JP2018117635A - ハンチンチン対する、組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、35 U.S.C. 119の下に、“ハンチンチン対する、組成物及びその使用”と題される2006年1月26日出願のアメリカ合衆国仮出願シリアル番号60/762,954、及び“ハンチンチン対する、組成物及びその使用”と題される2006年8月7日出願のアメリカ合衆国仮出願シリアル番号60/836,290に基づいて、優先権を主張する。
[0002] RTS0838WOSEQ.txtという名前で、560 kbであり、また、2007年1月26日に制作された、コンピューター判読可能形態の配列表は、本明細書中で参照として援用される。GENBANK(登録商標)番号及びその提出データもまた、本明細書中で参照として援用される。
[0003] ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子の変異により引き起こされる、神経変性疾患である。この広く発現される単一遺伝子の変化は、多数の特徴的な症状を伴う、進行性の神経変性疾患をもたらす。ハンチントン病は、常染色体優先疾患であり、小児期から70歳を超える歳での発症症例が報告されているが、一般には人生半ばに発症する。低年齢での発症は、父性遺伝に関係しており、若年性の症例の70%が父親からの遺伝による。症状は、情動、運動、及び認知の要素を有する。舞踏病は、運動障害の特有の特徴であり、また、不規則な時間の、ランダムに分配された、及び不意の、過剰な自発運動として定義される。それは、わずかに知覚できる程度から重症へと変化する可能性がある。頻繁に見受けられる他の異常には、ジストニー、硬直、運動緩徐、眼球運動機能障害、及び振せんが含まれる。随意運動障害には、微小運動障害、構音障害、及び嚥下障害が含まれる。情動障害には、うつ症状、及び興奮性が含まれ、また、認知要素には、皮質下認知症が含まれる(Mangiarini et al., 1996. Cell 87:493-506)。HDの脳の変化は、広範囲に広がり、またそれには、特に皮質及び線条体における、神経細胞脱落、及び神経膠症が含まれる(Vonsattel and DiFiglia, 1998. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 57:369-384)。
[0012] 本発明の一態様は、SEQ ID NO: 46-357からなる群より選択されるヌクレオチド配列の少なくとも12個の連続したヌクレオチドを含む、長さ12から35ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドである。好ましい態様において、ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO: 50、93、100、105、110、125、137、345、346及び353からなる群より選択される。さらなる態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO: 4と少なくとも95%または100%の相補性を有する。さらなる態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸
塩基を有する。さらなる態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5'と3'のウィングセグメントの間に位置するギャップセグメントを有するキメラオリゴヌクレオチドを含み、また、いくつかの態様において、キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントには2'-デオキシヌクレオチドが含まれ、また、ウィングセグメントには、修飾された糖部分を有するヌクレオチドが含まれる。さらに他の態様において、修飾された糖部分は、2'-OMeまたは二環式核酸である。好ましい態様において、キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントは10個の2'-デオキシヌクレオチドからなり、かつ、各ウィングセグメントは5個の2'-O-メトキシエチル修飾ヌクレオチドからなり、そして、より好ましい態様において、そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは長さ20ヌクレオチドである。
概説
[0022] ハンチントン病は、広範囲に発現される単一遺伝子ハンチンチンの変異により引き起こされる、進行性の神経変性疾患である。変異は、CAGリピート領域の伸長であり、より大きな伸長は、より重篤な疾患、及びより低年齢での発症をもたらす。変異は、様々な、行動症状、情動症状、及び認知症状をもたらし、また、脳にハンチンチン凝集体の形成をもたらす。単一遺伝子欠失における表現型の不在、及びハンチンチン遺伝子の変異の入った2つのコピーを持つ個体における、疾患重篤性の上昇から、変異が機能喪失をもたらさないことが示唆される。
[0025] ハンチントン病(HD)に罹患している個体を処置する方法は、本明細書中で提供される。処置は、ハンチントン病(HD)に罹患している個体における疾患の進行を遅らせること、及びHDに罹患しやすい個体においてHDの発症を遅らせることをも含む。いくつかの態様において、そのようなの処置の方法は、ハンチンチンを標的とするアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドを含む治療的有効量の医薬組成物を、個体の脳脊髄液へ投与することを含む。そのようなの処置の方法はさらに、HDに罹患する個体の生存期間の増加、またはHDに罹患しやすい個体の生存期間の増加を含む。疾患の進行を遅らせることは、疾患の分子マーカーまたは症状を含む、HDの1つまたはそれ以上の指標の、測定可能な変化がないこと、またはその改善により示される。HD発症の遅延は、HDの指標の臨床症状がないことにより示される。
[0062] ハンチンチンを標的とするアンチセンス化合物は、有効量の化合物を適切な薬学的に許容可能な希釈剤または担体に加えることにより、医薬組成物において用いることができる。許容可能な担体及び希釈剤は、当業者にはよく知られる。希釈剤または担体の選択は、限定はしないが、化合物の可溶性、及び投与経路を含む、多数の因子に基づく。そのようなの考慮は、当業者には十分に理解される。一側面において、本発明のアンチセンス化合物は、ハンチンチンの発現を阻害する。
