JP6666250B2 - 補体b因子の調節薬 - Google Patents
補体b因子の調節薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6666250B2 JP6666250B2 JP2016542824A JP2016542824A JP6666250B2 JP 6666250 B2 JP6666250 B2 JP 6666250B2 JP 2016542824 A JP2016542824 A JP 2016542824A JP 2016542824 A JP2016542824 A JP 2016542824A JP 6666250 B2 JP6666250 B2 JP 6666250B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- antisense
- modified
- compound
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 title description 291
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 title description 291
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 429
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 418
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 385
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 238
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 164
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 123
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 119
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 112
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 35
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 20
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 282
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 194
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 191
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 191
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 167
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 167
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 147
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 144
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 144
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 120
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical class Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 99
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 description 89
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 85
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 81
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 75
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 74
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 68
- -1 2'-MOE nucleoside Chemical class 0.000 description 67
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 66
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 63
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 62
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 62
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 56
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 49
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 45
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 40
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 40
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 39
- 230000008859 change Effects 0.000 description 36
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 36
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 36
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 35
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 32
- 208000022401 dense deposit disease Diseases 0.000 description 32
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 208000035913 Atypical hemolytic uremic syndrome Diseases 0.000 description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 101100005959 Homo sapiens CFB gene Proteins 0.000 description 29
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 28
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 28
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 27
- 208000016323 C3 glomerulonephritis Diseases 0.000 description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 25
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 24
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 24
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 22
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 21
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 19
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 17
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 17
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 17
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 16
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 15
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 15
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 15
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 15
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 15
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 15
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 15
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 102100035325 Complement factor H-related protein 5 Human genes 0.000 description 14
- 101000710032 Homo sapiens Complement factor B Proteins 0.000 description 14
- 101000878134 Homo sapiens Complement factor H-related protein 5 Proteins 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 14
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 12
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 12
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 11
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 10
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 10
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 9
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 101000574648 Homo sapiens Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 8
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 8
- 102100025483 Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Human genes 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 7
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 7
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000021127 solid diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 101710131943 40S ribosomal protein S3a Proteins 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 4
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 4
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 4
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000029574 C3 glomerulopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 208000027134 non-immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)O)C3 AOTQGWFNFTVXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 101150021919 CFB gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000908713 Homo sapiens Dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000005736 Nervous System Malformations Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N [(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-16-yl] N-hexylcarbamate Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC(=O)NCCCCCC)[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RLXCFCYWFYXTON-JTTSDREOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007495 abnormal renal function Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008721 basement membrane thickening Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000002665 bowman capsule Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical group CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 230000006718 epigenetic regulation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane-17,18,19-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21047—Alternative-complement-pathway C3/C5 convertase (3.4.21.47), i.e. properdin factor B
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Optical Communication System (AREA)
Description
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願中である。当該配列表は、225kbの大きさの2014年9月11日作成のBIOL0183WOSEQ_ST25.txtという表題のファイルとして提供されている。当該配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本実施形態は、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を対象へ投与することによって補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための方法、化合物、及び組成物を提供する。
ある特定の実施形態は、補体B因子(CFB)発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
61〜2631、2551〜2566、2551〜2570、2551〜2571、2551〜2572、2551〜2573、2551〜2574、2551〜2575、2551〜2576、2551〜2577、2551〜2578、2551〜2579、2551〜2580、2551〜2581、2551〜2582、2551〜2583、2551〜2584、2551〜2585、2551〜2586、2551〜2587、2551〜2588、2551〜2589、2551〜2590、2551〜2591、2551〜2592、2551〜2593、2551〜2594、2551〜2595、2551〜2596、2551〜2597、2551〜2598、2551〜2599、2551〜2600、2551〜2601、2551〜2602、2551〜2603、2551〜2604、2551〜2605、2551〜2606、2551〜2607、2551〜2608、2551〜2609、2551〜2610、2551〜2611、2551〜2612、2551〜2613、2551〜2614、2551〜2615、2551〜2616、2551〜2617、2551〜2618、2551〜2619、2551〜2620、2551〜2621、2551〜2622、2551〜2623、2551〜2624、2551〜2625、2551〜2626、2551〜2627、2551〜2628、2551〜2629、2551〜2630、2551〜2631、2553〜2570、2553〜2571、2553〜2572、2553〜2573、2553〜2574、2553〜2575、2553〜2576、2553〜2577、2553〜2578、2553〜2579、2553〜2580、2553〜2581、2553〜2582、2553〜2583、2553〜2584、2553〜2585、2553〜2586、2553〜2587、2553〜2588、2553〜2589、2553〜2590、2553〜2591、2553〜2592、2553〜2593、2553〜2594、2553〜2595、2553〜2596、2553〜2597、2553〜2598、2553〜2599、2553〜2600、2553〜2601、2553〜2602、2553〜2603、2553〜2604、2553〜2605、2553〜2606、2553〜2607、2553〜2608、2553〜2609、2553〜2610、2553〜2611、2553〜2612、2553〜2613、2553〜2614、2553〜2615、2553〜2616、2553〜2617、2553〜2618、2553〜2619、2553〜2620、2553〜2621、2553〜2622、2553〜2623、2553〜2624、2553〜2625、2553〜2626、2553〜2627、2553〜2628、2553〜2629、2553〜2630、2553〜2631、2554〜2573、2554〜2574、2554〜2575、2554〜2576、2554〜2577、2554〜2578、2554〜2579、2554〜2580、2554〜2581、2554〜2582、2554〜2583、2554〜2584、2554〜2585、2554〜2586、2554〜2587、2554〜2588、2554〜2589、2554〜2590、2554〜2591、2554〜2592、2554〜2593、2554〜2594、2554〜2595、2554〜2596、2554〜2597、2554〜2598、2554〜2599、2554〜2600、2554〜2601、2554〜2602、2554〜2603、2554〜2604、2554〜2605、2554〜2606、2554〜2607、2554〜2608、2554〜2609、2554〜2610、2554〜2611、2554〜2612、2554〜2613、2554〜2614、2554〜2615、2554〜2616、2554〜2617、2554〜2618、2554〜2619、2554〜2620、2554〜2621、2554〜2622、2554〜2623、2554〜2624、2554〜2625、2554〜2626、2554〜2627、2554〜2628、2554〜2629、2554〜2630、2554〜2631、2555〜2572、2555〜2573、2555〜2574、2555〜2575、2555〜2576、2555〜2577、2555〜2578、2555〜2579、2555〜2580、2555〜2581、2555〜2582、2555〜2583、2555〜2584、2555〜2585、2555〜2586、2555〜2587、2555〜2588、2555〜2589、2555〜2590、2555〜2591、2555〜2592、2555〜2593、2555〜2594、2555〜2595、2555〜2596、2555〜2597、2555〜2598、2555〜2599、2555〜2600、2555〜2601、2555〜2602、2555〜2603、2555〜2604、2555〜2605、2555〜2606、2555〜2607、2555〜2608、2555〜2609、2555〜2610、2555〜2611、2555〜2612、2555〜2613、2555〜2614、2555〜2615、2555〜2616、2555〜2617、2555〜2618、2555〜2619、2555〜2620、2555〜2621、2555〜2622、2555〜2623、2555〜2624、2555〜2625、2555〜2626、2555〜2627、2555〜2628、2555〜2629、2555〜2630、2555〜2631、2556〜2573、2556〜2574、2556〜2575、2556〜2576、2556〜2577、2556〜2578、2556〜2579、2556〜2580、2556〜2581、2556〜2582、2556〜2583、2556〜2584、2556〜2585、2556〜2586、2556〜2587、2556〜2588、2556〜2589、2556〜2590、2556〜2591、2556〜2592、2556〜2593、2556〜2594、2556〜2595、2556〜2596、2556〜2597、2556〜2598、2556〜2599、2556〜2600、2556〜2601、2556〜2602、2556〜2603、2556〜2604、2556〜2605、2556〜2606、2556〜2607、2556〜2608、2556〜2609、2556〜2610、2556〜2611、2556〜2612、2556〜2613、2556〜2614、2556〜2615、2556〜2616、2556〜2617、2556〜2618、2556〜2619、2556〜2620、2556〜2621、2556〜2622、2556〜2623、2556〜2624、2556〜2625、2556〜2626、2556〜2627、2556〜2628、2556〜2629、2556〜2630、2556〜2631、2557〜2574、2557〜2575、2557〜2576、2557〜2577、2557〜2578、2557〜2579、2557〜2580、2557〜2581、2557〜2582、2557〜2583、2557〜2584、2557〜2585、2557〜2586、2557〜2587、2557〜2588、2557〜2589、2557〜2590、2557〜2591、2557〜2592、2557〜2593、2557〜2594、2557〜2595、2557〜2596、2557〜2597、2557〜2598、2557〜2599、2557〜2600、2557〜2601、2557〜2602、2557〜2603、2557〜2604、2557〜2605、2557〜2606、2557〜2607、2557〜2608、2557〜2609、2557〜2610、2557〜2611、2557〜2612、2557〜2613、2557〜2614、2557〜2615、2557〜2616、2557〜2617、2557〜2618、2557〜2619、2557〜2620、2557〜2621、2557〜2622、2557〜2623、2557〜2624、2557〜2625、2557〜2626、2557〜2627、2557〜2628、2557〜2629、2557〜2630、2557〜2631、2558〜2575、2558〜2576、2558〜2577、2558〜2578、2558〜2579、2558〜2580、2558〜2581、2558〜2582、2558〜2583、2558〜2584、2558〜2585、2558〜2586、2558〜2587、2558〜2588、2558〜2589、2558〜2590、2558〜2591、2558〜2592、2558〜2593、2558〜2594、2558〜2595、2558〜2596、2558〜2597、2558〜2598、2558〜2599、2558〜2600、2558〜2601、2558〜2602、2558〜2603、2558〜2604、2558〜2605、2558〜2606、2558〜2607、2558〜2608、2558〜2609、2558〜2610、2558〜2611、2558〜2612、2558〜2613、2558〜2614、2558〜2615、2558〜2616、2558〜2617、2558〜2618、2558〜2619、2558〜2620、2558〜2621、2558〜2622、2558〜2623、2558〜2624、2558〜2625、2558〜2626、2558〜2627、2558〜2628、2558〜2629、2558〜2630、2558〜2631、2559〜2576、2559〜2577、2559〜2578、2559〜2579、2559〜2580、2559〜2581、2559〜2582、2559〜2583、2559〜2584、2559〜2585、2559〜2586、2559〜2587、2559〜2588、2559〜2589、2559〜2590、2559〜2591、2559〜2592、2559〜2593、2559〜2594、2559〜2595、2559〜2596、2559〜2597、2559〜2598、2559〜2599、2559〜2600、2559〜2601、2559〜2602、2559〜2603、2559〜2604、2559〜2605、2559〜2606、2559〜2607、2559〜2608、2559〜2609、2559〜2610、2559〜2611、2559〜2612、2559〜2613、2559〜2614、2559〜2615、2559〜2616、2559〜2617、2559〜2618、2559〜2619、2559〜2620、2559〜2621、2559〜2622、2559〜2623、2559〜2624、2559〜2625、2559〜2626、2559〜2627、2559〜2628、2559〜2629、2559〜2630、2559〜2631、2560〜2577、2560〜2578、2560〜2579、2560〜2580、2560〜2581、2560〜2582、2560〜2583、2560〜2584、2560〜2585、2560〜2586、2560〜2587、2560〜2588、2560〜2589、2560〜2590、2560〜2591、2560〜2592、2560〜2593、2560〜2594、2560〜2595、2560〜2596、2560〜2597、2560〜2598、2560〜2599、2560〜2600、2560〜2601、2560〜2602、2560〜2603、2560〜2604、2560〜2605、2560〜2606、2560〜2607、2560〜2608、2560〜2609、2560〜2610、2560〜2611、2560〜2612、2560〜2613、25
60〜2614、2560〜2615、2560〜2616、2560〜2617、2560〜2618、2560〜2619、2560〜2620、2560〜2621、2560〜2622、2560〜2623、2560〜2624、2560〜2625、2560〜2626、2560〜2627、2560〜2628、2560〜2629、2560〜2630、2560〜2631、2561〜2578、2561〜2579、2561〜2580、2561〜2581、2561〜2582、2561〜2583、2561〜2584、2561〜2585、2561〜2586、2561〜2587、2561〜2588、2561〜2589、2561〜2590、2561〜2591、2561〜2592、2561〜2593、2561〜2594、2561〜2595、2561〜2596、2561〜2597、2561〜2598、2561〜2599、2561〜2600、2561〜2601、2561〜2602、2561〜2603、2561〜2604、2561〜2605、2561〜2606、2561〜2607、2561〜2608、2561〜2609、2561〜2610、2561〜2611、2561〜2612、2561〜2613、2561〜2614、2561〜2615、2561〜2616、2561〜2617、2561〜2618、2561〜2619、2561〜2620、2561〜2621、2561〜2622、2561〜2623、2561〜2624、2561〜2625、2561〜2626、2561〜2627、2561〜2628、2561〜2629、2561〜2630、2561〜2631、2562〜2577、2562〜2578、2562〜2579、2562〜2580、2562〜2581、2562〜2582、2562〜2583、2562〜2584、2562〜2585、2562〜2586、2562〜2587、2562〜2588、2562〜2589、2562〜2590、2562〜2591、2562〜2592、2562〜2593、2562〜2594、2562〜2595、2562〜2596、2562〜2597、2562〜2598、2562〜2599、2562〜2600、2562〜2601、2562〜2602、2562〜2603、2562〜2604、2562〜2605、2562〜2606、2562〜2607、2562〜2608、2562〜2609、2562〜2610、2562〜2611、2562〜2612、2562〜2613、2562〜2614、2562〜2615、2562〜2616、2562〜2617、2562〜2618、2562〜2619、2562〜2620、2562〜2621、2562〜2622、2562〜2623、2562〜2624、2562〜2625、2562〜2626、2562〜2627、2562〜2628、2562〜2629、2562〜2630、2562〜2631、2563〜2580、2563〜2581、2563〜2582、2563〜2583、2563〜2584、2563〜2585、2563〜2586、2563〜2587、2563〜2588、2563〜2589、2563〜2590、2563〜2591、2563〜2592、2563〜2593、2563〜2594、2563〜2595、2563〜2596、2563〜2597、2563〜2598、2563〜2599、2563〜2600、2563〜2601、2563〜2602、2563〜2603、2563〜2604、2563〜2605、2563〜2606、2563〜2607、2563〜2608、2563〜2609、2563〜2610、2563〜2611、2563〜2612、2563〜2613、2563〜2614、2563〜2615、2563〜2616、2563〜2617、2563〜2618、2563〜2619、2563〜2620、2563〜2621、2563〜2622、2563〜2623、2563〜2624、2563〜2625、2563〜2626、2563〜2627、2563〜2628、2563〜2629、2563〜2630、2563〜2631、2564〜2581、2564〜2582、2564〜2583、2564〜2584、2564〜2585、2564〜2586、2564〜2587、2564〜2588、2564〜2589、2564〜2590、2564〜2591、2564〜2592、2564〜2593、2564〜2594、2564〜2595、2564〜2596、2564〜2597、2564〜2598、2564〜2599、2564〜2600、2564〜2601、2564〜2602、2564〜2603、2564〜2604、2564〜2605、2564〜2606、2564〜2607、2564〜2608、2564〜2609、2564〜2610、2564〜2611、2564〜2612、2564〜2613、2564〜2614、2564〜2615、2564〜2616、2564〜2617、2564〜2618、2564〜2619、2564〜2620、2564〜2621、2564〜2622、2564〜2623、2564〜2624、2564〜2625、2564〜2626、2564〜2627、2564〜2628、2564〜2629、2564〜2630、2564〜2631、2565〜2584、2565〜2585、2565〜2586、2565〜2587、2565〜2588、2565〜2589、2565〜2590、2565〜2591、2565〜2592、2565〜2593、2565〜2594、2565〜2595、2565〜2596、2565〜2597、2565〜2598、2565〜2599、2565〜2600、2565〜2601、2565〜2602、2565〜2603、2565〜2604、2565〜2605、2565〜2606、2565〜2607、2565〜2608、2565〜2609、2565〜2610、2565〜2611、2565〜2612、2565〜2613、2565〜2614、2565〜2615、2565〜2616、2565〜2617、2565〜2618、2565〜2619、2565〜2620、2565〜2621、2565〜2622、2565〜2623、2565〜2624、2565〜2625、2565〜2626、2565〜2627、2565〜2628、2565〜2629、2565〜2630、2565〜2631、2566〜2583、2566〜2584、2566〜2585、2566〜2586、2566〜2587、2566〜2588、2566〜2589、2566〜2590、2566〜2591、2566〜2592、25
