TW202214854A - Yap1表現之調節劑 - Google Patents

Abstract

本發明之實施例提供可用於抑制YAP1表現之方法、化合物及組合物，該等方法、化合物及組合物可用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。

Description

YAP1表現之調節劑

本發明之實施例提供可用於抑制YAP1表現之方法、化合物及組合物，該等方法、化合物及組合物可用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。

Yes相關蛋白(YAP1)係一種轉錄共活化因子，其常常由於腫瘤抑制性『Hippo』路徑中之改變或其擴增而在多個人類癌症類型中活化。YAP1為Hippo路徑之下游調節因子，且經由自主及免疫調節機制促進腫瘤生長。活性Hippo路徑為腫瘤抑制性的，且使YAP1磷酸化，引起YAP1失活。當Hippo路徑非活性時，YAP1脫去磷酸且移位至細胞核中，在細胞核中其促進多種基因之表現。

本文提供之某些實施例係針對可用於抑制YAP1表現之有效及可耐受之化合物及組合物，該等化合物及組合物可用於治療、預防、改善與YAP1相關之癌症或減緩其進展。

序列表

本申請案與電子格式之序列表一起申請。該序列表作為標題為BIOL0352TWSEQ_ST25.txt之文檔提供，其係在2020年1月23日建立，大小為814 kb。序列表之電子格式中之資訊以引用之方式整體併入本文中。

應瞭解以上概述及以下詳細描述僅為例示性及說明性的且不限制所主張之實施例。本文中，除非另外特別說明，否則單數之使用包括複數。如本文所用，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(includes)」及「包括(included)」之使用無限制性。

本文中使用之章節標題僅僅係出於組織之目的，且不應視為限制所述主題。本申請案中引用之所有文獻或文獻之部分，包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank及NCBI參考序列記錄，關於本文中論述之文獻之部分，均在此以引用之方式明確地併入，以及整體併入。

應瞭解，在本文所含之各SEQ ID NO中所示之序列與對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾無關。因而，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之一或多個修飾。藉由ION編號描述之化合物指示核鹼基序列、化學修飾及基元之組合。

除非另外指示，否則以下術語具有以下含義： 「2'-去氧核苷」意謂如在天然存在之去氧核糖核酸(DNA)中所發現，包含2'-H(H)呋喃糖基糖部分之核苷。在某些實施例中，2'-去氧核苷可包含經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。 「2'-O-甲氧基乙基」(亦稱為2'-MOE及2'-O(CH ₂) ₂-OCH ₃)係指在呋喃糖基環之2'位處之O-甲氧基-乙基修飾。2'-O-甲氧基乙基修飾糖為經修飾之糖。 「2'-MOE核苷」(亦稱為2'-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含2'-MOE修飾糖部分之核苷。 「2'-取代核苷」或「2-修飾核苷」意謂包含2'-取代或2'-修飾糖部分之核苷。如本文所用，關於糖部分之「2'-取代」或「2-修飾」意謂糖部分包含至少一個非H或OH之2'-取代基團。 「3'標靶位點」係指與特定化合物之最3'-核苷酸互補的標靶核酸之核苷酸。 「5'標靶位點」係指與特定化合物之最5'-核苷酸互補的標靶核酸之核苷酸。 「5-甲基胞嘧啶」意謂具有附接於5位之甲基之胞嘧啶。 「約」意謂值±10%內。舉例而言，若陳述化合物實現YAP1約70%抑制，則暗示YAP1水準抑制60%與80%之範圍內。 「投藥(Administration)」或「投與(administering)」係指將本文提供之化合物或組合物引入個體中以執行其預期功能之途徑。可使用之投藥途徑之一實例包括(但不限於)非經腸投與，諸如皮下、靜脈內或肌肉內注射或輸注。 「相伴投與」或「共同投與」意謂兩種或更多種化合物以在患者中顯現兩者之藥理學作用的任何方式投與。相伴投與不要求兩種化合物在單一醫藥組合物中、以相同劑型、藉由相同投藥途徑或同時投與。兩種化合物之作用不需要同時顯現。該等作用僅僅需要重疊一段時間且無需在時間上共同擴張。相伴投與或共同投與涵蓋並行或相繼投與。 「改善」係指相關疾病、病症或病狀之至少一種指示物、徵象或症狀的好轉或減輕。在某些實施例中，改善包括病狀或疾病之一或多種指示物之進展或嚴重程度延緩或減慢。指示物之進展或嚴重程度可藉由所屬領域之技術人員已知之主觀或客觀量度確定。 「動物」係指人類或非人類動物，包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、犬、貓、豬及非人類靈長類動物，包括(但不限於)猴及黑猩猩。 如本發明中所用，「抗體」係指免疫球蛋白或其片段或衍生物，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，不管其在活體外產生亦或在活體內產生。該術語包括(但不限於)多株、單株、單特異性、多特異性、非特異性、人類化、單鏈、嵌合、合成、重組、雜交、突變及移植抗體。除非如「完整抗體」中另外由術語「完整」修飾，否則出於本發明之目的，術語「抗體」亦包括抗體片段，諸如Fab、F(ab′)2、Fv、scFv、Fd、dAb及保留抗原結合功能，亦即特異性結合例如CTLA-4或PD-L1之能力的其他抗體片段。通常，此類片段將包含抗原結合域。 「抗CTLA-4抗體」係指特異性結合CTLA-4多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗CTLA-4抗體描述於例如美國專利第6,682,736號、第7,109,003號、第7,123,281號、第7,411,057號、第7,824,679號、第8,143,379號、第7,807,797號及第8,491,895號(其中曲美利單抗(Tremelimumab)為11.2.1)，該等專利以引用之方式併入本文中。曲美利單抗(美國專利第6,682,736號)為一種例示性抗CTLA-4抗體。曲美利單抗VL、VH及CDR胺基酸序列以SEQ ID NO: 1-8提供於本文中。 「抗OX40抗體」係指特異性結合OX40之抗體或其抗原結合片段。OX40抗體包括對OX40具有特異性之單株及多株抗體及其抗原結合片段。在某些態樣中，如本文所述之抗OX40抗體為單株抗體(或其抗原結合片段)，例如鼠類、人類化或完全人類單株抗體。在一個特定實施例中，OX40抗體為OX40受體促效劑，諸如Weinberg等人, J Immunother 29, 575-585 (2006)所述之小鼠抗人類OX40單株抗體(9B12)。在另一實施例中，OX40抗體為如以引用之方式併入本文中的US 2016/0137740中所述之MEDI0562。MEDI0562 VH及VL胺基酸序列以SEQ ID NO: 25-26提供於本文中。在其他實施例中，特異性結合於OX40之抗體或其抗原結合片段結合於與mAb 9B12相同之OX40抗原決定基。 「抗PD-L1抗體」係指特異性結合PD-L1多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗PD-L1抗體描述於例如以引用之方式併入本文中之US2013/0034559、美國專利第8,779,108號及第9,493,565號。度伐魯單抗(Durvalumab，MEDI4736)為一種例示性抗PD-L1抗體。度伐魯單抗VL、VH及CDR胺基酸序列以SEQ ID NO: 9-16提供於本文中。其他抗PD-L1抗體包括BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)及MPDL3280A (阿特珠單抗(atezolizumab)) (Roche)。 「抗PD-1抗體」係指特異性結合PD-1多肽之抗體或其抗原結合片段。例示性抗PD-1抗體描述於例如以引用之方式併入本文中的美國專利第7,521,051號、第8,008,449號、第8,354,509號、第9,073,994號、第9,393,301號、第9402899號及第9,439,962號。例示性抗PD-1抗體包括不限於納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)及AMP-514。 「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指包含負責抗體與抗原之間之特異性結合的胺基酸之抗體分子部分。在抗原較大的情況下，抗原結合域可僅結合於抗原一部分。負責與抗原結合域之特異性相互作用的抗原分子部分稱為「抗原決定基」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)，然而其不一定必須包含兩者。舉例而言，所謂Fd抗體片段僅僅由VH域組成，但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。抗體結合片段藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv和單鏈抗體。應了解除「雙特異性」或「雙官能」抗體以外之抗體的各結合位點一致。用酶木瓜蛋白酶消化抗體可產生兩種一致抗原結合片段，亦稱為「Fab」片段及「Fc」片段，其無抗原結合活性，但能夠結晶。用酶胃蛋白酶消化抗體可產生F(ab')2片段，其中抗體分子之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段能夠交聯抗原。「Fv」在用於本文中時係指保留抗原識別與抗原結合位點之抗體最小片段。「Fab」在用於本文中時係指包含輕鏈之恆定域及重鏈之CH1域的抗體片段。 「mAb」係指單株抗體。本發明之抗體包含不限於天然全抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。 「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其標靶核酸雜交之任何可偵測及/或可量測之活性。在某些實施例中，反義活性為與在缺乏反義化合物與標靶雜交下之標靶核酸水準或標靶蛋白水準相比，標靶核酸或由此類標靶核酸編碼之蛋白質的量或表現下降。 「反義化合物」意謂包含寡核苷酸及視情況一或多個額外特徵，諸如結合基團或端基之化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、核糖酶、siRNA、shRNA、ssRNA及佔據型化合物。 「反義抑制」意謂在與標靶核酸互補之反義化合物存在下標靶核酸水準相比於缺少反義化合物下標靶核酸水準減少。 「反義機制」為涉及化合物與標靶核酸雜交之所有彼等機制，其中雜交結果或作用為降解標靶或佔據標靶，同時停止涉及例如轉錄或剪接之細胞機制。 「反義寡核苷酸」意謂具有與標靶核酸或其區域或區段互補之核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施例中，反義寡核苷酸可與標靶核酸或其區域或區段特異性雜交。 「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環之經修飾之糖部分，其中第二個環經由連接第一個環中之兩個原子之橋形成，從而形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖部分之第一個環為呋喃糖基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。 「分支基團」意謂一組具有能夠與至少3個基團形成共價鍵聯之至少3個位置的原子。在某些實施例中，分支基團提供複數個用於將栓配位體經由結合連接子及/或可裂解部分連接至寡核苷酸的反應性位點。 「靶向細胞之部分」意謂能夠結合於特定細胞類型之結合基團或結合基團之部分。 「cEt」或「經約束之乙基」意謂包含連接4'-碳及2'-碳之橋的雙環呋喃糖基糖部分，其中該橋具有式：4'-CH(CH ₃)-O-2'。 「cEt核苷」意謂包含經cEt修飾之糖部分的核苷。 化合物中之「化學修飾」描述化合物中任一單元經由化學反應相對於此類單元之初始狀態的取代或變化。「經修飾之核苷」意謂獨立地具有經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基的核苷。「經修飾之寡核苷酸」意謂包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及/或經修飾之核鹼基的寡核苷酸。 「化學不同區域」係指在某些方面在化學上不同於同一化合物之另一區域的化合物區域。舉例而言，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸之區域在化學上與具有無2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷酸的區域不同。 「嵌合反義化合物」意謂具有至少2個化學不同區域之反義化合物，各位置具有複數個次單元。 「對掌性富集群體」意謂複數個具有一致分子式之分子，其中若特定對掌性中心為立體結構無規的，則該群體內在該特定對掌性中心含有特定立體化學組態之分子的數目或百分比超過群體內預期在相同特定對掌性中心含有相同特定立體化學組態之分子的數目或百分比。在各分子內具有多個對掌性中心之分子的對掌性富集群體可含有一或多個立體結構無規之對掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸的化合物。 「可裂解鍵」意謂能夠分裂之任何化學鍵。在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、聚醯胺、酯、醚、磷酸二酯中之一或兩種酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、二硫化物或肽。 「可裂解部分」意謂在生理條件下，例如在細胞、動物或人類中裂解之鍵或一組原子。 關於寡核苷酸之「互補」意謂當此類寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域以對立方向對準時兩個核鹼基序列匹配的寡核苷酸。除非另外說明，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基不限於以下各對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶( ^mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在各核苷處具有核鹼基互補性，且可包括一或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配且無任何核鹼基錯配。 「結合基團」意謂附接於寡核苷酸之一組原子。結合基團包括結合部分及將結合部分附接於寡核苷酸之結合連接子。 「結合連接子」意謂包含至少一個將結合部分連接於寡核苷酸之鍵的一組原子。 「結合部分」意謂經由結合連接子附接於寡核苷酸之一組原子。 在寡核苷酸之背景下「相連」係指彼此緊鄰之核苷、核鹼基、糖部分或核苷間連接。舉例而言，「相連核鹼基」意謂在序列中彼此緊鄰之核鹼基。 「設計」或「設計成」係指設計與所選核酸分子特異性雜交之化合物的過程。 「稀釋劑」意謂組合物中缺乏藥理學活性但在製藥上為必需或需要之成分。舉例而言，注射組合物中之稀釋劑可為液體，例如鹽水溶液。 「進行不同修飾」意謂彼此不同之化學修飾或化學取代，包括缺乏修飾。因此，舉例而言，MOE核苷與未經修飾之DNA核苷係「進行不同修飾」的，即使DNA核苷未經修飾。同樣，DNA及RNA係「進行不同修飾」的，即使兩者為天然存在的未經修飾之核苷。若非包含不同核鹼基則相同之核苷並非進行不同修飾的。舉例而言，包含2'-OMe修飾糖及未經修飾之腺嘌呤核鹼基的核苷與包含2'-OMe修飾糖及未經修飾之胸腺嘧啶核鹼基的核苷並非進行不同修飾的。 「劑量」意謂單次投與或給定時間段內提供的化合物或藥劑之規定數量。在某些實施例中，劑量可以兩個或更多個彈丸、片劑或注射投與。舉例而言，在某些實施例中，在需要皮下投與之情況下，所需劑量可能需要單次注射不易供應之體積。在此類實施例中，實現所需劑量可使用兩次或更多次注射。在某些實施例中，劑量可以兩次或更多次注射投與，以使個體中注射部位反應最少。在其他實施例中，化合物或藥劑藉由長時間或連續輸注來投與。劑量可描述為每小時、每天、每週或每個月之藥劑量。 「給藥方案」為經設計以實現一或多個最佳作用之劑量組合。 「雙股反義化合物」意謂包含兩種彼此互補且形成雙股體之寡聚化合物的反義化合物，且其中兩種所述寡聚化合物之一包含寡核苷酸。 「有效量」意謂化合物足以在需要該化合物之個體中實現所需生理學結果之量。有效量可在個體之間有所變化，視待治療之個體的健康及身體狀況、待治療之個體的分類群、組合物之調配、個體醫學病狀之評定及其他相關因素而定。 「功效」意謂產生所需作用之能力。 「表現」包括使基因編碼資訊轉變成在細胞中存在及起作用之結構的所有功能。此類結構包括(但不限於)轉錄及轉譯之產物。 「缺口聚物(Gapmer)」意謂一種包含具有複數個核苷之內部區域的寡核苷酸，該等核苷支持位於具有一或多個核苷之外部區域之間的RNA酶H裂解，其中構成內部區域之核苷在化學上與構成外部區域之核苷不同。內部區域可稱為「缺口」且外部區域可稱為「翼」。 「雜交」意謂寡核苷酸及/或核酸之黏接。雖然不限於特定機制，但雜交之最常見機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵鍵結，其可為瓦生-克立克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵鍵結。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)反義化合物與核酸標靶。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)寡核苷酸及核酸標靶。 「緊鄰」意謂在同一類緊鄰元件之間不存在插入元件(例如在緊鄰核鹼基之間不存在插入核鹼基)。 「個體」意謂經選擇以接受治療或療法之人類或非人類動物。 「抑制表現或活性」係指表現或活性相對於未經處理或對照樣品中之表現或活性減少或阻斷，且不一定指示表現或活性完全消除。 「核苷間鍵聯」意謂在寡核苷酸中相鄰核苷之間形成共價鍵聯的基團或鍵。「經修飾之核苷間鍵聯」意謂除天然存在之磷酸酯核苷間鍵聯以外之任何核苷間鍵聯。非磷酸酯鍵聯在本文中稱為經修飾之核苷間鍵聯。 「加長寡核苷酸」為相對於本文揭示之寡核苷酸，例如親本寡核苷酸，具有一或多個額外核苷之寡核苷酸。 「連接核苷」意謂藉由核苷間鍵聯連接在一起之相鄰核苷。 「連接子-核苷」意謂將寡核苷酸連接至結合部分之核苷。連接子-核苷位於化合物之結合連接子內。即使連接子-核苷與寡核苷酸相連，亦不考慮其為化合物之寡核苷酸部分的一部分。 「錯配」或「非互補」意謂當第一寡核苷酸與第二寡核苷酸對準時第一寡核苷酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或標靶核酸之對應核鹼基互補。舉例而言，雖然包括但不限於通用核鹼基、肌苷及次黃嘌呤之核鹼基能夠與至少一種核鹼基雜交，但對於其所雜交之核鹼基，仍為錯配或非互補。作為另一實例，當第一寡核苷酸與第二寡核苷酸對準時不能與第二寡核苷酸或標靶核酸之對應核鹼基雜交的第一寡核苷酸之核鹼基為錯配或非互補核鹼基。 「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。舉例而言，調節YAP1 RNA可意謂細胞、組織、器官或生物體中YAP1 RNA及/或YAP1蛋白之水準增加或減少。「調節劑」實現細胞、組織、器官或生物體之變化。舉例而言，YAP1化合物可為降低細胞、組織、器官或生物體中YAP1 RNA及/或YAP1蛋白之量的調節劑。 「MOE」意謂甲氧基乙基。 「單體」係指寡聚物之單個單元。單體包括(但不限於)核苷及核苷酸。 「基元」意謂寡核苷酸中未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。 「天然」或「天然存在」意謂在自然界中發現。 「非雙環之修飾糖」或「非雙環之修飾糖部分」意謂一種經修飾之糖部分，其包含在糖之兩個原子之間不形成橋從而不形成第二個環之修飾，諸如取代基。 「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括(但不限於)核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。 「核鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。如本文所用，「天然存在之核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾之核鹼基」為經化學修飾之天然存在之核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」為除天然存在之核鹼基及經修飾之核鹼基以外且能夠與任何核鹼基配對的核鹼基。 「核鹼基序列」意謂核酸或寡核苷酸中與任何糖或核苷間鍵聯無關之相連核鹼基順序。 「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。經修飾之核苷包括無鹼基核苷，其缺乏核鹼基。 「寡聚化合物」意謂包含單個寡核苷酸及視情況存在之一或多個其他特徵，諸如結合基團或端基的化合物。 「寡核苷酸」意謂各可彼此獨立地經修飾或未經修飾之連接核苷之聚合物。除非另外指示，否則寡核苷酸由8-80個連接核苷組成。「經修飾之寡核苷酸」意謂其中至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵聯經修飾之寡核苷酸。「未經修飾之寡核苷酸」意謂不包含任何糖、核鹼基或核苷間修飾之寡核苷酸。 「親本寡核苷酸」意謂序列用作具有類似序列但長度、基元及/或化學性質不同之更多寡核苷酸之設計基礎的寡核苷酸。重新設計之寡核苷酸可具有與親本寡核苷酸相同或重疊之序列。 「非經腸投與」意謂經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。 「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂適用於投與個體之任何物質。舉例而言，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。 「醫藥學上可接受之鹽」意謂化合物，諸如寡聚化合物或寡核苷酸之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，亦即保留母體化合物之所需生物活性且不帶來不良毒物學作用之鹽。 「藥劑」意謂當投與個體時提供治療益處之化合物。 「醫藥組合物」意謂適合於投與個體之物質之混合物。舉例而言，醫藥組合物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。 「硫代磷酸酯鍵聯」意謂其中非橋接氧原子之一替換為硫原子的經修飾之磷酸酯鍵。硫代磷酸酯核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。 「磷部分」意謂一組包含磷原子之原子。在某些實施例中，磷部分包含單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或硫代磷酸酯。 「部分」意謂核酸之界定數目之相鄰(亦即連接)核鹼基。在某些實施例中，部分為標靶核酸之界定數目之相連核鹼基。在某些實施例中，部分為寡聚化合物之界定數目之相連核鹼基。 「預防」係指延緩或阻止疾病、病症或病狀發作、發展或進展數分鐘至無限期之時間段。 「前藥」意謂在體外呈一種形式，當投與個體時，在體內或其細胞內代謝成另一形式之化合物。在某些實施例中，代謝形式為化合物(例如藥物)之活性或更活性形式。通常，在酶(內源性或病毒性酶)或細胞或組織中存在之化學物質的作用下及/或藉由生理條件推動體內前藥之轉變。 「減少」意謂減至較小程度、尺寸、量或數目。 「RefSeq No.」為分配給序列以指示該序列係針對特定標靶轉錄物(例如標靶基因)的字母與數字之獨特組合。有關標靶基因之此類序列及資訊(統稱為基因記錄)可見於基因序列資料庫中。基因序列資料庫包括NCBI參考序列資料庫、GenBank、歐洲核苷酸檔案及日本DNA資料庫(後三種形成國際協作核苷酸序列資料庫或INSDC)。 「區域」定義為具有至少一個可鑑別之結構、功能或特徵的標靶核酸之一部分。 「RNAi化合物」意謂至少部分地經由RISC或Ago2，但不經由RNase H發揮作用來調節標靶核酸及/或由標靶核酸編碼之蛋白質的反義化合物。RNAi化合物包括(但不限於)雙股siRNA、單股RNA (ssRNA)及微型RNA，包括微型RNA模擬物。 「區段」定義為核酸內區域的較小或子部分。 「副作用」意謂可歸因於治療之除所需作用以外之生理疾病及/或病狀。在某些實施例中，副作用包括注射部位反應、肝臟功能檢查異常、腎臟功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌病及不適。舉例而言，血清中轉胺酶水準增加可指示肝毒性或肝臟功能異常。舉例而言，膽紅素增加可指示肝毒性或肝臟功能異常。 在提及化合物時「單股」意謂化合物僅僅具有一種寡核苷酸。「自身互補」意謂至少部分與自身雜交之寡核苷酸。由一種寡核苷酸組成，其中化合物之寡核苷酸自身互補之化合物為單股化合物。單股化合物能夠結合於互補化合物而形成雙股體。 「位點」定義為標靶核酸內獨特的核鹼基位置。 「可特異性雜交」係指在寡核苷酸與標靶核酸之間具有足夠互補度以誘導所需作用，同時對非標靶核酸展現最小或無作用的寡核苷酸。在某些實施例中，在生理條件下發生特異性雜交。 在提及標靶核酸時「特異性抑制」意謂減少或阻斷標靶核酸之表現，同時對非標靶核酸展現較少、最小或無作用。減少不一定指示標靶核酸之表現完全消除。 「標準細胞分析」意謂實例中描述之分析及其合理變體。 「標準活體內實驗」意謂實例中描述之程序及其合理變體。 在具有一致分子式之一群分子之背景下「立體結構無規之對掌性中心」意謂具有無規立體化學組態之對掌性中心。舉例而言，在包含立體結構無規之對掌性中心之一群分子中，具有立體結構無規之對掌性中心之(S)組態之分子的數目可但不一定與具有立體結構無規之對掌性中心之(R)組態之分子的數目相同。當由未設計成控制立體化學組態之合成方法產生時，對掌性中心之立體化學組態視為無規。在某些實施例中，立體結構無規之對掌性中心為立體結構無規之硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 「糖部分」意謂未經修飾之糖部分或經修飾之糖部分。「未經修飾之糖部分」或「未經修飾之糖」意謂如在RNA中發現之2'-OH(H)呋喃糖基部分(「未經修飾之RNA糖部分」)或如在DNA中發現之2'-H(H)部分(「未經修飾之DNA糖部分」)。未經修飾之糖部分在1'、3'及4'位每一者上具有一個氫，在3'位上具有一個氧，且在5'位上具有兩個氫。「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意謂經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。「經修飾之呋喃糖基糖部分」意謂包含非氫取代基代替未經修飾之糖部分之至少一個氫的呋喃糖基糖。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為2'-取代糖部分。此類經修飾之呋喃糖基糖部分包括雙環糖及非雙環糖。 「糖替代物」意謂除呋喃糖基部分以外的可連接核鹼基至寡核苷酸中之另一基團，諸如核苷間鍵聯、結合基團或端基的經修飾之糖部分。包含糖替代物之經修飾之核苷可併入寡核苷酸內之一或多個位置中，且此類寡核苷酸能夠與互補化合物或核酸雜交。 「協同作用」或「協同」係指組合之作用超過在相同劑量下各單獨組分之實現的累加。 「YAP1」意謂YAP1之任何核酸或蛋白質。「YAP1核酸」意謂編碼YAP1之任何核酸。舉例而言，在某些實施例中，YAP1核酸包括編碼YAP1之DNA序列、自編碼YAP1之DNA (包括包含內含子及外顯子之基因組DNA)轉錄的RNA序列及編碼YAP1之mRNA序列。「YAP1 mRNA」意謂編碼YAP1蛋白之mRNA。標靶可以大寫字或小寫字提及。 「YAP1特異性抑制劑」係指能夠在分子層面特異性地抑制YAP1 RNA及/或YAP1蛋白表現或活性之任何劑。舉例而言，YAP1特異性抑制劑包括核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子及能夠抑制YAP1 RNA及/或YAP1蛋白之表現的其他劑。 「標靶基因」係指編碼標靶之基因。 「靶向」意謂化合物與標靶核酸特異性雜交以誘導所需作用。 「標靶核酸」、「標靶RNA」、「標靶RNA轉錄物」及「核酸標靶」均意謂能夠由本文所述之化合物靶向的核酸。 「標靶區」意謂一或多種化合物靶向之標靶核酸部分。 「標靶區段」意謂化合物靶向之標靶核酸之核苷酸序列。「5'標靶位點」係指標靶區段之最5'核苷酸。「3'標靶位點」係指標靶區段之最3'核苷酸。 「端基」意謂共價連接於寡核苷酸之末端的化學基團或一組原子。 「治療有效量」意謂為個體提供治療益處之化合物、醫藥劑或組合物之量。 「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物以實現動物中疾病、病症或病狀之改變或好轉。 某些實施例

某些實施例提供用於抑制YAP1表現之方法、化合物及組合物。

某些實施例提供靶向YAP1核酸之化合物。在某些實施例中，YAP1核酸具有RefSeq或GENBANK登記號NM_001282101.1 (SEQ ID NO: 1)或自核苷酸102107001至102236000截短之NC_000011.10 (SEQ ID NO: 2)中所示的序列；各以引用之方式整體併入。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由9個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的長度為10個至30個連接核苷。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由10個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由11個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由11個至30個連接核苷組成。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由12個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由12個至30個連接核苷組成。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

某些實施例提供一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，化合物為雙股。

在某些實施例中，化合物包含由8個至80個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含與SEQ ID NO: 1之核苷酸2565-2580、2566-2581或4600-4615內之同等長度部分互補的至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相連核鹼基部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含由8個至80個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含與SEQ ID NO: 2之核苷酸123590-123605、117330-117345、117761-117776、117757-117772、117758-117773、117330-117345、119672-119687、123591-123606、125625-125640或117755-117770內之同等長度部分互補的至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相連核鹼基部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含由8個至80個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列在SEQ ID NO: 1之核苷酸2565-2580、2566-2581或4600-4615內互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含由8個至80個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列在SEQ ID NO: 2之核苷酸123590-123605、117330-117345、117761-117776、117757-117772、117758-117773、117330-117345、119672-119687、123591-123606、125625-125640或117755-117770內互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含由8個至80個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或16個相連核鹼基部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成且具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。

在某些實施例中，靶向YAP1之化合物為ION 1198440。在如以下實例部分中所述進行篩選之超過3,000種化合物中，ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872呈現為主要最佳化合物。詳言之，在超過3,000種化合物中，根據效力及耐受性，ION 1198440展現出特性之最佳組合。

在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸中之任一者具有至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖及/或至少一個經修飾之核鹼基。

在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸中之任一者的至少一個核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含2'-O-甲氧基乙基。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖，諸如4'-CH(CH ₃)-O-2'基團、4'-CH ₂-O-2'基團或4'-(CH ₂) ₂-O-2'基團。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，諸如硫代磷酸酯核苷間鍵聯。

在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶。

在某些實施例中，上述經修飾之寡核苷酸中之任一者具有： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成，且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成，且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成，且具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者中所述之核鹼基序列組成的核鹼基序列。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有：  由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 810及1404中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5'翼區段；及 由三個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2868中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有由5'區、3'區及位於5'區與3'區之間的中央區組成之缺口聚物，其中：  該5'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該5'區之各核苷包含cEt核苷； 該3'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該3'區之各核苷包含cEt核苷； 該中央區由10個連接核苷組成，其中自該中央區之5'端起第二個核苷包含2'-O-甲基修飾之糖部分且自該中央區之5'端起第一個及第三個至第十個核苷各自包含2'去氧核苷； 其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且 其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 2868中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含糖基元kkk-d-y-d(8)-kkk，其中「k」指示cEt修飾之糖部分，「d」指示未經修飾之2'-去氧核糖基糖部分，且「y」指示2'-O-甲基修飾之糖部分；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含具有以下核鹼基序列及化學基元之ION 1197270或由其組成：TksTksAksAdsAysGdsTdsGdsTdsAdsTdsGdsTdsmCksAksGk，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2864中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 1404或1101中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由九個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5'翼區段；及 由四個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、cEt核苷、cEt核苷及2'-O-甲氧基乙基核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2812中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由九個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5'翼區段；及 由四個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含2'-O-甲氧基乙基核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 1200或2863中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由九個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由兩個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2865中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

某些實施例提供經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸之陰離子形式具有以下化學結構：

(SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。

某些實施例提供根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：

(SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。

某些實施例提供根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：

(SEQ ID NO: 2865)。

在某些條件下，本文揭示之某些化合物充當酸。雖然此類化合物可描繪或描述成質子化(游離酸)形式或電離並且與陽離子(鹽)形式締合，但此類化合物之水溶液呈此類形式之平衡存在。舉例而言，水溶液中寡核苷酸之磷酸酯鍵聯呈游離酸、陰離子及鹽形式之平衡存在。除非另外指示，否則本文所述之化合物意欲包括所有此類形式。此外，某些寡核苷酸具有若干此類鍵聯，每個鍵均處於平衡中。因此，溶液中之寡核苷酸呈在多個位置均處於平衡中之形式集合存在。除非另外指示，否則本文所述之寡核苷酸及術語「寡核苷酸」意欲包括所有此類形式。所繪結構必定描繪單一形式。然而，除非另外指示，否則此類圖式同樣意欲包括對應形式。本文中，描繪化合物之游離酸且後面為術語「或其鹽」的結構明確地包括可完全或部分地質子化/去質子化/與陽離子締合的所有此類形式。在某些情況下，鑑別一或多種特定陽離子。

在上述實施例中之任一者中，化合物或寡核苷酸可與編碼YAP1之核酸至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。

在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物為雙股。在某些實施例中，化合物為雙股且包含核糖核苷酸。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

在上述實施例中之任一者中，化合物可由8個至80個、10個至30個、12個至50個、13個至30個、13個至50個、14個至30個、14個至50個、15個至30個、15個至50個、16個至30個、16個至50個、17個至30個、17個至50個、18個至22個、18個至24個、18個至30個、18個至50個、19個至22個、19個至30個、19個至50個或20個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸或由其組成。

在某些實施例中，本文提供之化合物或組合物包含經修飾之寡核苷酸之鹽。在某些實施例中，鹽為鈉鹽。在某些實施例中，鹽為鉀鹽。

在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受的，體現在具有以下中之至少一者：丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值相比於經鹽水處理之動物增加至多4倍、3倍或2倍，或肝臟、脾臟或腎臟重量相比於經對照物處理之動物增加至多30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受，體現在ALT或AST相比於經對照物處理之動物未增加。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組合物高度可耐受，體現在肝臟、脾臟或腎臟重量相比於對照動物未增加。

某些實施例提供一種組合物，其包含上述實施例中之任一者之化合物或其鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組合物之黏度小於約40厘泊(cP)，小於約30厘泊(cP)，小於約20厘泊(cP)，小於約15厘泊(cP)或小於約10厘泊(cP)。在某些實施例中，具有任一上述黏度之組合物包含濃度為約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約175 mg/mL、約200 mg/mL、約225 mg/mL、約250 mg/mL、約275 mg/mL或約300 mg/mL之本文提供之化合物。在某些實施例中，具有任一上述黏度及/或化合物濃度之組合物具有室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃之溫度。

非限制性編號實施例包括： E1. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。 E2. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為9個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列。 E3. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為10個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列。 E4. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為11個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列。 E5. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為12個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列。 E6. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。 E7. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。 E8. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，該經修飾之寡核苷酸在SEQ ID NO: 1之核苷酸2565-2580、2566-2581或4600-4615內或SEQ ID NO: 2之核苷酸123590-123605、117330-117345、117761-117776、117757-117772、117758-117773、117330-117345、119672-119687、123591-123606、125625-125640或117755-117770內互補。 E9. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。 E10.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為9個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列。 E11.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為10個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列。 E12.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為11個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列。 E13.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸長度為12個至80個連接核苷，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列。 E14.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列。 E15.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。 E16.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列。 E17.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。 E18.      實施例E1-E17中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖或至少一個經修飾之核鹼基。 E19.      實施例E18之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 E20.      實施例E18或E19之化合物，其中該經修飾之糖為雙環糖。 E21.      實施例E20之化合物，其中該雙環糖係選自由以下組成之群：4'-(CH ₂)-O-2' (LNA)；4'-(CH ₂) ₂-O-2' (ENA)；及4'-CH(CH ₃)-O-2' (cEt)。 E22.      實施例E18或E19之化合物，其中該經修飾之糖為2'-O-甲氧基乙基。 E23.      實施例E18-E22中任一項之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。 E24.      實施例E1-E23中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。 E25.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成，具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。 E26.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO: 810及1404中之任一者中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5'翼區段；及 由三個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 E27.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO: 2864中所述之序列之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 E28.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO: 2868中所述之序列之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含由5'區、3'區及位於該5'區與該3'區之間的中央區組成之缺口聚物，其中： 該5'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該5'區之各核苷包含cEt核苷； 該3'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該3'區之各核苷包含cEt核苷； 該中央區由10個連接核苷組成，其中自該中央區之5'端起第二個核苷包含2'-O-甲基修飾之糖部分且自該中央區之5'端起第一個及第三個至第十個核苷各自包含2'去氧核苷； 其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且 其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 E29.      一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO: 1200或2863中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由九個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由兩個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 E30.      一種包含經修飾之寡核苷酸或由其組成的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16-80個連接核鹼基組成，具有包含SEQ ID NO: 2865中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 E31.      實施例E1-E30中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-10中之任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。 E32.      實施例E1-E31中任一項之化合物，其中該化合物為單股。 E33.      實施例E1-E31中任一項之化合物，其中該化合物為雙股。 E34.      實施例E1-E33中任一項之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。 E35.      實施例E1-E33中任一項之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。 E36.      實施例E1-E35中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。 E37.      如前述實施例E1-E36中任一項之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸組成。 E38.      一種化合物，其由實施例E1-E36之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽組成。 E39.      實施例E38之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。 E40.      實施例E38之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。 E41.      一種化合物，其具有下式：

，或其鹽。 E42.      一種化合物，其具有下式：

。 E43.      一種組合物，其包含實施例E1-E42中任一項之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 E44.      一種組合物，其包含實施例E1-E42中任一項之化合物及水。 E45.      一種組合物，其包含前述實施例E1-E44中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸，該組合物用於療法中。 E46.      一種組合，其包含實施例E1-E42中任一項之化合物或實施例E43-E45中任一項之組合物及第二劑。 E47.      實施例E46之組合，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。 E48.      實施例E47之組合，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)或玻瑪西尼(abemaciclib)。 E49.      實施例E46之組合，其中該第二劑為EGFR抑制劑。 E50.      實施例E49之組合，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、達克替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、奧斯替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)或埃羅替尼(erlotinib)。 E51.      實施例E46之組合，其中該第二劑為激酶抑制劑。 E52.      實施例E51之組合，其中該激酶抑制劑為索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)或卡博替尼(carbozantinib)。 E53.      一種治療或改善個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與靶向YAP1之化合物，藉此治療或改善該癌症。 E54.      實施例E53之方法，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。 E55.      實施例E53或E54之方法，該方法進一步包括投與第二劑。 E56.      實施例E55之方法，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。 E57.      實施例E56之方法，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼。 E58.      實施例E55之方法，其中該第二劑為EGFR抑制劑。 E59.      實施例E58之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼。 E60.      實施例E55之方法，其中該第二劑為激酶抑制劑。 E61.      實施例E60之方法，其中該激酶抑制劑為索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。 E62.      實施例E53-E61中任一項之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E63.      實施例E53-E62中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。 E64.      一種抑制細胞中之YAP1表現的方法，該方法包括使該細胞與靶向YAP1之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之YAP1表現。 E65.      實施例E64之方法，其中該細胞為癌細胞。 E66.      實施例E65之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E67.      一種減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移的方法，該方法包括向該個體投與靶向YAP1之化合物，藉此減少或抑制該個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。 E68.      實施例E67之方法，其中該個體患有肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E69.      實施例E64-E68中任一項之方法，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。 E70.      實施例E64-E69中任一項之方法，其中該化合物為實施例1-42中任一項之化合物或實施例43-45中任一項之組合物。 E71.      實施例E64-E70中任一項之方法，其中非經腸投與該化合物。 E72.      一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。 E73.      一種靶向YAP1之化合物及第二劑的用途，其係用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。 E74.      實施例E73之用途，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。 E75.      實施例E74之用途，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼。 E76.      實施例E73之用途，其中該第二劑為EGFR抑制劑。 E77.      實施例E76之用途，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼。 E78.      實施例E73之用途，其中該第二劑為激酶抑制劑。 E79.      實施例E78之用途，其中該激酶抑制劑為索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。 E80.      實施例E72-E79中任一項之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E81.      實施例E72-E80中任一項之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。 E82.      實施例E72-E81中任一項之用途，其中該化合物為實施例E1-E42中任一項之化合物或實施例E43-E45中任一項之組合物。 E83.      一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於製造用以治療或改善與YAP1相關之癌症的藥物。 E84.      實施例E83之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E85.      實施例E83或E84之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。 E86.      實施例E83-E85中任一項之用途，其中該化合物為實施例1-42中任一項之化合物或實施例E43-E45中任一項之組合物。 E87.      一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於製備用以治療或改善與YAP1相關之癌症的藥物。 E88.      實施例E87之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。 E89.      實施例E87或E88之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。 E90.      實施例E87-E89中任一項之用途，其中該化合物為實施例1-42中任一項之化合物或實施例E43-E45中任一項之組合物。 某些適應症

本文提供之某些實施例係關於抑制YAP1表現之方法，其可用於治療、預防或改善個體之與YAP1相關之癌症，該等方法係藉由投與靶向YAP1之化合物。在某些實施例中，化合物可為YAP1特異性抑制劑。在某些實施例中，化合物可為靶向YAP1之反義化合物、寡聚化合物或寡核苷酸。

可用本文提供之化合物及方法治療、預防及/或改善之與YAP1相關之癌症的實例包括肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。

在某些實施例中，治療、預防或改善個體之與YAP1相關之癌症的方法包括向該個體投與包含YAP1特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或改善該癌症。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物非經腸投與個體。在某些實施例中，投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。

在某些實施例中，一種治療或改善癌症之方法包括向該個體投與包含YAP1特異性抑制劑之化合物，藉此治療或改善該癌症。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物非經腸投與個體。在某些實施例中，投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，個體確定為患有與YAP1相關之癌症或處於患該癌症之風險下。

在某些實施例中，抑制患有與YAP1相關之癌症或處於患該癌症之風險下的個體中YAP1表現之方法包括向該個體投與包含YAP1特異性抑制劑之化合物，藉此抑制個體中之YAP1表現。在某些實施例中，投與該化合物抑制個體癌細胞中之YAP1表現。在某些實施例中，該個體患有以下癌症或處於患以下癌症之風險下：肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物非經腸投與個體。在某些實施例中，投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，個體確定為患有與YAP1相關之癌症或處於患該癌症之風險下。

在某些實施例中，抑制細胞中之YAP1表現之方法包括使細胞與包含YAP1特異性抑制劑之化合物接觸，藉此抑制細胞中之YAP1表現。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞為肝癌細胞或鱗狀細胞癌。在某些實施例中，癌細胞在患癌個體之肝、頭或頸中。在某些實施例中，細胞在患有諸如以下癌症或處於患以下癌症之風險下的個體中：肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

在某些實施例中，減少或抑制患有與YAP1相關之癌症或處於患該癌症之風險下之個體中的癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移之方法包括向該個體投與包含YAP1特異性抑制劑之化合物，藉此減少或抑制個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，個體患有以下癌症或處於患以下癌症之風險下：肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物非經腸投與個體。在某些實施例中，個體確定為患有與YAP1相關之癌症或處於患該癌症之風險下。

某些實施例係關於包含YAP1特異性抑制劑之化合物，其用於治療癌症。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

某些實施例係關於包含YAP1特異性抑制劑之化合物，其用於減少或抑制患癌個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

某些實施例係關於包含YAP1特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備用以治療癌症之藥物。某些實施例係關於包含YAP1特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製備用以治療與YAP1相關之癌症之藥物。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

某些實施例係關於包含YAP1特異性抑制劑之化合物的用途，其用於製造或製備用以減少或抑制患癌個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移之藥物。在某些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向YAP1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。經修飾之寡核苷酸可由10個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872。在上述實施例中之任一者中，化合物可為單股或雙股的。在上述實施例中之任一者中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可靶向YAP1。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，例如由8個至80個連接核苷、10個至30個連接核苷、12個至30個連接核苷或20個連接核苷組成之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-10中所述之核鹼基序列中之任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖及/或經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，經修飾之糖為雙環糖或2’-O-甲氧基乙基，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有：由連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段；由連接核苷組成之5’翼區段；及由連接核苷組成之3’翼區段，其中該缺口區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且位於兩者之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。

在上述實施例中之任一者中，經修飾之寡核苷酸可由12個至30個、15個至30個、15個至25個、15個至24個、16個至24個、17個至24個、18個至24個、19個至24個、20個至24個、19個至22個、20個至22個、16個至20個或17個或20個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-10中所述之核鹼基序列中之任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷包含經修飾之糖及/或經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，經修飾之糖為雙環糖或2’-O-甲氧基乙基，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有：由連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段；由連接核苷組成之5’翼區段；及由連接核苷組成之3’翼區段，其中該缺口區段緊鄰該5’翼區段及該3’翼區段且位於兩者之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有：  由連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5’翼區段；及 由連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 810及1404中之任一者中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5’翼區段；及 由三個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2864中所述之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5’翼區段；及 由五個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段包含cEt核苷；其中該3’翼區段在5’至3’方向上包含cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 1200或2863中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由九個連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由兩個連接核苷組成之5’翼區段；及 由五個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中該3’翼區段在5’至3’方向上包含cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2865中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2’-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5’翼區段；及 由五個連接核苷組成之3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段包含cEt核苷；其中該3’翼區段在5’至3’方向上包含cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2’-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個連接核苷組成。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可為經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸之陰離子形式具有以下化學結構：

(SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可為根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：

(SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。

在上述方法或用途中之任一者中，化合物可為根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：

(SEQ ID NO: 2865)。

在上述方法或用途中之任一者中，可非經腸投與化合物。舉例而言，在某些實施例中，化合物可經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。 某些組合及組合療法

在某些實施例中，包含本文所述之化合物的第一劑與一或多種第二劑共同投與。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療與本文所述之第一劑所治療相同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療與本文所述之第一劑所治療不同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，第一劑經設計以治療第二劑之不良副作用。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以治療第一劑之不良作用。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療如本文所述之一或多種醫藥組合物的不良副作用。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以產生組合效應。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以產生協同效應。在某些實施例中，第一劑與第二劑共同投與允許使用比該等劑呈單獨療法投與時實現治療或預防作用所需之劑量低的劑量。

在某些實施例中，諸如ION 1198440之一或多種本文提供之化合物或組合物與一或多種第二劑共同投與。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二劑在不同時間投與。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二劑一起在單一調配物中製備。在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物或組合物及一或多種第二劑單獨製備。在某些實施例中，第二劑係選自：CDK4/6抑制劑，包括但不限於帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼；EGFR抑制劑，包括但不限於西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼；或激酶抑制劑，包括但不限於索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。

某些實施例係針對諸如ION 1198440之如本文所述之靶向YAP1之化合物的用途，其與第二劑組合使用。在特定實施例中，此類用途係用於治療罹患癌症之患者之方法中，該癌症包括(但不限於)肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，癌症具有突變FAT1基因。在某些實施例中，癌症具有純合或雜合FAT1基因突變。在某些實施例中，具有突變FAT1基因、純合FAT1基因突變或雜合FAT基因突變之癌症為鱗狀細胞癌(SCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、咽癌或喉鱗狀細胞癌。在某些實施例中，第二劑係選自：CDK4/6抑制劑，包括但不限於帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼；EGFR抑制劑，包括但不限於西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼；或激酶抑制劑，包括但不限於索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。

某些實施例係針對諸如ION 1198440之如本文所述之靶向YAP1之化合物與諸如以下之第二劑的組合：CDK4/6抑制劑，包括但不限於帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼；EGFR抑制劑，包括但不限於西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼；或激酶抑制劑，包括但不限於索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。

在某些實施例中，諸如ION 1198440之如本文所述之靶向YAP1之化合物及第二劑藉由同時、單獨或相繼投與兩種劑而組合用於治療中。在某些實施例中，兩種劑作為固定給藥組合產物調配。在其他實施例中，兩種劑作為單獨單元提供至患者，然後可以同時或連續(相繼)取用。

在某些實施例中，諸如ION 1198440之如本文所述之靶向YAP1之化合物與諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)、抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)或OX40促效劑(例如OX40配位體融合蛋白或OX40促效劑抗體或其抗原結合片段)之免疫調節劑組合使用。

在某些實施例中，諸如ION 1198440之如本文所述之靶向YAP1之化合物與諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)或抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)之免疫檢查點抑制劑組合使用。

抗PD-L1抗體為所屬領域中已知。例示性抗PD-L1抗體包括：MEDI4736 (度伐魯單抗)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105及MPDL3280A (阿特珠單抗)。

抗PD-1抗體為所屬領域中已知。例示性抗PD-1抗體包括不限於納武單抗、派姆單抗、皮地利珠單抗及AMP-514。

抗CTLA-4抗體為所屬領域中已知。例示性抗CTLA-4抗體包括：曲美利單抗及伊匹單抗，亦稱為MDX-010 (或BMS-734016)。

OX40促效劑及抗體為所屬領域中已知。例示性OX40促效劑及/或抗體包括：MEDI6383、9B12及MEDI0562。

在一個實施例中，組合包括反義寡核苷酸Ionis 651987或其鹽及至少一種選自由以下組成之群的免疫調節劑：MEDI4736、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105、納武單抗、派姆單抗、皮地利珠單抗、MPDL3280A、曲美利單抗、伊匹單抗、MEDI0562及MEDI0562。

在一個實施例中，組合包括抗PD-L1抗體MEDI4736 (度伐魯單抗)及ION 1198440。

在一個實施例中，組合包括ION 1198440、抗PD-L1抗體MEDI4736 (度伐魯單抗)及抗CTLA-4抗體曲美利單抗。 某些抗 PD-L1 抗體

本發明中包括特異性結合及抑制PD-L1之抗體。

度伐魯單抗(MEDI4736)為一種例示性抗PD-L1抗體，其對PD-L1多肽具有選擇性且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體之結合。度伐魯單抗可在活體外減輕PD-L1介導之對人類T細胞活化之抑制且在異種移植模型中經由T細胞依賴性機制抑制腫瘤生長。

有關用於本文提供之方法之度伐魯單抗(或其片段)的資訊可見於美國專利第8,779,108號，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。度伐魯單抗之可結晶片段(Fc)域在IgG1重鏈之恆定域中含有三重突變，該突變減少與補體組分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體的結合。

用於本文提供之方法之度伐魯單抗及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在某些實施例中，用於本文提供之方法之MEDI4736或其抗原結合片段包含如美國專利第8,779,108號及第9493565號中揭示之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該等專利以引用之方式整體併入本文中。

公開文獻中存在許多抗PD-L1抗體可用於本發明中，包括處於研發及/或臨床試驗中之化合物，諸如：度伐魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714及MDX-1105。揭示可用於本發明之抗PD-L1抗體的專利說明書包括：美國專利第7,943,743號；第8,383,796號；第9,102,725號；第9,273,135號(BMS/Medarex)、US2006/0153841 (Dana Farber)、US2011/0271358 (Dana Farber)、美國專利第8,552,154號及第9,102,727號(Dana Farber)、美國專利第8,217,149號(Genentech)(包括已頒予之美國專利第8,217,149號)、US2012/0039906 (INSERM)、US2016/0031990 (Amplimmune)、美國專利第8,779,108號(MedImmune-度伐魯單抗/MEDI4726及2.7A4)、US2014/0044738 (Amplimmune-AMP-714)及US2010/0285039 (John’s Hopkins University)。此等揭示內容中之每一者以引用之方式整體併入本文中。 某些抗 CTLA-4 抗體

特異性結合CTLA-4且抑制CTLA-4活性之抗體可用於增強抗腫瘤免疫反應。有關用於本文提供之方法之曲美利單抗(或其抗原結合片段)的資訊可見於US 6,682,736 (其中其稱為11.2.1)，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。曲美利單抗(亦稱CP-675,206、CP-675、CP-675206及替西利單抗(ticilimumab))為一種人類IgG2單株抗體，其對CTLA-4具有高度選擇性且阻斷CTLA-4與CD80 (B7.1)及CD86 (B7.2)之結合。已顯示其在活體外引起免疫活化且一些用曲美利單抗治療之患者顯示腫瘤消退。

用於本文提供之方法之曲美利單抗包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文提供之方法之曲美利單抗或其抗原結合片段包括包含上文所示之胺基酸序列之輕鏈可變區及包含上文所示之胺基酸序列之重鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文提供之方法之曲美利單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含上文所示之Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列，且其中該輕鏈可變區包含上文所示之Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列。所屬領域之一般技術人員容易能夠鑑別所屬領域之一般技術人員已知之Chothia界定之CDR定義、Abm界定之CDR定義或其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文提供之方法之曲美利單抗或其抗原結合片段包含如美國專利第6,682,736號中揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該專利以引用之方式整體併入本文中。

其他抗CTLA-4抗體描述於例如US 20070243184中。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗，亦稱為MDX-010；BMS-734016。 某些 OX40 促效劑

在藉由抗原致敏期間或不久以後，OX40促效劑與CD4+ T細胞上之OX40受體相互作用，引起CD4+ T細胞對該抗原之反應增加。與對單獨抗原之反應相比，與抗原特異性CD4+ T細胞所之OX40受體相互作用的OX40促效劑可增加T細胞增殖。增加之對抗原之反應可維持一段時間，基本上比缺少OX40促效劑時長。因此，藉由促進T細胞對例如腫瘤細胞之抗原的識別，經由OX40促效劑進行刺激可增強抗原特異性免疫反應。OX40促效劑描述於例如美國專利第6,312,700號、第7,504,101號、第7,622,444號及第7,959,925號中，該等專利以引用之方式整體併入本文中。使用此類促效劑治療癌症之方法描述於例如US2015/0098942及US2015/0157710中，各以引用之方式整體併入本文中。

OX40促效劑包括(但不限於) OX40結合分子，例如結合多肽，例如OX40配位體(「OX40L」)或其OX40結合片段、變異體或衍生物，諸如可溶性細胞外配位體結構域及OX40L融合蛋白，及抗OX40抗體(例如單株抗體，諸如人類化單株抗體)或其抗原結合片段、變異體或衍生物。抗OX40單株抗體之實例描述於例如美國專利第5,821,332號及第6,156,878號中，該等專利之揭示內容以引用之方式整體併入本文中。在某些實施例中，抗OX40單株抗體為9B12或其抗原結合片段、變異體或衍生物，如以引用之方式整體併入本文中的Weinberg, A.D.等人, J Immunother 29, 575-585 (2006)中所述。在另一實施例中，OX40抗體為如US 2016/0137740中所述之MEDI0562。

在某些實施例中，特異性結合於OX40之抗體或其抗原結合片段結合於與mAb 9B12相同之OX40抗原決定基。人類化OX40抗體之一實例描述於Morris等人, Mol Immunol. 2007年5月; 44(12): 3112-3121。9B12為一種鼠類IgG1抗OX40 mAb，針對人類OX40之細胞外域(CD134) (Weinberg, A.D.等人, J Immunother 29, 575-585 (2006))。其選自一組抗OX40單株抗體，因為其能夠引起OX40信號傳導之促效反應、穩定且藉由雜交瘤之產量高。為用於臨床應用，9B12 mAb與磷酸鹽緩衝生理食鹽水pH 7.0平衡，且藉由滲濾，其濃度調至5.0 mg/ml。

「OX40配位體」(「OX40L」) (亦不同地稱為腫瘤壞死因子配位體超家族成員4、gp34、TAX轉錄活化糖蛋白-1及CD252)主要在抗原呈遞細胞(APC)上發現，且可在活化B細胞、樹突狀細胞(DC)、郎格罕氏細胞(Langerhans cell)、漿樣DC及巨噬細胞上誘導(Croft, M., (2010) Ann Rev Immunol 28:57-78)。響應於炎性細胞介素(同前)，包括活化T細胞、NK細胞、肥大細胞、內皮細胞及平滑肌細胞之其他細胞可表現OX40L。OX40L特異性結合於OX40受體。人類蛋白質描述於美國專利6,156,878中。小鼠OX40L描述於美國專利5,457,035中。OX40L在細胞表面上表現且包括細胞內域、跨膜域及細胞外受體結合域。OX40L之功能活性可溶性形式可藉由消去細胞內域及跨膜域來產生，如例如美國專利第5,457,035號、第6,312,700號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中所述，該等揭示內容併入本文中以達成所有目的。OX40L之功能活性形式為保留特異性結合於OX40之能力的形式，亦即具有OX40「受體結合域」之形式。一實例為人類OX40L之胺基酸51至183。以下論述確定OX40L分子或衍生物特異性結合於OX40之能力的方法。製造及使用OX40L及其衍生物(諸如包括OX40結合域之衍生物)之方法描述於美國專利第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中，該等專利亦描述包含OX40L之可溶形式連接於其他肽，諸如人類免疫球蛋白(「Ig」) Fc區的蛋白質，其可產生用於促進OX40配位體自培養細胞純化，或增強分子在活體內投與哺乳動物之後的穩定性(亦參見美國專利第5,457,035號及第7,959,925號，其中兩者均以引用之方式整體併入本文中)。

OX40L之定義內亦包括在胺基酸序列上與天然存在之OX40配位體分子不同，但保留特異性結合於OX40受體之能力的OX40配位體變異體。此類變異體描述於美國專利第5,457,035號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中。在一相關實施例中，使用喪失特異性結合於OX40之能力的OX40L之突變體，例如胺基酸51至183，其中在人類OX40L之受體結合域之位置180處的苯丙胺酸已替換為丙胺酸(F180A)。

OX40促效劑包括其中OX40L之一或多個結構域與一或多種額外蛋白質結構域共價連接之融合蛋白。可用作OX40促效劑之例示性OX40L融合蛋白描述於美國專利第6,312,700號中，其揭示內容以引用之方式整體併入本文中。在一個實施例中，OX40促效劑包括OX40L融合多肽，其自組裝成多聚(例如三聚或六聚) OX40L融合蛋白。此類融合蛋白描述於例如美國專利第7,959,925號中，該專利以引用之方式整體併入本文中。該多聚OX40L融合蛋白由於能夠自發地組裝成高度穩定之三聚體及六聚體而展現出增加的增強個體、尤其人類個體中之抗原特異性免疫反應之功效。

在另一實施例中，能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑包括在N端至C端方向上包含以下之融合多肽：免疫球蛋白結構域，其中該免疫球蛋白結構域包括Fc結構域；三聚結構域，其中該三聚結構域包括捲曲螺旋三聚結構域；及受體結合域，其中該受體結合域為OX40受體結合域，例如OX40L或其OX40結合片段、變異體或衍生物，其中該融合多肽可自組裝成三聚融合蛋白。在一個態樣中，能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑能夠結合於OX40受體且刺激至少一種OX40介導之活性。在某些態樣中，OX40促效劑包括OX40配位體之細胞外域。

能夠組裝成多聚形式之OX40促效劑之三聚結構域用來促進個別OX40L融合多肽分子自組裝成三聚蛋白質。因此，具有三聚結構域之OX40L融合多肽自組裝成三聚OX40L融合蛋白。在一個態樣中，三聚結構域為異白胺酸拉鏈結構域或其他捲曲螺旋多肽結構。例示性捲曲螺旋三聚結構域包括：TRAF2 (GENBANK®登記號Q12933，胺基酸299-348；凝血栓蛋白1 (登記號PO7996，胺基酸291-314；母系蛋白-4 (Matrilin-4) (登記號O95460，胺基酸594-618；CMP (母系蛋白-1 (matrilin-1)) (登記號NP-002370，胺基酸463-496；HSF1 (登記號AAX42211，胺基酸165-191；及Cubilin (登記號NP-001072，胺基酸104-138。在某些特定態樣中，三聚結構域包括TRAF2三聚結構域、母系蛋白-4三聚結構域或其組合。

OX40L FP為一種人類OX40配位體IgG4P融合蛋白，其特異性結合於人類OX40受體(TNFR超家族之成員)且觸發經由人類OX40受體之信號傳導。OX40L FP亦揭示於以引用之方式整體併入本文中的US2016/0024176中。OX40L FP由三個不同結構域構成：(1)人類OX40配位體細胞外受體結合域(RBD)，其形成同源三聚體且結合OX40受體；(2)源自於TNFR相關因子2之異白胺酸拉鏈三聚結構域，其使OX40配位體RBD之同源三聚體穩定；及(3)人類IgG4可結晶片段γ (Fcγ)結構域，其在結合於OX40受體時促進融合蛋白之Fcγ受體群集且在鉸鏈區中之位置228 (根據EU編號)處含有絲胺酸至脯胺酸取代(IgG4P)以促進兩組OX40配位體RBD同源三聚體之穩定性。IgG4P Fc結構域直接與源自於人類腫瘤壞死因子2 (TRAF2)之胺基酸殘基310-349之異白胺酸拉鏈三聚結構域融合。人類OX40L之細胞外受體結合域(RBD)之胺基酸殘基51-183與TRAF2結構域之c端融合(基因名稱TNFSF4)。TRAF2結構域使OX40L RBD之同源三聚體結構穩定，從而能夠結合及活化OX40，而IgG4P Fc結構域賦予血清穩定性、OX40L三聚體之二聚及促進六聚融合蛋白之Fcγ受體群集。一種OX40L FP變異體在與OX40L中之位置180相對應之胺基酸處具有苯丙胺酸(F)至丙胺酸(A)突變。另一OX40L FP變異體具有替換為人類IgG1 Fc結構域之IgG4P Fc結構域。在特定實施例中，用於本發明之OX40促效劑為OX40L FP變異體中之一種。

在特定實施例中，用於本發明之OX40促效劑經修飾以增加其血清半衰期。舉例而言，OX40促效劑之血清半衰期可藉由結合於諸如血清白蛋白、抗體Fc區或PEG之異源分子來增加。在某些實施例中，OX40促效劑可結合於其他治療劑或毒素以形成免疫結合物及/或融合蛋白。在某些實施例中，OX40促效劑可經調配以促進活性劑之投與且提高其穩定性。 抗體衍生物

用於本發明之抗體(例如抗CTLA-4、抗PD-L1、抗PD-1、抗OX40)可包括保留特異性結合其標靶之能力的此等序列之變異體。此類變異體可藉由熟練技術人員使用所屬領域中熟知之技術自此等抗體之序列衍生。舉例而言，可在FR中及/或CDR中進行胺基酸取代、缺失或添加。FR之變化通常設計成提高抗體之穩定性及免疫原性，而CDR之變化通常設計成增加抗體對其標靶之親和力。FR之變異體亦包括天然存在之免疫球蛋白同種異型。此類增加親和力之變化可憑經驗藉由涉及改變CDR及測試抗體對其標靶之親和力的常規技術來確定。舉例而言，可在所揭示之任一CDR內進行保守胺基酸取代。根據Antibody Engineering, 第2版, Oxford University Press, 編輯Borrebaeck, 1995中所述之方法進行各種改變。此等包括但不限於藉由編碼序列內功能等效氨基酸殘基之不同密碼子的取代，因此產生「沉默變化」而改變的核苷酸序列。舉例而言，非極性胺基酸包括丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸。極性中性胺基酸包括甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸及麩醯胺酸。帶正電(鹼性)胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶負電(酸性)胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。

本發明之抗體之衍生物及類似物可藉由所屬領域中熟知之各種技術產生，包括重組及合成方法(Maniatis (1990) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Bodansky等人 (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 第2版, Spring Verlag, Berlin, Germany)。類似改組或組合技術亦由Stemmer (Nature (1994) 370: 389-391)揭示，其描述關於β-內醯胺酶基因之技術，但注意到該方法可用於產生抗體。

可使用對一或多個所選VH及/或VL基因之隨機誘變，產生載有一或多個源自於本文揭示之序列之序列的新穎VH或VL區。一種此類技術易錯PCR由Gram等人描述(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580)。

可使用之另一方法為對VH或VL基因之CDR的直接誘變。此類技術由Barbas等人(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813)及Schier等人(J. Mol. Biol. (1996) 263: 551-567)揭示。

類似地，一或多個或全部三個CDR可移植至VH或VL結構域譜系中，接著針對對CTLA-4或PD-L1具有特異性之抗原結合片段進行篩選。

免疫球蛋白可變域之一部分將包含基本上如本文中陳述之CDR中之至少一個，及視情況來自如本文中陳述之scFv片段的插入構架區。該部分可包括FR1及FR4中之任一或兩者之至少約50%，50%為FR1之C端50%及FR4之N端50%。在可變域之基本部分之N端或C端末端的額外殘基可為通常不與天然存在之可變域區域相關之殘基。舉例而言，藉由重組DNA技術構築抗體可引入由引入來促進選殖或其他操控步驟之連接子編碼的N-或C端殘基。其他操控步驟包括引入連接子以使可變域與包括免疫球蛋白重鏈恆定區、其他可變域(例如雙功能抗體之產生中)或如以下進一步詳細論述之蛋白質標記的其他蛋白質序列接合。

熟練技術人員將認識到用於本發明之抗體可包含僅僅含有來自VL或VH域之單一CDR的抗原結合片段。單鏈特異性結合域中之任一者可用於篩選能夠形成例如能夠結合於CTLA-4及PD-L1之雙結構域特異性抗原結合片段的互補結構域。

本文所述之用於本發明之抗體可連接於另一官能分子，例如另一肽或蛋白質(白蛋白、另一抗體等)。舉例而言，抗體可藉由化學交聯或藉由重組方法連接。抗體亦可以美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中所闡述之方式連接於多種非蛋白質聚合物之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。抗體可藉由共價結合於聚合物進行化學修飾，以增加其循環半衰期。例示性聚合物及其附接方法亦展示於美國專利第4,766,106號、第4,179,337號、第4,495,285號及第4,609,546號中。

抗體亦可改變成具有與天然模式不同之糖基化模式。舉例而言，一或多個碳水化合物部分可缺失及/或一或多個糖基化位點可添加至原始抗體。糖基化位點添加至目前揭示之抗體可藉由改變胺基酸序列以含有所屬領域中已知之糖基化位點共有序列來實現。增加抗體上碳水化合物部分數目之另一方式係藉由在化學或酶作用下糖苷與抗體之胺基酸殘基偶合。此類方法描述於WO 87/05330及Aplin等人(1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259-306中。可以化學或酶促方式自抗體移除任何碳水化合物部分，例如如以下中所述：Hakimuddin等人 (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52；及Edge等人 (1981) Anal. Biochem., 118: 131及Thotakura等人 (1987) Meth. Enzymol., 138: 350。抗體亦可用可偵測或功能標記進行標記。可偵測標記包括放射性標記，諸如131I或99Tc，其亦可使用習知化學方法附接於抗體。可偵測標記亦包括酶標記，諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶。可偵測標記進一步包括化學部分，諸如生物素，其可經由結合於特定同源可偵測部分，例如標記親和素而偵測。

在本發明之範疇內涵蓋CDR序列與本文中所闡述之CDR序列基本上無不同之抗體。通常，胺基酸經具有類似電荷、疏水性或立體化學特徵之相關胺基酸取代。此類取代將在技術人員之正常技能範圍內。不同於CDR中，可在FR中進行更大量之變化，同時不會不利地影響抗體之結合特性。FR之變化包括(但不限於)將非人類來源之FR人類化，或對抗原接觸或穩定結合位點而言重要之某些構架殘基進行工程改造，例如改變恆定區之類別或子類，改變可改變諸如Fc受體結合之效應功能之特定胺基酸殘基，例如如美國專利第5,624,821號及第5,648,260號及Lund等人 (1991) J. Immun. 147: 2657-2662及Morgan等人 (1995) Immunology 86: 319-324中所述，或改變恆定區所源自之物種。

所屬領域普通技術人員將瞭解，上述修飾並非全部詳盡的，且熟練技術人員根據本發明之教示內容將顯而易見許多其他修飾。 某些化合物

在某些實施例中，本文所述之化合物可為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與標靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與標靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。

在某些實施例中，化合物或反義化合物為單股。此類單股化合物或反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此類寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況結合基團或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，單股反義化合物或寡聚化合物之寡核苷酸包含自補核鹼基序列。

在某些實施例中，化合物為雙股。此類雙股化合物包含具有與標靶核酸互補之區域的第一經修飾之寡核苷酸及具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基經尿嘧啶核鹼基置換。在某些實施例中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，該等經修飾之寡核苷酸之一結合。在某些實施例中，該等經修飾之寡核苷酸兩者結合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸結合。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸結合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸由12-30個連接核苷組成且第二經修飾之寡核苷酸由12-30個連接核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之一具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之至少8個相連核鹼基的核鹼基序列。

在某些實施例中，反義化合物為雙股。此類雙股反義化合物包含具有與標靶核酸互補之區域的第一寡聚化合物及具有與第一寡聚化合物互補之區域的第二寡聚化合物。此類雙股反義化合物之第一寡聚化合物通常包含經修飾之寡核苷酸及視情況結合基團或由其組成。此類雙股反義化合物之第二寡聚化合物之寡核苷酸可經修飾或未經修飾。雙股反義化合物之任一或兩種寡聚化合物可包含結合基團。雙股反義化合物之寡聚化合物可包括非互補懸垂核苷。

單股及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、靶向寡核苷酸之微型RNA及單股RNAi化合物，諸如小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微型RNA模擬物。

在某些實施例中，本文所述之化合物具有在5’至3’方向上書寫時包含其靶向之標靶核酸之標靶區段的反向互補序列之核鹼基序列。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含由10個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由12個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由12個至22個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14個至20個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由15個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由15個至20個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16個至20個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17個至20個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18個至21個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18個至20個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由20個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別由12個至30個連接次單元、14個至30個連接次單元、14個至20個次單元、15個至30個次單元、15個至20個次單元、16個至30個次單元、16個至20個次單元、17個至30個次單元、17個至20個次單元、18個至30個次單元、18個至20個次單元、18個至21個次單元、20個至30個次單元或12個至22個連接次單元組成。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由19個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由20個連接次單元組成之寡核苷酸。在其他實施例中，本文所述之化合物包含由8個至80個、12個至50個、13個至30個、13個至50個、14個至30個、14個至50個、15個至30個、15個至50個、16個至30個、16個至50個、17個至30個、17個至50個、18個至22個、18個至24個、18個至30個、18個至50個、19個至22個、19個至30個、19個至50個或20個至30個連接次單元組成之寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所述之化合物包含由8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個或80個連接次單元組成或由上述值中之任兩者界定之範圍的寡核苷酸。在一些實施例中，連接次單元為核苷酸、核苷或核鹼基。

在某些實施例中，化合物可進一步包含附接於寡核苷酸之額外特徵或元件，諸如結合基團。在某些實施例中，此類化合物為反義化合物。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物。在結合基團包含核苷(亦即將結合基團連接於寡核苷酸之核苷)之實施例中，該結合基團之核苷不計入寡核苷酸之長度。

在某些實施例中，化合物可縮短或截短。舉例而言，單個次單元可自5’端缺失(5’截短)，或可替代地，可自3’端缺失(3’截短)。靶向YAP1核酸之縮短或截短化合物可自化合物之5’端缺失兩個次單元，或可替代地，可自化合物之3’端缺失兩個次單元。可替代地，缺失核苷可分散在整個化合物中。

當加長化合物中存在單個額外次單元時，該額外次單元可位於化合物之5’或3’端。當存在兩個或更多個額外次單元時，例如在具有兩個次單元添加至化合物之5’端(5’添加)或可替代地添加至化合物之3’端(3’添加)之化合物中，添加之次單元可彼此相鄰。可替代地，添加之次單元可分散在整個化合物中。

可增加或減少諸如寡核苷酸之化合物之長度，及/或在不消除活性下引入錯配鹼基(Woolf等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA1992, 89:7305-7309；Gautschi等人 J. Natl. Cancer Inst. 2001年3月, 93:463-471；Maher及Dolnick Nuc. Acid. Res. 1998, 16:3341-3358)。然而，表面上寡核苷酸序列、化學及基元之小變化可造成臨床發展所需之許多特性中之一或多種特性產生很大差異(Seth等人 J. Med. Chem.2009, 52, 10；Egli等人 J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 16642)。

在某些實施例中，本文所述之化合物為干擾RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(亦稱短干擾RNA或siRNA)及單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地經由RISC路徑工作，從而降解及/或螯合標靶核酸(因此包括微型RNA /微型RNA模擬化合物)。如本文所用，術語siRNA意謂與用於描述能夠介導序列特異性RNAi之核酸分子的其他術語等效，例如短干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微型RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA、轉錄後基因沉默RNA (ptgsRNA)及其他。此外，如本文所用，術語「RNAi」意謂與用於描述序列特異性RNA干擾之其他術語等效，諸如轉錄後基因沉默、轉譯抑制或表觀遺傳。

在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向YAP1之寡核苷酸序列中的任一者。在某些實施例中，化合物可為雙股。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含其中第一股在SEQ ID NO: 23-2940中之任一者中用尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)的核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物包含：(i)第一股，其包含與YAP1上SEQ ID NO: 23-2940中之任一者所靶向之位點互補的核鹼基序列；及(ii)第二股。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，其中糖中之2’位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，對於沿著dsRNA化合物之股的至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基，至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾以交替模式排列。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯以外的鍵聯。此類鍵之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，化合物含有一或兩個封端股，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。

在某些實施例中，化合物之第一股為siRNA導向股且化合物之第二股為siRNA隨從股。在某些實施例中，化合物之第二股與第一股互補。在某些實施例中，化合物之各股由16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物之第一或第二股可包含結合基團。

在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向YAP1之寡核苷酸序列中的任一者。在某些實施例中，化合物為單股。在某些實施例中，此類化合物為單股RNAi (ssRNAi)化合物。在某些實施例中，化合物包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之至少8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基部分。在某些實施例中，化合物包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含其中在SEQ ID NO: 23-2940中之任一者中尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)的核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物包含與YAP1上SEQ ID NO: 23-2940中之任一者所靶向之位點互補的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，其中糖中之2’位置含有鹵素(諸如氟基；2’-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2’-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施例中，對於沿著化合物之股的至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個相連核鹼基，至少一個2’-F糖修飾及至少一個2’-OMe糖修飾以交替模式排列。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯以外的鍵聯。此類鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號中所教示。在其他實施例中，化合物含有封端鏈，如例如2000年4月19日申請之WO 00/63364所揭示。在某些實施例中，化合物由16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個連接核苷組成。在某些實施例中，化合物可包含結合基團。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。某些經修飾之寡核苷酸具有一或多個不對稱中心，因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構組態，可根據絕對立體化學界定為R或(S)、α或β (諸如對於糖變旋異構體)或(D)或 (L)(諸如對於胺基酸)等等。除非另外指定，否則本文提供之經修飾之寡核苷酸中包括所有此類可能異構體，包括其外消旋及光學純形式。同樣，亦包括所有順式及反式異構體及互變異構形式。

本文所述之化合物包括其中一或多個原子經非放射性同位素或所指示元素之放射性同位素置換的變體。舉例而言，本文中包含氫原子之化合物涵蓋各 ¹H氫原子之所有可能氘取代。本文中化合物涵蓋之同位素取代包括但不限於： ²H或 ³H代替 ¹H， ¹³C或 ¹⁴C代替 ¹²C， ¹⁵N代替 ¹⁴N， ¹⁷O或 ¹⁸O代替 ¹⁶O，以及 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S或 ³⁶S代替 ³²S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可賦予化合物有益於用作治療或研究工具之新特性。在某些實施例中，放射性同位素取代可使化合物適合於達成研究或診斷目的，諸如成像分析。 某些機制

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠與標靶核酸雜交，產生至少一種反義活性。在某些實施例中，本文所述之化合物選擇性地影響一或多種標靶核酸。此類化合物包含與一或多種標靶核酸雜交，產生一或多種所需反義活性，且不與一或多種非標靶核酸雜交或不以產生顯著非所需之反義活性的方式與一或多種非標靶核酸雜交的核鹼基序列。

在某些反義活性中，本文所述之化合物與標靶核酸之雜交引起使標靶核酸裂解之蛋白質募集。舉例而言，某些本文所述之化合物引起RNA酶H介導之標靶核酸裂解。RNA酶H為使RNA:DNA雙鏈體之RNA鏈裂解之細胞核酸內切酶。此類RNA:DNA雙鏈體中之DNA無需為未經修飾之DNA。在某些實施例中，本文所述之化合物足夠「DNA樣」而引起RNA酶H活性。此外，在某些實施例中，容許缺口聚物之缺口中一或多個非DNA樣核苷。

在某些反義活性中，本文所述之化合物或化合物之一部分負載至RNA誘導沉默複合物(RISC)中，最終引起標靶核酸裂解。舉例而言，某些本文所述之化合物引起Argonaute裂解標靶核酸。負載至RISC中之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股(siRNA)或單股(ssRNA)。

在某些實施例中，本文所述之化合物與標靶核酸之雜交不引起使標靶核酸裂解之蛋白質募集。在某些此類實施例中，化合物與標靶核酸之雜交改變標靶核酸之剪接。在某些實施例中，化合物與標靶核酸之雜交抑制標靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用。在某些此類實施例中，化合物與標靶核酸之雜交改變標靶核酸之轉譯。

可直接或間接觀察反義活性。在某些實施例中，反義活性之觀察或偵測涉及對標靶核酸或由此類標靶核酸編碼之蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化的觀察或偵測。 標靶核酸、標靶區域及核苷酸序列

在某些實施例中，本文所述之化合物包含含有與標靶核酸互補之區域的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，標靶核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，標靶核酸編碼蛋白質。在某些此類實施例中，標靶核酸係選自：mRNA及前mRNA，包括內含子、外顯子及未轉譯區域。在某些實施例中，標靶RNA為mRNA。在某些實施例中，標靶核酸為前mRNA。在某些此類實施例中，標靶區域完全在內含子內。在某些實施例中，標靶區域跨越內含子/外顯子接合處。在某些實施例中，標靶區域至少50%在內含子內。

編碼YAP1之核苷酸序列包括不限於以下：GENBANK或RefSEQ No. NM_001282101.1 (SEQ ID NO: 1)；自核苷酸102107001至102236000截短之NC_000011.10 (SEQ ID NO: 2)；NM_006106.4 (SEQ ID NO: 3)；NM_001130145.2 (SEQ ID NO: 4)；NM_001195044.1 (SEQ ID NO: 5)；NM_001195045.1 (SEQ ID NO: 6)；NM_001282097.1 (SEQ ID NO: 7)；NM_001282098.1 (SEQ ID NO: 8)；NM_001282099.1 (SEQ ID NO: 9)；及NM_001282100.1 (SEQ ID NO: 10)；各以引用之方式整體併入本文中。 雜交

在一些實施例中，雜交發生在本文揭示之化合物與YAP1核酸之間。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵鍵結(例如瓦生-克立克、胡斯坦或反向胡斯坦氫鍵鍵結)。

雜交可發生在變化條件下。雜交條件依賴於序列且由待雜交之核酸分子之性質及組成決定。

確定序列是否可與標靶核酸特異性雜交之方法為所屬領域中所熟知。在某些實施例中，本文提供之化合物可與YAP1核酸特異性雜交。 互補性

當一種寡核苷酸之核鹼基序列或其一或多個區域與另一寡核苷酸或核酸之核鹼基序列或其一或多個區域以對立方向對準時兩個核鹼基序列匹配，則稱此寡核苷酸與另一核酸互補。除非另外說明，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基不限於以下各對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶(mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在各核苷處具有核鹼基互補性，且可包括一或多個核鹼基錯配。當寡核苷酸在各核苷處具有核鹼基匹配且無任何核鹼基錯配時此類寡核苷酸「完全互補」或100%互補。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。可容許化合物與YAP1核酸之間的非互補核鹼基，條件為化合物保持能夠與標靶核酸特異性雜交。此外，化合物可在YAP1核酸之一或多個區段上雜交，以便插入或相鄰區段不參與雜交事件(例如環結構、錯配或髮夾結構)。

在某些實施例中，本文提供之化合物或其指定部分與YAP1核酸、其標靶區域、標靶區段或指定部分至少或高達70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文提供之化合物或其指定部分與YAP1核酸、其標靶區域、標靶區段或指定部分70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或此等範圍中間之任一數目互補。化合物與標靶核酸之互補百分比可使用常規方法來確定。

舉例而言，化合物之20個核鹼基中之18個與標靶區域互補且因此特異性雜交的化合物將表示90%互補。在此實例中，剩餘非互補核鹼基可群集或分散於互補核鹼基中且不需要彼此或與互補核鹼基相連。因而，具有四個側接與標靶核酸完全互補之兩個區域之非互補核鹼基的由18個核鹼基組成之化合物將具有77.8%與標靶核酸之整體互補性。化合物與標靶核酸之區域的互補百分比可通常使用所屬領域中已知之BLAST程式(基礎局部比對搜索工具)及PowerBLAST程式確定(Altschul等人, J.  Mol.  Biol., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可藉由例如Gap程式(Wisconsin序列分析套裝, 第8版Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)使用預設設定值來確定，該程式使用Smith及Waterman之演算法(Adv.  Appl.  Math., 1981, 2, 482 489)。

在某些實施例中，本文所述之化合物或其指定部分與標靶核酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，化合物可與YAP1核酸或其標靶區域或標靶區段或標靶序列完全互補。如本文所用，「完全互補」意謂化合物之各核鹼基與標靶核酸之對應核鹼基互補。舉例而言，只要標靶核酸存在與化合物完全互補之對應20個核鹼基部分，20個核鹼基之化合物即與400個核鹼基長之標靶序列完全互補。在提及第一核酸及/或第二核酸之指定部分時亦可使用完全互補。舉例而言，30個核鹼基之化合物的20個核鹼基部分可與400個核鹼基長之標靶序列「完全互補」。若標靶序列具有其中各核鹼基與化合物之20個核鹼基部分互補的對應20個核鹼基部分，則30個核鹼基化合物之20個核鹼基部分與標靶序列完全互補。同時，整個30個核鹼基之化合物可與或不與標靶序列完全互補，視化合物之剩餘10個核鹼基是否亦與標靶序列互補而定。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含一或多個相對於標靶核酸錯配之核鹼基。在某些此類實施例中，此類錯配降低針對標靶之反義活性，但針對非標靶之活性降低的量更大。因此，在某些此類實施例中，提高化合物之選擇性。在某些實施例中，錯配特定位於具有缺口聚物基元之寡核苷酸內。在某些此類實施例中，錯配在自缺口區域之5’端之位置1、2、3、4、5、6、7或8處。在某些此類實施例中，錯配在自缺口區域之3’端之位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些此類實施例中，錯配在自翼區域之5’端之位置1、2、3或4處。在某些此類實施例中，錯配在自翼區域之3’端之位置4、3、2或1。在某些實施例中，錯配特定位於不具有缺口聚物基元之寡核苷酸內。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5’端之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3’端之位置、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。

非互補核鹼基可位於化合物之5’端或3’端。可替代地，非互補核鹼基可在化合物之內部位置處。當存在兩個或更多個非互補核鹼基時，其可相連(亦即連接)或不相連。在一個實施例中，非互補核鹼基位於缺口聚物寡核苷酸之翼區段。

在某些實施例中，長度為或長達11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核鹼基之本文所述之化合物相對於標靶核酸，諸如YAP1核酸或其指定部分包含至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核鹼基。

在某些實施例中，長度為或長達11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個核鹼基之本文所述之化合物相對於標靶核酸，諸如YAP1核酸或其指定部分包含至多6個、至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或至多1個非互補核鹼基。

在某些實施例中，本文所述之化合物亦包括與標靶核酸之一部分互補的化合物。如本文所用，「部分」係指標靶核酸之區域或區段內界定數目之相連(亦即連接)核鹼基。「部分」亦可指化合物之界定數目之相連核鹼基。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少8個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少9個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少10個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少11個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少12個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少13個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少14個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少15個核鹼基部分互補。在某些實施例中，化合物與標靶區段之至少16個核鹼基部分互補。亦涵蓋與標靶區段之至少9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或更多個核鹼基部分或由此等值中之任兩者界定之範圍內的核鹼基部分互補的化合物。 一致性

本文提供之化合物亦可與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分具有界定之一致性百分比。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物為經修飾之寡核苷酸。如本文所用，若化合物具有相同核鹼基配對能力，則其與本文揭示之序列一致。舉例而言，在所揭示之DNA序列中含有尿嘧啶代替胸苷之RNA將視為與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸苷均與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文所述之化合物的縮短及加長版本以及相對於本文提供之化合物具有不一致鹼基之化合物。不一致鹼基可彼此相鄰或分散在整個化合物中。根據相對於正比較之序列具有一致鹼基配對的鹼基數目計算化合物之一致性百分比。

