JP2022519532A - Ｙａｐ１発現のモジュレーター - Google Patents

Ｙａｐ１発現のモジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2022519532A
JP2022519532A JP2021544528A JP2021544528A JP2022519532A JP 2022519532 A JP2022519532 A JP 2022519532A JP 2021544528 A JP2021544528 A JP 2021544528A JP 2021544528 A JP2021544528 A JP 2021544528A JP 2022519532 A JP2022519532 A JP 2022519532A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
compound
certain embodiments
modified oligonucleotide
modified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021544528A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020160453A5 (ja
Inventor
キム，ヨンス
ルオ，シャオリン
マクラウド，ロバート
フレアー，スーザン・エム
ブイ，フィン・ホア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ionis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ionis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ionis Pharmaceuticals Inc filed Critical Ionis Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2022519532A publication Critical patent/JP2022519532A/ja
Publication of JPWO2020160453A5 publication Critical patent/JPWO2020160453A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1135—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against oncogenes or tumor suppressor genes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
    • C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C12N2310/3341—5-Methylcytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/10—Applications; Uses in screening processes
    • C12N2320/11—Applications; Uses in screening processes for the determination of target sites, i.e. of active nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本実施形態は、ＹＡＰ１発現を阻害するのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、これはＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するのに有用であり得る。本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＹＡＰ１発現を阻害する方法に関し、これは、ＹＡＰ１を標的とする化合物の投与によって、個体においてＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ特異的阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。【選択図】なし

Description

配列表
本願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０２０年１月２３日に作成された８１４ｋｂのサイズのＢＩＯＬ０３５２ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されるファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本実施形態は、ＹＡＰ１発現を阻害するのに有用な方法、化合物、及び組成物を提供し、これはＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するのに有用であり得る。
Ｙｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ１）は、腫瘍抑制性の「Ｈｉｐｐｏ」経路の変化またはその増幅に起因してヒトがんの複数の種類において高頻度で活性化される転写共役因子である。ＹＡＰ１は、Ｈｉｐｐｏ経路の下流の調節因子であり、腫瘍自律的機構及び免疫調節機構の両方を通じて腫瘍成長を促進する。活性Ｈｉｐｐｏ経路は、腫瘍抑制性であり、ＹＡＰ１をリン酸化して、その不活性化をもたらす。Ｈｉｐｐｏ経路が不活性であるとき、ＹＡＰ１は、脱リン酸化されるとともに核内に移行し、核内においてそれは複数の遺伝子の発現を促進する。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＹＡＰ１発現を阻害するのに有用な強力かつ忍容性のある化合物及び組成物を対象とし、これはＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、改善するか、またはその進行を減速させるのに有用であり得る。
上述の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求されるような実施形態を制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含むこと」という用語、ならびに「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定するものではない。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のために過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ及びＮＣＢＩ参照配列レコードを含むがこれらに限定されない、本明細書で引用される全ての文書、または文書の一部分は、本明細書で考察される文書の一部分に関して、ならびにそれらの全体が、参照により本明細書に明示的に援用される。
本明細書に含まれる各配列番号に記載の配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対するいずれの修飾にも依存しないことが理解される。したがって、配列番号によって定義される化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する１つまたは複数の修飾を含んでもよい。ＩＯＮ番号によって説明される化合物は、核酸塩基配列、化学修飾、及びモチーフの組み合わせを示す。
別途指示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
「２’－デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）フラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでもよいし、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでもよい。
「２’－Ｏ－メトキシエチル」（２’－ＭＯＥ及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３ともいわれる）とは、フラノシル環の２’位におけるＯ－メトキシ－エチル修飾を指す。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は、修飾糖である。
「２’－ＭＯＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドともいわれる）とは、２’－ＭＯＥ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「２’－置換ヌクレオシド」または「２－修飾ヌクレオシド」とは、２’－置換または２’－修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、糖部分を参照しての「２’－置換」または「２－修飾」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
「３’標的部位」とは、特定の化合物の最も３’側のヌクレオチドに相補的である、標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５’標的部位」とは、特定の化合物の最も５’側のヌクレオチドに相補的である、標的核酸のヌクレオチドを指す。
「５－メチルシトシン」とは、メチル基が５位に結合したシトシンを意味する。
「約」とは、ある値の±１０％以内を意味する。例えば、「化合物はＹＡＰ１の約７０％の阻害に影響を及ぼした」と述べられる場合、ＹＡＰ１レベルが６０％～８０％の範囲内で阻害されることを黙示する。
「投与」または「投与すること」とは、本明細書に提供される化合物または組成物を、その意図される役目を果たすように個体に導入する経路を指す。使用され得る投与経路の例としては、皮下、静脈内、または筋肉内注射または注入等の非経口投与が挙げられるがこれらに限定されない。
「併用投与される」または「共投与」とは、患者において両方の化合物の薬理効果が現れる任意の様態での２つ以上の化合物の投与を意味する。併用投与は、両方の化合物が単一の医薬組成物中で、同じ剤形で、同じ投与経路により、または同時に投与されることは必要としない。両方の化合物の効果が同時に現れる必要はない。効果は、ある一定期間重複する必要があるのみであり、同一期間にわたる必要はない。併用投与または共投与は、並行した投与または順次の投与を包含する。
「改善」とは、関連する疾患、障害、または病態の少なくとも１つの指標、徴候、または症状の好転または減少を指す。ある特定の実施形態では、改善は、病態または疾患の１つまたは複数の指標の進行または重症度の遅延または減速を含む。指標の進行または重症度は、主観的尺度または客観的尺度によって決定され得、これらは当業者に既知である。
「動物」とは、ヒト、またはマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、及び非ヒト霊長類（サル及びチンパンジーを含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない非ヒト動物を指す。
本開示で使用される「抗体」とは、免疫グロブリンまたはその断片もしくは誘導体を指し、インビトロまたはインビボのどちらで生産されるかを問わず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単特異性抗体、多特異性抗体、非特異性抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、合成抗体、組換え抗体、ハイブリッド抗体、変異抗体、及び移植抗体が含まれるがこれらに限定されない。「無傷の抗体」にあるような「無傷の」という用語によって別途修飾されない限り、本開示の目的において、「抗体」という用語はまた、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ等の抗体断片、及び抗原結合機能、すなわち、例えばＣＴＬＡ－４またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する能力を保持する、他の抗体断片も含む。典型的には、かかる断片は、抗原結合ドメインを含むであろう。
「抗ＣＴＬＡ－４抗体」とは、ＣＴＬＡ－４ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を指す。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号、同第７，１０９，００３号、同第７，１２３，２８１号、同第７，４１１，０５７号、同第７，８２４，６７９号、同第８，１４３，３７９号、同第７，８０７，７９７号、及び同第８，４９１，８９５号（トレメリムマブは同文献において１１．２．１である）に記載されており、同文献は参照により本明細書に援用される。トレメリムマブ（米国特許第６，６８２，７３６号）は、例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体である。トレメリムマブのＶＬ、ＶＨ、及びＣＤＲアミノ酸配列は、本明細書において配列番号１～８で提供される。
「抗ＯＸ４０抗体」とは、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を指す。ＯＸ４０抗体には、ＯＸ４０に特異的であるモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体ならびにそれらの抗原結合断片が含まれる。ある特定の態様では、本明細書に記載されるような抗ＯＸ４０抗体は、モノクローナル抗体（またはその抗原結合断片）、例えば、マウス、ヒト化、または完全ヒトモノクローナル抗体である。１つの特定の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９，５７５－５８５（２００６）により記載されるマウス抗ヒトＯＸ４０モノクローナル抗体（９Ｂ１２）等の、ＯＸ４０受容体アゴニストである。別の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＵＳ２０１６／０１３７７４０（参照により本明細書に援用される）に記載されるようなＭＥＤＩ０５６２である。ＭＥＤＩ０５６２のＶＨ及びＶＬアミノ酸配列は、本明細書において配列番号２５～２６で提供される。他の実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｍＡｂ ９Ｂ１２と同じＯＸ４０エピトープに結合する。
「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」とは、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を指す。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、ＵＳ２０１３／００３４５５９、米国特許第８，７７９，１０８号及び同第９，４９３，５６５号で記載されており、同文献は参照により本明細書に援用される。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。デュルバルマブのＶＬ、ＶＨ、及びＣＤＲアミノ酸配列は、本明細書において配列番号９～１６で提供される。他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）（Ｒｏｃｈｅ）が含まれる。
「抗ＰＤ－１抗体」とは、ＰＤ－１ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を指す。例示的な抗ＰＤ－１抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，０５１号、同第８，００８，４４９号、同第８，３５４，５０９号、同第９，０７３，９９４号、同第９，３９３，３０１号、同第９４０２８９９号、及び同第９，４３９，９６２号で記載されており、同文献は参照により本明細書に援用される。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、限定されないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、及びＡＭＰ－５１４が含まれる。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」、及び「結合断片」とは、抗体と抗原との間の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の一部を指す。場合によっては、抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは、抗原の一部にのみ結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の一部分は、「エピトープ」または「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは典型的には、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むが、必ずしも両方を含む必要があるわけではない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、ＶＨドメインのみからなるが、無傷の抗体の何らかの抗原結合機能を依然として保持する。抗体の結合断片は、組換えＤＮＡ技法によって、または無傷の抗体の酵素的切断もしくは化学的切断によって生産される。結合断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び一本鎖抗体が含まれる。「二重特異性」または「二重機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々が同一であることが理解される。酵素パパインでの抗体の消化は、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片、及び抗原結合活性を有しないが結晶化能力を有する「Ｆｃ」断片をもたらす。酵素ペプシンでの抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが連結されたままであり、２つの抗原結合部位を含む、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらす。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗原を架橋結合する能力を有する。本明細書で使用されるときの「Ｆｖ」とは、抗原認識部位及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。本明細書で使用されるときの「Ｆａｂ」とは、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨ１ドメインを含む抗体の断片を指す。
「ｍＡｂ」とは、モノクローナル抗体を指す。本開示の抗体は、限定されないが、全ネイティブ抗体、二重特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、一本鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び非古典的（ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）抗体を含む。
「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰すことができる任意の検出可能及び／または測定可能な活性を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的に対するアンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。
「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基または末端基等の１つまたは複数の追加の特徴を含む、化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、一本鎖及び二本鎖化合物、例えば、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、及び占有に基づく（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ－ｂａｓｅｄ）化合物が挙げられる。
「アンチセンス阻害」とは、アンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルと比較した、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの低減を意味する。
「アンチセンス機構」とは、ハイブリダイゼーションの成果または効果が、標的の分解または標的の占有のいずれかと、それに付随する、例えば転写またはスプライシングを伴う細胞機構の停止であるような、化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う全ての機構である。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸またはその領域もしくはセグメントに相補的である核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸またはその領域もしくはセグメントに特異的にハイブリダイズ可能である。
「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾糖部分を意味し、ここで、第２の環は、第１の環における原子のうちの２個をつなげる架橋を介して形成され、それによって二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
「分岐基（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」とは、少なくとも３つの基への共有結合を形成することができる少なくとも３つの位置を有する原子団を意味する。ある特定の実施形態では、分岐基は、コンジュゲートリンカー及び／または切断可能な部分を介してテザーリガンドをオリゴヌクレオチドにつなげるための複数の反応性部位を提供する。
「細胞標的化部分」とは、特定の細胞型（単数または複数）に結合することができるコンジュゲート基またはコンジュゲート基の一部分を意味する。
「ｃＥｔ」または「拘束エチル」とは、４’－炭素と２’－炭素とをつなげる架橋を含む二環式フラノシル糖部分を意味し、ここで、架橋は、式：４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有する。
「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
化合物における「化学修飾」とは、化学反応による、その化合物におけるユニットのうちのいずれかの、かかるユニットの元の状態と比べた置換または変化を説明する。「修飾ヌクレオシド」とは、独立して修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を有する、ヌクレオシドを意味する。「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖、及び／または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「化学的に明確に異なる領域」とは、同じ化合物の別の領域とは何らかの点で化学的に異なる化合物の領域を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾を有しないヌクレオチドを有する領域とは化学的に明確に異なる。
「キメラアンチセンス化合物」とは、各位置が複数のサブユニットを有する、少なくとも２つの化学的に明確に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
「キラル的に濃縮された集団（ｃｈｉｒａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）」とは、同一の分子式を有する複数の分子のうち、特定のキラル中心にて特定の立体化学的配置を含有する、当該集団内の分子の数またはパーセンテージが、その特定のキラル中心が立体的にランダムであった場合に当該集団内の同じ特定のキラル中心にて同じ特定の立体化学的配置を含有すると予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きいものを意味する。各分子内で複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、１つまたは複数の立体的にランダムなキラル中心を含有してもよい。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
「切断可能な結合」とは、分裂させることができる任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
「切断可能な部分」とは、例えば、細胞、動物、またはヒトの内部の生理的条件下で切断される結合または原子団を意味する。
オリゴヌクレオチドを参照しての「相補的」とは、当該２つの核酸塩基配列が反対方向にアライメントされたときに、かかるオリゴヌクレオチドまたはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチドもしくは核酸またはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基配列と一致することを意味する。本明細書に記載されるような核酸塩基の一致または相補的な核酸塩基は、別途明記されない限り、以下の対、すなわち、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、及び５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基の相補性を有する必要はなく、１つまたは複数の核酸塩基の不一致を含んでもよい。対照的に、オリゴヌクレオチドを参照しての「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、かかるオリゴヌクレオチドが、いずれの核酸塩基の不一致も伴わずに各ヌクレオシドで核酸塩基の一致を有することを意味する。
「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに結合させた原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーを含む。
「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドにつなげる少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合させた原子団を意味する。
オリゴヌクレオチドの文脈における「連続した」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
「設計すること」または「～ように設計される」とは、選択された核酸分子と特異的にハイブリダイズする化合物の設計プロセスを指す。
「希釈剤」とは、薬理活性を欠いているが、医薬上必要であるかまたは望ましい、組成物中の成分を意味する。例えば、注射される組成物中の希釈剤は、液体、例えば、食塩液であり得る。
「別様に修飾され」とは、修飾の不在を含めた、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。故に、例えば、ＭＯＥヌクレオシド及び未修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが未修飾であっても「別様に修飾され」ている。同様に、ＤＮＡ及びＲＮＡは、両者が天然に存在する未修飾ヌクレオシドであっても「別様に修飾され」ている。異なる核酸塩基を含むことを除いて同じであるヌクレオシドは、別様に修飾されているものではない。例えば、２’－ＯＭｅ修飾糖及び未修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシド、ならびに２’－ＯＭｅ修飾糖及び未修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別様に修飾されているものではない。
「用量」とは、単回投与でまたは指定の時間枠で提供される、化合物または医薬品の指定の量を意味する。ある特定の実施形態では、用量は、２回以上のボーラス、錠剤、または注射で投与されてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、皮下投与が所望とされる場合、所望の用量は、単回注射では容易に応じられない体積を必要とし得る。かかる実施形態では、所望の用量を達成するために２回以上の注射が使用されてもよい。ある特定の実施形態では、用量は、個体における注射部位反応を最小限に抑えるために２回以上の注射で投与されてもよい。他の実施形態では、該化合物または医薬品は、注入によって長期期間にわたってまたは継続的に投与される。用量は、１時間、１日、１週間、または１ヶ月当たりの医薬品の量として述べられてもよい。
「投薬レジメン」とは、１つまたは複数の所望の効果を達成するように設計された用量の組み合わせである。
「二本鎖アンチセンス化合物」とは、互いに相補的でありかつ二重鎖を形成する２つのオリゴマー化合物を含み、２つの該オリゴマー化合物のうちの一方がオリゴヌクレオチドを含む、アンチセンス化合物を意味する。
「有効量」とは、当該化合物を必要とする個体において所望の生理学的成果をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。有効量は、治療を受ける個体の健康状態及び体調、治療を受ける個体の分類群、組成物の製剤形態、個体の医学的状態の評価、ならびに他の関連性のある要因に応じて個体間で様々であり得る。
「有効性」とは、所望の効果をもたらす能力を意味する。
「発現」は、遺伝子のコードされた情報が、細胞内に存在しそこで作動する構造に変換される、全ての機能を含む。かかる構造には、転写産物及び翻訳産物が含まれるがこれらに限定されない。
「ギャップマー」とは、１つまたは複数のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置付けられた、ＲＮａｓｅ Ｈ切断を補助する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含むオリゴヌクレオチドを意味し、ここで、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシド（単数または複数）とは化学的に明確に異なる。内部領域は、「ギャップ」と称される場合があり、外部領域は、「ウィング」と称される場合がある。
「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／または核酸のアニーリングを意味する。特定の機構に限定されるものではないが、最も一般的なハイブリダイゼーションの機構は水素結合を伴い、これは相補的な核酸塩基間のワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子には、アンチセンス化合物及び核酸標的が含まれるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子には、オリゴヌクレオチド及び核酸標的が含まれるがこれらに限定されない。
「直接隣接する」とは、同じ種類の直接隣接する要素の間に介在要素が存在しない（例えば、直接隣接する核酸塩基の間に介在核酸塩基が存在しない）ことを意味する。
「個体」とは、治療または療法のために選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「発現または活性を阻害すること」とは、未処理の試料または対照試料における発現または活性と比べた発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも発現または活性の完全な排除を示すものではない。
「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドにおいて隣接するヌクレオシド間で共有結合を形成する基または結合を意味する。「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するリン酸ヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。非リン酸結合は、本明細書で修飾ヌクレオシド間結合と称される。
「延長型オリゴヌクレオチド」とは、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド、例えば、親オリゴヌクレオチドに対して１つまたは複数の追加のヌクレオシドを有する、オリゴヌクレオチドである。
「連結されたヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合によって一緒に連結された隣接するヌクレオシドを意味する。
「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、たとえそれらがオリゴヌクレオチドと連続していても、化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。
「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドがアライメントされたときに第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基に相補的でない、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。例えば、普遍的核酸塩基、イノシン、及びヒポキサンチンを含むがこれらに限定されない核酸塩基は、少なくとも１つの核酸塩基とハイブリダイズすることができるが、それがハイブリダイズする核酸塩基に対して依然としてミスマッチまたは非相補的である。別の例として、第１及び第２のオリゴヌクレオチドがアライメントされたときに第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基にハイブリダイズすることができない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基は、ミスマッチまたは非相補的な核酸塩基である。
「調節すること」とは、細胞、組織、臓器、または生物において特徴を変化させるかまたは調整することを指す。例えば、ＹＡＰ１ ＲＮＡを調節することは、細胞、組織、臓器、または生物においてＹＡＰ１ ＲＮＡ及び／またはＹＡＰ１タンパク質のレベルを増加させるかまたは減少させることを意味し得る。「モジュレーター」は、細胞、組織、臓器、または生物において変化をもたらす。例えば、ＹＡＰ１化合物は、細胞、組織、臓器、または生物においてＹＡＰ１ ＲＮＡ及び／またはＹＡＰ１タンパク質の量を減少させるモジュレーターであり得る。
「ＭＯＥ」とは、メトキシエチルを意味する。
「モノマー」とは、オリゴマーの単一のユニットを指す。モノマーには、ヌクレオシド及びヌクレオチドが含まれるがこれらに限定されない。
「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける未修飾及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
「天然」または「天然に存在する」とは、自然界で見出されることを意味する。
「非二環式修飾糖」または「非二環式修飾糖部分」とは、糖の２個の原子間で架橋を形成して第２の環を形成することがない、置換基等の修飾を含む修飾糖部分を意味する。
「核酸」とは、モノマーヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸には、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が含まれるがこれらに限定されない。
「核酸塩基」とは、別の核酸の塩基と対合することができる複素環式部分を意味する。本明細書で使用されるとき、「天然に存在する核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、及びグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」とは、化学修飾された天然に存在する核酸塩基である。「普遍的塩基」または「普遍的核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基及び修飾核酸塩基以外の核酸塩基であり、任意の核酸塩基と対合することができる。
「核酸塩基配列」とは、いずれの糖またはヌクレオシド間結合にも依存しない、核酸またはオリゴヌクレオチドにおける連続した核酸塩基の順序を意味する。
「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、未修飾であるかまたは修飾されている。「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠いた脱塩基ヌクレオシドが含まれる。
「オリゴマー化合物」とは、単一のオリゴヌクレオチド、及び任意選択でコンジュゲート基または末端基等の１つまたは複数の追加の特徴を含む、化合物を意味する。
「オリゴヌクレオチド」とは、連結されたヌクレオシドのポリマーを意味し、これらの各々は、互いに独立して、修飾されることも、または未修飾であることも可能である。別途指示されない限り、オリゴヌクレオチドは、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる。「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。「未修飾オリゴヌクレオチド」とは、いずれの糖、核酸塩基、またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
「親オリゴヌクレオチド」とは、類似の配列であるが異なる長さ、モチーフ、及び／または化学的性質を有するさらなるオリゴヌクレオチドのための設計基準として配列が使用される、オリゴヌクレオチドを意味する。新たに設計されたオリゴヌクレオチドは、親オリゴヌクレオチドと同じまたは重複する配列を有してもよい。
「非経口投与」とは、注射または注入を介した投与を意味する。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。
「医薬上許容される担体または希釈剤」とは、個体への投与に使用するのに好適な任意の物質を意味する。例えば、医薬上許容される担体は、ＰＢＳまたは注射用水等の滅菌水溶液であり得る。
「医薬上許容される塩」とは、オリゴマー化合物またはオリゴヌクレオチド等の化合物の生理学的かつ医薬上許容される塩、すなわち、親化合物の所望の生物活性を保持し、かつそれに望まれない毒性学的作用を与えない塩を意味する。
「医薬品」とは、個体に投与されたときに治療的有益性を提供する化合物を意味する。
「医薬組成物」とは、個体への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１つもしくは複数の化合物またはその塩と、滅菌水溶液とを含んでもよい。
「ホスホロチオエート結合」とは、非架橋酸素原子のうちの１個が硫黄原子と置き換えられている、修飾されたリン酸結合を意味する。ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合である。
「リン部分」とは、リン原子を含む原子団を意味する。ある特定の実施形態では、リン部分は、一リン酸、二リン酸、もしくは三リン酸、またはホスホロチオエートを含む。
「部分」とは、核酸の規定の数の連続した（すなわち、連結された）核酸塩基を意味する。ある特定の実施形態では、部分は、標的核酸の規定の数の連続した核酸塩基である。ある特定の実施形態では、部分は、オリゴマー化合物の規定の数の連続した核酸塩基である。
「予防する」とは、疾患、障害、または病態の発現、発症、または進行を数分から無期限まで一定期間、遅延させるかまたは未然に防ぐことを指す。
「プロドラッグ」とは、個体に投与されたときにその体内または細胞内で別の形態に代謝される、体外での形態の化合物を意味する。ある特定の実施形態では、代謝された形態は、当該化合物（例えば、薬物）の活性な、またはより活性な形態である。典型的には、体内でのプロドラッグの変換は、細胞もしくは組織に存在する酵素（複数可）（例えば、内在性またはウイルス酵素）もしくは化学物質（複数可）の作用によって、及び／または生理的条件によって容易にされる。
「低減する」とは、より小さい程度、サイズ、量、または数に下げることを意味する。
「ＲｅｆＳｅｑ番号」とは、ある配列が特定の標的転写物（例えば、標的遺伝子）に対するものであることを示すために当該配列に割り当てられた、文字及び数の一意の組み合わせである。標的遺伝子に関するかかる配列及び情報（まとめて、遺伝子レコード）は、遺伝子配列データベースに見出すことができる。遺伝子配列データベースには、ＮＣＢＩ参照配列データベース、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｒｃｈｉｖｅ、及び日本ＤＮＡデータバンクが含まれる（後者の３つは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ、すなわちＩＮＳＤＣを形成している）。
「領域」とは、少なくとも１つの同定可能な構造、機能、または特性を有する標的核酸の一部分として定義される。
「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介するがＲＮａｓｅ Ｈは介せずに、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用する、アンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣体を含めたマイクロＲＮＡが含まれるがこれらに限定されない。
「セグメント」とは、核酸内の領域のより小さな部分または下位部分として定義される。
「副作用」とは、治療に帰すことができる、所望の効果以外の生理的疾患及び／または病態を意味する。ある特定の実施形態では、副作用には、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、筋障害、及び倦怠感が含まれる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増加は、肝毒性または肝機能異常を示し得る。
化合物を参照しての「一本鎖」とは、化合物がオリゴヌクレオチドを１つのみ有することを意味する。「自己相補的」とは、それ自体に少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。１つのオリゴヌクレオチドからなり、当該化合物の当該オリゴヌクレオチドが自己相補的である化合物は、一本鎖化合物である。一本鎖化合物は、相補的化合物に結合して、二重鎖を形成することが可能であり得る。
「部位」は、標的核酸内での核酸塩基の固有の位置として定義される。
「特異的にハイブリダイズ可能」とは、オリゴヌクレオチドが、当該オリゴヌクレオチドと標的核酸との間に所望の効果を誘導するのに十分な程度の相補性を有する一方で、非標的核酸に対しては最小限の効果を示すか、または効果を示さないことを指す。ある特定の実施形態では、特異的ハイブリダイゼーションは、生理的条件下で起こる。
標的核酸を参照しての「特異的に阻害する」とは、標的核酸の発現を低減するかまたは遮断する一方で、非標的核酸に対してはより少ない効果、最小限の効果を示すか、または効果を示さないことを意味する。低減は、必ずしも標的核酸の発現の完全な排除を示すものではない。
「標準的細胞アッセイ」とは、実施例に記載されるアッセイ（複数可）及びその妥当な変形形態を意味する。
「標準的インビボ実験」とは、実施例に記載される手順（複数可）及びその妥当な変形形態を意味する。
同一の分子式を有する分子の集団の文脈における「立体的にランダムなキラル中心」とは、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体的にランダムなキラル中心を含む分子の集団において、立体的にランダムなキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体的にランダムなキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしもそうとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、それが立体化学的配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムとみなされる。ある特定の実施形態では、立体的にランダムなキラル中心は、立体的にランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
「糖部分」とは、未修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。「未修飾糖部分」または「未修飾糖」とは、ＲＮＡに見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）フラノシル部分（「未修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）部分（「未修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。未修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代理物（ｓｕｇａｒ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を意味する。「修飾フラノシル糖部分」とは、未修飾糖部分の少なくとも１個の水素の代わりに非水素置換基を含むフラノシル糖を意味する。ある特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分は、２’－置換糖部分である。かかる修飾フラノシル糖部分には、二環式糖及び非二環式糖が含まれる。
「糖代理物」とは、オリゴヌクレオチドにおいて核酸塩基をヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基等の別の基に連結することができる、フラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代理物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つまたは複数の位置に組み込むことができ、かかるオリゴヌクレオチドは、相補的化合物または核酸にハイブリダイズすることができる。
「相乗作用」または「相乗する」とは、同じ用量の各構成成分単独の効果を相加したものよりも大きい、組み合わせの効果を指す。
「ＹＡＰ１」とは、ＹＡＰ１の任意の核酸またはタンパク質を意味する。「ＹＡＰ１核酸」とは、ＹＡＰ１をコードする任意の核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１核酸には、ＹＡＰ１をコードするＤＮＡ配列、ＹＡＰ１をコードするＤＮＡ（イントロン及びエキソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されたＲＮＡ配列、及びＹＡＰ１をコードするｍＲＮＡ配列が含まれる。「ＹＡＰ１ ｍＲＮＡ」とは、ＹＡＰ１タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。当該標的は、大文字または小文字のいずれでも言及され得る。
「ＹＡＰ１特異的阻害剤」とは、ＹＡＰ１ ＲＮＡ及び／またはＹＡＰ１タンパク質の発現または活性を分子レベルで特異的に阻害することができる任意の薬剤を指す。例えば、ＹＡＰ１特異的阻害剤には、ＹＡＰ１ ＲＮＡ及び／またはＹＡＰ１タンパク質の発現を阻害することができる核酸（アンチセンス化合物を含む）、ペプチド、抗体、小分子、及び他の薬剤が含まれる。
「標的遺伝子」とは、標的をコードする遺伝子を指す。
「標的化」とは、所望の効果を誘導するための、化合物の標的核酸への特異的ハイブリダイゼーションを意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写物」、及び「核酸標的」とはいずれも、本明細書に記載される化合物が標的とすることができる核酸を意味する。
「標的領域」とは、１つまたは複数の化合物が標的指向化される標的核酸の一部分を意味する。