66〜2593、2566〜2594、2566〜2595、2566〜2596、2566〜2597、2566〜2598、2566〜2599、2566〜2600、2566〜2601、2566〜2602、2566〜2603、2566〜2604、2566〜2605、2566〜2606、2566〜2607、2566〜2608、2566〜2609、2566〜2610、2566〜2611、2566〜2612、2566〜2613、2566〜2614、2566〜2615、2566〜2616、2566〜2617、2566〜2618、2566〜2619、2566〜2620、2566〜2621、2566〜2622、2566〜2623、2566〜2624、2566〜2625、2566〜2626、2566〜2627、2566〜2628、2566〜2629、2566〜2630、2566〜2631、2567〜2584、2567〜2585、2567〜2586、2567〜2587、2567〜2588、2567〜2589、2567〜2590、2567〜2591、2567〜2592、2567〜2593、2567〜2594、2567〜2595、2567〜2596、2567〜2597、2567〜2598、2567〜2599、2567〜2600、2567〜2601、2567〜2602、2567〜2603、2567〜2604、2567〜2605、2567〜2606、2567〜2607、2567〜2608、2567〜2609、2567〜2610、2567〜2611、2567〜2612、2567〜2613、2567〜2614、2567〜2615、2567〜2616、2567〜2617、2567〜2618、2567〜2619、2567〜2620、2567〜2621、2567〜2622、2567〜2623、2567〜2624、2567〜2625、2567〜2626、2567〜2627、2567〜2628、2567〜2629、2567〜2630、2567〜2631、2568〜2585、2568〜2586、2568〜2587、2568〜2588、2568〜2589、2568〜2590、2568〜2591、2568〜2592、2568〜2593、2568〜2594、2568〜2595、2568〜2596、2568〜2597、2568〜2598、2568〜2599、2568〜2600、2568〜2601、2568〜2602、2568〜2603、2568〜2604、2568〜2605、2568〜2606、2568〜2607、2568〜2608、2568〜2609、2568〜2610、2568〜2611、2568〜2612、2568〜2613、2568〜2614、2568〜2615、2568〜2616、2568〜2617、2568〜2618、2568〜2619、2568〜2620、2568〜2621、2568〜2622、2568〜2623、2568〜2624、2568〜2625、2568〜2626、2568〜2627、2568〜2628、2568〜2629、2568〜2630、2568〜2631、2569〜2586、2569〜2587、2569〜2588、2569〜2589、2569〜2590、2569〜2591、2569〜2592、2569〜2593、2569〜2594、2569〜2595、2569〜2596、2569〜2597、2569〜2598、2569〜2599、2569〜2600、2569〜2601、2569〜2602、2569〜2603、2569〜2604、2569〜2605、2569〜2606、2569〜2607、2569〜2608、2569〜2609、2569〜2610、2569〜2611、2569〜2612、2569〜2613、2569〜2614、2569〜2615、2569〜2616、2569〜2617、2569〜2618、2569〜2619、2569〜2620、2569〜2621、2569〜2622、2569〜2623、2569〜2624、2569〜2625、2569〜2626、2569〜2627、2569〜2628、2569〜2629、2569〜2630、2569〜2631、2569〜2586、2569〜2587、2569〜2588、2569〜2589、2569〜2590、2569〜2591、2569〜2592、2569〜2593、2569〜2594、2569〜2595、2569〜2596、2569〜2597、2569〜2598、2569〜2599、2569〜2600、2569〜2601、2569〜2602、2569〜2603、2569〜2604、2569〜2605、2569〜2606、2569〜2607、2569〜2608、2569〜2609、2569〜2610、2569〜2611、2569〜2612、2569〜2613、2569〜2614、2569〜2615、2569〜2616、2569〜2617、2569〜2618、2569〜2619、2569〜2620、2569〜2621、2569〜2622、2569〜2623、2569〜2624、2569〜2625、2569〜2626、2569〜2627、2569〜2628、2569〜2629、2569〜2630、2569〜2631、2571〜2588、2571〜2589、2571〜2590、2571〜2591、2571〜2592、2571〜2593、2571〜2594、2571〜2595、2571〜2596、2571〜2597、2571〜2598、2571〜2599、2571〜2600、2571〜2601、2571〜2602、2571〜2603、2571〜2604、2571〜2605、2571〜2606、2571〜2607、2571〜2608、2571〜2609、2571〜2610、2571〜2611、2571〜2612、2571〜2613、2571〜2614、2571〜2615、2571〜2616、2571〜2617、2571〜2618、2571〜2619、2571〜2620、2571〜2621、2571〜2622、2571〜2623、2571〜2624、2571〜2625、2571〜2626、2571〜2627、2571〜2628、2571〜2629、2571〜2630、2571〜2631、2572〜2589、2572〜2590、2572〜2591、2572〜2592、2572〜2593、2572〜2594、2572〜2595、2572〜2596、2572〜2597、2572〜2598、2572〜2599、2572〜2600、2572〜2601、2572〜2602、2572〜2603、2572〜2604、2572〜2605、2572〜2606、2572〜2607、2572〜2608、2572〜2609、2572〜2610、2572〜2611、2572〜2612、2572〜2613、2572〜2614、2572〜2615、2572〜2616、2572〜2617、2572〜2618、2572〜2619、2572〜2620、2572〜2621、2572〜2622、2572〜2623、2572〜2624、2572〜2625、2572〜2626、2572〜2627、2572〜2628、2572〜2629、2572〜2630、2572〜2631、2573〜2590、2573〜2591、2573〜2592、2573〜2593、2573〜2594、2573〜2595、2573〜2596、2573〜2597、2573〜2598、2573〜2599、2573〜2600、2573〜2601、2573〜2602、2573〜2603、2573〜2604、2573〜2605、2573〜2606、2573〜2607、2573〜2608、2573〜2609、2573〜2610、2573〜2611、2573〜2612、2573〜2613、2573〜2614、2573〜2615、2573〜2616、2573〜2617、2573〜2618、2573〜2619、2573〜2620、2573〜2621、2573〜2622、2573〜2623、2573〜2624、2573〜2625、2573〜2626、2573〜2627、2573〜2628、2573〜2629、2573〜2630、2573〜2631、2574〜2591、2574〜2592、2574〜2593、2574〜2594、2574〜2595、2574〜2596、2574〜2597、2574〜2598、2574〜2599、2574〜2600、2574〜2601、2574〜2602、2574〜2603、2574〜2604、2574〜2605、2574〜2606、2574〜2607、2574〜2608、2574〜2609、2574〜2610、2574〜2611、2574〜2612、2574〜2613、2574〜2614、2574〜2615、2574〜2616、2574〜2617、2574〜2618、2574〜2619、2574〜2620、2574〜2621、2574〜2622、2574〜2623、2574〜2624、2574〜2625、2574〜2626、2574〜2627、2574〜2628、2574〜2629、2574〜2630、2574〜2631、2575〜2592、2575〜2593、2575〜2594、2575〜2595、2575〜2596、2575〜2597、2575〜2598、2575〜2599、2575〜2600、2575〜2601、2575〜2602、2575〜2603、2575〜2604、2575〜2605、2575〜2606、2575〜2607、2575〜2608、2575〜2609、2575〜2610、2575〜2611、2575〜2612、2575〜2613、2575〜2614、2575〜2615、2575〜2616、2575〜2617、2575〜2618、2575〜2619、2575〜2620、2575〜2621、2575〜2622、2575〜2623、2575〜2624、2575〜2625、2575〜2626、2575〜2627、2575〜2628、2575〜2629、2575〜2630、2575〜2631、2576〜2593、2576〜2594、2576〜2595、2576〜2596、2576〜2597、2576〜2598、2576〜2599、2576〜2600、2576〜2601、2576〜2602、2576〜2603、2576〜2604、2576〜2605、2576〜2606、2576〜2607、2576〜2608、2576〜2609、2576〜2610、2576〜2611、2576〜2612、2576〜2613、2576〜2614、2576〜2615、2576〜2616、2576〜2617、2576〜2618、2576〜2619、2576〜2620、2576〜2621、2576〜2622、2576〜2623、2576〜2624、2576〜2625、2576〜2626、2576〜2627、2576〜2628、2576〜2629、2576〜2630、2576〜2631、2577〜2594、2577〜2595、2577〜2596、2577〜2597、2577〜2598、2577〜2599、2577〜2600、2577〜2601、2577〜2602、2577〜2603、2577〜2604、2577〜2605、2577〜2606、2577〜2607、2577〜2608、2577〜2609、2577〜2610、2577〜2611、2577〜2612、2577〜2613、2577〜2614、2577〜2615、2577〜2616、2577〜2617、2577〜2618、2577〜2619、2577〜2620、2577〜2621、2577〜2622、2577〜2623、2577〜2624、2577〜2625、2577〜2626、2577〜2627、2577〜2628、2577〜2629、2577〜2630、25
77〜2631、2578〜2597、2578〜2598、2578〜2599、2578〜2600、2578〜2601、2578〜2602、2578〜2603、2578〜2604、2578〜2605、2578〜2606、2578〜2607、2578〜2608、2578〜2609、2578〜2610、2578〜2611、2578〜2612、2578〜2613、2578〜2614、2578〜2615、2578〜2616、2578〜2617、2578〜2618、2578〜2619、2578〜2620、2578〜2621、2578〜2622、2578〜2623、2578〜2624、2578〜2625、2578〜2626、2578〜2627、2578〜2628、2578〜2629、2578〜2630、2578〜2631、2579〜2598、2579〜2599、2579〜2600、2579〜2601、2579〜2602、2579〜2603、2579〜2604、2579〜2605、2579〜2606、2579〜2607、2579〜2608、2579〜2609、2579〜2610、2579〜2611、2579〜2612、2579〜2613、2579〜2614、2579〜2615、2579〜2616、2579〜2617、2579〜2618、2579〜2619、2579〜2620、2579〜2621、2579〜2622、2579〜2623、2579〜2624、2579〜2625、2579〜2626、2579〜2627、2579〜2628、2579〜2629、2579〜2630、2579〜2631、2580〜2598、2580〜2599、2580〜2600、2580〜2601、2580〜2602、2580〜2603、2580〜2604、2580〜2605、2580〜2606、2580〜2607、2580〜2608、2580〜2609、2580〜2610、2580〜2611、2580〜2612、2580〜2613、2580〜2614、2580〜2615、2580〜2616、2580〜2617、2580〜2618、2580〜2619、2580〜2620、2580〜2621、2580〜2622、2580〜2623、2580〜2624、2580〜2625、2580〜2626、2580〜2627、2580〜2628、2580〜2629、2580〜2630、2580〜2631、2581〜2597、2581〜2598、2581〜2599、2581〜2600、2581〜2601、2581〜2602、2581〜2603、2581〜2604、2581〜2605、2581〜2606、2581〜2607、2581〜2608、2581〜2609、2581〜2610、2581〜2611、2581〜2612、2581〜2613、2581〜2614、2581〜2615、2581〜2616、2581〜2617、2581〜2618、2581〜2619、2581〜2620、2581〜2621、2581〜2622、2581〜2623、2581〜2624、2581〜2625、2581〜2626、2581〜2627、2581〜2628、2581〜2629、2581〜2630、2581〜2631、2582〜2600、2582〜2601、2582〜2602、2582〜2603、2582〜2604、2582〜2605、2582〜2606、2582〜2607、2582〜2608、2582〜2609、2582〜2610、2582〜2611、2582〜2612、2582〜2613、2582〜2614、2582〜2615、2582〜2616、2582〜2617、2582〜2618、2582〜2619、2582〜2620、2582〜2621、2582〜2622、2582〜2623、2582〜2624、2582〜2625、2582〜2626、2582〜2627、2582〜2628、2582〜2629、2582〜2630、2582〜2631、2583〜2601、2583〜2602、2583〜2603、2583〜2604、2583〜2605、2583〜2606、2583〜2607、2583〜2608、2583〜2609、2583〜2610、2583〜2611、2583〜2612、2583〜2613、2583〜2614、2583〜2615、2583〜2616、2583〜2617、2583〜2618、2583〜2619、2583〜2620、2583〜2621、2583〜2622、2583〜2623、2583〜2624、2583〜2625、2583〜2626、2583〜2627、2583〜2628、2583〜2629、2583〜2630、2583〜2631、2585〜2603、2585〜2604、2585〜2605、2585〜2606、2585〜2607、2585〜2608、2585〜2609、2585〜2610、2585〜2611、2585〜2612、2585〜2613、2585〜2614、2585〜2615、2585〜2616、2585〜2617、2585〜2618、2585〜2619、2585〜2620、2585〜2621、2585〜2622、2585〜2623、2585〜2624、2585〜2625、2585〜2626、2585〜2627、2585〜2628、2585〜2629、2585〜2630、2585〜2631、2586〜2604、2586〜2605、2586〜2606、2586〜2607、2586〜2608、2586〜2609、2586〜2610、2586〜2611、2586〜2612、2586〜2613、2586〜2614、2586〜2615、2586〜2616、2586〜2617、2586〜2618、2586〜2619、2586〜2620、2586〜2621、2586〜2622、2586〜2623、2586〜2624、2586〜2625、2586〜2626、2586〜2627、2586〜2628、2586〜2629、2586〜2630、2586〜2631、2587〜2605、2587〜2606、2587〜2607、2587〜2608、2587〜2609、2587〜2610、2587〜2611、2587〜2612、2587〜2613、2587〜2614、2587〜2615、2587〜2616、2587〜2617、2587〜2618、2587〜2619、2587〜2620、2587〜2621、2587〜2622、2587〜2623、2587〜2624、2587〜2625、2587〜2626、2587〜2627、2587〜2628、2587〜2629、2587〜2630、2587〜2631、2588〜2606、2588〜2607、2588〜2608、2588〜2609、2588〜2610、2588〜2611、2588〜2612、2588〜2613、2588〜2614、2588〜2615、2588〜2616、2588〜2617、2588〜2618、2588〜2619、2588〜2620、2588〜2621、2588〜2622、2588〜2623、2588〜2624、2588〜2625、2588〜2626、2588〜2627、2588〜2628、2588〜2629、2588〜2630、2588〜2631、2589〜2607、2589〜2608、2589〜2609、2589〜2610、2589〜2611、2589〜2612、2589〜2613、2589〜2614、2589〜2615、2589〜2616、2589〜2617、2589〜2618、2589〜2619、2589〜2620、2589〜2621、2589〜2622、2589〜2623、2589〜2624、2589〜2625、2589〜2626、2589〜2627、2589〜2628、2589〜2629、2589〜2630、2589〜2631、2590〜2606、2590〜2607、2590〜2608、2590〜2609、2590〜2610、2590〜2611、2590〜2612、2590〜2613、2590〜2614、2590〜2615、2590〜2616、2590〜2617、2590〜2618、2590〜2619、2590〜2620、2590〜2621、2590〜2622、2590〜2623、2590〜2624、2590〜2625、2590〜2626、2590〜2627、2590〜2628、2590〜2629、2590〜2630、2590〜2631、2591〜2610、2591〜2611、2591〜2612、2591〜2613、2591〜2614、2591〜2615、2591〜2616、2591〜2617、2591〜2618、2591〜2619、2591〜2620、2591〜2621、2591〜2622、2591〜2623、2591〜2624、2591〜2625、2591〜2626、2591〜2627、2591〜2628、2591〜2629、2591〜2630、2591〜2631、2592〜2611、2592〜2612、2592〜2613、2592〜2614、2592〜2615、2592〜2616、2592〜2617、2592〜2618、2592〜2619、2592〜2620、2592〜2621、2592〜2622、2592〜2623、2592〜2624、2592〜2625、2592〜2626、2592〜2627、2592〜2628、2592〜2629、2592〜2630、2592〜2631、2593〜2608、2593〜2612、2593〜2613、2593〜2614、2593〜2615、2593〜2616、2593〜2617、2593〜2618、2593〜2619、2593〜2620、2593〜2621、2593〜2622、2593〜2623、2593〜2624、2593〜2625、2593〜2626、2593〜2627、2593〜2628、2593〜2629、2593〜2630、2593〜2631、2594〜2612、2594〜2613、2594〜2614、2594〜2615、2594〜2616、2594〜2617、2594〜2618、2594〜2619、2594〜2620、2594〜2621、2594〜2622、2594〜2623、2594〜2624、2594〜2625、2594〜2626、2594〜2627、2594〜2628、2594〜2629、2594〜2630、2594〜2631、2595〜2611、2595〜2612、2595〜2613、2595〜2614、2595〜2615、2595〜2616、2595〜2617、2595〜2618、2595〜2619、2595〜2620、2595〜2621、2595〜2622、2595〜2623、2595〜2624、2595〜2625、2595〜2626、2595〜2627、2595〜2628、2595〜2629、2595〜2630、2595〜2631、2596〜2614、2596〜2615、2596〜2616、2596〜2617、2596〜2618、2596〜2619、2596〜2620、2596〜2621、2596〜2622、2596〜2623、2596〜2624、2596〜2625、2596〜2626、2596〜2627、2596〜2628、2596〜2629、2596〜2630、2596〜2631、2597〜2612、2597〜2613、2597〜2614、2597〜2615、2597〜2616、2597〜2617、2597〜2618、2597〜2619、2597〜2620、2597〜2621、2597〜2622、2597〜2623、2597〜2624、2597〜2625、2597〜2626、2597〜2627、2597〜2628、2597〜2629、2597〜2630、2597〜2631、2598〜2613、2598〜2614、2598〜2615、2598〜2616、2598〜2617、2598〜2618、2
598〜2619、2598〜2620、2598〜2621、2598〜2622、2598〜2623、2598〜2624、2598〜2625、2598〜2626、2598〜2627、2598〜2628、2598〜2629、2598〜2630、2598〜2631、2599〜2614、2599〜2615、2599〜2616、2599〜2617、2599〜2618、2599〜2619、2599〜2620、2599〜2621、2599〜2622、2599〜2623、2599〜2624、2
599〜2625、2599〜2626、2599〜2627、2599〜2628、2599〜2629、2599〜2630、2599〜2631、2600〜2615、2600〜2616、2600〜2617、2600〜2618、2600〜2619、2600〜2620、2600〜2621、2600〜2622、2600〜2623、2600〜2624、2600〜2625、2600〜2626、2600〜2627、2600〜2628、2600〜2629、2600〜2630、2600〜2631、2601〜2616、2601〜2617、2601〜2618、2601〜2619、2601〜2620、2601〜2621、2601〜2622、2601〜2623、2601〜2624、2601〜2625、2601〜2626、2601〜2627、2601〜2628、2601〜2629、2601〜2630、2601〜2631、2602〜2618、2602〜2619、2602〜2620、2602〜2621、2602〜2622、2602〜2623、2602〜2624、2602〜2625、2602〜2626、2602〜2627、2602〜2628、2602〜2629、2602〜2630、2602〜2631、2603〜2620、2603〜2621、2603〜2622、2603〜2623、2603〜2624、2603〜2625、2603〜2626、2603〜2627、2603〜2628、2603〜2629、2603〜2630、2603〜2631、2604〜2619、2604〜2620、2604〜2621、2604〜2622、2604〜2623、2604〜2624、2604〜2625、2604〜2626、2604〜2627、2604〜2628、2604〜2629、2604〜2630、2604〜2631、2605〜2620、2605〜2621、2605〜2622、2605〜2623、2605〜2624、2605〜2625、2605〜2626、2605〜2627、2605〜2628、2605〜2629、2605〜2630、2605〜2631、2606〜2621、2606〜2622、2606〜2623、2606〜2624、2606〜2625、2606〜2626、2606〜2627、2606〜2628、2606〜2629、2606〜2630、2606〜2631、2607〜2622、2607〜2623、2607〜2624、2607〜2625、2607〜2626、2607〜2627、2607〜2628、2607〜2629、2607〜2630、2607〜2631、2608〜2623、2608〜2624、2608〜2625、2608〜2626、2608〜2627、2608〜2628、2608〜2629、2608〜2630、2608〜2631、2609〜2624、2609〜2625、2609〜2626、2609〜2627、2609〜2628、2609〜2629、2609〜2630、2609〜2631、2610〜2625、2610〜2626、2610〜2627、2610〜2628、2610〜2629、2610〜2630、2610〜2631、2611〜2626、2611〜2627、2611〜2628、2611〜2629、2611〜2630、2611〜2631、2612〜2627、2612〜2628、2612〜2629、2612〜2630、2612〜2631、2613〜2628、2613〜2629、2613〜2630、2613〜2631、2614〜2629、2614〜2630、2614〜2631、2615〜2630、2615〜2631、または2616〜2631内の配列番号1の核酸塩基配列を有するCFB核酸の一領域を標的とする。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物またはアンチセンスオリゴヌクレオチドは、上記の核酸塩基領域内の少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、または16個の連続した核酸塩基を標的とする。
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは修飾された糖を含む。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、配列番号198、228、237、440、444、448、450、453、455、549、または598に列挙する配列を含む核酸塩基配列を有する10〜30個の結合したヌクレオシドからなる。
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは5−メチルシトシンである。
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは5−メチルシトシンである。
を有する。
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で各ウィングセグメントの各ヌクレオシドはcEt糖を含み、この中で各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは5−メチルシトシンである。
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、ギャップセグメントは5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で5’ウィングセグメントは2’−O−メトキシエチル糖、2’−O−メトキシエチル糖、及びcEt糖を5’から3’への方向で含み、この中で3’ウィングセグメントはcEt糖、cEt糖、及び2’−O−メトキシエチル糖を5’から3’の方向で含み、この中で各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアート結合であり、この中で各シトシンは5−メチルシトシンである。
を有する。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性(AMD)のような黄斑変性であり、AMDは、滲出型AMDまたは非滲出型AMDであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型AMDは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
を有する、ISIS588540を含むまたはそれからなる、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療する上で使用するための、化合物に関する。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性(AMD)のような黄斑変性であり、AMDは、滲出型AMDまたは非滲出型AMDであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型AMDは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
を有する、ISIS588540を含むまたはそれからなる化合物の、補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療するための薬剤の製造のための使用に関する。ある特定の実施形態において、補体代替経路は正常よりも大きく活性化される。ある特定の実施形態において、当該疾患は、加齢黄斑変性(AMD)のような黄斑変性であり、AMDは、滲出型AMDまたは非滲出型AMDであり得る。ある特定の実施形態において、非滲出型AMDは地図状萎縮であり得る。ある特定の実施形態において、当該疾患は、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせのような腎疾患である。
オリゴマー化合物には、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣薬、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びsiRNAが含まれるが、これらに限定しない。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であり得、水素結合を通じて標的核酸とのハイブリッド形成をなすことができることを意味する。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、高い阻害活性、標的核酸に対する高い結合親和性、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する耐性のようなアンチセンス化合物特性を与えるために、パターンまたはモチーフの中に配置された化学的に修飾されたサブユニットを有する。
ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は結果的に、RNアーゼHによる標的RNAの分解から少なくとも一部生じる。RNアーゼHは、RNA:DNA二本鎖のRNA鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼである。「DNA様」である一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類動物細胞におけるRNアーゼH活性を誘発することは、当該技術分野で公知である。したがって、DNAヌクレオシドまたはDNA様ヌクレオシドの少なくとも一部を含むアンチセンス化合物はRNアーゼHを活性化し得、結果的に標的核酸の切断を生じ得る。ある特定の実施形態において、RNアーゼHを利用するアンチセンス化合物は、1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、このようなアンチセンス化合物は、1〜8個の修飾されたヌクレオシドの少なくとも1つのブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、修飾されたヌクレオシドはRNアーゼH活性を支援しない。ある特定の実施形態において、このようなアンチセンス化合物は、本明細書に説明するように、ギャップマーである。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーのギャップはDNAヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーのギャップは、DNA様ヌクレオシドを含む。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーのギャップは、DNAヌクレオシド及びDNA様ヌクレオシドを含む。