[0067] 本発明のオリゴマー化合物はまた、取り込み、分布、及び/または、吸収を助けるため、例えば、リポソーム、受容体標的化分子、経口製剤、直腸製剤、局所製剤、または他の製剤のような、他の分子、分子構造物または化合物の混合物と、混合され、カプセル化され、結合させるか、そうでなければ会合させることができる。そのような取り込み、分布、及び/または、吸収を助ける製剤の調製を教授する、代表的なアメリカ合衆国特許には、限定するものではないが、U.S.:5,108,921; 5,354,844; 5,416,016; 5,459,127; 5,521,291; 5,543,158; 5,547,932; 5,583,020; 5,591,721; 4,426,330; 4,534,899; 5,013,556; 5,108,921; 5,213,804; 5,227,170; 5,264,221; 5,356,633; 5,395,619; 5,416,016; 5,417,978; 5,462,854; 5,469,854; 5,512,295; 5,527,528; 5,534,259; 5,543,152; 5,556,948; 5,580,575; 及び5,595,756が含まれる。
[0077] 本発明の組成物は、2つまたはそれ以上のオリゴマー化合物を含んでもよい。他の関連する態様において、本発明の組成物は、第一の核酸を標的にする1つまたはそれ以上のアンチセンス化合物、特にオリゴヌクレオチド、及び第二の核酸標的を標的とする1つまたはそれ以上のさらなるアンチセンス化合物を、含んでもよい。あるいは、本発明の組成物は、同じ核酸標的の異なる領域を標的とする、2つあるいはそれ以上のアンチセンス化合物を含んでもよい。2つあるいはそれ以上の組み合わせられた化合物は、一緒にまたは連続的に、使用することができる。
[0078] “オリゴマー化合物”という用語は、核酸分子の領域にハイブリダイズすることができるポリマー構造を言う。この用語には、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似物、オリゴヌクレオチド模倣物、及びこれらのキメラの組み合わせが含まれる。オリゴマー化合物は、日常的に直線状に調製されるが、連結されるか、そうでなければ、環状に調製することができる。さらに、当該技術分野においては分岐構造が既知である。“アンチセンス化合物”または“アンチセンスオリゴマー化合物”は、それにハイブリダイズし、さらにその発現を調節(増加または減少)する、核酸分子の領域と少なくとも部分的に相補的なオリゴマー化合物をいう。従って、すべてのアンチセンス化合物はオリゴマー化合物ということができるのに対して、すべてのオリゴマー化合物がアンチセンス化合物ということではない。オリゴマー化合物の限定的ではない例には、プライマー、プローブ、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、外部ガイド配列(EGS)、オリゴヌクレオチド、選択的スプライサー、及びsiRNAが含まれる。そのように、これらの化合物は、一本鎖、二重鎖、環状、分岐、またはヘアピンの形態で導入されることが可能であり、また、内部または末端の突出、またはループなどの構造要素を含んでもよい。オリゴマー二重鎖化合物は、二重鎖化合物を形成するようにハイブリダイズする二本鎖、またはハイブリダイゼーションして完全にまたは部分的に二重鎖化合物を形成することが可能である、十分な自己相補性を有する一本鎖であってもよい。本発明の化合物は、非触媒的である。
[0096] 当該技術分野で既知の通り、ヌクレオシドは塩基-糖の組み合わせである。ヌクレオシドの塩基部分は、通常は、複素環塩基である(時々、“核酸塩基”または簡潔に“塩基”と言われる)。そのような複素環塩基の2つの最も一般的な分類は、プリン及びピリミジンである。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合するリン酸基をさらに含む、ヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドにおいて、リン酸基は、糖の2'、3'、または5'の水酸基に結合することができる。オリゴヌクレオチドの形成において、リン酸基は隣接するヌクレオシドと互いに共有結合して直線状のポリマー化合物を形成する。次に、この直線状のポリマー化合物のそれぞれの端は、環状の化合物を形成するようにさらに結合することができる。加えて、直線状の化合物は、内部の核酸塩基の相補性を有する可能性があり、また、そのため、完全にまたは部分的に二重鎖の化合物を産生するような方式に折り畳むことができる。オリゴヌクレオチド内で、リン酸基は、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間バックボーンを形成するものと、一般に言われる。RNA及びDNAの正常な結合またはバックボーンは、3'から5'のホスホジエステル結合である。
[0097] オリゴマー化合物は、例えば、非天然に生じるヌクレオシド間結合など、修飾ヌクレオシド間結合を含んでもよい。本明細書で定義される通り、修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドには、リン原子を保持するヌクレオシド間結合、及びリン原子をもたないヌクレオシド間結合が含まれる。本明細書の目的において、また、当該技術分野で時々参照されるように、リン原子をそのヌクレオシド間バックボーン中に持たない修飾オリゴヌクレオチドも、オリオヌクレオシドであると見なすことができる。