「標的セグメント」とは、化合物が標的指向化される標的核酸のヌクレオチドの配列を意味する。「５’標的部位」とは、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」とは、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
「治療上有効量」とは、個体に治療的有益性を提供する化合物、医薬品、または組成物の量を意味する。
「治療する」とは、動物において疾患、障害、または病態の変化または好転をもたらすために、化合物または医薬組成物を動物に投与することを意味する。
ある特定の実施形態
ある特定の実施形態は、ＹＡＰ１発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
ある特定の実施形態は、ＹＡＰ１核酸に標的指向化された化合物を提供する。ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１核酸は、ＲｅｆＳｅｑまたはＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１２８２１０１．１（配列番号１）またはヌクレオチド１０２１０７００１～１０２２３６０００に切り詰められたＮＣ＿００００１１．１０（配列番号２）に記載の配列を有し、これらの各々は、参照によりその全体が援用される。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。
ある特定の実施形態は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、９～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１０～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１１～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１１～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１２～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１のヌクレオチド２５６５～２５８０、２５６６～２５８１、または４６００～４６１５内の等長部分に相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２のヌクレオチド１２３５９０～１２３６０５、１１７３３０～１１７３４５、１１７７６１～１１７７７６、１１７７５７～１１７７７２、１１７７５８～１１７７７３、１１７３３０～１１７３４５、１１９６７２～１１９６８７、１２３５９１～１２３６０６、１２５６２５～１２５６４０、もしくは１１７７５５～１１７７７０内の等長部分に相補的な少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１のヌクレオチド２５６５～２５８０、２５６６～２５８１、または４６００～４６１５内で相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２のヌクレオチド１２３５９０～１２３６０５、１１７３３０～１１７３４５、１１７７６１～１１７７７６、１１７７５７～１１７７７２、１１７７５８～１１７７７３、１１７３３０～１１７３４５、１１９６７２～１１９６８７、１２３５９１～１２３６０６、１２５６２５～１２５６４０、もしくは１１７７５５～１１７７７０内で相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６個の連続した核酸塩基部分を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物は、ＩＯＮ１１９８４４０である。下記の実施例の節に記載されるようにスクリーニングされた３，０００超の化合物の中から、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２が上位のリード化合物として浮上した。特に、ＩＯＮ１１９８４４０は、３，０００超の化合物の中から、効力及び忍容性の点で最良の特性の組み合わせを示した。
ある特定の実施形態では、上述の修飾オリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、及び／または少なくとも１つの修飾核酸塩基を有する。
ある特定の実施形態では、上述の修飾オリゴヌクレオチドのうちのいずれかの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾糖は、２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む。ある特定の実施形態では、該修飾糖は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’基、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’基、または４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’基等の二環式糖である。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合等の修飾ヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、上述の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、５－メチルシトシン等の修飾核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、上述の修飾オリゴヌクレオチドのうちのいずれかは、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号８１０及び１４０４のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６８に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、５’領域、３’領域、及び該５’領域と該３’領域との間に位置付けられた中心領域からなるギャップマーを有し、
該５’領域は、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、該５’領域の各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
該３’領域は、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、該３’領域の各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
該中心領域は、１０個の連結されたヌクレオシドからなり、該中心領域の５’末端から２番目のヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチル修飾糖部分を含み、該中心領域の該５’末端から１番目及び３番目から１０番目のヌクレオシドは各々、２’デオキシヌクレオシドを含み、
各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、
各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号２８６８に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、糖モチーフｋｋｋ－ｄ－ｙ－ｄ（８）－ｋｋｋ（ここで、「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を示し、「ｄ」は、未修飾２’－デオキシリボシル糖部分を示し、「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル修飾糖部分を示す）を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、核酸塩基配列及び化学モチーフ：ＴｋｓＴｋｓＡｋｓＡｄｓＡｙｓＧｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＧｄｓＴｄｓｍＣｋｓＡｋｓＧｋ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖を表し、「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｍＣ」は、５－メチルシトシンを指す）を有するＩＯＮ１１９７２７０を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６４に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号１４０４または１１０１に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及び２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８１２に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
４個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向に２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号１２００または２８６３に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６５に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態は、修飾オリゴヌクレオチドであって、該修飾オリゴヌクレオチドのアニオン形態が、以下の化学構造、
Figure 2022519532000001
（配列番号２８６５）を有する、該修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態は、以下の化学構造、
Figure 2022519532000002
（配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を提供する。
ある特定の実施形態は、以下の化学構造、
Figure 2022519532000003
 （配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチドを提供する。
ある特定の条件下で、本明細書に開示されるある特定の化合物は、酸として作用する。かかる化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化されカチオンと会合した（塩）形態で図示または記載され得るが、かかる化合物の水溶液は、かかる形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのリン酸結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別途指示されない限り、本明細書に記載される化合物は、全てのかかる形態を含むことを意図する。その上、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのかかる結合を有し、それらの各々が平衡状態である。故に、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置において全て平衡状態である形態のアンサンブルとして存在する。別途指示されない限り、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、全てのかかる形態を含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それでも、別途指示されない限り、かかる図面は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書において、化合物の遊離酸を描く構造に「またはその塩」という用語が続く場合、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと会合している場合がある全てのかかる形態を明示的に含む。ある特定の事例では、１つまたは複数の特定のカチオンが特定される。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物またはオリゴヌクレオチドは、ＹＡＰ１をコードする核酸に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的であり得る。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、デオキシリボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖であり、リボヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、８～８０、１０～３０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、または２０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物または組成物は、該修飾オリゴヌクレオチドの塩を含む。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム塩である。ある特定の実施形態では、塩は、カリウム塩である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物または組成物は、食塩水処置動物と比べたアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）値の４倍以下、３倍以下、もしくは２倍以下の増加、または対照処置動物と比較した肝臓、脾臓、もしくは腎臓重量の３０％以下、２０％以下、１５％以下、１２％以下、１０％以下、５％以下、もしくは２％以下の増加のうちの少なくとも１つを有することによって実証されるように、忍容性が高い。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物または組成物は、対照処置動物と比べたＡＬＴまたはＡＳＴの増加を有しないことによって実証されるように、忍容性が高い。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物または組成物は、対照動物と比べた肝臓、脾臓、または腎臓重量の増加を有しないことによって実証されるように、忍容性が高い。
ある特定の実施形態は、上述の実施形態のうちのいずれかの化合物またはその塩と、医薬上許容される担体または希釈剤のうちの少なくとも１つとを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、該組成物は、約４０センチポアズ（ｃＰ）未満、約３０センチポアズ（ｃＰ）未満、約２０センチポアズ（ｃＰ）未満、約１５センチポアズ（ｃＰ）未満、または約１０センチポアズ（ｃＰ）未満の粘度を有する。ある特定の実施形態では、上述の粘度のうちのいずれかを有する組成物は、本明細書に提供される化合物を約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、または約３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。ある特定の実施形態では、上述の粘度及び／または化合物濃度のうちのいずれかを有する組成物は、室温または約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、もしくは約３０℃の温度を有する。
非限定的な付番される実施形態には、下記が含まれる。
Ｅ１．配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ２．配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、９～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ３．配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１０～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ４．配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１１～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ５．配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１２～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ６．配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ７．配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ８．配列番号１のヌクレオチド２５６５～２５８０、２５６６～２５８１、もしくは４６００～４６１５内、または配列番号２のヌクレオチド１２３５９０～１２３６０５、１１７３３０～１１７３４５、１１７７６１～１１７７７６、１１７７５７～１１７７７２、１１７７５８～１１７７７３、１１７３３０～１１７３４５、１１９６７２～１１９６８７、１２３５９１～１２３６０６、１２５６２５～１２５６４０、もしくは１１７７５５～１１７７７０内で相補的な、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ９．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１０．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、９～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１１．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１０～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１２．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１１～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１３．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、１２～８０個の連結されたヌクレオシドの長さの修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１４．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１５．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１６．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１７．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
Ｅ１８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ１９．前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態Ｅ１８に記載の化合物。
Ｅ２０．前記修飾糖が二環式糖である、実施形態Ｅ１８またはＥ１９に記載の化合物。
Ｅ２１．前記二環式糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、及び４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、実施形態Ｅ２０に記載の化合物。
Ｅ２２．前記修飾糖が２’－Ｏ－メトキシエチルである、実施形態Ｅ１８またはＥ１９に記載の化合物。
Ｅ２３．前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態Ｅ１８～Ｅ２２のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ２４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、実施形態Ｅ１～Ｅ２３のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ２５．配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、化合物。
Ｅ２６．配列番号８１０及び１４０４のうちのいずれか１つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結された核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
Ｅ２７．配列番号２８６４に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結された核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
Ｅ２８．配列番号２８６８に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結された核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、３’領域、及び前記５’領域と前記３’領域との間に位置付けられた中心領域からなるギャップマーを含み、
前記５’領域が、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、前記５’領域の各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
前記３’領域が、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、前記３’領域の各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
前記中心領域が、１０個の連結されたヌクレオシドからなり、前記中心領域の５’末端から２番目のヌクレオシドが、２’－Ｏ－メチル修飾糖部分を含み、前記中心領域の前記５’末端から１番目及び３番目から１０番目のヌクレオシドが各々、２’デオキシヌクレオシドを含み、
各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、
各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
Ｅ２９．配列番号１２００または２８６３に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結された核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
Ｅ３０．配列番号２８６５に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、１６～８０個の連結された核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
Ｅ３１．前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～１０のうちのいずれかに少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、実施形態Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３２．前記化合物が一本鎖である、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３３．前記化合物が二本鎖である、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３４．前記化合物がリボヌクレオチドを含む、実施形態Ｅ１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３５．前記化合物がデオキシリボヌクレオチドを含む、実施形態Ｅ１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる、実施形態Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに記載の化合物。
Ｅ３７．前記化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、先行実施形態Ｅ１～Ｅ３６のいずれかに記載の化合物。
Ｅ３８．実施形態Ｅ１～Ｅ３６に記載の化合物のうちのいずれかの医薬上許容される塩からなる化合物。
Ｅ３９．前記医薬上許容される塩がナトリウム塩である、実施形態Ｅ３８に記載の化合物。
Ｅ４０．前記医薬上許容される塩がカリウム塩である、実施形態Ｅ３８に記載の化合物。
Ｅ４１．下記式、
Figure 2022519532000004
を有する化合物、またはその塩。
Ｅ４２．下記式、
Figure 2022519532000005
 を有する化合物。
Ｅ４３．実施形態Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される希釈剤または担体とを含む、組成物。
Ｅ４４．実施形態Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の化合物と、水とを含む、組成物。
Ｅ４５．療法に使用するための、先行実施形態Ｅ１～Ｅ４４のいずれかに記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
Ｅ４６．実施形態Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態Ｅ４３～Ｅ４５のいずれかに記載の組成物と、二次薬剤とを含む、組み合わせ。
Ｅ４７．前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態Ｅ４６に記載の組み合わせ。
Ｅ４８．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、実施形態Ｅ４７に記載の組み合わせ。
Ｅ４９．前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、実施形態Ｅ４６に記載の組み合わせ。
Ｅ５０．前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、実施形態Ｅ４９に記載の組み合わせ。
Ｅ５１．前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、実施形態Ｅ４６に記載の組み合わせ。
Ｅ５２．前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、実施形態Ｅ５１に記載の組み合わせ。
Ｅ５３．個体においてがんを治療するかまたは改善する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物を前記個体に投与し、それによって前記がんを治療するかまたは改善することを含む、前記方法。
Ｅ５４．前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、実施形態Ｅ５３に記載の方法。
Ｅ５５．二次薬剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｅ５３またはＥ５４に記載の方法。
Ｅ５６．前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態Ｅ５５に記載の方法。
Ｅ５７．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、実施形態Ｅ５６に記載の方法。
Ｅ５８．前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、実施形態Ｅ５５に記載の方法。
Ｅ５９．前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、実施形態Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６０．前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、実施形態Ｅ５５に記載の方法。
Ｅ６１．前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、実施形態Ｅ６０に記載の方法。
Ｅ６２．前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、実施形態Ｅ５３～Ｅ６１のいずれかに記載の方法。
Ｅ６３．前記化合物の投与が、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する、実施形態Ｅ５３～Ｅ６２のいずれかに記載の方法。
Ｅ６４．細胞においてＹＡＰ１の発現を阻害する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物に前記細胞を接触させ、それによって前記細胞におけるＹＡＰ１の発現を阻害することを含む、前記方法。
Ｅ６５．前記細胞が、がん細胞である、実施形態Ｅ６４に記載の方法。
Ｅ６６．前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、実施形態Ｅ６５に記載の方法。
Ｅ６７．がんを有する個体においてがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物を前記個体に投与し、それによって前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害することを含む、前記方法。
Ｅ６８．前記個体が、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌を有する、実施形態Ｅ６７に記載の方法。
Ｅ６９．前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、実施形態Ｅ６４～Ｅ６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０．前記化合物が、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の組成物である、実施形態Ｅ６４～Ｅ６９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７１．前記化合物が、非経口的に投与される、実施形態Ｅ６４～Ｅ７０のいずれかに記載の方法。
Ｅ７２．ＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するための、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
Ｅ７３．ＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するための、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物及び二次薬剤の使用。
Ｅ７４．前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、実施形態Ｅ７３に記載の使用。
Ｅ７５．前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、実施形態Ｅ７４に記載の使用。
Ｅ７６．前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、実施形態Ｅ７３に記載の使用。
Ｅ７７．前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、実施形態Ｅ７６に記載の使用。
Ｅ７８．前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、実施形態Ｅ７３に記載の使用。
Ｅ７９．前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、実施形態Ｅ７８に記載の使用。
Ｅ８０．前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、実施形態Ｅ７２～Ｅ７９のいずれかに記載の使用。
Ｅ８１．前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、実施形態Ｅ７２～Ｅ８０のいずれかに記載の使用。
Ｅ８２．前記化合物が、実施形態Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態Ｅ４３～Ｅ４５のいずれか１つに記載の組成物である、実施形態Ｅ７２～Ｅ８１のいずれかに記載の使用。
Ｅ８３．ＹＡＰ１に関連するがんを治療するかまたは改善するための医薬の製造における、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
Ｅ８４．前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、実施形態Ｅ８３に記載の使用。
Ｅ８５．前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、実施形態Ｅ８３またはＥ８４に記載の使用。
Ｅ８６．前記化合物が、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態Ｅ４３～Ｅ４５のいずれか１つに記載の組成物である、実施形態Ｅ８３～Ｅ８５のいずれか１つに記載の使用。
Ｅ８７．ＹＡＰ１に関連するがんを治療するかまたは改善するための医薬の調製における、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
Ｅ８８．前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、実施形態Ｅ８７に記載の使用。
Ｅ８９．前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、実施形態Ｅ８７またはＥ８８に記載の使用。
Ｅ９０．前記化合物が、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物または実施形態Ｅ４３～Ｅ４５のいずれか１つに記載の組成物である、実施形態Ｅ８７～Ｅ８９のいずれか１つに記載の使用。
ある特定の適応
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、ＹＡＰ１を標的とする化合物の投与によってＹＡＰ１発現を阻害する方法に関し、これは個体においてＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１特異的阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、またはオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書に提供される化合物及び方法で治療可能、予防可能、及び／または改善可能なＹＡＰ１に関連するがんの例としては、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。
ある特定の実施形態では、個体においてＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善する方法は、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによってがんを治療するか、予防するか、または改善することを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つを含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、個体に非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、該化合物の投与は、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する。
ある特定の実施形態では、がんを治療するかまたは改善する方法は、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによってがんを治療するかまたは改善することを含む。ある特定の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、個体に非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、該化合物の投与は、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＹＡＰ１に関連するがんを有すると特定されているか、またはそれを有するリスクがある。
ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１に関連するがんを有するか、またはそれを有するリスクがある個体においてＹＡＰ１の発現を阻害する方法は、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによって個体におけるＹＡＰ１の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、該化合物の投与は、個体のがん細胞におけるＹＡＰ１の発現を阻害する。ある特定の実施形態では、個体は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を有するか、またはそれを有するリスクがある。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、個体に非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、該化合物の投与は、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する。ある特定の実施形態では、個体は、ＹＡＰ１に関連するがんを有すると特定されているか、またはそれを有するリスクがある。
ある特定の実施形態では、細胞においてＹＡＰ１の発現を阻害する方法は、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物に細胞を接触させ、それによって細胞におけるＹＡＰ１の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、細胞は、肝臓癌細胞または扁平上皮癌細胞である。ある特定の実施形態では、がん細胞は、がんを有する個体の肝臓、頭部、または頸部にある。ある特定の実施形態では、細胞は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）等のがんを有するか、またはそれを有するリスクがある個体内にある。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１に関連するがんを有するか、またはそれを有するリスクがある個体のがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害する方法は、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を個体に投与し、それによって個体におけるがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害することを含む。ある特定の実施形態では、個体は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を有するか、またはそれを有するリスクがある。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、個体に非経口的に投与される。ある特定の実施形態では、個体は、ＹＡＰ１に関連するがんを有すると特定されているか、またはそれを有するリスクがある。
ある特定の実施形態は、がんの治療に使用するための、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態は、がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移の低減または阻害に使用するための、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態は、がんの治療用の医薬の製造または調製のための、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物の使用を対象とする。ある特定の実施形態は、ＹＡＰ１に関連するがんの治療用の医薬の調製のための、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
ある特定の実施形態は、がんを有する個体におけるがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移の低減または阻害用の医薬の製造または調製のための、ＹＡＰ１特異的阻害剤を含む化合物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該化合物は、８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～３０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２である。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、一本鎖または二本鎖であり得る。上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物であり得る。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、ＹＡＰ１に標的指向化され得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、修飾オリゴヌクレオチド、例えば、８～８０個の連結されたヌクレオシド、１０～３０個の連結されたヌクレオシド、１２～３０個の連結されたヌクレオシド、または２０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１～１０に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかに少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖を含み、及び／または該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基である。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾糖は、二環式糖または２’－Ｏ－メトキシエチルであり、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間にかつそれらに直接隣接して位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。
上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０、１５～３０、１５～２５、１５～２４、１６～２４、１７～２４、１８～２４、１９～２４、２０～２４、１９～２２、２０～２２、１６～２０、または１７個もしくは２０個の連結されたヌクレオシドからなり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１～１０に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかに少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖を含み、及び／または該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基である。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、修飾糖は、二環式糖または２’－Ｏ－メトキシエチルであり、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント、及び連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間にかつそれらに直接隣接して位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号８１０及び１４０４のうちのいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６４に列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号１２００または２８６３に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６５に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み得るか、またはそれからなり得、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
１個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
を有し、該ギャップセグメントは、該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、該５’ウィングセグメントは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、該３’ウィングセグメントは、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結されたヌクレオシドからなる。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、修飾オリゴヌクレオチドであって、該修飾オリゴヌクレオチドのアニオン形態が、以下の化学構造、
Figure 2022519532000006
（配列番号２８６５）を有する、該修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩であり得る。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、以下の化学構造、
Figure 2022519532000007
（配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩であり得る。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、以下の化学構造、
Figure 2022519532000008
 （配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチドであり得る。
上述の方法または使用のうちのいずれかにおいて、該化合物は、非経口的に投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、該化合物は、注射または注入を介して投与され得る。非経口投与には、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。