によって記載される糖モチーフを有し、式中、
各Aは独立して、2’−置換ヌクレオシドであり、
各Bは独立して、二環式のヌクレオシドであり、
各Jは独立して、2’−置換ヌクレオシドまたは2’−デオキシヌクレオシドのいずれかであり、
各Dは、2’−デオキシヌクレオシドであり、
mは0〜4であり、nは0〜2であり、pは0〜2であり、rは0〜2であり、tは0〜2であり、vは0〜2であり、wは0〜4であり、xは0〜2であり、yは0〜2であり、zは0〜4であり、gは6〜14であり、但し、
m、n、及びrのうちの少なくとも1つが0以外であり、
w及びyのうちの少なくとも1つが0以外であり、
m、n、p、r、及びtの合計が2〜5であり、かつ
v、w、x、y、及びzの合計が2〜5である
ことを条件とする。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、干渉RNA化合物(RNAi)であり、これには二本鎖RNA化合物(単鎖干渉RNAまたはsiRNAとも呼ぶ)及び一本鎖RNAi化合物(またはssRNA)が含まれる。そのような化合物は、標的核酸を分解及び/または隔離するためのRISC経路を少なくとも一部通じて作用する(したがって、マイクロRNA/マイクロRNA模倣薬化合物を含む)。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、当該化合物をこのような機序に特に適合させる修飾を含む。
ある特定の実施形態において、一本鎖RNAi化合物(ssRNA)として使用するのに特に適したものを含むアンチセンス化合物は、修飾された5’−末端を含む。ある特定のそのような実施形態において、5’−末端は修飾されたリン酸塩部分を含む。ある特定の実施形態において、このような修飾されたリン酸塩は安定化されている(例えば、非修飾5’−リン酸塩と比較して分解/切断に対する耐性がある)。ある特定の実施形態において、このような5’−末端ヌクレオシドは、5’−リン部分を安定化させる。ある修飾された5’−末端ヌクレオシドは、当該技術分野において、例えばWO/2011/139702において認められ得る。
T1は、任意に保護されたリン部分であり、
T2は、式IIcの化合物をオリゴマー化合物へ結合させるヌクレオシド間結合基であり、
Aは、式
Q1及びQ2は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニル、またはN(R3)(R4)であり、
Q3は、O、S、N(R5)またはC(R6)(R7)であり、
各R3、R4、R5、R6及びR7は独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシであり、
M3は、O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)またはOC(R15)(Bx2)であり、
R14は、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R15、R16、R17及びR18は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
Bx1は、複素環式塩基部分であり、
またはBx2が存在する場合、Bx2は複素環式塩基部分でありかつBx1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくは置換C2〜C6アルキニルであり、
J4、J5、J6及びJ7は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくは置換C2〜C6アルキニルであり、
またはJ4は、J5もしくはJ7のうちの1つと架橋を形成し、この中で当該架橋はO、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]及びC(=O)から選択された1〜3個の結合したビラジカルを含み、J5、J6及びJ7のうちのその他2つは各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルもしくはC2〜C6アルキニルであり、
各R19、R20及びR21は独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
Gは、H、OH、ハロゲンまたはO−[C(R8)(R9)]n−[(C=O)m−X1]j−Zであり、
各R8及びR9は独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
X1はO、SまたはN(E1)であり、
Zは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニルまたはN(E2)(E3)であり、
E1、E2及びE3は各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたは置換C1〜C6アルキルであり、
nは1〜約6であり、
mは0または1であり、
jは0または1であり、
各置換された基は、ハロゲン、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)及びC(=X2)N(J1)(J2)から独立して選択される1つ以上の任意に保護された置換基を含み、
X2は、O、SまたはNJ3であり、
各J1、J2及びJ3は独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
jが1の時、Zはハロゲン及びN(E2)(E3)以外であり、かつ
この中で、当該オリゴマー化合物は8〜40個の単量体サブユニットを含み、標的核酸の少なくとも一部に対してハイブリッド形成可能である。
Q1及びQ2は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは置換C1〜C6アルコキシである。ある特定の実施形態において、Q1及びQ2は各々Hである。ある特定の実施形態において、Q1及びQ2は各々独立して、Hまたはハロゲンである。ある特定の実施形態において、Q1及びQ2はHであり、Q1及びQ2のうちのもう片方はF、CH3またはOCH3である。
を有し、式中、
Ra及びRcは各々独立して、保護されたヒドロキシル、保護されたチオール、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、保護されたアミノまたは置換アミノであり、
RbはOまたはSである。ある特定の実施形態において、RbはOであり、Ra及びRcは各々独立して、OCH3、OCH2CH3またはCH(CH3)2である。
AABBAA、
ABBABB、
AABAAB、
ABBABAABB、
ABABAA、
AABABAB、
ABABAA、
ABBAABBABABAA、
BABBAABBABABAA、または
ABABBAABBABABAA
のうちのいずれかのうちの1つ以上の領域が含まれ得、
式中、Aは第一の種類のヌクレオシドであり、Bは第二の種類のヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、A及びBは各々、2’−F、2’−OMe、BNA、及びMOEから選択される。
−(A)2−(B)x−(A)2−(C)y−(A)3−
を含み、
式中、Aは第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
B及びCは、Aとは異なって修飾されたヌクレオシドであり、しかしながら、B及びCは互いに同じ修飾または異なっている修飾を有してもよく、
x及びyは1〜15である。
5’−(Q)−(AB)xAy−(D)z
を有し、式中、
Qは、安定化したリン酸部分を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Qは式IIcまたは式IIeを有するヌクレオシドであり、
Aは、第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Bは、第二の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Dは、ヌクレオシドの近くにあり当該ヌクレオシドとは異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドである。したがって、yが0の場合、DはBとは異なって修飾されていなければならず、yが1の場合、DはAとは異なって修飾されていなければならない。ある特定の実施形態において、DはA及びBの両方とは異なっている。
Xは5〜15であり、
Yは0または1であり、
Zは0〜4である。
5’−(Q)−(A)x−(D)z
を有し、式中、
Qは、安定化したリン酸部分を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Qは、式IIcまたは式IIeを有するヌクレオシドであり、
Aは、第一の種類の修飾されたヌクレオシドであり、
Dは、Aとは異なる修飾を含む修飾されたヌクレオシドである。
Xは、11〜30であり、
Zは、0〜4である。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖RNAi化合物(siRNA)である。このような実施形態において、1つの鎖または両方の鎖は、ssRNAについて先に記載したいずれかの修飾モチーフを含み得る。ある特定の実施形態において、ssRNA化合物は、非修飾RNAであり得る。ある特定の実施形態において、siRNA化合物は、非修飾RNAヌクレオシドを含み得るが、修飾されたヌクレオシド間結合を含み得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、切断もしくはRNアーゼHを介する標的核酸を結果として生じること、またはRISC経路を通じての切断もしくは隔離を結果的に生じることが予期されない。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンス活性は結果的に占有から生じ得、この中でハイブリッド形成したアンチセンス化合物の存在は、標的核酸の活性を中断する。ある特定のそのような実施形態において、当該アンチセンス化合物は、均一に修飾され得、または修飾物ならびに/もしくは修飾された及び非修飾のヌクレオシドからなる混合物を含み得る。
補体B因子(CFB)をコードするヌクレオチド配列には、以下、すなわちGENBANK受託番号NM_001710.5(配列番号1として本明細書に組み込まれる)、ヌクレオチド31852000〜31861000が切断されたGENBANK受託番号NT_007592.15(配列番号2として本明細書に組み込まれる)、ヌクレオチド536000〜545000が切断されたGENBANK受託番号NW_001116486.1(配列番号3として本明細書に組み込まれる)、GENBANK受託番号XM_001113553.2(配列番号4として本明細書に組み込まれる)、またはGENBANK受託番号NM_008198.2(配列番号5として本明細書に組み込まれる)が含まれるが、これらに限定しない。
いくつかの実施形態において、ハイブリッド形成が、本明細書に開示するアンチセンス化合物とCFB核酸の間に生じる。ハイブリッド形成の最も共通した機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合または逆フーグスティーン水素結合)を包含する。
アンチセンス化合物及び標的核酸は、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができる場合、互いに相補的であり、それにより所望の効果が生じる(例えば、CFB核酸のような標的核酸のアンチセンス阻害)。
本明細書に提供するアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは具体的なIsis番号によって表される化合物、あるいはこれらの部分に対する定義した同一性%を有し得る。本明細書で使用する場合、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対形成能を有する場合、本明細書に開示する配列と同一である。例えば、開示したDNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対形成するので、当該DNA配列と同一であるとみなされるであろう。本明細書に説明するアンチセンス化合物の短縮版及び伸長版、ならびに本明細書に提供するアンチセンス化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も熟慮される。非同一の塩基は、たがいに隣接してい得、またはアンチセンス化合物中に分散してい得る。アンチセンス化合物の同一性%は、比較中の配列に対して同一の塩基対形成を有する塩基の数に従って算出される。
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても公知)部分は通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分へ共有結合したリン酸基をさらに含む当該ヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含む当該ヌクレオシドについて、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分へ結合することができる。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合を通じて形成され、線状オリゴヌクレオチド重合体を形成する。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は通常、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成するものと言われる。
RNA及びDNAの天然のヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。1つ以上の修飾された、すなわち非天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物は、例えば高い細胞内取り込み、標的核酸に対する高い親和性、及びヌクレアーゼの存在下での高い安定性のような所望の特性のため、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりもしばしば選択される。
アンチセンス化合物は、糖基が修飾された1つ以上のヌクレオシドを任意に含有することができる。このような糖の修飾されたヌクレオシドは、高いヌクレアーゼ安定性、高い結合親和性、またはいくつかの他の有益な生物学的特性を当該アンチセンス化合物へ与え得る。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドは、化学的に修飾されたリボフラノース環部分を含む。化学的に修飾されたリボフラノース環の例としては、置換基(5’及び2’置換基を含む)の付加、二環式核酸(BNA)を形成するための非ジェミナルな環原子の架橋、リボシル環酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R2)との置き換え(R,R1及びR2は各々独立して、H、C1〜C12アルキルまたは保護基である)及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定しない。化学的に修飾された糖の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示した5’,2’−ビス置換ヌクレオシドについては、2008年8月21日公開のPCT国際出願WO2008/101157を参照されたい)または2’位でのさらなる置換によるリボシル環酸素原子のSとの置き換え(2005年6月16日公開の米国特許出願公開US2005−0130923を参照されたい)またはこれに代わるものとしてBNAの5’置換(LNAが例えば5’−メチル基または5’−ビニル基と置換されている2007年11月22日公開のPCT国際出願WO2007/134181を参照されたい)が挙げられる。
式中、
xは0、1、または2であり、
nは1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1及びJ2は独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
であり、式中、Bxは塩基部分であり、Rは独立してH、保護基、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシである。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
−Qa−Qb−Qcは、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)―O−または−N(Rc)―O−CH2であり、
Rcは、C1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり、
Ta及びTbは各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、H,ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
Zaは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオールまたは置換チオである。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Zbは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニルまたは置換アシル(C(=O)−)である。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
Rdは、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
各qa、qb、qc及びqdは独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換C1〜C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1〜C6アミノアルキルまたは置換C1〜C6アミノアルキルである。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり、
qa、qb、qe及びqfは各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり、
あるいはqe及びqfは互いに、=C(qg)(qh)であり、
qg及びqhは各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである。
を有する二環式ヌクレオシドが提供され、式中、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分または支持媒体への共有結合であり、
各qi、qj、qk及びqlは独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換C2〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり、
qi及びqjまたはql及びqkは、一緒になって=C(qg)(qh)であり、式中、qg及びqhは各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルである。
Bxは、複素環式塩基部分であり、
Ta及びTbは各々独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド間結合基であり、またはTa及びTbのうちの1つは、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド結合基であり、Ta及びTbのうちのもう1つは、H、ヒドロキシル保護基、結合したコンジュゲート基または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、R1及びR2の各々は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNから選択され、式中XはO、SまたはNJ1でありかつ各J1、J2及びJ3は独立して、HまたはC1〜C6アルキルである。
を有する糖代用物を意味する。ある特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、先のモルホリノ構造から種々の置換基を付加または変化させることによって修飾してもよい。このような糖代用物は本明細書では、「修飾されたモルホリノ」と呼ぶ。
を有し、式中、式Xの当該少なくとも1つのシクロヘキセニルヌクレオシド類似体の各々について独立して、
Bxは、複素環式塩基部分であり、
T3及びT4は各々独立して、当該シクロヘキセニルヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合したヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4のうちの1つは当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物へ結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4のうちのもう1つはH、ヒドロキシル保護基、結合したコンジュゲート基、または5’−もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及びq9は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C2〜C6アルキニルまたは他の糖置換基である。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然のまたは合成の非修飾核酸塩基とは構造上区別することができるが、依然として機能的に相互交換可能である。天然の及び修飾された核酸塩基は両方とも、水素結合に関与することができる。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはいくつかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与することができる。修飾された核酸塩基には、例えば、5−メチルシトシン(5−me−C)のような合成の及び天然の核酸塩基が含まれる。5−メチルシトシン置換を含むある核酸塩基置換は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性を高めるのに特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、0.6〜1.2℃ほど核酸二重鎖安定性を高めることがすでに示されている(Sanghvi, Y.S.,Crooke,S.T.及びLebleu,B.,編,アンチセンスの研究及び応用(Antisense Research and Applications),CRC Press,ボカラトン市,1993,276〜278頁)。
アンチセンス化合物は、結果的に生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞内取り込みを高める1つ以上の部分またはコンジュゲートへ共有結合してもよい。典型的なコンジュゲート基には、コレステロール部分及び脂質部分が含まれる。追加のコンジュゲート基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び色素が含まれる。
本明細書で記載するのは、他のアンチセンス化合物を用いた処理のために適切に修飾することのできる、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた細胞の処理のための方法である。
RNA分析は、全細胞内RNAまたはポリ(A)+mRNAに関して実施することができる。RNA分離の方法は当該技術分野で周知である。RNAは、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、TRIZOL Reagent(Invitrogen,カリフォルニア州カールスバッド市)を製造元の推奨するプロトコルにしたがって用いて調製される。
本明細書に提供するある特定の実施形態は、CFBを標的とするアンチセンス化合物のような、CFB特異的阻害薬の投与によって対象における補体代替経路の調節不全と関係している疾患を治療、予防、または寛解させる方法に関する。
本明細書に説明するある特定の化合物、組成物及び方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に説明されてきたが、以下の実施例は、本明細書に説明する化合物を例証するためにのみ供されており、当該化合物を限定するよう意図するものではない。本出願に列挙する参考文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて4,500nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459(順方向配列AGTCTCTGTGGCATGGTTTGG(本明細書で配列番号810と命名)、逆方向配列GGGCGAATGACTGAGATCTTG(本明細書で配列番号811と命名)、プローブ配列TACCGATTACCACAAGCAACCATGGCA(本明細書で配列番号812と命名))を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞に電気穿孔法を用いて4,500nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを当該細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3460_MGB(順方向配列CGAAGCAGCTCAATGAAATCAA(本明細書で配列番号813と命名)、逆方向配列TGCCTGGAGGGCCTTCTT(本明細書で配列番号814と命名)、プローブ配列AGACCACAAGTTGAAGTC(本明細書で配列番号815と命名))を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処理の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて5,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて3,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて2,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて1,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
ヒト補体B因子(CFB)核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのCFBmRNAに及ぼす当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果について検査した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドを、類似の培養条件を有する一連の実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す個別の表に示す。ウェルあたり20,000個の細胞密度で培養したHepG2細胞へ電気穿孔法を用いて500nMアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ24時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
CFBmRNAのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でHepG2細胞において検査した。細胞をウェルあたり20,000個の細胞密度で播種し、以下の表に特定するように、電気穿孔法を用いて0.313μM、0.625μM、1.25μM、2.50μM、5.00μM、または10.00μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ16時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
CFBmRNAのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でHepG2細胞において検査した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を用いるいくつかの実験において検査した。各実験についての結果を、以下に示す複数の個別の表に示す。細胞をウェルあたり20,000個の細胞密度で播種し、以下の表に具体化するように、電気穿孔法を用いて0.06μM、0.25μM、1.00μM、及び4.00μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした。およそ16時間の処理期間の後、RNAを細胞から単離し、CFBmRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって測定した。ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いてmRNAレベルを測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定するように、全RNA含有量によって調整した。結果を、未処置の対照細胞に対するCFBの阻害%として示す。
CFBmRNAのインビトロ阻害を呈する先に記載した試験由来のギャップマーを選択し、種々の用量でHepG2細胞において検査した。さらに、デオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド及びcEtオリゴヌクレオチド、ISIS594430は、ISIS588870、別のデオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド、及びcEtオリゴヌクレオチドと同じ配列(CTCCTTCCGAGTCAGC、配列番号549)及び標的領域(配列番号1の標的開始部位2195及び配列番号2の標的開始部位6983)を用いて設計した。ISIS594430は、3−10−3cEtギャップマーである。
CD1(登録商標)マウス(Charles River,マサチューセッツ州)は、多目的マウスモデルであり、安全性及び効能の検査に頻繁に利用される。先に記載した試験から選択したISISアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて当該マウスを処置し、種々の血漿化学物質マーカーのレベルの変化について評価した。
7週齢雄CD1マウスの複数の群に100mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを1週間に1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの1つの群にPBSを1週間に1回、6週間皮下注射した。マウスの1群に100mg/kgの対照オリゴヌクレオチドISIS141923(CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC、本明細書で配列番号809と命名、公知のネズミ標的を有さない5−10−5MOEギャップマー)を1週間に1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重をマウスの屠殺前の第40日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
6〜8週齢の雄CD1マウスの複数の群に100mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを1週間に1回、6週間注射した。雄CD1マウスの2つの群にPBSを1週間に1回、6週間皮下注射した。マウスの1つの群に100mg/kgの対照オリゴヌクレオチドISIS141923を1週間に1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を42日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを45日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
6〜8週齢の雄CD1マウスの複数の群に100mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを1週間に1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの2つの群にPBSを1週間に1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を42日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを42日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