在某些實施例中，本文所述之化合物或其部分與本文揭示之一或多種化合物或SEQ ID NO或其部分為或至少為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。在某些實施例中，本文所述之化合物與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致，或此類值之間的任何百分比，其中化合物包含具有一或多個錯配核鹼基之寡核苷酸。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之5’端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。在某些此類實施例中，錯配在自寡核苷酸之3’端的位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12處。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含反義化合物或由其組成。在某些實施例中，反義化合物之一部分與標靶核酸之同等長度部分相比。在某些實施例中，8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與標靶核酸之同等長度部分相比。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸之一部分與標靶核酸之同等長度部分相比。在某些實施例中，8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與標靶核酸之同等長度部分相比。 某些經修飾之化合物

在某些實施例中，本文所述之化合物包含由連接核苷組成之寡核苷酸或由其組成。寡核苷酸可為未經修飾之寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一個修飾(亦即，包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵聯。 A. 經修飾之核苷

經修飾之核苷包含經修飾之糖部分或經修飾之核鹼基或經修飾之糖部分與經修飾之核鹼基兩者。 1. 經修飾之糖部分

在某些實施例中，糖部分為非雙環之修飾糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。此類糖替代物可包含一或多個與其他類型經修飾之糖部分對應之取代。

在某些實施例中，經修飾之糖部分為包含具有一或多個非環狀取代基之呋喃糖基環的非雙環之修飾糖部分，該等取代基包括但不限於在2’、4’及/或5’位上之取代基。在某些實施例中，非雙環之修飾糖部分的一或多個非環狀取代基係支鏈的。適合於非雙環之修飾糖部分之2’-取代基團的實例包括但不限於：2’-F、2’-OCH ₃(「Ome」或「O-甲基」)及2’-O(CH ₂) ₂OCH ₃(「MOE」)。在某些實施例中，2’-取代基團係選自：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF ₃、OCF ₃、O-C ₁-C ₁₀烷氧基、O-C ₁-C ₁₀經取代之烷氧基、O-C ₁-C ₁₀烷基、O-C ₁-C ₁₀經取代之烷基、S-烷基、N(R _m)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(R _m)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(R _m)-炔基、O-烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH ₂) ₂SCH ₃、O(CH ₂) ₂ON(R _m)(R _n)或OCH ₂C(=O)-N(R _m)(R _n)，其中各R _m及R _n獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C ₁-C ₁₀烷基，及以下中所述之2’-取代基團：Cook等人, U.S. 6,531,584；Cook等人, U.S. 5,859,221；及Cook等人, U.S. 6,005,087。此等2’-取代基團之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基團取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO ₂)、硫醇基、硫烷氧基、硫烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。適合於直鏈非雙環之修飾糖部分之4’-取代基團的實例包括但不限於：烷氧基(例如甲氧基)、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所述之彼等取代基團。適合於非雙環之修飾糖部分之5’-取代基團的實例包括但不限於：5’-甲基(R或S)、5’-乙烯基及5’-甲氧基。在某些實施例中，非雙環之修飾糖包含超過一個非橋接糖取代基，例如2’-F-5’-甲基糖部分，及Migawa等人, US2010/190837及Rajeev等人, US2013/0203836中所述之經修飾之糖部分及經修飾之核苷。

在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、NH ₂、N ₃、OCF ₃、OCH ₃、O(CH ₂) ₃NH ₂、CH ₂CH=CH ₂、OCH ₂CH=CH ₂、OCH ₂CH ₂OCH ₃、O(CH ₂) ₂SCH ₃、O(CH ₂) ₂ON(R _m)(R _n)、O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃) ₂及N上經取代之乙醯胺(OCH ₂C(=O)-N(R _m)(R _n))，其中各R _m及R _n獨立地為H、胺基保護基或經取代或未經取代之C ₁-C ₁₀烷基。

在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、OCF ₃、OCH ₃、OCH ₂CH ₂OCH ₃、O(CH ₂) ₂SCH ₃、O(CH ₂) ₂ON(CH ₃) ₂、O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃) ₂及OCH ₂C(=O)-N(H)CH ₃(「NMA」)。

在某些實施例中，2’-取代核苷或2’-非雙環之修飾核苷包含含有選自以下之直鏈2’-取代基團之糖部分：F、OCH ₃及OCH ₂CH ₂OCH ₃。

包含修飾糖部分，諸如非雙環之修飾糖部分之核苷係藉由核苷之糖部分上取代之位置來提及。舉例而言，包含2’-取代或2-修飾糖部分之核苷稱為2’-取代核苷或2-修飾核苷。

某些經修飾之糖部分包含形成第二環，產生雙環糖部分之橋接糖取代基。在某些此類實施例中，雙環糖部分在4’與2’呋喃糖環原子之間包含橋。此類4’至2’橋接糖取代基之實例包括但不限於：4’-CH ₂-2’、4’-(CH ₂) ₂-2’、4’-(CH ₂) ₃-2’、4’-CH ₂-O-2’ (「LNA」)、4’-CH ₂-S-2’、4’-(CH ₂) ₂-O-2’ (「ENA」)、4’-CH(CH ₃)-O-2’ (當呈 S組態時稱為「經約束之乙基」或「cEt」)、4’-CH ₂-O-CH ₂-2’、4’-CH ₂-N(R)-2’、4’-CH(CH ₂OCH ₃)-O-2’ (「經約束之MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 7,399,845；Bhat等人, U.S. 7,569,686；Swayze等人, U.S. 7,741,457；及Swayze等人, U.S. 8,022,193)、4’-C(CH ₃)(CH ₃)-O-2’及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,283)、4’-CH ₂-N(OCH ₃)-2’及其類似物(參見例如Prakash等人, U.S. 8,278,425)、4’-CH ₂-O-N(CH ₃)-2’ (參見例如Allerson等人, U.S. 7,696,345及Allerson等人, U.S. 8,124,745)、4’-CH ₂-C(H)(CH ₃)-2’ (參見例如Zhou,等人, J. Org. Chem.,2009、 74、118-134)、4’-CH ₂-C(=CH ₂)-2’及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,426)、4’-C(R _aR _b)-N(R)-O-2’、4’-C(R _aR _b)-O-N(R)-2’、4’-CH ₂-O-N(R)-2’及4’-CH ₂-N(R)-O-2’，其中各R、R _a及R _b獨立地為H、保護基或C ₁-C ₁₂烷基(參見例如Imanishi等人, U.S. 7,427,672)。

在某些實施例中，此類4’至2’橋獨立地包含1個至4個獨立地選自以下之連接基團：-[C(R _a)(R _b)] _n-、-[C(R _a)(R _b)] _n-O-、-C(R _a)=C(R _b)-、-C(R _a)=N-、-C(=NR _a)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R _a) ₂-、-S(=O) _x-及-N(R _a)-； 其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各R _a及R _b獨立地為H、保護基、羥基、C ₁-C ₁₂烷基、經取代之C ₁-C ₁₂烷基、C ₂-C ₁₂烯基、經取代之C ₂-C ₁₂烯基、C ₂-C ₁₂炔基、經取代之C ₂-C ₁₂炔基、C ₅-C ₂₀芳基、經取代之C ₅-C ₂₀芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C ₅-C ₇脂環族基、經取代之C ₅-C ₇脂環族基、鹵素、OJ ₁、NJ ₁J ₂、SJ ₁、N ₃、COOJ ₁、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O) ₂-J ₁)或亞硫醯基(S(=O)-J ₁)；且各J ₁及J ₂獨立地為H、C ₁-C ₁₂烷基、經取代之C ₁-C ₁₂烷基、C ₂-C ₁₂烯基、經取代之C ₂-C ₁₂烯基、C ₂-C ₁₂炔基、經取代之C ₂-C ₁₂炔基、C ₅-C ₂₀芳基、經取代之C ₅-C ₂₀芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C ₁-C ₁₂胺基烷基、經取代之C ₁-C ₁₂胺基烷基或保護基。

其他雙環糖部分為所屬領域中已知，參見例如：Freier等人, Nucleic Acids Research, 1997, 25( 22), 4429-4443；Albaek等人, J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740；Singh等人, Chem. Commun., 1998, 4, 455-456；Koshkin等人, Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630；Wahlestedt等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638；Kumar等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222；Singh等人, J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039；Srivastava等人, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,8362-8379；Elayadi等人 , Curr. Opinion Invens. Drugs,2001, 2, 558-561；Braasch等人 , Chem. Biol.,2001, 8, 1-7；Orum等人 , Curr. Opinion Mol. Ther.,2001, 3, 239-243；Wengel等人, U.S. 7,053,207；Imanishi等人, U.S. 6,268,490；Imanishi等人 U.S. 6,770,748；Imanishi等人, U.S. RE44,779；Wengel等人, U.S. 6,794,499；Wengel等人, U.S. 6,670,461；Wengel等人, U.S. 7,034,133；Wengel等人, U.S. 8,080,644；Wengel等人, U.S. 8,034,909；Wengel等人, U.S. 8,153,365；Wengel等人, U.S. 7,572,582；及Ramasamy等人, U.S. 6,525,191；Torsten等人, WO 2004/106356；Wengel等人, WO 1999/014226；Seth等人, WO 2007/134181；Seth等人, U.S. 7,547,684；Seth等人, U.S. 7,666,854；Seth等人, U.S. 8,088,746；Seth等人, U.S. 7,750,131；Seth等人, U.S. 8,030,467；Seth等人, U.S. 8,268,980；Seth等人, U.S. 8,546,556；Seth等人, U.S. 8,530,640；Migawa等人, U.S. 9,012,421；Seth等人, U.S. 8,501,805；Allerson等人, US2008/0039618；及Migawa等人, US2015/0191727。

在某些實施例中，雙環糖部分及併入此類雙環糖部分之核苷藉由異構體組態進一步定義。舉例而言，LNA核苷(本文所述)可呈α-L組態或呈β-D組態。

α-L-亞甲基氧基(4’-CH ₂-O-2’)或α-L-LNA雙環核苷已併入展示反義活性之寡核苷酸中(Frieden等人, Nucleic Acids Research,2003, 21, 6365-6372)。本文中，雙環核苷之概述包括兩種異構體組態。當在本文中之例示實施例中確定特定雙環核苷(例如LNA或cEt)之位置時，除非另作說明，否則其呈β-D組態。

在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一或多個非橋接糖取代基及一或多個橋接糖取代基(例如5’上經取代及4’-2’橋接糖)。

在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。在某些此類實施例中，糖部分之氧原子例如經硫原子、碳原子或氮原子置換。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦包含如本文所述之橋接及/或非橋接取代基。舉例而言，某些糖替代物包含4’-硫原子及在2’位(參見例如Bhat等人, U.S. 7,875,733及Bhat等人, U.S. 7,939,677)及/或5’位上之取代。

在某些實施例中，糖替代物包含具有除5以外之個數之原子的環。舉例而言，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫呋喃(「THP」)。此類四氫哌喃可進一步經修飾或經取代。包含此類經修飾之四氫哌喃之核苷包括但不限於己糖醇核酸(「HNA」)、安醇(anitol)核酸(「ANA」)、甘露糖醇核酸(「MNA」) (參見例如Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem.2002, 10, 841-854)、氟HNA：

(「F-HNA」，參見例如Swayze等人, U.S. 8,088,904；Swayze等人, U.S. 8,440,803；及Swayze等人, U.S. 9,005,906，F-HNA亦可稱為F-THP或3’-氟四氫哌喃)及具有下式之包含其他經修飾之THP化合物的核苷：

其中對於該經修飾之THP核苷中之每一者，獨立地： Bx為核鹼基部分； T ₃及T ₄各自獨立地為將經修飾之THP核苷連接於寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團，或T ₃與T ₄中之一者為將經修飾之THP核苷連接於寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基團且T ₃與T ₄中之另一者為H、羥基保護基、連接之結合基團或5’或3’端基；q ₁、q ₂、q ₃、q ₄、q ₅、q ₆及q ₇各自獨立地為H、C ₁-C ₆烷基、經取代之C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、經取代之C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基或經取代之 C ₂-C ₆炔基；且R ₁及R ₂中之每一者獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ ₁J ₂、SJ ₁、N ₃、OC(=X)J ₁、OC(=X)NJ ₁J ₂、NJ ₃C(=X)NJ ₁J ₂及CN，其中X為O、S或NJ ₁且各J ₁、J ₂及J ₃獨立地為H或C ₁-C ₆烷基。

在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q ₁、q ₂、q ₃、q ₄、q ₅、q ₆及q ₇各為H。在某些實施例中，q ₁、q ₂、q ₃、q ₄、q ₅、q ₆及q ₇中之至少一者不為H。在某些實施例中，q ₁、q ₂、q ₃、q ₄、q ₅、q ₆及q ₇中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R ₁及R ₂中之一者為F。在某些實施例中，R ₁為F且R ₂為H，在某些實施例中，R ₁為甲氧基且R ₂為H，且在某些實施例中，R ₁為甲氧基乙氧基且R ₂為H。

在某些實施例中，糖替代物包含具有超過5個原子及超過一個雜原子的環。舉例而言，已報導包含N-嗎啉基糖部分之核苷及其在寡核苷酸中之使用(參見例如Braasch等人, Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510及Summerton等人, U.S. 5,698,685；Summerton等人, U.S. 5,166,315；Summerton等人, U.S. 5,185,444；及Summerton等人, U.S. 5,034,506)。如這裡所用，術語「N-嗎啉基」意謂具有以下結構之糖替代物：

。

在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由自以上N-嗎啉基結構添加或改變多種取代基團而修飾。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之N-嗎啉基」。

在某些實施例中，糖替代物包含非環狀部分。包含此類非環狀糖替代物之核苷及寡核苷酸的實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、非環狀丁基核酸(參見例如Kumar等人, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865)及Manoharan等人, US2013/130378中所述之核苷及寡核苷酸。

所屬領域中已知可用於經修飾之核苷中的許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統。 2. 經修飾之核鹼基

核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上與天然存在或合成之未經修飾之核鹼基不同，而在功能上可互換。天然與經修飾之核鹼基能夠參與氫鍵鍵結。此類核鹼基修飾可賦予反義化合物核酸酶穩定性、結合特異性或一些其他有益生物特性。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含未經修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。

在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代嘧啶、6-氮雜嘧啶、經烷基或炔基取代之嘧啶、經烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥基甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇基、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8上經取代之嘌呤、5-鹵基、尤其5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲基胞嘧啶、4-N-苯甲基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴大之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮雜吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮(G-夾)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換的核鹼基，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。其他核鹼基包括以下中揭示之彼等鹼基：Merigan等人, U.S. 3,687,808； The Concise Encyclopedia Of Polymer Science and Engineering, Kroschwitz, J.I.編輯, John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie, 國際版, 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S., 第15章 , Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編輯, CRC Press, 1993, 273-288；及第6及15章, Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編輯, CRC Press, 2008, 163-166及442-443。

教示某些以上提出之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基的製備的公開案包括不限於：Manoharan等人, US2003/0158403；Manoharan等人, US2003/0175906；Dinh等人, U.S. 4,845,205；Spielvogel等人, U.S. 5,130,302；Rogers等人, U.S. 5,134,066；Bischofberger等人, U.S. 5,175,273；Urdea等人, U.S. 5,367,066；Benner等人, U.S. 5,432,272；Matteucci等人, U.S. 5,434,257；Gmeiner等人, U.S. 5,457,187；Cook等人, U.S. 5,459,255；Froehler等人, U.S. 5,484,908；Matteucci等人, U.S. 5,502,177；Hawkins等人, U.S. 5,525,711；Haralambidis等人, U.S. 5,552,540；Cook等人, U.S. 5,587,469；Froehler等人, U.S. 5,594,121；Switzer等人, U.S. 5,596,091；Cook等人, U.S. 5,614,617；Froehler等人, U.S. 5,645,985；Cook等人, U.S. 5,681,941；Cook等人, U.S. 5,811,534；Cook等人, U.S. 5,750,692；Cook等人, U.S. 5,948,903；Cook等人, U.S. 5,587,470；Cook等人, U.S. 5,457,191；Matteucci等人, U.S. 5,763,588；Froehler等人, U.S. 5,830,653；Cook等人, U.S. 5,808,027；Cook等人, 6,166,199；及Matteucci等人, U.S. 6,005,096。

在某些實施例中，靶向YAP1核酸之化合物包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。 3. 經修飾之核苷間鍵聯

RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵聯為3’至5’磷酸二酯鍵聯。在某些實施例中，常常選擇具有一或多個經修飾，亦即非天然存在之核苷間鍵聯的本文所述之化合物，其優於具有天然存在之核苷間鍵聯的化合物，因為具有合乎需要之特性，諸如增強之細胞吸收、增強之對標靶核酸之親和力及在核酸酶存在下增加之穩定性。

具有對掌性中心之代表性核苷間鍵聯包括但不限於烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。包含具有對掌性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸可製備為包含立體結構無規之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體，或製備為包含呈特定立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體結構無規的。此類經修飾之寡核苷酸可使用隨機選擇各硫代磷酸酯鍵聯之立體化學組態之合成法產生。但是，如所屬領域之技術人員所充分瞭解，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有界定之立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集包含一或多個呈特定之獨立選擇之立體化學組態的特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少65%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少70%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少80%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少90%分子中。在某些實施例中，特定硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於群體中至少99%分子中。經修飾之寡核苷酸之此類對掌性富集群體可使用所屬領域中已知之合成法，例如以下中所述之方法產生：Oka等人, JACS125, 8307 (2003)；Wan等人 Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個呈( Sp)組態之所指示硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個呈( Rp)組態之硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，包含( Rp)及/或( Sp)硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含下式中之一或多種，其中「B」指示核鹼基：

。

除非另外指示，否則本文所述之經修飾之寡核苷酸的對掌性核苷間鍵聯可為立體結構無規的或呈特定立體化學組態。

在某些實施例中，靶向YAP1核酸之化合物包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。具有經修飾之核苷間鍵聯的寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵聯以及無磷原子之核苷間鍵聯。代表性含磷核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。熟知含磷鍵聯及不含磷鍵聯之製備方法。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵聯連接在一起。兩類主要核苷間連接基團由磷原子之存在或缺乏定義。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於含有磷酸二酯鍵(「P=O」) (亦稱為未經修飾或天然存在之鍵聯)的磷酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯、硫代胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；及N,N’-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在之磷酸酯鍵相比，經修飾之核苷間鍵聯可用於改變，通常增加寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，具有對掌性原子之核苷間鍵聯可製備為外消旋混合物或分開之對映異構體。代表性對掌性核苷間鍵聯包括但不限於烷基膦酸酯及硫代膦酸酯。含磷及不含磷核苷間鍵聯之製備方法為所屬領域之技術人員所熟知。

中性核苷間鍵聯包括不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3’-CH2-N(CH3)-O-5’)、醯胺-3 (3’-CH2-C(=O)-N(H)-5’)、醯胺-4 (3’-CH2-N(H)-C(=O)-5’)、甲縮醛(3’-O-CH2-O-5’)、甲氧基丙基及硫代甲縮醛(3’-S-CH2-O-5’)。其他中性核苷間鍵聯包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子鍵聯(參見例如Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編輯, ACS Symposium Series 580; 第3章及第4章, 40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括包含混合N、O、S及CH2構成部分之非離子鍵聯。

在某些實施例中，寡核苷酸包含以界定模式沿著寡核苷酸或其區域排列之經修飾之核苷間鍵聯或經修飾之核苷間鍵聯基元。在某些實施例中，核苷間鍵聯排列在缺口基元中。在此類實施例中，兩個翼區域中之各區域中的核苷間鍵聯與缺口區域中之核苷間鍵聯不同。在某些實施例中，翼中之核苷間鍵聯為磷酸二酯，且缺口中之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。核苷基元係獨立地選擇，因此具有缺口核苷間鍵聯基元之此類寡核苷酸可具有或不具有缺口核苷基元，且若其具有缺口核苷基元，則翼及缺口長度可相同或不同。

在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵聯基元之區域。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有經一致修飾之核苷間鍵聯之區域。在某些此類實施例中，寡核苷酸包含一致由硫代磷酸酯核苷間鍵聯連接之區域。在某些實施例中，寡核苷酸一致由硫代磷酸酯連接。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯且至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。

在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段至少一個。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段至少一個。在某些此類實施例中，至少一個此類嵌段位於寡核苷酸之3’端。在某些此類實施例中，至少一個此類嵌段位於寡核苷酸之3’端之3個核苷內。

在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個甲基膦酸酯鍵聯。在某些實施例中，具有缺口聚物核苷基元之寡核苷酸除一或兩個甲基膦酸酯鍵聯外包含所有硫代磷酸酯鍵聯之鍵聯基元。在某些實施例中，一個甲基膦酸酯鍵聯處於具有缺口聚物核苷基元之寡核苷酸之中心缺口中。

在某些實施例中，需要排列硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，需要排列硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目及位置以及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目及位置以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵聯之數目可增加。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目可減少且磷酸二酯核苷間鍵聯之數目可增加，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施例中，需要減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施例中，需要增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。 某些基元

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。寡核苷酸可具有基元，例如未經修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之糖的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸的經修飾、未經修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯界定一模式或基元。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵聯之模式各彼此無關。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖基元、核鹼基基元及/或核苷間鍵聯基元來描述(如本文所用，核鹼基基元描述與核鹼基序列無關的對核鹼基之修飾)。 a. 某些糖基元

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或糖基元的一或多個類型經修飾之糖及/或未經修飾之糖部分。在某些情況下，此類糖基元包括但不限於本文中論述之任一糖修飾。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有缺口聚物基元之區域或由其組成，其包含兩個外部區域或「翼」及中央或內部區域或「缺口」界定。缺口聚物基元(5’翼、缺口及3’翼)之三個區域形成核苷之相連序列，其中各翼之核苷的至少一些糖部分與缺口之核苷的至少一些糖部分不同。特定言之，至少最靠近缺口之各翼之核苷(5’翼之最3’核苷及3’翼之最5’核苷)的糖部分與相鄰缺口核苷之糖部分不同，因此界定翼與缺口之間的邊界(亦即翼/缺口接合處)。在某些實施例中，缺口內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，缺口包括一或多個具有與缺口之一或多個其他核苷之糖部分不同的糖部分的核苷。在某些實施例中，兩個翼之糖基元彼此相同(對稱缺口聚物)。在某些實施例中，5’翼之糖基元與3’翼之糖基元不同(不對稱缺口聚物)。

在某些實施例中，缺口聚物之翼包含1-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之翼包含2-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之翼包含3-5個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之核苷均為經修飾之核苷。

在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含7-12個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含7-10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含8-10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口包含10個核苷。在某些實施例中，缺口聚物之缺口之各核苷為未經修飾之2’-去氧核苷。

在某些實施例中，缺口聚物為去氧缺口聚物。在此類實施例中，各翼/缺口接合處之缺口側上的核苷為未經修飾之2’-去氧核苷，且各翼/缺口接合處之翼側上的核苷為經修飾之核苷。在某些此類實施例中，缺口之各核苷為未經修飾之2’-去氧核苷。在某些此類實施例中，各翼之各核苷為經修飾之核苷。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有經充分修飾之糖基元，其中經修飾之寡核苷酸的各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經充分修飾之糖基元之區域或由其組成，其中該區域之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經充分修飾之糖基元的區域或由其組成，其中經充分修飾之區域內的各核苷包含相同經修飾之糖部分，本文中稱為經統一修飾之糖基元。在某些實施例中，經充分修飾之寡核苷酸為經統一修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經統一修飾之寡核苷酸之各核苷包含相同2’-修飾。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸可包含糖基元，如以下中所述：Swayze等人, US2010/0197762；Freier等人, US2014/0107330；Freier等人, US2015/0184153；及Seth等人, US2015/0267195，各以引用之方式整體併入本文中。

本文提供之某些實施例係針對適用於抑制標靶核酸表現之經修飾之寡聚化合物，其可用於治療、預防、改善或減緩與此類標靶核酸相關之疾病的進展。在某些實施例中，經修飾之寡聚化合物包含作為具有某些糖基元之缺口聚物的反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文提供之缺口聚物糖基元可與任何核鹼基序列及任何核苷間鍵聯基元組合，形成有效的反義寡核苷酸。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：ekk-d9-kkee，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：k-d9-kekeke，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：kkk-d8-kekek，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：kkk-d9-keke，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：kk-d9-kdkdk，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，化合物包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸：kk-d9-eeekk，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：kk-d9-eeekk，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。

在某些實施例中，方法包括使細胞接觸或向個體投與包含由16個連接核苷組成且具有以下基元之經修飾之寡核苷酸的化合物：kk-d9-ekeke，其中『d』表示2’-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2’-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療個體之癌症。 b. 某些核鹼基基元

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或基元的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，核鹼基中無一者經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中的一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。

在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之嵌段。在某些此類實施例中，嵌段在寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之3’端之3個核苷內。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，嵌段在寡核苷酸之5’端之3個核苷內。

在某些實施例中，具有缺口聚物基元之寡核苷酸包含含有經修飾之核鹼基的核苷。在某些此類實施例中，一個包含經修飾之核鹼基的核苷在具有缺口聚物基元之寡核苷酸的中央缺口中。在某些此類實施例中，該核苷之糖部分為2’-去氧核糖基部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-硫代嘧啶及5-丙炔嘧啶。 c. 某些核苷間鍵聯基元

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含沿著寡核苷酸或其區域排列的呈界定模式或基元的經修飾及/或未經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，各核苷間連接基團尤其為磷酸酯核苷間鍵聯(P = O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間連接基團為硫代磷酸酯(P = S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸的各核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖基元為缺口聚物且缺口內之核苷間鍵聯均經修飾。在某些此類實施例中，翼中一些或所有核苷間鍵聯為未經修飾之磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，末端核苷間鍵聯經修飾。 4. 某些經修飾之寡核苷酸

在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，以上修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵聯)併入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸藉由其修飾基元及全長表徵。在某些實施例中，此類參數各彼此無關。因此，除非另外指示，否則具有缺口聚物糖基元之寡核苷酸的各核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾，且可遵循或可不遵循糖修飾之缺口聚物修飾模式。舉例而言，糖缺口聚物之翼區域內的核苷間鍵聯可彼此相同或不同，且可與糖基元之缺口區域之核苷間鍵聯相同或不同。同樣，此類缺口聚物寡核苷酸可包含一或多個與糖修飾之缺口聚物模式無關的經修飾之核鹼基。此外，在某些情況下，寡核苷酸藉由全長或範圍以及藉由兩個或更多個區域(例如具有指定糖修飾之核苷之區域)之長度或長度範圍來描述，在此類情況下，可選擇產生全長超出指定範圍之範圍寡核苷酸的各範圍數目。在此類情況下，必須滿足兩個要素。舉例而言，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由15-20個連接核苷組成且具有由A、B及C三個區域組成之糖基元，其中區域A由2-6個具有指定糖基元之連接核苷組成，區域B由6-10個具有指定糖基元之連接核苷組成，且區域C由2-6個具有指定糖基元之連接核苷組成。此類實施例不包括其中A及C各由6個連接核苷組成且B由10個連接核苷組成的經修飾之寡核苷酸(即使在A、B及C之要求內允許核苷之彼等數目)，因為此類寡核苷酸之全長為22，超過經修飾之寡核苷酸之全長上限(20)。本文中，若寡核苷酸之描述在一或多個參數方面沉默，則此類參數不受限制。因此，僅僅描述為具有缺口聚物糖基元且無進一步描述之經修飾之寡核苷酸可具有任何長度、核苷間鍵聯基元及核鹼基基元。除非另外指示，否則所有修飾均與核鹼基序列無關。 某些結合化合物

在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸(經修飾或未經修飾)及視情況一或多個結合基團及/或端基或由其組成。結合基團由一或多個結合部分及將結合部分連接於寡核苷酸之結合連接子組成。結合基團可附接於寡核苷酸之任一個或兩個末端及/或任何內部位置。在某些實施例中，結合基團附接於經修飾之寡核苷酸之核苷的2’-位。在某些實施例中，附接於寡核苷酸之任一個或兩個末端的結合基團為端基。在某些此類實施例中，結合基團或端基附接在寡核苷酸之3’及/或5’端。在某些此類實施例中，結合基團(或端基)附接在寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團附接在寡核苷酸之3’端附近。在某些實施例中，結合基團(或端基)附接在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團附接在寡核苷酸之5’端附近。

在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，化合物之寡核苷酸具有與標靶核酸互補之核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸與信使RNA (mRNA)互補。在某些實施例中，寡核苷酸與有義轉錄物互補。

端基之實例包括但不限於結合基團、封端基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未經修飾之核苷及兩個或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷。 A. 些結合基團

在某些實施例中，寡核苷酸共價附接於一或多個結合基團。在某些實施例中，結合基團對所附接之寡核苷酸的一或多種性質進行改質，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除。在某些實施例中，結合基團賦予所附接之寡核苷酸新特性，例如使寡核苷酸能夠偵測到之螢光團或報導基團。

先前已描述某些結合基團及結合部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556)、膽酸(Manoharan等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060)、硫醚(例如己基-S-三苯甲基硫醇)(Manoharan等人, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309；Manoharan等人, Bioorg. Med. Chem. Lett.,1993, 3, 2765-2770)、巰基膽固醇(Oberhauser等人, Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538)、脂肪鏈(例如十二烷二醇)或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人, EMBO J.,1991, 10, 1111-1118；Kabanov等人, FEBS Lett., 1990, 259, 327-330；Svinarchuk等人, Biochimie, 1993, 75, 49-54)、磷脂(例如二-十六烷基-外消旋-丙三醇或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油基-3-H-膦酸三乙銨) (Manoharan等人, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654；Shea等人, Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783)、多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人, Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973)或金剛烷乙酸或棕櫚基部分(Mishra等人, Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264,229-237)、十八烷基胺或己基胺基-羰基-氧基膽固醇部分(Crooke等人, J. Pharmacol. Exp. Ther.,1996, i, 923-937)、生育酚基團(Nishina等人, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015 , 4, e220；doi:10.1038/mtna.2014.72及Nishina等人, Molecular Therapy,2008, 16, 734-740)或GalNAc簇(例如WO2014/179620)。 1. 合部分

結合部分包括不限於嵌入劑、報導分子、多胺、聚醯胺、肽、碳水化合物(例如GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素、螢光團及染料。

在某些實施例中，結合部分包含活性原料藥，例如阿司匹林(aspirin)、華法令(warfarin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fenbufen)、酮洛芬(ketoprofen)、( S)-(+)-普拉洛芬(( S)-(+)-pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺基肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟滅酸(flufenamic acid)、亞葉酸(folinic acid)、苯噻二嗪(benzothiadiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、二氮呯(diazepine)、吲哚美辛(indomethicin)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺藥(sulfa drug)、抗糖尿病藥、抗細菌劑或抗生素。 2. 結合連接子

結合部分經由結合連接子附接於寡核苷酸。在某些化合物中，結合基團為單一化學鍵(亦即結合部分經由結合連接子藉由單一鍵附接於寡核苷酸)。在某些實施例中，結合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈，或諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元之重複單元之寡聚物。

在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基之一或多種基團。在某些此類實施例中，結合連接子包含選自烷基、胺基、側氧基、醯胺及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醯胺基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含選自烷基及醚基之基團。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個含磷部分。在某些實施例中，結合連接子包含至少一個磷酸基。在某些實施例中，結合連接子包括至少一個中性連接基團。

在某些實施例中，結合連接子，包括上述結合連接子，為雙官能連接部分，例如所屬領域中已知可用於將結合基團附接於母體化合物，諸如本文提供之寡核苷酸的連接部分。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。官能基之一經選擇以與化合物上之特定位點結合，且另一個經選擇以與結合基團結合。用於雙官能連接部分中之官能基的實例包括但不限於與親核基團反應之親電試劑及與親電子基團反應之親核試劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一或多種選自胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基之基團。

結合連接子之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-順丁烯二醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接子包括但不限於經取代或未經取代之C ₁-C ₁₀烷基、經取代或未經取代之C ₂-C ₁₀烯基或經取代或未經取代之C ₂-C ₁₀炔基，其中較佳取代基團之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫基烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。

在某些實施例中，結合連接子包含1-10個連接子-核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接子-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接子-核苷包含選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶的視情況保護之雜環鹼基。在某些實施例中，可裂解部分為選自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤之核苷。在寡聚化合物到達標靶組織之後通常需要連接子-核苷自寡聚化合物裂解。因此，連接子-核苷通常經由可裂解鍵彼此連接及連接於化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為磷酸二酯鍵。

本文中，連接子-核苷不視為寡核苷酸之一部分。因此，在化合物包含由指定數目或範圍之連接核苷組成及/或與參考核酸具有指定互補百分比之寡核苷酸且化合物亦包含含有包含連接子-核苷之結合連接子之結合基團的實施例中，彼等連接子-核苷不計入寡核苷酸之長度，且在確定寡核苷酸與參考核酸之互補性百分比中不使用。舉例而言，化合物可包含(1)由8-30個核苷組成之經修飾之寡核苷酸及(2)包含1-10個與經修飾之寡核苷酸之核苷相連的連接子-核苷的結合基團。此類化合物中相連之連接核苷的總數大於30個。可替代地，化合物可包含由8-30個核苷組成且無結合基團之經修飾之寡核苷酸。此類化合物中相連之連接核苷的總數至多30個。除非另外指示，否則結合連接子包含至多10個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多5個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多3個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多2個連接子-核苷。在某些實施例中，結合連接子包含至多1個連接子-核苷。

在某些實施例中，需要結合基團自寡核苷酸裂解。舉例而言，在某些情況下，包含特定結合部分之化合物更好地由特定細胞類型吸收，但一旦吸收化合物後，希望結合基團裂解以釋放未結合或母體寡核苷酸。因此，某些結合連接子可包含一或多個可裂解部分，通常在結合連接子內。在某些實施例中，可裂解部分為可裂解鍵聯。在某些實施例中，可裂解部分為包含至少一個可裂解鍵之一組原子。在某些實施例中，可裂解部分包含具有一個、兩個、三個、四個或超過四個可裂解鍵之一組原子。在某些實施例中，可裂解部分在細胞或亞細胞隔室，諸如溶酶體內，選擇性地裂解。在某些實施例中，可裂解部分由內源性酶，諸如核酸酶選擇性地裂解。

在某些實施例中，可裂解鍵係選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯中之一種或兩種酯、磷酸酯、胺基甲酸酯或二硫化物。在某些實施例中，可裂解鍵為磷酸二酯之酯中的一者或兩者。在某些實施例中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可裂解部分為介於寡核苷酸與結合部分或結合基團之間的磷酸酯鍵。

在某些實施例中，可裂解部分包含一或多種連接子-核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一或多種連接子-核苷經由可裂解鍵彼此連接及連接於化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可裂解鍵為未經修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可裂解部分為藉由磷酸酯核苷間鍵聯附接於寡核苷酸之3'端或5'端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯共價附接於結合連接子或結合部分之其餘部分的2'-去氧核苷。在某些此類實施例中，可裂解部分為2'-去氧腺苷。 用於調配醫藥組合物之組合物及方法

本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視許多標準而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病程度或待投與劑量。

某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組合物包含合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含無菌鹽水溶液及一或多種化合物。在某些實施例中，此類醫藥組合物由無菌鹽水溶液及一或多種化合物組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥等級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物由一或多種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組合物由一或多種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥等級PBS。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視許多標準而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病程度或投與劑量。

靶向YAP1核酸之本文所述之化合物可藉由將化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合而用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適合於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，包含靶向YAP1核酸之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物用於本文所述之方法中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文提供之經修飾之寡核苷酸或由其組成。

包含本文提供之化合物之醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽，或在投與包括人類之動物後能夠提供(直接或間接)生物學上活性代謝物或其殘餘物的任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。因此，舉例而言，本發明亦關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物同等物。合適醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。

前藥可在化合物之一或兩端包括額外核苷之併入，其在體內由內源核酸酶裂解，從而形成活性化合物。

在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 實例

以下實例描述篩選過程以鑑別靶向YAP1之主要化合物。在進行篩選之超過3,000種寡核苷酸中，ION 958499、1076453、1197270、1198439、1198440、1198605、1198623、1198728、1198831或1198872顯現為最佳主要化合物。詳言之，在超過3,000種寡核苷酸中，根據效力及耐受性，ION 1198440展現出特性之最佳組合。 非限制性揭示內容及以引用之方式併入

雖然伴隨本申請之序列表根據需要將各序列確定為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可藉由化學修飾之任何組合來修飾。所屬領域之技術人員容易瞭解諸如「RNA」或「DNA」之描述經修飾之寡核苷酸的名稱在某些情況下為任意的。舉例而言，包含含有2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸可稱作具有經修飾之糖(2'-OH代替DNA之天然2'-H)的DNA或稱作具有經修飾之鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替RNA之天然尿嘧啶)的RNA。

因此，本文提供之核酸序列，包括(但不限於)序列表中之序列，意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括(但不限於)具有經修飾之核鹼基的此類核酸。藉助於其他實例且不受限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有無論經修飾或未經修飾之此類核鹼基序列之任何寡核苷酸，包括(但不限於)包含RNA鹼基之此類化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」之化合物，及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基，諸如「AUCGATCG」之化合物，及具有其他經修飾之核鹼基，諸如「AT ^mCGAUCG」之化合物，其中 ^mC指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。

雖然本文所述之某些化合物、組合物及方法已根據某些實施例特別描述，但以下實例僅僅用於說明本文所述之化合物且不意欲限制其。本申請案中所引用之各參考文獻以引用之方式整體併入本文中。 實例 1 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之反義抑制

經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Yap1核酸，且測試其在活體外對Yap1 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用2,000 nM經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Yap1 mRNA水準。使用人類引子探針組RTS4814 (正向序列GGGAAGTGAGCCTGTTTGGA，本文中稱為SEQ ID NO.: 11；反向序列ACTGTTGAACAAACTAAATGCTGTGA；本文中稱為SEQ ID NO.: 12；探針序列ATGGATGCCATTCCTTTTGCCCAGTT，本文中稱為SEQ ID NO.: 13)量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測靶向擴增子區域之經修飾之寡核苷酸的效力及功效。

下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物長度為16個核苷，其中中央缺口區段由十個2'-去氧核苷構成且在5'方向及3'方向上側接各自包含三個核苷之翼區段。5'翼區段中之各核苷及3'翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。貫穿各缺口聚物之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。貫穿各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。

「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5'核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3'核苷。下表中列出之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1 (GENBANK登記號NM_001282101.1)或SEQ ID NO.: 2 (自核苷酸102107001至102236000截短之GENBANK登記號NC_000011.10)。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。 表 1靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715400	559	574	4019	4034	CTCCGAGTCCCCGCGG	107	23
715403	658	673	4118	4133	GAAGGAGTCGGGCAGC	72	24
715406	664	679	4124	4139	CTTGAAGAAGGAGTCG	58	25
715409	704	719	N/A	N/A	CAGTACTGGCCTGTCG	76	26
715412	710	725	7144	7159	CTGCATCAGTACTGGC	66	27
715415	744	759	7178	7193	CGAACATGCTGTGGAG	24	28
715418	798	813	7232	7247	AGTGTCCCAGGAGAAA	126	29
715421	949	964	N/A	N/A	GTGATTTAAGAAGTAT	71	30
715424	972	987	55467	55482	TGCCATGTTGTTGTCT	58	31
715427	1081	1096	79022	79037	CCATCCATCAGGAAGA	90	32
715430	1102	1117	79043	79058	ATCCTGAGTCATGGCT	118	33
715433	1133	1148	79074	79089	TGTTCTTATGGTTTAT	36	34
715436	1178	1193	N/A	N/A	TGGCAAAACGAGGGTC	126	35
715439	1184	1199	N/A	N/A	GGTTCATGGCAAAACG	99	36
715442	1210	1225	98912	98927	CACTGGAGCACTCTGA	64	37
715445	1460	1475	116649	116664	CATCCTGCTCCAGTGT	87	38
715448	1509	1524	116698	116713	CTCAATTCCTGAGACA	97	39
715451	1516	1531	116705	116720	CATTGTTCTCAATTCC	75	40
715454	1558	1573	N/A	N/A	ATAGGTGCCACTGTTA	78	41
715457	1564	1579	120469	120484	AGAGTGATAGGTGCCA	47	42
715460	1570	1585	120475	120490	ATCTCGAGAGTGATAG	114	43
715463	1608	1623	120513	120528	CTGTAGCTGCTCATGC	73	44
715466	1751	1766	122776	122791	CAAGGTCCACATTTGT	83	45
715469	1870	1885	122895	122910	TAGCTTGGTGGCAGCC	94	46
715472	1876	1891	122901	122916	TTTATCTAGCTTGGTG	52	47
715475	1883	1898	122908	122923	AGCTTTCTTTATCTAG	103	48
715478	3560	3575	124585	124600	ACCATTATTACTCCTG	7	49
715481	3566	3581	124591	124606	TTGGAAACCATTATTA	66	50
715484	3572	3587	101152	101167	TACTCTTTGGAAACCA	123	51
124597	124612
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	22	52
715490	3636	3651	124661	124676	CCAACTATTACTTCAT	38	53
715493	3665	3680	124690	124705	GTGCTAGCTGGTGCCA	62	54
715496	3720	3735	124745	124760	CCCTTGAAAATAAGGG	124	55
715499	3726	3741	124751	124766	TATGAACCCTTGAAAA	126	56
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715553	N/A	N/A	10944	10959	AGAAATAGGAAGTTGT	90	74
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表 2靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 3靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715402	656	671	4116	4131	AGGAGTCGGGCAGCTT	59	179
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715465	1747	1762	122772	122787	GTCCACATTTGTCCCA	91	200
715468	1868	1883	122893	122908	GCTTGGTGGCAGCCAA	90	201
715471	1874	1889	122899	122914	TATCTAGCTTGGTGGC	36	202
715474	1881	1896	122906	122921	CTTTCTTTATCTAGCT	78	203
715477	3543	3558	124568	124583	AGACACATACTCTAGT	61	204
715480	3564	3579	124589	124604	GGAAACCATTATTACT	23	205
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	15	206
715486	3628	3643	124653	124668	TACTTCATAGCTTATA	27	207
715489	3634	3649	124659	124674	AACTATTACTTCATAG	90	208
715492	3663	3678	124688	124703	GCTAGCTGGTGCCACT	76	209
715495	3671	3686	124696	124711	ACAGAGGTGCTAGCTG	80	210
715498	3724	3739	124749	124764	TGAACCCTTGAAAATA	91	211
715501	3968	3983	64588	64603	AAAAGCCTTAGAGTCA	28	212
124993	125008
715504	4682	4697	125707	125722	TGGTTTATTGTAAAAG	70	213
715507	1391	1406	102523	102538	TGGGATTGATATTCCG	95	214
715510	1402	1417	102534	102549	ATTTGCTGTGCTGGGA	22	215
715513	N/A	N/A	4554	4569	GCGGAGGCGCGCGCAT	125	216
715516	N/A	N/A	5149	5164	CCTATGAGTCAACCTG	77	217
715519	N/A	N/A	5540	5555	TTCCACTCAAGTTACA	96	218
715522	N/A	N/A	5548	5563	ACTCTTCTTTCCACTC	87	219
715525	N/A	N/A	7383	7398	TTACTTTAAGAAGTAT	100	220
715528	N/A	N/A	8644	8659	AAACCTGATCCTTTGA	98	221
715531	N/A	N/A	8818	8833	ACAACCTGGTTTGTTT	94	222
715534	N/A	N/A	8885	8900	TCCCCAGGTCAGCATG	112	223
715537	N/A	N/A	10155	10170	ACTTGGCACCAAAAGC	122	224
715540	N/A	N/A	10916	10931	TGAAGAACTATTTCCT	82	225
715543	N/A	N/A	10922	10937	ACTACTTGAAGAACTA	72	226
715546	N/A	N/A	10928	10943	TGACCAACTACTTGAA	59	227
715549	N/A	N/A	10936	10951	GAAGTTGTTGACCAAC	66	228
715552	N/A	N/A	10942	10957	AAATAGGAAGTTGTTG	86	229
715555	N/A	N/A	10963	10978	GTTATTCAGCAGCTTA	21	230
715558	N/A	N/A	10969	10984	CAGGAAGTTATTCAGC	37	231
715561	N/A	N/A	37599	37614	CACAACTCAGACAGGG	69	232
715564	N/A	N/A	37605	37620	CAAGCACACAACTCAG	75	233
715567	N/A	N/A	37830	37845	GGTAGGATAAATGAAT	99	234
715570	N/A	N/A	37836	37851	GCCAAAGGTAGGATAA	79	235
715573	N/A	N/A	64347	64362	TATATATGGTAGTCTA	76	236
715576	N/A	N/A	79125	79140	AACCTTTACCAAAACG	80	237
715579	N/A	N/A	80917	80932	CTGTCTGGAATACACA	100	238
715582	N/A	N/A	80924	80939	GTCAAGCCTGTCTGGA	33	239
715585	N/A	N/A	80978	80993	AAGGTCTGGAACAGAT	73	240
715588	N/A	N/A	81084	81099	AGCAGCTAACAGCTTG	96	241
715591	N/A	N/A	81149	81164	CTTTGGCAGAGATAAA	41	242
715594	N/A	N/A	81155	81170	ATATTTCTTTGGCAGA	39	243
715597	N/A	N/A	98888	98903	CTGGTTCATGGCTGAA	89	244
715600	N/A	N/A	102399	102414	AATTCCCAAGCTACCC	82	245
715603	N/A	N/A	102405	102420	GCACAGAATTCCCAAG	106	246
715606	N/A	N/A	102411	102426	ACCATAGCACAGAATT	88	247
715609	N/A	N/A	102448	102463	TGTGTAGGCTGACTTA	56	248
715612	N/A	N/A	102471	102486	TACTTTAAGCCACATG	77	249
715615	N/A	N/A	102482	102497	CGGATAAAAATTACTT	94	250
715618	N/A	N/A	102488	102503	ATAAGACGGATAAAAA	101	251
715621	N/A	N/A	102494	102509	TAAAAAATAAGACGGA	106	252
715624	N/A	N/A	102504	102519	TGCCTAAGAGTAAAAA	123	253
715627	N/A	N/A	102553	102568	CTACCTGACATTTTGG	88	254
715630	N/A	N/A	102559	102574	AAGAGCCTACCTGACA	94	255
715633	N/A	N/A	120466	120481	GTGATAGGTGCCACTA	78	256

實例 2 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之反義抑制

經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Yap1核酸，且測試其在活體外對Yap1 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用2,000 nM經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Yap1 mRNA水準。使用人類引子探針組RTS4814量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測靶向擴增子區域之經修飾之寡核苷酸的效力及功效。

下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物長度為16個核苷，其中中央缺口區段由十個2'-去氧核苷構成且在5'方向及3'方向上側接各自包含三個核苷之翼區段。5'翼區段中之各核苷及3'翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。貫穿各缺口聚物之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。貫穿各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。

「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5'核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3'核苷。下表中列出之缺口聚物靶向SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3 (GENBANK登記號NM_006106.4)或SEQ ID NO: 4 (GENBANK登記號NM_001130145.2)。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。 表 4靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
716346	1	16	3461	3476	TTTCCCTGGCGGCGGC	77	257
716349	107	122	3567	3582	ACTTTTTCCCTCCAAC	78	258
716352	184	199	3644	3659	CTGCGCCCCGGCTCCA	105	259
716355	279	294	3739	3754	GACGGCTGCGGGCCGG	96	260
716358	331	346	3791	3806	CGAGGGCTACGCCCGG	104	261
716361	405	420	3865	3880	GGTTGAGGCGGCGGCT	75	262
716364	493	508	3953	3968	CGCCGCGGGTGCCGGT	110	263
716367	631	646	4091	4106	CATGGGCACGGTCTGG	70	264
716370	716	731	7150	7165	CAGTGCCTGCATCAGT	25	265
716373	775	790	7209	7224	CAACTGCAGAGAAGCT	69	266
716376	855	870	7289	7304	CGAAGATGCTGAGCTG	35	267
716379	927	942	7361	7376	CCAGAAGATGTCTTTG	123	268
716382	993	1008	55488	55503	AGCATGGCCTTCCTGG	73	269
716385	1084	1099	79025	79040	TTCCCATCCATCAGGA	87	270
716388	1144	1159	79085	79100	AGAGGTGGTCTTGTTC	55	271
716391	1206	1221	98908	98923	GGAGCACTCTGACTGA	44	272
716394	1304	1319	99006	99021	GTTGCTGCAGTCGCAT	120	273
716397	1365	1380	99067	99082	GGCCTCACCTGCCGAA	88	274
716400	1423	1438	N/A	N/A	TAACTCCTGACATTTT	106	275
716403	1491	1506	116680	116695	CCGGGAGAAGACACTG	110	276
716406	1576	1591	120481	120496	ACTCTCATCTCGAGAG	117	277
716409	1636	1651	120541	120556	CAGGAAGTCATCTGGG	99	278
716412	1717	1732	122742	122757	GTAGTCTGGGAAACGG	41	279
716415	1794	1809	122819	122834	AGCTCCTCTCCTTCTA	90	280
716418	1910	1925	122935	122950	CCTGAGGGCTCTATAA	75	281
716421	1996	2011	123021	123036	TATTAGCCTGAAAACT	86	282
716424	2064	2079	123089	123104	GCAATGGACAAGGAAG	25	283
716427	2170	2185	123195	123210	AGCCCCCAAAATGAAC	86	284
716430*	2221	2236	123246	123261	TAACTGGGCAAAAGGA	28	285
716433*	2272	2287	123297	123312	AGCATCTGACTTCTAA	20	286
716436	2329	2344	123354	123369	ACTGGACAAAGGAAGC	59	287
716439	2387	2402	123412	123427	GTATTTAATATCAGAT	77	288
716442	2466	2481	123491	123506	GCACTAGGAGGAAAAG	63	289
716445	2559	2574	123584	123599	GTATGTGGCAATAATT	28	290
716448	2683	2698	123708	123723	CCGACAAAACCAACCA	62	291
716451	2734	2749	123759	123774	CCCAAGCTACAACTAT	67	292
716454	2803	2818	123828	123843	CGAGATTTAAATAAGG	27	293
716457	2883	2898	123908	123923	AAAGGATACATTCCAC	61	294
716460	2946	2961	123971	123986	TATTCTAAATGCATAC	86	295
716463	2998	3013	124023	124038	GACTGCCCCAACCAGA	64	296
716466	3071	3086	124096	124111	GTGGAGCACTCCCCTA	58	297
716469	3122	3137	124147	124162	GTTTGCTCCTTTCCAA	25	298
716472	3204	3219	124229	124244	GTCATGCACATTATGA	78	299
716475	3272	3287	124297	124312	CTTCCAAAACTAAGGC	63	300
716478	3330	3345	124355	124370	TATTTTAATCTAGTCG	46	301
716481	3382	3397	121835	121850	TCAGCATAGAAGTAGG	23	302
124407	124422
716484	3433	3448	124458	124473	CACTTTTCCAGCTAAC	35	303
716487	3541	3556	42912	42927	ACACATACTCTAGTTA	64	304
124566	124581
716490	3640	3655	124665	124680	ACAACCAACTATTACT	63	305
716493	3692	3707	124717	124732	ACATTGAAAGACCCTT	30	306
716496	3745	3760	124770	124785	GAAGAGATTTTATGCC	19	307
716499	3852	3867	124877	124892	TTTTGCCCTCCTCCAA	102	308
716502	3913	3928	124938	124953	CACAGTGATTGCATTT	11	309
716505	3996	4011	125021	125036	GATTTAATCTTTCTGC	35	310
716508	4065	4080	125090	125105	CTAGGTAGAATTTCAT	67	311
716511	4131	4146	125156	125171	GATCTTCTGCACATTA	51	312
716514	4201	4216	125226	125241	GCTGATATATAAGATA	68	313
716517	4255	4270	125280	125295	TTCACAACCCCCCCCC	53	314
716520	4312	4327	125337	125352	AGTCTTTATTAAAGAG	96	315
716523	4426	4441	125451	125466	CAAATTAAAGTTGAGG	37	316
716526	4481	4496	125506	125521	TCAAAGCACTGTGCCA	88	317
716529	4544	4559	125569	125584	CAAACTCAAAAAGGGA	61	318
716532	4615	4630	125640	125655	CAAGAAGCAGTTAAGC	70	319
716535	4737	4752	125762	125777	CCTGACTGAAAATAAC	86	320
716538	4789	4804	125814	125829	TCTGAAACTCCAAATC	77	321
716541	4840	4855	125865	125880	TAAAGGCACTACATTT	92	322
716544	4898	4913	125923	125938	TACTTAACACAGCAAC	71	323
716547	4986	5001	44309	44324	GGTATGAATTCTGAAT	44	324
126011	126026
716550	5037	5052	126062	126077	GCACTGAATATTGCCA	77	325
716553	5088	5103	126113	126128	ATCCACCTGAGCACTC	54	326
716556	5211	5226	126236	126251	GCATTAAAGAATTCTC	39	327
716559	5294	5309	126319	126334	CCTAACATATGAGCAT	62	328
716565	N/A	N/A	5516	5531	GGGCTAACTACATTGC	129	329
716568	N/A	N/A	5640	5655	GATTTTTTCTGAGTTC	72	330
716574	N/A	N/A	11831	11846	TACACTGTATATGTTC	91	331
11769	11784
716577	N/A	N/A	58766	58781	TCTGTCAGTTATCCTA	21	332
58782	58797

表 5靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
716347	64	79	3524	3539	TGCCTTTCCCCGCCTC	85	333
716350	129	144	3589	3604	CTCGGACCTGCGGCGC	99	334
716353	216	231	3676	3691	GCATCCCCCGCCCCGG	98	335
716356	296	311	3756	3771	CGAGGTGGAGAAGCGG	112	336
716359	348	363	3808	3823	CCCCTGACCCAGGCGA	101	337
716362	433	448	3893	3908	AGGCGGCTGCCCTTGG	94	338
716365	533	548	3993	4008	TCTGATGCCCGGCGGG	83	339
716368	652	667	4112	4127	GTCGGGCAGCTTCCGG	86	340
716371	733	748	7167	7182	TGGAGTCAGGGCTCCT	115	341
716374	802	817	7236	7251	GGTCAGTGTCCCAGGA	54	342
716377	876	891	7310	7325	GGTATCTCAAAAGAAG	76	343
716380	944	959	7378	7393	TTAAGAAGTATCTCTG	54	344
716383	1049	1064	55544	55559	TCATCATATTCTGCTG	98	345
716386	1110	1125	79051	79066	ATTTCTCCATCCTGAG	60	346
716389	1161	1176	79102	79117	AGCCTTGGGTCTAGCC	93	347
716392	1266	1281	98968	98983	CTGCCACCCATGACGC	95	348
716395	1331	1346	99033	99048	GCCGCAGCCTCTCCTT	92	349
716398	1382	1397	N/A	N/A	TATTCCGCATTGCCTG	70	350
716401	1440	1455	116629	116644	AACTGGCTACGCAGGG	92	351
716404	1519	1534	116708	116723	CGTCATTGTTCTCAAT	63	352
716407	1593	1608	120498	120513	CTTAGTCCACTGTCTG	35	353
716410	1668	1683	N/A	N/A	GTATCACCTGTATCCA	52	354
716413	1753	1768	122778	122793	TCCAAGGTCCACATTT	79	355
716416	1834	1849	122859	122874	AAGGATGTCAGAACTC	45	356
716419	1962	1977	122987	123002	TTTCCGGTGCATGTGT	36	357
716422	2030	2045	123055	123070	AGTATCTTGCTGGACG	39	358
716425	2081	2096	123106	123121	GCAATACATTAACAGC	71	359
716428*	2187	2202	123212	123227	ACAGGCTCACTTCCCC	10	360
716431*	2238	2253	123263	123278	AATGATTGGTGAACAT	55	361
716434*	2289	2304	123314	123329	TAAATGCTGTGACATG	44	362
716437	2349	2364	123374	123389	CCAGTAAATCATGTTT	41	363
716440	2406	2421	123431	123446	CTCTTCAAATCAGCAT	45	364
716443	2483	2498	123508	123523	TTATGTGACTAATGAT	73	365
716446	2597	2612	123622	123637	GCACACCCACAAAATT	83	366
716449	2700	2715	123725	123740	GGTCATTTGCCTAGGT	49	367
716452	2759	2774	123784	123799	TTACCAAAACAACTAC	98	368
716455	2849	2864	123874	123889	GTTATGTTTGGGTGTG	17	369
716458	2900	2915	123925	123940	AAGCAGGGAAACCTAA	94	370
716461	2963	2978	123988	124003	ATAAACTACTAGTCAT	123	371
716464	3015	3030	124040	124055	TACTTCAAACATCTGC	62	372
716467	3088	3103	124113	124128	CCGTATGCCCAGAGGG	99	373
716470	3170	3185	124195	124210	AATCGAGACTTAAAAA	104	374
716473	3221	3236	124246	124261	CTATAAAGCTTATTTC	104	375
716476	3292	3307	124317	124332	GAACTACAAACTAGAA	91	376
716479	3348	3363	124373	124388	GAACAATCTTGAAGGC	32	377
716482	3399	3414	124424	124439	CTATCCAGGGTCAATT	83	378
716485	3461	3476	124486	124501	ACTACCAATATACATT	84	379
716488	3558	3573	38751	38766	CATTATTACTCCTGTA	67	380
124583	124598
716491	3658	3673	124683	124698	CTGGTGCCACTTTAAT	54	381
716494	3709	3724	124734	124749	AAGGGCTTATTCTAGA	112	382
716497	3762	3777	124787	124802	AGCAGCTTTTGCCAGG	65	383
716500	3869	3884	124894	124909	AACTTCTTACTTCCAA	18	384
716503	3951	3966	124976	124991	TTATTATGAGTGATCA	33	385
716506	4031	4046	125056	125071	TCTGCAGTGGCCATTT	62	386
716509	4083	4098	125108	125123	TATACCCAATTTTGCA	70	387
716512	4150	4165	125175	125190	ACTCCTTCCAAGTAGC	99	388
716515	4218	4233	125243	125258	TAAGCTAAAGCTAATC	123	389
716518	4272	4287	125297	125312	CAAGGTCCCCCTAAAT	88	390
716521	4329	4344	125354	125369	CAGCACGGTGTAAGAC	79	391
716524	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	35	392
716527	4502	4517	125527	125542	AGTACAGAGGGCATCG	64	393
716530	4561	4576	125586	125601	ACATCAAGGCTATGAT	83	394
716533	4666	4681	125691	125706	CAATTCAAGAATACCC	64	395
716536	4754	4769	125779	125794	AAGTAGATCTAAGAAG	94	396
716539	4806	4821	125831	125846	AATAGTGCTTTGGAAG	59	397
716542	4863	4878	125888	125903	CTTCCCTGTGTTCATT	45	398
716545	4916	4931	125941	125956	GCATGTATTTAATATG	91	399
716548	5003	5018	126028	126043	GAGTTTCAACACTGAT	31	400
716551	5054	5069	126079	126094	CGCTAGAAAAGTGTTA	76	401
716554	5105	5120	126130	126145	ATGCTTGCGAGGATAA	30	402
716557	5243	5258	126268	126283	ATTGGTACTATATATA	80	403
716560	5312	5327	126337	126352	TAACAATTTATGTAAG	107	404
716563	N/A	N/A	5445	5460	TGAAGCAAGTTCTCAA	126	405
716566	N/A	N/A	5552	5567	GGTAACTCTTCTTTCC	102	406
716569	N/A	N/A	5674	5689	CTCCTTAACCCGGGTT	115	407
716572	N/A	N/A	126465	126480	CAGTAAGAAGCCAAAA	122	408
716575	N/A	N/A	30867	30882	AAAGAACTTAGTTCCC	84	409
31189	31204
716578	N/A	N/A	70445	70460	AACTTTCACATAAACT	102	410
70695	70710

表 6靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
716348	84	99	3544	3559	ACGGAGGCCGGACAGC	107	411
716351	166	181	3626	3641	GGTCTGGCGGCTGCGC	112	412
716354	251	266	3711	3726	TCGCTCTCAGGGCCGG	114	413
716357	314	329	3774	3789	CGCCCCGGCTCCACGG	127	414
716360	388	403	3848	3863	CTGCCCGGGATCCATG	118	415
716363	467	482	3927	3942	CGGACGGCGGGCCCTG	103	416
716366	568	583	4028	4043	CAGGTCGGTCTCCGAG	95	417
716369	670	685	4130	4145	CGGCGGCTTGAAGAAG	94	418
716372	751	766	7185	7200	ATGAGCTCGAACATGC	61	419
716375	819	834	7253	7268	GAGACTACTCCAGTGG	63	420
716378	893	908	7327	7342	GCAGAGGTACATCATC	44	421
716381	961	976	55456	55471	TGTCTGATCGATGTGA	35	422
716384	1066	1081	N/A	N/A	AGGACCTGAAGCCGAG	71	423
716387	1127	1142	79068	79083	TATGGTTTATATAGTA	33	424
716390	1189	1204	N/A	N/A	TCTCTGGTTCATGGCA	66	425
716393	1285	1300	98987	99002	TTGCTGCTGGTTGGAG	46	426
716396	1348	1363	99050	99065	CAGTTCTTGCTGTTTC	123	427
716399	1403	1418	102535	102550	AATTTGCTGTGCTGGG	40	428
716402	1474	1489	116663	116678	ATTTTGAGTCCCACCA	85	429
716405	1547	1562	116736	116751	TGTTAAGGAAAGGATC	149	430
716408	1610	1625	120515	120530	CACTGTAGCTGCTCAT	54	431
716411	1700	1715	122725	122740	TCTGCTGTGAGGGCAG	102	432
716414	1777	1792	122802	122817	GTTCATTCCATCTCCT	59	433
716417	1891	1906	122916	122931	TGTAAGAAAGCTTTCT	78	434
716420	1979	1994	24076	24091	CAACTGGCTTATGGAA	50	435
123004	123019
716423	2047	2062	71297	71312	GCAAAATAGAGGATTA	43	436
123072	123087
716426	2115	2130	123140	123155	TTTGATTCTTTAGAGC	45	437
716429*	2204	2219	123229	123244	TGGCATCCATCATCCA	28	438
716432*	2255	2270	123280	123295	TCTGAGTATTTAGTTA	30	439
716435*	2306	2321	123331	123346	ACAACTGTTGAACAAA	45	440
716438	2366	2381	123391	123406	ATTTTTGGCTTGTCAG	32	441
716441	2423	2438	123448	123463	GCCTTGGTTTCAGCTA	57	442
716444	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	40	443
716447	2666	2681	123691	123706	CCAACCAACCCCCCCA	97	444
716450	2717	2732	123742	123757	AACAGATTCACTAATA	83	445
716453	2786	2801	123811	123826	GGTAAAAAAAACCAGG	87	446
716456	2866	2881	123891	123906	ACCACACTATTATAAA	96	447
716459	2926	2941	123951	123966	CGCTACCATTTTAAAA	121	448
716462	2981	2996	124006	124021	TTAAACTACCAGTGAA	86	449
716465	3036	3051	124061	124076	GCTCTTTCTAGAACAC	82	450
716468	3105	3120	124130	124145	TCATCAGATAATATCT	118	451
716471	3187	3202	124212	124227	CCTACTCACTGAATTC	48	452
716474	3238	3253	124263	124278	TAAATGAAGGTAAACC	120	453
716477	3309	3324	124334	124349	GTGTTCATTACAAATG	42	454
716480	3365	3380	124390	124405	GCAAGTCTTGTAAGTA	18	455
716483	3416	3431	15582	15597	CAAAACCTTATAGTAT	159	456
82739	82754
124441	124456
716486	3494	3509	124519	124534	ATCATGATTATCTCTA	68	457
716489	3606	3621	124631	124646	AGTTAATTCATGCTCG	23	458
716492	3675	3690	124700	124715	AAACACAGAGGTGCTA	72	459
716495	3728	3743	124753	124768	GTTATGAACCCTTGAA	58	460
716498	3833	3848	124858	124873	GAAGGGCCAAAATACT	92	461
716501	3891	3906	124916	124931	GCACTGAAAGTACTTA	32	462
716504	3970	3985	6107	6122	ATAAAAGCCTTAGAGT	112	463
62583	62598
124995	125010
716507	4048	4063	125073	125088	ACTACTCTAAAACTCC	53	464
716510	4102	4117	125127	125142	CAACATGCTATGTAAT	122	465
716513	4184	4199	125209	125224	AATCTTAATCTGTGGC	30	466
716516	4237	4252	125262	125277	AACTTTCCCACCCTCC	84	467
716519	4290	4305	125315	125330	GTTTATAAAGTTCTCT	57	468
716522	4363	4378	125388	125403	GTGACTGAAACTCTAG	47	469
716525	4460	4475	125485	125500	CACAGTACTGCTACAA	64	470
716528	4520	4535	125545	125560	TTAGGTCTCCTTCAGG	70	471
716531	4580	4595	125605	125620	GGACATAAAACAAGAG	65	472
716534	4693	4708	125718	125733	GATTATAAAATTGGTT	90	473
716537	4772	4787	125797	125812	ATGTGCTCCATCAACC	36	474
716540	4823	4838	125848	125863	GAAAAGTTATTACAAC	120	475
716543	4880	4895	125905	125920	TATTTGTAGCAAAGTC	35	476
716546	4968	4983	125993	126008	CACAATTAATTACTGT	103	477
716549	5020	5035	126045	126060	CCACTTTTGCAATGTT	44	478
716552	5071	5086	126096	126111	TTTCTCAGATGTACCA	53	479
716555	5167	5182	126192	126207	TACTTTTTCAAGATAC	99	480
716558	5277	5292	126302	126317	CTCTTACATCTAAAAC	81	481
716561	5338	5353	126363	126378	AAGGTATTACATAAGA	58	482
716564	N/A	N/A	5479	5494	CTTTTGGGCAAAGTTC	103	483
716567	N/A	N/A	5599	5614	GACTATACAACAGGCC	134	484
716570	N/A	N/A	5717	5732	AAGTGTTTAGGCAAGC	56	485
716573	N/A	N/A	126516	126531	AGTTACTACTGTAATC	116	486
716576	N/A	N/A	58764	58779	TGTCAGTTATCCTATC	52	487
58780	58795
716579	N/A	N/A	94212	94227	ATAGAGATTTTCCCTC	84	488
103505	103520

表 7靶向SEQ ID NO.: 3及4之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 3 起始位點	SEQ ID NO: 3 終止位點	SEQ ID NO: 4 起始位點	SEQ ID NO: 4 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
716562	N/A	N/A	1359	1374	GCCTGCCGAAGCAGTT	103	489
716571	1062	1077	N/A	N/A	GCTGAAGCCGAGTTCA	91	490

實例 3 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之反義抑制

經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Yap1核酸，且測試其在活體外對Yap1 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用2,000 nM經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Yap1 mRNA水準。使用人類引子探針組RTS36584 (正向序列ACGACCAATAGCTCAGATCCT，本文中稱為SEQ ID NO.: 14；反向序列CACCTGTATCCATCTCATCCAC，本文中稱為SEQ ID NO.: 15；探針序列TGTAGCTGCTCATGCTTAGTCCACTG，本文中稱為SEQ ID NO.: 16)量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測靶向擴增子區域之經修飾之寡核苷酸的效力及功效。

下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物長度為16個核苷，其中中央缺口區段由十個2'-去氧核苷構成且在5'方向及3'方向上側接各自包含三個核苷之翼區段。5'翼區段中之各核苷及3'翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。貫穿各缺口聚物之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。貫穿各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。

「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5'核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3'核苷。下表中之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1或SEQ ID NO.: 2。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。 表 8靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	2	206
715491	3638	3653	124663	124678	AACCAACTATTACTTC	8	131
958348	556	571	4016	4031	CGAGTCCCCGCGGACG	122	491
958349	557	572	4017	4032	CCGAGTCCCCGCGGAC	81	492
958350	558	573	4018	4033	TCCGAGTCCCCGCGGA	106	493
958351	560	575	4020	4035	TCTCCGAGTCCCCGCG	67	494
958352	563	578	4023	4038	CGGTCTCCGAGTCCCC	110	495
958353	564	579	4024	4039	TCGGTCTCCGAGTCCC	43	496
958354	565	580	4025	4040	GTCGGTCTCCGAGTCC	31	497
958355	611	626	4071	4086	CGTTGGCCGTCTTGGG	51	498
958356	663	678	4123	4138	TTGAAGAAGGAGTCGG	9	499
958357	667	682	4127	4142	CGGCTTGAAGAAGGAG	12	500
958358	669	684	4129	4144	GGCGGCTTGAAGAAGG	34	501
958359	709	724	7143	7158	TGCATCAGTACTGGCC	117	502
958360	745	760	7179	7194	TCGAACATGCTGTGGA	12	503
958361	747	762	7181	7196	GCTCGAACATGCTGTG	8	504
958362	748	763	7182	7197	AGCTCGAACATGCTGT	58	505
958363	750	765	7184	7199	TGAGCTCGAACATGCT	70	506
958364	969	984	55464	55479	CATGTTGTTGTCTGAT	19	507
958365	971	986	55466	55481	GCCATGTTGTTGTCTG	34	508
958366	1607	1622	120512	120527	TGTAGCTGCTCATGCT	16*	509
958367	1871	1886	122896	122911	CTAGCTTGGTGGCAGC	105	510
958368	1873	1888	122898	122913	ATCTAGCTTGGTGGCA	11	511
958369	1875	1890	122900	122915	TTATCTAGCTTGGTGG	4	512
958370	1877	1892	122902	122917	CTTTATCTAGCTTGGT	7	513
958371	3637	3652	124662	124677	ACCAACTATTACTTCA	2	514
958372	3666	3681	124691	124706	GGTGCTAGCTGGTGCC	49	515
958373	3667	3682	124692	124707	AGGTGCTAGCTGGTGC	8	516
958374	3670	3685	124695	124710	CAGAGGTGCTAGCTGG	38	517
958375	3967	3982	11044	11059	AAAGCCTTAGAGTCAA	2	518
124992	125007
958376	1392	1407	102524	102539	CTGGGATTGATATTCC	31	519
958377	1393	1408	102525	102540	GCTGGGATTGATATTC	9	520
958378	N/A	N/A	7141	7156	CATCAGTACTGGCCTA	25	521
958379	N/A	N/A	3336	3351	GCGCCCGCCCGCACCG	124	522
958380	N/A	N/A	3337	3352	CGCGCCCGCCCGCACC	106	523
958381	N/A	N/A	3344	3359	TCCTCTGCGCGCCCGC	146	524
958382	N/A	N/A	3345	3360	TTCCTCTGCGCGCCCG	111	525
958383	N/A	N/A	3346	3361	CTTCCTCTGCGCGCCC	96	526
958384	N/A	N/A	3347	3362	CCTTCCTCTGCGCGCC	131	527
958385	N/A	N/A	4548	4563	GCGCGCGCATTGTGCA	115	528
958386	N/A	N/A	4549	4564	GGCGCGCGCATTGTGC	111	529
958387	N/A	N/A	4551	4566	GAGGCGCGCGCATTGT	131	530
958388	N/A	N/A	4552	4567	GGAGGCGCGCGCATTG	112	531
958389	N/A	N/A	4553	4568	CGGAGGCGCGCGCATT	126	532
958390	N/A	N/A	4571	4586	GCGAAGGTGCGGAGCG	145	533
958391	N/A	N/A	4572	4587	AGCGAAGGTGCGGAGC	102	534
958392	N/A	N/A	5148	5163	CTATGAGTCAACCTGC	50	535
958393	N/A	N/A	5150	5165	GCCTATGAGTCAACCT	89	536
958394	N/A	N/A	8647	8662	TTGAAACCTGATCCTT	54	537
958395	N/A	N/A	8821	8836	CTAACAACCTGGTTTG	114	538
958396	N/A	N/A	8909	8924	AGGCTATTAAGCTGTT	131	539
958397	N/A	N/A	8910	8925	CAGGCTATTAAGCTGT	127	540
958398	N/A	N/A	8911	8926	GCAGGCTATTAAGCTG	76	541
958399	N/A	N/A	10927	10942	GACCAACTACTTGAAG	45	542
958400	N/A	N/A	10929	10944	TTGACCAACTACTTGA	26	543
958401	N/A	N/A	10964	10979	AGTTATTCAGCAGCTT	19	544
958402	N/A	N/A	29057	29072	CTCTTACACAGCCTAG	28	545
958403	N/A	N/A	36596	36611	CAGTTTATGTAGTAGT	5	546
958404	N/A	N/A	37602	37617	GCACACAACTCAGACA	52	547
958405	N/A	N/A	44925	44940	TTATGGGATGAGTGCT	24	548
958406	N/A	N/A	55773	55788	TTTCAGTTATCGGCCC	29	549
958407	N/A	N/A	63319	63334	AATACTGATCTGCAGC	35	550
958408	N/A	N/A	64348	64363	CTATATATGGTAGTCT	20	551
958409	N/A	N/A	79120	79135	TTACCAAAACGAGGGT	99	552
958410	N/A	N/A	79121	79136	TTTACCAAAACGAGGG	70	553
958411	N/A	N/A	79122	79137	CTTTACCAAAACGAGG	90	554
958412	N/A	N/A	79124	79139	ACCTTTACCAAAACGA	49	555
958413	N/A	N/A	90343	90358	CTAGTAATCTTACTGG	80	556
958414	N/A	N/A	102402	102417	CAGAATTCCCAAGCTA	73	557
958415	N/A	N/A	102449	102464	CTGTGTAGGCTGACTT	16	558
958416	N/A	N/A	102450	102465	GCTGTGTAGGCTGACT	36	559
958417	N/A	N/A	102483	102498	ACGGATAAAAATTACT	85	560
958418	N/A	N/A	102558	102573	AGAGCCTACCTGACAT	47	561
958419	N/A	N/A	102560	102575	TAAGAGCCTACCTGAC	68	562
958420	N/A	N/A	109095	109110	TTCATAATCTGACTAG	66	563
958421	N/A	N/A	112417	112432	CTCCGTGGTGATCCCA	13	564
958422	N/A	N/A	115003	115018	TTTCTTAACCAGCGGA	15	565
958423	N/A	N/A	121122	121137	GATCAACATGCTAACA	51	566

表 9靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	1	206
958436	91	106	3551	3566	TCCCTTGACGGAGGCC	124	567
958441	281	296	3741	3756	GCGACGGCTGCGGGCC	72	568
958446	346	361	3806	3821	CCTGACCCAGGCGAGC	70	569
958451	538	553	3998	4013	CACGATCTGATGCCCG	10	570
958456	824	839	7258	7273	GGCCAGAGACTACTCC	90	571
958461	1355	1370	99057	99072	GCCGAAGCAGTTCTTG	79	572
958466	1840	1855	122865	122880	GTCATTAAGGATGTCA	9	573
958471	1943	1958	122968	122983	CTTAGATCCTTCACAG	14	574
958476	1961	1976	122986	123001	TTCCGGTGCATGTGTC	2	575
958481	1980	1995	123005	123020	GCAACTGGCTTATGGA	6	576
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958506	2812	2827	123837	123852	GCAGATAATCGAGATT	6	581
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958541	3404	3419	124429	124444	GTATTCTATCCAGGGT	4	588
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958576	4173	4188	125198	125213	GTGGCTACTGGCAAAT	53	595
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958601	4844	4859	125869	125884	CCTTTAAAGGCACTAC	17	600
958606	5087	5102	126112	126127	TCCACCTGAGCACTCA	31	601
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958631	N/A	N/A	5583	5598	TGCAAATAGGAGAGGG	122	606
958636	N/A	N/A	3328	3343	CCGCACCGCGGCCCGG	126	607
958641	N/A	N/A	7512	7527	AGCTACAGAGCTTAAC	102	608
958646	N/A	N/A	10769	10784	TATTATATGGCTAAGC	26	609
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958656	N/A	N/A	17870	17885	ACGCAATCTGTGATCC	48	611
958661	N/A	N/A	21191	21206	TGCCGTTGGCCCCTCC	120	612
958666	N/A	N/A	24643	24658	GAAAAGGGCAATCATA	52	613
958671	N/A	N/A	30409	30424	CATTATATGGCACCCA	19	614
958676	N/A	N/A	31186	31201	GAACTTAGTTCCCTAT	34	615
958681	N/A	N/A	34104	34119	AATTAACACCTGAGCT	84	616
958686	N/A	N/A	36190	36205	CGCAATATAGTCTATA	4	617
958691	N/A	N/A	38179	38194	TCAGTTGGCAACAGTC	20	618
958696	N/A	N/A	40280	40295	GCATACTACACTATAA	56	619
958701	N/A	N/A	41534	41549	TTAAACTAGGCACATT	98	620
958706	N/A	N/A	45392	45407	TCGCATGGCCACTGCC	112	621
958711	N/A	N/A	48862	48877	CCAAATAAGGATCTGT	34	622
958716	N/A	N/A	54493	54508	ATGGACTGTATGCAGC	84	623
958721	N/A	N/A	56973	56988	GTAGTATAATGAGTTA	1	624
105504	105519
958726	N/A	N/A	58765	58780	CTGTCAGTTATCCTAT	3	625
58781	58796
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58784	58799
59523	59538
958736	N/A	N/A	62193	62208	GTGATATGGATTCTGT	3	627
958741	N/A	N/A	66072	66087	GTTACTGCAACTGCCC	14	628
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958751	N/A	N/A	75535	75550	TCAATGCAGGATTCCA	30	630
958756	N/A	N/A	79463	79478	GTGTTGCATGACAGCC	15	631
958761	N/A	N/A	82824	82839	AGTCTCAACAACCTTC	7	632
958766	N/A	N/A	86559	86574	TAACATATGTCTACTC	23	633
958771	N/A	N/A	92071	92086	CTACAGACGAATTCCA	18	634
958776	N/A	N/A	94770	94785	GGTACTCTCCTTCAGA	94	635
958781	N/A	N/A	97391	97406	GTCATCTATGTGTCCT	6	636
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958791	N/A	N/A	102044	102059	CATAAGAAAAGACGAC	123	638
958796	N/A	N/A	103309	103324	ATTATATGGTTGCTTC	3	639
958801	N/A	N/A	108999	109014	CGCTAGCACGCGCGCT	131	640
958806	N/A	N/A	112159	112174	TGCCTAGGGTTCTGTG	30	641
958811	N/A	N/A	115185	115200	CACTGAGGCACGGCCC	92	642
958816	N/A	N/A	120622	120637	GTGATAACATATCCCA	71	643

表 10靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	2	206
958437	134	149	3594	3609	AGGCACTCGGACCTGC	84	644
958442	290	305	3750	3765	GGAGAAGCGGCGACGG	21	645
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958452	571	586	4031	4046	CTCCAGGTCGGTCTCC	26	647
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958462	1439	1454	116628	116643	ACTGGCTACGCAGGGC	46	649
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958487	2192	2207	123217	123232	TCCAAACAGGCTCACT	10	654
958492	2356	2371	123381	123396	TGTCAGACCAGTAAAT	12	655
958497	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	1	656
958502	2722	2737	123747	123762	CTATTAACAGATTCAC	13	657
958507	2814	2829	123839	123854	GAGCAGATAATCGAGA	6	658
958512	2875	2890	123900	123915	CATTCCACTACCACAC	14	659
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958522	3156	3171	124181	124196	AATTAGTCCAAGGGAG	32	661
958527	3356	3371	124381	124396	GTAAGTAAGAACAATC	4	662
958532	3374	3389	124399	124414	GAAGTAGGAGCAAGTC	2	663
958537	3394	3409	124419	124434	CAGGGTCAATTTTCAG	3	664
79237	79252
958542	3408	3423	124433	124448	TATAGTATTCTATCCA	4	665
96503	96518
102951	102966
958547	3540	3555	124565	124580	CACATACTCTAGTTAC	4	666
56579	56594
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958557	3641	3656	124666	124681	CACAACCAACTATTAC	10	668
958562	3691	3706	124716	124731	CATTGAAAGACCCTTA	6	669
958567	3938	3953	124963	124978	TCAACCTATGAACTAT	3	670
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958607	5109	5124	126134	126149	CAACATGCTTGCGAGG	11	678
958612	5295	5310	126320	126335	ACCTAACATATGAGCA	18	679
958617	1143	1158	79084	79099	GAGGTGGTCTTGTTCT	40	680
958622	1384	1399	102516	102531	GATATTCCGCATTGCC	3	681
958627	N/A	N/A	5476	5491	TTGGGCAAAGTTCCTA	61	682
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958702	N/A	N/A	41672	41687	TGATGTCTTGTCCAGA	16	697
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958717	N/A	N/A	55730	55745	AATAATATAGCTTACG	11	700
958722	N/A	N/A	57612	57627	CATAATAGGACACAAC	59	701
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958817	N/A	N/A	121734	121749	TGCCAGGTAAGCCACA	30	720

表 11靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 12靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	1	206
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124408	124423
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110388	110403
124571	124586
958554	3561	3576	38754	38769	AACCATTATTACTCCT	1	821
120229	120244
124586	124601
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31188	31203
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58779	58794
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958739	N/A	N/A	64256	64271	AGCAATAGAGTAACCA	4	858
958744	N/A	N/A	67858	67873	GCATACTGGTGCCCCA	45	859
958749	N/A	N/A	74623	74638	CCACAAGGGCAGTACG	51	860
958754	N/A	N/A	77489	77504	CCTTAGGAAGGCTCCC	31	861
958759	N/A	N/A	81664	81679	GCCTATCGCCCCAAGC	61	862
958764	N/A	N/A	85543	85558	TGGGTCTCTTGATTTC	34	863
958769	N/A	N/A	89667	89682	CATTGCCACGATCTAA	36	864
958774	N/A	N/A	94013	94028	TGCTAGATATCGCCAA	33	865
958779	N/A	N/A	95898	95913	TCGAATATAGAGGCCT	80	866
958784	N/A	N/A	99202	99217	GGCTGGATAGAATGCT	79	867
958789	N/A	N/A	101277	101292	TACTATATAATACCCT	17	868
958794	N/A	N/A	102512	102527	TTCCGCATTGCCTAAG	14	869
958799	N/A	N/A	107814	107829	ATTACTCAATCATGGT	2	870
958804	N/A	N/A	110999	111014	AGATAATCATCCTCAG	17	871
958809	N/A	N/A	113144	113159	TCTTAACACCTGAGCT	66	872
958814	N/A	N/A	117837	117852	GGCTATGCCTCTCTTA	214	873
958819	N/A	N/A	122502	122517	TGCTTCAACATTGTTC	9	874