[0102] オリゴマー化合物は、1つまたはそれ以上の置換した糖部分をまた含んでもよい。適切な化合物は、2'部分が以下の1つを含んでもよい:OH; F; O-、S-、またはN-アルキル;O-、S-、またはN-アルケニル;O-、S-、またはN-アルキニル;または、O-アルキル-O-アルキル、式中、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、置換された、または置換されない、C1からC10アルキル、またはC2からC10アルケニル及びアルキニルである。O((CH2)nO)mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、及びO(CH2)nON((CH2)nCH3)2もまた、適切であり、式中、n及びmは1から約10である。他のオリゴヌクレオチドは、2'部位が以下の1つを含む:C1からC10低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、O-アルカリール、またはO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換されたシリル、RNA切断基、レポーター基、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善する基、及び同様の特性を有する他の置換基。1つの修飾には、2'メトキシエトキシ(2'-O-CH2CH2OCH3、2'-O-(2-メトキシエチル)または2'-MOEとしても知られる)(Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504)すなわち、アルコキシアルコキシ基が含まれる。さらなる修飾には、本明細書中の下記実施例において記述される通り、2'-ジメチルアミノキシエトキシ、すなわち、O(CH2)2ON(CH3)2基、2'-DMAOEとしても知られる、及びこちらも本明細書中の下記実施例に記載される通り、2'-ジメチルアミノエトキシエトキシ(当該技術分野において2'-O-ジメチル-アミノ-エトキシ-エチル、または2'-DMAEOEとしても知られる)、すなわち、2'-O-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2が含まれる。
[0105] オリゴマー化合物の他の群には、オリゴヌクレオチド模倣物が含まれる。オリゴヌクレオチドに適用される場合、“模倣物”という用語は、フラノース環、またはフラノース環及びヌクレオチド間結合が、新たな基に置き換えられたオリゴマー化合物が含まれ、フラノース環のみの置き換えは、当該技術分野において、糖代替物(sugar surrogate)とも言われる。複素環式塩基部分、または修飾複素環式塩基部分は、適切な標的核酸へのハイブリダイゼーションを維持される。オリゴヌクレオチド模倣物には、ペプチド核酸(PNA)化合物(Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500)、モルホリノ型化合物(例えば、アメリカ合衆国特許番号5,034,506参照)、シクロヘキセン核酸(CeNA)が含まれる。CeNAオリゴヌクレオチド(Wang et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8595-8602)及び、ホスホノモノエステル核酸。
[0106] オリゴマー化合物には、核酸塩基(当該技術分野において、しばしば複素環式塩基、または簡潔に“塩基”と言われる)の修飾または置換が含まれてもよい。本明細書中で使用される場合、“修飾されていない”核酸塩基または“天然の”核酸塩基には、プリン塩基のアデニン(A)及びグアニン(G)、及びピリミジン塩基のチミン(T)、シトシン(C)、及びウラシル(U)が含まれる。“置換”は、修飾されていない塩基または天然の塩基を、他の修飾されていない塩基または天然の塩基に置き換えることである。“修飾された”核酸塩基は、5-メチルシトシン(5-me-C)、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニン及びグアニンの6-メチル誘導体及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2'-プロピル誘導体及び他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン、及び2-チオシトシン、5-ハロウラシル及びシトシン、5-プロピニル(-C≡C-CH3)ウラシル及びシトシン、及びピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6-アゾウラシル、シトシン、及びチミン、5-ウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル、及び他の8-置換アデニン及びグアニン、5-ハロ、特に、5-ブロモ、5-トリフルオロメチル、及び他の5-置換ウラシル及びシトシン、7-メチルグアニン及び7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノ-アデニン、8-アザグアニン及び8-アザアデニン、7-デアザグアニン及び7-デアザアデニン、及び3-デアザグアニン及び3-デアザアデニンなどの、他の合成、及び天然の核酸塩基を意味する。さらに修飾核酸塩基には、フェノキサジンシチジン(1H-ピリミド(5,4-b)(1,4)ベンゾキサジン-2(3H)-オン)、フェノチアジンシチジン(1H-ピリミド(5,4-b)(1,4)ベンゾチアジン-2(3H)-オン)などの三環式ピリミジン、置換フェノキサジンシチジン(例えば9-(2-アミノエトキシ)-H-ピリミド(5,4-b)(1,4)ベンゾキサジン-2(3H)-オン)、カルバゾールシチジン(2H-ピリミド(4,5-b)インドール-2-オン)、ピリドインドールシチジン(H-ピリド(3',2':4,5)ピロロ(2,3-d)ピリミジン-2-オン)などのG-クランプが含まれる。修飾核酸塩基にはまた、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環と置き換えられたもの、例えば、7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン、及び2-ピリドンが含まれてもよい。特定の核酸塩基修飾は、本発明の化合物の結合親和性を上昇させる。これらには、2-アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシル、及び5-プロピニルシトシンを含む、5-置換ピリミジン、6-アザピリミジン、及びN-2、N-6、及びO-6置換プリンが含まれる。5-メチルシトシン置換基は、核酸二重鎖安定性を0.6-1.2℃上昇させることが示されており、そして、さらに、特に、2'-O-メトキシエチル糖修飾と組み合わされた場合、現在のところ適切な塩基置換である。塩基の修飾は、核酸配列において置換を生み出すための化学修飾を伴わないことは、当該技術分野において理解される。