10週齢の雄CD1マウスの複数の群に、先に記載した試験からの50mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを1週間に1回、6週間皮下注射した。加えて、2つのオリゴヌクレオチドISIS594431及びISIS594432を3−10−3cEtギャップマーとして設計し、これらも本試験において検査した。ISIS594431(ACCTCCTTCCGAGTCA、配列番号550)は、ISIS588871、デオキシ、MOE及びcEtギャップマーと同じ領域を標的とする(配列番号1の標的開始部位2197及び配列番号2の標的開始部位6985)。ISIS594432(TGGTCACATTCCCTTC、配列番号542)は、ISIS588872、デオキシ、MOE及びcEtギャップマーと同じ領域を標的とする(配列番号1の標的開始部位154及び配列番号2の標的開始部位1875)。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を39日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを42日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
8〜9週齢の雄CD1マウスの複数の群に50mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを週1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの2つの群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を40日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを42日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
8〜9週齢の雄CD1マウスの複数の群に50mg/kgのデオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド及びcEtオリゴヌクレオチドを週1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの2つの群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、ビリルビン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を40日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを45日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
8〜9週齢の雄CD1マウスの複数の群に100mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを週1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの1つの群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果を以下の表に示す。肝機能または腎機能のマーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
マウスの体重を44日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを49日目に屠殺した後に測定した。本結果を、以下の表に示す。重量の変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
8〜9週齢の雄CD1マウスの複数の群に100mg/kgのMOEギャップマー、または50mg/kgのデオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド及びcEtオリゴヌクレオチドもしくはcEtギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。雄CD1マウスの1つの群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能及び腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて、トランスアミナーゼ、アルブミン、クレアチニン、及びBUNの血漿レベルを測定した。本結果は以下の表に示す。
マウスの体重を36日目に測定した。肝臓、腎臓、及び脾臓の器官重量も、マウスを43日目に屠殺した後に測定した。器官重量についての結果を、体重に対する比として表し、PBS対照比に対して正規化した。
マウス全群から得た血液をIL−6、MDC、MIP1β、IP−10、MCP1、MIP−1α、及びRANTESのような種々のサイトカインレベルの測定のために、Antech Diagnosticsへ送付した。本結果を表54に示す。
マウス全群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)ならびにWBC、RBC、及び血小板のような種々の血液細胞の、ならびに総ヘモグロビン(Hb)含有量の測定のために、Antech Diagnosticsへ送付した。本結果を表55に示す。
スプラーグ・ドーリー系ラットは、安全性および抗のうの評価に使用する多目的モデルである。当該ラットを、先の実施例において説明した試験由来のISISアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて処置し、種々の血漿化学物質マーカーのレベルの変化について評価した。
7〜8週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purinaラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に100mg/kgの5−10−5MOEギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。6匹のラットからなる1つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定し、本結果をIU/Lで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、mg/dLで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
9〜10週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purinaラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に100mg/kgのデオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド、及びcEtオリゴヌクレオチドを週1回、6週間皮下注射した。各3匹のラットからなる2つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを42日目に測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、ならびにアルブミンの血漿レベルを測定したので、本結果を以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、mg/dLで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
9〜10週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purinaラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に100mg/kgのMOEギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。各6匹のラットからなる1つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを43日目に測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定したので、本結果を、IU/Lで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、mg/dLで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
9〜10週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purinaラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に100mg/kgのMOEギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。各6匹のラットからなる1つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを42日目に測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定したので、本結果を、IU/Lで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベルを測定した。結果を、mg/dLで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
9〜10週齢の雄スプラーグ・ドーリー系ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purinaラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のスプラーグ・ドーリー系ラットからなる複数の群に100mg/kgのMOEギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。各6匹のラットからなる1つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを42日目に測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定したので、本結果を、IU/Lで表した以下の表に示す。肝機能のいずれかのマーカーのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて血中尿素窒素(BUN)及びクレアチニンの血漿レベル及び尿中レベルを測定した。結果を、mg/dLで表した以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量のいずれかの変化を、アンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験から除外した。
雄ラットを12時間の明暗周期で維持し、Purina標準ラット固形食diet5001を自由摂餌とした。各4匹のラットからなる複数の群に100mg/kgのMOEギャップマーまたは50mg/kgのデオキシオリゴヌクレオチド、MOEオリゴヌクレオチド及びcEtオリゴヌクレオチドもしくはcEtギャップマーを週1回、6週間皮下注射した。各4匹のラットからなる1つの対照群にPBSを週1回、6週間皮下注射した。最後の投与の48時間後、ラットを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いてトランスアミナーゼの血漿レベルを42日目に測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定したので、本結果を、IU/Lで表した以下の表に示す。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学物質分析装置(日立オリンパスAU400e,ニューヨーク州メルヴィル市)を用いて総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを測定した。結果を、以下の表に示す。腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルの変化をアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲外で生じるISISオリゴヌクレオチドは、さらなる試験において除外した。
体重測定を39日目に行った。肝臓、心臓、脾臓及び腎臓の重量は、42日目に本試験の終了時に測定し、以下の表に示す。器官の重量についての結果を、体重に対する比として表し、PBS対照比に対して正規化した。
選択した化合物を、ヒトCFBトランスジェニックマス樹立系統第6番における効能について検査した。ヒトCFB遺伝子は第6染色体の位置31913721〜31919861に位置する。当該CFB配列を含有するフォスミド(ABC14−50933200C23)を選択して、ヒトCFB遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作出した。ClaI(31926612)及びAgeI(31926815)制限酵素を使用して、前核注射(pronuclear injection)用の、CFB遺伝子を含有する22,127bp断片を作製した。DNAは、PvuIを用いた制限酵素分析によって確認した。22,127bpのDNA断片をC57BL/6NTac胚へと注射した。6個の陽性樹立系統を繁殖させた。樹立系統第6番は、肝臓ヒトCFBmRNAを発現し、第3世代と交雑した。第3世代マウスからの子孫を用いて、ヒトCFBmRNA減少についてヒトCFB ASOを評価した。
各3匹のマウスからなる複数の群に50mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを週2回、第一の週に皮下注射した後、50mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを週1回さらに3週間投与した。4匹のマウスからなる1つの対照群にPBSを週2回、第一の週に、さらに3週間について第一の週に皮下注射した。最後の投与の48時間後にマウスを安楽死させ、器官及び血漿をさらなる分析のために収集した。
投与期間の終了時に、CFBmRNAレベルのリアルタイムPCR分析のために、肝臓および腎臓からRNAを抽出した。ヒトCFBmRNAレベルは、ヒトプライマープローブセットRTS3459を用いて測定した。CFBmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)に対して正規化し、またハウスキーピング遺伝子シクロフィリンに対しても正規化した。結果を、対照と比較したCFBmRNA発現の阻害%として算出した。当該アンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、肝臓におけるヒトCFBmRNAレベルの阻害をもたらした。
ネズミCFBmRNA(本明細書に配列番号5として組み込まれたGENBANK受託番号NM_008198.2)を標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計した。各オリゴヌクレオチドの標的開始部位および配列は、以下の表に記載する。以下の表におけるキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5−10−5MOEギャップマーとして設計した。当該ギャップマーは20ヌクレオシド長であり、この中で、中央ギャップセグメントは10個の2’−デオキシヌクレオシドから構成され、各5個のヌクレオシドを含むウィングによって(5’方向及び3’方向における)両側で隣接されている。5’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び3’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、2’−MOE修飾を有している。各ギャップマー全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート(P=S)結合である。各ギャップマー全体にわたるシトシン残基はすべて、5−メチルシトシンである。
各4匹のC57BL/6マウスからなる複数の群に、50mg/kgのISIS516269、ISIS516272、ISIS516323、ISIS516330、またはISIS516341を毎週、3週間注射して投与した。対照群のマウスに、リン酸緩衝塩類溶液(PBS)を毎週、3週間注射して投与した。
本試験の終了時に、CFBのリアルタイムPCR分析用に、プライマープローブセットRTS3430(順方向配列GGGCAAACAGCAATTTGTGA、本明細書で配列番号816と命名;逆方向配列TGGCTACCCACCTTCCTTGT、本明細書で配列番号817と命名;プローブ配列CTGGATACTGTCCCAATCCCGGTATTCCX、本明細書で配列番号818と命名)を用いてRNAを肝組織から抽出した。mRNAレベルを、RIBOGREEN(登録商標)を用いて正規化した。以下の表に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちのいくつかは、PBS対照を上回るネズミCFBの減少を達成した。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
CFBタンパク質レベルを、腎臓、肝臓、血漿において、及び眼において、ヤギ抗CFB抗体(Sigma Aldrich)を用いるウェスタンブロットによって測定した。結果を、PBS対照に対するCFBの阻害%として示す。「n/a」は、その試料について測定をしなかったことを示す。以下の表に示すように、ISISオリゴヌクレオチドによるCFBのアンチセンス阻害は、種々の組織におけるCFBタンパク質の減少を結果的に生じた。以下の表に示すように、ISISオリゴヌクレオチドの全身投与は、眼におけるCFBレベルを低下させる上で有効であった。
各4匹のC57BL/6マウスからなる複数の群に、25mg/kg、50mg/kg、または100mg/kgのISIS516272、及びISIS516323を毎週、6週間注射して投与した。別の2つの群のマウスに、100mg/kgのISIS516330またはISIS516341を毎週、6週間注射して投与した。2つの対照群のマウスにリン酸緩衝塩類溶液(PBS)を毎週、6週間注射して投与した。
CFBのリアルタイムPCR分析用に、プライマープローブセットRTS3430を用いてRNAを肝組織及び腎組織から抽出した。mRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)を用いて正規化した。以下の表に示すように、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PBS対照を上回るネズミCFBの用量依存的減少を達成した。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
CFBタンパク質レベルを、血漿中で、ヤギ抗CFB抗体(Sigma Aldrich)を用いるウェスタンブロットによって測定した。以下の表に示すように、ISISオリゴヌクレオチドによるCFBのアンチセンス阻害は、CFBタンパク質の減少を結果的に生じた。結果を、PBS対照に対するCFBの阻害%として示す。「n/a」は、その試料について測定をしなかったことを示す。
NZB/W F1は、狼瘡の最古の古典的モデルであり、当該モデルにおいてマウスは狼瘡患者の重度の狼瘡様表現型に匹敵する当該表現型を発症する(Theofilopoulos,A.N.及びDixon,F.J.Advances in Immunology,第37巻,269〜390頁,1985)。これらの狼瘡様表現型には、リンパ節腫、巨脾、その大部分がIgG2a及びIgG3である抗dsDNA IgGを含む高い血清抗核自己抗体(ANA)、ならびに5〜6か月齢で明らかとなり,10〜12ヶ月齢で腎疾患及び死亡に至る免疫複合体仲介性糸球体腎炎(GN)が含まれる。
試験は、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置が、マウスモデルにおいて腎病態を改善するであろうということを実証するために実施した。17週齢の雌NZB/W F1マウスをJackson Laboratoriesから購入した。各16匹のマウスからなる複数の群が、100μg/kg/週のISIS516272またはISIS516323の複数回用量を20週間受けた。16匹のマウスからなる別の群が、100μg/kg/週の対照オリゴヌクレオチドISIS141923の複数回用量を20週間受けた。10匹のマウスからなる別の群が、PBSの複数回用量を20週間受け、その他の群すべてが比較される対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した48時間後に収集した。
RNAは、プライマープローブセットRTS3430を用いて、CFBのリアルタイムPCR分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。mRNAレベルを、RIBOGREEN(登録商標)を使用して正規化した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちのいくつかは、PBS対照を上回ってネズミCFBの減少を達成した。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
タンパク尿は、本マウスモデルにおける動物の60%において予期される。重度のタンパク尿の累積的発生率は、臨床分析装置を用いて総タンパク質対クレアチニン比を算出することによって測定した。本結果を、以下の表に示し、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、PBS対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して、当該マウスにおけるタンパク尿の低下を達成したことを実証している。
当該マウスの生存を、処置の開始時及びその後再度20週目に当該マウスの計数を維持することによってモニターした。本結果を、以下の表に示し、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、PBS対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して、当該マウスにおける生存を高めたことを実証している。
腎臓の糸球体におけるC3沈着及びIgG沈着の量を、抗C3抗体を用いた免疫組織化学反応によってによって測定した。本結果を、以下の表に示し、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、PBS対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して腎糸球体におけるC3及びIgGの両沈着の低下を達成したことを実証している。
16週齢の雌NZB/W F1マウスをJackson Laboratoriesから購入した。10匹のマウスからなる1つの群は、100μg/kg/週のISIS516323の複数回用量を12週間受けた。10匹のマウスからなる別の群は、PBSの複数回用量を12週間受け、その他の群すべてと比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した48時間後に収集した。
RNAを、プライマープローブセットRTS3430を用いて、CFBのリアルタイムPCR分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、ISIS516323を用いた処置は、PBS対照を上回ってネズミCFBの減少を達成した。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
重度のタンパク尿の累積的発生率を、総タンパク質対クレアチニン比を測定することによって、及び総ミクロアルブミンレベルを測定することによって評価した。本結果を、以下の表に示し、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、PBS対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して当該マウスにおけるタンパク尿を低下させたことを実証している。
当該マウスの生存を、処置の開始時及びその後さらに12週目にマウスの計数を維持することによってモニターした。本結果を、以下の表に示し、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が、PBS対照マウス及び対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して当該マウスにおける生存を高めたことを実証している。
MRL/lprループス腎炎マウスモデルは、二重陰性(CD4−CD8−)及びB220+T細胞の蓄積によるリンパ節腫を特徴とするSLE様表現型を発症する。当該マウスは、加速した死亡率を示す。加えて、当該マウスは、高濃度の循環免疫グロブリンを有しており、ANA、抗ssDNA、抗dsDNA、抗Sm、及びリウマチ因子のような自己抗体の上昇したレベルを含み、結果的に多量の免疫複合体を生じる(Andrews,B.ら,J.Exp.Med.148:1198〜1215,1978)。
試験は、CFBを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置が本マウスモデルにおける腎病態を逆転させるかどうかを調べるために実施した。14週齢の雌MRL/lprマウスをJackson Laboratoriesから購入した。10匹のマウスからなる1つの群は、50μg/kg/週のISIS516323の複数回用量を7週間受けた。10匹のマウスからなる別の群は、50μg/kg/週の対照オリゴヌクレオチドISIS141923の複数回用量を7週間受けた。10匹のマウスからなる別の群は、PBSの複数回用量を7週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した48時間後に収集した。
RNAは、プライマープローブセットRTS3430を用いて、CFBのリアルタイムPCR分析のために肝組織から抽出した。以下の表に示すように、ISIS516323は、PBS対照を上回ってCFBを減少させた。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
腎病態を、2つの方法によって評価した。腎臓の組織学的切片をヘマトキシリン及びエオシンで染色した。PBS対照は、糸球体硬化の1つの症状である複数糸球体分枝型(multiglomerular)半月体管状円柱の存在を示した。対照的に、ISIS516323で処置したマウス由来の切片は、最小限のボーマン嚢線維症への変化、中等度〜重度の分節状メサンギウム細胞の増殖及び糸球体基底膜肥厚化を伴いながら、半月体管状円柱がないことを示した。
CFBの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、C3の消費を防止し、血漿C3レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血由来の血漿C3レベルを、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に示し、ISIS516323を用いた処置が、対照群と比較して血漿中のC3レベルを高めた(p<0.001)ことを実証している。
CFH異種接合性(CFH Het、CFH+/−)マウスモデルは、全長のマウスタンパク質との組み合わせで突然変異体H因子タンパク質を発現する(Pickering,M.C.ら,J.Exp.Med.2007.204:1249〜1256)。腎組織構造は、当該マウスにおいて最長6か月齢まで正常のままである。
6週齢の各8匹のCFH+/−マウスからなる複数の群は、75mg/kg/週のISIS516323またはISIS516341の複数回用量を6週間受けた。8匹のマウスからなる別の群は、75mg/kg/週の対照オリゴヌクレオチドISIS141923の複数回用量を6週間受けた。8匹のマウスからなる別の群は、PBSの複数回用量を6週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した48時間後に収集した。
RNAは、プライマープローブセットRTS3430を用いて、CFBのリアルタイムPCR分析のために肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PBS対照を上回ってCFBを減少させた。結果を、対照と比較したCFBの阻害%として示す。
CFBの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、C3消費を防止し、血漿C3レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血収集由来の血漿C3レベルを、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に示し、ISIS516323を用いた処置が、血漿における正常レベルへとC3を高めたことを実証している。
各5匹のCFH+/−マウスからなる複数の群は、12.5mg/kg/週、25mg/kg/週、50mg/kg/週、75mg/kg/週、または100mg/kg/週のISIS516323またはISIS516341の複数回用量を6週間受けた。5匹のマウスからなる別の群は、75μg/kg/週の対照オリゴヌクレオチドISIS141923の複数回用量を6週間受けた。5匹のマウスからなる別の群は、PBSの複数回用量を6週間受け、その他の群全部と比較する対照群として機能した。終端点は、最後の用量を注射した48時間後に収集した。
RNAは、プライマープローブセットRTS3430を用いて、CFBのリアルタイムPCR分析のために、肝臓及び腎臓の組織から抽出した。以下の表に示すように、当該アンチセンスオリゴヌクレオチドは、PBS対照を上回って用量依存的な様式でCFBを減少させた。結果を、対照に対するCFBの阻害%として示す。
CFBの減少は、代替補体経路の活性化を阻害し、C3消費を防止し、血漿C3レベルの明らかな上昇をもたらす。終端点血漿収集由来の血漿C3レベルは、臨床分析装置によって測定した。本結果を、以下の表に呈し、CFBを標的とするISISオリゴヌクレオチドを用いた処置が、血漿中のC3レベルを高めたことを実証している。
先の複数の実施例において説明した試験から選択したISISアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、カニクイザルを処置した。肝臓及び腎臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの効能及び耐容性、ならびに当該アンチセンスオリゴヌクレオチドの薬物動態特性を評価した。
本試験に先立ち、当該サルを少なくとも30日間隔離し、その間、当該動物は、全身レベルの健康状態について毎日観察した。当該サルは、2〜4歳であり、体重は2〜4kgであった。各4〜6匹の無作為に割り当てた雄カニクイザルからなる11個の群にISISオリゴヌクレオチドまたはPBSを背中に時計回りの回転で1投与あたり1つの部位で4つの部位(すなわち、左、上、右、及び下)に皮下注射した。当該サルに、4回負荷用量のPBSまたは40mg/kgのISIS532800、ISIS532809、ISIS588540、ISIS588544、ISIS588548、ISIS588550、ISIS588553、ISIS588555、ISIS588848、もしくはISIS594430を第一の週(1日目、3日目、5日目、及び7日目)に付与し、その後、週1回、12週間(14日目、21日目、28日目、35日目、42日目、49日目、56日目、63日目、70日目、及び84日目)、PBSまたは40mg/kgのISISオリゴヌクレオチドを投与した。ISIS532770は、当該群における2匹の雄及び2匹の雌のカニクイザルを用いて類似の条件で別個の試験において検査した。
(RNA分析)
86日目に、肝試料及び腎試料をCFBmRNA分析のために二つ組で収集した(各およそ250mg)。試料は、屠殺およそ10分以内に剖検で液体窒素中で瞬時凍結させた。
85日目に、利用可能な動物全部からおよそ1mLの血液を収集し、EDTAのカリウム塩を含有するチューブの中に入れた。当該血液試料を、ウエットアイスの中にまたはクライオラックに即時入れ、遠心分離して(4℃、3000rpmで10分間)、収集の60分以内に血漿(およそ0.4mL)を得た。CFBの血漿レベルを、ポリクローナル抗B因子抗体を用いる放射免疫拡散(RID)によって血漿中で測定した。本結果を、以下の表に示す。ISIS532770は、別個の試験において検査し、血漿タンパク質レベルは、91日目または92日目にその群において測定した。
(体重測定)
当該動物の全般的な健康状態に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、体重及び器官重量を測定し、以下の表に示す。「*」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験において検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。本結果は、体重及び器官重量に及ぼすアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置の効果がアンチセンスオリゴヌクレオチドについて予期される範囲内であったことを示す。
肝機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血液試料を試験群全部から収集した。血液試料は、投与48時間後に橈側皮静脈、伏在静脈、または大腿静脈から収集した。当該サルは、血液収集の前に一晩絶食した。血液(1.5mL)は、血清分離のために抗凝固薬を含んでいない管に収集した。当該管を室温で最低90分間維持した後、遠心分離して(およそ3,000rpmで10分間)、血清を得た。種々の肝機能マーカーのレベルを、東芝200FR NEO化学物質分析装置(株式会社東芝、日本)を用いて測定した。
