOE和cEt寡核苷酸。
4-8-5MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括4个和5个核苷的侧翼区段。5-9-5MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-7-5MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-4MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和4个核苷的侧翼区段。3-10-7MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和7个核苷的侧翼区段。6-7-6MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表9
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表10
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表11
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表12
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表13
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表14
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例5：MOE间隔体对HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用2,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为4-8-5MOE、5-8-5MOE、5-9-5MOE、5-10-5MOE、6-7-6-MOE、3-10-5MOE或6-8-6MOE间隔体。
4-8-5MOE间隔体长度为17个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括4个和5个核苷的侧翼区段。5-8-5MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-9-5MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-5MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和5个核苷的侧翼区段。6-7-6MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表15
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表16
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表17
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例6：HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。使用1,000nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为脱氧、MOE和cEt寡核苷酸。脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表18
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
实施例7：HepG2细胞中人补体因子B(CFB)的反义抑制
其它反义寡核苷酸经设计靶向人补体因子B(CFB)核酸，并测试其在体外对CFBmRNA的作用。在具有相似培养条件的一系列实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。使用500nM反义寡核苷酸进行电穿孔来转染密度为每孔20,000个细胞的培养的HepG2细胞。大约24小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
下文表格中新设计的嵌合反义寡核苷酸被设计为脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，或5-8-5MOE、5-9-5MOE、5-10-5MOE、6-7-6-MOE、3-10-5MOE或6-8-6MOE间隔体。
脱氧、MOE和cEt寡核苷酸长度为16个核苷，其中核苷具有MOE糖修饰、cEt糖修饰或脱氧修饰。‘化学’栏描述了每个寡核苷酸的糖修饰。‘k’指示cEt糖修饰；‘d’指示脱氧核糖；且‘e’指示MOE修饰。
5-8-5MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-9-5MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括9个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。5-10-5MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括5个核苷的侧翼区段。3-10-5MOE间隔体长度为18个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接分别包括3个和5个核苷的侧翼区段。6-7-6MOE间隔体长度为19个核苷，其中中心间隔区段包括7个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。6-8-6MOE间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括8个2’-脱氧核苷并且在5’方向和3’方向侧接各自包括6个核苷的侧翼区段。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷。“终止位点”指示人基因序列中间隔体所靶向的3’最末端核苷。下文表格中所列的每个间隔体靶向人CFBmRNA，在本文称为SEQ ID NO：1(GENBANK登录号NM_001710.5)或人CFB基因组序列，在本文称为SEQ ID NO：2(GENBANK登录号NT_007592.15，从核苷酸31852000至31861000截短)，或两者。‘n/a’指示反义寡核苷酸不靶向具有100％互补性的特定基因序列。
表19
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表20
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表21
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的脱氧、MOE和cEt寡核苷酸对CFB mRNA的抑制
表22
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表23
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
表24
靶向SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的5-10-5MOE间隔体对CFB mRNA的抑制
实施例8：5-10-5MOE间隔体对HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.313μM、0.625μM、1.25μM、2.50μM、5.00μM或10.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表25
实施例9：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。在具有相似培养条件的许多实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.08μM、0.25μM、0.74μM、2.22μM、6.67μM和20.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表26