表 13向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715483	3570	3585	124595	124610	CTCTTTGGAAACCATT	1	206
958440	183	198	3643	3658	TGCGCCCCGGCTCCAC	54	875
958445	327	342	3787	3802	GGCTACGCCCGGACGC	63	876
958450	496	511	3956	3971	GGTCGCCGCGGGTGCC	59	877
958455	757	772	7191	7206	AGAGGAATGAGCTCGA	43	878
958460	1294	1309	98996	99011	TCGCATCTGTTGCTGC	52	879
958465	1726	1741	122751	122766	GGCTTCAAGGTAGTCT	84	880
958470	1941	1956	8781	8796	TAGATCCTTCACAGAT	18	881
45134	45149
122966	122981
958475	1959	1974	122984	122999	CCGGTGCATGTGTCTC	37	882
958480	1978	1993	24075	24090	AACTGGCTTATGGAAA	24	883
123003	123018
958485	2089	2104	56507	56522	AGAGGTCAGCAATACA	3	884
122015	122030
123114	123129
958490	2281	2296	123306	123321	GTGACATGAAGCATCT	5	885
958495	2488	2503	123513	123528	GGTCATTATGTGACTA	56	886
958500	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	5	887
958505	2809	2824	123834	123849	GATAATCGAGATTTAA	6	888
958510	2867	2882	123892	123907	TACCACACTATTATAA	43	889
958515	2993	3008	124018	124033	CCCCAACCAGATTTAA	28	890
958520	3091	3106	124116	124131	CTACCGTATGCCCAGA	27	891
958525	3235	3250	124260	124275	ATGAAGGTAAACCACT	3	892
958530	3367	3382	124392	124407	GAGCAAGTCTTGTAAG	20	893
958535	3392	3407	124417	124432	GGGTCAATTTTCAGCA	10	894
958540	3402	3417	124427	124442	ATTCTATCCAGGGTCA	8	895
958545	3535	3550	5536	5551	ACTCTAGTTACATCAT	3	896
124560	124575
958550	3548	3563	124573	124588	CCTGTAGACACATACT	4	897
958555	3619	3634	124644	124659	GCTTATATTGAAGAGT	4	898
958560	3656	3671	124681	124696	GGTGCCACTTTAATTC	22	899
958565	3895	3910	124920	124935	TTGAGCACTGAAAGTA	4	900
958570	4092	4107	125117	125132	TGTAATTCATATACCC	5	901
958575	4171	4186	125196	125211	GGCTACTGGCAAATTA	9	902
958580	4186	4201	125211	125226	ATAATCTTAATCTGTG	4	903
958585	4278	4293	125303	125318	CTCTATCAAGGTCCCC	5	904
958590	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	2	905
958595	4563	4578	125588	125603	CCACATCAAGGCTATG	8	906
958600	4752	4767	125777	125792	GTAGATCTAAGAAGCC	8	907
958605	5068	5083	126093	126108	CTCAGATGTACCAACG	7	908
958610	5250	5265	126275	126290	AGGTAACATTGGTACT	34	909
958615	1139	1154	79080	79095	TGGTCTTGTTCTTATG	3	910
958620	1162	1177	79103	79118	AAGCCTTGGGTCTAGC	57	911
958625	1394	1409	102526	102541	TGCTGGGATTGATATT	6	912
958630	N/A	N/A	5554	5569	GCGGTAACTCTTCTTT	52	913
958635	N/A	N/A	5713	5728	GTTTAGGCAAGCAGCT	43	914
958640	N/A	N/A	7413	7428	TAGATAACTGTCTCCC	13	915
958645	N/A	N/A	9559	9574	GCCCATAGTTGACAGG	54	916
958650	N/A	N/A	12498	12513	TCAATTGAGTCTGCTA	3	917
958655	N/A	N/A	17868	17883	GCAATCTGTGATCCCA	12	918
958660	N/A	N/A	19378	19393	CCCACTGGGTTTGTCC	106	919
958665	N/A	N/A	23878	23893	CTGCATACCCTCCAGC	84	920
958670	N/A	N/A	28665	28680	GGTCTTGGTGATTGGC	20	921
958675	N/A	N/A	31177	31192	TCCCTATCAGCTGGGC	112	922
958680	N/A	N/A	34103	34118	ATTAACACCTGAGCTG	50	923
958685	N/A	N/A	35577	35592	AGCTATGGAAAGTGTC	24	924
958690	N/A	N/A	37103	37118	TGGACTCTTGATCACA	26	925
958695	N/A	N/A	39759	39774	TCAATTCTCCACCAGA	45	926
958700	N/A	N/A	41085	41100	CTAATATAGACTACTC	55	927
958705	N/A	N/A	45162	45177	GGCCATCAATAAAGAC	112	928
958710	N/A	N/A	47735	47750	AGGGAACCCTTGGCTA	77	929
958715	N/A	N/A	53767	53782	GTAATAGGAGGTAAGA	48	930
958720	N/A	N/A	56594	56609	GTCTACTAGAGCTGCC	12	931
958725	N/A	N/A	58763	58778	GTCAGTTATCCTATCC	1	932
958730	N/A	N/A	58783	58798	CTCTGTCAGTTATCCT	4	933
958735	N/A	N/A	61265	61280	AGCAATCTTGTGGATC	7	934
958740	N/A	N/A	65047	65062	CGGCACCAAACACCCA	57	935
958745	N/A	N/A	69906	69921	TCCCAGCCGCATGGCT	78	936
958750	N/A	N/A	75333	75348	TGTAAGAGGAGACCAC	28	937
958755	N/A	N/A	78709	78724	TAACATAAGACACGGA	12	938
958760	N/A	N/A	82249	82264	AGTAATAGATCTACAA	76	939
958765	N/A	N/A	86532	86547	GTACAGGAGAGATTGC	37	940
958770	N/A	N/A	90915	90930	ACAGAGCGGTGCACCC	64	941
958775	N/A	N/A	94061	94076	GTCTATACGGGAGATT	29	942
958780	N/A	N/A	96542	96557	TCAACTACTTTTCAGC	24	943
958785	N/A	N/A	99371	99386	GCAATCCACAATTCCA	2	944
958790	N/A	N/A	102039	102054	GAAAAGACGACACAGT	68	945
958795	N/A	N/A	102514	102529	TATTCCGCATTGCCTA	8	946
958800	N/A	N/A	108359	108374	TCGATAATATATGGCA	22	947
958805	N/A	N/A	111001	111016	CAAGATAATCATCCTC	6	948
958810	N/A	N/A	114182	114197	TTATATACGGGAAAAT	47	949
958815	N/A	N/A	120003	120018	GGGCGAGGAGACAGGT	16	950
958820	N/A	N/A	126468	126483	GACCAGTAAGAAGCCA	49	951

實例 4 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之反義抑制

經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Yap1核酸，且測試其在活體外對Yap1 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用2,000 nM經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Yap1 mRNA水準。使用人類引子探針組RTS4814量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測靶向擴增子區域之經修飾之寡核苷酸的效力及功效。

下表中新設計之經修飾之寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口聚物。缺口聚物長度為16個核苷，其中中央缺口區段由十個2'-去氧核苷構成且在5'方向及3'方向上側接各自包含三個核苷之翼區段。5'翼區段中之各核苷及3'翼區段中之各核苷具有cEt糖修飾。貫穿各缺口聚物之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。貫穿各缺口聚物之所有胞嘧啶殘基為5-甲基胞嘧啶。

「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5'核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3'核苷。下表中之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1、SEQ ID NO.: 2、SEQ ID NO.: 3 (GENBANK登記號NM_006106.4)或SEQ ID NO.: 4 (GENBANK登記號NM_001130145.2)。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。 表 14靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074112	97	112	3557	3572	TCCAACTCCCTTGACG	83	952
1074144	285	300	3745	3760	AGCGGCGACGGCTGCG	92	953
1074176	364	379	3824	3839	CTCCCCCGACGCGCAC	84	954
1074208	541	556	4001	4016	GTGCACGATCTGATGC	96	955
1074240	896	911	7330	7345	CTGGCAGAGGTACATC	29	956
1074272	1118	1133	79059	79074	TATAGTAAATTTCTCC	16	957
1074304	1357	1372	99059	99074	CTGCCGAAGCAGTTCT	109	958
1074336	1451	1466	116640	116655	CCAGTGTTGGTAACTG	97	959
1074368	1672	1687	N/A	N/A	GATAGTATCACCTGTA	8	960
1074400	1928	1943	122953	122968	GATTTAGAATTCAGTC	42	961
1074432	2243	2258	123268	123283	GTTAAAATGATTGGTG	3*	962
1074464	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	2	963
1074496	2743	2758	123768	123783	AATAACCATCCCAAGC	69	964
1074528	2996	3011	124021	124036	CTGCCCCAACCAGATT	25	965
1074560	3172	3187	124197	124212	CCAATCGAGACTTAAA	3	966
1074592	3368	3383	124393	124408	GGAGCAAGTCTTGTAA	23	967
1074624	3706	3721	124731	124746	GGCTTATTCTAGAAAC	65	968
1074656	4008	4023	125033	125048	GACTTAATTCAAGATT	31	969
1074688	4224	4239	125249	125264	TCCCCCTAAGCTAAAG	83	970
1074720	4403	4418	125428	125443	GAAGATCTCCATATTC	58	971
1074752	4592	4607	125617	125632	CATTAGGAACAAGGAC	10	972
1074784	4758	4773	125783	125798	CCATAAGTAGATCTAA	25	973
1074816	5032	5047	126057	126072	GAATATTGCCACCCAC	15	974
1074848	5140	5155	126165	126180	GTTATGATAGGCACAC	11	975
1074912	N/A	N/A	5525	5540	ATCCCGAGTGGGCTAA	85	976
1074944	N/A	N/A	5623	5638	AAAACCCTTTGGTCTC	89	977
1074976	N/A	N/A	126479	126494	TTCTATTGGAAGACCA	35	978
1075008	N/A	N/A	5286	5301	TAATCGAACATTGTGT	61	979
1075040	N/A	N/A	7618	7633	TTATAAAGAGGCTCAG	10	980
1075072	N/A	N/A	9650	9665	TCCGGGTAAATATCTC	37	981
1075104	N/A	N/A	11109	11124	ATTATAAGGTCCTACA	67	982
1075136	N/A	N/A	13294	13309	CTAGAATATTAAAGGG	87	983
1075168	N/A	N/A	16596	16611	CATCAAAATTTCACGA	49	984
1075200	N/A	N/A	21836	21851	CATATTAACTAGATGA	120	985
1075232	N/A	N/A	24676	24691	ATTTATCAGCCATTGT	13	986
1075264	N/A	N/A	27401	27416	GAATAATATGCAGAAC	53	987
1075296	N/A	N/A	30827	30842	ATTATAAGCTGTGTTG	18	988
1075328	N/A	N/A	32291	32306	CTCGCAAAGCCTCTTC	21	989
1075360	N/A	N/A	34021	34036	AGGCAACAACATCTAA	50	990
1075392	N/A	N/A	36045	36060	GACGGGTGAACCTGTT	95	991
1075424	N/A	N/A	38749	38764	TTATTAATCCTGTCCA	18	992
1075456	N/A	N/A	40812	40827	TTACGAAATGTTTAGT	61	993
1075488	N/A	N/A	42808	42823	CAGAATAAGGGAGATC	56	994
1075520	N/A	N/A	45363	45378	CCCCAACAACTGCTAA	77	995
1075552	N/A	N/A	47526	47541	GATTATAACATGCTGT	74	996
1075584	N/A	N/A	49326	49341	AATAATTGACCTAGCA	57	997
1075616	N/A	N/A	51128	51143	GTAAAACCGATTTTTC	46	998
1075648	N/A	N/A	52713	52728	TCAATAAAGTGGGACT	67	999
1075680	N/A	N/A	55168	55183	ATTATTACCCCTTCTA	73	1000
1075712	N/A	N/A	57557	57572	GACGCGAAATACTTAC	7	1001
1075744	N/A	N/A	59642	59657	TTCGGGTTAGCAGACT	6	1002
1075776	N/A	N/A	62195	62210	ATGTGATATGGATTCT	10	1003
1075808	N/A	N/A	64255	64270	GCAATAGAGTAACCAG	3	1004
1075840	N/A	N/A	67174	67189	CCTAAAATAGGAATGC	89	1005
1075872	N/A	N/A	70920	70935	CAATTATGACAAACAG	21	1006
1075904	N/A	N/A	73288	73303	GTATAGGATCTACTAA	51	1007
1075936	N/A	N/A	76577	76592	CTTATATTCTCTCCGA	49	1008
1075968	N/A	N/A	80319	80334	TATTTAAGCCAAACCG	5	1009
1076000	N/A	N/A	82082	82097	CCTAATATGACTCCTT	4	1010
1076032	N/A	N/A	84424	84439	TATAATTTCCCTGATC	105	1011
1076064	N/A	N/A	86676	86691	TATGAACAATGTACTC	5	1012
1076096	N/A	N/A	90315	90330	AATAATAAACGATTCT	71	1013
1076128	N/A	N/A	92094	92109	TCTAAACCTAAAGACT	118	1014
1076160	N/A	N/A	93143	93158	TTATACTAGTACGGCA	20	1015
1076192	N/A	N/A	95979	95994	CTACAACCTGGACTTT	34	1016
1076224	N/A	N/A	97726	97741	TATAAACCTTGCTACA	67	1017
1076256	N/A	N/A	100250	100265	TTATTTAGGCCCCATA	4	1018
1076288	N/A	N/A	103352	103367	CTTATTTAGCATAGTG	3	1019
1076320	N/A	N/A	105383	105398	CATTAACCTCACCCAT	52	1020
1076352	N/A	N/A	109308	109323	GATAACCCTGAAACAA	37	1021
1076384	N/A	N/A	111269	111284	TATAAGGGACTTGCTG	25	1022
1076416	N/A	N/A	113834	113849	ACCGAAATGATACTGA	8	1023
1076448	N/A	N/A	117100	117115	CTTATAATGCAATCCT	2	1024
1076480	N/A	N/A	119636	119651	GTAAATATCCATTACC	72	1025
1076512	N/A	N/A	122045	122060	CATAAACCATTAAGTG	65	1026
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表 15靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 16靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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1074114	109	124	3569	3584	GAACTTTTTCCCTCCA	30	1104
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表 17靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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1074115	110	125	3570	3585	AGAACTTTTTCCCTCC	33	1180
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1074371	1675	1690	122700	122715	GTTGATAGTATCACCT	31	1188
1074403	1973	1988	122998	123013	GCTTATGGAAATTTCC	9	1189
1074435	2265	2280	123290	123305	GACTTCTAAGTCTGAG	19*	1190
1074467	2652	2667	123677	123692	CACCGACCCTGCCAAA	31	1191
1074499	2746	2761	123771	123786	TACAATAACCATCCCA	10	1192
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1074595	3376	3391	124401	124416	TAGAAGTAGGAGCAAG	4	1195
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1076547	N/A	N/A	97024	97039	GACCAACCTCCCTCAG	89	1255

表 18靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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1075684	N/A	N/A	55228	55243	TCTGAAAAAGTTATGC	78	1304
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1076548	N/A	N/A	116744	116759	CACCAACCTGTTAAGG	106	1331

表 19靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074117	117	132	3577	3592	GCGCCTGAGAACTTTT	87	1332
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1074469	2654	2669	123679	123694	CCCACCGACCCTGCCA	77	1343
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1074757	4607	4622	125632	125647	AGTTAAGCACTTTTAC	21	1352
1074789	4763	4778	125788	125803	ATCAACCATAAGTAGA	17	1353
1074821	5049	5064	126074	126089	GAAAAGTGTTAAGCAC	18	1354
1074853	5145	5160	126170	126185	CAATTGTTATGATAGG	15	1355
1074917	N/A	N/A	5533	5548	CAAGTTACATCCCGAG	80	1356
1074949	N/A	N/A	5642	5657	GTGATTTTTTCTGAGT	31	1357
1074981	N/A	N/A	126495	126510	TTATTGCCAGTTCTTG	9	1358
1075013	N/A	N/A	5768	5783	CATAAACCCACTTCGA	102	1359
1075045	N/A	N/A	7845	7860	AAATTAGACTCCCCCA	18	1360
1075077	N/A	N/A	10057	10072	TATACGGTCCATAACA	35	1361
1075109	N/A	N/A	11253	11268	ACTAAAAACATTGTGG	71	1362
1075141	N/A	N/A	13863	13878	TATACGAGAAGTTGAA	54	1363
1075173	N/A	N/A	17464	17479	CTTTAGGGCAACTGTA	22	1364
1075205	N/A	N/A	22160	22175	ATTAAATGAGCACCAC	29	1365
1075237	N/A	N/A	25230	25245	GCTGAAAATGCTAACT	105	1366
1075269	N/A	N/A	27597	27612	TTATTAACCTGGAGAG	13	1367
1075301	N/A	N/A	31460	31475	CAGCAACACCTAAGGA	92	1368
1075333	N/A	N/A	32529	32544	AGTTAACAAAGCGGGT	14	1369
1075365	N/A	N/A	34295	34310	CACGAAAATAGTTCTC	11	1370
1075397	N/A	N/A	36571	36586	CATTATCGCACATACA	79	1371
1075429	N/A	N/A	38974	38989	CTTTACTATCTGGGTC	23	1372
1075461	N/A	N/A	41056	41071	CTAAATAACCAAGGAT	64	1373
1075493	N/A	N/A	43320	43335	AGACAAGGGATGCTAA	67	1374
1075525	N/A	N/A	45519	45534	TTAATTAAGGGCCCAC	130	1375
1075557	N/A	N/A	47655	47670	TATTAAGGTGGCTTAC	57	1376
1075589	N/A	N/A	49390	49405	AATTAGCAGGGCAGAC	84	1377
1075621	N/A	N/A	51645	51660	GATTAACATTGATACT	61	1378
1075653	N/A	N/A	53476	53491	CATAAACTCTGCTGTC	58	1379
1075685	N/A	N/A	55369	55384	CATAATCAAAGGGTGC	60	1380
1075717	N/A	N/A	57665	57680	CATAAATTTCAGCCGA	10	1381
1075749	N/A	N/A	59800	59815	AATTATGAATGATGGG	4	1382
1075781	N/A	N/A	62475	62490	CATATATTGTGACTTC	2	1383
1075813	N/A	N/A	64652	64667	ACTAATATGCAACTCT	4	1384
1075845	N/A	N/A	67654	67669	GTGGAAAAGTATGATC	19	1385
1075877	N/A	N/A	71248	71263	CTGGAAAAGTACATTC	28	1386
1075909	N/A	N/A	74519	74534	AAATAAGGAGTAGGTG	93	1387
1075941	N/A	N/A	77150	77165	AGTCAATAGCAATCAC	11	1388
1075973	N/A	N/A	80581	80596	CCGCAACACCATTCTT	8	1389
1076005	N/A	N/A	82193	82208	GTACAAAATCTCCAGG	69	1390
1076037	N/A	N/A	84987	85002	CTTAAATTCTCTTACG	21	1391
1076069	N/A	N/A	87384	87399	TCTAAAATGACCTTAG	118	1392
1076101	N/A	N/A	90553	90568	AAATAAGGGACTACTT	71	1393
1076133	N/A	N/A	92254	92269	CATACTAATTTGGTAA	60	1394
1076165	N/A	N/A	93923	93938	CCCCAAGGACTTGCCA	79	1395
1076197	N/A	N/A	96350	96365	TATTATCAAGGGAATT	94	1396
1076229	N/A	N/A	98040	98055	AATTAACCTCAGTGAG	91	1397
1076261	N/A	N/A	100852	100867	CCCCAACAAGTTCCTG	39	1398
1076293	N/A	N/A	103575	103590	GCTTATTATTGAGTTA	3	1399
1076325	N/A	N/A	106620	106635	CTAATAATGGAAGAGT	16	1400
1076357	N/A	N/A	109680	109695	TCCAAAAACTTCTTAG	22	1401
1076389	N/A	N/A	111486	111501	ATCGAAATATTCGAGA	76	1402
1076421	N/A	N/A	113900	113915	AATTATGACCTCCATG	65	1403
1076453	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	1	1404
1076485	N/A	N/A	119781	119796	AAACGAAACGGGAAAT	55	1405
1076517	N/A	N/A	122329	122344	CATAATAAGACTAAAC	102	1406
1076549	N/A	N/A	117537	117552	GTGCAAAATACCTTTG	8	1407

表 20靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074118	131	146	3591	3606	CACTCGGACCTGCGGC	66	1408
1074150	299	314	3759	3774	GGCCGAGGTGGAGAAG	85	1409
1074182	386	401	3846	3861	GCCCGGGATCCATGGC	82	1410
1074214	672	687	4132	4147	TCCGGCGGCTTGAAGA	89	1411
1074246	942	957	7376	7391	AAGAAGTATCTCTGAC	11	1412
1074278	1158	1173	79099	79114	CTTGGGTCTAGCCAAG	31	1413
1074310	1379	1394	N/A	N/A	TCCGCATTGCCTGTGG	100	1414
1074342	1495	1510	116684	116699	CATCCCGGGAGAAGAC	56	1415
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1074502	2749	2764	123774	123789	AACTACAATAACCATC	31	1420
1074534	3041	3056	124066	124081	TAATAGCTCTTTCTAG	88	1421
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1074662	4062	4077	125087	125102	GGTAGAATTTCATTAC	30	1425
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1074790	4764	4779	125789	125804	CATCAACCATAAGTAG	28	1429
1074822	5051	5066	126076	126091	TAGAAAAGTGTTAAGC	25	1430
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1075014	N/A	N/A	6038	6053	GGAGAAATAAAAGTCG	46	1435
1075046	N/A	N/A	7846	7861	AAAATTAGACTCCCCC	12	1436
1075078	N/A	N/A	10061	10076	CAACTATACGGTCCAT	3	1437
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1075174	N/A	N/A	17491	17506	CCTGAAAAGACAGTCC	74	1440
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1075270	N/A	N/A	27599	27614	CTTTATTAACCTGGAG	18	1443
1075302	N/A	N/A	31497	31512	CCTTAAAGCTTCCACC	75	1444
1075334	N/A	N/A	32542	32557	TTAATAATCTACCAGT	60	1445
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1075398	N/A	N/A	36612	36627	TATATATGGCCCTTTA	49	1447
1075430	N/A	N/A	39017	39032	CTTAACTAACTTGACC	96	1448
1075462	N/A	N/A	41259	41274	GTTTATAGACAAGTCA	15	1449
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1075526	N/A	N/A	45520	45535	TTTAATTAAGGGCCCA	110	1451
1075558	N/A	N/A	47656	47671	ATATTAAGGTGGCTTA	51	1452
1075590	N/A	N/A	49396	49411	CATCAAAATTAGCAGG	50	1453
1075622	N/A	N/A	51771	51786	TCTTATACCTATCTTC	56	1454
1075654	N/A	N/A	53501	53516	TATTAAGACGAATCCA	76	1455
1075686	N/A	N/A	55578	55593	GTAATTACAGTGTCTC	10	1456
1075718	N/A	N/A	57703	57718	CCACTAAAACCAAGTT	48	1457
1075750	N/A	N/A	59801	59816	CAATTATGAATGATGG	10	1458
1075782	N/A	N/A	62506	62521	TATTAGGTTTCCCGTT	10	1459
1075814	N/A	N/A	64821	64836	TATAAAGCAGGGCATT	47	1460
1075846	N/A	N/A	67670	67685	GATTAAGAGCCTATCT	96	1461
1075878	N/A	N/A	71286	71301	GATTATCAAGTAGTTT	35	1462
1075910	N/A	N/A	74520	74535	GAAATAAGGAGTAGGT	93	1463
1075942	N/A	N/A	77172	77187	TGACTATACATGGTGA	46	1464
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1076294	N/A	N/A	103629	103644	TATATTAGTGCCCCCT	6	1475
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1076422	N/A	N/A	113901	113916	GAATTATGACCTCCAT	13	1479
1076454	N/A	N/A	117469	117484	TAAACTAATCCCATAT	35	1480
1076486	N/A	N/A	119782	119797	GAAACGAAACGGGAAA	5	1481
1076518	N/A	N/A	122341	122356	GATAAGCACCACCATA	25	1482
1076550	N/A	N/A	120573	120588	TACCAACCTGTATCCA	61	1483

表 21靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074119	132	147	3592	3607	GCACTCGGACCTGCGG	71	1484
1074151	300	315	3760	3775	GGGCCGAGGTGGAGAA	81	1485
1074183	407	422	3867	3882	CCGGTTGAGGCGGCGG	90	1486
1074215	674	689	4134	4149	GCTCCGGCGGCTTGAA	77	1487
1074247	955	970	N/A	N/A	ATCGATGTGATTTAAG	43	1488
1074279	1165	1180	79106	79121	GTCAAGCCTTGGGTCT	13	1489
1074311	1380	1395	N/A	N/A	TTCCGCATTGCCTGTG	24	1490
1074343	1498	1513	116687	116702	AGACATCCCGGGAGAA	18	1491
1074375	1688	1703	122713	122728	GCAGGGTGCTTTGGTT	33	1492
1074407	2033	2048	123058	123073	TAAAGTATCTTGCTGG	6	1493
1074439	2283	2298	123308	123323	CTGTGACATGAAGCAT	2*	1494
1074471	2658	2673	123683	123698	CCCCCCCACCGACCCT	69	1495
1074503	2750	2765	123775	123790	CAACTACAATAACCAT	29	1496
1074535	3042	3057	124067	124082	GTAATAGCTCTTTCTA	5	1497
1074567	3189	3204	124214	124229	AACCTACTCACTGAAT	38	1498
1074599	3423	3438	124448	124463	GCTAACTCAAAACCTT	12	1499
1074631	3765	3780	124790	124805	CATAGCAGCTTTTGCC	9	1500
1074663	4069	4084	125094	125109	CATTCTAGGTAGAATT	79	1501
1074695	4266	4281	125291	125306	CCCCCTAAATCTTCAC	49	1502
1074727	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	9	1503
1074759	4619	4634	125644	125659	CAACCAAGAAGCAGTT	43	1504
1074791	4767	4782	125792	125807	CTCCATCAACCATAAG	20	1505
1074823	5080	5095	126105	126120	GAGCACTCATTTCTCA	77	1506
1074855	5213	5228	126238	126253	GTGCATTAAAGAATTC	29	1507
1074887	N/A	N/A	5450	5465	TAGCCTGAAGCAAGTT	57	1508
1074919	N/A	N/A	5535	5550	CTCAAGTTACATCCCG	48	1509
1074951	N/A	N/A	5653	5668	CATCAGGTTAAGTGAT	85	1510
1074983	N/A	N/A	126501	126516	CACCTTTTATTGCCAG	11	1511
1075015	N/A	N/A	6067	6082	CAGAATAAGTATGATT	55	1512
1075047	N/A	N/A	7847	7862	TAAAATTAGACTCCCC	7	1513
1075079	N/A	N/A	10149	10164	CACCAAAAGCTTAGTT	40	1514
1075111	N/A	N/A	11385	11400	TAGGAATATGGGTAGT	5	1515
1075143	N/A	N/A	13883	13898	CCTTATTAGTCAGTTC	2	1516
1075175	N/A	N/A	17507	17522	ACTGAAAGATTCCATG	99	1517
1075207	N/A	N/A	22162	22177	CTATTAAATGAGCACC	4	1518
1075239	N/A	N/A	25597	25612	TCTTAAACAGGTGCCA	27	1519
1075271	N/A	N/A	27652	27667	GATGTGATCTGTGAGA	11	1520
1075303	N/A	N/A	31554	31569	TAAACTAATCTACAAC	100	1521
1075335	N/A	N/A	32543	32558	CTTAATAATCTACCAG	30	1522
1075367	N/A	N/A	34502	34517	CATTACTTAGGGCTTA	12	1523
1075399	N/A	N/A	36614	36629	CATATATATGGCCCTT	15	1524
1075431	N/A	N/A	39045	39060	TAACTAAACTGATTCC	74	1525
1075463	N/A	N/A	41370	41385	CTTAATCCAAAGCTTC	34	1526
1075495	N/A	N/A	43489	43504	CTTAATTGGTAACTGA	19	1527
1075527	N/A	N/A	45521	45536	ATTTAATTAAGGGCCC	82	1528
1075559	N/A	N/A	47657	47672	GATATTAAGGTGGCTT	24	1529
1075591	N/A	N/A	49541	49556	GTAATAATCACCTTAC	76	1530
1075623	N/A	N/A	51815	51830	CATAATCAAAATGGGC	48	1531
1075655	N/A	N/A	53502	53517	CTATTAAGACGAATCC	38	1532
1075687	N/A	N/A	55642	55657	TAAACGAGTAATGACT	23	1533
1075719	N/A	N/A	58015	58030	CTAAAACCGGCTGGAC	76	1534
1075751	N/A	N/A	59839	59854	GAGGAACAAGATCTCA	72	1535
1075783	N/A	N/A	62684	62699	CTTAATTTACCTGAAC	36	1536
1075815	N/A	N/A	64822	64837	GTATAAAGCAGGGCAT	36	1537
1075847	N/A	N/A	67823	67838	CTTTATAGCAGATGCC	14	1538
1075879	N/A	N/A	71353	71368	GAATAAAGAAGTCACC	77	1539
1075911	N/A	N/A	74637	74652	TGACAAAACAGGCACC	41	1540
1075943	N/A	N/A	77361	77376	GTATATCAAACCTTTT	15	1541
1075975	N/A	N/A	80592	80607	GGAAAAAAATTCCGCA	84	1542
1076007	N/A	N/A	82293	82308	CATTAGGCCTTTTACT	27	1543
1076039	N/A	N/A	85200	85215	GATTAGAGCTGTATTC	29	1544
1076071	N/A	N/A	87435	87450	TATTAGTAATGCACAG	14	1545
1076103	N/A	N/A	90614	90629	GCTTAACAAATCAGCC	79	1546
1076135	N/A	N/A	92319	92334	CATAATTGACAGGTAT	14	1547
1076167	N/A	N/A	93999	94014	AAATTTACACCACCGC	33	1548
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1076231	N/A	N/A	98106	98121	TTAGAAATGGACTGGG	16	1550
1076263	N/A	N/A	101298	101313	AATAACCAAGTGAGTT	21	1551
1076295	N/A	N/A	103630	103645	GTATATTAGTGCCCCC	2	1552
1076327	N/A	N/A	106694	106709	GATAAGCAAGGTTCTC	7	1553
1076359	N/A	N/A	109776	109791	ATTTATCCTAGTTACC	29	1554
1076391	N/A	N/A	111530	111545	CAAATATAGTTAGCCT	22	1555
1076423	N/A	N/A	114068	114083	CCTGAACCTTCTGGAT	93	1556
1076455	N/A	N/A	117635	117650	ACTAAATACTTTTAGC	86	1557
1076487	N/A	N/A	119786	119801	GTACGAAACGAAACGG	21	1558
1076519	N/A	N/A	122375	122390	ACACAACACGACAGCA	31	1559
1076551	N/A	N/A	5268	5283	GTGGAATAGCAGCCAT	67	1560

表 22靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074120	137	152	3597	3612	GCGAGGCACTCGGACC	50	1561
1074152	301	316	3761	3776	CGGGCCGAGGTGGAGA	77	1562
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1074248	956	971	N/A	N/A	GATCGATGTGATTTAA	29	1565
1074280	1166	1181	79107	79122	GGTCAAGCCTTGGGTC	43	1566
1074312	1383	1398	102515	102530	ATATTCCGCATTGCCT	18	1567
1074344	1500	1515	116689	116704	TGAGACATCCCGGGAG	99	1568
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1074760	4620	4635	125645	125660	ACAACCAAGAAGCAGT	11	1581
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1074824	5083	5098	126108	126123	CCTGAGCACTCATTTC	53	1583
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1075016	N/A	N/A	6068	6083	TCAGAATAAGTATGAT	100	1589
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1075624	N/A	N/A	51848	51863	ATCTATAACCCTTATT	91	1608
1075656	N/A	N/A	53591	53606	AAAACGGTTTTTCTAA	103	1609
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1075816	N/A	N/A	64824	64839	TAGTATAAAGCAGGGC	7	1614
1075848	N/A	N/A	67963	67978	GATTACAATGGGCAGT	9	1615
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1075912	N/A	N/A	74743	74758	AGTTATACACAACCAC	13	1617
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1076104	N/A	N/A	90640	90655	ACGAAATAGTAACTGT	24	1623
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1076168	N/A	N/A	94000	94015	CAAATTTACACCACCG	23	1625
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1076232	N/A	N/A	98125	98140	GTAATACACCATTTGG	15	1627
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1076360	N/A	N/A	109778	109793	CTATTTATCCTAGTTA	59	1631
1076392	N/A	N/A	111564	111579	TATTAATCAAATAGGG	64	1632
1076424	N/A	N/A	114085	114100	ACTTAACCTGACAGCT	76	1633
1076456	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	2	1634
1076488	N/A	N/A	119867	119882	GCCAATAAGATAAGAA	19	1635
1076520	N/A	N/A	122407	122422	AATTATATGCAGCAGC	21	1636
1076552	N/A	N/A	11807	11822	ATGTATAAATACCAGG	7	1637

表 23靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074121	138	153	3598	3613	TGCGAGGCACTCGGAC	87	1638
1074153	303	318	3763	3778	CACGGGCCGAGGTGGA	78	1639
1074185	409	424	3869	3884	GGCCGGTTGAGGCGGC	91	1640
1074217	682	697	4142	4157	GGATTTGGGCTCCGGC	74	1641
1074249	957	972	N/A	N/A	TGATCGATGTGATTTA	23	1642
1074281	1169	1184	79110	79125	GAGGGTCAAGCCTTGG	91	1643
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1074345	1533	1548	116722	116737	TCTGAGCTATTGGTCG	8	1645
1074377	1707	1722	122732	122747	AAACGGTTCTGCTGTG	52	1646
1074409	2037	2052	123062	123077	GGATTAAAGTATCTTG	6	1647
1074441	2294	2309	123319	123334	CAAACTAAATGCTGTG	5*	1648
1074473	2661	2676	123686	123701	CAACCCCCCCACCGAC	82	1649
1074505	2806	2821	123831	123846	AATCGAGATTTAAATA	83	1650
1074537	3044	3059	124069	124084	CAGTAATAGCTCTTTC	3	1651
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1074601	3426	3441	124451	124466	CCAGCTAACTCAAAAC	24	1653
1074633	3774	3789	124799	124814	GAGGCTTTTCATAGCA	78	1654
1074665	4072	4087	125097	125112	TTGCATTCTAGGTAGA	17	1655
1074697	4274	4289	125299	125314	ATCAAGGTCCCCCTAA	44	1656
1074729	4445	4460	125470	125485	ACACTGAGGTATAACT	9	1657
1074761	4628	4643	125653	125668	TACCCAATACAACCAA	15	1658
1074793	4777	4792	125802	125817	AATCAATGTGCTCCAT	9	1659
1074825	5084	5099	126109	126124	ACCTGAGCACTCATTT	36	1660
1074857	5245	5260	126270	126285	ACATTGGTACTATATA	25	1661
1074889	N/A	N/A	5454	5469	AGTTTAGCCTGAAGCA	42	1662
1074921	N/A	N/A	5537	5552	CACTCAAGTTACATCC	65	1663
1074953	N/A	N/A	5663	5678	GGGTTTTTGTCATCAG	32	1664
1074985	N/A	N/A	126504	126519	AATCACCTTTTATTGC	49	1665
1075017	N/A	N/A	6099	6114	CTTAAAGTGATACACC	19	1666
1075049	N/A	N/A	7912	7927	GAAATATTGGTAAGTC	10	1667
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1075113	N/A	N/A	11804	11819	TATAAATACCAGGTAC	67	1669
1075145	N/A	N/A	15306	15321	TCCCAAAAGGAGTAGC	58	1670
1075177	N/A	N/A	17546	17561	GAAATTACCCGGGAAC	27	1671
1075209	N/A	N/A	22213	22228	CATCAACAATGGTCTA	11	1672
1075241	N/A	N/A	25786	25801	GATAATTACTAACTGA	31	1673
1075273	N/A	N/A	28145	28160	AAATTATGGTCAGGCT	18	1674
1075305	N/A	N/A	31621	31636	AAACGAAACACGGGTA	66	1675
1075337	N/A	N/A	32561	32576	GCTTATATCCTGTAAC	48	1676
1075369	N/A	N/A	34752	34767	GGAGAATAAGCAATCA	31	1677
1075401	N/A	N/A	36720	36735	CGATTAAAACACTGGT	3	1678
1075433	N/A	N/A	39050	39065	TTAACTAACTAAACTG	124	1679
1075465	N/A	N/A	41471	41486	GATTTATTGAACTGAG	7	1680
1075497	N/A	N/A	43504	43519	ATTATATAATGCAGGC	14	1681
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1075561	N/A	N/A	47742	47757	GTAAGTAAGGGAACCC	32	1683
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1075689	N/A	N/A	55744	55759	CAACTATACAAGGCAA	4	1687
1075721	N/A	N/A	58637	58652	TTAAATACCTTCTAGC	67	1688
1075753	N/A	N/A	60167	60182	CTAGAACCTTTTCCAG	65	1689
1075785	N/A	N/A	62704	62719	CATTTTATAGGGCCAT	2	1690
1075817	N/A	N/A	65591	65606	CCTAAAGAAGTCTTGG	100	1691
1075849	N/A	N/A	67996	68011	CTAGAACACGCTGATG	55	1692
1075881	N/A	N/A	71413	71428	GATTAACTACACCACG	23	1693
1075913	N/A	N/A	75193	75208	CCCCTATACTTTTTGA	46	1694
1075945	N/A	N/A	77600	77615	GTATTAGGAACAGATC	11	1695
1075977	N/A	N/A	80965	80980	GATTAAAAGTCGGGCC	73	1696
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1076521	N/A	N/A	122446	122461	ACTAAAGGAGTCATGA	67	1713
1076553	N/A	N/A	37304	37319	TGGGAATAATTTGGCC	69	1714

表 24靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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1074762	4630	4645	125655	125670	GCTACCCAATACAACC	6	1735
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1076330	N/A	N/A	107154	107169	GAATTATACTGGCTAC	3	1784
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1076426	N/A	N/A	114176	114191	ACGGGAAAATTCTGGA	9	1787
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1076522	N/A	N/A	122448	122463	GCACTAAAGGAGTCAT	35	1790
1076554	N/A	N/A	38773	38788	TGGGAATAGTGAATTT	30	1791

表 25靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074123	140	155	3600	3615	GCTGCGAGGCACTCGG	72	1792
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1074379	1711	1726	122736	122751	TGGGAAACGGTTCTGC	20	1800
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1074443	2354	2369	123379	123394	TCAGACCAGTAAATCA	7	1802
1074475	2663	2678	123688	123703	ACCAACCCCCCCACCG	72	1803
1074507	2808	2823	123833	123848	ATAATCGAGATTTAAA	74	1804
1074539	3051	3066	124076	124091	CTATCCACAGTAATAG	62	1805
1074571	3193	3208	124218	124233	TATGAACCTACTCACT	37	1806
1074603	3428	3443	124453	124468	TTCCAGCTAACTCAAA	17	1807
1074635	3783	3798	124808	124823	TCCCAAGCTGAGGCTT	31	1808
1074667	4107	4122	125132	125147	CCCAACAACATGCTAT	15	1809
1074699	4276	4291	125301	125316	CTATCAAGGTCCCCCT	27	1810
1074731	4467	4482	125492	125507	CAGGTATCACAGTACT	19	1811
1074763	4631	4646	125656	125671	TGCTACCCAATACAAC	25	1812
1074795	4780	4795	125805	125820	CCAAATCAATGTGCTC	4	1813
1074827	5092	5107	126117	126132	TAAAATCCACCTGAGC	39	1814
1074859	5248	5263	126273	126288	GTAACATTGGTACTAT	16	1815
1074891	N/A	N/A	5457	5472	TGAAGTTTAGCCTGAA	31	1816
1074923	N/A	N/A	5556	5571	GGGCGGTAACTCTTCT	73	1817
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1074987	N/A	N/A	4228	4243	GCCGCGGCTCCCGAGC	94	1819
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1075115	N/A	N/A	11890	11905	GTATAGCCTTATTCTT	6	1823
1075147	N/A	N/A	15583	15598	TATAAACCTTACAGTA	57	1824
1075179	N/A	N/A	18169	18184	AATTAGCCGGTCCCAG	107	1825
1075211	N/A	N/A	22668	22683	AATAAAGGGTCCTAAC	91	1826
1075243	N/A	N/A	26237	26252	CTTAGTAAGAATTGTC	4	1827
1075275	N/A	N/A	28517	28532	CTAGAAAGGCCATGTA	76	1828
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1075371	N/A	N/A	34942	34957	CTGCAAAAGTTCTTAC	90	1831
1075403	N/A	N/A	36942	36957	CTTAATCAGGTACTAT	18	1832
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1075499	N/A	N/A	43601	43616	GCTAAAAAATGAGTAG	99	1835
1075531	N/A	N/A	45685	45700	CTTAATAGTTTAACCT	66	1836
1075563	N/A	N/A	47947	47962	CCATATAACCAGTTTT	12	1837
1075595	N/A	N/A	49869	49884	TATAATACATCTCCCC	50	1838
1075627	N/A	N/A	51985	52000	ATAAGATAGTCGGTTC	19	1839
1075659	N/A	N/A	53597	53612	AAGTAAAAAACGGTTT	125	1840
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1075979	N/A	N/A	81132	81147	CATAATCCACTATGCA	18	1850
1076011	N/A	N/A	82397	82412	ATATAAACAATAGCGA	61	1851
1076043	N/A	N/A	85727	85742	CAAAAAGGCTATTGAG	36	1852
1076075	N/A	N/A	88209	88224	ACACAAGGGTTGCTAA	38	1853
1076107	N/A	N/A	90801	90816	CATTACCAACTTCTTC	23	1854
1076139	N/A	N/A	92416	92431	CGAAAAAAGCCAACAA	18	1855
1076171	N/A	N/A	94134	94149	ATTAGTAAAGAGTACT	30	1856
1076203	N/A	N/A	96576	96591	GTTAATACATGGCCAA	29	1857
1076235	N/A	N/A	98318	98333	TCAAAATAATCAGCCC	34	1858
1076267	N/A	N/A	101345	101360	ATTTAAGGTGCATAAG	13	1859
1076299	N/A	N/A	103673	103688	CGTTATAAAGACCCAA	3	1860
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1076523	N/A	N/A	122559	122574	ATTTATATCAGGTCAA	5	1867
1076555	N/A	N/A	74684	74699	TGGGAATAGTACACAG	19	1868

表 26靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 27靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074125	160	175	3620	3635	GCGGCTGCGCCTCGGG	94	1946
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1076365	N/A	N/A	110141	110156	TAAGAAGGGCCAATGG	15	2016
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1076429	N/A	N/A	114456	114471	CATTACAAGCATAGGC	26	2018
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1076493	N/A	N/A	120197	120212	TGACAATAAGGGACAA	34	2020
1076525	N/A	N/A	122561	122576	GAATTTATATCAGGTC	3	2021
1076557	N/A	N/A	55411	55426	AACAAATACCAGGTTC	111	2022

表 28靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 29靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
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表 30靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074128	173	188	3633	3648	CTCCACTGGTCTGGCG	76	2177
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1074320	1426	1441	N/A	N/A	GGCTAACTCCTGACAT	80	2183
1074352	1597	1612	120502	120517	CATGCTTAGTCCACTG	69	2184
1074384	1723	1738	122748	122763	TTCAAGGTAGTCTGGG	35	2185
1074416	2108	2123	123133	123148	CTTTAGAGCCAACTGT	9	2186
1074448	2474	2489	123499	123514	TAATGATAGCACTAGG	3	2187
1074480	2698	2713	123723	123738	TCATTTGCCTAGGTTC	3	2188
1074512	2880	2895	123905	123920	GGATACATTCCACTAC	64	2189
1074544	3063	3078	124088	124103	CTCCCCTAGGCACTAT	34	2190
1074576	3201	3216	124226	124241	ATGCACATTATGAACC	7	2191
1074608	3529	3544	124554	124569	GTTACATCATCTCTTC	5	2192
1074640	3828	3843	124853	124868	GCCAAAATACTTAGAT	26	2193
1074672	4143	4158	125168	125183	CCAAGTAGCTTTGATC	6	2194
1074704	4326	4341	125351	125366	CACGGTGTAAGACAAG	16	2195
1074736	4504	4519	125529	125544	TCAGTACAGAGGGCAT	4	2196
1074768	4641	4656	125666	125681	CTTATCCCAATGCTAC	11	2197
1074800	4808	4823	125833	125848	CAAATAGTGCTTTGGA	6	2198
1074832	5099	5114	126124	126139	GCGAGGATAAAATCCA	17	2199
1074864	5289	5304	126314	126329	CATATGAGCATGCTCT	47	2200
1074896	N/A	N/A	5472	5487	GCAAAGTTCCTATGCT	99	2201
1074928	N/A	N/A	5595	5610	ATACAACAGGCCTGCA	83	2202
1074960	N/A	N/A	5671	5686	CTTAACCCGGGTTTTT	81	2203
1074992	N/A	N/A	4728	4743	CAATTATTTGACTCCC	63	2204
1075024	N/A	N/A	6368	6383	ACTGAACAAGTATCTT	32	2205
1075056	N/A	N/A	8297	8312	CTTTATTATCTCAACC	21	2206
1075088	N/A	N/A	10433	10448	ATTTATAGTCAGGTTC	2	2207
1075120	N/A	N/A	12519	12534	AATTAGCCTACCACCT	42	2208
1075152	N/A	N/A	16101	16116	TATAATGGGAGGATTA	99	2209
1075184	N/A	N/A	18998	19013	CAAGAACACTGGTATT	67	2210
1075216	N/A	N/A	23247	23262	TATTTTACACGAACTA	55	2211
1075248	N/A	N/A	26930	26945	GTACAAAAAGCGGTCG	64	2212
1075280	N/A	N/A	28870	28885	GAACTATACTAACATT	57	2213
1075312	N/A	N/A	31662	31677	TTAATTGAACTCAGGG	37	2214
1075344	N/A	N/A	32638	32653	TAACTAAAAGGGAGTA	91	2215
1075376	N/A	N/A	35238	35253	CCTAAATATCAACTCC	72	2216
1075408	N/A	N/A	37387	37402	CTAAAATGGCATAAGG	23	2217
1075440	N/A	N/A	39843	39858	AAATTATTAGTTGTCG	28	2218
1075472	N/A	N/A	41890	41905	GATTATAGTTAAACAG	92	2219
1075504	N/A	N/A	44291	44306	CTTAAATGAGAGAACC	71	2220
1075536	N/A	N/A	45793	45808	TTAATTACCCAAGGAC	55	2221
1075568	N/A	N/A	48108	48123	TTATTTAAGTTGGGAG	23	2222
1075600	N/A	N/A	49991	50006	CACTATAATCTGACCC	68	2223
1075632	N/A	N/A	52056	52071	TCCCTATAACCAAATG	95	2224
1075664	N/A	N/A	53927	53942	GCTAAATAGGTGGTTA	87	2225
1075696	N/A	N/A	56066	56081	TTACAAAAGTTACTGC	28	2226
1075728	N/A	N/A	58800	58815	CTTTATCGGAGGCTTC	15	2227
1075760	N/A	N/A	61106	61121	GAGAAAAACTACGGAT	39	2228
1075792	N/A	N/A	63072	63087	GATTAGAAAGTGCCTT	6	2229
1075824	N/A	N/A	66223	66238	GTATTAGAGGTTCCAG	3	2230
1075856	N/A	N/A	68965	68980	CCTAATCAAGTTCTGC	40	2231
1075888	N/A	N/A	71648	71663	ACTTAAACTTGAGGGA	22	2232
1075920	N/A	N/A	75749	75764	AAAGAAAGCTGCGCAC	108	2233
1075952	N/A	N/A	78848	78863	CTATATACCTGCTTCT	41	2234
1075984	N/A	N/A	81250	81265	TATCGAAAAGCAAACT	44	2235
1076016	N/A	N/A	83002	83017	TAATAGGATGGATTCT	8	2236
1076048	N/A	N/A	85859	85874	GATTAAAGGCTGGAAG	32	2237
1076080	N/A	N/A	89574	89589	CATTAGCAGTTCACTA	55	2238
1076112	N/A	N/A	91226	91241	ATTCAAAACCACGGAA	98	2239
1076144	N/A	N/A	92435	92450	TTTTATAGGGCAATGG	7	2240
1076176	N/A	N/A	94395	94410	CTCCAATAGGTAACAG	43	2241
1076208	N/A	N/A	97037	97052	GAGGAATATTACAGAC	15	2242
1076240	N/A	N/A	98611	98626	ATTAAAAGCAAGGTGC	56	2243
1076272	N/A	N/A	101702	101717	TTAGAACAACTACTAC	53	2244
1076304	N/A	N/A	104340	104355	ACTAATAAGCCTCACC	30	2245
1076336	N/A	N/A	107295	107310	CATTACCACCTATAAG	31	2246
1076368	N/A	N/A	110251	110266	CATTTTATGTAAGGCC	15	2247
1076400	N/A	N/A	111869	111884	GTTAAAAGCCGTGAAA	10	2248
1076432	N/A	N/A	114880	114895	CATTAGTATTCACTGT	18	2249
1076464	N/A	N/A	118102	118117	CATATACAATTCTGCC	2	2250
1076496	N/A	N/A	120437	120452	GTTAAAGACCAACACA	81	2251
1076528	N/A	N/A	16102	16117	TTATAATGGGAGGATT	86	2252
1076560	N/A	N/A	113259	113274	TCCAAATATGGCATAC	10	2253

表 31靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074129	178	193	3638	3653	CCCGGCTCCACTGGTC	77	2254
1074161	337	352	3797	3812	GGCGAGCGAGGGCTAC	98	2255
1074193	471	486	3931	3946	GGTCCGGACGGCGGGC	74	2256
1074225	822	837	7256	7271	CCAGAGACTACTCCAG	11	2257
1074257	1034	1049	55529	55544	GCACTGGTGGACTGGT	29	2258
1074289	1197	1212	98899	98914	TGACTGATTCTCTGGT	13	2259
1074321	1427	1442	N/A	N/A	GGGCTAACTCCTGACA	73	2260
1074353	1612	1627	120517	120532	GACACTGTAGCTGCTC	17	2261
1074385	1724	1739	122749	122764	CTTCAAGGTAGTCTGG	17	2262
1074417	2109	2124	123134	123149	TCTTTAGAGCCAACTG	2	2263
1074449	2475	2490	123500	123515	CTAATGATAGCACTAG	36	2264
1074481	2705	2720	123730	123745	AATATGGTCATTTGCC	14	2265
1074513	2881	2896	123906	123921	AGGATACATTCCACTA	47	2266
1074545	3064	3079	124089	124104	ACTCCCCTAGGCACTA	18	2267
1074577	3211	3226	124236	124251	TATTTCTGTCATGCAC	3	2268
1074609	3532	3547	124557	124572	CTAGTTACATCATCTC	8	2269
1074641	3829	3844	124854	124869	GGCCAAAATACTTAGA	107	2270
1074673	4154	4169	125179	125194	AGGCACTCCTTCCAAG	43	2271
1074705	4327	4342	125352	125367	GCACGGTGTAAGACAA	20	2272
1074737	4510	4525	125535	125550	TTCAGGTCAGTACAGA	7	2273
1074769	4642	4657	125667	125682	TCTTATCCCAATGCTA	12	2274
1074801	4809	4824	125834	125849	ACAAATAGTGCTTTGG	8	2275
1074833	5100	5115	126125	126140	TGCGAGGATAAAATCC	17	2276
1074865	5290	5305	126315	126330	ACATATGAGCATGCTC	46	2277
1074897	N/A	N/A	5473	5488	GGCAAAGTTCCTATGC	76	2278
1074929	N/A	N/A	5596	5611	TATACAACAGGCCTGC	79	2279
1074961	N/A	N/A	5676	5691	TCCTCCTTAACCCGGG	93	2280
1074993	N/A	N/A	4755	4770	TCTAATCAACACTGGA	65	2281
1075025	N/A	N/A	6468	6483	ACTTAAGAACTCACAC	58	2282
1075057	N/A	N/A	8351	8366	CCTTAGGAGTAGACTG	14	2283
1075089	N/A	N/A	10434	10449	CATTTATAGTCAGGTT	2	2284
1075121	N/A	N/A	12521	12536	AAAATTAGCCTACCAC	40	2285
1075153	N/A	N/A	16103	16118	ATTATAATGGGAGGAT	38	2286
1075185	N/A	N/A	19001	19016	GCCCAAGAACACTGGT	78	2287
1075217	N/A	N/A	23248	23263	TTATTTTACACGAACT	71	2288
1075249	N/A	N/A	27029	27044	ATTACGATTAGATCAG	5	2289
1075281	N/A	N/A	29105	29120	CAGCAAAAGTACCATG	36	2290
1075313	N/A	N/A	31663	31678	CTTAATTGAACTCAGG	28	2291
1075345	N/A	N/A	32639	32654	GTAACTAAAAGGGAGT	29	2292
1075377	N/A	N/A	35267	35282	CTAGAAAGGTTGGCCC	108	2293
1075409	N/A	N/A	37405	37420	CTTTAAATAGCAGAGG	22	2294
1075441	N/A	N/A	40002	40017	GAATTAAAGCAGTGCC	24	2295
1075473	N/A	N/A	41930	41945	AGTTATAACTGTACTA	89	2296
1075505	N/A	N/A	44322	44337	GCTAAATTACAGAGGT	18	2297
1075537	N/A	N/A	45795	45810	CTTTAATTACCCAAGG	82	2298
1075569	N/A	N/A	48125	48140	GTAGAAAGGCATTAGA	45	2299
1075601	N/A	N/A	49992	50007	ACACTATAATCTGACC	50	2300
1075633	N/A	N/A	52118	52133	CTATATTGGCTCCTAG	82	2301
1075665	N/A	N/A	53953	53968	ATTTAGTTGTGCACAG	87	2302
1075697	N/A	N/A	56110	56125	AATAATCCATGCTTGC	16	2303
1075729	N/A	N/A	58853	58868	TATTTAAAAATAGCGC	88	2304
1075761	N/A	N/A	61107	61122	GGAGAAAAACTACGGA	13	2305
1075793	N/A	N/A	63128	63143	CATTAGTTGCCCTGAC	31	2306
1075825	N/A	N/A	66353	66368	CCCCTAAAGAAGATTT	44	2307
1075857	N/A	N/A	68976	68991	CTTAAACAATCCCTAA	69	2308
1075889	N/A	N/A	72204	72219	ATTAAAAGTAGGCCCT	71	2309
1075921	N/A	N/A	75750	75765	GAAAGAAAGCTGCGCA	93	2310
1075953	N/A	N/A	78851	78866	AACCTATATACCTGCT	36	2311
1075985	N/A	N/A	81251	81266	ATATCGAAAAGCAAAC	82	2312
1076017	N/A	N/A	83003	83018	CTAATAGGATGGATTC	5	2313
1076049	N/A	N/A	85860	85875	AGATTAAAGGCTGGAA	4	2314
1076081	N/A	N/A	89730	89745	GATAATTCACCCTTGT	15	2315
1076113	N/A	N/A	91298	91313	TGACAATAGCCAATGC	16	2316
1076145	N/A	N/A	92457	92472	CCTTATAGGTTATAGT	41	2317
1076177	N/A	N/A	94422	94437	CTTTATTTCCCACCCG	37	2318
1076209	N/A	N/A	97241	97256	CATTAGCACACCTTTT	12	2319
1076241	N/A	N/A	98642	98657	CAATAAGGAACAGTTT	42	2320
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1076305	N/A	N/A	104341	104356	TACTAATAAGCCTCAC	37	2322
1076337	N/A	N/A	107326	107341	ATTAAACCAGGGACTG	25	2323
1076369	N/A	N/A	110591	110606	TATTCGGTATTTTCTA	2	2324
1076401	N/A	N/A	112117	112132	TCTAAAGACTCTCATT	31	2325
1076433	N/A	N/A	114928	114943	ATTAACTTTCGCTAAA	69	2326
1076465	N/A	N/A	118550	118565	GCTTAAGGAATATACA	5	2327
1076497	N/A	N/A	120579	120594	AAAGAATACCAACCTG	72	2328
1076529	N/A	N/A	40252	40267	CTATAATGAGGATTAC	108	2329
1076561	N/A	N/A	11318	11333	GTATACCAAGCTACTC	22	2330

表 32靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074130	214	229	3674	3689	ATCCCCCGCCCCGGCG	119	2331
1074162	338	353	3798	3813	AGGCGAGCGAGGGCTA	101	2332
1074194	474	489	3934	3949	CCGGGTCCGGACGGCG	57	2333
1074226	859	874	7293	7308	CTGTCGAAGATGCTGA	10	2334
1074258	1044	1059	55539	55554	ATATTCTGCTGCACTG	36	2335
1074290	1198	1213	98900	98915	CTGACTGATTCTCTGG	5	2336
1074322	1428	1443	N/A	N/A	AGGGCTAACTCCTGAC	94	2337
1074354	1613	1628	120518	120533	GGACACTGTAGCTGCT	24	2338
1074386	1733	1748	122758	122773	CAGGAATGGCTTCAAG	39	2339
1074418	2110	2125	123135	123150	TTCTTTAGAGCCAACT	4	2340
1074450	2476	2491	123501	123516	ACTAATGATAGCACTA	5	2341
1074482	2706	2721	123731	123746	TAATATGGTCATTTGC	12	2342
1074514	2882	2897	123907	123922	AAGGATACATTCCACT	25	2343
1074546	3065	3080	124090	124105	CACTCCCCTAGGCACT	33	2344
1074578	3214	3229	124239	124254	GCTTATTTCTGTCATG	8	2345
1074610	3533	3548	124558	124573	TCTAGTTACATCATCT	5	2346
1074642	3830	3845	124855	124870	GGGCCAAAATACTTAG	78	2347
1074674	4157	4172	125182	125197	TATAGGCACTCCTTCC	22	2348
1074706	4336	4351	125361	125376	TTAATGGCAGCACGGT	48	2349
1074738	4511	4526	125536	125551	CTTCAGGTCAGTACAG	12	2350
1074770	4643	4658	125668	125683	ATCTTATCCCAATGCT	15	2351
1074802	4836	4851	125861	125876	GGCACTACATTTAGAA	37	2352
1074834	5101	5116	126126	126141	TTGCGAGGATAAAATC	14	2353
1074866	5291	5306	126316	126331	AACATATGAGCATGCT	30	2354
1074898	N/A	N/A	5481	5496	AACTTTTGGGCAAAGT	101	2355
1074930	N/A	N/A	5597	5612	CTATACAACAGGCCTG	84	2356
1074962	N/A	N/A	5709	5724	AGGCAAGCAGCTAAAT	78	2357
1074994	N/A	N/A	4784	4799	AAACTAAATGGACCGG	94	2358
1075026	N/A	N/A	6556	6571	CTTAAAAGCCATCTAC	55	2359
1075058	N/A	N/A	8466	8481	ATTACAAAGTAGCAAC	66	2360
1075090	N/A	N/A	10590	10605	GCTTATAATCTTTCAG	9	2361
1075122	N/A	N/A	12522	12537	GAAAATTAGCCTACCA	16	2362
1075154	N/A	N/A	16104	16119	CATTATAATGGGAGGA	13	2363
1075186	N/A	N/A	19097	19112	AAATCGATTATTCAGA	73	2364
1075218	N/A	N/A	23347	23362	CTTAACACTGGTAAGA	97	2365
1075250	N/A	N/A	27030	27045	AATTACGATTAGATCA	55	2366
1075282	N/A	N/A	29645	29660	GAAAAATGAGCCCGGT	103	2367
1075314	N/A	N/A	31708	31723	AATAAAGTCTAATCCA	54	2368
1075346	N/A	N/A	32705	32720	GTAAGTAAAACTGCTG	16	2369
1075378	N/A	N/A	35289	35304	AAAACTAATCATCGAT	83	2370
1075410	N/A	N/A	37572	37587	GATTAACAGCCCTTTA	36	2371
1075442	N/A	N/A	40105	40120	TATTAGTTCTACGATT	71	2372
1075474	N/A	N/A	41975	41990	TTTAATAGGCTCTATC	68	2373
1075506	N/A	N/A	44427	44442	CATAAAGGTGACAGCC	66	2374
1075538	N/A	N/A	46165	46180	GAATTGGAACACCTCA	66	2375
1075570	N/A	N/A	48306	48321	GATACTAAGCACAGAG	16	2376
1075602	N/A	N/A	50018	50033	TATTATAAGTCTACAA	114	2377
1075634	N/A	N/A	52121	52136	AGACTATATTGGCTCC	65	2378
1075666	N/A	N/A	53955	53970	AAATTTAGTTGTGCAC	106	2379
1075698	N/A	N/A	56114	56129	GTTTAATAATCCATGC	10	2380
1075730	N/A	N/A	58854	58869	GTATTTAAAAATAGCG	92	2381
1075762	N/A	N/A	61391	61406	GATAAATGGGTTGATT	20	2382
1075794	N/A	N/A	63266	63281	CATAATGAATGTGGGT	38	2383
1075826	N/A	N/A	66375	66390	TAGGGAAAACCATAGC	23	2384
1075858	N/A	N/A	68977	68992	CCTTAAACAATCCCTA	23	2385
1075890	N/A	N/A	72205	72220	GATTAAAAGTAGGCCC	92	2386
1075922	N/A	N/A	75778	75793	GCCCAAAATAGGATAC	60	2387
1075954	N/A	N/A	78881	78896	ATTTAAGGCTGTGTTC	50	2388
1075986	N/A	N/A	81253	81268	GAATATCGAAAAGCAA	26	2389
1076018	N/A	N/A	83004	83019	ACTAATAGGATGGATT	15	2390
1076050	N/A	N/A	85864	85879	CTTTAGATTAAAGGCT	45	2391
1076082	N/A	N/A	89791	89806	TCTCAATACACTATAT	38	2392
1076114	N/A	N/A	91589	91604	ATTAGTAAGCTGAGGA	3	2393
1076146	N/A	N/A	92471	92486	GCTAAAACTTTCATCC	23	2394
1076178	N/A	N/A	94474	94489	CCTGAAATACAGGTGT	100	2395
1076210	N/A	N/A	97442	97457	ATTTATATGCTCCCTC	20	2396
1076242	N/A	N/A	98645	98660	ATGCAATAAGGAACAG	33	2397
1076274	N/A	N/A	102073	102088	TGAGAATAGAGCAGGT	9	2398
1076306	N/A	N/A	104347	104362	CTTTACTACTAATAAG	99	2399
1076338	N/A	N/A	107327	107342	CATTAAACCAGGGACT	33	2400
1076370	N/A	N/A	110594	110609	GATTATTCGGTATTTT	2	2401
1076402	N/A	N/A	112324	112339	CGTAATTATTTTTGCT	38	2402
1076434	N/A	N/A	115047	115062	CTTTAGGTTTATGCCT	25	2403
1076466	N/A	N/A	118557	118572	ATTTAGAGCTTAAGGA	5	2404
1076498	N/A	N/A	120644	120659	TTACAATACCTTATGA	70	2405
1076530	N/A	N/A	64823	64838	AGTATAAAGCAGGGCA	5	2406
1076562	N/A	N/A	12922	12937	TATTACAGAGGGTAGC	17	2407

表 33靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	4	810
1074131	222	237	3682	3697	GGCCCCGCATCCCCCG	72	2408
1074163	339	354	3799	3814	CAGGCGAGCGAGGGCT	118	2409
1074195	475	490	3935	3950	CCCGGGTCCGGACGGC	79	2410
1074227	860	875	7294	7309	ACTGTCGAAGATGCTG	10	2411
1074259	1046	1061	55541	55556	TCATATTCTGCTGCAC	38	2412
1074291	1202	1217	98904	98919	CACTCTGACTGATTCT	11	2413
1074323	1429	1444	N/A	N/A	CAGGGCTAACTCCTGA	116	2414
1074355	1615	1630	120520	120535	AGGGACACTGTAGCTG	55	2415
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1074419	2111	2126	123136	123151	ATTCTTTAGAGCCAAC	4	2417
1074451	2477	2492	123502	123517	GACTAATGATAGCACT	6	2418
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1074515	2908	2923	123933	123948	TAACTGGAAAGCAGGG	9	2420
1074547	3068	3083	124093	124108	GAGCACTCCCCTAGGC	71	2421
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1074675	4161	4176	125186	125201	AAATTATAGGCACTCC	6	2425
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1074739	4525	4540	125550	125565	GACTCTTAGGTCTCCT	24	2427
1074771	4644	4659	125669	125684	AATCTTATCCCAATGC	18	2428
1074803	4837	4852	125862	125877	AGGCACTACATTTAGA	32	2429
1074835	5102	5117	126127	126142	CTTGCGAGGATAAAAT	30	2430
1074867	5292	5307	126317	126332	TAACATATGAGCATGC	40	2431
1074899	N/A	N/A	5482	5497	TAACTTTTGGGCAAAG	52	2432
1074931	N/A	N/A	5601	5616	GAGACTATACAACAGG	35	2433
1074963	N/A	N/A	5710	5725	TAGGCAAGCAGCTAAA	76	2434
1074995	N/A	N/A	4785	4800	AAAACTAAATGGACCG	50	2435
1075027	N/A	N/A	6578	6593	AAATTTGAACTGCCCA	28	2436
1075059	N/A	N/A	8749	8764	ATTTACTTTGGATGTC	11	2437
1075091	N/A	N/A	10609	10624	AAACAACGAATGATTG	65	2438
1075123	N/A	N/A	12563	12578	CTTTAGGAAAGGGTAT	21	2439
1075155	N/A	N/A	16105	16120	TCATTATAATGGGAGG	5	2440
1075187	N/A	N/A	19108	19123	GCCCAAGGAGGAAATC	77	2441
1075219	N/A	N/A	23348	23363	CCTTAACACTGGTAAG	117	2442
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1075283	N/A	N/A	29653	29668	CGAATATAGAAAAATG	90	2444
1075315	N/A	N/A	31772	31787	CATAACTTGATGACTC	27	2445
1075347	N/A	N/A	32821	32836	CATAGGTAGGCAACAA	20	2446
1075379	N/A	N/A	35306	35321	TACCAAAACTACAACC	75	2447
1075411	N/A	N/A	37768	37783	CAAAAAGGGTAAGGCA	39	2448
1075443	N/A	N/A	40138	40153	GATTAACAGAGCTAGA	29	2449
1075475	N/A	N/A	42037	42052	TAGCAACACATGAAGA	64	2450
1075507	N/A	N/A	44455	44470	GTACAACCTAGTGATA	82	2451
1075539	N/A	N/A	46198	46213	CTTAAGGGATGGAACA	79	2452
1075571	N/A	N/A	48312	48327	CAAATAGATACTAAGC	54	2453
1075603	N/A	N/A	50064	50079	TATGAACAAGTATGAG	35	2454
1075635	N/A	N/A	52207	52222	AATAAACACCTCGCCA	97	2455
1075667	N/A	N/A	53956	53971	CAAATTTAGTTGTGCA	109	2456
1075699	N/A	N/A	56158	56173	GATTTATACTCAGGTT	4	2457
1075731	N/A	N/A	58878	58893	CCCCAATATTATCTAC	40	2458
1075763	N/A	N/A	61435	61450	ATTTAGGCTTTGGGTT	16	2459
1075795	N/A	N/A	63289	63304	GTAATTATATACCCAC	66	2460
1075827	N/A	N/A	66457	66472	ATACTATACCTAAGGA	60	2461
1075859	N/A	N/A	69260	69275	ACTTATCACTCTGCCC	20	2462
1075891	N/A	N/A	72206	72221	AGATTAAAAGTAGGCC	89	2463
1075923	N/A	N/A	75823	75838	TTTAATACTCTCTGGG	42	2464
1075955	N/A	N/A	79005	79020	GACCTATAATACAGAA	85	2465
1075987	N/A	N/A	81256	81271	GAAGAATATCGAAAAG	13	2466
1076019	N/A	N/A	83005	83020	CACTAATAGGATGGAT	12	2467
1076051	N/A	N/A	85945	85960	CTTAACTATTCAGCCC	21	2468
1076083	N/A	N/A	89966	89981	CGCTATAAAGTGGCAT	46	2469
1076115	N/A	N/A	91590	91605	CATTAGTAAGCTGAGG	7	2470
1076147	N/A	N/A	92516	92531	ATTAACTCACGAAGAC	25	2471
1076179	N/A	N/A	94487	94502	AATTAGCCAACCACCT	38	2472
1076211	N/A	N/A	97443	97458	AATTTATATGCTCCCT	22	2473
1076243	N/A	N/A	98790	98805	ATATTCGATGTAACTT	41	2474
1076275	N/A	N/A	102220	102235	GTATTAGATAAAGCAG	10	2475
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1076339	N/A	N/A	107352	107367	CAGCAATACTGTGGGC	13	2477
1076371	N/A	N/A	110712	110727	TAAGAACGAACCTCCA	49	2478
1076403	N/A	N/A	112457	112472	ATTTAAGACCTGGTGA	26	2479
1076435	N/A	N/A	115328	115343	CGTAAACATCATCTCT	12	2480
1076467	N/A	N/A	118559	118574	GTATTTAGAGCTTAAG	5	2481
1076499	N/A	N/A	121073	121088	GCTAATATATCCAATT	37	2482
1076531	N/A	N/A	66739	66754	ACTATAAAGGGTTTAG	66	2483
1076563	N/A	N/A	31631	31646	CAAAGTAATTAAACGA	91	2484

表 34靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074132	223	238	3683	3698	CGGCCCCGCATCCCCC	96	2485
1074164	340	355	3800	3815	CCAGGCGAGCGAGGGC	135	2486
1074196	476	491	3936	3951	GCCCGGGTCCGGACGG	99	2487
1074228	861	876	7295	7310	GACTGTCGAAGATGCT	17	2488
1074260	1051	1066	55546	55561	GTTCATCATATTCTGC	48	2489
1074292	1216	1231	98918	98933	CTGTTTCACTGGAGCA	10	2490
1074324	1430	1445	N/A	N/A	GCAGGGCTAACTCCTG	116	2491
1074356	1616	1631	120521	120536	GAGGGACACTGTAGCT	43	2492
1074388	1805	1820	122830	122845	GACTTGGCATCAGCTC	16	2493
1074420	2112	2127	123137	123152	GATTCTTTAGAGCCAA	2	2494
1074452	2478	2493	123503	123518	TGACTAATGATAGCAC	3	2495
1074484	2710	2725	123735	123750	TCACTAATATGGTCAT	3	2496
1074516	2909	2924	123934	123949	TTAACTGGAAAGCAGG	22	2497
1074548	3093	3108	124118	124133	ATCTACCGTATGCCCA	4	2498
1074580	3225	3240	124250	124265	ACCACTATAAAGCTTA	5	2499
1074612	3622	3637	124647	124662	ATAGCTTATATTGAAG	12	2500
1074644	3836	3851	124861	124876	ATTGAAGGGCCAAAAT	93	2501
1074676	4162	4177	125187	125202	CAAATTATAGGCACTC	4	2502
1074708	4338	4353	125363	125378	CTTTAATGGCAGCACG	55	2503
1074740	4526	4541	125551	125566	GGACTCTTAGGTCTCC	75	2504
1074772	4650	4665	125675	125690	AGTTAAAATCTTATCC	80	2505
1074804	4874	4889	125899	125914	TAGCAAAGTCACTTCC	15	2506
1074836	5111	5126	126136	126151	AACAACATGCTTGCGA	27	2507
1074868	5297	5312	126322	126337	GTACCTAACATATGAG	74	2508
1074900	N/A	N/A	5484	5499	ATTAACTTTTGGGCAA	40	2509
1074932	N/A	N/A	5602	5617	GGAGACTATACAACAG	88	2510
1074964	N/A	N/A	5711	5726	TTAGGCAAGCAGCTAA	112	2511
1074996	N/A	N/A	4843	4858	AATAAATGCTTACGGG	60	2512
1075028	N/A	N/A	6670	6685	AAAAATCAAGCCCTCG	103	2513
1075060	N/A	N/A	8896	8911	GTTTAACAATCTCCCC	70	2514
1075092	N/A	N/A	10612	10627	TTAAAACAACGAATGA	63	2515
1075124	N/A	N/A	12652	12667	GTAAAAACCTGGGTTT	58	2516
1075156	N/A	N/A	16175	16190	ATTATATGACTCTGCT	22	2517
1075188	N/A	N/A	19193	19208	AGTCAACCTGTAATTA	14	2518
1075220	N/A	N/A	23362	23377	AATTTTAACTGTGACC	24	2519
1075252	N/A	N/A	27032	27047	TTAATTACGATTAGAT	90	2520
1075284	N/A	N/A	29658	29673	CTTTTCGAATATAGAA	76	2521
1075316	N/A	N/A	31797	31812	GTATATAGATACCCAC	25	2522
1075348	N/A	N/A	32855	32870	TCACAAAACCCTACAC	96	2523
1075380	N/A	N/A	35609	35624	ACTAAAACTGACTGTC	94	2524
1075412	N/A	N/A	37770	37785	TCCAAAAAGGGTAAGG	48	2525
1075444	N/A	N/A	40268	40283	ATAAATCCTCATGTGG	112	2526
1075476	N/A	N/A	42291	42306	TCTTATCCTACAGCTT	75	2527
1075508	N/A	N/A	44490	44505	GAAAAAGGTTTAGGGT	84	2528
1075540	N/A	N/A	46199	46214	GCTTAAGGGATGGAAC	78	2529
1075572	N/A	N/A	48372	48387	CAATTTAACTGTTACA	84	2530
1075604	N/A	N/A	50104	50119	ATAATTAAGCTATCAC	81	2531
1075636	N/A	N/A	52208	52223	CAATAAACACCTCGCC	91	2532
1075668	N/A	N/A	54032	54047	AATTATTGGTGACACT	80	2533
1075700	N/A	N/A	56179	56194	GCCAAATAAGAGGTAG	22	2534
1075732	N/A	N/A	58998	59013	AATAACCTCGAGTGCT	36	2535
1075764	N/A	N/A	61668	61683	CTTCAAGGAAGGTGCT	103	2536
1075796	N/A	N/A	63290	63305	AGTAATTATATACCCA	64	2537
1075828	N/A	N/A	66513	66528	TTAGAATAGTTCTACC	59	2538
1075860	N/A	N/A	69290	69305	AACTATAAGCTATGTG	73	2539
1075892	N/A	N/A	72236	72251	CACCAATACCAAAGTC	54	2540
1075924	N/A	N/A	75824	75839	ATTTAATACTCTCTGG	21	2541
1075956	N/A	N/A	79218	79233	TATAAAGCAATGCGAT	27	2542
1075988	N/A	N/A	81357	81372	AATTAAGCTTCTCTAG	90	2543
1076020	N/A	N/A	83011	83026	CCCCAACACTAATAGG	60	2544
1076052	N/A	N/A	86023	86038	GCAATAAAGCTGAACT	23	2545
1076084	N/A	N/A	89980	89995	CATCAATAGAGAGTCG	7	2546
1076116	N/A	N/A	91600	91615	GAAAATAGCCCATTAG	25	2547
1076148	N/A	N/A	92517	92532	TATTAACTCACGAAGA	52	2548
1076180	N/A	N/A	94489	94504	ATAATTAGCCAACCAC	42	2549
1076212	N/A	N/A	97445	97460	CAAATTTATATGCTCC	15	2550
1076244	N/A	N/A	98799	98814	CAATTTGGGATATTCG	14	2551
1076276	N/A	N/A	102282	102297	CTTTAGGAGTCAGAAC	59	2552
1076308	N/A	N/A	104379	104394	AGTAATTACCTCTAAT	32	2553
1076340	N/A	N/A	107364	107379	TAATATCCTCATCAGC	8	2554
1076372	N/A	N/A	110715	110730	CAATAAGAACGAACCT	76	2555
1076404	N/A	N/A	112458	112473	TATTTAAGACCTGGTG	13	2556
1076436	N/A	N/A	115413	115428	CATTACTACTCTGTCC	39	2557
1076468	N/A	N/A	118602	118617	CATTACTACTAAGAGT	91	2558
1076500	N/A	N/A	121129	121144	CAATTAAGATCAACAT	99	2559
1076532	N/A	N/A	68936	68951	ATTTTTAGGCAGACGC	12	2560
1076564	N/A	N/A	39617	39632	TAAAGTAATGCTACAG	77	2561

表 35靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074133	224	239	3684	3699	GCGGCCCCGCATCCCC	101	2562
1074165	341	356	3801	3816	CCCAGGCGAGCGAGGG	90	2563
1074197	477	492	3937	3952	TGCCCGGGTCCGGACG	91	2564
1074229	864	879	7298	7313	GAAGACTGTCGAAGAT	5	2565
1074261	1055	1070	55550	55565	CCGAGTTCATCATATT	19	2566
1074293	1217	1232	98919	98934	GCTGTTTCACTGGAGC	54	2567
1074325	1431	1446	116620	116635	CGCAGGGCTAACTCCT	42	2568
1074357	1617	1632	120522	120537	CGAGGGACACTGTAGC	12	2569
1074389	1808	1823	122833	122848	GCAGACTTGGCATCAG	14	2570
1074421	2113	2128	123138	123153	TGATTCTTTAGAGCCA	3	2571
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1074485	2711	2726	123736	123751	TTCACTAATATGGTCA	4	2573
1074517	2939	2954	123964	123979	AATGCATACAAAGCGC	55	2574
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1074677	4169	4184	125194	125209	CTACTGGCAAATTATA	22	2579
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1074741	4528	4543	125553	125568	AAGGACTCTTAGGTCT	78	2581
1074773	4651	4666	125676	125691	CAGTTAAAATCTTATC	94	2582
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1074901	N/A	N/A	5485	5500	TATTAACTTTTGGGCA	61	2586
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1075029	N/A	N/A	7004	7019	ATATTCGACACTGGAG	33	2590
1075061	N/A	N/A	8954	8969	CCTTATACTTTTAGCC	5	2591
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1075285	N/A	N/A	29702	29717	TATACATAGTCAATTC	60	2598
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1075381	N/A	N/A	35767	35782	TATTACCCTACTCATA	89	2601
1075413	N/A	N/A	37807	37822	CATAACTACATCGACA	34	2602
1075445	N/A	N/A	40269	40284	TATAAATCCTCATGTG	84	2603
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1075541	N/A	N/A	46250	46265	GCTCAAAACTGACATA	47	2606
1075573	N/A	N/A	48504	48519	AAGGAACCTTCTGTGT	72	2607
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1075637	N/A	N/A	52219	52234	CCACAACCTGTCAATA	100	2609
1075669	N/A	N/A	54033	54048	AAATTATTGGTGACAC	70	2610
1075701	N/A	N/A	56296	56311	AATTACTAGAGGCTTC	3	2611
1075733	N/A	N/A	58999	59014	CAATAACCTCGAGTGC	28	2612
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1075797	N/A	N/A	63378	63393	GATAATCATGATACTC	3	2614
1075829	N/A	N/A	66603	66618	ACTCAATAGATCATTG	41	2615
1075861	N/A	N/A	69291	69306	TAACTATAAGCTATGT	78	2616
1075893	N/A	N/A	72284	72299	CGTGAAAAAGATGTGG	7	2617
1075925	N/A	N/A	75907	75922	AACCTATATTATTTGC	28	2618
1075957	N/A	N/A	79219	79234	CTATAAAGCAATGCGA	28	2619
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1076085	N/A	N/A	90079	90094	ACTAATAGGCCATCTG	7	2623
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1076181	N/A	N/A	94490	94505	TATAATTAGCCAACCA	26	2626
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1076405	N/A	N/A	112459	112474	TTATTTAAGACCTGGT	12	2633
1076437	N/A	N/A	115843	115858	GAAGAATAGCATCTGA	19	2634
1076469	N/A	N/A	118627	118642	GTAAAAGGGAACTAAG	69	2635
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1076533	N/A	N/A	75580	75595	ATTTTTAGTCCAGTGG	9	2637
1076565	N/A	N/A	55334	55349	CATTAAGTCACAGCAT	74	2638

