TWI834177B - 用於減少tau表現之組合物及方法 - Google Patents

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本發明提供用於減少tau mRNA及蛋白質表現之組合物及方法。此等組合物及方法適用於治療tau相關疾病及病症。

Description

用於減少TAU表現之組合物及方法
本發明提供用於減少tau mRNA及蛋白質表現之組合物及方法。此等組合物及方法適用於治療tau相關疾病。
Tau為使微管穩定且有助於軸突轉運之微管相關蛋白質。Tau蛋白質與微管蛋白相互作用以使微管穩定且促使微管蛋白裝配成微管。微管網路涉及許多重要細胞過程，包括形成細胞骨架並維持細胞之結構及形態，以及提供用於囊泡、細胞器及大分子之細胞內轉運的平台。由於tau結合至微管使微管穩定，故tau為此等細胞過程之關鍵介體。 人類大腦中存在至少六種tau同功異型物，其長度介於352至441個胺基酸殘基範圍內。tau同功異型物衍生自位於染色體17上之單一基因MAPT (微管相關蛋白質tau)。MAPT轉錄經歷複雜的、經調節的替代性拼接，從而產生多種mRNA物質。MAPT之外顯子2及3分別編碼29-胺基酸序列或58-胺基酸序列，且因此外顯子2及/或3之替代性拼接使得包括N端29胺基酸酸式結構域之零個、一個或兩個複本(其分別稱為0N tau、1N tau或2N tau)。MAPT之外顯子10編碼微管結合結構域，因此外顯子10之包括引起額外微管結合結構域之存在。由於tau中其他處存在三個微管結合結構域，故包括外顯子10之tau同功異型物稱為「4R tau」，其意謂具有微管結合結構域之四個重複區的tau蛋白質。無外顯子10之tau同功異型物稱為「3R tau」，其意謂具有微管結合結構域之三個重複區的tau蛋白質。由於4R tau同功異型物多具有一個微管結合結構域，因此其可能比3R tau同功異型物更好地結合微管。3R tau與4R tau之比率受發育調控，其中胚胎組織排他性地表現3R tau而成人組織大致表現同等水準之3R tau及4R tau。 Tau為最長tau同功異型物上大致具有85個潛在磷酸化位點(Ser、Thr或Tyr)的磷蛋白(Pedersen及Sigurdsson，Trends in Molecular Medicine 2015, 21 (6): 394)。正常tau蛋白質中之大致一半此等位點上已報告磷酸化。Tau在細胞週期期間動態地磷酸化及去磷酸化。Tau可僅以其去磷酸化形式與微管相關聯，且因此tau之磷酸化充當神經元內之直接微管締合-解離開關。在病理學條件下，tau蛋白質變得過磷酸化，導致微管蛋白結合減少及微管不穩定，隨後tau凝集且沈積於病原性神經原纖維纏結中。亦已在神經原纖維纏結中鑑定出tau之蛋白酶裂解片段(Asp13、Glu391及Asp421)。
本文提供靶向人類微管相關蛋白質tau (MAPT)之反義寡核苷酸、包含該等反義寡核苷酸之組合物及使用此等反義寡核苷酸來減少tau mRNA及蛋白質表現之方法。本文提供之組合物及方法適用於治療tau相關疾病。 在一個態樣中，本文提供包含與表2至表17中所提供之核鹼基序列中任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的寡核苷酸，其中核鹼基序列中任一者中之C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中寡核苷酸中之至少一個核苷酸具有2'-修飾。此等寡核苷酸為靶向人類MAPT之反義寡核苷酸。2'-修飾可選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些實施例中，2'-修飾為2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。在一些實施例中，核鹼基序列中任一者中之各C為5-甲基胞嘧啶。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸之長度為12至30個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸之長度為12至25個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸之長度為15至20個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含15、16、17、18、19或20個核鹼基。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為立體阻斷劑。此類反義寡核苷酸減少tau mRNA及/或蛋白質表現而不依賴於RNAse H。立體阻斷劑之核苷間鍵可為磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含與表2至表8中所提供之序列中任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的立體阻斷劑，其中核鹼基序列中任一者中之C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中寡核苷酸中之各核苷酸具有2'-修飾。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與表2至表8中所提供之序列中任一者具有至少80%序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與表2至表8中所提供之核鹼基序列中任一者具有至少90%序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含表2至表8中所提供之核鹼基序列中之任一者。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸由表2至表8中所提供之核鹼基序列中之任一者組成。在一些實施例中，核鹼基序列中任一者中之各C為5-甲基胞嘧啶。 在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸在各核苷酸次單元處具有2'-O-MOE修飾。 在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含經由磷酸酯橋聯連接至該寡核苷酸之3'端的連接子，且該寡核苷酸具有以下結構中之任一者： 。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為間隔體，其具有位於5'端及3'端上之兩個翼區段(亦分別稱為5'翼及3'翼)之間的連續2'-去氧核糖核苷酸之中心間隔區段。此類反義寡核苷酸藉由活化RNAse H來減少tau mRNA及/或蛋白質表現。間隔體之核苷間鍵可為硫代磷酸酯鍵或磷酸二酯鍵。在一些實施例中，間隔體包含一段至少五個(例如，5、6、7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸，且5'及3'翼區段包含一或多個經2'-修飾之核苷酸。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含至少七個(例如，7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含十個連續2'-去氧核糖核苷酸。2'-修飾可選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些實施例中，間隔體包含5'翼及3'翼中之經2'-O-MOE修飾之核苷酸。 在一些實施例中，靶向tau之間隔體為20個核苷長之5-10-5間隔體，其中中心間隔區段包含側接5'翼及3'翼之十個連續2'-去氧核苷，各翼包含各自具有2'-O-MOE修飾之五個核苷。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含與表9至表15及表17中所提供之序列中任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的間隔體，其中核鹼基序列中任一者中之C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中寡核苷酸中之至少一個核苷酸具有2'-修飾。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與表9至表15及表17中所提供之序列中任一者具有至少80%序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與表9至表15及表17中所提供之核鹼基序列中任一者具有至少90%序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含表9至表15及表17中所提供之核鹼基序列中之任一者。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸由表9至表15及表17中所提供之核鹼基序列中之任一者組成。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含表9至表15及表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者的5-10-5間隔體，其中第一至第五核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷，其中第六至第十五核苷酸各自包含2'-去氧核苷，且其中第十六至第二十核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷。在一些實施例中，核鹼基序列中任一者中之各C為5-甲基胞嘧啶。 在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含選自SEQ ID NO: 208、284、285、313、329、335、366、384、386、405、473及474中任一者之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 284具有至少90% (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 284。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 285或208具有至少90% (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含SEQ ID NO: 285或208。 在另一態樣中，本文提供包含與SEQ ID NO: 487至506中任一者之至少12個連續核鹼基互補的具有1、2或3個錯配之核鹼基序列的寡核苷酸，其中寡核苷酸中之至少一個核苷酸具有2'-修飾。此等寡核苷酸為靶向MAPT之反義寡核苷酸。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 487至506中任一者之至少12個連續核鹼基100%互補之核鹼基序列。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含一或多個5-甲基胞嘧啶。在一些實施例中，此類寡核苷酸具有2'-修飾。2'-修飾可選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些實施例中，2'-修飾為2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含至少五個(例如，5、6、7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含至少七個(例如，7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸。在一些實施例中，此類寡核苷酸包含十個連續2'-去氧核糖核苷酸。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸能夠在活體外減少至少30%的tau mRNA或蛋白質表現水準。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸能夠在活體內減少至少30%的tau mRNA或蛋白質表現水準。 在另一態樣中，本文提供包含本文所描述反義寡核苷酸中之任一者及醫藥學上可接受之載劑的組合物。 在又一態樣中，本文提供藉由向個體(例如，罹患或易患tau相關疾病之個體)投與治療有效量之本文所描述反義寡核苷酸中任一者來減少該個體中之tau表現水準的方法。在一些實施例中，此類方法可包括向個體投與第二藥劑。在一些實施例中，可經由鞘內、顱內、鼻內、口服、靜脈內或皮下途徑向個體投與靶向MAPT之反義寡核苷酸。在一些實施例中，個體為人類。 亦提供如本文所描述之用於治療有需要之個體(例如，罹患或易患tau相關疾病之個體)之tau相關疾病的反義寡核苷酸。亦包括本文所描述之反義寡核苷酸或醫藥組合物之用途，其係用於治療有需要之個體之tau相關疾病。本發明亦包括本文所描述之反義寡核苷酸之用途，其係用於製造用於治療有需要之個體之tau相關疾病的藥劑。 Tau相關疾病可選自以下各者：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、肌肉萎縮性側索硬化/帕金森氏症(parkinsonism)-癡呆綜合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒癡呆(argyrophilic grain dementia；AGD)、英國型澱粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病變、慢性創傷性腦病(CTE)、皮質基底核退化症(CBD)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、伴隨鈣化之彌漫性神經原纖維纏結、唐氏症候群(Down's syndrome)、德拉韋氏症候群(Dravet's Syndrome)、癲癇症、額顳葉型癡呆(FTD)、伴隨與染色體17有關之帕金森氏症之額顳葉型癡呆(FTDP-17)、額顳葉變性、神經節膠質細胞瘤、神經節瘤、格-施-謝三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈洛弗登-史巴茲氏病(Hallervorden-Spatz disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、包涵體肌炎、鉛腦病、關島型肌肉萎縮性側索硬化病(Lytico-Bodig disease)、腦膜血管瘤病、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養不良、C型尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease type C) (NP-C)、伴隨神經原纖維纏結之非關島型運動神經元病(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick's disease) (PiD)、腦炎後帕金森氏症、朊病毒蛋白質腦澱粉樣血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痺(PSP)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆(tangle only dementia)、纏結主導型癡呆、多梗塞性癡呆、缺血性中風或結節性硬化症。
本文提供靶向微管相關蛋白質tau (MAPT)之反義寡核苷酸、包含該等反義寡核苷酸之組合物及使用此等反義寡核苷酸來減少tau表現之方法。本文提供之組合物及方法適用於治療tau相關疾病。 定義 如在本說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。舉例而言，術語「一細胞(a cell)」包括複數個細胞，包括其混合物。 所有數值標示(例如pH、溫度、時間、濃度及分子量，包括範圍)為以0.1之增量(+)或(-)變化之近似值。應理解，儘管未必總明確陳述，但所有數值標示前存在術語「約」。亦應理解，儘管未必總明確陳述，但本文所描述之試劑僅為實例且其等效物為此項技術中已知的。 術語「2'-修飾」係指用另一基團取代核苷或核苷酸之呋喃醣環之2'位置處之H或OH。 如本文所使用，「2'-O-甲氧基乙基」、「2'-MOE」或「2'-OCH 2CH 2-OCH 3」係指呋喃醣環之2'位置之O-甲氧基乙基修飾。經2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為經修飾糖。「2'-MOE核苷/核苷酸」或「2'-O-甲氧基乙基核苷/核苷酸」係指包含經2'-MOE修飾之糖部分的核苷/核苷酸。 「5-甲基胞嘧啶」係指經連接至5'位置之甲基修飾之胞嘧啶。 如本文所使用之術語「反義寡核苷酸」係指具有與目標核酸(例如，目標基因組序列、前mRNA或mRNA分子)之對應區段互補的核鹼基序列之單鏈寡核苷酸。在一些實施例中，反義寡核苷酸之長度為12至30個核鹼基。 術語「互補(complementarity/complementary)」係指第一核酸鏈之核鹼基與第二核酸鏈之核鹼基之間由對應核鹼基之間的氫鍵合(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵合)介導之鹼基配對能力。舉例而言，在DNA中，腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)互補；且鳥苷(G)與胞嘧啶(C)互補。舉例而言，在RNA中，腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)互補；且鳥苷(G)與胞嘧啶(C)互補。在某些實施例中，互補核鹼基意謂能夠與其目標核酸之核鹼基進行鹼基配對之反義寡核苷酸之核鹼基。舉例而言，若在反義寡核苷酸之某一位置處之核鹼基能夠與目標核酸之某一位置處之核鹼基氫鍵合，則寡核苷酸與目標核酸之間的氫鍵合位置視為在彼核鹼基對處互補。包含特定修飾之核鹼基可維持與對應體核鹼基配對之能力，且因此仍具有核鹼基互補能力。 「有效量」係指足以達成有益或所要結果之量。舉例而言，治療量為達成所要治療性效果之量。此量可與預防有效量相同或不同，預防有效量為預防疾病或疾病症狀發作所必需之量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量形式來投與。治療性化合物之「治療有效量」(亦即，有效劑量)視所選擇治療性化合物而定。可以每日一或多次至每週一或多次(包括每隔一日一次)來投與組合物。熟習此項技術者應瞭解，某些因素可影響有效地治療個體所需之劑量及時序，該等因素包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康及/或年齡及其他所存在疾病。此外，用治療有效量之本文所述治療性化合物來治療個體可包括單次治療或一系列治療。 如本文所使用，術語「間隔體」係指包含由能夠活化RNAse H、側接5'端及3'端上之兩個翼區段(各翼區段包含賦予對核酸酶降解之增加抗性的一或多個經修飾核苷酸)之連續2'-去氧核糖核苷酸組成之中心間隔區段的嵌合反義寡核苷酸。 術語「雜交」係指互補核酸鏈之鹼基配對及雙螺旋結構之形成。雜交可在完全互補核酸鏈之間發生或在含有微量錯配區域之「實質上互補」核酸鏈之間發生。雖然不限於特定機制，但配對之最常見機制涉及核酸鏈之互補核鹼基之間的氫鍵結(其可為Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵結)。舉例而言，腺嘌呤及胸腺嘧啶為經由形成氫鍵而配對之互補核鹼基。雜交可在不同的嚴格環境下發生。如本文所使用，雜交係指至少在相對較低嚴格度條件下之互補核酸鏈之鹼基配對及雙螺旋結構之形成，例如在37℃下於2 × SSC (0.3 M氯化鈉、0.03 M檸檬酸鈉)、0.1% SDS中進行雜交，接著於含有4 × SSC之溶液中洗滌，可在37℃下使用0.1% SDS，最後在45℃下於1 × SSC中洗滌。 術語「抑制(inhibiting/inhibition)」係指目標核酸或蛋白質之表現或活性之減少或阻斷且不一定指示目標之表現或活性之完全消除。 術語「核苷間鍵」係指核苷之間的化學鍵。 術語「阻斷基因表現(knockdown/expression knockdown)」係指在試劑(例如，反義寡核苷酸)治療後基因之減少的mRNA或蛋白質表現。阻斷基因表現可在轉錄、mRNA拼接或轉譯期間發生。 術語「錯配」係指第一核酸鏈之核鹼基與第二核酸鏈之對應核鹼基不互補之情況。 術語「核鹼基序列」係指與任何糖、鍵及/或核鹼基修飾無關之連續核鹼基之次序。 術語「寡核苷酸」係指經連接之去氧核糖核苷酸(DNA)及/或核糖核苷酸(RNA) (其中之每一者經修飾或未經修飾)之聚合物。除非特別限制，否則該術語涵蓋含有天然核苷酸之已知類似物、與天然核酸具有類似結合性質的核酸及具有除磷酸二酯鍵以外的替代性核苷間鍵的核酸。 術語「硫代磷酸酯鍵」係指當藉由用硫原子替換未橋接氧原子中之一者來修飾磷酸二酯鍵時核苷之間的鍵。 術語「有義鏈」係指DNA分子之由雙鏈結構組成之編碼鏈、正鏈或非模板鏈。除DNA中之胸腺嘧啶(T)經RNA中之尿嘧啶(U)替換外，編碼鏈具有與mRNA序列相同之序列。「反義鏈」係指DNA分子之充當用於mRNA合成之模板的非編碼鏈或模板鏈。因此，反義鏈之序列與有義鏈之序列及mRNA互補(RNA中之U代替T)。 如本文所使用，術語「立體阻斷劑」係指與目標核酸(例如，目標基因組序列、前mRNA或mRNA分子)雜交、且在不活化RNAse H的情況下干擾目標核酸之轉錄、拼接及/或轉譯的反義寡核苷酸。 如本文所使用，「靶向(targeting/targeted)」係指可與目標核酸(例如，目標基因組序列、前mRNA或mRNA分子)或其片段或變體特異性地雜交且調控目標核酸之轉錄、拼接及/或轉譯之反義寡核苷酸之設計及選擇。 如本文所使用，「tau」(亦稱為「微管相關蛋白質tau」、MAPT、MSTD；PPND；DDPAC；MAPTL；MTBT1；MTBT2；FTDP-17；PPP1R103)係指由基因MAPT編碼之微管相關蛋白質。人類MAPT基因映射至染色體位置17q21.1，且人類MAPT基因之基因組序列可在GenBank中NG_007398.1 (SEQ ID NO: 304)處找到。可基於Ensembl基因組資料庫網站使用Transcript: MAPT-203 ENST00000344290來判定MAPT內含子及外顯子序列以及分支點。歸因於複雜的替代性拼接，人體中存在八種tau同功異型物。使用術語「tau」共同地指代tau之所有同功異型物。最長的人類tau同功異型物之蛋白質及mRNA序列為： 智人微管相關蛋白質 tau ( MAPT ) 、轉錄變體 6 、 mRNA ( NM _ 001123066 . 3 ) 智人微管相關蛋白質 tau 同功異型物 6 ( NP _ 001116538 . 2 ) 其他人類tau同功異型物之mRNA及蛋白質序列可在具有以下寄存編號之GenBank中找到： tau同功異型物1：NM_016835.4 (mRNA) → NP_058519.3 (蛋白質)； tau同功異型物2：NM_005910.5 (mRNA) → NP_005901.2 (蛋白質)； tau同功異型物3：NM_016834.4 (mRNA) → NP_058518.1 (蛋白質)； tau同功異型物4：NM_016841.4 (mRNA) → NP_058525.1 (蛋白質)； tau同功異型物5：NM_001123067.3 (mRNA) → NP_001116539.1 (蛋白質)； tau同功異型物7：NM_001203251.1 (mRNA) → NP_001190180.1 (蛋白質)； tau同功異型物8：NM_001203252.1 (mRNA) → NP_001190181.1 (蛋白質)。 如本文所使用，人類tau蛋白質亦涵蓋在其全長上與tau同功異型物中之任一者具有至少約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之蛋白質。鼠類、獼猴及其他動物tau蛋白質之序列在此項技術中已知。 術語「tau相關疾病」包括(但不限於)與異常tau蛋白質表現、分泌、磷酸化、裂解及/或凝集相關之疾病。Tau相關疾病包括(但不限於)：阿茲海默氏病(AD)、肌肉萎縮性側索硬化/帕金森氏症-癡呆綜合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒癡呆(AGD)、英國型澱粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病變、慢性創傷性腦病(CTE)、皮質基底核退化症(CBD)、庫賈氏病(CJD)、拳擊員癡呆、伴隨鈣化之彌漫性神經原纖維纏結、唐氏症候群、德拉韋氏症候群、癲癇症、額顳葉型癡呆(FTD)、伴隨與染色體17有關之帕金森氏症之額顳葉型癡呆(FTDP-17)、額顳葉變性、神經節膠質細胞瘤、神經節瘤、格-施-謝三氏病、哈洛弗登-史巴茲氏病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎、鉛腦病、關島型肌肉萎縮性側索硬化病、腦膜血管瘤病、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養不良、C型尼曼-匹克二氏病(NP-C)、伴隨神經原纖維纏結之非關島型運動神經元病、皮克病(PiD)、腦炎後帕金森氏症、朊病毒蛋白質腦澱粉樣血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痺(PSP)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、纏結主導型癡呆、多梗塞性癡呆、缺血性中風及結節性硬化症。 術語「同源性」或「一致性」係指兩個聚合分子，例如兩個核酸分子(諸如兩個DNA分子或兩個RNA分子)之間或兩個多肽分子之間的次單元序列一致性。當兩個分子中之一次單元位置均由相同單體次單元佔據時，例如當兩個DNA分子中每一者中之一位置均由腺嘌呤佔據時，則其在彼位置處為同源或一致的。兩個序列之間的同源性為匹配或同源位置數目之直接函數；例如若兩個序列中之位置有一半(例如，長度為十個次單元之聚合物中之五個位置)同源，則該兩個序列為50%同源；若90%之位置(例如10個中之9個)匹配或同源，則該兩個序列為90%同源。「序列一致性」之百分比可藉由將兩個最佳比對之序列在比較窗口內進行比較來測定，其中比較窗口中之胺基酸序列之片段與兩個序列之最佳比對之參考序列(其不包含添加或缺失)相比，可包含添加或缺失(例如，間隔或突出物)。可藉由以下方式計算該百分比：測定兩個序列中出現一致胺基酸殘基之位置的數目，得到匹配位置數目；將匹配位置數目除以比較窗口中之總位置數目；以及將結果乘以100，得到序列一致性百分比。輸出為目標序列相對於查詢序列之一致性百分比。 術語「經分離」係指自天然狀態更改或移除。舉例而言，天然存在於活的動物中之核酸或肽並非「經分離的」，但自其天然狀態之共存物質部分或完全分離之相同核酸或肽為「經分離的」。經分離之核酸或蛋白質可以實質上純化形式存在，或可存在於諸如宿主細胞之非原生環境中。 術語「治療(treat/treatment)」係指目的為預防或減緩非所要生理改變或病症之治療性治療及防治性或預防性措施兩者。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)：症狀緩解、疾病程度減輕、疾病病況穩定(亦即，未惡化)、疾病進程延緩或減緩、疾病病況改善或緩和及緩解(部分地或完全地)，該等結果為可偵測的或不可偵測的。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比經延長之存活期。 術語「個體」係指向其提供根據本發明方法之治療的動物、人類或非人類。涵蓋獸醫學及非獸醫學應用。該術語包括(但不限於)哺乳動物，例如人類、其他靈長類動物、豬、嚙齒動物(諸如，小鼠及大鼠、兔、天竺鼠、倉鼠)、牛、馬、貓、狗、綿羊及山羊。典型個體包括人類、農畜及諸如貓及狗之家養寵物。 除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。儘管與本文所述類似或等效之方法或材料可用於實踐本發明，但適合之方法及材料描述如下。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以其全文引用之方式併入本文中。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。此外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。 本發明之一或多個實施例的細節闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及圖式以及自申請專利範圍顯而易見。 反義寡核苷酸 反義寡核苷酸(ASO)為用於越來越多的應用中之強力且多功能的藥劑，該等應用包括RNA減少、轉譯遏止、miRNA抑制、拼接調控及聚腺苷酸化位點選擇。當反義寡核苷酸中足夠數目之核鹼基可與目標核酸之對應核鹼基形成氫鍵時，反義寡核苷酸結合目標核酸且調控目標核酸之轉錄及/或轉譯。因此，反義寡核苷酸之核鹼基序列與目標核酸(例如，目標基因組序列、前mRNA或mRNA分子)之核鹼基序列互補。當反義寡核苷酸與目標核酸之互補核鹼基之間形成氫鍵結(例如，Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氫鍵結)時，出現雜交。可容許反義寡核苷酸與目標核酸之間存在非互補核鹼基，其限制條件為反義寡核苷酸仍能夠與目標核酸特異性地雜交。 ASO可經設計以經由RNase H依賴性或RNase H非依賴性方式來減少目標蛋白質之表現(參見Watts JK等人，J Pathol. 2012年1月; 226(2): 365-379)。當包含DNA之連續段的ASO與目標RNA雜交時，DNA-RNA異雙螺旋募集RNase H，其使雙螺旋中之目標RNA裂解且藉由細胞核酸酶促進RNA片段之隨後降解。ASO亦可獨立於RNAse H，藉由立體阻斷前mRNA過程及/或mRNA轉譯成蛋白質來減少目標表現。 本文提供靶向微管相關蛋白質tau (MAPT)之反義寡核苷酸。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸具有與MAPT基因組DNA、前mRNA或mRNA之區段互補的具有1、2、3、4或5個錯配之核鹼基序列。若出現完全鹼基配對(例如，A與T之間及C與G之間的配對)，則寡核苷酸與對應目標核酸之間計數無錯配。在最大限度地比對兩個序列時，當第一核酸之核鹼基不能夠與第二核酸之對應核鹼基配對時，出現錯配。舉例而言，若第一序列中之一位置具有核鹼基A，且第二序列上之對應位置具有不能與A配對之核鹼基(例如，C或G)，則其構成錯配。若一個序列中之位置具有核鹼基，且另一序列上之對應位置無核鹼基，則亦計數錯配。核苷酸之糖部分之修飾或核苷間鍵不視作錯配。因此，若一個序列包含G，且第二序列之對應核鹼基包含經修飾之C (例如，5-甲基胞嘧啶)，則應計數無錯配。 在一段核酸之上下文中，本文提供之反義寡核苷酸在整個區段長度上與MAPT基因組DNA、前mRNA或mRNA之區段至少70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%,92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。可使用常規方法，例如此項技術中已知之BLAST程式(基礎局部比對搜尋工具)或PowerBLAST程式(Altschul等人，J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden，Genome Res., 1997, 7, 649 656)，來測定反義寡核苷酸與目標核酸之互補百分比。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸具有與MAPT基因組DNA、前mRNA或mRNA之區段100%互補(亦即，完全互補)之核鹼基序列。如本文所使用，「完全互補」或「100%互補」係指反義化合物中之各核鹼基能夠與目標核酸之對應核鹼基精確鹼基配對。舉例而言，20個核鹼基之反義化合物與400個核鹼基長之目標序列完全互補，只要該目標核酸中存在與該反義化合物完全互補之對應20個核鹼基部分。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包含與表1中所提供之任何序列之至少12個連續核鹼基(例如，12、13、14、15、16、17或18個連續核鹼基)互補的具有1、2或3個錯配之核鹼基序列。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包含與表1中所提供之任何序列之至少12個連續核鹼基(例如，12、13、14、15、16、17或18個連續核鹼基) 100%互補之核鹼基序列。 本文所提供之反義化合物亦可與特定核苷酸序列(SEQ ID NO)或其部分具有所定義一致性百分比。如本文所使用，反義寡核苷酸在其具有相同核鹼基配對能力時與本文中所揭示之序列一致。舉例而言，由於尿嘧啶及胸苷兩者均與腺嘌呤配對，故含有尿嘧啶代替所揭示DNA序列中之胸苷的RNA應認為與該DNA序列一致。亦涵蓋本文所述反義寡核苷酸之縮短及延長版本以及相對於本發明所提供之反義寡核苷酸具有不一致鹼基之寡核苷酸。不一致鹼基可彼此鄰接或分散遍佈整個反義寡核苷酸。可根據具有相對於與其進行比較之序列之一致鹼基配對的鹼基數目來計算反義寡核苷酸之序列一致性百分比。可使用常規方法，例如此項技術中已知之BLAST程式(基礎局部比對搜尋工具)或PowerBLAST程式(Altschul等人，J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden，Genome Res., 1997, 7, 649 656)，來測定序列一致性百分比；或藉由Gap程式(Wisconsin Sequence Analysis Package, Unix之第8版本, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)、使用默認設置(其使用Smith及Waterman之演算法) (Adv. Appl. Math. , 1981, 2, 482-489)來測定序列一致性百分比。 在一些實施例中，本文提供包含與表2至表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的反義寡核苷酸，其中核鹼基序列中任一者中之C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中寡核苷酸中之至少一個核苷酸具有2'-修飾。在一些實施例中，本文提供包含與表2至表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者具有至少90% (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的反義寡核苷酸。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含表2至表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸由表2至表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者組成。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸之長度為12至30個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸之長度為12至25個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸之長度為15至20個核鹼基。舉例而言，靶向MAPT之反義寡核苷酸可包含15、16、17、18、19或20個核鹼基。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸包含17個核鹼基。有可能增加或減少反義寡核苷酸之長度，及/或在不消除其活性的情況下在反義寡核苷酸中引入錯配鹼基(例如，1、2、3、4或5個錯配)。 反義寡核苷酸之化學修飾寡核苷酸由藉由核苷間磷酸二酯鍵連接在一起之重複核苷酸單元組成。各核苷酸由包含連接至糖部分之核鹼基之核苷及共價連接至糖部分之一或多個磷酸酯基團構成。磷酸二酯鍵由經由糖苷鍵連接至嘌呤(鳥嘌呤及/或腺嘌呤)及/或嘧啶鹼基(DNA之胸腺嘧啶及胞嘧啶；及RNA之尿嘧啶及胞嘧啶)之糖殘基(RNA之核糖或DNA之去氧核糖，統稱為呋喃醣)組成。 本文提供之反義寡核苷酸可含有一或多個經修飾之核苷酸次單元及/或核苷間鍵。寡核苷酸之化學修飾涵蓋核苷間鍵、糖部分、核鹼基及/或主鏈之改變。修飾可改善反義寡核苷酸之穩定性、效果及/或降低免疫原性。舉例而言，當與未經修飾之寡核苷酸相比時，寡核苷酸可經修飾以具有對核酸酶之經增加的抗性、對核酸目標物之經增強的結合親和性、經增強的細胞吸收及/或經增加的抑制活性。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括天然存在之磷酸二酯核苷間鍵。磷酸二酯鍵可經修飾為其他含磷鍵(諸如，硫代磷酸酯鍵、磷酸三酯鍵、甲基磷酸酯鍵或胺基磷酸酯鍵)或不含磷鍵。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括一或多個經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義寡核苷酸之各核苷間鍵為硫代磷酸酯核苷間鍵。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括經化學修飾之糖部分。舉例而言，反義寡核苷酸可包括呋喃醣環上之2'修飾、橋接非偕環原子以形成雙環核酸(BNA)、用其他原子替換糖環氧原子或其組合。在一些實施例中，反義寡核苷酸中之各核苷酸具有2'端經修飾之呋喃醣環。例示性2'-修飾包括2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些實施例中，反義寡核苷酸中之各核苷酸具有對糖部分之2'-O-MOE修飾。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸可包括在給定位置處用相同核苷酸之經修飾版本取代核苷酸。舉例而言，核苷酸(A、G、C或T)可經對應的次黃嘌呤、黃嘌呤、4-乙醯胞嘧啶、β-D-半乳糖苷基Q核苷、肌苷、N6-異戊烯基腺嘌呤、1-甲基鳥嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鳥嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、β-D-甘露糖基Q核苷、2-甲硫基-N6-異戊烯基腺嘌呤、外巴托秀腺(wybutoxosine)、Q核苷、2-硫基胞嘧啶或2,6-二胺基嘌呤替換。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括減少寡核苷酸之免疫原性的經化學修飾之寡核苷酸。舉例而言，已展示含有5-甲基胞嘧啶或2'-O-MOE修飾之寡核苷酸在小鼠中展現減少之免疫刺激(Henry S.等人，J Pharmacol Exp Ther. 2000年2月; 292(2):468-79)。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括替代胞嘧啶之5-甲基胞嘧啶。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括2'-O-MOE修飾。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包括5-甲基胞嘧啶及2' MOE修飾。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸包括在3'端處具有以下結構之C6連接子： ， 其經由磷酸酯橋連接至寡核苷酸之3'端，其中R=PO2-O-寡核苷酸(對於磷酸二酯核苷間鍵)或R=POS-O-寡核苷酸(對於硫代磷酸酯核苷間鍵)。此類3'端C6連接子可阻斷3'端核酸外切酶攻擊，且因此增強反義寡核苷酸之穩定性及效果持續時間(參見針對應用於siRNA之類似策略的WO 2005/021749)。在一些情況下，3'端C6連接子亦可促進反義寡核苷酸之合成及/或純化。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸可具有以下結構中之任一者： 。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸可包括替代性主鏈，例如嗎啉基、鎖核酸(LNA)、未鎖核酸(UNA)、蘇糖核酸(TNA)、乙二醇核酸(GNA)及/或肽核酸(PNA)。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸可包括包含連接糖環之兩個碳原子之橋的雙環核苷(BNA)。舉例而言，此類BNA可包括包含連接糖部分之4'-碳與2'-碳之4'-CH(CH 3)-O-2'橋的「受約束乙基」(或「cEt」)。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸可包括包含連接核苷糖單元之4'位置與2'位置之間的兩個碳原子之橋的鎖核酸(LNA)。此類LNA可包括α-L-亞甲基氧基(4'-CH 2-O-2') LNA、β-D-亞甲基氧基(4'-CH 2-O-2') LNA、伸乙基氧基(4'-(CH 2) 2-O-2') LNA、胺氧基(4'-CH 2-O-N(R)-2') LNA、氧胺基(4'-CH 2-N(R)-O-2') LNA或描述於以下文獻中之任何其他LNA：美國專利第7,053,207號、第6,268,490號、第6,770,748號、第6,794,499號、第7,034,133號、第6,525,191號、第7,696,345號、第7,569,575號、第7,314,923號、第7,217,805號、第7,084,125號或第6,670,461號；專利公開案第WO 98/39352號或第WO 99/14226號。其他適合的LNA包括描述於以下文獻中之LNA：Braasch等人, Chern. Biol. 8: l-7, 2001；Elayadi等人, Curr. Opinion Invens. Drugs 2: 558-561, 2001；Frieden等人, Nucleic Acids Research, 21: 6365-6372, 2003；Koshkin等人, Tetrahedron, 54: 3607-3630, 1998；Morita等人, Bioorganic Medicinal Chemistry, 11: 2211-2226, 2003；Orum等人, Curr. Opinion Mol. Ther. 3: 239-243, 2001；Singh等人, Chem. Commun. 4: 455-456, 1998；Singh等人, J. Org. Chem., 63: 10035-10039, 1998；或Wahlestedt等人, PNAS 97: 5633-5638, 2000。 立體阻斷劑反義寡核苷酸可結合目標核酸且立體地阻斷DNA或RNA結合蛋白質之接入、轉錄因子、拼接因子、核糖體及/或至目標核酸之轉譯機制，且由此在不活化RNAse H的情況下減少目標表現。舉例而言，此類立體阻斷劑可藉由與圍繞目標之起始密碼子之序列雜交、阻斷內含子分支點序列、靶向拼接位點、包圍內含子及/或外顯子序列或靶向諸如外顯子拼接強化子之調節序列來減少目標蛋白質之表現。可基於先前測定或預測之內含子-外顯子邊界及基因結構來設計立體阻斷劑，且可產生用於阻斷同一位點之一組不同反義寡核苷酸。可對各ASO執行BLAST分析以使脫靶雜交減至最少。 立體阻斷劑可藉由採用識別且減少異常mRNA之內源性細胞監測途徑來達成mRNA減少。一種此類途徑為無義介導之mRNA衰變(NMD)，其調控基因表現且預防自mRNA潛在地產生毒性蛋白質。前mRNA過程中之缺陷可導致在引入過早終止密碼子(PTC)及干擾開放閱讀框架時蛋白質功能損失。此類含PTC之mRNA可為NMD之基質，其涉及轉譯核糖體與外顯子連接錯合物之組分(包括必需NMD因子UPF1)之間的通信，以藉由核酸內切酶及核酸外切酶活性來降解RNA。ASO可經合理設計以藉由將目標mRNA導入NMD路徑而使得目標mRNA減少。此可藉由將立體阻斷劑之序列設計為與特定編碼外顯子、內含子-外顯子連接處或對於適當前mRNA過程所必需之其他序列互補以引入外顯子跳躍、框移及/或引入PTC來達成。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為立體阻斷劑，例如包含與表2至表8中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的寡核苷酸。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含表2至表8中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者的立體阻斷劑。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為由表2至表8中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者組成的立體阻斷劑。如以下實例中所詳述，立體阻斷劑經設計以靶向tau組成性外顯子(例如，外顯子1、4、5、7、9、11、12、13)、包圍MAPT之起始密碼子之序列、拼接受體及供體、拼接分支點、多嘧啶追蹤相關序列或拼接強化子或抑制子序列。靶向起始密碼子及外顯子1將潛在地阻斷轉譯之起始。干擾拼接及/或誘發外顯子跳躍之ASO將引起框移及/或引入下游過早終止密碼子，從而使得MAPT mRNA及/或tau蛋白質減少。 可將化學修飾併入立體阻斷劑中以改良其穩定性、效果及/或細胞吸收。立體阻斷劑可在各核苷酸位置處或在一些所選擇位置處具有化學修飾。舉例而言，併入糖環之2'-修飾(諸如，2'-O-甲氧基乙基、MOE)、包括鎖核酸(LNA)及/或主鏈修飾(諸如，硫代磷酸酯)可減少核酸酶降解且/或增加反義寡核苷酸之結合親和性。除糖及/或主鏈修飾以外，立體阻斷劑可由與DNA或RNA十分不同的寡聚物製成。肽核酸(PNA)為其核鹼基藉由醯胺鍵來連接之寡核苷酸模擬物。由於醯胺主鏈不帶電，因此結合之特徵為高速率之締合及高親和性(參見Bentin T, Biochemistry. 1996; 35:8863-8869；Smulevitch SV, Nat Biotech. 1996; 14:1700-1704)。二胺基磷酸酯嗎啉基寡聚物(通常稱為PMO或「嗎啉核酸(morpholinos)」)為另一不帶電DNA類似物。PMO並不結合具有高親和性、具有PNA結合特徵之互補目標，但已證實為細胞內部之有效藥劑(參見Summerton J, Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997; 7:187-195；Corey DR, Genome Biol. 2001; 2:REVIEWS1015)。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含經2'-修飾之核苷酸的立體阻斷劑。2'-修飾可選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為在各核苷酸次單元處具有2'-O-MOE修飾之立體阻斷劑。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為具有核苷間磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵之立體阻斷劑。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為含有妨礙RNase H結合之主鏈修飾的立體阻斷劑。此類立體阻斷劑可包括經修飾之核苷間鍵，例如甲基膦酸酯鍵、甲基硫代膦酸酯鍵、嗎啉膦酸酯鍵、哌嗪膦酸酯鍵或胺基磷酸酯鍵。在一些實施例中，每隔一個核苷間鍵可含有具有2'端低碳數烷基部分(例如，C 1-C 4、直鏈或分支鏈、飽和或不飽和之烷基，諸如甲基、乙基、乙烯基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基及異丙基)或其一組合之經修飾磷酸酯。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包括描述於美國專利第5,149,797號中之一或多個經修飾核苷間鍵的立體阻斷劑。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的立體阻斷劑包括在3'端處具有以下結構之C6連接子： ， 其經由磷酸酯橋連接至寡核苷酸之3'端，其中R=PO 2-O-寡核苷酸(對於磷酸二酯核苷間鍵)或R=POS-O-寡核苷酸(對於硫代磷酸酯核苷間鍵)。因此，具有磷酸二酯核苷間鍵之靶向MAPT的立體阻斷劑可具有以下結構： ；且具有硫代磷酸酯核苷間鍵之靶向MAPT的立體阻斷劑可具有以下結構： 。 間隔體包含DNA之連續段之反義寡核苷酸可向將細胞核酸內切酶RNase H募集至目標RNA:DNA異雙螺旋且使RNA:DNA雙螺旋中之目標RNA裂解。間隔體為嵌合反義化合物。嵌合反義化合物通常含有至少一個經修飾區域(以便賦予對核酸酶降解之增加的抗性、增加的細胞吸收、對目標核酸之增加的結合親和性及/或增加的抑制活性)及核苷酸在化學上不同於第一區域之核苷酸的第二區域。 間隔體具有由位於兩個翼區段(其由5'端及3'端上之經修飾核苷酸組成)之間的一段連續2'-去氧核糖核苷酸組成之中心間隔區段。間隔區段充當核酸內切酶RNAse H裂解之基質，而具有經修飾核苷酸之翼區段賦予對其他核酸酶降解之增加的抗性。翼-間隔-翼區段可描述為「X-Y-Z」，其中「X」表示5'翼之長度，「Y」表示間隔之長度且「Z」表示3'翼之長度。「X」及「Z」可包含均一、變化或交替的糖部分。 在一些實施例中，間隔體之中心間隔區段由至少五個(例如，5、6、7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸組成；且5'及3'翼區段包含一或多個經2'-修飾之核苷酸。已報告，包含一段至多四個連續2'-去氧核糖核苷酸之嵌合寡核苷酸並不活化RNAse H。參見美國專利第9,157,081號。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含至少七個(例如，7、8、9、10、11、12個)連續2'-去氧核糖核苷酸之間隔體。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含十個連續2'-去氧核糖核苷酸之間隔體。2'-修飾可選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。 在一些實施例中，靶向MAPT之間隔體為20個核苷長度之5-10-5間隔體，其中中心間隔區段包含十個2'-去氧核苷且側接5'及3'翼區段，該等翼區段中之每一者包含各自具有2'-修飾之五個核苷。其他適合的間隔體包括(但不限於)：5-9-5間隔體、5-8-5間隔體、4-8-6間隔體、6-8-4間隔體或5-7-6間隔體。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為間隔體，例如包含與表9至表15及表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者具有至少70% (例如，70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%)序列一致性之核鹼基序列的寡核苷酸。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含表9至表15及表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者的間隔體。在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為由表9至表15及表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者組成的間隔體。如以下實例中所詳述，間隔體經設計以靶向圍繞起始密碼子之序列、外顯子1或MAPT轉錄之3'端未轉譯區域(UTR)。在一些實施例中，間隔體經設計以靶向3'端UTR。 在一些實施例中，本文提供之靶向MAPT的反義寡核苷酸為包含表9至表15及表17中任一者中所提供之核鹼基序列中之任一者的5-10-5間隔體，其中第一至第五核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷，其中第六至第十五核苷酸各自包含2'-去氧核苷，且其中第十六至第二十核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷。 反義寡核苷酸靶向之 MAPT 基因組序列在一些實施例中，反義寡核苷酸經設計以靶向MAPT基因組序列(GenBank寄存編號：NG_007398.1；SEQ ID NO: 304)之特定區域或者對應tau mRNA或轉錄物(SEQ ID NO: 306)之區域。基於Ensembl基因組資料庫網站使用Transcript: MAPT-203 ENST00000344290來判定MAPT內含子及外顯子序列以及分支點。人類MAPT基因之外顯子、內含子及內含子/外顯子連接處之篩檢揭示，藉由反義寡核苷酸靶向MAPT基因或轉錄物中之一些區域比靶向其他區域更有效地減少tau表現。舉例而言，表1列出MAPT基因或轉錄物中反義寡核苷酸可靶向之一些較佳區域之序列。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 487至506中任一者之至少12個連續核鹼基(例如，12、13、14、15、16、17或18個連續核鹼基)互補的具有1、2或3個錯配之核鹼基序列。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸包含與SEQ ID NO: 487至506中任一者之至少12個連續核鹼基(例如，12、13、14、15、16、17或18個連續核鹼基) 100%互補之核鹼基序列。 表 1 ：tau反義寡核苷酸靶向之所選擇MAPT基因組、mRNA或前mRNA序列。
tau ASO 靶向之所選擇MAPT 基因組序列 ( 反義鏈 ) SEQ ID NO 位置 tau ASO 靶向之對應MAPT mRNA 或前mRNA 序列
ACGCTGGCCTGAAAGGTTAGTGGAC 292 內含子/外顯子1連接處 GUCCACUAACCUUUCAGGCCAGCGU (SEQ ID NO:  503)
AAAAGCCAAGGTAAGCTGACGATGC 293 內含子/外顯子5連接處 GCAUCGUCAGCUUACCUUGGCUUUU (SEQ ID NO:  504)
TTTTATATTTTATCAGCTCGCATGG 294 內含子/外顯子5連接處 CCAUGCGAGCUGAUAAAAUAUAAAA (SEQ ID NO:  505)
ACCCACAAGCTGACCTTCCG 295 外顯子13 CGGAAGGUCAGCUUGUGGGU (SEQ ID NO:  487)
ACCAGCTGAAGAAGCAGGCATTGGAGACAC 296 外顯子4 GUGUCUCCAAUGCCUGCUUCUUCAGCUGGU (SEQ ID NO:  488)
CTCTCATCTCCAGGTGCAAATAGTC 297 內含子/外顯子11連接 GACUAUUUGCACCUGGAGAUGAGAG (SEQ ID NO:  506)
ATAGTCTACAAACCAGTTGA 298 外顯子11 UCAACUGGUUUGUAGACUAU (SEQ ID NO:  489)
ATTAGGCAACATCCATCATA 299 外顯子11 UAUGAUGGAUGUUGCCUAAU (SEQ ID NO:  490)
GAACCAGGATGGCTGAGCCC 300 外顯子1 GGGCUCAGCCAUCCUGGUUC (SEQ ID NO:  491)
CGTCCCTGGCGGAGGAAA 301 外顯子12 UUUCCUCCGCCAGGGACG (SEQ ID NO:  492)
TGGTCAGTAAAAGCAAAGAC 302 外顯子5 GUCUUUGCUUUUACUGACCA (SEQ ID NO:  493)
CTGGAAGCGATGACAAAAAA 303 外顯子5 UUUUUUGUCAUCGCUUCCAG (SEQ ID NO:  494)
CCTTGCTCAGGTCAACTGGT 479 外顯子12 ACCAGUUGACCUGAGCAAGG (SEQ ID NO:  495)
GGTTGACATCGTCTGCCTGT 480 3'UTR ACAGGCAGACGAUGUCAACC (SEQ ID NO:  496)
GTCCCACTCTTGTGCCTGGA 481 3'UTR UCCAGGCACAAGAGUGGGAC (SEQ ID NO:  497)
GACATCGTCTGCCTGTGGCT 482 3'UTR AGCCACAGGCAGACGAUGUC (SEQ ID NO:  498)
CCCACTCTTGTGCCTGGACT 483 3'UTR AGUCCAGGCACAAGAGUGGG (SEQ ID NO:  499)
GTCCCAGGTCTGCAAAGTGG 484 3'UTR CCACUUUGCAGACCUGGGAC (SEQ ID NO:  500)
GTCTGCCTGTGGCTCCACGA 485 3'UTR UCGUGGAGCCACAGGCAGAC (SEQ ID NO:  501)
AGTCACTCTGGTGAATCCAA 486 3'UTR UUGGAUUCACCAGAGUGACU (SEQ ID NO:  502)
反義寡核苷酸結合物 反義寡核苷酸與另一部分之結合可改良反義寡核苷酸之活性、細胞吸收及/或組織分佈。舉例而言，反義寡核苷酸可共價連接至一或多種診斷性化合物、報告基團、交聯劑、核酸酶抗性賦予部分、親脂性分子、膽固醇、脂質、凝集素、連接子、類固醇、熊果醇(uvaol)、黑茨介寧(hecigenin)、薯蕷皂苷配基、萜類、三萜、薩灑皂角苷配基(sarsasapogenin)、無羈萜(Friedelin)、表無羈萜醇衍生之石膽酸、維生素、生物素、碳水化合物、聚葡萄糖、染料、普魯蘭(pullulan)、甲殼素、聚葡萄胺糖、合成碳水化合物、寡聚乳酸15聚體、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖(inulin)、環糊精、玻尿酸、蛋白質、蛋白質結合劑、整合素靶向分子、聚陽離子、肽、多元胺、肽模擬物、運鐵蛋白、香豆素、吩嗪、葉酸、啡啶、蒽醌、吖啶、螢光素及/或若丹明(rhodamine)。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸連接至連接子分子。在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸連接至脂質或膽固醇。在一些實施例中，反義寡核苷酸連接至中性脂質體(NL)或脂質奈米顆粒(LNP)。LNP為基於自裝配陽離子脂質之系統，其可包含例如中性脂質(脂質體基底)、陽離子脂質(用於寡核苷酸負載)、膽固醇(用於使脂質體穩定)及PEG脂質(用於使調配物穩定、電荷屏蔽及延長在血流中之循環)。中性脂質體(NL)為基於非陽離子脂質之顆粒。 在一些實施例中，本文提供之反義寡核苷酸連接至脂肪酸，例如ω-3脂肪酸或ω-6脂肪酸。適合的ω-3脂肪酸包括，例如，α-次亞麻油酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳五烯酸(EPA)、十六碳三烯酸(HTA)、二十一碳五烯酸(HPA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十四碳五烯酸及二十四碳六烯酸。 測試反義寡核苷酸活性 可在活體外或在活體內測試反義寡核苷酸之活性。對於活體外測試，可藉由轉染或電穿孔將ASO引入至培養細胞中。在治療一段時間之後，可測定經ASO治療之細胞中的MAPT (tau)表現水準且將其與未經治療之對照細胞中的MAPT (tau)表現水準進行相比。 可藉由任何適當方法來測定MAPT表現水準，例如藉由定量MAPT mRNA含量、藉由量測由MAPT mRNA之反轉錄產生之cDNA之數量或藉由測定tau蛋白質之數量。此等方法可逐樣本地執行或經修改以用於高輸送量分析。 可藉由與MAPT轉錄物之區段特異性地雜交之探針(例如，藉由北方墨點分析)來偵測且定量MAPT mRNA含量。亦可藉由聚合酶鏈反應(PCR)，使用識別MAPT轉錄物之一對引子來偵測且定量MAPT mRNA含量。PCR之通用程序教示於MacPherson等人之PCR: A Practical Approach (IRL Press at Oxford University Press (1991))中。然而，用於各應用反應之PCR條件係憑經驗判定的。許多參數影響反應之成功，例如退火溫度及時間、延伸時間、Mg 2 +及/或ATP濃度、pH，以及引子、模板及/或去氧核糖核苷酸之相對濃度。在擴增之後，可藉由瓊脂糖凝膠電泳、隨後用溴化乙錠染色及紫外照射顯色來偵測所得DNA片段。 在一些實施例中，可藉由定量即時PCR、使用任何可商購的即時PCR系統來偵測且定量MAPT mRNA含量，該定量即時PCR藉由在擴增步驟期間同時併入可偵測染料或報告子來監測目標核酸之擴增。 可替代地，可將標記直接添加至初始核酸樣本(例如，mRNA、polyA、mRNA、cDNA等)或在擴增完成之後添加至擴增產物。將標記附著至核酸之手段為熟習此項技術者熟知的，且包括例如藉由核酸激酶且隨後將聯結樣本核酸之核酸連接子附著(接合)至標記(例如，螢光團)而進行之切口平移或末端標記(例如，具有經標記之RNA)。 適合用於本發明之可偵測標記包括可藉由光譜學、光化學、生物化學、免疫化學、電學、光學或化學手段偵測之任何組合物。本發明中之有用標記包括：與經標記抗生蛋白鏈菌素結合物一起用於染色之生物素、磁性珠粒(例如，Dynabeads™)、螢光染料(例如，螢光素、德克薩斯紅(texas red)、若丹明、綠色螢光蛋白質及其類似者)、放射性標記(例如， 3H、 125I、 35S、 14C或 32P)、酶(例如，辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶及ELISA中常用的其他者)及諸如膠體金或者有色玻璃或塑膠(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等)珠粒之量熱標記。教示此類標記之使用的專利包括美國專利第3,817,837號、第3,850,752號、第3,939,350號、第3,996,345號、第4,277,437號、第4,275,149號及第4,366,241號。 標記之偵測為熟習此項技術者所熟知。因此，舉例而言，可使用攝影膠片或閃爍計數器來偵測放射性標記，可使用偵測發射光之光偵測器來偵測螢光標記。通常藉由提供酶與基質且偵測由酶對基質之作用而所產生之反應產物來偵測酶標記，且藉由簡單地視覺觀察有色標記來偵測量熱標記。對於標記核酸及偵測經標記之雜交核酸的方法之詳細綜述，參見Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology，第24卷: Hybridization with Nucleic Acid Probes, P. Tijssen編, Elsevier, N.Y. (1993)。 亦可藉由使用此項技術中已知之方法量測tau蛋白質含量來評定反義寡核苷酸之活性。舉例而言，可藉由西方墨點分析(免疫墨點法)、酶聯免疫吸附檢定(ELISA)、免疫組織化學、免疫檢定、免疫沈澱、免疫螢光檢定、免疫細胞化學、螢光激活細胞分選(FACS)、放射免疫檢定、免疫放射檢定、高效液相層析法(HPLC)、質譜法、共焦顯微鏡、酶學檢定法或表面電漿子共振(SPR)來定量tau蛋白質含量。 亦可在動物模型中測試反義寡核苷酸之活體內活性。可在正常動物中或在實驗疾病動物模型中進行測試。可將反義寡核苷酸調配於醫藥學上可接受之稀釋劑中且經由適合的投與途徑進行遞送。在治療一段時間之後，可採集組織樣本(例如，大腦組織、腦脊髓液(CSF)、脊髓)，且可使用上述方法中之任一者來量測tau表現水準。可進行組織學分析以評估大腦結構及/或神經原纖維纏結之存在。亦可監測及評估經治療動物之表現型改變，諸如經改良之認知能力或可動性。 寡核苷酸之合成及特性 可使用此項技術中已知之任何核酸聚合方法來合成單鏈寡核苷酸，該等方法例如採用胺基磷酸酯方法之固相合成(S. L. Beaucage及R. P. Iyer, Tetrahedron, 1993, 49, 6123；S. L. Beaucage及R. P. Iyer, Tetrahedron, 1992, 48, 2223)、H-膦酸酯、磷酸三酯化學法或酶促合成。可使用自動化商業合成器，例如，來自BioAutomation (德克薩斯州，歐文)或Applied Biosystems (加利福尼亞州，福斯特市)之合成器。在一些實施例中，使用諸如描述於Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry (Beaucage, S.L.等人(Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA)中之標準固相胺基磷酸酯化學法來生成單鏈寡核苷酸。可使用諸如苯乙醯基二硫化物或DDTT (((二甲胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-碘二噻寧-3-硫酮)之硫化試劑來引入硫代磷酸酯鍵。使用類似技術及可商購的經修飾胺基酸酯及控孔玻璃(CPG)產物(諸如，生物素、螢光素、吖啶或經補骨脂素修飾之胺基酸酯及/或CPG)來合成經修飾之寡核苷酸或經螢光標記之生物素或其他結合寡核苷酸為眾所周知的。 對起始物質及來自各合成步驟之產物的品質控制對於使最終產物中之雜質含量減至最少而言係至關重要的。然而，鑒於每偶合之合成步驟之數目及偶合之數目，雜質之存在係不可避免的。可使用純化方法以自最終寡核苷酸產物排除非所要雜質。用於單鏈寡核苷酸之常用純化技術包括：反相離子對高效液相層析法(RP-IP-HPLC)、毛細管凝膠電泳(CGE)、陰離子交換HPLC (AX-HPLC)及尺寸排外層析法(SEC)。 在純化之後，寡核苷酸可藉由質譜法進行分析且藉由分光光度法在260 nm之波長下進行量化。 治療性用途及治療方法 本文提供藉由向個體(例如，人類)投與治療有效量之本文所述反義寡核苷酸中之任一者來減少該個體中之tau表現水準的方法。在一些實施例中，可經由鞘內、顱內、鼻內、靜脈內、口服或皮下途徑向個體投與反義寡核苷酸。在一些實施例中，此類方法進一步包括鑑別及選擇罹患或易患tau相關疾病之個體。 本文提供之反義寡核苷酸或其醫藥組合物可用於治療或預防個體之tau相關疾病。在一些實施例中，本發明提供如本文所描述之反義寡核苷酸或其醫藥組合物，其用於治療或防預患者之tau相關疾病。在其他實施例中，本發明提供如本文所描述之反義寡核苷酸之用途，其係用於製造用於治療或防預患者之tau相關疾病之藥劑。 Tau相關疾病包括(但不限於)：阿茲海默氏病(AD)、肌肉萎縮性側索硬化/帕金森氏症-癡呆綜合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒癡呆(AGD)、英國型澱粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病變、慢性創傷性腦病(CTE)、皮質基底核退化症(CBD)、庫賈氏病(CJD)、拳擊員癡呆、伴隨鈣化之彌漫性神經原纖維纏結、唐氏症候群、德拉韋氏症候群、癲癇症、額顳葉型癡呆(FTD)、伴隨與染色體17有關之帕金森氏症之額顳葉型癡呆(FTDP-17)、額顳葉變性、神經節膠質細胞瘤、神經節瘤、格-施-謝三氏病、哈洛弗登-史巴茲氏病、亨廷頓氏病、包涵體肌炎、鉛腦病、關島型肌肉萎縮性側索硬化病、腦膜血管瘤病、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養不良、C型尼曼-匹克二氏病(NP-C)、伴隨神經原纖維纏結之非關島型運動神經元病、皮克病(PiD)、腦炎後帕金森氏症、朊病毒蛋白質腦澱粉樣血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痺(PSP)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆、纏結主導型癡呆、多梗塞性癡呆、缺血性中風及結節性硬化症。 組合療法上文所描述之各種寡核苷酸可與其他治療搭配物組合使用。因此，本文所描述之治療tau相關疾病之方法可進一步包括向需要治療之個體投與第二藥劑。舉例而言，靶向微管相關蛋白質tau (MAPT)之反義寡核苷酸可與特異性地結合tau蛋白質之抗體及/或靶向澱粉狀蛋白β (Aβ)之藥劑(例如，結合Aβ之抗體或β分泌酶(BACE)抑制劑)組合使用。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸與特異性地結合tau蛋白質之抗體組合使用。在一些實施例中，靶向MAPT之反義寡核苷酸與BACE抑制劑組合使用。 術語「組合」係指呈一種單位劑型之固定組合，或本發明化合物及組合搭配物(例如，如下文所闡述之另一藥物，亦稱為「治療劑」或「輔劑」)可同時獨立投與或在時間間隔內分開投與，尤其此等時間間隔允許組合搭配物展現協作效應(例如協同效應)之組合投與。單一組分可封裝於套組中或分開封裝。在投與前，組分中之一或兩者(例如，粉末或液體)可復原或稀釋至所需劑量。如本文所使用之術語「共投與」或「組合投與」或其類似者意欲涵蓋向有需要之單一個體(例如，患者)投與所選擇組合搭配物，且意欲包括藥劑不一定藉由相同投與途徑或同時投與的治療方案。如本文所使用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種治療劑所產生之產物且包括治療劑之固定及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂治療劑(例如，本發明之寡核苷酸及組合搭配物)均以單一實體形式或劑形同時投與給患者。術語「非固定組合」意謂治療劑(例如，本發明之寡核苷酸及組合搭配物)均以單獨實體形式同時、並行或無特定時間限制地依序投與給患者，其中此類投與在患者體內提供治療有效含量之兩種化合物。後者亦適用於混合物療法，例如，投與三種或多於三種治療劑。 如本文所使用之術語「醫藥組合」係指呈一種單位劑型之固定組合，或兩種或多於兩種治療劑可同時獨立投與或在時間間隔內分開投與，尤其此等時間間隔允許組合搭配物展現協作效應(例如協同效應)之非固定組合或用於組合投與的分裝部分之套組。 術語「組合療法」係指投與兩種或多於兩種治療劑以治療本發明中所描述之治療性病狀或病症。此類投與涵蓋此等治療劑以實質上同時之方式，諸如以具有固定比率之活性成分的單一膠囊之形式共投與。可替代地，此類投與涵蓋對於各活性成分在多個或單獨容器(例如錠劑、膠囊、粉末及液體)中之共投與。在投與之前，粉末及/或液體可復原或稀釋至所要劑量。此外，此類投與亦涵蓋在大致相同的時間或在不同時間依序使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之病狀或病症方面的有益效果。 樣本製備可使用此項技術中已知方法中之任一者(例如，藉由活檢或手術)自用反義寡核苷酸治療之個體獲得組織樣本。舉例而言，可藉由腰椎穿刺來獲得包含腦脊髓液之樣本，在腰椎穿刺中，將附接至注射器之細針插入腰椎區域中之脊管中，且產生真空使得腦脊髓液可經由針進行抽吸且收集於注射器中。可使用CT成像、超音波或內窺鏡來導引此類型程序。 樣本可經快速凍結且在-80℃下儲存以供後續使用。亦可用固定劑(諸如，甲醛、多聚甲醛或乙酸/乙醇)來固定樣本。可自新鮮、凍結或固定的樣本提取RNA或蛋白質以用於分析。 醫藥組合物、劑量及投與 本文亦提供包含一或多種本文所提供之反義寡核苷酸的組合物，例如醫藥組合物。醫藥組合物通常包括醫藥學上可接受之載劑。如本文所使用，措辭「醫藥學上可接受之載劑」包括與醫藥投藥相容之鹽水、溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥組合物通常調配成與其既定投與途徑相容。投與途徑之實例包括鞘內、顱內、鼻內、靜脈內、口服或皮下投與。 在一些實施例中，本文所描述之反義寡核苷酸可與能夠穿過血腦屏障之抗體(例如，結合運鐵蛋白受體、胰島素、瘦素或胰島素樣生長因子1之抗體)結合且經靜脈內遞送(Evers等人，Advanced Drug Delivery Reviews 87 (2015): 90-103)。 調配合適醫藥組合物之方法在此項技術中已知，例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 第21版, 2005；及Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)系列中之書籍。舉例而言，用於非經腸、皮內、鞘內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力之藥劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼(諸如，鹽酸或氫氧化鈉)來調節pH。