表27
表28
表29
表30
表31
实施例10：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。在具有相似培养条件的许多实验中测试反义寡核苷酸。每个实验的结果在下文所示单独表格中呈现。将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.06μM、0.25μM、1.00μM和4.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表32
表33
表34
表35
表36
实施例11：HepG2细胞中人CFB的剂量依赖性反义抑制
选择来自上述研究的表现出CFB mRNA的体外抑制的间隔体并在HepG2细胞中以各种剂量测试。此外，设计一种脱氧、MOE和cEt寡核苷酸ISIS 594430具有与另一种脱氧、MOE和cEt寡核苷酸ISIS588870相同的序列(CTCCTTCCGAGTCAGC，SEQ ID NO：549)和靶区域(SEQID NO：1的靶起始位点2195和SED ID NO：2的靶起始位点6983)。ISIS 594430是3-10-3cEt间隔体。
将细胞以20,000个细胞每孔的密度涂板，并使用下表中规定的0.01μM、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.11μM、3.33μM和10.00μM浓度的反义寡核苷酸进行电穿孔来转染。大约16小时处理期之后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量CFB mRNA水平。使用人引物探针组RTS3459测量mRNA水平。如通过
测量的，根据总RNA含量调节CFB mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的CFB的百分比抑制。
还提供了每个寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)。在反义寡核苷酸处理的细胞中以剂量依赖性方式减少CFB mRNA水平。
表37
实施例12：靶向人CFB的MOE间隔体在CD1小鼠中的耐受性
研究1(使用5-10-5MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射7周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。每周一次用100mg/kg对照寡核苷酸ISIS141923(CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC，在本文表示为SEQ ID NO：809，没有已知鼠靶的5-10-5MOE间隔体)皮下注射一组小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表38
第40天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
| ALT(IU/L) | AST(IU/L) | BUN(mg/dL) | |
| PBS | 25 | 46 | 20 |
| ISIS 532614 | 513 | 407 | 22 |
| ISIS 532692 | 131 | 130 | 24 |
| ISIS 532770 | 36 | 53 | 25 |
| ISIS 532775 | 193 | 158 | 23 |
| ISIS 532800 | 127 | 110 | 25 |
| ISIS 532809 | 36 | 42 | 22 |
| ISIS 532810 | 229 | 286 | 26 |
| ISIS 532811 | 197 | 183 | 21 |
| ISIS 532917 | 207 | 204 | 27 |
| ISIS 532952 | 246 | 207 | 25 |
| ISIS 141923 | 39 | 67 | 23 |
重量
在处死小鼠之前第40天测量小鼠体重。在处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表39
在第40天CD1小鼠的重量(g)
| 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | 44 | 0.8 | 2.0 | 0.1 |
| ISIS 532614 | 43 | 0.7 | 4.3 | 0.2 |
| ISIS 532692 | 42 | 0.7 | 2.6 | 0.2 |
| ISIS 532770 | 42 | 0.6 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 532775 | 42 | 0.7 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 532800 | 43 | 0.6 | 2.8 | 0.3 |
| ISIS 532809 | 42 | 0.6 | 2.2 | 0.1 |
| ISIS 532810 | 43 | 0.6 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 532811 | 41 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 532917 | 42 | 0.7 | 3.0 | 0.2 |
| ISIS 532952 | 44 | 0.8 | 2.5 | 0.3 |
| ISIS 141923 | 41 | 0.6 | 2.0 | 0.1 |
研究2(使用5-10-5MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射6至8周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。每周一次用100mg/kg对照寡核苷酸ISIS 141923皮下注射一组小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表40
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第42天测量小鼠体重。在第45天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表41
在第40天CD1小鼠的重量(g)
| 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | 44 | 0.7 | 2.4 | 0.1 |
| PBS | 43 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 141923 | 43 | 0.6 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 532810 | 41 | 0.6 | 1.9 | 0.1 |
| ISIS 532952 | 43 | 0.6 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588534 | 44 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588536 | 43 | 0.7 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588537 | 43 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588538 | 44 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588539 | 44 | 0.6 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588545 | 44 | 0.8 | 3.3 | 0.3 |
| ISIS 588547 | 42 | 0.6 | 3.3 | 0.3 |
| ISIS 588548 | 43 | 0.6 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588549 | 42 | 0.6 | 2.8 | 0.3 |