表 36靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	1	810
1074134	225	240	3685	3700	CGCGGCCCCGCATCCC	79	2639
1074166	342	357	3802	3817	ACCCAGGCGAGCGAGG	72	2640
1074198	478	493	3938	3953	TTGCCCGGGTCCGGAC	112	2641
1074230	866	881	7300	7315	AAGAAGACTGTCGAAG	4	2642
1074262	1056	1071	55551	55566	GCCGAGTTCATCATAT	48	2643
1074294	1275	1290	98977	98992	TTGGAGTTGCTGCCAC	80	2644
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1074358	1618	1633	120523	120538	TCGAGGGACACTGTAG	17	2646
1074390	1810	1825	122835	122850	CTGCAGACTTGGCATC	64	2647
1074422	2189	2204	123214	123229	AAACAGGCTCACTTCC	9*	2648
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1074518	2940	2955	123965	123980	AAATGCATACAAAGCG	13	2651
1074550	3095	3110	124120	124135	ATATCTACCGTATGCC	23	2652
1074582	3228	3243	124253	124268	TAAACCACTATAAAGC	18	2653
1074614	3624	3639	124649	124664	TCATAGCTTATATTGA	49	2654
1074646	3838	3853	124863	124878	AAATTGAAGGGCCAAA	39	2655
1074678	4179	4194	125204	125219	TAATCTGTGGCTACTG	7	2656
1074710	4353	4368	125378	125393	CTCTAGAACAGCTGCC	42	2657
1074742	4529	4544	125554	125569	AAAGGACTCTTAGGTC	25	2658
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1074806	4877	4892	125902	125917	TTGTAGCAAAGTCACT	8	2660
1074838	5113	5128	126138	126153	ATAACAACATGCTTGC	9	2661
1074870	5301	5316	126326	126341	GTAAGTACCTAACATA	20	2662
1074902	N/A	N/A	5486	5501	CTATTAACTTTTGGGC	54	2663
1074934	N/A	N/A	5604	5619	CAGGAGACTATACAAC	74	2664
1074966	N/A	N/A	5721	5736	ATTGAAGTGTTTAGGC	9	2665
1074998	N/A	N/A	4998	5013	CACGCGACCTACTAAG	61	2666
1075030	N/A	N/A	7007	7022	TTAATATTCGACACTG	37	2667
1075062	N/A	N/A	8960	8975	CTTTAACCTTATACTT	58	2668
1075094	N/A	N/A	10705	10720	GATAAATGTAACTAGC	10	2669
1075126	N/A	N/A	12890	12905	CTTAAATCTTAGCAAC	20	2670
1075158	N/A	N/A	16240	16255	CGGCAAAAACAAAATC	76	2671
1075190	N/A	N/A	19295	19310	TATCAAGGATTCAGTA	45	2672
1075222	N/A	N/A	23766	23781	GTATTTGGACAACTCT	3	2673
1075254	N/A	N/A	27099	27114	TCCCAAAAGTCATCGC	28	2674
1075286	N/A	N/A	29807	29822	ATTACGGACAGAAGTG	48	2675
1075318	N/A	N/A	31850	31865	ATCCTAAAGCCACTGC	72	2676
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1075382	N/A	N/A	35769	35784	ATTATTACCCTACTCA	33	2678
1075414	N/A	N/A	37990	38005	CATACTAATCCCTCTT	41	2679
1075446	N/A	N/A	40270	40285	CTATAAATCCTCATGT	87	2680
1075478	N/A	N/A	42416	42431	CATTTTGAACCCTTTA	20	2681
1075510	N/A	N/A	44630	44645	GAATAACACATAATCC	83	2682
1075542	N/A	N/A	46607	46622	TGAGAAAGGTTCCTGA	66	2683
1075574	N/A	N/A	48508	48523	AGTCAAGGAACCTTCT	47	2684
1075606	N/A	N/A	50368	50383	GCTAAACCTACACGCT	82	2685
1075638	N/A	N/A	52324	52339	ATTAACCAGAAGCCTG	79	2686
1075670	N/A	N/A	54501	54516	TATATATGATGGACTG	39	2687
1075702	N/A	N/A	56442	56457	GAGGAAGGGCACCTTT	81	2688
1075734	N/A	N/A	59002	59017	AGGCAATAACCTCGAG	26	2689
1075766	N/A	N/A	61741	61756	GGAGAACACAAGAGGC	5	2690
1075798	N/A	N/A	63396	63411	ATTTAGATAGTTACTG	21	2691
1075830	N/A	N/A	66610	66625	GATGAACACTCAATAG	12	2692
1075862	N/A	N/A	70001	70016	CTAATAACTTGTCTAC	67	2693
1075894	N/A	N/A	72305	72320	CTCGAAAGCTGGGCCC	100	2694
1075926	N/A	N/A	75911	75926	GTAGAACCTATATTAT	25	2695
1075958	N/A	N/A	79351	79366	CATTATGACATTCCCC	12	2696
1075990	N/A	N/A	81490	81505	CGTTATTATGCAGCAA	1	2697
1076022	N/A	N/A	83093	83108	TAATTAGATGCTGACA	2	2698
1076054	N/A	N/A	86104	86119	CATTAGACTTTCTGTC	21	2699
1076086	N/A	N/A	90080	90095	AACTAATAGGCCATCT	31	2700
1076118	N/A	N/A	91688	91703	CGTAAATTGAGGCCCA	45	2701
1076150	N/A	N/A	92520	92535	ATTTATTAACTCACGA	11	2702
1076182	N/A	N/A	94491	94506	CTATAATTAGCCAACC	15	2703
1076214	N/A	N/A	97543	97558	ATCCTATACATTAAGA	67	2704
1076246	N/A	N/A	98850	98865	TCCTAAAAAACTAGTG	75	2705
1076278	N/A	N/A	102644	102659	AATAAGGACAGGACCC	29	2706
1076310	N/A	N/A	104554	104569	ACCCTATACTTGAATT	36	2707
1076342	N/A	N/A	107423	107438	CATTAACTACAACTGT	33	2708
1076374	N/A	N/A	111084	111099	ATAACGGATATACAAT	15	2709
1076406	N/A	N/A	112460	112475	ATTATTTAAGACCTGG	4	2710
1076438	N/A	N/A	115846	115861	TAGGAAGAATAGCATC	13	2711
1076470	N/A	N/A	118843	118858	GATAAAGAGGTTAACA	34	2712
1076502	N/A	N/A	121320	121335	CAAAGTAAGTGAGCCC	17	2713
1076534	N/A	N/A	79220	79235	ACTATAAAGCAATGCG	4	2714
1076566	N/A	N/A	55576	55591	AATTACAGTGTCTCAC	63	2715

表 37靶向SEQ ID NO.: 1及2之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	2	810
1074135	226	241	3686	3701	CCGCGGCCCCGCATCC	91	2716
1074167	353	368	3813	3828	CGCACCCCCTGACCCA	58	2717
1074199	483	498	3943	3958	GCCGGTTGCCCGGGTC	101	2718
1074231	867	882	7301	7316	AAAGAAGACTGTCGAA	8	2719
1074263	1057	1072	55552	55567	AGCCGAGTTCATCATA	34	2720
1074295	1278	1293	98980	98995	TGGTTGGAGTTGCTGC	15	2721
1074327	1433	1448	116622	116637	TACGCAGGGCTAACTC	39	2722
1074359	1619	1634	120524	120539	TTCGAGGGACACTGTA	18	2723
1074391	1828	1843	122853	122868	GTCAGAACTCAAAGCT	14	2724
1074423	2190	2205	123215	123230	CAAACAGGCTCACTTC	4*	2725
1074455	2485	2500	123510	123525	CATTATGTGACTAATG	67	2726
1074487	2714	2729	123739	123754	AGATTCACTAATATGG	7	2727
1074519	2959	2974	123984	123999	ACTACTAGTCATGTAT	45	2728
1074551	3096	3111	124121	124136	AATATCTACCGTATGC	58	2729
1074583	3229	3244	124254	124269	GTAAACCACTATAAAG	30	2730
1074615	3625	3640	124650	124665	TTCATAGCTTATATTG	8	2731
1074647	3839	3854	124864	124879	CAAATTGAAGGGCCAA	27	2732
1074679	4182	4197	125207	125222	TCTTAATCTGTGGCTA	5	2733
1074711	4354	4369	125379	125394	ACTCTAGAACAGCTGC	28	2734
1074743	4530	4545	125555	125570	GAAAGGACTCTTAGGT	16	2735
1074775	4681	4696	125706	125721	GGTTTATTGTAAAAGC	3	2736
1074807	4927	4942	125952	125967	CCATATAGAAGGCATG	75	2737
1074839	5114	5129	126139	126154	TATAACAACATGCTTG	33	2738
1074871	5302	5317	126327	126342	TGTAAGTACCTAACAT	70	2739
1074903	N/A	N/A	5487	5502	CCTATTAACTTTTGGG	87	2740
1074935	N/A	N/A	5605	5620	ACAGGAGACTATACAA	80	2741
1074967	N/A	N/A	5726	5741	GACAAATTGAAGTGTT	116	2742
1074999	N/A	N/A	5004	5019	AACCAACACGCGACCT	77	2743
1075031	N/A	N/A	7009	7024	ATTTAATATTCGACAC	52	2744
1075063	N/A	N/A	9104	9119	TACGGAAGGCCAACTG	16	2745
1075095	N/A	N/A	10722	10737	CTTGAAAACAAGCCAC	63	2746
1075127	N/A	N/A	12934	12949	GCTAAATTATGCTATT	79	2747
1075159	N/A	N/A	16250	16265	CAAAAAATCACGGCAA	63	2748
1075191	N/A	N/A	19412	19427	ACGGGAAAGAAAGGCC	83	2749
1075223	N/A	N/A	23854	23869	GTTAAAAGTGAACCCA	19	2750
1075255	N/A	N/A	27113	27128	AAATATCCGTGTCCTC	16	2751
1075287	N/A	N/A	29808	29823	TATTACGGACAGAAGT	58	2752
1075319	N/A	N/A	31860	31875	TATAACAATCATCCTA	59	2753
1075351	N/A	N/A	33002	33017	AGATTAAAGCTCATTG	38	2754
1075383	N/A	N/A	35770	35785	AATTATTACCCTACTC	45	2755
1075415	N/A	N/A	38069	38084	CATTAAATGACAGCCT	52	2756
1075447	N/A	N/A	40272	40287	CACTATAAATCCTCAT	96	2757
1075479	N/A	N/A	42463	42478	GACAATAAATCTGCCT	77	2758
1075511	N/A	N/A	44708	44723	CAATATTATCTGAGCT	106	2759
1075543	N/A	N/A	46674	46689	ATATATTAGGAGTTTC	22	2760
1075575	N/A	N/A	48710	48725	TTACAACACAAGTCTA	55	2761
1075607	N/A	N/A	50539	50554	AAAACGGTGTGAAGAA	45	2762
1075639	N/A	N/A	52325	52340	AATTAACCAGAAGCCT	101	2763
1075671	N/A	N/A	54503	54518	GATATATATGATGGAC	37	2764
1075703	N/A	N/A	56609	56624	GGAGAAAGCCATCAAG	10	2765
1075735	N/A	N/A	59100	59115	GAATCGATGTGTTGCG	17	2766
1075767	N/A	N/A	61758	61773	TATTACACAGGCAGGC	12	2767
1075799	N/A	N/A	63412	63427	CCTCAACACATTTGAG	85	2768
1075831	N/A	N/A	66680	66695	TATTAGCCTTCTAACC	59	2769
1075863	N/A	N/A	70002	70017	CCTAATAACTTGTCTA	71	2770
1075895	N/A	N/A	72306	72321	ACTCGAAAGCTGGGCC	38	2771
1075927	N/A	N/A	75923	75938	GCTTAAAATCATGTAG	32	2772
1075959	N/A	N/A	79446	79461	GATTATTATTGCAGCT	15	2773
1075991	N/A	N/A	81533	81548	ATATAGGACCACGACT	62	2774
1076023	N/A	N/A	83094	83109	ATAATTAGATGCTGAC	4	2775
1076055	N/A	N/A	86186	86201	AATTACTAACAATCTC	45	2776
1076087	N/A	N/A	90082	90097	CAAACTAATAGGCCAT	10	2777
1076119	N/A	N/A	91742	91757	GTTAAATATGAATTGG	7	2778
1076151	N/A	N/A	92521	92536	TATTTATTAACTCACG	14	2779
1076183	N/A	N/A	94494	94509	CTTCTATAATTAGCCA	7	2780
1076215	N/A	N/A	97620	97635	TTATAACAGACTGGCT	47	2781
1076247	N/A	N/A	99297	99312	GACCAAAACAGCTCTT	11	2782
1076279	N/A	N/A	102645	102660	CAATAAGGACAGGACC	71	2783
1076311	N/A	N/A	104558	104573	TATAACCCTATACTTG	56	2784
1076343	N/A	N/A	107707	107722	AGACTAAATCTTCCCT	8	2785
1076375	N/A	N/A	111085	111100	TATAACGGATATACAA	22	2786
1076407	N/A	N/A	112462	112477	GTATTATTTAAGACCT	22	2787
1076439	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	4	2788
1076471	N/A	N/A	118862	118877	CATTAGACTAGGCTTT	5	2789
1076503	N/A	N/A	121702	121717	AATTACCCCTGTGAGG	77	2790
1076535	N/A	N/A	83322	83337	ATTTTTAGCTCGCAAT	28	2791
1076567	N/A	N/A	59365	59380	GATTACAGTGACATTC	10	2792

表 38靶向SEQ ID NO.: 3之3-10-3 cEt缺口聚物對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 3 起始位點	SEQ ID NO: 3 終止位點	序列(5' 至3')	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
1074880	1246	1261	CTCCTGCCGAAGCAGT	101	2793
1074881	1250	1265	CTAACTCCTGCCGAAG	76	2794
1074882	1251	1266	GCTAACTCCTGCCGAA	73	2795
1074883	1252	1267	GGCTAACTCCTGCCGA	107	2796
1074884	1253	1268	GGGCTAACTCCTGCCG	110	2797
1074885	1254	1269	AGGGCTAACTCCTGCC	115	2798
1074886	1255	1270	CAGGGCTAACTCCTGC	104	2799

實例 5 ： SNU-449 細胞中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之反義抑制

具有額外化學修飾之經修飾之寡核苷酸經設計以靶向Yap1核酸，且測試其在SNU-449細胞中對Yap1 mRNA水準之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試經修飾之寡核苷酸。在以下展示之單獨表中呈現各實驗之結果。使用自由吸收，用2,000 nM經修飾之寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔之密度培養之SNU-449細胞。在大約48小時之處理期之後，自細胞分離RNA且藉由定量即時RTPCR量測Yap1 mRNA水準。使用人類引子探針組RTS36584量測mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。具有以星號(*)標記之對照百分比值的經修飾之寡核苷酸靶向引子探針組之擴增子區域。額外分析可用於量測靶向擴增子區域之經修飾之寡核苷酸的效力及功效。

測試在下表之化學符號列中詳細說明的若干不同之化合物修飾，其中符號「d」係指2'-去氧核糖，符號「s」係指硫代磷酸酯(P=S)核苷間鍵聯，符號「k」係指cEt修飾之糖，符號「y」係指2'-O-甲基核糖，符號「e」係指MOE修飾之糖，且符號「 ^mC」係指5-甲基胞嘧啶。

「起始位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最5'核苷。「終止位點」指示人類基因序列中缺口聚物靶向之最3'核苷。下表中之各缺口聚物靶向SEQ ID NO.: 1或SEQ ID NO.: 2。『N/A』指示在100%互補下經修飾之寡核苷酸不靶向該特定基因序列。『N.D.』指示在該特定實驗中該特定經修飾之寡核苷酸的%UTC未確定。可在不同實驗中確定經修飾之寡核苷酸之活性。 表 39靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列 (5' 至 3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	12	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	8	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	7	2800
1095379	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ks mC esT ksG esG k	52	392
1095397	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG esG ksG es mC k	53	1580
1095398	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT esG ksG esG k	38	2801
1095399	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA es mC ksT esG k	46	2802
1198370	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT ksT esA ksT esA k	20	2803
1198371	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC esT ksT esA k	15	2804
1198372	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC es mC ksT esT k	21	2805
1198373	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG es mC ks mC esT k	40	443
1198374	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT esG ks mC es mC k	24	2800
1198375	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA esT ksG es mC k	22	2806
1198376	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC esA ksT esG k	36	2807
1198377	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT es mC ksA esT k	30	2808
1198378	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT dsA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG ksT es mC ksT es mC k	39	656
1198379	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA ksT esA ksA esT k	45	2809
1198380	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA esA ksT esA k	18	2810
1198381	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC esA ksA esT k	19	2811
1198382	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG es mC ksA esA k	19	963
1198383	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG esG ks mC esA k	31	810
1198384	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT esG ksG es mC k	6	2812
1198385	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT ksG esT ksG esG k	30	2813
1198386	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA ksT esG ksT esG k	77	2814
1198387	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC dsT dsA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG ksT esA ksT esG k	84	887
1198388	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA esA ksT esT k	90	2815
1198389	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC esA ksA esA k	28	1427
1198390	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG es mC ksA esA k	37	905
1198391	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG esG ks mC esA k	29	1503
1198392	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ds mC dsA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA ksT esA ksA es mC k	48	2816
1198393	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC esA ksA esG k	58	2817
1198394	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA esA ks mC esA k	63	2818
1198395	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG esA ksA es mC k	35	1124
1198396	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG esG ksA esA k	25	2819
1198397	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA esG ksG esA k	17	1200
1198398	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT esA ksG esG k	18	1276
1198399	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT esT ksA esG k	35	2820
1198400	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA esT ksT esA k	62	2821
1198401	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT dsA dsA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT ksA es mC ksA esT k	63	2822
1198402	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA es mC ksT es mC k	32	2823
1198403	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA esA ksA es mC k	54	2824
1198404	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG esA ksA esA k	55	2825
1198405	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT esG ksA esA k	36	2826
1198406	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC esT ksG esA k	17	2044
1198407	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT es mC ksT esG k	23	2121
1198408	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA esT ks mC esT k	41	2827
1198409	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG esA ksT es mC k	19	2828
1198410	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT dsA dsG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG ksA esA ksG esA k	48	2829
1198411	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT esT k	33	2830
1198412	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG esT ksT esT k	17	2831
1198413	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG esG ksT esT k	29	2832
1198414	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT esG ksG esT k	20	2833
1198415	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA esT ksG esG k	29	2834
1198416	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC esA ksT esG k	29	2835
1198417	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG es mC ksA esT k	40	2836
1198418	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT esG ks mC esA k	67	2837
1198419	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT dsT ds mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG ksG esA ksT esG k	78	2838
1198420	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG esT ksG esT k	41	2839
1198421	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG esT ksG esT k	36	2840
1198422	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT esG ksT esG k	18	2788
1198423	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksG esT k	10	2841
1198424	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT esG k	15	2842
1198429	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC esT ksG esA k	48	2843
1198430	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG esT ks mC esT k	49	2844
1198431	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT esG ksT es mC k	35	2845
1198432	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC esT ksG esT k	70	2846
1198433	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT es mC ksT esG k	36	1404
1198434	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA esT ks mC esT k	78	2847
1198435	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA esA ksT es mC k	57	2848
1198436	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC esA ksA esT k	69	2849
1198437	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT dsT dsA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT ksT esG ks mC esA k	63	2850
1198447	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG esA ksT esT k	63	2851
1198448	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC esA ksG esA k	36	2852
1198449	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC es mC ksA esG k	37	2853
1198450	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC es mC ks mC esA k	42	2854
1198451	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT es mC ks mC es mC k	48	1101
1198452	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT esT ks mC es mC k	38	2855
1198453	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT esT ksT es mC k	48	2856
1198454	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG esT ksT esT k	39	2857
1198455	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT dsA dsG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA ksA esG ksG esT k	42	2858

表 40靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	28	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	15	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	9	2800
1198425	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT esT k	35	2859
1198426	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG esT ksT esT k	111	2860
1198427	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG esG ksT esT k	62	2861
1198428	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ds mC dsA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT ksA esT ksG esG k	62	2862
1198438	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG esA ksG esT k	7	2863
1198439	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA esA ksG esA k	6	2864
1198440	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG esA ksA esG k	5	2865
1198441	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA esG ksA esA k	19	2866
1198442	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC esA ksG esA k	44	2867
1198443	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT es mC ksA esG k	39	2868
1198444	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG esT ks mC esA k	70	2869
1198445	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT esG ksT es mC k	61	1634
1198446	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ds mC dsT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG ksT esA ksT esG k	83	2870
1198714	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG esT ks mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT esA esT ksA k	20	2803
1198715	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT esT ksG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC esT esT ksA k	33	2804
1198716	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA esT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC es mC esT ksT k	27	2805
1198717	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA esA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG es mC es mC ksT k	41	443
1198718	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA esA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT esG es mC ks mC k	9	2800
1198719	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG esA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA esT esG ks mC k	14	2806
1198720	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG esG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC esA esT ksG k	21	2807
1198721	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT esG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT es mC esA ksT k	48	2808
1198722	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT esA ksT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT es mC esT ks mC k	48	656
1198723	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG esT ksA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT esA esA ksT k	57	2809
1198724	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG esA ksG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA esA esT ksA k	16	2810
1198725	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA esG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC esA esA ksT k	23	2811
1198726	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT esA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG es mC esA ksA k	28	963
1198727	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT esT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG esG es mC ksA k	19	810
1198728	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA esT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT esG esG ks mC k	17	2812
1198729	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT esA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG esT esG ksG k	21	2813
1198730	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA esT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT esG esT ksG k	57	2814
1198731	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC esT ksA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT esA esT ksG k	59	887
1198732	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA esT ksA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA esA esT ksT k	86	2815
1198741	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT esA ks mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC esA esA ksG k	60	2817
1198742	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT esT ksT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA esA es mC ksA k	143	2818
1198743	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT esT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG esA esA ks mC k	86	1124
1198744	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC esT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG esG esA ksA k	66	2819
1198745	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA es mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA esG esG ksA k	57	1200
1198746	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC esA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT esA esG ksG k	7	1276
1198747	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG es mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT esT esA ksG k	38	2820
1198748	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA esG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA esT esT ksA k	81	2821
1198749	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT esA ksA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA es mC esA ksT k	73	2822
1198750	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG esA ksA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA es mC esT ks mC k	32	2823
1198751	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT esG ksG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA esA esA ks mC k	76	2824
1198752	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT esT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG esA esA ksA k	111	2825
1198753	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT esT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT esG esA ksA k	58	2826
1198754	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC esT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC esT esG ksA k	23	2044
1198755	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG es mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT es mC esT ksG k	32	2121
1198756	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT esG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA esT es mC ksT k	50	2827
1198757	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG esT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG esA esT ks mC k	40	2828
1198758	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT esA ksG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA esA esG ksA k	47	2829
1198759	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG esG ksA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT esT esT ksT k	27	2830
1198760	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT esA ksG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG esT esT ksT k	91	2831
1198761	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT esT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG esG esT ksT k	42	2832
1198762	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT esT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT esG esG ksT k	30	2833
1198763	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA esT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA esT esG ksG k	26	2834
1198764	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG esA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC esA esT ksG k	28	2835
1198765	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA esG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG es mC esA ksT k	23	2836
1198766	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC esA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT esG es mC ksA k	19	2837
1198767	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT esT ks mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG esA esT ksG k	65	2838
1198777	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT esT ksG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC esT esG ksA k	84	2843
1198778	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT esA ksT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG esT es mC ksT k	55	2844
1198779	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA esT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT esG esT ks mC k	49	2845
1198780	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA esA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC esT esG ksT k	80	2846
1198781	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT esA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT es mC esT ksG k	25	1404
1198782	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG esT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA esT es mC ksT k	61	2847
1198783	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT esG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA esA esT ks mC k	78	2848
1198784	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA esT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC esA esA ksT k	94	2849
1198785	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT esT ksA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT esG es mC ksA k	86	2850
1198795	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA esA ksG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG esA esT ksT k	43	2851
1198796	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG esT ksA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC esA esG ksA k	32	2852
1198797	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA esG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC es mC esA ksG k	31	2853
1198798	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA esA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC es mC es mC ksA k	38	2854
1198799	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT esA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT es mC es mC ks mC k	18	1101
1198800	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC esT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT esT es mC ks mC k	47	2855
1198801	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA es mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT esT esT ks mC k	47	2856
1198802	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG esA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG esT esT ksT k	83	2857
1198803	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT esA ksG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA esG esG ksT k	62	2858

表 41靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	28	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	14	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	12	2800
1198628	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT ksA esT ksA e	27	2803
1198629	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT esT ksA e	22	2804
1198630	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC esT ksT e	37	2805
1198631	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC es mC ksT e	53	443
1198632	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG es mC ks mC e	21	2800
1198633	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT esG ks mC e	46	2806
1198634	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA esT ksG e	34	2807
1198635	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC esA ksT e	57	2808
1198636	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ks mC esT ks mC e	41	656
1198637	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT ksA esA ksT e	64	2809
1198638	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA esT ksA e	18	2810
1198639	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA esA ksT e	32	2811
1198640	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC esA ksA e	26	963
1198641	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG es mC ksA e	15	810
1198642	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG esG ks mC e	19	2812
1198643	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT esG ksG e	25	2813
1198644	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT ksG esT ksG e	73	2814
1198645	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT dsA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT ksA esT ksG e	73	887
1198651	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC ksA esA ksG e	94	2817
1198652	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA es mC ksA e	68	2818
1198653	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA esA ks mC e	64	1124
1198654	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG esA ksA e	91	2819
1198655	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG esG ksA e	30	1200
1198656	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA esG ksG e	11	1276
1198657	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT esA ksG e	95	2820
1198658	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT esT ksA e	62	2821
1198659	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA dsA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ks mC esA ksT e	58	2822
1198660	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ks mC esT ks mC e	66	2823
1198661	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA esA ks mC e	111	2824
1198662	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA esA ksA e	83	2825
1198663	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG esA ksA e	76	2826
1198664	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT esG ksA e	18	2044
1198665	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC esT ksG e	38	2121
1198666	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT es mC ksT e	44	2827
1198667	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA esT ks mC e	40	2828
1198668	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA dsG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA ksA esG ksA e	72	2829
1198669	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksT e	61	2830
1198670	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT e	55	2831
1198671	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG esT ksT e	26	2832
1198672	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG esG ksT e	41	2833
1198673	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT esG ksG e	10	2834
1198674	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA esT ksG e	21	2835
1198675	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC esA ksT e	35	2836
1198676	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG es mC ksA e	52	2837
1198677	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ds mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG ksA esT ksG e	87	2838
1198687	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC ksT esG ksA e	55	2843
1198688	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT es mC ksT e	48	2844
1198689	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG esT ks mC e	91	2845
1198690	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT esG ksT e	64	2846
1198691	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC esT ksG e	38	1404
1198692	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT es mC ksT e	120	2847
1198733	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG esT ksA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC esA esA ksA k	47	1427
1198734	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG esG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG es mC esA ksA k	29	905
1198735	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA esG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG esG es mC ksA k	34	1503
1198736	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG esA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG esG esG ks mC k	20	1580
1198737	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT esG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT esG esG ksG k	24	2801
1198738	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC esT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC esT esG ksG k	38	392
1198739	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA es mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA es mC esT ksG k	94	2802
1198740	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA es mC ksA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT esA esA ks mC k	39	2816
1198768	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT esA ksT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG esT esG ksT k	61	2839
1198769	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT esA ksT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG esT esG ksT k	77	2840
1198770	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT esT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT esG esT ksG k	40	2788
1198771	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC esT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT esT esG ksT k	85	2841
1198772	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT es mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT esT esT ksG k	41	2842
1198773	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC esT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT esT esT ksT k	58	2859
1198774	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA es mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG esT esT ksT k	106	2860
1198775	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA esA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG esG esT ksT k	113	2861
1198776	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA es mC ksA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA esT esG ksG k	57	2862
1198786	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG esT ksA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG esA esG ksT k	16	2863
1198787	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG esT ksG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA esA esG ksA k	9	2864
1198788	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA esG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG esA esA ksG k	17	2865
1198789	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA esA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA esG esA ksA k	22	2866
1198790	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA esA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC esA esG ksA k	27	2867
1198791	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT esA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT es mC esA ksG k	39	2868
1198792	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT esT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG esT es mC ksA k	48	2869
1198793	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT esT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT esG esT ks mC k	34	1634
1198794	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA es mC ksT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT esA esT ksG k	74	2870

表 42靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	29	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	15	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	11	2800
1095463	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT esG ksG e	37	392
1095481	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG esG ks mC e	21	1580
1095482	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG esG ksG e	72	2801
1095483	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ks mC esT ksG e	101	2802
1198198	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT esT esA esT ksA k	29	2803
1198199	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC es mC esT esT ksA k	38	2804
1198200	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG es mC es mC esT ksT k	49	2805
1198201	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT esG es mC es mC ksT k	34	443
1198202	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA esT esG es mC ks mC k	14	2800
1198203	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC esA esT esG ks mC k	19	2806
1198204	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT es mC esA esT ksG k	31	2807
1198205	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC esT es mC esA ksT k	64	2808
1198206	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG esT es mC esT ks mC k	43	656
1198207	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA esT esA esA ksT k	91	2809
1198208	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC esA esA esT ksA k	25	2810
1198209	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG es mC esA esA ksT k	45	2811
1198210	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG esG es mC esA ksA k	28	963
1198211	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT esG esG es mC ksA k	19	810
1198212	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG esT esG esG ks mC k	17	2812
1198213	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT esG esT esG ksG k	16	2813
1198214	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA esT esG esT ksG k	91	2814
1198215	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT dsA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG esT esA esT ksG k	120	887
1198221	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA es mC esA esA ksG k	95	2817
1198222	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG esA esA es mC ksA k	87	2818
1198223	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG esG esA esA ks mC k	94	1124
1198224	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA esG esG esA ksA k	74	2819
1198225	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT esA esG esG ksA k	67	1200
1198226	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT esT esA esG ksG k	23	1276
1198227	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA esT esT esA ksG k	104	2820
1198228	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC esA esT esT ksA k	54	2821
1198229	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA dsA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT esA es mC esA ksT k	80	2822
1198230	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA esA es mC esT ks mC k	81	2823
1198231	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG esA esA esA ks mC k	73	2824
1198232	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT esG esA esA ksA k	92	2825
1198233	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC esT esG esA ksA k	49	2826
1198234	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT es mC esT esG ksA k	45	2044
1198235	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA esT es mC esT ksG k	49	2121
1198236	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG esA esT es mC ksT k	24	2827
1198237	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA esG esA esT ks mC k	51	2828
1198238	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA dsG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG esA esA esG ksA k	88	2829
1198239	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT esT esT esT ksT k	39	2830
1198240	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG esG esT esT ksT k	43	2831
1198646	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA ksA esT ksT e	80	2815
1198647	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA esA ksA e	47	1427
1198648	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC esA ksA e	43	905
1198649	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG es mC ksA e	27	1503
1198650	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC dsA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT ksA esA ks mC e	88	2816
1198678	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG ksT esG ksT e	58	2839
1198679	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT esG ksT e	54	2840
1198680	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG esT ksG e	28	2788
1198681	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT esG ksT e	54	2841
1198682	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksG e	25	2842
1198683	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT e	27	2859
1198684	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT e	75	2860
1198685	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG esT ksT e	70	2861
1198686	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC dsA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA ksT esG ksG e	78	2862
1198693	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA esT ks mC e	92	2848
1198694	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA esA ksT e	110	2849
1198695	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT dsA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT ksG es mC ksA e	75	2850
1198696	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG ksA esG ksT e	12	2863
1198697	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA esG ksA e	12	2864
1198698	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA esA ksG e	12	2865
1198699	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG esA ksA e	30	2866
1198700	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA esG ksA e	26	2867
1198701	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC esA ksG e	46	2868
1198702	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT es mC ksA e	74	2869
1198703	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG esT ks mC e	42	1634
1198704	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC dsT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT ksA esT ksG e	72	2870
1198705	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG ksA esT ksT e	70	2851
1198706	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA esG ksA e	39	2852
1198707	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC esA ksG e	31	2853
1198708	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC es mC ksA e	34	2854
1198709	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC es mC ks mC e	29	1101
1198710	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT es mC ks mC e	51	2855
1198711	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT esT ks mC e	60	2856
1198712	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT esT ksT e	110	2857
1198713	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA dsG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA ksG esG ksT e	62	2858

表 43靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	25	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	14	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	11	2800
1095575	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA es mC esT esG ksG k	55	392
1095593	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT esG esG esG ks mC k	16	1580
1095594	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC esT esG esG ksG k	27	2801
1095595	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA esA es mC esT ksG k	63	2802
1198216	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA esA esA esT ksT k	89	2815
1198217	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG es mC esA esA ksA k	57	1427
1198218	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG esG es mC esA ksA k	40	905
1198219	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG esG esG es mC ksA k	22	1503
1198220	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC dsA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA esT esA esA ks mC k	89	2816
1198241	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT esG esG esT ksT k	32	2832
1198242	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA esT esG esG ksT k	47	2833
1198243	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC esA esT esG ksG k	8	2834
1198244	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG es mC esA esT ksG k	24	2835
1198245	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT esG es mC esA ksT k	46	2836
1198246	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA esT esG es mC ksA k	30	2837
1198247	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ds mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG esG esA esT ksG k	99	2838
1198248	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT esG esT esG ksT k	64	2839
1198249	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT esG esT esG ksT k	42	2840
1198250	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT esT esG esT ksG k	50	2788
1198251	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT esT esT esG ksT k	83	2841
1198252	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT esT esT esT ksG k	26	2842
1198253	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG esT esT esT ksT k	50	2859
1198254	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG esG esT esT ksT k	95	2860
1198255	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT esG esG esT ksT k	84	2861
1198256	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC dsA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT esA esT esG ksG k	78	2862
1198257	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT es mC esT esG ksA k	85	2843
1198258	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT esG esT es mC ksT k	52	2844
1198259	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC esT esG esT ks mC k	51	2845
1198260	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT es mC esT esG ksT k	106	2846
1198261	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA esT es mC esT ksG k	54	1404
1198262	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA esA esT es mC ksT k	114	2847
1198263	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC esA esA esT ks mC k	114	2848
1198264	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG es mC esA esA ksT k	73	2849
1198265	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT dsA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT esT esG es mC ksA k	111	2850
1198266	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA esG esA esG ksT k	25	2863
1198267	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG esA esA esG ksA k	7	2864
1198268	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA esG esA esA ksG k	11	2865
1198269	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC esA esG esA ksA k	58	2866
1198270	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT es mC esA esG ksA k	52	2867
1198271	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG esT es mC esA ksG k	44	2868
1198272	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT esG esT es mC ksA k	37	2869
1198273	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA esT esG esT ks mC k	52	1634
1198274	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC dsT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG esT esA esT ksG k	69	2870
1198275	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA esG esA esT ksT k	52	2851
1198276	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC es mC esA esG ksA k	52	2852
1198277	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC es mC es mC esA ksG k	32	2853
1198278	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT es mC es mC es mC ksA k	43	2854
1198279	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT esT es mC es mC ks mC k	43	1101
1198280	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT esT esT es mC ks mC k	40	2855
1198281	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG esT esT esT ks mC k	71	2856
1198282	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG esG esT esT ksT k	58	2857
1198283	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA dsG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA esA esG esG ksT k	99	2858
1198456	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT esT ksA esT ksA e	21	2803
1198457	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC es mC ksT esT ksA e	18	2804
1198458	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG es mC ks mC esT ksT e	30	2805
1198459	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT esG ks mC es mC ksT e	28	443
1198460	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA esT ksG es mC ks mC e	17	2800
1198461	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC esA ksT esG ks mC e	24	2806
1198462	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT es mC ksA esT ksG e	27	2807
1198463	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC esT ks mC esA ksT e	59	2808
1198464	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG esT ks mC esT ks mC e	41	656
1198465	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA esT ksA esA ksT e	68	2809
1198466	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC esA ksA esT ksA e	12	2810
1198467	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG es mC ksA esA ksT e	27	2811
1198468	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG esG ks mC esA ksA e	22	963
1198469	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT esG ksG es mC ksA e	23	810
1198470	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG esT ksG esG ks mC e	17	2812
1198471	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT esG ksT esG ksG e	21	2813
1198472	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA esT ksG esT ksG e	60	2814
1198473	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT dsA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG esT ksA esT ksG e	66	887
1198479	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA es mC ksA esA ksG e	65	2817
1198480	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG esA ksA es mC ksA e	75	2818
1198481	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG esG ksA esA ks mC e	72	1124
1198482	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA esG ksG esA ksA e	63	2819
1198483	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT esA ksG esG ksA e	31	1200
1198484	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT esT ksA esG ksG e	18	1276
1198485	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA esT ksT esA ksG e	64	2820

表 44靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksAd s mCd sTd sTd s mCd sAd sTd sAd sGd s mCd sT ksT ksA k	18	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksAd sGd sAd sGd sTd sAd sTd sGd sTd sGd sG ks mC ksA k	9	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksAd sTd sTd sGd sTd s mCd sTd s mCd sAd sTd sG ks mC ks mC k	7	2800
1095603	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksTd sGd sAd sGd sGd sTd sAd sTd sAd sA es mC ksT esG ksG e	29	2872
1095621	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksAd sGd sGd sTd sAd sTd sAd sAd s mCd sT esG ksG esG ks mC e	22	1580
1095622	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksGd sAd sGd sGd sTd sAd sTd sAd sAd s mC esT ksG esG ksG e	44	2801
1095623	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mCd sTd sGd sAd sGd sGd sTd sAd sTd sA esA ks mC esT ksG e	57	2802
1198474	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksTd sAd sAd s mCd sTd sGd sGd sGd s mCd sA esA ksA esT ksT e	68	2815
1198475	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksTd sAd sTd sAd sAd s mCd sTd sGd sGd sG es mC ksA esA ksA e	25	1427
1198476	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksGd sTd sAd sTd sAd sAd s mCd sTd sGd sG esG ks mC esA ksA e	31	905
1198477	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksGd sGd sTd sAd sTd sAd sAd s mCd sTd sG esG ksG es mC ksA e	47	1503
1198478	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mCd sAd s mCd sTd sGd sAd sGd sGd sTd sA esT ksA esA ks mC e	60	2816
1198486	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksGd s mCd sAd s mCd sTd sTd sTd sTd sAd s mC esA ksT esT ksA e	39	2821
1198487	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksAd sAd sGd s mCd sAd s mCd sTd sTd sTd sT esA ks mC esA ksT e	62	2822
1198488	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksAd sAd sGd sAd sTd s mCd sTd sGd sAd sA esA ks mC esT ks mC e	66	2823
1198489	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksGd sGd sAd sAd sGd sAd sTd s mCd sTd sG esA ksA esA ks mC e	50	2824
1198490	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksTd sGd sGd sAd sAd sGd sAd sTd s mCd sT esG ksA esA ksA e	53	2825
1198491	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksTd sTd sGd sGd sAd sAd sGd sAd sTd s mC esT ksG esA ksA e	22	2826
1198492	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksTd sTd sTd sGd sGd sAd sAd sGd sAd sT es mC ksT esG ksA e	15	2044
1198493	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mCd sTd sTd sTd sGd sGd sAd sAd sGd sA esT ks mC esT ksG e	28	2121
1198494	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksGd s mCd sTd sTd sTd sGd sGd sAd sAd sG esA ksT es mC ksT e	15	2827
1198495	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksTd sGd s mCd sTd sTd sTd sGd sGd sAd sA esG ksA esT ks mC e	22	2828
1198496	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksAd sGd sTd sGd s mCd sTd sTd sTd sGd sG esA ksA esG ksA e	46	2891
1198497	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksGd sAd sTd sGd s mCd sAd sTd sGd sGd sT esT ksT esT ksT e	22	2830
1198498	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksAd sGd sGd sAd sTd sGd s mCd sAd sTd sG esG ksT esT ksT e	39	2831
1198499	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksTd sAd sGd sGd sAd sTd sGd s mCd sAd sT esG ksG esT ksT e	13	2832
1198500	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksTd sTd sAd sGd sGd sAd sTd sGd s mCd sA esT ksG esG ksT e	17	2833
1198501	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksTd sTd sTd sAd sGd sGd sAd sTd sGd s mC esA ksT esG ksG e	5	2834
1198502	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksAd sTd sTd sTd sAd sGd sGd sAd sTd sG es mC ksA esT ksG e	16	2835
1198503	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksGd sAd sTd sTd sTd sAd sGd sGd sAd sT esG ks mC esA ksT e	31	2836
1198504	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksAd sGd sAd sTd sTd sTd sAd sGd sGd sA esT ksG es mC ksA e	15	2837
1198505	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksTd s mCd sAd sGd sAd sTd sTd sTd sAd sG esG ksA esT ksG e	73	2838
1198506	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksAd sTd sGd sGd sTd sTd sTd sTd sGd sT esG ksT esG ksT e	47	2839
1198507	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksAd sTd sAd sTd sGd sGd sTd sTd sTd sT esG ksT esG ksT e	17	2840
1198508	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksTd sAd sTd sAd sTd sGd sGd sTd sTd sT esT ksG esT ksG e	22	2788
1198509	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksTd sTd sAd sTd sAd sTd sGd sGd sTd sT esT ksT esG ksT e	20	2841
1198510	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mCd sTd sTd sAd sTd sAd sTd sGd sGd sT esT ksT esT ksG e	8	2842
1198511	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksTd s mCd sTd sTd sAd sTd sAd sTd sGd sG esT ksT esT ksT e	53	2859
1198512	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mCd sTd s mCd sTd sTd sAd sTd sAd sTd sG esG ksT esT ksT e	62	2860
1198513	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksAd s mCd sTd s mCd sTd sTd sAd sTd sAd sT esG ksG esT ksT e	63	2861
1198514	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mCd sAd sAd s mCd sTd s mCd sTd sTd sAd sT esA ksT esG ksG e	53	2862
1198515	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksTd sGd s mCd sAd sAd sTd s mCd sTd sGd sT es mC ksT esG ksA e	44	2843
1198516	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksAd sTd sTd sGd s mCd sAd sAd sTd s mCd sT esG ksT es mC ksT e	50	2844
1198517	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksTd sAd sTd sTd sGd s mCd sAd sAd sTd s mC esT ksG esT ks mC e	36	2845
1198518	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksAd sTd sAd sTd sTd sGd s mCd sAd sAd sT es mC ksT esG ksT e	71	2846
1198519	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksAd sAd sTd sAd sTd sTd sGd s mCd sAd sA esT ks mC esT ksG e	20	1404
1198520	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksTd sAd sAd sTd sAd sTd sTd sGd s mCd sA esA ksT es mC ksT e	51	2847
1198521	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksGd sTd sAd sAd sTd sAd sTd sTd sGd s mC esA ksA esT ks mC e	44	2848
1198522	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksTd sGd sTd sAd sAd sTd sAd sTd sTd sG es mC ksA esA ksT e	37	2849
1198523	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksTd sAd sTd sGd sTd sAd sAd sTd sAd sT esT ksG es mC ksA e	93	2850
1198524	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksTd sAd sTd sGd sTd s mCd sAd sGd sAd sA esG ksA esG ksT e	3	2863
1198525	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksTd sGd sTd sAd sTd sGd sTd s mCd sAd sG esA ksA esG ksA e	2	2864
1198526	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksGd sTd sGd sTd sAd sTd sGd sTd s mCd sA esG ksA esA ksG e	2	2865
1198527	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksAd sGd sTd sGd sTd sAd sTd sGd sTd s mC esA ksG esA ksA e	5	2866
1198528	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksAd sAd sGd sTd sGd sTd sAd sTd sGd sT es mC ksA esG ksA e	14	2867
1198529	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksAd sAd sAd sGd sTd sGd sTd sAd sTd sG esT ks mC esA ksG e	17	2868
1198530	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksTd sAd sAd sAd sGd sTd sGd sTd sAd sT esG ksT es mC ksA e	29	2869
1198531	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksTd sTd sAd sAd sAd sGd sTd sGd sTd sA esT ksG esT ks mC e	21	1634
1198532	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mCd sTd sTd sTd sAd sAd sAd sGd sTd sG esT ksA esT ksG e	36	2870
1198533	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksAd sGd sGd sTd sTd sTd s mCd s mCd s mCd sA esG ksA esT ksT e	35	2851
1198534	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksTd sAd sAd sGd sGd sTd sTd sTd s mCd s mC es mC ksA esG ksA e	30	2852
1198535	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksGd sTd sAd sAd sGd sGd sTd sTd sTd s mC es mC ks mC esA ksG e	35	2853
1198536	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksAd sGd sTd sAd sAd sGd sGd sTd sTd sT es mC ks mC es mC ksA e	20	2854
1198537	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksAd sAd sGd sTd sAd sAd sGd sGd sTd sT esT ks mC es mC ks mC e	24	1101
1198538	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksTd sAd sAd sGd sTd sAd sAd sGd sGd sT esT ksT es mC ks mC e	29	2855
1198539	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mCd sTd sAd sAd sGd sTd sAd sAd sGd sG esT ksT esT ks mC e	54	2856
1198540	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksAd s mCd sTd sAd sAd sGd sTd sAd sAd sG esG ksT esT ksT e	51	2857
1198541	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksAd sGd sAd s mCd sTd sAd sAd sGd sTd sA esA ksG esG ksT e	34	2858
1198890	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksTd s mCd sTd s mCd sAd sTd sGd s mCd s mCd sT ksTd sA ksTd sA k	19	2803
1198891	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksTd sGd sTd s mCd sTd s mCd sAd sTd sGd s mC ks mCd sT ksTd sA k	18	2804
1198892	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksTd sTd sGd sTd s mCd sTd s mCd sAd sTd sG ks mCd s mC ksTd sT k	24	2805
1198899	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksTd sAd sTd sGd sTd sGd sGd s mCd sAd sA ksTd sA ksAd sT k	75	2809
1198900	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksAd sGd sTd sAd sTd sGd sTd sGd sGd s mC ksAd sA ksTd sA k	11	2810
1198901	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksGd sAd sGd sTd sAd sTd sGd sTd sGd sG ks mCd sA ksAd sT k	28	2811
1198902	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksAd sGd sAd sGd sTd sAd sTd sGd sTd sG ksGd s mC ksAd sA k	13	963
1198903	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksTd sAd sGd sAd sGd sTd sAd sTd sGd sT ksGd sG ks mCd sA k	24	810
1198904	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksTd sTd sAd sGd sAd sGd sTd sAd sTd sG ksTd sG ksGd s mC k	12	2812
1198905	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksAd sTd sTd sAd sGd sAd sGd sTd sAd sT ksGd sT ksGd sG k	5	2813
1198906	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksTd sAd sTd sTd sAd sGd sAd sGd sTd sA ksTd sG ksTd sG k	56	2814
1198907	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksTd sAd sTd sAd sTd sTd sAd sGd sAd sG ksTd sA ksTd sG k	74	887

表 45靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	28	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	15	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	9	2800
1095491	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ks mC dsT ksG dsG k	65	392
1095509	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG dsG ksG ds mC k	29	1580
1095510	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT dsG ksG dsG k	35	2801
1095511	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA ds mC ksT dsG k	46	2802
1198893	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG ds mC ks mC dsT k	58	443
1198894	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT dsG ks mC ds mC k	57	2800
1198895	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA dsT ksG ds mC k	22	2806
1198896	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC dsA ksT dsG k	59	2807
1198897	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT ds mC ksA dsT k	61	2808
1198898	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG ksT ds mC ksT ds mC k	53	656
1198908	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA dsA ksT dsT k	124	2815
1198909	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC dsA ksA dsA k	56	1427
1198910	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG ds mC ksA dsA k	40	905
1198911	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG dsG ks mC dsA k	26	1503
1198912	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC dsA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA ksT dsA ksA ds mC k	78	2816
1198913	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC dsA ksA dsG k	86	2817
1198914	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA dsA ks mC dsA k	68	2818
1198915	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG dsA ksA ds mC k	37	1124
1198916	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG dsG ksA dsA k	59	2819
1198917	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA dsG ksG dsA k	21	1200
1198918	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT dsA ksG dsG k	27	1276
1198919	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT dsT ksA dsG k	60	2820
1198920	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA dsT ksT dsA k	54	2821
1198921	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA dsA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT ksA ds mC ksA dsT k	89	2822
1198922	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA ds mC ksT ds mC k	59	2823
1198923	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA dsA ksA ds mC k	73	2824
1198924	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG dsA ksA dsA k	75	2825
1198925	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT dsG ksA dsA k	52	2826
1198926	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC dsT ksG dsA k	45	2044
1198927	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT ds mC ksT dsG k	50	2121
1198928	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA dsT ks mC dsT k	28	2827
1198929	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG dsA ksT ds mC k	43	2828
1198930	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA dsG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG ksA dsA ksG dsA k	68	2829
1198931	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT dsT ksT dsT k	47	2830
1198932	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG dsT ksT dsT k	35	2831
1198933	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG dsG ksT dsT k	69	2832
1198934	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT dsG ksG dsT k	56	2833
1198935	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA dsT ksG dsG k	18	2834
1198936	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC dsA ksT dsG k	38	2835
1198937	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG ds mC ksA dsT k	48	2836
1198938	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT dsG ks mC dsA k	59	2837
1198939	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ds mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG ksG dsA ksT dsG k	102	2838
1198940	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG dsT ksG dsT k	51	2881
1198941	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG dsT ksG dsT k	35	2840
1198942	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT dsG ksT dsG k	42	2788
1198943	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT dsT ksG dsT k	31	2841
1198944	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT dsT ksT dsG k	34	2842
1198945	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT dsT ksT dsT k	48	2859
1198946	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG dsT ksT dsT k	72	2860
1198947	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG dsG ksT dsT k	88	2861
1198948	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC dsA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT ksA dsT ksG dsG k	96	2862
1198949	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC dsT ksG dsA k	61	2843
1198950	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG dsT ks mC dsT k	85	2844
1198951	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT dsG ksT ds mC k	81	2845
1198952	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC dsT ksG dsT k	77	2846
1198953	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT ds mC ksT dsG k	58	1404
1198954	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA dsT ks mC dsT k	94	2847
1198955	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA dsA ksT ds mC k	92	2848
1198956	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC dsA ksA dsT k	76	2849
1198957	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT dsA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT ksT dsG ks mC dsA k	81	2850
1198958	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG dsA ksG dsT k	12	2863
1198959	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA dsA ksG dsA k	8	2864
1198960	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG dsA ksA dsG k	6	2865
1198961	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA dsG ksA dsA k	12	2866
1198962	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC dsA ksG dsA k	52	2867
1198963	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT ds mC ksA dsG k	27	2868
1198964	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG dsT ks mC dsA k	59	2869
1198965	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT dsG ksT ds mC k	95	1634
1198967	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG dsA ksT dsT k	65	2851
1198968	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC dsA ksG dsA k	57	2852
1198969	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC ds mC ksA dsG k	31	2853
1198970	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC ds mC ks mC dsA k	29	2854
1198971	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT ds mC ks mC ds mC k	31	1101
1198972	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT dsT ks mC ds mC k	46	2855
1198973	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT dsT ksT ds mC k	53	2856
1198974	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG dsT ksT dsT k	73	2857
1198975	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA dsG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA ksA dsG ksG dsT k	52	2858

表 46靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	25	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	16	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	14	2800
1095407	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ks mC esT ksG esG k	54	392
1095425	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG esG ksG es mC k	57	1580
1095426	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT esG ksG esG k	54	2801
1095427	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA es mC ksT esG k	45	2802
1198804	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT ksT esA ksT esA k	22	2803
1198805	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC esT ksT esA k	23	2804
1198806	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC es mC ksT esT k	33	2805
1198807	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG es mC ks mC esT k	44	433
1198808	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT esG ks mC es mC k	40	2800
1198809	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA esT ksG es mC k	27	2806
1198810	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC esA ksT esG k	50	2807
1198811	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT es mC ksA esT k	38	2808
1198812	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA dsT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG ksT es mC ksT es mC k	26	656
1198813	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA ksT esA ksA esT k	55	2809
1198814	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA esA ksT esA k	13	2810
1198815	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC esA ksA esT k	24	2811
1198816	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG es mC ksA esA k	27	963
1198817	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG esG ks mC esA k	43	810
1198818	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT esG ksG es mC k	15	2812
1198819	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT ksG esT ksG esG k	44	2813
1198820	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA ksT esG ksT esG k	62	2814
1198821	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT dsA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG ksT esA ksT esG k	62	887
1198822	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA esA ksT esT k	97	2815
1198823	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC esA ksA esA k	65	1427
1198824	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG es mC ksA esA k	72	905
1198825	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG esG ks mC esA k	64	1503
1198826	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC dsA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA ksT esA ksA es mC k	64	2816
1198827	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC esA ksA esG k	60	2817
1198828	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA esA ks mC esA k	59	2818
1198829	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG esA ksA es mC k	36	1124
1198830	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG esG ksA esA k	37	2819
1198831	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA esG ksG esA k	12	1200
1198832	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT esA ksG esG k	20	1276
1198833	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT esT ksA esG k	54	2820
1198834	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA esT ksT esA k	54	2821
1198835	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA dsA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT ksA es mC ksA esT k	85	2822
1198836	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA es mC ksT es mC k	43	2823
1198837	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA esA ksA es mC k	66	2824
1198838	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG esA ksA esA k	66	2825
1198839	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT esG ksA esA k	36	2826
1198840	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC esT ksG esA k	26	2044
1198841	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT es mC ksT esG k	116	2121
1198842	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA esT ks mC esT k	37	2827
1198843	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG esA ksT es mC k	45	2828
1198844	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA dsG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG ksA esA ksG esA k	56	2829
1198845	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT esT k	43	2830
1198846	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG esT ksT esT k	34	2831
1198847	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG esG ksT esT k	51	2832
1198848	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT esG ksG esT k	47	2833
1198849	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA esT ksG esG k	42	2834
1198850	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC esA ksT esG k	33	2835
1198851	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG es mC ksA esT k	82	2836
1198852	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT esG ks mC esA k	41	2837
1198853	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ds mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG ksG esA ksT esG k	105	2838
1198854	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG esT ksG esT k	56	2839
1198855	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG esT ksG esT k	30	2840
1198856	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT esG ksT esG k	20	2788
1198857	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksG esT k	19	2841
1198863	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC esT ksG esA k	65	2843
1198864	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG esT ks mC esT k	56	2844
1198865	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT esG ksT es mC k	38	2845
1198866	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC esT ksG esT k	60	2846
1198867	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT es mC ksT esG k	25	1404
1198868	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA esT ks mC esT k	49	2847
1198869	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA esA ksT es mC k	49	2848
1198870	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC esA ksA esT k	86	2849
1198871	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT dsA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT ksT esG ks mC esA k	77	2850
1198881	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG esA ksT esT k	36	2851
1198882	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC esA ksG esA k	56	2852
1198883	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC es mC ksA esG k	47	2853
1198884	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC es mC ks mC esA k	28	2854
1198885	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT es mC ks mC es mC k	41	1101
1198886	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT esT ks mC es mC k	45	2855
1198887	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT esT ksT es mC k	71	2856
1198888	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG esT ksT esT k	51	2857
1198889	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA dsG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA ksA esG ksG esT k	27	2858
1198966	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC dsT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG ksT dsA ksT dsG k	78	2870

表 47靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	39	52
716444	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC ksT k	46	443
958497	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA ksT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT ks mC k	20	656
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	17	810
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	10	810
958500	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT ksA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA ksT ksG k	53	887
1009324	2560	2575	36419	36434	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT ksA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT dsA ksA ksT k	27	2809
63341	63356
123585	123600
1009325	2562	2577	63343	63358	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA ksG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA ksT ksA k	16	2810
71690	71705
123587	123602
1009326	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG ks mC k	10	2812
1009327	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG ksG k	27	2813
1009328	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT ksG k	67	2814
1009394	2223	2238	123248	123263	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT ksA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA dsA ksT ksT k	73	2815
4436	4451	125461	125476
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	5	2800
1074462	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG ks mC k	7	2806
1074463	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA ksT k	20	2811
1074464	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA ksA k	5	963
1074754	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA ks mC k	69	1124
1074755	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG ksA k	23	1200
1074756	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG ksG k	8	1276
1074798	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG ksA k	19	2044
1074799	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT ksG k	21	2121
1076186	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG ksT k	31	2833
1076187	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG ksG k	17	2834
1076453	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT ksG k	7	1404
1076481	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC ks mC k	13	1101
1096369	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC ksT k	45	2827
1097037	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT ksG k	38	2835
1097238	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT ksG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC dsT ksG ksA k	77	2843
1197176	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ks mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT dsA ksT ksA k	17	2803
1197177	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT ksG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT ksT ksA k	15	2804
1197178	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT ksT k	12	2805
1197179	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT ksG k	16	2807
1197180	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA ksT k	47	2808
1197181	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ks mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC dsA ksA ksG k	87	2817
1197182	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT ksT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC ksA k	115	2818
1197183	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA ksA k	41	2819
1197184	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA ksG k	20	2820
1197185	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT ksA k	55	2821
1197186	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA ksA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA ksT k	65	2822
1197187	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA ksA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ds mC ksT ks mC k	24	2823
1197188	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG ksG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA ks mC k	96	2824
1197189	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA ksA k	71	2825
1197190	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA ksA k	57	2826
1197191	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT ks mC k	40	2828
1197192	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA ksG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG ksA k	39	2829
1197193	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG ksA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksT k	15	2830
1197194	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA ksG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	37	2831
1197195	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	38	2832
1197196	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA ksT k	27	2836
1197197	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC ksA k	20	2837
1197198	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ks mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT ksG k	139	2838
1197206	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA ksT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC ksT k	63	2844
1197207	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT ks mC k	51	2845
1197208	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG ksT k	66	2846
1197209	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC ksT k	33	2847
1197210	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT ks mC k	105	2848
1197211	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA ksT k	80	2849
1197212	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT ksA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC ksA k	55	2850
1197220	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA ksG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG dsA ksT ksT k	32	2851
1197221	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT ksA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG ksA k	42	2852
1197222	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA ksG k	40	2853
1197223	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC ksA k	11	2854
1197224	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC ks mC k	24	2855
1197225	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT ks mC k	46	2856
1197226	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT ksT k	67	2857
1197227	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA ksG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG ksT k	64	2858
1198858	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT esG k	29	2842
1198859	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT esT k	33	2859
1198860	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG esT ksT esT k	82	2860
1198861	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG esG ksT esT k	100	2861
1198862	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC dsA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT ksA esT ksG esG k	72	2862
1198872	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG esA ksG esT k	8	2863
1198873	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA esA ksG esA k	4	2864
1198874	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG esA ksA esG k	2	2865
1198875	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA esG ksA esA k	5	2866
1198876	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC esA ksG esA k	31	2867
1198877	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT es mC ksA esG k	11	2868
1198878	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG esT ks mC esA k	42	2869
1198879	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT esG ksT es mC k	29	1634
1198880	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC dsT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG ksT esA ksT esG k	98	2870

表 48靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	34	52
716524	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG ksG k	59	392
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	15	810
958590	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA ksA k	18	905
1009395	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG ksG k	43	2801
1009396	4444	4459	106028	106043	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT ksG k	41	2802
125469	125484
1009397	4446	4461	106030	106045	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC ksA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA ks mC k	44	2816
125471	125486
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	20	2800
1074726	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT ksA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA ksA k	23	1427
1074727	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC ksA k	51	1503
1074728	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG ks mC k	14	1580
1076439	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT ksG k	31	2788
1076456	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT ks mC k	44	1634
1097224	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksG k	22	2842
1097247	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG ksA k	9	2867
1197199	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA ksT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG dsT ksG ksT k	75	2839
1197200	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA ksT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG ksT k	49	2840
1197201	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG ksT k	46	2841
1197202	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT ksT k	27	2859
1197203	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	68	2860
1197204	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	89	2861
1197205	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC ksA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG ksG k	67	2862
1197213	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT ksA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG dsA ksG ksT k	5	2863
1197214	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT ksG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG ksA k	5	2864
1197215	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA ksG k	13	2865
1197216	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA ksA k	12	2866
1197217	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA ksG k	8	2868
1197218	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC ksA k	29	2869
1197219	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC ksT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT ksG k	71	2870
1198284	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ks mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT ksA esT ksA e	27	2803
1198285	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT ksG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT esT ksA e	13	2804
1198286	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC esT ksT e	17	2805
1198287	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC es mC ksT e	13	443
1198288	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG es mC ks mC e	10	2800
1198289	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT esG ks mC e	12	2806
1198290	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA esT ksG e	15	2807
1198291	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC esA ksT e	58	2808
1198292	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA ksT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ks mC esT ks mC e	58	656
1198293	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT ksA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT ksA esA ksT e	25	2809
1198294	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA ksG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA esT ksA e	13	2810
1198295	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA esA ksT e	15	2811
1198296	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC esA ksA e	29	963
1198297	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG es mC ksA e	8	810
1198298	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG esG ks mC e	23	2812
1198299	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT esG ksG e	27	2813
1198300	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT ksG esT ksG e	60	2814
1198301	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT ksA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT ksA esT ksG e	43	887
1198307	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ks mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC ksA esA ksG e	49	2817
1198308	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT ksT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA es mC ksA e	68	2818
1198309	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA esA ks mC e	85	1124
1198310	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG esA ksA e	28	2819
1198311	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG esG ksA e	39	1200
1198312	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA esG ksG e	7	1276
1198313	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT esA ksG e	31	2820
1198314	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT esT ksA e	82	2821
1198315	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA ksA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ks mC esA ksT e	85	2822
1198316	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA ksA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ks mC esT ks mC e	49	2823
1198317	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG ksG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA esA ks mC e	74	2824
1198318	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA esA ksA e	120	2825
1198319	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG esA ksA e	47	2826
1198320	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT esG ksA e	26	2044
1198321	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC esT ksG e	45	2121
1198322	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT es mC ksT e	48	2827
1198323	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA esT ks mC e	32	2828
1198324	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA ksG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA ksA esG ksA e	53	2829
1198325	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG ksA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksT e	34	2830
1198326	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA ksG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT e	84	2831
1198327	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG esT ksT e	29	2832
1198328	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG esG ksT e	42	2833
1198329	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT esG ksG e	36	2834
1198330	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA esT ksG e	27	2934
1198331	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC esA ksT e	26	2836
1198332	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG es mC ksA e	58	2837
1198333	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ks mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG ksA esT ksG e	77	2838
1198343	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT ksG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC ksT esG ksA e	39	2843
1198344	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA ksT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT es mC ksT e	55	2844
1198345	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG esT ks mC e	75	2845
1198346	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT esG ksT e	40	2846
1198347	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC esT ksG e	14	1404
1198348	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT es mC ksT e	40	2847

表 49靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	30	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	13	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	10	2800
1095547	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT esG ksG e	42	392
1095565	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG esG ks mC e	25	1580
1095566	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG esG ksG e	47	2801
1095567	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC ksT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ks mC esT ksG e	92	2802
1198302	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT ksA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA ksA esT ksT e	67	2815
1198303	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT ksA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA esA ksA e	27	1427
1198304	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC esA ksA e	33	905
1198305	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG es mC ksA e	78	1503
1198306	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC ksA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT ksA esA ks mC e	64	2816
1198334	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA ksT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG ksT esG ksT e	57	2839
1198335	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA ksT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT esG ksT e	26	2840
1198336	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG esT ksG e	31	2788
1198337	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT esG ksT e	26	2841
1198338	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT esT ksG e	24	2842
1198339	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT esT ksT e	25	2859
1198340	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT esT ksT e	123	2860
1198341	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG esT ksT e	90	2861
1198342	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC ksA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA ksT esG ksG e	101	2862
1198349	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA esT ks mC e	85	2848
1198350	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA esA ksT e	83	2849
1198351	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT ksA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT ksG es mC ksA e	40	2850
1198352	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT ksA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG ksA esG ksT e	7	2863
1198353	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT ksG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA esG ksA e	8	2864
1198354	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA esA ksG e	6	2865
1198355	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG esA ksA e	6	2866
1198356	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA esG ksA e	5	2867
1198357	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC esA ksG e	21	2868
1198358	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT es mC ksA e	15	2869
1198359	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG esT ks mC e	28	1634
1198360	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC ksT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT ksA esT ksG e	74	2870
1198361	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA ksG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG ksA esT ksT e	39	2851
1198362	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT ksA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA esG ksA e	24	2852
1198363	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC esA ksG e	55	2853
1198364	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC es mC ksA e	29	2854
1198365	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC es mC ks mC e	13	1101
1198366	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT es mC ks mC e	45	2855
1198367	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT esT ks mC e	58	2856
1198368	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT esT ksT e	79	2857
1198369	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA ksG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA ksG esG ksT e	51	2858
1198542	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ks mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT ksA ksT ksA e	23	2803
1198543	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT ksG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT ksT ksA e	15	2804
1198544	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT ksT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC ksT ksT e	21	2805
1198545	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA ksT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC ksT e	32	443
1198546	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG ks mC ks mC e	11	2800
1198547	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA ksA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT ksG ks mC e	27	2806
1198548	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG ksA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA ksT ksG e	26	2807
1198549	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG ksG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ks mC ksA ksT e	84	2808
1198550	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA ksT dsG dsG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ks mC ksT ks mC e	17	656
1198551	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT ksA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT ksA ksA ksT e	34	2809
1198552	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA ksG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA ksT ksA e	17	2810
1198553	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG ksA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA ksA ksT e	13	2811
1198554	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA ksG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA ksA e	16	963
1198555	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG ks mC ksA e	11	810
1198556	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT ksT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG ksG ks mC e	25	2812
1198557	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA ksT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT ksG ksG e	16	2813
1198558	2568	2583	123593	123608	TATATTAGAGTATGTG	T ksA ksT ksA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT ksG ksT ksG e	46	2814
1198559	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT ksA dsT dsA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT ksA ksT ksG e	55	887
1198565	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ks mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC ksA ksA ksG e	53	2817
1198566	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT ksT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA ks mC ksA e	83	2818
1198567	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT ksT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA ksA ks mC e	54	1124
1198568	4599	4614	125624	125639	ACTTTTACATTAGGAA	A ks mC ksT ksT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG ksA ksA e	31	2819
1198569	4600	4615	125625	125640	CACTTTTACATTAGGA	mC ksA ks mC ksT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG ksG ksA e	14	1200
1198570	4601	4616	125626	125641	GCACTTTTACATTAGG	G ks mC ksA ks mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA ksG ksG e	15	1276
1198571	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC ksA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT ksA ksG e	32	2820
1198572	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ks mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA ksT ksT ksA e	53	2821
1198573	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA ksA dsG ds mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ks mC ksA ksT e	76	2822
1198574	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA ksA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ks mC ksT ks mC e	37	2823
1198575	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG ksG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA ksA ks mC e	94	2824
1198576	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT ksG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA ksA ksA e	92	2825
1198577	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT ksT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG ksA ksA e	40	2826
1198578	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT ksT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT ksG ksA e	18	2044
1198579	4801	4816	125826	125841	TGCTTTGGAAGATCTG	T ksG ks mC ksT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC ksT ksG e	34	2121
1198580	4802	4817	125827	125842	GTGCTTTGGAAGATCT	G ksT ksG ks mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT ks mC ksT e	43	2827
1198581	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT ksG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG ksA ksT ks mC e	42	2828
1198582	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA ksG dsT dsG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA ksA ksG ksA e	63	2829
1198583	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG ksA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT ksT ksT e	27	2830
1198584	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA ksG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT ksT ksT e	37	2831

表 50靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	31	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	12	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	16	2800
1095435	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT ksG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT ksG ksG e	39	392
1095453	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA ksG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG ksG ks mC e	32	1580
1095454	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG ksA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG ksG ksG e	47	2801
1197228	2527	2542	123552	123567	AATTGTCTCATGCCTT	A ksA ksT ksT dsG ysT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT ksT k	25	2805
1197229	2530	2545	123555	123570	GGAAATTGTCTCATGC	G ksG ksA ksA dsA ysT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG ks mC k	21	2806
1197230	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG ksA dsA ysA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT ksG k	29	2807
1197231	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG ksG dsA ysA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA ksT k	50	2808
1197232	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA ksT dsG ysG dsA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT ks mC k	55	656
1197233	2563	2578	123588	123603	TAGAGTATGTGGCAAT	T ksA ksG ksA dsG ysT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA ksT k	36	2811
1197234	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA ksG dsA ysG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA ksA k	24	963
1197235	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG ysA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	16	810
1197236	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT ksT dsA ysG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG ks mC k	17	2812
1197244	4595	4610	125620	125635	TTACATTAGGAACAAG	T ksT ksA ks mC dsA ysT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC dsA ksA ksG k	60	2817
1197245	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT ksT dsA ys mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC ksA k	88	2818
1197246	4602	4617	125627	125642	AGCACTTTTACATTAG	A ksG ks mC ksA dsC ysT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA ksG k	33	2820
1197247	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ks mC dsA ys mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT ksA k	47	2821
1197280	2524	2539	123549	123564	TGTCUCATGCCTTATA	T ksG ksT ks mC dsU ys mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT dsA ksT ksA k	53	2871
1197281	2526	2541	123551	123566	ATTGUCTCATGCCTTA	A ksT ksT ksG dsU ys mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT ksT ksA k	42	2872
1197282	2528	2543	123553	123568	AAATUGTCTCATGCCT	A ksA ksA ksT dsU ysG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC ksT k	40	2873
1197283	2529	2544	123554	123569	GAAAUTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsU ysT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	29	2874
1197284	2560	2575	123585	123600	AGTAUGTGGCAATAAT	A ksG ksT ksA dsU ysG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT dsA ksA ksT k	35	2875
1197285	2562	2577	123587	123602	AGAGUATGTGGCAATA	A ksG ksA ksG dsU ysA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA ksT ksA k	28	2876
1197286	2567	2582	123592	123607	ATATUAGAGTATGTGG	A ksT ksA ksT dsU ysA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG ksG k	43	2877
1197287	2568	2583	123593	123608	TATAUTAGAGTATGTG	T ksA ksT ksA dsU ysT dsA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT ksG k	108	2878
1197288	2570	2585	123595	123610	TCTAUATTAGAGTATG	T ks mC ksT ksA dsU ysA dsT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA ksT ksG k	94	2879
1197291	4598	4613	125623	125638	CTTTUACATTAGGAAC	mC ksT ksT ksT dsU ysA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA ks mC k	83	2880
1197292	4599	4614	125624	125639	ACTTUTACATTAGGAA	A ks mC ksT ksT dsU ysT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA ksA k	84	2881
1197293	4600	4615	125625	125640	CACTUTTACATTAGGA	mC ksA ks mC ksT dsU ysT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG ksA k	94	2882
1197294	4601	4616	125626	125641	GCACUTTTACATTAGG	G ks mC ksA ks mC dsU ysT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG ksG k	25	2883
1198560	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT ksA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA ksA ksT ksT e	53	2815
1198561	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT ksA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA ksA ksA e	29	1427
1198562	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG ksT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC ksA ksA e	30	905
1198563	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG ksG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG ks mC ksA e	53	1503
1198564	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC ksA ds mC dsT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT ksA ksA ks mC e	44	2816
1198585	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT ksA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG ksT ksT e	22	2832
1198586	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT ksT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG ksG ksT e	96	2833
1198587	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT ksT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT ksG ksG e	41	2834
1198588	N/A	N/A	94735	94750	AGATTTAGGATGCATG	A ksG ksA ksT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA ksT ksG e	32	2835
1198589	N/A	N/A	94736	94751	CAGATTTAGGATGCAT	mC ksA ksG ksA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC ksA ksT e	24	2836
1198590	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA ksG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT ksG ks mC ksA e	46	2837
1198591	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ks mC dsA dsG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG ksA ksT ksG e	106	2838
1198592	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA ksT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG ksT ksG ksT e	50	2839
1198593	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA ksT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT ksG ksT e	45	2840
1198594	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT ksA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG ksT ksG e	23	2788
1198595	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT ksT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksG ksT e	27	2841
1198596	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC ksT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT ksT ksG e	16	2842
1198597	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTTATATGGTTTT	A ks mC ksT ks mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT ksT e	27	2859
1198598	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC ksT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT ksT ksT e	76	2860
1198599	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ks mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG ksG ksT ksT e	90	2861
1198600	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC ksA dsA ds mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA ksT ksG ksG e	72	2862
1198601	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT ksG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC ksT ksG ksA e	50	2843
1198602	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA ksT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT ks mC ksT e	29	2844
1198603	N/A	N/A	117328	117343	AATATTGCAATCTGTC	A ksA ksT ksA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG ksT ks mC e	51	2845
1198604	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA ksT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT ksG ksT e	48	2846
1198605	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA ksA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC ksT ksG e	7	1404
1198606	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT ksA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT ks mC ksT e	25	2847
1198607	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG ksT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA ksT ks mC e	77	2848
1198608	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT ksG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC ksA ksA ksT e	83	2849
1198609	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT ksA dsT dsG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT ksG ks mC ksA e	52	2850
1198610	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT ksA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG ksA ksG ksT e	4	2863
1198611	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT ksG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA ksG ksA e	7	2864
1198612	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG ksT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA ksA ksG e	5	2865
1198613	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA ksG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG ksA ksA e	3	2866
1198614	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA ksA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA ksG ksA e	4	2867
1198615	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA ksA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC ksA ksG e	10	2868
1198616	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT ksA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT ks mC ksA e	16	2869
1198617	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT ksT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT ksG ksT ks mC e	34	1634
1198618	N/A	N/A	117765	117780	AACTTTAAAGTGTATG	A ksA ks mC ksT dsT dsT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT ksA ksT ksG e	74	2870
1198619	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA ksG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG ksA ksT ksT e	53	2851
1198620	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT ksA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA ksG ksA e	26	2852
1198621	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG ksT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC ksA ksG e	80	2853
1198622	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA ksG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC ks mC ksA e	26	2854
1198623	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA ksA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC ks mC ks mC e	9	1101
1198624	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT ksA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT ks mC ks mC e	20	2855
1198625	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC ksT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT ksT ks mC e	64	2856
1198626	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ks mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG ksT ksT ksT e	99	2857
1198627	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA ksG dsA ds mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA ksG ksG ksT e	39	2858

表 51靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	24	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	9	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	5	2800
1197237	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT ksA dsA ys mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA dsA ksT ksT k	74	2815
1197238	4439	4454	125464	125479	AGGTATAACTGGGCAA	A ksG ksG ksT dsA ysT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA ksA k	43	905
1197239	4441	4456	125466	125481	TGAGGTATAACTGGGC	T ksG ksA ksG dsG ysT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG ks mC k	47	1580
1197240	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG ksA dsG ysG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG ksG k	58	2801
1197241	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT ksG dsA ysG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG ksG k	19	392
1197242	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC ksT dsG ysA dsG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT ksG k	46	2802
1197243	4446	4461	125471	125486	AACACTGAGGTATAAC	A ksA ks mC ksA dsC ysT dsG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA ks mC k	81	2816
1197248	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA ksA dsG ys mC dsA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA ksT k	75	2822
1197249	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA ksA dsG ysA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ds mC ksT ks mC k	28	2823
1197250	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG ksG dsA ysA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA ks mC k	60	2824
1197251	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT ksG dsG ysA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA ksA k	74	2825
1197252	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT ksT dsG ysG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA ksA k	53	2826
1197253	4803	4818	125828	125843	AGTGCTTTGGAAGATC	A ksG ksT ksG dsC ysT dsT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT ks mC k	58	2828
1197254	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA ksG dsG ysA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	51	2831
1197255	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT ksA dsG ysG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	38	2832
1197256	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT ksT dsA ysG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG ksT k	31	2833
1197257	N/A	N/A	94737	94752	TCAGATTTAGGATGCA	T ks mC ksA ksG dsA ysT dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC ksA k	20	2837
1197258	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ks mC dsA ysG dsA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT ksG k	57	2838
1197259	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA ksT dsG ysG dsT dsT dsT dsT dsG dsT dsG dsT ksG ksT k	59	2839
1197260	N/A	N/A	115905	115920	TTATATGGTTTTGTGT	T ksT ksA ksT dsA ysT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG ksT k	65	2840
1197261	N/A	N/A	115907	115922	TCTTATATGGTTTTGT	T ks mC ksT ksT dsA ysT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG ksT k	91	2841
1197262	N/A	N/A	115910	115925	AACTCTTATATGGTTT	A ksA ks mC ksT dsC ysT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	89	2860
1197263	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC ksA dsA ys mC dsT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG ksG k	91	2862
1197264	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT ksG dsC ysA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC dsT ksG ksA k	33	2843
1197265	N/A	N/A	117329	117344	TAATATTGCAATCTGT	T ksA ksA ksT dsA ysT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG ksT k	103	2846
1197266	N/A	N/A	117331	117346	TGTAATATTGCAATCT	T ksG ksT ksA dsA ysT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC ksT k	31	2847
1197267	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG ksT dsA ysA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT ks mC k	62	2848
1197268	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGTATGTCAGAAG	A ksA ksG ksT dsG ysT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA ksG k	25	2865
1197269	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGTGTATGTCAGA	T ksA ksA ksA dsG ysT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG ksA k	3	2867
1197270	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA ksA dsA ysG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA ksG k	2	2868
1197271	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT ksA dsA ysA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC ksA k	12	2869
1197272	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT ksT dsA ysA dsA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT ks mC k	32	1634
1197273	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGTTTCCCAGATT	T ksA ksA ksG dsG ysT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG dsA ksT ksT k	68	2851
1197274	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT ksA dsA ysG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG ksA k	31	2852
1197275	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG ksT dsA ysA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA ksG k	30	2853
1197276	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGTAAGGTTTCCC	mC ksT ksA ksA dsG ysT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC ks mC k	44	1101
1197277	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT ksA dsA ysG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC ks mC k	23	2855
1197278	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC ksT dsA ysA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT ks mC k	36	2856
1197279	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA ksG dsA ys mC dsT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG ksT k	54	2858
1197289	4438	4453	125463	125478	GGTAUAACTGGGCAAA	G ksG ksT ksA dsU ysA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA ksA k	48	2884
1197290	4440	4455	125465	125480	GAGGUATAACTGGGCA	G ksA ksG ksG dsU ysA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC ksA k	37	2885
1197295	4800	4815	125825	125840	GCTTUGGAAGATCTGA	G ks mC ksT ksT dsU ysG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG ksA k	24	2886
1197296	4801	4816	125826	125841	TGCTUTGGAAGATCTG	T ksG ks mC ksT dsU ysT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT ksG k	36	2887
1197297	4802	4817	125827	125842	GTGCUTTGGAAGATCT	G ksT ksG ks mC dsU ysT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC ksT k	25	2888
1197298	4805	4820	125830	125845	ATAGUGCTTTGGAAGA	A ksT ksA ksG dsU ysG ds mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG ksA k	46	2889
1197299	N/A	N/A	94729	94744	AGGAUGCATGGTTTTT	A ksG ksG ksA dsU ysG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksT k	41	2890
1197300	N/A	N/A	94734	94749	GATTUAGGATGCATGG	G ksA ksT ksT dsU ysA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG ksG k	42	2891
1197301	N/A	N/A	94735	94750	AGATUTAGGATGCATG	A ksG ksA ksT dsU ysT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT ksG k	71	2892
1197302	N/A	N/A	94736	94751	CAGAUTTAGGATGCAT	mC ksA ksG ksA dsU ysT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA ksT k	54	2893
1197303	N/A	N/A	115906	115921	CTTAUATGGTTTTGTG	mC ksT ksT ksA dsU ysA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT ksG k	72	2894
1197304	N/A	N/A	115908	115923	CTCTUATATGGTTTTG	mC ksT ks mC ksT dsU ysA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksG k	45	2895
1197305	N/A	N/A	115909	115924	ACTCUTATATGGTTTT	A ks mC ksT ks mC dsU ysT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT ksT k	30	2896
1197306	N/A	N/A	115911	115926	CAACUCTTATATGGTT	mC ksA ksA ks mC dsU ys mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	77	2897
1197307	N/A	N/A	117327	117342	ATATUGCAATCTGTCT	A ksT ksA ksT dsU ysG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC ksT k	88	2898
1197308	N/A	N/A	117328	117343	AATAUTGCAATCTGTC	A ksA ksT ksA dsU ysT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT ks mC k	49	2899
1197309	N/A	N/A	117330	117345	GTAAUATTGCAATCTG	G ksT ksA ksA dsU ysA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT ksG k	11	2900
1197310	N/A	N/A	117333	117348	TATGUAATATTGCAAT	T ksA ksT ksG dsU ysA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA ksT k	109	2901
1197311	N/A	N/A	117335	117350	TTTAUGTAATATTGCA	T ksT ksT ksA dsU ysG dsT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC ksA k	27	2902
1197312	N/A	N/A	117755	117770	TGTAUGTCAGAAGAGT	T ksG ksT ksA dsU ysG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG dsA ksG ksT k	10	2903
1197313	N/A	N/A	117757	117772	AGTGUATGTCAGAAGA	A ksG ksT ksG dsU ysA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG ksA k	8	2904
1197314	N/A	N/A	117759	117774	AAAGUGTATGTCAGAA	A ksA ksA ksG dsU ysG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA ksA k	22	2905
1197315	N/A	N/A	117765	117780	AACTUTAAAGTGTATG	A ksA ks mC ksT dsU ysT dsA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT ksG k	116	2906
1197316	N/A	N/A	119671	119686	TAAGUAAGGTTTCCCA	T ksA ksA ksG dsU ysA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC ksA k	46	2907
1197317	N/A	N/A	119675	119690	AGACUAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ks mC dsU ysA dsA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT ksT k	78	2908
1200784	2524	2539	123549	123564	TGTCTCATGCCTTATA	T ksG ksT ks mC dsT dsC ysA dsT dsG ds mC ds mC dsT dsT dsA ksT ksA k	19	2803
1200785	2526	2541	123551	123566	ATTGTCTCATGCCTTA	A ksT ksT ksG dsT dsC ysT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC dsT ksT ksA k	15	2804
1200786	2527	2542	123552	123567	AATTGUCTCATGCCTT	A ksA ksT ksT dsG dsU ys mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ds mC ksT ksT k	21	2909
1200787	2528	2543	123553	123568	AAATTGTCTCATGCCT	A ksA ksA ksT dsT dsG ysT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ds mC ks mC ksT k	38	443
1200793	2560	2575	123585	123600	AGTATGTGGCAATAAT	A ksG ksT ksA dsT dsG ysT dsG dsG ds mC dsA dsA dsT dsA ksA ksT k	31	2809
1200794	2562	2577	123587	123602	AGAGTATGTGGCAATA	A ksG ksA ksG dsT dsA ysT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA dsA ksT ksA k	18	2810
1200795	2563	2578	123588	123603	TAGAGUATGTGGCAAT	T ksA ksG ksA dsG dsU ysA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC dsA ksA ksT k	30	2910
1200796	2564	2579	123589	123604	TTAGAGTATGTGGCAA	T ksT ksA ksG dsA dsG ysT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ds mC ksA ksA k	15	963
1200797	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA ysG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	11	810
1200798	2566	2581	123591	123606	TATTAGAGTATGTGGC	T ksA ksT ksT dsA dsG ysA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG ksG ks mC k	7	2812
1200799	2567	2582	123592	123607	ATATTAGAGTATGTGG	A ksT ksA ksT dsT dsA ysG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT ksG ksG k	27	2813
1200800	2568	2583	123593	123608	TATATUAGAGTATGTG	T ksA ksT ksA dsT dsU ysA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG ksT ksG k	61	2911
1200801	2570	2585	123595	123610	TCTATATTAGAGTATG	T ks mC ksT ksA dsT dsA ysT dsT dsA dsG dsA dsG dsT dsA ksT ksG k	77	887