ある特定の組み合わせ及び併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む第１の薬剤が、１つまたは複数の二次薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、かかる第２の薬剤は、本明細書に記載される第１の薬剤と同じ疾患、障害、または病態を治療するように設計される。ある特定の実施形態では、かかる第２の薬剤は、本明細書に記載される第１の薬剤と異なる疾患、障害、または病態を治療するように設計される。ある特定の実施形態では、第１の薬剤は、第２の薬剤の望まれない副作用を治療するように設計される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、第１の薬剤の望まれない効果を治療するために第１の薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、かかる第２の薬剤は、本明細書に記載されるような１つまたは複数の医薬組成物の望まれない副作用を治療するように設計される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、組み合わせ効果をもたらすように第１の薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、相乗効果をもたらすように第１の薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、第１及び第２の薬剤の共投与は、薬剤が独立した療法として投与された場合に治療効果または予防効果を達成するのに必要とされるであろう用量よりも低い用量の使用を可能にする。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物または組成物、例えばＩＯＮ１１９８４４０は、１つまたは複数の二次薬剤と共投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物または組成物と、１つまたは複数の二次薬剤とは、異なる時間に投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物または組成物と、１つまたは複数の二次薬剤とは、単一の製剤中で一緒に調製される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される１つまたは複数の化合物または組成物と、１つまたは複数の二次薬剤とは、別個に調製される。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、もしくはアベマシクリブを含むがこれらに限定されないＣＤＫ４／６阻害剤、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、もしくはエルロチニブを含むがこれらに限定されないＥＧＦＲ阻害剤、またはソラフェニブ、レゴラフェニブ、もしくはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤から選択される。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるようなＹＡＰ１に標的指向化された化合物、例えばＩＯＮ１１９８４４０の、二次薬剤と組み合わせた使用を対象とする。特定の実施形態では、かかる使用は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されないがんを患う患者の治療方法におけるものである。ある特定の実施形態では、がんは、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、がんは、ホモ接合型またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有する。ある特定の実施形態では、変異体ＦＡＴ１遺伝子、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異、またはヘテロ接合型ＦＡＴ遺伝子変異を有するがんは、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、咽頭癌、または喉頭扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、二次薬剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、もしくはアベマシクリブを含むがこれらに限定されないＣＤＫ４／６阻害剤、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、もしくはエルロチニブを含むがこれらに限定されないＥＧＦＲ阻害剤、またはソラフェニブ、レゴラフェニブ、もしくはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤から選択される。
ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるようなＹＡＰ１に標的指向化された化合物、例えばＩＯＮ１１９８４４０と、二次薬剤、例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、もしくはアベマシクリブを含むがこれらに限定されないＣＤＫ４／６阻害剤、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、もしくはエルロチニブを含むがこれらに限定されないＥＧＦＲ阻害剤、またはソラフェニブ、レゴラフェニブ、もしくはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤との組み合わせを対象とする。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなＹＡＰ１に標的指向化された化合物、例えばＩＯＮ１１９８４４０と、二次薬剤とは、これら２つの薬剤を同時に、別個に、または順次に投与することによる併用治療に使用される。ある特定の実施形態では、これら２つの薬剤は、固定用量の組み合わせ製品として製剤化される。他の実施形態では、これら２つの薬剤は、別個の単位として患者に提供され、次いでこれらが同時にまたは連続的に（順次に）のいずれかで摂取され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなＹＡＰ１に標的指向化された化合物、例えばＩＯＮ１１９８４４０は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（またはその抗原結合断片）、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合断片）、抗ＣＴＬＡ－４抗体（またはその抗原結合断片）、またはＯＸ４０アゴニスト（（例えば、ＯＸ４０リガンド融合タンパク質、またはＯＸ４０アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片）等の免疫調節剤と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるようなＹＡＰ１に標的指向化された化合物、例えばＩＯＮ１１９８４４０は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（またはその抗原結合断片）、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合断片）、または抗ＣＴＬＡ－４抗体（またはその抗原結合断片）等の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、当該技術分野で既知である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）が含まれる。
抗ＰＤ－１抗体は、当該技術分野で既知である。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、及びＡＭＰ－５１４が含まれる。
抗ＣＴＬＡ－４抗体は、当該技術分野で既知である。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、トレメリムマブ及びイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０（またはＢＭＳ－７３４０１６）とも呼ばれる）が含まれる。
ＯＸ４０アゴニスト及び抗体は、当該技術分野で既知である。例示的なＯＸ４０アゴニスト及び／または抗体には、ＭＥＤＩ６３８３、９Ｂ１２、及びＭＥＤＩ０５６２が含まれる。
一実施形態では、組み合わせは、アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＯＮＩＳ１１９８４４０またはその塩と、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、ＭＤＸ－１１０５、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、トレメリムマブ、イピリムマブ、ＭＥＤＩ０５６２、及びＭＥＤＩ０５６２からなる群から選択される少なくとも１つの免疫調節剤とを含む。
一実施形態では、組み合わせは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ（ｄｕｖａｌｕｍａｂ））及びＩＯＮ１１９８４４０を含む。
一実施形態では、組み合わせは、ＩＯＮ１１９８４４０、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及び抗ＣＴＬＡ－４抗体トレメリムマブを含む。
ある特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体
ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合してそれを阻害する抗体が、本開示に含まれる。
デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに選択的であり、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及びＣＤ８０受容体への結合を遮断する、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ－Ｌ１媒介性抑制を軽減することができ、異種移植モデルにおいてＴ細胞依存性機構を介して腫瘍成長を阻害する。
本明細書に提供される方法に使用するためのデュルバルマブ（またはその断片）に関する情報は、米国特許第８，７７９，１０８号に見出すことができ、同文献の開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。デュルバルマブの結晶化可能断片（Ｆｃ）ドメインは、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメインに三重変異を含有し、これにより補体成分Ｃ１ｑ、及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）の媒介に関与するＦｃγ受容体への結合を低減する。
本明細書に提供される方法に使用するためのデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖または重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法に使用するためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、米国特許第８，７７９，１０８号及び同第９４９３５６５号に開示されるような２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含み、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示で扱われ得る、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ９３６５５９、２．７Ａ４、ＡＭＰ－７１４、及びＭＤＸ－１１０５等の開発中及び／または臨床試験中の化合物を含む、多数の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が公表文献に存在する。本開示で有用であり得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体を開示する特許明細書には、米国特許第７，９４３，７４３号、同第８，３８３，７９６号、同第９，１０２，７２５号、同第９，２７３，１３５号（ＢＭＳ／Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＵＳ２００６／０１５３８４１（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ）、ＵＳ２０１１／０２７１３５８（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ）、米国特許第８，５５２，１５４号及び同第９，１０２，７２７号（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ）、米国特許第８，２１７，１４９号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（発行済みの米国特許第８，２１７，１４９号を含む）、ＵＳ２０１２／００３９９０６（ＩＮＳＥＲＭ）、ＵＳ２０１６／００３１９９０（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第８，７７９，１０８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７２６及び２．７Ａ４について）、ＵＳ２０１４／００４４７３８（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、ＡＭＰ－７１４について）、ならびにＵＳ２０１０／０２８５０３９（Ｊｏｈｎ’ｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）が含まれる。これらの開示の各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
ある特定の抗ＣＴＬＡ－４抗体
ＣＴＬＡ－４に特異的に結合してＣＴＬＡ－４活性を阻害する抗体は、抗腫瘍免疫応答の強化に有用である。本明細書に提供される方法に使用するためのトレメリムマブ（またはその抗原結合断片）に関する情報は、ＵＳ６，６８２，７３６（同文献においてそれは１１．２．１と称される）に見出すことができ、同文献の開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。トレメリムマブ（別名ＣＰ－６７５，２０６、ＣＰ－６７５、ＣＰ－６７５２０６、及びチシリムマブ）は、ＣＴＬＡ－４に高度に選択的であり、ＣＴＬＡ－４のＣＤ８０（Ｂ７．１）及びＣＤ８６（Ｂ７．２）への結合を遮断する、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。それはインビトロで免疫活性化をもたらすことが示されており、トレメリムマブで処置された一部の患者において腫瘍退縮が示されている。
本明細書に提供される方法に使用するためのトレメリムマブは、重鎖及び軽鎖または重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法に使用するためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、本明細書の上記に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び本明細書の上記に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法に使用するためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、本明細書の上記に示されるＫａｂａｔの定義によるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、該軽鎖可変領域は、本明細書の上記に示されるＫａｂａｔの定義によるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａの定義によるＣＤＲ、Ａｂｍの定義によるＣＤＲ、または当業者に既知の他のＣＤＲ定義を容易に特定することが可能であろう。具体的な態様では、本明細書に提供される方法に使用するためのトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号に開示されるような１１．２．１抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含み、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
他の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、ＵＳ２００７０２４３１８４に記載されている。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６とも呼ばれる）である。
ある特定のＯＸ４０アゴニスト
ＯＸ４０アゴニストは、抗原によるプライミングの間またはその直後にＣＤ４＋ Ｔ細胞上のＯＸ４０受容体と相互作用して、抗原に対するＣＤ４＋ Ｔ細胞の応答増加をもたらす。ＯＸ４０アゴニストが抗原特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞上のＯＸ４０受容体と相互作用することにより、抗原単独に対する応答と比較してＴ細胞増殖が増加し得る。抗原に対する応答の上昇は、ＯＸ４０アゴニストの不在下におけるよりも実質的に長い期間維持され得る。故に、ＯＸ４０アゴニストを介した刺激は、Ｔ細胞による抗原、例えば、腫瘍細胞の認識を増強することによって、抗原特異的免疫応答を強化する。ＯＸ４０アゴニストは、例えば、米国特許第６，３１２，７００号、同第７，５０４，１０１号、同第７，６２２，４４４号、及び同第７，９５９，９２５号に記載されており、同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。がん治療におけるかかるアゴニストの使用方法は、例えば、ＵＳ２０１５／００９８９４２及びＵＳ２０１５／０１５７７１０に記載されており、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
ＯＸ４０アゴニストには、ＯＸ４０結合分子、例えば、結合ポリペプチド、例えば、ＯＸ４０リガンド（「ＯＸ４０Ｌ」）またはそのＯＸ４０結合断片、バリアント、もしくは誘導体、例えば、可溶性細胞外リガンドドメイン及びＯＸ４０Ｌ融合タンパク質、ならびに抗ＯＸ４０抗体（例えば、ヒト化モノクローナル抗体等のモノクローナル抗体）、またはその抗原結合断片、バリアント、もしくは誘導体が含まれるがこれらに限定されない。抗ＯＸ４０モノクローナル抗体の例は、例えば、米国特許第５，８２１，３３２号及び同第６，１５６，８７８号に記載されており、同文献の開示は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。ある特定の実施形態では、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体は、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９，５７５－５８５（２００６）に記載されるような９Ｂ１２、またはその抗原結合断片、バリアント、もしくは誘導体であり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。別の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＵＳ２０１６／０１３７７４０に記載されるようなＭＥＤＩ０５６２である。
ある特定の実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ｍＡｂ ９Ｂ１２と同じＯＸ４０エピトープに結合する。ヒト化ＯＸ４０抗体の一例は、Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍａｙ ２００７；４４（１２）：３１１２－３１２１により記載されている。９Ｂ１２は、ヒトＯＸ４０（ＣＤ１３４）の細胞外ドメインに対して向けられた抗ＯＸ４０ ｍＡｂであるマウスＩｇＧ１である（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２９，５７５－５８５（２００６））。９Ｂ１２は、ＯＸ４０シグナル伝達のためのアゴニスト応答を引き出すその能力、安定性の故に、及びハイブリドーマによるその高い産生レベルのために、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体のパネルから選択された。臨床用途で使用する場合、９Ｂ１２ ｍＡｂは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）で平衡化され、その濃度は、透析濾過によって５．０ｍｇ／ｍｌに調整される。
「ＯＸ４０リガンド」（「ＯＸ４０Ｌ」）（また、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー４、ｇｐ３４、ＴＡＸ転写活性化糖タンパク質－１、及びＣＤ２５２と様々に呼ばれる）は、主として抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で見出され、活性化Ｂ細胞、樹状細胞（ＤＣ）、ランゲルハンス細胞、形質細胞様（ｐｌａｍａｃｙｔｏｉｄ）ＤＣ、及びマクロファージ上で誘導され得る（Ｃｒｏｆｔ，Ｍ．，（２０１０）Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８：５７－７８）。活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞、肥満細胞、内皮細胞、及び平滑筋細胞を含む他の細胞が、炎症性サイトカインに応答してＯＸ４０Ｌを発現し得る（同上）。ＯＸ４０Ｌは、ＯＸ４０受容体に特異的に結合する。そのヒトタンパク質は、米国特許６，１５６，８７８号に記載されている。マウスＯＸ４０Ｌは、米国特許５，４５７，０３５号に記載されている。ＯＸ４０Ｌは、細胞の表面上に発現し、細胞内、膜貫通、及び細胞外受容体結合ドメインを含む。ＯＸ４０Ｌの機能的に活性な可溶性形態は、例えば、米国特許第５，４５７，０３５号、同第６，３１２，７００号、同第６，１５６，８７８号、同第６，２４２，５６６号、同第６，５２８，０５５号、同第６，５２８，６２３号、同第７，０９８，１８４号、及び同第７，１２５，６７０号に記載されるように、細胞内及び膜貫通ドメインを欠失させることによって生産することができ、同文献の開示は参照により全目的で本明細書に援用される。ＯＸ４０Ｌの機能的に活性な形態は、ＯＸ４０に特異的に結合する能力を保持する、つまり、ＯＸ４０「受容体結合ドメイン」を持つ形態である。一例は、ヒトＯＸ４０Ｌのアミノ酸５１～１８３である。ＯＸ４０Ｌ分子または誘導体がＯＸ４０に特異的に結合する能力を決定する方法は、下記で考察される。ＯＸ４０Ｌ及びその誘導体（ＯＸ４０結合ドメインを含む誘導体等）を作製及び使用する方法は、米国特許第６，１５６，８７８号、同第６，２４２，５６６号、同第６，５２８，０５５号、同第６，５２８，６２３号、同第７，０９８，１８４号、及び同第７，１２５，６７０号に記載されており、同文献はまた、ヒト免疫グロブリン（「Ｉｇ」）Ｆｃ領域等の他のペプチドに連結されたＯＸ４０Ｌの可溶性形態を含むタンパク質についても記載しており、これは培養細胞からのＯＸ４０リガンドの精製を容易にするか、または哺乳動物へのインビボ投与後の分子の安定性を強化するために生産され得る（また、米国特許第５，４５７，０３５号及び同第７，９５９，９２５号も参照されたく、同文献のいずれも参照によりそれらの全体が本明細書に援用される）。
また、天然に存在するＯＸ４０リガンド分子とはアミノ酸配列が異なるが、ＯＸ４０受容体に特異的に結合する能力を保持する、ＯＸ４０リガンドのバリアントもＯＸ４０Ｌの定義内に含まれる。かかるバリアントは、米国特許第５，４５７，０３５号、同第６，１５６，８７８号、同第６，２４２，５６６号、同第６，５２８，０５５号、同第６，５２８，６２３号、同第７，０９８，１８４号、及び同第７，１２５，６７０号に記載されている。関連する実施形態では、ＯＸ４０に特異的に結合する能力を失ったＯＸ４０Ｌの変異体、例えば、アミノ酸５１～１８３において、ヒトＯＸ４０Ｌの受容体結合ドメインの１８０位のフェニルアラニンがアラニンと置き換えられたもの（Ｆ１８０Ａ）が使用される。
ＯＸ４０アゴニストには、ＯＸ４０Ｌの１つまたは複数のドメインが１つまたは複数の追加のタンパク質ドメインに共有結合した、融合タンパク質が含まれる。ＯＸ４０アゴニストとして使用され得る例示的なＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、米国特許第６，３１２，７００号に記載されており、同文献の開示は参照によりその全体が本明細書に援用される。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストには、多量体（例えば、三量体または六量体）ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質へと自己組織化するＯＸ４０Ｌ融合ポリペプチドが含まれる。かかる融合タンパク質は、例えば、米国特許第７，９５９，９２５号に記載されており、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。多量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、安定性の高い三量体及び六量体へと自発的に組織化するその能力に起因して、対象、特にヒト対象において抗原特異的免疫応答を強化する有効性の増加を示す。
別の実施形態では、多量体形態へと組織化することができるＯＸ４０アゴニストには、Ｎ末端からＣ末端方向に、免疫グロブリンドメイン（該免疫グロブリンドメインはＦｃドメインを含む）、三量体形成ドメイン（該三量体形成ドメインはコイルドコイル三量体形成ドメインを含む）、及び受容体結合ドメイン（該受容体結合ドメインは、ＯＸ４０受容体結合ドメイン、例えば、ＯＸ４０ＬまたはそのＯＸ４０結合断片、バリアント、もしくは誘導体である）を含む、融合ポリペプチドが含まれ、該融合ポリペプチドは、三量体融合タンパク質へと自己組織化し得る。一態様では、多量体形態へと組織化することができるＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０受容体に結合して、少なくとも１つのＯＸ４０媒介性活性を刺激することができる。ある特定の態様では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０リガンドの細胞外ドメインを含む。
多量体形態へと組織化することができるＯＸ４０アゴニストの三量体形成ドメインは、個々のＯＸ４０Ｌ融合ポリペプチド分子が三量体タンパク質へと自己組織化することを促進する役目を果たす。故に、三量体形成ドメインを有するＯＸ４０Ｌ融合ポリペプチドは、三量体ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質へと自己組織化する。一態様では、三量体形成ドメインは、イソロイシンジッパードメインまたは他のコイルドコイルポリペプチド構造である。例示的なコイルドコイル三量体形成ドメインには、ＴＲＡＦ２（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号Ｑ１２９３３、アミノ酸２９９～３４８；トロンボスポンジン１（受託番号ＰＯ７９９６、アミノ酸２９１～３１４；マトリリン－４（受託番号Ｏ９５４６０、アミノ酸５９４～６１８；ＣＭＰ（マトリリン－１）（受託番号ＮＰ－００２３７０、アミノ酸４６３～４９６；ＨＳＦ１（受託番号ＡＡＸ４２２１１、アミノ酸１６５～１９１；及びキュビリン（受託番号ＮＰ－００１０７２、アミノ酸１０４～１３８が含まれる。ある特定の特異的態様では、三量体形成ドメインは、ＴＲＡＦ２三量体形成ドメイン、マトリリン－４三量体形成ドメイン、またはそれらの組み合わせを含む。
ＯＸ４０Ｌ ＦＰは、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーであるヒトＯＸ４０受容体に特異的に結合して、ヒトＯＸ４０受容体によるシグナル伝達を誘発する、ヒトＯＸ４０リガンドＩｇＧ４Ｐ融合タンパク質である。ＯＸ４０Ｌ ＦＰはまた、ＵＳ２０１６／００２４１７６（参照によりその全体が本明細書に援用される）にも開示されている。ＯＸ４０Ｌ ＦＰは、３つの明確に異なるドメイン、すなわち、（１）ホモ三量体を形成するとともにＯＸ４０受容体に結合する、ヒトＯＸ４０リガンド細胞外受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）、（２）ＯＸ４０リガンドＲＢＤのホモ三量体構造を安定化する、ＴＮＦＲ関連因子２に由来するイソロイシンジッパー三量体形成ドメイン、及び（３）ＯＸ４０受容体に結合したときに融合タンパク質のＦｃγ受容体のクラスター化を容易にし、かつ２組のＯＸ４０リガンドＲＢＤホモ三量体の安定性を促進するようにヒンジ領域の２２８位（ＥＵ番号付けによる）にセリンからプロリンへの置換を含有する（ＩｇＧ４Ｐ）、ヒトＩｇＧ４結晶化可能断片ガンマ（Ｆｃγ）ドメインから構成される。ＩｇＧ４Ｐ Ｆｃドメインは、ヒト腫瘍壊死因子２（ＴＲＡＦ２）のアミノ酸残基３１０～３４９に由来するイソロイシンジッパー三量体形成ドメインに直接融合される。ＴＲＡＦ２ドメインのＣ末端には、ヒトＯＸ４０Ｌ（遺伝子名ＴＮＦＳＦ４）の細胞外受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）のアミノ酸残基５１～１８３が融合されている。ＴＲＡＦ２ドメインは、ＯＸ４０Ｌ ＲＢＤのホモ三量体構造を安定化して、ＯＸ４０結合及び活性化を可能にする一方で、ＩｇＧ４Ｐ Ｆｃドメインは、ＯＸ４０Ｌ三量体の血清中安定性、二量体形成を付与し、六量体融合タンパク質のＦｃγ受容体のクラスター化を容易にする。１つのＯＸ４０Ｌ ＦＰバリアントは、ＯＸ４０Ｌの１８０位に対応するアミノ酸にフェニルアラニン（Ｆ）からアラニン（Ａ）への変異を持つ。別のＯＸ４０Ｌ ＦＰバリアントは、ＩｇＧ４Ｐ ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインと置き換えられている。特定の実施形態では、本開示で使用するためのＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０Ｌ ＦＰバリアントのうちの１つである。
特定の実施形態では、本開示で使用するためのＯＸ４０アゴニストは、その血清中半減期を増加させるように修飾されている。例えば、ＯＸ４０アゴニストの血清中半減期は、血清アルブミン、抗体Ｆｃ領域、またはＰＥＧ等の異種分子へのコンジュゲーションによって増加させることができる。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストを他の治療剤または毒素にコンジュゲートして、イムノコンジュゲート及び／または融合タンパク質を形成させることができる。ある特定の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、活性薬剤の投与を容易にし、その安定性を促進するように製剤化され得る。
抗体誘導体
本開示で使用するための抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤ－１、抗ＯＸ４０）は、それらの標的に特異的に結合する能力を保持する、これらの配列のバリアントを含んでもよい。かかるバリアントは、当該技術分野で周知の技法を用いて、当業者によりこれらの抗体の配列から得られてもよい。例えば、ＦＲ及び／またはＣＤＲにおいてアミノ酸の置換、欠失、または付加をもたらすことができる。ＦＲの変化は通常、抗体の安定性及び免疫原性を改良するように設計されるが、ＣＤＲの変化は典型的には、抗体のその標的に対する親和性を増加させるように設計される。ＦＲのバリアントにはまた、天然に存在する免疫グロブリンアロタイプも含まれる。かかる親和性を増加させる変化は、ＣＤＲを改変して抗体のその標的に対する親和性を試験することを伴う通例の技法によって、経験的に決定され得る。例えば、開示されるＣＤＲのうちのいずれか１つの中で保存的アミノ酸置換をもたらすことができる。Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，ｅｄ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，１９９５に記載の方法に従って、種々の改変をもたらすことができる。これらには、当該配列内の機能的に同等のアミノ酸残基をコードする異なるコドンの置換によって改変され、故に「サイレント」変化がもたらされたヌクレオチド配列が含まれるがこれらに限定されない。例えば、非極性アミノ酸には、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びメチオニンが含まれる。極性中性アミノ酸には、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、及びグルタミンが含まれる。正に荷電した（塩基性）アミノ酸には、アルギニン、リジン、及びヒスチジンが含まれる。負に荷電した（酸性）アミノ酸には、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれる。
本開示の抗体の誘導体及び類似体は、組換え及び合成方法（Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９９０）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、及びＢｏｄａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含めた、当該技術分野で周知の種々の技法によって生産することができる。類似したシャフリングまたはコンビナトリアル技法もまた、Ｓｔｅｍｍｅｒ（Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７０：３８９－３９１）により開示され、これはβ－ラクタマーゼ遺伝子に関連する技法について記載しているが、このアプローチが抗体の生成に使用され得ると述べている。
１つまたは複数の選択されるＶＨ及び／またはＶＬ遺伝子のランダム変異誘発を用いて、本明細書に開示される配列に由来する１つまたは複数の配列を保有する新規のＶＨまたはＶＬ領域を生成してもよい。１つのかかる技法であるエラープローンＰＣＲが、Ｇｒａｍら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９２）８９：３５７６－３５８０）により記載されている。
使用され得る別の方法は、ＶＨまたはＶＬ遺伝子のＣＤＲに対する直接的な変異誘発である。かかる技法は、Ｂａｒｂａｓら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９４）９１：３８０９－３８１３）及びＳｃｈｉｅｒら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９６）２６３：５５１－５６７）により開示されている。
同様に、１つもしくは複数または３つ全てのＣＤＲが、ＶＨまたはＶＬドメインのレパートリーに移植されてもよく、次いでそれらはＣＴＬＡ－４またはＰＤ－Ｌ１に特異的な抗原結合断片についてスクリーニングされる。
免疫グロブリン可変ドメインの一部分は、実質的に本明細書に提示されるようなＣＤＲのうちの少なくとも１つ、及び任意選択で、本明細書に提示されるようなｓｃＦｖ断片由来の介在するフレームワーク領域を含むことになる。この部分は、ＦＲ１及びＦＲ４のどちらかまたは両方の少なくとも約５０％（この５０％はＦＲ１のＣ末端側５０％及びＦＲ４のＮ末端側５０％である）を含んでもよい。可変ドメインの実質的部分のＮ末端またはＣ末端における追加の残基は、天然に存在する可変ドメイン領域に通常は関連しないものであってもよい。例えば、組換えＤＮＡ技法による抗体の構築は、クローニングまたは他の操作ステップを容易にするために導入されるリンカーによってコードされるＮ末端またはＣ末端残基の導入をもたらし得る。他の操作ステップには、リンカーを導入して、可変ドメインを、免疫グロブリン重鎖定常領域、他の可変ドメイン（例えば、ダイアボディの生産において）、または下記でさらに詳細に考察されるようなタンパク質性の標識を含むさらなるタンパク質配列に連結することが含まれる。
当業者であれば、本開示で使用するための抗体が、ＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかに由来する単一のＣＤＲのみを含有する抗原結合断片を含んでもよいことを認識しよう。一本鎖の特異的結合ドメインのうちのどちらか一方を用いて、例えばＣＴＬＡ－４及びＰＤ－Ｌ１に結合可能な、２つのドメインに特異的な抗原結合断片を形成することができる相補的ドメインについてスクリーニングすることができる。
本明細書に記載される本開示で使用するための抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質（アルブミン、別の抗体等）に連結され得る。例えば、抗体は、化学的架橋結合または組換え法によって連結され得る。抗体はまた、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、または同第４，１７９，３３７号に記載の様態で、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンのうちの１つに連結されてもよい。抗体は、例えば、それらの循環半減期を増加させるために、ポリマーへの共有結合性のコンジュゲーションによって化学修飾され得る。それらに結合させる例示的なポリマー及び方法もまた、米国特許第４，７６６，１０６号、同第４，１７９，３３７号、同第４，４９５，２８５号、及び同第４，６０９，５４６号に示されている。
抗体はまた、天然のパターンとは異なるグリコシル化パターンを有するように改変されてもよい。例えば、１つもしくは複数の炭水化物部分が欠失され得、及び／または１つもしくは複数のグリコシル化部位が元の抗体に付加され得る。本明細書に開示される抗体へのグリコシル化部位の付加は、当該技術分野で既知のグリコシル化部位のコンセンサス配列を含有するようにアミノ酸配列を改変することによって遂行され得る。抗体上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、抗体のアミノ酸残基へのグリコシドの化学的または酵素的カップリングによるものである。かかる方法は、ＷＯ８７／０５３３０、及びＡｐｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８１）ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２：２５９－３０６に記載されている。抗体からの任意の炭水化物部分の除去は、例えば、Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２５９：５２、及びＥｄｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１８：１３１、及びＴｈｏｔａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１３８：３５０により記載されるように、化学的または酵素的に遂行され得る。抗体はまた、検出可能な標識または機能的標識でタグ付けされてもよい。検出可能な標識には、１３１Ｉまたは９９Ｔｃ等の放射性標識が含まれ、この放射性標識をまた、従来の化学反応を用いて抗体に結合させてもよい。検出可能な標識にはまた、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ等の酵素標識も含まれる。検出可能な標識には、ビオチン等の化学部分がさらに含まれ、この化学部分は、特異的な同種の検出可能部分、例えば、標識されたアビジンへの結合を介して検出され得る。
ＣＤＲ配列が本明細書に記載の配列から非実質的にのみ異なる抗体が、この本開示の範囲内に包含される。典型的には、アミノ酸は、類似の電荷特性、疎水特性、または立体化学的特性を有する関連するアミノ酸により置換される。かかる置換は、当業者の通例の技能の範囲内にあろう。ＣＤＲにおける場合と異なり、ＦＲにおいては抗体の結合特性に悪影響を及ぼすことなく、より実質的な変化をもたらすことができる。ＦＲに対する変化には、非ヒト由来フレームワーク残基のヒト化、または抗原接触もしくは結合部位の安定化に重要なある特定のフレームワーク残基の操作、例えば、定常領域のクラスまたはサブクラスの変化、Ｆｃ受容体結合等のエフェクター機能を改変し得る特定のアミノ酸残基の変化（例えば、米国特許第５，６２４，８２１号及び同第５，６４８，２６０号、ならびにＬｕｎｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１４７：２６５７－２６６２及びＭｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８６：３１９－３２４に記載されるようなもの）、または定常領域の由来となる種の変化が含まれるがこれらに限定されない。
当業者であれば、上述の修飾が完全に網羅的なものではなく、本開示の教示に照らして多くの他の変更形態が当業者に明白となろうことを理解しよう。
ある特定の化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。ある特定の実施形態では、該アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、化合物またはアンチセンス化合物は、一本鎖である。かかる一本鎖化合物またはアンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、かかるオリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、修飾されている。ある特定の実施形態では、一本鎖アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、自己相補的な核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態では、化合物は、二本鎖である。かかる二本鎖化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１の修飾オリゴヌクレオチドと、該第１の修飾オリゴヌクレオチドに相補的な領域を有する第２の修飾オリゴヌクレオチドとを含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡオリゴヌクレオチドである。かかる実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドにおけるチミン核酸塩基は、ウラシル核酸塩基で置き換えられる。ある特定の実施形態では、化合物は、コンジュゲート基を含む。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのうちの１つは、コンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、両方の修飾オリゴヌクレオチドが、コンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、該第１の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、該第２の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲートされる。ある特定の実施形態では、該第１の修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結されたヌクレオシドからなり、該第２の修飾オリゴヌクレオチドは、１２～３０個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのうちの１つは、配列番号２３～２９４０のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、二本鎖である。かかる二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、該第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。かかる二本鎖アンチセンス化合物の該第１のオリゴマー化合物は典型的には、修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基を含むか、またはそれからなる。かかる二本鎖アンチセンス化合物の該第２のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても、または未修飾であってもよい。二本鎖アンチセンス化合物のどちらかまたは両方のオリゴマー化合物が、コンジュゲート基を含んでもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングを持つヌクレオシドを含んでもよい。
一本鎖及び二本鎖化合物の例としては、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ標的化オリゴヌクレオチド、及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物、例えば、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、一本鎖ｓｉＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣体が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、５’から３’方向に書かれた場合に、それが標的指向化される標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む、核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１０～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１２～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１２～２２個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４～２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１５～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１５～２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６～２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７～２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～２１個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８～２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２０～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。換言すれば、かかるオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１２～３０個の連結されたサブユニット、１４～３０個の連結されたサブユニット、１４～２０個のサブユニット、１５～３０個のサブユニット、１５～２０個のサブユニット、１６～３０個のサブユニット、１６～２０個のサブユニット、１７～３０個のサブユニット、１７～２０個のサブユニット、１８～３０個のサブユニット、１８～２０個のサブユニット、１８～２１個のサブユニット、２０～３０個のサブユニット、または１２～２２個の連結されたサブユニットからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１４個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１６個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１７個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１８個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１９個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、２０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、８～８０、１２～５０、１３～３０、１３～５０、１４～３０、１４～５０、１５～３０、１５～５０、１６～３０、１６～５０、１７～３０、１７～５０、１８～２２、１８～２４、１８～３０、１８～５０、１９～２２、１９～３０、１９～５０、または２０～３０個の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。ある特定のかかる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、もしくは８０個、または上記の値のうちの任意の２つによって画定される範囲の連結されたサブユニットからなるオリゴヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、連結されたサブユニットは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、該化合物は、オリゴヌクレオチドに結合させた、コンジュゲート基等の追加の特徴または要素をさらに含んでもよい。ある特定の実施形態では、かかる化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、かかる化合物は、オリゴマー化合物である。コンジュゲート基がヌクレオシド（すなわち、コンジュゲート基をオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド）を含む実施形態では、該コンジュゲート基の該ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに数えられない。