[0108] オリゴマー化合物は、活性、細胞分布、または細胞への取り込みなどのオリゴマー化合物特性を増強する、1つまたはそれ以上の部分または複合体を化学的に結合することができる。これらの部分または複合体には、第一または第二水酸基などの官能基と共有結合する複合体群が含まれてもよい。本発明の複合体群には、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学的特性を増強する基、及びオリゴマーの薬物動態学的特性を増強する基が含まれる。さらなる複合体群には、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び色素が含まれる。本発明の文脈において、薬力学的特性を増強させる基には、取り込みを改善し、分解への耐性を増強させ、及び/または、標的核酸への配列特異的なハイブリダイゼーションを強める様な基が含まれる。本発明の文脈において、薬物動態学的特性を増強させる基には、本発明の化合物の取り込み、分布、代謝または排出を改善する基が含まれる。
[0112] 所定のオリゴマー化合物の全ての部位について、均一に修飾されることは必要でなく、また実際、前述の修飾の1つ以上は、単一の化合物中に、あるいはオリゴマー化合物中の1つのヌクレオシド中に取り込むことができる。
[0116] 修飾及び非修飾ヌクレオシドのオリゴマー化は、日常的に、DNAに関する文献(Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press)及び/またはRNAに関する文献(Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA: Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo et al., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713)の手法に従って行うことができる。
[0118] オリゴマー化合物、及びホスホロアミダイトは、当業者に良く知られる方法により、作製される。修飾及び非修飾ヌクレオシドのオリゴマー化は、DNA様化合物合成に関する文献的方法(Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Ed. Agrawal (1993), Humana Press)及び/またはRNA様化合物合成に関する文献的方法(Scaringe, Methods (2001), 23, 206-217. Gait et al., Applications of Chemically synthesized RNA in RNA:Protein Interactions, Ed. Smith (1998), 1-36. Gallo et al., Tetrahedron (2001), 57, 5707-5713)に従って、必要に応じて行われる。あるいは、オリゴマーは、例えばDharmacon Research Inc.(Lafayette、CO)などの様々なオリゴヌクレオチド合成会社より、購入することができる。
[0121] “ハイブリダイゼーション”は、オリゴマー化合物の相補鎖の対合を意味する。特定のメカニズムに限定しないが、対合のもっとも一般的なメカニズムは、水素結合が関与し、それは、オリゴマー化合物の鎖の相補的なヌクレオシドまたはヌクレオチド塩基(核酸塩基)間の、ワトソン-クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合であってもよい。例えば、アデニン及びチミンは、水素結合の形成を介して対合する、相補的な核酸塩基である。ハイブリダイゼーションは、様々な状況下で生じる可能性がある。
[0124] 本明細書中で使用される場合、“相補性”は、1つまたは2つのオリゴマー化合物鎖上の2つの核酸塩基間で正しく対合する能力を言う。例えば、アンチセンス化合物の特定の部位の核酸塩基が、標的核酸の特定の部位の核酸塩基と水素結合可能であれば、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の部位は相補的部位であると見なされる。各分子において十分な数の相補的部位がお互いに水素結合可能な核酸塩基によって占められる場合、オリゴマー化合物、及びさらなるDNAまたはRNAはお互いに相補的である。このように、“特異的にハイブリダイズ可能な”及び“相補的な”は、オリゴマー化合物と標的核酸との間に、安定かつ特異的な結合が生じるような、十分な数の核酸塩基にわたる、十分な程度のの正確な対合または相補性を示すのに用いられる用語である。
。
[0129] オリゴマー化合物、またはその一部は、SEQ ID NO、または特異的なIsis番号を有する化合物と定義された%同一性を有することができる。この同一性は、オリゴマー化合物の全長に渡って、またはオリゴマー化合物の一部においてのものであってもよい(例えば、SEQ ID NOに対するオリゴマー化合物の%同一性を決定するため、27 merの核酸塩基1-20を、20 merと比較することができる)。オリゴヌクレオチドは、本明細書中で記述されるオリゴヌクレオチドと同様に機能するために、本明細書中で記述されるものと同一の配列を有する必要がないことは、当業者により理解される。本明細書中で教授されるオリゴヌクレオチドの短縮化版(すなわち、欠失した、及びそれゆえ同一でないもの)、または本明細書中で教授されるオリゴヌクレオチドの同一でないもの(すなわち、1塩基が他のものと置き換えられた)は、本発明の範囲内である。%同一性は、比較されるSEQ ID NO、または化合物と同一である塩基の数に従って、計算される。同一でない塩基は、互いに隣接するものであっても、オリゴヌクレオチドに渡って分散されるものであっても、またはその両方であってもよい。
ることができる。