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。 適合於可注射使用之醫藥組合物可包括無菌水溶液(當可溶於水時)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須為無菌的且流動性應至存在易於注射性之程度。其應在製造及儲存條件下穩定且必須抵抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用而保藏。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液態聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由維持所需粒度(在分散液之情況下)及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成。 可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合合併，視需要隨後進行過濾滅菌。 一般而言，藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及凍結乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的粉末。 口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。出於口服治療性投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊(例如，明膠膠囊)之形式使用。亦可使用流體載劑來製備口服組合物，以用作漱口劑。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。 對於藉由吸入之投與，化合物可以氣溶膠噴霧之形式自含有合適推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或者噴霧器遞送。此類方法包括描述於美國專利第6,468,798號中之彼等方法。如本文所描述之治療性化合物亦可藉由經黏膜或經皮手段來全身性投與。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於經皮投與，如此項技術中一般已知，將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。 在一個實施例中，用將保護治療性化合物免於自身體快速消除之載劑來製備治療性化合物，該等載劑諸如控制釋放調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。 醫藥組合物可與投與說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。 在非限制性實例中，將含有至少一種醫藥劑之醫藥組合物調配成液體(例如，熱固性液體)、固體組分(例如，粉末或可生物降解之生物相容性聚合物(例如，陽離子性的可生物降解之生物相容性聚合物))或凝膠組分(例如，可生物降解之生物相容性聚合物)。在一些實施例中，將含有至少一種醫藥劑之至少一組合物調配成選自以下各者之群的凝膠：海藻酸鹽凝膠(例如，海藻酸鈉)、基於纖維素之凝膠(例如，羧基甲基纖維素或羧基乙基纖維素)或基於聚葡萄胺糖之凝膠(例如，聚葡萄胺糖甘油磷酸鹽)。另外，可用於調配本文所述醫藥組合物中之任一者的藥物溶離聚合物之非限制性實例包括：角叉菜膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、與聚乙烯醇組合之聚葡萄糖、與聚丙烯酸組合之聚葡萄糖、聚半乳糖醛酸、半乳糖醛酸多醣、聚乳酸(polysalactic acid)、聚乙醇酸、羅望子果膠(tamarind gum)、黃原膠、纖維素膠、瓜爾豆膠(guar gum) (羧基甲基瓜爾豆膠)、果膠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、N-異丙基聚丙烯醯胺、聚氧乙烯、聚氧丙烯、普洛尼克酸(pluronic acid)、聚乳酸(polylactic acid)、環糊精、環狀糊精、節枝彈性蛋白、聚丁二烯、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺(HP MA)共聚物、順丁烯二酸酐-烷基乙烯基醚、聚縮肽、聚羥基丁酸酯、聚己內酯、聚二氧環己酮、聚乙二醇、聚膦腈、聚原酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、聚酸酐、聚芥子胺、聚N-乙烯基己內醯胺及結冷膠。 在一些實施例中，可藉由載劑介導之遞送來增強反義寡核苷酸至目標組織之遞送，該載劑包括(但不限於)：陽離子脂質體、環糊精、卟啉衍生物、分支鏈樹枝狀聚合物、聚伸乙基亞胺聚合物、奈米顆粒及微球體(Dass CR. JPharm Pharmacal 2002; 54(1):3-27)。 「有效量」為足以達成有益或所要結果之量。舉例而言，治療量為達成所要治療性效果之量。此量可與預防有效量相同或不同，預防有效量為預防疾病或疾病症狀發作所必需之量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量形式來投與。治療性化合物之治療有效量(亦即，有效劑量)視所選擇治療性化合物而定。可以每日一或多次至每週一或多次(包括每隔一日一次)來投與組合物。熟習此項技術者應瞭解，某些因素可影響有效地治療個體所需之劑量及時序，該等因素包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康及/或年齡及其他所存在疾病。此外，用治療有效量之本文所述治療性化合物來治療個體可包括單次治療或一系列治療。 可藉由細胞培養物或實驗動物中例如用於測定LD50 (50%群體致死劑量)及ED50 (50%群體治療有效劑量)之標準醫藥程序來測定治療性化合物之劑量、毒性及治療效果。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數且其可表述為比率LD50/ED50。展現高治療指數之化學物係較佳的。雖然可使用展現毒性副作用之化合物，但應謹慎設計將此類化合物靶向受影響組織位點之遞送系統，以便使對未感染細胞之潛在損害降至最低且由此減少副作用。 自細胞培養檢定及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括具有極小毒性或無毒性之ED50。劑量可視所採用劑型及所用投與途徑而定在此範圍內變化。對於本發明之方法中所使用之任何化合物，最初可自細胞培養檢定來評估治療有效劑量。可在動物模型中調配劑量以達成包括如在細胞培養物中所測定之IC50 (亦即，達成症狀之半最大抑制的測試化合物之濃度)之循環血漿濃度範圍。此類資訊可用於更準確地判定適用於人類之劑量。可例如藉由高效液相層析法量測血漿中之含量。 在一些實施例中，將本文所描述之反義寡核苷酸溶解於無菌水、鹽水(例如，磷酸鹽緩衝鹽水)或腦脊髓液(CSF)中以供投與。在一些實施例中，例如藉由在L3或L4盤空間處快速注射或藉由使用鞘內泵輸注來經鞘內投與本文所描述之反義寡核苷酸。 在一些實施例中，向有需要之個體投與約0.001 mg至1000 mg (例如，約0.1 mg至800 mg、約1 mg至600 mg、約10 mg至500 mg、約50 mg至450 mg、約80 mg至300 mg、約100 mg至200 mg)之本文所述反義寡核苷酸。 套組 亦提供包括一或多種上文所述反義寡核苷酸及使用說明書之套組。使用說明書可包括用於診斷或治療tau相關疾病之說明書。如本文所提供之套組可根據本文所述方法中之任一者來使用。熟習此項技術者將知曉本文所提供套組之其他合適用途，且將能夠將該等套組用於此類用途。如本文所提供之套組亦可包括可用於將分析樣本傳回至(例如)實驗室之郵件(例如郵資已付之信封或郵遞封裝)。套組可包括一或多個樣本容器，或樣本可在標準血液採集小瓶中。套組亦可包括知情同意書、測試申請表及關於如何在本文所述方法中使用套組的說明書中之一或多者。使用此類套組之方法亦包括在本文中。表(例如，測試申請表)及容納樣本之容器中之一或多者可例如用條碼進行編碼以用於識別提供樣本之個體。 熟習此項技術者將能識別類似或等效於本文所述之多種方法及材料，其可用於本發明之實踐中。實際上，本發明決不限於所述方法及材料。 實例本發明進一步描述於以下實例中，該等實例不限制申請專利範圍中所描述之本發明之範疇。 實例 1 ： 一般材料及方法 反義寡核苷酸之合成及純化針對活體外用途在Mermade192合成器(BioAutomation)上且針對活體內目的在Mermade 12 (BioAutomation)上，使用標準胺基磷酸酯化學法製備本發明中所描述之經修飾之反義寡核苷酸。將胺基磷酸酯以0.15 M之濃度溶解於乙腈中(0.08 M於Mermade192上)；藉由5-乙硫基四唑於乙腈中之0.5M溶液(0.25M於Mermade192上)活化胺基磷酸酯來進行偶合。偶合時間通常在3至4分鐘之間。藉由使用苯乙醯基二硫化物之0.2 M溶液進行硫化，持續五分鐘。藉由於吡啶(20%)/水(9.5%)/四氫呋喃(70.5%)中之0.02 M碘溶液進行氧化，持續兩分鐘。使用標準封端試劑進行封端。藉由含3%二氯乙酸之甲苯將寡核苷酸生長鏈去三苯甲基化以用於下一偶合。順序完成後，在65℃下藉由液體氫氧化銨對支撐物結合的化合物進行裂解且去保護，持續2小時。藉由HPLC (Akta Explorer)直接純化所獲得粗溶液。經純化溶離份藉由質譜法進行分析且藉由UV根據其在260 nM下之消光係數進行量化。將所抽溶離份去鹽且凍乾至乾燥。 反義寡核苷酸之活體外測試在活體外在各種細胞株中測試反義寡核苷酸，該等細胞株包括(但不限於)諸如Huh7細胞、Hela細胞及SH-SY5Y細胞之人類細胞株及COS1綠猴細胞株。細胞自商業供應商(例如，美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)，Manassas, VA)獲得且根據供應商之說明書培養。 亦在衍生自人類胚胎幹細胞(hESC)之人類神經元中測試反義寡核苷酸，該等人類胚胎幹細胞自位於美國威斯康星州麥迪遜之WiCell Research Institute, Inc.獲得。藉由神經生成素-2 (Ngn2) (一種神經元譜系特異性轉錄因子)之強制表現將hESC轉化為功能性神經元細胞。使用用於rtTA之組成性表現及由tetO啟動子驅動之外源性蛋白質之四環素誘導性表現的慢病毒遞送將Ngn2構築體遞送至hESC中。樣本遵從由美國醫學院國家委員會研究所建立之用於人類胚胎幹細胞研究之指南(「NAS指南」)及人類研究保護局、衛生及人類服務部(「DHHS」)規定以保護人類個體(45 CFR部分1Q)。 當細胞在培養物中大致達到60%至80%匯合度時，藉由轉染或核轉染將反義寡核苷酸引入至所培養細胞中。對於轉染，在適當細胞培養基中混合反義寡核苷酸與OptiFect™轉染試劑(Life Tech目錄號12579-017)以達成所需反義寡核苷酸濃度及介於每100 nM反義寡核苷酸2 ug/mL至12 ug/mL範圍內之OptiFect TM濃度。對於核轉染，用Amaxa核轉染-II設備(Lonza, Walkersville, MD)將反義寡核苷酸引入至神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞中。為測試ASO功效，在96孔培養盤中進行核轉染。基於初步實驗後之高存活率及有效轉染來選擇核轉染溶液SF。在核轉染當日，以胰蛋白酶處理60%至80%匯合培養物，且將細胞塗鋪於各孔中。藉由將1 μM或10 μM反義寡核苷酸添加至待經由被動吸收而吸收之培養基中來處理hESC衍生之人類神經元。 在反義寡核苷酸處理24至72小時之後收集細胞，此時使用此項技術中已知及如本文所描述之方法來分離且量測tau mRNA或蛋白質。一般而言，當在多個複製物中進行處理時，資料表示為重複處理之平均值。所使用之反義寡核苷酸之濃度根據細胞株而有所變化。判定用於特定細胞株之最佳反義寡核苷酸濃度之方法為此項技術中熟知的。當用OptiFect進行轉染時，反義寡核苷酸通常以介於1 nM至1,000 nM範圍內之濃度使用；且當使用核轉染來進行轉染時，反義寡核苷酸通常以介於25 nM至20,000 nM範圍內之濃度使用。 根據製造商之說明書使用ViiA7即時PCR系統(Life Technologies)，藉由定量即時PCR完成對MAPT (tau) mRNA含量之定量。在即時PCR之前，使經分離之RNA進行反轉錄反應，產生隨後用作即時PCR擴增之基質的互補DNA (cDNA)。在相同樣本孔中依序進行反轉錄反應及即時PCR反應。使用快速通道細胞多工套組(Qiagen目錄號216513)使孔中之細胞裂解，且在無RNA純化的情況下直接自經培養細胞將mRNA反轉錄成cDNA。cDNA隨後用於使用定量即時PCR之tau表現分析。使用管家基因之表現水準來標準化藉由即時PCR測定之tau mRNA含量，該管家基因之表現程度在細胞中為恆定的，諸如人類甘油醛3-磷酸酯去氫酶(GAPDH)、人類TATA-盒結合蛋白質(TBP)或人類次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT1)。 遵循如QuantiTect多工RT-PCR套組(Qiagen目錄號204643)中所描述之協定，使用雙螺旋RT-PCR反應，針對即時定量RT-PCR進行TaqMan基因表現檢定。使用對人類MAPT (LifeTech AssayID號Hs00902194_m1: FAM-MGB)、人類GAPDH (LifeTech AssayID號Hs02758991_g1: VIC-MGB)、人類TBP (LifeTech目錄號4326322E)或人類HPRT1 (LifeTech目錄號4333768T)具有特異性之Taqman探針。遵循雙螺旋RT-PCR之建議循環條件，在ViiA7即時PCR系統(Life Technologies)上運行樣本。針對cDNA輸入之數量控制所有資料，且將tau mRNA含量標準化為內源性參考基因之含量。在相同反應中以類似的高PCR效率擴增Tau基因及對照基因，從而使得能夠藉由ΔΔCT方法進行相對定量。結果表示為殘餘tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。 反義寡核苷酸之活體內測試藉由經由腦室(ICV)投與將ASO遞送至小鼠之腦脊髓液(CSF)中而在活體內測試用於MAPT之反義寡核苷酸。用5%異氟醚麻醉小鼠，其後將氧/氧亞硝酸中之異氟醚含量減少至1.5%至2%用於維持整個手術程序。用恆溫加熱毯覆式及直腸探針將直腸溫度維持在36.9±1.0℃。將麻醉後小鼠置放於立體定位裝置中，且將頭部之皮膚刮毛並用聚維酮-碘溶液(必妥碘(Betadine))消毒。在切割之前，給予小鼠丁基原啡因(Temgesic，0.03 mg/kg，1 ml/kg，s.c.)。其後，進行切割以曝露顱骨，用於判定注射之大腦座標。藉由使用10 µl Hamilton注射器及具有微米泵之28 G針(Harvard Apparatus)將注射液(總體積2 µl)給予至所有動物之右側腦室中以下座標處：AP = +0.5 mm；ML = +1.0 mm；DV = -2.5 mm。流動速率為1 µl/min，且在輸注之後在抽出之前將針留在原位1分鐘。閉合皮膚，且在將小鼠返回至飼養籠之前使其在單一籠中恢復。在第一48小時期間，一日兩次投與額外劑量之丁基原啡因(Temgesic，0.03 mg/kg，1 ml/kg，s.c.)。 由實驗室/動物技術員每日監測動物。監測動物之一般情況及傷口恢復；且每日量測體重。在結束點，用戊巴比妥鈉(60 mg/kg Mebunat，Orion Pharma，Finland)深度麻醉動物。對小鼠進行大池穿刺且採集CSF (每小鼠3 µL至5 µL)。其後，對小鼠進行心臟穿刺且採集血液樣本。將大致0.4 mL至0.5 mL血液採集至500 μL塑膠淡紫色K2EDTA抗凝血管中，且在4℃下、以2000g離心10 min並等分血漿。其後，將小鼠去頭，且採集大腦並剝離成不同大腦區域，諸如皮質、海馬體及小腦。此外，亦採集脊髓。 實例 2 ： 藉由 18 聚體 2 '- O - MOE 立體阻斷劑抑制 Huh7 細胞中之人類 Tau 表現反義寡核苷酸立體阻斷劑經設計以靶向人類Tau中之組成性外顯子(所有同功異型物中都存在之不變的外顯子)之內含子-外顯子連接處。反義寡核苷酸立體阻斷劑經設計以藉由與內含子分支點序列雜交、直接靶向拼接位點、包圍內含子及外顯子序列、外顯子拼接強化子位點中任一者來誘發外顯子跳躍。靶向MAPT之立體阻斷劑最初經設計為18個核苷長，其中所有核苷中具有2'-O-(2-甲氧基乙基) (2'-O-MOE)核糖修飾，其經由立體阻礙起作用且不活化RNase H或RISC。全部核苷間鍵為磷酸二酯鍵。對具有磷酸二酯主鏈之18聚體經均一修飾之2'-MOE ASO進行無偏篩檢。對各嗎啉基寡核苷酸序列進行BLAST分析以避免脫靶雜交。 在活體外測試靶向tau之18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在人類Tau mRNA抑制中之活性。以每孔10,000細胞之密度塗鋪Huh7細胞，且使用OptiFect試劑(LifeTech目錄號12579-017)用25 nM反義寡核苷酸來轉染該等細胞。在48小時處理時間段之後，使用快速通道細胞多工套組(Qiagen目錄號216513)直接由所培養細胞製備cDNA。使用對人類MAPT (LifeTech AssayID號Hs00902194_m1: FAM-MGB)及人類TBP (TATA-盒結合蛋白質)內源性對照物(LifeTech目錄號4326322E)具有特異性之Taqman探針，在雙螺旋RT-PCR反應中藉由定量即時PCR量測Tau mRNA含量。針對cDNA輸入之數量控制所有資料，且將tau mRNA含量標準化為內源性參考基因TBP之含量。在相同反應中以類似的高PCR效率擴增Tau及TBP對照基因，從而使得能夠藉由ΔΔCT方法進行相對定量。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表2展示彼等18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在Huh7細胞中之活性。 表 2 ：18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在Huh7細胞中對tau mRNA之抑制。
SEQ ID NO ASO 序列 1 殘餘mRNA% 2
1 GTCCACTAACCTTTCAGG 19.5
2 GCATCGTCAGCTTACCTT 27.7
3 TATTTGCACCTGGAGATG 38.4
4 GACTATTTGCACCTGGAG 40.8
5 CATGCGAGCTGATAAAAT 40.9
6 ACCATGCGAGCTGATAAA 41.3
7 CCATGCGAGCTGATAAAA 43.3
8 CGTCAGCTTACCTTGGCT 44.1
9 TGACCATGCGAGCTGATA 47.4
10 ATGCGAGCTGATAAAATA 52.1
11 TTTGCACCTGGAGATGAG 52.3
12 TTGCACCTGGAGATGAGA 52.4
13 ATTTGCACCTGGAGATGA 61.9
14 TCCACTAACCTTTCAGGC 68.2
15 GGTTTCAATCTGCAAGAA 68.8
16 CCACTAACCTTTCAGGCC 71.3
17 CACTAACCTTTCAGGCCA 72.9
18 ACTAACCTTTCAGGCCAG 76.7
19 GCTCAGCCATCCTGGTTC 77.3
20 GTTTCAATCTGCAAGAAG 80.4
21 AGTTCACCTGGGGAAAGA 85.8
22 TTGGAGGTTCACCTGGGA 85.9
23 GGCTACCTGGTTTATGAT 88.8
24 AAAGTTCACCTGGGGAAA 92.1
25 GTTCACTGACCTTGGGTC 96.8
26 CAAAGTTCACCTGGGGAA 98.4
27 CAGCTTACCTTGGCTTTT 99.8
28 GGGCTACCTGGTTTATGA 101.6
29 TCTTCAGCTGGTGTATGT 103.4
30 TTCAAAGTTCACCTGGGG 103.4
31 CCCTTTACCTTTTTATTT 104.7
32 TGCTTCTTCAGCTGGTGT 106.1
33 TCAGCTTACCTTGGCTTT 106.7
34 CTGCTTCTTCAGCTGGTG 107.9
35 GGCCACCTCCTAGAACAC 108.4
36 TCTTACCAGAGCTGGGTG 108.8
37 AAGTTCACCTGGGGAAAG 109.4
38 GTCAGCTTACCTTGGCTT 109.5
39 GGGGCCTGATCACAAACC 109.7
40 AGGTTCACCTGGGAAGGA 110.2
41 GCTTACCTTGGCTTTTTT 111.4
42 TCAAAGTTCACCTGGGGA 111.7
43 CCACTCTCACCTTCCCGC 112.8
44 CCCCCTTTACCTTTTTAT 113
45 GAGGTTCACCTGGGAAGG 113.3
46 GTTCACCTGGGAAGGAAG 113.6
47 CACCTCCTAGAACACAAC 114.1
48 ACTCTCACCTTCCCGCCT 114.5
49 TTCAATCTGCAAGAAGAG 114.6
50 ACTGACCTTGGGTCACGT 114.7
51 TTTCAATCTGCAAGAAGA 115.1
52 TTCTTACCAGAGCTGGGT 115.5
53 CAGGGCTACCTGGTTTAT 116.1
54 GGGCCTGATCACAAACCC 116.5
55 AGGGCTACCTGGTTTATG 117.2
56 CCACCTCCTAGAACACAA 117.6
57 CACTGACCTTGGGTCACG 118.4
58 CCCCTTTACCTTTTTATT 118.4
59 TTCACTGACCTTGGGTCA 118.6
60 GGCCTGATCACAAACCCT 119.6
61 CACTCTCACCTTCCCGCC 119.7
62 CCTGGCCACCTCCTAGAA 120.4
63 CCTTTACCTTTTTATTTC 120.6
64 TCACTGACCTTGGGTCAC 121.7
65 GCCTGATCACAAACCCTG 122
66 CTTTACCTTTTTATTTCC 122.5
67 TTCTTCAGCTGGTGTATG 124
68 GCCACCTCCTAGAACACA 126.5
69 TCTCACCTTCCCGCCTCC 127.4
70 CTTCTTACCAGAGCTGGG 129.8
71 TTCTTCTTACCAGAGCTG 131.2
72 ATCAGCCCCCTGTAAATG 131.3
73 GCTTCTTCAGCTGGTGTA 133.9
74 ACAGGGCTACCTGGTTTA 134.3
75 CTCAGCCATCCTGGTTCA 134.4
76 CAGCCCCCTGTAAATGAA 136.4
77 GGGCTCAGCCATCCTGGT 137.9
78 TCTTCTTACCAGAGCTGG 139
79 CTCTCACCTTCCCGCCTC 143.1
80 TCAGCCCCCTGTAAATGA 145.9
81 CTTCTTCAGCTGGTGTAT 148
82 GGTTCACCTGGGAAGGAA 153.5
83 CATCAGCCCCCTGTAAAT 156.4
84 ACCATCAGCCCCCTGTAA 157.5
1.各核苷酸具有2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)修飾；且核苷間鍵為磷酸二酯。各寡核苷酸具有經由磷酸酯橋連接至ASO之3'端的連接子(L1)，且具有以下結構： 。 2：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照Huh7細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量25 nM之tau ASO處理48小時的Huh7細胞中之tau mRNA含量。舉例而言，19.5%殘餘mRNA意謂SEQ ID NO: 1之ASO在減少tau mRNA含量中具有80.5%活性。 實例 3 ： 藉由 18 聚體 2 '- O - MOE 立體阻斷劑抑制 SH - SY5Y 細胞中之人類 Tau 表現選擇在實例2中顯著減少tau表現之立體阻斷劑且在人類神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞中進行測試。用1,000 nM所選擇反義寡核苷酸來核轉染所培養SH-SY5Y細胞。在大致24小時處理時間段之後，使用快速通道細胞多工套組(Qiagen目錄號216513)直接由所培養細胞製備cDNA。使用雙螺旋RT-PCR反應藉由定量即時PCR量測Tau mRNA含量，使用對人類MAPT (LifeTech AssayID號Hs00902194_m1: FAM-MGB)及人類GAPDH (LifeTech AssayID號Hs02758991_g1: VIC-MGB)具有特異性之Taqman探針。針對cDNA輸入之數量控制所有資料，且將Tau mRNA含量標準化為內源性參考基因GAPDH之含量。在相同反應中以類似的高PCR效率擴增Tau及GAPDH對照基因，從而使得能夠藉由ΔΔCT方法進行相對定量。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表3展示所選擇18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中之活性。 表 3 ：18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中對tau mRNA之抑制。
ASO SEQ ID NO 殘餘mRNA % 3
6 5.74
7 6.90
9 8.63
2 9.26
5 9.64
4 14.01
8 14.24
10 15.75
12 26.14
3 29.40
11 34.34
1 37.95
3：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量1,000 nM之tau ASO處理24小時的SH-SY5Y細胞中之tau mRNA含量。 在不同劑量下測試展現對tau mRNA具有顯著活體外抑制之立體阻斷劑。用0.125 nM、0.25 nM、0.5 nM、1,000 nM、2,000 nM、4,000 nM及8,000 nM之一種所選擇反義寡核苷酸來核轉染所培養SH-SY5Y細胞。在大致24小時處理時間段之後，直接製備cDNA且藉由如上文所描述之定量即時PCR量測tau mRNA含量。藉由建構劑量-反應曲線且檢驗反義寡核苷酸之不同濃度對減少Tau mRNA之影響來測定半最大抑制濃度(IC50)。IC50值藉由測定抑制化合物之一半最大生物學回應所需之濃度來加以計算且可用作反義寡核苷酸之效能度量。表4展示所選擇18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑之IC50值。 表 4 ：所選擇18聚體2'-O-MOE立體阻斷劑之IC50
ASO SEQ ID NO IC50 (nM)
7 65
5 88
6 103
2 200
4 288
10 290
12 430
3 490
11 560
1 590
實例 4 ： 藉由 12 至 25 聚體 2 '- O - MOE 立體阻斷劑抑制 SH - SY5Y 細胞中之人類 Tau 表現選擇在實例2及3中顯著減少tau表現之立體阻斷劑且將其製成為具有12至25個核苷長之不同長度。在SH-SY5Y細胞中測試此等12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑。用2,000 nM之所選擇反義寡核苷酸來核轉染所培養SH-SY5Y細胞。在大致24小時處理時間段之後，直接製備cDNA且如上文所描述地量測Tau mRNA含量。表5展示12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中之活性。 表 5 ：12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中對tau mRNA之抑制。
SEQ ID NO ASO 序列 4 殘餘mRNA % 5 ASO 之長度 所靶向之 T au 外顯子
85 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mCGTGT mC 61.7 25 1
86 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mCGTGT 61.6 24 1
87 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mCGTG 74.7 23 1
88 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mCGT 49.2 22 1
89 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mCG 60.2 21 1
90 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC mC 60.6 20 1
91 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG mC 67.8 19 1
92 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAGG 61.6 18 1
93 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCAG 58.7 17 1
94 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mCA 65.4 16 1
95 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT mC 64.2 15 1
96 GT mC mCA mCTAA mC mCTTT 72.5 14 1
97 GT mC mCA mCTAA mC mCTT 75.3 13 1
98 GT mC mCA mCTAA mC mCT 87.1 12 1
99 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG mCTTTT 35.4 25 5
100 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG mCTTT 35.3 24 5
101 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG mCTT 37.8 23 5
102 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG mCT 38.7 22 5
103 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG mC 50.2 21 5
104 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTGG 49.5 20 5
105 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTTG 42.2 19 5
106 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCTT 25.2 18 5
107 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCT 15.0 17 5
108 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mC 10.6 16 5
109 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC 14.4 15 5
110 G mCAT mCGT mCAG mCTTA 11.9 14 5
111 G mCAT mCGT mCAG mCTT 19.6 13 5
112 G mCAT mCGT mCAG mCT 33.8 12 5
113 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGATGAGAG 39.7 25 11
114 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGATGAGA 41.1 24 11
115 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGATGAG 45.7 23 11
116 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGATGA 54.2 22 11
117 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGATG 53.2 21 11
118 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGAT 63.6 20 11
119 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAGA 50.6 19 11
120 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGAG 51.0 18 11
121 GA mCTATTTG mCA mC mCTGGA 38.4 17 11
122 GA mCTATTTG mCA mC mCTGG 41.2 16 11
123 GA mCTATTTG mCA mC mCTG 45.6 15 11
124 GA mCTATTTG mCA mC mCT 46.8 14 11
125 GA mCTATTTG mCA mC mC 47.5 13 11
126 GA mCTATTTG mCA mC 56.2 12 11
127 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATATAAAA 20.0 25 5
128 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATATAAA 14.7 24 5
129 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATATAA 24.9 23 5
130 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATATA 20.3 22 5
131 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATAT 24.3 21 5
132 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAATA 27.2 20 5
133 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAAT 23.7 19 5
134 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAA 24.0 18 5
135 mC mCATG mCGAG mCTGATAAA 19.8 17 5
136 mC mCATG mCGAG mCTGATAA 17.9 16 5
137 mC mCATG mCGAG mCTGATA 23.9 15 5
138 mC mCATG mCGAG mCTGAT 87.6 14 5
139 mC mCATG mCGAG mCTGA 24.6 13 5
140 mC mCATG mCGAG mCTG 23.1 12 5
4.各核苷酸具有2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)修飾；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為磷酸二酯。各寡核苷酸具有經由磷酸酯橋連接至ASO之3'端的連接子(L1)，且具有以下結構： 。 5：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量2,000 nM之tau ASO處理24小時的SH-SY5Y細胞中之tau mRNA含量。 具有磷酸二酯核苷間鍵之所選擇12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑之IC50值如上文所描述加以測定，且展示於表6中。 合成多個具有硫代磷酸酯核苷間鍵之12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑，且彼等立體阻斷劑中之一些的IC50值展示於表7中。 表 6 ：具有磷酸二酯核苷間鍵之所選擇12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑之IC 50。
ASO SEQ ID NO IC 50(nM) ASO 之長度
103 2728 21
105 860 19
106 1793 18
107 838 17
108 791 16
109 512 15
110 728 14
131 682 21
133 1074 19
134 1482 18
135 574 17
136 544 16
137 555 15
138 1153 14
117 25610 21
120 4702 18
121 1002 17
122 1851 16
123 1870 15
124 2970 14
表 7 ：具有硫代磷酸酯核苷間鍵之所選擇12至25聚體2'-O-MOE立體阻斷劑之IC 50。
SEQ ID NO ASO序列 5 IC50 (nM) ASO之長度
108 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mC 193 16
111 G mCAT mCGT mCAG mCTT 353 13
109 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC 426 15
107 G mCAT mCGT mCAG mCTTA mC mCT 579 17
140 mC mCATG mCGAG mCTG 877 12
139 mC mCATG mCGAG mCTGA 930 13
135 mC mCATG mCGAG mCTGATAAA 1201 17
134 mC mCATG mCGAG mCTGATAAAA 1398 18
5.各核苷酸具有2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)修飾；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。各寡核苷酸具有經由磷酸酯橋連接至ASO之3'端的連接子(L1)，且具有以下結構： 。 實例 5 ： 藉由 17 聚體 2 '- O - MOE 立體阻斷劑抑制 SH - SY5Y 細胞中之人類 Tau 表現17個核苷長度之2'-MOE立體阻斷劑經設計以靶向人類Tau中之組成性外顯子。在SH-SY5Y細胞中測試彼等17聚體2'-O-MOE立體阻斷劑。用2,000 nM之所選擇反義寡核苷酸來核轉染所培養SH-SY5Y細胞。在大致24小時處理時間段之後，直接製備cDNA且如上文所描述地量測tau mRNA含量。表8展示17聚體2'-O-MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中之活性。 表 8 ：17聚體MOE立體阻斷劑在SH-SY5Y細胞中對tau mRNA之抑制
SEQ ID NO ASO 序列 6 殘餘mRNA % 7 所靶向之 Tau 外顯子
141 AG mC mCAT mC mCTGGTT mCAAA 131.7 1
142 mCAG mC mCAT mC mCTGGTTCAA 173.6 1
143 T mCAG mC mCAT mC mCTGGTT mCA 148.3 1
144 mCT mCAG mC mCAT mC mCTGGTT mC 127.7 1
145 GG mC mCAG mCGT mC mCGTGT mCA 115.9 1
146 G mC mCAG mCGT mC mCGTGT mCA mC 103.6 1
147 mC mCAG mCGT mC mCGTGT mCA mC mC 96.5 1
148 mCAG mCGT mC mCGTGT mCA mC mC mC 121.9 1
149 GT mCT mC mCAATG mC mCTG mCTT 125.7 4
150 TGT mCT mC mCAATG mC mCTG mCT 120.5 4
151 GTGT mCT mC mCAATG mC mCTG mC 43.5 4
152 GGTGT mCT mC mCAATG mC mCTG 114.1 4
153 T mCA mCGTGA mC mCAG mCAG mCT 105.1 4
154 mCA mCGTGA mC mCAG mCAG mCTT 109.1 4
155 A mCGTGA mC mCAG mCAG mCTT mC 114.6 4
156 mCGAAG mCTG mCTGGT mCA mCG 135.5 4
157 TTTG mCTTTTA mCTGA mC mCA 18.9 5
158 mCTTTG mCTTTTA mCTGA mC mC 6.8 5
159 T mCTTTG mCTTTTA mCTGA mC 14.2 5
160 GT mCTTTG mCTTTTA mCTGA 68.2 5
161 TTTTTTGT mCATCG mCTT mC 18.5 5
162 TTTTTGT mCAT mCG mCTT mC mC 20.0 5
163 TTTTGT mCAT mCG mCTT mC mCA 24.4 5
164 TTTGT mCAT mCG mCTT mC mCAG 30.5 5
165 AT mCTT mCGTTTTA mC mCAT mC 110.1 7
166 GAT mCTT mCGTTTTA mC mCAT 111.2 7
167 mCGAT mCTT mCGTTTTA mC mCA 108.4 7
168 G mCGAT mCTT mCGTTTTA mC mC 131.1 7
169 TGGGTGGTGT mCTTTGGA 104.6 7
170 GGGTGGTGT mCTTTGGAG 101.6 7
171 GGTGGTGT mCTTTGGAG mC 105.3 7
172 GTGGTGT mCTTTGGAG mCG 107.4 7
173 AT mC mC mC mCTGATTTTGGAG 130.3 9
174 GAT mC mC mC mCTGATTTTGGA 117.8 9
175 mCGAT mC mC mC mCTGATTTTGG 99.7 9
176 G mCGAT mC mC mC mCTGATTTTG 116.1 9
177 G mC mCT mC mC mCGG mCTGGTG mCT 129.8 9
178 mC mCT mC mC mCGG mCTGGTG mCTT 135.7 9
179 mCT mC mC mCGG mCTGGTG mCTT mC 133.8 9
180 T mC mC mCGG mCTGGTG mCTT mCA 153.5 9
181 A mCTGGTTTGTAGA mCTAT 32.6 11
182 AA mCTGGTTTGTAGA mCTA 51.5 11
183 mCAA mCTGGTTTGTAGA mCT 29.4 11
184 T mCAA mCTGGTTTGTAGA mC 28.2 11
185 TATGATGGATGTTG mC mCT 41.7 11
186 ATGATGGATGTTG mC mCTA 46.4 11
187 TGATGGATGTTG mC mCTAA 40.9 11
188 GATGGATGTTG mC mCTAAT 53.6 11
189 TTTTA mCTT mC mCA mC mCTGG mC 130.4 12
190 ATTTTA mCTT mC mCA mC mCTGG 111.2 12
191 GATTTTA mCTT mC mCA mC mCTG 119.6 12
192 AGATTTTA mCTT mC mCA mC mCT 123.1 12
193 ATTT mC mCT mC mCG mC mCAGGGA 78.0 12
194 TTT mC mCT mC mCG mC mCAGGGA mC 76.1 12
195 TT mC mCT mC mCG mC mCAGGGA mCG 71.5 12
196 T mC mCT mC mCG mC mCAGGGA mCGT 89.0 12
197 AAGGT mCAG mCTTGTGGGT 62.1 13
198 GAAGGT mCAG mCTTGTGGG 49.9 13
199 GGAAGGT mCAG mCTTGTGG 59.3 13
200 mCGGAAGGT mCAG mCTTGTG 51.9 13
201 A mC mC mCTG mCTTGG mC mCAGGG 116.5 13
202 mC mC mCTG mCTTGG mC mCAGGGA 106.1 13
203 mC mCTG mCTTGG mC mCAGGGAG 105.3 13
204 mCTG mCTTGG mC mCAGGGAGG 133.6 13
6.各核苷酸具有2'-O-MOE修飾；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為磷酸二酯。各寡核苷酸具有經由磷酸酯橋連接至ASO之3'端的連接子(L1)，且具有以下結構： 。 7：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量2,000 nM之tau ASO處理24小時的SH-SY5Y細胞中之tau mRNA含量。 實例 6 ： 藉由 5 - 10 - 5 間隔體抑制 Huh7 細胞中之人類 Tau 表現反義寡核苷酸序列經設計為與最短Tau同功異型物(轉錄變體4) mRNA (GenBank:NM_016841.4)互補。對各寡核苷酸序列進行BLAST分析以避免脫靶雜交。最新設計的經修飾之嵌合反義寡核苷酸經設計為20個核苷長度之5-10-5間隔體，其中中心間隔區段包含十個2'-去氧核苷且在5'端方向及3'端方向上側接翼區段，該等翼區段包含各自具有2'-O-MOE核糖修飾之五個核苷。遍佈各間隔體中之核苷間鍵為硫代磷酸酯(P=S)鍵。 針對活體外抑制人類Tau mRNA表現測試靶向tau之間隔體在。以每孔10,000細胞之密度塗鋪Huh7細胞，且使用OptiFect試劑(LifeTech目錄號12579-017)用25 nM反義寡核苷酸來轉染該等細胞。在48小時處理時間段之後，使用快速通道細胞多工套組(Qiagen目錄號216513)直接由所培養細胞製備cDNA。使用對人類MAPT (LifeTech AssayID號Hs00902194_m1: FAM-MGB)及人類TBP (TATA-盒結合蛋白質)內源性對照物(LifeTech目錄號4326322E)具有特異性之Taqman探針，在雙螺旋RT-PCR反應中藉由定量即時PCR量測Tau mRNA含量。針對cDNA輸入之數量控制所有資料，且將Tau mRNA含量標準化為內源性參考基因TBP之含量。在相同反應中以類似的高PCR效率擴增Tau及TBP對照基因，從而使得能夠藉由ΔΔCT方法進行相對定量。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表9展示間隔體在Huh7細胞中之活性。 表 9 ：5-10-5 MOE間隔體在Huh7細胞中對Tau mRNA之抑制
SEQ ID NO ASO 序列 8 殘餘mRNA % 9
205 C*C*G*T*A*CGTCCCAGCGT*G*A*T*C* 22.5
206 G*G*C*T*C*AGCCATCCTGG*T*T*C*A* 26.4
207 C*C*C*G*T*ACGTCCCAGCG*T*G*A*T* 29
208 G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T* 29.1
209 G*G*G*C*T*CAGCCATCCTG*G*T*T*C* 30.1
210 G*G*C*C*A*GCGTCCGTGTC*A*C*C*C* 32.8
211 G*G*C*T*C*TCCCAGCGGCA*A*G*G*A* 32.8
212 C*C*C*T*C*TTGGTCTTGGT*G*C*A*T* 33.2
213 C*G*G*G*A*CCTGCCTCCCA*G*A*C*C* 33.6
214 G*C*T*G*G*TCTCTGTTGGG*T*C*C*C* 34.5
215 G*G*G*C*T*CTCTCCATGTC*A*A*C*A* 34.6
216 G*G*T*C*T*CTGTTGGGTCC*C*A*G*G* 34.9
217 G*G*G*A*C*CTGCCTCCCAG*A*C*C*C* 35.2
218 C*C*C*A*A*CCCGTACGTCC*C*A*G*C* 37.4
219 G*C*T*T*C*GTCTTCCAGGC*T*G*G*G* 39
220 C*C*G*T*G*TCACCCTCTTG*G*T*C*T* 40.8
221 C*T*T*G*G*CTCTCCCAGCG*G*C*A*A* 40.8
222 C*G*G*C*C*TCCTTAGCTGC*T*A*G*A* 41.7
223 C*A*G*C*G*TCCGTGTCACC*C*T*C*T* 42.8
224 G*C*T*C*A*GCCATCCTGGT*T*C*A*A* 42.9
225 C*C*T*G*G*ACTTTGCCTTC*C*C*T*T* 43.5
226 G*T*C*C*C*ACTCTTGTGCC*T*G*G*A* 44.1
227 A*C*C*T*G*GCCACCTCCTG*G*T*T*T* 45
228 T*T*G*G*C*TTTGGCGTTCT*C*G*C*G* 45.1
229 C*G*C*T*T*CCAGTCCCGTC*T*T*T*G* 46.4
230 G*G*T*G*A*TCACCTCTGCC*C*T*C*G* 46.4
231 G*G*T*A*C*CTCCTGCAACC*A*A*C*C* 47.7
232 C*A*C*G*T*GGCTTCCTCTC*C*C*A*C* 49.4
233 G*C*G*T*C*CGTGTCACCCT*C*T*T*G* 50.6
234 C*A*C*C*C*TCTTGGTCTTG*G*T*G*C* 52.3
235 G*T*C*C*C*AGCGTGATCTT*C*C*A*T* 52.5
236 G*C*C*A*G*CACTGATCACC*C*T*A*A* 53.1
237 T*G*G*T*C*TCTGTTGGGTC*C*C*A*G* 53.6
238 C*C*G*C*C*TCCCGGCTGGT*G*C*T*T* 55.6
239 G*G*C*C*A*CACGAGTCCCA*G*T*G*T* 58.2
240 G*T*C*C*C*TCAGGGTTGCC*T*T*T*A* 58.5
241 G*G*A*C*C*ACTGCCACCTT*C*T*T*G* 58.8
242 C*A*C*C*T*GGCCACCTCCT*G*G*T*T* 58.9
243 C*C*C*G*C*CTCCCGGCTGG*T*G*C*T* 59.7
244 G*G*T*G*C*CTTGCCCTTCC*A*T*C*C* 60.3
245 C*C*C*G*T*CACACTCACAC*A*A*G*G* 61.1
246 C*C*C*A*A*TCCCTGCTGTG*G*T*C*G* 61.4
247 G*G*G*T*C*CCACTCTTGTG*C*C*T*G* 62.9
248 G*C*T*T*C*CAGTCCCGTCT*T*T*G*C* 63
249 C*C*C*T*T*CTCCCACAGGC*T*G*C*C* 63.1
250 C*T*G*G*T*GCCACCACTGA*C*A*A*C* 63.2
251 G*C*C*A*C*TGCCTCTGTGA*C*A*C*C* 63.3
252 G*T*G*C*C*ACCACTGACAA*C*C*A*A* 63.5
253 C*T*T*G*C*CCTTCCATCCT*G*G*T*G* 63.7
254 G*C*C*T*G*GACTTTGCCTT*C*C*C*T* 64.3
255 G*C*C*T*C*TAACTCCGTGG*C*T*G*C* 65.1
256 G*A*T*C*C*CAGAGCCTTCC*G*T*A*T* 66.3
257 C*A*T*C*C*TCGCGCCGCAA*G*C*C*A* 66.7
258 G*C*C*T*C*CCGGCTGGTGC*T*T*C*A* 66.8
259 G*T*G*C*C*TGGACTTTGCC*T*T*C*C* 67.1
260 C*T*G*C*C*ACTGCCTCTGT*G*A*C*A* 69.7
261 C*C*T*G*G*CCACCTCCTGG*T*T*T*A* 70.3
262 G*G*G*T*G*CCTTGCCCTTC*C*A*T*C* 71.1
263 C*C*A*C*T*CCCACTTCTTG*T*G*C*T* 71.8
264 G*T*G*C*T*TCAGGCCTTCG*T*C*A*C* 74.6
265 C*T*G* mC*C*AGCTTGCCTTC*T*C*T*T* 75.9
266 C*T*C*C*C*GGCTGGTGCTT*C*A*G*G* 76.2
267 C*G*C*C*T*CCCGGCTGGTG*C*T*T*C* 78
268 C*T*G*G*C*CACCTCCTGGT*T*T*A*T* 78.7
269 G*G*C*C*A*CCTCCTGGTTT*A*T*G*A* 79.1
270 C*C*A*T*C*CTGGTGCCACC*A*C*T*G* 82.9
271 C*C*T*G*C*CAGCTTGCCTT*C*T*C*T* 83.7
272 A*A*T*C*C*CTGCTGTGGTC*G*C*A*G* 83.7
273 G*C*C*A*C*CACTGACAACC*A*A*G*A* 84.1
274 C*T*T*G*T*CGGCCATGAT*A*T*A*G* 87.7
275 T*A*A*G*C*AGTGGGTTCTC*T*A*G*T* 88
276 C*C*T*C*C*CGGCTGGTGCT*T*C*A*G* 88.8
277 C*T*C*C*T*GCCAGCTTGCC*T*T*C*T* 92.2
278 C*T*T*C*T*CCTCCGGCCAC*T*A*G*T* 93.6
279 C*T*C*C*T*CCGGCCACTAG*T*G*G*G* 94.2
280 C*C*T*T*C*TCCTCCGGCCA*C*T*A*G* 94.9
281 G*A*G*C*C*TTCTCCTCCGG*C*C*A*C* 105.7
282 G*C*C*T*T*CTCCTCCGGCC*A*C*T*A* 112.5
283 C*C*T*T*A*CCTGCTAGCTG*G*C*G*T* 128.7
8.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 9：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照Huh7細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量25 nM之tau ASO處理48小時的Huh7細胞中之tau mRNA含量。 實例 7 ： 藉由 5 - 10 - 5 間隔體抑制 SH - SY5Y 細胞中之人類 Tau 表現選擇在實例6中顯著減少Tau mRNA表現之間隔體且在SH-SY5Y細胞中進行測試。用2,000 nM反義寡核苷酸來核轉染所培養SH-SY5Y細胞。在大致24小時處理時間段之後，使用快速通道細胞多工套組(Qiagen目錄號216513)直接由所培養細胞製備cDNA。使用雙螺旋RT-PCR反應藉由定量即時PCR量測Tau mRNA含量，使用對人類MAPT (LifeTech AssayID號Hs00902194_m1: FAM-MGB)及人類GAPDH (LifeTech AssayID號Hs02758991_g1: VIC-MGB)具有特異性之Taqman探針。針對cDNA輸入之數量控制所有資料，且將Tau mRNA含量標準化為內源性參考基因GAPDH之含量。在相同反應中以類似的高PCR效率擴增Tau及GAPDH對照基因，從而使得能夠藉由ΔΔCT方法進行相對定量。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表10展示所選擇5-10-5間隔體在SH-SY5Y細胞中之活性。具有5-甲基胞嘧啶之所選擇5-10-5間隔體之IC50值如上文所描述在SH-SY5Y細胞中加以測定，且展示於表11中。 表 10 ：5-10-5間隔體在SH-SY5Y細胞中對Tau mRNA之抑制
ASO SEQ ID NO 殘餘mRNA % 10
204 3.0
205 7.6
202 10.7
203 15.3
208 19.2
207 24.6
209 34.3
210 46.9
206 51.4
211 62.1
201 83.2
10：殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量2,000 nM之tau ASO處理24小時的SH-SY5Y細胞中之tau mRNA含量。 表 11 ：具有5-甲基胞嘧啶之所選擇5-10-5間隔體在SH-SY5Y細胞中之IC50
SEQ ID NO ASO 序列 11 IC 50(nM)
284 mC* mC*G*T*A* mCGT mC mC mCAG mCGT*G*A*T* mC* 331
285 G*G*T*T*G*A mCAT mCGT mCTG mC* mC*T*G*T* 170
286 G*G*G* mC*T* mCAG mC mCAT mC mCTG*G*T*T* mC* 268
287 G*G* mC*T* mC*T mC mC mCAG mCGG mCA*A*G*G*A* 78
288 mC* mC* mC*T* mC*TTGGT mCTTGGT*G* mC*A*T* 366
289 G* mC*T*G*G*T mCT mCTGTTGGG*T* mC* mC* mC* 133
290 G*T* mC* mC* mC*A mCT mCTTGTG mC mC*T*G*G*A* 458
291 G*G*G* mC*T* mCT mCT mC mCATGT mC*A*A* mC*A* 118
11.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 實例 8 ： 靶向 MAPT 之反義寡核苷酸之特性藉由使用Thermo Scientific高輸送量液相層析質譜(LC-MS)儀器來特性化靶向MAPT之反義寡核苷酸。此方法用於確認反義寡核苷酸(ASO)之預期質量且提供關於樣本純度之資訊及主要存在組分之鑑別。舉例而言，包含SEQ ID NO: 284之反義寡核苷酸具有圖1A中所展示之結構及式C 230H 321N 72O 120P 19S 19。因此，包含SEQ ID NO: 284之ASO之預期分子量約為7212.3 Da。圖1B展示如藉由LC-MS所量測之包含SEQ ID NO: 284的ASO之峰質量為7214.3 Da。圖1C展示包含SEQ ID NO: 284之ASO之LC-MS解卷積峰報告。 包含SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸具有式C 230N 69O 124P 19S 19H 318，經估計分子量為7231.11 Da。圖1D展示如藉由LC-MS所量測之包含SEQ ID NO: 285的ASO之峰質量為7232.5。圖1E展示包含SEQ ID NO: 285之ASO之LC-MS解卷積峰報告。 實例 9 ： 靶向 MAPT 之間隔體之活體內測試 人類 Tau ( hTau ) 轉殖基因小鼠之產生自生命技術人類基因組庫獲得含有人類tau基因MAPT之BAC載體(pBACe3.6)。篩檢經預測含有MAPT基因之所有調節區域之三種載體。對人類基因組DNA進行標準PCR以測試各外顯子之存在，亦使用跨越人類tau基因之內含子及調節區域的引子來測定純系之序列。與人類DNA之比較展示，一個純系(RP11 669E14)針對tau基因之所有部分而言係完好的。將此BAC載體用於產生hTau BAC轉殖基因小鼠。將經純化之DNA注射至C57BL/6小鼠之受精胚胎中。來自初始幼鼠之尾部DNA用限制酶進行消化且用外顯子特異性探針進行雜交，使用經類似消化之人類DNA作為對照以測試轉殖基因完整性。擴充陽性初始幼鼠。產生若干hTau BAC轉殖基因株系且一個株系展示人類MAPT mRNA及蛋白質表現(圖2A至圖2C)。此株系表現人類大腦中發現之所有六種人類大腦轉錄物及蛋白質同功異型物(圖2A至圖2C)。異型合子hTau BAC轉殖基因小鼠攜帶轉殖基因之一個複本，且RNA及人類tau表現水準與內源性鼠類Tau表現相當。 藉由反義寡核苷酸活體內阻斷人類 Tau 基因表現在活體內測試所選擇反義寡核苷酸。五隻hTau BAC轉殖基因小鼠組成之組藉由腦室內(ICV)快速注射投與1 μg、10 μg、50 μg、200 μg或400 μg之所選擇反義寡核苷酸，或不治療作為對照小鼠組。所有程序均在異氟烷麻醉下且根據IACUC規定進行。對於ICV快速注射，將反義寡核苷酸注射至hTau BAC轉殖基因小鼠之右側腦室中。注射兩微升或四微升含有100 μg/μl寡核苷酸之PBS溶液。在投與寡核苷酸1小時、4小時、24小時、2週、4週、12週或24週後立即採集組織。自海馬體或皮質提取RNA，且針對人類tau mRNA表現藉由即時PCR分析進行檢驗。如上文所描述地量測人類tau mRNA含量。結果經計算為經標準化為GAPDH含量之人類tau mRNA表現相比於對照未經治療小鼠之抑制百分比。自海馬體或皮質提取蛋白質，且針對人類tau蛋白質表現水準藉由ELISA進行檢驗且標準化為總蛋白質含量。 使用上文所描述之方法來測試包含SEQ ID NO: 284或SEQ ID NO: 285之5-10-5間隔體之活體內活性。如表12中所展示，在單次ICV注射反義寡核苷酸2週之後，反義寡核苷酸均顯著抑制皮質及海馬體中之人類tau mRNA表現。對於包含SEQ ID NO: 285之間隔體，人類tau mRNA在皮質及海馬體兩者中之阻斷基因表現大致為65%。對於包含SEQ ID NO: 284之間隔體，人類tau mRNA在皮質及海馬體兩者中之阻斷基因表現大致為42%。對於ASO治療2週後之tau蛋白質含量，包含SEQ ID NO: 285之間隔體在皮質中阻斷約50%之tau蛋白質表現；且包含SEQ ID NO: 284之間隔體在皮質中阻斷約36%之tau蛋白質表現。在ASO治療2週後，未在海馬體中觀測到tau蛋白質含量之顯著減少。 表 12 ：藉由5-10-5 MOE間隔體在活體內抑制Tau mRNA及蛋白質表現
ASO SEQ ID NO ASO 治療兩週後之殘餘 tau mRNA % 12 ASO 治療 兩週後之殘餘 tau 蛋白質 % 13
皮質 海馬體 皮質 海馬體
285 35.26 33.55 50.8 91.1
284 58.8 56.77 64 100
12：殘餘tau mRNA%為，與未用ASO治療之對照hTau BAC轉殖基因小鼠之指定大腦組織中的tau mRNA含量相比，單次ICV注射指定ASO兩週後hTau BAC轉殖基因小鼠之對應大腦組織中的tau mRNA含量。 13：殘餘tau蛋白質%為，與未用ASO治療之對照hTau BAC轉殖基因小鼠之指定大腦組織中的tau蛋白質含量相比，單次ICV注射指定ASO兩週後hTau BAC轉殖基因小鼠之對應大腦組織中的tau蛋白質含量。 在單次ICV注射間隔體4週後，亦測試Tau mRNA及蛋白質含量。包含SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸顯著抑制大腦中之人類tau mRNA (圖2D)及蛋白質(圖2E)表現。對於包含SEQ ID NO: 285之間隔體，人類tau mRNA之阻斷基因表現在皮質及海馬體兩者中大致為60% (圖2D及未展示資料)。西方墨點分析展示，治療4週後，包含SEQ ID NO: 285之間隔體在海馬體中阻斷大致50%之人類tau蛋白質含量(圖2E)。 為偵測反義寡核苷酸在hTau BAC轉殖基因小鼠之大腦中之大腦分佈，使用經雙倍地高辛(DIG)標記之鎖核酸(LNA™，Exiqon)探針來進行原位雜交實驗。將與目標反義寡核苷酸互補之雙倍DIG LNA探針雜交隔夜。接著使用綿羊抗DIG鹼性磷酸酶結合之抗體(Roche Diagnostics，目錄號11093274910)及與鹼性磷酸酶基質磷酸5-溴-4-氯-3-吲哚基酯(BCIP)結合之氮藍四唑之比色反應來偵測探針。代表性實驗中SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸之大腦分佈展示於圖3中，其展示ASO自腦室開始擴散至小鼠大腦軟組織，且在24小時至2週之間分佈信號未改變(圖3)。甚至在4週後，反義寡核苷酸在大腦中仍為穩定的(未展示資料)。 觀測到SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸在hTau BAC轉殖基因小鼠中對人類tau mRNA (圖4A)及蛋白質(圖4B)表現之劑量依賴性抑制(圖4A及圖4B)。 單次ICV注射200 μg SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸後hTau BAC轉殖基因小鼠中之人類tau mRNA (圖5A)及蛋白質(圖5B)表現水準之時程展示SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸對tau mRNA及蛋白質表現長達12週之持續抑制(圖5A及圖5B)。 實例 10 ： 藉由具有 5 - 甲基胞嘧啶之額外 5 - 10 - 5 間隔體抑制 Huh7 細胞及 SH - SY5Y 細胞中之人類 Tau 表現如上文所描述針對抑制活體外Huh7細胞及SH-SY5Y細胞中之人類Tau mRNA表現來測試靶向tau之具有5-甲基胞嘧啶的額外間隔體序列。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表13展示5-10-5間隔體之額外篩檢序列在Huh7細胞及SH-SY5Y細胞中之活性。 表 13 ：5-10-5 MOE間隔體在Huh7細胞及SH-SY5Y細胞中對Tau mRNA之抑制
SEQ ID NO ASO 序列 14 SHSY5Y 細胞中之殘餘mRNA % 15 Huh7 細胞中之殘餘mRNA % 16
307 G* mC* mC* mC*T*T mCTGG mC mCTGGA*G*G*G*G* 66.8 34.7
308 T*G*G* mC* mC* mCTT mCTGG mC mCTG*G*A*G*G* 57.7 41.1
309 G* mC*T*G*G*TG mCTT mCAGGTT* mC*T* mC*A* 60.4 42.7
310 T* mC*A*G*G*T mCAA mCTGGTTT*G*T*A*G* 30.5 37.3
311 T*G* mC*T* mC*AGGT mCAA mCTGG*T*T*T*G* 42.6 35.5
312 T*T*G* mC*T* mCAGGT mCAA mCTG*G*T*T*T* 44.9 44.7
313 mC* mC*T*T*G* mCT mCAGGT mCAA mC*T*G*G*T* 10.3 20.9
314 mC* mC* mC*T* mC*TT mCTA mCATGGA*G*G*G*G* 67.7 51.3
315 T*T* mC*T* mC* mC mCT mCTT mCTA mCA*T*G*G*A* 76.7 95.1
316 mC*T*T* mC*T* mC mC mCT mCTT mCTA mC*A*T*G*G* 68.2 77.6
317 mC* mC*T*T* mC*T mC mC mCT mCTT mCTA* mC*A*T*G* 50.4 72.3
318 mC*A*A*A*T* mC mCTTTGTTG mCT*G* mC* mC*A* 33.6 54.4
319 T* mC*A*A*A*T mC mCTTTGTTG mC*T*G* mC* mC* 28.5 44.5
320 T*G*G* mC*T* mC mCA mCGAA mCA mCA* mC* mC*A*A* 24.2 55.1
321 G*T*G*G* mC*T mC mCA mCGAA mCA mC*A* mC* mC*A* 22.9 51.6
322 T*G*T*G*G* mCT mC mCA mCGAA mCA* mC*A* mC* mC* 25.4 62.4
323 mC*T*G*T*G*G mCT mC mCA mCGAA mC*A* mC*A* mC* 31.1 49.2
324 mC* mC*T*G*T*GG mCT mC mCA mCGAA* mC*A* mC*A* 34.8 56.7
325 G* mC* mC*T*G*TGG mCT mC mCA mCGA*A* mC*A* mC* 31.4 51.3
326 T*G* mC* mC*T*GTGG mCT mC mCA mCG*A*A* mC*A* 24.2 50.2
327 mC*T*G* mC* mC*TGTGG mCT mC mCA mC*G*A*A* mC* 18.9 56.7
328 T* mC*T*G* mC* mCTGTGG mCT mC mCA* mC*G*A*A* 25.0 43.7
329 G*T* mC*T*G* mC mCTGTGG mCT mC mC*A* mC*G*A* 10.1 35.5
330 mC*G*T* mC*T*G mC mCTGTGG mCT mC* mC*A* mC*G* 12.6 37.9
331 T* mC*G*T* mC*TG mC mCTGTGG mCT* mC* mC*A* mC* 9.1 44.6
332 A*T* mC*G*T* mCTG mC mCTGTGG mC*T* mC* mC*A* 18.8 55.4
333 mC*A*T* mC*G*T mCTG mC mCTGTGG* mC*T* mC* mC* 17.1 62.3
334 A* mC*A*T* mC*GT mCTG mC mCTGTG*G* mC*T* mC* 14.3 57.7
335 G*A* mC*A*T* mCGT mCTG mC mCTGT*G*G* mC*T* 11.7 33.5
336 T*G*A* mC*A*T mCGT mCTG mC mCTG*T*G*G* mC* 15.2 38.4
337 T*T*G*A* mC*AT mCGT mCTG mC mCT*G*T*G*G* 26.2 43.3
338 G*T*T*G*A* mCAT mCGT mCTG mC mC*T*G*T*G* 18.0 44.5
285 G*G*T*T*G*A mCAT mCGT mCTG mC* mC*T*G*T* 17.2 42.7
339 A*G*G*T*T*GA mCAT mCGT mCTG* mC* mC*T*G* 23.4 48.9
340 A*A*G*G*T*TGA mCAT mCGT mCT*G* mC* mC*T* 17.2 38.6
341 mC*A*A*G*G*TTGA mCAT mCGT mC*T*G* mC* mC* 25.7 47.4
342 A* mC*A*A*G*GTTGA mCAT mCGT* mC*T*G* mC* 24.3 43.0
343 mC*A* mC*A*A*GGTTGA mCAT mCG*T* mC*T*G* 28.9 52.9
344 A* mC*A* mC*A*AGGTTGA mCAT mC*G*T* mC*T* 23.0 51.4
345 mC*A* mC*A* mC*AAGGTTGA mCAT* mC*G*T* mC* 33.5 78.2
346 T* mC*A* mC*A* mCAAGGTTGA mCA*T* mC*G*T* 44.4 60.4
347 mC*T* mC*A* mC*A mCAAGGTTGA mC*A*T* mC*G* 35.4 67.6
348 A* mC*T* mC*A* mCA mCAAGGTTGA* mC*A*T* mC* 61.9 66.1
349 mC*A* mC*T* mC*A mCA mCAAGGTTG*A* mC*A*T* 67.3 72.0
350 A* mC*A* mC*T* mCA mCA mCAAGGTT*G*A* mC*A* 64.0 72.7
351 mC*A* mC*A* mC*T mCA mCA mCAAGGT*T*G*A* mC* 46.3 64.8
352 T* mC*A* mC*A* mCT mCA mCA mCAAGG*T*T*G*A* 55.9 73.2