ある特定の実施形態では、化合物は、短縮または切り詰められ得る。例えば、単一のサブユニットを５’末端から（５’切り詰め）、または代替として３’末端から（３’切り詰め）欠失させてもよい。ＹＡＰ１核酸に標的指向化された短縮型または切り詰め型化合物は、２つのサブユニットが該化合物の５’末端から欠失していてもよく、または代替として２つのサブユニットがその３’末端から欠失していてもよい。代替として、ヌクレオシドの欠失は、該化合物全体に分散していてもよい。
単一の追加のサブユニットが延長型化合物に存在する場合、追加のサブユニットは、該化合物の５’末端または３’末端に位置してもよい。２つ以上の追加のサブユニットが存在する場合、追加されたサブユニットは、例えば、２つのサブユニットが該化合物の５’末端に付加された（５’付加）、または代替としてその３’末端に付加された（３’付加）化合物において、互いに隣接していてもよい。代替として、追加されたサブユニットは、該化合物全体に分散していてもよい。
活性を排除することなく、オリゴヌクレオチド等の化合物の長さを増加させるかもしくは減少させ、及び／またはミスマッチ塩基を導入することが可能である（Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９２，８９：７３０５－７３０９、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．Ｍａｒｃｈ ２００１，９３：４６３－４７１、Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１９９８，１６：３３４１－３３５８）。しかしながら、オリゴヌクレオチド配列、化学的性質、及びモチーフの一見小さな変化が、臨床開発に必要とされる多くの特性のうちの１つまたは複数に大きな差異を生む可能性がある（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，１０、Ｅｇｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１６６４２）。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、干渉ＲＮＡ化合物（ＲＮＡｉ）であり、これには二本鎖ＲＮＡ化合物（低分子干渉ＲＮＡまたはｓｉＲＮＡとも称される）及び一本鎖ＲＮＡｉ化合物（またはｓｓＲＮＡ）が含まれる。かかる化合物は、少なくとも部分的にＲＩＳＣ経路を介して、標的核酸を分解及び／または隔離するように働く（故に、マイクロＲＮＡ／マイクロＲＮＡ模倣化合物を含む）。本明細書で使用されるとき、ｓｉＲＮＡという用語は、例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、低分子干渉オリゴヌクレオチド、低分子干渉核酸、低分子干渉修飾オリゴヌクレオチド、化学修飾されたｓｉＲＮＡ、転写後遺伝子サイレンシングＲＮＡ（ｐｔｇｓＲＮＡ）等の、配列特異的ＲＮＡｉを媒介することが可能である核酸分子を説明するために使用される他の用語と同等であることを意図する。さらに、本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡｉ」という用語は、転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、またはエピジェネティクス等の、配列特異的ＲＮＡ干渉を説明するために使用される他の用語と同等であることを意図する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれかを含み得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、二本鎖であり得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続した核酸塩基部分を含む第１の鎖と、第２の鎖とを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む第１の鎖と、第２の鎖とを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、第１の鎖が配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つにおいてチミン（Ｔ）の代わりにウラシル（Ｕ）を有する、リボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、（ｉ）配列番号２３～２９４０のうちのいずれかが標的指向化されるＹＡＰ１上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む第１の鎖と、（ｉｉ）第２の鎖とを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、糖における２’位がハロゲンを含有するか（例えば、フッ素基；２’－Ｆ）、またはアルコキシ基を含有する（例えば、メトキシ基；２’－ＯＭｅ）、１つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。ある特定の実施形態では、該少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び該少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、ｄｓＲＮＡ化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続した核酸塩基にわたって交互のパターンで配置される。ある特定の実施形態では、該化合物は、隣接するヌクレオチド間に、天然に存在するホスホジエステル結合以外の１つまたは複数の結合を含む。かかる結合の例としては、ホスホラミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート結合が挙げられる。該化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されるような化学修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態では、該化合物は、例えば、２０００年４月１９日に出願されたＷＯ００／６３３６４により開示されるような、１本または２本のキャップ付加された鎖を含有する。
ある特定の実施形態では、該化合物の該第１の鎖は、ｓｉＲＮＡガイド鎖であり、該化合物の該第２の鎖は、ｓｉＲＮＡパッセンジャー鎖である。ある特定の実施形態では、該化合物の該第２の鎖は、該第１の鎖に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物の各鎖は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該化合物の該第１または該第２の鎖は、コンジュゲート基を含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるＹＡＰ１に標的指向化されたオリゴヌクレオチド配列のうちのいずれかを含み得る。ある特定の実施形態では、該化合物は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、かかる化合物は、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続した核酸塩基部分を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つにおいてウラシル（Ｕ）がチミン（Ｔ）に取って代わる、リボヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、配列番号２３～２９４０のうちのいずれかが標的指向化されるＹＡＰ１上の部位に相補的な核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、糖における２’位がハロゲンを含有するか（例えば、フッ素基；２’－Ｆ）、またはアルコキシ基を含有する（例えば、メトキシ基；２’－ＯＭｅ）、１つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、該化合物は、少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾を含む。ある特定の実施形態では、該少なくとも１つの２’－Ｆ糖修飾及び該少なくとも１つの２’－ＯＭｅ糖修飾は、該化合物の鎖に沿って少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続した核酸塩基にわたって交互のパターンで配置される。ある特定の実施形態では、該化合物は、隣接するヌクレオチド間に、天然に存在するホスホジエステル結合以外の１つまたは複数の結合を含む。かかる結合の例としては、ホスホラミド、ホスホロチオエート、及びホスホロジチオエート結合が挙げられる。該化合物はまた、米国特許第６，６７３，６６１号に教示されるような化学修飾された核酸分子であってもよい。他の実施形態では、該化合物は、例えば、２０００年４月１９日に出願されたＷＯ００／６３３６４により開示されるような、キャップ付加された鎖を含有する。ある特定の実施形態では、該化合物は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３個の連結されたヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該化合物は、コンジュゲート基を含み得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の修飾オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の不斉中心を有し、故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の点で（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマーに対するようなαもしくはβ、またはアミノ酸に対するような（Ｄ）もしくは（Ｌ）等と定義され得る他の立体異性体配置を生じさせる。別途明記されない限り、本明細書に提供される修飾オリゴヌクレオチドには、それらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含めた全てのそのような考えられる異性体が含まれる。同様に、全てのシス異性体及及びトランス異性体ならびに互変異性形態もまた含まれる。
本明細書に記載される化合物は、１個または複数の原子が示される要素の非放射性同位体または放射性同位体と置き換えられている変形形態を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々について考えられる全てのジュウテリウム置換を包含する。本明細書の化合物により包含される同位体の置換には、１Ｈに代わる２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃに代わる１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎに代わる１５Ｎ、１６Ｏに代わる１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓに代わる３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが含まれるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体の置換は、治療ツールまたは研究ツールとしての使用に有益である新たな特性を化合物に与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体の置換は、化合物をイメージングアッセイ等の研究目的または診断目的に好適なものにし得る。
ある特定の機構
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらすことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の標的核酸に選択的に影響を及ぼす。かかる化合物は、１つまたは複数の標的核酸にハイブリダイズして、１つまたは複数の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ１つもしくは複数の非標的核酸にハイブリダイズしないか、または顕著な望まれないアンチセンス活性をもたらすような方式では１つもしくは複数の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性において、本明細書に記載される化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、本明細書に記載されるある特定の化合物は、標的核酸のＲＮａｓｅ Ｈ媒介性切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。かかるＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖におけるＤＮＡは、未修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を引き出すのに十分に「ＤＮＡ様」である。さらに、ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つまたは複数の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが容認される。
ある特定のアンチセンス活性において、本明細書に記載される化合物または該化合物の一部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に負荷されて、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、本明細書に記載されるある特定の化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに負荷される化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定のかかる実施形態では、該化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、該化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定のかかる実施形態では、該化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、かかる標的核酸によってコードされる標的核酸もしくはタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化の観察または検出を伴う。
標的核酸、標的領域、及びヌクレオチド配列
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に相補的である領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のかかる実施形態では、標的核酸は、イントロン領域、エキソン領域、及び非翻訳領域を含むｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。ある特定のかかる実施形態では、標的領域は、全体がイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エキソンの連結部にまたがる。ある特定の実施形態では、標的領域は、少なくとも５０％がイントロン内にある。
ＹＡＰ１をコードするヌクレオチド配列には、限定されないが、以下のもの、すなわち、ＧＥＮＢＡＮＫまたはＲｅｆＳＥＱ番号ＮＭ＿００１２８２１０１．１（配列番号１）、ヌクレオチド１０２１０７００１～１０２２３６０００に切り詰められたＮＣ＿００００１１．１０（配列番号２）、ＮＭ＿００６１０６．４（配列番号３）、ＮＭ＿００１１３０１４５．２（配列番号４）、ＮＭ＿００１１９５０４４．１（配列番号５）、ＮＭ＿００１１９５０４５．１（配列番号６）、ＮＭ＿００１２８２０９７．１（配列番号７）、ＮＭ＿００１２８２０９８．１（配列番号８）、ＮＭ＿００１２８２０９９．１（配列番号９）、及びＮＭ＿００１２８２１００．１（配列番号１０）が含まれ、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
ハイブリダイゼーション
一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物とＹＡＰ１核酸との間でハイブリダイゼーションが起こる。最も一般的なハイブリダイゼーションの機構は、核酸分子の相補的な核酸塩基間の水素結合（例えば、ワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型の水素結合）を伴う。
ハイブリダイゼーションは、様々な条件下で起こり得る。ハイブリダイゼーション条件は、配列依存的であり、ハイブリダイズの対象となる核酸分子の性質及び組成によって決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかを決定する方法は、当該技術分野で周知である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＹＡＰ１核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。
相補性
オリゴヌクレオチドは、当該２つの核酸塩基配列が反対方向にアライメントされたときに、かかるオリゴヌクレオチドまたはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチドもしくは核酸またはその１つもしくは複数の領域の核酸塩基配列と一致する場合、別の核酸に相補的であるといわれる。本明細書に記載されるような核酸塩基の一致または相補的な核酸塩基は、別途明記されない限り、以下の対、すなわち、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、及び５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドで核酸塩基の相補性を有する必要はなく、１つまたは複数の核酸塩基の不一致を含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、かかるオリゴヌクレオチドがいずれの核酸塩基の不一致も伴わずに各ヌクレオシドで核酸塩基の一致を有する場合、完全に相補的または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、オリゴマー化合物を含む。化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能なままである限り、該化合物とＹＡＰ１核酸との間の非相補的な核酸塩基が容認され得る。その上、化合物は、介在または隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように（例えば、ループ構造、ミスマッチ、またはヘアピン構造）、ＹＡＰ１核酸の１つまたは複数のセグメントにわたってハイブリダイズしてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその指定部分は、ＹＡＰ１核酸、その標的領域、標的セグメント、または指定部分に少なくとも、または最大７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその指定部分は、ＹＡＰ１核酸、その標的領域、標的セグメント、または指定部分に７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、９５％～１００％、またはこれらの範囲の間の任意の数だけ相補的である。化合物と標的核酸との相補性パーセントは、通例の方法を用いて決定され得る。
例えば、化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が標的領域に相補的であり、したがって特異的にハイブリダイズするであろう化合物は、９０パーセントの相補性に相当する。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、クラスター化していても、または相補的な核酸塩基が散在していてもよく、互いにまたは相補的な核酸塩基と連続している必要はない。したがって、標的核酸と完全に相補的な２つの領域が隣接した４つの非相補的核酸塩基を有する１８個の核酸塩基からなる化合物は、標的核酸との全体的相補性が７７．８％となろう。標的核酸のある領域との化合物の相補性パーセントは、当該技術分野で既知のＢＬＡＳＴプログラム（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラムを用いて、通例のように決定され得る（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０、Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）。相同性、配列同一性または配列相補性パーセントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）を使用するギャッププログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）により、デフォルト設定を用いて決定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその指定部分は、標的核酸またはその指定部分に完全に相補的（すなわち１００％相補的）である。例えば、化合物は、ＹＡＰ１核酸、またはその標的領域、またはその標的セグメントもしくは標的配列に完全に相補的であり得る。本明細書で使用されるとき、「完全に相補的」とは、化合物の各核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基に相補的であることを意味する。例えば、２０核酸塩基の化合物は、化合物に完全に相補的である標的核酸の対応する２０核酸塩基部分が存在する限り、４００核酸塩基長である標的配列に完全に相補的である。完全に相補的とはまた、第１の核酸及び／または第２の核酸の指定部分を参照しても使用され得る。例えば、３０核酸塩基の化合物の２０核酸塩基部分は、４００核酸塩基長である標的配列に「完全に相補的」であり得る。３０核酸塩基の化合物の２０核酸塩基部分は、標的配列の対応する２０核酸塩基部分において各核酸塩基が該化合物の２０核酸塩基部分に相補的である場合、標的配列に完全に相補的である。同時に、３０核酸塩基の化合物全体は、該化合物の残りの１０核酸塩基もまた標的配列に相補的であるかどうかに応じて、標的配列に完全に相補的である場合も、そうでない場合もある。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に対して１つまたは複数のミスマッチ核酸塩基を含む。ある特定のかかる実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、かかるミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性が、より大きな量だけ低減される。故に、ある特定のかかる実施形態では、該化合物の選択性が改良される。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置付けられる。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、ウィング領域の５’末端から１、２、３、または４位にある。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、ウィング領域の３’末端から４、３、２、または１位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有しないオリゴヌクレオチド内に特異的に位置付けられる。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。
非相補的な核酸塩基の箇所は、該化合物の５’末端または３’末端にあってもよい。代替として、非相補的な核酸塩基または核酸塩基は、該化合物の内部位置にあってもよい。２つ以上の非相補的な核酸塩基が存在する場合、それらは連続して（すなわち連結されて）いても、または非連続であってもよい。一実施形態では、非相補的な核酸塩基は、ギャップマーオリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する。
ある特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基の長さであるか、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基の長さである、本明細書に記載される化合物は、ＹＡＰ１核酸等の標的核酸またはその指定部分に対して、４つ以下、３つ以下、２つ以下、またはわずか１つの非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基の長さであるか、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基の長さである、本明細書に記載される化合物は、ＹＡＰ１核酸等の標的核酸またはその指定部分に対して、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下、またはわずか１つの非相補的な核酸塩基（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物はまた、標的核酸の一部分に相補的であるものも含む。本明細書で使用されるとき、「部分」とは、標的核酸のある領域またはセグメント内の規定の数の連続した（すなわち連結された）核酸塩基を指す。「部分」はまた、化合物の規定の数の連続した核酸塩基を指すことも可能である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも８核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも９核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１０核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１１核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１２核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１３核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１４核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基部分に相補的である。ある特定の実施形態では、該化合物は、標的セグメントの少なくとも１６核酸塩基部分に相補的である。また、標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０核酸塩基部分、もしくはそれを超える核酸塩基部分、またはこれらの値のうちの任意の２つによって画定される範囲に相補的である化合物も企図される。
同一性
本明細書に提供される化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは具体的なＩＯＮ番号によって表される化合物、またはその一部分に対して規定の同一性パーセントも有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書で使用されるとき、化合物は、それが同じ核酸塩基対合能を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列におけるチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシル及びチミジンがいずれもアデニンと対合するため、該ＤＮＡ配列と同一とみなされるであろう。本明細書に記載される化合物の短縮バージョン及び延長バージョン、ならびに本明細書に提供される化合物に対して同一でない塩基を有する化合物もまた企図される。同一でない塩基は、互いに隣接していても、または該化合物全体に分散していてもよい。化合物の同一性パーセントは、比較しようとしている配列に対して同一の塩基対合を有する塩基の数に従って算出される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその一部分は、本明細書に開示される化合物もしくは配列番号、またはその一部分のうちの１つまたは複数に対して７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一であるか、またはそれに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、もしくは具体的なＩＯＮ番号によって表される化合物、またはその一部分に対して約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％、またはかかる値の間の任意のパーセンテージだけ同一であり、該化合物は、１つまたは複数のミスマッチ核酸塩基を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの５’末端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。ある特定のかかる実施形態では、ミスマッチは、オリゴヌクレオチドの３’末端から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２位にある。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該アンチセンス化合物の一部分が、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分が、標的核酸の等長部分と比較される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドの一部分が、標的核酸の等長部分と比較される。ある特定の実施形態では、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分が、標的核酸の等長部分と比較される。
ある特定の修飾化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、連結されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、未修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であってもよいし、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾ＲＮＡまたはＤＮＡと比べて少なくとも１つの修飾を含む（すなわち、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む）。
Ａ．修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
１．修飾糖部分
ある特定の実施形態では、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代理物である。かかる糖代理物は、他の種類の修飾糖部分の置換に対応する１つまたは複数の置換を含んでもよい。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、２’位、４’位、及び／または５’位における置換基を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の非環式置換基を有するフラノシル環を含む、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つまたは複数の非環式置換基は、分岐している。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（ここで、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである）、ならびにＣｏｏｋらの米国６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋらの米国５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋらの米国６，００５，０８７に記載される２’－置換基の中から選択される。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得る。直鎖状非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎらのＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例としては、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖は、１つよりも多くの非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａらのＵＳ２０１０／１９０８３７及びＲａｊｅｅｖらのＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））（ここで、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルである）から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドまたは２’－非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される直鎖状２’－置換基を含む糖部分を含む。
非二環式修飾糖部分等の修飾糖部分を含むヌクレオシドは、ヌクレオシドの糖部分上の置換（複数可）の位置（複数可）によって言及される。例えば、２’－置換または２－修飾糖部分を含むヌクレオシドは、２’－置換ヌクレオシドまたは２－修飾ヌクレオシドと称される。
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。ある特定のかかる実施形態では、該二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子の間に架橋を含む。かかる４’と２’とを架橋する糖置換基の例としては、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ配置にある場合「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国７，３９９，８４５、Ｂｈａｔらの米国７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅらの米国７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅらの米国８，０２２，１９３を参照されたい）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国８，２７８，２８３を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈらの米国８，２７８，４２５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎらの米国７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎらの米国８，１２４，７４５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈらの米国８，２７８，４２６を参照されたい）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるがこれらに限定されず、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１～Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国７，４２７，６７２を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、かかる４’と２’との架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４つの連結された基を含み、
ここで、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５～Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ５～Ｃ２０アリール、置換Ｃ５～Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１～Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、Ｗｅｎｇｅｌらの米国７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉらの米国ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌらの米国６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌらの米国６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌらの米国７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌらの米国８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌらの米国８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌらの米国８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌらの米国７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙらの米国６，５２５，１９１、ＴｏｒｓｔｅｎらのＷＯ２００４／１０６３５６、ＷｅｎｇｅｌらのＷＯ１９９９／０１４２２６、ＳｅｔｈらのＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈらの米国７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈらの米国７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈらの米国８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈらの米国７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈらの米国８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈらの米国８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈらの米国８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈらの米国８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａらの米国９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈらの米国８，５０１，８０５、ＡｌｌｅｒｓｏｎらのＵＳ２００８／００３９６１８、ならびにＭｉｇａｗａらのＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びかかる二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置にあり得る。
Figure 2022519532000009
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドがオリゴヌクレオチドに組み込まれており、これはアンチセンス活性を示した（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的説明は、両方の異性体配置を含む。本明細書の例示される実施形態において特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が特定される場合、別途明記されない限り、それらはβ－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つまたは複数の非架橋糖置換基及び１つまたは複数の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のかかる実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子と置き換えられている。ある特定のかかる実施形態では、かかる修飾糖部分はまた、本明細書に記載されるような架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔらの米国７，８７５，７３３及びＢｈａｔらの米国７，９３９，６７７を参照されたい）及び／または５’位における置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖代理物は、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。かかるテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。かかる修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照されたい）、フルオロＨＮＡ、
Figure 2022519532000010
（「Ｆ－ＨＮＡ」（例えば、Ｓｗａｙｚｅらの米国８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅらの米国８，４４０，８０３、及びＳｗａｙｚｅらの米国９，００５，９０６を参照されたい）、Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、及び、下記式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが含まれるがこれらに限定されず、
Figure 2022519532000011
式中、独立して、該修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結されたコンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮ（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである）の中から選択される。
ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７が各々Ｈである、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方がＦである、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、かつＲ２はＨであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、かつＲ２はＨであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシエトキシであり、かつＲ２はＨである。
ある特定の実施形態では、糖代理物は、５個よりも多くの原子及び１個よりも多くのヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国５，１８５，４４４、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎらの米国５，０３４，５０６を参照されたい）。本明細書で使用されるとき、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代理物を意味する。
Figure 2022519532000012
ある特定の実施形態では、モルホリノは、上記のモルホリノ構造から、例えば、種々の置換基を付加するかまたは変更することによって、修飾されてもよい。かかる糖代理物は、本明細書で「修飾モルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態では、糖代理物は、非環式部分を含む。かかる非環式糖代理物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照されたい）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎらのＵＳ２０１３／１３０３７８に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
修飾ヌクレオシドに使用され得る多くの他の二環式糖及び三環式糖ならびに糖代理物環系は、当該技術分野で既知である。
２．修飾核酸塩基
核酸塩基（または塩基）の修飾または置換は、天然に存在する核酸塩基または合成の未修飾核酸塩基から構造的に区別可能であるが、なおもそれらと機能的に互換性がある。天然核酸塩基及び修飾核酸塩基はいずれも、水素結合に関与することができる。かかる核酸塩基の修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、または何らかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に与え得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾核酸塩基を含む１つまたは複数のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つまたは複数のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つまたは複数のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、５－メチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、普遍的塩基、疎水性塩基、無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡張型（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ）塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）等の三環式ピリミジンが含まれる。修飾核酸塩基にはまた、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンと置き換えられているものも含まれ得る。さらなる核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎらの米国３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものが含まれる。