| ISIS 588551 | 39 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 588552 | 41 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 588558 | 44 | 0.7 | 3.3 | 0.3 |
| ISIS 588559 | 43 | 0.6 | 2.7 | 0.3 |
| ISIS 588561 | 40 | 0.7 | 2.4 | 0.3 |
| ISIS 588563 | 41 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
研究3(使用5-10-5MOE间隔体)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射6至8周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表42
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第42天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表43
在第40天CD1小鼠的重量(g)
| 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | 42 | 0.7 | 2.4 | 0.1 |
| PBS | 41 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588544 | 44 | 0.6 | 1.9 | 0.1 |
| ISIS 588546 | 43 | 0.6 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588550 | 41 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588553 | 44 | 0.7 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588554 | 40 | 0.7 | 2.4 | 0.2 |
| ISIS 588555 | 44 | 0.7 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588556 | 39 | 0.6 | 2.7 | 0.2 |
| ISIS 588557 | 41 | 0.8 | 3.3 | 0.3 |
| ISIS 588560 | 38 | 0.6 | 3.2 | 0.3 |
| ISIS 588562 | 41 | 0.6 | 2.8 | 0.2 |
| ISIS 588564 | 40 | 0.6 | 2.8 | 0.3 |
| ISIS 588565 | 39 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
研究4(使用(S)cEt间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kg来自上述研究的ISIS寡核苷酸皮下注射10周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。此外，两个寡核苷酸ISIS 594431和ISIS 594432被设计为3-10-3cEt间隔体，并且也在该研究中测试。ISIS 594431(ACCTCCTTCCGAGTCA，SEQ ID NO：550)与一种脱氧、MOE和cEt间隔体ISIS 588871靶向相同的区域(SEQ ID NO：1的靶起始位点2197和SEQID NO：2的靶起始位点6985)。ISIS594432(TGGTCACATTCCCTTC，SEQ ID NO：542)与一种脱氧、MOE和cEt间隔体ISIS 588872靶向相同的区域(SEQ ID NO：1的靶起始位点154和SEQ IDNO：2的靶起始位点1875)。
每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠组，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表44
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第39天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表45
CD1小鼠的重量(g)
| 化学 | 身体 | 肾 | 肝 | 脾 | |
| PBS | - | 37 | 0.6 | 2.1 | 0.1 |
| PBS | - | 45 | 0.7 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 588834 | 脱氧、MOE和cEt | 40 | 0.6 | 3.2 | 0.2 |
| ISIS 588835 | 脱氧、MOE和cEt | 38 | 0.7 | 2.8 | 0.3 |
| ISIS 588836 | 脱氧、MOE和cEt | 41 | 0.7 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 588837 | 脱氧、MOE和cEt | 38 | 0.6 | 2.4 | 0.3 |
| ISIS 588846 | 脱氧、MOE和cEt | 39 | 0.6 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 588847 | 脱氧、MOE和cEt | 40 | 0.7 | 2.5 | 0.2 |
| ISIS 588848 | 脱氧、MOE和cEt | 43 | 0.7 | 2.6 | 0.3 |
| ISIS 588857 | 脱氧、MOE和cEt | 39 | 0.6 | 3.3 | 0.2 |
| ISIS 588858 | 脱氧、MOE和cEt | 37 | 0.6 | 3.4 | 0.2 |
| ISIS 588859 | 脱氧、MOE和cEt | 41 | 0.7 | 2.5 | 0.3 |
| ISIS 588861 | 脱氧、MOE和cEt | 39 | 0.6 | 2.6 | 0.4 |
| ISIS 588862 | 脱氧、MOE和cEt | 34 | 0.6 | 2.5 | 0.4 |
| ISIS 588863 | 脱氧、MOE和cEt | 40 | 0.6 | 2.7 | 0.3 |
| ISIS 588864 | 脱氧、MOE和cEt | 40 | 0.7 | 2.3 | 0.2 |
| ISIS 588866 | 脱氧、MOE和cEt | 45 | 0.7 | 3.0 | 0.2 |
| ISIS 594430 | 3-10-3cEt | 39 | 0.6 | 2.2 | 0.2 |
| ISIS 594431 | 3-10-3cEt | 36 | 0.6 | 3.2 | 0.2 |
| ISIS 594432 | 3-10-3cEt | 31 | 0.4 | 1.9 | 0.1 |
研究5(使用MOE间隔体、(S)cEt间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kgISIS寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表46
第42天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第40天测量小鼠体重。在第42天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表47
CD1小鼠的重量(g)
研究6(使用脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射两组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐、胆红素和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表48