353 G*T* mC*A* mC*A mCT mCA mCA mCAAG*G*T*T*G* 31.9 53.3
354 mC*G*T* mC*A* mCA mCT mCA mCA mCAA*G*G*T*T* 29.1 57.6
355 mC* mC*G*T* mC*A mCA mCT mCA mCA mCA*A*G*G*T* 33.5 57.7
356 mC* mC* mC* mC*G*T mCA mCA mCT mCA mCA* mC*A*A*G* 33.3 70.1
357 mC* mC* mC*T*T* mCT mC mC mCA mCAGG mC*T*G* mC* mC* 40.3 65.4
358 mC*A*T* mC*A*AGGT mCAGT mCTT*T*T* mC*T* 43.5 61.8
359 mC* mC*A*A* mC* mCTT mCAGAA mCT mC*A*A*T*A* 30.7 71.0
360 T* mC* mC*A*A* mC mCTT mCAGAA mCT* mC*A*A*T* 30.7 77.6
361 T*T* mC* mC*A*A mC mCTT mCAGAA mC*T* mC*A*A* 29.7 66.5
362 G*T*T* mC* mC*AA mC mCTT mCAGAA* mC*T* mC*A* 22.9 72.7
363 A*G*T*T* mC* mCAA mC mCTT mCAGA*A* mC*T* mC* 47.6 66.5
364 mC*A*G*T*T* mC mCAA mC mCTT mCAG*A*A* mC*T* 63.6 70.0
365 G* mC*A*G*T*T mC mCAA mC mCTT mCA*G*A*A* mC* 28.6 47.6
366 G*T* mC* mC* mC*AGGT mCTG mCAAA*G*T*G*G* 18.1 41.7
367 A*A*G*T* mC* mC mCAGGT mCTG mCA*A*A*G*T* 48.5 68.1
368 A*A*A*G*T* mC mC mCAGGT mCTG mC*A*A*A*G* 53.0 73.7
369 G*G* mC*A* mC*AAGT mC mCTTA mCA*A*A*G*A* 43.7 80.9
370 A*G*G* mC*A* mCAAGT mC mCTTA mC*A*A*A*G* 41.8 76.8
371 T* mC*A* mC* mC* mCT mCAGTATGGA*G*T*A*G* 35.8 67.9
372 T*T* mC*A* mC* mC mCT mCAGTATGG*A*G*T*A* 35.7 58.3
373 T*T*T* mC*A* mC mC mCT mCAGTATG*G*A*G*T* 33.9 65.5
374 A*T*T*T* mC*A mC mC mCT mCAGTAT*G*G*A*G* 51.1 54.0
375 A*A*T*T*T* mCA mC mC mCT mCAGTA*T*G*G*A* 86.4 67.7
376 mC* mC*T*T*A*ATTT mCA mC mC mCT mC*A*G*T*A* 35.6 72.8
377 mC* mC* mC*T*T*AATTT mCA mC mC mCT* mC*A*G*T* 32.4 60.4
378 T* mC* mC* mC*T*TAATTT mCA mC mC mC*T* mC*A*G* 26.7 71.7
379 T*T* mC* mC* mC*TTAATTT mCA mC mC* mC*T* mC*A* 20.4 73.9
380 mC*T*T* mC* mC* mCTTAATTT mCA mC* mC* mC*T* mC* 28.1 86.4
381 A* mC*T* mC*T*TGTG mC mCTGGA mC*T*T*T*G* 32.4 44.6
382 mC*A* mC*T* mC*TTGTG mC mCTGGA* mC*T*T*T* 33.4 58.2
383 mC* mC*A* mC*T* mCTTGTG mC mCTGG*A* mC*T*T* 26.8 68.5
384 mC* mC* mC*A* mC*T mCTTGTG mC mCTG*G*A* mC*T* 16.5 43.4
385 T* mC* mC* mC*A* mCT mCTTGTG mC mCT*G*G*A* mC* 10.6 38.9
386 G*T* mC* mC* mC*A mCT mCTTGTG mC mC*T*G*G*A* 23.0 37.4
387 G*G*T* mC* mC* mCA mCT mCTTGTG mC* mC*T*G*G* 31.0 36.9
388 G*G*G*T* mC* mC mCA mCT mCTTGTG* mC* mC*T*G* 45.9 47.5
389 G*T*G* mC* mC* mCTGG mCT mCA mCAT* mC*T*G*T* 42.8 81.7
390 A*G*T*G* mC* mC mCTGG mCT mCA mCA*T* mC*T*G* 28.1 51.0
391 mC*A*G*T*G* mC mC mCTGG mCT mCA mC*A*T* mC*T* 49.1 85.8
392 G* mC*A*G*T*G mC mC mCTGG mCT mCA* mC*A*T* mC* 34.4 65.8
393 A*G* mC*A*G*TG mC mC mCTGG mCT mC*A* mC*A*T* 40.5 72.6
394 T*G*A*G* mC*AGTG mC mC mCTGG mC*T* mC*A* mC* 91.8 57.9
395 G* mC*A*T*G*G mCTT mC mCAG mCTG*G*G*A* mC* 38.5 60.3
396 A*G* mC*T*G* mCT mC mCAG mCAGAA* mC*A*G*A* 80.8 78.5
397 T*A*T*A*T*GTT mCAG mCTG mCT* mC* mC*A*G* 89.9 63.2
398 G*T*A*T*A*TGTT mCAG mCTG mC*T* mC* mC*A* 55.2 64.3
399 T*G*T*A*T*ATGTT mCAG mCTG* mC*T* mC* mC* 59.9 74.6
400 G* mC*A*G*G*G mCAA mCAT mCTAT*G*T*A*T* 58.3 73.2
401 G*G* mC*A*G*GG mCAA mCAT mCTA*T*G*T*A* 61.5 74.5
402 G*G*G* mC*A*GGG mCAA mCAT mCT*A*T*G*T* 48.1 68.0
403 T* mC*A* mC*T* mCTGGTGAAT mC mC*A*A*G* mC* 21.9 54.5
404 G*T* mC*A* mC*T mCTGGTGAAT mC* mC*A*A*G* 13.8 61.3
405 A*G*T* mC*A* mCT mCTGGTGAAT* mC* mC*A*A* 15.1 55.2
406 T*A*G*T* mC*A mCT mCTGGTGAA*T* mC* mC*A* 36.7 70.9
407 A*T*A*G*T* mCA mCT mCTGGTGA*A*T* mC* mC* 42.4 76.6
408 mC*A*T*A*G*T mCA mCT mCTGGTG*A*A*T* mC* 57.0 77.2
409 T* mC*A*T*A*GT mCA mCT mCTGGT*G*A*A*T* 45.8 65.5
410 mC*T*G*G*T* mCT mCTGTTGGGT* mC* mC* mC*A* 37.2 60.5
411 A*T* mC* mC*T*GTG mCTT mCAGG mC* mC*T*T* mC* 31.2 66.6
412 A*A*T* mC* mC*TGTG mCTT mCAGG* mC* mC*T*T* 41.2 73.5
413 mC*T*A*A*T* mC mCTGTG mCTT mCA*G*G* mC* mC* 38.7 65.1
414 mC* mC*T*A*A*T mC mCTGTG mCTT mC*A*G*G* mC* 31.9 64.8
415 T* mC* mC*T*A*AT mC mCTGTG mCTT* mC*A*G*G* 45.9 73.6
416 G*T* mC* mC*T*AAT mC mCTGTG mCT*T* mC*A*G* 50.0 80.9
417 A*G*T* mC* mC*TAAT mC mCTGTG mC*T*T* mC*A* 51.9 77.1
418 mC*A*G*T* mC* mCTAAT mC mCTGTG* mC*T*T* mC* 53.2 68.4
419 T* mC*A*G*T* mC mCTAAT mC mCTGT*G* mC*T*T* 58.9 78.3
420 T*T* mC*A*G*T mC mCTAAT mC mCTG*T*G* mC*T* 51.1 72.9
421 mC*T*T* mC*A*GT mC mCTAAT mC mCT*G*T*G* mC* 49.4 69.1
422 G* mC*T*T* mC*AGT mC mCTAAT mC mC*T*G*T*G* 39.5 56.8
423 G*G*A*G*T*TGTAAG mC mCT mC mC*T*T*T*G* 61.8 66.4
424 G* mC*T* mC*T*GGT mCAAGG mCTT*T*G*G*G* 33.8 49.8
425 T*G* mC*T* mC*TGGT mCAAGG mCT*T*T*G*G* 37.9 55.5
426 G*T*G* mC*T* mCTGGT mCAAGG mC*T*T*T*G* 48.0 74.1
427 G*G*T*G* mC*T mCTGGT mCAAGG* mC*T*T*T* 51.4 68.7
428 T*G*A*G*G*TG mCT mCTGGT mCA*A*G*G* mC* 38.0 72.9
429 T*T*T* mC*T* mCATGG mCAG mCAG*A*T*G*G* 87.5 84.7
430 T*G* mC*T*G*AGTTT mCTTTAG*G* mC*A*G* 61.8 94.7
431 mC*T*G* mC*T*GAGTTT mCTTTA*G*G* mC*A* 51.5 61.1
432 G* mC*T*G* mC*TGAGTTT mCTTT*A*G*G* mC* 46.5 94.4
433 G*G* mC*T*G* mCTGAGTTT mCTT*T*A*G*G* 61.8 80.4
434 A*G*G* mC*T*G mCTGAGTTT mCT*T*T*A*G* 68.1 74.7
435 G*A*G*G* mC*TG mCTGAGTTT mC*T*T*T*A* 52.3 83.7
436 T*G*A*G*G* mCTG mCTGAGTTT* mC*T*T*T* 62.3 71.5
437 mC*T*G* mC* mC*AAGT mC mC mCT mCAG*G*G*T*T* 43.3 74.6
438 A* mC*T*G* mC* mCAAGT mC mC mCT mCA*G*G*G*T* 53.4 78.8
439 T*A* mC*T*G* mC mCAAGT mC mC mCT mC*A*G*G*G* 34.5 74.9
440 mC*T*A* mC*T*G mC mCAAGT mC mC mCT* mC*A*G*G* 35.4 73.6
441 T* mC*T*A* mC*TG mC mCAAGT mC mC mC*T* mC*A*G* 65.7 84.0
442 T*T* mC*T*A* mCTG mC mCAAGT mC mC* mC*T* mC*A* 47.9 93.1
443 T*T*T* mC*T*A mCTG mC mCAAGT mC* mC* mC*T* mC* 53.6 85.3
444 A*T*T*T* mC*TA mCTG mC mCAAGT* mC* mC* mC*T* 72.4 100.6
445 G*A*T*T*T* mCTA mCTG mC mCAAG*T* mC* mC* mC* 68.6 79.7
446 G*G*A*T*T*T mCTA mCTG mC mCAA*G*T* mC* mC* 72.1 88.6
447 T*G*G*A*T*TT mCTA mCTG mC mCA*A*G*T* mC* 65.7 79.7
448 mC*T*G*G*A*TTT mCTA mCTG mC mC*A*A*G*T* 51.0 68.6
449 A*T* mC*T*T*AGG mCTGG mC mC mC mC*A*A*G*A* 43.6 74.1
450 T*G*A*T* mC*TTAGG mCTGG mC mC* mC* mC*A*A* 38.8 70.0
451 T*T*T*A*T* mCTG mC mCAG mCA mCT*G*A*T* mC* 51.0 76.2
452 A*T*T*T*A*T mCTG mC mCAG mCA mC*T*G*A*T* 55.2 77.7
453 A*A*T*T*T*AT mCTG mC mCAG mCA* mC*T*G*A* 68.1 71.1
454 T*A*T*A*T* mC mCTAT mCTAG mC mC* mC*A* mC* mC* 60.1 88.2
455 G*T*A*T*A*T mC mCTAT mCTAG mC* mC* mC*A* mC* 64.2 85.2
456 A*G*T*A*T*AT mC mCTAT mCTAG* mC* mC* mC*A* 62.8 86.2
457 A*A* mC* mC* mC* mCAAGGG mC mCT mCT*A*A* mC*T* 83.3 90.7
458 G* mC*A*A* mC* mCAGATGT mC mCAT*A*T*T* mC* 50.9 87.2
459 G*G* mC*T*T*AGGA mC mC mC mCTGA*A*A*G*A* 59.8 71.1
460 G*G* mC*A*T*GATTGTGGG mCT*T*A*G*G* 32.3 51.6
461 A*G*G* mC*A*TGATTGTGGG mC*T*T*A*G* 31.0 60.2
462 G*T*A*A* mC* mC mCTTTT mCAAAG* mC*T*G*A* 50.2 63.6
463 G*G*T*A*A* mC mC mCTTTT mCAAA*G* mC*T*G* 27.1 51.9
464 G*G*G*T*A*A mC mC mCTTTT mCAA*A*G* mC*T* 45.6 64.5
465 A*G*G*G*T*AA mC mC mCTTTT mCA*A*A*G* mC* 60.3 61.5
466 mC*A*G*G*G*TAA mC mC mCTTTT mC*A*A*A*G* 59.2 82.8
467 mC* mC*A*G*G*GTAA mC mC mCTTTT* mC*A*A*A* 48.5 57.9
468 mC* mC* mC*A*G*GGTAA mC mC mCTTT*T* mC*A*A* 37.8 70.2
469 G* mC* mC* mC*A*GGGTAA mC mC mCTT*T*T* mC*A* 31.9 58.2
470 T*G* mC*T* mC*AA mCATGG mCAAA* mC*T* mC*A* 42.1 70.5
471 T* mC* mC*T*G* mCT mCAA mCATGG mC*A*A*A* mC* 45.2 77.7
472 G*T* mC* mC*T*G mCT mCAA mCATGG* mC*A*A*A* 42.9 64.0
14.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 15.殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量2,000 nM之tau ASO處理24小時的SH-SY5Y細胞中之tau mRNA含量。 16.殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量25 nM之tau ASO處理48小時的Huh7細胞中之tau mRNA含量。 選擇在表13中顯著減少Tau mRNA表現之間隔體且在SH-SY5Y細胞中進行測試。具有5-甲基胞嘧啶之所選擇5-10-5間隔體之IC50值如上文所描述在SH-SY5Y細胞中加以測定，且展示於表14中。 表14：具有5-甲基胞嘧啶之所選擇5-10-5間隔體在SH-SY5Y細胞中之IC50
SEQ ID NO ASO 序列 17 IC50 (nM)
313 mC* mC*T*T*G* mCT mCAGGT mCAA mC*T*G*G*T* 1115
327 mC*T*G* mC* mC*TGTGG mCT mC mCA mC*G*A*A* mC* 844
329 G*T* mC*T*G* mC mCTGTGG mCT mC mC*A* mC*G*A* 481
330 mC*G*T* mC*T*G mC mCTGTGG mCT mC* mC*A* mC*G* 555
331 T* mC*G*T* mC*TG mC mCTGTGG mCT* mC* mC*A* mC* 818
332 A*T* mC*G*T* mCTG mC mCTGTGG mC*T* mC* mC*A* 918
333 mC*A*T* mC*G*T mCTG mC mCTGTGG* mC*T* mC* mC* 981
334 A* mC*A*T* mC*GT mCTG mC mCTGTG*G* mC*T* mC* 608
335 G*A* mC*A*T* mCGT mCTG mC mCTGT*G*G* mC*T* 414
336 T*G*A* mC*A*T mCGT mCTG mC mCTG*T*G*G* mC* 393
338 G*T*T*G*A* mCAT mCGT mCTG mC mC*T*G*T*G* 588
340 A*A*G*G*T*TGA mCAT mCGT mCT*G* mC* mC*T* 496
366 G*T* mC* mC* mC*AGGT mCTG mCAAA*G*T*G*G* 793
384 mC* mC* mC*A* mC*T mCTTGTG mC mCTG*G*A* mC*T* 810
385 T* mC* mC* mC*A* mCT mCTTGTG mC mCT*G*G*A* mC* 954
404 G*T* mC*A* mC*T mCTGGTGAAT mC* mC*A*A*G* 12035
405 A*G*T* mC*A* mCT mCTGGTGAAT* mC* mC*A*A* 743
381 A* mC*T* mC*T*TGTG mC mCTGGA mC*T*T*T*G* 2737
17.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 實例 11 ： 藉由具有 5 - 甲基胞嘧啶之反義寡核苷酸抑制猴及人類 Tau 表現選擇顯著減少Tau mRNA表現之一些間隔體且在COS1綠猴細胞中進行測試。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表15展示所選擇5-10-5間隔體在COS1細胞中之活性。 表 15 ：5-10-5 MOE間隔體在Cos1細胞中對綠猴Tau mRNA之抑制
SEQ ID NO ASO 序列 18 殘餘tau mRNA % 19
285 G*G*T*T*G*A mCAT mCGT mCTG mC* mC*T*G*T* 39
284 mC* mC*G*T*A* mCGT mC mC mCAG mCGT*G*A*T* mC* 61
473 mC* mC* mC*G*T*A mCGT mC mC mCAG mCG*T*G*A*T* 62
474 G*G* mC* mC*A*G mCGT mC mCGTGT mC*A* mC* mC* mC* 64
386 G*T* mC* mC* mC*A mCT mCTTGTG mC mC*T*G*G*A* 53
335 G*A* mC*A*T* mCGT mCTG mC mCTGT*G*G* mC*T* 39
384 mC* mC* mC*A* mC*T mCTTGTG mC mCTG*G*A* mC*T* 51
313 mC* mC*T*T*G* mCT mCAGGT mCAA mC*T*G*G*T* 37
366 G*T* mC* mC* mC*AGGT mCTG mCAAA*G*T*G*G* 35
329 G*T* mC*T*G* mC mCTGTGG mCT mC mC*A* mC*G*A* 34
405 A*G*T* mC*A* mCT mCTGGTGAAT* mC* mC*A*A* 37
18.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 19.殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量2,000 nM之tau ASO處理24小時的Cos1細胞中之tau mRNA含量。 選擇顯著減少Tau mRNA表現之一些反義寡核苷酸且在源於人類胚胎幹細胞(hESC)之神經元中進行測試。結果表示為殘餘Tau mRNA相對於用PBS處理之對照細胞的百分比。表16展示所選擇反義寡核苷酸在人類神經元中之活性。 表 16：所選擇Tau ASO在源於hESC之神經元中對人類Tau表現之抑制
SEQ ID NO ASO 序列 20 殘餘mRNA % 21
285 G*G*T*T*G*A mCAT mCGT mCTG mC* mC*T*G*T* 9.8
475 mC* mC*A*T*G* mC*G*A*G* mC*T*G*A*T*A*A*A* 20.9
476 G* mC*A*T* mC*G*T* mC*A*G* mC*T*T*A* mC* mC*T* 40.0
477 mC*T*T*T*G* mC*T*T*T*T*A* mC*T*G*A* mC* mC* 16.2
478 T* mC*A*A* mC*T*G*G*T*T*T*G*T*A*G*A* mC* 34.9
20.具有*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾；不具有*之核苷酸為2'-去氧核苷；且 mC表示5-甲基胞嘧啶。核苷間鍵為硫代磷酸酯。 21.殘餘mRNA%為，與用PBS處理之對照細胞中之tau mRNA含量相比，用單次劑量10 μM之tau ASO處理10至14天的源於hESC之神經元中之tau mRNA含量。　 實例 12 ： 靶向 MAPT 之間隔體之活體內測試使用實例9中所描述之方法來測試所選擇5-10-5間隔體之活體內活性。如表17中所展示，一些反義寡核苷酸在皮質及海馬體中顯著抑制人類tau mRNA及蛋白質表現。 表 1 7 ：5-10-5 MOE間隔體在活體內對Tau mRNA及蛋白質表現之抑制
SEQ ID NO 劑量 ( μ g) 治療持續時間( 週) ASO 治療後之殘餘 tau mRNA % 22 ASO 治療後之殘餘 tau 蛋白質 % 23
皮質 海馬體 皮質 海馬體
284 200 4 56 61 98 82
473 200 4 76 44 73 69
474 200 4 48 26 73 66
386 200 4 50 48 69 68
335 50 4 N/T 24 76 N/T 103
384 50 4 N/T 65 N/T 111
313 50 4 N/T 98 N/T 144
22：殘餘tau mRNA%為，與未用ASO治療之對照hTau BAC轉殖基因小鼠之指定大腦組織中的tau mRNA含量相比，單次ICV注射指定ASO四週後hTau BAC轉殖基因小鼠之對應大腦組織中的tau mRNA含量。 23：殘餘tau蛋白質%為，與未用ASO治療之對照hTau BAC轉殖基因小鼠之指定大腦組織中的tau蛋白質含量相比，單次ICV注射指定ASO四週後hTau BAC轉殖基因小鼠之對應大腦組織中的tau蛋白質含量。 24：N/T意謂未測試。 除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有與其由熟習本發明所屬領域之專家通常所理解相同的含義。 如熟習此項技術者應清楚，除非另外指示，否則所有未特定詳細描述之方法、步驟、技術及操作可以本身已知之方式來進行且已以本身已知之方式進行。例如再次提及標準手冊及本文中提及之一般背景技術及其中所引用之其他參考案。除非另外指示，否則本文中所引用之參考案中之每一者以其全文引用的方式併入本文中。 本發明之申請專利範圍為非限制性的且提供於下文中。 儘管本文已詳細揭示特定態樣及申請專利範圍，但此已藉助於實例僅出於說明之目的進行，且不意欲對所附申請專利範圍之範疇或任何對應未來申請案之申請專利範圍之標的物之範疇具有限制性。特定言之，本發明人預期在不脫離如申請專利範圍所定義之本發明之精神及範疇下可對本發明進行各種取代、更改及修改。咸信核酸起始物質、所關注之純系或庫類型的選擇對於具有本文所述態樣之知識的一般技術者而言為慣例。認為其他態樣、優點及修改在以下申請專利範圍之範疇內。熟習此項技術者應認識到或能夠使用不超過常規實驗來確定本文所描述之本發明之特定態樣的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。在稍後申請之對應申請案中申請專利範圍範疇之改寫可歸因於各國家之專利法律的限制且不應解釋為放棄申請專利範圍之標的物。
圖1A至圖1E展示靶向MAPT之反義寡核苷酸之物理特性。圖1A展示包含SEQ ID NO: 284之反義寡核苷酸(ASO)的結構，其具有式C 230H 321N 72O 120P 19S 19及7212.3 Da之預期分子量。圖1B展示包含SEQ ID NO: 284之ASO的液相層析質譜(LC-MS)數據，其中經量測峰質量為7214.3。圖1C展示包含SEQ ID NO: 284之ASO之LC-MS的解卷積峰報告。圖1D展示包含SEQ ID NO: 285之ASO的LC-MS數據，其中經量測峰質量為7232.5。圖1E展示包含SEQ ID NO: 285之ASO之LC-MS解卷積峰報告。 圖2A至圖2E展示人類tau mRNA及蛋白質在反義寡核苷酸治療之前及之後在代表性hTau BAC轉殖基因小鼠株系中的表現水準。圖2A為代表性RT-PCR結果，其展示在hTau BAC轉殖基因小鼠(轉殖基因株系510，兩個月大雌性小鼠)之前腦中發現全部六種人類tau轉錄物。替代性地拼接外顯子2、3及10，從而產生六種tau同功異型物：2-3-10-、2+3-10-、2+3+10-、2-3-10+、2+3-10+、2+3+10+。4R表示具有外顯子10之tau同功異型物，3R表示無外顯子10之tau同功異型物；0N表示既不具有外顯子2亦不具有外顯子3之tau同功異型物；1N表示具有外顯子2或外顯子3之tau同功異型物；2N表示具有外顯子2及外顯子3兩者之tau同功異型物。圖2B為展示介於352至441個胺基酸範圍內之分子量為48 kD至67 kD的六種tau蛋白質同功異型物的代表性西方墨點。其不同之處在於：(1)包括29胺基酸N端部分之零個、一個或兩個插入序列(0N、1N或2N)；或(2)包括三個或四個微管結合結構域(3R或4R)。圖2C為展示人類tau在hTau BAC轉殖基因小鼠之大腦中之正常軸突分佈(如藉由人類tau特異性抗體染色)的代表性免疫組織化學影像。圖2D為展示在包含SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸之單次治療後4週，hTau BAC轉殖基因小鼠之皮質中之tau mRNA阻斷基因表現的條形圖。圖2E為展示在包含SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸之單次治療後4週，hTau BAC轉殖基因小鼠之海馬體中之tau蛋白質阻斷基因表現的代表性西方墨點。 圖3為展示SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸在hTau BAC轉殖基因小鼠中之廣泛大腦分佈的一組原位雜交影像。 圖4A及圖4B為展示在單次ICV注射1 μg、10 μg、50 μg、200 μg或400 μg之SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸後4週或12週處，hTau BAC轉殖基因小鼠中之人類tau mRNA (圖4A)及蛋白質(圖4B)表現之劑量依賴性抑制的點狀圖。 圖5A及圖5B為展示在單次ICV注射200 μg SEQ ID NO: 285之反義寡核苷酸後，hTau BAC轉殖基因小鼠中之人類tau mRNA (圖5A)及蛋白質(圖5B)表現水準之時程的點狀圖。 
<![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司(NOVARTIS AG)]]>
          <![CDATA[<120> 用於減少TAU表現之組合物及方法]]>
          <![CDATA[<130> PAT057142-WO-PCT]]>
          <![CDATA[<150> US 62/270,165]]>
          <![CDATA[<151> 2015-12-21]]>
          <![CDATA[<160> 506   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /附註=「人工序列之描述：合成寡核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          gtccactaac ctttcagg                                                     18
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
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          ctctcatctc caggtgcaaa tagtc                                             25
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> source]]>
          <![CDATA[<223> /附註=「人工序列之描述：合成寡核苷酸」]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          atagtctaca aaccagttga                                                   20
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 299]]>
          attaggcaac atccatcata                                                   20
          <![CDATA[<210> 300]]>
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          gaaccaggat ggctgagccc                                                   20
          <![CDATA[<210> 301]]>
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          cgtccctggc ggaggaaa                                                     18
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          <![CDATA[<400> 302]]>
          tggtcagtaa aagcaaagac                                                   20
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          <![CDATA[<400> 303]]>
          ctggaagcga tgacaaaaaa                                                   20
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 304]]>
          gggattacag gcgtgagcca ccacacccag cccagaatgt ttattagaat gcacaattaa       60
          taccagaggc agtggggaag gaaggactga gcagaggagg aagttgagtt gtgattcaac      120
          ccaacaactg cctggctggc atggggagct ctggagttaa atagggccat cagactttcc      180
          cagtgtgggg ccaacatgac tgggtcttta tacccccacc tctgtcagtc actcaacgtg      240
          gtctccctgc aacaaggtga ctcttgcagc cgagacaatc cctgaaggga cagaggctga      300
          agcctgtctg ccaacagcac tcccagtggc tggaacaagt ccttccctat aggggaatct      360
          gggcggcaca cctccatctc catgtccatc acatacgata tcacagacat ttaaatattt      420
          tgataactgt acataagagt ttcctttata atcttataga tcttatttta tgcatttgaa      480
          aatattcttc tgagacaggg cttttatcat attgccatag ggtgccacga tataaaaaag      540
          gttaaatact ctctgattca gaagtatcca atgatgactt ctctctcatg catttaattg      600
          aaaatctggt ttttctcctt ctctgctagt tctctacctc tctccccacc tcccacatca      660
          tagcctattc acatatgtct gaatctcatg atagacaagt tcaggttctt ttcccaggtt      720
          ctttttacca catcccccca cccccacata aaaagtatat atggcacagc ctaggttcca      780
          cccaaatcct ttctcctctt cttcctgggc ccacaactct cctacataca ttggtatacc      840
          ttgcgcttag ggatggccat gtgactaagt tctaacagtg gaacatgatc agatgccact      900
          tccagcctct aagacagcca gtgtgtttcc tccataagct ccttctcttc ctcccaactg      960
          gagactctaa atgatgaccc tgcctcaagc aagcaaacaa caagtccctc aggggtggtg     1020
          taggctgcaa atggaaggag cttgagtccc aaaccttcca cggagaaggc tggctaccaa     1080
          cctggatcac tcacccaaga ctgctcgaag agttggtttg aaccattgtg ttttggggtc     1140
          tatttattac aacagtttag cttgctttgt gaatagattt agtggcagag cctccaaatt     1200
          ctatagatac attgatctca gtcctaaccg catctggaac accattaaat aaaggaattg     1260
          caaacccaga gaaggtaatg aatttgtcta aggtcataca agatggctag gatcaggacc     1320
          caactctcca gttttctttc ttctctgcta ttctgccttc tgtgatccta cataagtggg     1380
          catgattgta taacatatgc ggccatgaga tttctctttc agcaagagaa agggacagga     1440
          agaaagagag ggaatgcatt ttcttggcct gaattagtgt gagccattag ttacctacat     1500
          tgactaaatt atctggaatg aacattcaac tctacatcac atatagttaa aatgacagat     1560
          ctgcttaaga ttgtttctag catacgttat ttcaatttag gcaaatgtga ccattcagtg     1620
          tgaggggacc atactgtcat taggtccctg tcagttctca attatactgt tatcttagag     1680
          ggggaaaaat gtgaaatttg aatgtagacg agtgttgatt tgactgctac agtttatttt     1740
          acgtatagaa ataaaataat gtgtagcaaa agcattatta caaagatgat aatgaaataa     1800
          ctagtattta taatagtata atagtatagt atttataata gtatgatagt ttaatgacta     1860
          tttgtcagat gttgtgtaag aaactttata cacacacaca cacacacctc atttaattcc     1920
          tgtatcaatc aggatacagg acgctgtggt aacaactcct caaatctcgg tggcttgcac     1980
          aacaaatgct tatttctttt ttttttttga caccaagtct tgctctgtaa caggctggag     2040
          tgcaatggtg caatctcggc tcactgcagc ctctgcctcc tgggttcaag cgattctcct     2100
          gcctcagtct ctcgagtagc tgggaacaca ggcacgcgcc accacatctg gctaattttt     2160
          gtgattttag tagagatggg atttcaccat gttgctcagg ctggccttga actcctgacc     2220
          tcaagcgatc cacccacctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggcat gagccactgc     2280
          gcccagcccc aaatgtttat ttcttgctca tgtgacatgt acttcctcga gtttttcctt     2340
          cctgagatct aagctgaagg aacagctctc tggagccacg ccattctggt ggcggaaagg     2400
          aagagtaaaa gtggtagaac cttgcaatgc tcttgaagcg cctatttgga atgtctacat     2460
          catgtaaatg gtaatggaca agtatgtata atccccacac caaaaaaagg ggacactatt     2520
          ggggacaata accacatttc aatgctgcaa gacggatatt gactgcaccc ccttcccact     2580
          ttcagaaaga agaagagtaa ttttgctgaa ctccttctag agactggaaa tgtcccttcc     2640
          agttggggtg attagggaag gctttggtaa aatttgagct agagtttgaa ggttaggtag     2700
          actactggtg ggtgaagaaa gaacaaggac ctttgtaggc aaaggaaaac ctcagaatta     2760
          cagaggtgga aaaagagttc tagtcaagcc acttcagctg gctacagagt aggtgggaaa     2820
          gaaaatggga ggacaagggc tcagatgatg gggggttggg gcattggggg gacacttgaa     2880
          agctaaacta aggggttgaa cttaatttag gaggcagtta gaagctttta catatttttg     2940
          agcaagagag tgacataatt aaaatgatct gggccaggtg tggtggctca cacctgtaat     3000
          cccagcactt tgggaggctg aggagcttgg gtcacctgag gtcaggagat cgagaccagc     3060
          ctggccaaca tggtgaaatc ccgtcctact aaaaatacaa aaattagccg ggagtggtgg     3120
          catatgcctg taatcccagt agctgggagg ctgagacagg aaaatcgctt gaacccggga     3180
          aacaggttgc agtgagccga gatcgtgcca ctgcactcca gcctgggcaa cagagcgaga     3240
          ctccatctca aaaaaacaaa acaaacacac acaaaaaacc aaaaataaat aaataaaatg     3300
          atcacttctg aatactgatc taactagggg ttgcagggtg ggctgatata gggagaaact     3360
          ggagagcaag gagatcacta aggtccctac atgtccagaa ccaagataga ggtcttgaac     3420
          taggatggtg gcagttagaa caacaacaac aaaaagtcaa ttccaggctg agtgcagtgg     3480
          ctcatgcttg taatcccaac gctttgggag gctgaggtgg gagttagaaa gcagcctggg     3540
          caacactgca agacctcctc tctaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagttagcc aggtgtggtg     3600
          gtgcccacct gtagtcccag caactcagaa ggctgaggtg ggaagattgc ttgagcccca     3660
          ggagttcaag cttgccgtga gctacgattg tgccactgca ctccagcctg agcaagacct     3720
          tgtctccaaa aaaaggtcaa ttccactgac ttttctaagg tgtacaccat caaggggcag     3780
          ctccatctcc aggccattgg ctcatgagac attctgtagt cagaaggcta gggcagattg     3840
          ctttgagcaa gcccccatgg tggttctcac tcctacttct ttgggtatat gcccctctgt     3900
          ttaaaaataa agttaatatg catttaaaaa aaaaaaggag aaaaaggtca gttccagaaa     3960
          ctgtgtgaat aaagcatttt acttgctttt tctattaatc tataacatat gttgattttt     4020
          taaaaagaat ataagagcta tgcaaattgg agcttcaaga caacttccca tctccctagg     4080
          aggagatggc tgccctaaac ccccctacat agaaatcatc ccactgcttg ggcttaaact     4140
          tgatgttggg gaaatgaaaa atccaagcta aggccgaagc ctggggcctg ggcgaccagc     4200
          agaatgagga ccactggtca gtttcaggct gaggtgcgtc ttccagggga caatctctag     4260
          ctggccctta aacattcaga cttcaagctc tatttacagc ataaaggtgt ttcaaaagac     4320
          gtgatacaaa taactgcaaa tgctctgcga tgtgttaagc actgtttgaa attcgtctaa     4380
          tttaagattt ttttttctga cgtaacggtt agattcacgt ttcttttttt ttaagtacag     4440
          ttctactgta ttgtaactga gttagcttgc tttaagccga tttgttaagg aaaggattca     4500
          ccttggtcag taacaaaaaa ggtgggaaaa aagcaaggag aaaggaagca gcctggggga     4560
          aagagacctt agccaggggg gcggtttcgg gactacgaag ggtcggggcg gacggactcg     4620
          agggccggcc acgtggaagg ccgctcagga cttctgtagg agaggacacc gccccaggct     4680
          gactgaaagt aaagggcagc ggacccagcg gcggagccac tggccttgcc ccgaccccgc     4740
          atggcccgaa ggaggacacc cacccccaca acgacacaaa gactccaact acaggaggtg     4800
          gagaaagcgc gtgcgccacg gaacgcgcgt gcgcgctgcg gtcagcgccg cggcctgagg     4860
          cgtagcggga gggggaccgc gaaagggcag cgccgagagg aacgagccgg gagacgccgg     4920
          acggccgagc ggcagggcgc tcgcgcgcgc ccactagtgg ccggaggaga aggctcccgc     4980
          ggaggccgcg ctgcccgccc cctcccctgg ggaggctcgc gttcccgctg ctcgcgcctg     5040
          cgccgcccgc cggcctcagg aacgcgccct cttcgccggc gcgcgccctc gcagtcaccg     5100
          ccacccacca gctccggcac caacagcagc gccgctgcca ccgcccacct tctgccgccg     5160
          ccaccacagc caccttctcc tcctccgctg tcctctcccg tcctcgcctc tgtcgactat     5220
          caggtaagcg ccgcggctcc gaaatctgcc tcgccgtccg cctctgtgca cccctgcgcc     5280
          gccgcccctc gccctccctc tccgcagact ggggcttcgt gcgccgggca tcggtcgggg     5340
          ccaccgcagg gcccctccct gcctcccctg ctcgggggct ggggccaggg cggcctggaa     5400
          agggacctga gcaagggatg cacgcacgcg tgagtgcgcg cgtgtgtgtg tgctggaggg     5460
          tcttcaccac cagattcgcg cagaccccag gtggaggctg tgccggcagg gtggggcgcg     5520
          gcggcggtga cttgggggag ggggctgccc ttcactctcg actgcagcct tttgccgcaa     5580
          tgggcgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg gaggggtccg     5640
          ataacgaccc ccgaaaccga atctgaaatc cgctgtccct gccgctgttc gccatcagct     5700
          ctaagaaaga cgtggatcgg gttctagaaa agatgactcc ctgcacgccc ctccctgcac     5760
          ctcccgagca gtgattccga cagggccttc actgcccctg attttaggcg ggggccggcc     5820
          ccctcccctt ttcctccttc agaaacccgt aggggacatt tgggggctgg gagaaatcga     5880
          ggagatgggg aggggtccac gcgctgtcac tttagttgcc cttccccctg cgcacgcctg     5940
          gcacagagac gcgagcagcg ccgtgcctga gaacagtgcg cggatcccac tgtgcacgct     6000
          cgcaaaggca gggttcacct ggcctggcga tgtggacgga ctcggcggcc gctggtcccc     6060
          gttcgcgggc acgcacagcc gcagccacgc acggatgggc gcggggctgc aggtgcatct     6120
          cggggcggat ttctttctca gcgctcggag cgcagggcgc ccggcgtgtg cgctccctgc     6180
          cggaggcgcg gggctggcgc gcagggctcg cccctcactg cggcagtggg tgtggaccct     6240
          ggtgggcgag gaagggggag gataggctgt gcctcctccc actcccgccc ccagcccccc     6300
          tttttttccc cctcggaacg cgaggtgcca tcttttttcg gcgtgtcacg tctttacggt     6360
          gccatgccaa accgggtggc cgggcttcat aggacagggc ggggcctggc attaaaggga     6420
          gggggacaat cagcgctgaa atcttggcgt tttgctgctg cgggcgtgag cactgggggc     6480
          gttcgcccag caccttcttc gggggctctt tgctttgtct gtagaggtta cgtgatctgc     6540
          gctcccagcc ctggtttctg gcttttattc tgagggtgtt cagtcaacct cccccctacg     6600
          cccatgcgcc tctctttcct ttttcgctcc tcatttccga gcccattgtt ggatctcgag     6660
          gcttgctggg ttcgatgaac tcgagtcaac cccccgaccc ccggcacgca tggaacgggc     6720
          gtgaccgcgc gcagcctcgt ctcggagtct gccggcgccg ggaagcttct gaagggatgg     6780
          gattcgagtc tccgtgcgcg ctgcgggcgg cggcagaggg atctcgcccc tccctacacc     6840
          ccaagtgtcc tgagggccac gccacaccag gttgcccagc gagggacgct ggctacccat     6900
          ccggggatgg gtggggagcc ctggcggggc ctctccggct ttacgccctg ttgcttcgcc     6960
          tggccggaga atgtgaggaa ggggcataag gttactggtg cttcggccac acccatcttt     7020
          ctgagcccac tggactgggc gcagaggggg gattgccatg gaaaccacag gtgtccggag     7080
          aggggatctt ggggctggcc tcaccccttc cctgcggaga ttggggaccc tggggtaggg     7140
          ggagccgcgc ccagtcggcc tcctggagga cacgggagga agccccgaac ccccgcgcct     7200
          gaggctgttt ctgattggcc cctggaggcc gcagacacgc agataggcgg ccctgggtgt     7260
          atttttatta atattatgtc cgtactgatt aatattattt atcttaaata aatttcaccc     7320
          gtgtccaagt tcaccgcgcc cccaaaaccg agtctggggc ggcaggggga actcctggcc     7380
          aacgaatcca tgcctcgccc tcctgtgatg aacctggtac gcacggtttt ctggttaatt     7440
          ctatcgctga aaactggtgc ggggggcgca cttctgagac ggaagagcat ctaggagctg     7500
          aatcctccac gcgggtcgcc caggttgatc tgaatttctg gggaatggct tggctgcccg     7560
          cccgggacca ggccgaccct ccttgacggt ggcgtagagg gctggagcct gggtactgcg     7620
          aggctcctcg catggctggg cccgccgcga ggggttgcag agcggctcag ggatcgattc     7680
          aagcatcgtc tctcctccct cgcccccaga cagagctggg cgcggggttc cccttccaga     7740
          tggagcgagg gtctcggggt ggccccggaa aaggggagcc cgcggccacg gctacgtatt     7800
          gccatctcgc gagcagagat gtcacctcct gcctttggag gaaagggagc ccggtgggga     7860
          tgagcgcatt tagcccaatg ctgggaacaa agcgcactcc gcgcttctgc gatttcgctc     7920
          cattttgaaa tgtgttggcg ctttggtggg gccgctgcgg tgggcaaggc cgggggcgct     7980
          gttaatggag gaacctcagg gggacggtcc ttcgtaggaa actctatcct ggctctgcgc     8040
          gcgctttaag gaaatggctt ccctccagga cctcgaggga tgcagctttt gcgcggatga     8100
          cggtggggtg ctgaaccagc cggtgcgcct ctggaaatgt ctgggcacgg atcctggggc     8160
          catcgacgac tcctccccat tcccagcagg cgggagctct tacattccga gcgagtgacc     8220
          cctctcaccc tctggcgctc acacacctgt aactccaaac ctccgtctca gaatggtcca     8280
          ggctggaagg gatgatgggg gctccgacag cgactgccta gctcacccct ctgcgtgctc     8340
          aggctccagg ctcagcagga ccaatttgag ttctatctga tccccctcgg ccccttaact     8400
          gacccatcct acaggagaca gggaaatgtc tttcctaccg cggttgattc tggggtgtca     8460
          ttttgtgttt tgtgatggct gcttatattt actgtataag cattgtattt actgtataag     8520
          cattgtatta taattactgt ataagctgct tatatttact gtataagcat ctccaaatcc     8580
          tccctctacg taaacaaatt aatggataaa cagataagtg tatcccctgc ccccacccct     8640
          gctacgcagg tccggagtga ctcttgaagc tcatacattc cttggccaag tttgcttctc     8700
          taacagatgt ttatatagca ataacctggc ttggctcttg ggttcacctt tggacgattt     8760
          ggggaagggg cttgttggct ttgctgggtt ttggatgagt gacagtccat gactgttcct     8820
          gctggaaggg cgtgactttt aagtggtttc taatatcagg cattgctcct ccgacaggaa     8880
          caaaagaaat ggatactgcc cataaattgt tagaaaactt agaatcgctt tgattgagga     8940
          aaggttagat ttattccggt tggaaaaagt ggcctttcta ttaaacgtgc cctttgaccc     9000
          tcatgccctt ggaggtcggt gccagcctgg agatgggata agattgtggt tttccttctg     9060
          cctttttaac atctgttgtt acagtccatt tgttgaaaat ttaaagaaac tgttttattc     9120
          cactttccct cagcatttat gtgtgtggtt tcagtagctc tgtggctata tgtacgaaca     9180
          cgtgttattt ttccaattgg acatgtgata attttccaac tggaccttgc cttctattga     9240
          tgtatttatt tagcatcttc cttactccct ccttgaaaaa gaatcactca aaaacaaata     9300
          aaaacagccg taggggccta atacagtgct agacatacaa gaggtattcg gtccatacca     9360
          aatggatttt atccatgaag gataaatggg gaaatacagt gggaagcagg tgggaaactg     9420
          cgtttgactc tgctctttcc tccaccacca ctttcctcat caccgtgttc agagaccccc     9480
          aaagccccct cacactccca gaaacacccc cctggccact cctaacttgc catgcccagg     9540
          agttaggtgc ttccactagt gacatggagc tggcgtttgg ggggcacctc agcaggtgac     9600
          gggaagagaa gaccccagcc tcaccagctg ggctgcagca gggagaggag tcctcatgtt     9660
          ccagcaggga ctctcagctg ttttcctgta aaaccatggt tctcaactgg gggccactga     9720
          gatgtctaga gagatgtttt tgttttcaca actcggggag ggtgctactg acatcttgtg     9780
          ggtagaggcc aggaatgctg ttaaacatcc tacaaggaag gcacaggaca gtctcctaca     9840
          tcaaaatatg acccagtccc aatgtcacca ctgctggggt tgacactggc actgctatct     9900
          taattacatt cattgagtgt cttttaggag gccctattct aagtgcttgc taagattatc     9960
          tcatttaatc ctcacaacac ttccgctatg tagcaggtgc tgttattatc tccgtgatgg    10020
          ggaaactgaa gcacagagag ggttagtaac ttgctaaagg tcacagagcc agtgggtggt    10080
          ggagctggtt gcctgacact agttccctcc cctctcagcc acatgtgggt ttacttggcc    10140
          attgtggact agtctgggaa cccagatatg atctataaca ttgacccagt agaatattga    10200
          ttccaaaacc actgtctcac aaatgaattt ttacaagagt ctgtaatcgg agcatgaccc    10260
          agaataaggt tagggagatg tggagttaaa gctctcaatt tcttatctgg ccccgacaca    10320
          gagagcaagg catttcactc tacattggtg ctctgtttat aaaacaaaga gcaaatatct    10380
          cttcctaagg tccttaaacc tcttccccca atccagggtt tctggactgc tctgccatat    10440
          gacggggcag ctggtttgat tgacccaggg aaggctggaa atcaagactg ggggatcaag    10500
          acgtagattc agtgtggcca aggtcaagtc tctgaggttt agggacatca gatccccagc    10560
          ttaggttctg tacctcggca aggtgaaagc gttggcgccc actgatgagg cctgctctga    10620
          gattgtgggt gtgggttgag ttgggtgggc ataggcaagt cctcttgtaa gaatcttttg    10680
          gcaaagatgg gcctgggagg cttttctcac ttcctggggc ccaggctttg caataagtat    10740
          tccattatac tgtggtacct tggggctacc tgagaatcct ctgtctcgcc cctgttgcct    10800
          tgccaaagag tttgctgtcc aagaattcct ttcctgtctc caggtgccat gctcctgcca    10860
          cctctgccag gttccctgcc tgcccagatg gctcccaact gagtgtgagg aggaatttga    10920
          gacaggtttt gagctttctg ggttctccag ttaggaaact ttctgtaagc atgcagatag    10980
          aatgggcttc agcaaaatac aaactcgaac aacttccatg tatagtccct taattttctt    11040
          tgcttttttc atatttcatc aggctccatg ctgagcccaa tcagggaccc gatagaaatc    11100
          caaacaccat gtcagcgagt ccccaagaaa tgcattttgt gccaaggcta ttcaaggaag    11160
          gtttgggagc agctcaaggg cagacactgt taccctcccc caggtcccca gtgcagggca    11220
          gtgttctgca tgtggaggca gtttggccta atggttaagg aggtaggctc tgatcgggcc    11280
          tcctgggcac aaatcccagc tccctgctca ctgtgagacc taagccatat tgtttagctg    11340
          cttggagagt tttttgtcat ccacaacttg gagtatgatg gtacctgtct cacgggttgc    11400
          catggggttc acacaagcta acccggtact cactagggcc aagcacatag taactgctca    11460
          gtaaatggca tcatcggcgg tgtcctgtgg atgagtgctt gtgattggct gaatgaccag    11520
          aggggtctaa agatcctggt gatggaatca gttgtacaga taaattgtta cactgagtag    11580
          ggatcaagat aggaaaagtc ggcaactacc cagctcccct gcaccaaact gggcagaagt    11640
          ggatcctctg aaaattgcac acacccatgt ttaaatgtac acacagaact cttgccacag    11700
          gcaagcggag atttgtcatc tgctgtccct gcctcatctt cttcctgaaa tccactccat    11760
          gccaggaata aactgcatgc tctccaccag cccaaactga cctgccttcc cgccagccat    11820
          cccgggcagg gtgacctggc ttagtacatc gggttcagag atctttccag tttactcgtt    11880
          gaataaaaag tgagggctga tcgagaaagt aatggcagtc agggaaggcg aaggaggtaa    11940
          agaagagatt ttacaaatga agtaattcaa cagagtgctg acattggtaa actggcaaac    12000
          agatttcagg gtggttggtt gagagtagag tagaaaagga ttaaataaag caaacttgtg    12060
          gtgtactgaa tcttaggaat tccatgtatc caataagtat agtcatttat gaattaataa    12120
          attcggccta agaagccttc ttatcgctta aatcaagact aagtaacaat atatcagttt    12180
          taaaaagtca ttatatcaga aaatcattta aatgatacac atagatttcc aagattttac    12240
          tttaaccgaa actatataaa tgtgaatttg ttcacccatc ttttgacaca gggctcaggt    12300
          cttctcttgg tgtctggatc agccagttga aatttcttgt ctgttttgcc tatgccacat    12360
          taataatgca ctgtctgggt cctccgattt cagtttggat tttgggttta cattgtggag    12420
          tcatctgaat gcagaatcct tcagggattt tacttttttt tttttttttc atggtcttta    12480
          ccatcccatt tgatagtaaa tattactcac ctttatgaag tctttccaaa acattcaact    12540
          aaattttctt aaaatcattg aatgatttga agagcttatt cctcagcact tttactccat    12600
          cagcttgcac cttatttttt aatctttttt tgagacggag tctcgctcta tcgcccaggc    12660