[0133] オリゴマー化合物を特定の標的核酸分子に対して“標的化する”ことは、多段階の過程であってもよい。過程は、通常、その発現が調節されるべき標的核酸の同定から始まる。本明細書中で使用される場合、“標的核酸”及び“ハンチンチンをコードする核酸”という用語は、ハンチンチンをコードするDNA、そのようなDNAから転写されるRNA(前駆mRNA及びmRNAを含む)、及びそのようなRNA由来のcDNAもまた含む。例えば、標的核酸は、その発現が特定の疾患または疾病状態に関与する細胞遺伝子(または遺伝子から転写されるmRNA)、または病原菌由来の核酸分子であってもよい。本明細書中で開示される場合、標的核酸は、ハンチンチンをコードする。
[0134] 標的化過程には、通常、望ましい効果、例えば、発現の調節、という結果となるように生じるアンチセンス相互作用のための、標的核酸内の少なくとも1つの標的領域、セグメント、または部位を決定することもまた含まれる。“領域”は、少なくとも1つの同定可能な構造、機能、または特徴を有する、標的核酸の部分として定義される。標的領域には、限定するものではないが、連続ヌクレオチド配列、翻訳開始及び終止領域、コード領域、オープンリーディングフレーム、イントロン、エキソン、3'-非翻訳領域(3'-UTR)、及び5'-非翻訳領域(5'-UTR)が含まれる。標的核酸の領域内には、標的セグメントが存在する。本明細書中で使用される場合、“標的セグメント”は、1つあるいはそれ以上のアンチセンスオリゴヌクレオチドがそれに対して相補的である、ハンチンチン標的核酸の配列を意味する。“5'標的部位”という用語は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがそれに対して相補的である、標的セグメントの最も5'側の核酸塩基として定義される。同様に、“3'標的部位”は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがそれに対して相補的である、標的セグメントの最も3'側の核酸塩基として定義される。
[0135] 選択的RNA転写産物をDNAの同じゲノム領域から産生することができることもまた、当該技術分野において既知である。これらの選択的転写産物は、一般的に“バリアント”として知られる。より具体的には、“前駆mRNAバリアント”は、同じゲノムDNAから産生される転写物であり、同じゲノムDNAから産生される他の転写産物とはその開始または停止部位のいずれかが異なり、またイントロン及びエキソンの両方の配列を含む。バリアントは、限定するものではないが、選択的スプライスジャンクションまたは選択的開始コドン及び選択的終止コドンをもつものを含むmRNAバリアントをもたらすことが可能である。ゲノム及びmRNA配列におけるバリアントは、疾患をもたらす可能性がある。そのようなバリアントに対するオリゴヌクレオチドは、本発明の範囲内である。
[0136] 表2に示される遺伝子の発現を調節するための、組成物及び方法は、本発明に従う。表2に記載されてるのは、遺伝子標的の名前、及び各遺伝子を標的とするオリゴマー化合物の設計に使用されるGENBANK(登録商標)アクセッション番号である。
[0137] 標的核酸の発現調節は、様々な核酸(DNAまたはRNA)機能を変化させることによって達成することができる。“調節”は、機能の摂動、例えば、発現の増加(刺激または誘導)または減少(阻害または低減)のどちらか、を意味する。他の例として、発現の調節には、前駆mRNAプロセッシングのスプライス部位の選択に摂動を与えることが含まれてもよい。“発現”には、それにより遺伝子によりコードされた情報を、細胞において存在しそして機能する構造に変換されるすべての機能が含まれる。これらの構造には、転写及び翻訳の産物が含まれる。“発現の調節”は、そのような機能の摂動を意味する。調節されるDNAの機能には、複製及び転写が含まれてもよい。複製及び転写は、例えば、内因性細胞鋳型、ベクター、プラスミド構築物、またはその他に由来する可能性がある。調節されるRNAの機能には、限定するものではないが、タンパク質翻訳の部位へのRNAの移動、RNA合成の部位からは遠い細胞内の部位へのRNAの移動、及びRNAからタンパク質への翻訳が含まれる、移動の機能が含まれていてもよい。調節することができるRNAプロセッシング機能には、限定するものではないが、1つあるいはそれ以上のRNA種を生じるRNAのスプライシング、RNAのキャッピング、RNAの3'成熟化、及びRNAにより関与されまたはRNAにより促進される場合があるRNAに関わる、触媒活性あるいは複合体形成が含まれる。発現の調節は、一時的にまたは定常状態の正味の量による、1つまたはそれ以上の核酸種のレベルの上昇、または1つまたはそれ以上の核酸種のレベルの減少をもたらすことができる。標的核酸の機能のそのような干渉の1つの結果は、ハンチンチンαの発現の調節である。つまり、一態様において、発現の調節は、標的RNAまたはタンパク質レベルの増加または減少を意味することができる。他の態様において、発現の調節は、1つまたはそれ以上のRNAスプライス産物の増加または減少、または2つまたはそれ以上のスプライス産物の比の変化を意味することができる。
[0138] 標的核酸発現への本発明のオリゴマー化合物の効果を、計測可能なレベルで標的核酸が存在する場合に、様々な細胞型のいずれかにおいて、試験することができる。本発明のオリゴマー化合物の標的核酸発現への効果は、例えば、PCR、またはノザンブロット分析を用いて、日常的に決定することができる。細胞株は、正常組織及び細胞型の両方から、及び様々な疾患(例えば、過剰増殖性疾患)に関与する細胞から、得られる。複数の組織及び種より得られる細胞株は、American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)より入手することが可能であり、また、当業者により良く知られる。初代細胞、または動物から単離されかつ連続的な培養をされない細胞は、当該技術分野において既知の方法に従って調製されるか、様々な供給会社から入手することができる。加えて、初代細胞には、臨床条件における、ヒト被験体ドナー(すなわち、血液ドナー、外科患者)から入手されるものが含まれる。