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のうちのある特定の修飾核酸塩基の調製を教示する刊行物には、限定されないが、ＭａｎｏｈａｒａｎらのＵＳ２００３／０１５８４０３、ＭａｎｏｈａｒａｎらのＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈらの米国４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌらの米国５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓらの米国５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらの米国５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａらの米国５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒらの米国５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒらの米国５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋらの米国５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓらの米国５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓらの米国５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋらの米国５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒらの米国５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋらの米国５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋらの米国５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋらの米国５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋらの米国５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋらの米国５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋらの米国５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋらの米国５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉらの米国５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒらの米国５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋらの米国５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋらの米国６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉらの米国６，００５，０９６が含まれる。
ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１核酸に標的指向化された化合物は、１つまたは複数の修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
３．修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’と５’とのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の修飾された（すなわち天然に存在しない）ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物は、例えば、細胞取り込みの強化、標的核酸に対する親和性の強化、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増加等の望ましい特性のため、天然に存在するヌクレオシド間結合を有する化合物よりも選択されることが多い。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるがこれらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学的配置にあるホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体的にランダムである、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。かかる修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学的配置のランダムな選択をもたらす合成方法を用いて生成され得る。それでも、当業者には十分に理解されるように、それぞれ個々のホスホロチオエートのそれぞれ個々のオリゴヌクレオチド分子は、規定の立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学的配置にある１つまたは複数の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮される。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団における分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団における分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団における分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団における分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団における分子の少なくとも９９％に存在する。かかるキラル的に濃縮された修飾オリゴヌクレオチドの集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を用いて生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮される。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式のうちの１つまたは複数を含み、式中「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
Figure 2022519532000013
別途指示されない限り、本明細書に記載される修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体的にランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。
ある特定の実施形態では、ＹＡＰ１核酸に標的指向化された化合物は、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、該修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合ならびにリン原子を有しないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエートが含まれるがこれらに限定されない。リン含有及びリン非含有結合の調製方法は、周知である。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結されてもよい。ヌクレオシド間連結基の２つの主要なクラスは、リン原子の存否によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（未修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含有する、リン酸が含まれるがこれらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるがこれらに限定されない。天然に存在するリン酸結合と比較して修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、典型的には増加させるために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合が、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるがこれらに限定されない。リン含有及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
中性ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル、及びアミドを含む、非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照されたい）。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、混合のＮ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２成分部分を含む非イオン結合が含まれる。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフで配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合は、ギャップ付きモチーフで配置される。かかる実施形態では、２つのウィング領域の各々におけるヌクレオシド間結合は、ギャップ領域におけるヌクレオシド間結合とは異なる。ある特定の実施形態では、ウィングにおけるヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルであり、ギャップにおけるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。ヌクレオシドモチーフは独立して選択されるため、ギャップ付きヌクレオシド間結合モチーフを有するかかるオリゴヌクレオチドは、ギャップ付きヌクレオシドモチーフを有する場合も、有しない場合もあり、それがギャップ付きヌクレオシドモチーフを有する場合、ウィング及びギャップの長さは、同じである場合も、同じでない場合もある。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のかかる実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートによって均一に連結されている。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル及びホスホロチオエートから選択され、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも１つ含む。ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの１２個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合のブロックを少なくとも含む。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１つのかかるブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１つのかかるブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内に位置する。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のメチルホスホネート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）結合を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、１つまたは２つのメチルホスホネート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）結合を除いて全てがホスホロチオエート結合である結合モチーフを含む。ある特定の実施形態では、１つのメチルホスホネート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｏｎａｔｅ）結合は、ギャップマーヌクレオシドモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。
ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を維持するようにホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を配置することが望ましい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を維持するようにホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数及び位置、ならびにホスホジエステルヌクレオシド間結合の数及び位置を配置することが望ましい。ある特定の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減少させてもよく、かつホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増加させてもよい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を依然として維持しながら、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減少させてもよく、かつホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増加させてもよい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながらホスホロチオエートヌクレオシド間結合の数を減少させることが望ましい。ある特定の実施形態では、ヌクレアーゼ耐性を保持しながらホスホジエステルヌクレオシド間結合の数を増加させることが望ましい。
ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、未修飾及び／または修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む１つまたは複数の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つまたは複数の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の修飾ヌクレオシド間結合を含む。かかる実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの該修飾、未修飾、及び別様に修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを規定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合の該パターンは各々、互いに独立している。故に、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明され得る（本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に依存しない核酸塩基に対する修飾を説明する）。
ａ．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは糖モチーフで配置された１つまたは複数の種類の修飾糖及び／または未修飾糖部分を含む。ある特定の事例では、かかる糖モチーフには、本明細書で考察される糖修飾のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域すなわち「ウィング」及び中心または内部領域すなわち「ギャップ」を含む、ギャップマーモチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウィング、ギャップ、及び３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続配列を形成し、ここで、ウィングの各々のヌクレオシドの糖部分のうちの少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分のうちの少なくとも一部とは異なる。具体的に述べると、各ウィングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、故に、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップ連結部）を画定する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つまたは複数の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つまたは複数のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、２つのウィングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）．ある特定の実施形態では、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、１～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、２～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは、３～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのヌクレオシドは全て、修飾ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、８～１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、１０個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、未修飾２’－デオキシヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、デオキシギャップマーである。かかる実施形態では、各ウィング／ギャップ連結部のギャップ側上のヌクレオシドは、未修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウィング／ギャップ連結部のウィング側上のヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、未修飾２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、各ウィングの各ヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、当該領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書で均一に修飾された糖モチーフと称される、完全に修飾された領域内の各ヌクレオシドが同じ修飾糖部分を含む、完全に修飾された糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、均一に修飾された部分の各ヌクレオシドは、同じ２’－修飾を含む。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ＳｗａｙｚｅらのＵＳ２０１０／０１９７７６２、ＦｒｅｉｅｒらのＵＳ２０１４／０１０７３３０、ＦｒｅｉｅｒらのＵＳ２０１５／０１８４１５３、及びＳｅｔｈらのＵＳ２０１５／０２６７１９５に記載される糖モチーフを含み得、同文献の各々は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本明細書に提供されるある特定の実施形態は、標的核酸の発現を阻害するのに有用な修飾オリゴマー化合物を対象とし、これはかかる標的核酸に関連する疾患を治療するか、予防するか、改善するか、またはその進行を減速させるのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴマー化合物は、ある特定の糖モチーフを有するギャップマーであるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるギャップマー糖モチーフを任意の核酸塩基配列及び任意のヌクレオシド間結合モチーフと組み合わせて、強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドを形成させることができる。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｅｋｋ－ｄ９－ｋｋｅｅ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋ－ｄ９－ｋｅｋｅｋｅ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋｋ－ｄ８－ｋｅｋｅｋ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋｋ－ｄ９－ｋｅｋｅ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｋｄｋｄｋ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｅｅｋｋ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｅｅｋｋ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ある特定の実施形態では、方法は、１６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつモチーフ：ｋｋ－ｄ９－ｅｋｅｋｅ（ここで、「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を表し、「ｋ」は、ｃＥｔヌクレオシドを表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥヌクレオシドを表す）を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物に細胞を接触させるか、または該化合物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、がん細胞である。ある特定の実施形態では、対象は、がんを有する。ある特定の実施形態では、該化合物の対象への投与は、対象のがんを治療する。
ｂ．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または未修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンが修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルが修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドにおけるシトシン核酸塩基の一部または全てが、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のかかる実施形態では、ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端から３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のかかる実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のかかる実施形態では、該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
ｃ．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または未修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、本質的に各ヌクレオシド間連結基が、リン酸ヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結基は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。ある特定のかかる実施形態では、ウィングにおけるヌクレオシド間結合の一部または全てが、未修飾リン酸結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。
４．ある特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾、モチーフ、及び全長によって特徴が明らかにされる。ある特定の実施形態では、かかるパラメータは各々、互いに独立している。故に、別途指示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても、または未修飾であってもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も、従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても、または異なってもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても、または異なってもよい。同様に、かかるギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに依存しない１つまたは複数の修飾核酸塩基を含んでもよい。さらに、ある特定の事例では、オリゴヌクレオチドは、全長または範囲により、かつ２つ以上の領域（例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域）の長さまたは長さの範囲により説明され、かかる状況では、各範囲について数を選択することにより、全長が指定の範囲から外れるオリゴヌクレオチドがもたらされる可能性があり得る。かかる状況では、両方の要素が満たされなければならない。例えば、ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１５～２０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ３つの領域、Ａ、Ｂ、及びＣからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Ａは、指定の糖モチーフを有する２～６個の連結されたヌクレオシドからなり、領域Ｂは、指定の糖モチーフを有する６～１０個の連結されたヌクレオシドからなり、領域Ｃは、指定の糖モチーフを有する２～６個の連結されたヌクレオシドからなる。かかる実施形態では、Ａ及びＣが各々６個の連結されたヌクレオシドからなり、かつＢが１０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドは、かかるオリゴヌクレオチドの全長が該修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限（２０）を超える２２であるため、（ヌクレオシドのそれらの数がＡ、Ｂ、及びＣについての要件内で許容されるとしても）含まれない。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が１つまたは複数のパラメータに関して言及しない場合、かかるパラメータは、限定されない。故に、さらなる説明を伴わずにギャップマー糖モチーフを有するとしてのみ説明される修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有してもよい。別途指示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。
ある特定のコンジュゲートされた化合物
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド（修飾または未修飾）ならびに任意選択で１つまたは複数のコンジュゲート基及び／または末端基を含むか、またはそれからなる。コンジュゲート基は、１つまたは複数のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端もしくは両端及び／または任意の内部位置に結合させてもよい。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合させられる。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端または両端に結合させたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合させられる。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合させられる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合させられる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させられる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合させられる。
ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、修飾されている。ある特定の実施形態では、化合物のオリゴヌクレオチドは、標的核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス転写物に相補的である。
末端基の例としては、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾または未修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または未修飾の２つ以上のヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されない。
Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のコンジュゲート基に共有結合させられる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学的特性、薬物動態特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、及びクリアランス特性を含むがこれらに限定されない、結合したオリゴヌクレオチドの１つまたは複数の特性を修飾する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基を与える。
ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールもしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，ｉ，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１４．７２及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）が以前に記載されている。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、例えば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジン、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン（ｉｎｄｏ－ｍｅｔｈｉｃｉｎ）、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、糖尿病治療薬、抗菌薬を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合させられる。ある特定の化合物において、コンジュゲート基は、単化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によるコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合させられる）。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位等の繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つまたは複数の基を含む。ある特定のかかる実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。
ある特定の実施形態では、上述のコンジュゲートリンカーを含めたコンジュゲートリンカーは、二官能性連結部分、例えば、コンジュゲート基を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチド等の親化合物に結合させるのに有用であることが当該技術分野で知られているものである。一般に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基のうちの一方は、化合物上の特定の部位に結合するように選択され、他方は、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性連結部分に使用される官能基の例としては、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つまたは複数の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニルが含まれるがこれらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、未修飾である。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される、任意選択で保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的には、リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後に該化合物から切断されることが望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは典型的には、切断可能な結合を介して互いにかつ該化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、化合物が、指定の数もしくは範囲の連結されたヌクレオシド及び／または参照核酸に対する指定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、かつ該化合物がまた、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む、実施形態では、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに数えらず、かつ参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントの決定に使用されない。例えば、化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドと、（２）該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続した１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基とを含んでもよい。かかる化合物における連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０超である。代替として、化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、かつコンジュゲート基を含まないことが可能である。かかる化合物における連続した連結ヌクレオシドの総数は、３０以下である。別途指示されない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、わずか１個のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある特定の状況では、特定のコンジュゲート部分を含む化合物は、特定の細胞型に取り込まれる方がよいが、ひとたび該化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が切断されて、コンジュゲートされていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。故に、ある特定のコンジュゲートは、典型的にはコンジュゲートリンカー内にある、１つまたは複数の切断可能な部分を含んでもよい。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または４つよりも多くの切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソーム等の細胞の内部または細胞内区画で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内在性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルのエステルの一方もしくは両方である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、該切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つまたは複数のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。ある特定のかかる実施形態では、１つまたは複数のリンカーヌクレオシドは、切断可能な結合を介して互いに及び／または該化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、未修飾ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドまたは５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合させ、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残部に共有結合させた、２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、該切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
組成物、及び医薬組成物の製剤化方法
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために医薬上許容される活性物質または不活性物質と混和されてもよい。組成物、及び医薬組成物の製剤化方法は、投与経路、疾患の程度、または投与すべき用量を含むがこれらに限定されない、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態は、１つもしくは複数の化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定のかかる実施形態では、該医薬組成物は、医薬上許容される好適な希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水溶液及び１つまたは複数の化合物を含む。ある特定の実施形態では、かかる医薬組成物は、滅菌食塩水溶液及び１つまたは複数の化合物からなる。ある特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品グレードの食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の化合物及び滅菌水を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの化合物及び滅菌水からなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の化合物及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の化合物及び滅菌ＰＢＳからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。組成物、及び医薬組成物の製剤化方法は、投与経路、疾患の程度、または投与すべき用量を含むがこれらに限定されない、いくつかの基準に依存する。
ＹＡＰ１核酸に標的指向化された本明細書に記載される化合物は、該化合物を医薬上許容される好適な希釈剤または担体と組み合わせることによって、医薬組成物において利用することができる。ある特定の実施形態では、医薬上許容される希釈剤は、注射に好適な滅菌水等の水である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される方法において、ＹＡＰ１核酸に標的指向化された化合物及び医薬上許容される希釈剤を含む、医薬組成物が用いられる。ある特定の実施形態では、医薬上許容される希釈剤は、水である。ある特定の実施形態では、該化合物は、本明細書に提供される修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。
本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含めた動物に投与されると、生物学的に活性な代謝産物またはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の医薬上許容される塩、エステルもしくはかかるエステルの塩、または任意の他のオリゴヌクレオチドを包含する。ある特定の実施形態では、該化合物は、アンチセンス化合物またはオリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。したがって、例えば、本開示はまた、化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの医薬上許容される塩、及び他の生物学的同等物も対象とする。医薬上許容される好適な塩には、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
プロドラッグは、化合物の一方または両方の末端における追加のヌクレオシドの組み込みを含み得、この追加のヌクレオシドが体内で内在性ヌクレアーゼによって切断されて、活性化合物を形成させる。
ある特定の実施形態では、該化合物または組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤をさらに含む。
下記の実施例は、ＹＡＰ１に標的指向化されたリード化合物を同定するためのスクリーニングプロセスを記載する。スクリーニングされた３，０００超のオリゴヌクレオチドの中から、ＩＯＮ９５８４９９、１０７６４５３、１１９７２７０、１１９８４３９、１１９８４４０、１１９８６０５、１１９８６２３、１１９８７２８、１１９８８３１、または１１９８８７２が上位のリード化合物として浮上した。特に、ＩＯＮ１１９８４４０は、３，０００超のオリゴヌクレオチドの中から、効力及び忍容性の点で最良の特性の組み合わせを示した。
参照による非限定的な開示及び援用
この出願に添付される配列表は、各配列を必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定しているが、実際には、それらの配列は任意の化学修飾の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のような指定が、ある特定の事例において、恣意的であることを容易に理解しよう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの天然２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡの天然ウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。
したがって、配列表にある核酸配列を含むがこれらに限定されない、本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するかかる核酸を含むがこれらに限定されない、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含することを意図する。さらなる例として、かつ限定されないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または未修飾のいずれかにかかわらず、かかる核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含し、これには、ＲＮＡ塩基を含むかかる化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有する化合物、ならびに何らかのＤＮＡ塩基及び何らかのＲＮＡ塩基、例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」を有する化合物、ならびに他の修飾核酸塩基、例えば、「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（ここで、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）を有する化合物が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されたが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例示説明するのみの役目を果たし、それを限定することは意図していない。本願に列挙される参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
実施例１：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１のアンチセンス阻害
Ｙａｐ１核酸を標的とするように修飾オリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルに対するそれらの効果に関して試験した。修飾オリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験の結果を下記に示される個別の表に提示する。１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込み（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）を用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４８１４（順方向配列ＧＧＧＡＡＧＴＧＡＧＣＣＴＧＴＴＴＧＧＡ、本明細書で配列番号１１として指定される；逆方向配列ＡＣＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＡＣＴＡＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡ、本明細書で配列番号１２として指定される；プローブ配列ＡＴＧＧＡＴＧＣＣＡＴＴＣＣＴＴＴＴＧＣＣＣＡＧＴＴ、本明細書で配列番号１３として指定される）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。アスタリスク（＊）でマークされるパーセント対照値を有する修飾オリゴヌクレオチドは、当該プライマープローブセットの増幅産物の領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、増幅産物の領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