          ttaagtgcaa tggcgcgatc ttggctcact gcgacctcca cctcctgggt tcaagcaatt    12720
          ccgcctcagc ctccgccgta gccgggacta caggtacaca ccataatgct cggctgattt    12780
          ttgtattttt gtagggatgg ggtatcgcca tgttggccag gctggtcccg aacttctgac    12840
          ccaagtgatc cacccacctc ggcctcccaa agtgctggga ttacaggtgt gagccaccgc    12900
          gcccggccag cttgcacctt atttaggata tgtgattatt atagcaagtc tggtgtacat    12960
          acaagatttt gaatgggcac agatgacctt tagtaagtgc ttggctgtga taagaggcag    13020
          tcctgactgc agatcaggct gtgtggaccc cagccttgca tgtttacaga ccttcatgtc    13080
          ttattcttac agggtatcag aagaacacct actggggaaa cttataaatt agtaaaaggt    13140
          gggcattctc cccgcccatc ttctgtctgt ctgccaggac tagcacagca ctttgaagtc    13200
          attcacatag aatcccaact taagagggta aaatcctcct caacagactg aaaataagtt    13260
          taaattccct ttgctatatt aactcccctg aggaaagagt cttagatcaa tgtccaacac    13320
          taaaaacagt tttaaatcag caagtgagaa ttaaatctga agcaattgat aataatgttt    13380
          cattcattcc tctcctttgg ccccgtccac cctactgcta aatccaggca tcaaagagaa    13440
          gagggacata attatctcta gtcccagctg ctggttttcc ttccagccta tggcccagtt    13500
          ttctgtttta ctgagaaggc tggtgatgtt atcttgggat ctaagtctgc agtttcacca    13560
          caaaaagtcc agggatgcac tttcatgctt gtgtcctcct ccctgggata gcaaggatat    13620
          tagaagaccc ctggctctgt aattgcttgt catgtgctct acagacgcca cagaatgcca    13680
          agaacgaagt gctgggaagg acaaattcat ggaaccgtgg gacggtgctc ctcccccagc    13740
          gtaaaggaca gctcctcctc ctgaattgga gccagcgttc taaatcatgt gtcaacagag    13800
          ttgtcctgga tcggatccag ttctgccatt gatttgcagg tcatttcagt ggtacctgtt    13860
          tccagttgtt cttaattgaa cagtggcacc aaactattgt cttgcctcat ccccctccca    13920
          tggcctgtcc cccaaaaaga gacttcttgg gtaattaatc agggcaacat caggcagtct    13980
          gggcgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga ggccgaggcg ggcagatcat    14040
          gaggttagga gattgagacc atcctggctt tgtgaaaccc cgtctctact aaaaatacaa    14100
          aaaattagcc gggcgtggtg gcgggcgcct gtagtcccag ctactcgaga ggctgaggca    14160
          ggggaatggc gtgaacccgg gaggtggagg ttgcagtgag ccgagatcgc accactgcac    14220
          tctagcctgg gcgacagagc tagacttctt ctcaaaaaaa aaaaaaaaaa ggaatctctt    14280
          tggttttata tatttttttt tatatatata atatatatta aaatataata tatatattta    14340
          tataatataa tatataaata tattatatat tatatatttt tatatattat atattatata    14400
          tattatatat tatatattta tatatttata tattatatat atttatatat tatatattta    14460
          tatatattat atatttatat ataatatata ttatatatta tatattatat attatatatt    14520
          atatatttat atatattata tattatatat attatatatt atatatttat atattatata    14580
          tttatatata ttatatatta tatattatat atttatatat tatatattta tatattatat    14640
          atatttatat atattatata ttatatatta tatatgtata tattatatat gttatatatt    14700
          atatatattt atatatataa tatattgtat atattatata tctaatatat tatatatatt    14760
          atatatatta tatattataa tatatattat atattatata tatttttata tatataatat    14820
          gtataatata taatatatat aaaaacatat ataatatata ttatatatta tatatatatt    14880
          atatatatta tatatattaa atatatttta tatatattat atatattata tatattaaat    14940
          atattttata tatattatat atatatacac atatatatat ataaatgagg ccaggctcgg    15000
          tggctcacac ttgtaatccc agcactgtgg gaggatcact tgaagccagg agtctgagac    15060
          tagcctgggc aacaaaacaa gatcctgtct ctacaaaagg aaactgtaaa aattagctgg    15120
          gcatgatggc atgtgtctgt agccctagct acttgggagg ccgaagcagg aggatcgctt    15180
          gagcccagga gttcaaggct acagtgagct atgattgtcc catagcactc cagcctgggt    15240
          aacacagcaa ggccctgtct ctaaactttt tttttttaat tctatttata tttacatgta    15300
          tttaaatgtg aatattcact acctatttgt tgcatgcctg cattttttat actgggcttg    15360
          ccaaaaaccc gaacagcttt ctactttgac aatgtatcag aatttaaatc agcaatatgt    15420
          taataagcca agcaaaggtt atatatgcaa ataaaactgt tgtctataac ctcctgttac    15480
          actggggcac agcaaaagtc atggtgtagt cgcatgtgaa cctgtccctt tcatagctgc    15540
          tcattgccag gaaacatcag gaatagccat ttggaagagt catcagccct cccaccatcc    15600
          gttttctgtc ttgtcttttc cctatgagca ggggaaattc cacgctggcc ccaatcccca    15660
          gtgcagcggc tcagcctctg cctctgctgc tggtccccat gaggccagct tagaaacgga    15720
          ggattttgca gaacatccct aaatccgctt gaataatgaa gtgatcattc ataaactcac    15780
          ctgaacctta ttaaaaccta tttaatattt ttcctggata atcctatagg gataacttgc    15840
          ctcctgggct tctctccacc gggttcagtt cttcctttag tggtgaagtt cctcccttct    15900
          tagcatctca actgtgcctg agaaaaggcc agtggcggct gcactctgtt ccctgtggag    15960
          tgttaataaa gactgaataa attgaaataa atccctttca atgtcattaa gtgctataaa    16020
          taatcatgaa ccaatgttcg atggctgatg agaaatgcaa gaaaaaattt ttaatcagta    16080
          ggattcataa gttgacaatc tgggccaagt taaaaaaaat aaaaataaaa agacttttaa    16140
          aaagatctta tcgtttgtta ccagtaagac tgaattccag aagcaagcta ctccctcatt    16200
          tgtgggcccc tgttatcact ggctgcttag ggttgccaag ccctgaattc atttgtcaac    16260
          taagagattt ttggccaaga ttaagatttc ccatgcctcc atatttccat ctgagaaatg    16320
          gagattatac tgtcttcccc ctcagaatgg atgataatgt ggtctctctt ctgttcgcat    16380
          agtcatagaa ctgaaataaa acaacttaag agaattcctt tgagcttctc agaagtgctg    16440
          cagggctggg ggatgcctcc caggagccgc agtcaggtgc tgatctgaag tctttggtgg    16500
          gctgacttta gcctgacctg aaatagtata gctgctgcca cctggctccc ttagcgtcag    16560
          tcagacggtg cagctggttc ctaggggtga gggctgagcc agcagggtcc gtgcccagga    16620
          gggatgcatg ggtggccaca gcccagcctg cactgatctt gtctgtcccc ttctttggaa    16680
          ggaaggagcc ccaaaccagg gtgcaagaca gtgggtgggg gtgccttgag catgacctca    16740
          agtgatttcc agcccctgcc agtgctgact tctctgggga agggctggga cttccttctg    16800
          ggctcaagtc acgacccttg gatggaattt cctgggagct tttctgtttt ttctggagtt    16860
          ttcagttttt tcctaaccag acagggactt ggtacagaat ctcatattct aattatgcct    16920
          aggagcagcc tctccccacc actcacagtg tttagcatgt gacaggaatc gattaaggca    16980
          tgagtgatta aattaaagcc aggcattgac ttggatggtg taatattctg acatctgttt    17040
          ggtgtcaaag gcacggggca ggcgcgttaa ttgaactgct tgcacctggc atttgaattg    17100
          agccagagcg gggctaaagt cagtttgcct tcaccctgta aatggagggt ttctccggag    17160
          cgtggatggt gggaggtatt tcagggtgta tgcataaccc ccaccctgac aatggcccat    17220
          ctcttctcca gcgtggccag gtttgagtgc cagtcctggg tgtccagtgg ccccatagcc    17280
          ttgcgtttta gtaaaatgct gcccccatta ccacctggtc tgtgcacttc ggtcactgga    17340
          atttgccatc ttccagtccc gaatgtggca agccatggag ccttaagctc ttctccctcc    17400
          acatcctgga acagacccgc cagtttcttc caggcattgc ctcagtttgc ccctctgttt    17460
          ccagtcacac tctcaccagc gataaaatga ttttagacct tatcatctca ccctcggatc    17520
          cttatggaaa caataatgag ttgttccctg tttcaattcc aaaattcata tccaatccgt    17580
          tttgcatgcc attgccaaat tcctcccaga gcaaccccgt cacctgccct ggccctctcc    17640
          aagtgtggtc ctgccatggg catcgcctgc taagccaagc tggcctcgag ctgcctgccc    17700
          gggtccccac accttggctc acctccctgc ccagtcccgc ctcctgccag cctgccctgt    17760
          ggctccttca tagatgccgt gctctttctg ccccttgctc acccatggca gccttgcccc    17820
          tctctccctg ccccaccccc tatttaaatt gacctgacct tcctcagtgt ccatcttccc    17880
          cgaagctttc cccagccttg gcactcaagg tccagaggct acgcgtttcc tctcacctgt    17940
          ggcagcgccg tgctccccag tgcctcacag tttccttctt gcccccgctt cctgtgtagg    18000
          actcatctgc ccacaggttg cacgtcctgt gagggcaagg actgtgtctt atgtgacttt    18060
          ccttctccag tcacagagct gggcacatag atagctcaaa accctcttta ttaacacagt    18120
          tggatgttga gaaatcaaac aggccaatgt caaatgagct ctccttattt aaatcaagtc    18180
          agttctccac ctcctagcac tcagttccag tactctatat acatggaaat aataaaaaac    18240
          acatttcctt tgaaacattc tataatcgtt cctttgccct acttcagacc aacttaacgc    18300
          actccccatt ggtccaaatg agttttgcta tacgaagatg ctgataataa tagcagcagt    18360
          ggattattct gctaaaacca ttgcctcgtt aatcctcagt cccgaggtgg ggattattat    18420
          cctcattttg cagagaagca aactgagact cagagatttc acagctgggg agggagccag    18480
          ctcatccctc tgtccaggcc caagctctct cccgcttgcc ttcctgcctc tgcaacctca    18540
          gagcatcccc catctggttc tactgcctgt gctagtcgtg caggagccaa aagacacgtc    18600
          tttagtgcta aggactggag aagccatgcc ctccagcctc tgtgaatggg tcatatgtaa    18660
          catgagcctg gagaaattat ttgaaaccaa aggcaagcct ctaaaccagg ctgctgcttc    18720
          atggcgccgg tgacggcaga accaaattta gtgctgtggg caggtccaca cttatcaaat    18780
          agagaagctc atttttcttc cggctcacat caagcatgaa aaatgttcac acataccccc    18840
          cacacacaca tgctttccgg aggggtccat gtggctagag gctggaagat gtggatgaga    18900
          ggagcctggc aggtaagccc agggaagatg acattcagct tcccagacag catctacagg    18960
          gagaaattta attaaaagtg gggcggtttc cctgagcaag gcagacaaag tcagccctct    19020
          actgttaaga aaaagggtca cagtgagagg ggaggtgagg agactgagtc tgtattttct    19080
          agtctgttgg gctacactac ctgatccccc ttcctcaaaa atccacttta ctttccccat    19140
          gtctacacca atgtggttca cactctggga ccaggaaaag ggggagtgat ggggaacaga    19200
          gaagggagga gctcacacag ctgaggctgg ggttatgcat atcgaattac ttagaatttg    19260
          caacctcaca gggtactttc atggcgttga aatacacttc ccacagccac cctccctcta    19320
          actaaaagca agagtcattt ctcagttctg gtcttgcctc ccacgttctc ctccacattt    19380
          aagaaaatcc accagctaca aagtgaagat accatatgtg atatcccacc ctagtttctg    19440
          ttttatcagg gtttggagca ggtggagcag gcagagggat catttcagcc tataaattgt    19500
          attaagggtg agtactgagt cattcttcaa gaaaagtttt agaagcatcc aaaactgaag    19560
          ggtggagcca cctggagaca gtatcatcag tcctggcccc gagcatggcc tgcataggcc    19620
          cccatggatc ccagcgggag ctgcagagtg cgggcacctt ggcacacagc cctgagtgca    19680
          aaattaggag ctgggcagag ggcatctctc tgtcgccatt gggcagccca gggcacactg    19740
          gtcatagcct tagaccacga acaccctgtg cccgggggac agatgcaacc agtgtgccct    19800
          gggctgccca atggcaacag agagatcgac acctggaccc catgtcacgg ggactccact    19860
          actaaggctc ctaagactgc caccttccag tgggataagc cctgcctcct actgggccca    19920
          caatgtgcag agaacacttg ggactacctg gctttctgga tacacaaata ttgatccaat    19980
          ctggactaat tagaaggtca gtcccaataa caaatcgaag tcagctgggc gtgatggctc    20040
          actcctataa tcccagcact ttgggaggct gaggtgggca gatcatttga agccagaagt    20100
          tcaagaccag cctgggcaac atagcaaaac cctgtctcta ctaaaaatac aaataattag    20160
          gctgggtgtg gtggctcatg cctgtaatcc caacagtttg ggaggctgag gcaggtggtc    20220
          acctgaggtc aggagtttga gaccagcctg gccaacaggg tgaaaccccg tgtctactaa    20280
          aaacataaaa attagccaag catgatggca tgtgcctata atcctggcta ctagggaggc    20340
          tgagacagga gagaatcgct tgaatccagg aggtggttgc agtgagctga gatggtgcca    20400
          ctgcactcca gcctggttga cagagcaaga ctctgtctca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa    20460
          aaaagccatg cctggtggag cactacgtgt aatctcagct atttgggagg ctgaggcacg    20520
          agaatcactt gaacctggga ggcagtggtt gcagtgagct gagatcgcgc cactgcactc    20580
          cagcctgggc gacagagtga gtgagactcc atttcaaaaa aataataaat ctgagtcact    20640
          ttaatattgt tatttggatg tcaacctcta ggtgtttgag acaggagagt gatatggggg    20700
          cactggaaac acacaggcac ggggtgtcct cacacttggg tagcccacac gatgtgattt    20760
          cagggtgctg ggaggtcccc ccactcccca aattactaac aagtggatag tactttacag    20820
          tttatatgat ctcatttgat tcttaacatg agcctgtgag tgaaaaattc cttcccctct    20880
          tctacagatt aggacgttga gattcaggga ggttcagagg gattcaggga agtcaagtgg    20940
          cacctggagt cccgtggcta atttgaggcc ggtaggggat tcgaacccag gatttgtgct    21000
          tcttatgcct gggcttctgc tccctggggc atggtcttcc ccctagcttt cccattcact    21060
          gctttagcct aggggtccta ccctttatta aactgccagt gcctcactgc ttttctcccc    21120
          caaagacaaa aaaaaagtgt ttttgctttt gttttgtttt tcatgggcag agacctggaa    21180
          tttcagcttg agaatttgtg ccatatgata aataaatcaa cagatggctt tttccttaaa    21240
          aaaaaaaaaa aaaaaaacta agatgtattt gcagtgaggc ataatttgta ccaaaaagtg    21300
          ctcaccacac tgtagtcatg ggggcaggag gcagccgcgg gtgaagggag aaatcttgga    21360
          gtccaggcag cccccttctg ggctgaactg gggagctggg ggtgctgcca gccctgccag    21420
          gttctcctag gaggcggcag ctcatatggc tgtgggagga ggcagaggga gcctcatatg    21480
          cacccacatt tccagggatc tagaagacag aaggaggaaa accaccatca tgttaaagca    21540
          gacagttagg taacacatcc tgtaatacaa gttatttttt ccacatctaa aggctaaaaa    21600
          tagttgttag aatttaaaga taattggtaa atgagtttct atccttctag tttcacatca    21660
          aatggaatca tgctgccttc acatcactag tgcccgttat ttgtgtttaa tttccacaat    21720
          gttgtctaat tccactcttt gggcttcccc agggatccag cctccctcac tcgcccatcg    21780
          cagggagatg ctttattcat ctttgtgtct tctgtgccgg gcatagcgca tggcacagaa    21840
          taagcactca gtaattgatt cacgagtgaa taaatggatg agtgggtgag ttcaatattg    21900
          actacaaaaa ccctaaggcc acactggtga gtggctgcgc ctgtagtccc agctgctggg    21960
          gaatctgagg caggaggatc tcttgagccc aggagtttga aactagcctg ggcgatatag    22020
          cgagaacctg tctcaaatga caaaaacagg gccaggtgca gtggctcacg cctggaatcc    22080
          cagcacttta ggaggccaag atgggaggat cacttgaggc caggagtccg agaccagcct    22140
          gggcaacata gggagaccct gtctctacaa aaaatttttt aaaaattagc tgggcatggc    22200
          ggtgtgcgct tgtagtccca gctactcagg aggctgaggc aggaggatca cttgagccca    22260
          ggaaattgag gctgcagcga gccatgatgg caccactgca ctgcagcctg ggcgtcagaa    22320
          cgagacctgc tctcaaaaaa acaaacaaac aacaaaaaaa aaggctttct taaagagact    22380
          tgagaacaga aaggggaaca gatacataac ttatatattt atttgttcat ctttccacct    22440
          tcctggaggg tggaggggaa caggtctgta tttggagttt tgaatgctaa aagtgggaat    22500
          acatgtactg tttgccatga tctgttcaaa agttaagcca aatgccttag attctcctga    22560
          aaactggaat gccactgtaa actataagcc ccacttcaaa gataaaagat cttgatgaac    22620
          agggctgggt ctgtggactg ggcctctccc caccacacaa ggaagggtgg tgccagttga    22680
          aggaaaatca cttaaatcct tgctgtctcc taataaggtg tggtcccagg tagggctgtc    22740
          agaattagca aattaaaaca cagggcatct gtgaaaatta gaatttcaga taacaacaaa    22800
          taattggcat aggctgcata atgtccctca aagatatcag gtcctaatct ccagaacctg    22860
          taaatgtgat cttatttgga aaaggggtct ttgtagatgt ggttaaatta aggattttga    22920
          gatgggggga ttatcctgta ttatctaggt aggtcctaaa tgcagtcaca ctcatccttg    22980
          taagaggaag gaagagagag atggaaaaca cagaagagaa gacaatgtgg tgatggaggc    23040
          agagattgga gtgaggtggc cacaagccaa ggactgctgg cagctaccag cagccagaaa    23100
          agtccaggaa ccaattctct cttggagctc cagagggagt gtggccctgc tgacacctta    23160
          gcttcaacct agtgatcctg attttggact ttggccttca gaagtgtgag ggaatgaata    23220
          tctgttgttt taagccacca agtttatggt catttcctac agcagccaca ggaatcaaaa    23280
          acagtaagta tgtcccatgc aatgtttgtg acacacacca aaaatattac ttgttgttca    23340
          cctgaaattc aaatttaact gggtctcctg tattttattt ggccaaccta gttcccaggc    23400
          ccaaagaaag aggcttttga aatttgcaag aaagctggtt ggagctgtca gaaagtggac    23460
          tttgtaaaca cagtaccacc gaaccaattt gaactgtact acctctagac aaaagagagg    23520
          gcagtcagac agttgttcgt gatttcttct ttcaacagtc atttgagcac ttactacaaa    23580
          acagaagcta tgtgtaaggg tggaggcgtt agctgttaat caggacctcc aggctaagtt    23640
          tctgtattag tccgttttca cgctgctgat aaagacatac ccgagactgg ggaatttaca    23700
          aaagaaagag gtttaattgg acttacagtt ccaagtggct ggggaagcct cacaatcatg    23760
          gcagaaggca aggaggagca agccacatct tacatggatg gcagcagaca gacagggaga    23820
          gagagcttgt gcaggggaac tcctcttttt aaaaccatca gatctcgtta gacttattca    23880
          ctatcaagag aacagcacag aaaagacctg cccccatgat tcagttactt cccaccagat    23940
          ccctcccaca acatgtggga attcaagatg agatttgtta ccatatcagt taccaaccct    24000
          tccagataaa tcacgtgaaa tatcgccatt aacagagtga gctcaggtgg ttcttcagtg    24060
          catttctgat acctgaacct tccctgggaa tttcacagac catcaggctc tccacccttt    24120
          gatagcagga tagcagggcc caggttctgc aggaggagat gttaccacag gcctgaaagg    24180
          gagggagggg cagatgctac aggaagatgc tggctctgga ttcgctggag gagctttcaa    24240
          gggaagtaga tacacactgt ctccatcatt tcatgtccat cacactctaa aatgctttgg    24300
          acaagaagca aatgttaaag acaaatgtgg cccattttcc tgtacaaaga gggctgctcc    24360
          catgccaggc tattggcact ggtgggcatg aggcttctct gctgccctgg ccggggggtt    24420
          ctctcactca ccattggctc tctgacacct ggagagacca ccacccttgg gctttcatga    24480
          tgctcacaga atccacactg ttggagcttt aaggagcctg gatcaactgg aacaggcagg    24540
          gagtactagg acagcccagc attgccccaa aatatccagg cctgataaaa gagaaaaaca    24600
          ggtagctcac aggaaaagga taaaaaaagg aggagggatt taacatgaaa aggtgcttga    24660
          tctccctcat aataaaaaga ctgctgattc catccaggca agtgacagaa aaaaaaaatt    24720
          taatttaaaa agactgctga taaaaccaca gcgagacact gctgctcagg gatctgaggg    24780
          tgtgggcagc caggctgcca cgcatcatgg gtcggagagg aagaccacac ccctggagca    24840
          gagggcggct gatctgtcag atgccctttg acagcacctc agcttccaag aattaaccct    24900
          ttctatgtga gcagaggcat ccatgggggg acacactggt gaatcatctg ttatgtagaa    24960
          gtctggaaaa catcaggatg gaactggtga aataagtgtg gcctctgacg gaatggagcg    25020
          gtccgtctgc actgctgcgg gtgcccctca gatcctgtgg gtcagtgaga aaagcagtga    25080
          ggaacaaggc aggtactgtg tactgtcctc tgcgtgcaag gaaggccagc gcatgcaaca    25140
          gagtccacac agacatagcc taactctgga aggaagaatg agaatgcagt ttcagtggtg    25200
          gcctctggtg gggagaaact gggtgaaggg agatgtcatt tccatttctc tactattaat    25260
          tttgtattac catgcttaaa tgttactttt tacctttttt tttttttttg agacagggtc    25320
          tctctctgtt gcccaggcag gagtgcagtg gtacaatcat ggttcactgc agcctgaacc    25380
          tcccaggctc aagcaatcct cccacctcag cctcctgagt agctgggact ataggcacgc    25440
          ataccaccgt gcccagctat tttttttaat caagatggag tttttctatg ttgcccaggc    25500
          tggtctcaag ctcctggact caagcaatcc tcctgcctca gcctcccaaa gggctgagat    25560
          taaaacgtga gtcaccctgc ccagccaatt gctttttaaa aaagattaaa tgcatgtata    25620
          cgctcaggca tcagcacact tggaaaggat gaaaatatcc ggaagaaggg ttcttttaaa    25680
          aggctcctca agtgatgctg gcaggcatga cgaatgtccc tggtcacaaa agctctgatc    25740
          tggcctaacc ctgtcatgtt agagactgga gtgcgtgtgt gtgcgcgcaa agtgtggggg    25800
          gatgggggtg agtgtgtgtg gtgtgtaagc atgagtgtgt atgtgtgtgg tgtgggggtg    25860
          tgtgctgtgt gagcgtgtgt gagtctgtgt gtgtagtgtg tgtgtgaagt atgtggtgtg    25920
          tatgtgtgac gtgaggtgtg tgtggtgtgt gagttgtgta tggtgtgtgc atgagcatgt    25980
          gtgtgggcat gtgatgtgtg tgtggtgtgt aagcatgtgt gagtgtgtat gtttgagcat    26040
          gtgtggtgtg ttgtgatatg tgtgtggtgt gtgagcatgt gtgtgtgatg tgtctgtgtg    26100
          tggtgtgtgt gagcatgtgt gttgtgtgtg tggtgcatgt gtgtggcgtg tgagcgtgtg    26160
          tgtgcattgt gtctgtgagc atgtgtgagt gtgtgtgtgt tcagcatata taaggcatgt    26220
          aactgaacac agcactttag agggctctcc tggagtcaga gggggtgggt aggaggagaa    26280
          gggaggtggg ctagtgtgct gaagtatcta ctccttgtca tagtctgtga caacccagac    26340
          tagcccatga gccaccctgt tccctgcatt tccaatgaga cctcggtgga catgttccct    26400
          gaggtgaggc tgactgatgt catttgacga tcttgatgcc aaatcctttt atatcaaaaa    26460
          caaccagaac actctctttt ctcttagtgc tttcacccag atgaccacat ttcatcctcc    26520
          cagccactct gggccaggtg gcactgctgg tttgaaaggg aggtctcccc tggagtaact    26580
          tccgtgggcg gattcacacc ctgcccacag tcctgtccca gtcagcccac catggtggtc    26640
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          gcgcagcccc agggccctgc tctttggggg ccgtctctac acccagagaa gcagcaaggc    26760
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          tggcccagcg tggctgactg cagttttcct gacgtggagc ccgagcctgc cccgctgttt    26940
          attaattaag gatcactctg cttgcagaac cctgaactcc ccagaactgt gaggtgggag    27000
          aaccccgaga ggccacctgg ccccacttcc cacctgctgc ccaaaccccc tctctgcctt    27060
          cctgacagtc accccaactc ccagtgatcc ccatcaacca tctgacaagg ggactgagag    27120
          ggaagagaaa ggaggggccc aaagaggaag gtaaaactgt cgggaacagc ccccaaatgt    27180
          gtgacagcct tcagtggagt tgcccacttt cccttttctc ctccctgcag gacctccctt    27240
          ctccccagtc ctccccaact tctgaggtta cattgagaaa agtctgcaga gaggtgccag    27300
          catcacaagg tgttaaggac cacgagtttg gcattttaac agatgccaga gccacttgag    27360
          aaatgtggta actaagccca gagaggtaca gttaacctcc ccagagtcac acagcaggtt    27420
          catggcaaag ctggactagc acaggtgtcc ttcccctgca gatccccttc tgtgccccac    27480
          atcacctccc tccagtgtct gggccacctg gagatgggcc ctcagactca cccggccaga    27540
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          gaagacttgg cctgtcagat gacagacttc ggtcatggga acacgtgatc tgttttacac    27660
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          ataaaccatt ctgctttgca gagtgcgagc tctgccttgc agggttcgca tctgcctgtg    27840
          ctgagtaacc aacgctaagg tcgagtggtc ggtcacctct cataagagct agggttgtct    27900
          catgctgatg actaggactt gccctcaagg agaaaaataa atcaaaacaa aagcaaaaac    27960
          agcaaacatg catctcttaa agaaggctct gagtccaggt aaatttcctt ccactgaagc    28020
          agccaggctg aattcgaatt atctttgccc ctgcttaaaa actaatgcaa attttcctag    28080
          agaatatcca ctaattcctg gagggggcat gggcattcct gatgcccatg agaggaccat    28140
          ttgctcttcc ctcagtatgc taaataacag aagcgacatt tgttgctgga aagtatcagt    28200
          gaagttaata aggtttttct tgcccagggt gagggaacag ttcccaatga caaatgctgt    28260
          atgggaaggg gctgtagaac tgccagcccc tttggtccat ccgtaaagtg aactctgtgg    28320
          atcctggagg attccagcgt cttttttttt ttttcttttt ttttaagaca gagccttgct    28380
          gtcacccagg ctggagtgca gtggcacgat ctcagttcac tgcaacctcc gcctcccggg    28440
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          gcccgactaa tttttgtatt attagtagag acgggggttt cactctgttg gccaggctgg    28560
          tctcaaactc ctgacctcag gtgatccacc cgcctcagcc tcccaaagtg ctgggattac    28620
          aggcatgagc caccatgccc agccagcatc tttcattttt ctgtctgctt tggccctttc    28680
          ctctctcact gtcttccttt tccatttcca aagtcagtcc atctcactat tagcacaaaa    28740
          actgctagag cgcttgtcat tggtcatctc tccctgcacc tggctggtct gttcttggcc    28800
          actgaagcgt ttcccccagc tgttgcttta atcattttat tgttattatg ccttacttaa    28860
          gaaatggata tgagatgcat ttacctgtct cttcctgcca ctctgcagag ccagtaagat    28920
          gtggtggaaa gggcccaggc tttggaggag ggctggctgg ggttggatct tggctgcccc    28980
          ctactagctg tgtgaccttg ggtaagtagc tggacctctc tgagcctggt tcggaatcat    29040
          agcacctctc tttcagggct gctgtaagga atagcagtgg tgtgtataaa gcagagcgca    29100
          cagccagcaa ctggccccta gccacactgc tgagcaccta ctgtgataag ctgccattgt    29160
          ggtgtgtgaa gcaaagggga aacatgcctg ctgtagtgag cttcctgtag ggcaggttgt    29220
          agaaccagag gtgggttcca aggttacaaa gggactctta gtgtattagt ctgttctcac    29280
          attactataa agacctacct gagactggat catttataaa gaaaagaggt ttaattggct    29340
          cacattggct gggtgcggtg gctcacgcct gtaatcccag cattttggga ggccaaggcc    29400
          ggcggatcac ttgaggtcag gaatttgaga ccagcctggc caacatggtg aaaccctgtc    29460
          tcttctaaaa taaaatacaa aaattagctg gccatggtgg tgtgcgcctg gaatcccagc    29520
          tactcaggag gctgaggtgg aagaattgct tgagcccggg aggtggaggt tgcagtgagc    29580
          caagatcgcc ccactgcact ctagcctggg cagcagactg agactctgtc tcaataaaaa    29640
          aaaaaaaaaa gaaaagaaaa agaattgcaa gaaataaatt attgtttatg agctatatgg    29700
          tctgtggtac cttgttgtgg gactgggagt cttggcgtct ccctgaccct gcctgttgct    29760
          gcagcaccgc tcagccctgc ctgctcccta cctgcctccc ctcggcctct cctgcctcca    29820
          ccgggcccct ggtgcctcct ctagagacag tcctcctggg accgattgtg ttctcactta    29880
          cacgaggcat ccaggactac agataaccag aggaaggggc gccccccccg cctgccctcc    29940
          tccctggcat cctcacgctg cagaggtcag agcctcatcc cagcccctta cctgccccta    30000
          ctctgtggag aaccgtggtc agttcgccag gccggatcca cgaacggcct tgtggaagat    30060
          ggtgagctca cacccagagc tggctccgat gaccctgtct cctttacatg tttctacctt    30120
          cccctcccta ccttccccca ctgctgggcg cagagtggag gcagatgagg tttaaagctc    30180
          agaagggctt aaacgggttg gggcgcagtg gctcatgcct gtaatcccgg cactttggga    30240
          ggccaaggca gaggatcact tgagcccagg agttcgagac caacctgagc aacatagtga    30300
          gaccgcgtct ctacaaaaaa taaaataaat aaaattagct ttgcagggtg gcatgcacct    30360
          gcagtccctg ctactcagaa ggctgaggtg ggaggatcgc ttgtgcccag gagtttgagg    30420
          ctgcagtgag ctatgctggc accacagcac tccagcctga gtaacagaat gagatcctgt    30480
          ctcaaaacaa acaaacaaac aaacaaaaga aggcttaaag ggggctccag gtgggcttgg    30540
          cagcacaaag ctatgaagtt ctatcttaga cacaagttct gttactgggc ctttgcaggc    30600
          tggcctgggt acctggctgc catagacagg gaaccttcca gatgagctgc aggcgtggag    30660
          cacaggagcc agggtgctct tcctgggctc tgtccacagg cagaacgtac acagtctttg    30720
          tacacgtccg gcggctctgg tgcctatttt tgtttgtgtt tttcttttgt ttggggggat    30780
          ggatttggtt tcccccgagc cctctgtcct cctgtcacct ggctggtgct cggcaatgtt    30840
          gaccagctgc ctggctggag ttggcagtgg ctaaggctgt gacagctaac atgttcctga    30900
          gtcctctcat ttcttcacca taatgccctg ttgagtttgc agatactgtc tctgttttta    30960
          tctcccgggg aaactgaggc tcagagtggc taggccacct tcccatggtc cctcagctca    31020
          tgagggccac acagggcatt gcggtggcct tctcctcagc cttgaccctc cggccccagc    31080
          attgctgcct caaggggtct cctctgctga gccgtgcacc ttctgcctgg cagctccaac    31140
          tctgtggctg tgttcagtgg ctcagcactg ccccttgacc ctccctggcc ttctgcggat    31200
          gccagactgg agcactctga caaggtctgg ggtggttgta tgggtcctgt gacctctata    31260
          cacctcccag tgcctgggaa tcctgcagat acaccctcct tagccgtccc taaccataga    31320
          ggacatttct gaggtccccg agagagtggg gcacccctgc aggatccaac tgctgggccc    31380
          aggaaggata gcagcagcat gaggggttcc attagccaca aactcacggc atggaacctt    31440
          cacccacctc gcccctcatc tgctgtttag cacctggcac gccgtgtata cttactgatt    31500
          attacatttt aatggcaaat tatagtggca aacgtatgca tctttgcaca attgttgtac    31560
          agcatgatga acaagtcatt aatagtaaag aataaatgtg aaagtgagaa aaatctgact    31620
          gccaaagttt ttactccttc cttccctccc cagactttta aatgaaagtt tagggataat    31680
          cccttagttg tcctgctagt aggacttgca attaaaagaa ttgggccaag aacacttcta    31740
          cgcttctcct tttaggtttg ggtgtaaatt cggggtattt ctcactgatg aaagcctggt    31800
          gcagggcaga ccgtgggaag ctttcatttc cggaatggac catcaacatc ccttggagaa    31860
          gaattctctt ctccagaccc agacctggtg tcctggcacc cattgggcaa gtgggtccta    31920
          gaagacaaac ctggtcagag cctggaggct gcttagcatt ccccacgcac attagcagct    31980
          cggagagctc aggaagccgc agcccctcct tgcctcacca gcctggatca ggacagcatc    32040
          ccctggaaga cacacagggc ctggcctctg attacccagc ctggagggaa agctcaatcg    32100
          agcatcatgt cacccggtgc ccccatgcag ggtggcactg gtgagacccc caagccaatg    32160
          ataccacctc acaggagtgc aggcccattg tggccagatc atcttgactt ttcaagataa    32220
          atcagaaatc gtatttccat gagatatccc tatttgcaag tgatggtgac taaattagaa    32280
          gtttttgaat attgtaacat gttcgtaggc tgtttgtctg gtttaaactc tatctggagg    32340
          aattcaagct agacttcagg aataacttct tgaggcaagg attttgagac cttagggaaa    32400
          gaaggacgtc ttgggggtat tctgactgtt gtcctcctgg aagggaagaa cagagaacta    32460
          gaagactgcc cttagcgaag ttcaaagcac ctaagcccgg gaccctcagc aagtgttctt    32520
          gagtcacaga ttctccctga ggcgcctctt tctggctcca tagaatggct gattctgtaa    32580
          ctcggtgagt ttgctttttt tttttcctcc atcacccagg ctggagtgca gtgaagctgg    32640
          agtgccgtgg agcgatcact gcaacctctg tctcccaggt tcaagcaatt ctccttcctc    32700
          agcctcccaa gtagctggga ttacaagcat gcagcaccac acctggctaa tttttgtgtt    32760
          tttaatagag acggcccgaa gtgctaggat tacaggcatg agccaccgcg gccagccata    32820
          actctgtgac tcttgttaca aaggccttat attttgctct ttgagggtgg ttttggtttg    32880
          atgcctgttg gttgccatct tttaactagg gatgttttat caaaatgccc agccaaagtg    32940
          tccaaacaaa ttatacctta aagtttgaaa atgtctggca cttctaattc aatgcctgtt    33000
          gtgccaggca ctgggctgct gaggaactga gtcccgtccc tgcaggctag ctagagaaca    33060
          cacacacaca cacacacaca cacacacaca gagtggtctt acaagtcagt tttatattct    33120
          acctatatgc aataaaggta ttattatgtt gaggtgcctt gatataaaaa tttttcttaa    33180
          aggagaggat gcctaaaaca ggcattacct gaaacctcct ctctccagca ttggttgtct    33240
          tctgtcatga ctcagggttt tcactgagaa tgggatggaa atgtggtcta aagatagggc    33300
          caatgttggg actggatccc ctctgggaag tcagaccagg ctagggcagg tccttgaagc    33360
          catcaggaaa agcctctgga gccagaaaca aaacaaaaaa aaaatggtgt taactaaact    33420
          cagtctcaaa tcctgaatag gactcaagtc aagcaaaata attaaaggag ttagcaaagg    33480
          gcaagtcaga gagaccgagc aacaccaatg tcttccggga gccctgtggc gagtgacaga    33540
          gcctggactc tggagtagaa ctcatcttgt gtcttcttct gccactcgtt agctgggtga    33600
          ccttgagcca agccccttaa cctcttggac cctatgttct tatctctaag taggggctgg    33660
          taatatcttc ccctttgagg aatgccctct aaggggtgtt gtgaagattc ggtaaggtgg    33720
          caggggtagg actcctggcc agaaacaggc acataataaa tgctaagtct ctccttctct    33780
          ccacctgctg gatgctgtag atactaagga tttcgatgtg aatgagacaa aacccctgcc    33840
          ttccaggagc ctttgagaat cagagaacta gacccatttc cagaacaagg ggatgcaggg    33900
          tctggataaa gttttgggga tcaatagagc agagggctcc cagaggatcc catagggttg    33960
          actcctaact caagggcatg agacaacccc caggaagggc accctggaag gggtccggct    34020
          gtccctgatt tacttgtggg cactggggga atgcccggag ccatccagcc ctcagggctc    34080
          tgtgtgattc tgggttcctc ccataaaaga taatcagatt ctttcacgtt aatgtctttc    34140
          tccacctcat tgcacatcat gcagctattc attgactcag caagtatcag ctttgcatgc    34200
          gaccttggcc tacccacttt agcttttagt aatagctccc ttcttgaata atacaaccag    34260
          tggggaaaca gaacctaact cttacctctg ggaggcttat ttgctttgag aacatatgtc    34320
          ctgcagtttt gttcatatgg cagtgaagtt tcgtgcacac actctagagc caggcagcct    34380
          gggttcaaag cgcagctctg ccaggtccta actgcatgaa tttgggcaag tcgctcaacc    34440
          tctccatgcc tgagtttcct catctgtaag attggagcaa tggtaatacc tgctttttag    34500
          ggttgagaag agaattaaat gaattaagat gggtaaagtg cttagagtgg agctttgcaa    34560
          gtagtaagtg ctatgtaagt gttcgattta aaatgaaaga cccttaaata cattctttgt    34620
          tcatttcaca agcccttcat ttcacaacct tacatttcac aaccaagctc tgtctcccct    34680
          ggaatccagc cataactctg ctcacaagtg tgagacaggc cccagcagag ctgcacgaag    34740
          aggagagaag gcagcccccc agactcccaa ccccctgtcc aagatggcaa aaccagaaca    34800
          cagcctctgt accaccccag caggtattca gaatctgcaa tctccaaagc ccacttcaat    34860
          tgtaaatgta gagccacgtg cgctttaagt cacctgtcac tctggaggct cttttgctca    34920
          gttcctcacc attagcaggg atgacaggga gtgcaggagt gcggtcgact cccagatatt    34980
          ggagagcgct gggctagctg cccattctcc cggcctccac tcctctttgc tgtccagcca    35040
          tcacttgctc tttgaaggca aacaaaacag aaaacagtgc caaaagtatg ggaagaaagc    35100
          cagcttctcc cctggggtgc ctgtgatgcc atgcccaccc tccctgacca cgcagcccct    35160
          gtggaccctc agggccccaa gcccccattt ccatcacatg cgtacaccca tgtgtgtcca    35220
          tagccgccca tctcagtcaa taaggctgct cctgcccact tggaatagtg gtgacaacca    35280
          ggagtggctt atgggaacta tcccaatggc ctgacagcat gtccgctgca aaccgctgag    35340
          gtaggacact gccctcatgt ctagctgatc agcaagaggc gcagttgctt tcttaggtaa    35400
          cattgctgct gtgtcctggc cattgctggg gggtggcact taatctacac cagatttttc    35460
          cctcctgtat cttccaagct gcttggatct tggtgctgaa ttaggttgga ctttgtcttg    35520
          tggggaaggg aggactatag accctcaacg taagcaatgg tcagactatt ctaagaaaac    35580
          tcgccgaatt aaagcatgag gtaaatttag ttctgacttc tgtccacccc actgccactg    35640
          tcccctttta tcccatgatc ccttgctttt cttttcctcc tctctcccta tctcttgtgt    35700
          ttgacgcatg ataggaattc agaaatatat gtttgtggat ttgtttattc acgtagcaaa    35760