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第40天测量小鼠体重。在第45天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表49
CD1小鼠的重量(g)
研究7(使用MOE间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
每周一次用100mg/kg ISIS寡核苷酸皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝或肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表50
第45天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第44天测量小鼠体重。在第49天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起体重变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表51
CD1小鼠的重量(g)
研究8(使用MOE间隔体，脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，和cEt间隔体)
每周一次用100mg/kg MOE间隔体、或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸、或cEt间隔体皮下注射8至9周龄的雄性CD1小鼠组，持续6周。每周一次用PBS皮下注射一组雄性CD1小鼠，持续6周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
血浆化学标志物
为了评价ISIS寡核苷酸对肝和肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶、白蛋白、肌酸酐和BUN的血浆水平。结果提供于下表。
表52
第43天CD1小鼠血浆中血浆化学标志物
重量
在第36天测量小鼠体重。在第43天处死小鼠之后还测量了器官肝、肾和脾的重量。器官重量的结果表示为与体重的比率并且标准化为PBS对照比率。
表53
CD1小鼠的器官重量/体重(BW)
细胞因子测定
将从所有小鼠组获得的血液送至Antech Diagnostics以测量各种细胞因子水平，例如IL-6、MDC、MIP1β、IP-10、MCP1、MIP-1α和RANTES。结果提供于表54。
表54
CD1小鼠血浆中的细胞因子水平(pg/mL)
血液学测定
将从所有小鼠组获得的血液送至Antech Diagnostics以测量血细胞比容(HCT)以及各种血细胞例如WBC、RBC和血小板、以及总血红蛋白(Hb)含量。结果提供于表55。
表55
CD1小鼠血浆中的血液学标志物
实施例13：靶向人CFB的反义寡核苷酸在Sprague-Dawley大鼠中的耐受性
Sprague-Dawley大鼠是用于安全性和效力评价的多用途模型。用来自以上实施例中描述的研究的ISIS反义寡核苷酸处理大鼠并评价各种血浆化学标志物水平的变化。
研究1(使用5-10-5MOE间隔体)
将7至8周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg 5-10-5MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果在下表中以IU/L提供。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表56
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
| ALT(IU/L) | AST(IU/L) | |
| PBS | 66 | 134 |
| ISIS 588544 | 101 | 329 |
| ISIS 588550 | 69 | 157 |
| ISIS 588553 | 88 | 304 |
| ISIS 588554 | 202 | 243 |
| ISIS 588555 | 94 | 113 |
| ISIS 588556 | 102 | 117 |
| ISIS 588560 | 206 | 317 |
| ISIS 588564 | 292 | 594 |
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果在下表中以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表57
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
| BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | 18 | 3.5 |
| ISIS 588544 | 21 | 3.1 |
| ISIS 588550 | 21 | 3.0 |
| ISIS 588553 | 22 | 2.8 |
| ISIS 588554 | 23 | 3.0 |
| ISIS 588555 | 22 | 3.5 |
| ISIS 588556 | 21 | 3.2 |
| ISIS 588560 | 26 | 2.4 |
| ISIS 588564 | 24 | 2.7 |
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表58
重量(g)
研究2(使用脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，每周一次，持续6周。3只大鼠的两个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)以及白蛋白的血浆水平，并且结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表59
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表60
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
| BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | 17 | 0.4 |
| PBS | 21 | 0.4 |
| ISIS 588554 | 20 | 0.4 |
| ISIS 588835 | 23 | 0.5 |
| ISIS 588842 | 22 | 0.4 |
| ISIS 588843 | 51 | 0.4 |
| ISIS 588846 | 25 | 0.5 |
| ISIS 588847 | 23 | 0.5 |
| ISIS 588864 | 23 | 0.4 |
| ISIS 594430 | 22 | 0.5 |
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表61
重量(g)
研究3(使用MOE间隔体)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第43天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表62
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表63
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表64
重量(g)
研究4(使用MOE间隔体)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体，每周一次，持续6周。6只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表65
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表66
Sprague-Dawley大鼠中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表67
重量(g)
研究5(使用MOE间隔体和脱氧、MOE和cEt寡核苷酸)