[0141]ハンチンチン発現の調節は、当該技術分野において既知の様々な方法において、アッセイすることができる。ハンチンチンmRNAレベルは、例えば、ノザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはリアルタイムPCRにより、定量することができる。RNA分析は、当該技術分野において既知の方法により、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAで行うことができる。RNA単離の方法は、例えば、Ausubel, F.M. et al., Current Protocols in Molecular Biology, Volume 1, pp. 4.1.1-4.2.9及び4.5.1-4.5.3, John Wiley & Sons, Inc., 1993中に教授される。
[0144] 活性オリゴマー化合物がハイブリダイズする標的核酸上の位置は、本明細書中以下において“有効標的セグメント”と言われる。一態様において、有効標的セグメントには、標的領域の少なくとも8核酸塩基部分が含まれる。他の態様において、有効標的セグメントには、活性オリゴマー化合物が標的化される標的領域の少なくとも12核酸塩基部分が含まれる。理論に縛られることは望まないが、これらの標的セグメントは、ハイブリダイゼーションのために接近可能な標的核酸の部分を示すと、現在考えられている。
[0146] 他の態様において、本明細書中で同定される有効標的セグメントは、ハンチンチンの発現を調節するさらなる化合物のスクリーニングに用いることができる。“モジュレータ”は、ハンチンチンの発現を調節し、そして、有効標的部分と相補的な少なくとも8核酸塩基部分を含む化合物である。スクリーニング方法は、ハンチンチンをコードする核酸分子の有効標的配列と、1つまたはそれ以上の候補モジュレータとを接触させ、そして、ハンチンチンをコードする核酸分子の発現を摂動させる1つまたはそれ以上の候補モジュレータを選択する段階を含む。1または複数の候補モジュレータがハンチンチンをコードする核酸塩基分子の発現を調節できることが示されると、次にモジュレータは、ハンチンチンの機能のさらなる調査研究において、または研究、診断、または治療薬として使用するために用いることができる。有効標的セグメントは、本明細書中で開示される通り、第二鎖と組み合わされて、研究、診断、または治療薬として使用するために、安定化された二本鎖(二重鎖)オリゴヌクレオチドを形成することができる。
[0147] ハンチンチンを標的とするアンチセンス化合物は、実験動物モデルにおいて、試験される。一態様において、アンチセンス化合物は、ヒトハンチンチン遺伝子のみを標的とする。そのようなアンチセンス化合物は、例えば、ヒトハンチンチンに対して4つより少ないミスマッチそして非ヒトハンチンチンに対して4つまたはそれ以上のミスマッチを有する。他の態様において、アンチセンス化合物は、ヒト、及び非ヒトハンチンチンの両方を標的とする。そのようなアンチセンス化合物は、例えば、ヒトハンチンチンに対して4つより少ないミスマッチ、そして非ヒトハンチンチンに対して4つより少ないミスマッチを有する。
[0148] 正常の、野生型動物を使用して、ハンチンチンを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの毒性試験を行うことができる。アンチセンス化合物は、全身的に(例えば、腹腔内注入を介して)、25、50、75、または100 mg/kgの用量で投与される。動物は、体重の変化を含む、あらゆる臨床変化についてもモニターされる。血清は、投与期間中定期的に、例えば毎週または隔週に、回収され、そして、臨床分析器を用いた分析にかけて、血清化学分析プロファイルにおける変化を検出する。試験の最後に、動物は屠殺される。血液は、回収され、そして白血球算定、血小板算定、及び血清化学について分析される。主要な器官の重量が測定され、そして組織学的な分析が、脾臓、肝臓、腎臓、及び膵臓について行われる。
[0149] ハンチンチンを標的とするアンチセンス化合物は、ハンチントン病の非ヒト実験モデルにおいて、試験することができる。いくつかの非ヒトモデルが開発され、そして、特徴づけられている。
[0158] 本発明のオリゴマー化合物を、診断薬、研究用試薬、及びキットに使用することができる。さらに、特異性をもって遺伝子発現を阻害することが可能であるアンチセンス化合物を、当業者はしばしば使用して、特定の遺伝子の機能を解明し、または生物学的経路の様々な構成要素の機能を見分ける。
[0161] 本発明の特定の化合物、組成物及び方法は、特定の態様に従って、具体的に記述されているが、以下の実施例は、本発明の化合物を例示するためにのみ機能し、そして同じものへ限定することを意図しない。参考文献、GENBANK(登録商標)アクセッション番号、及び本出願中で引用される同様のもののそれぞれは、本明細書中でその全体を参照として援用される。
培養細胞におけるハンチンチンのアンチセンス阻害
[0162] オリゴマー化合物の標的核酸発現への効果は、例えば、ヒトハンチンチンを標的とする化合物については、A549細胞またはHD患者の線維芽細胞などの培養細胞において、そしてマウスハンチンチンを標的とする化合物については、b.END細胞などの培養細胞において、試験された。
ハンチンチンmRNAレベルのリアルタイム定量PCR分析
[0166] ハンチンチンmRNAレベルの定量は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900 Sequence Detection System(PE-Applied Biosystemes, Foster City, CA)を、製造者の説明書に従って用いたリアルタイム定量PCRにより行った。
ハンチンチン遺伝子のアンチセンス阻害
ヒトハンチンチン
[0170] アンチセンスオリゴヌクレオチドを、表2に引用される公開された配列を用いて設計して、ヒトハンチンチン遺伝子の異なる領域を標的化した。配列及び相当するSEQ ID NOは、表4に示される。表4のすべての化合物は、長さ20ヌクレオチドのキメラオリゴヌクレオチド(“ギャップマー”)であり、両側(5'及び3')を5ヌクレオチドの“ウィング”のにより挟まれた、10個の2'-デオキシヌクレオチドで構成される中央“ギャップ”領域からなる。ウィングは、2'-MOEヌクレオチドとしても知られる、2'-O-(2-メトキシエチル)ヌクレオチドからなる。ヌクレオシド間(バックボーン)結合は、オリゴヌクレオチド全体を通してホスホロチオエートである。すべてのシチジン残基は、5-メチルシチジンである。