          ccatttcttg agtgcctacc atgggccagg tagaatgggc ggccccgggc tgcagtggtt    35820
          tcttcagccc ctctccaggg tttacactgt gcaagacggt ttgtgatggg tcctcccatc    35880
          gaggaccaca ctcttctttc tctgtgcccc ttggtcctca gtctctgacc ccacttcaaa    35940
          ggcagcattc actcagggaa gctcccatac aatgctagtc agagtaaaag tttggacaaa    36000
          ttgccaggaa gcagcttgtc agtatgcata aacagccttt aaaatattac tactctttga    36060
          cccagaattt cacttctagg aatctgtcct aaggaagtag tcacatgcaa aagatttatg    36120
          taccaagatg ttcatcaaag tgttgtttta taacaggaag tctcagaagc tggataaata    36180
          tccaacctct ggaaatggtt agatagaata gtatgtagcc attagaaaat tatgtctatg    36240
          gggtttaaaa tgtcatggga aaacacttct gacataaaag agcatgagaa ctgtatattt    36300
          agcataatct taactatgtt ttagaatgca caggaaaaaa atgtacaaac atattcatag    36360
          tgatgtctct ggtggtagga ttatgatcag taagtacttc tgtctcttca tattttcctg    36420
          tatttgataa tacatgcata tgttgttttt aaaataagaa aaattttaag tttaaaattg    36480
          gagctgaaaa gtgtttttag gtcaggcgag gtggctcaca cctgtaatag caccactttg    36540
          ggaggctgag gcagtcagat cacttgagcc caggagttcg agaccagcct ggccaacatg    36600
          gtgaaacccc atctctacta aaaataaaaa aattagccat gtgtggtggc acacatctgt    36660
          aatcccagct acttgggagg ctgaggcatg agaattgctt gaacccagga ggtggaggtt    36720
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          caaagaaaaa aaaaaaagaa aagccttttt aaacagtagc agacataact atataatcct    36840
          tactaagctg tcggtcaaat ttttatttat atatttattt tattcattta ttatttttag    36900
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          cccgaagtgc tggggttacc agcatgagcc actgtaccca gccctcaaat ttttaaaaat    37200
          ctataagaga cattattgga caattagaga aattcacata tggacttata atagtatcag    37260
          agtgtgtggt gtgatggttc tggagggaat ggactttttc tttggagaca ggcttttcta    37320
          tgcccaccct tttatcttgc taacttatca tcatccaggt tccagcagaa acattacttc    37380
          ccccaggaaa tttcttaagg gtgcagtatc atgatgtctg cagcaaattc tcaaatagct    37440
          caggaaaaaa gtacgtgtgt ggtatgagtg tgtgtatgta tgtgtgtata tatatacaca    37500
          tatatacaca tatatataca tatatgtgta tatatataca tatatgtgta tatatataca    37560
          cacacataca catatatata cacacacaca tacatacatg tatttttata taattatata    37620
          tgcagagagt gcaaatgttg ccaagttaaa gattggtgag tctaggtgaa gggaatatgg    37680
          tatttattgt attatttgtg caacttttct taagtttgaa aattttcaaa acaaaaaatt    37740
          ggaggaagaa ggcatgccag tctaccccaa gccctccatt ggaatgctga aaatctaaac    37800
          aatgtgattt ggcaatttca tttcttttct gttgtgggcc agtagtcctt agatgttggg    37860
          gaagggggta gtcgctgagg tgtggttgac ttaggatgga agaagcagaa gtcaagactc    37920
          ccagggtcaa agtggtttgc tctgctgacc caagtgtggg aggcccagag tcagcgtttc    37980
          aggtgtgcta attcagcatg gttctattca cggccaaagt ccaccctggg cacctctctg    38040
          gcagcaatct tgggtgactc tactaaggcc aggcctccat gaccctatgt ctggatccca    38100
          tatctccacc tctcccactg tctcaggaac ggtgcttagc tttttctttt ccctctcctg    38160
          tcttctttgc cagcatgtag aaagtttaaa taattcccct ctttacaaca aaacaaaaca    38220
          tacccccttc agtcaaccac cctagctctc ttctcctttt cccagccaga tttttttaaa    38280
          agcatcctag gccaggcgcg gtgactcacg cctgtaattc cagcactttg ggaggccaag    38340
          gtgggtggat cacaaggtca ggagatcgag accatcctgg ctaacatggt gaaaccccat    38400
          ctctactaaa aatacaaaaa agtagccggg agtggtggca ggtgcctgta gtcccagcta    38460
          ctcgggaggc tgaggcagga gaatggcgtg aacctggtag gcggaggttg cagtgagccg    38520
          agatggcgcc actgcactcc agcctgggtg acagagtgag actccgtctc aggaaaaaaa    38580
          aaaaaaaaaa aaaaaaaagc atcctcagca ctttggcaac tccatctcct cccaacatgt    38640
          ccctgttact ggaatccagc caggactcag ccccgatctt tctactctaa ccagttgtct    38700
          cagttaacaa ggacaggttt atgctgcagt gacaaacaag atcccaaatt cttgtggctt    38760
          cacacatctg gcaccacctc atcttccagc cttaggagtc atcttttagt tccttgaaaa    38820
          ctctttacag ttttctgttg gggccttgtc atatactatt cccctggaat gttctttcct    38880
          atcccctccc tttcaccttg ctaacttgtg cccatccttc aggtctcagc agaaacatca    38940
          cttccttggg gaagttttct ccaacaccca cactacacag gtgtcccatc tacactccta    39000
          tgactttgtg gtacttgtct cacttcattt tccactgcct tccccacaag gcacctgcac    39060
          aagggcaagg accgtaccac tgtacctatg tcactcattg ctgtggtcac ctgcactctg    39120
          gctgcctacc ttaactacac attagaatca cctgaggagc ttttaaagcc acaatgcaag    39180
          actccaccct aggccaattg gatccaaatc cctggggtag ggccagacat cagtggagtt    39240
          atatatacat atatatattt tgtttgtttg tttgtttgtt ttttgagaca gagttttgct    39300
          ctgtcaccca ggctggagtg cagtggcgcg atcttggctc actgcaagct ccgcctctcg    39360
          ggttcacacc attctcctgc ctcagcctcc tgagtggctg gaactacaag tgctcgccac    39420
          cacgcccagc taattttttt gtgtttttag tagagatggg gtttcaccgt gttagccagg    39480
          atggtctcga tctcctgacc tcatgatctg cctgcctcat cagcctccca gagtgctggg    39540
          attacaggca tgagccactg cacccggcca tcagtggata tatttttaaa gcactgcaga    39600
          gaattctgtt gcatcagctt gagaaccact gatctgcctt gtgcttcaca tttaaaactt    39660
          ttttttaatg aataaataaa ccccaaaaaa ttaatctccc taagcctccc tagaagatag    39720
          gatggtaagg atattttcct aggtaaaaat atgttaattt catatttcat gaaatttcat    39780
          gtttcatttc aatcaagctc tgtcatacac cttacatggg gcaagcccag tgcctgggca    39840
          gggtgtaatt atactcatta cacaggcaag gaaaagtcac attaggtgat ggagcacaaa    39900
          taggcagtta atggtttcag ggctagttag gatatgtttg tctttcaatt gcaagtaata    39960
          gaagcccaaa gaaattggtt atttatataa tataattgat tggttcccaa atttgaaaaa    40020
          ttcaggaata gacccagctt aggtacagct ggatccagtc actcaaacaa tgtcacaaag    40080
          aaccctttga caggaatgta tcctgtgttg actctacttt gctctgagta gtctttcccc    40140
          aggtgatgat aaaaatggtc atcatcgcca ggcttgtgtc ctgtttagta ggaatataca    40200
          agaagagctc agtaaatgct ggccccacca ctaagcaaaa acaaaacttt tgttgttgtt    40260
          attgttgttt taaataacag cttagacctt tcttctttcc ttgttattct ctttcatctg    40320
          taatccagtt ttctacttct gaagtataga atgttctgat gatttattct tcattaccca    40380
          caacttgcac atgtttattt aaaaatgcca ggattgcctg gccgttgtgt gctgttaacc    40440
          tttgtttgct gttagtggat ccctgaagtt caggctccca ggggagcaga taatgggtat    40500
          ccagttcctg caatatccac cctctggcaa gccaagttcc ttcctgggta aggttttgcc    40560
          tacctgcatt cctagggaag tttctgggcc tgaccaccaa gccagctctg agaaggggtg    40620
          cataagcccc accatgcttt ggctctgtcc ctatagaata ttttatgttg ttactgaaaa    40680
          ctaaaggaag atgggtgcgg tggctcatgc ctgtaatccc agcactttgg gaggccaaga    40740
          cagattgatc actcgatgcc aggagttcaa gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccttg    40800
          tctctacaaa aacaaaacaa aacaaaaatt agccgggtat ggtggcatgc acctgtggta    40860
          ccagctactc aagaggctga ggcacaagaa tctcttgaac ctgggaggta gaggttgcag    40920
          tgagccgaga tcgcactact gcattccagc ctgggtgaca gagcaagatt ctgtctccaa    40980
          aaaaaaaaaa aaaaagaaaa ggaaagctaa aggagagaga ctaaaatgat atcaggttcc    41040
          tggagaacaa acagacatga ttttgcttca tggcaggaca gccggaagaa gtgggattat    41100
          atcctcacat tacaaataag aaaactgaga ctcagaatgg ttaagtcact tgtcccaggc    41160
          cacacagcca gtaaattaca gaaacagaat ttgaacccaa atcttccagc tccaaagctt    41220
          gtgttctttt cactacctcc tgcttaattt tttaatttct aagattagac ccttcatcta    41280
          tccatgacac ctgcctgtca tcccctgaaa aaaggtgaac gccgttcaga aatttttcta    41340
          gcctgagctc actcccagtt cacttatttt tgctttgtca tggctgccca gtccccactt    41400
          gtagaccagg aataggtcat ggctgcgggg actacacgct gtcgctgctg caagggccgg    41460
          cctctgtttc cggggctgag tgggggccag acctgccagg agcaccatct tctgtgggtc    41520
          ctgcctggat gtcacatccc ggccccaaga agtcactgca aaccttcgta ttattgagct    41580
          tcacatccta gaatttgctg tcactgtggc tgctgcatga agttgtcctg agagaaacgg    41640
          gcattgtcat taacagggaa attgatggtc tgggggaaaa gtcatcctca ttctcttgca    41700
          gatctatggg tgattgagac tggctgatgt tgaaggggtt tctcagccat cgtgtgccat    41760
          gttatggaac agtggtgtag ccagccattt gacacccagc gctgaccttt gtttaacaac    41820
          ctcacctata tatgacaaaa tgattgtcag aaataatcgt gtaatgaaat gactgtaata    41880
          atggccagaa aagaaacgca gatagtaaaa tgtttctctt gttgaactct gtacatataa    41940
          ttgcaccagg atttttttca aataaaaagt aaatattata ctacaaaaaa gggaaaaagc    42000
          acaagcattt attaaatagc tttctatatc tttctgagtt ttgatccttt gattgcagac    42060
          tgatgtaata ttttatgtaa atcattgctt ggttactaag tgaactttaa gaaaagtgag    42120
          acgtctgcag aagttgccca taatttagca gctactgtat tgtaccattg atgtacggct    42180
          ttattttctt gattaattat ttaaacaata taattcacaa ttttaaaata ataaatttcc    42240
          acttaaaatg gtatttaaac tcagcaaaat atatcatcta tgagtaaaat ttgtatttac    42300
          caagcaaaaa tattacagtt tgtggttcac atgctgtctc actgttttaa attttaaata    42360
          caaaaactcc aagtaggctg ggtgtggtgg ctcacacctg taatcccagt actttgggag    42420
          gctgaggcag gcatatcgct tgagttcagg agttcaagat ttgcctgggc aacatagtga    42480
          gatcctgtct ctactgaaaa caattagctg ggtgtggtgg cacatgcctg cggtcccagc    42540
          tactcaggag gctgagatag gaggatcact tgaaccctgg gggacagagg ttgcagtgag    42600
          gcaagattgc accactgcac tccagcctgg gtgacagatt gagaccctgt ctcaaaaaaa    42660
          gaaaaaaaaa aaagaaacac aaaaactcca ggtggtcgca cagaatgaca ggactgaagt    42720
          aacttagctc caatttctgt cttcataatc actgtcctac cattgtctgt gcttagaatc    42780
          tacttgctta atgcaggaac atgtgttctc acagagatgg aaaatgcaaa tggcgccaga    42840
          agcaagctgg aaattctgaa ccattaagaa tttactctct gccaggcacg gtggctcacg    42900
          cctgtaatcc caggactttg ggaggctgag gcaggcagat catctgaggt caggagttca    42960
          agaccagcct ggccaacatg gtgaaacttc atctctacaa aaatacaaaa attagccagg    43020
          catgatggtg ggtgcctgta atcccagcta ctcgggaggc tgaggcagga gaatcgcttg    43080
          cacctgagag gtggaggttg cagtgagccg agatctatct gcaccattgc acttcagcct    43140
          gggagacaga gtaagactcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagaac ttactctcaa    43200
          aataaatacg tgtggctgac tccacatatg gtagggccaa ctgtataact agaagttctc    43260
          caaataactt ctgtggagaa aaaaaagttt attaaaggtt aactttttta aagtgctaac    43320
          tagaacctta ctaacactga gatcgcacca attgtttata acttagacag ggccgggtgc    43380
          agtggctcat gcctataatc ccaacacttt gggaggccga ggcaggtgga tcacttgatg    43440
          tcaggagttc gagaccagcc taaccaacat gatgaaaccc catctctact aaaaatacaa    43500
          aaattagcca ggcacggtgg tacacgcctg taatcccagc tactggggag ggtgaggcag    43560
          gagaatctct tgaacccagg aggcggagat tgcagtgggc caagatcgca ccattgcact    43620
          ctagccccag caacaagagt gaaactctgt ttcaaacaaa caaacaaaaa aaaaaacctc    43680
          ttggaccagg aaaatatttt ttaagggagg agtattttat cactggcatt gtttaggatt    43740
          gcaggcacat gatgctaatg aaaagcagac taactattag ttggttttat tactgttttt    43800
          gaactctctc tctccctttt tttttttttt gagacagagt ctctctctct gtcacccagg    43860
          ctggaatgca gtgactgcag tctcagctca ctacatcctc tgcctcctca gttcaagtga    43920
          ttctcgtgcc tcagcctccc gagtagctgg gattacaggg caccacacca ggctaagttt    43980
          ttgtattttt agtagaggca gggtttcacc atgttgccca ggctggtctc aaactcctgg    44040
          cctcaagcga tctgcccatc ttgacctccc aaagtgttgg gattacaggc gtgagccacc    44100
          gtgcctagcc ctgtttttga actctctaga gacagtccag ccccttatta cttgtcctga    44160
          ggcagctgct cccttcacct ggccccccgc attgtgttcc ggacccttgt cctggtggtg    44220
          ctaaagaata tctctgtcga tcctttgggg actggggaaa ctgaggccca gtgccacgcg    44280
          atgccatttg ttcagggaag attaggtcat ctgctaggtc cccagtcact tgaccttctt    44340
          cccagacagg aagaagctgc tctgggtctc tcagtgctcc acgtgtcttt gcacattgaa    44400
          atgttttctg attttttttt tttttttttt gctgttacat ttacttttaa aaaataacaa    44460
          gcaataaaat gttacatttg agaaggttga aatgagaatt gatttgagtt aaattctagc    44520
          agatttttct tagaagaatg atatcatcat ctccagctac ctgcaattga tctactctga    44580
          attaagaaag agacttccat ttgttgttta tattttgcac tcttgatgtg tttctttaaa    44640
          ttatggtcat gggccaggtg taggagctca cacctgtaat cccagcacct tgggactctg    44700
          aggagggagg atcactggag gccaggagtt caagacctcg tctgtacagt aaattttaaa    44760
          aattagccag gcatggtagc attcacctgt agtcttagct acttgggagg ctgagatggg    44820
          aggattgctt gagccagaac tttgaggcta cagtgagtta ttttcacgcc actgccctct    44880
          agcctggctg acagagcaag acctgcctca aaaaaataag taaaaaataa attaaatttc    44940
          aatcattagc agtcattagg atatttaaat acagtatgtt gaatcaaagt tacgcatgtg    45000
          tgtatttttt tttccagaga gttgtttatc atgtgggttt taatttaact ttaaaaaaat    45060
          gttggctgga cagttgccca aatggtatca tcagccattt ggttgagaac gtatgtcctg    45120
          cgggctcctc tgtcactgga gttttgctag ctgacagcca ctggctagtt agagactgca    45180
          gtcagcacag atgcaggcgt ggacttgcgc acgtaaccat gtcaatgcaa agccatcact    45240
          tcttaaaaat tctgaaccct gctgtctgag atggtggtgc agcggataga actctgctct    45300
          aagaggcagt agctaattcc atgtcttctt tgcccttgac tagctgagtg actttgcaca    45360
          tggggcttgc ctctctgttg ccttgtctgc aaagtggaat catcttttcc ttgctagaca    45420
          gaaggtggac cctggaccta tggccttttt gagtttcccc cccgcttctt agaaggacct    45480
          ctgatcctac tgagtttaat acccacgggt taataattgg gaaaagcaaa ggaagcgctt    45540
          ctgtttaggt aattatatgc atgtttttgt ctttttctgg ctggaaagat atccaagcca    45600
          ctgggaaggt ccgtggctac ccagggtagc cctctctggg gagggctgct atatccaaga    45660
          gcccctcatg agaatttgaa aatcgaccat ggtagggcct gctgactttt gacagctaat    45720
          ggtgtgctga gaattgtccc tccaaagatg cctttccatt ccctcgggag agtctgggca    45780
          gcccctactg ggggctggga tgctggctct tccctcagcc tccaccccaa ctgctctctt    45840
          ccctcctccc ctccccagcc ccctaatttc tctcacaagg ctttgttctg cagcaacctt    45900
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          ccaaggatca ccccagaaag ccagtcagag gtaggcacgc agctggggtc catttactta    46020
          ccttccccac cccctcggaa ctcagaggtg gtgcaggaat ttggactcca agaattaaca    46080
          gctccaccac catcaccaga gccaaaactc aggatgcatg tgcttcatct gctgcttatt    46140
          tccagctgag agccagtggt gccatggttc cttagggagc cggtcccctg atgccggctc    46200
          ctggccccaa atctctctga tccgggctct tccagaatgt cttgtctcca ccatcgcctt    46260
          tgaccaatgg tgtccctttg cctggtaatg tcccctttgc ctgatgatgg ccctgtcact    46320
          cctctcttta gcacagagga ggctgtttca tcccttcaag cctgccctcc cttcaagtct    46380
          tagctcaagt tcaccttctc cgcagagcct tctccaatct tcttgactac gtctcctctc    46440
          agctccagca acctctgtct ctggcactga ttccttactt agctaagaga atcacagaca    46500
          cttggggctc aggacaatct gctttctctc ttcttaccca tggccttgga ctgtgtgtac    46560
          ctctttgtct ccactcccaa acccaacccc cagagggcag agagcatgtt gtctgtccct    46620
          ttgctcagca tgaagccatg cgtgtggtag atcggcagag ttccataact tgtgttgacc    46680
          gaggggtcac tttgctctga aattacccct gtgtccttca gtatttgcac agatagcttc    46740
          ctggccagac cgaatatatc caagggcatg gcccacctct gctcctgttt ccaggtccct    46800
          ggtgggggtt agttcatgcc ttcctcataa tctgcccact ggcctggtcc tcaaggtctt    46860
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          ccttcctggc ccactctcct gcccacaggt atccaggggc tgcctgtagc attagaggac    46980
          atacatgcac atgcgtgggc atgggacact cacgtagcct ccaagcacag catcaataat    47040
          gcattctgtg ctttatagca tggaaagctg ctctaaactt tattacacag tggacatgtc    47100
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          gtctagtttt tttgttcgtt aataatagat gcttcctgtg gccccagctt ggcaattttg    47220
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          agaaaaaatg taattagctg ggtgtggtgg tgggcacctg tagtcctagc tacttgggag    48060
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          ccactgcact ccagcctggg caacagagct gagaccctat ctcaaaaaaa gaaaaaaaaa    48180
          aagaaaggag agagagagaa agaaaagaaa agaaaaaaaa aaaagaaggg aagggaaagc    48240
          ccagaagagt gtggggagag gaggcggccg tcattctggg gccctcagtg tgcacaacca    48300
          gataacacat gctctgtggg cttttgtacc attttgcttg agcataaaga aaggaaggct    48360
          gcccctaaat agaaagcact ctggaggcaa acaaatctga ctccaatcct ggccctgcca    48420
          ctttcccagc tgaggactta gacaagcacc ctagcctctt ggacattctc agagccatct    48480
          gctgcaagtg ggtgctgcca tacccacctt actgggcagg cttgggggac caagggtggt    48540
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          catgattact ttgggctcac tctgataatc tgggatgatc tctctatttt agagtcagct    49080
          gactgggaac cttaattcca tctacaaccc caattcctct ttgccatgta cagtgacata    49140
          ttcacaggtt ctggggatta ggacgagcct gtctctgaaa ggctacttta catgaaaatt    49200
          cattttttta attaagattt ttttttcctc ttgagacaag gtctcactct atggttcagg    49260
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          tcctcccacc tcagcttccc tagtagctgg aactacaggg gtgagccccc atgcccagct    49380
          aatttttttt tttttttttt tttgagacag agtctcactc agtcacccag gctggtgtgc    49440
          agtggtgcaa tctcagctca cagcaacctc cgcctcctgg gttcaagtga ttcttgtgcc    49500
          tcagcctccc aaggagctgg gactacaggt gtgcaccacc acgcccgact aatttttgta    49560
          tttttagtaa agatggggtt tcaccatgtt ggccaggctg gtctcaaact cctgatctca    49620
          agtgatccac caacctcagc ctctcaaagt gctgggatta caggtgtaag ccaacatgcc    49680
          cggccccagc taatttttaa atattttttt tgtagagatg gggttttacc attttgtcta    49740
          ggctggtctt gaactcctgg gctcaagcaa acctcccacc ttggtctccc aaagtgctgg    49800
          gattacagca tgagccactg cactcggcct taagagaaga tttaataatt aatactttac    49860
          aacaagatct ggaagaggtg ggatgagtaa ctaaatgagg atacaagtaa cccgggtcat    49920
          atttgctaat acccttggtc acattgaact tgatatctta tcagattttc ctaatcagct    49980
          cctttagcag cagtgttgca gcatcttatc tcattttgtt ttttgttttt ttgcctagca    50040
          catgcctgta aatcactgga ttgaggtgtt tagatgtttg ttgtcctttg gatgcttctt    50100
          ataaatccat atttcatggc tccctggaaa gtgctatgca aatgataagc tgcaaggatg    50160
          gaaaggaaat tgcagtgctc ctgaattgta aatgggcttt tacgaggagg tttctaatta    50220
          ctcgctcttt ctcttgaact gaggagttga agtgtaggtg gcagatccat aacagataat    50280
          catgtgtgtg atgtgacttc agcctgagcg tcgaggacca agtcacagag caggaacagc    50340
          cactctccag tgtccttggg gctacgtctg aggagaacct gggatttcat atatgacctg    50400
          cactggctgg ggggctctct tgacgtaacg tgttccctct gagcatgtta cagattctga    50460
          cattcttatg ttccttctgt ggagagacat gtacttagtg acctaactca ctttagcata    50520
          tttttgctca tcgtttgtgt agcttaaagg aatcagataa ttaccccctc cccactactt    50580
          tcggaagcac aaatgcaatg ccctagaatt gtactgggga ctcaaaaaga aaagagagta    50640
          gtaaaatcta ttaaagggga caaagacagc ctatatacta caagctttct atttttatgg    50700
          cagagaatgc cattttctaa gtaaacagag aactgcattt gacctgcaat atcaaatgca    50760
          tggatttgat gctttggaaa gcaactgttt tctgcgttaa tctgggtgtc ttccgtgaaa    50820
          tgtcctcctg cctttggctt aaacactagc tttgtctaca gccattccat cctgaacctg    50880
          cccaatcttg tctgaatcct ggtttcacca ctgacaagct gtgtgtcctt gggcaagtta    50940
          cttcacctgt ctgtgcttca gagtcctcat ctgtgagttg gggaatctgg acagaatcta    51000
          ccccataggg cgtagtgagg atgtgttgaa ttatcccaag tggctacaca gagtaagcac    51060
          tcaaatgatg tcatcgttgt catgattgct gttaccagag cctagagttc attctgatac    51120
          tcgagtctgt ggcccatcca gcccaggtaa ggaatagttg gaggagttgg gcatgttcag    51180
          cttgaagagg agacgacagg ggatatggga tagttgaatc tgtgaagggc cccctgggat    51240
          gaagaactgg catgttctgt gtggctccag ggcactgagc aggacccatt tgccaaagtc    51300
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          agaatgagcc cccttaagag gtaatgagct ccctgtcatt ggaaggattc cagaagagct    51420
          aggtaaccac tttaggtgct atcaaggggc ttttttcttt aaagtccttt ccaaaagctt    51480
          ctgagattgc ataaacaata ggaagccatc ttggtgcttt aacacaaact ctccccagtg    51540
          atgagggttg agccaaagcc agattggcaa gcagagagga gacttgtgta caaggagttc    51600
          ctcgagtcaa ttgctttttc cttgttctag ccagccagag ggctcctgtt ggaaaacagg    51660
          agaccggaga ggctgaggcc tgaccaaacc agcttctgca ggccagctgg gaggccacaa    51720
          ctcctaccta cgggaaaact gaagggcatc tctattttta gattagcaaa agaaaataaa    51780
          tttaagtttg agtctccttt gcaactttta aaagacatct ttattgagat gatcattcac    51840
          attctataaa attcccccac tttgagttac aattcagtgg ttttagtctt ccttgatgat    51900
          tttgatggtc ttttcttaag gctcttggaa gacccagaag cctctcagac acaggtgggt    51960
          gtggagggcg tagcacagag gcagacttct catttcctgg gtctcccctt taatgactct    52020
          cagagacccc tccttccccc tgcccctggc ttctacccca ggggtgtaga gttttgccat    52080
          tttccaagca gaacttcatt tcctcttctg tgtctacact ctttgtgctt ctttcttgcc    52140
          agctttttct cctttgcccg cccttccttc cttccttccc tccctccctc cttccctcct    52200
          tccctctttc cctccttccc cccttccacc cttcccccct tccccccttc cctccttcct    52260
          tccttccctc cttccttcct tccttcctgc cttccttcct tcctgccttc cttccttcct    52320
          gccttccttc cttccttcct tccttccttc cttccttcct ggtatgtgac taatttctgt    52380
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          ggcattgaga gaggctgctt tttctgaaat catgttcttg gggcccagaa cctaggtgtg    52500
          tgcttctgac tttgttttct tcctgatcca aattctgata tgtccattta aattgatcta    52560
          gacccacagg gcactgtggg acagatcctc agtggaacat gactctgtaa cgagagcatt    52620
          ttgttttgtc aaaatgagaa catattattg cctttcatct gattgtaaac ataatacatg    52680
          tttataaaac agtataatga gacaaaaatg tagacactaa taagggaaaa tctccctaat    52740
          tgtatttctc ttcacagaga aagcccctgt tgggcatata tactctagtt tgtttatttg    52800
          tttgactaca catatatgta ttcttttctt atgtataaaa attctgaaca tgcacatttc    52860
          tgcaactact gttttcactt gatgatgcat ggacctctct agagtgtacg tttcttcttc    52920
          cttacaaagc agttggcttc gcccagggta caccaggaca cggttttggc tctgtcccca    52980
          gggtgtcacg ggaccagggg atgatctcac agggtctgcc atctgccctg cctggccgga    53040
          ggctgcatcg agagggccaa ggggcaccac gtgtcgtggg tactgtcaaa caagagcctt    53100
          cagagccttc cacagtcttt cttttgcttc ccagcattgc ttccccgctg gtggactctg    53160
          aatctagaac tagctccagg cgcctctcca aattcagacg ggagctgggg cactattata    53220
          atgcaaatct aggcaaagcc ctcccaatac caggatccag aatggggtgg ggccctttgc    53280
          cctgaaaagc tgtttagttt gaaaatacaa acaggagaca gaaaagtttg gctaaattaa    53340
          tggataaagt tttaacgatg gtaaccatag tagggttcat cgacagccag cgatggttct    53400
          gaacacttga catgtattaa ctcacctaat ccccacattt tacagacaat gcaaaggagg    53460
          ctctgggagg ttgagtgact tgccccaaag tcgcacagct cctaagtgaa ggattcggag    53520
          tggactccag gcagcctggt ctgactccct gcactgcgct gtgcttatct ctggccccaa    53580
          tgccgccatg cagaagtgtc tgggggcact ttgtctctgt cagacagaat tcggagatgt    53640
          gtatgcttgc cctggtatgg cacttctctt tttttgagac agaatctcac tctgtcaccc    53700
          tggctggagt gcagtggcat gatctcagct cactgcaacc tccgcctccc aggttcaagc    53760
          aattcttgtg cctcagcctc ccaagtagct gggattatag atgtgcacca tcgtgcctag    53820
          ctaaattttt gtacttttag taaagatgtt gttttgctgt gttggccaag ctgatctcga    53880
          acttttggcc tcaagtgatc tgcctacctc agcctcccaa agtgctggga ttacaggcat    53940
          gagccaccat gcctggcagt gtggcacttc ttacgtgtgt tcagcggaca ctgtttatct    54000
          tctgtccctc caagacggtg ctgagctcag gtcgttcatt actggcagac aactgctgat    54060
          ttccaacaga attgccatcc tcttctcccc tgcgactttc agagtgtgac ctcagactca    54120
          aaaattagaa gtgaaaacat cttaaaaact atcacctttt cttcctaatc ctcctctccc    54180
          ctccctgtct tccttgttgt ccccatctaa tgaactatca tggcaaaaag agcccatttc    54240
          tggtcatttt ctgtggcctt tcaaactccc acctacccca ctgctcctgg gtgcattacc    54300
          cgaaagctga gacttcagtg cagaaagtgc caggccctct gtccccccag atcgccttcc    54360
          ttgtcttccc tgtgcttgcc tgtcacattg tgtgggttcc agcgctggaa ggaatgagga    54420
          acagattctc tggttctcct tttgaagttt accttcgctc caccacttct gagaccttcc    54480
          cggaagttgc cccttgtttc tctcctctcc agggctgccc cagagctgcc tctcacctct    54540
          tcctgctgtc accccaccac catcagggca gaagttggga caaagcctct cctactggct    54600
          cctgcttttc tcccttaggt ccagcctcct cttctccatc ttcaggagtc tccttctcca    54660
          ctcacacgtc atgacttcag cacctcgcat cagtccagaa tatgactgct tgttcaagtg    54720
          ccacctttct catgcatttt tttctagtga caatcacagc caccctgtgg ggcaggagtg    54780
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          ccacccaaat ccatggaggg agctgagccg agaacaggtg tccttcagga agacgtgaag    54960
          ccaaagcctc cacctccaaa ctcaggggcc cagggagtcc aggcacccat ccactcacaa    55020
          ggctggatat ggtgcattcc aggagagggg ttgggggcga gtggcctctc tgtgtacccg    55080
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          gtacagggta gagcgggcct ccccagcccc tgccatgagg ccaaggcagt gcatcgttcg    55260
          cagcgtacat tcagaaacca aagcctagga gctggttatc attccggttt acagctgatg    55320
          gaagagcagg tgcttccgag aacccacagt gctctttggc cagtgaccca agggtgcctc    55380
          tgagaggcct cgcagcaccc ggaggtgctg ctgaggcaac gccctgactg taagaaggac    55440
          cattcatcct cagagagtgg ccgtgatgct gctgcgacag tcccaccatc cctcccgact    55500
          ctcactccca acagacttcc cactgtaaag ctgaactctc cagcaaatca cctctcgcca    55560
          gactctctcc tcactctctc tgggtccact agaggttcct cagcctctct ttgccttggt    55620
          tttcccagct gtaaaatgga gcaaagaggg cctatgtacc cacaaaggtg tggttggagc    55680
          gactcctcct acattagggc ctcgagtggg gcttcatgat tggttggtgg aggtctccaa    55740
          acccacccag tgccaccgaa ggctgagact gcagatgcaa tgccacaggt gtccttcctc    55800
          agcctgggca gctgaacatc atgtgtaaaa cggggataat aagataataa cagccccttg    55860
          cacctatgtg gctgtgagga ttaaacaaga taaatgtgta acagtgcctg gctatagaaa    55920
          tatttactct tgttattaag ggaagaatat gtgtggctaa aaagggatcg aagatgtaaa    55980
          agccaatccc tccccctcta gcatatttaa gggtaatgtt gagttggttt gtggaccatt    56040
          tgctgcctgt tagagctgga aggtagggac cccctctcaa cagcgatgct acaaattata    56100
          cccattggag gtcaaccaaa agacaaagct tattggctgg acatggtggc tcacacctgt    56160
          aatcctagca ctttgggagg ccaaggcagg cggatcactt gagatcagga gttcgagacc    56220
          agcctggcca acatggtgaa accccatccc tactaaaaat acaaaaatta gctgggcgtg    56280
          gtggtgcaca cctgtaatcc cagctactca ggaggctgag gcaggagaat cactagaacc    56340
          caggaggtga aggttgcagt gagccgagat cgcaccactg tactcaaacc gaggcaacag    56400
          agggagacgc aatctcaaaa aaaagaaaaa aagacaaagc ttgttaatac cagcatattg    56460
          ttaagggaat aaagtaggct gcagaacaac tggtgtaata tggtgccatg tagggaaaat    56520
          tacatgtgtg cataggagag gggtctgcaa ggttgtgccc taagatgtta gagtggttcc    56580
          tttgcttttc tcttttataa ttttgtattt gacttttaaa taaggaccat aaatcacttt    56640
          tataaaatac attctctcca gcccctacta ctcctttaaa gaataagagt ggtttgccca    56700
          agaaagacag ttttttttgc tctggttttc ttgattctga catcagagga aactccttct    56760
          catccacttg gggctctggg ttcaggggat tcatttcagg cagattaaag tggtgaccag    56820
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          acacctgtaa taccaccact ttgggaggct gaggtgagtg gatcacttga ggtcaggagt    57000
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          taagcctcct catctctttc tttttctttt tttttttttt tttcctcagg cagtcttact    58020
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          ggccttccaa aatactggga ttaaggtatg agccaccgca cccagccctc ctgggctctt    58920
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          tcctgctttc cgcctaaatg tgctggaaaa ttcctggtgg tgcagaacag gagaccagag    59460
          caaaggaaag acagggtgca gaagccaaaa attaccttgg agaacaaagc gcatgttaag    59520
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          aaagtcactc ttttaaaatg tttccggtat attcacaagg ctgtgcagcc ttccctgtcc    59700
          ttgattccag tctgagtttt taactgaagg gataaggagg accacgcttt ccccagacca    59760
          gaaccgcggg ccagggggcg attccgctga gtcaccgcgg gcgcctggtg cgcggcggcg    59820
          gagcccggga ccttccttgg ctgcccccta gcgagggccg cagcgcagcc tgagacaccc    59880
          gccggggccg ctccacggcc gtcggattta gactggaagc tcggtccagg tccccagctt    59940
          gatgcgcccg cggtgtagga gaccagcccg actcgagctt cccctgagcc cctggactct    60000
          tgactccagc agggcctggg taatgaacgt cagctcccct ttcccaaagg ggttgctctg    60060
          ttgggaaggc acccgtttga tacagtagca tagagatggg ttttagcatc aaaatatcag    60120
          aattcaagcc ttgctctctg cttactagct gtgtgaccct aaaaaggttt ctgaacgtct    60180
          ctgagcttca gtttcctcat cattccttct cacggggtgg ttgtgagcat tacagagatc    60240
          ctctctgtga agcccctgtg agtggctcat cctgagggct gaaataaaca tgttattaat    60300
          aatccaaaac tggcaaggga tgttgactgg tccccctccc ttgcccaagg agctttctag    60360
          aacctgagtt atcattacca aactgtactg ccttgagtaa gaaagttaga aggaatggga    60420
          aggatggtgg caggtggagg aaggcggatt ggtcatcacc tccttgcagc aagaaacagc    60480
          cccagatcgt gggaaaccta cagacctgct agacagacta ggagcaaaag ctggggcttt    60540
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          ttgagggcag ggatgtgtgt tggggggagt tgggtcactg gggctcggtg gccttgggca    60720
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          aaacagcacg cagcattccc cagtgatgcc cagggtcacc ttggaggtgg gcgagatgcc    60900
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          ccagggtctc acctgcacat ccctgtccct gagggcctag gggttcttgg aggccccagc    61080
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          agtgatctgc ctgcctgagc ctccggaagt gctgggattt caggtgtgag ccaccgcact    61560
          cggctccaca cttttcactt attaaaagac tgtggtgtcc atcaatggat gaatgaataa    61620
          accaatgtgg actatccctc ccattaccca aggaatgaag cacggagccg tgccaagatc    61680
          tggattcaca gtgaaagaag ccagtcacca aaagccacgt gctgtgtgac ttcccttata    61740
          cgaaatatcc agaagagata catccatggt gacagaaagt agatgagcag ctggggactg    61800
          gcgaagggga gaagggggag cagctgtcta tgaggtccag cctttcttct gggtttggtg    61860
          agaatgtttt ggaactagat agaggtgata gttgtacaac attgtgaatg tactaaatgc    61920
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          cagttgtttg aaaagagaaa agcctatggg tagcggcagc agtgattgga tttatgattc    62040
          gattccatgg ctcatccctc ccctgcctca ccccctcgcc ctccgacgtc ttcttctttt    62100
          actctgaact gttatctttg ttctcatctc tctctctctc tctcaaccct gcagacactt    62160
          ttccctttct ttgtctgccc ccaccctcca gatttccgtg tctccagtgt ctccctacga    62220
          ggcatgaatt gagactggga gggtgtgatt ctgaagaagg caccaacagt gactcagcta    62280
          gccccttccc ccaccccgcc ccccgggcct caatttagct aaaaaaccac agggacggac    62340
          tcaggaggca atacctttcc aagggtccct aaaaaatgtc ccattttagt gtccaggttt    62400
          cactcaactt tagtgcctcc cctaaaatgt gttccttacc tcccacccca ctgcatctaa    62460
          gtcactgcct gagaaaacag gattgaggaa aggagaaagg aagagagaga gagaggagga    62520
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          attcactatc tttgcatggg agtcccaggc caagaggcac agctgcgcca tttgtctgtt    62820
          ggtttagata tcctttatcc agttcttcca gagaaatcat cctgcccttc tggaggaggt    62880
          gggcagcagg ggtcagagat gggagggaaa ggaaggagcc aggtccttgg ctaggatgcc    62940
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          ctgcctctta ctggctgtgt gacctggggc aggtaacttc ccagactcct gggaatcata    63600
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          tgagaagagt cacttcattt tgctctccag ggacatcttt ctgggtccta ttttctgcct    63900
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          ccaaaagaaa atattgaccc ttgagaggca cacagtttat ttattttgca tagtaaatag    64200
          tagcctgtat tttaaggatg agttgatttc tgcatcagcc cctgtaggtc atcagccttc    64260
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          gatctttatt ggaaaccagg acagtgagac tcattgccct gtcatctgct ctgtggtgct    64380
          gaatgaggca gcccaacaga gaaataccct gagcgagcat ccccagcctc caaaacagtg    64440