将9至10周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只Sprague-Dawley大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，每周一次，持续6周。4只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。进一步研究中排除了引起肝功能任何标志物水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表68
Sprague-Dawley大鼠中的肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了血液尿素氮(BUN)和肌酸酐的血浆和尿水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表69
Sprague-Dawley大鼠血浆中的肾功能标志物(mg/dL)
| 化学 | BUN | 肌酸酐 | |
| PBS | - | 18 | 0.3 |
| ISIS 532770 | 5-10-5MOE | 20 | 0.4 |
| ISIS 588851 | 脱氧、MOE和cEt | 20 | 0.4 |
| ISIS 588856 | 脱氧、MOE和cEt | 22 | 0.4 |
| ISIS 588865 | 脱氧、MOE和cEt | 24 | 0.5 |
| ISIS 588867 | 脱氧、MOE和cEt | 22 | 0.4 |
| ISIS 588868 | 脱氧、MOE和cEt | 19 | 0.4 |
| ISIS 588870 | 脱氧、MOE和cEt | 20 | 0.5 |
表70
Sprague-Dawley大鼠尿中的肾功能标志物(mg/dL)
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。进一步研究中排除了引起器官重量的任何变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表71
重量(g)
| 化学 | 身体 | 肝 | 脾 | 肾 | |
| PBS | - | 489 | 16 | 0.9 | 3.5 |
| ISIS 532770 | 5-10-5MOE | 372 | 15 | 1.7 | 3.1 |
| ISIS 588851 | 脱氧、MOE和cEt | 285 | 14 | 1.4 | 3.2 |
| ISIS 588856 | 脱氧、MOE和cEt | 415 | 15 | 1.1 | 3.3 |
| ISIS 588865 | 脱氧、MOE和cEt | 362 | 14 | 2.0 | 3.3 |
| ISIS 588867 | 脱氧、MOE和cEt | 406 | 15 | 2.4 | 3.4 |
| ISIS 588868 | 脱氧、MOE和cEt | 399 | 15 | 1.5 | 3.4 |
| ISIS 588870 | 脱氧、MOE和cEt | 446 | 14 | 1.4 | 3.3 |
研究6(使用MOE间隔体，脱氧、MOE和cEt寡核苷酸，和cEt间隔体)
将雄性大鼠维持12小时亮/暗循环，并随意喂食Purina正常大鼠饲料，饮食5001。4只大鼠组各自皮下注射100mg/kg MOE间隔体、或50mg/kg脱氧、MOE和cEt寡核苷酸、或cEt间隔体，每周一次，持续6周。4只大鼠的一个对照组皮下注射PBS，每周一次，持续6周。末次给药之后48小时使大鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)在第42天测量了转氨酶的血浆水平。测量了ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。
表72
肝功能标志物
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，使用自动临床化学分析仪(HitachiOlympus AU400e，Melville，NY)测量了总蛋白和肌酸酐的尿水平。结果提供于下表。进一步研究中排除了引起肾功能标志物任何一个水平变化在反义寡核苷酸预期范围之外的ISIS寡核苷酸。
表73
大鼠尿中的总蛋白/肌酸酐比率
重量
在第39天进行体重测量。在第42天研究结束时测量肝、心、脾和肾的重量，并且提供于下表。器官重量的结果表示为与体重的比率并标准化为PBS对照比率。
表74
器官重量/体重(BW)比率
实施例14：针对CFB mRNA的反义寡核苷酸在hCFB转基因小鼠中的效力
在人CFB转基因小鼠首建(founder)系#6中测试所选化合物的效力。人CFB基因定位于染色体6：位置31913721-31919861。选择含有CFB序列的福斯质粒(Fosmid)(ABC14-50933200C23)制备表达人CFB基因的转基因小鼠。使用Cla I(31926612)和Age I(31926815)限制酶产生含有CFB基因的22,127bp片段用于原核注射。通过使用Pvu I的限制酶分析证实DNA。将22,127bp DNA片段注射到C57BL/6N Tac胚胎中。繁殖了6个阳性首建小鼠。首建小鼠#6表达人肝CFB mRNA，并且杂交繁殖至第三代。使用第三代小鼠的子代评价人CFB ASO的人CFB mRNA减少。
处理
3只小鼠组各自皮下注射50mg/kg ISIS寡核苷酸，一周两次，持续第一周，随后给予50mg/kg ISIS寡核苷酸，一周一次，持续另外三周。4只小鼠的一个对照组皮下注射PBS，一周两次持续2周，持续第一周持续另外三周。末次给药之后48小时使小鼠安乐死，并且收获器官和血浆进行进一步分析。
RNA分析
在给药期结束时，从肝和肾中提取RNA用于CFB mRNA水平的实时PCR分析。使用人引物探针组RTS3459测量人CFB mRNA水平。将CFB mRNA水平标准化为
还标准化为管家基因亲环蛋白。结果计算为相对于对照的CFB mRNA表达的百分比抑制。所有的反义寡核苷酸实现了肝中人CFB mRNA水平的抑制。
表75
hCFB小鼠中CFB mRNA水平的百分比减少
实施例15：鼠CFB的体内反义抑制
设计了靶向鼠CFB mRNA(GENBANK登录号NM_008198.2，在本文作为SEQ ID NO：5并入)的几个反义寡核苷酸。每个寡核苷酸的靶起始位点和序列描述于下表。下表中的嵌合反义寡核苷酸设计为5-10-5MOE间隔体。间隔体长度为20个核苷，其中中心间隔区段包括10个2’-脱氧核苷并且在两侧(在5’和3’方向)侧接各自包括5个核苷的侧翼。5’侧翼区段中的每个核苷和3’侧翼区段中的每个核苷具有2’-MOE修饰。每个间隔体中的核苷间键合是硫代磷酸酯(P＝S)键合。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表76
靶向鼠CFB的间隔体
处理
用50mg/kg ISIS 516269、ISIS 516272、ISIS 516323、ISIS 516330或ISIS516341注射四只C57BL/6小鼠组的每一只，每周施用一次，持续3周。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射对照组的小鼠，每周施用一次，持续3周。
CFB RNA分析
在研究结束时，从肝组织提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用引物探针组RTS3430(正向序列GGGCAAACAGCAATTTGTGA，本文表示为SEQ ID NO：816；反向序列TGGCTACCCACCTTCCT TGT，本文表示为SEQ ID NO：817；探针序列CTGGATACTGTCCCAATCCCGGTATTCCX，本文表示为SEQ ID NO：818)。使用RI
标准化mRNA水平。如下表所示，一些反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表77
C57BL/6小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | ％ |
| 516269 | 29 |
| 516272 | 72 |
| 516323 | 77 |
| 516330 | 62 |
| 516341 | 72 |
蛋白分析
使用山羊抗CFB抗体(Sigma Aldrich)通过蛋白质印迹测量肾、肝、血浆和眼中的CFB蛋白水平。结果表示为相对于PBS对照的CFB百分比抑制。‘n/a’指示未对该样品进行测量。如下表所示，ISIS寡核苷酸对CFB的反义抑制导致了各种组织中CFB蛋白的减少。如下表所示，ISIS寡核苷酸的全身施用有效减少眼中的CFB水平。