下記の表における新たに設計された修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーとして設計された。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、各々３つのヌクレオシドを含むウィングセグメントが５’方向及び３’方向に隣接する。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖修飾を有する。各ギャップマーにわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーにわたる全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も３’側のヌクレオシドを示す。下記の表に列挙される各ギャップマーは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１２８２１０１．１）、または配列番号２（ヌクレオチド１０２１０７００１～１０２２３６０００に切り詰められた、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿００００１１．１０）のいずれかに標的指向化される。「Ｎ／Ａ」は、当該修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性では標的としないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験においてその特定の修飾オリゴヌクレオチドに関して％ＵＴＣが定義されないことを示す。修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験において定義されてもよい。
表１
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000014
Figure 2022519532000015
 表２
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000016
Figure 2022519532000017
 表３
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000018
Figure 2022519532000019
実施例２：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１のアンチセンス阻害
Ｙａｐ１核酸を標的とするように修飾オリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルに対するそれらの効果に関して試験した。修飾オリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験の結果を下記に示される個別の表に提示する。１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４８１４を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。アスタリスク（＊）でマークされるパーセント対照値を有する修飾オリゴヌクレオチドは、当該プライマープローブセットの増幅産物の領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、増幅産物の領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
下記の表における新たに設計された修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーとして設計された。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、各々３つのヌクレオシドを含むウィングセグメントが５’方向及び３’方向に隣接する。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖修飾を有する。各ギャップマーにわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーにわたる全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も３’側のヌクレオシドを示す。下記の表に列挙されるギャップマーは、配列番号１、配列番号２、配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号 ＮＭ＿００６１０６．４）、または配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号 ＮＭ＿００１１３０１４５．２）のいずれかに標的指向化される。「Ｎ／Ａ」は、当該修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性では標的としないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験においてその特定の修飾オリゴヌクレオチドに関して％ＵＴＣが定義されないことを示す。修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験において定義されてもよい。
表４
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000020
Figure 2022519532000021
 表５
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000022
Figure 2022519532000023
 表６
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000024
Figure 2022519532000025
Figure 2022519532000026
 表７
配列番号３及び４を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000027
実施例３：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１のアンチセンス阻害
Ｙａｐ１核酸を標的とするように修飾オリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルに対するそれらの効果に関して試験した。修飾オリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験の結果を下記に示される個別の表に提示する。１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３６５８４（順方向配列ＡＣＧＡＣＣＡＡＴＡＧＣＴＣＡＧＡＴＣＣＴ、本明細書で配列番号１４として指定される；逆方向配列ＣＡＣＣＴＧＴＡＴＣＣＡＴＣＴＣＡＴＣＣＡＣ、本明細書で配列番号１５として指定される；プローブ配列ＴＧＴＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＴＡＧＴＣＣＡＣＴＧ、本明細書で配列番号１６として指定される）を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。アスタリスク（＊）でマークされるパーセント対照値を有する修飾オリゴヌクレオチドは、当該プライマープローブセットの増幅産物の領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、増幅産物の領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
下記の表における新たに設計された修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーとして設計された。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、各々３つのヌクレオシドを含むウィングセグメントが５’方向及び３’方向に隣接する。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖修飾を有する。各ギャップマーにわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーにわたる全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も３’側のヌクレオシドを示す。各下記の表に列挙されるギャップマーは、配列番号１または配列番号２のいずれかに標的指向化される。「Ｎ／Ａ」は、当該修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性では標的としないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験においてその特定の修飾オリゴヌクレオチドに関して％ＵＴＣが定義されないことを示す。修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験において定義されてもよい。
表８
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000028
Figure 2022519532000029
 表９
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000030
Figure 2022519532000031
 表１０
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000032
Figure 2022519532000033
Figure 2022519532000034
 表１１
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000035
Figure 2022519532000036
Figure 2022519532000037
 表１２
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000038
Figure 2022519532000039
Figure 2022519532000040
 表１３
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000041
Figure 2022519532000042
Figure 2022519532000043
実施例４：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１のアンチセンス阻害
Ｙａｐ１核酸を標的とするように修飾オリゴヌクレオチドを設計し、インビトロでのＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルに対するそれらの効果に関して試験した。修飾オリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験の結果を下記に示される個別の表に提示する。１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４８１４を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。アスタリスク（＊）でマークされるパーセント対照値を有する修飾オリゴヌクレオチドは、当該プライマープローブセットの増幅産物の領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、増幅産物の領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
下記の表における新たに設計された修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーとして設計された。ギャップマーは、１６ヌクレオシド長であり、中心ギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、各々３つのヌクレオシドを含むウィングセグメントが５’方向及び３’方向に隣接する。５’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシド及び３’ウィングセグメントにおける各ヌクレオシドは、ｃＥｔ糖修飾を有する。各ギャップマーにわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーにわたる全てのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も３’側のヌクレオシドを示す。各下記の表に列挙されるギャップマーは、配列番号１、配列番号２、配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００６１０６．４）、または配列番号４（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００１１３０１４５．２）のいずれかに標的指向化される。「Ｎ／Ａ」は、当該修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性では標的としないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験においてその特定の修飾オリゴヌクレオチドに関して％ＵＴＣが定義されないことを示す。修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験において定義されてもよい。
表１４
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000044
Figure 2022519532000045
 表１５
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000046
Figure 2022519532000047
 表１６
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000048
Figure 2022519532000049
 表１７
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000050
Figure 2022519532000051
 表１８
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000052
Figure 2022519532000053
 表１９
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000054
Figure 2022519532000055
 表２０
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000056
Figure 2022519532000057
 表２１
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000058
Figure 2022519532000059
 表２２
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000060
Figure 2022519532000061
 表２３
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000062
Figure 2022519532000063
 表２４
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000064
Figure 2022519532000065
 表２５
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000066
Figure 2022519532000067
 表２６
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000068
Figure 2022519532000069
 表２７
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000070
Figure 2022519532000071
 表２８
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000072
Figure 2022519532000073
 表２９
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000074
Figure 2022519532000075
 表３０
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000076
Figure 2022519532000077
 表３１
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000078
Figure 2022519532000079
 表３２
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000080
Figure 2022519532000081
 表３３
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000082
Figure 2022519532000083
 表３４
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000084
Figure 2022519532000085
 表３５
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000086
Figure 2022519532000087
 表３６
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000088
Figure 2022519532000089
 表３７
配列番号１及び２を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000090
Figure 2022519532000091
 表３８
配列番号３を標的とする３－１０－３ｃＥｔギャップマーによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000092
実施例５：修飾オリゴヌクレオチドによるＳＮＵ－４４９細胞におけるヒトＹａｐ１のアンチセンス阻害
Ｙａｐ１核酸を標的とするように追加の化学修飾を有する修飾オリゴヌクレオチドを設計し、ＳＮＵ－４４９細胞におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルに対するそれらの効果に関して試験した。修飾オリゴヌクレオチドは、類似の培養条件を有する一連の実験において試験した。各実験の結果を下記に示される個別の表に提示する。１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－４４９細胞を、自然取り込みを用いて２，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３６５８４を使用して、ｍＲＮＡレベルを測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。アスタリスク（＊）でマークされるパーセント対照値を有する修飾オリゴヌクレオチドは、当該プライマープローブセットの増幅産物の領域を標的とする。追加のアッセイを使用して、増幅産物の領域を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定してもよい。
下記の表の化学表記の列に指定される、いくつかの異なる化学修飾を試験した。この化学表記において、表記「ｄ」は、２’－デオキシリボース糖を指し、表記「ｓ」は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）ヌクレオシド間結合を指し、表記「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖を指し、表記「ｙ」は、２’－Ｏ－メチルリボース糖を指し、表記「ｅ」は、ＭＯＥ修飾糖を指し、表記「ｍＣ」は、５－メチルシトシンを指す。
「開始部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ヒト遺伝子配列においてギャップマーが標的指向化される、最も３’側のヌクレオシドを示す。各下記の表に列挙されるギャップマーは、配列番号１または配列番号２のいずれかに標的指向化される。「Ｎ／Ａ」は、当該修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列を１００％の相補性では標的としないことを示す。「Ｎ．Ｄ．」は、その特定の実験においてその特定の修飾オリゴヌクレオチドに関して％ＵＴＣが定義されないことを示す。修飾オリゴヌクレオチドの活性は、異なる実験において定義されてもよい。
表３９
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000093
Figure 2022519532000094
Figure 2022519532000095
Figure 2022519532000096
 表４０
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000097
Figure 2022519532000098
Figure 2022519532000099
Figure 2022519532000100
 表４１
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000101
Figure 2022519532000102
Figure 2022519532000103
Figure 2022519532000104
 表４２
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000105
Figure 2022519532000106
Figure 2022519532000107
Figure 2022519532000108
 表４３
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000109
Figure 2022519532000110
Figure 2022519532000111
Figure 2022519532000112
 表４４
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000113
Figure 2022519532000114
Figure 2022519532000115
Figure 2022519532000116
 表４５
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000117
Figure 2022519532000118
Figure 2022519532000119
Figure 2022519532000120
 表４６
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000121
Figure 2022519532000122
Figure 2022519532000123
Figure 2022519532000124
 表４７
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000125
Figure 2022519532000126
Figure 2022519532000127
Figure 2022519532000128
 表４８
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000129
Figure 2022519532000130
Figure 2022519532000131
Figure 2022519532000132
 表４９
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000133
Figure 2022519532000134
Figure 2022519532000135
Figure 2022519532000136
 表５０
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000137
Figure 2022519532000138
Figure 2022519532000139
Figure 2022519532000140
 表５１
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000141
Figure 2022519532000142
Figure 2022519532000143
Figure 2022519532000144
 表５２
配列番号１及び２を標的とする修飾オリゴヌクレオチドによる
Ｙａｐ１ ｍＲＮＡの阻害
Figure 2022519532000145
Figure 2022519532000146
Figure 2022519532000147
Figure 2022519532000148
実施例６：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドをＡ－４３１細胞において種々の用量で試験した。１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。ＩＣ５０は、エクセルにおいてデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を用いて算出した。
表５３
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000149
 表５４
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000150
 表５５
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000151
実施例７：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドをＡ－４３１細胞において種々の用量で試験した。１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ３６５８４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。ＩＣ５０は、エクセルにおいてデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を用いて算出した。
表５６
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000152
 表５７
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000153
 表５８
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000154
 表５９
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000155
 表６０
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000156
 表６１
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000157
 表６２
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000158
 表６３
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000159
実施例８：ｃＥｔギャップマーによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドをＡ－４３１細胞において種々の用量で試験した。１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。ＩＣ５０は、エクセルにおいてデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を用いて算出した。
表６４
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000160
 表６５
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000161
 表６６
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000162
 表６７
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000163
 表６８
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000164
 表６９
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000165
 表７０
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000166
 表７１
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000167
 表７２
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000168
 表７３
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000169
 表７４
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000170
 表７５
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000171
 表７６
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000172
 表７７
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000173
実施例９：修飾オリゴヌクレオチドによるＳＮＵ－４４９細胞におけるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドをＳＮＵ－４４９細胞において種々の用量で試験した。１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－４４９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ３６５８４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。ＩＣ５０は、エクセルにおいてデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を用いて算出した。
表７８
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000174
 表７９
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000175
 表８０
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000176
 表８１
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000177
 表８２
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000178
 表８３
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000179
 表８４
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000180
 表８５
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000181
 表８６
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000182
 表８７
ＳＮＵ－４４９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000183
実施例１０：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２６日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表８８
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000184
体重及び臓器重量
研究の終わりにＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表８９
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000185
実施例１１：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２６日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９０
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000186
体重及び臓器重量
研究の終わりにＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９１
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000187
実施例１２：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
６～７週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２６日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９２
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000188
体重及び臓器重量
研究の終わりにＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９３
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000189
実施例１３：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２５日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９４
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000190
 ＊３つの値の平均値
体重及び臓器重量
研究の終わりにＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９５
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000191
実施例１４：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
５～６週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２７日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９６
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000192
体重及び臓器重量
２５日目にＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９７
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000193
実施例１５：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～５週齢の４匹の雄性ＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性ＣＤ－１マウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２６日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９８
ＣＤ－１マウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000194
体重及び臓器重量
研究の終わりにＣＤ－１マウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表９９
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000195
実施例１６：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～５週齢の４匹の雄性ＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性ＣＤ－１マウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２７日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１００
ＣＤ－１マウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000196
体重及び臓器重量
研究の終わりにＣＤ－１マウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０１
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000197
実施例１７：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～５週齢の４匹の雄性ＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性ＣＤ－１マウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２７日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０２
ＣＤ－１マウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000198
体重及び臓器重量
研究の終わりにＣＤ－１マウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０３
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000199
実施例１８：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
５～６週齢の４匹の雄性ＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計９回の処置）皮下注射した。雄性ＣＤ－１マウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後３４日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０４
ＣＤ－１マウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000200
体重及び臓器重量
研究の終わりにＣＤ－１マウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０５
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000201
実施例１９：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ－１マウスを上述の研究から選択される修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
４～６週齢の４匹の雄性ＣＤ－１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）の群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週２回４週間（総計８回の処置）皮下注射した。雄性ＣＤ－１マウスの１つの群にはＰＢＳを注射した。処置の開始後２６日目（最終投与の２４時間後）にマウスを安楽死させた。
血漿中化学マーカー
肝機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び総ビリルビン（ＴＢＩＬ）の血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。結果を下記の表に提示する。肝機能マーカーまたは腎機能マーカーのうちのいずれかのレベルにおいて、修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０６
ＣＤ－１マウスにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000202
体重及び臓器重量
研究の終わりにＣＤ－１マウスの体重を測定した。各群の平均体重を下記の表に提示する。研究の終わりに腎臓、脾臓、及び肝臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こした修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０７
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000203
実施例２０：Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを上記の実施例に記載される研究からのＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット用飼料を自由に摂餌させた。各々４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドを６週間にわたって毎週皮下注射した（総計７回投薬）。最終投薬から４８時間後、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿をさらなる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿中レベルを測定した。結果をＩＵ／Ｌで表した下記の表に提示する。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び血液尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿中レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を用いて測定した。これらの結果もまた下記の表に提示する。肝機能のいずれかのマーカーのレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０８
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000204
 ＊３つのデータ点のみを有する群を指す。
腎機能
腎機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。総タンパク質対クレアチニンの比（Ｐ／Ｃ比）を下記の表に提示する。当該比のレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１０９
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける総タンパク質対クレアチニン比
Figure 2022519532000205
体重及び臓器重量
研究の終わりに肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。死体解剖の前に最終体重を測定した。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１０
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000206
実施例２１：Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを上記の実施例に記載される研究からのＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット用飼料を自由に摂餌させた。各々４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドを６週間にわたって毎週皮下注射した（総計７回投薬）。最終投薬から４８時間後、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿をさらなる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿中レベルを測定した。結果をＩＵ／Ｌで表した下記の表に提示する。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）及び血液尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿中レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を用いて測定した。これらの結果もまた下記の表に提示する。肝機能のいずれかのマーカーのレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１１
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000207
 ＊３つの試料を有する群を指す。
＊＊２つの試料を有する群を指す。
体重及び臓器重量
研究の終わりに肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。死体解剖の前に最終体重を測定した。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１２
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000208
 ＊３つの試料を有する群を指す。
腎機能
腎機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。総タンパク質対クレアチニンの比（Ｐ／Ｃ比）を下記の表に提示する。当該比のレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１３
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける総タンパク質対クレアチニン比
Figure 2022519532000209
 ＊３つの試料を有する群を指す。
実施例２２：Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを上記の実施例に記載される研究からのＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドで処置し、種々の血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
処置
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間の明／暗周期で維持し、Ｐｕｒｉｎａの通常のラット用飼料を自由に摂餌させた。各々４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、５０ｍｇ／ｋｇのＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドを６週間にわたって毎週皮下注射した（総計７回投薬）。最終投薬から４８時間後、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿をさらなる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿中レベルを測定した。結果をＩＵ／Ｌで表した下記の表に提示する。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）及び血液尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿中レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を用いて測定した。これらの結果もまた下記の表に提示する。肝機能のいずれかのマーカーのレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１４