          gcgcattgcc ctgagtcctg ggaatgacct ttgattctcc tgctcctgac ttggaaccca    64500
          tggaaacctc tagaagcagc tgaggaaaac ccaacatgaa aagcagaact ccacactgag    64560
          aatataggag gtgatcggaa catacaatga ttcttgctaa gaccgattca cagtttttct    64620
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          gtgggccaaa actgtccttg agctaagaat gattttcaca tttttaagtg gttgaaaaat    64740
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          atctataaat agtgttttat cagaacacag tcatgctcat ttatttatgc tcgatggctg    64860
          ctttcccgct acaattacgt tgagcagtta caacagagac cacgtggccc acaaagcctt    64920
          acaatattta ctatctggcc ctttccagaa aaaaatgtgc cgactcttga ccttaacctc    64980
          agcaatttgg gaggccgagg caggcggatc gcttgagctc tggagttcat gaccagcctg    65040
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          gaccttgtct ccaaataaat aaataatgca aagtaaaata aataaaacca tataaaaagg    65280
          aatcaattta aaattataat gaaagctggc cgggcatggt ggctcacgcc tgtaatccca    65340
          gcactttggg aggctgaggt gggtggatca cgaggccagg agatcgagac catcttggct    65400
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          cgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatgtct tgaacccggg    65520
          aggtggagct tgcagtgagc cgagatcgtg ccacttgcag tccagcctgg gcgaaagagc    65580
          gagactccgt ctcaaaaaca aaaacaaaaa caaaaacaaa aaaaaattat aatgaaagcc    65640
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          catcccctat ttcccaaccg tccaagccca cctctagcat aatacgagct tttaatccct    65880
          ctccctgacc ccaacccgat tttgaagccc agtctagtat tttctcaaat acacttcttg    65940
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          ttggtgatgt gtcgatgtgc agagaagggg tgttggcagc cacaacacaa gcaaccccgc    66240
          cccatgtgag atctaagatg ggcgtgctgg gagccacctc tgagaatcca acagaaggca    66300
          gaggggagaa cggctcacac ggcacaaaca ctccttcctt tttttttttt ctttttcctt    66360
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          tgcaacctcc gcctcctagg ttcaagcgat tctccagcct cagcttccca agtagctggg    66480
          attacaggta cactccacca tgcccggcta atttttgtgt ttttagtaga gacggggttt    66540
          ccctatgttg gccaggctgg tcttgagctc ctgacctcag gtgatctgcc tgccttggcc    66600
          tcccaaagtg ctgggattac aggtgtgagc catggggcct agcctccttc catttaaatg    66660
          tatgcctaat ttgcccattg agaacggctg agacgcattt taagtggcca gggtctactt    66720
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          aactttggga ggccgaggca ggcagatcac ctgaggtctg gtgaaaccct gtctctacta    70200
          aaaatgcaaa aattacccag gcatggtggc tggggcctgt aatcccagct actcgggagg    70260
          ctgaggcagg agaatcgctt gaagcaagga ggcggaggtt tcagtgagcc aagattgcac    70320
          cactgcactc cagcctgggt gacaagagtg aaactccatc taaaaaaaaa aaattatgga    70380
          caaagttttt caaaaagata tttaatgcaa ctttatttgt aatattggaa catctgaggc    70440
          catttcagtg ctaactatta ggggatggtt aggaaaatat ggtacatatg tggaaaggaa    70500
          catttggtag ttagtgcccc tgatgtttac aaaggctttt agtgaccaac aaatgctcat    70560
          gctataatct tatgtgaaaa aagcaagtag cataattgca actatatttt taatgcatag    70620
          aataaaaggc tagaaggaaa tatcacagat ccttgacata cattcccaaa cctttgtaaa    70680
          tccgcggatt catgaaaaca gacacatttg cacaagtgcc tgatcttttc tgttatacat    70740
          tcattagaag tcaagccctg gtgccacaaa gtatctgcct tttcaaatgt gatcagaatg    70800
          ttctcttttg cttcaaggcc atttttcacg aagcagtggc atttttgcct cttcatcaga    70860
          gtcaccgtgt gccctggagg actgagaaca gcagagccgt tttaggatgg gacagggcag    70920
          ccaggaggat tgggctcact ccctactgag tgcctcactc ccgtacagcc cccatagagg    70980
          aagaggggtt caaatttatt cctcagccag atggcatgtg ccgcctgtcc tggaatttca    71040
          catcacttat gatggaccaa aattccaaaa gctgaatcca tgattgtcaa agtctggtat    71100
          ggcaggatgt caacagtaat cgtttctggg cagagggatg attttctctt cccatcttgc    71160
          tttgtataaa tacattttct ataataaggt tgtattactt ttctcatcaa gaaatagcaa    71220
          agtactgttt tactcaaaat atgaatagag ccaggcatgg tggcagctta tgcctgtaat    71280
          cccaacactt tgagaggcgg atatgggagg atcactttag cccaggagtt tgagaccagc    71340
          ctgggcaaca tagtgagacc cccgtcccca ctcccccaaa gaaaacccac aaagcattta    71400
          tcctggatta ttcacagggg ccaaaaaaaa aaaaaaattc aggcctccta tagccatgag    71460
          ctacgaatat gaaaatatgc aaatgtgtaa gaaaagccag cacatccgat ttttactttt    71520
          actttcacac ctctgtccac catgttccaa gagaagaaac ttggtcattg aaaggaatag    71580
          atcaaatcca aagaacaaaa ccactgtgct cattaaactt cttagtgttc acaaagcttt    71640
          agctgcaggt tgaatggggc aacccgaatt ggctggctca cctgggctgc agggagcaga    71700
          gatcgcgaca ctgcactcca gcctgggcaa caaagcgaga ctctatctca aaaaaaaaaa    71760
          agttcataaa ttcaaagtta tgaattattt ttaaaataat aataatttac aataaagatg    71820
          aggacaaagt gtgagtaaat ggtggtttct atccagctct gttgagctga agtggcatct    71880
          ccctgctggg gcttttgggg aagaagggtg tgtgttgctc ttcagatccc aagcctcatg    71940
          cccctactgg gccctgtggg gtgcttctca gcccaccagg agagccaccg ttggaacaca    72000
          cacgtggggg acctggtggg tgccggtgtg gtgaatgggg gccacagcct gactccagga    72060
          agccagcaaa ctcggagctg gaggagtcag gacacccccg atgagtcaag agttggtttt    72120
          gctgccagtt gacatctgat tgaaccatct cttcacttct ccgtgcctca ctttccttac    72180
          cagacaggct ctgctgatgc tgtccctctc ctgttcagtc gtgccctcac cgttaaagag    72240
          aaagagcaaa ctgctgggca gcagcattga tttttttaat gaagtggaaa gagagctggg    72300
          aataacaagt cgggcccacc tcacctgcct cacctggtgg gtttatttgt tttgtttttt    72360
          tttttttgtt ttgagacaga gtttcaccct gtcacccagg ctggagtgca gtggtgtaat    72420
          ctcagctcac tgcaacctcc acctgccagg ttcaattgat tctcctgcct cagcctcccc    72480
          agtagctggg attacaggca cctgccacat gcctggctaa ttattgtatt tttagtagag    72540
          atggggtttt accatgttgg ccaggctggt ctcgatctcc tgacctcagg tgatccaccc    72600
          acctcggcct cccaaagtgc tgagatcaca ggcgtgagcc accatgcctg gccgtcacct    72660
          ggtggtgttg aatatgaact gctgcggtgt tggtaaatta agcaagcaga tagatgtaaa    72720
          taacgcttgg gcaggaatat ggagcacggg atgaggatgg gcggccaact gttagagagg    72780
          gtagcaggga ggctgagatc tgcctgccat gaactgggag gagaggctcc tctctctctt    72840
          cacccccact ctgcccccca acactcctca gaacttatcc tctcctcttc tttccccagg    72900
          tgaactttga accaggatgg ctgagccccg ccaggagttc gaagtgatgg aagatcacgc    72960
          tgggacgtac gggttggggg acaggaaaga tcaggggggc tacaccatgc accaagacca    73020
          agagggtgac acggacgctg gcctgaaagg ttagtggaca gccatgcaca gcaggcccag    73080
          atcactgcaa gccaaggggt ggcgggaaca gtttgcatcc agaattgcaa agaaatttta    73140
          aatacattat tgtcttagac tgtcagtaaa gtaaagcctc attaatttga gtgggccaag    73200
          ataactcaag cagtgagata atggccagac acggtggctc acgcctgtaa tcccagcact    73260
          ttggaaggcc caggcaggag gatcccttga ggccaggaat ttgagaccgg cctgggcaac    73320
          atagcaagac cccgtctcta aaataattta aaaattagcc aggtgttgtg gtgcatgtct    73380
          atagtcctag ctactcagga tgctgaggca gaaggatcac ttgagcccag gagttcaagg    73440
          ttgcagtaag ctgtgattat aaaactgcac tccagcctga gcaacagagc aagaccctgt    73500
          caaaaaaaaa agaaaagaaa aaagaaagaa agaaatttac cttgagttac ccacatgagt    73560
          gaatgtaggg acagagattt tagggcctta acaatctctc aaatacaggg tactttttga    73620
          ggcattagcc acacctgtta gcttataaat cagtggtatt gattagcatg taaaatatgt    73680
          gactttaaac attgcttttt atctcttact tagatcaggc ctgagtggcc tctctttagc    73740
          aagagttggt tagccctggg attcttactg tagccacatt aataaacaac atcgacttct    73800
          aaacattcta taataccatc ttttggccaa attgacttcg cctcttcctc tctctttcca    73860
          aatgaaatgt gtttcatttc actgtcagac cacatggttg gggaccccac agagcacaca    73920
          gccctccctc tgccttccca tgctggccct tcacccactg ctggagtgcc aggttggtcc    73980
          aagggttgga ccaagttgtc tgaggttgtc tcaaggttgg tcgaggctgt ctccgcgctg    74040
          ggttgtgcta caaggagccc ttctttccat gggtgtggct ggcagtgagt gctcacagca    74100
          acagcccaca gtgcagcccg agggcaggat ggactcagtc cctgcctcca tacccatttc    74160
          taaggaggca aaatggcaaa cactctactt ttctctttta atgctaaaaa taagaaaaca    74220
          ccttgcagcc cagggtatgg gtagtgcatg gaagccgtgg agttgtgagg tgggaagtga    74280
          cctctgctgg atatgtctat tcaggaagat tgctggagtg ggtggggtct ctgggaggtc    74340
          ccctgagtgt gggaagctgg gaccaccagc tttctcgcac agggagtggc catcccagct    74400
          tggagaggtt ccaggactgg ttgggaggca cgtttcagat ttctatctgt tgaatcagcg    74460
          aagatattgg attatgagga atttgggaat taggaaagtg ggtgcaggtg ggttgggggt    74520
          aggtgaagga agacatgggc gtattggggg agcaggggct gctcagaggt gttccagaag    74580
          ctctgggtga ggaggtgaga gggaccgggg aatgcagctc ggcccagcct ccctgcctga    74640
          ggtcagccat cacgtggtga tggcaagatg gaaatgtgct ttctgactgc tccagccagt    74700
          gctgccagat tcagctcccc agggagggca cctgagaggc tccaagccag gagatctgtt    74760
          ttctcctttg ttttgttttt ttttgttttg ttttgtttta ttatacttta agttctaggg    74820
          tacatgtgca caacgtgcag gtttgttaca tatgtataca tgtgccatgt tggtgtgctg    74880
          cacccatcaa cttgtcattt acattaggta tatctcctaa tgctatccct cccccctccc    74940
          cccaccccct gttttctcct ttgaatcctt cttagaggcc gggtgcggtg gctcacgcct    75000
          gtaatcccag cactttggga ggctgcggca ggaggattgc ttgagcccag gagttccaga    75060
          ccagcctggg caacatagtg agacctcgtc tctacagata ataattttaa aaattatccg    75120
          ggcatagtgg catgcaccta tagtcccagc tactcaagag gcagaggcag gaggatcact    75180
          tgagcccagg aggcggaggt tgccgtgagc caagatccca ccactgcact ccagcctggg    75240
          cgacagagac ccccatgtca aataataata ataataaata aatccttctc agtcccttcc    75300
          tcactgtgtc cccctccact gaatttttcc acctcctctc ccacttcccc cactcccgct    75360
          ttccctctcc ttctctcccc actccatctt tttctttctc tgctgtttct cgtccctccc    75420
          tcctctccat cccacaacac tgcctaccct gtccctgccc caccctggtg ctcaggatgt    75480
          gtgaagtgag gggtggtagc ccccaagacc tcaaccccga aggttagcct gttgaaacca    75540
          ctttctccca gctgcccccc tggcagttgg tgctgctggg ggaaactggg attgggggcc    75600
          agattttgcc tcttttcctg acaaagagag atgaagagtt ctctcaccag gtgcctggga    75660
          ctggggtgtg ggtgtcccag cctatcccag cgcatctgtt ctgcatcatg attaatagtg    75720
          ctgctttcag ccgggcgcgg tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggctaagg    75780
          tgggcagatc acaaggtcag gagttcgaga ccagcctggc caacatggtg aaacctcgtc    75840
          tctactaaaa atacaaaaat taaccaggtg tggtggtggg tgcctgtagt cccagctact    75900
          tgggaggctg aggcaggaga atcacttgaa tctgggaagc agaggttgca gtgagccaag    75960
          atcgtgccac tgcactccag cctgggtgac agagcgagac tccgtcctaa aaaaaaagga    76020
          gttttgctct gtcgcccagg ctggagtgta gtggcgccat ctcggctcac cgcaacctgc    76080
          gcctcccggg tgcaagcgat tctcctgcct cagcctccca agtagctagg attacaggcg    76140
          cctaccacca cgcccggcca gttcttgtat ttttagaaga gacggggttt caccctgttg    76200
          gccaggctcg tctgggactc ctgacctcag gtaatccgcc cacctcagcc tcccaaagtg    76260
          ctgggattgc aggcatgagc caccgtgccc agtcaactcc ttctcaaaaa aaaaaaaata    76320
          gtgctgcttt ctctttcaag tgtcctgatt tgggtgatag taaatgccac tctacttata    76380
          agggatctac ctcagaatgc taattgggac atttttgtag cactctactg ttggcagcag    76440
          gtgatgctca caacagcccg tgagggtgga tgacgtccgc ttcacagatg acaaaggagc    76500
          ctcatgctca gaccgtgggc tgccagagca ggtccatggc tgcagcccca catggaccat    76560
          atttccccct tgtcactctt tccaccaagc tcccttggaa cttcagttat taagctctct    76620
          tgggtggaat ccaagttaga atcacaacat gtgcctcata tggattgtgc cagtgaaaaa    76680
          tgacattcta tttagaggca gggcagcctg gcttagagtc agtttaaaat atgtattatg    76740
          ctgcaacaaa tgtaccatga tcctgtaaga tgttcacaac aagggaactg gatgtggggt    76800
          atactgtctg tactaacttc acaagttttc tgtaaatcta aaactgttcc aaaataacaa    76860
          gttcgtttaa aattaactcc aggagaccag gtacggtagc taatgcctat aatcccagca    76920
          cttcggaagg ctgaggcagg tggattgctt gagcccagga gtttgagaca agcctgggca    76980
          acatggtgaa atcctgtctc taaaaaaaat cacaaaaatt agccaggtgt ggtggcgcat    77040
          tcctgtagtc ccagctactt gcggggctga ggtgggagaa tcatctgagc ccaggagttt    77100
          gaggctgcag tgagctgtga ttgtaccact gcactccaac ctgggcaaca gagcaagacc    77160
          ctgtctcaaa aaacaaaaat gaaataaagt ccaggaaaga agtaggtttt accactctta    77220
          ttttctgaag agaaaactaa atttaatgtg taaagtgagg acaagttcac caagttagtg    77280
          tttgagttgc ctaaaatatg tttgctaaaa ctattcaaag ctttcacata aaacatgatc    77340
          agaagttcta tgccaaaaca tatgtgtgtg tatatatata tgcactatat atactgtata    77400
          taaaaatgca aaatctaaat tgccaacctt ttagaaattg ctctgaaagg aaagcatttc    77460
          aagataattt gcttacccaa agaatatact ttccaagaaa gcaagtaata cttaaggtgt    77520
          tcataatcct catcaaatta attcttgcta ctgaaagctt acaaggagct gttttgatgt    77580
          cgggtgtgac aggtttgact tggcagaagg tgtcacttta ctaacaacat tttaaataag    77640
          tgacagaaga caagaaacta cacgttaaat gccagaacaa agagtgtcta agtggatgct    77700
          aagagttgaa atatggctgg atacctgccc aagagagctg aaaagtagat gaaagttggt    77760
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          cttccagata agacatgcaa atggggcttc ttcctccttc actacttcca agggatttaa    77880
          caaggagacc aatgcaaatg ataaggactg tagggctcaa gctggggaca gattggggaa    77940
          agggggacca tcatgcccat atagatgtcc ctgtgccctg gcagtcaagg ctgctgaaaa    78000
          ataacaaaac ccagaagtct gcgtgatgct gcctctccat ttgtccaaag ccttcttgcg    78060
          gcagtttgca ggcttttgca aaagctccag gaccaaggag ctatgttcat gctggaagct    78120
          tgttcaggat tagctgttct ttgtgggatg ggtgcagcca gggccaggtg tccagggaca    78180
          gtgttttaac aaagggcatg aggtgtctga tctcacagtg gaactccact tgcctttttt    78240
          tcatcttctc attctgcttc atgcacagaa ccagccccat cctgaaactg actctaaatt    78300
          actcccgccc caggtggagt gcctttctcg gagttcaaca gagccttcct gtcgcccaag    78360
          ggacaactcc actgaatgcc caagccacac ccaaaaccta acaagtaaaa accaaattct    78420
          gtgctccccc atcctgggcc attcctggtt tctctactgc tgttggtgat accaccatca    78480
          gcttgtccat catgaccctg gccagttcct cccacaaccc tccacagcac ccagggacct    78540
          cacctccatt ccatccgaca cagatctcct caccacaaac cttggttttg caacagcagc    78600
          catgagacct ttacaccctc cgcccttcat cctgtccccc actgaggccc cagagccatt    78660
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          tgcacagcca gtgaactgac aatgatcttt tcatacagcc agaaaaacaa aacaaaacaa    78780
          aaaacaacaa aaaaaaaccc caccattctg agcatgtgac ttccatgttc aagatgtctc    78840
          atgttcagaa aggcccctgg aaaaggagga aggggagctg ggcacaaagg gagaccctct    78900
          cagctgagct cctcccatcc agacattttc ctggacttcc tatccaatga cttcccttag    78960
          cttcttatca gccacccctg tctgcccagg aggctggaag atgtggcctt ttaactgggc    79020
          acagctctgt cctctatcat atcagggctc tgttcccaag gagggtagag agaatggaca    79080
          ccaggtggac cctcagcagt ctgtgccaca gagggagtgt ttgcaatttc cagactaaaa    79140
          gtccccatgt gcttgacggg gtatgtgact acaacgtgat gcttgacttt tcctcatatg    79200
          accagagcca ctttgtccat ctggtacaat gtcagctatc tgctaggggc cctccaggat    79260
          tcccagtcaa ttccatatct gcatcaccac cattggcact aaataaaata aaatactcaa    79320
          gttcctgctg gtgagcatga gcagtgctac actgggccct tcaaccaagg tgacatgata    79380
          atgactgaaa ataatcactg ccacttattg gggacgtctc atctgccagg catggtacaa    79440
          agtgctttaa ataagcattc aacaatttca tgctgacaga agccctgtga gccagtggag    79500
          ctactactat gcccattata caggggagaa aactgaggca gagagaggtt aggtaattcg    79560
          ctcagcctca cacaaccaat aggtggtgga gccaggattt gggccccatc tgcctgactc    79620
          tctagaggct ctatcttcca gtcttccaga gttgagtcta agccatgaat aggacaatta    79680
          gacagcagag gaaacccatt cagccaccat gtgcatgaag agtaaggaat ttctgtcata    79740
          cagaggggag tgaattcact gagctgagag ctgaggaacc attgatctga tggctgagac    79800
          accactggga agactggaga ggcttttctg ggcatgcagt gccaggcaca ggaggagctg    79860
          agggaagatg actaagaggt actggcaaag aattcagaaa ttctgatgga agctttacat    79920
          gttaccatca catccatcca tctatccacc catccatcca cccatatctt cctccctcca    79980
          cccaatcatg catacatcca gtcatctata caccacccac ccacccatcc atccatccat    80040
          ccatcccttc atccatccca tcatccatcc aattatacat acatccaatc atatatctgt    80100
          acataatcca ttcttccctc ggttcatcca tccatccatt catccatcca tccacccatc    80160
          ccttccttca tccttcctat catccatcca atcatatatc tgtacataat ccattcttcc    80220
          ctcggttcat ccatccatcc attcatccat ccatccaccc atcccttcct tcatccttcc    80280
          tatcatccat ccaatcatac atatatccaa tcatacatct gcacatcacc agctcatcca    80340
          tctatccatt tatccatcca tccttccttc catccatcat tcatccatca tacatacatc    80400
          taaccataca tctctacatc attcattctt ccatcgattc atccaattat ccatcattcc    80460
          ttcctccatc catcccatta tccatttgat catacatata tcatctatac atcatccatt    80520
          catccatcca tccatccatc cacccatatc ttcatccaat caatcataca tacatcgaat    80580
          catctacaca tcacccatcc atccatccat ccattcatct atccacccat ccatccatcc    80640
          atccatccat tcatctatcc acccatccat ccatccatcc atccatccat ccatgtaacc    80700
          atccagtcat atatccaatt acacatccat ccagttatac attcatacat gcatctaatc    80760
          attcaattat acatacacac atccatataa ttctacatcc aattatacct ccatccaatt    80820
          acacattcat acacccacct aataaattat taattcatat atccatccat ataattatac    80880
          atcaattata catccatcta atcattcagt aattcaccca ccatccagtc atctatccaa    80940
          taatacattc atccaatcat ccatccatcc atccacccat tcatccatcc atccgtccgt    81000
          ccacccatca tggtatgagc catgatttac cacgatggtc ccctgtggac agcccaggtg    81060
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          tgagaactag atccacatgt ataaatcctc atgatttgaa ggtgctttta ccaacattca    81180
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          attttacaga tgaggaaacg gaggccctga gaggcaggtc caaggccacc tgaccagaaa    81300
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          gtaactcctg cttcctggtg gggcatctcc aggaggaccc tatcggctgg ccatgggcct    81420
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          agagcacagg ctgtatcttc tgagcatttt gtcccttccc agtacctagc actcagctct    81540
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          gccctggata ctgcatgatg cattgataag cccataaaat aaccagggca gattgactcc    81660
          cagtggccaa agtgccacag ggaagggaca attcagccct tctaggagga ggaggaggta    81720
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          gcgtgactgt caaccactgt gatcatttgg gcctctcttg cccaggcttc ccattctgaa    81840
          aggacagttt tattgtaggt acacatggct gccatttcaa atgtaactca cagcttgtcc    81900
          atcagtcctt ggaggtcttt ctatgaaagg agcttggtgg cgtccaaaca ccacccaatg    81960
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          gaaggttcat gcgtagctcg gctttctggt atttgctgcc cgttgaccaa tggaagataa    82140
          acctttgcct caggtggcac cactagctgg ttaagaggca ctttgtcctt tcacccagga    82200
          gcaaacgcac atcacctgtg tcctcatctg atggccctgg tgtggggcac agtcgtgttg    82260
          gcagggaggg aggtggggtt ggtccccttt gtgggtttgt tgcgaggccg tgttccagct    82320
          gtttccacag ggagcgattt tcagctccac aggacactgc tccccagttc ctcctgagaa    82380
          caaaaggggg cgctggggag aggccaccgt tctgagggct cactgtatgt gttccagaat    82440
          ctcccctgca gacccccact gaggacggat ctgaggaacc gggctctgaa acctctgatg    82500
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          gcctgtgctt agccgtgctt tgagcctccc tcctggctgc atctgctgct ccccctggct    82620
          gagagatgtg ctcactcctt cggtgctttg caggacagcg tggtgggagc tgagccttgc    82680
          gtcgatgcct tgcttgctgg tgctgagtgt gggcaccttc atcccgtgtg tgctctggag    82740
          gcagccaccc ttggacagtc ccgcgcacag ctccacaaag ccccgctcca tacgattgtc    82800
          ctcccacacc cccttcaaaa gccccctcct ctctctttct tcaggggcca gtaggtccca    82860
          gagcagccat ttggctgagg gaaggggcag gtcagtggac atctgatctt ggtttagtat    82920
          ccttcatttt gggggctctg ggtgtggcct gggcctctgg actttggcca cggtgtttgt    82980
          tccagccctt ctcctaacct gtcctttcca gacactcggc atctaggtta ttagcacctc    83040
          gcatactttc tgacatgctc ctcagtcctg attttgacca tcttctcttg cttcccatct    83100
          gtgtcagtca agactgcatt tggctgtaag aaacagaaac cccaactaac tgtggcattt    83160
          acatgaagag gtttactttt ctcacataat cagatgtcta gacttggcca gcacctcaag    83220
          ggtcattgat gctctcctgt ctttattttc tgtcatcttt agtggttgga ttgttgcctc    83280
          atggttacaa agtggctgct gcacttccag gcatcacatc tgcctttgaa gcaggaacaa    83340
          gttgcaaagt aaagtggcca aaagggccct gaaactaaat gtgtcccctt aggaaagcag    83400
          gagttttctt gcaagtggca atcttctgct tatgtctcat tggccagagc tgggtcttac    83460
          ggccacccct tgctgcgagc aaggctggga cattgagcat tttgccgtcc aacctcttta    83520
          gcagaataaa ccaaggggga agaacgttaa tagtggcttt tgagtcacta gttggcagta    83580
          tctgcccctc tatctttcca tcctccccat ggagtttcaa ggttcctttc tcagtacttc    83640
          ttcaggctct gcacgttcat ttggatcttg tgtcttgggg tgaaaaactg gcccaagtgt    83700
          ctccccaagc atccaccttt ggattaattt ggaaaatggc tgtcaagtgc ccgcctcttg    83760
          cttggtataa tgctacagct ttagaggacg cagcaggcat gggccttgcc gctgaggttc    83820
          ttagcctcat gagaatatcc agatcagatt ctcttggctc cttcttagag ccagtgatgc    83880
          aagacacttc ctgctcatct tgtcgggacg gttttacaag ttgcctgcca tcctgagaaa    83940
          gtctacaaaa cgatgccaga cctcatgcca gcttcccaag ccttgactct cagtgctccc    84000
          tcaacaggat tctggaagaa tctcccaaac aagtcgcaat cccctctgga ccctgtgcag    84060
          gcatgagact caagagcatt ggctcccacc cctggtggag ggaacactgc tggggctggg    84120
          atcttgcctg gttgctccgc ctgcacccaa gacaaccata attaaaatgt ccttcattga    84180
          acttggaaag ccttcaaagc tgacaactcc ttatgtgtac ccggaaaggc ctgggagtgt    84240
          gccagggcat tgctcgggag ggacgctgat ttggaagcat ttacctgatg agagactgac    84300
          agcagctcct ggtagccgag ctttccctcc tgcctctgct gtgaaggtgg acccatccaa    84360
          cagtcaaatg cctgactctg gacaggagcg gacctattta ttgccatgca agggactctg    84420
          cacttttgaa ttgtgggtca tgggcttgga tttaggggtt agagctggga gaagtcttgg    84480
          aagtcaccta gagatgacac tgccattttg cagatgagga aaccgtccaa tcaaaatgga    84540
          ccaaggactt gcccaaagcc tcacagcaaa accataggcc cccgcactaa ccccagagtc    84600
          cctgtgctgt cttaagaatc aaatagttgt aagcaatcat ctggttttca gtatttcttc    84660
          ttttaaaatg cctggggcca tgcccagcag tctgtttcac tgcagcgttt acacagggct    84720
          gccgggcttt cctggtggat gagctgggcg gttcatgagc cagaaccact cagcagcatg    84780
          tcagtgtgct tcctggggag ctggtagcag gggctccggg ccctacttca gggctgcttt    84840
          ctggcatatg gctgatcccc tcctcactcc tcctccctgc attgctcctg cgcaagaagc    84900
          aaaggtgagg ggctgggtat ggctcgtcct ggcccctcta aggtggatct cggtggtttc    84960
          tagatgtgac agcaccctta gtggatgagg gagctcccgg caagcaggct gccgcgcagc    85020
          cccacacgga gatcccagaa ggaaccacag gtgagggtaa gccccagaga cccccaggca    85080
          gtcaaggccc tgctgggtgc cccagctgac ctgtgacaga agtgagggag ctttgcgtgt    85140
          ttatcctcct gtggggcagg aacatgggtg gattctggct cctgggaatc ttgggttgtg    85200
          agtagctcga tgccttggtg ctcagttacc tccctggctg cctgccagcc tctcagagca    85260
          tttagggcct tctggacttc tagatgctcc tcatcttgcc tcagtcagcg cgtcagttcc    85320
          agagacttct ctgcagggtt ttctggggca ggtggtggca gacccgtgcc ttcttgacac    85380
          ctgaggtcag tccaccctcc tgctcagact gcccagcaca gggtcacctc ccaaggggtg    85440
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          tcttaatgag gtggtcccag aggagctcag acatgcaatc tagcatccag ttctgggact    85560
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          gggtgatggg gaatcaatca gacagggcgc cgggctcaag gctgcagtca cccaagagtg    85680
          gctcagccca ccaggcccta ggaaacgcct gcacagcctg gagctcctgg agtcatttcc    85740
          ttcatgtctt cttcactgca cttacgtaaa gatgccagcc attggtttgg tgatttggag    85800
          ggtgcccagt tgcccaacaa gaaatgcaga agaggcctag ccaggatttc accagcagtg    85860
          gagagtagag aagatgtggc cagaaaagag tttcctttcc ctcctaaaga tggtactccc    85920
          tgcagctact ggggaagcct gcagcattct ctagggctct gtgtgttgag agcagcccca    85980
          ccctggcccc ttctgagtgc atttctgctt tgtgacttga tccgtgaagt cccctgagat    86040
          gggcagaggg gatgtcctcg aagctggggc agagcctcat ccttgaacgt gaaggacgtt    86100
          tgaagactgt ggcatgatca caggatgaga tcacagggaa cttgagtttc tctcctcctc    86160
          tcccttcaca gttatttcac tgagggaaat ccctcccctg cccagaatga aaactctagc    86220
          caactcttga cttttccatc actccaaagt agttgaaagt acattagtct ccacagtggc    86280
          aaaacagtgt gcaaaagcta aataattaga acagccagtc ccatgtgaca gtcaaagctt    86340
          ctaactccat tcaaagttgc agccattccc ctcgagggct ggcagggagg ggaggggtaa    86400
          gagaaacagg aaggttctta ctgagttggt cctggtgtga gctgcgtcac actccctgca    86460
          gaggtttcaa ggagactctc tctctctctg tctccatggg gaccttattt gaattcttct    86520
          actcttaccc cagcctgcca tctccagcta tcctcccctg aagagccctt ctgctgcgct    86580
          ggattctggt ggccatgtca tctcctcggc cccgtgggag tctgaagatc tggctgcagc    86640
          ctcacctctg aggtcctgct agttgccacc tcttaaacat gatctgaggc tcccatgcac    86700
          tctgacctgt gcccacatgg ggcccacggg aaacacgctg gcaagcaaac tgtgggtgtg    86760
          cagacggttc tcagggctgc agcacctgtc ctttgctctg cccccaaagc aaggccagcc    86820
          catcttccat cctctagtgt tccttggtgg ggccctgacc acagtccacc aggtccctaa    86880
          ccagagggga cacacaccag gtgtcctcaa tgtattgcct tgaaacagtt gtgctgggac    86940
          tgtgatgggg ggtggccatg tagccacccc caccaccccc aagccactct ctccaaggaa    87000
          atcctcctaa agatcccttt acatcctcca tgtggtgggg aggttctaga gttgggtgca    87060
          tgtgtcttca gctactgaca atgcagacct tagttggcac ctcgctctgg cctatcctgt    87120
          ttgctgttct tggcgctcca gtgaaactcc ccatgggcca tccagttggg gtgcagtgtg    87180
          gccaccccct tgcaggttcc tgccttgctg gagagcacag ggccctcctg gctcttgtaa    87240
          aacactcccc atggtacaga gaggccagca gtgatgtgag gcccaacctc cctccatggt    87300
          gttcccaagc agctcccttt ctggggtcaa ggggtggcaa agacagtgca gcgtccaatt    87360
          tctgactcaa gccgggcctg gctatcgcag ctctgcactg tgtgtgacag caaggcaact    87420
          cacccagtgc cgtggcagtg accgtgtccg aggaagcctc ctcacaccct ctgtctcaag    87480
          gactctggca tttagctgga cttgctgtag ctctgagcct ttctgccatt gccatcacct    87540
          tgtcagaaac tcaggccgaa tctgcactca gagttgtgcc caggcagttg agccaacact    87600
          tgctcagcga tattgtcaca tgacaaggca ctgtcaccac tgggcgtcgt gggtagcgca    87660
          gtgtcggctg gatggacccg gagggtgtct gtgtcatgct agtgctagtg atgggagccc    87720
          cgtgagccca ttgcccgccc tcccatgccc tcagcagctg cctggggaca gccaatggcc    87780
          tgggtgtttc tgaggctacc acatggcttc caggaaactc gagaaccttt ctctcccttg    87840
          cctacactct tcacacaggc ctgtgctggc cagcggtggg gatccggcat tcctatctta    87900
          ggtgcagaaa gtgactgact cattgcaggc ctgggagata agactgatgg cccagccagc    87960
          aagatgtatg gatttctcag aggcagtggc ctctgtcatt gtcctcagga aatgctggtg    88020
          attctggtgg cctgaggtca atgcatgtca acgtggccaa cttgccttat aaactttttt    88080
          tctggacaat tgcgtgcact gtcctgtaac agtgtcctgt tgtttatgat gcagaaatag    88140
          gtgtttttaa agcctattga ttttggtact attaatgtgg tcaggaactt tctcagtctt    88200
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          tcaccagcac tgccagcctc cctcttacca agtagcaccc gttcaggaca ttctgcgaaa    88320
          ggcatttgcc cagaagttgg gaggaaggaa atgtaacatt ttggggcacc taccatatgc    88380
          caggcaccag gctaaacgtg ttcacacaaa ttctcttact aaccctcacc atccttctac    88440
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          tgaatgaatg ccggtgcctg gatatgaacc ccatctgcct gactccgcaa cccaggcaaa    88560
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          ttcctaaggc atttagtgtt ctgaaagatg ctagccttgt ccagcctggg agttgagaat    89280
          gaatgtctaa cagaaactct aggccgggcg tggtggctca cgcctctaat cccagcacta    89340
          tgggagaccc aggtgggcag atcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca    89400
          tgtgaaatcc tgtctcacta caaataaaaa aattagccgg gtgtggtggt aggtgcctat    89460
          aatcccagct actcaggagg ctgaggcagg acaatcgctc gaacccagga ggtggacgtt    89520
          gcagtgagcc gagatcgcat cattgcactc cagcctgggc aacaaaagca aaactccgtc    89580
          tcaaaaaaaa aaaagaaact caaatatgtg tgacaggcga ttctcactgc aggctgccct    89640
          gtggctgatc caggagcaag gccttaacca tgtcatcccc aagcgattgc ttgtaaactt    89700
          tcttctgtgc agccttcaac ccttattatg attttcttct caggaaccaa actgctgtat    89760
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          ttcctaattt taggaaatgg gagacctatg gtactgatat aatgtgggct gggcttgttt    89880
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          ttctactgat tgttagtgca ggtgatgtct acatgccccc agaacatatt ccatgcaaca    90420
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          gaacattctc ccaaccaggc tgggtgcggt ggctcatgtc tgtaatccca gcactttggg    90840
          aggccaaggt aggcagatcc cttgaggcca ggagtgcaag actagcctgg ctgacatggt    90900
          gaaaccccgt ctttactaaa aatacaaaag ttagccaggc atggtggtac acacctgtaa    90960
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          tgctgtgagc cgagatcatg ccactgcact ccagcctggg cgacagagtg agtgagactc    91080
          tgtttaaaaa aaaaaaaaaa aaagaacatt ctcctaacct ggcttcttcc tccaggggtg    91140
          taattaatca tgtcagtttc ctcattgata cacacacaca cacactacaa tcctgtatcc    91200
          attacttttc aaggtacatt tactatttac gtttggggtc cttgtctctt ttttaatagt    91260
          gtttcttaaa gtcttgtatt atatcagagt acagtaacat cccagtcaag agcactctag    91320
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          atgcctgggg ctcccctcct gcctgagggc cccagagagg ccacacgcca accttcgggg    93900
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          tccaaagttt ccacagagat cccagcctca gagcccgacg ggcccagtgt agggcgggcc    94260
          aaagggcagg atgcccccct ggagttcacg tttcacgtgg aaatcacacc caacgtgcag    94320
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          gaggggccag aggcccgggg cccctctttg ggagaggaca caaaagaggc tgaccttcca    94440
          gagccctctg aaaagcagcc tgctgctgct ccgcggggga agcccgtcag ccgggtccct    94500
          caactcaaag gtctgtgtct tgagcttctt cgctccttcc ctggggacct cccaggcctc    94560
          ccaggctgcg ggcactgcca ctgagcttcc aggcctcccg actcctgctg cttctgacgt    94620
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          gcacccccgc tccgtgctcc ccaccttgtt tgactctctg gccacttgat ttgtccacaa    94800
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          ctcatggtgt ctagaactct ccaaccctcc catgtaggca taagcagccc cactttgcag    94920
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          gacagagcca ggtttgggat ccaggtaggt tgtctctgaa agacacgcct gtcctgcatc    95040
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          gatctccctg gtccacatgc caccacctcc ctctgcagag gacaagggga tcctcatgct    95280
          ggcattggag ggggttgagc agggcccacc ttgagccctc aggagcacga ccacagcagc    95340
          cctgcaggga gggattggtg ggaggagagt cccaagtatc agggagagga gagttggtgt    95400
          cccacaggag acctcagagc cacaaggcga gcttgttcat aaatttggga cccttagcat    95460
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          gagttgccca gagtctaggg aggggaaaga tctattaccc tgggcctcgg ccagctgggg    98640
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          catcctaaga ttcatgtacc ttgatgatct ccatcaactt actcatgtga agcaccttta    99840
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          atcaggagtt cgagaccagc ctggctaaca tggcaaaacc ctgtctctac taaaaataca   101040
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          cacaaggatt gcttgaaccc cagaggcaga ggttgtagtt agctccagct tgggcgacag   101160
          agcaagaccc tgtcgcaaaa attgtttaaa aaacaaaccc aaaattgcta ctctcattgg   101220
          gttcctttgc ccattcctga ttttggcaag agaaatgctt ccagattgcc ctgatctggg   101280
          taggacagca tcacgccata gcaacactgc cccgtgagct cactgccccc tcaactagct   101340
          tgtggtcctt ggttaatgtc agtttctttt ttgagtttgt gttatgtcta agggtcatct   101400