表78
C57BL/6小鼠中鼠CFB蛋白的百分比抑制
| ISIS No | 肾 | 肝 | 血浆 | 眼 |
| 516269 | 20 | 58 | n/a | 70 |
| 516272 | 48 | 74 | n/a | 99 |
| 516323 | 73 | 85 | 90 | 93 |
| 516330 | 77 | 80 | n/a | n/a |
| 516341 | 80 | 88 | 68 | n/a |
实施例16：鼠CFB的剂量依赖性反义抑制
用25mg/kg、50mg/kg或100mg/kg ISIS 516272和ISIS 516323注射四只C57BL/6小鼠组的每一只，每周施用一次，持续6周。用100mg/kg ISIS 516330或ISIS 516341注射另外两组小鼠，每周施用一次，持续6周。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射两个对照组的小鼠，每周施用一次，持续6周。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。使用
标准化mRNA水平。如下表所示，反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的剂量依赖性减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表79
C57BL/6小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
蛋白分析
使用山羊抗CFB抗体(Sigma Aldrich)通过蛋白质印迹测量血浆中的CFB蛋白水平。如下表所示，ISIS寡核苷酸对CFB的反义抑制导致了CFB蛋白的减少。结果表示为相对于PBS对照的CFB百分比抑制。‘n/a’指示未对该样品进行测量。
还通过蛋白质印迹测量了眼中的CFB蛋白水平。所有处理组证明了95％的CFB抑制，一些样品测量低于测定的检测水平。
表80
C57BL/6小鼠中鼠CFB蛋白的百分比抑制
实施例17：NZB/W F1小鼠模型中CFB的反义抑制效果
NZB/W F1是狼疮的最老经典模型，其中小鼠发展与狼疮患者相当的严重狼疮样表型(Theofilopoulos，A.N.和Dixon，F.J.Advances in Immunology，第37卷，第269-390页，1985)。这些狼疮样表型包括淋巴结病、脾肿大、升高的血清抗细胞核自身抗体(ANA)，包括抗dsDNAIgG，其大部分是IgG2a和IgG3，以及免疫复合体介导的肾小球肾炎(GN)，其在5-6个月大时变得明显，在10-12个月大时导致肾衰竭和死亡。
研究1
进行研究以证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理会改善小鼠模型的肾病变。17周龄的雌性NZB/W F1小鼠购自Jackson Laboratories。16只小鼠组各自接受剂量为100μg/kg/周的ISIS 516272或ISIS516323，持续20周。另一组16只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续20周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续20周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。使用
标准化mRNA水平。如下表所示，一些反义寡核苷酸实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表81
NZB/W F1小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
| ISIS No | 肝 | 肾 |
| 516272 | 55 | 25 |
| 516323 | 63 | 43 |
| 141923 | 0 | 0 |
蛋白尿
在该小鼠模型中预期蛋白尿占动物的60％。通过使用临床分析仪计算总蛋白与肌酸酐比率而测量了大量蛋白尿的累积发生率。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比实现了小鼠蛋白尿的减少。
表82
NZB/W F1小鼠中大量蛋白尿的百分比累积发生率
存活
通过在处理开始时、然后在第20周再次进行小鼠计数来监测小鼠存活。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比增加了小鼠的存活。
表83
存活小鼠的数目和％存活
肾小球沉积
通过使用抗C3抗体的免疫组织化学测量肾小球中C3沉积和IgG沉积的量。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比实现了C3和IgG两者沉积的减少。
表84
NZB/W F1小鼠中肾小球沉积的百分比抑制
| ISIS No | C3 | IgG |
| 516272 | 45 | 20 |
| 516323 | 48 | 2 |
| 141923 | 0 | 0 |
研究2
16周龄的雌性NZB/W F1小鼠购自Jackson Laboratories。一组10只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的ISIS 516323，持续12周。另一组10只小鼠接受剂量为100μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续12周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续12周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，使用ISIS 516323的处理实现了鼠CFB相对于PBS对照的减少。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表85
NZB/W F1小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
蛋白尿
通过测量尿总蛋白与肌酸酐比率以及通过测量总微量白蛋白水平来评估严重蛋白尿的累积发生率。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比减少了小鼠的蛋白尿。
表86
作为尿微量白蛋白水平测量的NZB/W F1小鼠的蛋白尿(mg/dl)
| ISIS No | 第0周 | 第6周 | 第8周 | 第10周 |
| 516323 | 0 | 0 | 5.4 | 0.4 |
| 141923 | 0 | 8.28 | 8.6 | 5.6 |
表87
作为总蛋白与肌酸酐比率测量的NZB/W F1小鼠的蛋白尿
| ISIS No | 第0周 | 第6周 | 第8周 | 第10周 |
| 516323 | 5.5 | 7.8 | 8.6 | 7.2 |
| 141923 | 6.9 | 10.0 | 13.5 | 7.2 |
存活
通过在处理开始时、然后在第12周再次进行小鼠计数来监测小鼠存活。结果提供于下表，并且证明用靶向CFB的反义寡核苷酸处理与PBS对照和对照寡核苷酸处理小鼠相比增加了小鼠的存活。
表88
存活小鼠的数目
实施例18：MRL小鼠模型中CFB的反义抑制效果
MRL/lpr狼疮性肾炎小鼠模型由于双阴性(CD4-CD8-)和B220+T细胞的累积而发展了特征为淋巴结病的SLE样表型。这些小鼠表现出加速的死亡率。此外，小鼠具有高浓度的循环免疫球蛋白，其包括升高水平的自身抗体例如ANA、抗ssDNA、抗dsDNA、抗Sm和类风湿因子，得到大量免疫复合物(Andrews，B.等，J.Exp.Med.148：1198-1215，1978)。
处理
进行研究以考察用靶向CFB的反义寡核苷酸处理是否会逆转小鼠模型的肾病变。14周龄的雌性MRL/lpr小鼠购自Jackson Laboratories。一组10只小鼠接受剂量为50μg/kg/周的ISIS 516323，持续7周。另一组10只小鼠接受剂量为50μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续7周。另一组10只小鼠接受PBS剂量，持续7周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝组织提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，ISIS 516323相对于PBS对照减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表89