[0173] アンチセンスオリゴヌクレオチドを、表2に引用される公開された配列を用いて設計し、マウスハンチンチン遺伝子の異なる領域を標的化した。配列及び相当するSEQ ID NOは、表5に示される。表5のすべての化合物は、長さ20ヌクレオチドのキメラオリゴヌクレオチド(“ギャップマー”)であり、両側(5'及び3')を5ヌクレオチドの“ウィング”のにより挟まれた、10個の2'-デオキシヌクレオチドで構成される中央“ギャップ”領域からなる。ウィングは、2'-MOEヌクレオチドとしても知られる、2'-O-(2-メトキシエチル)ヌクレオチドからなる。ヌクレオシド間(バックボーン)結合は、オリゴヌクレオチド全体を通してホスホロチオエートである。すべてのシチジン残基は、5-メチルシチジンである。
A549 細胞におけるヒトハンチンチンのアンチセンス阻害
[0176] いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドがA549細胞におけるさらなる試験のために選択された。マルチウェルプレート中の細胞は、以下の表に示されるように、様々な量の選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された(アンチセンスオリゴヌクレオドにつきn=6の処理)。処理期間終了の後、RNAが細胞から単離され、そして各個別の細胞培養ウェルにおけるヒトハンチンチンmRNAレベルが定量的リアルタイムPCRにより計測された。以下の表(表6)に示されるデータは、非処理細胞と比較した、各アンチセンスオリゴヌクレオチドにおける平均阻害パーセントを示す(n=6)。既知のすべての遺伝子を標的としない、ランダム化されたヌクレオチド配列を有する対照オリゴヌクレオチドもまた、試験された。
HD患者細胞におけるヒトハンチンチンのアンチセンス阻害
GMO4281
[0178] HD患者に由来する、GMO4281線維芽細胞におけるさらなる試験のために、いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドが選択された。マルチウェルプレート中の細胞は、以下の表に示されるように、様々な量の選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された(アンチセンスオリゴヌクレオドにつきn=6の処理)。既知のすべての遺伝子を標的としないランダム化されたヌクレオチド配列を有する対照オリゴヌクレオチドもまた、試験された。
[0180] HD患者に由来する線維芽細胞であるGMO4478細胞における、さらなる試験のために、ハンチンチンを標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドが選択された。試験はGMO4281細胞について用いられる手順に従って行われた。結果は、以下の表に、未処理の細胞と比較した、平均阻害パーセントとして示される。
神経細胞株におけるハンチンチンのアンチセンス阻害
[0184] ハンチンチンを標的とするいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ハンチンチン神経細胞株におけるさらなる試験のために選択した。野生型ハンチンチン、STHdhQ7/7(Q7/7)をもつマウス線条体細胞株、及び変異ハンチンチン、STHdhQ111/111(Q111/111)を有するマウス線条体細胞株に、約0.05μMから10μMの範囲の様々な用量のオリゴ387902及び387916をトランスフェクションした。2 mmギャップキュベット中、200 V、2msecパルスを、エレクトロポレーショントランスフェクションのために用いた。示された量のオリゴヌクレオチドの存在下、100万個の細胞をエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションに続いて、細胞をウェルにつき5×104細胞の密度でまいた。結果は、各濃度で3回試行された、オリゴなし対照と比較したハンチンチンmRNAのパーセントとして、表10に報告される。
in vivoにおけるハンチンチンのアンチセンス阻害
[0186] 中枢神経系における、遺伝子のアンチセンス阻害の効果を評価するために、例えば、脳室内(ICV)、くも膜下腔(IT)、または脳実質内投与などの、中枢神経系に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドを直接的に送達することは、有益である。動物の中枢神経系において、ハンチンチンのアンチセンス阻害の効果を評価するために、ハンチンチンを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドをICV送達によりマウスに投与した
。
ハンチントン病モデルにおける、in vivoアンチセンス阻害
[0190] HDの動物モデルの中枢神経系におけるハンチンチンのアンチセンス阻害の効果を評価するために、ハンチンチンを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、R6/2トランスジェニックマウスに、ICV運搬を介して投与する。
ハンチントン病に罹患する個体へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与
[0192] ハンチントン病(HD)に罹患する個体への処置の方法が、本明細書中で提供される。そのような方法は、ハンチンチンを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、個体の脳脊髄液または脳組織へ投与することを含む。医薬組成物の脳脊髄液への運搬は、HDに侵された組織を含む、中枢神経系組織の細胞とアンチセンスオリゴヌクレオチドとを接触することを許容する。
ハンチントン病に罹患しやすい個体へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与
[0196] ハンチントン病(HD)に罹患しやすい個体において、HDの発症を防ぐかまたは遅らせる方法が、本明細書中で提供される。そのような方法は、ハンチンチンを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、個体の脳脊髄液または脳へ投与することを含む。医薬組成物の脳脊髄液への運搬は、HDに侵された組織を含む中枢神経系組織の細胞とアンチセンスオリゴヌクレオチドとの接触を許容する。