          gctgggtaac ggaacccagg gactgcccta gtccctagac tgtgccatgc ccgactctgc   101460
          cagctttgtc agtgatgctg gtgctcgcct cctcgggtgc tcgcctggtc tgagcacacc   101520
          caaggagttc ttgaggcctt agggttgttt gcgagagaat gaaagaacac gacctagctc   101580
          tctttagcat ccttggtcag gttcaacact gcccccaggg gcctctggtg gagccaacca   101640
          ccatcagcca aataaatcca taattagagt cagaaaatgg atgtctgcat atgtgtagtg   101700
          cactaatgtc ctgccgatga ttgacatgga gtggagagtg acctgatcat tgctgtgagc   101760
          tctgctggcc ttggcacaac tcatgctgat aactaatgca cacagttcct ctgggaggaa   101820
          atgtcctcag ggaacttgga gtttgggtgg ggatgtgggt ttgtgtgccc agcaagccct   101880
          tgtggttgta gcagacacta gtggcatcta ggaggcaaag ggtcacccca gtcttagcca   101940
          cgttttgagt caaggtggcg gagtggggct ggtgttgact cttggtggca gtaacttttc   102000
          ccaatggtga aaaacccctc tatcatgttt catttacagg gggctgatgg taaaacgaag   102060
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          ctcttgaatc ttagaggaag ctgaagctct cagaggtaca gccttcattt taggaggcct   102240
          taggccactg agaatgaata acccctggca gctggtcagc agcttgcagt ttactaagca   102300
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          cttttttttt ttttttcttt tgagacagag tttcgctttt gttatccagg ccggagtgca   102420
          gtggtgtgat ctcagctcac tgcatcctcc acctcccagg ttcaagcgat tctcctacct   102480
          cagcctccct agtagctggg attacaggca cctgccacta tgcccggcta attttttgta   102540
          tttttagtag agacagggtt tcaccatgtt ggccaggctg gtctcgaacg cctgacctca   102600
          ggtgatccac ctgcctcggc ctcccaaagt gctgggatta caggcatgag ccaccactcc   102660
          cagcctgaat cctcactttt tatcaatgaa gaaattgagg ctgattctgc agcatgataa   102720
          aaaaaaatac agaaaaagga aaaaaaagaa agaaatcgag cctctgagag tttgcttgac   102780
          tgagtctaac cagctcattt taaacccgag gaaaatgcag tcacatgact actaagtggc   102840
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          agcctggatg acaaaagtga gattccttct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa cagtcgtcct   103500
          ctttggggat tagggacagc ctgcctgcct gcccgagcac ttctctcttc cattgcccca   103560
          gtgaagtatt ccaggcccct gggtttagac tctgcaccat gtaggggtgt ctgacctgca   103620
          cttgctcctt ggtggcacgg gcagcctatg gcacttgctg cgggctgtga ccaaagcctg   103680
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          gcacccccaa ggatggccat tcactaaggc ccattgtttt tgtcttttcg cttcgtgttt   103860
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          ggattttaag tagcgtttgg atcctgctgt ttttttttca cttaacatcg ggccagttga   103980
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          ttcctgcctc agcctcctga gtagctggga ctacaggcac aggccaccac gccctgctaa   104160
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          tgacctcaag tgatccgccc acctcggcct cccaaagtgc tgggattaca ggggactcac   104280
          actttgtaac aacctgaaac aacgtgatgc atttcccttt gggtcttacc tgctcttcgg   104340
          tggctgcctg caggtggaga gaccctcccc cttgggcccc tcgaccttgt ttcagaatgg   104400
          ggcccctgct gggccagctg tgggtgcctg ccacgtgaag gactcattaa ggccctgttt   104460
          aagcctgatg ataataaggc tttcgtggat ttttctcttt aagcgactaa gcaagtccag   104520
          agaagaccac cccctgcagg gcccagatct gagagaggta ctcgggagcc tacttcgctg   104580
          ggagcagcct ccctttgcgt gtgtggccat tcactggctt gtgtttctag agccgggagg   104640
          acccttttct gcaatgcagg gttcacacag ggttcgcagc ctgaagatgg agcagtccga   104700
          attctcttcc ctgtgcagtt tgcgcagctg tgtttgtctg atgggctttc taatcctgtg   104760
          tgctctcctt gacttcaggg acaatggcat tacaggcatg agccaccatg cctggctgtc   104820
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          tctgtaaata agaggcatga aaagtatttg gagccaccac caccaagccc actggtcacc   104940
          ctgggtctct gaagtcaggg aggcaggagg atgggaggtc tgaggaggca gagaggctga   105000
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          aaaaacatta tttttaaaaa agacatggaa gtcaaattct aaaaactggt gctggctggg   105300
          tgcggtggct catgcctata atcccagcac tttgggaggc cgaggcgggt ggatcacctg   105360
          aggtcaggag ttcaagacca gcctggccaa catggtaaaa cctctactaa agaaatcttt   105420
          actgaaaata caaaaatcca gtctctacta aaataagtct ctactaaaaa tacaaaaatt   105480
          agccaggcgt ggtgctgcac acctgtaata tcagctactc gggaggctga ggcaggagac   105540
          tcgcttgatc ccatgcagcg gaggttgcag tgagccgaga tcacgccatt gcactccagc   105600
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          aaaagaaaac tagtgcttat tcgtcactgg ccaagctgcc cattggctac atgggtgctt   105720
          caaagagctg cccttctcca ggtctggcca gcaggtatgt gttacagcaa atgcctgggg   105780
          cagcggcagg ggcattgctg cgggaagctt ctggacttgc aggaaagcta agttctcaga   105840
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          gaccccccag cagcttccag ggtgttggaa gggtgcgcta gtaactgcta tgcatggcag   106260
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          gggacaggca ggcgtggagc aggcatcctg ttctgaaggc caaatcccac agaggagcca   106380
          gggtgctggc aggagccctg aactagccga acagctgaac agctgaacat tcaccctgtg   106440
          gggaaagggt cagaagcgtc caggcttgag ggcacagctg ggtctcgtca ctgcatcacc   106500
          cttatttagg ataaaggccc tgaagaattg tattagaggt tggcaaagca tatctaccac   106560
          ctcctggagc cacgctggcc gcagggatta taattatttc cattttcaaa ttaaggcctc   106620
          tgagctcaga gaggggaagt tacttgtctg aggccacaca gcttgttgga gcccatctct   106680
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          ttgatggttt tccattgctt tcctgggaaa ggggtgtctc tgtccctaag caaaaaggca   106800
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          ggccttttct gaccccaccc actcgagtcc tggcttcact cccttccttc cttcccaggt   106980
          gaacctccaa aatcagggga tcgcagcggc tacagcagcc ccggctcccc aggcactccc   107040
          ggcagccgct cccgcacccc gtcccttcca accccaccca cccgggagcc caagaaggtg   107100
          gcagtggtcc gtactccacc caagtcgccg tcttccgcca agagccgcct gcagacagcc   107160
          cccgtgccca tgccagacct gaagaatgtc aagtccaaga tcggctccac tgagaacctg   107220
          aagcaccagc cgggaggcgg gaaggtgaga gtggctggct gcgcgtggag gtgtgggggg   107280
          ctgcgcctgg aggggtaggg ctgtgcctgg aagggtaggg ctgcgcctgg aggtgcgcgg   107340
          ttgagcgtgg agtcgtggga ctgtgcatgg aggtgtgggg ctccccgcac ctgagcaccc   107400
          ccgcataaca ccccagtccc ctctggaccc tcttcaagga agttcagttc tttattgggc   107460
          tctccactac actgtgagtg ccctcctcag gcgagagaac gttctggctc ttctcttgcc   107520
          ccttcagccc ctgttaatcg gacagagatg gcagggctgt gtctccacgg ccggaggctc   107580
          tcatagtcag ggcacccaca gcggttcccc acctgccttc tgggcagaat acactgccac   107640
          ccataggtca gcatctccac tcgtgggcca tctgcttagg ttgggttcct ctggattctg   107700
          gggagattgg gggttctgtt ttgatcagct gattcttctg ggagcaagtg ggtgctcgcg   107760
          agctctccag cttcctaaag gtggagaagc acagacttcg ggggcctggc ctggatccct   107820
          ttccccattc ctgtccctgt gcccctcgtc tgggtgcgtt agggctgaca tacaaagcac   107880
          cacagtgaaa gaacagcagt atgcctcctc actagccagg tgtgggcggg tgggtttctt   107940
          ccaaggcctc tctgtggccg tgggtagcca cctctgtcct gcaccgctgc agtcttccct   108000
          ctgtgtgtgc tcctggtagc tctgcgcatg ctcatcttct tataagaaca ccatggcagc   108060
          tgggcgtagt ggctcacgcc tataatccca gcactttggg aggctgaggc aggcagatca   108120
          cgaggtcagg agttcgagac caacctgacc aacagggtga aacctcgtct ctactaaaaa   108180
          tacaaaaata cctgggcgtg gtggtggtgc gcgcctataa tcccagctac tcaggaggct   108240
          gaggcaggag aatcgcttga acccaggagg cagaggttgc agtgagccga gatagtgcca   108300
          ctgcactcca gtttgagcaa cagagcgaga ctctgtctca aaacaaaata aaacaaacca   108360
          aaaaaaccca ccatggctta gggcccagcc tgatgacctc atttttcact tagtcacctc   108420
          tctaaaggcc ctgtctccaa atagagtcac attctaaggt acgggggtgt tggggagggg   108480
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          gccacccagc actggggagc tggggaaggg tgaagaggag gctgggggtg agaaggacca   108600
          cagctcactc tgaggctgca gatgtgctgg gccttctggg cactgggcct cggggagcta   108660
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          aaagcccctg taaactctga ccacactgag catgtgtctg ctgctcccta gtctgggcca   109860
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          atggaattat tttgaaagga aaatgcagat aatcaggtgg ccgcactgga gcaccagctg   111000
          ggtaggggta gagattgcag gcaaggagga ggagctgggt ggggtgccag gcaggaagag   111060
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          tgagactcag tggccctggg ttcttactgc tgacacctac cctcaacctc aaccactgcg   111300
          gcctcctgtg caccctgatc cagtggctca ttttccactt tcagtcccag ctctatccct   111360
          atttgcagtt tccaagtgcc tggtcctcag tcagctcaga cccagccagg ccagcccctg   111420
          gttcccacat cccctttgcc aagctcatcc ccgccctgtt tggcctgcgg gagtgggagt   111480
          gtgtccagac acagagacaa aggaccagct tttaaaacat tttgttgggg ccaggtgtgg   111540
          tggctcacac ctaatcccaa cacctgggga ggccaaggca gaaggatcac ttgagtccag   111600
          gagttcaaga ccagcctggg caacataggg agaccctgtc tctacaattt tttttttaat   111660
          tagctgggcc tgttggcact ctcctgtagt tccagctact ctagaggctg aggtgggagg   111720
          actgcttgag cctgggaggt cagggctgca atgagccatg ttcacaccac tgaacgccag   111780
          cctgggcgag accctgtatc aaaaaagtaa agtaaaatga atcctgtacg ttatattaag   111840
          gtgccccaaa ttgtacttag aaggatttca tagttttaaa tacttttgtt atttaaaaaa   111900
          ttaaatgact gcagcatata aattaggttc ttaatggagg ggaaaaagag tacaagaaaa   111960
          gaaataagaa tctagaaaca aagataagag cagaaataaa ccagaaaaca caaccttgca   112020
          ctcctaactt aaaaaaaaaa atgaagaaaa cacaaccagt aaaacaacat ataacagcat   112080
          taagagctgg ctcctggctg ggcgcggtgg cgcatgcctg taatcccaac actttgggag   112140
          gccgatgctg gaggatcact tgagaccagg agttcaaggt tgcagtgagc tatgatcata   112200
          ccactacacc ctagcctggg caacacagtg agactgagac tctattaaaa aaaaaatgct   112260
          ggttccttcc ttatttcatt cctttattca ttcattcaga caacatttat ggggcacttc   112320
          tgagcaccag gctctgtgct aagagctttt gcccccaggg tccaggccag gggacagggg   112380
          caggtgagca gagaaacagg gccagtcaca gcagcaggag gaatgtagga tggagagctt   112440
          ggccaggcaa ggacatgcag ggggagcagc ctgcacaagt cagcaagcca gagaagacag   112500
          gcagaccctt gtttgggacc tgttcagtgg cctttgaaag gacagccccc acccggagtg   112560
          ctgggtgcag gagctgaagg aggatagtgg aacactgcaa cgtggagctc ttcagagcaa   112620
          aagcaaaata aacaactgga ggcagctggg gcagcagagg gtgtgtgttc agcactaagg   112680
          ggtgtgaagc ttgagcgcta ggagagttca cactggcaga agagaggttg gggcagctgc   112740
          aagcctctgg acatcgcccg acaggacaga gggtggtgga cggtggccct gaagagaggc   112800
          tcagttcagc tggcagtggc cgtgggagtg ctgaagcagg caggctgtcg gcatctgctg   112860
          gggacggtta agcaggggtg agggcccagc ctcagcagcc cttcttgggg ggtcgctggg   112920
          aaacatagag gagaactgaa gaagcaggga gtcccagggt ccatgcaggg cgagagagaa   112980
          gttgctcatg tggggcccag gctgcaggat caggagaact ggggaccctg tgactgccag   113040
          cggggagaag ggggtgtgca ggatcatgcc cagggaaggg cccaggggcc caagcatggg   113100
          ggggcctggt tggctctgag aagatggagc taaagtcact ttctcggagg atgtccaggc   113160
          caatagttgg gatgtgaaga cgtgaagcag cacagagcct ggaagcccag gatggacaga   113220
          aacctacctg agcagtgggg ctttgaaagc cttggggcgg ggggtgcaat attcaagatg   113280
          gccacaagat ggcaatagaa tgctgtaact ttcttggttc tgggccgcag cctgggtggc   113340
          tgcttccttc cctgtgtgta ttgatttgtt tctctttttt gagacagagt cttgctgggt   113400
          tgcccaggct ggagtgcagt ggtgcgatca tagctcactg cagccttgaa gtcctgagct   113460
          caagagatcc ttccacctca gcctcctgag tagttgggac cacaggcttg caccacagtg   113520
          cccaactaat ttcttatatt ttttgtagag atggggtttc actgtgtcgc ccaggatggt   113580
          cttgaactcc tgggctcaag tgatcctcct gcctcagcct cgcaaattgc tgggattaca   113640
          ggtgtgagcc accatgcccg accttctctt tttaagggcg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg   113700
          tgggcgcact ctcgtcttca ccttccccca gccttgctct gtctctaccc agtcacctct   113760
          gcccatctct ccgatctgtt tctctctcct tttacccctc tttcctccct cctcatacac   113820
          cactgaccat tatagagaac tgagtattct aaaaatacat tttatttatt tattttgaga   113880
          cagagtctca ctctgtcacc caggctggag tgcagtggtg caatctcggc tcactgcaac   113940
          ctccgcctcc caggttgaag caactctcct gcctcagcct ccctagtagc tgggattaca   114000
          agcacacacc accatgccta gcaaattttt atatttttag tagaggagga gtgtcaccat   114060
          gtttgccaag ctggtctcaa actcctggcc tcaggtgatc tgcctacctt ggtctcccaa   114120
          agtgctggga ttacaggtgt gagccaccac gcctgccctt aaaaatacat tatatttaat   114180
          agcaaagccc cagttgtcac tttaaaaagc atctatgtag aacatttatg tggaataaat   114240
          acagtgaatt tgtacgtgga atcgtttgcc tctcctcaat cagggccagg gatgcaggtg   114300
          agcttgggct gagatgtcag accccacagt aagtgggggg cagagccagg ctgggaccct   114360
          cctctaggac agctctgtaa ctctgagacc ctccaggcat cttttcctgt acctcagtgc   114420
          ttctgaaaaa tctgtgtgaa tcaaatcatt ttaaaggagc ttgggttcat cactgtttaa   114480
          aggacagtgt aaataattct gaaggtgact ctaccctgtt atttgatctc ttctttggcc   114540
          agctgactta acaggacata gacaggtttt cctgtgtcag ttcctaagct gatcaccttg   114600
          gacttgaaga ggaggcttgt gtgggcatcc agtgcccacc ccgggttaaa ctcccagcag   114660
          agtattgcac tgggcttgct gagcctggtg aggcaaagca cagcacagcg agcaccaggc   114720
          agtgctggag acaggccaag tctgggccag cctgggagcc aactgtgagg cacggacggg   114780
          gctgtggggc tgtggggctg caggcttggg gccagggagg gagggctggg ctctttggaa   114840
          cagccttgag agaactgaac ccaaacaaaa ccagatcaag gtctagtgag agcttagggc   114900
          tgctttgggt gctccaggaa attgattaaa ccaagtggac acacaccccc agccccacct   114960
          caccacagcc tctccttcag ggtcaaactc tgaccacaga catttctccc ctgactagga   115020
          gttccctgga tcaaaattgg gagcttgcaa cacatcgttc tctcccttga tggtttttgt   115080
          cagtgtctat ccagagctga agtgtaatat atatgttact gtagctgaga aattaaattt   115140
          caggattctg atttcataat gacaaccatt cctcttttct ctcccttctg taaatctaag   115200
          attctataaa cggtgttgac ttaatgtgac aattggcagt agttcaggtc tgctttgtaa   115260
          atacccttgt gtctattgta aaatctcaca aaggcttgtt gccttttttg tggggttaga   115320
          acaagaaaaa gccacatgga aaaaaaattt cttttttgtt tttttgtttg cttgtttttt   115380
          tgagacagag tttcactctg tcgcccaggc tggagtgcag tggtgcgatc tccgcccact   115440
          gcaagctcca cctcccgggt tcatgctatt ctcctgtctc agcctcccaa gtagctggga   115500
          ctgcaggtgc ccgccaccac acctggctaa tttttttgta tttttagtag agacggggtt   115560
          tcaccgtgtt agccaggatg gtctcaatct cctgacctcg tcatctgcct gcctcggcct   115620
          cccaaagtgc tgagattaca ggcgtgagcc accgtgcccg gccagaaaaa aacatttcta   115680
          agtatgtggc agatactgaa ttattgctta atgtcctttg attcatttgt ttaatttctt   115740
          taatggatta gtacagaaaa caaagttctc ttccttgaaa aactggtaag ttttctttgt   115800
          cagataagga gagttaaata acccatgaca tttccctttt tgcctcggct tccaggaagc   115860
          tcaaagttaa atgtaatgat cactcttgta attatcagtg ttgatgccct tcccttcttc   115920
          taatgttact ctttacattt tcctgcttta ttattgtgtg tgttttctaa ttctaagctg   115980
          ttcccactcc tttctgaaag caggcaaatc ttctaagcct tatccactga aaagttatga   116040
          ataaaaaatg atcgtcaagc ctacaggtgc tgaggctact ccagaggctg aggccagagg   116100
          accacttgag cccaggaatt tgagacctgg gctgggcagc atagcaagac tctatctcca   116160
          ttaaaactat ttttttttat ttaaaaaata atccgcaaag aaggagttta tgtgggattc   116220
          cttaaaatcg gagggtggca tgaattgatt caaagacttg tgcagagggc gacagtgact   116280
          ccttgagaag cagtgtgaga aagcctgtcc cacctccttc cgcagctcca gcctgggctg   116340
          aggcactgtc acagtgtctc cttgctggca ggagagaatt tcaacattca ccaaaaagta   116400
          gtattgtttt tattaggttt atgaggctgt agccttgagg acagcccagg acaactttgt   116460
          tgtcacatag atagcctgtg gctacaaact ctgagatcta gattcttctg cggctgcttc   116520
          tgacctgaga aagttgcgga acctcagcga gcctcacatg gcctccttgt ccttaacgtg   116580
          gggacggtgg gcaagaaagg tgatgtggca ctagagattt atccatctct aaaggaggag   116640
          tggattgtac attgaaacac cagagaagga attacaaagg aagaatttga gtatctaaaa   116700
          atgtaggtca ggcgctcctg tgttgattgc agggctattc acaatagcca agatttggaa   116760
          gcaacccaag tgtccatcaa cagacaaatg gataaagaaa atgtggtgca tatacacaat   116820
          ggaatactat tcagccatga aaaagaatga gaatctgtca tttgaaacaa catggatgga   116880
          actggaggac attatgttaa gtgaaataag ccagacagaa ggacagactt cacatgttct   116940
          cacacatttg tgggagctaa aaattaaact catggagata gagagtagaa ggatggttac   117000
          cagaggctga ggagggtgga ggggagcagg gagaaagtag ggatggttaa tgggtacaaa   117060
          aacgtagtta gcatgcatag atctagtatt ggatagcaca gcagggtgac gacagccaac   117120
          agtaatttat agtacattta aaaacaacta aaagagtgta actggactgg ctaacatggt   117180
          gaaaccccgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagctgggc acggtggctc acgcctgtaa   117240
          tcccagcact ttgggaggcc gaggcgggcc gatcacgagg tcaggagatc gagaccatcc   117300
          tagctaacat ggtgaaaccc cgtctctact acaaatacaa aaaaaagaaa aaattagccg   117360
          ggcatggtgg tgggcgcctg tagtcccagc tactcgggag gctgaggcag gagaatggcg   117420
          tgaacccggg aggcggagct tgcagtgagc cgagatcgcg ccactgcact ccagcctggg   117480
          cgacaaggca agattctatc tcaaaaaaat aaaaataaaa taaaataaaa taataaaata   117540
          aaataaaata aaataaaata aaataaataa aataaaatgt ataattggaa tgtttataac   117600
          acaagaaatg ataaatgctt gaggtgatag ataccccatt caccgtgatg tgattattgc   117660
          acaatgtatg tctgtatcta aatatctcat gtaccccaca agtatataca cctactatgt   117720
          acccatataa atttaaaatt aaaaaattat aaaacaaaaa taaataagta aattaaaatg   117780
          taggctggac accgtggttc acgcctgtaa tcccagtgct ttgtgaggct gaggtgagag   117840
          aatcacttga gcccaggagt ttgagaccgg cctgggtgac atagcgagac cccatcatca   117900
          caaagaattt ttaaaaatta gctgggcgtg gtagcacata ccggtagttc cagctacttg   117960
          ggagaccgag gcaggaggat tgcttgagcc caggagttta aggctgcagt gagctacgat   118020
          ggcgccactg cattccagcc tgggtgacag agtgagagct tgtctctatt ttaaaaataa   118080
          taaaaagaat aaataaaaat aaattaaaat gtaaatatgt gcatgttaga aaaaatacac   118140
          ccatcagcaa aaagggggta aaggagcgat ttcagtcata attggagaga tgcagaataa   118200
          gccagcaatg cagtttcttt tattttggtc aaaaaaaata agcaaaacaa tgttgtaaac   118260
          acccagtgct ggcagcaatg tggtgaggct ggctctctca ccagggctca cagggaaaac   118320
          tcatgcaacc cttttagaaa gccatgtgga gagttgtacc gagaggtttt agaatattta   118380
          taactttgac ccagaaattc tattctagga ctctgtgtta tgaaaataac ccatcatatg   118440
          gaaaaagctc ctttcagaaa gaggttcatg ggaggctgtt tgtatttttt ttttctttgc   118500
          atcaaatcca gctcctgcag gactgtttgt attattgaag tacaaagtgg aatcaataca   118560
          aatgttggat agcaggggaa caatattcac aaaatggaat gggacatagt attaaacata   118620
          gtgcttctga tgaccgtaga ccatagacaa tgcttaggat atgatatcac ttcttttgtt   118680
          gttttttgta ttttgagacg aagtctcatt ctgtcaccca ggctggagtt cagtggcgcc   118740
          atctcagctc actgcaacct ccatctcccg ggttcaagct attctccttc ctcaacctcc   118800
          cgagtagctg ggttgcgcac caccatgcct ggctaacttt tgtattttta gtacagacgg   118860
          ggtttcacca cgttggccag gctgctcttg aactcctgac gtcaggtgat ccaccagcct   118920
          tgacctccca aagtgctagg attacaggag ccactgtacc cagcctagga tatgatatca   118980
          cttcttagag caagatacaa aattgcatgt gcacaataat tctaccaagt ataggtatac   119040
          aggggtagtt atatataaat gagacttcaa ggaaatacaa caaaatgcaa tcgtgattgt   119100
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          agatattgat tcctattgaa gattcagaca agtaaaatta aggggaaaaa aaacgggatg   119280
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          tatttacacc tgagacgaat gaaaaccaga gtgctgagat tacaggcatg gtggcttacg   119520
          cttgtaatcg gctttgggaa gccgaggtgg gctgattgct tgagcccagg agtttcaaac   119580
          tatcctggac aacatagcat gacctcgtct ctacaaaaaa tacaaaaaat ttgccaggtg   119640
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          agttcttagg caaattggta aaaatcattt ctcatcaaaa cgctgatatt ttcacacctc   120000
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          gggatgcctt cagagcagcc ctctatccct tcagctcccc tgggatgtga ctcgacctcc   120720
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          ggcgggtcca gggtggcgca tgtcactcat cgaaagtgga ggcgtccttg cgagcaagca   120840
          ggcgggtcca gggtggcgtg tcactcatcc ttttttctgg ctaccaaagg tgcagataat   120900
          taataagaag ctggatctta gcaacgtcca gtccaagtgt ggctcaaagg ataatatcaa   120960
          acacgtcccg ggaggcggca gtgtgagtac cttcacacgt cccatgcgcc gtgctgtggc   121020
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          ccagcatttc tgggtccccc agcctgcgca ggctgtgtgg acagaatagg gcagatgacg   121260
          gaccctctct ccggaccctg cctgggaagc tgagaatacc catcaaagtc tccttccact   121320
          catgcccagc cctgtcccca ggagccccat agcccattgg aagttgggct gaaggtggtg   121380
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          tgctcagctg ctgctcctac acgttcaagg caggagccga ttcctaagcc tccagcttat   121560
          gcttagcctg cgccaccctc tggcagagac tccagatgca aagagccaaa ccaaagtgcg   121620
          acaggtccct ctgcccagcg ttgaggtgtg gcagagaaat gctgcttttg gcccttttag   121680
          atttggctgc ctcttgccag gagtggtggc tcgtgcctgt aattccagca ctttgggaga   121740
          ctaaggcggg aggttcgctt gagcccagga gttcaagacc agcctgggca acaatgagac   121800
          ccctgtgtct acaaaaagaa ttaaaattag ccaggtgtgg tggcacgcac ctgtagtccc   121860
          agctacttgg gaggctgagg tgggaggatt gcctgagtcc gggaggcgga agttgcaagg   121920
          agccatgatc gcgccactgc acttcaacct aggcaacaga gtgagacttt gtctcaaaaa   121980
          acaatcatat aataatttta aaataaatag atttggcttc ctctaaatgt ccccggggac   122040
          tccgtgcatc ttctgtggag tgtctccgtg agattcggga ctcagatcct caagtgcaac   122100
          tgacccaccc gataagctga ggcttcatca tcccctggcc ggtctatgtc gactgggcac   122160
          ccgaggctcc tctcccacca gctctcttgg tcagctgaaa gcaaactgtt aacaccctgg   122220
          ggagctggac gtatgagacc cttggggtgg gaggcgttga tttttgagag caatcacctg   122280
          gccctggctg gcagtaccgg gacactgctg tggctccggg gtgggctgtc tccagaaaat   122340
          gcctggcctg aggcagccac ccgcatccag cccagagggt ttattcttgc aatgtgctgc   122400
          tgcttcctgc cctgagcacc tggatcccgg cttctgccct gaggcccctt gagtcccaca   122460
          ggtagcaagc gcttgccctg cggctgctgc atggggctaa ctaacgcttc ctcaccagtg   122520
          tctgctaagt gtctcctctg tctcccacgc cctgctctcc tgtcccccca gtttgtctgc   122580
          tgtgagggga cagaagaggt gtgtgccgcc cccacccctg cccgggccct tgttcctggg   122640
          attgctgttt tcagctgttt gagctttgat cctggttctc tggcttcctc aaagtgagct   122700
          cggccagagg aggaaggcca tgtgctttct ggttgaagtc aagtctggtg ccctggtgga   122760
          ggctgtgctg ctgaggcgga gctggggaga gagtgcacac gggctgcgtg gccaacccct   122820
          ctgggtagct gatgcccaaa gacgctgcag tgcccaggac atctgggacc tccctggggc   122880
          ccgcccgtgt gtcccgcgct gtgttcatct gcgggctagc ctgtgacccg cgctgtgctc   122940
          gtctgcgggc tagcctgtgt cccgcgctct gcttgtctgc ggtctagcct gtgacctggc   123000
          agagagccac cagatgtccc gggctgagca ctgccctctg agcaccttca caggaagccc   123060
          ttctcctggt gagaagagat gccagcccct ggcatctggg ggcactggat ccctggcctg   123120
          agccctagcc tctccccagc ctgggggccc cttcccagca ggctggccct gctccttctc   123180
          tacctgggac ccttctgcct cctggctgga ccctggaagc tctgcagggc ctgctgtccc   123240
          cctccctgcc ctccaggtat cctgaccacc ggccctggct cccactgcca tccactcctc   123300
          tcctttctgg ccgttccctg gtccctgtcc cagcccccct ccccctctca cgagttacct   123360
          cacccaggcc agagggaaga gggaaggagg ccctggtcat accagcacgt cctcccacct   123420
          ccctcggccc tggtccaccc cctcagtgct ggcctcagag cacagctctc tccaagccag   123480
          gccgcgcgcc atccatcctc cctgtccccc aacgtccttg ccacagatca tgtccgccct   123540
          gacacacatg ggtctcagcc atctctgccc cagttaactc cccatccata aagagcacat   123600
          gccagccgac accaaaataa ttcgggatgg ttccagttta gacctaagtg gaaggagaaa   123660
          ccaccacctg ccctgcacct tgttttttgg tgaccttgat aaaccatctt cagccatgaa   123720
          gccagctgtc tcccaggaag ctccagggcg gtgcttcctc gggagctgac tgataggtgg   123780
          gaggtggctg cccccttgca ccctcaggtg accccacaca aggccactgc tggaggccct   123840
          ggggactcca ggaatgtcaa tcagtgacct gccccccagg ccccacacag ccatggctgc   123900
          atagaggcct gcctccaagg gacctgtctg tctgccactg tggagtccct acagcgtgcc   123960
          ccccacaggg gagctggttc tttgactgag atcagctggc agctcagggt catcattccc   124020
          agagggagcg gtgccctgga ggccacaggc ctcctcatgt gtgtctgcgt ccgctcgagc   124080
          ttactgagac actaaatctg ttggtttctg ctgtgccacc tacccaccct gttggtgttg   124140
          ctttgttcct attgctaaag acaggaatgt ccaggacact gagtgtgcag gtgcctgctg   124200
          gttctcacgt ccgagctgct gaactccgct gggtcctgct tactgatggt ctttgctcta   124260
          gtgctttcca gggtccgtgg aagcttttcc tggaataaag cccacgcatc gaccctcaca   124320
          gcgcctcccc tctttgaggc ccagcagata ccccactcct gcctttccag caagattttt   124380
          cagatgctgt gcatactcat catattgatc acttttttct tcatgcctga ttgtgatctg   124440
          tcaatttcat gtcaggaaag ggagtgacat ttttacactt aagcgtttgc tgagcaaatg   124500
          tctgggtctt gcacaatgac aatgggtccc tgtttttccc agaggctctt ttgttctgca   124560
          gggattgaag acactccagt cccacagtcc ccagctcccc tggggcaggg ttggcagaat   124620
          ttcgacaaca catttttcca ccctgactag gatgtgctcc tcatggcagc tgggaaccac   124680
          tgtccaataa gggcctgggc ttacacagct gcttctcatt gagttacacc cttaataaaa   124740
          taatcccatt ttatcctttt tgtctctctg tcttcctctc tctctgcctt tcctcttctc   124800
          tctcctcctc tctcatctcc aggtgcaaat agtctacaaa ccagttgacc tgagcaaggt   124860
          gacctccaag tgtggctcat taggcaacat ccatcataaa ccaggtagcc ctgtggaagg   124920
          tgagggttgg gacgggaggg tgcagggggt ggaggagtcc tggtgaggct ggaactgctc   124980
          cagacttcag aaggggctgg aaaggatatt ttaggtagac ctacatcaag gaaagtgttg   125040
          agtgtgaaac ttgcgggagc ccaggaggcg tggtggctcc agctcgctcc tgcccaggcc   125100
          atgctgccca agacaaggtg aggcgggagt gaagtgaaat aaggcaggca cagaaagaaa   125160
          gcacatattc tcggccgggc gctgtggctc acgcctgtaa ttccagcact ttgggaggcc   125220
          aaggtgggtg gatcatgagg tcaggagatt gagaccatcc tggctaacac agtgaaaccc   125280
          cgtctctact aaaaatacaa aaaattagcc gggcgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag   125340
          ctactccgga ggctgaggca ggaaaatggc gtgaacccgg aaggcggagc ttgcagtgag   125400
          cggagtgagc agagatcgcg ccactgcact ccagcctggg cgacagagcg agactccgtc   125460
          tcaaaaaaaa aaagcacatg ttctcgcttc tttgtgggat ccaggagata gagaatagaa   125520
          ggatggttac cagaggctgg gaagggtagt gaggggatgg tggggggatg gtcaatgggt   125580
          acaaaaaaaa tagaataaga cctagtattt gatagtgcaa cagggtgact atagtcaata   125640
          ataatttaat tgtacattta aaaataacta aaagatagcc gggtgcagtg gcttacgtct   125700
          gtaatcccag tactttggga ggctgaggtg ggcgtttgag accagcctgg ccaacatggt   125760
          gaaaccccat ctctactaaa aatacaaaaa ttagccaggc atggtggcgg gcgcctgtaa   125820
          tcccagctac tcgggaggct gaggcaggag aatcacttga acctgggagg cagaggttgc   125880
          agtgagccga gatcttgcca ctgcactcca gcctgggtga cagtgaaact ccgtctcaaa   125940
          aataaaaata aaaatacagc tgggcacggt ggctcacgcc tgtaatccca gcactttggg   126000
          aggccgaggc gagcggatca caaggtcagg agatatagac catcctggct aacacggtga   126060
          aacccggtct ctactaaaaa tacaaaaaat tagccaggcg tggtggcagg tgcctatagt   126120
          cccagctact cacaaggctg aggcaggaga atggcatgaa cctgggaggc ggagcttgca   126180
          gtgagccgag attgtgccac tgcactccag cctgggcgag agagtgagac tccgtctcaa   126240
          aacaaaaaca aaaacaaaaa caaaaacaaa cacacaacaa aaacctaaaa gaatataaat   126300
          ggattgtttg taacacaaag gacaaatgtt tgaggggatg gataccccat tttccatgat   126360
          gtgattatta tacattgtgt gtctgtatca aaacatctca tgagccccat aaatatatac   126420
          acctaactat gtacccacaa aaattaaaaa aatatatttt ttaaggtgaa gagggaggcg   126480
          agatgctggc cttaacccct aacccgttgt tctccctgca agctgtccac agggcctctc   126540
          agactcgagg ttcagctata tggatgcatg agcttggtcc ccagccaaca tgggagacac   126600
          ttcaccatcg gcagcagcta cagcacagga accctgggtc actgccatgt cccctctgtg   126660
          actttgttta aacagaaaat gatgctctgg gccggctgtg gtggcccaca cctataatcc   126720
          cagcaccttg ggaggcgggg gtgggcagat tgcctgaggt caggagttgg agatcagcct   126780
          ggccgacatg gcgaaacccc atgtctacta aaaatacaaa aactagccag gcatggtggc   126840
          acatgcctgt aatcccagct acttgggagg ctgaagcagg agaatcactt gaacccagga   126900
          ggcagaggct gagtgagcca agatcgtgcc aatgcactcc agcttgggtg agggagtgag   126960
          actccgtctc aaaaaaaaaa aaaaagaaag aaaaagaaaa gaaagtgatc ctactggaac   127020
          catgcttact cccctcccca cctcacactg tgtagaaatt agtgctgtcg gccaggcgcg   127080
          gtggctcatg cctgtaatcg cagcactttg ggaggccaag gcaggcggat cacgaggtca   127140
          ggagatcaag accatcctgg ctaacacagt gaaaccctgt ctctactaaa aatacaaaaa   127200
          attagccggg catggtggca ggcacctgta gtcccaacta cttgggaggc tgaggcagga   127260
          gaatggcatg aacctgggag gcggagcttg cagtgagcca agatcgcgcc actgcatacc   127320
          agcctaggtg acagagtgag actcagcaaa aaaagaaaga aagaaagaaa gaaatcagtg   127380
          ctgtctatac ttctttctgc agtgatggaa atattctgta tctgtgctgt ccagtatagt   127440
          agccactagc tacatgtggc acttgaaaca tggctggtac agttgaggaa gagtggctgc   127500
          catatcggac gacacagcta tagattctgt caccccaccc cgagagtcca gagcggggac   127560
          ttctgcctta ggccctattc agggctgatt tttacttgaa cccttactgt gggaagagaa   127620
          ggccatgaga agttcagtct agaatgtgac tccttatttt ctggctccct tggacacttt   127680
          gtgggattta gtctccctgt ggaaagtatt ccacaagtgg tgccactacc ccagctgtga   127740
          gagcagctgg gagctgcttt tgtcatcttt ccctggaaag tcctgtgggc tgtctcttcc   127800
          tcatgccttg tcccatgctt gggcatggtg tcaagcgtca ggagggagaa agggtcctta   127860
          tttatttatt tagagaggga cccttcttct gttcccaggc tggagtgcag tggtgcgatc   127920
          tcggctcact gcaacctccg cctcctgggt tcaagtgatt ctcctgcctc agcctcctga   127980
          gtagctgaga ttacaggcac atgccaacat gcccggctaa tttttttttt tttttttttt   128040
          tttttttttt tttttttttt gagatggagt tgtactctca ttgcccaggc tggaatgtaa   128100
          tggcacaatc tcggctcact gcaacctcca cctcctggat tcaagcaatt ctcctgtctc   128160
          agcttcccaa gtagctggga ttacaggtgc ccgccaccat gctcaactaa tttttgtatt   128220
          ttttttttag tagagacgag gtttcaccat gttggtcaga ctggtctcaa actcctgacc   128280
          tcaggtgatc cacctgcctc ggcctcccaa agtgctagga ttacaggcat gagccaccac   128340
          gcccggcctg aaagggttct tatttagtgt gcattttgac attcaattta attccaaggt   128400
          cttgtggggt catggtttac aggatgttga tatagaaaag acttcactta atgggccggg   128460
          cgcagtggct catgcctgta atcccagcac tttgggaggc cgaggcaggc agatcaggag   128520
          gtcaggagat tgagaccatc ctggctaaca cagtgaaacc ccatctctac tgaaaataca   128580
          aaaaattagc tgggcgtggt ggcaggcacc tgtagtccca gccactcggt tggctgaggc   128640
          aggagaatgg catgaacccg ggaggcggag cttgcagtga gcagagacca tgccactgca   128700
          ctccagcctg ggcgacagag caagactctg tctcaagaaa aaaaaaaaaa aacagacttt   128760
          acttactgga agccaaccaa tgtatattta gagtaatttt tcctgggctg agctgtcatt   128820
          tacttttgca gtatctcaag aagaagagtt tacagtgtaa atatttgatg cacactttga   128880
          ttatatagat gaagcaaact attttcaaga gctttgcaag gacttacttg tatccaaaca   128940
          ccattctaaa aggagtctta cctacttcta aaggctggtc tctacttgga accacttgct   129000
          tggccctggt tcaagtcctg ctgcaaacct ggaagtcctg tcattgtctt cttccctcca   129060
          gagcagtggc acccaatcta atttttgctg tgccccagca gcccctggca ctttgccctg   129120
          tagactgcag acctcatgta atgtatgtta agtccacaga accacagaag atgatggcaa   129180
          gatgctcttg tgtgtgttgt gttctaggag gtggccaggt ggaagtaaaa tctgagaagc   129240
          ttgacttcaa ggacagagtc cagtcgaaga ttgggtccct ggacaatatc acccacgtcc   129300
          ctggcggagg aaataaaaag gtaaaggggg tagggtgggt tggatgctgc ccttgggtat   129360
          atgggcatta atcaagttga gtggacaaag gctggtccag ttcccagagg aggaaaacag   129420