表 52靶向SEQ ID NO.: 1及2之經修飾之寡核苷酸對Yap1 mRNA之抑制

化合物編號	SEQ ID NO: 1 起始位點	SEQ ID NO: 1 終止位點	SEQ ID NO: 2 起始位點	SEQ ID NO: 2 終止位點	序列(5' 至3')	化學符號	YAP1 (% UTC)	SEQ ID NO
715487	3630	3645	124655	124670	ATTACTTCATAGCTTA	A ksT ksT ksA ds mC dsT dsT ds mC dsA dsT dsA dsG ds mC dsT ksT ksA k	29	52
958499	2565	2580	123590	123605	ATTAGAGTATGTGGCA	A ksT ksT ksA dsG dsA dsG dsT dsA dsT dsG dsT dsG dsG ks mC ksA k	14	810
1074461	2529	2544	123554	123569	GAAATTGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	15	2800
1200788	2529	2544	123554	123569	GAAATUGTCTCATGCC	G ksA ksA ksA dsT dsU ysG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT dsG ks mC ks mC k	19	2912
1200789	2530	2545	123555	123570	GGAAAUTGTCTCATGC	G ksG ksA ksA dsA dsU ysT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA dsT ksG ks mC k	12	2913
1200790	2531	2546	123556	123571	TGGAAATTGTCTCATG	T ksG ksG ksA dsA dsA ysT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC dsA ksT ksG k	33	2807
1200791	2532	2547	123557	123572	ATGGAAATTGTCTCAT	A ksT ksG ksG dsA dsA ysA dsT dsT dsG dsT ds mC dsT ds mC ksA ksT k	46	2808
1200792	2534	2549	123559	123574	ATATGGAAATTGTCTC	A ksT ksA ksT dsG dsG ysA dsA dsA dsT dsT dsG dsT ds mC ksT ks mC k	52	656
1200802	4436	4451	125461	125476	TATAACTGGGCAAATT	T ksA ksT ksA dsA dsC ysT dsG dsG dsG ds mC dsA dsA dsA ksT ksT k	89	2815
1200803	4438	4453	125463	125478	GGTATAACTGGGCAAA	G ksG ksT ksA dsT dsA ysA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC dsA ksA ksA k	22	1427
1200804	4439	4454	125464	125479	AGGTAUAACTGGGCAA	A ksG ksG ksT dsA dsU ysA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ds mC ksA ksA k	44	2914
1200805	4440	4455	125465	125480	GAGGTATAACTGGGCA	G ksA ksG ksG dsT dsA ysT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG dsG ks mC ksA k	50	1503
1200806	4441	4456	125466	125481	TGAGGUATAACTGGGC	T ksG ksA ksG dsG dsU ysA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG dsG ksG ks mC k	24	2915
1200807	4442	4457	125467	125482	CTGAGGTATAACTGGG	mC ksT ksG ksA dsG dsG ysT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT dsG ksG ksG k	69	2801
1200808	4443	4458	125468	125483	ACTGAGGTATAACTGG	A ks mC ksT ksG dsA dsG ysG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC dsT ksG ksG k	45	392
1200809	4444	4459	125469	125484	CACTGAGGTATAACTG	mC ksA ks mC ksT dsG dsA ysG dsG dsT dsA dsT dsA dsA ds mC ksT ksG k	69	2802
1200810	4446	4461	125471	125486	AACACUGAGGTATAAC	A ksA ks mC ksA ds mC dsU ysG dsA dsG dsG dsT dsA dsT dsA ksA ks mC k	94	2916
1200811	4595	4610	125620	125635	TTACAUTAGGAACAAG	T ksT ksA ks mC dsA dsU ysT dsA dsG dsG dsA dsA ds mC dsA ksA ksG k	62	2917
1200812	4597	4612	125622	125637	TTTTACATTAGGAACA	T ksT ksT ksT dsA dsC ysA dsT dsT dsA dsG dsG dsA dsA ks mC ksA k	59	2928
1200813	4598	4613	125623	125638	CTTTTACATTAGGAAC	mC ksT ksT ksT dsT dsA ys mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksA ks mC k	58	1124
1200814	4599	4614	125624	125639	ACTTTUACATTAGGAA	A ks mC ksT ksT dsT dsU ysA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG dsG ksA ksA k	73	2918
1200815	4600	4615	125625	125640	CACTTUTACATTAGGA	mC ksA ks mC ksT dsT dsU ysT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA dsG ksG ksA k	55	2919
1200816	4601	4616	125626	125641	GCACTUTTACATTAGG	G ks mC ksA ks mC dsT dsU ysT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT dsA ksG ksG k	37	2920
1200817	4602	4617	125627	125642	AGCACUTTTACATTAG	A ksG ks mC ksA ds mC dsU ysT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT dsT ksA ksG k	38	2921
1200818	4603	4618	125628	125643	AAGCACTTTTACATTA	A ksA ksG ks mC dsA dsC ysT dsT dsT dsT dsA ds mC dsA dsT ksT ksA k	31	2821
1200819	4605	4620	125630	125645	TTAAGCACTTTTACAT	T ksT ksA ksA dsG dsC ysA ds mC dsT dsT dsT dsT dsA ds mC ksA ksT k	101	2822
1200820	4795	4810	125820	125835	GGAAGATCTGAAACTC	G ksG ksA ksA dsG dsA ysT ds mC dsT dsG dsA dsA dsA ds mC ksT ks mC k	24	2823
1200821	4797	4812	125822	125837	TTGGAAGATCTGAAAC	T ksT ksG ksG dsA dsA ysG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA dsA ksA ks mC k	59	2824
1200822	4798	4813	125823	125838	TTTGGAAGATCTGAAA	T ksT ksT ksG dsG dsA ysA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG dsA ksA ksA k	55	2938
1200823	4799	4814	125824	125839	CTTTGGAAGATCTGAA	mC ksT ksT ksT dsG dsG ysA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT dsG ksA ksA k	46	2826
1200824	4800	4815	125825	125840	GCTTTGGAAGATCTGA	G ks mC ksT ksT dsT dsG ysG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC dsT ksG ksA k	43	2044
1200825	4801	4816	125826	125841	TGCTTUGGAAGATCTG	T ksG ks mC ksT dsT dsU ysG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ds mC ksT ksG k	39	2922
1200826	4802	4817	125827	125842	GTGCTUTGGAAGATCT	G ksT ksG ks mC dsT dsU ysT dsG dsG dsA dsA dsG dsA dsT ks mC ksT k	26	2923
1200827	4803	4818	125828	125843	AGTGCUTTGGAAGATC	A ksG ksT ksG ds mC dsU ysT dsT dsG dsG dsA dsA dsG dsA ksT ks mC k	67	2924
1200828	4805	4820	125830	125845	ATAGTGCTTTGGAAGA	A ksT ksA ksG dsT dsG ys mC dsT dsT dsT dsG dsG dsA dsA ksG ksA k	54	2829
1200829	N/A	N/A	94729	94744	AGGATGCATGGTTTTT	A ksG ksG ksA dsT dsG ys mC dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksT k	49	2830
1200830	N/A	N/A	94731	94746	TTAGGATGCATGGTTT	T ksT ksA ksG dsG dsA ysT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	50	2831
1200831	N/A	N/A	94732	94747	TTTAGGATGCATGGTT	T ksT ksT ksA dsG dsG ysA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	42	2832
1200832	N/A	N/A	94733	94748	ATTTAGGATGCATGGT	A ksT ksT ksT dsA dsG ysG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT dsG ksG ksT k	61	2833
1200833	N/A	N/A	94734	94749	GATTTAGGATGCATGG	G ksA ksT ksT dsT dsA ysG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA dsT ksG ksG k	31	2834
1200834	N/A	N/A	94735	94750	AGATTUAGGATGCATG	A ksG ksA ksT dsT dsU ysA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC dsA ksT ksG k	37	2925
1200835	N/A	N/A	94736	94751	CAGATUTAGGATGCAT	mC ksA ksG ksA dsT dsU ysT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ds mC ksA ksT k	82	2926
1200836	N/A	N/A	94737	94752	TCAGAUTTAGGATGCA	T ks mC ksA ksG dsA dsU ysT dsT dsA dsG dsG dsA dsT dsG ks mC ksA k	72	2927
1200837	N/A	N/A	94739	94754	ATTCAGATTTAGGATG	A ksT ksT ks mC dsA dsG ysA dsT dsT dsT dsA dsG dsG dsA ksT ksG k	82	2838
1200838	N/A	N/A	115903	115918	ATATGGTTTTGTGTGT	A ksT ksA ksT dsG dsG ysT dsT dsT dsT dsG dsT dsG dsT ksG ksT k	65	2839
1200839	N/A	N/A	115905	115920	TTATAUGGTTTTGTGT	T ksT ksA ksT dsA dsU ysG dsG dsT dsT dsT dsT dsG dsT ksG ksT k	44	2928
1200840	N/A	N/A	115906	115921	CTTATATGGTTTTGTG	mC ksT ksT ksA dsT dsA ysT dsG dsG dsT dsT dsT dsT dsG ksT ksG k	48	2788
1200841	N/A	N/A	115907	115922	TCTTAUATGGTTTTGT	T ks mC ksT ksT dsA dsU ysA dsT dsG dsG dsT dsT dsT dsT ksG ksT k	76	2929
1200842	N/A	N/A	115908	115923	CTCTTATATGGTTTTG	mC ksT ks mC ksT dsT dsA ysT dsA dsT dsG dsG dsT dsT dsT ksT ksG k	168	2842
1200843	N/A	N/A	115909	115924	ACTCTUATATGGTTTT	A ks mC ksT ks mC dsT dsU ysA dsT dsA dsT dsG dsG dsT dsT ksT ksT k	46	2930
1200844	N/A	N/A	115910	115925	AACTCUTATATGGTTT	A ksA ks mC ksT ds mC dsU ysT dsA dsT dsA dsT dsG dsG dsT ksT ksT k	132	2931
1200845	N/A	N/A	115911	115926	CAACTCTTATATGGTT	mC ksA ksA ks mC dsT dsC ysT dsT dsA dsT dsA dsT dsG dsG ksT ksT k	100	2861
1200846	N/A	N/A	115913	115928	GACAACTCTTATATGG	G ksA ks mC ksA dsA dsC ysT ds mC dsT dsT dsA dsT dsA dsT ksG ksG k	38	2862
1200847	N/A	N/A	117325	117340	ATTGCAATCTGTCTGA	A ksT ksT ksG ds mC dsA ysA dsT ds mC dsT dsG dsT ds mC dsT ksG ksA k	54	2843
1200848	N/A	N/A	117327	117342	ATATTGCAATCTGTCT	A ksT ksA ksT dsT dsG ys mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG dsT ks mC ksT k	58	2844
1200849	N/A	N/A	117328	117343	AATATUGCAATCTGTC	A ksA ksT ksA dsT dsU ysG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT dsG ksT ks mC k	53	2932
1200850	N/A	N/A	117329	117344	TAATAUTGCAATCTGT	T ksA ksA ksT dsA dsU ysT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC dsT ksG ksT k	83	2933
1200851	N/A	N/A	117330	117345	GTAATATTGCAATCTG	G ksT ksA ksA dsT dsA ysT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ds mC ksT ksG k	25	1404
1200852	N/A	N/A	117331	117346	TGTAAUATTGCAATCT	T ksG ksT ksA dsA dsU ysA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA dsT ks mC ksT k	32	2934
1200853	N/A	N/A	117332	117347	ATGTAATATTGCAATC	A ksT ksG ksT dsA dsA ysT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA dsA ksT ks mC k	69	2848
1200854	N/A	N/A	117333	117348	TATGTAATATTGCAAT	T ksA ksT ksG dsT dsA ysA dsT dsA dsT dsT dsG ds mC dsA ksA ksT k	91	2849
1200855	N/A	N/A	117335	117350	TTTATGTAATATTGCA	T ksT ksT ksA dsT dsG ysT dsA dsA dsT dsA dsT dsT dsG ks mC ksA k	56	2850
1200856	N/A	N/A	117755	117770	TGTATGTCAGAAGAGT	T ksG ksT ksA dsT dsG ysT ds mC dsA dsG dsA dsA dsG dsA ksG ksT k	29	2863
1200857	N/A	N/A	117757	117772	AGTGTATGTCAGAAGA	A ksG ksT ksG dsT dsA ysT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA dsA ksG ksA k	4	2864
1200858	N/A	N/A	117758	117773	AAGTGUATGTCAGAAG	A ksA ksG ksT dsG dsU ysA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG dsA ksA ksG k	10	2935
1200859	N/A	N/A	117759	117774	AAAGTGTATGTCAGAA	A ksA ksA ksG dsT dsG ysT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA dsG ksA ksA k	28	2866
1200860	N/A	N/A	117760	117775	TAAAGUGTATGTCAGA	T ksA ksA ksA dsG dsU ysG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC dsA ksG ksA k	16	2936
1200861	N/A	N/A	117761	117776	TTAAAGTGTATGTCAG	T ksT ksA ksA dsA dsG ysT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ds mC ksA ksG k	10	2868
1200862	N/A	N/A	117762	117777	TTTAAAGTGTATGTCA	T ksT ksT ksA dsA dsA ysG dsT dsG dsT dsA dsT dsG dsT ks mC ksA k	17	2869
1200863	N/A	N/A	117763	117778	CTTTAAAGTGTATGTC	mC ksT ksT ksT dsA dsA ysA dsG dsT dsG dsT dsA dsT dsG ksT ks mC k	41	1634
1200864	N/A	N/A	117765	117780	AACTTUAAAGTGTATG	A ksA ks mC ksT dsT dsU ysA dsA dsA dsG dsT dsG dsT dsA ksT ksG k	84	2937
1200865	N/A	N/A	119667	119682	TAAGGUTTCCCAGATT	T ksA ksA ksG dsG dsU ysT dsT ds mC ds mC ds mC dsA dsG dsA ksT ksT k	54	2938
1200866	N/A	N/A	119669	119684	AGTAAGGTTTCCCAGA	A ksG ksT ksA dsA dsG ysG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC dsA ksG ksA k	41	2852
1200867	N/A	N/A	119670	119685	AAGTAAGGTTTCCCAG	A ksA ksG ksT dsA dsA ysG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ds mC ksA ksG k	38	2853
1200868	N/A	N/A	119671	119686	TAAGTAAGGTTTCCCA	T ksA ksA ksG dsT dsA ysA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ds mC ks mC ksA k	36	2854
1200869	N/A	N/A	119672	119687	CTAAGUAAGGTTTCCC	mC ksT ksA ksA dsG dsU ysA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ds mC ks mC ks mC k	25	2939
1200870	N/A	N/A	119673	119688	ACTAAGTAAGGTTTCC	A ks mC ksT ksA dsA dsG ysT dsA dsA dsG dsG dsT dsT dsT ks mC ks mC k	73	2855
1200871	N/A	N/A	119674	119689	GACTAAGTAAGGTTTC	G ksA ks mC ksT dsA dsA ysG dsT dsA dsA dsG dsG dsT dsT ksT ks mC k	65	2856
1200872	N/A	N/A	119675	119690	AGACTAAGTAAGGTTT	A ksG ksA ks mC dsT dsA ysA dsG dsT dsA dsA dsG dsG dsT ksT ksT k	98	2857
1200873	N/A	N/A	119677	119692	TTAGACTAAGTAAGGT	T ksT ksA ksG dsA dsC ysT dsA dsA dsG dsT dsA dsA dsG ksG ksT k	55	2858

實例 6 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

在A-431細胞中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。對excel中之數據之對數/線性曲線使用線性回歸來計算IC50。 表 53A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
148 nM	444 nM	1333 nM	4000 nM
715415	84	59	55	42	1.8
715423	83	91	80	57	＞4.0
715433	87	72	65	40	2.5
715434	84	69	64	43	2.8
715473	89	67	50	30	1.3
715478	70	47	29	16	0.4
715479	98	80	77	64	＞4.0
715480	91	79	67	59	＞4.0
715483	82	58	43	35	1.1
715486	93	89	81	56	＞4.0
715487	87	56	48	29	1.0
715490	98	89	76	43	4.1
715500	97	72	67	48	3.6
715501	82	82	68	56	＞4.0
715508	78	70	67	43	3.5
715510	88	67	59	45	2.4
715523	100	62	75	44	3.2
715555	93	71	63	42	2.5
715577	87	76	73	45	＞4.0

表 54A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
148 nM	444 nM	1333 nM	4000 nM
715414	91	91	102	67	＞4.0
715435	80	67	61	48	3.4
715471	82	103	105	79	＞4.0
715478	72	59	31	18	0.6
715558	94	112	80	66	＞4.0
715582	98	63	93	70	＞4.0
716370	81	79	69	49	＞4.0
716376	103	94	79	50	＞4.0
716424	76	69	51	44	2.0
716445	89	82	56	44	2.6
716454	91	71	54	48	2.6
716469	71	78	89	39	＞4.0
716481	89	90	58	32	2.0
716484	88	78	80	55	＞4.0
716493	95	97	86	72	＞4.0
716496	74	87	64	49	＞4.0
716502	73	57	45	30	0.8
716505	83	103	82	66	＞4.0
716577	109	93	79	60	＞4.0

表 55A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
148 nM	444 nM	1333 nM	4000 nM
715478	76	56	32	18	0.6
716381	106	90	80	44	4.2
716387	94	94	80	67	＞4.0
716407	84	75	72	39	3.0
716419	89	84	49	47	2.5
716438	93	75	62	49	3.4
716455	95	70	49	25	1.2
716479	88	78	55	57	＞4.0
716480	80	56	38	39	1.0
716489	84	83	69	61	＞4.0
716500	88	96	79	46	＞4.0
716501	91	69	66	55	＞4.0
716503	91	80	67	64	＞4.0
716513	82	73	39	39	1.4
716524	103	92	96	62	＞4.0
716537	120	96	88	63	＞4.0
716543	62	99	79	64	＞4.0
716548	99	89	79	67	＞4.0
716554	87	90	76	50	＞4.0

實例 7 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

在A-431細胞中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS36584量測Yap1 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。對excel中之數據之對數/線性曲線使用線性回歸來計算IC50。 表 56A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	78	38	15	6	0.05
715491	92	83	48	28	0.27
958356	84	79	39	21	0.18
958361	100	80	42	22	0.22
958369	107	68	34	17	0.17
958370	98	74	41	22	0.20
958371	89	57	27	11	0.10
958373	72	45	21	17	0.05
958375	74	35	11	5	0.04
958377	90	60	38	17	0.13
958403	94	63	30	12	0.12
958476	71	30	13	6	0.03
958496	86	53	27	9	0.09
958536	94	67	30	16	0.14
958596	69	38	14	7	0.04
958721	72	32	9	3	0.03
958726	99	70	40	16	0.17
958736	83	38	14	7	0.06
958796	91	62	32	15	0.13

表 57A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	79	45	15	4	0.1
958451	98	74	51	23	0.2
958466	84	81	49	30	0.3
958481	86	62	28	14	0.1
958486	87	73	45	22	0.2
958491	94	65	27	10	0.1
958506	80	55	24	10	0.1
958526	118	83	40	17	0.2
958531	92	63	26	13	0.1
958541	81	51	18	9	0.1
958546	91	72	45	22	0.2
958551	95	73	34	14	0.2
958556	103	95	63	34	0.5
958616	78	49	29	17	0.1
958686	75	69	38	18	0.1
958731	85	64	39	19	0.1
958761	84	73	41	24	0.2
958781	77	45	20	10	0.1
958786	106	84	51	25	0.3

表 58A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	84	44	15	5	0.1
958457	91	50	24	13	0.1
958472	92	63	39	23	0.2
958477	83	37	14	6	0.1
958497	82	35	11	3	0.1
958527	89	74	35	13	0.1
958532	88	44	16	7	0.1
958537	100	56	21	11	0.1
958542	90	70	35	17	0.1
958547	98	74	43	22	0.2
958567	99	80	44	16	0.2
958577	81	51	22	11	0.1
958587	94	49	18	7	0.1
958622	79	50	18	7	0.1
958727	90	42	25	8	0.1
958742	105	70	39	20	0.2
958752	102	66	26	9	0.1
958757	110	89	43	27	0.3
958807	92	65	30	10	0.1

表 59A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	83	44	16	4	0.1
958498	70	21	5	2	0.02
958507	93	69	38	19	0.2
958518	95	55	18	4	0.1
958533	99	61	27	12	0.1
958553	68	23	12	5	0.03
958562	105	95	59	28	0.4
958563	94	54	22	10	0.1
958572	83	77	31	22	0.2
958573	81	56	23	8	0.1
958597	104	46	45	20	0.2
958603	70	27	11	4	0.03
958623	100	62	29	10	0.1
958668	81	38	12	5	0.1
958737	104	92	57	29	0.4
958758	83	66	33	12	0.1
958763	98	60	22	8	0.1
958767	101	57	20	10	0.1
958798	101	61	26	12	0.1

表 60A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	79	40	13	3	0.1
958473	85	60	29	17	0.1
958508	65	64	32	13	0.1
958523	86	64	31	12	0.1
958538	101	77	52	30	0.3
958543	84	63	36	18	0.1
958554	70	34	11	4	0.03
958558	84	83	67	35	0.5
958568	88	65	37	21	0.1
958578	78	52	23	10	0.1
958588	93	73	46	27	0.2
958593	99	60	27	15	0.1
958598	93	58	36	19	0.1
958648	80	65	48	24	0.2
958658	90	88	59	29	0.4
958718	104	80	44	24	0.2
958753	72	48	20	11	0.1
958793	88	61	42	25	0.2
958813	81	79	47	29	0.2

表 61A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	80	38	13	4	0.1
958454	72	40	12	4	0.04
958474	63	37	18	11	0.03
958484	77	38	10	4	0.05
958499	54	12	3	1	＜ 0.01
958509	66	37	15	7	0.03
958529	103	64	27	11	0.1
958534	85	48	21	9	0.1
958569	82	49	24	7	0.1
958579	85	52	24	12	0.1
958589	75	50	19	8	0.1
958599	100	74	44	16	0.2
958614	84	49	22	13	0.1
958644	97	85	50	24	0.3
958659	91	68	28	9	0.1
958724	89	55	20	6	0.1
958729	73	44	13	4	0.05
958739	77	46	19	7	0.1
958799	88	53	25	10	0.1

表 62A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	88	40	12	4	0.1
958485	68	38	13	8	0.04
958525	94	57	26	8	0.1
958544	65	77	40	17	0.1
958545	75	50	19	8	0.1
958549	98	78	47	28	0.3
958550	91	60	26	10	0.1
958555	99	73	34	13	0.2
958565	83	62	30	13	0.1
958580	95	59	24	9	0.1
958590	71	33	9	4	0.03
958594	91	70	42	20	0.2
958615	91	60	34	18	0.1
958650	82	51	17	7	0.1
958725	65	36	7	1	0.03
958730	88	48	19	7	0.1
958734	87	65	35	15	0.1
958785	78	52	18	6	0.1
958819	79	63	34	19	0.1

表 63A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
15.6nM	62.5nM	250.0nM	4000.00nM
715483	87	45	15	4	0.1
715483	77	36	10	3	0.04
715487	77	44	13	4	0.1
716454	84	39	12	6	0.1
958490	81	54	26	13	0.1
958500	91	63	32	16	0.1
958505	81	72	53	21	0.2
958535	98	64	38	19	0.2
958540	62	28	14	8	0.02
958570	93	60	33	17	0.1
958575	89	58	34	20	0.1
958585	95	71	40	17	0.2
958595	83	57	37	16	0.1
958600	69	44	23	14	0.05
958605	76	63	34	9	0.1
958625	86	59	35	17	0.1
958735	116	69	37	23	0.2
958795	90	69	38	20	0.2
958805	90	89	56	28	0.3

實例 8 ： A-431 細胞中 cEt 缺口聚物對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

在A-431細胞中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。對excel中之數據之對數/線性曲線使用線性回歸來計算IC50。 表 64A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	27	4	3	2	＜ 0.02
1074368	67	34	15	10	0.1
1074464	25	6	3	3	＜ 0.02
1074560	50	16	6	4	＜ 0.02
1074753	42	10	6	4	＜ 0.02
1075137	70	22	8	4	0.1
1075233	45	12	5	3	＜ 0.02
1075712	69	38	13	7	0.1
1075744	55	22	9	7	＜ 0.02
1075808	38	9	4	4	＜ 0.02
1075968	74	37	11	5	0.1
1076000	71	31	10	5	0.1
1076064	68	26	10	5	0.1
1076256	68	33	11	6	0.1
1076288	31	7	3	4	＜ 0.02
1076416	67	33	13	7	0.1
1076448	61	19	4	3	＜ 0.02
1076449	44	8	3	2	＜ 0.02
1076481	21	4	2	3	＜ 0.02

表 65A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	24	4	2	2	＜ 0.02
1074274	42	14	7	5	＜ 0.02
1074593	50	20	9	8	＜ 0.02
1074594	53	23	10	5	＜ 0.02
1074595	67	21	8	4	0.04
1074626	54	18	8	5	＜ 0.02
1074627	17	5	3	3	＜ 0.02
1074755	28	9	5	3	＜ 0.02
1074817	50	22	13	11	＜ 0.02
1074850	63	20	7	5	0.04
1075041	62	31	11	7	0.05
1075138	66	27	8	5	0.05
1075457	52	21	8	6	＜ 0.02
1075458	74	43	17	6	0.1
1075778	56	29	10	5	0.03
1075810	67	28	12	7	0.1
1075842	27	7	3	3	＜ 0.02
1076067	45	13	5	4	＜ 0.02
1076386	61	30	11	5	0.04

表 66A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	28	4	2	2	＜ 0.02
1074563	80	31	7	5	0.1
1074564	40	14	7	4	＜ 0.02
1074628	29	13	7	6	＜ 0.02
1074723	56	24	11	8	＜ 0.02
1074756	22	7	4	4	＜ 0.02
1074851	51	19	9	7	＜ 0.02
1074852	36	11	4	4	＜ 0.02
1075395	60	18	7	5	＜ 0.02
1075748	81	36	12	7	0.1
1075876	47	20	7	5	＜ 0.02
1075939	46	19	10	8	＜ 0.02
1076003	60	28	17	11	0.04
1076004	27	7	3	2	＜ 0.02
1076260	61	30	12	5	0.05
1076291	75	26	8	5	0.1
1076323	41	35	13	5	＜ 0.02
1076388	87	40	13	6	0.1
1076483	63	27	11	6	0.04

表 67A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	23	4	2	2	＜ 0.02
1074245	47	21	8	5	＜ 0.02
1074565	47	20	9	6	＜ 0.02
1074566	41	12	5	3	＜ 0.02
1074597	35	15	8	7	＜ 0.02
1074629	21	5	3	3	＜ 0.02
1074630	57	23	10	6	＜ 0.02
1074726	26	8	4	3	＜ 0.02
1074758	74	23	8	5	0.1
1075078	65	32	12	4	0.1
1075749	46	22	7	4	＜ 0.02
1075781	52	15	4	3	＜ 0.02
1075813	57	31	11	5	0.04
1076293	49	18	6	5	＜ 0.02
1076326	53	20	6	3	＜ 0.02
1076453	11	2	1	2	＜ 0.02
1076486	84	45	16	6	0.1
1076516	64	39	18	13	0.1
1076549	53	24	10	6	＜ 0.02

表 68A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	31	5	2	2	＜ 0.02
1074407	55	27	13	8	＜ 0.02
1074535	57	21	7	5	＜ 0.02
1074536	64	24	9	6	0.04
1074728	28	7	4	4	＜ 0.02
1074792	48	17	7	5	＜ 0.02
1075047	80	63	27	10	0.2
1075048	76	42	13	5	0.1
1075111	42	11	6	5	＜ 0.02
1075112	87	36	13	7	0.1
1075143	59	21	5	3	＜ 0.02
1075207	82	51	17	7	0.1
1075686	72	44	18	14	0.1
1075784	54	18	5	3	＜ 0.02
1076070	55	17	8	6	＜ 0.02
1076294	76	50	21	11	0.1
1076295	55	17	5	3	＜ 0.02
1076327	73	38	17	9	0.1
1076456	43	14	5	3	＜ 0.02

表 69A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	36	5	2	2	＜ 0.02
1074250	67	35	15	9	0.1
1074313	56	21	9	5	＜ 0.02
1074409	60	30	13	7	0.04
1074537	47	21	6	4	＜ 0.02
1074762	74	32	14	8	0.1
1074794	56	23	10	6	＜ 0.02
1075081	76	50	22	9	0.1
1075401	62	26	11	7	0.04
1075465	75	35	14	9	0.1
1075689	97	59	19	8	0.2
1075785	29	7	3	3	＜ 0.02
1075816	66	29	12	8	0.1
1076330	57	31	9	4	0.04
1076393	54	20	8	5	＜ 0.02
1076458	88	52	23	10	0.2
1076489	43	13	4	3	＜ 0.02
1076490	36	9	4	3	＜ 0.02
1076552	73	40	17	12	0.1

表 70A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	27	4	2	2	＜ 0.02
1074251	73	33	16	10	0.1
1074315	57	26	9	5	0.03
1074411	47	20	8	6	＜ 0.02
1074443	69	35	14	8	0.1
1074795	38	14	7	5	＜ 0.02
1075115	57	41	17	9	0.1
1075146	67	38	16	8	0.1
1075242	71	39	18	12	0.1
1075243	50	18	7	5	＜ 0.02
1075498	82	40	21	16	0.1
1075819	48	18	7	5	＜ 0.02
1076298	92	58	29	18	0.2
1076299	68	38	13	5	0.1
1076426	68	46	24	18	0.1
1076427	75	30	9	4	0.1
1076459	67	32	13	7	0.1
1076491	81	45	21	10	0.1
1076523	67	38	18	7	0.1

表 71A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	29	5	2	2	＜ 0.02
1074221	75	38	14	7	0.1
1074413	50	19	6	3	＜ 0.02
1074444	49	21	7	4	＜ 0.02
1074508	62	30	14	8	0.05
1074509	44	12	6	5	＜ 0.02
1075052	40	10	4	4	＜ 0.02
1075053	61	24	8	5	0.04
1075084	103	72	37	14	0.3
1075757	43	14	5	2	＜ 0.02
1075916	73	34	14	8	0.1
1076077	53	19	9	5	＜ 0.02
1076396	64	22	5	3	0.04
1076397	43	14	5	4	＜ 0.02
1076460	79	53	25	12	0.2
1076461	65	24	7	3	0.04
1076524	71	30	12	7	0.1
1076525	43	14	5	2	＜ 0.02
1076556	72	46	19	11	0.1

表 72A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	95	89	82	81	＞ 2.0
1074222	59	21	8	5	＜ 0.02
1074318	48	12	6	4	＜ 0.02
1074414	64	34	14	7	0.1
1074445	57	19	8	6	＜ 0.02
1074446	39	11	5	3	＜ 0.02
1074477	77	48	20	12	0.1
1074606	31	10	6	4	＜ 0.02
1074638	14	4	3	3	＜ 0.02
1074766	72	32	14	7	0.1
1074798	34	12	5	6	＜ 0.02
1075118	85	36	8	4	0.1
1075246	70	34	12	6	0.1
1076174	58	21	7	4	＜ 0.02
1076366	63	25	8	4	0.04
1076430	42	14	6	4	＜ 0.02
1076462	61	22	8	5	0.03
1076494	34	7	3	2	＜ 0.02
1076526	44	9	3	2	＜ 0.02

表 73A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	103	89	85	87	＞ 2.0
1074351	69	33	13	7	0.1
1074447	47	20	8	5	＜ 0.02
1074448	54	13	4	3	＜ 0.02
1074479	23	8	4	4	＜ 0.02
1074480	33	9	5	3	＜ 0.02
1074607	45	22	10	5	＜ 0.02
1074639	46	18	7	5	＜ 0.02
1075055	60	20	6	4	0.03
1075088	37	9	4	2	＜ 0.02
1075824	33	10	5	3	＜ 0.02
1075855	65	30	12	8	0.1
1075983	81	46	17	6	0.1
1076015	70	37	15	9	0.1
1076143	81	48	20	9	0.1
1076367	31	10	4	3	＜ 0.02
1076399	60	29	11	6	0.04
1076464	36	10	3	2	＜ 0.02
1076527	81	41	16	8	0.1

表 74A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	33	5	3	2	＜ 0.02
1074417	68	26	7	3	0.1
1074576	69	41	14	9	0.1
1074577	33	10	4	3	＜ 0.02
1074608	49	20	9	7	＜ 0.02
1074609	65	29	15	11	0.1
1074672	34	18	10	7	＜ 0.02
1074736	34	12	7	7	＜ 0.02
1074737	50	21	8	6	＜ 0.02
1074800	48	21	10	7	＜ 0.02
1074801	76	41	19	12	0.1
1075089	45	9	3	3	＜ 0.02
1075249	77	37	16	8	0.1
1075792	79	41	15	10	0.1
1076017	59	25	9	5	0.03
1076049	61	16	13	6	＜ 0.02
1076369	60	20	6	3	＜ 0.02
1076370	46	12	4	2	＜ 0.02
1076465	72	32	14	7	0.1

表 75A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	27	5	2	2	＜ 0.02
1074290	49	17	9	7	＜ 0.02
1074418	55	26	9	4	＜ 0.02
1074419	48	15	5	3	＜ 0.02
1074420	38	8	3	2	＜ 0.02
1074450	54	22	7	5	＜ 0.02
1074451	63	26	8	4	0.04
1074484	43	12	5	3	＜ 0.02
1074578	66	30	18	11	0.1
1074579	54	22	8	5	＜ 0.02
1074610	57	20	10	7	＜ 0.02
1074675	47	18	6	3	＜ 0.02
1075155	51	15	6	4	＜ 0.02
1075699	26	6	3	2	＜ 0.02
1076114	34	11	6	5	＜ 0.02
1076115	47	17	9	6	＜ 0.02
1076466	43	18	8	6	＜ 0.02
1076467	24	6	3	2	＜ 0.02
1076530	53	26	11	7	＜ 0.02

表 76A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	36	5	2	2	＜ 0.02
1074229	58	24	9	5	＜ 0.02
1074421	61	29	8	5	0.04
1074452	88	28	9	5	0.1
1074453	51	18	9	5	＜ 0.02
1074485	47	14	5	3	＜ 0.02
1074548	50	15	7	8	＜ 0.02
1074549	67	31	12	7	0.1
1074580	55	18	8	5	＜ 0.02
1074613	63	23	9	6	0.04
1074676	54	16	6	5	＜ 0.02
1075061	58	23	9	6	＜ 0.02
1075093	74	26	7	4	0.1
1075701	84	34	11	6	0.1
1075797	43	11	4	3	＜ 0.02
1075893	80	29	11	8	0.1
1076084	69	34	12	8	0.1
1076085	70	34	14	9	0.1
1076340	79	42	17	11	0.1

表 77A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
958499	37	4	2	2	＜ 0.02
1074230	62	30	12	8	0.05
1074454	39	9	3	3	＜ 0.02
1074486	55	26	10	6	＜ 0.02
1074487	73	28	11	6	0.1
1074678	73	37	16	10	0.1
1074679	52	16	6	5	＜ 0.02
1074775	26	5	2	2	＜ 0.02
1075222	75	30	8	5	0.1
1075766	56	21	11	8	＜ 0.02
1075990	28	6	3	3	＜ 0.02
1076022	63	28	8	5	0.04
1076023	60	18	5	3	＜ 0.02
1076119	82	35	12	6	0.1
1076183	65	22	9	6	0.04
1076406	51	20	9	7	＜ 0.02
1076439	48	13	6	5	＜ 0.02
1076471	64	29	9	5	0.05
1076534	88	48	20	10	0.2

實例 9 ： SNU-449 細胞中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

在SNU-449細胞中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔之密度培養之SNU-449細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS36584量測Yap1 mRNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，Yap1 mRNA水準相對於總RNA含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。對excel中之數據之對數/線性曲線使用線性回歸來計算IC50。 表 78SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	94	47	23	8	0.2
1198371	85	66	46	21	0.3
1198380	72	55	27	11	0.1
1198382	77	56	36	18	0.2
1198384	76	50	24	17	0.1
1198397	70	53	28	14	0.1
1198398	73	55	33	18	0.2
1198406	70	57	31	16	0.2
1198409	100	68	45	27	0.4
1198412	73	54	33	15	0.2
1198422	88	60	30	19	0.2
1198423	58	35	15	6	0.05
1198424	64	44	24	9	0.1
1198438	62	28	7	2	0.04
1198439	44	21	5	2	＜ 0.03
1198440	55	23	6	2	＜ 0.03
1198718	87	37	14	4	0.1
1198719	67	30	9	3	0.1
1198746	49	24	9	3	＜ 0.03

表 79SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	90	44	15	5	0.1
1198202	83	46	16	5	0.1
1198212	74	35	10	2	0.1
1198213	91	33	11	3	0.1
1198638	70	42	13	4	0.1
1198641	55	29	11	3	0.03
1198642	79	48	15	4	0.1
1198656	55	22	8	3	＜ 0.03
1198664	52	33	14	5	＜ 0.03
1198673	51	26	8	3	＜ 0.03
1198696	58	31	11	2	0.04
1198697	60	29	7	1	0.04
1198698	55	29	8	2	0.03
1198724	56	25	8	3	＜ 0.03
1198728	51	28	9	3	＜ 0.03
1198786	63	32	11	2	0.1
1198787	68	21	6	1	0.05
1198788	64	30	7	2	0.1
1198799	62	35	13	4	0.1

表 80SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	98	56	25	10	0.2
958590	69	52	29	12	0.1
1074728	69	45	19	8	0.1
1097247	58	28	8	2	0.04
1197215	56	31	7	2	0.04
1197216	66	39	15	4	0.1
1197217	66	39	14	4	0.1
1198285	67	41	16	5	0.1
1198286	64	45	22	8	0.1
1198287	95	68	36	16	0.3
1198288	77	43	17	7	0.1
1198289	72	41	18	9	0.1
1198290	60	39	20	10	0.1
1198294	59	33	14	5	0.05
1198295	82	47	19	8	0.1
1198297	67	42	16	7	0.1
1198347	67	54	24	8	0.1
1198354	66	24	5	1	0.05
1198356	85	30	7	1	0.1

表 81SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	109	53	28	12	0.3
1198352	58	29	10	3	0.04
1198353	60	30	10	4	0.04
1198355	63	34	10	4	0.1
1198358	68	39	20	8	0.1
1198365	59	38	15	5	0.1
1198543	75	42	19	6	0.1
1198546	70	42	18	6	0.1
1198550	73	56	30	13	0.2
1198552	72	46	23	9	0.1
1198553	65	38	19	6	0.1
1198554	72	46	22	8	0.1
1198555	73	40	19	9	0.1
1198557	81	52	26	11	0.2
1198569	71	45	22	14	0.1
1198570	58	33	16	9	0.04
1198578	73	45	25	12	0.1
1198610	69	29	7	2	0.1
1198613	80	25	7	2	0.1

表 82SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	125	73	35	15	0.4
1197229	54	32	16	7	0.03
1197235	64	36	16	5	0.1
1197236	64	46	25	14	0.1
1197269	48	21	7	1	＜ 0.03
1197270	43	23	8	2	＜ 0.03
1197312	101	58	34	11	0.3
1197313	71	38	16	6	0.1
1198596	73	40	14	4	0.1
1198605	57	27	7	1	0.03
1198611	37	19	4	1	＜ 0.03
1198612	44	12	2	0	＜ 0.03
1198614	69	26	3	1	0.1
1198615	52	23	5	2	＜ 0.03
1198616	78	46	18	5	0.1
1198623	48	24	5	1	＜ 0.03
1198624	62	37	21	9	0.1
1200797	84	52	23	11	0.2
1200798	77	44	17	7	0.1

表 83SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	136	70	35	10	0.4
958499	93	47	19	7	0.2
1074461	76	37	15	5	0.1
1197271	70	47	19	8	0.1
1197309	91	63	30	9	0.2
1200784	70	51	26	12	0.1
1200785	98	73	42	24	0.4
1200788	61	38	19	9	0.1
1200789	60	32	15	5	0.05
1200794	85	59	31	13	0.2
1200796	69	47	25	12	0.1
1200803	72	52	34	18	0.2
1200806	91	54	34	18	0.2
1200820	104	69	36	17	0.3
1200857	66	30	8	2	0.1
1200858	71	39	14	4	0.1
1200860	59	35	15	5	0.05
1200861	74	43	17	4	0.1
1200862	88	64	35	13	0.2

表 84SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	100	62	29	12	0.3
1074462	90	38	13	3	0.1
1074464	109	50	19	6	0.2
1198804	71	48	19	5	0.1
1198805	61	42	20	7	0.1
1198814	63	25	6	3	0.04
1198815	84	64	34	15	0.2
1198818	68	33	15	5	0.1
1198831	74	33	10	4	0.1
1198832	77	53	23	13	0.1
1198856	72	55	24	7	0.1
1198857	78	44	13	4	0.1
1198873	38	12	2	0	＜ 0.03
1198874	36	8	1	0	＜ 0.03
1198875	61	23	4	1	0.04
1198895	62	37	16	9	0.1
1198911	62	31	12	7	0.05
1198917	81	37	12	6	0.1
1198918	60	33	13	9	0.05

表 85SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	103	56	25	10	0.2
1009325	59	36	16	4	0.1
1009326	59	35	14	4	0.05
1074756	42	20	6	3	＜ 0.03
1074798	62	38	17	8	0.1
1076187	68	46	24	12	0.1
1076453	67	29	8	1	0.1
1076481	86	40	15	3	0.1
1197176	66	37	19	6	0.1
1197177	56	29	8	2	0.03
1197178	64	36	14	4	0.1
1197179	58	38	17	7	0.1
1197193	85	52	24	11	0.2
1197213	87	46	14	2	0.1
1197214	88	31	7	1	0.1
1197223	88	55	25	8	0.2
1198312	76	34	10	5	0.1
1198872	49	21	6	1	＜ 0.03
1198877	62	32	13	5	0.05

表 86SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	92	53	22	12	0.2
1095481	73	47	16	8	0.1
1095593	73	44	27	10	0.1
1198203	71	51	25	11	0.1
1198211	72	37	23	12	0.1
1198243	55	28	10	5	＜ 0.03
1198267	78	44	15	3	0.1
1198268	83	52	17	5	0.1
1198457	82	56	31	12	0.2
1198460	60	49	28	11	0.1
1198466	68	44	18	6	0.1
1198470	73	41	18	9	0.1
1198484	80	45	24	12	0.1
1198501	65	36	17	11	0.1
1198524	50	32	9	3	＜ 0.03
1198525	62	26	8	1	0.04
1198526	61	30	8	2	0.04
1198527	63	35	12	3	0.1
1198905	75	43	21	6	0.1

表 87SNU-449細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
31.3nM	125.0nM	500.0nM	2000.00nM
715487	89	48	23	10	0.2
1198492	67	39	19	10	0.1
1198494	59	37	24	13	0.1
1198499	89	42	30	12	0.2
1198500	72	51	34	15	0.2
1198502	76	50	29	15	0.2
1198504	77	46	27	24	0.1
1198507	83	57	29	13	0.2
1198510	71	44	18	6	0.1
1198528	87	54	30	11	0.2
1198529	86	69	37	16	0.3
1198900	69	36	18	7	0.1
1198902	74	46	22	10	0.1
1198904	78	36	23	10	0.1
1198935	50	46	23	11	0.04
1198958	68	39	16	5	0.1
1198959	62	28	8	2	0.04
1198960	77	35	8	2	0.1
1198961	77	35	11	3	0.1

實例 10 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將成組4-6週齡之雄性Balb/c小鼠(獲自Taconic)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第26天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 88Balb/c小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)
PBS	35	56	0.18
715480	791	439	0.15
715484	116	110	0.15
715487	79	96	0.13
715491	33	48	0.11
715557	1755	2377	0.28
715558	65	91	0.16
715582	2460	2320	2.09
715593	628	610	0.11
715609	1120	2941	0.67
715659	332	431	0.23
715744	164	138	0.15
715763	522	316	0.18
715766	182	191	0.12
715784	47	47	0.13
715797	188	222	0.15
715859	306	133	0.17
715863	2090	903	0.54

體重及器官重量

在研究結束時量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 89體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	22	1.05	0.37	0.09
715480	22	1.64	0.34	0.12
715484	22	1.47	0.37	0.13
715487	23	1.24	0.36	0.14
715491	22	1.03	0.32	0.12
715557	21	1.96	0.31	0.12
715558	22	1.33	0.38	0.12
715582	22	1.46	0.38	0.16
715593	19	1.12	0.30	0.13
715609	21	2.64	0.33	0.10
715659	20	1.21	0.31	0.11
715744	22	1.18	0.32	0.17
715763	23	1.71	0.36	0.13
715766	21	1.40	0.30	0.12
715784	23	1.15	0.39	0.12
715797	22	1.39	0.36	0.16
715859	22	1.32	0.36	0.14
715863	21	1.79	0.33	0.12

實例 11 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將成組4-6週齡之雄性Balb/c小鼠(獲自Taconic)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第26天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 90Balb/c小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	BUN (mg/dL)	TBIL (mg/dL)
PBS	18	54	14	0.18
715415	1075	701	17	0.14
715473	3046	2861	20	2.77
715483	62	70	16	0.17
715487	59	81	16	0.18
716424	2077	1422	20	0.22
716454	39	60	14	0.18
716455	1089	1193	22	0.25
716480	2156	844	19	0.14
716481	1935	2248	21	0.46
716502	2920	1329	17	0.27
716513	325	229	17	0.14

體重及器官重量

在研究結束時量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 91體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	24	1.09	0.40	0.11
715415	25	1.79	0.40	0.17
715473	20	1.46	0.31	0.09
715483	25	1.56	0.43	0.12
715487	27	1.46	0.42	0.15
716424	23	2.08	0.36	0.15
716454	25	1.48	0.42	0.14
716455	21	2.66	0.32	0.14
716480	21	2.58	0.34	0.10
716481	22	1.99	0.36	0.13
716502	23	2.18	0.42	0.10
716513	25	1.59	0.41	0.18

實例 12 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將成組6-7週齡之雄性Balb/c小鼠(獲自Taconic)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第26天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 92Balb/c小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	22	63	0.16	22
958375	2736	3013	0.43	22
958454	1183	2162	6.53	45
958498	1441	3197	0.74	12
958499	142	146	0.17	26
958509	1483	1627	0.31	26
958540	4127	3940	0.44	25
958553	174	227	0.20	29
958554	583	1051	0.28	17
958590	374	360	0.16	25
958603	1103	927	0.35	27
958721	57	114	0.17	28
958725	3758	3758	0.91	31
958729	4368	4503	2.15	30
958736	2439	1450	0.31	20

體重及器官重量

在研究結束時量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 93體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	24	1.28	0.37	0.09
958375	23	2.00	0.39	0.12
958454	14	0.68	0.25	0.03
958498	20	1.51	0.45	0.19
958499	23	1.44	0.32	0.14
958509	20	1.50	0.27	0.13
958540	19	1.53	0.33	0.09
958553	21	1.01	0.29	0.11
958554	22	1.05	0.28	0.15
958590	25	1.76	0.40	0.13
958603	21	1.80	0.36	0.20
958721	24	1.45	0.33	0.12
958725	15	1.23	0.21	0.04
958729	15	1.32	0.24	0.05
958736	24	1.95	0.39	0.18

實例 13 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將成組4-6週齡之雄性Balb/c小鼠(獲自Taconic)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第25天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 94Balb/c小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	26*	65*	0.18	22
958371	249	199	0.24	30
958914	1855	1837	0.68	29
958933	63	122	0.22	33
958939	2236	1863	0.38	23
958941	772	500	0.23	30
958961	66	106	0.19	28
958973	93	126	0.20	22
959022	13242	8058	1.12	25
959030	1160	1328	0.21	29
959155	2146	1686	0.22	26
959167	1556	2096	0.56	24
959196	1169	785	0.31	27
959197	753	493	0.29	23

*3個值之平均值 體重及器官重量

在研究結束時量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 95體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	25	1.29	0.39	0.09
958371	23	1.31	0.32	0.15
958914	19	1.22	0.32	0.12
958933	27	1.86	0.37	0.15
958939	24	1.67	0.40	0.23
958941	26	1.81	0.37	0.15
958961	26	1.47	0.39	0.15
958973	26	1.71	0.40	0.19
959022	19	1.76	0.34	0.11
959030	25	1.73	0.38	0.14
959155	21	1.53	0.34	0.25
959167	22	0.96	0.37	0.10
959196	23	1.22	0.34	0.11
959197	23	1.37	0.34	0.14

實例 14 ： Balb/c 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將Balb/c小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將成組5-6週齡之雄性Balb/c小鼠(獲自Taconic)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性Balb/c小鼠注射PBS。在處理開始後第27天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 96Balb/c小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	33	123	0.25	22
958497	46	151	0.24	26
958534	1962	1617	0.33	26
958589	35	66	0.21	24
958596	207	162	0.23	24
958622	224	254	0.24	23
958739	145	186	0.21	21

體重及器官重量

在第25天量測Balb/c小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 97體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	23	1.14	0.35	0.08
958497	23	1.31	0.35	0.11
958534	22	1.81	0.32	0.09
958589	25	1.40	0.37	0.10
958596	25	2.11	0.36	0.13
958622	23	0.92	0.33	0.12
958739	24	1.58	0.36	0.13

實例 15 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將四隻一組的成組4-5週齡之雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第26天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 98CD-1小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)	ALB (g/dL)
PBS	32	47	19	0.2	2.5
1074234	81	187	23	0.2	2.3
1074461	1563	865	22	0.6	2.2
1074554	32	49	22	0.2	2.5
1074557	32	65	23	0.2	2.3
1074587	163	131	25	0.2	2.4
1074588	38	67	22	0.2	2.3
1074622	34	59	20	0.2	2.5
1074655	1360	978	19	0.3	2.0
1074680	78	125	19	0.1	2.0
1075067	28	59	23	6.4	2.5
1075068	43	81	19	0.2	2.2
1075741	114	113	20	0.2	2.3
1075768	48	65	19	0.2	2.3
1075769	74	103	18	0.2	2.5
1075774	45	71	20	0.2	2.5
1075838	97	131	22	0.2	2.2
715483	79	125	21	0.2	2.2
715487	66	113	21	0.1	1.9
716454	44	56	20	0.2	2.3

體重及器官重量

在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 99體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	44	2.51	0.61	0.12
1074234	37	2.26	0.55	0.12
1074554	38	2.09	0.52	0.11
1074557	38	1.87	0.61	0.15
1074587	39	2.33	0.58	0.16
1074588	40	2.40	0.69	0.20
1074622	38	2.16	0.64	0.21
1074655	39	3.40	0.69	0.30
1074680	42	2.52	0.65	0.24
1075067	40	2.12	0.65	0.17
1075068	38	2.15	0.64	0.20
1075741	39	2.21	0.62	0.23
1075768	37	1.86	0.54	0.13
1075769	35	1.76	0.47	0.10
1075774	37	2.23	0.59	0.14
1075838	41	2.28	0.57	0.25
715483	40	2.26	0.64	0.21
715487	41	2.24	0.59	0.21
716454	38	2.31	0.55	0.20

實例 16 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將四隻一組的成組4-5週齡之雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第27天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 100CD-1小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)	白蛋白 (g/dL)
PBS	21	45	0.19	22	2.5
1076024	41	88	0.19	19	2.3
1076157	55	105	0.19	19	2.1
1076186	74	97	0.16	23	2.5
1076187	57	90	0.18	20	2.3
1076190	48	63	0.17	20	2.2
1076287	53	98	0.20	21	2.1
1076379	37	89	0.15	20	2.1
1076382	52	87	0.14	19	1.9
1076475	38	62	0.15	18	2.0
1095493	1623	1449	0.69	18	1.8

體重及器官重量

在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 101體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	35	1.78	0.56	0.12
1076024	40	2.28	0.66	0.15
1076157	38	2.48	0.58	0.23
1076186	37	2.42	0.58	0.16
1076187	34	1.95	0.56	0.14
1076190	38	2.28	0.56	0.15
1076287	36	2.36	0.63	0.36
1076379	38	2.21	0.57	0.18
1076382	36	2.22	0.62	0.21
1076475	37	2.16	0.64	0.17
1095493	28	1.94	0.50	0.17

實例 17 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將四隻一組的成組4-5週齡之雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第27天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 102CD-1小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	BUN (mg/dL)	TBIL (mg/dL)
PBS	22	100	24	0.16
1095404	1282	503	22	0.14
1095515	1041	951	19	1.12
1095632	92	126	26	0.15
1096947	46	116	23	0.17
1096450	1104	635	25	2.19
1096973	35	59	20	0.22
1097037	73	97	23	0.12
1096522	652	397	21	0.16
1075395	38	51	21	0.18
1097183	834	738	16	0.39
1097224	39	78	21	0.09
1097231	85	112	21	0.13

體重及器官重量

在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 103體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	34	1.92	0.55	0.11
1095404	33	2.09	0.58	0.15
1095515	26	1.52	0.47	0.20
1095632	33	2.04	0.48	0.17
1096947	33	1.91	0.51	0.21
1096450	35	2.59	0.42	0.19
1096973	35	2.21	0.48	0.18
1097037	33	2.33	0.52	0.21
1096522	31	2.04	0.45	0.18
1075395	34	2.30	0.49	0.20
1097183	28	1.23	0.46	0.20
1097224	37	1.93	0.54	0.16
1097231	34	2.37	0.47	0.24

實例 18 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將四隻一組的成組5-6週齡之雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共9次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第34天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 104CD-1小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	BUN (mg/dL)	TBIL (mg/dL)
PBS	24	53	20	0.27
958499	79	88	24	0.18
1074755	88	104	22	0.21
1076453	56	113	20	0.24
1076481	71	121	23	0.23

體重及器官重量

在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 105體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	39	1.84	0.59	0.17
958499	39	2.20	0.57	0.22
1074755	39	2.27	0.61	0.19
1076453	38	1.91	0.56	0.20
1076481	39	2.06	0.57	0.23

實例 19 ： CD-1 小鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

將CD-1小鼠用自上述研究選擇之經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

將四隻一組的成組4-6週齡之雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，每週兩次，歷時四週(總共8次處理)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在處理開始後第26天(在最後投與之後24小時)對小鼠施以安樂死。 血漿化學標記物

為評估經修飾之寡核苷酸對肝臟功能的作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測血液尿素氮(BUN)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟或腎臟功能標記物中之任一者之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 106CD-1小鼠中之血漿化學標記物

ION 編號	ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	32	48	0.25	20
1198439	210	219	0.25	18
1198440	121	140	0.22	19
1198872	192	207	0.25	22
1157929	39	50	0.22	19
1157034	210	165	0.19	17
1157111	48	74	0.22	17

體重及器官重量

在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎臟、脾臟及肝臟重量，且呈現於下表中。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的經修飾之寡核苷酸。 表 107體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	36	2.04	0.59	0.12
1198439	36	2.03	0.51	0.25
1198440	35	1.97	0.46	0.18
1198872	34	1.84	0.40	0.16
1157929	34	1.98	0.43	0.13
1157034	35	2.43	0.53	0.17
1157111	36	2.53	0.50	0.21

實例 20 ：史伯格 - 多利大鼠 (Sprague-Dawley rat) 中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

史伯格-多利大鼠係用於評估安全性及功效之多目標模型。將大鼠用來自以上實例中所述之研究的Ionis經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

雄性史伯格-多利大鼠維持在12小時光/暗循環下且隨意餵食Purina正常大鼠食物。每組4隻之成組史伯格-多利大鼠每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸，歷時6週(總共7劑)。在最後一劑之後48小時，對大鼠施以安樂死；且收穫器官、尿及血漿用於進一步分析。 血漿化學標記物

為評估Ionis寡核苷酸對肝臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測轉胺酶之血漿水準。量測ALT (丙胺酸轉胺酶)及AST (天冬胺酸轉胺酶)之血漿水準且結果呈現於下表中，以IU/L表示。亦使用相同臨床化學分析器量測總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)及血液尿素氮(BUN)之血漿水準且結果亦呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟功能任一標記物之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 108史伯格-多利大鼠中之血漿化學標記物

ASO	血漿臨床化學
ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)	ALB (g/dL)
PBS	31*	67*	0.17*	16	1.61
958499	61	109	0.18	24	2.78
1074755	57	97	0.12	29	2.99
1076187	54	113	0.10	21	2.91
1076453	47	77	0.13	23	3.14
1076481	50	91	0.13	49	2.74
1097224	31	51	0.07	86	1.61

* 指僅僅具有3個數據點之組 腎臟功能

為評估Ionis寡核苷酸對腎臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測尿中總蛋白及肌酐之水準。總蛋白與肌酐之比率(P/C比率)呈現於下表中。在進一步研究中排除引起比率水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 109史伯格-多利大鼠中之總蛋白與肌酐比率

ION 編號	尿 P/C 比率
PBS	1
958499	5
1074755	5
1076187	5
1076453	5
1076481	5
1097224	87

體重及器官重量

在研究結束時量測肝臟、脾臟及腎臟重量，且呈現於下表中。在屍檢前量測終末體重。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。 表 110體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	423	16	3.1	0.9
958499	333	14	3.1	2.8
1074755	357	16	3.3	2.1
1076187	344	17	3.0	1.7
1076453	371	16	3.2	2.1
1076481	367	14	2.6	2.1
1097224	316	13	4.5	1.4

實例 21 ：史伯格 - 多利大鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

史伯格-多利大鼠係用於評估安全性及功效之多目標模型。將大鼠用來自以上實例中所述之研究的Ionis經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

雄性史伯格-多利大鼠維持在12小時光/暗循環下且隨意餵食Purina正常大鼠食物。每組4隻之成組史伯格-多利大鼠每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸，歷時6週(總共7劑)。在最後一劑之後48小時，對大鼠施以安樂死；且收穫器官、尿及血漿用於進一步分析。 血漿化學標記物

為評估Ionis寡核苷酸對肝臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測轉胺酶之血漿水準。量測ALT (丙胺酸轉胺酶)及AST (天冬胺酸轉胺酶)之血漿水準且結果呈現於下表中，以IU/L表示。亦使用相同臨床化學分析器量測總膽紅素(TBIL)及血液尿素氮(BUN)之血漿水準且結果亦呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟功能任一標記物之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 111史伯格-多利大鼠中之血漿化學標記物

ASO	血漿臨床化學
ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	64	98	0.19	19
1198874	73	102	0.16	22
1200857	183	318	4.93	56
1074756	114*	79*	0.10*	0.57*
1198873	78*	79*	0.17*	24*
1198439	54*	94*	0.15*	22*
1198615	38	71	0.13	21
1198440	58**	108**	0.17**	20**
1198612	74	91	0.12	31
1198312	132	108	0.14	25

*係指具有3個樣品之組 **係指具有2個樣品之組 體重及器官重量

在研究結束時量測肝臟、脾臟及腎臟重量，且呈現於下表中。在屍檢前量測終末體重。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。 表 112體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	453	17	3.64	0.91
1198874	372	20	3.67	2.61
1200857	307	19	6.97	2.55
1074756	349	21*	4.71*	1.99*
1198873	408	19	3.65	2.42
1198439	319*	17*	3.68*	2.28*
1198615	369	16	3.01	2.35
1198440	373	18	3.29	2.78
1198612	345	17	3.60	2.33
1198312	365	19	4.26	2.19

*係指具有3個樣品之組 腎臟功能

為評估Ionis寡核苷酸對腎臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測尿中總蛋白及肌酐之水準。總蛋白與肌酐之比率(P/C比率)呈現於下表中。在進一步研究中排除引起比率水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 113史伯格-多利大鼠中之總蛋白與肌酐比率

ION 編號	尿 P/C 比率
PBS	1
1198874	9
1200857	52
1074756	167
1198873	9
1198439	8*
1198615	8
1198440	9
1198612	11
1198312	60

*係指具有3個樣品之組 實例 22 ：史伯格 - 多利大鼠中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的耐受性

史伯格-多利大鼠係用於評估安全性及功效之多目標模型。將大鼠用來自以上實例中所述之研究的Ionis經修飾之寡核苷酸處理，且評估各種血漿化學標記物之水準的變化。 處理

雄性史伯格-多利大鼠維持在12小時光/暗循環下且隨意餵食Purina正常大鼠食物。每組4隻之成組史伯格-多利大鼠每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸，歷時6週(總共7劑)。在最後一劑之後48小時，對大鼠施以安樂死；且收穫器官、尿及血漿用於進一步分析。 血漿化學標記物

為評估Ionis寡核苷酸對肝臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測轉胺酶之血漿水準。量測ALT (丙胺酸轉胺酶)及AST (天冬胺酸轉胺酶)之血漿水準且結果呈現於下表中，以IU/L表示。亦使用相同臨床化學分析器量測總膽紅素(TBIL)及血液尿素氮(BUN)之血漿水準且結果亦呈現於下表中。在進一步研究中排除引起肝臟功能任一標記物之水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 114史伯格-多利大鼠中之血漿化學標記物

ASO	血漿臨床化學
ALT (U/L)	AST (U/L)	TBIL (mg/dL)	BUN (mg/dL)
PBS	80	105	0.22	19
1197270	84	120	0.19	24
1198872	109	134	0.20	18
1198728	54	71	0.18	22
1198831	54	69	0.20	23
1198623	96	87	0.24	21
1198605	46	76	0.33	18

腎臟功能

為評估Ionis寡核苷酸對腎臟功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c, Melville, NY)量測尿中總蛋白及肌酐之水準。總蛋白與肌酐之比率(P/C比率)呈現於下表中。在進一步研究中排除引起比率水準變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis經修飾之寡核苷酸。 表 115史伯格-多利大鼠中之總蛋白與肌酐比率

ION 編號	尿 P/C 比率
PBS	1
1197270	14
1198872	8
1198728	7
1198831	17
1198623	5
1198605	28

體重及器官重量

在研究結束時量測肝臟、脾臟及腎臟重量，且呈現於下表中。在屍檢前量測終末體重。自進一步研究中排除引起器官重量之任何變化超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的Ionis寡核苷酸。 表 116體重及器官重量

ION 編號	體重 (g)	肝臟 (g)	腎臟 (g)	脾臟 (g)
PBS	476	18	3.4	0.9
1197270	374	15	3.6	2.0
1198872	417	17	3.4	1.3
1198728	381	15	2.9	1.4
1198831	426	19	3.3	2.0
1198623	472	20	3.6	1.9
1198605	372	18	3.6	2.1

實例 23 ：靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的黏度之量測

量測來自上述研究之精選經修飾之寡核苷酸的黏度，旨在篩選出具有超過40厘泊(cP)之黏度的經修飾之寡核苷酸。具有超過40 cP之黏度的經修飾之寡核苷酸將具有次佳之黏度。

將寡核苷酸(32-38 mg)稱至玻璃小瓶中；添加大約100 μL水，且藉由加熱小瓶至55℃，使經修飾之寡核苷酸溶解成溶液。將預先加熱之樣品的一部分(75 μL)移液至微量黏度計(PAC Cambridge Viscosity黏度計)。微量黏度計之溫度設定為25℃且量測樣品黏度。接著將整個75 uL樣品與樣品之剩餘部分組合，適當稀釋，以在260 nM下進行UV讀取(Cary UV儀器)。在進一步研究中排除在上述準則下黏度非最佳之經修飾之寡核苷酸溶液。 表 117經修飾之寡核苷酸之黏度

化合物 ID	以重量計之濃度 (mg/mL)	藉由 UV 量測之濃度 (mg/mL)	黏度 (cP)
958499	300	220.7	84.5
1074755	300	217.2	7.2
1074756	300	232.8	17.4
1076187	300	237.4	40.6
1076453	300	229.1	46.4
1076481	300	213.0	6.4
1097224	300	230.7	8.1
1197269	300	211.4	10.7
1197270	300	241.6	15.1
1198243	300	234.0	13.4
1198312	300	233.1	17.5
1198439	300	233.8	14
1198440	300	219.7	8.6
1198501	300	220.0	14.5
1198605	300	220.7	59.6
1198611	300	228.3	8.6
1198612	300	230.1	10.2
1198615	300	223.1	23
1198623	300	215.4	20.8
1198641	300	223.2	16.4
1198656	300	227.6	26.1
1198673	300	237.2	15.3
1198728	300	241.8	30.9
1198746	300	232.7	13.4
1198831	300	204.0	5.8
1198872	300	220.7	5.5
1198873	300	229.1	7.6
1198874	300	222.0	12.5
1200857	300	226.4	13.1

實例 24 ： A-431 細胞中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

在A-431細胞中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以11,000個細胞/孔之密度培養之A-431細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS36584量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS104 (正向序列GAAGGTGAAGGTCGGAGTC，本文中稱為SEQ ID NO.: 17；反向序列GAAGATGGTGATGGGATTTC，本文中稱為SEQ ID NO.: 18；探針序列CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC，本文中稱為SEQ ID NO.: 19)所量測，Yap1 mRNA水準相對於GAPDH含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。對excel中之數據之對數/線性曲線使用線性回歸來計算IC50。 表 118A-431細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC	IC50 (µM)
0.002µM	0.008µM	0.04µM	0.2µM	1µM
958499	1	3	28	91	117	0.03
1076453	0	1	23	74	89	0.01
1197270	0	2	26	80	99	0.02
1198439	0	1	11	65	93	0.02
1198440	0	1	14	69	96	0.02
1198605	0	2	26	57	96	0.02
1198623	2	5	28	72	96	0.01
1198728	1	4	27	85	87	0.02
1198831	2	6	28	72	83	0.01
1198872	1	3	19	70	94	0.01

實例 25 ： SCC25 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在鱗狀細胞癌細胞株SCC25中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試對照寡核苷酸792169 (具有完整硫代磷酸酯骨架之3-10-3 cET缺口聚物，CGCCGATAAGGTACAC，本文中稱為SEQ ID No.: 2940；不與任何已知之人類基因互補)。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5,000個細胞/孔之密度培養之SCC25細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002 (正向序列CGGACTATGACTTAGTTGCGTTACA，本文中稱為SEQ ID NO.: 20；反向序列GCCATGCCAATCTCATCTTGT，本文中稱為SEQ ID NO.: 21；探針序列CCTTTCTTGACAAAACCTAACTTGCGCAGA，本文中稱為SEQ ID NO.: 22)所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 119SCC25細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	96	89	93	98
958499	47	22	10	4
1076453	59	21	7	3
1197270	48	24	12	7
1198439	35	12	5	3
1198440	39	14	5	3
1198605	48	23	10	5
1198623	61	31	15	10
1198728	71	31	15	7
1198831	63	36	16	14
1198872	54	22	9	7

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1,000個細胞/孔之密度培養之SCC25細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 120SCC25細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	103	104	100	88
958499	76	42	25	14
1076453	81	40	23	15
1197270	75	40	22	14
1198439	62	30	22	16
1198440	73	33	22	16
1198605	77	39	23	13
1198623	84	55	36	29
1198728	88	61	30	20
1198831	88	54	25	21
1198872	82	37	22	18

實例 26 ：人類肝細胞癌 SNU449 異種移植腫瘤模型中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

使用SNU449肝細胞癌異種移植腫瘤模型評估靶向人類Yap1之經修飾之寡核苷酸的活性。將含1×10 ⁷個SNU449細胞之30%基質膠皮下植入4-6週齡之雌性NOD Cg-Prkdcscid ll2rgtm1Wjl/SzJ  (NSG)小鼠(來自Jackson Laboratory)之側腹中。當腫瘤之平均體積達到100 mm ³時，大約植入後兩週，每週以50 mg/kg向每組四隻之成組小鼠投與經修飾之寡核苷酸，歷時五天。收集腫瘤且藉由RT-qPCR測試Yap1 mRNA之敲減。如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之動物的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。 表 121SNU449異種移植物中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之抑制

ION 編號	對照 %
PBS	100
958499	54
1074755	70
1076453	56
1197269	57
1197270	54
1198439	51
1198440	51
1198501	54
1198605	55
1198615	62
1198623	60
1198641	68
1198673	52
1198728	64
1198831	67
1198872	52
715487	61

實例 27 ：人類表皮樣癌 A-431 異種移植腫瘤模型中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

使用表皮樣癌A-431異種移植腫瘤模型評估靶向人類Yap1之經修飾之寡核苷酸的活性。將含5×10 ⁶個A-431細胞之30%基質膠皮下植入4-6週齡之雌性NCr-Foxn1nu小鼠(來自Taconic)之側腹中。當腫瘤之平均體積達到40 mm ³時，大約植入後兩週，每天以25 mg/kg或50 mg/kg向每組四隻之成組小鼠投與經修飾之寡核苷酸，歷時四天(5劑)。在最後給藥之後6-8小時收集腫瘤且藉由RT-qPCR測試Yap1 mRNA之敲減。如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之動物的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。 表 122A-431異種移植物中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	對照 %
25 mpk	50 mpk
PBS	100	100
958499	49	29
1076453	55	25
1197270	57	38
1198439	37	19
1198440	32	21
1198605	32	30
1198623	43	36
1198728	47	39
1198831	47	37
1198872	34	26
715487	61	57

實例 28 ：人類鱗狀細胞癌 CAL27 異種移植腫瘤模型中經修飾之寡核苷酸對人類 Yap1 之劑量依賴性抑制

使用鱗狀細胞癌CAL27異種移植腫瘤模型評估靶向人類Yap1之經修飾之寡核苷酸的活性。將含5×10 ⁶個CAL27細胞之30%基質膠皮下植入4-6週齡之雌性CrTac:NCr-Foxn1nu小鼠(來自Taconic)之側腹中。在腫瘤尺寸達到約100 mm ³後(植入後約3週)，每天向每組四隻之成組小鼠投與15 mg/kg或30 mg/kg經修飾之寡核苷酸，歷時五天。收集腫瘤且藉由RT-qPCR測試Yap1 mRNA之敲減。如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之未經處理之對照的Yap1 mRNA量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 123CAL27異種移植物中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
15mg/kg	30mg/kg
PBS	100	100
958499	68	53
1076453	69	46
1197270	55	38
1198439	66	38
1198440	67	41
1198605	65	48
1198623	52	44
1198728	77	56
1198831	70	48
1198872	55	38

實例 29 ：人類鱗狀細胞癌 CAL33 異種移植腫瘤模型中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

使用異種移植腫瘤模型評估靶向人類Yap1之經修飾之寡核苷酸的活性。將含1×10 ⁶個CAL33細胞之30%基質膠皮下植入雌性CrTac:NCr-Foxn1nu (Taconic)小鼠之側腹中。當腫瘤之平均體積達到100 mm ³時，大約植入後兩週，每週以50 mg/kg向每組八隻之成組小鼠投與經修飾之寡核苷酸，歷時兩週。ION 792169作為對照物來投與。

收集腫瘤樣品以藉由RT-qPCR量測Yap1 mRNA水準。如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之動物的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。

在下表中指示之天數量測腫瘤體積。在研究結束時測定腫瘤重量。當來自經PBS處理之小鼠的腫瘤達到2,000 mm3時，處死小鼠。 表 124腫瘤中之Yap1 mRNA水準

ION 編號	對照 %
PBS	102
792169	74
1198728	40
1198440	12

表 125腫瘤體積(mm ³)

植入後天數	10	13	17	21	24	27	31	34	38	40	44
ION 編號	平均腫瘤體積 (mm 3)
PBS	144	254	382	666	855	974	1180	1342	1458	1472	1377
792169	123	262	367	531	774	805	962	1057	1171	1160	1069
1198728	113	253	423	621	835	988	1123	1233	1239	1277	1277
1198440	115	279	376	574	651	818	888	857	770	746	834

表 126腫瘤重量(g)

ION 編號	平均腫瘤重量 (g)
PBS	1.02
792169	0.85
1198728	0.88
1198440	0.36

實例 30 ：人類肝細胞癌 SNU449 異種移植腫瘤模型中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在肝細胞癌SNU449異種移植腫瘤模型中測試以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試對照寡核苷酸792169。

將含5×10 ⁶個SNU449細胞之30%基質膠皮下植入4-6週齡之雌性NOD.Cg-Prkdcscid II2rgtm1Wjl/SzJ小鼠(來自Jackson Laboratory)之脂肪墊中。在植入後43天(當腫瘤尺寸達到大約100 mm ³時)，每天向每組八隻之成組小鼠投與50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，歷時10天(負載劑量)，接著一週投與50 mg/kg經修飾之寡核苷酸四次，歷時一週，接著每週給予50 mg/kg經修飾之寡核苷酸三次，直至研究結束。在植入後第119天處死動物且收集腫瘤。如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814，藉由RT-qPCR量測Yap1 mRNA之敲減。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之動物的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。

亦在下表中指示之天數量測腫瘤體積。 表 127腫瘤中之Yap1 mRNA水準

Ion 編號	對照 %
PBS	100
792169	90
1198440	34

表 128腫瘤體積(mm ³)

腫瘤植入後之天數	平均腫瘤體積 (mm 3)
PBS	792169	1198440
43	111	111	111
46	175	162	152
50	208	180	168
53	252	247	201
57	292	280	242
60	362	317	263
64	396	397	338
67	438	466	376
71	463	519	373
75	570	559	401
78	597	634	429
81	657	681	514
85	760	785	606
88	786	889	613
92	955	1170	690
94	1048	1215	773
98	1114	1355	804
101	1175	1417	818
105	1252	1509	894
108	1284	1571	921
119	1431	1697*	978

*7個樣品之平均值 實例 31 ： NCI H747 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在結腸直腸腺癌細胞株NCI H747中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔之密度培養之NCI H747細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 129NCI H747細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	94	83	87	100
715487	83	70	49	30
1198440	73	53	21	9

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以3000個細胞/孔之密度培養之NCI H747細胞。在7天之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 130NCI H747細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	89	97	91	80
715487	91	86	65	42
1198440	87	66	36	18

實例 32 ： NCI H292 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在肺黏液表皮樣癌細胞株NCI H292中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之NCI H292細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 131NCI H292細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	98	112	111	106
715487	104	83	40	12
1198440	89	53	18	5

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之NCI H292細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 132NCI H292細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	98	97	99	92
715487	87	90	69	20
1198440	100	83	30	15

實例 33 ： BICR56 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在鱗狀細胞癌黏附角質形成細胞細胞株BICR56中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之BICR56細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 133BICR56細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	99	92	85	97
715487	68	28	16	11
1198440	40	10	7	7

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之BICR56細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 134BICR56細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	106	100	92	87
715487	70	26	9	4
1198440	28	10	6	4

實例 34 ：食蟹獼猴中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的作用

將食蟹獼猴用自以上實例中所述之研究選擇的Ionis經修飾之寡核苷酸處理。評估經修飾之寡核苷酸的耐受性。 處理

在研究前，保持該等猴處於隔離中，在此期間每天觀察動物之整體健康狀況。該等猴為2-4歲且體重為2-4 kg。在背上四個不同部位之間呈順時針旋轉向每組4隻之十一組隨機分配之雄性食蟹獼猴皮下注射Ionis寡核苷酸或鹽水。在第1天、第3天、第5天及第7天之負載劑量之後，每週向該等猴給予35 mg/kg Ionis寡核苷酸一次(第14天、第21天、第28天、第35天及第42天)。按類似方式向一組4隻對照食蟹獼猴注射0.9%鹽水且用作對照組。

在研究時期期間，每天觀察該等猴之疾病或痛苦徵象兩次。由於治療、損傷或疾病而經歷超過短暫或輕微之疼痛或痛苦的任何動物可藉由獸醫工作人員在諮詢研究負責人之後用批准之止痛劑或劑處理以減輕疼痛。鑑別健康不佳或可能處於瀕死狀態之任何動物以進一步監測及可能施以安樂死。在第86天，在最後一劑之後大約48小時，在深度麻醉的同時，藉由放血，對動物按計劃表施以安樂死。實例中所述之方案經實驗動物照護與使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准。 體重及器官重量之量測

為評估Ionis寡核苷酸對動物整體健康狀態之作用，量測體重及器官重量。在屍檢前量測終末體重。亦量測器官重量，且所有重量量測均呈現於下表中。結果表明利用經修飾之寡核苷酸之處理對體重及器官重量的作用在經修飾之寡核苷酸之預期範圍內。具體而言，在該等猴之體重及器官重量方面，利用ION 1198440之處理的耐受性良好。 表 135體重及器官重量(g)

ION 編號	終末體重	心臟	腎臟	脾臟	具有膽囊之肝臟
鹽水	2855	11	14	3	60
958499	2894	10	15	4	68
1076453	2955	11	16	5	72
1197270	2852	10	17	4	73
1198439	2959	10	15	3	67
1198440	2919	11	15	3	65
1198605	2968	11	15	4	67
1198623	2790	9	13	3	62
1198728	2722	10	15	5	65
1198831	2788	11	14	4	65
1198872	3126	12	15	4	63

腎臟及肝臟功能

為評估Ionis寡核苷酸對肝臟及腎臟功能之作用，在第44天自所有研究組收集血液樣品。該等猴在收集血液前禁食隔夜。血液收集在無抗凝劑之管內，以分離血清。將管保持在室溫下最少90分鐘，且接著在3000 rpm下離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析器(Toshiba Co., Japan)量測各種肝臟功能標記物之水準。量測葡萄糖(GLU)、血液尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、計算之白蛋白/球蛋白(A/G)比率、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、γ-麩胺醯轉移酶(GGT)、鹼性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)之血漿水準且結果呈現於下表中。結果表明經修飾之寡核苷酸對肝臟功能未引起超出經修飾之寡核苷酸之預期範圍的作用。具體而言，在猴之肝臟功能方面，利用ION 1198440之處理的耐受性良好。 表 136食蟹獼猴血漿中之肝臟/腎臟功能標記物

ION 編號	ALT (IU/L)	AST (IU/L)	TBIL (mg/dL)	GGT (IU/L)	ALP (IU/L)	TG (mg/dL)	HDL (mg/dL)	LDL (mg/dL)
鹽水	60	50	0.3	91	1539	34	96	68
958499	67	73	0.2	67	1449	41	89	46
1076453	53	76	0.2	78	1173	29	98	66
1197270	84	78	0.2	75	1215	31	102	48
1198439	40	65	0.2	63	1298	28	82	59
1198440	45	75	0.2	80	1412	30	104	54
1198605	40	58	0.2	85	1445	25	115	57
1198623	50	47	0.2	59	916	34	87	50
1198728	58	92	0.3	59	1165	24	95	57
1198831	48	63	0.3	65	1096	22	108	63
1198872	48	94	0.3	79	1098	19	114	60

表 137食蟹獼猴血漿中之肝臟/腎臟功能標記物

ION 編號	GLU (mg/dL)	BUN (mg/dL)	CREA (mg/dL)	TP (g/dL)	ALB (g/dL)	GLO (g/dL)	A/G 比率
鹽水	84	25	1.0	7.2	4.2	3.0	1.4
958499	83	24	0.9	7.2	4.0	3.2	1.3
1076453	89	27	0.9	7.0	3.9	3.1	1.3
1197270	115	27	0.9	6.8	3.7	3.1	1.2
1198439	115	24	0.9	6.8	4.0	2.8	1.4
1198440	91	26	0.9	7.0	4.1	2.9	1.4
1198605	69	22	0.8	6.7	4.0	2.7	1.5
1198623	70	26	0.8	7.2	4.2	3.0	1.4
1198728	95	26	0.9	7.3	4.1	3.2	1.3
1198831	73	26	0.7	6.7	3.9	2.8	1.4
1198872	80	27	0.9	7.1	4.0	3.1	1.3

促炎性蛋白分析

為評估Ionis寡核苷酸在食蟹獼猴中之任何炎性作用，取血液樣品進行分析。該等猴在收集血液前禁食隔夜。在第42天(給藥之前以及給藥之後24小時)，自各動物收集大約0.8 mL血液且置於無抗凝劑之管中，以分離血清。將管保持在室溫下最少90分鐘，且接著在室溫下在3,000 rpm下離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 120 FR NEO化學分析器(Toshiba Co., Japan)量測補體C3。結果表明利用ION 1198440之處理未在猴中引起任何炎症。測試炎症之另一標記物C-反應蛋白(CRP)以及以上針對肝臟功能測試之臨床化學參數。 表 138食蟹獼猴中之促炎性蛋白分析

ION 編號	補體 C3 (mg/dL)	CRP (mg/L)
第 42 天 ( 給藥前 )	第 42 天 ( 給藥後 24 小時 )	第 44 天
鹽水	117	106	4.1
958499	112	89	9.9
1076453	101	88	1.5
1197270	103	86	9.8
1198439	99	94	2.9
1198440	95	88	4.8
1198605	105	95	4.2
1198623	105	101	2.0
1198728	93	90	4.0
1198831	81	81	1.1
1198872	103	96	1.1

血液學

為評估食蟹獼猴中Ionis寡核苷酸對血液學參數之任何作用，在第44天自每個可獲得之研究動物收集大約0.5 mL血液之血液樣品。將樣品收集在含有K ₂-EDTA之管中。使用ADVIA2120i血液學分析器(Siemens, USA)分析樣品之紅血球(RBC)計數、血紅蛋白(HGB)、血球比容計(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)、RBC分佈寬度(RCDW)、網狀紅血球計數(Retic)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、白血球(WBC)計數、個別白血球計數，諸如單核球(MON)、嗜中性白血球(NEU)、淋巴球(LYM)、嗜伊紅白血球(EOS)、嗜鹼細胞(BAS)及未染色大細胞(LUC)。

資料表明寡核苷酸未引起血液學參數超過經修飾之寡核苷酸在此劑量下之預期範圍的任何變化。具體而言，在猴之血液學參數方面，利用ION 1198440之處理的耐受性良好。 表 139食蟹獼猴中之血細胞計數