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿中化学マーカー
Figure 2022519532000210
腎機能
腎機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。総タンパク質対クレアチニンの比（Ｐ／Ｃ比）を下記の表に提示する。当該比のレベルにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１５
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける総タンパク質対クレアチニン比
Figure 2022519532000211
体重及び臓器重量
研究の終わりに肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。死体解剖の前に最終体重を測定した。臓器重量において修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の何らかの変化を引き起こしたＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
表１１６
体重及び臓器重量
Figure 2022519532000212
実施例２３：ヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの粘度の測定
４０センチポアズ（ｃＰ）を超える粘度を有する修飾オリゴヌクレオチドをふるい落とす目的で、上述の研究からの選択の修飾オリゴヌクレオチドの粘度を測定した。４０ｃＰ超の粘度を有する修飾オリゴヌクレオチドは、粘度が最適に満たないであろう。
オリゴヌクレオチド（３２～３８ｍｇ）を秤量してガラスバイアルに入れ、およそ１００μＬの水を添加し、バイアルを５５℃に加熱することによって修飾オリゴヌクレオチドを溶液に溶解させた。予熱した試料の一部（７５μＬ）をピペットで微量粘度計（ＰＡＣ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）に取った。微量粘度計の温度を２５℃に設定し、試料の粘度を測定した。次いで、７５ｕＬの試料全体を試料の残りの部分と合わせ、２６０ｎＭのＵＶによる読み取り（Ｃａｒｙ ＵＶ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のために適切に希釈した。上述の基準下でそれらの粘度が最適でない修飾オリゴヌクレオチド溶液は、さらなる研究から除外した。
表１１７
修飾オリゴヌクレオチドの粘度
Figure 2022519532000213
実施例２４：修飾オリゴヌクレオチドによるＡ－４３１細胞におけるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドをＡ－４３１細胞において種々の用量で試験した。１ウェル当たり１１，０００細胞の密度で培養したＡ－４３１細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ３６５８４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ１０４（順方向配列ＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣ、本明細書で配列番号１７として指定される；逆方向配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴＴＣ、本明細書で配列番号１８として指定される；プローブ配列ＣＡＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＣＴＣＡＧＣＣ、本明細書で配列番号１９として指定される）によって測定したＧＡＰＤＨ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。ＩＣ５０は、エクセルにおいてデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を用いて算出した。
表１１８
Ａ－４３１細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000214
実施例２５：ＳＣＣ２５細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ２５において種々の用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド７９２１６９（完全なホスホロチオエート骨格を有する３－１０－３ｃＥＴギャップマー、ＣＧＣＣＧＡＴＡＡＧＧＴＡＣＡＣ（本明細書で配列番号２９４０として指定される）は、いずれの既知のヒト遺伝子にも相補的でない）もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５，０００細胞の密度で培養したＳＣＣ２５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２（順方向配列ＣＧＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＴＡＧＴＴＧＣＧＴＴＡＣＡ、本明細書で配列番号２０として指定される；逆方向配列ＧＣＣＡＴＧＣＣＡＡＴＣＴＣＡＴＣＴＴＧＴ、本明細書で配列番号２１として指定される；プローブ配列ＣＣＴＴＴＣＴＴＧＡＣＡＡＡＡＣＣＴＡＡＣＴＴＧＣＧＣＡＧＡ、本明細書で配列番号２２として指定される）によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１１９
ＳＣＣ２５細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000215
細胞増殖アッセイ
１，０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＣＣ２５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１２０
ＳＣＣ２５細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000216
実施例２６：ヒト肝細胞癌ＳＮＵ４４９異種移植腫瘍モデルにおける修飾オリゴヌクレオチドによるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
ＳＮＵ４４９肝細胞癌異種移植腫瘍モデルを用いて、ヒトＹａｐ１に標的指向化された修飾オリゴヌクレオチドの活性を評価した。３０％マトリゲル中１０００万個のＳＮＵ４４９細胞を４～６週齢の雌性ＮＯＤ Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ ｌｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより）の脇腹に皮下移植した。移植後およそ２週間で、腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したとき、各々４匹のマウスの群に修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇで週２回５日間投与した。腫瘍を収集し、ＲＴ－ｑＰＣＲによってＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンに関して試験した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処置動物に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
表１２１
ＳＮＵ４４９異種移植片における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の阻害
Figure 2022519532000217
実施例２７：ヒト類表皮癌Ａ－４３１異種移植腫瘍モデルにおける修飾オリゴヌクレオチドによるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
類表皮癌Ａ－４３１異種移植腫瘍モデルを用いて、ヒトＹａｐ１に標的指向化された修飾オリゴヌクレオチドの活性を評価した。３０％マトリゲル中５００万個のＡ－４３１細胞を４～６週齢の雌性ＮＣｒ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウス（Ｔａｃｏｎｉｃより）の脇腹に皮下移植した。移植後およそ２週間で、腫瘍が４０ｍｍ３の平均体積に達したとき、各々４匹のマウスの群に修飾オリゴヌクレオチドを２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇのいずれかで毎日４日間投与した（５回投薬）。最終投薬から６～８時間後に腫瘍を収集し、ＲＴ－ｑＰＣＲによってＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンに関して試験した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処置動物に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
表１２２
Ａ－４３１異種移植片における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000218
実施例２８：ヒト扁平上皮癌ＣＡＬ２７異種移植腫瘍モデルにおける修飾オリゴヌクレオチドによるヒトＹａｐ１の用量依存的阻害
扁平上皮癌ＣＡＬ２７異種移植腫瘍モデルを用いて、ヒトＹａｐ１に標的指向化された修飾オリゴヌクレオチドの活性を評価した。３０％マトリゲル中５００万個のＣＡＬ２７細胞を４～６週齢の雌性ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウス（Ｔａｃｏｎｉｃより）の脇腹に皮下移植した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ３に達した後（移植から約３週間後）、各々４匹のマウスの群に１５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの修飾オリゴヌクレオチドを毎日５日間投与した。腫瘍を収集し、ＲＴ－ｑＰＣＲによってＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンに関して試験した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳで処理した未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１２３
ＣＡＬ２７異種移植片における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000219
実施例２９：ヒト扁平上皮癌ＣＡＬ３３異種移植腫瘍モデルにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
異種移植腫瘍モデルを用いて、ヒトＹａｐ１に標的指向化された修飾オリゴヌクレオチドの活性を評価した。３０％マトリゲル中１００万個のＣＡＬ３３細胞を雌性ＣｒＴａｃ：ＮＣｒ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウス（Ｔａｃｏｎｉｃより）の脇腹に皮下移植した。移植後およそ２週間で、腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したとき、８匹のマウスの群に修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇで週２回２週間投与した。ＩＯＮ７９２１６９を対照として投与した。
ＲＴ－ｑＰＣＲによるＹａｐ１ ｍＲＮＡレベルの測定のために腫瘍試料を収集した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処置動物に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
下記の表に示される日数に腫瘍体積を測定した。研究の終わりに腫瘍重量を決定した。ＰＢＳ処置マウス由来の腫瘍が２，０００ｍｍ３に達したときにマウスを屠殺した。
表１２４
腫瘍におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡレベル
Figure 2022519532000220
 表１２５
腫瘍体積（ｍｍ３）
Figure 2022519532000221
 表１２６
腫瘍重量（ｇ）
Figure 2022519532000222
実施例３０：ヒト肝細胞癌ＳＮＵ４４９異種移植腫瘍モデルにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを肝細胞癌ＳＮＵ４４９異種移植腫瘍モデルにおいて試験した。対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
３０％マトリゲル中５００万個のＳＮＵ４４９細胞を４～６週齢の雌性ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ ＩＩ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより）の脂肪パッドに皮下移植した。移植から４３日後（腫瘍がおよそ１００ｍｍ３のサイズに達したとき）、各々８匹のマウスの群に５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを毎日１０日間（負荷用量）投与し、これに続いて５０ｍｇ／ｋｇ修飾オリゴヌクレオチドを週４回１週間投与し、これに続いて５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週３回、研究の終わりまで投薬した。移植後１１９日目に動物を屠殺し、腫瘍を収集した。腫瘍におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のようにＲＴ－ｑＰＣＲによって測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処置動物に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
下記の表に示される日数に腫瘍体積もまた測定した。
表１２７
腫瘍におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡレベル
Figure 2022519532000223
 表１２８
腫瘍体積（ｍｍ３）
Figure 2022519532000224
 ＊７つの試料の平均値
実施例３１：ＮＣＩ Ｈ７４７細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを結腸直腸腺癌細胞株ＮＣＩ Ｈ７４７において種々の用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり１０，０００細胞の密度で培養したＮＣＩ Ｈ７４７細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１２９
ＮＣＩ Ｈ７４７細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000225
細胞増殖アッセイ
３０００細胞／ウェルの密度で培養したＮＣＩ Ｈ７４７細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。７日後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１３０
ＮＣＩ Ｈ７４７細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000226
実施例３２：ＮＣＩ Ｈ２９２細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを肺粘表皮癌細胞株ＮＣＩ Ｈ２９２において種々の用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＮＣＩ Ｈ２９２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１３１
ＮＣＩ Ｈ２９２細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000227
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＮＣＩ Ｈ２９２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１３２
ＮＣＩ Ｈ２９２細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000228
実施例３３：ＢＩＣＲ５６細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを扁平上皮癌接着ケラチノサイト細胞株ＢＩＣＲ５６において種々の用量で試験した。対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＢＩＣＲ５６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１３３
ＢＩＣＲ５６細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000229
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＢＩＣＲ５６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１３４
ＢＩＣＲ５６細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000230
実施例３４：カニクイザルにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの効果
カニクイザルを上記の実施例に記載される研究から選択されるＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドで処置した。修飾オリゴヌクレオチドの忍容性を評価した。
処置
研究に先立って、サルを隔離し、この期間中、動物を全般的な健康に関して毎日観察した。サルは２～４歳であり、体重２～４ｋｇであった。各々４匹の無作為割付けした雄性カニクイザルの１１個の群に、ＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドまたは食塩水を、背部の４つ異なる部位の間で時計回りに皮下注射した。１、３、５、及び７日目の負荷用量に続いて、サルに３５ｍｇ／ｋｇのＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドを１週間に１回（１４、２１、２８、３５、及び４２日目）投薬した。４匹のカニクイザルの対照群には、０．９％食塩水を類似の様態で注射し、これは対照群としての役目を果たした。
研究期間中、サルを疾病または苦痛の徴候に関して１日２回観察した。処置、損傷、または疾病に起因する瞬間的または軽い疼痛または苦痛を上回る疼痛または苦痛を経験しているいずれの動物に対しても、獣医スタッフが、研究責任者との相談後、疼痛を軽減するために承認された鎮痛剤または薬剤で処置した。健康状態が悪いまたは瀕死状態であると考えられるいずれの動物も、さらなるモニタリング及び安楽死の可能性のために特定した。動物の予定された安楽死は、８６日目、最終投薬からおよそ４８時間後に、深麻酔下にある間の失血によって実施した。実施例に記載されるプロトコルは、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。
体重及び臓器重量測定
動物の全体的健康に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、体重及び臓器重量を測定した。死体解剖の前に最終体重を測定した。臓器重も同様に測定した。全ての重量測定値を下記の表に提示する。結果は、体重及び臓器重量に対する修飾オリゴヌクレオチドでの処置の影響が修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲内であったことを示す。具体的に述べると、ＩＯＮ１１９８４４０での処置は、サルの体重及び臓器重量の点で忍容性が良好であった。
表１３５
体重及び臓器重量（ｇ）
Figure 2022519532000231
腎機能及び肝機能
肝機能及び腎機能に対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、４４日目に全ての研究群から血液試料を収集した。血液収集前にサルを一晩絶食させた。血液は、血清分離のために抗凝固剤を含まない管中に収集した。管を室温に最低９０分間保ち、次いで３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血清を得た。種々の肝機能マーカーのレベルを、Ｔｏｓｈｉｂａ ２００ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。グルコース（ＧＬＵ）、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、総タンパク質（ＴＰ）、アルブミン（ＡＬＢ）、グロブリン（ＧＬＯ）、アルブミン／グロブリン（Ａ／Ｇ）比計算値、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血漿中レベルを測定した。結果を下記の表に提示する。結果は、修飾オリゴヌクレオチドが肝機能に対して修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外の影響を有しなかったことを示す。具体的に述べると、ＩＯＮ１１９８４４０での処置は、サルにおける肝機能の点で忍容性が良好であった。
表１３６
カニクイザル血漿中の肝機能／腎機能マーカー
Figure 2022519532000232
 表１３７
カニクイザル血漿中の肝機能／腎機能マーカー
Figure 2022519532000233
炎症促進性タンパク質分析
カニクイザルにおけるＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドのあらゆる炎症作用を評価するために、血液試料を分析用に採取した。血液収集前にサルを一晩絶食させた。４２日目（投薬前及び投薬から２４時間後）に、およそ０．８ｍＬの血液を各動物から収集し、血清分離のために抗凝固剤を含まない管に入れた。管を室温に最低９０分間保ち、次いで３，０００ｒｐｍで、室温で１０分間遠心分離して、血清を得た。補体Ｃ３を、Ｔｏｓｈｉｂａ １２０ ＦＲ ＮＥＯ化学分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。結果は、ＩＯＮ１１９８４４０での処置がサルにおいていずれの炎症も引き起こさなかったことを示す。別の炎症マーカーであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を、上記の肝機能に関して試験された臨床化学検査パラメータと一緒に試験した。
表１３８
カニクイザルにおける炎症促進性タンパク質分析
Figure 2022519532000234
血液学的検査
カニクイザルにおける血液学的パラメータに対するＩＯＮＩＳオリゴヌクレオチドのあらゆる影響を評価するために、およそ０．５ｍＬの血液の血液試料を４４日目に利用可能な実験動物の各々から収集した。試料をＫ２－ＥＤＴＡを含有する管に収集した。ＡＤＶＩＡ２１２０ｉ血液分析装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ，ＵＳＡ）を用いて、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ＲＢＣ分布幅（ＲＣＤＷ）、網赤血球数（Ｒｅｔｉｃ）、血小板数（ＰＬＴ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、白血球（ＷＢＣ）数、個々の白血球数、例えば、単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、好酸球（ＥＯＳ）、好塩基球（ＢＡＳ）、及び非染色性大型細胞（ＬＵＣ）の数に関して試料を分析した。
データは、オリゴヌクレオチドがこの用量で血液学的パラメータにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外のいずれの変化も引き起こさなかったことを示す。具体的に述べると、ＩＯＮ１１９８４４０での処置は、サルの血液学的パラメータの点で忍容性が良好であった。
表１３９
カニクイザルにおける血球数
Figure 2022519532000235
 表１４０
カニクイザルにおける血球数
Figure 2022519532000236
凝固
カニクイザルにおける凝固に対するＩＯＮＩＳ修飾オリゴヌクレオチドの影響を評価するために、およそ０．９ｍＬの血液試料を４４日目に利用可能な実験動物の各々から収集した。試料を３．２％クエン酸ナトリウムを含有する管に収集した。試験された凝固パラメータには、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、プロトロンビン時間（ＰＴ）、及びフィブリノゲン（ＦＩＢ）が含まれる。
データは、修飾オリゴヌクレオチドがこの用量で凝固パラメータにおいて修飾オリゴヌクレオチドで想定される範囲外のいずれの変化も引き起こさなかったことを示す。具体的に述べると、ＩＯＮ１１９８４４０での処置は、サルの凝固パラメータの点で忍容性が良好であった。
表１４１
カニクイザルにおける凝固パラメータ
Figure 2022519532000237
尿分析
新鮮な尿収集の前日は食物を一晩除去したが、水は供給した。４４日目、尿分析及び尿化学検査用の新鮮な尿試料を、濡らした氷の上で清潔なケージパンを用いて全ての動物から収集した（朝一番に）。尿分析／尿化学検査パラメータであるクレアチニン（ＵＣＲＥ）、微量タンパク質（ＵＴＰ）、尿微量アルブミン（ＵＡＬＢ）、及びタンパク質／クレアチニン（Ｐ／Ｃ）比を、Ｔｏｓｈｉｂａ １２０ＦＲ自動化学分析装置（Ｔｏｓｈｉｂａ Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。具体的に述べると、ＩＯＮ１１９８４４０での処置は、尿化学マーカーの点で忍容性が良好であった。
表１４２
尿分析及び尿化学マーカー
Figure 2022519532000238
実施例３５：ＢＩＣＲ－２２細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌（リンパ節転移）細胞株ＢＩＣＲ－２２において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＢＩＣＲ－２２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４４
ＢＩＣＲ－２２細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000239
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＢＩＣＲ－２２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４５
ＢＩＣＲ－２２細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000240
実施例３６：ＣＡＬ３３細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌株ＣＡＬ３３において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＣＡＬ３３細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４６
ＣＡＬ３３細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000241
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＣＡＬ３３細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４７
ＣＡＬ３３細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000242
実施例３７：ＣＡＬ２７細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌株ＣＡＬ２７において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＣＡＬ２７細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４８
ＣＡＬ２７細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000243
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＣＡＬ２７細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１４９
ＣＡＬ２７細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000244
実施例３８：Ｄｅｔｒｏｉｔ－５６２細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを咽頭癌細胞株Ｄｅｔｒｏｉｔ－５６２において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＤｅｔｒｏｉｔ－５６２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５０
Ｄｅｔｒｏｉｔ－５６２細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000245
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＤｅｔｒｏｉｔ－５６２細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５１
Ｄｅｔｒｏｉｔ－５６２細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000246
実施例３９：ＳＣＣ－４細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ－４において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＣＣ－４細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５２
ＳＣＣ－４細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000247
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＣＣ－４細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５３
ＳＣＣ－４細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000248
実施例４０：ＳＣＣ－９細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ－９において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＣＣ－９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５４
ＳＣＣ－９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000249
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＣＣ－９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５５
ＳＣＣ－９細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000250
実施例４１：ＳＣＣ－１５細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ－１５において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＣＣ－１５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５６
ＳＣＣ－１５細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000251
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＣＣ－１５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５７
ＳＣＣ－１５細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000252
実施例４２：ＳＣＣ－２５細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌細胞株ＳＣＣ－２５において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＣＣ－２５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５８
ＳＣＣ－２５細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000253
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＣＣ－２５細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１５９
ＳＣＣ－２５細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000254
実施例４３：ＳＮＵ－８９９細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを喉頭扁平上皮癌細胞株ＳＮＵ－８９９において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－８９９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６０
ＳＮＵ－８９９細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000255
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＮＵ－８９９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６１
ＳＮＵ－８９９細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000256
実施例４４：ＳＮＵ－１０６６細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを喉頭扁平上皮癌株ＳＮＵ－１０６６において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－１０６６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６２
ＳＮＵ－１０６６細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000257
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＮＵ－１０６６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６３
ＳＮＵ－１０６６細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000258
実施例４５：ＳＮＵ－１０７６細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを上気道消化管／喉頭扁平上皮癌株ＳＮＵ－１０７６において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－１０７６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６４
ＳＮＵ－１０７６細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000259
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＮＵ－１０７６細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６５
ＳＮＵ－１０７６細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000260
実施例４６：ＳＮＵ－１２１４細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを喉頭扁平上皮癌細胞株ＳＮＵ－１２１４において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＮＵ－１２１４細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６６
ＳＮＵ－１２１４細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000261
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＳＮＵ－１２１４細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６７
ＳＮＵ－１２１４細胞における修飾オリゴヌクレオチドの抗増殖効果
Figure 2022519532000262
実施例４７：ＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０細胞におけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを舌扁平上皮癌細胞株ＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０において種々の用量で試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
ＲＮＡ分析
１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のように測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果を未処理の対照細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
表１６８
ＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０細胞における修飾オリゴヌクレオチドによる
ヒトＹａｐ１ ｍＲＮＡ発現の用量依存的阻害
Figure 2022519532000263
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルの密度で培養したＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ１４４時間後、細胞増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
Figure 2022519532000264
実施例３０：ヒト肝細胞癌ＳＮＵ４４９異種移植腫瘍モデルにおけるヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性（単独及びソラフェニブとの組み合わせ）
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを肝細胞癌ＳＮＵ４４９異種移植腫瘍モデルにおいて試験した。修飾オリゴヌクレオチド単独での試験に加えて、ソラフェニブとの併用療法もまた試験した。本明細書に上述の対照オリゴヌクレオチド７９２１６９もまた試験した。
３０％マトリゲル中５００万個のＳＮＵ４４９細胞を４～６週齢の雌性ＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ ＩＩ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより）の脂肪パッドに皮下移植した。移植から４３日後（腫瘍がおよそ１００ｍｍ３のサイズに達したとき）、各々８匹のマウスの群に５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを毎日１０日間（負荷用量）投与し、これに続いて５０ｍｇ／ｋｇ修飾オリゴヌクレオチドを週４回１週間投与し、これに続いて５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチドを週３回、研究の終わりまで投薬した。８匹の動物の別の群を３０ｍｇ／ｋｇのソラフェニブで経口により週７回、研究の終わりまで処置した。８匹の動物の最後の群は、３０ｍｇ／ｋｇのソラフェニブで経口により週７回１１週間、及び５０ｍｇ／ｋｇの修飾オリゴヌクレオチド１１９８４４０で、５０ｍｇ／ｋｇを週５回３週間、翌週は週４回、次いで研究の残りの期間（７週間）にわたって週３回の組み合わせで処置した。移植後１１９日目に動物を屠殺し、腫瘍を収集した。
ＲＮＡの測定
腫瘍におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のようにＲＴ－ｑＰＣＲによって測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処置動物に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
Figure 2022519532000265
腫瘍体積の測定
下記の表に示される日数に腫瘍体積もまた測定した。ＩＯＮ番号１１９８４４０での処置は、腫瘍体積の有意な低減をもたらした。さらに、ＩＯＮ番号１１９８４４０とソラフェニブとの併用治療は、腫瘍体積のさらなる低減をもたらした。
Figure 2022519532000266
ＥＲＫ活性化の測定
ソラフェニブは、肝細胞癌を含むいくつかのがんの治療に使用されるＲＡＦ阻害剤である。しかしながら、それはＨＣＣにおいて、治療有効性に影響を及ぼすＥＲＫ活性化をもたらす（Ｃｈｅｎ Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｅｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｕｓｉｎｇ ＣＸＣＲ４－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ ｃｏ－ｄｅｌｉｖｅｒ ＭＥＫ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１７；７：４４１２３）。
ソラフェニブによって媒介されるＥＲＫ１／２活性化を軽減する上での修飾オリゴヌクレオチドの効果を試験した。標準的手順を用いてタンパク質分析を実施した。Ｅｒｋ１／２に対する一次抗体は、ウサギｍＡｂ４６９５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、ｐＥＲＫ１／２に対する一次抗体は、ウサギ抗ホスホｐ４４／４２抗体９１０１（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であった。ＥＲＫタンパク質レベルを内部対照ＧＡＰＤＨと比較した。ＧＡＰＤＨレベルは、ウサギｍＡｂ ５１７４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて測定した。使用した二次抗体は、ロバ抗ウサギＮＡ９３４（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）であった。ｐＥＲＫ／ＥＲＫレベルをＰＢＳ対照に対して算出して、ＥＲＫ１／２の活性化％を決定した。ＩＯＮ番号１１９８４４０とソラフェニブとの併用療法は、ソラフェニブ治療単独によって媒介されるＥＲＫ１／２活性化の有意な減少をもたらした。
Figure 2022519532000267
実施例４８：ＳＮＵ４４９細胞におけるソラフェニブと組み合わせたヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の研究に記載される修飾オリゴヌクレオチドを肝細胞癌細胞株ＳＮＵ４４９において種々の用量で試験した。本明細書に上述のＩＯＮ番号７９２１６９を対照修飾オリゴヌクレオチドとして使用した。ＩＯＮ番号７１５４８７をＹａｐ１ ＲＮＡの標的化に使用した。１ウェル当たり５０００細胞の密度で培養したＳＮＵ４４９細胞を、自然取り込みを用いて、下記の表に記載される濃度に希釈したソラフェニブと組み合わせて、下記の表に記載される濃度に希釈した修飾オリゴヌクレオチドで処理した。およそ４８時間後、Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを測定した。
ＲＮＡの測定
腫瘍におけるＹａｐ１ ｍＲＮＡノックダウンを、ヒトＹａｐ１プライマー－プローブセットＲＴＳ４８１４を用いて前述のようにＲＴ－ｑＰＣＲによって測定した。Ｙａｐ１ ｍＲＮＡレベルを、プライマープローブセットＲＴＳ５００２によって測定したアクチン－ベータ含有量に対して正規化した。結果をＰＢＳ処理細胞に対するＹａｐ１ ｍＲＮＡの量のパーセント対照（％対照）として下記の表に提示する。
Figure 2022519532000268
細胞増殖アッセイ
１０００細胞／ウェルでプレートしたＳＮＵ４４９を、下記の表に概説される濃度の修飾オリゴヌクレオチド及びソラフェニブの組み合わせで処理した。処理から１４４時間後、ＳＮＵ４４９細胞の増殖を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。結果を未処理の対照細胞に対する修飾オリゴヌクレオチドで処理された試料における発光量のパーセント対照（％ＵＴＣ）として下記の表に提示する。
Figure 2022519532000269
実施例４９：ＤＥＮ－ＨＣＣモデルにおけるα－ＰＤ１抗体と組み合わせたヒトＹａｐ１を標的とする修飾オリゴヌクレオチドの活性
ＤＥＮモデルは、肝細胞癌（ＨＣＣ）の化学物質誘発モデルである。Ｎ－ニトロソジエチルアミン（ＤＥＮ）を１５日齢のＣ５７／ＢＬ６マウスに２５ｍｇ／ｋｇで投与する。注射後６ヶ月で癌腫が形成する。形成後、次いで癌腫を肝臓から切離し、４～６週齢のＣ５７ＢＬ／６雄性マウスの皮下に継代して、皮下モデルを樹立させる。この実験の場合、Ｐ８の皮下樹立ＤＥＮ癌腫をマウスに継代して、実験の継続期間にはＰ９を提供した。皮下癌腫は、移植後４～６週間で形成することが見出されている。７～８匹のマウスの群に、修飾オリゴヌクレオチド７９２１６９（対照化合物）及び７１５４９１（ＹＡＰ－１標的化修飾オリゴヌクレオチド）による１０ｍｇ／ｋｇ／週で週５回１１週間（総計５５回投薬）の処置を皮下より施した。ＰＢＳ単独処置群及び対照群には、週５回４週間（総計２０回投薬）の処置を施した。α－ＰＤ１抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）は、１０ｍｇ／ｋｇ／週で週２回４週間（総計８回投薬）の処置を腹腔内より施した。下記の表に示される時点にわたって腫瘍体積を測定した。Ｆ．Ｄ．は、それらの腫瘍体積が大きくなりすぎたため屠殺されたマウスを指す。下記の表に示されるように、ＰＢＳ、７９２１６９（対照化合物）、またはα－ＰＤ１抗体を投与されたマウスは、それらの腫瘍体積が大きくなりすぎたため、実験が終わる前に屠殺された。