          aggcttctgt gttgactggc tggatgtggg ccctcagcag catccagtgg gtctccactg   129480
          cctgtctcaa tcacctggag ctttagcacg tttcacacct gggccccaac ctggagaggc   129540
          tgaccaatgg gtctcagggg cagctcggtt gctggagttt ttgtttttat ttatttttat   129600
          gtatttaagg cagggtctct gtattagtcc attctcacac tgctaataaa gacataccca   129660
          agactgggta atttataaag gaaagaggtt taatggactc acagttccac atggctgggg   129720
          aggcctcaaa atcatggcgg aaggcaaagg agaagcaaag gcatttctta catggcgaca   129780
          ggcaagagag cgtgtgcagg ggaactccca tttataaaac catcagacct catgagattt   129840
          attcactatc atgagaacag catgggaaag acccgccccc atgattcagt tacctcccac   129900
          tgggtccctc ccatgacaca tggaattatg ggagctacaa ttcaagatga gatttgggtg   129960
          gggacacagc caaaccatat cagtctccct ctgtcatcca ggctggagtg cactggcatg   130020
          atctcggctc actgcagcct ctacctccct gggtcaggtg atcttcccac ctcagcctcc   130080
          caggtagctg gaactacagg tacctgccac tatgcctggc taaatatttt gtatttcctg   130140
          tggagacgag gttttgccac gttgcccagg ctggtcttga actcctgagg tcaagcaata   130200
          tgcccacctc ggcctcccaa ggtgctggga ttacaggtgt gagccacagt gctcggccta   130260
          agtcactgca gtttttaaag ctcccaggtg attcttcagt gcagtcaaaa gtgagaactg   130320
          gctgggtgcg gtggctcatg cctgtaatcc cagcaccttg ggaggcgaag gtgggcagat   130380
          ggcttgaggt caggagttca agaccagcct ggccaacatg gtaaaacccc atctctacta   130440
          aaaatacaaa agttagctgg gtgtggtggt gcgtgcctgt aatcccagct acttgggagg   130500
          ctgaggcatg agaattgctt gaacccaggg gacagaggtt gtagtgagcc gagatcgtgc   130560
          cactgcactc cagcctgggc aacagagtga gattccatct cacaaaaaaa aaaaaaagcg   130620
          agaaccactg tcctaggccc tgatgtttgc aggcaactaa aaaaggaagt ggacatcccc   130680
          agtcagctgt ggcgcaccaa gaacaagtca tgggaacata acctaatttt ctaaatgggt   130740
          tactaggcac ttagagcaaa acaatgatgc cgaaatcctg atttcagcaa agcctctgcc   130800
          tgcctgtctt ggaagtatcc acatgaggct gctggggcct tggtgtcccc agcagtttct   130860
          agtctctagg tcttgctgtg ggtgtctgtg cagtgagggt gtgtgtggcg ctgggtgagc   130920
          tctgtctagg cctggcacag gatgcggtct ggtagctgct gcttctcttc tgcagaagcg   130980
          cagccaagca ccctctgggg tttcaggccc acacccagcc tgaagttctg ggagtggctc   131040
          actttccaac cttcagggtc tcccagcagc tgactgggga gtggtggagg gaaaagggat   131100
          tgtattagtc cgttttcacg ccgctgatga agacataccc gatactgggc agtctaaaag   131160
          atagaggtct gatggactca cagttccacg tgactgggga ggcctgacaa tcatggtgga   131220
          aggtgaaagg cttgtctcac acggtggcag acaagagaaa agagcttgtg caggggaact   131280
          cccctttata aaaccatcag atctcgggag acttattcac tatcatgaga acagcacggg   131340
          aaagaccctc ctctatgatt caattacctc ccaccaggtc cctcccacaa catgtaggaa   131400
          ttgtgggaac tacaattcaa gatgacattt gggtggggac acagccaaac catatcaggg   131460
          cgtcccagaa agggtatagg gtctgagacc caagtcagca tgagaaagta tgcttctcat   131520
          ggtggcccag ttgggtggaa gtggcagccg ggccgtcttt ccaccaggcc actcaagtag   131580
          cagctgagag acccctgccc tggccagtcc ccgccctccc ctcttgccac tgcctctggt   131640
          tctgaacaga tgggcaccct catcttgtat ttgtgattaa tgtctaacaa tgtagttttg   131700
          tgagaagggt ttgctgatac agccttgctg cagatgctgc gaactgtggc ctggggcaga   131760
          ccttacctcc agacacgccc tgaggcaggg gagggcactg gcccgtagct ggccgagagc   131820
          tctcgggttg cgcgacaggg atacttttca gcggctgggt cgctatccaa agtgagaaaa   131880
          cgaggaggga ccaggaggct gtccgcctca agagatgtgg gggccaggtc cagttatctg   131940
          gggaagcagt aagcttctct gctgtttcta accccaggcc tcccctggtc taaggcaggg   132000
          cctcccagcc tcggggcact ttaaagatat ctgggcctgg ccccatcccc acagtctgac   132060
          tgagtgggtc tggatagggc ctgagcattg gtgatttcct gggtgaaagg aggcccctca   132120
          cagtctctgg aagcttctct gtgttaggaa aagctctggg cttgactctg ctttgaaagt   132180
          caagatccgc aaatcctctc agcctcagtt tctccttcag caagatgaaa tggaaatgct   132240
          gtacctacgt cccggggtgg ttgtgagacc caaaaaagac aatgttctgg aaggttcctg   132300
          gtgcgttgca gtcctctaag aacctgagtt agagccacgc tgagtctcag cttcttggct   132360
          ccttctgttt caaactcgtc catgtgatag ctcaggaagg gtaggcaggg ccctgccccc   132420
          tactcagaaa acaccatcct ggtcctgggg atccccgcag cattagtccc ctgttttccc   132480
          agtgtattga gaaaaattgc taacaagcag tggggcacac caccagcctc ctgggttcct   132540
          ttcagtttgg ggatttttgg acattcccag gaatgtctta aaaaacactt caaaaaacat   132600
          taacataaat atttttatca aagcctgtat taaatggtct ttcaagaaaa tacagtaaca   132660
          ggtcaggcat ggtggctcat gcctgtaacc ccagcacttt gggaggccaa ggcaggcaga   132720
          tcacctgaaa tcaggagttc aagaccaacc tggccaacac agccaaatcc catctctaca   132780
          aaaaatacaa aaattagctg ggtgtggtgg cacacacctg tagtcccagc tacttgggag   132840
          gccgaggcag gagaattgct tgatcccgga ggcggaggtt gcagtgagcc gagatcgtgc   132900
          cactgcactc cagcgtgggt gacaaggtga atctttgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaaa   132960
          agataaaata cagtatacag taatagagaa caatcctttt ttcaaagtag tgaccccaaa   133020
          tgaacaaaat atgcatctag cttaaatgcg aacctggttt tctctacgcc cattcaagcc   133080
          cctgcaatag gggcccttca ccccgcatcc atggactcct aaaattatat ggaaaatggc   133140
          tgtgtgtgag tgtggatgga catgtgcaca catatttttg gctttaccag atgctcaaag   133200
          agcctaggac ccaaaaaggg ctgagaatga ccgtgtcggc cacttcaggg tcatcaggaa   133260
          ttgctgtgca ctgctcactt ctccagtgaa cactttctgc ttctgtgttt cctggtatcc   133320
          tttgggactc ctggctaggt catgtgtttc tctactttca aaagggcttc agccaggcac   133380
          gatggcatga gcctgtagtc ccagttgctc tggaggttaa ggtgggaaga ttgcttgagc   133440
          ccaggaattt gaggccagcc tgggcaagta gataggtaga tgattgatag atagatagat   133500
          agataaatag atggatagat aagtcgctag acagtcatcc atccacccat ccacacataa   133560
          aaaggccttt gtcatgtcat gttttgtggc ccacctgcca gtgttgccca cagttgctgc   133620
          ccctccaaac tcatcagtca ctggcaaaca ggaggaatgt gtggctcatg tctgggcatc   133680
          agtggctgtg ggagacatcc ttgatcttct ccagcttctc cttccacatt ttcctttgca   133740
          atctggcaat atctattaaa ataaaatgtg catgcctttt gacctaagag cttcacttct   133800
          aggacccact tacacgtgtg tgacatgatg ttcatacggg tttatttatc tgaggttgtt   133860
          catacacacc attgcctgta atcactaaag gcgggagcag cctacacatc catccacaga   133920
          ggagtagatg ccttttggta catccgtggc gacggaatac taagcagcct gtgtatctat   133980
          acactcacac gtgtttgttt atgtgtggaa tatctctgga gggtacacaa gaaacttaaa   134040
          atgatcactg tctctgggga gggtacctgg gtgcctggga ggcaggtcag ggaaggagtg   134100
          ggcacaggta ttaccaattg gaagacaata aaaacaacag ctcctggcca ggcgcagtgg   134160
          ctcacgcctg taatggcagc actctgagag gctgaggcgg gcagattgct tgcgtccagg   134220
          agttcaagac cagcctgggc aacatagcaa aaccccgttt ctattaaaaa tacaaaaaat   134280
          tagccaggtg tggtggcatg cacctgtaat cccagctact cgggaggctg aggtgggaga   134340
          atcacctgag cctgggaggt caaggctgca gtgaggtgag attgtgccac cgcactctag   134400
          cctgggcgat agagcaagac cctgtctcaa aaacaaacaa aaaacagtcc ctggcactct   134460
          gggccaggcc tggcagggca gttggcaggg ctggtctttc tctggcactt catctcaccc   134520
          tccctccctt cctcttcttg cagattgaaa cccacaagct gaccttccgc gagaacgcca   134580
          aagccaagac agaccacggg gcggagatcg tgtacaagtc gccagtggtg tctggggaca   134640
          cgtctccacg gcatctcagc aatgtctcct ccaccggcag catcgacatg gtagactcgc   134700
          cccagctcgc cacgctagct gacgaggtgt ctgcctccct ggccaagcag ggtttgtgat   134760
          caggcccctg gggcggtcaa taattgtgga gaggagagaa tgagagagtg tggaaaaaaa   134820
          aagaataatg acccggcccc cgccctctgc ccccagctgc tcctcgcagt tcggttaatt   134880
          ggttaatcac ttaacctgct tttgtcactc ggctttggct cgggacttca aaatcagtga   134940
          tgggagtaag agcaaatttc atctttccaa attgatgggt gggctagtaa taaaatattt   135000
          aaaaaaaaac attcaaaaac atggccacat ccaacatttc ctcaggcaat tccttttgat   135060
          tcttttttct tccccctcca tgtagaagag ggagaaggag aggctctgaa agctgcttct   135120
          gggggatttc aagggactgg gggtgccaac cacctctggc cctgttgtgg gggtgtcaca   135180
          gaggcagtgg cagcaacaaa ggatttgaaa cttggtgtgt tcgtggagcc acaggcagac   135240
          gatgtcaacc ttgtgtgagt gtgacggggg ttggggtggg gcgggaggcc acgggggagg   135300
          ccgaggcagg ggctgggcag aggggagagg aagcacaaga agtgggagtg ggagaggaag   135360
          ccacgtgctg gagagtagac atccccctcc ttgccgctgg gagagccaag gcctatgcca   135420
          cctgcagcgt ctgagcggcc gcctgtcctt ggtggccggg ggtgggggcc tgctgtgggt   135480
          cagtgtgcca ccctctgcag ggcagcctgt gggagaaggg acagcgggta aaaagagaag   135540
          gcaagctggc aggagggtgg cacttcgtgg atgacctcct tagaaaagac tgaccttgat   135600
          gtcttgagag cgctggcctc ttcctccctc cctgcagggt agggggcctg agttgagggg   135660
          cttccctctg ctccacagaa accctgtttt attgagttct gaaggttgga actgctgcca   135720
          tgattttggc cactttgcag acctgggact ttagggctaa ccagttctct ttgtaaggac   135780
          ttgtgcctct tgggagacgt ccacccgttt ccaagcctgg gccactggca tctctggagt   135840
          gtgtgggggt ctgggaggca ggtcccgagc cccctgtcct tcccacggcc actgcagtca   135900
          cccctgtctg cgccgctgtg ctgttgtctg ccgtgagagc ccaatcactg cctatacccc   135960
          tcatcacacg tcacaatgtc ccgaattccc agcctcacca ccccttctca gtaatgaccc   136020
          tggttggttg caggaggtac ctactccata ctgagggtga aattaaggga aggcaaagtc   136080
          caggcacaag agtgggaccc cagcctctca ctctcagttc cactcatcca actgggaccc   136140
          tcaccacgaa tctcatgatc tgattcggtt ccctgtctcc tcctcccgtc acagatgtga   136200
          gccagggcac tgctcagctg tgaccctagg tgtttctgcc ttgttgacat ggagagagcc   136260
          ctttcccctg agaaggcctg gccccttcct gtgctgagcc cacagcagca ggctgggtgt   136320
          cttggttgtc agtggtggca ccaggatgga agggcaaggc acccagggca ggcccacagt   136380
          cccgctgtcc cccacttgca ccctagcttg tagctgccaa cctcccagac agcccagccc   136440
          gctgctcagc tccacatgca tagtatcagc cctccacacc cgacaaaggg gaacacaccc   136500
          ccttggaaat ggttcttttc ccccagtccc agctggaagc catgctgtct gttctgctgg   136560
          agcagctgaa catatacata gatgttgccc tgccctcccc atctgcaccc tgttgagttg   136620
          tagttggatt tgtctgttta tgcttggatt caccagagtg actatgatag tgaaaagaaa   136680
          aaaaaaaaaa aaaaaggacg catgtatctt gaaatgcttg taaagaggtt tctaacccac   136740
          cctcacgagg tgtctctcac ccccacactg ggactcgtgt ggcctgtgtg gtgccaccct   136800
          gctggggcct cccaagtttt gaaaggcttt cctcagcacc tgggacccaa cagagaccag   136860
          cttctagcag ctaaggaggc cgttcagctg tgacgaaggc ctgaagcaca ggattaggac   136920
          tgaagcgatg atgtcccctt ccctacttcc ccttggggct ccctgtgtca gggcacagac   136980
          taggtcttgt ggctggtctg gcttgcggcg cgaggatggt tctctctggt catagcccga   137040
          agtctcatgg cagtcccaaa ggaggcttac aactcctgca tcacaagaaa aaggaagcca   137100
          ctgccagctg gggggatctg cagctcccag aagctccgtg agcctcagcc acccctcaga   137160
          ctgggttcct ctccaagctc gccctctgga ggggcagcgc agcctcccac caagggccct   137220
          gcgaccacag cagggattgg gatgaattgc ctgtcctgga tctgctctag aggcccaagc   137280
          tgcctgcctg aggaaggatg acttgacaag tcaggagaca ctgttcccaa agccttgacc   137340
          agagcacctc agcccgctga ccttgcacaa actccatctg ctgccatgag aaaagggaag   137400
          ccgcctttgc aaaacattgc tgcctaaaga aactcagcag cctcaggccc aattctgcca   137460
          cttctggttt gggtacagtt aaaggcaacc ctgagggact tggcagtaga aatccagggc   137520
          ctcccctggg gctggcagct tcgtgtgcag ctagagcttt acctgaaagg aagtctctgg   137580
          gcccagaact ctccaccaag agcctccctg ccgttcgctg agtcccagca attctcctaa   137640
          gttgaaggga tctgagaagg agaaggaaat gtggggtaga tttggtggtg gttagagata   137700
          tgcccccctc attactgcca acagtttcgg ctgcatttct tcacgcacct cggttcctct   137760
          tcctgaagtt cttgtgccct gctcttcagc accatgggcc ttcttatacg gaaggctctg   137820
          ggatctcccc cttgtggggg caggctcttg gggccagcct aagatcatgg tttagggtga   137880
          tcagtgctgg cagataaatt gaaaaggcac gctggcttgt gatcttaaat gaggacaatc   137940
          cccccagggc tgggcactcc tcccctcccc tcacttctcc cacctgcaga gccagtgtcc   138000
          ttgggtgggc tagataggat atactgtatg ccggctcctt caagctgctg actcacttta   138060
          tcaatagttc catttaaatt gacttcagtg gtgagactgt atcctgtttg ctattgcttg   138120
          ttgtgctatg gggggagggg ggaggaatgt gtaagatagt taacatgggc aaagggagat   138180
          cttggggtgc agcacttaaa ctgcctcgta acccttttca tgatttcaac cacatttgct   138240
          agagggaggg agcagccacg gagttagagg cccttggggt ttctcttttc cactgacagg   138300
          ctttcccagg cagctggcta gttcattccc tccccagcca ggtgcaggcg taggaatatg   138360
          gacatctggt tgctttggcc tgctgccctc tttcaggggt cctaagccca caatcatgcc   138420
          tccctaagac cttggcatcc ttccctctaa gccgttggca cctctgtgcc acctctcaca   138480
          ctggctccag acacacagcc tgtgcttttg gagctgagat cactcgcttc accctcctca   138540
          tctttgttct ccaagtaaag ccacgaggtc ggggcgaggg cagaggtgat cacctgcgtg   138600
          tcccatctac agacctgcgg cttcataaaa cttctgattt ctcttcagct ttgaaaaggg   138660
          ttaccctggg cactggccta gagcctcacc tcctaataga cttagcccca tgagtttgcc   138720
          atgttgagca ggactatttc tggcacttgc aagtcccatg atttcttcgg taattctgag   138780
          ggtgggggga gggacatgaa atcatcttag cttagctttc tgtctgtgaa tgtctatata   138840
          gtgtattgtg tgttttaaca aatgatttac actgactgtt gctgtaaaag tgaatttgga   138900
          aataaagtta ttactctgat taaataaggt ctccattcat ggattccaag gacaagaaag   138960
          tcatatagaa tgtctatttt ttaagttctt tcccacgcac ccttagataa tttagctcag   139020
          aacaggaaat gatagtatta ataaaagctg gacatcagga ttaacagctc tctctggggc   139080
          cctgaaggtg agagttctca gacttgctca tttgcagttg cttctttgtg atgctggcaa   139140
          accatcctag tcccattcaa agggcaatac aaagccttgt ggctgacctc acgatgcagc   139200
          actcagtttg caagaccggc accagtgtat gcaaacctga gaaggttggg gatgaggata   139260
          tgggatcttt catccctgga aatttagtcc agaggcctgg ggctggagca gaacaccaag   139320
          ccaatcagct taatgaatgg cttagattcc tgctaggttt gcagagctgc cttctttcct   139380
          ttggtacctt attatagatt gaggagtatt tctgctaaac caagataggg ataaccagat   139440
          agcatcttca tagcaatgcc acaaaggaaa acaaaaacaa aacagtaatc catcatatta   139500
          ttccttagta actatgccaa ggtcatgata ctgaatcctt agattgtttc aaaatactac   139560
          ttttctttgc tcttcctgat gtgtttgcca ccgcaggcag atgtttaagt aaaacagatt   139620
          ttaactgcag ctacaaaagc agcaacaggc cagcaaaaga gaagtgctat ctcagagagc   139680
          atggctttca gagccacaag agacagcctc actggctgtt tcagcttgac tgccatgcaa   139740
          agaagagagc agagggagaa ccagccccac ccacttattc atcttgtaca aaaaaaaagc   139800
          acctaccagc ctaggctaca tagtgagaca ctatctccac aaaaaaccca cgaaaactag   139860
          ctgggtatgg tggcacatgc ctacagtccc agctactggt aaggctgtgg tgggaggatc   139920
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          catcagatca acctgcggcg ttcccacaag acagaatgga gattttccaa ggtatagagc   140400
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          ttttattttt ttcaattttt ccttcttttt tttttttaag cactagtctg tgctttgcga   140580
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          <![CDATA[<400> 305]]>
          ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc       60
          gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc      120
          tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac      180
          cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc      240
          cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact      300
          atcaggtgaa ctttgaacca ggatggctga gccccgccag gagttcgaag tgatggaaga      360
          tcacgctggg acgtacgggt tgggggacag gaaagatcag gggggctaca ccatgcacca      420
          agaccaagag ggtgacacgg acgctggcct gaaagaatct cccctgcaga cccccactga      480
          ggacggatct gaggaaccgg gctctgaaac ctctgatgct aagagcactc caacagcgga      540
          agatgtgaca gcacccttag tggatgaggg agctcccggc aagcaggctg ccgcgcagcc      600
          ccacacggag atcccagaag gaaccacagc tgaagaagca ggcattggag acacccccag      660
          cctggaagac gaagctgctg gtcacgtgac ccaagagcct gaaagtggta aggtggtcca      720
          ggaaggcttc ctccgagagc caggcccccc aggtctgagc caccagctca tgtccggcat      780
          gcctggggct cccctcctgc ctgagggccc cagagaggcc acacgccaac cttcggggac      840
          aggacctgag gacacagagg gcggccgcca cgcccctgag ctgctcaagc accagcttct      900
          aggagacctg caccaggagg ggccgccgct gaagggggca gggggcaaag agaggccggg      960
          gagcaaggag gaggtggatg aagaccgcga cgtcgatgag tcctcccccc aagactcccc     1020
          tccctccaag gcctccccag cccaagatgg gcggcctccc cagacagccg ccagagaagc     1080
          caccagcatc ccaggcttcc cagcggaggg tgccatcccc ctccctgtgg atttcctctc     1140
          caaagtttcc acagagatcc cagcctcaga gcccgacggg cccagtgtag ggcgggccaa     1200
          agggcaggat gcccccctgg agttcacgtt tcacgtggaa atcacaccca acgtgcagaa     1260
          ggagcaggcg cactcggagg agcatttggg aagggctgca tttccagggg cccctggaga     1320
          ggggccagag gcccggggcc cctctttggg agaggacaca aaagaggctg accttccaga     1380
          gccctctgaa aagcagcctg ctgctgctcc gcgggggaag cccgtcagcc gggtccctca     1440
          actcaaagct cgcatggtca gtaaaagcaa agacgggact ggaagcgatg acaaaaaagc     1500
          caagacatcc acacgttcct ctgctaaaac cttgaaaaat aggccttgcc ttagccccaa     1560
          acaccccact cctggtagct cagaccctct gatccaaccc tccagccctg ctgtgtgccc     1620
          agagccacct tcctctccta aatacgtctc ttctgtcact tcccgaactg gcagttctgg     1680
          agcaaaggag atgaaactca agggggctga tggtaaaacg aagatcgcca caccgcgggg     1740
          agcagcccct ccaggccaga agggccaggc caacgccacc aggattccag caaaaacccc     1800
          gcccgctcca aagacaccac ccagctctgc gactaagcaa gtccagagaa gaccaccccc     1860
          tgcagggccc agatctgaga gaggtgaacc tccaaaatca ggggatcgca gcggctacag     1920
          cagccccggc tccccaggca ctcccggcag ccgctcccgc accccgtccc ttccaacccc     1980
          acccacccgg gagcccaaga aggtggcagt ggtccgtact ccacccaagt cgccgtcttc     2040
          cgccaagagc cgcctgcaga cagcccccgt gcccatgcca gacctgaaga atgtcaagtc     2100
          caagatcggc tccactgaga acctgaagca ccagccggga ggcgggaagg tgcagataat     2160
          taataagaag ctggatctta gcaacgtcca gtccaagtgt ggctcaaagg ataatatcaa     2220
          acacgtcccg ggaggcggca gtgtgcaaat agtctacaaa ccagttgacc tgagcaaggt     2280
          gacctccaag tgtggctcat taggcaacat ccatcataaa ccaggaggtg gccaggtgga     2340
          agtaaaatct gagaagcttg acttcaagga cagagtccag tcgaagattg ggtccctgga     2400
          caatatcacc cacgtccctg gcggaggaaa taaaaagatt gaaacccaca agctgacctt     2460
          ccgcgagaac gccaaagcca agacagacca cggggcggag atcgtgtaca agtcgccagt     2520
          ggtgtctggg gacacgtctc cacggcatct cagcaatgtc tcctccaccg gcagcatcga     2580
          catggtagac tcgccccagc tcgccacgct agctgacgag gtgtctgcct ccctggccaa     2640
          gcagggtttg tgatcaggcc cctggggcgg tcaataattg tggagaggag agaatgagag     2700
          agtgtggaaa aaaaaagaat aatgacccgg cccccgccct ctgcccccag ctgctcctcg     2760
          cagttcggtt aattggttaa tcacttaacc tgcttttgtc actcggcttt ggctcgggac     2820
          ttcaaaatca gtgatgggag taagagcaaa tttcatcttt ccaaattgat gggtgggcta     2880
          gtaataaaat atttaaaaaa aaacattcaa aaacatggcc acatccaaca tttcctcagg     2940
          caattccttt tgattctttt ttcttccccc tccatgtaga agagggagaa ggagaggctc     3000
          tgaaagctgc ttctggggga tttcaaggga ctgggggtgc caaccacctc tggccctgtt     3060
          gtgggggtgt cacagaggca gtggcagcaa caaaggattt gaaacttggt gtgttcgtgg     3120
          agccacaggc agacgatgtc aaccttgtgt gagtgtgacg ggggttgggg tggggcggga     3180
          ggccacgggg gaggccgagg caggggctgg gcagagggga gaggaagcac aagaagtggg     3240
          agtgggagag gaagccacgt gctggagagt agacatcccc ctccttgccg ctgggagagc     3300
          caaggcctat gccacctgca gcgtctgagc ggccgcctgt ccttggtggc cgggggtggg     3360
          ggcctgctgt gggtcagtgt gccaccctct gcagggcagc ctgtgggaga agggacagcg     3420
          ggtaaaaaga gaaggcaagc tggcaggagg gtggcacttc gtggatgacc tccttagaaa     3480
          agactgacct tgatgtcttg agagcgctgg cctcttcctc cctccctgca gggtaggggg     3540
          cctgagttga ggggcttccc tctgctccac agaaaccctg ttttattgag ttctgaaggt     3600
          tggaactgct gccatgattt tggccacttt gcagacctgg gactttaggg ctaaccagtt     3660
          ctctttgtaa ggacttgtgc ctcttgggag acgtccaccc gtttccaagc ctgggccact     3720
          ggcatctctg gagtgtgtgg gggtctggga ggcaggtccc gagccccctg tccttcccac     3780
          ggccactgca gtcaccccgt ctgcgccgct gtgctgttgt ctgccgtgag agcccaatca     3840
          ctgcctatac ccctcatcac acgtcacaat gtcccgaatt cccagcctca ccaccccttc     3900
          tcagtaatga ccctggttgg ttgcaggagg tacctactcc atactgaggg tgaaattaag     3960
          ggaaggcaaa gtccaggcac aagagtggga ccccagcctc tcactctcag ttccactcat     4020
          ccaactggga ccctcaccac gaatctcatg atctgattcg gttccctgtc tcctcctccc     4080
          gtcacagatg tgagccaggg cactgctcag ctgtgaccct aggtgtttct gccttgttga     4140
          catggagaga gccctttccc ctgagaaggc ctggcccctt cctgtgctga gcccacagca     4200
          gcaggctggg tgtcttggtt gtcagtggtg gcaccaggat ggaagggcaa ggcacccagg     4260
          gcaggcccac agtcccgctg tcccccactt gcaccctagc ttgtagctgc caacctccca     4320
          gacagcccag cccgctgctc agctccacat gcatagtatc agccctccac acccgacaaa     4380
          ggggaacaca cccccttgga aatggttctt ttcccccagt cccagctgga agccatgctg     4440
          tctgttctgc tggagcagct gaacatatac atagatgttg ccctgccctc cccatctgca     4500
          ccctgttgag ttgtagttgg atttgtctgt ttatgcttgg attcaccaga gtgactatga     4560
          tagtgaaaag aaaaaaaaaa aaaaaaaagg acgcatgtat cttgaaatgc ttgtaaagag     4620
          gtttctaacc caccctcacg aggtgtctct cacccccaca ctgggactcg tgtggcctgt     4680
          gtggtgccac cctgctgggg cctcccaagt tttgaaaggc tttcctcagc acctgggacc     4740
          caacagagac cagcttctag cagctaagga ggccgttcag ctgtgacgaa ggcctgaagc     4800
          acaggattag gactgaagcg atgatgtccc cttccctact tccccttggg gctccctgtg     4860
          tcagggcaca gactaggtct tgtggctggt ctggcttgcg gcgcgaggat ggttctctct     4920
          ggtcatagcc cgaagtctca tggcagtccc aaaggaggct tacaactcct gcatcacaag     4980
          aaaaaggaag ccactgccag ctggggggat ctgcagctcc cagaagctcc gtgagcctca     5040
          gccacccctc agactgggtt cctctccaag ctcgccctct ggaggggcag cgcagcctcc     5100
          caccaagggc cctgcgacca cagcagggat tgggatgaat tgcctgtcct ggatctgctc     5160
          tagaggccca agctgcctgc ctgaggaagg atgacttgac aagtcaggag acactgttcc     5220
          caaagccttg accagagcac ctcagcccgc tgaccttgca caaactccat ctgctgccat     5280
          gagaaaaggg aagccgcctt tgcaaaacat tgctgcctaa agaaactcag cagcctcagg     5340
          cccaattctg ccacttctgg tttgggtaca gttaaaggca accctgaggg acttggcagt     5400
          agaaatccag ggcctcccct ggggctggca gcttcgtgtg cagctagagc tttacctgaa     5460
          aggaagtctc tgggcccaga actctccacc aagagcctcc ctgccgttcg ctgagtccca     5520
          gcaattctcc taagttgaag ggatctgaga aggagaagga aatgtggggt agatttggtg     5580
          gtggttagag atatgccccc ctcattactg ccaacagttt cggctgcatt tcttcacgca     5640
          cctcggttcc tcttcctgaa gttcttgtgc cctgctcttc agcaccatgg gccttcttat     5700
          acggaaggct ctgggatctc ccccttgtgg ggcaggctct tggggccagc ctaagatcat     5760
          ggtttagggt gatcagtgct ggcagataaa ttgaaaaggc acgctggctt gtgatcttaa     5820
          atgaggacaa tccccccagg gctgggcact cctcccctcc cctcacttct cccacctgca     5880
          gagccagtgt ccttgggtgg gctagatagg atatactgta tgccggctcc ttcaagctgc     5940
          tgactcactt tatcaatagt tccatttaaa ttgacttcag tggtgagact gtatcctgtt     6000
          tgctattgct tgttgtgcta tggggggagg ggggaggaat gtgtaagata gttaacatgg     6060
          gcaaagggag atcttggggt gcagcactta aactgcctcg taaccctttt catgatttca     6120
          accacatttg ctagagggag ggagcagcca cggagttaga ggcccttggg gtttctcttt     6180
          tccactgaca ggctttccca ggcagctggc tagttcattc cctccccagc caggtgcagg     6240
          cgtaggaata tggacatctg gttgctttgg cctgctgccc tctttcaggg gtcctaagcc     6300
          cacaatcatg cctccctaag accttggcat ccttccctct aagccgttgg cacctctgtg     6360
          ccacctctca cactggctcc agacacacag cctgtgcttt tggagctgag atcactcgct     6420
          tcaccctcct catctttgtt ctccaagtaa agccacgagg tcggggcgag ggcagaggtg     6480
          atcacctgcg tgtcccatct acagacctgc agcttcataa aacttctgat ttctcttcag     6540
          ctttgaaaag ggttaccctg ggcactggcc tagagcctca cctcctaata gacttagccc     6600
          catgagtttg ccatgttgag caggactatt tctggcactt gcaagtccca tgatttcttc     6660
          ggtaattctg agggtggggg gagggacatg aaatcatctt agcttagctt tctgtctgtg     6720
          aatgtctata tagtgtattg tgtgttttaa caaatgattt acactgactg ttgctgtaaa     6780
          agtgaatttg gaaataaagt tattactctg attaaa                               6816
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 776]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 306]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Glu Pro Glu Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg Glu Pro Gly Pro Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Gly Pro Arg Glu Ala Thr Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asp Thr Glu Gly Gly Arg His Ala Pro Glu Leu Leu Lys His Gln Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro Leu Lys Gly Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val Asp Glu Asp Arg Asp Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro Ser Lys Ala Ser Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala Arg Glu Ala Thr Ser Ile 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro Leu Pro Val Asp Phe Leu 
                      260                 265                 270         
          Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser Glu Pro Asp Gly Pro Ser 
                  275                 280                 285             
          Val Gly Arg Ala Lys Gly Gln Asp Ala Pro Leu Glu Phe Thr Phe His 
              290                 295                 300                 
          Val Glu Ile Thr Pro Asn Val Gln Lys Glu Gln Ala His Ser Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          His Leu Gly Arg Ala Ala Phe Pro Gly Ala Pro Gly Glu Gly Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Ala Arg Gly Pro Ser Leu Gly Glu Asp Thr Lys Glu Ala Asp Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Glu Pro Ser Glu Lys Gln Pro Ala Ala Ala Pro Arg Gly Lys Pro Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Arg Val Pro Gln Leu Lys Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Thr Ser Thr Arg Ser Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Thr Leu Lys Asn Arg Pro Cys Leu Ser Pro Lys His Pro Thr 
                          405                 410                 415     
          Pro Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ile Gln Pro Ser Ser Pro Ala Val Cys 
                      420                 425                 430         
          Pro Glu Pro Pro Ser Ser Pro Lys Tyr Val Ser Ser Val Thr Ser Arg 
                  435                 440                 445             
          Thr Gly Ser Ser Gly Ala Lys Glu Met Lys Leu Lys Gly Ala Asp Gly 
              450                 455                 460                 
          Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Thr Pro Pro Ser Ser Ala Thr Lys Gln Val Gln Arg Arg Pro Pro 
                      500                 505                 510         
          Pro Ala Gly Pro Arg Ser Glu Arg Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp 
                  515                 520                 525             
          Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg 
              530                 535                 540                 
          Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser 
                          565                 570                 575     
          Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys 
                      580                 585                 590         
          Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly 
                  595                 600                 605             
          Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser 
              610                 615                 620                 
          Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys 
                          645                 650                 655     
          Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val 
                      660                 665                 670         
          Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys 
                  675                 680                 685             
          Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys 
              690                 695                 700                 
          Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile 
                      740                 745                 750         
          Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser 
                  755                 760                 765             
          Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
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          gacuauuugc accuggagau gagag                                             25
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Claims (12)

  1. 一種靶向微管相關蛋白質tau(MAPT)之反義寡核苷酸，其包含以下核鹼基序列：GGTTGACATC GTCTGCCTGT(SEQ ID NO：480)，其中C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中該寡核苷酸之至少一個核苷酸具有2'-修飾，其中該寡核苷酸之至少一個核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵；且其中該寡核苷酸能夠降低tau mRNA或蛋白質表現量。
  2. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少五個連續2'-去氧核苷。
  3. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少七個連續2'-去氧核苷。
  4. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該寡核苷酸包含至少十個連續2'-去氧核苷。
  5. 如請求項1之寡核苷酸，其中核鹼基序列中各C為5-甲基胞嘧啶。
  6. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該2'-修飾係選自由以下各者組成之群：2'-氟基、2'-去氧-2'-氟基、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、 2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)及2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。。
  7. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該2'-修飾為2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。
  8. 如請求項1之反義寡核苷酸，其中該核鹼基序列之第一至第五核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷，其中該核鹼基序列之第六至第十五核苷酸各自包含2'-去氧核苷，且其中該核鹼基序列之第十六至第二十核苷酸各自包含經2'-O-MOE修飾之核苷。
  9. 一種反義寡核苷酸，其包含選自由以下組成之群之核鹼基序列：G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T*(SEQ ID NO：208)及G*G*T*T*G*AmCATmCGTmCTGmC*mC*T*G*T*(SEQ ID NO：285)，其中該等具*之核苷酸具有2'-O-MOE修飾，該等不具*之核苷酸為2'-去氧核苷，mC表示5-甲基胞嘧啶，且其中該核苷間鍵為硫代磷酸酯鍵。
  10. 一種組合物，其包含如請求項1至9中任一項之反義寡核苷酸及醫藥學上可接受之載劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之反義寡核苷酸之用途，其係用於製造治療有需要個體之tau相關疾病之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該tau相關疾病係選自以下之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、肌肉萎縮性側索硬化/帕金森氏症(parkinsonism)-癡呆綜合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒癡呆(argyrophilic grain dementia；AGD)、英國型澱粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病變、慢性創傷性腦病(chronic traumatic encephalopathy；CTE)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration；CBD)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、伴隨鈣化之彌漫性神經原纖維纏結、唐氏症候群(Down's syndrome)、德拉韋氏症候群(Dravet's Syndrome)、癲癎症、額顳葉型癡呆(frontotemporal dementia；FTD)、伴隨與染色體17有關之帕金森氏症之額顳葉型癡呆(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17；FTDP-17)、額顳葉變性、神經節膠質細胞瘤、神經節瘤、格-施-謝三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈洛弗登-史巴茲氏病(Hallervorden-Spatz disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、包涵體肌炎、鉛腦病、關島型肌肉萎縮性側索硬化病(Lytico-Bodig disease)、腦膜血管瘤病、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養不良、C型尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease type C；NP-C)、伴隨神經原纖維纏結之非關島型運動神經元病(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick's disease；PiD)、腦炎後帕金森氏症、朊病毒蛋白質腦澱粉樣血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、進行性核上麻痺(progressive supranuclear palsy；PSP)、亞急性硬化性全腦炎、僅纏結型癡呆(tangle only dementia)、纏結主導型癡呆、多梗塞性癡呆、缺血性中風或結節性硬化症。
TW111120037A 2015-12-21 2016-12-19 用於減少tau表現之組合物及方法 TWI834177B (zh)

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