腎機能に及ぼすISISオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血液試料を試験群全部から収集した。血液試料は、投与48時間後に橈側皮静脈、伏在静脈、または大腿静脈から収集した。当該サルは、血液収集の前に一晩絶食した。血液は、血清分離のために抗凝固薬を含んでいない管に収集した。当該管を室温で最低90分間維持した後、遠心分離して(およそ3,000rpmで10分間)、血清を得た。BUN及びクレアチニンのレベルを、東芝200FR NEO化学物質分析装置(株式会社東芝、日本)を用いて測定した。結果を、mg/dLで表す以下の表に示す。「*」は、当該オリゴヌクレオチドが類似の条件を用いた別個の試験で検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。
血液学的パラメータに及ぼすカニクイザルにおけるISISオリゴヌクレオチドのいずれかの効果を評価するために、血液およそ0.5mLの血液試料を、利用可能な試験動物各々からK2−EDTAを含有する管の中に収集した。試料を、赤血球(RBC)数、白血球(WBC)数、単球、好中球、リンパ球の計数のような個々の白血球数について、ならびに血小板数、ヘモグロビン量及びヘマトクリット値について、ADVIA120血液学的物質分析装置(Bayer、米国)を用いて分析した。本データは、以下の表に示す。「*」は、当該オリゴヌクレオチドが、類似の条件を用いた別個の試験において検査され、雌雄のサル由来の測定結果の平均であることを示す。
全長のオリゴヌクレオチドの濃度を、腎組織及び肝組織において測定した。使用した方法は、フェノール・クロロホルム(液相・液相)抽出後の固相抽出からなるすでに公開されている方法(Leedsra,1996、Gearyra,1999)の変法である。組織試料濃度は、およそ1.14μg/gの定量下限(LLOQ)で、較正曲線を用いて算出した。本結果を、μg/肝組織または腎組織gとして表した以下の表に示す。
[態様1] 配列番号1の核酸塩基30〜49、48〜63、150〜169、151〜170、152〜171、154〜169、154〜173、156〜171、156〜175、157〜176、158〜173、158〜177、480〜499、600〜619、638〜657、644〜663、738〜757、1089〜1108、1135〜1154、1141〜1160、1147〜1166、1150〜1169、1153〜1172、1159〜1178、1162〜1181、1165〜1184、1171〜1186、1171〜1190、1173〜1188、1173〜1192、1175〜1190、1175〜1194、1177〜1196、1183〜1202、1208〜1227、1235〜1254、1298〜1317、1304〜1323、1310〜1329、1316〜1335、1319〜1338、1322〜1341、1328〜1347、1349〜1368、1355〜1374、1393〜1412、1396〜1415、1399〜1418、1405〜1424、1421〜1440、1621〜1640、1646〜1665、1646〜1665、1647〜1666、1689〜1708、1749〜1768、1763〜1782、1912〜1931、2073〜2092、2085〜2104、2166〜2185、2172〜2191、2189〜2208、2191〜2210、2193〜2212、2195〜2210、2195〜2214、2196〜2215、2197〜2212、2197〜2216、2202〜2221、2223〜2238、2223〜2242、2225〜2240、2226〜2245、2227〜2242、2227〜2246、2238〜2257、2241〜2260、2267〜2286、2361〜2380、2388〜2407、2397〜2416、2448〜2467、2453〜2472、2455〜2474、2457〜2472、2457〜2476、2459〜2474、2459〜2478、2461〜2476、2461〜2480、2532〜2551、2550〜2569、2551〜2566、2551〜2570、2552〜2568、2552〜2570、2552〜2571、2553〜2568、2553〜2570、2553〜2571、2553〜2572、2554〜2571、2554〜2572、2554〜2573、2555〜2570、2555〜2572、2555〜2574、2556〜2573、2556〜2574、2556〜2575、2557〜2573、2557〜2574、2557〜2575、2557〜2576、2558〜2575、2558〜2576、2558〜2577、2559〜2576、2559〜2577、2559〜2578、2560〜2577、2560〜2578、2560〜2579、2561〜2576、2561〜2578、2561〜2579、2561〜2580、2562〜2577、2562〜2579、2562〜2581、2563〜2578、2563〜2580、2563〜2582、2564〜2581、2564〜2583、2565〜2584、2566〜2583、2566〜2585、2567〜2582、2567〜2584、2567〜2586、2568〜2583、2568〜2585、2568〜2587、2569〜2586、2569〜2588、2570〜2585、2570〜2587、2570〜2589、2571〜2586、2571〜2588、2571〜2590、2572〜2589、2572〜2590、2572〜2591、2573〜2590、2573〜2592、2574〜2590、2574〜2591、2574〜2593、2575〜2590、2575〜2591、2575〜2592、2575〜2594、2576〜2593、2576〜2595、2577〜2594、2577〜2595、2577〜2596、2578〜2594、2578〜2596、2578〜2597、2579〜2598、2580〜2596、2580〜2597、2580〜2598、2580〜2599、2581〜2597、2581〜2598、2581〜2599、2581〜2600、2582〜2598、2582〜2599、2582〜2600、2582〜2601、2583〜2599、2583〜2600、2583〜2601、2583〜2602、2584〜2600、2584〜2601、2584〜2602、2584〜2603、2585〜2601、2585〜2603、2585〜2604、2586〜2601、2586〜2602、2586〜2604、2586〜2605、2587〜2602、2587〜2603、2587〜2605、2587〜2606、2588〜2603、2588〜2604、2588〜2605、2588〜2606、2588〜2607、2589〜2604、2589〜2605、2589〜2606、2589〜2607、2589〜2608、2590〜2605、2590〜2606、2590〜2607、2590〜2608、2590〜2609、2590〜2609、2591〜2607、2591〜2608、2591〜2609、2591〜2610、2592〜2607、2592〜2608、2592〜2609、2592〜2610、2592〜2611、2593〜2608、2593〜2609、2593〜2610、2593〜2612、2594〜2609、2594〜2610、2594〜2611、2594〜2612、2594〜2613、2595〜2610、2595〜2611、2595〜2612、2595〜2613、2595〜2614、2596〜2611、2596〜2612、2596〜2613、2596〜2614、2596〜2615、2597〜2612、2597〜2612、2597〜2613、2597〜2614、2597〜2615、2597〜2616、2598〜2613、2598〜2614、2598〜2615、2598〜2616、2598〜2617、2599〜2614、2599〜2615、2599〜2616、2599〜2617、2599〜2618、2600〜2615、2600〜2616、2600〜2617、2600〜2618、2600〜2619、2601〜2616、2601〜2617、2601〜2618、2601〜2619、2601〜2620、2602〜2617、2602〜2618、2602〜2619、2602〜2620、2602〜2621、2603〜2618、2603〜2619、2603〜2620、2603〜2621、2603〜2622、2604〜2619、2604〜2620、2604〜2621、2604〜2622、2604〜2623、2605〜2620、2605〜2621、2605〜2622、2605〜2623、2605〜2624、2606〜2621、2606〜2622、2606〜2623、2606〜2624、2606〜2625、2607〜2622、2607〜2623、2607〜2624、2607〜2625、2607〜2626、2608〜2623、2608〜2624、2608〜2625、2608〜2626、2608〜2627、2609〜2624、2609〜2625、2609〜2626、2609〜2627、2609〜2628、2610〜2625、2610〜2626、2610〜2627、2610〜2628、2610〜2629、2611〜2626、2611〜2627、2611〜2628、2611〜2629、2611〜2630、2612〜2627、2612〜2628、2612〜2629、2612〜2630、2612〜2631、2613〜2628、2613〜2629、2613〜2630、2613〜2631、2614〜2629、2614〜2630、2614〜2631、2615〜2630、2615〜2631、または2616〜2631内で相補的な8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは配列番号1と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様2] 配列番号1の核酸塩基30〜49、48〜63、150〜169、151〜170、152〜171、154〜169、154〜173、156〜171、156〜175、157〜176、158〜173、158〜177、480〜499、600〜619、638〜657、644〜663、738〜757、1089〜1108、1135〜1154、1141〜1160、1147〜1166、1150〜1169、1153〜1172、1159〜1178、1162〜1181、1165〜1184、1171〜1186、1171〜1190、1173〜1188、1173〜1192、1175〜1190、1175〜1194、1177〜1196、1183〜1202、1208〜1227、1235〜1254、1298〜1317、1304〜1323、1310〜1329、1316〜1335、1319〜1338、1322〜1341、1328〜1347、1349〜1368、1355〜1374、1393〜1412、1396〜1415、1399〜1418、1405〜1424、1421〜1440、1621〜1640、1646〜1665、1646〜1665、1647〜1666、1689〜1708、1749〜1768、1763〜1782、1912〜1931、2073〜2092、2085〜2104、2166〜2185、2172〜2191、2189〜2208、2191〜2210、2193〜2212、2195〜2210、2195〜2214、2196〜2215、2197〜2212、2197〜2216、2202〜2221、2223〜2238、2223〜2242、2225〜2240、2226〜2245、2227〜2242、2227〜2246、2238〜2257、2241〜2260、2267〜2286、2361〜2380、2388〜2407、2397〜2416、2448〜2467、2453〜2472、2455〜2474、2457〜2472、2457〜2476、2459〜2474、2459〜2478、2461〜2476、2461〜2480、2532〜2551、2550〜2569、2551〜2566、2551〜2570、2552〜2568、2552〜2570、2552〜2571、2553〜2568、2553〜2570、2553〜2571、2553〜2572、2554〜2571、2554〜2572、2554〜2573、2555〜2570、2555〜2572、2555〜2574、2556〜2573、2556〜2574、2556〜2575、2557〜2573、2557〜2574、2557〜2575、2557〜2576、2558〜2575、2558〜2576、2558〜2577、2559〜2576、2559〜2577、2559〜2578、2560〜2577、2560〜2578、2560〜2579、2561〜2576、2561〜2578、2561〜2579、2561〜2580、2562〜2577、2562〜2579、2562〜2581、2563〜2578、2563〜2580、2563〜2582、2564〜2581、2564〜2583、2565〜2584、2566〜2583、2566〜2585、2567〜2582、2567〜2584、2567〜2586、2568〜2583、2568〜2585、2568〜2587、2569〜2586、2569〜2588、2570〜2585、2570〜2587、2570〜2589、2571〜2586、2571〜2588、2571〜2590、2572〜2589、2572〜2590、2572〜2591、2573〜2590、2573〜2592、2574〜2590、2574〜2591、2574〜2593、2575〜2590、2575〜2591、2575〜2592、2575〜2594、2576〜2593、2576〜2595、2577〜2594、2577〜2595、2577〜2596、2578〜2594、2578〜2596、2578〜2597、2579〜2598、2580〜2596、2580〜2597、2580〜2598、2580〜2599、2581〜2597、2581〜2598、2581〜2599、2581〜2600、2582〜2598、2582〜2599、2582〜2600、2582〜2601、2583〜2599、2583〜2600、2583〜2601、2583〜2602、2584〜2600、2584〜2601、2584〜2602、2584〜2603、2585〜2601、2585〜2603、2585〜2604、2586〜2601、2586〜2602、2586〜2604、2586〜2605、2587〜2602、2587〜2603、2587〜2605、2587〜2606、2588〜2603、2588〜2604、2588〜2605、2588〜2606、2588〜2607、2589〜2604、2589〜2605、2589〜2606、2589〜2607、2589〜2608、2590〜2605、2590〜2606、2590〜2607、2590〜2608、2590〜2609、2590〜2609、2591〜2607、2591〜2608、2591〜2609、2591〜2610、2592〜2607、2592〜2608、2592〜2609、2592〜2610、2592〜2611、2593〜2608、2593〜2609、2593〜2610、2593〜2612、2594〜2609、2594〜2610、2594〜2611、2594〜2612、2594〜2613、2595〜2610、2595〜2611、2595〜2612、2595〜2613、2595〜2614、2596〜2611、2596〜2612、2596〜2613、2596〜2614、2596〜2615、2597〜2612、2597〜2612、2597〜2613、2597〜2614、2597〜2615、2597〜2616、2598〜2613、2598〜2614、2598〜2615、2598〜2616、2598〜2617、2599〜2614、2599〜2615、2599〜2616、2599〜2617、2599〜2618、2600〜2615、2600〜2616、2600〜2617、2600〜2618、2600〜2619、2601〜2616、2601〜2617、2601〜2618、2601〜2619、2601〜2620、2602〜2617、2602〜2618、2602〜2619、2602〜2620、2602〜2621、2603〜2618、2603〜2619、2603〜2620、2603〜2621、2603〜2622、2604〜2619、2604〜2620、2604〜2621、2604〜2622、2604〜2623、2605〜2620、2605〜2621、2605〜2622、2605〜2623、2605〜2624、2606〜2621、2606〜2622、2606〜2623、2606〜2624、2606〜2625、2607〜2622、2607〜2623、2607〜2624、2607〜2625、2607〜2626、2608〜2623、2608〜2624、2608〜2625、2608〜2626、2608〜2627、2609〜2624、2609〜2625、2609〜2626、2609〜2627、2609〜2628、2610〜2625、2610〜2626、2610〜2627、2610〜2628、2610〜2629、2611〜2626、2611〜2627、2611〜2628、2611〜2629、2611〜2630、2612〜2627、2612〜2628、2612〜2629、2612〜2630、2612〜2631、2613〜2628、2613〜2629、2613〜2630、2613〜2631、2614〜2629、2614〜2630、2614〜2631、2615〜2630、2615〜2631、または2616〜2631の等しい長さの部分と100%相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、配列番号1と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様3] 配列番号2の核酸塩基1608〜1627、1685〜1704、1686〜1705、1751〜1770、1769〜1784、1871〜1890、1872〜1891、1873〜1892、1875〜1890、1875〜1894、1877〜1892、1877〜1896、1878〜1897、1879〜1894、1879〜1898、2288〜2307、2808〜2827、2846〜2865、2852〜2871、2946〜2965、3773〜3792、3819〜3838、3825〜3844、3831〜3850、3834〜3853、3837〜3856、3843〜3862、4151〜4166、4151〜4170、4153〜4172、4159〜4178、4184〜4203、4211〜4230、4609〜4628、4612〜4631、4615〜4634、4621〜4640、4642〜4661、4648〜4667、4686〜4705、4689〜4708、4692〜4711、4698〜4717、4714〜4733、5270〜5289、5295〜5314、5296〜5315、5830〜5849、5890〜5909、5904〜5923、6406〜6425、6662〜6681、6674〜6693、6954〜6973、6960〜6979、6977〜6996、6979〜6998、6981〜7000、6983〜6998、6983〜7002、6984〜7003、6985〜7000、6985〜7004、6990〜7009、7122〜7141、7125〜7144、7151〜7170、7353〜7372、7362〜7381、7683〜7702、7688〜7707、7690〜7709、7692〜7707、7692〜7711、7694〜7709、7694〜7713、7696〜7711、7696〜7715、7767〜7786、7785〜7804、7786〜7801、7787〜7803、7787〜7805、7787〜7806、7788〜7803、7788〜7805、7788〜7806、7788〜7807、7789〜7806、7789〜7807、7789〜7808、7790〜7805、7790〜7807、7790〜7809、7791〜7808、7791〜7809、7791〜7810、7792〜7808、7792〜7809、7792〜7810、7792〜7811、7793〜7810、7793〜7811、7793〜7812、7794〜7811、7794〜7812、7794〜7813、7795〜7812、7795〜7813、7795〜7814、7796〜7811、7796〜7813、7796〜7814、7796〜7815、7797〜7812、7797〜7814、7797〜7816、7798〜7813、7798〜7815、7798〜7817、7799〜7816、7799〜7818、7800〜7819、7801〜7818、7801〜7820、7802〜7817、7802〜7819、7802〜7821、7803〜7818、7803〜7820、7803〜7822、7804〜7821、7804〜7823、7805〜7820、7805〜7822、7805〜7824、7806〜7821、7806〜7823、7806〜7825、7807〜7824、7807〜7825、7807〜7826、7808〜7825、7808〜7827、7809〜7825、7809〜7826、7809〜7828、7810〜7825、7810〜7826、7810〜7827、7810〜7829、7811〜7828、7811〜7830、7812〜7829、7812〜7830、7812〜7831、7813〜7829、7813〜7831、7813〜7832、7814〜7833、7815〜7831、7815〜7832、7815〜7833、7815〜7834、7816〜7832、7816〜7833、7816〜7834、7816〜7835、7817〜7833、7817〜7834、7817〜7835、7817〜7836、7818〜7834、7818〜7835、7818〜7836、7818〜7837、7819〜7835、7819〜7836、7819〜7837、7819〜7838、7820〜7836、7820〜7838、7820〜7839、7821〜7836、7821〜7837、7821〜7839、7821〜7840、7822〜7837、7822〜7838、7822〜7840、7822〜7841、7823〜7838、7823〜7839、7823〜7839、7823〜7840、7823〜7841、7823〜7842、7824〜7839、7824〜7840、7824〜7840、7824〜7841、7824〜7842、7824〜7843、7825〜7840、7825〜7841、7825〜7842、7825〜7843、7825〜7844、7826〜7842、7826〜7843、7826〜7844、7826〜7845、7827〜7842、7827〜7843、7827〜7844、7827〜7845、7827〜7846、7828〜7843、7828〜7844、7828〜7845、7828〜7847、7829〜7844、7829〜7845、7829〜7846、7829〜7847、7829〜7848、7830〜7845、7830〜7846、7830〜7847、7830〜7848、7830〜7849、7831〜7846、7831〜7847、7831〜7848、7831〜7849、7831〜7850、7832〜7847、7832〜7848、7832〜7849、7832〜7850、7832〜7851、7833〜7848、7833〜7849、7833〜7850、7833〜7851、7833〜7852、7834〜7849、7834〜7850、7834〜7851、7834〜7852、7834〜7853、7835〜7850、7835〜7851、7835〜7852、7835〜7853、7835〜7854、7836〜7851、7836〜7852、7836〜7853、7836〜7854、7836〜7855、7837〜7852、7837〜7853、7837〜7854、7837〜7855、7837〜7856、7838〜7853、7838〜7854、7838〜7855、7838〜7856、7838〜7857、7839〜7854、7839〜7855、7839〜7856、7839〜7857、7839〜7858、7840〜7855、7840〜7856、7840〜7857、7840〜7858、7840〜7859、7841〜7856、7841〜7857、7841〜7858、7841〜7859、7841〜7860、7842〜7857、7842〜7858、7842〜7859、7842〜7860、7842〜7861、7843〜7858、7843〜7859、7843〜7860、7843〜7861、7843〜7862、7844〜7859、7844〜7860、7844〜7861、7844〜7862、7845〜7860、7845〜7861、7845〜7862、7846〜7861、または7846〜7862内で相補的な8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である前記修飾されたオリゴヌクレオチドである、前記化合物。
[態様4] 配列番号2の核酸塩基1608〜1627、1685〜1704、1686〜1705、1751〜1770、1769〜1784、1871〜1890、1872〜1891、1873〜1892、1875〜1890、1875〜1894、1877〜1892、1877〜1896、1878〜1897、1879〜1894、1879〜1898、2288〜2307、2808〜2827、2846〜2865、2852〜2871、2946〜2965、3773〜3792、3819〜3838、3825〜3844、3831〜3850、3834〜3853、3837〜3856、3843〜3862、4151〜4166、4151〜4170、4153〜4172、4159〜4178、4184〜4203、4211〜4230、4609〜4628、4612〜4631、4615〜4634、4621〜4640、4642〜4661、4648〜4667、4686〜4705、4689〜4708、4692〜4711、4698〜4717、4714〜4733、5270〜5289、5295〜5314、5296〜5315、5830〜5849、5890〜5909、5904〜5923、6406〜6425、6662〜6681、6674〜6693、6954〜6973、6960〜6979、6977〜6996、6979〜6998、6981〜7000、6983〜6998、6983〜7002、6984〜7003、6985〜7000、6985〜7004、6990〜7009、7122〜7141、7125〜7144、7151〜7170、7353〜7372、7362〜7381、7683〜7702、7688〜7707、7690〜7709、7692〜7707、7692〜7711、7694〜7709、7694〜7713、7696〜7711、7696〜7715、7767〜7786、7785〜7804、7786〜7801、7787〜7803、7787〜7805、7787〜7806、7788〜7803、7788〜7805、7788〜7806、7788〜7807、7789〜7806、7789〜7807、7789〜7808、7790〜7805、7790〜7807、7790〜7809、7791〜7808、7791〜7809、7791〜7810、7792〜7808、7792〜7809、7792〜7810、7792〜7811、7793〜7810、7793〜7811、7793〜7812、7794〜7811、7794〜7812、7794〜7813、7795〜7812、7795〜7813、7795〜7814、7796〜7811、7796〜7813、7796〜7814、7796〜7815、7797〜7812、7797〜7814、7797〜7816、7798〜7813、7798〜7815、7798〜7817、7799〜7816、7799〜7818、7800〜7819、7801〜7818、7801〜7820、7802〜7817、7802〜7819、7802〜7821、7803〜7818、7803〜7820、7803〜7822、7804〜7821、7804〜7823、7805〜7820、7805〜7822、7805〜7824、7806〜7821、7806〜7823、7806〜7825、7807〜7824、7807〜7825、7807〜7826、7808〜7825、7808〜7827、7809〜7825、7809〜7826、7809〜7828、7810〜7825、7810〜7826、7810〜7827、7810〜7829、7811〜7828、7811〜7830、7812〜7829、7812〜7830、7812〜7831、7813〜7829、7813〜7831、7813〜7832、7814〜7833、7815〜7831、7815〜7832、7815〜7833、7815〜7834、7816〜7832、7816〜7833、7816〜7834、7816〜7835、7817〜7833、7817〜7834、7817〜7835、7817〜7836、7818〜7834、7818〜7835、7818〜7836、7818〜7837、7819〜7835、7819〜7836、7819〜7837、7819〜7838、7820〜7836、7820〜7838、7820〜7839、7821〜7836、7821〜7837、7821〜7839、7821〜7840、7822〜7837、7822〜7838、7822〜7840、7822〜7841、7823〜7838、7823〜7839、7823〜7839、7823〜7840、7823〜7841、7823〜7842、7824〜7839、7824〜7840、7824〜7840、7824〜7841、7824〜7842、7824〜7843、7825〜7840、7825〜7841、7825〜7842、7825〜7843、7825〜7844、7826〜7842、7826〜7843、7826〜7844、7826〜7845、7827〜7842、7827〜7843、7827〜7844、7827〜7845、7827〜7846、7828〜7843、7828〜7844、7828〜7845、7828〜7847、7829〜7844、7829〜7845、7829〜7846、7829〜7847、7829〜7848、7830〜7845、7830〜7846、7830〜7847、7830〜7848、7830〜7849、7831〜7846、7831〜7847、7831〜7848、7831〜7849、7831〜7850、7832〜7847、7832〜7848、7832〜7849、7832〜7850、7832〜7851、7833〜7848、7833〜7849、7833〜7850、7833〜7851、7833〜7852、7834〜7849、7834〜7850、7834〜7851、7834〜7852、7834〜7853、7835〜7850、7835〜7851、7835〜7852、7835〜7853、7835〜7854、7836〜7851、7836〜7852、7836〜7853、7836〜7854、7836〜7855、7837〜7852、7837〜7853、7837〜7854、7837〜7855、7837〜7856、7838〜7853、7838〜7854、7838〜7855、7838〜7856、7838〜7857、7839〜7854、7839〜7855、7839〜7856、7839〜7857、7839〜7858、7840〜7855、7840〜7856、7840〜7857、7840〜7858、7840〜7859、7841〜7856、7841〜7857、7841〜7858、7841〜7859、7841〜7860、7842〜7857、7842〜7858、7842〜7859、7842〜7860、7842〜7861、7843〜7858、7843〜7859、7843〜7860、7843〜7861、7843〜7862、7844〜7859、7844〜7860、7844〜7861、7844〜7862、7845〜7860、7845〜7861、7845〜7862、7846〜7861、及び7846〜7862の等しい長さの部分と100%相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号2と少なくとも85%、90%、95%、または100%相補的である、前記化合物。
[態様5] CFB核酸の3’UTRを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様6] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号1の核酸塩基配列を有するCFB核酸のヌクレオチド2574〜2626内を標的とする、態様5に記載の化合物。