ION 編號	RBC (x10^6/μL)	HGB (g/dL)	HCT (%)	MCV (fL)	MCH (pg)	MCHC (g/dL)	RCDW (%)	Retic (%)	PLT (10³/μL)
鹽水	5.8	13	46	79	23	29	13	1.2	334
958499	5.6	12	43	77	22	29	12	1.5	399
1076453	5.5	13	43	79	23	29	15	1.2	358
1197270	5.6	12	44	79	22	28	12	1.1	452
1198439	6.0	14	48	79	22	28	12	1.2	367
1198440	5.9	14	47	80	23	29	12	1.2	420
1198605	6.1	13	46	75	22	29	13	1.1	385
1198623	5.9	14	46	78	23	30	13	1.0	376
1198728	5.9	14	47	80	23	29	12	1.3	428
1198831	5.6	13	43	76	23	30	12	1.0	377
1198872	5.7	13	44	78	23	30	12	1.2	400

表 140食蟹獼猴中之血細胞計數

ION 編號	WBC (x10³/μL)	NEU (%)	LYM (%)	MON (%)	EOS (%)	BAS (%)	LUC (%)	MPV (fL)
鹽水	9.2	41	55	3.2	1.0	0.3	0.5	8.2
958499	12.0	49	44	3.5	1.1	0.4	1.2	7.6
1076453	10.0	39	54	3.9	1.1	0.4	1.2	8.4
1197270	10.6	38	54	3.5	2.7	0.4	1.2	7.1
1198439	10.3	27	68	2.9	1.5	0.3	0.6	7.6
1198440	10.9	28	65	3.2	2.8	0.4	0.7	7.5
1198605	10.5	44	51	2.8	0.8	0.4	0.5	8.1
1198623	11.7	43	53	2.0	0.8	0.4	0.7	7.8
1198728	10.7	29	64	2.9	2.2	0.5	0.9	8.0
1198831	7.6	44	50	3.3	2.0	0.3	0.8	7.3
1198872	10.4	64	32	2.2	0.6	0.3	0.5	7.1

凝血

為評估食蟹獼猴中Ionis經修飾之寡核苷酸對凝血之作用，在第44天自每個可獲得之研究動物收集大約0.9 mL之血液樣品。將樣品收集在含有3.2%檸檬酸鈉之管中。測試之凝血參數包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)及纖維蛋白原(FIB)。

資料表明寡核苷酸未引起凝血參數超過經修飾之寡核苷酸在此劑量下之預期範圍的任何變化。具體而言，在猴之凝血參數方面，利用ION 1198440之處理的耐受性良好。 表 141食蟹獼猴中之凝血參數

ION 編號	PT (sec)	FIB (mg/dL)	APTT (sec)
鹽水	9	229	18
958499	9	275	18
1076453	9	234	20
1197270	10	257	17
1198439	10	246	19
1198440	10	260	20
1198605	9	236	23
1198623	10	229	17
1198728	9	242	18
1198831	10	209	18
1198872	10	206	21

尿分析

在收集新鮮尿前一天移除食物隔夜，但供應水。在第44天，使用乾淨籠罐在濕冰上自所有動物收集新鮮尿樣品用於尿分析及尿化學性質(第一次在上午)。使用Toshiba 120FR自動化化學分析器(Toshiba Co., Japan)量測尿分析/尿化學參數肌酐(UCRE)、微量蛋白(UTP)、尿微量白蛋白(UALB)及蛋白質/肌酐(P/C)比率。具體而言，在尿化學標記物方面，利用ION 1198440之處理的耐受性良好。 表 142尿分析及尿化學標記物

ION 編號	UTP (mg/dL)	UALB (mg/dL)	UCRE (mg/dL)	P/C 比率
鹽水	13	0.5	69	0.3
958499	16	0.1	60	0.3
1076453	14	0.1	50	0.3
1197270	18	1.3	56	0.3
1198439	15	0.1	68	0.2
1198440	13	0.2	53	0.3
1198605	12	0.4	69	0.2
1198623	10	0.2	44	0.2
1198728	16	0.3	70	0.2
1198831	13	0.1	46	0.3
1198872	14	0.3	111	0.2

實例 35 ： BICR-22 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗癌(淋巴結轉移)細胞株BICR-22中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上文所述之對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之BICR-22細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 144BICR-22細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	99	98	98	98
715487	82	45	23	13
1198440	44	14	4	4

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之BICR-22細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 145BICR-22細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	97	95	82	65
715487	70	56	28	22
1198440	55	37	29	19

實例 36 ： CAL33 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株CAL33中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之CAL33細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 146CAL33細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	106	106	91	85
715487	81	41	12	6
1198440	43	14	5	5

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之CAL33細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 147CAL33細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	92	93	81	67
715487	89	79	61	37
1198440	84	67	58	44

實例 37 ： CAL27 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株CAL27中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之CAL27細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 148CAL27細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.08µM	0.4µM	2µM	10µM
792169	95	90	97	88
715487	35	23	5	3
1198440	23	6	4	4

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之CAL27細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 149CAL27細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.08µM	0.4µM	2µM	10µM
792169	96	102	103	90
715487	95	85	67	33
1198440	86	85	83	51

實例 38 ： Detroit-562 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在咽癌細胞株Detroit-562中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之Detroit-562細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 150Detroit-562細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	102	102	94	99
715487	77	29	10	5
1198440	32	8	3	2

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之Detroit-562細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 151Detroit-562細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	99	106	100	79
715487	92	84	71	52
1198440	84	67	59	45

實例 39 ： SCC-4 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株SCC-4中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SCC-4細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 152SCC-4細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	92	106	105	104
715487	81	46	23	13
1198440	63	27	11	5

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SCC-4細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 153SCC-4細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	125	169	142	136
715487	158	121	106	69
1198440	82	60	21	11

實例 40 ： SCC-9 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株SCC-9中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SCC-9細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 154SCC-9細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	86	94	96	101
715487	74	44	21	11
1198440	53	18	6	2

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SCC-9細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 155SCC-9細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	104	111	102	94
715487	97	73	51	34
1198440	88	46	35	31

實例 41 ： SCC-15 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株SCC-15中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SCC-15細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 156SCC-15細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	91	100	102	105
715487	69	33	12	5
1198440	39	10	4	2

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SCC-15細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 157SCC-15細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	93	92	89	71
715487	87	66	47	28
1198440	72	54	42	32

實例 42 ： SCC-25 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株SCC-25中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SCC-25細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 158SCC-25細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.08µM	0.4µM	2µM	10µM
792169	87	87	89	86
715487	70	32	16	11
1198440	32	12	8	7

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SCC-25細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 159SCC-25細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.08µM	0.4µM	2µM	10µM
792169	97	101	96	92
715487	82	48	25	15
1198440	56	27	20	16

實例 43 ： SNU-899 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在喉鱗狀細胞癌細胞株SNU-899中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SNU-899細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 160SNU-899細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	106	106	111	102
715487	62	26	9	4
1198440	35	12	3	2

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SNU-899細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 161SNU-899細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	90	94	96	86
715487	82	78	71	62
1198440	82	75	69	66

實例 44 ： SNU-1066 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在喉鱗狀細胞癌細胞株SNU-1066中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SNU-1066細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 162SNU-1066細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	91	94	93	98
715487	77	49	22	7
1198440	70	28	7	2

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SNU-1066細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 163SNU-1066細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	100	104	102	96
715487	97	86	72	47
1198440	89	66	58	43

實例 45 ： SNU-1076 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在上呼吸消化道/喉鱗狀細胞癌細胞株SNU-1076中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SNU-1076細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 164SNU-1076細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	89	98	102	107
715487	89	67	31	11
1198440	83	43	11	3

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SNU-1076細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 165SNU-1076細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	97	104	106	108
715487	91	90	86	79
1198440	99	87	81	81

實例 46 ： SNU-1214 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在喉鱗狀細胞癌細胞株SNU-1214中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之SNU-1214細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 166SNU-1214細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	97	104	106	109
715487	71	36	16	9
1198440	40	11	4	3

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之SNU-1214細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 167SNU-1214細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	105	90	96	72
715487	93	69	52	38
1198440	84	72	53	49

實例 47 ： UPCI:SCC090 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性

在舌鱗狀細胞癌細胞株UPCI:SCC090中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。亦測試上述對照寡核苷酸792169。 RNA 分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以5000個細胞/孔之密度培養之UPCI:SCC090細胞。在大約48小時之後，如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814量測Yap1 mRNA水準。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於未經處理之對照細胞的Yap1 mRNA之量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 168UPCI:SCC090細胞中經修飾之寡核苷酸對人類Yap1 mRNA表現之劑量依賴性抑制

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	100	108	112	84
715487	70	37	26	14
1198440	60	26	10	5

細胞增殖分析

使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以1000個細胞/孔之密度培養之UPCI:SCC090細胞。在大約144小時之後，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測細胞增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 169UPCI:SCC090細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

ION 編號	%UTC
0.04µM	0.2µM	1µM	5µM
792169	100	104	99	93
715487	92	94	72	68
1198440	101	92	75	70

實例 30 ：在人類肝細胞癌 SNU449 異種移植腫瘤模型中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸的活性 ( 單獨及與索拉非尼組合 )

在肝細胞癌SNU449異種移植腫瘤模型中測試以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。除測試經修飾之寡核苷酸本身之外，亦測試上述對照寡核苷酸792169。

將含5×10 ⁶個SNU449細胞之30%基質膠皮下植入4-6週齡之雌性NOD.Cg-Prkdcscid II2rgtm1Wjl/SzJ小鼠(來自Jackson Laboratory)之脂肪墊中。在植入後43天(當腫瘤尺寸達到大約100 mm ³時)，每天向每組八隻之成組小鼠投與50 mg/kg經修飾之寡核苷酸，歷時10天(負載劑量)，接著一週投與50 mg/kg經修飾之寡核苷酸四次，歷時一週，接著每週給予50 mg/kg經修飾之寡核苷酸三次，直至研究結束。另一組8隻動物用30 mg/kg索拉非尼來處理，一週口服7次，直至研究結束。最後一組8隻動物用以下之組合處理：30 mg/kg索拉非尼，一週口服7次，歷時11週；及50 mg/kg經修飾之寡核苷酸1198440，50 mg/kg，一週5次，歷時3週，接下來一週，一週4次，接著一週3次，持續研究之整個持續時間(7週)。在植入後第119天處死動物且收集腫瘤。 RNA 之量測

如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814，藉由RT-qPCR量測腫瘤中Yap1 mRNA之敲減。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之動物的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。 表 127 腫瘤中之 Yap1 mRNA 水準

Ion 編號	對照 %
PBS	100
792169	90
1198440	34
索拉非尼	103
1198440+索拉非尼	42

腫瘤體積之量測

亦在下表中指示之天數量測腫瘤體積。用ION編號1198440處理引起腫瘤體積明顯減小。此外，ION編號1198440與索拉非尼組合進行處理進一步減小腫瘤體積。 表 128 腫瘤體積 (mm ³)

腫瘤植入後之天數	平均腫瘤體積 (mm 3)
PBS	792169	1198440	索拉非尼	1198440 + 索拉非尼
43	111	111	111	112	111
46	175	162	152	145	162
50	208	180	168	159	162
53	252	247	201	173	210
57	292	280	242	200	224
60	362	317	263	234	258
64	396	397	338	217	210
67	438	466	376	277	250
71	463	519	373	249	241
75	570	559	401	283	279
78	597	634	429	322	296
81	657	681	514	391	400
85	760	785	606	416	380
88	786	889	613	451	413
92	955	1170	690	508	421
94	1048	1215	773	581	495
98	1114	1355	804	625	525
101	1175	1417	818	685	541
105	1252	1509	894	671	495
108	1284	1571	921	663	470
119	1431	1697*	978	747	584

* 7個樣品之平均值 ERK 活化之量測

索拉非尼為用於治療包括肝細胞癌之癌症的RAF抑制劑。然而，其引起HCC中ERK活化，此影響治療功效(Chen Y.等人, Overcoming sorafenib evasion in hepatocellular carcinoma using CXCR4-targeted nanoparticles to co-deliver MEK-inhibitors,Sci Rep. 2017; 7: 44123)。

測試經修飾之寡核苷酸減輕由索拉非尼介導之ERK1/2活化的作用。使用標準程序進行蛋白質分析。針對Erk1/2之初級抗體為兔mAb 4695 (Cell Signaling Technology)，且針對pERK1/2之初級抗體為兔抗磷酸化p44/42抗體9101 (Cell Signaling Technology)。將ERK蛋白水準與內部對照GAPDH相比。使用兔mAb 5174 (Cell Signaling Technology)作為初級抗體量測GAPDH水準。所用二級抗體為驢抗兔NA934 (GE Healthcare)。相對於PBS對照計算pERK/ERK水準，以確定ERK1/2之活化%。ION編號1198440與索拉非尼之組合療法引起由單獨索拉非尼治療介導之ERK1/2活化的明顯下降。 表 129 腫瘤體積 (mm ³)

Ion 編號	ERK1/2 活化 %
PBS	100
792169	100
1198440	88
索拉非尼	142
1198440+索拉非尼	68

實例 48 ： SNU449 細胞中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸與索拉非尼組合的活性

在肝細胞癌細胞株SNU449中測試多種劑量的以上研究中所述之經修飾之寡核苷酸。上文所述之ION編號792169用作對照之經修飾之寡核苷酸。ION編號715487用於靶向Yap1 RNA。使用自由吸收，用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸與稀釋至下表中所述之濃度的索拉非尼組合處理以5000個細胞/孔之密度培養之SNU449細胞。在大約48小時之後，量測Yap1 mRNA水準。 RNA 之量測

如先前所述，使用人類Yap1引子-探針組RTS4814，藉由RT-qPCR量測腫瘤中Yap1 mRNA之敲減。如藉由引子探針組RTS5002所量測，Yap1 mRNA水準相對於β-肌動蛋白含量標準化。結果在下表中以相對於經PBS處理之細胞的Yap1 mRNA量之對照百分比(對照%)呈現。 表 170 Yap1 mRNA 水準

索拉非尼濃度(uM)	YAP1 mRNA ( 對照%)
0.04uM 715487	0.2uM 715487	1uM 715487	5uM 715487	0.04uM 792169	0.2uM 792169	1uM 792169	5uM 792169
0	98	54	30	9	115	113	103	103
0.37	97	51	23	8	97	96	99	104
1.11	77	44	22	7	100	97	93	95
3.33	83	45	21	7	99	91	92	97
10	78	46	20	8	102	94	93	97

細胞增殖分析

用下表中所概述之濃度的經修飾之寡核苷酸與索拉非尼之組合處理以1000個細胞/孔塗鋪之SNU449。在處理後144小時，使用發光法細胞活力CellTiter-Glo® 2.0分析(Promega)量測SNU449細胞之增殖。結果在下表中以用經修飾之寡核苷酸處理之樣品中相對於未經處理之對照細胞的發光量之對照百分比(%UTC)呈現。 表 171SNU449細胞中經修飾之寡核苷酸之抗增殖作用

索拉非尼濃度(uM)	%UTC
0.04uM 715487	0.2uM 715487	1uM 715487	5uM 715487	0.04uM 792169	0.2uM 792169	1uM 792169	5uM 792169
0	98	93	84	64	99	97	97	86
0.37	102	94	83	64	103	100	95	84
1.11	93	77	45	23	97	91	89	68
3.33	27	12	5	3	51	30	27	6
10	2	2	1	1	3	4	3	1

實例 49 ： DEN-HCC 模型中靶向人類 Yap1 之經修飾之寡核苷酸與 α-PD1 抗體組合的活性

DEN模型係化學誘發之肝細胞癌(HCC)模型。向15日齡之C57/BL6小鼠投與25 mg/kg之N-亞硝基二乙胺(DEN)。注射後6個月形成癌瘤。在形成之後，將癌瘤自肝臟剖開，且皮下繼代至4-6週齡之C57BL/6雄性小鼠中以建立皮下模型。對於此實驗，小鼠用P8皮下建立之DEN癌瘤繼代，產生P9用於實驗之整個持續時間。發現皮下癌瘤在植入後4-6週形成。用經修飾之寡核苷酸792169 (對照化合物)及715491 (靶向YAP-1之經修飾之寡核苷酸)以每週10 mg/kg皮下處理7-8隻小鼠，每週5次，歷時11週(總共55劑)。僅經PBS處理之組及對照組一週處理5次，歷時4週(總計20劑)。α-PD1抗體(BioXCell)以每週10 mg/kg腹膜內處理，每週兩次，歷時4週(總計8劑)。在下表中指示之時間點量測腫瘤體積。F.D.係指由於腫瘤體積過大而處死之小鼠。如下表中所示，投與PBS、792169 (對照化合物)或α-PD1抗體之小鼠由於腫瘤體積過大而在實驗結束前處死。 表 172 腫瘤體積 (mm ³)

處理天數	平均腫瘤體積 (mm3)
PBS	792169	715491	α-PD1	715491 + α-PD1
1	373	354	356	546	455
5	553	376	417	673	475
8	688	414	463	782	558
11	729	523	461	910	525
15	856	604	523	911	529
18	968	633	526	1127	524
23	1220	773	658	1134	508
25	1337	864	659	1252	513
28	1355	802	661	1412	489
31	F.D.	F.D.	740	F.D.	516
35	F.D.	F.D.	798	F.D.	519
38	F.D.	F.D.	741	F.D.	491
43	F.D.	F.D.	723	F.D.	440
45	F.D.	F.D.	741	F.D.	457
49	F.D.	F.D.	765	F.D.	474
54	F.D.	F.D.	780	F.D.	552
58	F.D.	F.D.	852	F.D.	544
61	F.D.	F.D.	925	F.D.	592
65	F.D.	F.D.	896	F.D.	590
68	F.D.	F.D.	940	F.D.	604
72	F.D.	F.D.	953	F.D.	577
75	F.D.	F.D.	985	F.D.	675
79	F.D.	F.D.	960	F.D.	590