の期間である。個体は、HDの指標を評価する、医療専門家によりモニターされる。HDの症状の発症を防ぐかまたは遅らせることは、投与のために臨床的に望ましい。
Claims (30)
- SEQ ID NO: 46-357からなる群より選択されるヌクレオチド配列の、少なくとも12個の
連続したヌクレオチドを含む、長さ12から35ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 4と少なくとも95%の相補性を有する、請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 4と少なくとも100%の相補性を
有する、請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基を有する、
請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 5'及び3'ウィングセグメント間に位置するギャップセグメントを有するキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントが2' デオキシヌクレオチドを含み、
また、ウィングセグメントが修飾された糖部分を有するヌクレオチドを含む、請求項5の
アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 修飾された糖部分が2'-OMe、または二環式核酸である、請求項6のアンチセンスオリゴ
ヌクレオチド。 - キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントが10個の2'-デオキシヌクレオチドか
らなり、また、各ウィングセグメントが5個の2'-O-メトキシエチル-修飾ヌクレオチドか
らなる、請求項5のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記アンチオリゴヌクレオチドが、長さ20ヌクレオチドである、請求項8のアンチセン
スオリゴヌクレオチド。 - 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1の
アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 各シトシンが、5-メチルシトシンである、請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド
。 - 前記オリゴヌクレオチドが、長さ17から25ヌクレオチドである、請求項1のアンチセン
スオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、長さ19から23ヌクレオチドである、請求項1のアンチセン
スオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、長さ20ヌクレオチドである、請求項1のアンチセンスオリ
ゴヌクレオチド。 - 請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容可能な希釈剤を含む、
医薬組成物。 - 前記ヌクレオチド配列が、SEQ ID NO: 50、93、100、105、110、125、137、345、346、及び353からなる群から選択される、請求項1のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 4と少なくとも95%の相補性を有する、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、SEQ ID NO: 4と少なくとも100%の相補性を
有する、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 少なくとも、1つの修飾されたヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基を有する
、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 5'及び3'ウィングセグメント間に位置するギャップセグメントを有するキメラオリゴヌクレオチドを含む、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントが2' デオキシヌクレオチドを含み、
また、ウィングセグメントが修飾された糖部分を有するヌクレオチドを含む、請求項20のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 修飾された糖部分が2'-OMe、または二環式核酸である、請求項21のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- キメラオリゴヌクレオチドのギャップセグメントが10個の2'-デオキシヌクレオチドか
らなり、また、各ウィングセグメントが5個の2'-O-メトキシエチル-修飾ヌクレオチドか
らなる、請求項20のアンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記アンチオリゴヌクレオチドが、長さ20ヌクレオチドである、請求項23のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 各シトシンが、5-メチルシトシンである、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ17から25ヌクレオチドである、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ19から23ヌクレオチドである、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ20ヌクレオチドである、請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 請求項16のアンチセンスオリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容可能な希釈剤を含む、医薬組成物。
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