[態様7] 配列番号1の核酸塩基配列を有するCFB核酸の核酸塩基2457〜2631、2457〜2472、2457〜2474、2457〜2476、2457〜2566、2457〜2570、2457〜2571、2457〜2572、2457〜2573、2457〜2574、2457〜2575、2457〜2576、2457〜2577、2457〜2578、2457〜2579、2457〜2580、2457〜2581、2457〜2582、2457〜2583、2457〜2584、2457〜2585、2457〜2586、2457〜2587、2457〜2588、2457〜2589、2457〜2590、2457〜2591、2457〜2592、2457〜2593、2457〜2594、2457〜2595、2457〜2596、2457〜2597、2457〜2598、2457〜2599、2457〜2600、2457〜2601、2457〜2602、2457〜2603、2457〜2604、2457〜2605、2457〜2606、2457〜2607、2457〜2608、2457〜2609、2457〜2610、2457〜2611、2457〜2612、2457〜2613、2457〜2614、2457〜2615、2457〜2616、2457〜2617、2457〜2618、2457〜2619、2457〜2620、2457〜2621、2457〜2622、2457〜2623、2457〜2624、2457〜2625、2457〜2626、2457〜2627、2457〜2628、2457〜2629、2457〜2630、2457〜2631、2459〜2474、2459〜2476、2459〜2566、2459〜2570、2459〜2571、2459〜2572、2459〜2573、2459〜2574、2459〜2575、2459〜2576、2459〜2577、2459〜2578、2459〜2579、2459〜2580、2459〜2581、2459〜2582、2459〜2583、2459〜2584、2459〜2585、2459〜2586、2459〜2587、2459〜2588、2459〜2589、2459〜2590、2459〜2591、2459〜2592、2459〜2593、2459〜2594、2459〜2595、2459〜2596、2459〜2597、2459〜2598、2459〜2599、2459〜2600、2459〜2601、2459〜2602、2459〜2603、2459〜2604、2459〜2605、2459〜2606、2459〜2607、2459〜2608、2459〜2609、2459〜2610、2459〜2611、2459〜2612、2459〜2613、2459〜2614、2459〜2615、2459〜2616、2459〜2617、2459〜2618、2459〜2619、2459〜2620、2459〜2621、2459〜2622、2459〜2623、2459〜2624、2459〜2625、2459〜2626、2459〜2627、2459〜2628、2459〜2629、2459〜2630、2459〜2631、2461〜2476、2461〜2566、2461〜2570、2461〜2571、2461〜2572、2461〜2573、2461〜2574、2461〜2575、2461〜2576、2461〜2577、2461〜2578、2461〜2579、2461〜2580、2461〜2581、2461〜2582、2461〜2583、2461〜2584、2461〜2585、2461〜2586、2461〜2587、2461〜2588、2461〜2589、2461〜2590、2461〜2591、2461〜2592、2461〜2593、2461〜2594、2461〜2595、2461〜2596、2461〜2597、2461〜2598、2461〜2599、2461〜2600、2461〜2601、2461〜2602、2461〜2603、2461〜2604、2461〜2605、2461〜2606、2461〜2607、2461〜2608、2461〜2609、2461〜2610、2461〜2611、2461〜2612、2461〜2613、2461〜2614、2461〜2615、2461〜2616、2461〜2617、2461〜2618、2461〜2619、2461〜2620、2461〜2621、2461〜2622、2461〜2623、2461〜2624、2461〜2625、2461〜2626、2461〜2627、2461〜2628、2461〜2629、2461〜2630、2461〜2631、2551〜2566、2551〜2570、2551〜2571、2551〜2572、2551〜2573、2551〜2574、2551〜2575、2551〜2576、2551〜2577、2551〜2578、2551〜2579、2551〜2580、2551〜2581、2551〜2582、2551〜2583、2551〜2584、2551〜2585、2551〜2586、2551〜2587、2551〜2588、2551〜2589、2551〜2590、2551〜2591、2551〜2592、2551〜2593、2551〜2594、2551〜2595、2551〜2596、2551〜2597、2551〜2598、2551〜2599、2551〜2600、2551〜2601、2551〜2602、2551〜2603、2551〜2604、2551〜2605、2551〜2606、2551〜2607、2551〜2608、2551〜2609、2551〜2610、2551〜2611、2551〜2612、2551〜2613、2551〜2614、2551〜2615、2551〜2616、2551〜2617、2551〜2618、2551〜2619、2551〜2620、2551〜2621、2551〜2622、2551〜2623、2551〜2624、2551〜2625、2551〜2626、2551〜2627、2551〜2628、2551〜2629、2551〜2630、2551〜2631、2553〜2570、2553〜2571、2553〜2572、2553〜2573、2553〜2574、2553〜2575、2553〜2576、2553〜2577、2553〜2578、2553〜2579、2553〜2580、2553〜2581、2553〜2582、2553〜2583、2553〜2584、2553〜2585、2553〜2586、2553〜2587、2553〜2588、2553〜2589、2553〜2590、2553〜2591、2553〜2592、2553〜2593、2553〜2594、2553〜2595、2553〜2596、2553〜2597、2553〜2598、2553〜2599、2553〜2600、2553〜2601、2553〜2602、2553〜2603、2553〜2604、2553〜2605、2553〜2606、2553〜2607、2553〜2608、2553〜2609、2553〜2610、2553〜2611、2553〜2612、2553〜2613、2553〜2614、2553〜2615、2553〜2616、2553〜2617、2553〜2618、2553〜2619、2553〜2620、2553〜2621、2553〜2622、2553〜2623、2553〜2624、2553〜2625、2553〜2626、2553〜2627、2553〜2628、2553〜2629、2553〜2630、2553〜2631、2554〜2573、2554〜2574、2554〜2575、2554〜2576、2554〜2577、2554〜2578、2554〜2579、2554〜2580、2554〜2581、2554〜2582、2554〜2583、2554〜2584、2554〜2585、2554〜2586、2554〜2587、2554〜2588、2554〜2589、2554〜2590、2554〜2591、2554〜2592、2554〜2593、2554〜2594、2554〜2595、2554〜2596、2554〜2597、2554〜2598、2554〜2599、2554〜2600、2554〜2601、2554〜2602、2554〜2603、2554〜2604、2554〜2605、2554〜2606、2554〜2607、2554〜2608、2554〜2609、2554〜2610、2554〜2611、2554〜2612、2554〜2613、2554〜2614、2554〜2615、2554〜2616、2554〜2617、2554〜2618、2554〜2619、2554〜2620、2554〜2621、2554〜2622、2554〜2623、2554〜2624、2554〜2625、2554〜2626、2554〜2627、2554〜2628、2554〜2629、2554〜2630、2554〜2631、2555〜2572、2555〜2573、2555〜2574、2555〜2575、2555〜2576、2555〜2577、2555〜2578、2555〜2579、2555〜2580、2555〜2581、2555〜2582、2555〜2583、2555〜2584、2555〜2585、2555〜2586、2555〜2587、2555〜2588、2555〜2589、2555〜2590、2555〜2591、2555〜2592、2555〜2593、2555〜2594、2555〜2595、2555〜2596、2555〜2597、2555〜2598、2555〜2599、2555〜2600、2555〜2601、2555〜2602、2555〜2603、2555〜2604、2555〜2605、2555〜2606、2555〜2607、2555〜2608、2555〜2609、2555〜2610、2555〜2611、2555〜2612、2555〜2613、2555〜2614、2555〜2615、2555〜2616、2555〜2617、2555〜2618、2555〜2619、2555〜2620、2555〜2621、2555〜2622、2555〜2623、2555〜2624、2555〜2625、2555〜2626、2555〜2627、2555〜2628、2555〜2629、2555〜2630、2555〜2631、2556〜2573、2556〜2574、2556〜2575、2556〜2576、2556〜2577、2556〜2578、2556〜2579、2556〜2580、2556〜2581、2556〜2582、2556〜2583、2556〜2584、2556〜2585、2556〜2586、2556〜2587、2556〜2588、2556〜2589、2556〜2590、2556〜2591、2556〜2592、2556〜2593、2556〜2594、2556〜2595、2556〜2596、2556〜2597、2556〜2598、2556〜2599、2556〜2600、2556〜2601、2556〜2602、2556〜2603、2556〜2604、2556〜2605、2556〜2606、2556〜2607、2556〜2608、2556〜2609、2556〜2610、2556〜2611、2556〜2612、2556〜2613、2556〜2614、2556〜2615、2556〜2616、2556〜2617、2556〜2618、2556〜2619、2556〜2620、2556〜2621、2556〜2622、2556〜2623、2556〜2624、2556〜2625、2556〜2626、2556〜2627、2556〜2628、2556〜2629、2556〜2630、2556〜2631、2557〜2574、2557〜2575、2557〜2576、2557〜2577、2557〜2578、2557〜2579、2557〜2580、2557〜2581、2557〜2582、2557〜258
3、2557〜2584、2557〜2585、2557〜2586、2557〜2587、2557〜2588、2557〜2589、2557〜2590、2557〜2591、2557〜2592、2557〜2593、2557〜2594、2557〜2595、2557〜2596、2557〜2597、2557〜2598、2557〜2599、2557〜2600、2557〜2601、2557〜2602、2557〜2603、2557〜2604、2557〜2605、2557〜2606、2557〜2607、2557〜2608、2557〜2609、2557〜2610、2557〜2611、2557〜2612、2557〜2613、2557〜2614、2557〜2615、2557〜2616、2557〜2617、2557〜2618、2557〜2619、2557〜2620、2557〜2621、2557〜2622、2557〜2623、2557〜2624、2557〜2625、2557〜2626、2557〜2627、2557〜2628、2557〜2629、2557〜2630、2557〜2631、2558〜2575、2558〜2576、2558〜2577、2558〜2578、2558〜2579、2558〜2580、2558〜2581、2558〜2582、2558〜2583、2558〜2584、2558〜2585、2558〜2586、2558〜2587、2558〜2588、2558〜2589、2558〜2590、2558〜2591、2558〜2592、2558〜2593、2558〜2594、2558〜2595、2558〜2596、2558〜2597、2558〜2598、2558〜2599、2558〜2600、2558〜2601、2558〜2602、2558〜2603、2558〜2604、2558〜2605、2558〜2606、2558〜2607、2558〜2608、2558〜2609、2558〜2610、2558〜2611、2558〜2612、2558〜2613、2558〜2614、2558〜2615、2558〜2616、2558〜2617、2558〜2618、2558〜2619、2558〜2620、2558〜2621、2558〜2622、2558〜2623、2558〜2624、2558〜2625、2558〜2626、2558〜2627、2558〜2628、2558〜2629、2558〜2630、2558〜2631、2559〜2576、2559〜2577、2559〜2578、2559〜2579、2559〜2580、2559〜2581、2559〜2582、2559〜2583、2559〜2584、2559〜2585、2559〜2586、2559〜2587、2559〜2588、2559〜2589、2559〜2590、2559〜2591、2559〜2592、2559〜2593、2559〜2594、2559〜2595、2559〜2596、2559〜2597、2559〜2598、2559〜2599、2559〜2600、2559〜2601、2559〜2602、2559〜2603、2559〜2604、2559〜2605、2559〜2606、2559〜2607、2559〜2608、2559〜2609、2559〜2610、2559〜2611、2559〜2612、2559〜2613、2559〜2614、2559〜2615、2559〜2616、2559〜2617、2559〜2618、2559〜2619、2559〜2620、2559〜2621、2559〜2622、2559〜2623、2559〜2624、2559〜2625、2559〜2626、2559〜2627、2559〜2628、2559〜2629、2559〜2630、2559〜2631、2560〜2577、2560〜2578、2560〜2579、2560〜2580、2560〜2581、2560〜2582、2560〜2583、2560〜2584、2560〜2585、2560〜2586、2560〜2587、2560〜2588、2560〜2589、2560〜2590、2560〜2591、2560〜2592、2560〜2593、2560〜2594、2560〜2595、2560〜2596、2560〜2597、2560〜2598、2560〜2599、2560〜2600、2560〜2601、2560〜2602、2560〜2603、2560〜2604、2560〜2605、2560〜2606、2560〜2607、2560〜2608、2560〜2609、2560〜2610、2560〜2611、2560〜2612、2560〜2613、2560〜2614、2560〜2615、2560〜2616、2560〜2617、2560〜2618、2560〜2619、2560〜2620、2560〜2621、2560〜2622、2560〜2623、2560〜2624、2560〜2625、2560〜2626、2560〜2627、2560〜2628、2560〜2629、2560〜2630、2560〜2631、2561〜2578、2561〜2579、2561〜2580、2561〜2581、2561〜2582、2561〜2583、2561〜2584、2561〜2585、2561〜2586、2561〜2587、2561〜2588、2561〜2589、2561〜2590、2561〜2591、2561〜2592、2561〜2593、2561〜2594、2561〜2595、2561〜2596、2561〜2597、2561〜2598、2561〜2599、2561〜2600、2561〜2601、2561〜2602、2561〜2603、2561〜2604、2561〜2605、2561〜2606、2561〜2607、2561〜2608、2561〜2609、2561〜2610、2561〜2611、2561〜2612、2561〜2613、2561〜2614、2561〜2615、2561〜2616、2561〜2617、2561〜2618、2561〜2619、2561〜2620、2561〜2621、2561〜2622、2561〜2623、2561〜2624、2561〜2625、2561〜2626、2561〜2627、2561〜2628、2561〜2629、2561〜2630、2561〜2631、2562〜2577、2562〜2578、2562〜2579、2562〜2580、2562〜2581、2562〜2582、2562〜2583、2562〜2584、2562〜2585、2562〜2586、2562〜2587、2562〜2588、2562〜2589、2562〜2590、2562〜2591、2562〜2592、2562〜2593、2562〜2594、2562〜2595、2562〜2596、2562〜2597、2562〜2598、2562〜2599、2562〜2600、2562〜2601、2562〜2602、2562〜2603、2562〜2604、2562〜2605、2562〜2606、2562〜2607、2562〜2608、2562〜2609、2562〜2610、2562〜2611、2562〜2612、2562〜2613、2562〜2614、2562〜2615、2562〜2616、2562〜2617、2562〜2618、2562〜2619、2562〜2620、2562〜2621、2562〜2622、2562〜2623、2562〜2624、2562〜2625、2562〜2626、2562〜2627、2562〜2628、2562〜2629、2562〜2630、2562〜2631、2563〜2580、2563〜2581、2563〜2582、2563〜2583、2563〜2584、2563〜2585、2563〜2586、2563〜2587、2563〜2588、2563〜2589、2563〜2590、2563〜2591、2563〜2592、2563〜2593、2563〜2594、2563〜2595、2563〜2596、2563〜2597、2563〜2598、2563〜2599、2563〜2600、2563〜2601、2563〜2602、2563〜2603、2563〜2604、2563〜2605、2563〜2606、2563〜2607、2563〜2608、2563〜2609、2563〜2610、2563〜2611、2563〜2612、2563〜2613、2563〜2614、2563〜2615、2563〜2616、2563〜2617、2563〜2618、2563〜2619、2563〜2620、2563〜2621、2563〜2622、2563〜2623、2563〜2624、2563〜2625、2563〜2626、2563〜2627、2563〜2628、2563〜2629、2563〜2630、2563〜2631、2564〜2581、2564〜2582、2564〜2583、2564〜2584、2564〜2585、2564〜2586、2564〜2587、2564〜2588、2564〜2589、2564〜2590、2564〜2591、2564〜2592、2564〜2593、2564〜2594、2564〜2595、2564〜2596、2564〜2597、2564〜2598、2564〜2599、2564〜2600、2564〜2601、2564〜2602、2564〜2603、2564〜2604、2564〜2605、2564〜2606、2564〜2607、2564〜2608、2564〜2609、2564〜2610、2564〜2611、2564〜2612、2564〜2613、2564〜2614、2564〜2615、2564〜2616、2564〜2617、2564〜2618、2564〜2619、2564〜2620、2564〜2621、2564〜2622、2564〜2623、2564〜2624、2564〜2625、2564〜2626、2564〜2627、2564〜2628、2564〜2629、2564〜2630、2564〜2631、2565〜2584、2565〜2585、2565〜2586、2565〜2587、2565〜2588、2565〜2589、2565〜2590、2565〜2591、2565〜2592、2565〜2593、2565〜2594、2565〜2595、2565〜2596、2565〜2597、2565〜2598、2565〜2599、2565〜2600、2565〜2601、2565〜2602、2565〜2603、2565〜2604、2565〜2605、2565〜2606、2565〜2607、2565〜2608、2565〜2609、2565〜2610、2565〜2611、2565〜2612、2565〜2613、2565〜2614、2565〜2615、2565〜2616、2565〜2617、2565〜2618、2565〜2619、2565〜2620、2565〜2621、2565〜2622、2565〜2623、2565〜2624、2565〜2625、2565〜2626、2565〜2627、2565〜2628、2565〜2629、2565〜2630、2565〜2631、2566〜2583、2566〜2584、2566〜2585、2566〜2586、2566〜2587、2566〜2588、2566〜2589、2566〜2590、2566〜2591、2566〜2592、2566〜2593、2566〜2594、2566〜2595、2566〜2596、2566〜2597、2566〜2598、2566〜2599、2566〜2600、2566〜2601、2566〜2602、2566〜2603、2566〜2604、2566〜2605、2566〜2606、2566〜2607、2566〜2608、2566〜2609、2566〜2610、2566〜2611、2566〜2612、2566〜2613、2566〜2614、2566〜2615、2566〜2616、2566〜2617、2566〜2618
、2566〜2619、2566〜2620、2566〜2621、2566〜2622、2566〜2623、2566〜2624、2566〜2625、2566〜2626、2566〜2627、2566〜2628、2566〜2629、2566〜2630、2566〜2631、2567〜2584、2567〜2585、2567〜2586、2567〜2587、2567〜2588、2567〜2589、2567〜2590、2567〜2591、2567〜2592、2567〜2593、2567〜2594、2567〜2595、2567〜2596、2567〜2597、2567〜2598、2567〜2599、2567〜2600、2567〜2601、2567〜2602、2567〜2603、2567〜2604、2567〜2605、2567〜2606、2567〜2607、2567〜2608、2567〜2609、2567〜2610、2567〜2611、2567〜2612、2567〜2613、2567〜2614、2567〜2615、2567〜2616、2567〜2617、2567〜2618、2567〜2619、2567〜2620、2567〜2621、2567〜2622、2567〜2623、2567〜2624、2567〜2625、2567〜2626、2567〜2627、2567〜2628、2567〜2629、2567〜2630、2567〜2631、2568〜2585、2568〜2586、2568〜2587、2568〜2588、2568〜2589、2568〜2590、2568〜2591、2568〜2592、2568〜2593、2568〜2594、2568〜2595、2568〜2596、2568〜2597、2568〜2598、2568〜2599、2568〜2600、2568〜2601、2568〜2602、2568〜2603、2568〜2604、2568〜2605、2568〜2606、2568〜2607、2568〜2608、2568〜2609、2568〜2610、2568〜2611、2568〜2612、2568〜2613、2568〜2614、2568〜2615、2568〜2616、2568〜2617、2568〜2618、2568〜2619、2568〜2620、2568〜2621、2568〜2622、2568〜2623、2568〜2624、2568〜2625、2568〜2626、2568〜2627、2568〜2628、2568〜2629、2568〜2630、2568〜2631、2569〜2586、2569〜2587、2569〜2588、2569〜2589、2569〜2590、2569〜2591、2569〜2592、2569〜2593、2569〜2594、2569〜2595、2569〜2596、2569〜2597、2569〜2598、2569〜2599、2569〜2600、2569〜2601、2569〜2602、2569〜2603、2569〜2604、2569〜2605、2569〜2606、2569〜2607、2569〜2608、2569〜2609、2569〜2610、2569〜2611、2569〜2612、2569〜2613、2569〜2614、2569〜2615、2569〜2616、2569〜2617、2569〜2618、2569〜2619、2569〜2620、2569〜2621、2569〜2622、2569〜2623、2569〜2624、2569〜2625、2569〜2626、2569〜2627、2569〜2628、2569〜2629、2569〜2630、2569〜2631、2569〜2586、2569〜2587、2569〜2588、2569〜2589、2569〜2590、2569〜2591、2569〜2592、2569〜2593、2569〜2594、2569〜2595、2569〜2596、2569〜2597、2569〜2598、2569〜2599、2569〜2600、2569〜2601、2569〜2602、2569〜2603、2569〜2604、2569〜2605、2569〜2606、2569〜2607、2569〜2608、2569〜2609、2569〜2610、2569〜2611、2569〜2612、2569〜2613、2569〜2614、2569〜2615、2569〜2616、2569〜2617、2569〜2618、2569〜2619、2569〜2620、2569〜2621、2569〜2622、2569〜2623、2569〜2624、2569〜2625、2569〜2626、2569〜2627、2569〜2628、2569〜2629、2569〜2630、2569〜2631、2571〜2588、2571〜2589、2571〜2590、2571〜2591、2571〜2592、2571〜2593、2571〜2594、2571〜2595、2571〜2596、2571〜2597、2571〜2598、2571〜2599、2571〜2600、2571〜2601、2571〜2602、2571〜2603、2571〜2604、2571〜2605、2571〜2606、2571〜2607、2571〜2608、2571〜2609、2571〜2610、2571〜2611、2571〜2612、2571〜2613、2571〜2614、2571〜2615、2571〜2616、2571〜2617、2571〜2618、2571〜2619、2571〜2620、2571〜2621、2571〜2622、2571〜2623、2571〜2624、2571〜2625、2571〜2626、2571〜2627、2571〜2628、2571〜2629、2571〜2630、2571〜2631、2572〜2589、2572〜2590、2572〜2591、2572〜2592、2572〜2593、2572〜2594、2572〜2595、2572〜2596、2572〜2597、2572〜2598、2572〜2599、2572〜2600、2572〜2601、2572〜2602、2572〜2603、2572〜2604、2572〜2605、2572〜2606、2572〜2607、2572〜2608、2572〜2609、2572〜2610、2572〜2611、2572〜2612、2572〜2613、2572〜2614、2572〜2615、2572〜2616、2572〜2617、2572〜2618、2572〜2619、2572〜2620、2572〜2621、2572〜2622、2572〜2623、2572〜2624、2572〜2625、2572〜2626、2572〜2627、2572〜2628、2572〜2629、2572〜2630、2572〜2631、2573〜2590、2573〜2591、2573〜2592、2573〜2593、2573〜2594、2573〜2595、2573〜2596、2573〜2597、2573〜2598、2573〜2599、2573〜2600、2573〜2601、2573〜2602、2573〜2603、2573〜2604、2573〜2605、2573〜2606、2573〜2607、2573〜2608、2573〜2609、2573〜2610、2573〜2611、2573〜2612、2573〜2613、2573〜2614、2573〜2615、2573〜2616、2573〜2617、2573〜2618、2573〜2619、2573〜2620、2573〜2621、2573〜2622、2573〜2623、2573〜2624、2573〜2625、2573〜2626、2573〜2627、2573〜2628、2573〜2629、2573〜2630、2573〜2631、2574〜2591、2574〜2592、2574〜2593、2574〜2594、2574〜2595、2574〜2596、2574〜2597、2574〜2598、2574〜2599、2574〜2600、2574〜2601、2574〜2602、2574〜2603、2574〜2604、2574〜2605、2574〜2606、2574〜2607、2574〜2608、2574〜2609、2574〜2610、2574〜2611、2574〜2612、2574〜2613、2574〜2614、2574〜2615、2574〜2616、2574〜2617、2574〜2618、2574〜2619、2574〜2620、2574〜2621、2574〜2622、2574〜2623、2574〜2624、2574〜2625、2574〜2626、2574〜2627、2574〜2628、2574〜2629、2574〜2630、2574〜2631、2575〜2592、2575〜2593、2575〜2594、2575〜2595、2575〜2596、2575〜2597、2575〜2598、2575〜2599、2575〜2600、2575〜2601、2575〜2602、2575〜2603、2575〜2604、2575〜2605、2575〜2606、2575〜2607、2575〜2608、2575〜2609、2575〜2610、2575〜2611、2575〜2612、2575〜2613、2575〜2614、2575〜2615、2575〜2616、2575〜2617、2575〜2618、2575〜2619、2575〜2620、2575〜2621、2575〜2622、2575〜2623、2575〜2624、2575〜2625、2575〜2626、2575〜2627、2575〜2628、2575〜2629、2575〜2630、2575〜2631、2576〜2593、2576〜2594、2576〜2595、2576〜2596、2576〜2597、2576〜2598、2576〜2599、2576〜2600、2576〜2601、2576〜2602、2576〜2603、2576〜2604、2576〜2605、2576〜2606、2576〜2607、2576〜2608、2576〜2609、2576〜2610、2576〜2611、2576〜2612、2576〜2613、2576〜2614、2576〜2615、2576〜2616、2576〜2617、2576〜2618、2576〜2619、2576〜2620、2576〜2621、2576〜2622、2576〜2623、2576〜2624、2576〜2625、2576〜2626、2576〜2627、2576〜2628、2576〜2629、2576〜2630、2576〜2631、2577〜2594、2577〜2595、2577〜2596、2577〜2597、2577〜2598、2577〜2599、2577〜2600、2577〜2601、2577〜2602、2577〜2603、2577〜2604、2577〜2605、2577〜2606、2577〜2607、2577〜2608、2577〜2609、2577〜2610、2577〜2611、2577〜2612、2577〜2613、2577〜2614、2577〜2615、2577〜2616、2577〜2617、2577〜2618、2577〜2619、2577〜2620、2577〜2621、2577〜2622、2577〜2623、2577〜2624、2577〜2625、2577〜2626、2577〜2627、2577〜2628、2577〜2629、2577〜2630、2577〜2631、2578〜2597、2578〜2598、2578〜2599、2578〜2600、2578〜2601、2578〜2602、2578〜2603、2578〜2604、2578〜2605、2578〜2606、2578〜2607、2578〜2608、2578〜2609、2578〜2610、2578〜2611、2578〜2612、2578〜2613、2578〜2614、2578〜2615、2578〜2616、2578〜2617、2578〜2618、2578〜2619、2578〜2620、2578〜2621、