Figure 2022519532000270

Claims (99)

  1. ８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  2. ９～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  3. １０～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  4. １１～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  5. １２～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  6. １６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  7. 配列番号２３～２９４０のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  8. ８～８０個の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１のヌクレオチド２５６５～２５８０、２５６６～２５８１、もしくは４６００～４６１５内、または配列番号２のヌクレオチド１２３５９０～１２３６０５、１１７３３０～１１７３４５、１１７７６１～１１７７７６、１１７７５７～１１７７７２、１１７７５８～１１７７７３、１１７３３０～１１７３４５、１１９６７２～１１９６８７、１２３５９１～１２３６０６、１２５６２５～１２５６４０、もしくは１１７７５５～１１７７７０内で相補的である、前記化合物。
  9. ８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  10. ９～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも９個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  11. １０～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  12. １１～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１１個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  13. １２～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  14. ８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  15. 配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  16. ８～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  17. 配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
  18. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合であるか、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの糖が、修飾糖であるか、または前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基が、修飾核酸塩基である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記修飾糖が二環式糖である、請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. 前記二環式糖が、４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）、及び４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記修飾糖が２’－Ｏ－メトキシエチルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
  23. 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. １６～８０個の連結されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号８１０、１４０４、２８６８、２８６４、２８６５、１４０４、１１０１、２８１２、１２００、または２８６３のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、修飾糖を含む、化合物。
  26. １６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号８１０及び１４０４のうちのいずれか１つの核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
  27. １６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６４の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    １個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
  28. １６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６８の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’領域、３’領域、及び前記５’領域と前記３’領域との間に位置付けられた中心領域からなるギャップマーを有し、
    前記５’領域が、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、前記５’領域の各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
    前記３’領域が、３個の連結された修飾ヌクレオシドからなり、前記３’領域の各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、
    前記中心領域が、１０個の連結されたヌクレオシドからなり、前記中心領域の５’末端から２番目のヌクレオシドが、２’－Ｏ－メチル修飾糖部分を含み、前記中心領域の前記５’末端から１番目及び３番目から１０番目のヌクレオシドが各々、２’デオキシヌクレオシドを含み、
    各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、
    各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
  29. １６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号１２００または２８６３の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾オリゴクレオチドが、
    ９個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    ２個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである、化合物。
  30. ある特定の実施形態では、化合物は、１６～８０個の連結された核酸塩基からなり、かつ配列番号２８６５に列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結された２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
    １個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、
    ５個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を有し、前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウィングセグメントが、ｃＥｔヌクレオシドを含み、前記３’ウィングセグメントが、５’から３’方向にｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシド、及びｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンが、５－メチルシトシンである。
  31. 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号１～１０のうちのいずれかに少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記化合物が一本鎖である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記化合物が二本鎖である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記化合物がリボヌクレオチドを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記化合物がデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～３０個の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  38. 請求項１～３６に記載の化合物のうちのいずれかの医薬上許容される塩からなる化合物。
  39. 前記医薬上許容される塩がナトリウム塩である、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記医薬上許容される塩がカリウム塩である、請求項３８に記載の化合物。
  41. 修飾オリゴヌクレオチドであって、前記修飾オリゴヌクレオチドのアニオン形態が、以下の化学構造、
    Figure 2022519532000271
     （配列番号２８６５）を有する、前記修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  42. 以下の化学構造、
    Figure 2022519532000272
     （配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  43. 以下の化学構造、
    Figure 2022519532000273
     （配列番号２８６５）による、修飾オリゴヌクレオチド。
  44. 請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドと、医薬上許容される希釈剤または担体とを含む、組成物。
  45. 請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドと、水とを含む、組成物。
  46. 療法に使用するための、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
  47. 請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、または請求項４４～４６のいずれかに記載の組成物と、二次薬剤とを含む、組み合わせ。
  48. 前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項４７に記載の組み合わせ。
  49. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項４８に記載の組み合わせ。
  50. 前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項４７に記載の組み合わせ。
  51. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、請求項５０に記載の組み合わせ。
  52. 前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、請求項４７に記載の組み合わせ。
  53. 前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、請求項５２に記載の組み合わせ。
  54. 個体においてがんを治療するかまたは改善する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物を前記個体に投与し、それによって前記がんを治療するかまたは改善することを含む、前記方法。
  55. 前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、請求項５４に記載の方法。
  56. 二次薬剤を投与することをさらに含む、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. 前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
  60. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、請求項５６に記載の方法。
  62. 前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項５４～６２のいずれかに記載の方法。
  64. 前記化合物の投与が、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する、請求項５４～６３のいずれかに記載の方法。
  65. 細胞においてＹＡＰ１の発現を阻害する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物に前記細胞を接触させ、それによって前記細胞におけるＹＡＰ１の発現を阻害することを含む、前記方法。
  66. 前記細胞が、がん細胞である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項６６に記載の方法。
  68. がんを有する個体においてがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害する方法であって、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物を前記個体に投与し、それによって前記個体におけるがん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を低減するかまたは阻害することを含む、前記方法。
  69. 前記個体が、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌を有する、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、請求項６５～６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記化合物が、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドである、請求項６５～７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項６５～７１のいずれかに記載の方法。
  73. ＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するための、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
  74. ＹＡＰ１に関連するがんを治療するか、予防するか、または改善するための、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物及び二次薬剤の使用。
  75. 前記二次薬剤がＣＤＫ４／６阻害剤である、請求項７４に記載の使用。
  76. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブである、請求項７５に記載の使用。
  77. 前記二次薬剤がＥＧＦＲ阻害剤である、請求項７４に記載の使用。
  78. 前記ＥＧＦＲ阻害剤が、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、またはエルロチニブである、請求項７７に記載の使用。
  79. 前記二次薬剤がキナーゼ阻害剤である、請求項７４に記載の使用。
  80. 前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、またはカルボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）である、請求項７９に記載の使用。
  81. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項７３～８０のいずれかに記載の使用。
  82. 前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、請求項７３～８１のいずれかに記載の使用。
  83. 前記化合物が、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドである、請求項７３～８２のいずれかに記載の使用。
  84. ＹＡＰ１に関連するがんを治療するかまたは改善するための医薬の製造における、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
  85. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項８４に記載の使用。
  86. 前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、請求項８４または８５に記載の使用。
  87. 前記化合物が、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドである、請求項８４～８６のいずれか１項に記載の使用。
  88. ＹＡＰ１に関連するがんを治療するかまたは改善するための医薬の調製における、ＹＡＰ１に標的指向化された化合物の使用。
  89. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項８８に記載の使用。
  90. 前記化合物が、ＹＡＰ１に標的指向化されたアンチセンス化合物である、請求項８８または８９に記載の使用。
  91. 前記化合物が、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドである、請求項８８～９０のいずれか１項に記載の使用。
  92. ＹＡＰ１に標的指向化された化合物を個体に投与することを含む方法。
  93. 前記化合物がアンチセンス化合物である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記アンチセンス化合物が、ＹＡＰ１に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記個体が、がんを有する、請求項９２～９４のいずれかに記載の方法。
  96. 前記がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、頭頸部癌、咽頭癌、喉頭扁平上皮癌、口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肉腫（例えば、類上皮、ラブドイド、及び滑膜）、食道癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異を伴う腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、消化管癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胆道癌、尿路上皮癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、子宮内膜癌、子宮頸癌、前立腺癌、中皮腫、脊索腫、腎癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、脳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、血液癌、造血器癌、骨髄腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、白血病、または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有するがん、ホモ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、またはヘテロ接合型ＦＡＴ１遺伝子変異を有するがん、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する扁平上皮癌（ＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する口腔舌扁平上皮癌（ＯＴＳＣＣ）、変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する咽頭癌、または変異体ＦＡＴ１遺伝子を有する喉頭扁平上皮癌である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記化合物の投与が、がん細胞増殖、腫瘍成長、または転移を阻害するかまたは低減する、請求項９５～９６のいずれかに記載の方法。
  98. 前記化合物が、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物または請求項４１～４３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドである、請求項９２～９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記化合物が、非経口的に投与される、請求項９２～９８のいずれかに記載の方法。
JP2021544528A 2019-01-31 2020-01-31 Ｙａｐ１発現のモジュレーター Withdrawn JP2022519532A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962799591P 2019-01-31 2019-01-31
US62/799,591 2019-01-31
US201962845077P 2019-05-08 2019-05-08
US62/845,077 2019-05-08
PCT/US2020/016182 WO2020160453A1 (en) 2019-01-31 2020-01-31 Modulators of yap1 expression

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022519532A true JP2022519532A (ja) 2022-03-24
JPWO2020160453A5 JPWO2020160453A5 (ja) 2023-02-08

Family

ID=71841675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021544528A Withdrawn JP2022519532A (ja) 2019-01-31 2020-01-31 Ｙａｐ１発現のモジュレーター

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11214803B2 (ja)
EP (1) EP3917540A1 (ja)
JP (1) JP2022519532A (ja)
KR (1) KR20210122809A (ja)
CN (1) CN113395971A (ja)
AU (1) AU2020216444A1 (ja)
BR (1) BR112021013369A2 (ja)
CA (1) CA3128093A1 (ja)
IL (1) IL284761A (ja)
MX (1) MX2021008918A (ja)
SG (1) SG11202107399WA (ja)
TW (1) TW202214854A (ja)
WO (1) WO2020160453A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114410633B (zh) * 2022-02-14 2024-06-25 天津市泌尿外科研究所 反义寡核苷酸asoyap1在抑制多种yap1阳性癌症中的应用

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
USRE34036E (en) 1984-06-06 1992-08-18 National Research Development Corporation Data transmission using a transparent tone-in band system
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
DE3788914T2 (de) 1986-09-08 1994-08-25 Ajinomoto Kk Verbindungen zur Spaltung von RNS an eine spezifische Position, Oligomere, verwendet bei der Herstellung dieser Verbindungen und Ausgangsprodukte für die Synthese dieser Oligomere.
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
DE3851889T2 (de) 1987-06-24 1995-04-13 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
DE3855864T2 (de) 1987-11-30 1997-09-25 Univ Iowa Res Found Durch modifikationen an der 3'-terminalen phosphodiesterbindung stabilisierte dna moleküle, ihre verwendung als nukleinsäuresonden sowie als therapeutische mittel zur hemmung der expression spezifischer zielgene
US5403711A (en) 1987-11-30 1995-04-04 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved
EP0406309A4 (en) 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5194599A (en) 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US5256775A (en) 1989-06-05 1993-10-26 Gilead Sciences, Inc. Exonuclease-resistant oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
US5721218A (en) 1989-10-23 1998-02-24 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides with inverted polarity
US5264562A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
DK0942000T3 (da) 1989-10-24 2004-11-01 Isis Pharmaceuticals Inc 2'-modificerede oligonukleotider
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US6005087A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5623065A (en) 1990-08-13 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
US5859221A (en) 1990-01-11 1999-01-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified oligonucleotides
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5149797A (en) 1990-02-15 1992-09-22 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides
US5220007A (en) 1990-02-15 1993-06-15 The Worcester Foundation For Experimental Biology Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
ES2116977T3 (es) 1990-05-11 1998-08-01 Microprobe Corp Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente.
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
EP0544824B1 (en) 1990-07-27 1997-06-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
JPH06502300A (ja) 1990-08-03 1994-03-17 サノフィ 遺伝子発現の抑制のための化合物及び方法
US5177196A (en) 1990-08-16 1993-01-05 Microprobe Corporation Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
AU662298B2 (en) 1990-09-20 1995-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modified internucleoside linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US6582908B2 (en) 1990-12-06 2003-06-24 Affymetrix, Inc. Oligonucleotides
US5948903A (en) 1991-01-11 1999-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 3-deazapurines
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
CA2122365C (en) 1991-11-26 2010-05-11 Brian Froehler Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
TW393513B (en) 1991-11-26 2000-06-11 Isis Pharmaceuticals Inc Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5700922A (en) 1991-12-24 1997-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5652355A (en) 1992-07-23 1997-07-29 Worcester Foundation For Experimental Biology Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9304620D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Compounds
JPH08508492A (ja) 1993-03-30 1996-09-10 スターリング ウィンスロップ インコーポレイティド 非環式ヌクレオシド類似体及びそれらを含むオリゴヌクレオチド配列
CA2159629A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sanofi Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5801154A (en) 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
CA2178729A1 (en) 1993-12-09 1995-06-15 Eric B. Kmiec Compounds and methods for site-directed mutations in eukaryotic cells
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US5646269A (en) 1994-04-28 1997-07-08 Gilead Sciences, Inc. Method for oligonucleotide analog synthesis
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5652356A (en) 1995-08-17 1997-07-29 Hybridon, Inc. Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides
WO1997020563A1 (en) 1995-11-22 1997-06-12 The Johns-Hopkins University Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
USRE44779E1 (en) 1997-03-07 2014-02-25 Santaris Pharma A/S Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US20030228597A1 (en) 1998-04-13 2003-12-11 Cowsert Lex M. Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation
US6300319B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Targeted oligonucleotide conjugates
US6043352A (en) 1998-08-07 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides
PT1152009E (pt) 1999-02-12 2005-03-31 Sankyo Co Novos analogos de nucleosidos e oligonucleotidos
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
DK1178999T3 (da) 1999-05-04 2007-08-06 Santaris Pharma As L-RIBO-LNA-analoger
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
JP4151751B2 (ja) 1999-07-22 2008-09-17 第一三共株式会社 新規ビシクロヌクレオシド類縁体
US7491805B2 (en) 2001-05-18 2009-02-17 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
AU2001282522A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Takeshi Imanishi Novel nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs
US6426220B1 (en) 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
WO2002043771A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Cell Works Inc. Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide
US20030002243A1 (en) 2001-06-28 2003-01-02 Newman Edward G. Mobile holster
US20030175906A1 (en) 2001-07-03 2003-09-18 Muthiah Manoharan Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
EP1560840B1 (en) 2002-11-05 2015-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
EP2305812A3 (en) 2002-11-14 2012-06-06 Dharmacon, Inc. Fuctional and hyperfunctional sirna
US7696334B1 (en) 2002-12-05 2010-04-13 Rosetta Genomics, Ltd. Bioinformatically detectable human herpesvirus 5 regulatory gene
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050244851A1 (en) 2004-01-13 2005-11-03 Affymetrix, Inc. Methods of analysis of alternative splicing in human
US7687616B1 (en) 2004-05-14 2010-03-30 Rosetta Genomics Ltd Small molecules modulating activity of micro RNA oligonucleotides and micro RNA targets and uses thereof
US20060148740A1 (en) 2005-01-05 2006-07-06 Prosensa B.V. Mannose-6-phosphate receptor mediated gene transfer into muscle cells
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
ES2516815T3 (es) 2006-01-27 2014-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en la posición 6
US8178503B2 (en) 2006-03-03 2012-05-15 International Business Machines Corporation Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes
JP5441688B2 (ja) 2006-05-11 2014-03-12 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ５’修飾二環式核酸類似体
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2007139985A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Cold Spring Harbor Laboratory Cooperating oncogenes in cancer
EP2410054B2 (en) 2006-10-18 2019-12-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
WO2008101157A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
CN101796062B (zh) 2007-07-05 2014-07-30 Isis制药公司 6-双取代双环核酸类似物
WO2009023855A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
CN101918034A (zh) 2007-10-04 2010-12-15 新加坡科技研究局 用于诊断和治疗癌症的taz/wwtr1
WO2009054004A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of sorafenib
US8389488B2 (en) * 2007-11-05 2013-03-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antidotes to antisense compounds
US8546556B2 (en) 2007-11-21 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs
EP2229186A2 (en) 2007-12-04 2010-09-22 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
US8530640B2 (en) 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
WO2010036698A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
WO2011017809A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 The University Of British Columbia Autophagy inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof in the treatment of cancer
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
CA2812046A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified irna agents
EP2673361B1 (en) 2011-02-08 2016-04-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP3640332A1 (en) 2011-08-29 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-conjugate complexes and their use
EP2839006B1 (en) 2012-04-20 2018-01-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
EP2850184A4 (en) 2012-05-16 2016-01-27 Rana Therapeutics Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING GENE EXPRESSION
US9695418B2 (en) 2012-10-11 2017-07-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
DK2920307T3 (en) 2012-11-15 2018-07-16 Roche Innovation Ct Copenhagen As ANTI-APOB, ANTISENSE CONJUGATE RELATIONSHIPS
SG10201906382QA (en) 2013-05-01 2019-08-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression
KR20150006743A (ko) 2013-07-09 2015-01-19 (주)바이오니아 간암 연관 유전자 특이적 siRNA, 그러한 siRNA를 포함하는 이중나선 올리고 RNA 구조체 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
WO2016011080A2 (en) 2014-07-14 2016-01-21 The Regents Of The University Of California Crispr/cas transcriptional modulation
EP3256123B1 (en) * 2015-02-12 2023-06-07 The Johns Hopkins University Inhibition of yap for breaking tumor immune tolerance
SG10201913209WA (en) 2015-09-24 2020-02-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of kras expression
WO2017160990A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
US11331304B2 (en) * 2016-05-11 2022-05-17 The Jackson Laboratory YAP1 inhibitors and methods
US9725769B1 (en) 2016-10-07 2017-08-08 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202107399WA (en) 2021-08-30
US11214803B2 (en) 2022-01-04
CN113395971A (zh) 2021-09-14
US20210123059A1 (en) 2021-04-29
MX2021008918A (es) 2021-08-24
TW202214854A (zh) 2022-04-16
EP3917540A1 (en) 2021-12-08
AU2020216444A1 (en) 2021-07-29
IL284761A (en) 2021-08-31
US20220315927A1 (en) 2022-10-06
WO2020160453A8 (en) 2021-09-10
WO2020160453A1 (en) 2020-08-06
BR112021013369A2 (pt) 2021-09-21
CA3128093A1 (en) 2020-08-06
KR20210122809A (ko) 2021-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6599497B2 (ja) アンドロゲン受容体発現の調節
EP3209778B1 (en) Combination
JP2023093644A (ja) アンジオテンシノーゲンの発現を調節するための化合物及び方法
US20230201243A1 (en) Modulators of foxp3 expression
JP2023071856A (ja) Ｉｒｆ４発現の調節因子
JP2022519532A (ja) Ｙａｐ１発現のモジュレーター
US20220243205A1 (en) Modulators of malat1 expression
KR20210144754A (ko) 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
KR20220061915A (ko) Cd49d에 대한 억제성 올리고뉴클레오티드를 사용하는 근이영양증의 치료 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230131

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230131

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20230814