               
          <![CDATA[<110>  美商IONIS製藥公司(Ionis Pharmaceuticals, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  YAP1表現之調節劑]]>
          <![CDATA[<130>  BIOL0352TW]]>
          <![CDATA[<150>  62/845,077]]>
          <![CDATA[<151>  2019-05-08]]>
          <![CDATA[<150>  62/799,591]]>
          <![CDATA[<151>  2019-01-31]]>
          <![CDATA[<160>  2940  ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  5408]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa       60
          ggggaggcgg ggaaaggcaa cgagctgtcc ggcctccgtc aagggagttg gagggaaaaa      120
          gttctcaggc gccgcaggtc cgagtgcctc gcagcccctc ccgaggcgca gccgccagac      180
          cagtggagcc ggggcgcagg gcgggggcgg aggcgccggg gcgggggatg cggggccgcg      240
          gcgcagcccc ccggccctga gagcgaggac agcgccgccc ggcccgcagc cgtcgccgct      300
          tctccacctc ggcccgtgga gccggggcgt ccgggcgtag ccctcgctcg cctgggtcag      360
          ggggtgcgcg tcgggggagg cagaagccat ggatcccggg cagcagccgc cgcctcaacc      420
          ggccccccag ggccaagggc agccgccttc gcagcccccg caggggcagg gcccgccgtc      480
          cggacccggg caaccggcac ccgcggcgac ccaggcggcg ccgcaggcac cccccgccgg      540
          gcatcagatc gtgcacgtcc gcggggactc ggagaccgac ctggaggcgc tcttcaacgc      600
          cgtcatgaac cccaagacgg ccaacgtgcc ccagaccgtg cccatgaggc tccggaagct      660
          gcccgactcc ttcttcaagc cgccggagcc caaatcccac tcccgacagg ccagtactga      720
          tgcaggcact gcaggagccc tgactccaca gcatgttcga gctcattcct ctccagcttc      780
          tctgcagttg ggagctgttt ctcctgggac actgaccccc actggagtag tctctggccc      840
          agcagctaca cccacagctc agcatcttcg acagtcttct tttgagatac ctgatgatgt      900
          acctctgcca gcaggttggg agatggcaaa gacatcttct ggtcagagat acttcttaaa      960
          tcacatcgat cagacaacaa catggcagga ccccaggaag gccatgctgt cccagatgaa     1020
          cgtcacagcc cccaccagtc caccagtgca gcagaatatg atgaactcgg cttcaggtcc     1080
          tcttcctgat ggatgggaac aagccatgac tcaggatgga gaaatttact atataaacca     1140
          taagaacaag accacctctt ggctagaccc aaggcttgac cctcgttttg ccatgaacca     1200
          gagaatcagt cagagtgctc cagtgaaaca gccaccaccc ctggctcccc agagcccaca     1260
          gggaggcgtc atgggtggca gcaactccaa ccagcagcaa cagatgcgac tgcagcaact     1320
          gcagatggag aaggagaggc tgcggctgaa acagcaagaa ctgcttcggc aggtgaggcc     1380
          acaggcaatg cggaatatca atcccagcac agcaaattct ccaaaatgtc aggagttagc     1440
          cctgcgtagc cagttaccaa cactggagca ggatggtggg actcaaaatc cagtgtcttc     1500
          tcccgggatg tctcaggaat tgagaacaat gacgaccaat agctcagatc ctttccttaa     1560
          cagtggcacc tatcactctc gagatgagag tacagacagt ggactaagca tgagcagcta     1620
          cagtgtccct cgaaccccag atgacttcct gaacagtgtg gatgagatgg atacaggtga     1680
          tactatcaac caaagcaccc tgccctcaca gcagaaccgt ttcccagact accttgaagc     1740
          cattcctggg acaaatgtgg accttggaac actggaagga gatggaatga acatagaagg     1800
          agaggagctg atgccaagtc tgcaggaagc tttgagttct gacatcctta atgacatgga     1860
          gtctgttttg gctgccacca agctagataa agaaagcttt cttacatggt tatagagccc     1920
          tcaggcagac tgaattctaa atctgtgaag gatctaagga gacacatgca ccggaaattt     1980
          ccataagcca gttgcagttt tcaggctaat acagaaaaag atgaacaaac gtccagcaag     2040
          atactttaat cctctatttt gctcttcctt gtccattgct gctgttaatg tattgctgac     2100
          ctctttcaca gttggctcta aagaatcaaa agaaaaaaac tttttatttc ttttgctatt     2160
          aaaactactg ttcattttgg gggctggggg aagtgagcct gtttggatga tggatgccat     2220
          tccttttgcc cagttaaatg ttcaccaatc attttaacta aatactcaga cttagaagtc     2280
          agatgcttca tgtcacagca tttagtttgt tcaacagttg tttcttcagc ttcctttgtc     2340
          cagtggaaaa acatgattta ctggtctgac aagccaaaaa tgttatatct gatattaaat     2400
          acttaatgct gatttgaaga gatagctgaa accaaggctg aagactgttt tactttcagt     2460
          attttctttt cctcctagtg ctatcattag tcacataatg accttgattt tattttagga     2520
          gcttataagg catgagacaa tttccatata aatatattaa ttattgccac atactctaat     2580
          atagattttg gtggataatt ttgtgggtgt gcattttgtt ctgttttgtt gggttttttg     2640
          ttttttttgt ttttggcagg gtcggtgggg gggttggttg gttggttggt tttgtcggaa     2700
          cctaggcaaa tgaccatatt agtgaatctg ttaatagttg tagcttggga tggttattgt     2760
          agttgttttg gtaaaatctt catttcctgg ttttttttac caccttattt aaatctcgat     2820
          tatctgctct ctcttttata tacatacaca cacccaaaca taacatttat aatagtgtgg     2880
          tagtggaatg tatccttttt taggtttccc tgctttccag ttaattttta aaatggtagc     2940
          gctttgtatg catttagaat acatgactag tagtttatat ttcactggta gtttaaatct     3000
          ggttggggca gtctgcagat gtttgaagta gtttagtgtt ctagaaagag ctattactgt     3060
          ggatagtgcc taggggagtg ctccacgccc tctgggcata cggtagatat tatctgatga     3120
          attggaaagg agcaaaccag aaatggcttt attttctccc ttggactaat ttttaagtct     3180
          cgattggaat tcagtgagta ggttcataat gtgcatgaca gaaataagct ttatagtggt     3240
          ttaccttcat ttagctttgg aagttttctt tgccttagtt ttggaagtaa attctagttt     3300
          gtagttctca tttgtaatga acacattaac gactagatta aaatattgcc ttcaagattg     3360
          ttcttactta caagacttgc tcctacttct atgctgaaaa ttgaccctgg atagaatact     3420
          ataaggtttt gagttagctg gaaaagtgat cagattaata aatgtatatt ggtagttgaa     3480
          tttagcaaag aaatagagat aatcatgatt atacctttat ttttacagga agagatgatg     3540
          taactagagt atgtgtctac aggagtaata atggtttcca aagagtattt tttaaaggaa     3600
          caaaacgagc atgaattaac tcttcaatat aagctatgaa gtaatagttg gttgtgaatt     3660
          aaagtggcac cagctagcac ctctgtgttt taagggtctt tcaatgtttc tagaataagc     3720
          ccttattttc aagggttcat aacaggcata aaatctcttc tcctggcaaa agctgctatg     3780
          aaaagcctca gcttgggaag atagattttt ttccccccaa ttacaaaatc taagtatttt     3840
          ggcccttcaa tttggaggag ggcaaaagtt ggaagtaaga agttttattt taagtacttt     3900
          cagtgctcaa aaaaatgcaa tcactgtgtt gtatataata gttcataggt tgatcactca     3960
          taataattga ctctaaggct tttattaaga aaacagcaga aagattaaat cttgaattaa     4020
          gtctgggggg aaatggccac tgcagatgga gttttagagt agtaatgaaa ttctacctag     4080
          aatgcaaaat tgggtatatg aattacatag catgttgttg ggattttttt taatgtgcag     4140
          aagatcaaag ctacttggaa ggagtgccta taatttgcca gtagccacag attaagatta     4200
          tatcttatat atcagcagat tagctttagc ttagggggag ggtgggaaag tttggggggg     4260
          gggttgtgaa gatttagggg gaccttgata gagaacttta taaacttctt tctctttaat     4320
          aaagacttgt cttacaccgt gctgccatta aaggcagctg ttctagagtt tcagtcacct     4380
          aagtacaccc acaaaacaat atgaatatgg agatcttcct ttacccctca actttaattt     4440
          gcccagttat acctcagtgt tgtagcagta ctgtgatacc tggcacagtg ctttgatctt     4500
          acgatgccct ctgtactgac ctgaaggaga cctaagagtc ctttcccttt ttgagtttga     4560
          atcatagcct tgatgtggtc tcttgtttta tgtccttgtt cctaatgtaa aagtgcttaa     4620
          ctgcttcttg gttgtattgg gtagcattgg gataagattt taactgggta ttcttgaatt     4680
          gcttttacaa taaaccaatt ttataatctt taaatttatc aactttttac atttgtgtta     4740
          ttttcagtca gggcttctta gatctactta tggttgatgg agcacattga tttggagttt     4800
          cagatcttcc aaagcactat ttgttgtaat aacttttcta aatgtagtgc ctttaaagga     4860
          aaaatgaaca cagggaagtg actttgctac aaataatgtt gctgtgttaa gtattcatat     4920
          taaatacatg ccttctatat ggaacatggc agaaagactg aaaaataaca gtaattaatt     4980
          gtgtaattca gaattcatac caatcagtgt tgaaactcaa acattgcaaa agtgggtggc     5040
          aatattcagt gcttaacact tttctagcgt tggtacatct gagaaatgag tgctcaggtg     5100
          gattttatcc tcgcaagcat gttgttataa gaattgtggg tgtgcctatc ataacaattg     5160
          ttttctgtat cttgaaaaag tattctccac attttaaatg ttttatatta gagaattctt     5220
          taatgcacac ttgtcaaata tatatatata gtaccaatgt taccttttta ttttttgttt     5280
          tagatgtaag agcatgctca tatgttaggt acttacataa attgttacat tattttttct     5340
          tatgtaatac ctttttgttt gtttatgtgg ttcaaatata ttctttcctt aaactcttaa     5400
          aaaaaaaa                                                              5408
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  129000]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          agccatcatg cctggcatgg gaagtttaaa caatgaatta cgatttccaa actgaatggc       60
          aaggatgtta tcttagtctg tttgtgctgc tataaaaaat accacatact ggataattta      120
          taaatactag aattttattt ctcacagttc cggaggttgg gaagtccaag atcaaggcag      180
          caacaggttt gctgtctcat gacagctgct ttctacttcc aagatggtgc cttgttgctg      240
          catcctctta aagggatgaa ggctgtgtcc tcacacagca gacagatgaa agggcaaaac      300
          agctgaatgc tgtgtgaagc ctcttgtata aagttcttaa tcccatttag gagggaggaa      360
          ccttcgtgac ctaatcacct ccttaaaggc cccacctctt taatactgat gcactggaga      420
          cgtttcaaca tgaattttgg agagacagaa acacccaaac cataacagaa atgaaaaggg      480
          aagggagtga taggttgcag aaaagggaga ggttaaggat aaatgagatg tgagtaatga      540
          aataagagaa ccagatgatt attaagaata tggtatacca tagtctgact tcactactgg      600
          agtatttctg gatgatgcag agtacagacg aaggggcagg tggctaaagt gaagtagaga      660
          tgagggtcca ttttagttga caggtcaact aattgggata cgcatgtttt gagatagtga      720
          tctacctgga cattgaaaat gatccaggat aagggtgcat ctttatacga agaaggtgac      780
          tccctatttt aagatgctgc caacagataa ttggtccaca aaatgggcag aagaggaagg      840
          gagtagacaa aggactgaat atgttatctt tatcccctac tacaccgtgg ttgaaattgt      900
          ataaacgagg aatagtaaat tacaaaatct tggttgatga tacagaagtg cttacagaac      960
          atagtcactc caaagaccct ttcactccac ttatcaaagt aattttgtcc tcagtttaat     1020
          ggcaggtgaa acaatattga acaaagcagc ctctgctgta tctgaagccc tttagttagt     1080
          gttcatagca gtaaatgctc tagtaaaggg acagcttcta ttccaatccc aggttttcaa     1140
          tcactttggt tctttttttg agacagagtc tcgctgtgtt gcccaggctg gagtgcagtg     1200
          gtgtgatctc agctcactgc aacctccacc tcctgggttc aagtgattct catgcctcag     1260
          ccacctgagt agctgggact acaggaacat gccaccacac ctggctaatt tttatgtatt     1320
          tttttttttg tagagacagg gtatcaccat tttggccaga ctggtctcga acttctgacc     1380
          tcaggtgatt cccctgcctt ggcctcccaa agtgctggga ctacaggcat gaaccaccgc     1440
          acccggccca ctttggttcc taaagttttc tttcaggtaa agtttttaat gcatagtttc     1500
          tgcccaaagg ttttgtttgt gtggactgat tattggataa gagaggaagg gactaccaac     1560
          agggtccctg aggctgtgct tagaaagaga gggctgctgc aaggagaggc tatgttacta     1620
          cctgtgaaat aatctgtgaa catgggacaa caatgacaac tgacattgat gtggaactca     1680
          ctgcacgtcc caaactgggc taagtacttt atatccattg actcatttaa tgccccaaca     1740
          actatgaggt aggtgttatt acccctgatg ctaatattaa agaacaggaa ataaataact     1800
          tgtccaaaac ctcacagcta gtaaatggca gaactgggac ctgaactcaa aactctgtaa     1860
          ctccagaacc tgcaagtctg tcgttaaatg cacttgacat ttaggagtgg gaacaaatcc     1920
          aagaactagt catgggtgtc atttactctg atcctttttt tcagacagga aactgggggt     1980
          tcagagtagt tgattggaat cttctgttag aattttgagt gtctgaggcc tgctcctttg     2040
          gccgagccct accacaccaa gtgatacaga tccttcagaa ttctcctggg catgttctgg     2100
          ctgaaggaag aaattacctt tttgctcacg gactttttcc ttgcttaatc ctacttatac     2160
          ctttgtttca ctagcattgt agacaaaatc attaaaacaa gaaagccaga tttccttaga     2220
          atgggcttgt gcatttaaaa ttagactgat gttgcacaat cctatgaata tatttaaaaa     2280
          aacagtgaat tgcttaaata tactaatatg tacaactatt gcaaaaactg tatggtatat     2340
          aaattatatc tcaacaagga tgctttaaaa aaaaaaaacc cagagtgtat gacttaaaaa     2400
          acatttctat tgtttttgag tggcttccag aagggctcct tgtacatcag gtgcctggga     2460
          tgacctcctt gcccattcat ttcttattca gtccacatta acggagtcca ccgttgggcc     2520
          aggcacaggg atagcagggg tagggaccca gctccttgag gatgaaagac aggtacagag     2580
          gcatgaatgc ttgtacctga agacgcacta attttttggg ttgcggcttc cagtgactat     2640
          tgcaaattcg agtactaaaa aagttgatgt gatttcacta tttggaaaat gtagtgtttt     2700
          tgtttctttt aataagttac actgagttac agacctggtc tcaaagcttc aattacagta     2760
          accgtttacc cctctcaagt gagtttttgc agactaacag ataagtgaaa caattacaaa     2820
          ataaagttaa tgctgaaaac aatggatctt tattaacatc aatgccggct cacggtatct     2880
          attttaactc caatctatcc tcgcggcttt aagctcgcac aggcgctccg ctcggtcaag     2940
          ccggggtaac gcgaggagga ggaggtgggt tcgcacatcc tctctccact tctttcggcc     3000
          ttggcccttt cgcaggtcca ggcgaactgg aagcgccttt cccgagcacg ggcggggaaa     3060
          aggggccgag cggagcggaa gaacttcctg cagccaaggg cgcccgcgtt ctccgcagac     3120
          accacagttc ggacccggat tggacccatc gtttgcggtt cgcggggcag aatacggggc     3180
          acgcttcggg cccctgcccg gctgagcgcg ggcgaagggc ggaccgggcc agggcgagcg     3240
          ggtcacgtgc ggccgggaga ggcgccgcgg gccgggagtg tgcaggaatg tagcaacttg     3300
          cagcgaaaag tttccctgcg ctgccggccg ggccgcggtg cgggcgggcg cgcagaggaa     3360
          ggaagagccg agaggaggcg gggccgcggc ggcgcgggcg ggcgcttctc ctaactttag     3420
          ttttggcgtt tgaggcgagt ttctgtctca gtcgggcgca gccgccgcca gggaaaagaa     3480
          agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa ggggaggcgg ggaaaggcaa     3540
          cgagctgtcc ggcctccgtc aagggagttg gagggaaaaa gttctcaggc gccgcaggtc     3600
          cgagtgcctc gcagcccctc ccgaggcgca gccgccagac cagtggagcc ggggcgcagg     3660
          gcgggggcgg aggcgccggg gcgggggatg cggggccgcg gcgcagcccc ccggccctga     3720
          gagcgaggac agcgccgccc ggcccgcagc cgtcgccgct tctccacctc ggcccgtgga     3780
          gccggggcgt ccgggcgtag ccctcgctcg cctgggtcag ggggtgcgcg tcgggggagg     3840
          cagaagccat ggatcccggg cagcagccgc cgcctcaacc ggccccccag ggccaagggc     3900
          agccgccttc gcagcccccg caggggcagg gcccgccgtc cggacccggg caaccggcac     3960
          ccgcggcgac ccaggcggcg ccgcaggcac cccccgccgg gcatcagatc gtgcacgtcc     4020
          gcggggactc ggagaccgac ctggaggcgc tcttcaacgc cgtcatgaac cccaagacgg     4080
          ccaacgtgcc ccagaccgtg cccatgaggc tccggaagct gcccgactcc ttcttcaagc     4140
          cgccggagcc caaatcccac tcccgacagg taacctcgtt gcccctctcc ccgtttcccc     4200
          gtcgggcggg cctcagaccg ggggggcgct cgggagccgc ggccgccagc tctggtcagg     4260
          ggaggggggt tgcgggaact ctagctgggg tgggggtccc gaggcgaagt ggaactggag     4320
          tcgtccactc cgccgcggtg accagctccc cactcctccc agagtccggg gctgagattt     4380
          gtttttccct tctgagtttc tctctgcggt tgcagccccg gggggcgtgc tttccctcct     4440
          tcttcctttc tttcttcccg gggttcccga gaggttggcg ggagtggagg aggggtgggg     4500
          aggaaggaag ggggtgggga aaagtcgggc ctgggccgcg gtgggcttgc acaatgcgcg     4560
          cgcctccgcg cgctccgcac cttcgctccc gccgggccgg gctgggaaag ggggaggggg     4620
          gcctctggca tttgtgtgtg ggtgtgttgc cagcggcggc cgagtttgtg aagttgagcc     4680
          ctgggcccct ttcctttgcg gcctctcggt ccacttcagt ctcctggggg agtcaaataa     4740
          ttgttctctt gttttccagt gttgattaga ggtgggggta gaaccggtcc atttagtttt     4800
          ttgctctttc tttccttccc ccctcccgtt tcccctcccc ctcccgtaag catttatttt     4860
          cctcgcggct caggcgattt cggaatacag gtttcgggct tcccctgccc agactttcct     4920
          ggaagttgtt tatggagttc tttcacccct gctcttccct tgtgtgttgg aacttgggcc     4980
          ggcttgctct tatcaaactt agtaggtcgc gtgttggttt cccagttgta gactattatt     5040
          tacagtcggc tgaaacgctt ttgaattagc cacatctgta cgttgcgcag gaactgagtt     5100
          gcgctttaca gtaccgaggt tttaacacaa gcctttgata atacactgca ggttgactca     5160
          taggccaagt cctgcctagt tcaactgtga ttaaaagtta atgtttggga agcgatgact     5220
          aattctagga tcgccattgc tttttaattc ttattgcgga tatgaacatg gctgctattc     5280
          cacatacaca atgttcgatt attgtgccaa cttgattcag catagaagtg aaactgttta     5340
          taatgagtgt taacattcca ataggtccca gtggatttgt tttgtgtagg gttctctctt     5400
          tttctttctt ttttatttct tcttcttttt tttttttttt ttttttgaga acttgcttca     5460
          ggctaaactt cagcatagga actttgccca aaagttaata ggttttccaa atactgcaat     5520
          gtagttagcc cactcgggat gtaacttgag tggaaagaag agttaccgcc cccactccca     5580
          ttccctctcc tatttgcagg cctgttgtat agtctcctgt cggagaccaa agggttttgg     5640
          aactcagaaa aaatcactta acctgatgac aaaaacccgg gttaaggagg aggaaagaag     5700
          gaaaaacaat ttagctgctt gcctaaacac ttcaatttgt cttaggtatg cttttttctc     5760
          ttacccctcg aagtgggttt atggactcat tgtgggtaaa tgtatgttgg catgcaccct     5820
          acagactgca cggtatgttt tcaaagtata atacacatag attggatccc ccattttgtg     5880
          gcatcagcca caaagaatta caactgggaa gtgtactttt tcttctagta aataattttt     5940
          acaagaattt atatccagca gttctaaaat tcataaacta ttatagtttt gtttgtttta     6000
          aataagtttt taactaagtg ttttgcatct gtaaattcga cttttatttc tcctaatgat     6060
          ttcctaaatc atacttattc tgatgggaaa ctcaaaaagg tgtatcactt taaggcatta     6120
          atgactctac tgagtccttc cagtttcctt acctttgtga atctaggaaa ttctaacttt     6180
          ttgataatca aactctaatg ctaattaaaa atattttaaa aactatgcaa gattatgaat     6240
          agtacaaatc taggttgtaa atactattgt tcacaacaca aactggtgac tgtaagttct     6300
          ttcatataca tccatttttc tatcatgaaa actattttat aaaggagaaa acaggcatat     6360
          ggaagttaag atacttgttc agtgtcacac tagccaactt agactggaac tcagatcttt     6420
          ggggtctgaa tgcagaattt tttctgcttg tatagagttg tggatgtgtg tgagttctta     6480
          agttaaaatt ggactgataa catctttatc ttctacatac aaagatatag ttgggttttt     6540
          ttcatcctgt tcattgtaga tggcttttaa gaacatttgg gcagttcaaa tttgttgctc     6600
          tcattaaaat ttgtgtaatt tgttatgatt tctttattga tggcatttta tcatggttgg     6660
          aataaatgac gagggcttga tttttcttga gtttgaccta gaaaaaaaat taattactta     6720
          aaacctagta aaaaatacat attctttgtg ttgtgtttat acttagaaca ttttagaact     6780
          tggaaaagca cccataactg cactgacctc ttaaaaatta ggttttaaaa ttcactatta     6840
          tttttggaat gttttattca ttcagtacta gttgccctta catgtctagt gtggaccagg     6900
          ggaaattcat tagatggact gctcatcaat acaattacaa acatttataa aatttatatt     6960
          aaaattatat aatattaaaa gtatccattt gaaaacctgt gttctccagt gtcgaatatt     7020
          aaatgttgaa attttccttt ggtacttaga tattcggctg caattaagcg ctgactggga     7080
          aatttaaagg gactcagttg tgttttttct tttttaattt ttcatcttaa tattccctaa     7140
          taggccagta ctgatgcagg cactgcagga gccctgactc cacagcatgt tcgagctcat     7200
          tcctctccag cttctctgca gttgggagct gtttctcctg ggacactgac ccccactgga     7260
          gtagtctctg gcccagcagc tacacccaca gctcagcatc ttcgacagtc ttcttttgag     7320
          atacctgatg atgtacctct gccagcaggt tgggagatgg caaagacatc ttctggtcag     7380
          agatacttct taaagtaagt gaaaataatg gtgggagaca gttatctaag acaaatatgt     7440
          attggaaaac acagtaaagt ggtgtcaaga tacagaatat catttatttt tatgttttat     7500
          ttaatattta tgttaagctc tgtagctcta tcttccatat atatgtttca gtttggtatg     7560
          acctaaatac ctttgttagt atgggtaata ttttgaaagc tttactgagt cttggttctg     7620
          agcctcttta taatcttttc ttttgtggaa gtttggttat tctcattttg agcttgtgcc     7680
          aaacctttta attagcctag cacaaaacag aaagaatacc atgaaaattt tcaaattctg     7740
          ggaattacag ggctagcagc gtcttacaaa atacgtatgg tgctacttgt atctttttaa     7800
          ataaatattt tattggtaga gaactacaaa ataagtaggg cttttggggg agtctaattt     7860
          tacagtattt taaattgtga aatgacaagc actacaactg aagcttgatg tgacttacca     7920
          atatttcccc ccaaaaatgt aaagggaaat aaaaattttt aggtttcata tgcagtcgct     7980
          cagtggcaaa cttctttcaa gctagtaggt cttcacaaca gaaaccctcc tctctgggaa     8040
          aacaaaaaca tgaccgttgg gttgtttatt tatttttatt ttttcagtcc ttttgtgttt     8100
          aataaaatgg cagaattaca ctaggctgaa aagacataaa tagaattttc tctcctctga     8160
          ttttgaaatt acagataaga cctcaatttt tttctggctt gtttggatca agtatatatt     8220
          gaaatgttga ctaaaactaa ttatgataga ctgaaattga tgtctttaaa aaagctcact     8280
          taatagtgtt taatcaggtt gagataataa agtgaaaaac agtgtaagtt ttgattcgga     8340
          taggtcttga cagtctactc ctaaggcaaa tgtaacattt atttatcata ccagataaca     8400
          ccattaagga tgttttgttg tgtgaatcct agtatgtgtt ttatattgat tgtcttccag     8460
          ggtgggttgc tactttgtaa tgtaagatag aaagttttgt gacagactta cagaagagca     8520
          aaggaaaagg tttgatcatg aaaagttcgt acagtttttt tttgccccct ttcctgcaac     8580
          tttttctttt cttttcttct ttttttttaa aaaaattcat tttctggtgt cctggtatcc     8640
          atttcaaagg atcaggtttc aaccagaaca gtaaagggcc tgagactgga aagtacacac     8700
          aagtctggca aactcatctg catgagcaag atcatttgtt ctcaagcaga catccaaagt     8760
          aaatgattga aagagctgct agctgtgaag gatgtgtctt gaaggggaag ggagtggaaa     8820
          caaaccaggt tgttaggaag aaaaagaaag gctgcacttt tttgaacctc tccctgctgg     8880
          gtcacatgct gacctgggga gattgttaaa cagcttaata gcctgctttc cttctttctt     8940
          tggttgatgc tgtggctaaa agtataaggt taaagagcaa catttatgct cttcttctta     9000
          gttctttgta tcttgtaata attgcttgta ggtgatacct gcctacgatt tcattatttt     9060
          gaatgaatga tctttttttg agctgaaatc agtattctag atacagttgg ccttccgtat     9120
          ctgtgggttc agcattcatg gattcaacca acctctgatt gaaaatattt ggaaacaaat     9180
          tacatctgta ttgactaatg tacaaacttt tttccttgtc attatttcct aaataatgta     9240
          acaactattt agcctttacg ttgtattaag tattataagt aatctagagg tgatataaag     9300
          tatatgggag aatatgtata ggttatatgc aaatattatg ccaccttata tgaaagacca     9360
          gagcctctgt ggattttagt acatgtagga ggtcctggaa ccaatccttg accacagatg     9420
          ctaaggaatg actattcatt tttcaaagtt tccagtgatt cttcctttgt gaagaaatgt     9480
          ttctcttaaa ggtattgata tatgtagatg gattaatgaa gggtatatac cttccaaccc     9540
          cagtcacctc aattcacccc tgtcaactat gggcctgtaa ggaagataaa ccaggctaaa     9600
          ataaataaat ctcaaattat gtcataggag aaaaggttgc aagggtagag agatatttac     9660
          ccggaaaaga aaaaactggg aggaggagag ataagacatg attgttgttt cagtgtttct     9720
          ggggaacttt tatgtgggag taggattagt cttactatat aagaaatgtg aggaattttg     9780
          attccatgga agaattttct tatataaaac ttttaagaac tagaagagtt ttcctggaca     9840
          ggtaaatctt gctcaataaa tgtaggtaaa atcatggtta cttggtatct gtcagggatt     9900
          ctatggaggc ccctaaacat tggatgtggg agaagaatgc tgtgggctta taaaattttg     9960
          tattttaaag agtatctgct ttatgaacat tatgcaattt ggagaaaagt tatgaaataa    10020
          gattatttca ccttctccag ttagctactt ccatgatgtt atggaccgta tagttgttac    10080
          aacttctttt tgtgtactga acagacaaat gagattaata tcctaaccat tagtcaaaga    10140
          tgatgataaa ctaagctttt ggtgccaagt ttctgttgtc aaagttcatt tttatcctag    10200
          ttttgatgtt ttaaaatagg gctgtctttg taatcaatat ttatatactt tcctcttgta    10260
          tctaaagagg agtgttgttg tcatcagatg tagaatgaag atttaaatta gttgccttac    10320
          acttgtttcc gcaatgaaac attttatttt aatgcatctt tttagatatt tgttggaact    10380
          gacttttaag ttacaaagtc tataacttat tgagatttat atttggcatg aagaacctga    10440
          ctataaatgg tccagacagg caagacgatg taatttgaga aaaaacttag aaatgttaag    10500
          aaacaaccca gttgttggcc ttgtgaccat agatgattga gtttttgaag ttagttggcc    10560
          tatcatctag tttccaggca gcatgattac tgaaagatta taagcaggca atcattcgtt    10620
          gttttaaagc cctccttagg tcagtgagat cttgtggagg agactcatac cttactttgg    10680
          caagtgatac ggtggaagta tggtgctagt tacatttatc agtggcttgt tttcaagctc    10740
          tgggatgaat gtgaagtatg taaacaaggc ttagccatat aatatttgtt ctactacatt    10800
          tactattcaa aactattttc tttaccatcg tattgagctt tcattttaaa agaattcatt    10860
          ctctttatga ctctgagagt tattaccttc ttcagctgtc ttacggtttt cctacaggaa    10920
          atagttcttc aagtagttgg tcaacaactt cctatttctt tataagctgc tgaataactt    10980
          cctgactcag tattctataa tatctctggt ttcaaggagt gttttacttg caagtttatt    11040
          ttattgactc tgatgcctta taactattac catgttcaaa gatatgtgtt cttatatata    11100
          atgtaccatg taggacctta taatttgatt taaggaatct ggatcagtga ttttaaaagt    11160
          ttgtacattt gcattgtttt aataatgttc taataatttt taaagcacag ttttgtttca    11220
          tttccattgt ttatcatttt ctgaataact ggccacaatg tttttagtct gcgaagattc    11280
          aaggtttttt gtggctgtga tttgattaag ttatattgag tagcttggta tacaatttaa    11340
          aaaggatatg tttttcagag atttttgaca ttgcatggca taaaactacc catattccta    11400
          tattaatttg ccttgtagat gtgattgatc gctatacata ggctgattct tttttctttc    11460
          tttccttttt tttttttttt tgagacagag tcttgctctg ttgaccaggc tggagtgcag    11520
          tggcacgatc tcaactcact gcaacctctg cctcctgggt tcgcgtgatt ctcctgcccc    11580
          atctctacaa aaatacaaaa attagccggg tgtgttggcg cacacctatt gtcccagcta    11640
          atcaggagac tgaggcagga gaattgcttg aacctggcag gtggaggctg cagtgagttg    11700
          agattgcacc actccacacc agcctgggcg acagagccag actctatctc aaaaaaaaaa    11760
          aagactatga acatatacag tgtatgttgt tatcatatac agtgtacctg gtatttatac    11820
          attgtataca gaacatatac agtgtatctt cataataaag attatgcctc tttaaaagga    11880
          agtttcatga agaataaggc tatactgttt ctttctgtat caagtataac ccagagtttc    11940
          cctttaaaac tgaaaagctt gtaattttgc cattaaatgt taagttgcac acgtgcacat    12000
          gtatacacaa acaaaaaacc agttcaaatt gcaatcacga agtatttccc tatttgaggg    12060
          aaggccagtc tctgcttgtt tgtcttgcta ttgaggctga gtggagagag aagatgaaag    12120
          tacgccctta gctctggggg gtgggggaga gcttacttct gctcagtggg tgggcatccc    12180
          agggaagaat ggcacacagt gccacagtga tttagggaga gaaccctgga gaaactgtat    12240
          tcaccagtgg cagaagaaaa acagttggaa gatagtagat gtgacagagt aaatagaaca    12300
          tagagattaa catattccct gggaaaaata atggaatttt tttagtgtga actaagaaag    12360
          aagttcacta gaacttcttt gcattattta attaatttgc agcatcattc aaagaacaga    12420
          ctgtcacttg gtgtgtttaa aaattatgat tcttagttct agaaagaatt ctagaactat    12480
          ctctggaagt ttaaatgtag cagactcaat tgactgcaag gtggtaggct aattttcttt    12540
          ttaaagtcac atttaaaaaa aaataccctt tcctaaagct ttatcttagc cattaaaaaa    12600
          aaacccaaac atctagatag catttaaata gttgaaactt ggaaaaaaaa aaaacccagg    12660
          tttttacaac cctaaaataa gtcctcttta gttatgtaga gaaatatttt actttgtagt    12720
          tagaaaaata atgtgaattc acagcttaaa atactcaggg tatcatgact ctgcattgcc    12780
          ttgtacctta aggctttgag gggaggtaaa ctctaaactg ttttattgcc aaaatatata    12840
          tagaaattta agcttaggac caatcaaagt gaagtcattt taaaaatcag ttgctaagat    12900
          ttaagattat tcaaacttaa tgctaccctc tgtaatagca taatttagcc attaattgtg    12960
          gcttgaaagt ttttaataat agctgagtag cattgtataa agggaggtct taaagagctg    13020
          tgtcgttcta taactgtggt tactaggtga tgcacttctt acaaaaaggg cttctgattc    13080
          taggattaat cagaactaca agccatgaaa gggacattgc cgtttctatg aagaagaatt    13140
          gcttcatggt tctggttgct caagtgctgt agcaccaagt ttcctgggaa caagtactgc    13200
          caccgtggaa gcacttttat ttacgtaggg cttgacccct tctaaatgca aacaaagaag    13260
          tttggtttaa atcacagcag tcctccccac ctccccttta atattctaga caaggaaaat    13320
          ggtcagtatt taatcctcat tttgctccta gcatgagaag aatcataatt tttaaacaca    13380
          ccaaccaagt gatagtctgt tgtttctttg aatgatgttg caaattaata aaatagtgca    13440
          aatggcagta tctattattt gggttttctt ctaccagata ttttcagtgc tttatttgtg    13500
          gttagtgcca ttacttcatg tgctgtcact ttaatttgtc tctctatctc tttatgggat    13560
          gttagtcact cgactatcaa gttcttcagc aggattctca gttgggggtg ggtgagggga    13620
          cattttatta aaagctcctt cctttgtctt cttccaattg attgcttaac ctaaagggag    13680
          aggagttctg tttgttttta aagtaaggta tttatttggc cagtaagtat gtttagagag    13740
          ttgatacttg catgaaaatt gctgcagatt tgatttggga tttggagtaa agatagtgtg    13800
          cttgttaaag tgttactgtg tgctttgaca aaatggaatg tagtatagaa agttgcttga    13860
          aattcaactt ctcgtatatc ctgaactgac taataaggag caggcttttg ggataaaaag    13920
          tacatacgct gccacctagg aggtgaagca agatgtggat ttttttttcc tgtatatgga    13980
          aatagatgtg ggggttcttt tgttttatat ttataaaaca gtcctccctc actcttattc    14040
          cttcatgtgc ggtagtccct ccccaccatc catgagtttc ctttccaaag tttcagttac    14100
          ctgccatcac tgtggtgtaa aaatattaaa atggagaatt ccagaaataa ttcatggcca    14160
          gccgtcgtag ctcacgtctg taatcccagc actttgagag gctgaggtgg gcatatcctt    14220
          tgagcccagg agttgaagac cagcctgggc aatgtagcaa gatctcatct ctattaaaaa    14280
          tacaaaaaaa ttagccgagc atggtggcac ctgcctgtag tcccagctac ttgggaggct    14340
          gaagtgggag aatcacctga gcctgggaag tcgaggctgc agtgattgtg ccactgcact    14400
          tcagcccagc ctgggcaatg ggagtgagac cttgtctcaa aaaaaaaaaa aactaaaaac    14460
          agaaaaccag ttcataagtt ttaaattgca gtgttctgag tagcgtgatg caatcctgca    14520
          atcttgtgct gtccagtctg gaatgtgaat cctctctttg gtcaatgcat ccatactgtc    14580
          tatgctacct cccatgccac caccccattg gtcacttagt agccacctca gttgtcagat    14640
          ccaaagactg tagtatatat ataggatata gggttgggta ctatctgctg tttcaagcat    14700
          ccactgtggg gcttggatca tttcccctga ggataagtgg gggactgctg cctctgattt    14760
          taggcatttc ttttaataag gtatattatt tttttgtatt tgtttggttt attttgagac    14820
          agtcttaact ctgtcaccca gacttggagt gcagttgcat gatcactgct cacagcagct    14880
          tctacatccc aggcttgtgt gatcctccca cctgagcctc ctgagtagct gggactacag    14940
          gcatccacca ccatgcctgg ctaattttta aattttttgt agagaccagg ttttaccatg    15000
          ttgcccaggc tggtctcaaa ctcctggact caggtgaacc ttaggcatga accaccacac    15060
          ctggccaggc atatggtttt tgttataaaa ctaacattta ttagagagaa tcagaaaatt    15120
          caggaaaaga gaaagggggc ctggcgcagt ggctcatgcc tgtaatccta gccttttggg    15180
          aggctaaggc aggcagataa cttgagggta ggagttcaag accagcctgg ccaacagtga    15240
          aaaccgatct ctactaaaaa tagaaggaaa aaaaatgggc gtggtagccc atgcctgtaa    15300
          tcccagctac tccttttggg aggctgaggc atgagaatcg tttgagctca ggaggcagag    15360
          gttgcagtga gccaacatca cgccactgca ctacagcctg ggcaacagag ccagactctg    15420
          tctcaaaaaa aaaaaagaag gaaagaaaac ggaaggaagc accagattct accagtgaga    15480
          ggtgtttgaa gaaccttgtt ttcatagcct gtgtgtaaac gtatattttg aaatttaatt    15540
          tttagggaag taacctgtgc attgatttag aaaatccctt aatactgtaa ggtttataaa    15600
          gaaaaagagc aggctgggta tggtggctca cgcctgtaat cccagcactt cggaaggcca    15660
          aggcgggcgg atcacctgag gtcaggagtt tgagaccagc ctggccaaca tggtgaaacc    15720
          ccatctctac taaaaaatag aaaaattagg caggcgtggt ggcaggcgcc ttaatcccag    15780
          ctacttggga ggcagaggca ggataatcgt ttgaacctgg gaggtggagg ttgcagcagt    15840
          gaatcgagat cgagcattgc actctagcct gggggacaag agcgagactt ctctcaaaaa    15900
          aaaaaaaaaa aaaaaagcaa agaaaagagc aatgaccctc ttttctttat ctctggcttg    15960
          cagcttgcat tcttcagagg caagcacttt ccactccttc taggtgtttt ttccgctggt    16020
          acttttaaaa attccatatt tataaaatgt gttacattgc tatttcttga attttcatca    16080
          cccctcaaaa tccttttctt taatcctccc attataatga ctataattgt tttgttaaat    16140
          atttttacgt tatgacaatt catgttgtgc ctacagcaga gtcatataat gtactatgat    16200
          tttctggaaa attctgtatt tccttgcctg gccaactgtg attttgtttt tgccgtgatt    16260
          ttttgttttt atttctgttg ctttttgccc accttggagc tatccttaga gtcttttgtt    16320
          ttcctgctct gtgctagact tgttgcttca gagttgtcat gttaggatgt gccttggctt    16380
          tcatcctggg gagtttctga atcactctta tgggttgggt acccaatttt tctctttctt    16440
          tatttgctca ctctttgagt ttgttcatcc cctagaaatt tgcagaagaa aggggtacat    16500
          gggaggtagc tgtgttgaga tctcttgtct ctaaaactat ctttctctgt taacatttag    16560
          tgggcagttt ggttgtagca tttaagctta ttttctcgtg aaattttgat ggcattactc    16620
          cgttttcttt tctttttttt tttttctttt ttttttcgag acacagtctt gctctgtcac    16680
          ccaggttgga gtgcagtggc tcgatctcgt ctcactgcaa gctccacctc ctgggttcat    16740
          gccattctct ggcctcagcc tcccgagtag ctgggactac aggcacccac caccgcgccc    16800
          agctaagttt ttgtattttt agtagagacg gagtttcacc gtggtctcga tctcctgacc    16860
          tcgtgatccg cccaccttgg cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccaccatgc    16920
          ccggccactc cattttcttt ttcttttttt tttgtttttt tgtttttttg agatggagtc    16980
          ttgctttgtc acccaggctg gagtgcaggg gtgtgatctc ggctcatcgc aatctctggc    17040
          tcccgggttc aagcgattct cctgccttag cctcctgagt agccgggatt acaggcgtgt    17100
          gccaccatgc cccagctaat ttttgtattt ttagtagagg cggggtttca ccatgttggc    17160
          caggttggtc tcgaactcct gacctcaagt gatctgcctg cctcagcctc ccaaagtgct    17220
          gggattacag gcatgagctg ctgcgcccgg cactccattt tcttctagct tccagtttgc    17280
          taattgagtg tttgctttcc ttggggattt tagtattttg ttctttatat tgggggtctg    17340
          aaatttcatg atgtctgttg atatgctctt ttaaaattca ttgtcaacaa tgcctagtca    17400
          tgtatcagtt catgtaaaga aactcggtct tcaatatgga tgatgcccct caagattttg    17460
          cagtacagtt gccctaaagt acaatttcca ggactgtctt ttcaggcatg gaatctttca    17520
          gtcctggaaa acatttcttt cattagttcc cgggtaattt cttccagtct gttttatctg    17580
          ttattttttt tctggaattc ttgctagtca ggataactgt tttaattttc ttatcttatc    17640
          ccactatttt ctttcactta gcattttgtt atgttttctg ggagatccct tcaactttaa    17700
          cttttaattt ttctgttgat tttgttttct tttgtttctg agatgatgtg ggaggggggc    17760
          ggtctcactc tgctgcccag gttcgagtgc agtggcgcca tctcagctta ctgcaacctc    17820
          tgcccctgga gctcaagcga tcctccctcc tcagtgtcct aagtagctgg gatcacagat    17880
          tgcgtatcac catgcctggc taagtatttg tgtttttggt agaaatgggt ttcaccatgt    17940
          ttcccatggt tggtctcaaa cttgtgagct caagtgatct gcccgtgtcc accttcagaa    18000
          gtgctgggat tacagggatg agccaccgtg cctagccaga tttttttttt tttttagaca    18060
          aggtcttcct ctgttgccca ggctggaatg cagtggcacg ctcagggctc actgcagcct    18120
          caacttctga acctcaggtg atcgtcctgc cttagcctcc ccaagtagct gggaccggct    18180
          aatttttgtg tgtgtatgtt ttgtagagac agggttttac catgttgccc aggctggtgt    18240
          cgaactcctg ggctcaaatg atccacccac cttggcctcc caaagtgctg ggattacagg    18300
          tgtgagccag tgcgcctggc ctgattttct tttttcccaa aaagctattt ctcattcttt    18360
          tttttttctt ttcttttctt tttttttttt ttttgagaca gagcttcgca ctgttgccca    18420
          ggctggagtg cggtggcaca attttggctc actgcagcct ccgcctcctg ggttcaagtg    18480
          attctcctgc ttcagcctcc agagtagctg ggattacagg catgcgtcat catgcctggc    18540
          taattttttt atatttttag tagagatggg gattcaccat gttacccagg ctggtcttga    18600
          actcctaacc tcaagtgatc cgcctacctc agcctcccaa agtgctggga ttactgatgt    18660
          cagccatatc acgcctggcc tgtgtatcat tcttaattta cagtgagtct tttctgagct    18720
          cattgtttat tatttttaat aacatgctgt tcttatttta tggttgtagt aatataatat    18780
          ctcccttagg atattatact gtttcttttt atattttgtg ctgatgcctt cattgtctag    18840
          gtaggcttca ttggagagta atacaacagg agccaagccc ggaagttgca gggacccctg    18900
          aatgccactg tcttagtaat ttcctctttt agcagccact atctctagct aagtctgcca    18960
          gtctggagag caccagtggt gatgggagtt aggactgaat accagtgttc ttgggcttga    19020
          caatgtgggg cctcatccct gctctcagct atgtcatgtg tttgaatcca gagtctccag    19080
          gtctgtttct ctgaaatctg aataatcgat ttcctccttg ggccaagcag agaggtatgc    19140
          agtaggtttt taagaagttg tatgtaagct gaatttttgt gaatccagtt tataattaca    19200
          ggttgactat aggaagttgc caattttcta agcccaaaac agtgactatt agcaattttt    19260
          tatgatttgg tttaaacctt acaaaatcac tttttactga atccttgata tggtttggct    19320
          gtgttcccac tgaaatctca atgtgaattt tatctcccag aattcctaca tgttgtggga    19380
          caaacccagt gggaggtaat tgaatcacag gggcctttct ttcccgtgct attctcgtga    19440
          tagtgaataa gtctcatgag atctaatggg tttatcaggg gtttccgctt ttgcttcttc    19500
          ctcatttctc tcttgccccc gccatgtaag aagtgcctct cacctcccgc catgattctg    19560
          aggcctcctt agccatgtgg agttgtaagt ccaattaaac cgctttttct tcccagtctt    19620
          gggtatgtct ttatcagtag catgaaaatg aactaataca gtacattggt accagtaaag    19680
          tggggcgttg ctgaaaaata cccaaaaatt tggaagtgac tttggaactg ggtaacagag    19740
          gttggaacag tttggaagac tcagaagaag acaagaaaat gtgggaaagt ttggaacttc    19800
          ctagagactt cttgaatggc tttgacaaaa atgccgatag tgatgtgaac agtccaggct    19860
          gaggtggtct cagatggaaa tgaggaactt cttgggaact ggaccagagg tgactcttgt    19920
          tacgttttag caaagggact ggtggcagtt tgcccttgcc ctagagattt gtggaacttt    19980
          gaacttgaaa gagatgattt aggtatctgg ccaaagaaat ttctaagcag caaagcattc    20040
          aaaaggtgac ttgggtgctg ttaaaagcat ttagttttat aaaggaagca gagcataaaa    20100
          gttcagaaaa tttgcagcct gacaatgcag tagaaaataa aaacccattt tttgaggaga    20160
          aattcaagcc agttgcagaa atttgcataa gtagcaagga gcctaatgtt aatccccaag    20220
          accaagggga agatgtctcc aggccatgtc agagactttc acgtcagccc ctcccatcac    20280
          aggcctggag gcccaggagg atatggtttt gtaggctggg cccagggtcc ctgtgctgtg    20340
          tgcagtctag ggacttggtg ccctgtgtct cagccactcc agctgtggct gaaaggggcc    20400
          aacgtatggc tcaggctgtg gcttcagagg ttggaagccc caagccttgg cagcttccac    20460
          ttggtgttga gagtgcagtt gcacagaagt caagaattca ggtttgggaa cctctgccta    20520
          gatttcagat gcatggaaat gcctggatgt gtgggcaaaa gtttgctgca ggggcggggc    20580
          cctgatggag aacctctgct agggcagtgc agaagggaac tgtggggttg gagcccccac    20640
          acagagtccc cactggggca ctgcctagtg gagctgtgag aagagagcca ccatcctcca    20700
          gaccccagaa tggtagatcc actgacacct tgcatcgtgc tcctggaaaa gctgcaggca    20760
          ctcagtgcca gcctgtgaga gcagccagaa gggaggctgt accctgtaaa accacagggg    20820
          cggagctgcc caagaccatg ggaatccatc tcttgtatca gtgagacctg gagtcacagg    20880
          agatcatttt ggagctttaa aatgtgactg tcccactgga tttcggactc gcatgggccc    20940
          tgtaacccct ttgttttggc caatttcttc cattcagaat ggctgtattt acccagtacc    21000
          tgtacccgca ttgtatctag gaagtaacta gcttgctttt agttttacag gcccataggt    21060
          ggaagggatt tgccttgtct ctgatgagac tttggactgt ggacttttgg gttaatgctg    21120
          aaatgagtaa gactttgggg gaactgttgg gaaggcatga ttggttttga aatatgagga    21180
          catgagattt ggaggggcca acggcagcat gatatgattt ggctgtgtcc ccactgaaat    21240
          ctcaacttga gctgtatctc ccagaattcc cacgtgttgt gggagggact cggcgggggg    21300
          taattgaatt atggggtcta gtctttcccg tgctattctc atgataatga ataagtctca    21360
          cgagatctga tgggtttatc aggggtttcc gcttttgctt cttcctcatt tctctcttgc    21420
          cactgccatg taagaagtgc ctctcacctt ccaccatgat cctgaggcct ccccagccat    21480
          gtggaactgt ttaagtccaa ttaaacctct ttttcttccc agtctcaggt atatctttat    21540
          cagcgttgtg aaaatgaact aatacaatcc ttaagtgctt ttaacaagca aatgcttact    21600
          tcatttatat ttgtccttat cagtatcagt tttgctagct tacctttttg catgttagat    21660
          tttcttaaag ggagaattac agctgtgaca cgagagtggt tagcattgaa tggacagtct    21720
          aagaattttg ttcagaaggt ttggattctg gtcagagagc ctggagatat aatttctatt    21780
          cttatgtatg ataagggagg tagtcctatc tgttcgtttg ccatttccaa gttcttcatc    21840
          tagttaatat gaacagcttt aaaaattagg gctttaaagt aaaacagcct tatataatta    21900
          ttggcctctc tctctcttcc tttgtctctc cctctcttcc ttttttacct ccctccctcc    21960
          ctctcgcttc cctatcccca aaccctgtgt cccctcccca gtctcctgac actgtctctt    22020
          tctttctctc atcagtatag atggtggtag gaaaaatgtt tatatctaaa ttgatcagta    22080
          attgtaaata tgcagtatac tgcataagtt aaccctgaga tgtgtttaac tgagttttat    22140
          ctcagtttct ccctggcagg tggtgctcat ttaatagaga actcaaaaaa gtagcctgtg    22200
          ttcagtccct aatagaccat tgttgatgtc atagaataat ttttttttct atatactatc    22260
          atatggtcag gtaagcattt ttagagaatg agttagaatt tcatgaagac tgggtttagg    22320
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          gaggctgagg tgggtggatc acgaggtcag gagttcaaga ctagcctgac caacatcgtg    22440
          aaaccccatc tctacaaaaa cacaaaaatt agctgtgcat gatggtgggt gcctgtaatc    22500
          ccagctgctc gggaggctga ggcacgagaa tctcttgaac ccaggaagca gaggttgccg    22560
          tgagccaaga ttgcgccatt gcattccagg ctgggcaaca gagcgagact ctgtctccaa    22620
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa tttacccata gatgatggct gagatgtgtt aggacccttt    22680
          attgtttttt atctcaagtt gaatttctcc aggttccatt tttcagtagt cttgtccttg    22740
          tttaggtaaa aagtgattac ataggaaaat ctgttgggtg aaaaggaagc aaaacttttt    22800
          tttttttttt ttttttcgaa atggggtctt gctctgtcac ccaggctgga gtgatgcagt    22860
          ggcactatct cagctcactg caacctccgc ctccgcctcc tgggttcaag tgattctcct    22920
          gcctcagcct ccccagcagc tgggattaca ggcatgcacc accacacctg gctaattttt    22980
          gtagagatgg ggttttgaac tactgacctc aagtaatcca cctgcctcag cttcccaaag    23040
          tgctgggatt ataggcgtga gccactgtgc ctggccagaa accttttaaa actgcataca    23100
          agcaaaacca gaccagagca ccatatagca gtcagagaag agggttttct gagtcataaa    23160
          tattgactca gaaaaaaaat tcaatatttt tctgagtcaa aaatattgaa tggtgtgagg    23220
          aagagtggaa cagaattggt acaccttagt tcgtgtaaaa taaggaagtg tgtcagaata    23280
          gccaagtgct aagtttagaa atgagctaaa taaatggaga ttcctgagac cctgcctgga    23340
          accaattctt accagtgtta aggtcacagt taaaatttcc caagctctcc cggataatga    23400
          ttgattgatt gattgattga ttgacaggct ctcattccag ttgcccaggc tggagtgcaa    23460
          tagtatgatc ttggctcact gtagcctcaa tcctctggac ttaggtgatt ctccacctca    23520
          gcctcctgaa tagctgggac tacaagaatg tgccaccaca cctggctaat ttttgtgtct    23580
          ttagtagaga tggagtcttg ccgtgttgcc caggctggaa tcaaactcct ggactcaagc    23640
          aatctgctca cttcagcctc ccaaaatgct gggattacag gcatgagcca ccacacctga    23700
          cctctcctgg ataactactc tttttttttt tttttttttt ttttaagatt taaaaaaact    23760
          ggtaaagagt tgtccaaata cagatgtttc tatttttcct ctacacatgt tcagactgat    23820
          acaggttatg tttccaaaat catgtagttt ggatgggttc acttttaacc cctcccagct    23880
          ggagggtatg caggctttcc tgttaggact agtacagatc tcttcttatg ggtgagaaaa    23940
          tagtcactgt ttctttgcaa tgatatgtaa gtgtcattgt cctctgtgtt tgaggataaa    24000
          ccatgccctc tttgtacctg tctgtcttct ttgagttggt gcccatcata ctgcagataa    24060
          gaatttgcac agcttatcaa taagccagtt ctctctcttc cctcaaatac tgggtggttt    24120
          tctcaaaaaa gacccacatg gttcgggata aagtgtttgg ttacttgctt tgatgtagtt    24180
          atagtttcta aaactgtagc ccaaaagagt agccaatgct tagtctttag taggccattg    24240
          tcgatgttgc tcttcctgcc attcttttct gtgaactcac tataagtgct tttgatctct    24300
          tgattttata aacacctatg tagtggtttt atgtagcagg cgttgttctg gatcccactc    24360
          tgtgtaatag ggacaaaatt aataacatgc cagtcttgat ggactggata ggtctcaaaa    24420
          cttcattgta agtcatgtgt cttgtttgcc ttttcattgg taactgtccc tcacgattga    24480
          ggctatgagt tcaataaaga gagatcttgc tgtctttgtt cagcattatg tgtgtagctc    24540
          ttgatacatt tattggcaga tgacatgcta tagagtgctc atttatttca gagtccattg    24600
          gtcgacagtc ttcctgattg atgactgtag tttctgcata attatgattg cccttttcac    24660
          tcttgaaagt atcccacaat ggctgataaa ttacatatgc gaactagagt atttactatg    24720
          tgtattctaa agttaatttt atgagtttga gattattttt aagctttaac aggaactatt    24780
          aaaaaagggt attgtttgtc ttctggatat aaagtgacag tagttcactt tgtggtatta    24840
          taaattttgt tccatgggca gtgaatatct gatttcttta ggattaaatg agtaagaaat    24900
          tctgttgtaa aagtgatacc aagcctggcc aacatgatga aaccctgtct ctactaaaaa    24960
          tagaaaaatt agctgggcac agtggtgtgc gcctgttgtc ccagctactc gggaggctga    25020
          ggcaggagaa tcgcttgaat ttaggaggtg gaggttgcag tgagctgaga tctcaccact    25080
          gcatcccagc ctgggcaaca gagcgagacc ctgtgtcaaa aaaaataaaa aaaaagagtg    25140
          ataccggtga gcagacaact ctggaaggct gagagaaaag tcatgaggta gtagcatggg    25200
          tcagatacta ctcaagtcac gcttaaggga gttagcattt tcagctagtg attgtgtgga    25260
          cattggagga gtcaaagaca gagctgccaa aaggttttct ggtaaaacca aaggtctttt    25320
          ccctccccac cttgaatgac attgcatctc aagagagtcc tcgcttgatg ctgttaatta    25380
          attaatctca gtttactttg cattctgact ttgggtattt ttttcatttt ttgaaaaaca    25440
          gttcttctga tatcaaaaca cttgaaaagc catttaatga cttggtttta ttcactgttt    25500
          gagacagatt gtttcaaagt gaggactatg cattacacaa acattgttaa ctataattgt    25560
          atcctgtata cattttttaa aggtttgttt tgatgttggc acctgtttaa gattttcctt    25620
          ttttgcttct ttttgacacc atttgtcaga aaatgctggt tgaaagggat tgtttgcatt    25680
          tcattttttg gtaaattcag cttcatgttc atttgtttac caataaattt attagaattg    25740
          tgcaaagtga atataaaccg tttacacaca ttggttactc ttgtttcagt tagtaattat    25800
          ccctgcaaat tgaattaata gtaaaatgtg taaaacatta caatttttta ctttttttat    25860
          tttttactgg cataggggcc cggcatagtg gttcatgcct gtaatcccag cgctttggga    25920
          ggccgaggca ggagatcacc tgaggtcagg agatggagac cagcctggcc aacatggtga    25980
          aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaaatt atctgggagt ggtggtgctt gcctgtaatc    26040
          ccagctactc tggaggctga ggcaggagaa tcacttgaac cagagagtta gaggttgcag    26100
          tgagccaaga tggcgccact gcactccagc ctggcaacag agtgagactc cgtctcaaaa    26160
          ataaataaat aaacaaacaa acaaacaatt tggtttaaaa aatactagga ttttacttaa    26220
          aaagattttt aaactcgaca attcttacta agctctagga ttttaagttt attaataaaa    26280
          ctcttgtggc acacagaatt tttgggtttt tttgggacag agtctcactc tgctacccca    26340
          gggatggagt acagtggcga tgtcagctca ctgcagcctc cacctcctgg gttcaagcaa    26400
          ttctcctgcc tcagcctccc gagtagctgg gactacaggc acgttgctac catgctcggc    26460
          taatttttgt attttttgta gagatggggt ttcaacatgt tgccaaggct ggtttcaaac    26520
          tccaaggccc aagtgatctg cctgtcttgg cctcccacag ggctgggatt acaggcataa    26580
          gccaccacgc ctggcctaga attgtttatc taatgtcaaa gtttaatatg gttttggaag    26640
          gaagttatga gtttcacaca aatgcttata attaagaaat aagtttagat gacaatagca    26700
          tattaggctg ttaagatttc aactctgctg ttttgtagga agccacatgg aggtcattta    26760
          cggttactag ttatcttagt cagcttgggc agccattaaa aaataatact gtagacggag    26820
          tggcccaaac gagagaaatt tatttcttat agttttggca tggtagattt catcctgagg    26880
          tctcttctct tggtttgtag ttggctgtca atctccctgc atgctcacac gaccgctttt    26940
          tgtacataca gtaagaaaat acacactgtc atgtcatttt tttgtaaggg aactgatttc    27000
          atcatgagga ccctgccact ctcatgacct gatctaatcg taattaactc caaagaccct    27060
          atctccaaat gtcagcacat tgagggatta gcacttcagc gatgactttt gggaggacac    27120
          ggatatttag tccaaaacac tgttttaact gaaaagagtt tgcattatgg acgtttatgt    27180
          ttgaaaaatc agctatttag gtagtggtgg tctctcactt tatttgccat tgacttgtta    27240
          gggaaacctt ttgctttctc atttcaagat gctagattag taccttatta tcatacttaa    27300
          tctgttaact gtgatttaga aatatcagga tgctataaac aacatggaat tatgtgcaga    27360
          tatacgattg agagttggat tttttttaca tctcagtatt gttctgcata ttattcagag    27420
          gtatgtactt tgtcctaata tgctatgtta tggctctttt tttaatctat gaaaaattat    27480
          atatatttat ttatatatgt ataatatata tattaaatat atatatattt aagaatgcat    27540
          aaaacacact tattctaaat agtgattttg atggaaatac gcttccaggt taaccactct    27600
          ccaggttaat aaagagaata ttgctagttc cttagaagtc ttccacgtac ctctcacaga    27660
          tcacatccct ttccctctat ccagaggtaa cttctggcct tttattttac ctttttttaa    27720
          atttgagaga tagggtctca ctctgttgcc caggttggag tatagtggcc tgattactgc    27780
          tcactgcagc cttgacctcc tgggctgaag cgatcctctg gcctcagcct cctgagtagc    27840
          tgggattgca ggtacatgcc accatgccag ctaatttgtt ttctagtgtt tttttgagat    27900
          ggagtttcac tatttttgcc caggttggag tgcagtggcg cagcctcagc tcactgcaac    27960
          ctctgcctcc ttggttcaag tgattctcct gcctcagcct cctgagtagc tgggattaaa    28020
          ggtgcatgct ggctaatttt gtatttttag tagattcggg atttcactat gttggccagg    28080
          ctggtcttga actcctgacc tcaggtggtc tgcccacgtt agcctcccaa agtactggga    28140
          ttacagcctg accataattt ttaattttta attttttgta gagatggtgt ctcactatgt    28200
          tgcctaggct ggattatttt ttagttttac catctacatg tgtatttctt tcagttacct    28260
          actactgcat aacaaactac cctaaaactt acggcttaaa acaaccattt tattgtatct    28320
          tacaaatttg tgaattaggg attcagtcaa ggcacagcag ggtgattctt ttccatgcag    28380
          cattgatgga ggtcactcag tgccattcag ctggcagact ggatccaaag atagcttcac    28440
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          tgtaccagag tgtgtgtaca tggcctttct agcattgcgg tctgaaggca gttggatttc    28560
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          agcttcttca aatctaacct tggacatccc attgtattgg tcaggccaat caccaagacc    28680
          agaatggatt caagccaaag gaattagact tcatttttca atgggaggaa tagtaaaaaa    28740
          attggtggtc atttttaatt tgccacagtt cttataatag ttctaatttt taaaatttta    28800
          tataaatgaa gtgatatctg caaatatttt tgcagtttgc atcttttgat caattttgtg    28860
          ggactcgtga atgttagtat agttcatttt tattgctgta tattttcata gctgtgtggc    28920
          tctattgtat agctagacca cagtttatcc attctgtcat taaagaacat ttgtgttata    28980
          taaagatgct gcagtgaaca ttcatgtgta tgtcttctgt gcaaggattt ctctgtgtac    29040
          atacataaga acttttctag gctgtgtaag agtggaattg ctgggtcaca gggtatgtcc    29100
          agtgcatggt acttttgctg gtcttctgtg tttatattag tataccactg tggttttaac    29160
          ttacattgct tgatcaccat tggatctgag catattttca tatacatttt ggtcatttat    29220
          tttactttct aaagcacttg ctcaaatgtt ttgcccagtg ttcttttgaa tttttgcccc    29280
          tttttcctgt atgataactg cttgctttta atccttccat gtgcctagga cagggagcca    29340
          tttttccttt tttttttttt ttaaaacagg gtctccgtcg cctaggctgg agtgcagtgg    29400
          cacaatctcg gctcactgca acctccatct cccaggccca agtgatcctc tcacctcagc    29460
          ctcctaagta gctgggacta caggtgggta ctgctaccgt gcctgggtaa ttttgttttt    29520
          gtttgttttt ttggtagaga tggagtttca ccatgttgcc caagctggtg tcgaacttct    29580
          gggctaaagt gatccacctg cctcagcctc ccaaagtact gggattacag gcatgagcca    29640
          ctgcaccggg ctcatttttc tatattcgaa aagtttcata tatatgtctt taatcttctc    29700
          agaattgact atgtatatat gagtgtagga gtttttttct cagatggata tccagttttc    29760
          ctaggacgat ttactgaaaa gttcactcct cactgattag tgattgcact tctgtccgta    29820
          atagttgcat agatctgtta ctgtattctg tttgttgtct gtcgctgtgt cagtagcact    29880
          gtcttaatta ctaaaacatt agaatatgtc ttgatagtag aggaagtcct tttatcttgt    29940
          cttggctgtt ctttgttgta gtcagataaa tttaagaatt ggcttgtaaa gttccgcaaa    30000
          ggacctcttg aaattctgag attgcaatga acctatagaa aaatttggag aattggtatc    30060
          tttacattaa gtcttctagt ctatgacaat ggtaaaaaca tctgtctcct ttgcccttta    30120
          atgtaaatgt ttctataatc tgaagatgga actaacaaga tctgggttga aacctcagtt    30180
          ctgcttctta ctgccttagg acctgaggca agtcacataa actctctaaa ctttagtttt    30240
          cttatctata aaataagtgg taatacctac taagcagagt tactaagaga atagggtatc    30300
          atgttaaaac cctgagtgta gaaactagtg cataatatct cttagtgaat ggaattaata    30360
          tactacatct ctctctcctt aaagtttgtg ggatattcag ttttaaactg ggtgccatat    30420
          aatgttttaa tatccttgtt aacaaattta tcaaaatcac atatatgggt agaatttagg    30480
          tgatgggtat atgaatgttc gctgtacaag tcttccaatt ttgctgtatg tgaagaattt    30540
          tcataaactt ttgagaaaaa gacaacatat atgaaaaata tagaatgctt aaaagacttt    30600
          gctgcctctc cctgctccat gtgaaatcac agtaaagcca agttaaatct gactttttag    30660
          gttaaatgtt ttattgaaac tattagcaca cacatgctct tgtgggttga tttagttcta    30720
          aatatttcac gttattagag tcattgactt tttttttttt tttttaaagt catggagttc    30780
          cttttctcaa tatcattaac cttgtaagat cttctaaaag tgtttacaac acagcttata    30840
          attaactgat ttttggagag gtggaaggga actaagttct tttttttttc tttttttaaa    30900
          tttccgagat ggagtcttgc tctgtcgccc aggctggcgt gttgtggtgc tatctcagct    30960
          cactgcagcc tccgcctccc gagttcaagc aattctcttg cctcagcctc ctgagtatct    31020
          gggattacag gcgcgtgcca ccacgcctgg ctaatttttg tattttagta gagacagggt    31080
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          tcccaaagtg ctggaattat aggcatgagc cactgtgccc agctgatagg gaactaagtt    31200
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          tgaagtcact catgcatctg tatctgggag ctatactggg gctggagggt ctaggaaggt    31380
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          catctgttta gtccaggctt ccttaggtgt tgctgggaac attccaaaag ggggaaggtg    31500
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          gagaaaagtg ttcattgtta ttactgatgg attagacttt atttgctctt cattgaatgt    31740
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          gtatctatat acataaatat agataaaata atgcaggagg cgaatacttg cagtggcttt    31860
          aggatgattg ttatattcct gtggttcctg cttcccagaa atgttttctg tgattacatc    31920
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          ttaacacatt ctcagacatt taatttcaaa agcaaagcat atatgtcttt ctctaaaggc    32040
          ccatgaaaac aagttttttt tttttctctt catgaaattg agtgattata aaaactgatt    32100
          taatccattg taattttttg ttatccaaaa gttgatttta aacagtgaat cagatttcgg    32160
          cactgtgatt catactccca aaatgagtaa catgattagc aggatattcc tagttgttct    32220
          cttgacttaa aaaaaaaaaa agtccatggt gactcctcca tttttggtag tggagttgta    32280
          ttgggtctat gaagaggctt tgcgagaaaa aagagcagct atttatggag catttcctca    32340
          ggcctgcaat ttgaagctat tatagcaaag ttgctgagca agtccgtgat tgcaggccaa    32400
          cagtcattca agcccccatc ctgcagtctg tgtggagtga gttcaaaact actgctgtgc    32460
          aaagttttcc ctctgcagtg tttatcagtt gcctactttg taaagagcaa gggtttcagg    32520
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          ttttgggtgt tcgggagatt gttcagcatt taagaataca atgattcccc catcccctac    32640
          tcccttttag ttacttaaaa tcaaaccatc ttatcataaa atgcagattt tatgcagatt    32700
          tttccagcag ttttacttac gcttataaaa acagatgttg ggttgtctgt caaaggaatt    32760
          atatcctgta gacctggaat ctgtgtttga ggggaatttg attttagatt gtagattgct    32820
          ttgttgccta cctatgaaaa catcatttat ttttgtgtag ggttttgtga gctttttttt    32880
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          tggcttatct gaatttggct ggaaaatttg atttggtatc agcaaatgat gaactgaaaa    33000
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          tctaacctgt gaatcttaga acctttccac tttttggtgt caaagtttta aagcatagta    33120
          gcttttctgt atatatagtc tgatagtgta aaaaaaattg ggtgttgttg catgttattc    33180
          tctgtccctg taaaaaaaaa aatctgtatt tttccattgt tctggaaaaa attcaatttc    33240
          aaggaaaatt ttatatagct actagaaaat tagtttttag caatatctat gattttcatt    33300
          tcaagaaagc aacaattgat aggaattatg ttttgaggat tgaaatctac tctaaattga    33360
          aagtgttcac atttaatata ataatctagg atatttaaaa gtcatatggg cattctataa    33420
          aagagaagta tttcttaatc tgtttcagta ccccccatgc caacaaaact acgcatgata    33480
          gcaacacaca ctaaaaagag aaagaacagt gtcattaaag gatgtccccc agattactag    33540
          gccttttaaa aatgacatct taggcctggc gtggtggctc acacctgtaa tcccagcact    33600
          ttgggaggcc aaagcggacg gatcacgagg tcaggagttt gagaccagcc tggccaacat    33660
          ggtgaaaccc tgtctctact aaaaatacaa aaattagccg ggcgtggttg tgcgcacctg    33720
          taatcctagc tacttgggag ggtgaggcag gagaatcact tgaacctggg aggtggaggt    33780
          tgcagtgagc tgagatcgtg ctgtttcact ccagcgtggg caatagagtg agattccatt    33840
          tcccaaaaaa aaaaagacat cttaatccct acgttctctt gggtttcagt aagattgggt    33900
          gaaatagtga gtttcttaac tgtggcagtt acaactgaga gaaattttct agttctgtta    33960
          cataaattga aattgaggac atttctattt cactgaatgg tggcttttgg gaagtggtcc    34020
          ttagatgttg ttgcctcacc tttgtgcctc acccccatct tttccggaac gatttaaatg    34080
          aaatatacat tcccttaaga ttcagctcag gtgttaattc ctctagagag tctacctaga    34140
          tttttcctgt ccaaagtctg ccttgggagt ccctcatggc ctttcacaac tacactgcat    34200
          tgggaatatg agttttcact ttggacttga tattgtgtct tgtgtgccta gcatagagat    34260
          gcagcacaat atgaatgctc accaaaaaga agttgagaac tattttcgtg ttcccagtca    34320
          tttcagaagc attgacttat ttttacctgt tttggtgtct ttataaagct tcagcaccat    34380
          gctcagaggt atgggacaag gattgagagc aatgcagtcc ctgtcctcgg ttaggaggca    34440
          aggtgggtgc aatggtaaga agtggtatga aaaaatatcc agttggcgct aaacaatgtg    34500
          gtaagcccta agtaatgtag cttaggaact caggaaaaaa agagagactt acttctgtgt    34560
          tggaattctt ggagaagttt ggtctttggt tgtatttgaa agatggataa gaatagacag    34620
          aataggattt tattctgtat tgaatccttt tgttgacttt gctttatctg tcatggtttt    34680
          ataacaacat gtaattttag tatttctgca tttggttaaa aaaatttcct ctcatttgaa    34740
          ttttaggtgc ctgattgctt attctcctcc actagatgtg gtaaggccca ttggacccac    34800
          cattgtgtct tatgcactta gcatagtttg tctggtatgc aatagatatt tgagaatgtg    34860
          gtgtgccagc tgatttactg actgaattct ggagcattgt tttcctcatt tgtaaaattc    34920
          ggggattgga atatgtgatt cgtaagaact tttgcagctc taaaatgctg tgaaattcaa    34980
          tagatttcct gtgaattctc aagtctatat atattttcta gtgtgataac attgtatttg    35040
          cagtgttttt catgtagaat aaagtataag tttaatatat aaatgttatc attaatccag    35100
          aagatttagt aatgttggca ataggaggag tattttcaga aggatttttc ttactgttac    35160
          ttaactgata ttttggagga aaatgaagaa taaaagctct aacagtgaca ttatagaatt    35220
          taggtagaaa ttaagaggga gttgatattt agggctgaaa aagagagggc caacctttct    35280
          agagaaagat cgatgattag tttttggttg tagttttggt aagaatgcaa agtaatttta    35340
          agcaatattt gtcctgtttg agaaaatgct aacatatcac aaattgttta ttatctgtca    35400
          aactgtggaa aagaaattaa agaagtttga gattttaact tgcagctgtt tctgatttgt    35460
          acttttctct tagcatgaag actgaggcag tcaccattcc tgagagccaa aaaagggccg    35520
          tcttcagcct tctgagggaa gagctattca ttgatgtcag agccatggca tagccagaca    35580
          ctttccatag ctttgagaat ctattcttga cagtcagttt tagttttaga ctgttttgat    35640
          tgtcaagtac aactcagaag ttttgtatgt gtcactttcc atagctttca gaatttattc    35700
          tttacaatca gttttagttt tagattgttt ggattgtcaa gtaaaactta gaattttttt    35760
          ttattttatg agtagggtaa taatttatac ttagatttaa tttcaaagaa ccgtttgtgg    35820
          ctaataagat attttcaaac ttttttagta attgatagga acttcgtttt gagcatataa    35880
          catttgtttt atgtcctgca tttgatatta ctgctttgaa gtgagagcaa ctgtatctta    35940
          aatacttagg tgtagtctct taacgtgtgt tacctctttt aatcctcttc atagttaact    36000
          gttttataaa ttgggggcct gctttgaaga gattaagtaa cttaaacagg ttcacccgtc    36060
          caggtatgtg tcactccaaa gcaggagcag tttctgtgac cctatggctg cctctctgca    36120
          accattaaaa ggtttttttt gtttttttgt ttttgccctt caacaagttt tggcataggt    36180
          taagagaaat atagactata ttgcgttttc tgtagtatct catatggcat acttattcat    36240
          ttggtgatca gtaaatactt gttgaattaa actggggcac ttgctatgtt ccttaaaaga    36300
          agtggcatca ataaggaaga attaagtact gttgcagaag ctcaccagat gattctgatg    36360
          tatccatcca cttaccaaat agttgttgaa tgaactggaa aattttcaga tttaagatat    36420
          gattggcata tactttttca tatcatcaaa tacatccatc aagccatgag atgggtagac    36480
          cctcattgta cagatgtgga aatgttcacc aacattagcc agcacacccc ccatatctgc    36540
          cccaaccctc aagtttcctt gattatttta tgtatgtgcg ataatgtgtg atactactac    36600
          tacataaact gtaaagggcc atatatatgt tcccctttat tacctgacta ttgctaacag    36660
          cagaacacat agtgtaggca tgaaaggaag gctacatagc catcttgttt tatctgaaaa    36720
          ccagtgtttt aatcgaacag gttacttgtt agtacttaca tattgactta gaagttgata    36780
          aagatttcat ttatgcttgt gttgctcagt ttttgtatga taactgtgaa aacagtagca    36840
          aattcaaatt gacagtcatt tgtcataacc tccttaatgg aactgtcctg cttggaattt    36900
          cccacttctg ggaatgataa gcaataggaa tgatttcttt catagtacct gattaagata    36960
          aagtggcctt catcataaag acgtgtaaag aaaactaagc aaatgtagag gctgacagat    37020
          atttgtagag ggcatcccag cattggcagt ccagcctgag aagagacagg atgacctcca    37080
          gggtgctttc tggctccaga cctgtgatca agagtccata agcatagctg attgagcact    37140
          gaaagtagtg attaccagag aaaccaatgt ttaatgaaaa gtgaaaattc ttgacattgt    37200
          agaaatgatt atttatgcct atatacatag agaaatccca gtaatatttt ctcaactatg    37260
          tacagaatta gttcaggtta tatagttctt gtcatgatct tagggccaaa ttattcccat    37320
          aggagtaaag tacatattca attgtattat ttaaattgga gaaaaaaatt tatgtaaaga    37380
          aagttacctt atgccatttt agaacctctg ctatttaaag taagtcacct gttgtatgaa    37440
          tttgtaatgt ggcttattga tttttctagg atgcatattt ttaaagagca gaataagctt    37500
          ctgctttcag gaattcagcc tagtatttca aatgagagct catgtattgc aacattattt    37560
          atctattttt gtaaagggct gttaatcact tggtgccacc ctgtctgagt tgtgtgcttg    37620
          tagattgttc acatgaaatc acttgatatg gcatctcatt tctgcaagaa ttttttctgt    37680
          atttttagcc caccagccta gcatgaagtt aaattattta atagaaatat ttagagacca    37740
          gaagcttact tttaattttg cgaatgttgc cttacccttt ttggaatagg ttactgttta    37800
          aaaacgtgtc gatgtagtta tgcaatataa ttcatttatc ctacctttgg ccaaaacaca    37860
          cacacacaca cacacacata cacacactca tgctcacaca ctcatgctca cacacactta    37920
          ttctgtctct ctctctcctt ctccttccct ccctctcagc tatttctgag cacagagtct    37980
          tttgtttaaa agagggatta gtatgtcaaa tttgtttcta tattgtattt ctgggtttga    38040
          agttttactg gatacttggt ttttggtaag gctgtcattt aatgcctctt gaattattct    38100
          gcaggagtat tagcaagagt tgtaaaccgg agttcatatg tgaaatgtga gactgtgacc    38160
          tcttgatcca gaggccagga ctgttgccaa ctgaaccaaa cccttccttt tcctaagaat    38220
          agaagtgctc tgcctaatga ttggagttca gctcagtgtt tttggtgttc tccagtaatt    38280
          ggttagaatc tcaccaattg tgttttgagt ggccaagcaa gtatttcttt gtagggataa    38340
          agagaggtac aatgtgaata atttctttaa agagttcatg aaggaattct ggtatatcag    38400
          aaataccact gatatgtatg acctgcctct gctcctgccc catagaagtt gctatcaaat    38460
          gtggaaagac actgtggaaa gaagtgtcca tttttaatgt taaatgtaac caatttgata    38520
          agaaacctat aataattgta tcatctaggt ctctaatact tgaaaactta agttctataa    38580
          attataaata ttgaactgag aaaaaaattg aaggtaaaag acgttattag gacaaagaat    38640
          taggttattt gtgaggcagt aaatgtaaaa tgttgactgt attttataac ctattagttt    38700
          gaactgttca aaatcagaac atagtgagct tcacaagttt tcatcttatg gacaggatta    38760
          ataatacttc ataaattcac tattcccatt ctcagatcca agatgcctta tatatatttc    38820
          tactttcctt actcctttgc tcactcattt tgctcattgg actttccagt atttgcagtg    38880
          ttttgattcc tgactgtctt gaagtctttc aggacaaaag tggctatgaa gctgctgtct    38940
          gccagagaga ctaaaagaga agccctcttc tttgacccag atagtaaaga tagatcattt    39000
          gatcaaaatt cagttaggtc aagttagtta agtcagaatg tcaaggaatc agtttagtta    39060
          gttaagttag ttaaattaca tataagtaat gtacttggac aagtcataga acgatgacct    39120
          acagattaag gtccatagcc tggccccata tcacctttct agcctcatct ctccctccct    39180
          cttttttaat taataaaaga caaatagaga cagggtctca ctatgttggc taggttagtc    39240
          ttgaactctt ggccccaagc aatcctcaca cctagacctc ccaaagtgcg agggttacag    39300
          gcgtgagcca ccacacccgg cctctagcct catctgcatc tgccatctct cctcctcact    39360
          cctctctcct gcctgtgaga caccaccaat tggatgtact gaagagatgc acctctttta    39420
          catgttgtat attcatgcat gcattggtag cattgtaaat gctctttact acttcagcta    39480
          cttaccctga gaaggtctta cacacccctc atttttactt tatcgtttaa ggctctcaga    39540
          tctaactcaa atgtgtcacc atctttttcc tgtagctcgt actaataaca tttgaacccc    39600
          tcccttatcc caacttctgt agcattactt tactcatttt tattcctata gcatttcctc    39660
          aactctaata tgtctatttt ttacatttta acctctgaaa ttagggtact tcttacaatt    39720
          catgggatct tagttttgat taaacaaggt acttccattc tggtggagaa ttgagattct    39780
          gtgcttgcct tgcttctgga actttcattc ttgggtccat atctctaatt cctcttccag    39840
          cacgacaact aataatttgt gctcaaatgt tgctaaatgg aattaaaata ctgtgtctgg    39900
          cttttactat attcagggga atttcaaggg catgatttgt tctgaaatct atcaataata    39960
          acaataatga ttagcattta gagagtcttt attttgtgct aggcactgct ttaattcctt    40020
          tatctggagt aactcagtga gtcttcacag taactctgtt atctctattt tatttttgag    40080
          aaagctaggg tacagttcag ccaaaatcgt agaactaata agtggcacac ttaggattct    40140
          agctctgtta atctggcacc aaagtccacg taaccactgt tatatactaa aatgtatttg    40200
          aatgtttatt taaccagctc tgcgctttgt gctttagctg cattttttaa tgtaatcctc    40260
          attatagcca catgaggatt tatagtgtag tatgccagaa cactccagta gtcatcttta    40320
          gatgtaaatt ctagtctcta ttctgatact atgaagagat aaacatatta tagtaaattt    40380
          ctacatgtac atgcgggagt ttgagggcta ataagatgat ctttctagtc ttttctacct    40440
          tttgaaatca ttaaatttaa ttgctgaaat aaatccagac tctggtggaa atgaactaac    40500
          attgagcacc ttttatgctt aaggcaggtg cgcattatcc ctatttacag atgaggaaaa    40560
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          tttcagcatt gaatctccac ccctgaggat ggcttctaca caggcagagc ctctgtgata    40680
          ttatttttat ttttggggtt tttaggaaat cttttttctc caccattttt ttatttcacc    40740
          attaagttat cttaaaacca ggtcattagc tgtcttttgc ttacgtattt tagttatttt    40800
          caacagcttt tactaaacat ttcgtaacca tgtacatatt acttaatatt aaccacacca    40860
          tttctctgtc atctatacca caggctttaa aaactggcat attagagata ttagaatgat    40920
          agtcatgtga aaggagaaga aaatgtctac tatgtagatt ttagaaatta ttggagtata    40980
          ttgtggaagt taaagttata gaaaggattt tgaaagcatc tttgaatttt ctagcattgt    41040
          gttagcttta tgactatcct tggttattta gaataattaa cacagagtag tctatattag    41100
          acacttaaga attttgaatg cttttactct gttttaaaat tctagccagt ttcataacat    41160
          gaaattaata gagcatgctt aaaattggga aactttggtg tttcttagtt gacttgtaag    41220
          agattgcagc tttgatctct aagctgcaag taaacatctg acttgtctat aaacacatgg    41280
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          tttatgacac ttgtgtttct gcaaaaagag aagctttgga ttaagtttat ctgagaaatg    41400
          ttgtgtgata gacaagaact gaaaaaaaca agagctatga caaagactta ggtggtttag    41460
          tggtggttca ctcagttcaa taaatcccgt gtacttaacg tgtgctacac actgatggtt    41520
          tttggatggc attaatgtgc ctagtttaag gattccatga gagttcatga tactcagtat    41580
          tggtgtcaac ttgggggtaa ccatacagca ctagaatcat tataaagtat ttattcaata    41640
          tatttttaag atattatttc tcttactgtt ctctggacaa gacatcagta tctgaaatgc    41700
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          aaattatgct ttttattgca catgtagaga tttaatatag gaggaaatgt ttgaaagtat    41820
          ataaaagcca aaagaacaaa taaatgatct cataaccgat tgataactta ttggctgtat    41880
          attttcagac tgtttaacta taatctttta atattgccaa acagttctct agtacagtta    41940
          taactatttg ttgttccact agctgcaaat gatagataga gcctattaaa atattacttt    42000
          tttactgctt tgtgtggtat tctgatatct tttacctctt catgtgttgc tatgtagttt    42060
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          aaacaccata ctggaggatt tggaggaaat cttgaaattg ttcctaaagg caacaaattg    42180
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          atgctggatt agaaattgat aggatacctt caagagagaa aagaagctag tgagataaag    42420
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          atattgcttt tgtgatcatg gaaaagtagg aaggatttgt ttgggaaagg aacgatgaat    42720
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          gtggcccagg ctggaatgta gtggcgctat ctcggctcct tgcaacttcc gtctagtgga    43080
          ttcaagcgat tctcctgcct cagcctcctg attagctggg attacaggca tgtgccacca    43140
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          tatcttacat agcaaattgt tgagatataa aatatattat caaatagttc agttaccaat    43500
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          ctttaaatga catcctcgag tgtagggatt ctatcttgta ctactcattt tttagccccc    43620
          acatgtctat agcattgtgt atggcttaca gtaacttaaa aaaatgtgtg ttggcttaat    43680
          ttatgcttta aaccttaaaa catgttaaaa atatattgtc atattaagaa tattaataga    43740
          accttgtcaa aaaattttta cacatgcaaa tcttttttca gtgaaaacat acatacaaat    43800
          ggtttttttt tttttttttg gagacagtct tgctctgtca ctcatactgg agtgcattgg    43860
          cataatcttg gctcactgca gtctctgcct cctaggttca agtgattctc ctgcctcacc    43920
          ttcctgagta gctaggatta caggtgtgca ccaccatgcc gaactaattt ttgtattttt    43980
          agtagagaca gggtttcacc atgttggcca ggctggtctc aaatgcctga ccccgtggtt    44040
          gctggtctcg aatgcctgac cccgtgattt gcccacctca gcctcccaaa gtgctgggat    44100
          tacaggcgtc agccaccacg cctggctgaa catggtcttt attcttaaga ctagaatagt    44160
          acttctcaac aagggatgat tttgtccctt tccttcctgg gtacatttgg ctatgtctga    44220
          agacatattt ggttgctaga atcatgttaa gccctttttc agccagtggg gtttagctga    44280
          aatgtacttg ggttctctca tttaagtggt acagaaatca tacctctgta atttagccca    44340
          tggtttcccc ttgcctctct ttcaagaatg cttctccagt ctctccagct ggctaatttt    44400
          atagattatt cagcattgcc ttcagaggct gtcaccttta tgtgtcctcc tctgtatcac    44460
          taggttgtac caagaacctt tccataaaca ccctaaacct ttttctatcc tctatcattt    44520
          tatattcatt tatagatcat tttatattca tttctaacct ctgtcatttt atattcaagt    44580
          tgtatcttta tggatctttc ccactagaag ataagctcct ccaagtcagg gattatgtgt    44640
          tattcatttt gatgtcagca gtacttggca cttagtaggt gttcagtaag tgctttagac    44700
          aaactgtagc tcagataata ttgtttggct taggtttagt gcggtttttt tggtggtatg    44760
          gagagggttg ggattgtgga gagagaagct gattgacagg agacttgagt tctagttctg    44820
          cctctacgac ccattagtgc catcacctca ggcatggttg agtgaccatt atgagtttta    44880
          attatgtaca gagtgaggga ggattgggct acaaggttaa gaggagcact catcccataa    44940
          gctgtgtatc acagctcact taactgaggc cagacaacct tattgaacac agctgtgtgt    45000
          ccaggaataa acagaagagg cttcagtgta actgccagat attttcccca taacttaaga    45060
          cagcagatta gaaacagtag ttaataggaa atgcccaaca cctgggagtc caaatgaaga    45120
          ggtcctttca cttatctgtg aaggaacttt tggcctatac tgtctttatt gatggcctgg    45180
          ataagtgaac tattattgta ttcaatctgg ttcacatata gtcttcagta accatttctc    45240
          accgctaatg aaaagctatc tgtaagatgc tgatgaaaca gctttgtagt gacttgtttc    45300
          tcaacctctg aggcattgac ctgaaagtaa tcatagatgc tcttctacca gtgaccccga    45360
          tgttagcagt tgttggggag gtgacacata aggcagtggc catgcgactt tcactctggc    45420
          ctctgtagat tcgcctcgat ttgagaggta agtctgggtt ttgtctaggg aaagccaggc    45480
          tactctgtaa gtctgaaaat atgtgtttta gtcttattgt gggcccttaa ttaaatgtcc    45540
          atttctttgt gtataaaatg aaacagttgg tcaggtggtc tccaagtttc tttctgacat    45600
          tgtattcttc tgtgtgagtt tgcccttcga tttcagcaat tctgttattt ttatttgctt    45660
          aatcaccaaa tgaagccatt caaaaggtta aactattaag tgtttcaaaa gattcagatt    45720
          atgcctggaa catagctgag taatctgaat atattttagt gtttgcctca attagtagaa    45780
          gtaagttgtg ctgtccttgg gtaattaaag ggaaacttaa cagcctttct tggaaatata    45840
          tgtattctgg gtttttcctc aaaaatgcag gagaggacca ttggttctgt tagctgctgt    45900
          gtggaggctg agagagctta gggaaacctt cccaagagcg gacatttgag ctgtcctcaa    45960
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          caagggcatg gagacatgac gtagtgatct acggctgaag tttcctttca ggtgtgaagt    46080
          gttttttata ttttgagaac tttgaaattt tccttttctc ttagatttta atcacatctc    46140
          catgtggact tcatctttat agactgaggt gttccaattc cagttaggcc tagtctttgt    46200
          tccatccctt aagccatttt catagttcat cttttgtgta gcagttacat atgtcagttt    46260
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          ttatgaaaac tcttacatgt atagaacttt gtcttctttt taaaaaggat agcagagaaa    46440
          tcatctttct tttataattc ttaggtatgt cagtcttctc accttaaaat gcaagagtgt    46500
          tttctgatac agcattgaag tatcagttat tttctatgtg tttattatat gtgaattaga    46560
          aattcaatga agtgagttct gtggataacc aaattgagtt cctgcttcag gaacctttct    46620
          cagtaattat taatcttttt agttattgga agaattttga aaagaatttc aatgaaactc    46680
          ctaatatatt tgctgtactc aattatcttt cttccaattt agtaaacagc ctttttacta    46740
          actttttaga ttccgagagc ttgagtttgt tcttagtgag ctgctaggca attgacatct    46800
          gacatcttaa tgggagacta gaataatatt cctctccata cagaggaact cttaaaaaaa    46860
          aaaaaatctg taagacctag aaacctgtga acccaccttc tgtgtaatcc tcatgtaaca    46920
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          ttacttaata tttacagtat aaccttttta ttaatttctt tttaatgacc atgactgtga    47040
          ctattagtaa cattttctac cagtagccat aaaaatcccc ctcaaaaagg tgataatata    47100
          tttcatagta taatggaatt tcatagtcat ttaacttgag aggttcaaag aagaaagctg    47160
          tattttcact gacaggatca catttcaatt gcaacttaac agaaagcaag ttgaatccta    47220
          gttttcagcc tgaacaaatg ttctgattct ggtgaactag ggaatttaaa atatctttat    47280
          atgattatac cacaactgtg ttctcttgct ttctctctgt aaacatgtta aatccagagg    47340
          agacagaagg gaagacattt aatctgtatt tgtaatttgg tattgaaaga ctactgactc    47400
          ttctaagtaa gccagtcctg taagcatgat ttgtatgagt gtctagcatt tattttcttt    47460
          aaaaaaaaat tacacatgca tgtgtatata tatatgtgtg tatatacata catacagaga    47520
          aaaacacagc atgttataat catacaaaga gatattaatg gatggaagaa tgatgggtga    47580
          ctattgcaag aatttttggc catgattgaa agaatcccac cactcttttg ccacatacga    47640
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          cactaattta ttattatcac cagtaacctt tatttagcca agggttccct tacttacttt    47760
          aaattacttt gttacttatt ggtaatttaa cacccaatgt gttactaaca gttgaaaact    47820
          tgaatgttgc cataaatacg caatggatat ggtttcaggt ttgtagctaa gtatgattcc    47880
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          tactttaaaa ctggttatat ggataacata ctttgttttg cacaacacag taggcagtca    48000
          ataggtgaag tatttgttcc tgtttaatgg tggcctgtta tatatcacag ctgctgaagc    48060
          agaggttcag aaaagtcaaa ttacttcact gagattgggt aacctaactc ccaacttaaa    48120
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          agcattacca aagtttcaaa gttacctaaa taacatttcc taaaaatgac atctaacgaa    48240
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          taagactctg tgcttagtat ctatttgtat ggaaaccatc tcattatttg acatacatta    48360
          cgtatagaat atgtaacagt taaattgttt tatgttttgg ggcccctccc caagttattt    48420
          tgctaactta caatatgaat ctttgtagat gattgaagac attctgtagt gttaccaaac    48480
          ttgttaaaag taagtggtaa agaacacaga aggttccttg actgtttgta ttattttcat    48540
          caaaatggct ggaggaggag tgggtggtgt cagcagttta cgttacaagt tccatataca    48600
          ctttattttg atgaagacca tttgcccact ttgctaagaa gcgtttagtg tggattttcc    48660
          tgactctttt cctggtgatt taccctttgg gaaatgtttc cctcgctgtt agacttgtgt    48720
          tgtaataata ttttgggtgg ccgaagccct gttatgttgt taacagttga aaatttgaat    48780
          gtcaccataa atatacagtg aatgtggttc cagatttgta actagattcc ctcactgtag    48840
          tcgtatgagc cagccgactg aacagatcct tatttggaag ccactggtgt ctgatgtggc    48900
          cacagaacac tgattataac tttgtttgac tgcctaaacc tgtcttcctt cctggtcctt    48960
          ggttgagggc attactccta agtcatgtca tgacaaatga ggtcagagtt ggtacccatc    49020
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          acacttacag cagactttct gtaactaaaa tttctcaggg ctgttttaaa atatttcttt    49500
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          accatattat catagaggca aaatgtttac gtcttctcat gcatgtcaag gaaatatagt    50220
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          ctagcatgtg actctataac acttgcacaa caaacatggg cctgataagt gagcagtaaa    50460
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          ttgtttacta aaagtcaatt tttcttaata aaaaaagatt gtttagttgg tcatttgatt    50640
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          atttttgtca tgttatcttt gttcactttt atcagaaaaa attcagtgtc tgagcaggtc    50820
          actatcatca aaagtgcatg tttgggtttt tttctctttt ccccttacaa cacaatgaag    50880
          acagtcttaa aggtgtgtta ggggcttaaa cacttgacag ctgcattttt aaaaaagttt    50940
          ctaattatgg tatttggagt gtccataaaa agcttctatt tataacgttt gtagattata    51000
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          attctactga tactagttct agattttaac caagatggaa tcattttaca aattgagagt    51300
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          ctcccaagcc agaagctaaa agacgtgttt ttattcctgg taatgccaca taactggaat    53700
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          tttagtagag atggggtttc accgtgttag ccaggatggt ctcgatctcc tgaccttgtg    54300
          atctgcccgc ctcggcctcc cagagtcttt ctgtgtactt tcactacaca cacacacaca    54360
          cacacacaca cacacacaca cacacactaa acaattagcc ttgtccaata catactgttt    54420
          tataacctat ttttaaaaac tgtattatta atattttttc atattatatg ttcttctaaa    54480
          acattttcag cagctgcata cagtccatca tatatatcca tgtttaacca attccctatc    54540
          attaaatgtt aactggcttt caaatgcttg ctgtaataaa tgatactgaa gagatgttta    54600
          tatataaggg ttttattact tctggctatt aatgcaggat actttttaag gtagttttat    54660
          ttgtataata tatctagttt ttctttcatt gaaacaatga aactttgcta caagaaaact    54720
          tagtacttat tgcaagtttg tatgtcagat aacgtgctag atgccttgca gtcttacatt    54780
          tcatggtatt tagctgtttt aattcccaac tttatagatt aagaaatcta tatgtataca    54840
          tgtatttctc agtaagttaa caattatgta gaaaatgttc agcaaacatc aaagggcttt    54900
          gtgtaagaac atgttattca ggagccacag gggaaaatga aaacttacag atgaagttta    54960
          aagttctgct ttggctttgg agtatgtaag aagatgactt ttggggtttt gtggtgtttt    55020
          accttaaaaa ggcgttttag gcctaaaaat tatgttattt ggcattctta tctctaggag    55080
          aaaataagtg tatgaatttc ttatgaatct tgggttttag tcatatggtt actcttttag    55140
          tttacaaact acattgtatc tttgcattag aaggggtaat aattatctta atagttgaag    55200
          atgatttcct ttcacttaaa attccaggca taactttttc agatgttgca cttgtaagat    55260
          ctaagagttg aaagttgagt gatttaaggg tgaaaaatgt ctgttgcaga gggaggctgg    55320
          tgggagcagt gagatgctgt gacttaatgc ttttacagag ctcgcttggc accctttgat    55380
          tatgagccca caagataaga attgtttttg gaacctggta tttgtttcct aatgcagtgg    55440
          tttgttttgt cttagtcaca tcgatcagac aacaacatgg caggacccca ggaaggccat    55500
          gctgtcccag atgaacgtca cagcccccac cagtccacca gtgcagcaga atatgatgaa    55560
          ctcggcttca ggtgagtgag acactgtaat tacagcacat ggagtaatgc ttacgcattg    55620
          gtaaaagttg atgtggaaaa tagtcattac tcgtttacag aaactgggac atggtgatgt    55680
          ttattgtctc tccagtttca tacagaagac atagtctatt ttaaaataac gtaagctata    55740
          ttattgcctt gtatagttgt taacgcataa gggggccgat aactgaaagc cagtggttct    55800
          ttaagatttg gttctgaagc gggtatctca aatttgtagt tctgttaatt ttgacgtatt    55860
          tggttttatt ctgctgcttt cttgtgtctc aggtatttga gttgaattta ccctcttccc    55920
          tttgtggttt ggatggaaag ccaagctata gtgttcttat tttttattat tattattttt    55980
          tttttcattt tttttttttg ctatggtgtt cttaacccaa cttttaatgt ggtgttattc    56040
          attctactct gaaaatatct ggaaggcagt aacttttgta aacccaaaag aatatttctt    56100
          attcccaggg caagcatgga ttattaaacg catcttcacc ttttttacta gaagataaac    56160
          ctgagtataa atctttttct acctcttatt tggcaattta cttgaatatg cagtttttct    56220
          catctacata atggggagta acagtgcccc ttatgataga agggaagata tgaaaggaaa    56280
          taatacaatt tatatgaagc ctctagtaat tacagagtag gtactaagtg aaagtttagc    56340
          cccttcatct tccttatcac atactgtctg gcgtctttct cctttgttag gtgggttcaa    56400
          ggccacagtt agcccattat gtacctttgt acatattagg aaaaggtgcc cttcctctgg    56460
          gaagatgtaa cattgtgcct ggcatcagag attggagcat ttgggctgga tttctgacca    56520
          ctcccctggc ccccacgctt taccccgctg ctcagtgccc aggttcagga cacagatggc    56580
          aacaatagta tgtggcagct ctagtagact tgatggcttt ctccaccgcc catgcatttt    56640
          ccctagataa caagcatatt tagtagctac acagtagatt tcttaaacag cagtctttgg    56700
          caagggactg ttgtggttgg gtgggaaggg tggtaccatt agttgacagg agggttcctt    56760
          gactaggcga attcacagaa cttgaaatgt ccttctgccc ctcgtgctgg aatgtttctg    56820
          ctgttacata cctctgctct tgcttttggt gggttgaaca tttgagttct aaagagttaa    56880
          gagtggaaaa caaagaaaat ggcaacattt gtgattgggc ttttcttgac atagacttta    56940
          aattctgaag aaaaattcct taaatctaaa tttaactcat tatactacga atacattctc    57000
          agaatctctt ttatatgtga cacttaagta aaaatttttt tttttttttt ttattgagac    57060
          ggagtctcac tctgtcaccc aggctggagt gcaatggcat ggtctcagct cactgcaacc    57120
          tctgcctccc aggttcaagt gattctcgcg cctcagcctc ccgagctggt actacaggcg    57180
          cctgcctcca cacccagcta atttttgtat ttgtagtaga gacggggttt cactatgttg    57240
          gccaggctgg tctcaaactc ctgaccttgt gatctgccca ccttggcctc ccaaagtgct    57300
          gggataacag gcgtgagcca ccatgcctgg cccctaatta aaaaaatttt aagacaaaaa    57360
          ttgtacaaat attaatattt ttacttggca actattatgt ttttttatta ccaaattttc    57420
          aaataaagtt gtgaaatctg ccctgtattt atggttaaac aagatgattc acattattca    57480
          ttttgtcatg ctccatctaa aaattatctc ggcagttaat gacagataac attaatttaa    57540
          actttatttt ggaagagtaa gtatttcgcg tctaacaagg ttgattgtaa ttcttttaga    57600
          acattgcttt ggttgtgtcc tattatgttt tctgatggtg atggtctaga gaaatgagag    57660
          tatttcggct gaaatttatg ctttaagtca aaggtatgta tcaacttggt tttagtgggt    57720
          ttttttgttt tttttctttt ggatggagtt ttgctcttgt agcccaggct ggagtgcaat    57780
          ggcacgatct cagctcacca caacctccgc ctccctggtt caagtgattc tcttgcctca    57840
          gcctcctgag tagctgggat tataggaatg cgccaccacg catggctaat tttgtatttt    57900
          tagtagagaa gggttttctc catgttggtc aggctggtct tgaactccca acctcaggtg    57960
          atccgcctgt cttcggcctc ccaaagtgtt gggattacag gcatgagcca ccatgtccag    58020
          ccggttttag tgggtttgaa aataattgtg gatgttttat ttcagctgta tgtcctgggc    58080
          aggtacagtg gctcacacct ataatttcag cactttggga gaccaaggtg ggaggatcag    58140
          ttgagcccag gagtttgaga cccgcctggg aaacatggtg aaaccttgtc tctacaaaaa    58200
          aaaaaaaata gtctgtcatg gtggtgcata agtgaagtct cacccagttc tcaggaggct    58260
          gaggtgggag gatggcttga gcctgggaaa ttgaggctac agtgacctgt gattgcacca    58320
          ccatactcca gcctaggtga tagagtggga ccccatctta acaacaacaa caaaaatttt    58380
          tgtcttgttt gtaaaatatg aaatgtttta atatattaca taaaaattag tatgcatata    58440
          catgtctaaa taatagagct atatgtagta aagaggtgac tttgacacag tttcagtgga    58500
          gtggcaaaaa gcgtgactgg agggttagga gtgaggggga gaaggcataa aggagagggt    58560
          tgtgaggaga gagttggaag aaggaactga aatgagaaaa gccacctctg aagaggcttg    58620
          agcatgttta cagcgtgcta gaaggtattt aacaataata atagtataat aataattctt    58680
          atttatatac caggcattca gtgaaggtcc attttgcact gtctcattta agatcccatg    58740
          ttcttcactg tatgttaacc agggatagga taactgacag ataggataac tgacagagcg    58800
          aagcctccga taaagcagaa gcgacaagga accactaacg aacgtcctgg aggcgctatt    58860
          tttaaatact attaatagta gataatattg gggaactgct tctccagaag gtgatgggtg    58920
          tggagatgat gtttgtttaa ggaggccttg tttcaaataa aatactgttc actcaagaga    58980
          agagaatatt caaagagagc actcgaggtt attgcctttt atggggacgg tcagacagta    59040
          tgatggggaa gggaagagac tagctgatgg gtccaaaacc aaaggctttt taaaacatcc    59100
          gcaacacatc gattctagga gtcagtcaaa actttccaaa ttagagtgaa gtgttatctt    59160
          aaatatatat gaattcccag aatcagacaa gtttatatct ggattattct gaatttggtc    59220
          atatggagac ctgctgatca agtgctgagg gtactgataa tatctttaca gcacatgcct    59280
          ctttttcctc taaattacat acacttgtct gttgtctttt cttccatttc agtggaagcc    59340
          catggttttg acatgttttg gaatgaatgt cactgtaatc ttgatatacc tcatgttcac    59400
          ataaaatagc cgtaacgtca tgttgacatg ttaataaggt ttcagtaagc aaaaggatgc    59460
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          aaggacaact gtgagagcat gtaagtaaat tttgagggta tttaatgtaa caaagcagaa    59580
          aatggcttcc gtgaagcagg gtatctacag aaaagtttca ccctgaaggg agtgtcttct    59640
          gagtctgcta acccgaagcc ttcacataaa agagaaagct acaccgtgct tttgaagcac    59700
          tctactgggt taatcatgct aaatgcaact tgatttacat ttttattact cattatttaa    59760
          taaggacttc ctcgctttgc ttttttttga aaaagaattc ccatcattca taattgagtc    59820
          cagcttcatg ttctgctctg agatcttgtt cctcatccaa ctgctttcct taagatactg    59880
          taatttcctc tagactcccc aaacctgttt tctgcataat tttcatggtt gactaggatg    59940
          aaagatcttt taagattctt tccaattctt aagattttat gaaactctat tttgttttct    60000
          aattggcttt agcaaaaatg atcagtataa ttatgctttt ataagtcctt tttcaaaata    60060
          tgaggttgaa atggtagata ctacatatag cctagagacc agtggtttgt gattgggcaa    60120
          atttccaaat atctataact gagaatcacc caaaacaaag atgcacctgg aaaaggttct    60180
          agaggcaaca ctcaatacat ccttggaaga agattaattt atattcttta actgtgccat    60240
          ttaagtggca gggtaaatga cagcaagctt tgtgaaagaa tttgaaaggt gaagaagagg    60300
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          atattaaaat attcaatgta taaatatatg tataaataag tctagtctat taaattactt    60420
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          tcccagaact ttgggaggcc aaggtgggtg gatcatgagg tcaagagatt gagaccaccc    60540
          tggccaacat ggtgaaaccc cgtctccact aaagatttaa aaattagctg agcattggtg    60600
          gtgcacgcct gtagtctcag tgactccgga ggctgaggca ggagaatcac ttgaacccag    60660
          gaggcggagg ttgcaatgag ctgagattgt gccactgcac tccagcctgg tgacagagca    60720
          agactccatc tcaaaaaaaa agtcataatt tataaggctg ggtgtggtcg ttcatgccta    60780
          taatccgagc actttgagaa gccaaggtgg gaggattgct tgagcctagg agttcaagac    60840
          cagcctgggc aacataggga gaccccatct gtattaaaaa taaaaataaa aattagccag    60900
          gcatggtggc cacacacctg tggtgctagc aacttgggtg actgagattg gaaggatagc    60960
          ttgagcccac gaggtcaagg ctgcagtgag ccatatttgc accactgcat tccagcctgg    61020
          acaacagagt gagaccctgt ctcaaaaaaa aagttataat ataaattagt tattatatat    61080
          aatagccttt tgatgcctgc ttaggatccg tagtttttct ccccatattg agagttaggt    61140
          aaacatttca tgatttttgt gttcagcatt agaaaagaaa gccctgggga gtgaaaagtg    61200
          atacttcctt agctctatgt gtatgatata tattaaattt ttaaatagtg tacttgttaa    61260
          cactgatcca caagattgct gaatcttcaa gggacagtaa agtcaaagta tattctgtga    61320
          taatccagaa ataactgtat gacaaatgac taggatcaat aaaagttatg tcttgattta    61380
          tattaagcag aatcaaccca tttatctgct tttgagaaat gtacatttga taacaaccca    61440
          aagcctaaat gtcttattac aggtacattt tagagaattc attatttata tgctttaaag    61500
          ttagaaattg ttgggattta tttgacagtt cccaactcta ccaatgtagc actttcagat    61560
          ttctctatta tgaaaaactg tgaggatttc ctaggaaata cctcaagatg ggtggagaaa    61620
          atgccctctt gatcatgaaa ggtgatacgt gttagaggaa tgtgctaagc accttccttg    61680
          aagtggggaa aaatgttcag aagcaagcaa agtgagtagt atagagctgc cttaaggttt    61740
          gcctcttgtg ttctcctgcc tgcctgtgta atatctctca gcactgaaga tcaaatgaga    61800
          gattgttacc aagaaaaatg agagagctag aaaatagatg tgaaatataa aaatgatggg    61860
          taaattacac attgatttag gttttaactt taaaaagcac agagagggta aagatgtgag    61920
          aagttgcaga accaacaggg ttgaggtgtt ggtaattcct gctttatgtg ctgtaattca    61980
          gaaactttaa agttttactt ttcacctttg aaactgagag acagtttaca ttaagggtta    62040
          agaccaaggg ctctggaaat cccatggacc tgatttgaat cccaggcgtc atctattgtc    62100
          catgaaatct tggacaagtt actgtatcta cctgtattct tcacttagaa aaatgagata    62160
          ataactcata gggctgttgt gagcattaaa tgacagaatc catatcacat agttaaaatg    62220
          tattattaat agtgtacagt gcctggtata aatgtgataa aataaatgtg atctgatatt    62280
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          taaaaaattt actagaagcc tttgaagtaa tcatttggga tagtaaagtt catttacatt    63660
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          cactttggaa ggccgaggtg ggcacatcac ctgaggtcag gagttcaaga ccagcttggc    63780
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          tgcctgtaat cccagctact caggaggctg agacaggaga atcgtttgaa ctcgggaggc    63900
          agaggttgca gagagctgag attgtaccac tgcacttcag cctgggatac agccagactc    63960
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          actctattgc tacaataatt ttatgactca taggaggaat atttgtgtga aagattaaga    64320
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          agctaagaca gacttttttt atattaccat aaaaaatgtt atggcaggac caggcgtggt    64920
          ggctcacact tgtaatccca gcactttggg aggccgaggc aggtggatca cctgaggtta    64980
          ggagttcgag accagcttgg ccaacatggt gaaaccccgt ctctactaaa aatacaaaaa    65040
          gttacctggg tgtttggtgc cgtttgcctg taatcccagc tgcttgggag gctgacacag    65100
          gagaattgct tgaacctggg aggcagaagt tgcagtgagc tgagattgtg tcactgtacc    65160
          ccagcctggg tgacaagagc agaacttctt ctcaaaaaaa aataaaagaa aaagttgtgg    65220
          cagatgtatg cactgagtgc tgagaaagta gagagagagg aacacatgag tcagtagtgg    65280
          aaaggaagaa cagtgaagaa tttttttttt tttttttttt ttttttttgg acacagggtg    65340
          ttgctccacc acccaggctg gagtgcagtg gcacgatcac agctcattgc agcttcaact    65400
          tcacgggctc aagtgattct catgcctcag cctcccaagt agctgggact acaggcatac    65460
          ggcaccatgc acagcgtttt tttttttttt tttttggtag agacaaaagg tgggcatggt    65520
          agtgtatgcc tatagtccca gctttttggc agcttttctg gggattacat gtgtgagcca    65580
          ccacactctg ccaagacttc tttagggagg ttcattgatt tctttatcca aatattgaat    65640
          acaaactatg tgccaggcat ggttctaagt tatgagaacg gatatacaat gagtcagata    65700
          ttaaaagtgg aagaaagaaa aatagaccag ttatggtcag agtgataggc tggggatgga    65760
          gggagatgat agcttagatt accttctcca gtgcaggtct ctgtaattga cgtcttttga    65820
          gcagagatct gaatgaactg agagtgagag ccatgtgaat atctggggaa gggagagaat    65880
          gcttcatgca taacacaaca gcccgttcag aggccctgag acatgtttgg ggaacagcaa    65940
          aaaggccact gcagcatgaa cagagtctgt gaaaggcaga atggggctgc attacagtgg    66000
          tgcttgtagg ttttgaacag aggagtgaca tggtatcagt aactttttaa aaaataggga    66060
          gattacttgg agggcagttg cagtaaccca gggagaggat gaccaaagtg gtggtgatga    66120
          aagtgattgg gttgaggact tgagtactag tggacgagtg ggaagttaag ttagaagaaa    66180
          agggaagata aaagtagcta gtagatgggc aattactaag ccctggaacc tctaatacca    66240
          tattgctagt ggtaagatga tgagcaatga gactgaagac cacctcagaa tggctttgtg    66300
          tcataagcta agaagtttga gccttgtcct gaaaatgttg ggataccatt aaaaatcttc    66360
          tttaggggtc ttctgctatg gttttcccta tttttattat ctgatcattt gaattttgaa    66420
          atccaaatat ctcattttct tatatttaaa gctacttcct taggtatagt atacatgaat    66480
          ttttaatgtt taatatatca ttggaccaaa atggtagaac tattctaaga aagagtaggg    66540
          aactgacatt taagcaccta ctgggagcca tgacctgtgt caaacacgtg ttttaattct    66600
          ctcaatgatc tattgagtgt tcatctctgt tttatagata aagaaagtga gcatcaagca    66660
          ggtaaaggaa tttgcccaag gttagaaggc taataaatat tggatcgatc caagatttga    66720
          gcccaggtct gtctgaatct aaacccttta tagtctctaa actatactgt ctttctggag    66780
          ttgaatatga aactaaagtc atatgaattt tatttataat gtatcaaaga ttttttaatc    66840
          aagtaagcca ctgaatagta cttttgctat attgttaaag tttgagttaa tggtacctct    66900
          agaaaaggtt gaatcataca agcggtcctt gttagtcttt ggtattctag agtagtgctt    66960
          cttaatttgt aatgtgtcaa ggaattacct cgggatttgt tcaaatgcag ttcttattca    67020
          gtgggtctga tttagtagga ttgggacctg agattctgca tttctaacaa ttttctggtg    67080
          atgctgatac tgctggttaa aggagtgcac aaatagaata ctgttgaatg gcttaaactt    67140
          aaatccatag aaatatcctt agagatcatt ttagcattcc tattttaggc tggaatgaaa    67200
          cctttactga gtacctaaat acaaatgagt ggttccatca tttcatgagc tcttatttaa    67260
          tataaaaacc ctgcaaaata tatgttacct actttttctt aaatctatta tttacaggcc    67320
          gggtgtggtg gctgatcacg ccactcccag cactttggga ggccaacgcg ggcagatcat    67380
          gaggtcaaca gatcgagacc atcctggcca acatggtgaa accctgtctc tactaaaata    67440
          caaaaatcag taatcccagc tactcgggag gctgagacag gagaatcgct tgaacccagg    67500
          aggcagaagt tgcagtgagc tgagattgtg ccgagattgc gccactgcac tccagcctgg    67560
          tgacagagcg agactccatc tcaaaaaaaa aaaaatctat tatttgtaaa ggcacaaaac    67620
          aagtctctga gagattgcaa cttcacaaag accgatcata cttttccaca gataggctct    67680
          taatcatgtc agctcagcaa actttggttg tatttggtgg cagtgctaag tcctagggat    67740
          acaaagacaa aaaagtcagc gtctctactt cttgagtctg ttgagaagag aaggatgcag    67800
          gcaaatgatt ggggtacagg gaggcatctg ctataaagag gacatgaaca tagtagttgg    67860
          ggcaccagta tgctggtgca tagaatgcag gtaagtagta gtgccagaat tccaatctaa    67920
          gccttcatat gtatggtcca cagtttcatc ttattctacc acactgccca ttgtaatcca    67980
          gaaggggctt ggattcatca gcgtgttcta gtagtttggc agaagaatct tctaagtacc    68040
          tataggacat gggtgaacct gaactcagga tggggtgggc aggatggatt agccaccaac    68100
          cactctttgt ttgcccaaag cttattttca tcagtatgtt tatagtatca ttagtttggg    68160
          aggccaaggc gggcagatca cctgaggtca ggagtttgag accagcctga ccaacatggt    68220
          gaaaccccgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagccgggc atggtggtac acccctgtaa    68280
          tcccagctac tcgggaggct gaggtgggag aattgcttga acctgggagg tggaggctgc    68340
          agtgagccaa gatcgcgcca ctgcactcca gcctgggtga cagagcgaga cctcgtctca    68400
          aaaaaaaact tatttctttt accaaaactt gatgtataga ctgccttttc ttcagtaaat    68460
          gtttattttc ccatattcgg cttatcaaag ccacaaaata agttagtgat aataatatag    68520
          tcatgtattg cttaatgact gggataagtt ctgagaaatg ggttgctggg tgatttcata    68580
          attgtataaa tatcatagag taggcttaca caaacctaga tggtatagcc tattatacac    68640
          atagactcaa tgatacagct tatcgctctt aggctacaaa cctggacagc atgttaccgt    68700
          actgaagact gtaggcagtt gtaacacaat ggtaagtata tgtgtatcta aatatatcta    68760
          aacatagaag aggtaatgca ttgcactata acattacctt atgacagcca cgacatctct    68820
          aggtgacagg aattttttag ctctattata agtttctggg atcaccattc tatatgtgat    68880
          ccatcattga ctgaaatgtc attatgcagc aaatttgtat ataactattt ccattgcgtc    68940
          tgcctaaaaa tcttagtagt gtgggcagaa cttgattagg gattgtttaa ggcatatatg    69000
          gtcaagcata tgaatttcag atatttatgt ttatggaaga ctcctttgta aaaaaaaact    69060
          gaagaagaat cagaggtgat acattttagt tcctgtttat tttgaaagcc aaaagtctgc    69120
          acaaattgca gaccaaagta tcacaaacta ctaacaaggc agtggtttct aataaatgtt    69180
          gctatctttg tcctgagcaa ccttgcaaaa ctgtacattc ccactcataa aaaatggaga    69240
          actttttccc tatagtctag ggcagagtga taagtttttc tcataattcc acatagctta    69300
          tagttaaact cagtgtagaa gagtgatgaa cacaaaacaa tacatactgt attcaagaaa    69360
          tcagaacagg tgcaatttaa atttataggt ggggaagagt cttactagtg ggacagattg    69420
          gagaaaagct tcacaaagat atggcataag aatagagtag aattgggtca ggcacggtgg    69480
          ctcacgcctg taatcccagc actttgggag gcaatgtggg tggatcttga ggtcaggagt    69540
          ttgagaccag cctggccaac atggtgaaac ctcatctcta ctaaaaataa caaaagttag    69600
          ccgggtgtgg tggtgcaccc ctgtaatccc agctactcag gaggctgagg caggagaatc    69660
          acttgaaccc aggaggcgga ggttgcagtg agctgagatc acaccattgc actccaggct    69720
          gggcaacaga gtaagactcc gtctcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaagagt    69780
          agaatttcag tgggttgaaa acaatggagg ctgggaggac acaggctttg gggtggacat    69840
          actgagaatg tagggaggtg gaaagtgcat gacacttctg ggtactggaa agacaggagt    69900
          gaacaagcca tgcggctggg aggactgaat gaattactaa agtgatagaa tcatcttacc    69960
          agagagaaag cagctgatga agtaggagaa gaaactatat gtagacaagt tattaggaag    70020
          aagtgacatt cagagtggga agggatgaga gggagttagc taagcaaaga aggtagagag    70080
          aagagttcct gcagggagca actgcagttg tgaaggtcct ggagctggga gaggagatgt    70140
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          gagcctggca tgttggatgc tttcagtacc gaagcagtgc tatataatgc ctgactatag    70260
          aggataaccc actaaaaatt tgagaatttt cctttaggga gctgagcctt gagtcagagg    70320
          acttcctcct tagaggaggt gaggtaagat gatcatgtgg ctgtggtaca tacaaagttt    70380
          aatgttggag ttgaataaga ccaatttgga agttactgct aaaactttgt catggaaatg    70440
          tgaaagttta tgtgaaagtt tcaaggtcaa aagatcgaga ccagcctggc caacacagtg    70500
          aaaccccatc tttactaaat acaaaaatta gctgggcgtg gtggtgaggg cctgtaatcc    70560
          cagctactca ggaggctgag gcaggagaat cgcttgaacc cagcaggtgg aggttgcagt    70620
          gaaccaagat tgcgccatgg cactctagcc tggcgacaga gtgagactcg gtctcaaaaa    70680
          aaaaaaaaaa aaaaagttta tgtgaaagtt ttgagggaca aatggaaatg gcattttgaa    70740
          gaaaccccac tcaaaatatg ggaacatatc ttgtgaagtg tcaaatgtcc agttggagga    70800
          gaaagactag tattgaccct gtgagaggca ttaaagatat gggagtcatt tatgtgaata    70860
          tggcaagcca tgggatttca tgaaagttcc aagaaaagag gattaaaaaa atatgattac    70920
          tgtttgtcat aattgtggtg tagtattcaa gagcatgatt tctggagagc tcaactgtca    70980
          aggtttgaat ctcactctgc cacttactag gttgggctga atgatcctgg acaagctaac    71040
          ttttctttgc cttagattcc tcatctgtaa agtgggtata ataatagtac ctccatcgta    71100
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          gtaagaacag tttgtgaatc atcataaata cacgagacca gaatttcaaa acaagcagca    71220
          ggcagaatgt tcctttaaaa ggtcattgaa tgtacttttc cagctactct tgttactttc    71280
          taaggaaact acttgataat cctgtacttt gtaggactca tcagggtgtg tttagtaaac    71340
          ttcagtgtcc taggtgactt ctttattccc aaattgtggg gcaggtgaca aggggaggtt    71400
          ggtcctctaa ctcgtggtgt agttaatcag gattttcctg tttgaataga catggcaaat    71460
          ggttttagtt agtcattact aatgcaagag ggtccttagg caagagcagg aagttaatgg    71520
          tgagtcacct tcagtgttat gacatggagt atttcttttt aaaatatcac agggagttgg    71580
          tttttgctat agtagctaag ttgtcaatca agtaatacta gtagtaaatc ttacataaaa    71640
          actcgcttcc ctcaagttta agtagttcta atttatgcat tattttatat attgcctact    71700
          actctctttt tgcttatcct gaatcaaatt tctcaccctc tgtcaatcta attttgtgtt    71760
          gctataaagg aataactgaa actgagtaat ttataaagaa aggtttaatt tggctcacag    71820
          ttctgcaggc tgtacaggaa gcatggtgcc agcgtctgct tctggtgagg acctcaggaa    71880
          gcttacaatc ctagcaaaag gcaagtggga accagtgtga tacatggtgc aagaaagtga    71940
          gtgggagaag tcccaggctt ttaaacaacc agatctcagg tgaactgaat gagaactcac    72000
          ttatgaccaa ggggatggtg cgaagccatt catgaggtac cccacccccc accccgtgac    72060
          ccagtcaccc cccaccaggc cccacctcca actttgggaa tcccatttca ctatgaaatt    72120
          tggaggggac aaacatccaa accatgtcac cctctttacg tctcattaaa atgctggcct    72180
          gtttctctct tcctttttgc tatagggcct acttttaatc ttttcttcga aagaagactt    72240
          tggtattggt ggtcaggcat gatagcccag ccttgaaaag cttccacatc tttttcacgt    72300
          ctaagggccc agctttcgag tgtgtaaaag ttatttgggg tgaaaatgtg tattatccat    72360
          tctcaccaat ctagaggttg tcatgagttt gggggattgg aattactgtt taataatggt    72420
          aatccccttt aagtatttac tggttgaaat aattaaagtt tttctggtag attcttaacc    72480
          ataaaaacga agcgaactgc ttattctgcc ccatccacag gtagcagcct cttcatgctt    72540
          gcccctgcct ggaatgccca tgcccggaat gtcacatgtt tggctaggag tgcatttagg    72600
          tcagagctta caggtcactt cctgcccttg atctgctttt ctaaaaaact gtttcccatt    72660
          tttctttttc tttcccattt ttcatttttc tttctttcat gcatgctgct ttatttttgc    72720
          tgcacgtatc attagccaac attgtactgt cttctatctg gaacataaat tccatcagat    72780
          agggactatg ttgtttattg ctccatctcc agggcctgaa tatagtagga actcaataaa    72840
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          gctatgacat agatataaag aaattttttt actagcacag agaaagaact cttcatctgt    73800
          attgaggaag tgaaaagttc tcaactaaaa atgtttcgaa gctaaatggc cagtagtaat    73860
          tctcggtcgg gcatggtagc tcgcacctgt aatcccacca ctttgggagg tcgaggtggg    73920
          aggatctctt gagctcagga tttcgagacc agcctgggca acataatgag accccatctc    73980
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          taaaaataca aaaaaattag ccgagcgtgg tggtgggccc ctgtagtccc agctacttgg    74340
          gaggctgagg caggagaatg gcgtgaaccc gggaggcgga gcttgcagtg agccgagatt    74400
          gcgccactgc actccagcct gggtggcaga gcgagactcc gtctcaaaaa taaataaata    74460
          aataaataaa ataaaataat aactcctatg ggtcacatcc attcttttta cttcctgcca    74520
          cctactcctt atttctatct ggtcattaag gacaaatgtg aaatgaattt tggagacgga    74580
          gaaagactct ctcaaaataa ataaataaaa tttaaaaaaa aacgtactgc ccttgtggtg    74640
          cctgttttgt catggtagat ttgcctaatc ctagcagacg tgactgtgta ctattcccag    74700
          acctgcatag attgatctcc aaactgccta aaatgaatag atgtggttgt gtataactca    74760
          gataaatttg agaaatactt ctgtactagc tgaagaattc taagtggttg tgttttgttt    74820
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          gcgtgatctg gctcactgca acctccacct cccagattca agtgattctc ctgcctcagt    74940
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          tagtagagac ggggtttcac catgttagtc aggctggcct caaactcctg acctcgtgat    75060
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          aagtggttgt tttaaatcag tggttcctta gaccggcatc agcaccacct gggaattttc    75180
          aggcctgctg aatcaaaaag tataggggta aggctcagca acatgtgttt taacaaacct    75240
          tccaggtgat tctgatgaat atttatagca cattataatc agaatataaa ttgaacataa    75300
          aggcatccta aattgatttt gatcgagcca ctgtggtctc ctcttacatt tatttttgtg    75360
          gtaatcctac atttcccccc ttggacttaa ccttcctgca tcctaaccct agcccaaaca    75420
          gatgattgaa acacattttc actaagtgta atttgtttca ctttcagaaa acatatcact    75480
          ttttgctttc tctccttttc atggttattc aacagttagt ttaagagaat gacttggaat    75540
          cctgcattga gaatcaagtc actgaatttc ttctaaggac cactggacta aaaattcttt    75600
          ttttgtgaat aaagccttta tctgtattgt tccattaaca ctggaagaat tgtttctttt    75660
          cagttttctc tatcttaatt ctatgacaaa gatagtgtgg tgaaaagtta tttaaaggtg    75720
          atcttttcta atctattcct tgcctttggt gcgcagcttt ctttcagtac aaagaaagta    75780
          tcctattttg ggccatctct ttccatataa cattatattt tacccagaga gtattaaatg    75840
          aaagataaaa tgaatataaa gtattatttt gtatttggta tatatgtgtt ggtataaatg    75900
          ttaattgcaa ataatatagg ttctacatga ttttaagctt acagaaagtt caaagtatta    75960
          cttaaaaggc aagacattga ttcttccatc aaacatttat tgagcagcta ttcaggtatt    76020
          agcctacaag cttgtaaaga agaatgactt gatcattgcc aggagaacag atatgtaatc    76080
          aagtaattac aattctacct gttaaatgtg catggagaat ggaagaggaa actaatttct    76140
          gtctgaggta gtatggaaag gctgaattaa agaagtgaca tctgagctgt ctcttgcagg    76200
          atgactaaga gtttaggagg taggggatgc agagtatttg tgataatggg aacggcatat    76260
          acaaggagat ggcatgattt tatggaaagt tggtgggaaa actgggtatc tgaagaagac    76320
          ttcagaaatg aatccagcta gtaaagaatt taggcatttt cctcttgatg gagagcaata    76380
          ggaatgttct ttagtaagaa tgaatgacat gtttaaaaga tgaatcgaaa atattttaag    76440
          aagagaaacc cctggtgact gatagaggac cttggagtga gaagagatga caagccagtt    76500
          actgaggaag tggtcaaaaa agagagctgg taagtattga tggctgagtt ctctgagatg    76560
          gactgtggca gacccatcgg agagaatata agtggaattt acaaaatgaa gtgagtggag    76620
          caggtaggga aggttggttt gtatcctagg tatctcttgt ggctctcatt cagacagcta    76680
          aggtggggaa taatgctgtt tctgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtt    76740
          taaaccacat atatgaaacc catatattca agcaggcttg aaagctacaa tgagggccgg    76800
          gcgcggtggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggagg ccgaggcggg cggatcacga    76860
          ggtcaggaga tcgagaccat cccggctaaa atggtgaaac cccgtctcta ctaaaaatac    76920
          aaaaaaatta gccgggcgta gtggcgggcg cctgtagtcc cagctacttg ggaggcggag    76980
          gcaggagaat ggcgtgaacc cgggaggcgg agcttgcagt gagccgagat cccgccactg    77040
          cactccagcc tgggcgacag agcgagactc cgtctcaaaa aaaaaaaaaa aaaaagaaag    77100
          ctacaatgag atcttggggt tgttgagttg aggctcccaa aggcattcag tgattgctat    77160
          tgacttgttc atcaccatgt atagtcacat ggtattttca gtgcctaaaa attttaaata    77220
          cagttagttg ttttgcaaaa gctttttata attcagccat tttacagtta aagatagtag    77280
          caaaccatta atattcagtt ttggagttct gtctttctgg ggaggaaata gagcccaaaa    77340
          tgacagtgaa agctggtgag aaaaggtttg atatacatgt gataaacagg tttgcttctc    77400
          attcagcctc tggtaaactt gggatgtgta caacaaattc tacctctgga cttggttagt    77460
          agtgtgtact acacatccag gactgaaggg gagccttcct aaggattcta ggcatggaga    77520
          aaactaattc cacacgtctg catttcctaa caggatttta ccccatcaaa gtagaccttt    77580
          gaaaatgcag ctgcaaattg atctgttcct aatacgaatg aaactggcct aaaaatagga    77640
          ctttgggtcc catgggcctt gtgtgagtgg tcagtttaac caaagttact tattcagcat    77700
          cacccatgag actggtgtgg actgccaata caggaagaag ggaattgttc tatttgtgca    77760
          taggagggat acttaggctc tggtcatctg tgggagatga gtgaaaagaa gtatagttgt    77820
          gaagagcagt cagtgggtta ggaatcacgc tgcctggctt tgagtaccat tcctggtact    77880
          aactagcttt gggatcttgt accagactga tcaacctggc actttgtgcc tcagtttcct    77940
          cattagaata agtagtacta ctgcttatgt catttgttta ctgtaagaat taaatgaatt    78000
          aatgtacata atatataaga acaatgacta gcacaagata agtgttcaat tcatgttagt    78060
          ccacagaaga aaagatttta gccatgtact gaccatccca gtttgtatct cctgccctgc    78120
          ctcttttgat tcctgttgga aatgggaact gggggagttg ggagggacaa ggaaatcagg    78180
          aagaattatg tttgaatact ttagttattt attctgggcc tctcttttca ttgctgttac    78240
          ctcccaagag caattgtctt gacttctcta ttcctataaa gataggaaaa tccttttaga    78300
          gttaactgta ttctttagtc ctatctctca aatgatgttc cttaaagttt gccttccaac    78360
          aactttagca cttatcttgc ctcctcccaa gcctccaaca agcttaaact tcaaattgca    78420
          accccaaccc attagcaatt tctggtctgc tgaaaaataa gctttgtttg gactgtagct    78480
          ttctgtctta cagttttctt ggtgtgagcc actcacataa aacatggaaa taaatagagc    78540
          ttggctgtct tagctaaaat gtgctttata ttaaatagaa tgtttatgat attttcaacg    78600
          ttctaaaaat acttgcatgt atttcttatt aatgaacctt ggtgttccta ggaaggtatt    78660
          gtcacaaaac tgattggatt gggtggtagt ttctgagctg caagctcttc cgtgtcttat    78720
          gttaacagta atagtaatta tttgggccat gacttccaaa aggatttttt ggaaaaaaat    78780
          tttttttctt catctctgtg ttgaggaata ttcattttat tatttggtgg tttcttttta    78840
          gtggagaaga agcaggtata taggtttacc tttcttctct gaacacagcc ttaaatatgt    78900
          ttcaatgaat tgttttatgt taagatgtgt tttcttttta aattagtacc ccctcccact    78960
          tttttttagg tgcaccaaat aaaaaccatg attttttttt ttttttctgt attataggtc    79020
          ctcttcctga tggatgggaa caagccatga ctcaggatgg agaaatttac tatataaacc    79080
          ataagaacaa gaccacctct tggctagacc caaggcttga ccctcgtttt ggtaaaggtt    79140
          catctcaaaa cctttttaga tgcttttggt tgctaatttt ttttgtaaat atacttcgga    79200
          aagcacattt aaataaaatc gcattgcttt atagtattaa aaaatgaccc tgcccaccca    79260
          atgtttacca gtagtgtttt tatccttctc attgtaaact tgagaaattt agatctgaat    79320
          cagattttta gggctcctca ggttggggtg ggggaatgtc ataatggccg actaaccaga    79380
          atcacttgtt cctttcacat tttgggagaa acacagtgat tgtttttaaa atgttttttt    79440
          tttttagctg caataataat caggctgtca tgcaacacct cagaccagga gtaccagctt    79500
          ttgtcagtga cctgatgtct gcttgtgctt aggttctgag agtgatgagt accatcttat    79560
          gcctgggtgt tgtagtgttt cccatcctaa ggaggaacat gtcaccccag aaatggccca    79620
          gtgaaagcat tttgccccct cttctgtctc tctcgaaaaa taaatgtttt tttttcttca    79680
          ttcagaaaac aaagaaagcc atattcccct ccagatctca tgaataaatc acatttgcac    79740
          aaaggaaccc ctccccttcc aaatgtgtac attttgataa gggtgtaacc agttcttcag    79800
          tgctttttaa aaaatgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtttt aaactgtttt    79860
          cagtttttca tttgggtttc tgagatattt ttccaaggcc atggaatatg catctaaaaa    79920
          agagcagata attgtggttt tgaagcttca tcttggacta gatgcagcta aatgaaaaca    79980
          atgtgcagat cactgaatag gtcagactga ggggactcgg aacctttgaa gctttacagg    80040
          gtttgaccta acaacaactg cggggccctc acgggaaaga ggaattaact ctgtgaatgc    80100
          catgaaaaca caaccctgcg gggggaaaaa agaaaaaact gtatctggag ctggttggat    80160
          aaaataactt ctccatcggg aatattatga gcagttattt tgtgtcttat atataccttt    80220
          aaaaaaataa attcaagttt gccccaaact gactgaaccc cctgttcaag ttaagtcaat    80280
          ggcaggatca gggcagtgat gtcattttga cagataaccg gtttggctta aatactgtcc    80340
          ttttaagctt caagacctgt ttgggtgtta aaaaaagtaa tgaggtatgt taataatttg    80400
          caacttcaga ttctgtttac tatttgaatt agcccttgtg attggaacag gaaaccaagt    80460
          aagatagaga atttaataaa tgcggccaat tgtttggact ggaacaataa cagccatgtt    80520
          tccttaaatt atctctaatg aaatgaatga attcagtttc tccacatttt ggaaattctg    80580
          aagaatggtg ttgcggaatt tttttccctg acataaggtt atgaaagatg atgacgaacg    80640
          ctttaccaac tgcagagatc aggaagaaca aagcttttta aagaaaaaaa ttttttcctt    80700
          taaaacagtg aaataaaaca acttttctgt aagcttaagt agactattga ttacacacac    80760
          agcttggtct tttgttttaa gaggaggagg tactttaaaa aaacactacc accctccagc    80820
          acgttatgta cacacaggca tacagttaga tgtgcccaga aaaagtttca taaaattctc    80880
          ttattgcatt tagtttccct ttttgggccc accgtgtgtg tattccagac aggcttgaca    80940
          atatgccaga gctttttatt ttgtggcccg acttttaatc tgttccagac cttttcactc    81000
          agagagctca agtgtaactg aaggggggca ggaaagaaaa aaacgtgtgg gtttctctga    81060
          tctagagtga cagcaaatag agacaagctg ttagctgctg gatttgaagt tttccttgaa    81120
          atcagaagtt ctgcatagtg gattatgttt tatctctgcc aaagaaatat aaactatccc    81180
          cttgtttctg accctttggg ccatacaaac acaaacaaat ggtgtaggat attgctttca    81240
          tgattgtgga gtttgctttt cgatattctt caaatctata ttaaaatatt tatcaatttt    81300
          tggcttaagt caagtagatg tgtgtctttc agtgtcttag aatgggagct aagcccctag    81360
          agaagcttaa ttttagctcc ttcaaacaac cccttttata tgtttattta tcagatgctt    81420
          tcagattaat tatagttaga atatagccat ttgctttaag attaaacata tttagtaatt    81480
          acacttcatt tgctgcataa taacgtttca gtcagcggca gaccacatat acagtcgtgg    81540
          tcctatatga ttctaatact gtgtttttac tgtaactttt ctatgtttag atacacaaat    81600
          actacccgtt gtgctacagt tgcctacagt gttcagcaca ctaacaggct gtacagttct    81660
          gtagcttggg gcgataggct ataccttaca gcctaggcat gtagtaggct ataccatcta    81720
          ggtttgtgta agtactctct aagatgtttg cacagtgaca gaattgccaa tgatccattt    81780
          cacaaagcat atcctggtta ttaagtgaca catgactata tttatagtat caatccttca    81840
          catctcacat gaaattaatg ttatttatgt aattttaggg aataaaagag taatttgttg    81900
          tggattgggt tttttaatga tttttttctt taacatttaa aagctatttc tttaatattt    81960
          taattttaga gaattcatta gtaatttata acaaatcatg aagtgacatc agatggcaat    82020
          aaggatgccc tgatgtttat tgagttttaa gaaaaatagg gctttttttg tttgtttttt    82080
          taaggagtca tattaggagt gtttttactc tttgttcaag aaaatggttc cttgagtatt    82140
          atgcaagcca ttaaattatt tcatataaac acataggagg tgattttttt tccctggaga    82200
          ttttgtactg gcaaacatga gtctcaggtt taaacatcac cttgtatgtt gtagatctat    82260
          tactgtatat aatacagtca tggacatttt ccagtaaaag gcctaatgaa aacacaatga    82320
          aattataatt gctgttcaga atgaaaaaag atctttaaaa cactaatagt tgataaactg    82380
          atctttaatg ttattttcgc tattgtttat attataaaaa gatgtattaa aatattgtta    82440
          ccaatctgtg ttttaggaaa taagtgctga tggcaccact gggataaaaa tatttggtgt    82500
          aaacaaaata ttggagcaag agatttgggg aaaaaattat acttctgaat tttaaagcaa    82560
          gtaatgaaca gtccagagtg acaaaaacag aatatttaat tcctaactac agttctgtgc    82620
          acagaaattc tatgtgtaga aatgtcagag gtattaaacc tcataggttg attttggttc    82680
          ctttgtttca gtttcccaaa acttgctttc tgtgcattta catacacgtg tgtatgtgtt    82740
          actataatgt cttgaaataa gaaataaaag gataagtaaa atacaaatac ctatatgcaa    82800
          tttattaaaa taagactaaa gccgaaggtt gttgagactt ctttttcatc agagttaaat    82860
          atttggcatt aataattaaa tatctataaa aattttgaga cattcattaa cattttttct    82920
          tttttaagcc aaatatttct gttgttaaaa ataatatttt ccttttgatg aaaatgcacc    82980
          taacaaccaa ctaaataact aagaatccat cctattagtg ttgggggaaa accactgaag    83040
          tctctagaaa ccaaattggt aactttatta atggagtctt gagcaaagag aatgtcagca    83100
          tctaattatt taaattttat caaagcaagt ctcttgatag ctgtatgcta aaagtgaggt    83160
          tttttttgtt ctgttttgtt ttgttttgag gtttgaggct ttttttcccc ttatcaactc    83220
          aagtctttcc tggttatcct gggctgtcag tatttggtta tggactacat taattactta    83280
          gcgtacagag gaaaagatgt gtgttttaga taaaaagagc tattgcgagc taaaaattat    83340
          taacagatgg ccaggtgcgg tggctcatgc ctgtaatccc agcactttgg gaggtcaagg    83400
          tggatggatc acttgaggcc aggagttcct gaccagcctg gccaacatag tgaaacccca    83460
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          gaggctgagg catgagaatc acttgaatcc aggcggcaga ggttgcagtg agtgaatatc    83580
          atgccactct actccagcct gggcaacaga gactctgtct caaaaaatta agaataaaaa    83640
          taaaaattag taacaggctg gatgcagtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgggag    83700
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          aaaaaaatta ttaactgata aaactcacaa aatttggccc tcataatgag tcctctaatc    84240
          atcatttttt cagtggggag aatgctactc ttctgatcac tgcagaacat tcaacatccc    84300
          tggcccgcta agtgccatag caccacacag ccattacgat tcctcggacc accaacactt    84360
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          agtgcttctt taagtgttat attctatagt gtttcatatg tacattatcc tgtgagaaaa    85380
          atagttatgt cattgctctg acctgtcatt ttcaatctcc tccaaaaatc tttcttcaat    85440
          ctgcagtaga ggctagcatc tcttttccac atgatagtta caacaatgta cttgattcaa    85500
          ctgaattaaa ttgggatgta gaaaaattta ccttctcagt tggaaatcaa gagacccaag    85560
          ttctgctatc acaatataac caactggatc agaaagatac ctaacttctc ttgactcatc    85620
          tgtaaaatgt gactggatta gactggatgc tcttaagaat atttccactc tttaactgaa    85680
          tacaatatgc tcagtaactg ctttggactc ttgcttaagg ttacttctca atagcctttt    85740
          tgatttgagt gcattgaggt ttcagagata cttttgaact atttattgca ccatttaagt    85800
          ttaactttgg tcctctggtc acagtgtgga attacttttg aagaggagac agggaaatct    85860
          tccagccttt aatctaaaga taagccttat cacatggtga gtatgtccag gcaaacaaat    85920
          ctgatggggg gtgtgggaag tgctgggctg aatagttaag ctttgtccac actctcaaac    85980
          tcttggaagc atatgggagt ttaaacatgt tcatgttagc aaagttcagc tttattgcct    86040
          taaagatgat gccttgttgg tacactttgt ttctaaaatt taaaactccc ataaagttgc    86100
          catgacagaa agtctaatgt aagcagattt gaagcctagt tccaggccat gtgcttagca    86160
          aaacctgatt taagacatac caatagagat tgttagtaat tattgctctc actacatttt    86220
          ctttttcctt caaaagcaag catttgctta aatgaatatt ttaatacata agattataga    86280
          atagatttca aaattagttc cacacttgag ctctgcagtt tttaaaattt tatgttaaat    86340
          tcagtaggat atattctaaa aagtaaacaa ctttagttgt attcctctgt ccagtatgtc    86400
          tcaactatgt tttgtgaaat ttcgctgttc ctttttaaaa tgttttattt tttatctaaa    86460
          aataaatact ttggttagct agggaaaata tccagtaagg tagttccaaa atagtttatc    86520
          agttatggta agcaatctct cctgtactaa ccaaggctga gtagacatat gttacggagg    86580
          ataaactaat aggtaatttc tacttgatca gtatttcatt gatgcaatta gttaattata    86640
          cagtgaagaa acatttttat ctttctttac ataatgagta cattgttcat acaggatttt    86700
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          attcgtgtta ctaaagccgc tatcaaacac acttaaaaag accttacata gttttttggg    86820
          ggtttttttt tgtttgattt ttgttttttt ttttttgaga cggagtctcg ctctgtcgcc    86880
          caggctggag tgcagtggcg caatcttggc tcactgcaac ctccgcctcc cgagtagctg    86940
          ggactacagg tgcctgccac cgtgcccggc taattttttg tattttagta gagacagggt    87000
          ttcaccatgt tagccaggat ggtctcgatc tcctgaactc gtgatccgcc cacctcggcc    87060
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          aaaaggaaac tttttcaagt tatatttgta ttaactctgt attaacagca aacatcttat    87180
          atgctggaaa agaggaacca tttggtgttg cttgctactt tttgtaccaa cccaaagatt    87240
          cagatgtaag aaaaagaaag agattataga attattggaa aggtcaaatt tctgttgaaa    87300
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          attttgttct gctaccctag ttgctaaggt cattttagaa ctcattctgg acttgcttca    87420
          acttggagat tctcctgtgc attactaata gcatcctcct aactagggag agaaactatt    87480
          ttaggattta tttatttatg caacaaaagt ttgggtgcca gttacatgcc aggcactatg    87540
          ctagccatgg gttgggagga acaagctact aaacaagtaa ataaatcatt acaaatgtat    87600
          taagtatggt aaaaggtact aaacaatgtg gggtgaaagg aactagggtg gtgggaacct    87660
          gcttgcacct gggtggtcaa gggaggtttt tcaaaaaggc acataggaag ccaccagtca    87720
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          ttataaatta tcctctgtga aagagcttta ctagtaataa atgaaattag aaataaagtg    87840
          ttataattga cctgtttatt cattaatcta acatgaatta atagtgacaa gtatatttta    87900
          aaagataatg cccctttatt tttttaattt ttagtttttt agagacggtg tatctctgtg    87960
          ttgctcagtc tggtcttgaa ctcctgtcct gaagcagtcc tcctgcctca gcctcccaag    88020
          tagctggtat tacaggtgca aatcaccatg tctggctgct tctctacagt ctcattatct    88080
          gaactttctt tcctaactag accttaaagt ttattttcat agtggggaaa aacatctagc    88140
          tgtgctctgg ggacaaagag agctgaaagc taattagaac acgttctccc ttttctgcct    88200
          cacctcattt agcaaccctt gtgtcctgcc ctaaactgct tgatgaggtg atgaggagaa    88260
          aatgttctgc tggatttctt tttgttttct tttagctcca ttcatgattg tattgtttga    88320
          aaaataacat tataatgaat ttttatggtt ggaggagggg gaagttgaat tgactaaagt    88380
          attgatattt gttaccagta tttttgaaca gctaaagatg tgaaaacttt aatccagttt    88440
          ggggaggctg ggagttggtg ctggggaaaa ggtttggctg tgtccccacc caaatctcat    88500
          cttgaattgt agctcccatt atccccacat gttgtgggag ggaccaggtg ggaataattg    88560
          aatcatgggg gcaatttctc ccatcctgtt ctcagatagt gagtgctcgc aagatcttat    88620
          ggttttataa ggggcttccc ccttccctga gcactgattc ttctctctcc tgctgccatg    88680
          tgaaggagta catgtttgct tccccttttg caatgattgt aagttttctg agacctcccc    88740
          agccatgctg aactgtaaat ctgttaaacc tcttttcttt ataaattacc cagtcttggg    88800
          tatgtcttta ttaacagcgc aagaacaaac taatacagta aattggtacc agaagtgggg    88860
          aaagaagtgc agagtgtggg atggagaggt tacttagcct gtgacaaaac ctagagtagg    88920
          atgttagagc aggtgaactg tccccacata ttgatcatta gagaaatgca aaccaaaacc    88980
          acaatgagat aacacttaac tcccattagg atggctaaag ttttttttga aaagataaca    89040
          aatgttgtcc agaatgtgga gaaattggaa tcctcataca ttgctgttgg gattgaaaaa    89100
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          catatgaccg agcaattcca ttcctcggta tagaggctaa agaattggga acgtatgtct    89220
          ccacgttgtg ggaacgtatg tctccacaaa aacctgtacc caggtttaca gcagtattat    89280
          tttataataa atagccaaaa agtgaaaata acccaaatgt ccattagttg atgaatgggc    89340
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          gcttgataca tattaaaaca tgaataaatc tggaaaacat tataaatgag aatagccagg    89460
          cacaaaaggc catatattgc ttaattccat ttttagaaat gtccagaatg ggaaaattca    89520
          tagagacaga agtagattag tggttgccag ggactgggag gaagggcagt aggtagtgaa    89580
          ctgctaatgg atacagggct tttttgtttg tttttgtttt tgtgactttt tttttttttt    89640
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          tttgtaagaa ctaccagaca gtacatgtaa caagggtgaa ttatcccagt aaagagaaaa    89760
          aattatttct aggcatgatg tcatttaggt atatagtgta ttgagaaata ccttttgtat    89820
          attgatcata aaaagatgta ttcagtcatt aggttaggac actcgtcttt tccttttctt    89880
          ttgtaaaaga tagcttttca gtgtgaatta aaataagcaa tttttactga aaaactacat    89940
          tttatgttta agtagataaa ttattatgcc actttatagc gactctctat tgatgattca    90000
          gtccccttag gtcatgcagt aaacacttag agccaggagt gagtgttttg tgttttgttt    90060
          ttactgcttt aagacccaca gatggcctat tagtttgtgt ttttagaaga acattaattt    90120
          cttttaaaaa gtctactgtt ttgtagtttt gagtacactc gtaggtatga ggaaaaccca    90180
          aatatttctt ctaaatgttt tgaacaagtt aatatagcta tgctaatatg gaaatattca    90240
          gtgtctgaga tttgaaaaaa tactagacaa aagcttttgt tgtgggagat ttgatgtaat    90300
          gttttaatag cttaagaatc gtttattatt gtaaatgtat acccagtaag attactagaa    90360
          ttaaatttat tattccaaag tttatgacta acagatctgt aatacattgt tataatccaa    90420
          gttttgaggt tacaaatcat gtaaattttt agacaatcta aaaattgtct gaagtttgga    90480
          aattcacatg tttagaatga aacttgggga aaaaaaacct atggtgatga cccctttctt    90540
          ttatttttga gaaagtagtc ccttattttt cagtaattgc tcagtcattg gttttctacc    90600
          ataaagctgt cagggctgat ttgttaagca aaacttgaaa cagttactat ttcgtagtgc    90660
          aagaagcaca gactctaaat tttaaaatat tgcataattt ttaaaattct gacattttgt    90720
          ggggtttttg ttttgttttt accttttgga aattttatta aaactggaaa cattgggatt    90780
          tcaatagttg atagccagag gaagaagttg gtaatgctat tcttttcttt tcttgctgcc    90840
          ctgccccctt tccccaggaa acaaagccgg ttttgtttct tgcctgcttg tgaggtctct    90900
          gctgcacccc atgtgggtgc accgctctgt gctttgttga aagacttaag atactcagaa    90960
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          ttgatatcct aactaatttt tcctgttccg tggttttgaa tagtcagata agcttagatt    91260
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          ttactgcttt tggtatctaa ttctgggaaa ctggtgagaa gcaaaggata tttaccactt    91380
          tatttttgtg taattttatt gctattcagt gtttttcacc aagaatgtat gttatttcat    91440
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          tgtgtggaaa tatgttgagt gttgtattga aacaccgaga agatgtttca ccgaaagaga    91860
          aggatcctct tatatcgttg gctcaatctc cactaccttt tttctattta gaccttgtag    91920
          gaaagagaaa catgcatatt tttgtaaatc ataggaatat ttggaaacag taaatggtat    91980
          gataaaatag gaggagggag agagagaatg tatgtgtatg tctatgtgtt tgtggaggag    92040
          aaggagagag gtataggaat catcaaaata tggaattcgt ctgtaggagt cagagtcttt    92100
          aggtttagaa agaagttctg cagaagagag aggactaagg tttatggagc acccactatt    92160
          ccaggtgtgt gagagaataa tcagtcctca taataactca aatggagatg tcagtattga    92220
          tggtacggat gagaaaacca aggattaagt gaattaccaa attagtatgc ccaactctaa    92280
          tccaagttca tttgactcta aaggctgtgt tttttatgat acctgtcaat tatgtaacta    92340
          tgtttgttgg taacagataa gagcaatttt attacatgag gttgttggtg cctggcaaat    92400
          cttaggtccc aaaaattgtt ggcttttttc gtatccattg ccctataaaa taataaacta    92460
          taacctataa ggatgaaagt tttagccatt tactttttat aaagccattt cataagtctt    92520
          cgtgagttaa taaatatgtt ttttttccat atgagattaa taaggctttg aacaagctgg    92580
          agcagtatgt catgttttga catcccttct ctcttcttcc agacaaaata ttaaaacaag    92640
          ataaccaaaa agacacaact agggtaggaa ttttttaaaa atctctatag gtcagaaaat    92700
          aaaaccacat gaagcattga gggtagtgct agaggcctgc cagttttagg ggccatttgg    92760
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          aatgggaaaa gccaggcgtg cagctgacct ggccctggcc taggacaatg tttacaagga    92880
          ttgaccactg tcaagtcaca gagtcacaaa ttgtctagaa tcaatattat gtagactatg    92940
          ttttttaaac ctcaatgcaa ctaaatttaa acttataata aaaaagttag tttcaaaaaa    93000
          catgtcttgc cctaccagct attaaaacat actactaaag ttgtactttt gtacatattg    93060
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          aaaaatctgg aaataacaaa atgtcagaat ttattctatg ataaagatga ggggaaagat    93240
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          attgcagtgg atcagatttg agttgccaag taaatgagaa ctatagtttt ttaattaaaa    93360
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          tttgcccagg ctggagtgca atgatgcaat ctcagcgtgc tgcaacctct gccccccgtg    93540
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          cgcccagcta atttttatat ttttagtaga gatagggttt caccattttg gtcaggctgg    93660
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          agaaaccaca gaaccatgtt attaaagaag tcttggatta tgaatcaaat acaatgtatg    96300
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          cgctgaaaag tagttgagga tagaggtaaa agagattggc catgtattaa caattgggaa    96600
          gaaagcgagt gatgagtaca caaggattca ttatctgtat taatttttct acttttctat    96660
          gtttatggaa attaccttca aaatgtaaaa tatatgtttg gaaacataaa aatatattcc    96720
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          ctcttccatt attagctaag tgtactccac tgccttgttg ctgttattct gctcacaagc   106680
          ttttccccat agtgagaacc ttgcttatcc cctttcttac cagtaaagat tcttcatttc   106740
          tgttttaagg cttagggtga gattcattcc caagtgccct tatgagaatt cttgaggcag   106800
          ggcacagtgg ctcacgcctg taatcccagc actttgagag gccgaggcag gcaaatgacc   106860
          tgaggtcaga agtccgagac ctgcctggcc aatatggtga aagtccatct ctactaaaaa   106920
          cggaaaaatt agctgggctt ggtggcatgc acctgtagtc ccagctactc aggaggctga   106980
          ggtgggagga tggcctgagt ctgggaggca gcggttcagt gagctgagat catgccacta   107040
          cactccagcc tgggtgacag agtgagactc tgcctcaaaa aaagaaaatt agagaattct   107100
          tgaaactacc cagaaataaa aacaacactg ctgtataaag atgtcttaac tcagtagcca   107160
          gtataattcc aatttaggtg gtcaaaagta tgatatgggg ttactttcat ttctgggcaa   107220
          gtaattgctt caatctgtat agaaattaca gtataaatat ttggcaacta ctgaataatg   107280
          tgtagttgcc attccttata ggtggtaatg aatagacacc aaggtcagtc cctggtttaa   107340
          tgaataataa agcccacagt attgctgatg aggatattat actgcaccat tacctctcaa   107400
          cagtgaagag gttcagatgt tcacagttgt agttaatgag aacaaaataa taccattgtt   107460
          cagagctata tgaaaacaat tgccaacaac catttttttc ctgaatttag taaaagtaaa   107520
          gtatttggct tttttccctt caaactgtct ttcatgttag ctgtttcaaa atcctgttaa   107580
          cacttgtcta acgttatctt tctcttcgaa gttctgatat taaataaatc atagatttat   107640
          ttgaaggttt tccaatgaat atattatatt ttatttttaa tgggtacatt gaaaacttta   107700
          tataagaggg aagatttagt ctcacacctc acatactttt aactggttat ttcatttgtt   107760
          ttattaaact tgcctcttcc ttgttatttg aacagtgcca taataacttt gagaccatga   107820
          ttgagtaata cagattacaa aaggcctaat tccagaagtc tatcagaaag aatgtagaat   107880
          cctaggataa tgctagggaa caccaacctg ccatcctgtt ttggatgtga tttttcagag   107940
          tttaagatta tcatctagtt ctcataactg tcccccaatc catgtgtata ctttttttaa   108000
          tcaaaaaagt tgttctaaag ttaaaactgc tttggtaaat ggcataaaca ttaaaaaaca   108060
          taaagcattg gctcagtgtt ttaatgactt tagaaataat aaaatgtttt attacagttt   108120
          aaagctgtgt tggaaaatag ggtatggcaa gacctctatc ttaaacagtt ggaagaaatg   108180
          gcattttttt ctatttttag aattgttgac ataaactgct atcactaagg caaactactt   108240
          acaagacata tatttttaga gttattctcc atttctaaat ttggatttcc agttcactaa   108300
          gttaatcttc cttaaacaaa ttgattacca ccctccctgc aaaaacccct tgctcctgtg   108360
          ccatatatta tcgaaaaaag acacactttt atataatgca gtatttacta aagacagaat   108420
          tgctttaaga aagtaacact gactaggtag ttagctcccc aaatcattaa ttcttatgtt   108480
          attttattta tttaagatgg agtttcactc atcacccagg ctggagtgca atggcacgat   108540
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          aagtagttgg gattagaggc gcacaccacc acccccagct aatttttttt gtatatttag   108660
          tagagacagg gtttcaccat gttggtcagg ctggtctcga actcctgacc tcaggtgatc   108720
          cacctgcctt ggcctcccaa agtgttggga ttacagtcat gagccactgc gcctggcctg   108780
          ttaatatttt tatatgcaac gaacatagta tgtttcattg ggttcagtaa ggaagataaa   108840
          atagtgttgc tatttaaggg aattagtaga catgggatag ggaaattgca tatatttata   108900
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          agtctagcca aaaaacaaca acctctgcct cccatacaag cgcgcgtgct agcgtgaaca   109020
          cactcagata acaaaggttt caggaggcag aagtgaaatg gaaatttcgg aaagtatcct   109080
          actccatgct ttacctagtc agattatgaa ggagaatgac catgaagtta gacaaatgaa   109140
          agagttttct cctataaggt gtcctgcttc tggggaggaa cagttaaatc atgtgtttcc   109200
          atcgtgagta agttttataa ttccttgtat tcttagcaaa ggattgtaaa tgtgaaagtg   109260
          aagttaccat aggaaactaa gaattttaga tgtaaaatag tgaaaatttg tttcagggtt   109320
          atctagacat tttgctactt taaaaaaaaa tcttaatatg ggtaagcatg aagtcaaatt   109380
          aatccgaatg tttaatcaaa aatatatttt atataaattc tccattatat tacatttaaa   109440
          aataagcctg tatatgtctt atacctgtgt taaaaaatgc caattatatt tcaataatgt   109500
          aattttatca aaacacattt tcagtgaata tcaacattat ttcataattg ggtaaatctg   109560
          gcatagctct tttgtagaca gtccaattat gtcctgagcc ataagccttg ggacataatt   109620
          ggattgtcta caaaactgat ttcagttgaa acatttcatg ttgaaagtta cgtctatctc   109680
          taagaagttt ttggattatt ttatcctgaa cacaatgcct aaaattagaa tactggacta   109740
          aaaatacaag tttgttaaac ttctgttttc ccaaaggtaa ctaggataaa tagtttgaca   109800
          gactttcaaa actggggaaa taagttacag gaaatttagc caaaacataa tcatgcttct   109860
          gttctgtatt tcaaaggtca aatagttttt ttctaactga agcaagtatt tttagccatt   109920
          ttcttctgta ataatacaaa aatgtggtag cttttcccat tgagcttgta aatcttagct   109980
          aatgtgggac acatttggag tcagagctat ctacgctgta agtaaaacta agggtcccag   110040
          tttgttctgg aggaaacttt gcagggtggt tcataaaaga aaacatgagt ttgcctgctt   110100
          tatttagtgg acttttatgg aaccaagacc tagccataag ccattggccc ttcttactac   110160
          atttctctcc tctcatgtaa atagcaatat aatttcccag aagtcaaaaa agatgctaag   110220
          attatgtagt tttgaaagtt aaggtatgtt ggccttacat aaaatgatgc cttagtccac   110280
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          aatattttta aggttttttt aaatttttag agtatccaag agaaacgaaa gcatgtttct   110400
          acacaaagcc aaaatgtaga aataacccaa atgcctatca acagatgaat aaacaaatgt   110460
          aatatattcc tacagtggaa tactagttag caataaaaag gaatgaactg tggatataac   110520
          atgaatgaat cccaagatta tcacactaag tgaaaaagta catgctgtat gattttattt   110580
          tagaaaattc tagaaaatac cgaataatct acaatgacaa aaagcagatg attagcttct   110640
          gaaggttgaa gtaggggagg tgagaagtag tgggagaaaa ttttgaggat gattatcttt   110700
          tttttttgag atggaggttc gttcttattg cccaggttgg agtgcaatgg cgcaatctca   110760
          gctaccagaa cctctgcctc ccgggttcaa gcgattctcc tgccccagcc tcccaagtcc   110820
          tcccgagtag cttgaattac aggcacctgc catcacaccc agctaatttt ttgtattttt   110880
          agtagagacg gggtttctcc atgttggtca ggctggtctc gaactcccaa cctcaggtga   110940
          tctgcccacc tcaccctccc aaagtgctgg gattacaggt gtgagccact gcacccggct   111000
          gaggatgatt atcttgattg tagtggcagc ttcacaggtg tacacacatg tcaaaactca   111060
          tcaatttatg cactttataa tttattgtat atccgttata tatcaaaaag cttttcaaaa   111120
          tttacttgga atatctaatc acctgtaact aaaagtttca aaactcagct gagtatttat   111180
          acctttagta tgctatccat aatctgcata tatgttattt gtatcattgg ccttgttaca   111240
          ttagagtcat cccttggggg attggttcca gcaagtccct tatataaaat ggcatgctat   111300
          ttgcatataa cctacacaca tcctcctgta taccttaaat catttctaga ttacttataa   111360
          tacaatggaa atgctatgta aagagctgtt acactgttat aactgtgttg tcattctgta   111420
          ttgggaataa tggcaagaaa aatagtctat atatgttaag tacagacaca gccttccatt   111480
          tttcttctcg aatatttcga tccatacttg gttgccttac ggatatgaaa ggctaactat   111540
          atttgttttc atgccaaatt cttccctatt tgattaataa tacactcctg ccaccagtaa   111600
          gtaaagtgtc tttttttcat tgattctttc aagtctaatt taggtgaatc cttaggttag   111660
          ttactgttag tcatggctca aatataggtt taatgagaag agtgtttcca tagcccttca   111720
          aggggtcgga tatctcctta ggtaacttgg aatgatttcc ctgcttactg acatctctaa   111780
          gttatctttc tttataaatc tgcatagttg gttctgcagt gtctgctgac atagaaattc   111840
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          ttcaaagcag caagaacatg gagagtctag tctgcacatg atactagttt taacctaata   111960
          aaaagtagga attttattta aaaggctaaa ataaaaagtt gtaaaaataa tatgaaaatt   112020
          atagccaatt cagttatttt agttatgact tacagtttag tgttatatat ttgttttgtg   112080
          ctacaaacag gagcatacct tctttgataa aaagcaaatg agagtcttta gaatattctc   112140
          caatactccc atgtttgtca cagaacccta ggcatcagcc ttttctggag tctataattt   112200
          tattcatttt aaagtttatt gttaaataca tcctcatatt ttaagagcaa aataaattct   112260
          tcaaggaatt ttaagttgtt ttatgctcca gagtaattca ttcactctgg ccttaggggg   112320
          tacagcaaaa ataattacga tattttgtga taagtgctgt gttcaggatg ttaaagacat   112380
          gacatgtctg tgtctaatcc aatctcaaga tcgagatggg atcaccacgg agagtttctt   112440
          caaaaaggta gtgccttcac caggtcttaa ataatacgga agaaaggcat ggtattgaga   112500
          ggatgtgtcc tcccacagac agactacaat gagtgtagta tcactgtttt aaagtcactt   112560
          ctcactttgt aagatgagca tgggaggagt caaaagtaga agatagaaaa gaaataagag   112620
          ggatccccat aagactgcaa gaaaagttaa aaagatgatg agtataaatg aagttacttt   112680
          tgaggcaagc aggaagaggt ggcaagaggg gccagaaaaa tcaaagatta tacctgatga   112740
          cctggttttt tttgtttgtt ttgttttttg ttttttgttt tgagacagag tctcgctctg   112800
          tcacctaggc tggagtgcag tggcgcaatc tcagctcact gcaacctcag cttcctgagt   112860
          agctgggact acaggcatac gccaccacgc ctggctaatt tttttatatt ttcagtagag   112920
          acggggtttc accatgttgg tcaggctggt ctccaactcc tgacctcaaa tgatccgccc   112980
          acctcagcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc accacaccca gccaatggcc   113040
          tcagtgttct aatgtagatg gaaaagaaat agacatggac ttcactggct gggcatggtg   113100
          gctcacgcct gtaatcctaa cactttggga ggccaatcgc ttgagctcag gtgttaagac   113160
          cagcctgggc gacatatagt gagaccttgt ctctacaaaa aaatttggag gaagagaaaa   113220
          gaaaagaaat ggacttccct gaataggggc ttgagatagt atgccatatt tggagtagtg   113280
          accatgagga tgtgaaaaac aactgaccaa gaacaaaaca aaacaaaaaa accaataagt   113340
          ggtactaggg tccatccaaa accaaagacc tttaatttgt aatgataaca ttctggatag   113400
          ttatgtgatt tctttttttt cttttccctt agcatttctc agcaatctca gaatgaaaat   113460
          ggaacaaata cactttggca ttgctttggg gttgggattt gctgggctga gataaaatta   113520
          tatgtacatc aggaatctaa aaggtgctta tgctgttttg aatgatcagt catgaattta   113580
          agcttgtagg gaaggagaaa aaaaaataag ataccaaaag acagccaata gactagacta   113640
          gtaaggagag atgggtctgg agtctctgag gttggagggc tggtagagtg gacatgagtc   113700
          tatgcaggaa ctggttagaa aaaaatgtga gaaagtaaaa taagtgcatg taagattttg   113760
          gggagagaag tttctaagcc agttcttggg tatgactgag ggaattaatg attgaaatac   113820
          agtgatgaag tggtcagtat catttcggtg taaaggcgat cccggcattt caacaatggg   113880
          ttattatatg ggttttatgc atggaggtca taattccaat gtgatgaatg cagttggaat   113940
          gaagagaaac actgatcatc gtctcaaaac atgacttaag attttagagt tggtttggtt   114000
          tcaaataaca ggatcttagt ggctgtgcaa tgggtgtttg agtggagtgg agatgaaggt   114060
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          aagcatgtta agaggcatgg agaatacttg gagtggcaag aggctttgac cagactccag   114180
          aattttcccg tatataagat ggagtaacga agagatcagt aaatttgagt acaagaagca   114240
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          cattgataca gttaagaaaa tattaaatag aaacttgtga tataacgtgc ttctttttaa   114420
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          gtggttaata tgactagaca gactttaaat atatgtaact taatttttag tcatttgaaa   116460
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          agttaccaac actggagcag gatggtggga ctcaaaatcc agtgtcttct cccgggatgt   116700
          ctcaggaatt gagaacaatg acgaccaata gctcagatcc tttccttaac aggttggtga   116760
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          tctgtaaatg gcaagtacat gcagagttga ggattaaaag ttgtctcctg tgagaggaag   116940
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          ctatactgtt gactaacagt tacttaaaat tacagaatca tgaaggaaca tgtgaatgcc   117060
          tttctgtgaa agcaaatgaa tttcatgtta aacctactta ggattgcatt ataaggatca   117120
          ctggaaggaa ttttccacat agctattcaa gctaaaacgt ttcacccagc agcactgtaa   117180
          ggcctcatgt tcttaagggc tatagtccaa ggagataaaa tgtaaggttg tgcctctttc   117240
          aaaaatgcac taagattaac ggcagtattt gaaaataaca tagcttaggg atgcttctta   117300
          gtgagttacc acaaatcctg ggtttcagac agattgcaat attacataaa ctgccatttt   117360
          gaagtctgta agctgaaaca ggtcatattc tttgcctagg aagtcattta agattaagat   117420
          ttaactaaaa ttccttcttc taggttgtgg agtttcaaac tttttaaaat atgggattag   117480
          tttacgcttt ggattccttt tctaactgat ttaaataaca cactttctta aatactcaaa   117540
          ggtattttgc actaggaaaa ctattacacc accttttcag ttctcaccaa ttgaattgga   117600
          aacttagtaa ttccaagaga aaatatctta tcctgctaaa agtatttagt gcaatagaat   117660
          tcaccattta ctcagttttt aagattagta ctggtggcct agttggaagg tttgattttg   117720
          aagaccatct aaaatgtatt ttaagtttgt atttactctt ctgacataca ctttaaagtt   117780
          ctaaaagtaa gtgtatttat ataagattat agttctagac ttaaactgag gctaattaag   117840
          agaggcatag cctcagaact ttttttccaa caaggaaaat ttcatatcca tgtaattcca   117900
          gtacctgtct tgttgaaggg gctatattaa tcccagggat aaaaattaga ccattttaaa   117960
          aatggatagg ctgcatatcc ttctgacagt cacttatgaa gatttttttt cttaaaactt   118020
          ttgatgagag ctgggctaca atttgagatt ctattttctg ggaagatcag agtggcagat   118080
          aatcagtgtt actaatctaa gggcagaatt gtatatgcat tctctgcagt acccccagtt   118140
          tctaataata acatacatct gactttgact ttttttttct ttaaaaaaaa aaacaactct   118200
          tggctgggca tgatggctca tgcctgtaat cccagcactt tgggaggcca aggcaagtgg   118260
          accaccacct ggggtaagag ttcgagacca gcctgaccaa catggcgaaa ccccatcttt   118320
          actaaaaata caaaattagt tgggcatggt cacgcatgcc tataatccca gctactcggg   118380
          aggctgaggc aggagaatcg cttgaacccg ggaggcagag gttgcggtga gccgagatca   118440
          tgccgttgca ctccagcctg ggcaacaaga gtgaaacttg gtctcaaaaa acaaaaagac   118500
          aaacaaaaaa acctcttgat ggtttttccc ttgtttacta tttgatttat gtatattcct   118560
          taagctctaa atactttttg ccccaacttg ccttggcatt gactcttagt agtaatgctg   118620
          agttccctta gttccctttt acttttaccc tcaaagctca ctcagatgtc cccctccatg   118680
          aaacttttac cctttacttc taagctccct gtttgttctg aaagcactgt gcttacatct   118740
          gagttcatat agcccctaaa tatgattcat tagtatattt gttcatttcc ctccttgaag   118800
          ttgtgagcct ctcacaaaac attgtttgta ggtggtggtg attgttaacc tctttatcct   118860
          caaagcctag tctaatgcct gtcatgtagt agcagatgct cagtgaatgt ttactgaatg   118920
          agtggggcct gtaggaagtg gggttctgca gggagcagtt cctcaccagg aaaatggccc   118980
          tgtaaactct gtcctcagga atgcccatgt gcttcccctg tggtttggaa tgaactctgc   119040
          gcaactctgt aagttcagtt attcagtaat agactaaaat gtctgatgtg tgtcccatgc   119100
          ttagcagccg aatagagtga tgactaggac caggctcttg tcccagatca gggcaggcaa   119160
          aatacaaaca aaccacatcc tgaggccttc tcatatatgg ctgcattgta taccaatggt   119220
          ctcagaggca aatgtgtgtt ttcttggatc tgtgtgaggc ttttgagcct tggcaaaatc   119280
          tggcagaagc attagagtaa accagtgatg gcagtatata gaatgagggg agagagagaa   119340
          caaggcaaat gcattgcatc atttagggaa ggcagttggg gtattgactg agcttttagc   119400
          cttgagcaat tgttaaactt gtttttattt tttaactttt atgtaagtta aatagctgct   119460
          tattaaatgt acaagccgta gagaaagttg aagttcacac tcacacagac cattgaagaa   119520
          taacagctgc cttgatttta tgcgtttctc taagattttg tagagttagt agaactcagg   119580
          gaatgccagc tgatgtctag atgctactag cttaggaaag tgttctattt ctcagggtaa   119640
          tggatattta ccatactttt aatgtaaatc tgggaaacct tacttagtct aaagtgaaaa   119700
          tctgtgttgg gtcattttat tttcaaggga tgtgccttgc agttttttgt tttgctcttt   119760
          tctttaactg gagctatatg atttcccgtt tcgtttcgta ctgaagtgtt tgaggctttt   119820
          tcctcccccg cccaaacaca gaagcaagga gatcaagcca cgagtattct tatcttattg   119880
          gcagtgactc acctattttg gctcagtcct aaaaggaatt ctggtggttt atttggggtt   119940
          gatttttcct tggcttatgt tctctgcaca atagctagga atttaacttg agtctagtgc   120000
          agacctgtct cctcgcccac ctggagtttg tgttgtgacg tctctgtgcc accaccacct   120060
          ggagaattga ggccttggga caagtaagtt gtatgggttc ctccgcaccc ccagattcaa   120120
          atgatattac agagaggaga atactgatgc agagaatttt ctgtcagcca ggaaaactaa   120180
          ctgggggtat ctttttttgt cccttattgt caccaagcac agaaccttag gagaaatctt   120240
          ggttccttag agctgccagc ttcaattagg attaacttgt ctatttcact tcatagcaca   120300
          agccctgtct atggccctga gggagggtgc ttgtttcaga cattgcagga caggaatttt   120360
          cactaatcct ctttgagaat tatgttgctg ctcagcaggt gtttattttt accttgaatt   120420
          gatttttaaa attttttgtg ttggtcttta actgtcatgt ttatgtagtg gcacctatca   120480
          ctctcgagat gagagtacag acagtggact aagcatgagc agctacagtg tccctcgaac   120540
          cccagatgac ttcctgaaca gtgtggatga gatggataca ggttggtatt ctttattcct   120600
          cttagtaacc tgacttaaca gtgggatatg ttatcaccag gtctcataag gtattgtaag   120660
          caaagatgat tcagaagaaa accaattaaa atcctgtaaa tttgaattaa attgatcctg   120720
          ctttgtctct atacggtgat ttgtaacttg tcttttccta gtttaaaaaa atatatatca   120780
          tggattggcc gggtgcagtg gctcatgcct ctaattccag cattttggga ggccaaagtg   120840
          ggtgtattgt ttgagcccag gagttcaaga ccagtctggg caacatggtg aaaccccatc   120900
          tctataaaaa aacatacaaa aataagtcag ctgtcatggt acatgcctgt agtcccagct   120960
          actcaggagg ctgaggtggg aggatggatt gagccccggt gatcacacca ctgcactcca   121020
          gtttgggtga cagaatgaga cctcttctca aaaaaaaaaa aaaaaaatca taaattggat   121080
          atattagctc tatttgaata aaactctgat aacatgactt atgttagcat gttgatctta   121140
          attggcagga caaactgaca accctgttag aacatctctc tccttataga ttagtgtcct   121200
          taattttgag agatgtctac atgtaattca gtgtttgtct tcatcttttc tctaagagtt   121260
          tttggtccac cttaagtgtt atggggctca ggaaaccagg tgggaaagac taggaggtgg   121320
          ggctcactta ctttgttaga atagttgcag aaggccaggt gcggtggctt aaacctgtaa   121380
          tcccagcact ttgggaggcc gaggtagcca gatcacgtga ggtcataagt tcaagaccag   121440
          cctggccaac atggtgaaac cctgtctcta ctaaaaatat aaaaattagc cacatgtggt   121500
          ggtatgcacc tgtaatccca gctactcggg agactgaggc aggagaatca tttgaacccg   121560
          ggaggcggag gttgcagtga gccaagatca caccactgca ctccagcctg ggtgacagag   121620
          caagactccg tctcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa agaatagttg caggggtctt   121680
          gcaggagcta agaaatacct gcctcacagg ggtaattacg gaagcatttc tcctgtggct   121740
          tacctggcaa ccattgccct agagttgaca actgccagag tgcatgaatt ggcagggaaa   121800
          tgaagctgtt ctttagctac caactctttc actaactgct tctattctga aagtgtttag   121860
          caaggctttt gtgcctgtat tcatccagct cctggctttg atgctttcta gaatccacac   121920
          tacccctcct ctctgattat ctagatgtta aatcatcctt aggagccact tcaaacccat   121980
          ttcacacaca acacctttac ttactcctct aatctgtatt gctctcttct ccagacccct   122040
          gtagcactta atggtttatg ttagtttttc tgaaagtatg ttctattgaa gctctgagga   122100
          gtgttaatgt tgtcatatgc aaaaaaggct ctgtggccaa gtaagtttgg gaaacctaga   122160
          agcaaggcta ggaagatgga tttattcaaa gccctctggg aaggcttgtt ttgctgttag   122220
          gaaggtgcat ctcctaaggg tagaataaag tattcttgca gtctttctat tttagtgttt   122280
          cccaaagtat atttaaggcc aaggtaggtc tataccactc atgtttatgt ttagtcttat   122340
          tatggtggtg cttatctgga agacagggta gtgatgctgt cgtgttgtgt acttgttctt   122400
          tctcccgctg ctgcatataa tttttcaagg gcttttttat ttttttcatg actcctttag   122460
          tgctcagcac ataatagcaa tcaagctgtt attggatatc tgaacaatgt tgaagcaaaa   122520
          gtaaacttgg cattgttatt ttgttatctg tgagttgttt gacctgatat aaattctagg   122580
          tatcagttta ggtcagtcag gagcgctttt ctttccctgt gcatttctct gtgctcatat   122640
          gatacagccc tgatgttagc ttttcaaaaa ggactttgtt atctctgtgt gtttccacta   122700
          ggtgatacta tcaaccaaag caccctgccc tcacagcaga accgtttccc agactacctt   122760
          gaagccattc ctgggacaaa tgtggacctt ggaacactgg aaggagatgg aatgaacata   122820
          gaaggagagg agctgatgcc aagtctgcag gaagctttga gttctgacat ccttaatgac   122880
          atggagtctg ttttggctgc caccaagcta gataaagaaa gctttcttac atggttatag   122940
          agccctcagg cagactgaat tctaaatctg tgaaggatct aaggagacac atgcaccgga   123000
          aatttccata agccagttgc agttttcagg ctaatacaga aaaagatgaa caaacgtcca   123060
          gcaagatact ttaatcctct attttgctct tccttgtcca ttgctgctgt taatgtattg   123120
          ctgacctctt tcacagttgg ctctaaagaa tcaaaagaaa aaaacttttt atttcttttg   123180
          ctattaaaac tactgttcat tttgggggct gggggaagtg agcctgtttg gatgatggat   123240
          gccattcctt ttgcccagtt aaatgttcac caatcatttt aactaaatac tcagacttag   123300
          aagtcagatg cttcatgtca cagcatttag tttgttcaac agttgtttct tcagcttcct   123360
          ttgtccagtg gaaaaacatg atttactggt ctgacaagcc aaaaatgtta tatctgatat   123420
          taaatactta atgctgattt gaagagatag ctgaaaccaa ggctgaagac tgttttactt   123480
          tcagtatttt cttttcctcc tagtgctatc attagtcaca taatgacctt gattttattt   123540
          taggagctta taaggcatga gacaatttcc atataaatat attaattatt gccacatact   123600
          ctaatataga ttttggtgga taattttgtg ggtgtgcatt ttgttctgtt ttgttgggtt   123660
          ttttgttttt tttgtttttg gcagggtcgg tgggggggtt ggttggttgg ttggttttgt   123720
          cggaacctag gcaaatgacc atattagtga atctgttaat agttgtagct tgggatggtt   123780
          attgtagttg ttttggtaaa atcttcattt cctggttttt tttaccacct tatttaaatc   123840
          tcgattatct gctctctctt ttatatacat acacacaccc aaacataaca tttataatag   123900
          tgtggtagtg gaatgtatcc ttttttaggt ttccctgctt tccagttaat ttttaaaatg   123960
          gtagcgcttt gtatgcattt agaatacatg actagtagtt tatatttcac tggtagttta   124020
          aatctggttg gggcagtctg cagatgtttg aagtagttta gtgttctaga aagagctatt   124080
          actgtggata gtgcctaggg gagtgctcca cgccctctgg gcatacggta gatattatct   124140
          gatgaattgg aaaggagcaa accagaaatg gctttatttt ctcccttgga ctaattttta   124200
          agtctcgatt ggaattcagt gagtaggttc ataatgtgca tgacagaaat aagctttata   124260
          gtggtttacc ttcatttagc tttggaagtt ttctttgcct tagttttgga agtaaattct   124320
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          gattgttctt acttacaaga cttgctccta cttctatgct gaaaattgac cctggataga   124440
          atactataag gttttgagtt agctggaaaa gtgatcagat taataaatgt atattggtag   124500
          ttgaatttag caaagaaata gagataatca tgattatacc tttattttta caggaagaga   124560
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          gaattaaagt ggcaccagct agcacctctg tgttttaagg gtctttcaat gtttctagaa   124740
          taagccctta ttttcaaggg ttcataacag gcataaaatc tcttctcctg gcaaaagctg   124800
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          attttggccc ttcaatttgg aggagggcaa aagttggaag taagaagttt tattttaagt   124920
          actttcagtg ctcaaaaaaa tgcaatcact gtgttgtata taatagttca taggttgatc   124980
          actcataata attgactcta aggcttttat taagaaaaca gcagaaagat taaatcttga   125040
          attaagtctg gggggaaatg gccactgcag atggagtttt agagtagtaa tgaaattcta   125100
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          gattatatct tatatatcag cagattagct ttagcttagg gggagggtgg gaaagtttgg   125280
          ggggggggtt gtgaagattt agggggacct tgatagagaa ctttataaac ttctttctct   125340
          ttaataaaga cttgtcttac accgtgctgc cattaaaggc agctgttcta gagtttcagt   125400
          cacctaagta cacccacaaa acaatatgaa tatggagatc ttcctttacc cctcaacttt   125460
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          catattaaat acatgccttc tatatggaac atggcagaaa gactgaaaaa taacagtaat   126000
          taattgtgta attcagaatt cataccaatc agtgttgaaa ctcaaacatt gcaaaagtgg   126060
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          ttctttaatg cacacttgtc aaatatatat atatagtacc aatgttacct ttttattttt   126300
          tgttttagat gtaagagcat gctcatatgt taggtactta cataaattgt tacattattt   126360
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          cttctttgtt gtttttaaca attgatattt gaaacttttt ttttttttgg cttcttactg   126480
          gtcttccaat agaacaagaa ctggcaataa aaggtgatta cagtagtaac tgggaagaca   126540
          agttaaactt aagtttcgtt gtgctttaag ttaggcttga catttggaac ttttgaagta   126600
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          tgtaatccca gctactcggg aggctgagaa tatatatata ttctgttcta ttttggaggt   127020
          catgagagaa tattatatat tagtaaaaag cattacttac tggcttataa ataaaaacat   127080
          tcacaaattg aagtggtagg tcctgacctt tgaataagaa gtagatttga gtatctttaa   127140
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          ggacagatca cccgaggtca ggagttcgac agcagcctag tcaacatggt gaaaccccat   127260
          ctgtactaaa aatacaaaaa ttagctgggc atggtggtgc atgcttgcaa tcccagctac   127320
          ttgagaggct gaggtgggag gatcacttga acccgtaagg cagaggctgc ggtaagccaa   127380
          gaccacgcca ctacactcca gcctgcgtga cagagcgaga ctccatctca gaaaaaaaaa   127440
          aaaaaaagat tgatttctgt gtttgcgtgt ataatagctt caattattga cacatctatt   127500
          ttggtgaggc aaatctgaaa atgcttcata ttttacaata tataatttct ttatgttaga   127560
          acactaattt cgtgtagctt gaaattgatt atttcctttt tgtagttcag atatagtggt   127620
          ggtacatctt ggctcaaaac cataccttgt gtctgtagac actgtgcttg ttgctccacg   127680
          gtggtacact ttttgtcaga tggtgtgaag cccagtaatg tgaatctgcc ttcattctgg   127740
          atctctgaac cagaattgta ccatctttag ttaactctga gtttaacaga atactcagaa   127800
          aaatgtattt agatttggga atagcctcta acgagaacaa ggaggaacat tccaaatact   127860
          tgagaagtat agtagtcata cttaaaacat gatttacata atgtttttct tagaccccaa   127920
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          gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa       60
          ggggaggcgg ggaaaggcaa cgagctgtcc ggcctccgtc aagggagttg gagggaaaaa      120
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          cagtggagcc ggggcgcagg gcgggggcgg aggcgccggg gcgggggatg cggggccgcg      240
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          tctccacctc ggcccgtgga gccggggcgt ccgggcgtag ccctcgctcg cctgggtcag      360
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          cgtcatgaac cccaagacgg ccaacgtgcc ccagaccgtg cccatgaggc tccggaagct      660
          gcccgactcc ttcttcaagc cgccggagcc caaatcccac tcccgacagg ccagtactga      720
          tgcaggcact gcaggagccc tgactccaca gcatgttcga gctcattcct ctccagcttc      780
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          gagtttcaga tcttccaaag cactatttgt tgtaataact tttctaaatg tagtgccttt     4680
          aaaggaaaaa tgaacacagg gaagtgactt tgctacaaat aatgttgctg tgttaagtat     4740
          tcatattaaa tacatgcctt ctatatggaa catggcagaa agactgaaaa ataacagtaa     4800
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          ggtggcaata ttcagtgctt aacacttttc tagcgttggt acatctgaga aatgagtgct     4920
          caggtggatt ttatcctcgc aagcatgttg ttataagaat tgtgggtgtg cctatcataa     4980
          caattgtttt ctgtatcttg aaaaagtatt ctccacattt taaatgtttt atattagaga     5040
          attctttaat gcacacttgt caaatatata tatatagtac caatgttacc tttttatttt     5100
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          gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa       60
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          gaatatcaat cccagcacag caaattctcc aaaatgtcag gagttagccc tgcgtagcca     1440
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          tcactctcga gatgagagta cagacagtgg actaagcatg agcagctaca gtgtccctcg     1620
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          cattttgggg gctgggggaa gtgagcctgt ttggatgatg gatgccattc cttttgccca     2220
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          agtgagtagg ttcataatgt gcatgacaga aataagcttt atagtggttt accttcattt     3240
          agctttggaa gttttctttg ccttagtttt ggaagtaaat tctagtttgt agttctcatt     3300
          tgtaatgaac acattaacga ctagattaaa atattgcctt caagattgtt cttacttaca     3360
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          aaaaaaaa                                                              5348
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          tttttttgag aacttgcttc aggctaaact tcagcatagg aactttgccc aaaagttaat       60
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          ttttgttttt tttgtttttg gcagggtcgg tgggggggtt ggttggttgg ttggttttgt     2280
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          attgtagttg ttttggtaaa atcttcattt cctggttttt tttaccacct tatttaaatc     2400
          tcgattatct gctctctctt ttatatacat acacacaccc aaacataaca tttataatag     2460
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          atactataag gttttgagtt agctggaaaa gtgatcagat taataaatgt atattggtag     3060
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          gaattaaagt ggcaccagct agcacctctg tgttttaagg gtctttcaat gtttctagaa     3300
          taagccctta ttttcaaggg ttcataacag gcataaaatc tcttctcctg gcaaaagctg     3360
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          aaggaaaaat gaacacaggg aagtgacttt gctacaaata atgttgctgt gttaagtatt     4500
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          aattgttttc tgtatcttga aaaagtattc tccacatttt aaatgtttta tattagagaa     4800
          ttctttaatg cacacttgtc aaatatatat atatagtacc aatgttacct ttttattttt     4860
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          cttaaaaaaa aaa                                                        4993
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          gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa       60
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          aa                                                                    5282
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          cacatgcacc ggaaatttcc ataagccagt tgcagttttc aggctaatac agaaaaagat     1860
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          gccgccgcca gggaaaagaa agggaggaag gaaggaacaa gaaaaggaaa taaagagaaa       60
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          gagaatcagt cagagtgctc cagtgaaaca gccaccaccc ctggctcccc agagcccaca     1260
          gggaggcgtc atgggtggca gcaactccaa ccagcagcaa cagatgcgac tgcagcaact     1320
          gcagatggag aaggagaggc tgcggctgaa acagcaagaa ctgcttcggc aggtgaggcc     1380
          acaggagtta gccctgcgta gccagttacc aacactggag caggatggtg ggactcaaaa     1440
          tccagtgtct tctcccggga tgtctcagga attgagaaca atgacgacca atagctcaga     1500
          tcctttcctt aacagtggca cctatcactc tcgagatgag agtacagaca gtggactaag     1560
          catgagcagc tacagtgtcc ctcgaacccc agatgacttc ctgaacagtg tggatgagat     1620
          ggatacaggt gatactatca accaaagcac cctgccctca cagcagaacc gtttcccaga     1680
          ctaccttgaa gccattcctg ggacaaatgt ggaccttgga acactggaag gagatggaat     1740
          gaacatagaa ggagaggagc tgatgccaag tctgcaggaa gctttgagtt ctgacatcct     1800
          taatgacatg gagtctgttt tggctgccac caagctagat aaagaaagct ttcttacatg     1860
          gttatagagc cctcaggcag actgaattct aaatctgtga aggatctaag gagacacatg     1920
          caccggaaat ttccataagc cagttgcagt tttcaggcta atacagaaaa agatgaacaa     1980
          acgtccagca agatacttta atcctctatt ttgctcttcc ttgtccattg ctgctgttaa     2040
          tgtattgctg acctctttca cagttggctc taaagaatca aaagaaaaaa actttttatt     2100
          tcttttgcta ttaaaactac tgttcatttt gggggctggg ggaagtgagc ctgtttggat     2160
          gatggatgcc attccttttg cccagttaaa tgttcaccaa tcattttaac taaatactca     2220
          gacttagaag tcagatgctt catgtcacag catttagttt gttcaacagt tgtttcttca     2280
          gcttcctttg tccagtggaa aaacatgatt tactggtctg acaagccaaa aatgttatat     2340
          ctgatattaa atacttaatg ctgatttgaa gagatagctg aaaccaaggc tgaagactgt     2400
          tttactttca gtattttctt ttcctcctag tgctatcatt agtcacataa tgaccttgat     2460
          tttattttag gagcttataa ggcatgagac aatttccata taaatatatt aattattgcc     2520
          acatactcta atatagattt tggtggataa ttttgtgggt gtgcattttg ttctgttttg     2580
          ttgggttttt tgtttttttt gtttttggca gggtcggtgg gggggttggt tggttggttg     2640
          gttttgtcgg aacctaggca aatgaccata ttagtgaatc tgttaatagt tgtagcttgg     2700
          gatggttatt gtagttgttt tggtaaaatc ttcatttcct ggtttttttt accaccttat     2760
          ttaaatctcg attatctgct ctctctttta tatacataca cacacccaaa cataacattt     2820
          ataatagtgt ggtagtggaa tgtatccttt tttaggtttc cctgctttcc agttaatttt     2880
          taaaatggta gcgctttgta tgcatttaga atacatgact agtagtttat atttcactgg     2940
          tagtttaaat ctggttgggg cagtctgcag atgtttgaag tagtttagtg ttctagaaag     3000
          agctattact gtggatagtg cctaggggag tgctccacgc cctctgggca tacggtagat     3060
          attatctgat gaattggaaa ggagcaaacc agaaatggct ttattttctc ccttggacta     3120
          atttttaagt ctcgattgga attcagtgag taggttcata atgtgcatga cagaaataag     3180
          ctttatagtg gtttaccttc atttagcttt ggaagttttc tttgccttag ttttggaagt     3240
          aaattctagt ttgtagttct catttgtaat gaacacatta acgactagat taaaatattg     3300
          ccttcaagat tgttcttact tacaagactt gctcctactt ctatgctgaa aattgaccct     3360
          ggatagaata ctataaggtt ttgagttagc tggaaaagtg atcagattaa taaatgtata     3420
          ttggtagttg aatttagcaa agaaatagag ataatcatga ttataccttt atttttacag     3480
          gaagagatga tgtaactaga gtatgtgtct acaggagtaa taatggtttc caaagagtat     3540
          tttttaaagg aacaaaacga gcatgaatta actcttcaat ataagctatg aagtaatagt     3600
          tggttgtgaa ttaaagtggc accagctagc acctctgtgt tttaagggtc tttcaatgtt     3660
          tctagaataa gcccttattt tcaagggttc ataacaggca taaaatctct tctcctggca     3720
          aaagctgcta tgaaaagcct cagcttggga agatagattt ttttcccccc aattacaaaa     3780
          tctaagtatt ttggcccttc aatttggagg agggcaaaag ttggaagtaa gaagttttat     3840
          tttaagtact ttcagtgctc aaaaaaatgc aatcactgtg ttgtatataa tagttcatag     3900
          gttgatcact cataataatt gactctaagg cttttattaa gaaaacagca gaaagattaa     3960
          atcttgaatt aagtctgggg ggaaatggcc actgcagatg gagttttaga gtagtaatga     4020
          aattctacct agaatgcaaa attgggtata tgaattacat agcatgttgt tgggattttt     4080
          tttaatgtgc agaagatcaa agctacttgg aaggagtgcc tataatttgc cagtagccac     4140
          agattaagat tatatcttat atatcagcag attagcttta gcttaggggg agggtgggaa     4200
          agtttggggg gggggttgtg aagatttagg gggaccttga tagagaactt tataaacttc     4260
          tttctcttta ataaagactt gtcttacacc gtgctgccat taaaggcagc tgttctagag     4320
          tttcagtcac ctaagtacac ccacaaaaca atatgaatat ggagatcttc ctttacccct     4380
          caactttaat ttgcccagtt atacctcagt gttgtagcag tactgtgata cctggcacag     4440
          tgctttgatc ttacgatgcc ctctgtactg acctgaagga gacctaagag tcctttccct     4500
          ttttgagttt gaatcatagc cttgatgtgg tctcttgttt tatgtccttg ttcctaatgt     4560
          aaaagtgctt aactgcttct tggttgtatt gggtagcatt gggataagat tttaactggg     4620
          tattcttgaa ttgcttttac aataaaccaa ttttataatc tttaaattta tcaacttttt     4680
          acatttgtgt tattttcagt cagggcttct tagatctact tatggttgat ggagcacatt     4740
          gatttggagt ttcagatctt ccaaagcact atttgttgta ataacttttc taaatgtagt     4800
          gcctttaaag gaaaaatgaa cacagggaag tgactttgct acaaataatg ttgctgtgtt     4860
          aagtattcat attaaataca tgccttctat atggaacatg gcagaaagac tgaaaaataa     4920
          cagtaattaa ttgtgtaatt cagaattcat accaatcagt gttgaaactc aaacattgca     4980
          aaagtgggtg gcaatattca gtgcttaaca cttttctagc gttggtacat ctgagaaatg     5040
          agtgctcagg tggattttat cctcgcaagc atgttgttat aagaattgtg ggtgtgccta     5100
          tcataacaat tgttttctgt atcttgaaaa agtattctcc acattttaaa tgttttatat     5160
          tagagaattc tttaatgcac acttgtcaaa tatatatata tagtaccaat gttacctttt     5220
          tattttttgt tttagatgta agagcatgct catatgttag gtacttacat aaattgttac     5280
          attatttttt cttatgtaat acctttttgt ttgtttatgt ggttcaaata tattctttcc     5340
          ttaaactctt aaaaaaaaaa                                                 5360
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          gggaagtgag cctgtttgga                                                   20
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          actgttgaac aaactaaatg ctgtga                                            26
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  探針]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          atggatgcca ttccttttgc ccagtt                                            26
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          acgaccaata gctcagatcc t                                                 21
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          cacctgtatc catctcatcc ac                                                22
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  探針]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          tgtagctgct catgcttagt ccactg                                            26
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          gaaggtgaag gtcggagtc                                                    19
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          gaagatggtg atgggatttc                                                   20
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial]]> sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  探針]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          caagcttccc gttctcagcc                                                   20
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          cggactatga cttagttgcg ttaca                                             25
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  引子]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          gccatgccaa tctcatcttg t                                                 21
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  探針]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          cctttcttga caaaacctaa cttgcgcaga                                        30
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          ctccgagtcc ccgcgg                                                       16
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          gaaggagtcg ggcagc                                                       16
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          cttgaagaag gagtcg                                                       16
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          cagtactggc ctgtcg                                                       16
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          ctgcatcagt actggc                                                       16
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          cgaacatgct gtggag                                                       16
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          agtgtcccag gagaaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          gtgatttaag aagtat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          tgccatgttg ttgtct                                                       16
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          ccatccatca ggaaga                                                       16
          <![CDATA[<210>  3]]>3
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          atcctgagtc atggct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          tgttcttatg gtttat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ggttcatggc aaaacg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  37]]>
          cactggagca ctctga                                                       16
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          catcctgctc cagtgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  39]]>
          ctcaattcct gagaca                                                       16
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cattgttctc aattcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          atctcgagag tgatag                                                       16
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          ctgtagctgc tcatgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          caaggtccac atttgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          tagcttggtg gcagcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          tttatctagc ttggtg                                                       16
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          agctttcttt atctag                                                       16
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence]]>)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          accattatta ctcctg                                                       16
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ttggaaacca ttatta                                                       16
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          tactctttgg aaacca                                                       16
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          attacttcat agctta                                                       16
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          ccaactatta cttcat                                                       16
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  54]]>
          gtgctagctg gtgcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          cccttgaaaa taaggg                                                       16
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          tatgaaccct tgaaaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          ccagacttaa ttcaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          attggtttat tgtaaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          ctgtgctggg attgat                                                       16
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序]]>列(Artificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          tcctgacatt ttggag                                                       16
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          gagcgaaggt gcggag                                                       16
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          ggcctatgag tcaacc                                                       16
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          ttctttccac tcaagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          atcagtactg gcctat                                                       16
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          acttacttta agaagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          tgaaacctga tccttt                                                       16
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          taacaacctg gtttgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          ctattaagct gtttaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          ctttgtaact taaaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          cttgaagaac tatttc                                                       16
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  71]]>
          caactacttg aagaac                                                       16
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211> ]]> 16
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          gttgaccaac tacttg                                                       16
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          aggaagttgt tgacca                                                       16
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          agaaatagga agttgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          aagttattca gcagct                                                       16
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          ctgccattta agaaat                                                       16
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          cacacaactc agacag                                                       16
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          ggataaatga attata                                                       16
          <![CDATA[<210>  7]]>9
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          aaggtaggat aaatga                                                       16
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          aaaatcctgc caacat                                                       16
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          taccaaaacg agggtc                                                       16
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          gcattcacag agttaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          gcctgtctgg aataca                                                       16
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          gggccacaaa ataaaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          aaaaggtctg gaacag                                                       16
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          ccagcagcta acagct                                                       16
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Art]]>ificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          ttctttggca gagata                                                       16
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          tcatggctga aatgaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          cccaagctac ccaaga                                                       16
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artif]]>icial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          agaattccca agctac                                                       16
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          tagcacagaa ttccca                                                       16
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          tcaccatagc acagaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          ggctgtgtag gctgac                                                       16
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          attactttaa gccaca                                                       16
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          gacggataaa aattac                                                       16
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          aaataagacg gataaa                                                       16
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          agtaaaaaat aagacg                                                       16
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          <![CDATA[<400>  98]]>
          attgcctaag agtaaa                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400]]>>  99]]&gt;
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          ataagagcct acctga                                                       16
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          ggcttgaaga aggagt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          atcagtactg gcctgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  105]]>
          catgctgtgg agtcag                                                       16
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ctcgaacatg ctgtgg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  107]]>
          gaccagaaga tgtctt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          atgttgttgt ctgatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  109]]>
          gtcctgccat gttgtt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          tcccatccat caggaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ccatcctgag tcatgg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          tcttgttctt atggtt                                                       16
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ctggttcatg gcaaaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  115]]>
          ttcactggag cactct                                                       16
          <![CDATA[<210>  116]]>
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          attcctgaga catccc                                                       16
          <![CDATA[<210>  117]]>
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          <![CDATA[<400>  117]]>
          ttctcaattc ctgaga                                                       16
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          <![CDATA[<400>  118]]>
          gtcattgttc tcaatt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          cgagagtgat aggtgc                                                       16
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          tcatctcgag agtgat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          ccacatttgt cccagg                                                       16
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          catctccttc cagtgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  124]]>
          tctagcttgg tggcag                                                       16
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          tctttatcta gcttgg                                                       16
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          aaaccattat tactcc                                                       16
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          aatactcttt ggaaac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          tttgggcaaa gttcct                                                       16
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          caaaggtagg ataaat                                                       16
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          tccccaggtc agcatg                                                       16
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          actacttgaa gaacta                                                       16
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          tgaccaacta cttgaa                                                       16
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          aaataggaag ttgttg                                                       16
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          cacaactcag acaggg                                                       16
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          caagcacaca actcag                                                       16
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          <![CDATA[<400>  234]]>
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          gccaaaggta ggataa                                                       16
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          tatatatggt agtcta                                                       16
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          accatagcac agaatt                                                       16
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          <![CDATA[<400>  248]]>
          tgtgtaggct gactta                                                       16
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ataagacgga taaaaa                                                       16
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          taaaaaataa gacgga                                                       16
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          accacactat tataaa                                                       16
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          <![CDATA[<400>  479]]>
          tttctcagat gtacca                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  484]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  487]]>
          tgtcagttat cctatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  499]]>
          ttgaagaagg agtcgg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<210>  501]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  501]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  503]]>
          tcgaacatgc tgtgga                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          agctcgaaca tgctgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  506]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  506]]>
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          <![CDATA[<210>  507]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
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          gccatgttgt tgtctg                                                       16
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          <![CDATA[<400>  509]]>
          tgtagctgct catgct                                                       16
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          <![CDATA[<400>  542]]>
          gaccaactac ttgaag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          tgcaaatagg agaggg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  608]]>
          agctacagag cttaac                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ccaaataagg atctgt                                                       16
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          cataagaaaa gacgac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  643]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  657]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  714]]>
          tgggcaaagt tcctct                                                       16
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          cgccccggct ccactg                                                       16
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          <![CDATA[<400>  723]]>
          gcgaaggcgg ctgccc                                                       16
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          <![CDATA[<400>  725]]>
          gttcatctgg gacagc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  726]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  727]]>
          ttggtggcag ccaaaa                                                       16
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          gaggattaaa gtatct                                                       16
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          <![CDATA[<210>  821]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ccctaagcta aagcta                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          ctcttaggtc tccttc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  830]]>
          ttcaagaata cccagt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  831]]>
          acgctagaaa agtgtt                                                       16
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          <![CDATA[<400>  835]]>
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          tgccactggt gaatac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  841]]>
          aatggagtgg ccgggc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  848]]>
          cattaaggag gttatg                                                       16
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          <![CDATA[<400>  849]]>
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          ccctacactc gaggat                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  854]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          attaacacct gagctg                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  934]]>
          agcaatcttg tggatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  935]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  944]]>
          gcaatccaca attcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          caagataatc atcctc                                                       16
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          atttatcagc cattgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  987]]>
          gaataatatg cagaac                                                       16
          <![CDATA[<210>  988]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  988]]>
          attataagct gtgttg                                                       16
          <![CDATA[<210>  989]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  989]]>
          ctcgcaaagc ctcttc                                                       16
          <![CDATA[<210>  990]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  990]]>
          aggcaacaac atctaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  991]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  991]]>
          gacgggtgaa cctgtt                                                       16
          <![CDATA[<210>  9]]>92
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  992]]>
          ttattaatcc tgtcca                                                       16
          <![CDATA[<210>  993]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  993]]>
          ttacgaaatg tttagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  994]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  994]]>
          cagaataagg gagatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  995]]>
          ccccaacaac tgctaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  996]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  996]]>
          gattataaca tgctgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  997]]>
          aataattgac ctagca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  998]]>
          gtaaaaccga tttttc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  999]]>
          tcaataaagt gggact                                                       16
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          attattaccc cttcta                                                       16
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          gacgcgaaat acttac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1002]]>
          ttcgggttag cagact                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1003]]>
          atgtgatatg gattct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1004]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1004]]>
          gcaatagagt aaccag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1005]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1005]]>
          cctaaaatag gaatgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1006]]>
          caattatgac aaacag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1007]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1007]]>
          gtataggatc tactaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1008]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1008]]>
          cttatattct ctccga                                                       16
          <![CDATA[<210>  1009]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1009]]>
          tatttaagcc aaaccg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1010]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1010]]>
          cctaatatga ctcctt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1011]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1011]]>
          tataatttcc ctgatc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1012]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1012]]>
          tatgaacaat gtactc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1013]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1013]]>
          aataataaac gattct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1014]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1014]]>
          tctaaaccta aagact                                                       16
          <![CDATA[<210>  1015]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1015]]>
          ttatactagt acggca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1016]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1016]]>
          ctacaacctg gacttt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1017]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1017]]>
          tataaacctt gctaca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1018]]>
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          accataagta gatcta                                                       16
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          ctgaatattg ccaccc                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1051]]>
          tgttatgata ggcaca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          catcccgagt gggcta                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          caaaaccctt tggtct                                                       16
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          cttgttctat tggaag                                                       16
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          ataatcgaac attgtg                                                       16
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          gattataaag aggctc                                                       16
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          cataaaagtt ccccag                                                       16
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          aattataagg tcctac                                                       16
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          gattaaatac tgacca                                                       16
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          agggaaaact ttgcac                                                       16
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          cttaacctat gccaaa                                                       16
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          attattaatc ctgtcc                                                       16
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          gagcaacaac tatgag                                                       16
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          atttaggtac tcagta                                                       16
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          <![CDATA[<400>  1082]]>
          cttgaatact acacca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1083]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1083]]>
          cctgaacaca ggagta                                                       16
          <![CDATA[<210>  1084]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  1084]]>
          acttatattc tctccg                                                       16
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          <![CDATA[<400>  1085]]>
          gtatttaagc caaacc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          actcaaggaa ccattt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  1087]]>
          cattagtagg tatttc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ctttagtaac acgaat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1089]]>
          caataataaa cgattc                                                       16
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          cataaacctt agtcct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          tcttatacta gtacgg                                                       16
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          <![CDATA[<211>]]>  16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1092]]>
          ttaatacaca ggttcc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1093]]>
          atataaacct tgctac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1094]]>
          ctaagaaact catagt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1095]]>
          aacggacaac ttaaca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1096]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1096]]>
          caatatcact tgggcc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1097]]>
          attaaacatt cggatt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1098]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1098]]>
          atataaggga cttgct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1099]]>
          ctttacaccg aaatga                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1100]]>
          ccttataatg caatcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1101]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1101]]>
          ctaagtaagg tttccc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1102]]>
          cattaacact cctcag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aaccaacctt ccctac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          gaactttttc cctcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1105]]>
          gaagcggcga cggctg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          gcctcccccg acgcgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1107]]>
          tccggagcct catggg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1108]]>
          agaagatgtc tttgcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1109]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  1109]]>
          gttcttatgg tttata                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          ggattttgag tcccac                                                       16
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          cttgaatagc tatgtg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1177]]>
          ctttagacta agtaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1178]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1178]]>
          ccttaggaga tgcacc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1179]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1179]]>
          ccccaacctg aggagc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1180]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1180]]>
          agaacttttt ccctcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1181]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1181]]>
          agaagcggcg acggct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1182]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1182]]>
          cgggatccat ggcttc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1183]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1183]]>
          cttccggagc ctcatg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1184]]>
          tctgaccaga agatgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1185]]>
          caagaggtgg tcttgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>]]>  16
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1186]]>
          gtggcctcac ctgccg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1187]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1187]]>
          actggatttt gagtcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1188]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          gttgatagta tcacct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1189]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1189]]>
          gcttatggaa atttcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1190]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1190]]>
          gacttctaag tctgag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1191]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1191]]>
          caccgaccct gccaaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1192]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1192]]>
          tacaataacc atccca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1193]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1193]]>
          cactaaacta cttcaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1194]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artifi]]>cial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1194]]>
          tgaattccaa tcgaga                                                       16
          <![CDATA[<210>  1195]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1195]]>
          tagaagtagg agcaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1196]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1196]]>
          cctgttatga accctt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1197]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1197]]>
          ctaaaactcc atctgc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1198]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1198]]>
          ccctccccct aagcta                                                       16
          <![CDATA[<210>  1199]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1199]]>
          ggtaaaggaa gatctc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1200]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1200]]>
          cacttttaca ttagga                                                       16
          <![CDATA[<210>  1201]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1201]]>
          caaccataag tagatc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1202]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1202]]>
          aagcactgaa tattgc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1203]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1203]]>
          attgttatga taggca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1204]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1204]]>
          agttacatcc cgagtg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1205]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1205]]>
          tccaaaaccc tttggt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1206]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1206]]>
          attgccagtt cttgtt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          gcacaataat cgaaca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1208]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          ctctgaccag aagatg                                                       16
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          tcccgggaga agacac                                                       16
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          ttctatccag ggtcaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1272]]>
          gcctgttatg aaccct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1273]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1273]]>
          aatttcatta ctactc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1274]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1274]]>
          cccccccaaa ctttcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1275]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1275]]>
          gggtaaagga agatct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1276]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1276]]>
          gcacttttac attagg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1277]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1277]]>
          tcaaccataa gtagat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1278]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1278]]>
          aagtgttaag cactga                                                       16
          <![CDATA[<210>  1279]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1279]]>
          aattgttatg ataggc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1280]]>
          <![CDATA[<211>]]>  16
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>1280
          aagttacatc ccgagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1281]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1281]]>
          gagttccaaa accctt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1282]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1282]]>
          tattgccagt tcttgt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1283]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1283]]>
          ctattggaat gttaac                                                       16
          <![CDATA[<210>  1284]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1284]]>
          aattagactc ccccaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1285]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1285]]>
          cataacatca tggaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1286]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1286]]>
          ctaaaaacat tgtggc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1287]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1287]]>
          ctttaggtta agcaat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1288]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artifi]]>cial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1288]]>
          ctttacatga actgat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1289]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1289]]>
          gttaaacaca tctcag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1290]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1290]]>
          tataatacca caaagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1291]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1291]]>
          tattaacctg gagagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1292]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1292]]>
          cgtgaaaaga aaggcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1293]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1293]]>
          agcgggttta gaatgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1294]]>
          cgaaaatagt tctcaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1295]]>
          attatcgcac atacat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1296]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1296]]>
          tatataaggc atcttg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1297]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1297]]>
          aataaccaag gatagt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1298]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213> ]]> 人工序列(Artificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1298]]>
          gctaaaatga tacttc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1299]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1299]]>
          taattaaggg cccaca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1300]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          tggcaaaaga gtggtg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          acttattagc acctgg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1302]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1302]]>
          gatgaagaat ctatag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1303]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1305]]>
          gccgaaatac tctcat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  1306]]>
          gtaaatcaag ttgcat                                                       16
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          tataataatc cagaac                                                       16
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          cattaagatt ttaacc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1309]]>
          tattaaataa gagctc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          gtatttatga tgattc                                                       16
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          aataaggagt aggtgg                                                       16
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          actcaacaac cccaag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          tcacaagggc taattc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          taatttaatg gcttgc                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aataagggac tacttt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1318]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1318]]>
          catcaatact gacatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1319]]>
          tgatataagt taccaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1320]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          tatcaaggga attatt                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          attaacctca gtgagc                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1322]]>
          cttaatttaa ctcctg                                                       16
          <![CDATA[<210>  1323]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ccatataata acccat                                                       16
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          cccgggatcc atggct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aattaacctc agtgag                                                       16
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          gaaataagga gtaggt                                                       16
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          aaaaaattcc gcaaca                                                       16
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          atcacctttt attgcc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1589]]>
          tcagaataag tatgat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1590]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1590]]>
          gtaaaattag actccc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1591]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1591]]>
          attacaaaga cagccc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1592]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1592]]>
          atataggaat atgggt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1593]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1593]]>
          accctatatc ctatat                                                       16
          <![CDATA[<210>  1594]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1594]]>
          aattacccgg gaacta                                                       16
          <![CDATA[<210>  1595]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1595]]>
          actgaacaca ggctac                                                       16
          <![CDATA[<210>  1596]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Arti]]>ficial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1596]]>
          taaacggttt atattc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1597]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1597]]>
          aattagccag catgca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1598]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1598]]>
          cacgggtacc agaaaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1599]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1599]]>
          gcttaataat ctacca                                                       16
          <![CDATA[<210>  1600]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1600]]>
          gagaataagc aatcag                                                       16
          <![CDATA[<210>  1601]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1601]]>
          tagcaatagt caggta                                                       16
          <![CDATA[<210>  1602]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1602]]>
          ctaactaaac tgattc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1603]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1603]]>
          ccactaaacc acctaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1604]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1604]]>
          ttatataatg caggct                                                       16
          <![CDATA[<210>  1605]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1605]]>
          atcgaagggc aaactc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1606]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1606]]>
          gctaaataaa ggttac                                                       16
          <![CDATA[<210>  1607]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1607]]>
          cgtaataatc acctta                                                       16
          <![CDATA[<210>  1608]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1608]]>
          atctataacc cttatt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1609]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1609]]>
          aaaacggttt ttctaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  1610]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1610]]>
          gacaataaac atcacc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1611]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1611]]>
          ctttactaca tatagc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1612]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1612]]>
          cataattata ctgatc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1613]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1613]]>
          attttatagg gccatt                                                       16
          <![CDATA[<210>  1614]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          tagtataaag cagggc                                                       16
          <![CDATA[<210>  1615]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          gattacaatg ggcagt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1616]]>
          attaactaca ccacga                                                       16
          <![CDATA[<210>  1617]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  1617]]>
          agttatacac aaccac                                                       16
          <![CDATA[<210>  1618]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  1618]]>
          tattaggaac agatca                                                       16
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          attaaaagtc gggcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          aatctataac ccttat                                                       16
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          taaaaaacgg tttttc                                                       16
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          caactataca aggcaa                                                       16
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          ttaaatacct tctagc                                                       16
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          ctagaacctt ttccag                                                       16
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          cattttatag ggccat                                                       16
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          cctaaagaag tcttgg                                                       16
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          gattaactac accacg                                                       16
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          ctatcaaggt ccccct                                                       16
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          ggattgatat tccgca                                                       16
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          gagagagcag ataatc                                                       16
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          actatccaca gtaata                                                       16
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          ttatgaacct actcac                                                       16
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          tgacaacaac actcct                                                       16
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          cggaaaaaac acctag                                                       16
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          acccaaaaat tctgtg                                                       16
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          gaccaataca atggga                                                       16
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          tataaggaat ggcaac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2036]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<210>  2059]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          gtaattaaac gaaaca                                                       16
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          gaaaatactc ctccta                                                       16
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          actatataac ctgaac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          acattatgaa cctact                                                       16
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          acttaaatgg tgcaat                                                       16
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          aattagttag gatatc                                                       16
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          gatacgaaaa aagcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          caataggtaa caggta                                                       16
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          agtcaataaa cttacc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          cacctataag gaatgg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ctatttacat gagagg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          gataacttag agatgt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          caccaataga acatat                                                       16
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          gattagtaac actgat                                                       16
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          gattagtgaa aattcc                                                       16
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          gcacaacctt acattt                                                       16
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          aacaaatata gttagc                                                       16
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          ggatacattc cactac                                                       16
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          gattagaaag tgcctt                                                       16
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          taataggatg gattct                                                       16
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          attcaaaacc acggaa                                                       16
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          ttttataggg caatgg                                                       16
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          ctttatttcc cacccg                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cttcaggtca gtacag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          atcttatccc aatgct                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2352]]>
          ggcactacat ttagaa                                                       16
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          ttgcgaggat aaaatc                                                       16
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          aacatatgag catgct                                                       16
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          aacttttggg caaagt                                                       16
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          aggcaagcag ctaaat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          cttaaaagcc atctac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          attacaaagt agcaac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cattataatg ggagga                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2444]]>
          cgaatataga aaaatg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2445]]>
          cataacttga tgactc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          cataggtagg caacaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2447]]>
          taccaaaact acaacc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2448]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>2448
          caaaaagggt aaggca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2449]]>
          gattaacaga gctaga                                                       16
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          tagcaacaca tgaaga                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  2451]]>
          gtacaaccta gtgata                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          cttaagggat ggaaca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2453]]>
          caaatagata ctaagc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2454]]>
          tatgaacaag tatgag                                                       16
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          caaatttagt tgtgca                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2457]]>
          gatttatact caggtt                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ccccaatatt atctac                                                       16
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          atttaggctt tgggtt                                                       16
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          atactatacc taagga                                                       16
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          agattaaaag taggcc                                                       16
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          tttaatactc tctggg                                                       16
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          gtattagata aagcag                                                       16
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          gtaattacct ctaatc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2477]]>
          cagcaatact gtgggc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2478]]>
          taagaacgaa cctcca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          atttaagacc tggtga                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cgtaaacatc atctct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          gtatttagag cttaag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2482]]>
          gctaatatat ccaatt                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          actataaagg gtttag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          caaagtaatt aaacga                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2485]]>
          cggccccgca tccccc                                                       16
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2486]]>
          ccaggcgagc gagggc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2487]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2487]]>
          gcccgggtcc ggacgg                                                       16
          <![CDATA[<210>  2488]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2488]]>
          gactgtcgaa gatgct                                                       16
          <![CDATA[<210>  2489]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2489]]>
          gttcatcata ttctgc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2490]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2490]]>
          ctgtttcact ggagca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(A]]>rtificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2491]]>
          gcagggctaa ctcctg                                                       16
          <![CDATA[<210>  2492]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2492]]>
          gagggacact gtagct                                                       16
          <![CDATA[<210>  2493]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2493]]>
          gacttggcat cagctc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2494]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2494]]>
          gattctttag agccaa                                                       16
          <![CDATA[<210>  2495]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2495]]>
          tgactaatga tagcac                                                       16
          <![CDATA[<210>  2496]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2496]]>
          tcactaatat ggtcat                                                       16
          <![CDATA[<210>  2497]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2497]]>
          ttaactggaa agcagg                                                       16
          <![CDATA[<210>  2498]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2498]]>
          atctaccgta tgccca                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2499]]>
          accactataa agctta                                                       16
          <![CDATA[<210>  2500]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人]]>工序列(Artificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2500]]>
          atagcttata ttgaag                                                       16
          <![CDATA[<210>  2501]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2501]]>
          attgaagggc caaaat                                                       16
          <![CDATA[<210>  2502]]>
          <![CDATA[<211>]]>  16
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2502]]>
          caaattatag gcactc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2503]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2503]]>
          ctttaatggc agcacg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          ggactcttag gtctcc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2505]]>
          agttaaaatc ttatcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2506]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2506]]>
          tagcaaagtc acttcc                                                       16
          <![CDATA[<210>  2507]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificia]]>l sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2508]]>
          gtacctaaca tatgag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          attaactttt gggcaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aataaatgct tacggg                                                       16
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          cttttcgaat atagaa                                                       16
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          gaaaaaggtt tagggt                                                       16
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          cataactaca tcgaca                                                       16
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          tataaatcct catgtg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          ctttatctca ctagct                                                       16
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          cataatccct gacttg                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  2606]]>
          gctcaaaact gacata                                                       16
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          aaggaacctt ctgtgt                                                       16
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          cgtaaacatt ttgcct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<400>  2609]]>
          ccacaacctg tcaata                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          aaattattgg tgacac                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          aattactaga ggcttc                                                       16
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          caataacctc gagtgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cttaaggcag ctctat                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          gataatcatg atactc                                                       16
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          taactataag ctatgt                                                       16
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          cgtgaaaaag atgtgg                                                       16
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          aacctatatt atttgc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          ctataaagca atgcga                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          cattaataaa gttacc                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2622]]>
          taccaacaag gcatca                                                       16
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷]]>酸
          <![CDATA[<400>  2624]]>
          ctagaaaata gcccat                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2625]]>
          ttattaactc acgaag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>(Artificial sequence)
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  2626]]>
          tataattagc caacca                                                       16
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          tctcaaggaa ttgcct                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2628]]>
          cctaaaaaac tagtga                                                       16
          <![CDATA[<210>  2629]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          gctaaaacat cagata                                                       16
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          gataactttc cacaat                                                       16
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          attaactaca actgtg                                                       16
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          aacggatata caataa                                                       16
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          <![CDATA[<400>  2635]]>
          gtaaaaggga actaag                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2637]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<210>  2651]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aaattgaagg gccaaa                                                       16
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  2656]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          aaaacggtgt gaagaa                                                       16
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          caaactaata ggccat                                                       16
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          gattacagtg acattc                                                       16
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          cgccgataag gtacac                                                       16
          