MRL/lpr小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
肾病变
通过两种方法评价肾病变。肾的组织切片用苏木精&伊红染色。PBS对照证明了多个肾小球新月体管形成(multiglomerular crescents tubular cast)的存在，其是肾小球硬化症的症状。相比之下，来自用ISIS516323处理的小鼠的切片显示没有新月体管形成，具有最小的鲍曼囊(bowman capsule)纤维化改变、中度至严重的区段肾小球系膜的细胞扩增和肾小球基膜的增厚。
还通过使用抗C3抗体的免疫组织化学评估了肾中C3的累积。通过强度评分系统计算了整个肾C3免疫组织化学强度评分，强度评分系统通过捕获每个肾10个肾小球并计算阳性C3染色强度来计算。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323的处理相对于对照组减少了肾C3累积。
表90
MRL/lpr小鼠中的肾C3累积
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血液的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323处理相对于对照组增加了血浆中的C3水平(p＜0.001)。
表91
MRL/lpr小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
| ISIS No | C3 |
| 516323 | 28 |
| 141923 | 16 |
结果指示用靶向CFB的反义寡核苷酸处理逆转了狼疮小鼠模型中的肾病变。
实施例19：CFH Het小鼠模型中CFB的反义抑制效果
CFH杂合(CFH Het，CFH+/-)小鼠模型表达与全长小鼠蛋白组合的突变体因子H蛋白(Pickering，M.C.等，J.Exp.Med.2007.204：1249-56)。这些小鼠中的肾组织学保持正常达六个月大。
研究1
8只6周龄的CFH+/-小鼠组各自接受剂量为75mg/kg/周的ISIS516323或ISIS516341，持续6周。另一组8只小鼠接受剂量为75mg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续6周。另一组8只小鼠接受PBS剂量，持续6周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，反义寡核苷酸相对于PBS对照减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表92
CFH+/-小鼠中鼠CFB mRNA的百分比抑制
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血浆收集的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用ISIS 516323处理使血浆中C3增加至正常水平。
表93
CFH+/-小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
| ISIS No | C3 |
| 516323 | 15 |
| 516341 | 17 |
| 141923 | 8 |
研究2
5只CFH+/-小鼠组各自接受剂量为12.5mg/kg/周、25mg/kg/周、50mg/kg/周、75mg/kg/周或100mg/kg/周的ISIS 516323或ISIS516341，持续6周。另一组5只小鼠接受剂量为75μg/kg/周的对照寡核苷酸ISIS 141923，持续6周。另一组5只小鼠接受PBS剂量，持续6周，并且用作所有其它组与之对比的对照组。在注射末次剂量之后48小时收集末期终点。
CFB RNA分析
从肝和肾组织中提取RNA用于CFB的实时PCR分析，使用了引物探针组RTS3430。如下表所示，反义寡核苷酸相对于PBS对照以剂量依赖性方式减少了CFB。结果表示为相对于对照的CFB的百分比抑制。
表94
CFH+/-小鼠的肝中鼠CFB mRNA的百分比抑制
血浆C3水平
CFB的减少抑制替代补体途径的激活，预防了C3消耗并导致血浆C3水平的明显升高。通过临床分析仪测量了来自末期血浆收集的血浆C3水平。结果提供于下表，并且证明了用靶向CFB的ISIS寡核苷酸处理增加了血浆中的C3水平。
表95
CFH+/-小鼠中的血浆C3水平(mg/dL)
实施例20：靶向人CFB的ISIS反义寡核苷酸在食蟹猴中的作用
用选自以上实施例中描述的研究的ISIS反义寡核苷酸处理食蟹猴。评价了反义寡核苷酸效力和耐受性及其在肝和肾中的药代动力学特征。
在进行本研究时，食蟹猴基因组序列在美国国家生物技术信息中心(NationalCenter for Biotechnology Information)(NCBI)数据库中不可获得；因此不能证实与食蟹猴基因序列的交叉反应性。取而代之，将食蟹猴中使用的ISIS反义寡核苷酸的序列与恒河猴序列对比同源性。以下测试的人反义寡核苷酸与恒河猴基因组序列(GENBANK登录号NW_001116486.1，从核苷酸536000至545000截短，本文表示为SEQ ID NO：3)具有交叉反应性(具有0或1个错配)。靶向SEQ ID NO：3的每个寡核苷酸的起始和终止位点提供于下表。“起始位点”指示恒河猴基因序列中间隔体所靶向的5’最末端核苷酸。‘错配’指示与恒河猴基因组序列错配的人寡核苷酸中核碱基的数目。
表96
与恒河猴CFB基因组序列(SEQ ID NO：3)互补的反义寡核苷酸
处理
在研究之前，使猴保持隔离至少30天时段，期间每天观察动物的总体健康。猴是2_4岁大并且称重为2至4kg之间。11组4-6只随机分配的雄性食蟹猴各自在背部以顺时针转动(即，左、上、右和下)的四个位点皮下注射ISIS寡核苷酸或PBS，每剂一个位点。给予猴四个负荷剂量的PBS或40mg/kg的ISIS 532800、ISIS 532809、ISIS588540、ISIS 588544、ISIS588548、ISIS 588550、ISIS 588553、ISIS588555、ISIS 588848或ISIS 594430，持续第一周(第1、3、5和7天)，并且随后给予PBS或40mg/kg ISIS寡核苷酸，每周一次，持续12周(第14、21、28、35、42、49、56、63、70、77和84天)。在具有相似条件的单独研究中用每组两只雄性和两只雌性食蟹猴测试了ISIS 532770。
肝靶减少
RNA分析
在第86天，一式两份收集肝和肾样品(各自大约250mg)用于CFB mRNA分析。在处死大约10分钟内尸检时将样品新鲜冷冻于液氮中。
从肝和肾中提取RNA用于CFB的mRNA表达测量的实时PCR分析。结果表示为相对于PBS对照的mRNA的百分比变化，用
标准化。还使用管家基因亲环蛋白A标准化RNA水平。使用上述引物探针组RTS3459或RTS4445MGB(正向序列CGAAGAAGCTCAGTGAAATCAA，本文表示为SEQ ID NO：819；反向序列TGCCTGGAGGGCCCTCTT，本文表示为SEQ ID NO：820；探针序列AGACCACAAGTTGAAGTC，本文表示为SEQ ID NO：815)测量RNA水平。
如下表所示，用ISIS反义寡核苷酸处理导致与PBS对照相比CFB mRNA的减少。CFBmRNA水平的分析揭示了几种ISIS寡核苷酸减少了肝和/或肾中的CFB水平。这里‘0’指示表达水平未受抑制。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸。
表97
相对于PBS对照，食蟹猴肝中CFB mRNA的百分比抑制
表98
相对于PBS对照，食蟹猴肾中CFB mRNA的百分比抑制
蛋白分析
在第85天从所有可获得动物收集大约1mL血液并放入含有EDTA的钾盐的管中。将血液样品立即放入湿冰或者Kryorack中，并且离心(在4℃以3000rpm持续10min)以在收集的60分钟内获得血浆(大约0.4mL)。通过放射免疫扩散(RID)，使用多克隆抗因子B抗体测量血浆中CFB的血浆水平。结果提供于下表。在单独研究中测试ISIS 532770，并且在该组中第91或92天测量血浆蛋白水平。