2578〜2622、2578〜2623、2578〜2624、2578〜2625、2578〜2626、2578〜2627、2578〜2628、2578〜2629、2578〜2630、2578〜2631、2579〜2598、2579〜2599、2579〜2600、2579〜2601、2579〜2602、2579〜2603、2579〜2604、2579〜2605、2579〜2606、2579〜2607、2579〜2608、2579〜2609、2579〜2610、2579〜2611、2579〜2612、2579〜2613、2579〜2614、2579〜2615、2579〜2616、2579〜2617、2579〜2618、2579〜2619、2579〜2620、2579〜2621、2579〜2622、2579〜2623、2579〜2624、2579〜2625、2579〜2626、2579〜2627、2579〜2628、2579〜2629、2579〜2630、2579〜2631、2580〜2598、2580〜2599、2580〜2600、2580〜2601、2580〜2602、2580〜2603、2580〜2604、2580〜2605、2580〜2606、2580〜2607、2580〜2608、2580〜2609、2580〜2610、2580〜2611、2580〜2612、2580〜2613、2580〜2614、2580〜2615、2580〜2616、2580〜2617、2580〜2618、2580〜2619、2580〜2620、2580〜2621、2580〜2622、2580〜2623、2580〜2624、2580〜2625、2580〜2626、2580〜2627、2580〜2628、2580〜2629、2580〜2630、2580〜2631、2581〜2597、2581〜2598、2581〜2599、2581〜2600、2581〜2601、2581〜2602、2581〜2603、2581〜2604、2581〜2605、2581〜2606、2581〜2607、2581〜2608、2581〜2609、2581〜2610、2581〜2611、2581〜2612、2581〜2613、2581〜2614、2581〜2615、2581〜2616、2581〜2617、2581〜2618、2581〜2619、2581〜2620、2581〜2621、2581〜2622、2581〜2623、2581〜2624、2581〜2625、2581〜2626、2581〜2627、2581〜2628、2581〜2629、2581〜2630、2581〜2631、2582〜2600、2582〜2601、2582〜2602、2582〜2603、2582〜2604、2582〜2605、2582〜2606、2582〜2607、2582〜2608、2582〜2609、2582〜2610、2582〜2611、2582〜2612、2582〜2613、2582〜2614、2582〜2615、2582〜2616、2582〜2617、2582〜2618、2582〜2619、2582〜2620、2582〜2621、2582〜2622、2582〜2623、2582〜2624、2582〜2625、2582〜2626、2582〜2627、2582〜2628、2582〜2629、2582〜2630、2582〜2631、2583〜2601、2583〜2602、2583〜2603、2583〜2604、2583〜2605、2583〜2606、2583〜2607、2583〜2608、2583〜2609、2583〜2610、2583〜2611、2583〜2612、2583〜2613、2583〜2614、2583〜2615、2583〜2616、2583〜2617、2583〜2618、2583〜2619、2583〜2620、2583〜2621、2583〜2622、2583〜2623、2583〜2624、2583〜2625、2583〜2626、2583〜2627、2583〜2628、2583〜2629、2583〜2630、2583〜2631、2585〜2603、2585〜2604、2585〜2605、2585〜2606、2585〜2607、2585〜2608、2585〜2609、2585〜2610、2585〜2611、2585〜2612、2585〜2613、2585〜2614、2585〜2615、2585〜2616、2585〜2617、2585〜2618、2585〜2619、2585〜2620、2585〜2621、2585〜2622、2585〜2623、2585〜2624、2585〜2625、2585〜2626、2585〜2627、2585〜2628、2585〜2629、2585〜2630、2585〜2631、2586〜2604、2586〜2605、2586〜2606、2586〜2607、2586〜2608、2586〜2609、2586〜2610、2586〜2611、2586〜2612、2586〜2613、2586〜2614、2586〜2615、2586〜2616、2586〜2617、2586〜2618、2586〜2619、2586〜2620、2586〜2621、2586〜2622、2586〜2623、2586〜2624、2586〜2625、2586〜2626、2586〜2627、2586〜2628、2586〜2629、2586〜2630、2586〜2631、2587〜2605、2587〜2606、2587〜2607、2587〜2608、2587〜2609、2587〜2610、2587〜2611、2587〜2612、2587〜2613、2587〜2614、2587〜2615、2587〜2616、2587〜2617、2587〜2618、2587〜2619、2587〜2620、2587〜2621、2587〜2622、2587〜2623、2587〜2624、2587〜2625、2587〜2626、2587〜2627、2587〜2628、2587〜2629、2587〜2630、2587〜2631、2588〜2606、2588〜2607、2588〜2608、2588〜2609、2588〜2610、2588〜2611、2588〜2612、2588〜2613、2588〜2614、2588〜2615、2588〜2616、2588〜2617、2588〜2618、2588〜2619、2588〜2620、2588〜2621、2588〜2622、2588〜2623、2588〜2624、2588〜2625、2588〜2626、2588〜2627、2588〜2628、2588〜2629、2588〜2630、2588〜2631、2589〜2607、2589〜2608、2589〜2609、2589〜2610、2589〜2611、2589〜2612、2589〜2613、2589〜2614、2589〜2615、2589〜2616、2589〜2617、2589〜2618、2589〜2619、2589〜2620、2589〜2621、2589〜2622、2589〜2623、2589〜2624、2589〜2625、2589〜2626、2589〜2627、2589〜2628、2589〜2629、2589〜2630、2589〜2631、2590〜2606、2590〜2607、2590〜2608、2590〜2609、2590〜2610、2590〜2611、2590〜2612、2590〜2613、2590〜2614、2590〜2615、2590〜2616、2590〜2617、2590〜2618、2590〜2619、2590〜2620、2590〜2621、2590〜2622、2590〜2623、2590〜2624、2590〜2625、2590〜2626、2590〜2627、2590〜2628、2590〜2629、2590〜2630、2590〜2631、2591〜2610、2591〜2611、2591〜2612、2591〜2613、2591〜2614、2591〜2615、2591〜2616、2591〜2617、2591〜2618、2591〜2619、2591〜2620、2591〜2621、2591〜2622、2591〜2623、2591〜2624、2591〜2625、2591〜2626、2591〜2627、2591〜2628、2591〜2629、2591〜2630、2591〜2631、2592〜2611、2592〜2612、2592〜2613、2592〜2614、2592〜2615、2592〜2616、2592〜2617、2592〜2618、2592〜2619、2592〜2620、2592〜2621、2592〜2622、2592〜2623、2592〜2624、2592〜2625、2592〜2626、2592〜2627、2592〜2628、2592〜2629、2592〜2630、2592〜2631、2593〜2608、2593〜2612、2593〜2613、2593〜2614、2593〜2615、2593〜2616、2593〜2617、2593〜2618、2593〜2619、2593〜2620、2593〜2621、2593〜2622、2593〜2623、2593〜2624、2593〜2625、2593〜2626、2593〜2627、2593〜2628、2593〜2629、2593〜2630、2593〜2631、2594〜2612、2594〜2613、2594〜2614、2594〜2615、2594〜2616、2594〜2617、2594〜2618、2594〜2619、2594〜2620、2594〜2621、2594〜2622、2594〜2623、2594〜2624、2594〜2625、2594〜2626、2594〜2627、2594〜2628、2594〜2629、2594〜2630、2594〜2631、2595〜2611、2595〜2612、2595〜2613、2595〜2614、2595〜2615、2595〜2616、2595〜2617、2595〜2618、2595〜2619、2595〜2620、2595〜2621、2595〜2622、2595〜2623、2595〜2624、2595〜2625、2595〜2626、2595〜2627、2595〜2628、2595〜2629、2595〜2630、2595〜2631、2596〜2614、2596〜2615、2596〜2616、2596〜2617、2596〜2618、2596〜2619、2596〜2620、2596〜2621、2596〜2622、2596〜2623、2596〜2624、2596〜2625、2596〜2626、2596〜2627、2596〜2628、2596〜2629、2596〜2630、2596〜2631、2597〜2612、2597〜2613、2597〜2614、2597〜2615、2597〜2616、2597〜2617、2597〜2618、2597〜2619、2597〜2620、2597〜2621、2597〜2622、2597〜2623、2597〜2624、2597〜2625、2597〜2626、2597〜2627、2597〜2628、2597〜2629、2597〜2630、2597〜2631、2598〜2613、2598〜2614、2598〜2615、2598〜2616、2598〜2617、2598〜2618、2598〜2619、2598〜2620、2598〜2621、2598〜2622、2598〜2623、2598〜2624、2598〜2625、2598〜2626、2598〜2627、2598〜2628、2598〜2629、2598〜2630、2598〜2631、2599〜2614、2599〜2615、2599〜2616、2599〜2617、2599〜2618、2599〜2619、2599〜2620、2599〜2621、2599〜2622、2599〜2623、2599〜2624、2599〜2625、2599〜2626、2
599〜2627、2599〜2628、2599〜2629、2599〜2630、2599〜2631、2600〜2615、2600〜2616、2600〜2617、2600〜2618、2600〜2619、2600〜2620、2600〜2621、2600〜2622、2600〜2623、2600〜2624、2600〜2625、2600〜2626、2600〜2627、2600〜2628、2600〜2629、2600〜2630、2600〜2631、2601〜2616、2601〜2617、2601〜2618、2601〜2619、2601〜2620、2601〜2621、2601〜2622、2601〜2623、2601〜2624、2601〜2625、2601〜2626、2601〜2627、2601〜2628、2601〜2629、2601〜2630、2601〜2631、2602〜2618、2602〜2619、2602〜2620、2602〜2621、2602〜2622、2602〜2623、2602〜2624、2602〜2625、2602〜2626、2602〜2627、2602〜2628、2602〜2629、2602〜2630、2602〜2631、2603〜2620、2603〜2621、2603〜2622、2603〜2623、2603〜2624、2603〜2625、2603〜2626、2603〜2627、2603〜2628、2603〜2629、2603〜2630、2603〜2631、2604〜2619、2604〜2620、2604〜2621、2604〜2622、2604〜2623、2604〜2624、2604〜2625、2604〜2626、2604〜2627、2604〜2628、2604〜2629、2604〜2630、2604〜2631、2605〜2620、2605〜2621、2605〜2622、2605〜2623、2605〜2624、2605〜2625、2605〜2626、2605〜2627、2605〜2628、2605〜2629、2605〜2630、2605〜2631、2606〜2621、2606〜2622、2606〜2623、2606〜2624、2606〜2625、2606〜2626、2606〜2627、2606〜2628、2606〜2629、2606〜2630、2606〜2631、2607〜2622、2607〜2623、2607〜2624、2607〜2625、2607〜2626、2607〜2627、2607〜2628、2607〜2629、2607〜2630、2607〜2631、2608〜2623、2608〜2624、2608〜2625、2608〜2626、2608〜2627、2608〜2628、2608〜2629、2608〜2630、2608〜2631、2609〜2624、2609〜2625、2609〜2626、2609〜2627、2609〜2628、2609〜2629、2609〜2630、2609〜2631、2610〜2625、2610〜2626、2610〜2627、2610〜2628、2610〜2629、2610〜2630、2610〜2631、2611〜2626、2611〜2627、2611〜2628、2611〜2629、2611〜2630、2611〜2631、2612〜2627、2612〜2628、2612〜2629、2612〜2630、2612〜2631、2613〜2628、2613〜2629、2613〜2630、2613〜2631、2614〜2629、2614〜2630、2614〜2631、2615〜2630、2615〜2631、または2616〜2631の等しい長さの部分と相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基の一部を含む核酸塩基配列を有する8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号1と相補的である、前記化合物。
[態様8] 配列番号1のヌクレオチド2193〜2212、2195〜2210、2457〜2476、2571〜2590、2584〜2603、2588〜2607、2592〜2611、2594〜2613、2597〜2616、2600〜2619、または2596〜2611内で相補的な8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様9] 配列番号198、228、237、440、444、448、450、453、455、549、及び598のうちのいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する8〜80個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様10] 配列番号198、228、237、440、444、448、450、453、455、549、及び598のうちのいずれか1つからなる核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様11] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様12] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも9個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様13] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも10個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様14] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも11個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様15] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様16] 10〜30個の結合したヌクレオシドからなりかつ配列番号6〜808のうちのいずれか1つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様17] 配列番号6〜808のうちのいずれか1つの核酸塩基配列からなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様18] 配列番号84、238、239、317、412、413、420、421、426、434、436、437、438、439、440、442、443、444、445、446、448、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、464、465、472、473、514、515、542、543、544、545、546、551、553、555、556、599、600、601、602、610、616、617、618、662、666、670、676、677、678、688、689、713、723、729、730、740、741、742、743、744、745、746、747、748、749、755、756、768、783、793、833、及び867のうちのいずれか1つの少なくとも8個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様19] 配列番号198、228、237、440、444、448、450、453、455、549、及び598のうちのいずれか1つを含む核酸塩基配列を有する10〜30個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む、前記化合物、
[態様20] 配列番号198、228、237、440、444、448、450、453、または455に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する20個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
[態様21] 配列番号598に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する16個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、前記5’ウィングセグメントは、2’−O−メトキシエチル糖、2’−O−メトキシエチル糖、及びcEt糖を5’から3’への方向で含み、この中で、前記3’ウィングセグメントは、cEt糖、cEt糖、及び2’−O−メトキシエチル糖を5’から3’への方向で含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
[態様22] 配列番号549に列挙する配列からなる核酸塩基配列を有する16個の結合したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
この中で、前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み、この中で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、この中で、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
[態様23] 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号1または2と少なくとも80%、85%、90%、95%または100%相補的である、態様1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
[態様24] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾された糖、または少なくとも1つの修飾された核酸塩基を含む、態様1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
[態様25] 前記修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である、態様24に記載の化合物。
[態様26] 前記修飾された糖は、二環式糖である、態様24または25に記載の化合物。
[態様27] 前記二環式糖は、4’−(CH2)−O−2’(LNA)、4’−(CH2)2−O−2’(ENA)、及び4’−CH(CH3)−O−2’(cEt)からなる群から選択される、態様26に記載の化合物。
[態様28] 前記修飾された糖は、2’−O−メトキシエチルである、態様24または25に記載の化合物。
[態様29] 前記修飾された核酸塩基は、5−メチルシトシンである、態様24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
[態様30] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
(a)結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
(b)結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
(c)結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、この中で、前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメント及び前記3’ウィングセグメントに直接隣接してかつ前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、この中で、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾された糖を含む、態様1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
[態様31] 前記化合物は、一本鎖である、態様1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
[態様32] 前記化合物は、二本鎖である、態様1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
[態様33] 前記化合物は、リボヌクレオチドを含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
[態様34] 前記化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む、態様1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
[態様35] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、10〜30個の結合したヌクレオシドからなる、態様1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
[態様36] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、12〜30個の結合したヌクレオシドからなる、態様1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
[態様37] 前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、15〜30個の結合したヌクレオシドからなる、態様1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
[態様38] 態様1〜37のいずれか一項に記載の化合物またはその塩及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
[態様39] 対象における補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させる方法であって、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記疾患を治療、予防、または寛解させる、前記方法。
[態様40] 前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様39に記載の方法。
[態様41] 前記阻害薬は、CFBを標的としたアンチセンス化合物である、態様39または40に記載の方法。
[態様42] 前記疾患は、黄斑変性である、態様39〜41のいずれか一項に記載の方法。
[態様43] 前記黄斑変性は、加齢黄斑変性(AMD)である、態様42に記載の方法。
[態様44] 前記AMDは、滲出型AMDである、態様43に記載の方法。
[態様45] 前記AMDは、非滲出型AMDである、態様44に記載の方法。
[態様46] 前記非滲出型AMDは、地図状萎縮である、態様45に記載の方法。
[態様47] 前記疾患は、腎疾患である、態様39〜41のいずれか一項に記載の方法。
[態様48] 前記腎疾患は、ループス腎炎である、態様47に記載の方法。
[態様49] 前記腎疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)である、態様47に記載の方法。
[態様50] 前記腎疾患は、デンスデポジット病(DDD)である、態様47に記載の方法。
[態様51] 前記腎疾患は、C3糸球体腎炎(C3GN)である、態様47に記載の方法。
[態様52] 前記腎疾患は、CFHR5腎症である、態様47に記載の方法。
[態様53] 前記腎疾患は、異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、態様47に記載の方法。
[態様54] 前記aHUSは、血栓性細小血管症を特徴とする、態様53に記載の方法、
[態様55] 前記腎疾患は、C3沈着物と関係している、態様47〜54のいずれか一項に記載の方法。
[態様56] 前記腎疾患は、前記糸球体におけるC3沈着物と関係している、態様55に記載の方法。
[態様57] 前記腎疾患は、正常よりも低い循環C3レベルと関係している、態様47〜56のいずれか一項に記載の方法。
[態様58] 前記循環C3レベルは、血清または血漿C3レベルである、態様57に記載の方法。
[態様59] 前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のC3レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、態様41〜46のいずれか一項に記載の方法。
[態様60] 前記C3レベルは、C3タンパク質レベルである、態様59に記載の方法。
[態様61] 前記アンチセンス化合物を投与することは、眼のC3沈着物のレベルを低下させまたは眼のC3沈着物の蓄積を阻害する、態様41〜46のいずれか一項に記載の方法。
[態様62] 前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様59〜61のいずれか一項に記載の方法。
[態様63] 前記アンチセンス化合物を投与することは、腎臓におけるC3レベルの蓄積を低下させるまたは阻害する、態様47〜58のいずれか一項に記載の方法。
[態様64] 前記C3レベルは、C3タンパク質レベルである、態様63に記載の方法。
[態様65] 前記アンチセンスを投与することは、腎C3沈着物のレベルを低下させまたは腎C3沈着物の蓄積を阻害する、態様63または64に記載の方法。
[態様66] 腎臓におけるC3レベルは、糸球体におけるC3レベルである、態様63〜65のいずれか一項に記載の方法。
[態様67] 前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様63〜66のいずれか一項に記載の方法。
[態様68] 前記対象は、前記補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にあると識別されている、態様39〜67のいずれか一項に記載の方法。
[態様69] 前記識別は、前記対象の血清における補体レベルまたは膜侵襲複合体レベルを検出することを含む、態様68に記載の方法。
[態様70] 前記識別は、前記疾患と関係した補体因子の遺伝子突然変異についての遺伝的検査を実施することを含む、態様68に記載の方法。
[態様71] 補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象における補体B因子(CFB)の発現の阻害方法であって、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象におけるCFBの発現を阻害することを含む、方法。
[態様72] 前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様71に記載の方法。
[態様73] 前記阻害薬を投与することは、眼におけるCFBの発現を阻害する、態様71または72に記載の方法。
[態様74] 前記対象は、加齢黄斑変性(AMD)を罹患している、または罹患する危険にある、態様73に記載の方法。
[態様75] 前記阻害薬を投与することは、腎臓におけるCFBの発現を阻害する、態様71または72に記載の方法。
[態様76] 前記阻害薬を投与することは、糸球体におけるCFBの発現を阻害する、態様75に記載の方法。
[態様77] 前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、態様75または76に記載の方法。
[態様78] 補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患しているまたは罹患する危険にある対象の眼におけるC3沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を前記対象へ投与し、それにより前記対象の眼におけるC3沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
[態様79] 前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様78に記載の方法。
[態様80] 前記対象は、加齢黄斑変性(AMD)を罹患している、または罹患する危険にある、態様78または79に記載の方法。
[態様81] 補体代替経路の調節不全と関係した疾患を罹患している、または罹患する危険にある対象の腎臓におけるC3沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害する方法であって、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を、前記対象へ投与し、それにより前記対象の腎臓におけるC3沈着物の蓄積を低下させるまたは阻害することを含む、方法。
[態様82] 前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様81に記載の方法。
[態様83] 前記対象は、ループス腎炎、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせを罹患している、または罹患する危険にある、態様81または82に記載の方法。
[態様84] 前記阻害薬は、CFBを標的としたアンチセンス化合物である、態様71〜83のいずれか一項に記載の方法。
[態様85] 前記アンチセンス化合物は、前記対象へ非経口的に投与される、態様84に記載の方法。
[態様86] 前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、態様1〜37のいずれか一項に記載の化合物または態様38に記載の組成物である、態様39〜85のいずれか一項に記載の方法。
[態様87] 補体代替経路の調節不全と関係した疾患を治療、予防、または寛解させるための、補体B因子(CFB)特異的阻害薬を含む化合物の、使用。
[態様88] 前記補体代替経路は、正常よりも大きく活性化されている、態様87に記載の使用。
[態様89] 前記疾患は、黄斑変性である、態様87または88に記載の使用。
[態様90] 前記黄斑変性は、加齢黄斑変性(AMD)である、態様89に記載の使用。
[態様91] 前記疾患は、腎疾患である、態様87または88に記載の使用。
[態様92] 前記腎疾患は、ループス腎炎、デンスデポジット病(DDD)、C3糸球体腎炎(C3GN)、CFHR5腎症、もしくは異型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、またはこれらのいずれかの組み合わせである、態様91に記載の使用。
[態様93] 前記阻害薬は、CFBを標的とするアンチセンス化合物である、態様87〜92のいずれか一項に記載の使用。
[態様94] 前記阻害薬またはアンチセンス化合物は、態様1〜37のいずれか一項に記載の化合物または態様38に記載の組成物である、態様87〜93のいずれか一項に記載の使用。
Claims (4)
- 20個の結合したヌクレオシドからなり、且つ配列番号440、198、228、237、444、448、450、453、または455の配列からなる核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み;修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号440の配列からなる核酸塩基配列を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
5個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
5個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、2’−O−メトキシエチル糖を含み;修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。 - 16個の結合したヌクレオシドからなり、且つ配列番号598の配列からなる核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し;前記5’ウィングセグメントは、2’−O−メトキシエチル糖、2’−O−メトキシエチル糖、及びcEt糖を5’から3’への方向で含み;前記3’ウィングセグメントは、cEt糖、cEt糖、及び2’−O−メトキシエチル糖を5’から3’への方向で含み;修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり;各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。 - 16個の結合したヌクレオシドからなり、且つ配列番号549の配列からなる核酸塩基配列を含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドは、