Claims (99)

1. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。
2. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由9個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列。
3. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由10個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列。
4. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由11個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列。
5. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由12個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列。
6. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
7. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 23-2940中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
8. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列在SEQ ID NO: 1之核苷酸2565-2580、2566-2581或4600-4615內或SEQ ID NO: 2之核苷酸123590-123605、117330-117345、117761-117776、117757-117772、117758-117773、117330-117345、119672-119687、123591-123606、125625-125640或117755-117770內互補。
9. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少8個相連核鹼基之核鹼基序列。
10. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由9個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少9個相連核鹼基之核鹼基序列。
11. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由10個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少10個相連核鹼基之核鹼基序列。
12. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由11個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少11個相連核鹼基之核鹼基序列。
13. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由12個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863之核鹼基序列中之任一者的至少12個相連核鹼基之核鹼基序列。
14. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
15. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
16. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由8個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
17. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸具有由SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，該經修飾之寡核苷酸之至少一個糖為經修飾之糖，或該經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。
19. 如請求項18之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
20. 如請求項18或19之化合物，其中該經修飾之糖為雙環糖。
21. 如請求項20之化合物，其中該雙環糖係選自由以下組成之群：4'-(CH ₂)-O-2' (LNA)；4'-(CH ₂) ₂-O-2' (ENA)；及4'-CH(CH ₃)-O-2' (cEt)。
22. 如請求項18或19之化合物，其中該經修飾之糖為2'-O-甲氧基乙基。
23. 如請求項18至22中任一項之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
25. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核苷組成且具有包含SEQ ID NO: 810、1404、2868、2864、2865、1404、1101、2812、1200或2863中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由連接核苷組成之5'翼區段；及 由連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間且其中各翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
26. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 810及1404中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由三個連接核苷組成之5'翼區段；及 由三個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中各翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
27. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2864之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
28. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2868之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有由5'區、3'區及位於該5'區與該3'區之間的中央區組成之缺口聚物(gapmer)，其中： 該5'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該5'區之各核苷包含cEt核苷； 該3'區由3個連接之經修飾之核苷組成，其中該3'區之各核苷包含cEt核苷； 該中央區由10個連接核苷組成，其中自該中央區之5'端起第二個核苷包含2'-O-甲基修飾之糖部分且自該中央區之5'端起第一個及第三個至第十個核苷各自包含2'去氧核苷； 其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且 其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
29. 一種包含經修飾之寡核苷酸的化合物，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 1200或2863之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由九個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由兩個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
30. 在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16個至80個連接核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO: 2865中所述之核鹼基序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 由十個連接之2'-去氧核苷組成之缺口區段； 由一個連接核苷組成之5'翼區段；及 由五個連接核苷組成之3'翼區段； 其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間；其中該5'翼區段包含cEt核苷；其中該3'翼區段在5'至3'方向上包含cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷、cEt核苷、2'-O-甲氧基乙基核苷及cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO: 1-10中之任一者至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中該化合物為單股。
33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中該化合物為雙股。
34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。
35. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。
36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16個至30個連接核苷組成。
37. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸組成。
38. 一種化合物，其由如請求項1至36之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽組成。
39. 如請求項38之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
40. 如請求項38之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
41. 一種經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸的陰離子形式具有以下化學結構：

    

    (SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。
42. 一種經修飾之寡核苷酸，其係根據以下化學結構：

    

    (SEQ ID NO: 2865)，或其鹽。
43. 一種經修飾之寡核苷酸，其係根據以下化學結構：

    

    (SEQ ID NO: 2865)。
44. 一種組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
45. 一種組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸及水。
46. 一種組合物，其包含如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸，其係用於療法中。
47. 一種組合，其包含如請求項1至40中任一項之化合物、如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項44至46中任一項之組合物，及第二劑。
48. 如請求項47之組合，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。
49. 如請求項48之組合，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)或玻瑪西尼(abemaciclib)。
50. 如請求項47之組合，其中該第二劑為EGFR抑制劑。
51. 如請求項50之組合，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、達克替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、奧斯替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)或埃羅替尼(erlotinib)。
52. 如請求項47之組合，其中該第二劑為激酶抑制劑。
53. 如請求項52之組合，其中該激酶抑制劑為索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)或卡博替尼(carbozantinib)。
54. 一種治療或改善(ameliorating)個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與靶向YAP1之化合物，藉此治療或改善該癌症。
55. 如請求項54之方法，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。
56. 如請求項54或55之方法，該方法進一步包括投與第二劑。
57. 如請求項56之方法，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。
58. 如請求項57之方法，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼。
59. 如請求項56之方法，其中該第二劑為EGFR抑制劑。
60. 如請求項59之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼。
61. 如請求項56之方法，其中該第二劑為激酶抑制劑。
62. 如請求項61之方法，其中該激酶抑制劑為索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。
63. 如請求項54至62中任一項之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
64. 如請求項54至63中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。
65. 一種抑制細胞中之YAP1表現的方法，該方法包括使該細胞與靶向YAP1之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之YAP1表現。
66. 如請求項65之方法，其中該細胞為癌細胞。
67. 如請求項66之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
68. 一種減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移的方法，該方法包括向該個體投與靶向YAP1之化合物，藉此減少或抑制該個體中之癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。
69. 如請求項68之方法，其中該個體患有肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
70. 如請求項65至69中任一項之方法，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。
71. 如請求項65至70中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸。
72. 如請求項65至71中任一項之方法，其中該化合物係非經腸投與。
73. 一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。
74. 一種靶向YAP1之化合物及第二劑的用途，其係用於治療、預防或改善與YAP1相關之癌症。
75. 如請求項74之用途，其中該第二劑為CDK4/6抑制劑。
76. 如請求項75之用途，其中該CDK4/6抑制劑為帕博西尼、瑞博西尼或玻瑪西尼。
77. 如請求項74之用途，其中該第二劑為EGFR抑制劑。
78. 如請求項77之用途，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗、帕尼單抗、凡德他尼、達克替尼、來那替尼、奧斯替尼、吉非替尼、拉帕替尼或埃羅替尼。
79. 如請求項74之用途，其中該第二劑為激酶抑制劑。
80. 如請求項79之用途，其中該激酶抑制劑為索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼。
81. 如請求項73至80中任一項之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
82. 如請求項73至81中任一項之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。
83. 如請求項73至82中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸。
84. 一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於製造用以治療或改善與YAP1相關之癌症的藥物。
85. 如請求項84之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
86. 如請求項84或85之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。
87. 如請求項84至86中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸。
88. 一種靶向YAP1之化合物的用途，其係用於製備用以治療或改善與YAP1相關之癌症的藥物。
89. 如請求項88之用途，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
90. 如請求項88或89之用途，其中該化合物為靶向YAP1之反義化合物。
91. 如請求項88至90中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸。
92. 一種方法，該方法包括向個體投與靶向YAP1之化合物。
93. 如請求項92之方法，其中該化合物為反義化合物。
94. 如請求項93之方法，其中該反義化合物包含與YAP1互補之反義寡核苷酸。
95. 如請求項92至94中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
96. 如請求項95之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、頭頸部癌、咽癌、喉鱗狀細胞癌、口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、肉瘤(例如上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、伴有SWI/SNF複合物突變之腫瘤、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、胃腸癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌、乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、間皮瘤、脊索瘤、腎癌、腎細胞癌(RCC)、腦癌、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌、血液癌症、造血癌症、骨髓瘤、多發性骨髓瘤(MM)、B細胞惡性病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、白血病或急性淋巴球性白血病(ALL)、具有突變FAT1基因之癌症、具有純合FAT1基因突變之癌症或具有雜合FAT1基因突變之癌症、具有突變FAT1基因之鱗狀細胞癌(SCC)、具有突變FAT1基因之頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、具有突變FAT1基因之口腔舌鱗狀細胞癌(OTSCC)、具有突變FAT1基因之咽癌或具有突變FAT1基因之喉鱗狀細胞癌。
97. 如請求項95至96中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、腫瘤生長或轉移。
98. 如請求項92至97中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至40中任一項之化合物或如請求項41至43中任一項之經修飾之寡核苷酸。
99. 如請求項92至98中任一項之方法，其中該化合物係非經腸投與。