血浆CFB的分析揭示，几种ISIS寡核苷酸以持续方式减少了蛋白水平。在单独研究中测试的ISIS 532770在第91/92天使CFB蛋白水平与基线值相比减少50％。血浆CFB蛋白水平的减少与相应动物组中肝CFB mRNA水平减少良好相关。
表99
食蟹猴中的血浆蛋白水平(％基线值)
耐受性研究
体重测量
为了评价ISIS寡核苷酸对动物总体健康的作用，测量了体重和器官重量并提供于下表。‘*’指示寡核苷酸在具有相似条件的单独研究中测试，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。结果指示用反义寡核苷酸处理对体重和器官重量的作用在反义寡核苷酸的预期范围内。
表100
食蟹猴中最终体重(g)
表101
食蟹猴中最终器官重量(g)
| 脾 | 心 | 肾 | 肝 | |
| PBS | 2.8 | 11.6 | 11.9 | 55.8 |
| ISIS 532770* | 5.0 | 11.3 | 20.6 | 77.9 |
| ISIS 532800 | 6.2 | 11.9 | 18.6 | 94.4 |
| ISIS 588540 | 4.0 | 11.4 | 13.5 | 67.1 |
| ISIS 588548 | 4.1 | 11.7 | 17.3 | 72.0 |
| ISIS 588550 | 5.8 | 10.9 | 18.5 | 81.8 |
| ISIS 588553 | 5.0 | 12.7 | 17.2 | 85.9 |
| ISIS 588555 | 4.7 | 11.8 | 15.9 | 88.3 |
| ISIS 588848 | 5.0 | 12.7 | 14.4 | 75.7 |
| ISIS 594430 | 3.9 | 11.9 | 14.8 | 69.9 |
肝功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肝功能的作用，从所有研究组收集了血液样品。在给药后48小时从头静脉、隐静脉或股静脉收集血液样品。使猴在血液收集之前空腹过夜。将血液(1.5mL)收集于没有抗凝剂的管中用于血清分离。使管在室温保持至少90分钟，然后离心(大约3,000rpm持续10min)以获得血清。使用Toshiba 200FRNEO化学分析仪(Toshiba Co.，Japan)测量各种肝功能标志物的水平。
测量了ALT和AST的血浆水平，并且结果提供于下表，以IU/L表示。类似地测量肝功能标志物胆红素并提供于下表，以mg/dL表示。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。结果指示大部分反义寡核苷酸没有超出反义寡核苷酸的预期范围之外的对肝功能的作用。
表102
第86天食蟹猴血浆中肝化学标志物的水平
肾功能
为了评价ISIS寡核苷酸对肾功能的作用，从所有研究组收集了血液样品。在给药后48小时从头静脉、隐静脉或股静脉收集血液样品。使猴在血液收集之前空腹过夜。将血液收集于没有抗凝剂的管中用于血清分离。使管在室温保持至少90分钟，然后离心(大约3,000rpm持续10min)以获得血清。使用Toshiba 200FR NEO化学分析仪(Toshiba Co.，Japan)测量BUN和肌酸酐的水平。结果提供于下表，以mg/dL表示。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。
对于尿分析，使用湿冰上干净的笼盘在早上收集所有动物的新鲜尿液。在尿收集前日移走食物过夜，但是供应水。使用Toshiba 200FR NEO自动化学分析仪(Toshiba Co.，Japan)分析尿样品(大约1mL)的蛋白与肌酸酐(P/C)比率。‘n.d.’指示尿蛋白水平在分析仪的检测线之下。
血浆和尿化学数据指示大部分ISIS寡核苷酸不具有超出反义寡核苷酸的预期范围之外的对肾功能的任何作用。
表103
第86天食蟹猴血浆中肾化学标志物水平(mg/dL)
表104
食蟹猴尿中总蛋白/肌酸酐比率
血液学
为了评价食蟹猴中ISIS寡核苷酸对血液学参数的任何作用，从每一个可获得的研究动物收集大约0.5mL血液的血液样品于含有K2-EDTA的管中。使用ADVIA120血液学分析仪(Bayer，USA)分析样品的红细胞(RBC)计数、白细胞(WBC)计数、个体白细胞计数，例如单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞的计数，以及血小板计数、血红蛋白含量和血细胞比容。数据提供于下表。‘*’指示在具有相似条件的单独研究中测试了寡核苷酸，并且是雄性和雌性猴的测量平均值。
数据指示寡核苷酸没有引起超出反义寡核苷酸在该剂量下的预期范围之外的血液学参数的任何变化。
表105
食蟹猴中的血细胞计数
表106
食蟹猴中的血液参数
寡核苷酸浓度的测量
测量了肾和肝组织中全长寡核苷酸的浓度。使用的方法是之前公开方法的改进(Leeds等，1996；Geary等，1999)，其由以下组成：苯酚-氯仿(液-液)提取，随后固相提取。使用校正曲线计算组织样品浓度，具有大约1.14μg/g的定量下限(LLOQ)。结果提供于下表，表示为μg/g肝或肾组织。
表107
反义寡核苷酸分布
Claims (7)
1.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成，且具有由SEQ ID NO：440、198、228、237、444、448、450、453或455所示序列组成的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸具有
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成，且具有由SEQ ID NO：440所示序列组成的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸具有
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由5个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由5个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间，其中每个侧翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
3.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成，且具有由SEQ ID NO：598所示序列组成的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸具有
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中所述5’侧翼区段包含沿5’至3’方向的2’-O-甲氧基乙基糖、2’-O-甲氧基乙基糖和cEt糖；其中所述3’侧翼区段包含沿5’至3’方向的cEt糖、cEt糖和2’-O-甲氧基乙基糖；其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
4.一种包含修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述修饰的寡核苷酸由16个连接的核苷组成，且具有由SEQ ID NO：549所示序列组成的核碱基序列，其中所述修饰的寡核苷酸包含
由10个连接的脱氧核苷组成的间隔区段；
由3个连接的核苷组成的5’侧翼区段；和
由3个连接的核苷组成的3’侧翼区段；
其中所述间隔区段位于所述5’侧翼区段和所述3’侧翼区段之间；其中每个侧翼区段的每个核苷包含cEt糖；其中所述修饰的寡核苷酸的每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
5.一种组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)或C3肾小球肾炎(C3GN)。
7.用于治疗与补体替代途径失调相关的疾病的如权利要求1-4或权利要求5中任一项的化合物或组合物，其中所述疾病是狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)或C3肾小球肾炎(C3GN)。
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