10個の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント
3個の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント、及び
3個の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウィングセグメントと前記3’ウィングセグメントの間に位置し;各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり;各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361877624P | 2013-09-13 | 2013-09-13 | |
US61/877,624 | 2013-09-13 | ||
PCT/US2014/055458 WO2015038939A2 (en) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | Modulators of complement factor b |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019201990A Division JP7158363B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-11-07 | 補体b因子の調節薬 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016533765A JP2016533765A (ja) | 2016-11-04 |
JP2016533765A5 JP2016533765A5 (ja) | 2017-10-19 |
JP6666250B2 true JP6666250B2 (ja) | 2020-03-13 |
Family
ID=52666522
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016542824A Active JP6666250B2 (ja) | 2013-09-13 | 2014-09-12 | 補体b因子の調節薬 |
JP2019201990A Active JP7158363B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-11-07 | 補体b因子の調節薬 |
JP2022011551A Active JP7297112B2 (ja) | 2013-09-13 | 2022-01-28 | 補体b因子の調節薬 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019201990A Active JP7158363B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-11-07 | 補体b因子の調節薬 |
JP2022011551A Active JP7297112B2 (ja) | 2013-09-13 | 2022-01-28 | 補体b因子の調節薬 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20160222389A1 (ja) |
EP (2) | EP3043827B1 (ja) |
JP (3) | JP6666250B2 (ja) |
KR (1) | KR102381790B1 (ja) |
CN (2) | CN112359042A (ja) |
AU (2) | AU2014318580B2 (ja) |
BR (1) | BR112016004671B1 (ja) |
CA (1) | CA2921842A1 (ja) |
CL (2) | CL2016000606A1 (ja) |
CR (1) | CR20160170A (ja) |
DK (1) | DK3043827T3 (ja) |
DO (1) | DOP2016000063A (ja) |
EA (1) | EA035433B1 (ja) |
ES (1) | ES2745758T3 (ja) |
HK (1) | HK1225638A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191600T1 (ja) |
HU (1) | HUE045109T2 (ja) |
IL (1) | IL244095A0 (ja) |
LT (1) | LT3043827T (ja) |
MA (1) | MA38959A1 (ja) |
MX (2) | MX371518B (ja) |
MY (1) | MY181251A (ja) |
PE (2) | PE20190354A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500443A1 (ja) |
PL (1) | PL3043827T3 (ja) |
PT (1) | PT3043827T (ja) |
RS (1) | RS59252B1 (ja) |
RU (1) | RU2662967C2 (ja) |
SG (2) | SG10201806787VA (ja) |
SI (1) | SI3043827T1 (ja) |
UA (1) | UA119046C2 (ja) |
WO (1) | WO2015038939A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201601236B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020036600A (ja) * | 2013-09-13 | 2020-03-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 補体b因子の調節薬 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5665317B2 (ja) | 2006-10-18 | 2015-02-04 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | アンチセンス化合物 |
US10017764B2 (en) | 2011-02-08 | 2018-07-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
SI2992009T1 (sl) | 2013-05-01 | 2020-10-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Sestavki in postopki za moduliranje izražanja apolipoproteina (A) |
WO2015089368A2 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component irna compositions and methods of use thereof |
RU2701645C2 (ru) * | 2014-05-01 | 2019-09-30 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии фактора комплемента в |
WO2017135397A1 (ja) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | 協和発酵キリン株式会社 | 補体b因子の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド |
RU2018145364A (ru) | 2016-06-27 | 2020-07-28 | Ачиллион Фармасьютикалс, Инк. | Хиназолиновые и индольные соединения для лечения медицинских нарушений |
AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018117253A1 (ja) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | 協和発酵キリン株式会社 | 補体b因子の発現を抑制する核酸 |
TW201909925A (zh) * | 2017-08-02 | 2019-03-16 | 日商協和醱酵麒麟有限公司 | 核酸複合體 |
CA3078971A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof |
WO2020109343A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for treatment of macular degeneration |
KR20230017789A (ko) * | 2020-04-30 | 2023-02-06 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 보체 인자 B (CFB) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법 |
US20230331710A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-10-19 | Shanghai Meiyue Biotech Development Co. Ltd | Heterocyclic compound, preparation method and use thereof |
IL300432A (en) | 2020-08-07 | 2023-04-01 | Shanghai Meiyue Biotech Dev Co Ltd | An inhibitor of complement factor B, and the composition of the drugs, the method of preparation therefor and its use |
EP4373940A2 (en) * | 2021-07-17 | 2024-05-29 | Sirnaomics, Inc. | Products and compositions |
AU2022336157A1 (en) | 2021-09-02 | 2024-03-14 | Silence Therapeutics Gmbh | Nucleic acids for inhibiting expression of complement factor b (cfb) in a cell |
IL312399A (en) * | 2021-10-29 | 2024-06-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Complement factor B (CFB) iRNA compositions and methods of using them |
WO2023129496A2 (en) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Rnas for complement inhibition |
WO2024097861A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating complement factor b expression |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
ATE269870T1 (de) | 1989-10-24 | 2004-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modifizierte oligonukleotide |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
ATE167523T1 (de) | 1990-05-11 | 1998-07-15 | Microprobe Corp | Teststreifen zum eintauchen für nukleinsäure- hybridisierungsassays und verfahren zur kovalenten immobilisierung von oligonucleotiden |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
EP0673559A1 (en) | 1992-12-14 | 1995-09-27 | Honeywell Inc. | Motor system with individually controlled redundant windings |
AU6449394A (en) | 1993-03-30 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
ES2242291T5 (es) | 1997-09-12 | 2016-03-11 | Exiqon A/S | Análogos de nucleósidos bicíclicos y tricíclicos, nucleótidos y oligonucleótidos |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
AU1705100A (en) * | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Musc Foundation For Research Development | Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease |
EP2363478B1 (en) | 1999-04-21 | 2019-07-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the function of polynucleotide sequences |
ES2283298T3 (es) | 1999-05-04 | 2007-11-01 | Santaris Pharma A/S | Analogos de l-ribo-lna. |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
ES2261270T3 (es) | 1999-12-30 | 2006-11-16 | K.U. LEUVEN RESEARCH & DEVELOPMENT | Acidos nucleicos que contienen ciclohexeno. |
EP1499627A2 (en) | 2001-07-03 | 2005-01-26 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
US6964950B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of C-reactive protein expression |
EP1554377B1 (en) * | 2002-09-13 | 2012-11-07 | Life Technologies Corporation | Thermostable reverse transcriptases and uses thereof |
CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
EP1560840B1 (en) | 2002-11-05 | 2015-05-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
EP2284266B1 (en) | 2002-11-14 | 2013-11-06 | Thermo Fisher Scientific Biosciences Inc. | siRNA targeting tp53 |
US6673661B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-01-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device |
US20070123466A1 (en) * | 2003-05-13 | 2007-05-31 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of treating recurrent miscarriages |
WO2005021570A1 (ja) | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Gene Design, Inc. | N−0結合性架橋構造型新規人工核酸 |
JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 4’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
US7959919B2 (en) * | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
JP5137053B2 (ja) * | 2004-02-10 | 2013-02-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド,ア ボディー コーポレイト | 抗b因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬 |
WO2005116204A1 (ja) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Rnai Co., Ltd. | Rna干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法 |
EP1766071A4 (en) | 2004-06-03 | 2009-11-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | DOUBLE-STRONG COMPOSITIONS WITH DIFFERENTLY MODIFIED STRANDS FOR USE IN GENE MODULATION |
EP2397563A3 (en) * | 2004-09-17 | 2012-07-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced antisense oligonucleotides |
WO2006047842A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | K.U. Leuven Research And Development | Modified nucleosides for rna interference |
GB0521716D0 (en) * | 2005-10-25 | 2005-11-30 | Genomica Sau | Modulation of 11beta-hydroxysteriod dehydrogenase 1 expression for the treatment of ocular diseases |
DK2314594T3 (da) | 2006-01-27 | 2014-10-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-modificerede bicykliske nukleinsyreanaloger |
CN101490074B (zh) | 2006-05-11 | 2013-06-26 | Isis制药公司 | 5’-修饰的双环核酸类似物 |
EP2064223B1 (en) * | 2006-09-22 | 2013-04-24 | Dharmacon, Inc. | Duplex oligonucleotide complexes and methods for gene silencing by RNA interference |
CN101589143A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-11-25 | Isis药物公司 | 用于治疗高胆固醇血症的方法 |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
US20100120665A1 (en) * | 2007-03-01 | 2010-05-13 | Advanced Vision Therapies, Inc. | Treatment of diseases characterized by inflammation |
WO2008150729A2 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
ES2386492T3 (es) | 2007-06-08 | 2012-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos |
US8278283B2 (en) | 2007-07-05 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs |
CN103740713A (zh) * | 2008-07-10 | 2014-04-23 | 阿姆斯特丹大学附属医院 | 补体拮抗剂及其应用 |
DK2361256T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-07-01 | Isis Pharmaceuticals Inc | Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger |
EP3173419A1 (en) | 2010-04-28 | 2017-05-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified nucleosides, analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom |
KR101900770B1 (ko) * | 2010-07-19 | 2018-09-20 | 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 근육긴장성 이영양증-단백질 키나제(dmpk) 발현의 조절 방법 |
US8658783B2 (en) * | 2011-04-13 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of PTP1B expression |
EA035433B1 (ru) * | 2013-09-13 | 2020-06-15 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы фактора в комплемента |
RU2701645C2 (ru) * | 2014-05-01 | 2019-09-30 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы модулирования экспрессии фактора комплемента в |
-
2014
- 2014-09-12 EA EA201690582A patent/EA035433B1/ru unknown
- 2014-09-12 CN CN202011263979.3A patent/CN112359042A/zh active Pending
- 2014-09-12 PE PE2018003111A patent/PE20190354A1/es unknown
- 2014-09-12 RS RSP20191160 patent/RS59252B1/sr unknown
- 2014-09-12 DK DK14844168.6T patent/DK3043827T3/da active
- 2014-09-12 MY MYPI2016700852A patent/MY181251A/en unknown
- 2014-09-12 RU RU2016113763A patent/RU2662967C2/ru active
- 2014-09-12 JP JP2016542824A patent/JP6666250B2/ja active Active
- 2014-09-12 EP EP14844168.6A patent/EP3043827B1/en active Active
- 2014-09-12 HU HUE14844168A patent/HUE045109T2/hu unknown
- 2014-09-12 SI SI201431272T patent/SI3043827T1/sl unknown
- 2014-09-12 ES ES14844168T patent/ES2745758T3/es active Active
- 2014-09-12 MA MA38959A patent/MA38959A1/fr unknown
- 2014-09-12 PL PL14844168T patent/PL3043827T3/pl unknown
- 2014-09-12 CA CA2921842A patent/CA2921842A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-12 EP EP19182415.0A patent/EP3603677A1/en active Pending
- 2014-09-12 PE PE2016000376A patent/PE20160500A1/es unknown
- 2014-09-12 SG SG10201806787VA patent/SG10201806787VA/en unknown
- 2014-09-12 KR KR1020167009610A patent/KR102381790B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-12 CN CN201480056788.6A patent/CN105744959B/zh active Active
- 2014-09-12 US US15/021,651 patent/US20160222389A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-12 LT LTEP14844168.6T patent/LT3043827T/lt unknown
- 2014-09-12 MX MX2016003263A patent/MX371518B/es active IP Right Grant
- 2014-09-12 AU AU2014318580A patent/AU2014318580B2/en active Active
- 2014-09-12 SG SG11201601445XA patent/SG11201601445XA/en unknown
- 2014-09-12 PT PT14844168T patent/PT3043827T/pt unknown
- 2014-09-12 BR BR112016004671-4A patent/BR112016004671B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-12 WO PCT/US2014/055458 patent/WO2015038939A2/en active Application Filing
- 2014-12-09 UA UAA201603969A patent/UA119046C2/uk unknown
-
2016
- 2016-02-09 IL IL244095A patent/IL244095A0/en unknown
- 2016-02-22 ZA ZA2016/01236A patent/ZA201601236B/en unknown
- 2016-03-08 PH PH12016500443A patent/PH12016500443A1/en unknown
- 2016-03-11 MX MX2020001258A patent/MX2020001258A/es unknown
- 2016-03-11 DO DO2016000063A patent/DOP2016000063A/es unknown
- 2016-03-14 CL CL2016000606A patent/CL2016000606A1/es unknown
- 2016-04-12 CR CR20160170A patent/CR20160170A/es unknown
- 2016-12-09 HK HK16114054A patent/HK1225638A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-05 US US15/912,386 patent/US20190048351A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-14 CL CL2018002334A patent/CL2018002334A1/es unknown
-
2019
- 2019-06-12 US US16/439,317 patent/US20200149047A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-04 HR HRP20191600 patent/HRP20191600T1/hr unknown
- 2019-11-07 JP JP2019201990A patent/JP7158363B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-11 AU AU2020201763A patent/AU2020201763A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-02 US US17/465,035 patent/US11926830B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-28 JP JP2022011551A patent/JP7297112B2/ja active Active
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020036600A (ja) * | 2013-09-13 | 2020-03-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッドIonis Pharmaceuticals,Inc. | 補体b因子の調節薬 |
JP2022058784A (ja) * | 2013-09-13 | 2022-04-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
JP7158363B2 (ja) | 2013-09-13 | 2022-10-21 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
JP7297112B2 (ja) | 2013-09-13 | 2023-06-23 | アイオーニス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 補体b因子の調節薬 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7297112B2 (ja) | 補体b因子の調節薬 | |
CA2978100C (en) | Compounds and methods for modulating tmprss6 expression | |
EP3608406B1 (en) | Compositions and methods for modulating complement factor b expression | |
AU2014312196C1 (en) | Modulation of prekallikrein (PKK) expression | |
JP2015507625A (ja) | 肺腺癌内転移関連性転写物1(metastasis−associated−in−lung−adenocarcinoma−transcript−1:malat−1)の発現調節法 | |
JP2020511155A (ja) | Pcsk9発現のモジュレーター |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170905 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170905 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180827 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190227 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191107 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20191114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200122 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6666250 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |