KR20220125800A - 근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents
근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용의 측면은 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 근육 세포 상의 내재화 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자의 발현 또는 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 올리고뉴클레오티드, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNAi 올리고뉴클레오티드이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 12월 31일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 63/132,856; 2020년 8월 23일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 63/069,063; 2020년 7월 23일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 63/055,499; 2020년 1월 31일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 62/968,383; 2020년 1월 24일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 62/965,712; 및 2020년 1월 10일에 출원된 "근육 표적화 복합체 및 근긴장성 이영양증을 치료하기 위한 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 번호 62/959,776을 35 U.S.C § 119(e) 하에 우선권 주장하며; 이들 가출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 세포로 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)를 전달하기 위한 표적화 복합체 및 그의 용도, 특히 질환의 치료와 관련된 용도에 관한 것이다.
EFS-웹을 통해 text 파일로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 ASCII 카피는 2021년 1월 8일에 생성되었고, 파일명이 D082470029WO00-SEQ-ZJG이며, 크기가 762 킬로바이트이다.
근긴장성 이영양증 (DM)은 근긴장증, 근육 손실 또는 변성, 감소된 근육 기능, 인슐린 저항성, 심장 부정맥, 평활근 기능장애 및 신경계 이상을 특징으로 하는 우성 유전성 유전 질환이다. DM은, 전세계 8000명의 사람 중 약 1명의 전세계 발생률로, 성인-발병 근육 이영양증의 가장 흔한 형태이다. 이 질환의 2가지 유형인 근긴장성 이영양증 1형 (DM1) 및 근긴장성 이영양증 2형 (DM2)이 설명되어 왔다. 이 질환의 보다 흔한 형태인 DM1은 염색체 19 상의 DMPK의 3' 비-코딩 영역 내의 CTG 트리뉴클레오티드 반복부의 반복부 확장으로부터 발생하고; DM2는 염색체 3 상의 ZNF9의 제1 인트론 내의 CCTG 테트라뉴클레오티드 반복부의 반복부 확장으로부터 발생한다. DM1 환자에서, ~50개 초과 내지 ~3,000+개의 총 반복부를 포함할 수 있는 CTG 트리뉴클레오티드 반복부의 반복부 확장은 필수 세포내 단백질, 예를 들어 머슬블라인드-유사 단백질에 고친화도로 결합하는 헤어핀 구조를 형성할 수 있는 독성 RNA 반복부의 생성을 유도하여, 단백질 격리 및 이 질환의 특징인 기능 상실 표현형을 유발한다. 이 질환의 증상을 해결하기 위한 지지적 관리 및 치료 이외에, DM1에 대한 효과적인 치료제는 현재 이용가능하지 않다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 근육 세포로 분자 페이로드를 전달하기 위한, 근육 세포를 표적화하는 복합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 복합체는, 예를 들어 근긴장성 이영양증을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 확장된 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자의 발현 또는 활성을 억제하는 분자 페이로드를 전달하는 데 특히 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 복합체는 근육 세포로 분자 페이로드를 전달하기 위한, 근육 세포의 표면 상의 수용체에 특이적으로 결합하는 근육-표적화제 (예를 들어, 근육 표적화 항체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복합체는 수용체 매개 내재화를 통해 세포 내로 흡수되고, 이 후 분자 페이로드가 방출되어 세포 내부에서 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드를 전달하도록 조작된 복합체는 올리고뉴클레오티드가 근육 세포에서 돌연변이 DMPK 발현을 억제할 수 있도록 올리고뉴클레오티드를 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 복합체의 근육-표적화제와 올리고뉴클레오티드를 연결하는 공유 링커의 엔도솜 절단에 의해 방출된다.
본 개시내용의 일부 측면은 DMPK 발현 또는 활성을 억제하도록 구성된 분자 페이로드에 공유 연결된 항-트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 표 2, 4 및 7에 열거된 임의의 항-TfR 항체의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR-H1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR-H2), 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR-H3), 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR-L1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR-L2), 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR-L3)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 155의 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 CDR-H2, 서열식별번호: 157의 CDR-H3, 서열식별번호: 158의 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 194의 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 CDR-H2, 서열식별번호: 196의 CDR-H3, 서열식별번호: 197의 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 145의 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 CDR-H2, 서열식별번호: 147의 CDR-H3, 서열식별번호: 148의 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 CDR-H2, 서열식별번호: 167의 CDR-H3, 서열식별번호: 168의 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3을 갖는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3을 갖는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3을 갖는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3을 갖는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 204에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 205에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, 임의로 여기서 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 23에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 24에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체에 대한 항체 결합의 평형 해리 상수 (KD)는 10-11 M 내지 10-6 M의 범위이다.
일부 실시양태에서, 항체는 전장 IgG, Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab')2 단편, scFv 및 Fv로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 여기서 항체는 Fab' 단편이다.
일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 올리고뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 727의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드에 대한 상보성 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드에 대한 상보성 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 임의로 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드를 포함하고, 임의로 여기서 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드는 2'-변형된 뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 DMPK mRNA 전사체의 RNAse H-매개 절단을 지시하는 갭머 올리고뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 갭머 올리고뉴클레오티드는 5'-X-Y-Z-3' 식을 포함한다. 일부 실시양태에서,
X는 3-5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 X 내의 뉴클레오시드 중 적어도 1개는 2'-변형된 뉴클레오시드이고;
Y는 6-10개의 연결된 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 갭 영역 Y 내의 뉴클레오시드 중 1개 이상은 변형된 뉴클레오시드이고, 여기서 갭 영역 Y 내의 1개 이상의 시토신은 임의로 5-메틸-시토신이고;
Z는 3-5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 Z 내의 뉴클레오시드 중 적어도 1개는 2'-변형된 뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, X 및 Z 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'변형된 뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, 2' 변형된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 및 2',4'-비시클릭 뉴클레오시드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 임의로 여기서 2',4'-비시클릭 뉴클레오시드는 잠금 핵산 (LNA), 에틸렌-가교 핵산 (ENA) 및 (S)-구속성 에틸-가교 핵산 (cEt)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 절단가능한 링커를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된다. 일부 실시양태에서, 절단가능한 링커는 발린-시트룰린 디펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 비-절단가능한 링커를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된다. 일부 실시양태에서, 비-절단가능한 링커는 알칸 링커이다.
일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 항체의 리신 잔기 또는 시스테인 잔기에 대한 접합을 통해 항체에 연결된다.
본 개시내용의 다른 측면은 세포에서 DMPK의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 복합체를 세포에 대한 분자 페이로드의 내재화를 촉진하는 데 유효한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자를 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면은 근긴장성 이영양증 1형 (DM1)과 연관된 DMPK 대립유전자의 질환-연관-반복부의 확장을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 복합체를 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 DMPK를 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)로 Hepa 1-6 세포를 형질감염시키는 것이 비히클 형질감염에 비해 DMPK의 발현 수준에 대해 나타내는 효과를 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 2a는 DMPK 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 항-트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 근육 표적화 복합체의 정제 동안 수득된 HIL-HPLC 트레이스를 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 2b는 근육 표적화 복합체의 SDS-PAGE 분석의 비제한적 영상을 도시한다.
도 3은 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 4a-4e는 비히클 실험에 비해, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 C57Bl/6 WT 마우스)
도 5a-5b는 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)의 조직 선택성을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)는 비히클 실험에 비해 생체내 마우스 뇌 또는 비장 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키지 않았다. (N=3마리 C57Bl/6 WT 마우스)
도 6a-6f는 비히클 실험에 비해, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=5마리 C57Bl/6마리 WT 마우스)
도 7a-7l은 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)가 생체내 시노몰구스 원숭이 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 8a-8b는 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)가 생체내 시노몰구스 원숭이 평활근 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이).
도 9a-9d는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)의 조직 선택성을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체는 비히클 실험에 비해 생체내 시노몰구스 원숭이 간, 신장, 뇌 또는 비장 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키지 않았다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 10은 시노몰구스 원숭이에서의 여러 조직 유형에 걸친 정규화된 DMPK mRNA 조직 발현 수준을 보여준다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 11a-11b는 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DTX-C-008을 투여한 후 최대 28일 동안 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 12는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)의 단일 용량이 시노몰구스 원숭이에서 안전하고 내약성이 있다는 것을 보여준다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 13a-13b는 비히클 처리에 비해 및 대조군 복합체 (DTX-C-007) 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DTX-C-008을 투여한 후 최대 12주 동안 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=5마리 C57Bl/6마리 WT 마우스)
도 14a-14b는 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-008)가 마우스 모델에서 핵 돌연변이 DMPK RNA를 표적화하는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=6마리 마우스)
도 15a-15b는 액틴을 표적화하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-액틴)가 근육 조직에서 액틴의 발현 수준 및 근긴장증의 기능적 등급을 용량-의존성으로 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=2마리 HSALR 마우스)
도 16a-16c는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DM1 심장 모델에서의 부정맥의 기능적 교정의 검증을 위한 마우스 모델에서 연장된 QTc 간격을 유의하게 감소시킬 수 있다는 것을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=10마리 마우스). 도 16a는 DM1의 마우스 모델을 구동하는 인간 DMPK 구축물의 개략도를 보여주고, 도 16b는 측정된 QRS 간격을 보여주고, 도 16c는 측정된 QTc 간격을 보여준다.
도 17a-17b는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-012)가 DM1 환자로부터의 인간 세포에서 DMPK의 발현 수준을 감소시킬 수 있고 DMPK-특이적 표적 유전자 (Bin1)의 스플라이싱을 교정할 수 있다는 것을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리)
도 18a-18c는 인간 DM1 근관에서의 DMPK 녹다운에서 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 용량 반응을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 모든 시험된 올리고뉴클레오티드는 DMPK 녹다운에서 활성을 보여주었다. 통계적 분석: 일원 ANOVA와 터키 HSD 사후 검정 vs. 대조군 DMPK-ASO 처리; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 19a-19b는 비-인간 영장류 (NHP) DM1 근관에서의 DMPK 녹다운에서 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 용량 반응을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 모든 시험된 올리고뉴클레오티드는 DMPK 녹다운에서 활성을 보여주었다.
도 20은 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 접합된 선택된 항-TfR1 항체를 함유하는 접합체의 비-인간 영장류 (NHP) 세포 또는 인간 DM1 환자 (DM1)로부터의 세포에서의 DMPK 녹다운 효율을 보여주는 그래프이다.
도 21a 내지 21b는 인간 (도 21a) 또는 시노 (도 21b) 트랜스페린 수용체 1에 대한 상이한 항-TfR1 항체 포맷의 결합을 보여준다.
도 22는 인간 트랜스페린 수용체 2에 대한 상이한 항-TfR1 항체 포맷의 결합을 보여준다. 항-TfR2 모노클로날 항체 (OTI1B1)를 대조군으로서 사용하였다. 시험된 항체 중 어떠한 것도 TfR2에 결합하지 않는다.
도 23은 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 접합된 본원에 기재된 항-TfR1 항체를 함유하는 접합체의 비-인간 영장류 (NHP) 세포 또는 인간 DM1 환자 (DM1)로부터의 세포에서의 DMPK 녹다운 효율을 보여주는 그래프이다.
도 24a-24b는 ELISA에 의해 측정 시, 인간 TfR1 (hTfR1) 및 시노몰구스 원숭이 TfR1 (cTfR1)에 대한 올리고뉴클레오티드-접합된 또는 비접합 항-TfR의 결합을 보여준다. 항-TfR은 표 7에 제시된 것이다. 도 24a는 hTfR1에 대한 항-TfR 단독의 결합 (EC50 26.6 nM) 또는 DMPK 표적화 올리고와의 접합체의 결합 (EC50 8.2 nM)을 보여준다. 도 24b는 cTfR1에 대한 항-TfR 단독의 결합 (EC50 33.6 nM) 또는 DMPK 표적화 올리고와의 접합체의 결합 (EC50 5.3 nM)을 보여준다.
도 25는 횡문근육종 (RD) 세포 내로의 항-TfR Fab 접합체의 정량화된 세포 흡수를 보여준다. 시험된 접합체 내의 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드이고, 접합체의 흡수는 표시된 항-TfR Fab에 의해 촉진되었다. 음성 대조군 Fab (항-마우스 TfR) 또는 양성 대조군 Fab (항-인간 TfR1)를 갖는 접합체가 또한 본 검정에 포함된다. 세포를 100 nM의 농도의 표시된 접합체와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 흡수를 평균 사이퍼5e(Cypher5e) 형광에 의해 측정하였다. 항-TfR은 표 7에 제시된 것이다.
도 26은 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)에 접합된 항-TfR 항체 (표 7의 항-TfR)를 함유하는 접합체의 다양한 농도로 처리된 RD 세포에서의 DMPK 발현을 보여준다. 처리 지속기간은 3일이었다. 형질감염제를 사용하여 전달된 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다.
도 27은 정맥내 투여 후 시간 경과에 따른 다양한 종에서의 항-TfR 항체 및 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)를 연결하는 데 사용된 링커의 혈청 안정성을 보여준다.
도 28은 PBS로 처리된 세포에 비해 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드로 처리된 RD 세포에서의 DMPK 발현을 보여준다. 처리 지속기간은 3일이었다. DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드를 유리 올리고뉴클레오티드로서 (짐노시스 흡수, "유리") 또는 형질감염 시약과 함께 ("형질감염 시약")과 함께 세포로 전달하였다.
도 29는 비복근에서 측정된, DM1의 HSA-LR 마우스 모델에서 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO)에 의한 Atp2a1에서의 스플라이싱 교정의 결과를 보여준다. 사용된 항-TfR은 RI7 217이고, 올리고뉴클레오티드는 골격 액틴을 표적화한다.
도 30a-30c는 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 (Ab-ASO) 접합체 또는 염수로 처리된 HSA-LR 마우스의 비복근에서 측정된, DM1과 관련된 30종 초과의 상이한 RNA에서의 스플라이싱 교정을 보여준다. 사용된 항-TfR은 RI7 217이고, 올리고뉴클레오티드는 골격 액틴을 표적화한다.
도 31은 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO) 또는 염수로 처리된 HSA-LR 마우스의 사두근, 비복근 또는 전경골근에서의 스플라이싱 결함을 보여준다. 데이터는 도 30a-30c에 제시된 30종 초과의 RNA에서 측정된 복합 스플라이싱 결함을 나타낸다.
도 32는 염수, 비접합 올리고뉴클레오티드 (ASO) 또는 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO)로 처리된 HSA-LR 마우스의 사두근, 비복근 및 전경골근에서 측정된 근긴장증 등급을 보여준다. 근긴장증을 근전도검사 (EMG)에 의해 측정하고, 근긴장성 방전의 빈도에 기초하여 0, 1, 2 또는 3으로 등급화하였다.
도 33a-33d는 인간 TfR1을 발현하는 마우스 (hTfR1 녹-인 마우스)에서 DMPK mRNA 발현을 감소시키는데 있어서 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 접합된 항-TfR Fab' (대조군 항-TfR Fab', 또는 서열식별번호: 777의 HC 및 서열식별번호: 212의 LC를 포함하는 항-TfR Fab')를 함유하는 접합체의 생체내 활성을 보여준다. 마우스의 전경골근 (도 33a), 비복근 (도 33b), 심장 (도 33c) 및 횡경막 (도 33d)에서 제1 용량 14일 후에 나머지 DMPK mRNA 수준을 측정하였다. 도 33a-33d에서, p < 0.05 (*); p < 0.01 (**); p < 0.001 (***); p < 0.0001 (****).
도 34a-34c는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 접합된 항-TfR을 함유하는 접합체가 380개의 GTG 반복부를 함유하는 DMPK 돌연변이 mRNA를 발현하는 CM-DM1-32F 1차 세포에서 스플라이싱을 교정하고 병소를 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 34a는 접합체가 돌연변이 DMPK mRNA 발현을 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 34b는 접합체가 BIN1 엑손 11 스플라이싱을 교정하였다는 것을 보여준다. 도 34c는 형광 계내 혼성화 (FISH) 분석의 영상 및 영상의 정량화를 보여주며, 이는 접합체가 돌연변이 DMPK mRNA에 의해 형성된 핵 병소를 감소시켰다는 것을 입증한다.
도 2a는 DMPK 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 항-트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 근육 표적화 복합체의 정제 동안 수득된 HIL-HPLC 트레이스를 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 2b는 근육 표적화 복합체의 SDS-PAGE 분석의 비제한적 영상을 도시한다.
도 3은 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 4a-4e는 비히클 실험에 비해, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 C57Bl/6 WT 마우스)
도 5a-5b는 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)의 조직 선택성을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)는 비히클 실험에 비해 생체내 마우스 뇌 또는 비장 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키지 않았다. (N=3마리 C57Bl/6 WT 마우스)
도 6a-6f는 비히클 실험에 비해, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=5마리 C57Bl/6마리 WT 마우스)
도 7a-7l은 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)가 생체내 시노몰구스 원숭이 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 8a-8b는 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)가 생체내 시노몰구스 원숭이 평활근 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이).
도 9a-9d는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)의 조직 선택성을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체는 비히클 실험에 비해 생체내 시노몰구스 원숭이 간, 신장, 뇌 또는 비장 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키지 않았다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 10은 시노몰구스 원숭이에서의 여러 조직 유형에 걸친 정규화된 DMPK mRNA 조직 발현 수준을 보여준다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 11a-11b는 비히클 실험에 비해 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DTX-C-008을 투여한 후 최대 28일 동안 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다.
도 12는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-012)의 단일 용량이 시노몰구스 원숭이에서 안전하고 내약성이 있다는 것을 보여준다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
도 13a-13b는 비히클 처리에 비해 및 대조군 복합체 (DTX-C-007) 및 네이키드 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)와 비교하여, 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육 표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DTX-C-008을 투여한 후 최대 12주 동안 생체내 마우스 근육 조직에서의 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=5마리 C57Bl/6마리 WT 마우스)
도 14a-14b는 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-008)가 마우스 모델에서 핵 돌연변이 DMPK RNA를 표적화하는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=6마리 마우스)
도 15a-15b는 액틴을 표적화하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-액틴)가 근육 조직에서 액틴의 발현 수준 및 근긴장증의 기능적 등급을 용량-의존성으로 감소시키는 능력을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=2마리 HSALR 마우스)
도 16a-16c는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-008)가 DM1 심장 모델에서의 부정맥의 기능적 교정의 검증을 위한 마우스 모델에서 연장된 QTc 간격을 유의하게 감소시킬 수 있다는 것을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=10마리 마우스). 도 16a는 DM1의 마우스 모델을 구동하는 인간 DMPK 구축물의 개략도를 보여주고, 도 16b는 측정된 QRS 간격을 보여주고, 도 16c는 측정된 QTc 간격을 보여준다.
도 17a-17b는 항-트랜스페린 수용체 항체 (15G11 항체) 및 대조군 DMPK-ASO 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-012)가 DM1 환자로부터의 인간 세포에서 DMPK의 발현 수준을 감소시킬 수 있고 DMPK-특이적 표적 유전자 (Bin1)의 스플라이싱을 교정할 수 있다는 것을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. (N=3마리)
도 18a-18c는 인간 DM1 근관에서의 DMPK 녹다운에서 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 용량 반응을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 모든 시험된 올리고뉴클레오티드는 DMPK 녹다운에서 활성을 보여주었다. 통계적 분석: 일원 ANOVA와 터키 HSD 사후 검정 vs. 대조군 DMPK-ASO 처리; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 19a-19b는 비-인간 영장류 (NHP) DM1 근관에서의 DMPK 녹다운에서 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 용량 반응을 보여주는 비제한적 개략도를 도시한다. 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 모든 시험된 올리고뉴클레오티드는 DMPK 녹다운에서 활성을 보여주었다.
도 20은 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 접합된 선택된 항-TfR1 항체를 함유하는 접합체의 비-인간 영장류 (NHP) 세포 또는 인간 DM1 환자 (DM1)로부터의 세포에서의 DMPK 녹다운 효율을 보여주는 그래프이다.
도 21a 내지 21b는 인간 (도 21a) 또는 시노 (도 21b) 트랜스페린 수용체 1에 대한 상이한 항-TfR1 항체 포맷의 결합을 보여준다.
도 22는 인간 트랜스페린 수용체 2에 대한 상이한 항-TfR1 항체 포맷의 결합을 보여준다. 항-TfR2 모노클로날 항체 (OTI1B1)를 대조군으로서 사용하였다. 시험된 항체 중 어떠한 것도 TfR2에 결합하지 않는다.
도 23은 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 접합된 본원에 기재된 항-TfR1 항체를 함유하는 접합체의 비-인간 영장류 (NHP) 세포 또는 인간 DM1 환자 (DM1)로부터의 세포에서의 DMPK 녹다운 효율을 보여주는 그래프이다.
도 24a-24b는 ELISA에 의해 측정 시, 인간 TfR1 (hTfR1) 및 시노몰구스 원숭이 TfR1 (cTfR1)에 대한 올리고뉴클레오티드-접합된 또는 비접합 항-TfR의 결합을 보여준다. 항-TfR은 표 7에 제시된 것이다. 도 24a는 hTfR1에 대한 항-TfR 단독의 결합 (EC50 26.6 nM) 또는 DMPK 표적화 올리고와의 접합체의 결합 (EC50 8.2 nM)을 보여준다. 도 24b는 cTfR1에 대한 항-TfR 단독의 결합 (EC50 33.6 nM) 또는 DMPK 표적화 올리고와의 접합체의 결합 (EC50 5.3 nM)을 보여준다.
도 25는 횡문근육종 (RD) 세포 내로의 항-TfR Fab 접합체의 정량화된 세포 흡수를 보여준다. 시험된 접합체 내의 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드이고, 접합체의 흡수는 표시된 항-TfR Fab에 의해 촉진되었다. 음성 대조군 Fab (항-마우스 TfR) 또는 양성 대조군 Fab (항-인간 TfR1)를 갖는 접합체가 또한 본 검정에 포함된다. 세포를 100 nM의 농도의 표시된 접합체와 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 흡수를 평균 사이퍼5e(Cypher5e) 형광에 의해 측정하였다. 항-TfR은 표 7에 제시된 것이다.
도 26은 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)에 접합된 항-TfR 항체 (표 7의 항-TfR)를 함유하는 접합체의 다양한 농도로 처리된 RD 세포에서의 DMPK 발현을 보여준다. 처리 지속기간은 3일이었다. 형질감염제를 사용하여 전달된 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다.
도 27은 정맥내 투여 후 시간 경과에 따른 다양한 종에서의 항-TfR 항체 및 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)를 연결하는 데 사용된 링커의 혈청 안정성을 보여준다.
도 28은 PBS로 처리된 세포에 비해 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드로 처리된 RD 세포에서의 DMPK 발현을 보여준다. 처리 지속기간은 3일이었다. DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드를 유리 올리고뉴클레오티드로서 (짐노시스 흡수, "유리") 또는 형질감염 시약과 함께 ("형질감염 시약")과 함께 세포로 전달하였다.
도 29는 비복근에서 측정된, DM1의 HSA-LR 마우스 모델에서 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO)에 의한 Atp2a1에서의 스플라이싱 교정의 결과를 보여준다. 사용된 항-TfR은 RI7 217이고, 올리고뉴클레오티드는 골격 액틴을 표적화한다.
도 30a-30c는 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 (Ab-ASO) 접합체 또는 염수로 처리된 HSA-LR 마우스의 비복근에서 측정된, DM1과 관련된 30종 초과의 상이한 RNA에서의 스플라이싱 교정을 보여준다. 사용된 항-TfR은 RI7 217이고, 올리고뉴클레오티드는 골격 액틴을 표적화한다.
도 31은 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO) 또는 염수로 처리된 HSA-LR 마우스의 사두근, 비복근 또는 전경골근에서의 스플라이싱 결함을 보여준다. 데이터는 도 30a-30c에 제시된 30종 초과의 RNA에서 측정된 복합 스플라이싱 결함을 나타낸다.
도 32는 염수, 비접합 올리고뉴클레오티드 (ASO) 또는 항-TfR1 항체-올리고뉴클레오티드 접합체 (Ab-ASO)로 처리된 HSA-LR 마우스의 사두근, 비복근 및 전경골근에서 측정된 근긴장증 등급을 보여준다. 근긴장증을 근전도검사 (EMG)에 의해 측정하고, 근긴장성 방전의 빈도에 기초하여 0, 1, 2 또는 3으로 등급화하였다.
도 33a-33d는 인간 TfR1을 발현하는 마우스 (hTfR1 녹-인 마우스)에서 DMPK mRNA 발현을 감소시키는데 있어서 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 접합된 항-TfR Fab' (대조군 항-TfR Fab', 또는 서열식별번호: 777의 HC 및 서열식별번호: 212의 LC를 포함하는 항-TfR Fab')를 함유하는 접합체의 생체내 활성을 보여준다. 마우스의 전경골근 (도 33a), 비복근 (도 33b), 심장 (도 33c) 및 횡경막 (도 33d)에서 제1 용량 14일 후에 나머지 DMPK mRNA 수준을 측정하였다. 도 33a-33d에서, p < 0.05 (*); p < 0.01 (**); p < 0.001 (***); p < 0.0001 (****).
도 34a-34c는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 접합된 항-TfR을 함유하는 접합체가 380개의 GTG 반복부를 함유하는 DMPK 돌연변이 mRNA를 발현하는 CM-DM1-32F 1차 세포에서 스플라이싱을 교정하고 병소를 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 34a는 접합체가 돌연변이 DMPK mRNA 발현을 감소시켰다는 것을 보여준다. 도 34b는 접합체가 BIN1 엑손 11 스플라이싱을 교정하였다는 것을 보여준다. 도 34c는 형광 계내 혼성화 (FISH) 분석의 영상 및 영상의 정량화를 보여주며, 이는 접합체가 돌연변이 DMPK mRNA에 의해 형성된 핵 병소를 감소시켰다는 것을 입증한다.
본 개시내용의 측면은 특정 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 소분자)가 근육 세포에서 유익한 효과를 가질 수 있지만, 이러한 세포를 효과적으로 표적화하는 것이 어려운 것으로 입증되었다는 인식에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 이러한 난제를 극복하기 위해 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 복합체는, 예를 들어 희귀 근육 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 근육 세포에 표적 유전자의 발현 또는 활성을 억제하는 분자 페이로드를 전달하는 데 특히 유용하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, DM1을 갖는 대상체를 치료하기 위해 확장된 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자를 표적화하기 위한 복합체가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 복합체는 확장된 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자의 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 복합체는 머슬블라인드-유사 단백질 (예를 들어, MBNL1, 2 및/또는 (예를 들어, 및) 3)에 대한 질환-연관 DMPK mRNA의 결합을 방해함으로써 질환-연관 DMPK 대립유전자의 독성 효과를 감소시키는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환-연관 DMPK 대립유전자의 독성 효과를 감소시키는 1종 이상의 단백질을 발현하는 합성 핵산 페이로드 (예를 들어, DNA 또는 RNA 페이로드)가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체는, 예를 들어 1종 이상의 머슬블라인드-유사-단백질 (예를 들어, MBNL1, 2 및/또는 (예를 들어, 및) 3) 또는 그의 단편을 발현하는 합성 cDNA 및/또는 (예를 들어, 및) 합성 mRNA의 분자 페이로드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체는 DMPK의 질환-연관 반복 서열에 또는 그 근처에 있는 서열에 핵산 프로그램가능한 뉴클레아제 (예를 들어, Cas9)를 표적화할 수 있는 분자 페이로드, 예컨대 가이드 분자 (예를 들어, 가이드 RNA)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 핵산 프로그램가능한 뉴클레아제는 DMPK 유전자로부터의 질환-연관 반복 서열의 일부 또는 모두를 절단하는 데 사용될 수 있다.
정의된 용어의 설명을 비롯하여 본 개시내용의 추가 측면이 하기에 제공된다.
I. 정의
투여: 본원에 사용된 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 생리학상 및/또는 (예를 들어, 및) 약리학상 유용한 (예를 들어, 대상체에서 상태를 치료하기 위한) 방식으로 대상체에게 복합체를 제공하는 것을 의미한다.
대략: 본원에 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은 1개 이상의 관심 값에 적용되는 경우에 기재된 언급 값에 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않거나 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 기재된 언급 값의 어느 방향으로 (초과 또는 미만) 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외함).
항체: 본원에 사용된 용어 "항체"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 또는 적어도 1개의 항원 결정기, 예를 들어 항원에 특이적으로 결합하는 파라토프를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 항체는 Fab 단편, F(ab'), F(ab')2 단편, Fv 단편 또는 scFv 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체는 낙타류 항체로부터 유래된 나노바디 또는 상어 항체로부터 유래된 나노바디이다. 일부 실시양태에서, 항체는 디아바디이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 배선 서열을 갖는 프레임워크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 IgG, IgG1, IgG2, IgG2A, IgG2B, IgG2C, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgM 및 IgE 불변 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 (H) 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 (L) 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 불변 도메인, 예를 들어 Fc 영역을 포함한다. 이뮤노글로불린 불변 도메인은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 지칭한다. 인간 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열 및 그의 기능적 변이는 공지되어 있다. 중쇄와 관련하여, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄는 알파 (α), 델타 (Δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 또는 뮤 (μ) 중쇄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 중쇄는 인간 알파 (α), 델타 (Δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 또는 뮤 (μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 인간 감마 1 CH1, CH2 및/또는 (예를 들어, 및) CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 도메인의 아미노산 서열은 인간 감마 (γ) 중쇄 불변 영역, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예는 관련 기술분야에 기재되었으며, 예를 들어 미국 특허 번호 5,693,780 및 상기 문헌 [Kabat E A et al., (1991)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, VH 도메인은 본원에 제공된 임의의 가변 쇄 불변 영역에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 변형되고, 예를 들어 글리코실화, 인산화, SUMO화 및/또는 (예를 들어, 및) 메틸화를 통해 변형된다. 일부 실시양태에서, 항체는 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자에 접합된 글리코실화 항체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 N-글리코실화, O-글리코실화, C-글리코실화, GPI화 (GPI 앵커 부착) 및/또는 (예를 들어, 및) 포스포글리코실화를 통해 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 분지형 올리고사카라이드 또는 분지형 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 만노스 단위, 글루코스 단위, N-아세틸글루코사민 단위, N-아세틸갈락토사민 단위, 갈락토스 단위, 푸코스 단위 또는 인지질 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 링커 폴리펩티드 또는 이뮤노글로불린 불변 도메인에 연결된 본 개시내용의 1개 이상의 항원 결합 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 구축물이다. 링커 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하고, 1개 이상의 항원 결합 부분을 연결하는 데 사용된다. 링커 폴리펩티드의 예가 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123] 참조). 추가로, 항체는 항체 또는 항체 부분과 1종 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와의 공유 또는 비공유 회합에 의해 형성된 보다 큰 면역부착 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역부착 분자의 예는 사량체 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 사용 (Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101) 및 2가 및 비오티닐화 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩티드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용 (Kipriyanov, S. M., et al. (1994) Mol. Immunol. 31:1047-1058)을 포함한다.
CDR: 본원에 사용된 용어 "CDR"은 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 각각의 가변 영역에 3개의 CDR이 존재하며, 이는 각각의 가변 영역에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. 본원에 사용된 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역에서 발생하는 3개의 CDR의 군을 지칭한다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트에 의해 기재된 시스템 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 분명한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이들 CDR은 카바트 CDR로 지칭될 수 있다. CDR의 하위-부분은 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로 지정될 수 있으며, 여기서 "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 지정한다. 이들 영역은 코티아 CDR로 지칭될 수 있으며, 이는 카바트 CDR과 중첩되는 경계를 갖는다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계는 문헌 [Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) 및 MacCallum (J Mol Biol 262(5):732-45 (1996))]에 기재되었다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 시스템 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수 있으나 그럼에도 불구하고 카바트 CDR과 중첩될 것이며, 다만 특정한 잔기 또는 잔기의 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견에 비추어 단축되거나 연장될 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 중 임의의 시스템에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있지만, 바람직한 실시양태는 카바트 또는 코티아 정의된 CDR을 사용한다.
CDR-그라프트된 항체: 용어 "CDR-그라프트된 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하나, VH 및/또는 (예를 들어, 및) VL의 CDR 영역 중 1개 이상의 서열이 또 다른 종의 CDR 서열로 대체된 항체, 예컨대 뮤린 CDR 중 1개 이상 (예를 들어, CDR3)이 인간 CDR 서열로 대체된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
키메라 항체: 용어 "키메라 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 또 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예컨대 인간 불변 영역에 연결된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
상보적: 본원에 사용된 용어 "상보적"은 2개의 뉴클레오티드 또는 2개 세트의 뉴클레오티드 사이의 정확한 쌍형성 능력을 지칭한다. 특히, 상보적은 2개의 뉴클레오티드 또는 2개 세트의 뉴클레오티드 사이의 결합을 가져오는 수소 결합 쌍형성의 정도를 특징화하는 용어이다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드의 한 위치에서의 염기가 표적 핵산 (예를 들어, mRNA)의 상응하는 위치에서의 염기와 수소 결합할 수 있으면, 염기들이 그 위치에서 서로에 대해 상보적인 것으로 간주된다. 염기 쌍형성은 정규 왓슨-크릭 염기 쌍형성 및 비-왓슨-크릭 염기 쌍형성 (예를 들어, 워블 염기 쌍형성 및 후그스틴 염기 쌍형성) 둘 다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상보적 염기 쌍형성의 경우, 아데노신-유형 염기 (A)는 티미딘-유형 염기 (T) 또는 우라실-유형 염기 (U)에 대해 상보적이고, 시토신-유형 염기 (C)는 구아노신-유형 염기 (G)에 대해 상보적이고, 범용 염기, 예컨대 3-니트로피롤 또는 5-니트로인돌은 임의의 A, C, U 또는 T에 혼성화할 수 있고 그에 대해 상보적인 것으로 간주된다. 이노신 (I)은 또한 관련 기술분야에서 범용 염기인 것으로 간주되어 왔고, 임의의 A, C, U 또는 T에 대해 상보적인 것으로 간주된다.
보존적 아미노산 치환: 본원에 사용된 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 이루어지는 단백질의 상대 전하 또는 크기 특징을 변경시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 폴리펩티드 서열을 변경시키는 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예컨대 이러한 방법을 편집해 놓은 참고문헌, 예를 들어 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Fourth Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2012, 또는 Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 발견된다. 아미노산의 보존적 치환은 하기 군 내의 아미노산들 사이에 이루어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
공유 연결된: 본원에 사용된 용어 "공유 연결된"은 2개 이상의 분자가 적어도 1개의 공유 결합을 통해 함께 연결된 특징을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2개의 분자는 분자들 사이의 링커로서의 역할을 하는 단일 결합, 예를 들어 디술피드 결합 또는 디술피드 가교에 의해 함께 공유 연결될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 2개 이상의 분자는 다중 공유 결합을 통해 2개 이상의 분자를 함께 연결하는 링커로서의 역할을 하는 분자를 통해 함께 공유 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커일 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 링커는 비-절단가능한 링커일 수 있다.
교차-반응성: 본원에서 표적화제 (예를 들어, 항체)와 관련하여 사용된 용어 "교차-반응성"은 유사한 친화도 또는 결합력으로 유사한 유형 또는 부류의 1종 초과의 항원 (예를 들어, 다수의 상동체, 파라로그 또는 오르토로그의 항원)에 특이적으로 결합할 수 있는 작용제의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유사한 유형 또는 부류의 인간 및 비-인간 영장류 항원 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체 및 비-인간 영장류 트랜스페린 수용체)에 대해 교차-반응성인 항체는 유사한 친화도 또는 결합력으로 인간 항원 및 비-인간 영장류 항원에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 인간 항원 및 설치류 항원에 대해 교차-반응성이다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 설치류 항원 및 비-인간 영장류 항원에 대해 교차-반응성이다. 일부 실시양태에서, 항체는 유사한 유형 또는 부류의 인간 항원, 비-인간 영장류 항원 및 설치류 항원에 대해 교차-반응성이다.
질환-연관-반복부: 본원에 사용된 용어 "질환-연관-반복부"는 해당 개수의 반복 뉴클레오티드 서열 단위가 유전 질환과 상관관계가 있고/거나 (예를 들어, 있고) 그에 직접적으로 또는 간접적으로 기여하거나 그를 유발하는 게놈 위치에서의 반복 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 질환 연관 반복부의 각각의 반복 단위는 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 디뉴클레오티드 반복부이다. 일부 실시양태에서, 질환 연관 반복부는 트리뉴클레오티드 반복부이다. 일부 실시양태에서, 질환 연관 반복부는 테트라뉴클레오티드 반복부이다. 일부 실시양태에서, 질환 연관 반복부는 펜타뉴클레오티드 반복부이다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 CAG 반복부, CTG 반복부, CUG 반복부, CGG 반복부, CCTG 반복부 또는 이들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 상보체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 유전자의 비-코딩 부분에 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 유전자의 코딩 영역에 있다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 정상 상태로부터 유전 질환에 직접적으로 또는 간접적으로 기여하거나 그를 유발하는 길이로 확장된다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 RNA (예를 들어, RNA 전사체)에 있다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 DNA (예를 들어, 염색체, 플라스미드)에 있다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 배선 세포의 염색체에서 확장된다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 체세포의 염색체에서 확장된다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 질환의 선천성 발병과 연관된 개수의 반복 단위로 확장된다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 질환의 소아기 발병과 연관된 개수의 반복 단위로 확장된다. 일부 실시양태에서, 질환-연관-반복부는 질환의 성인 발병과 연관된 개수의 반복 단위로 확장된다.
DMPK: 본원에 사용된 용어 "DMPK"는 세린/트레오닌 단백질 키나제인 미오토닌-단백질 키나제 (근긴장성 이영양증(myotonic dystrophy) 단백질 키나제 또는 근긴장성 이영양증(dystrophia myotonica) 단백질 키나제로도 공지됨)를 코딩하는 유전자를 지칭한다. 이러한 효소에 대한 기질은 미오게닌, L-형 칼슘 채널의 베타-서브유닛 및 포스포레만을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, DMPK는 인간 (진(Gene) ID: 1760), 비-인간 영장류 (예를 들어, 진 ID: 456139, 진 ID: 715328) 또는 설치류 유전자 (예를 들어, 진 ID: 13400)일 수 있다. 인간에서, DMPK의 3' 비-코딩, 비번역 영역에서의 CTG 반복부 확장은 근긴장성 이영양증 I형 (DM1)과 연관된다. 추가로, 상이한 단백질 이소형을 코딩하는 다수의 인간 전사체 변이체 (예를 들어, 진뱅크(GenBank) RefSeq 수탁 번호: NM_001081563.2, NM_004409.4, NM_001081560.2, NM_001081562.2, NM_001288764.1, NM_001288765.1 및 NM_001288766.1 하에 주석달린 바와 같음)가 특징화되었다.
DMPK 대립유전자: 본원에 사용된 용어 "DMPK 대립유전자"는 DMPK 유전자의 대안적 형태 (예를 들어, 야생형 또는 돌연변이 형태) 중 어느 하나를 지칭한다. 일부 실시양태에서, DMPK 대립유전자는 그의 정상적이고 전형적인 기능을 보유하는 야생형 미오토닌-단백질 키나제를 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, DMPK 대립유전자는 1개 이상의 질환-연관-반복부 확장을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정상 대상체는 5 내지 37개의 범위의 반복 단위를 포함하는 2개의 DMPK 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, DM1을 갖는 대상체에서 CTG 반복 단위의 개수는 ~50 내지 ~ 3,000+개의 범위이고, 보다 많은 개수의 반복부는 질환의 증가된 중증도로 이어진다. 일부 실시양태에서, 경도로 이환된 DM1 대상체는 50 내지 150개의 범위의 반복 단위를 갖는 적어도 1개의 DMPK 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 전형적 DM1을 갖는 대상체는 100 내지 1,000개 또는 그 초과의 범위의 반복 단위를 갖는 적어도 1개의 DMPK 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 선천성 발병을 갖는 DM1을 갖는 대상체는 2,000개 초과의 반복 단위를 포함하는 적어도 1개의 DMPK 대립유전자를 가질 수 있다.
프레임워크: 본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 CDR을 제외한 가변 영역의 나머지 서열을 지칭한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 프레임워크 서열의 의미는 상응하는 상이한 해석에 따른다. 6개의 CDR (경쇄의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 및 중쇄의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3)은 또한 경쇄 및 중쇄 상의 프레임워크 영역을 각각의 쇄 상에서 4개의 하위-영역 (FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 분류하며, 여기서 CDR1은 FR1과 FR2 사이에, CDR2는 FR2와 FR3 사이에, CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치한다. 특정한 하위-영역을 FR1, FR2, FR3 또는 FR4로서 명시하지 않으면서, 다른 것으로 지칭되는 프레임워크 영역은, 단일의 자연 발생 이뮤노글로불린 쇄의 가변 영역 내의 조합 FR을 나타낸다. 본원에 사용된 FR은 4개의 하위-영역 중 1개를 나타내고, FR들은 프레임워크 영역을 구성하는 4개의 하위-영역 중 2개 이상을 나타낸다. 인간 중쇄 및 경쇄 수용자 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 관련 기술분야에 공지된 수용자 서열은 본원에 개시된 항체에 사용될 수 있다.
인간 항체: 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 인간 항체는, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3 내에, 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프트된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
인간화 항체: 용어 "인간화 항체"는 비-인간 종 (예를 들어, 마우스)으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, VH 및/또는 (예를 들어, 및) VL 서열의 적어도 한 부분이 보다 "인간-유사"하도록, 즉 인간 배선 가변 서열과 보다 유사하도록 변경된 항체를 지칭한다. 인간화 항체의 한 유형은 인간 CDR 서열이 비-인간 VH 및 VL 서열에 도입되어 상응하는 비인간 CDR 서열을 대체하는 CDR-그라프트된 항체이다. 한 실시양태에서, 인간화 항-트랜스페린 수용체 항체 및 항원 결합 부분이 제공된다. 이러한 항체는 전통적인 하이브리도마 기술을 사용하여 뮤린 항-트랜스페린 수용체 모노클로날 항체를 수득하고, 이어서 시험관내 유전자 조작, 예컨대 PCT 공개 번호 WO 2005/123126 A2 (Kasaian et al.)에 개시된 것을 사용하여 인간화함으로써 생성될 수 있다.
내재화 세포 표면 수용체: 본원에 사용된 용어 "내재화 세포 표면 수용체"는, 예를 들어 외부 자극, 예를 들어 수용체에 대한 리간드 결합 시 세포에 의해 내재화되는 세포 표면 수용체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 내재화 세포 표면 수용체는 세포내이입에 의해 내재화된다. 일부 실시양태에서, 내재화 세포 표면 수용체는 클라트린-매개 세포내이입에 의해 내재화된다. 그러나, 일부 실시양태에서, 내재화 세포 표면 수용체는 클라트린-비의존성 경로, 예컨대, 예를 들어 식세포작용, 거대음세포작용, 카베올라- 및 라프트-매개 흡수 또는 구성적 클라트린-비의존성 세포내이입에 의해 내재화된다. 일부 실시양태에서, 내재화 세포 표면 수용체는 세포내 도메인, 막횡단 도메인 및/또는 (예를 들어, 및) 세포외 도메인을 포함하고, 이는 임의로 리간드-결합 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 표면 수용체는 리간드 결합 후 세포에 의해 내재화된다. 일부 실시양태에서, 리간드는 근육-표적화제 또는 근육-표적화 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 내재화 세포 표면 수용체는 트랜스페린 수용체이다.
단리된 항체: 본원에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 트랜스페린 수용체 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 트랜스페린 수용체 복합체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른 종으로부터의 트랜스페린 수용체 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 (예를 들어, 및) 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
카바트 넘버링: 용어 "카바트 넘버링", "카바트 정의" 및 "카바트 라벨링"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 관련 기술분야에서 인식되는 이들 용어는 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 다른 아미노산 잔기보다 더 가변적인 (즉, 초가변적인) 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다 (Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad, Sci. 190:382-391 및 Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 중쇄 가변 영역에서, 초가변 영역은 CDR1의 경우 아미노산 위치 31 내지 35, CDR2의 경우 아미노산 위치 50 내지 65, 및 CDR3의 경우 아미노산 위치 95 내지 102의 범위이다. 경쇄 가변 영역에서, 초가변 영역은 CDR1의 경우 아미노산 위치 24 내지 34, CDR2의 경우 아미노산 위치 50 내지 56, 및 CDR3의 경우 아미노산 위치 89 내지 97의 범위이다.
분자 페이로드: 본원에 사용된 용어 "분자 페이로드"는 생물학적 결과를 조정하는 기능을 하는 분자 또는 종을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 근육-표적화제에 연결되거나 또는 달리 그와 회합된다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 소분자, 단백질, 펩티드, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DNA 서열의 전사를 조정하거나, 단백질의 발현을 조정하거나 또는 단백질의 활성을 조정하는 기능을 한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 표적 유전자에 대한 상보성 영역을 갖는 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오티드이다.
근육-표적화제: 본원에 사용된 용어 "근육-표적화제"는 근육 세포 상에서 발현된 항원에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 근육 세포 내의 또는 상의 항원은 막 단백질, 예를 들어 내재성 막 단백질 또는 말초 막 단백질일 수 있다. 전형적으로, 근육-표적화제는 근육-표적화제 (및 임의의 회합된 분자 페이로드)의 근육 세포 내로의 내재화를 용이하게 하는 근육 세포 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 근육 상의 내재화 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합하고, 수용체 매개 내재화를 통해 근육 세포 내로 내재화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 소분자, 단백질, 펩티드, 핵산 (예를 들어, 압타머) 또는 항체이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 분자 페이로드에 연결된다.
근육-표적화 항체: 본원에 사용된 용어 "근육-표적화 항체"는 근육 세포 내에서 또는 상에서 발견된 항원에 특이적으로 결합하는 항체인 근육-표적화제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 근육-표적화 항체 (및 임의의 회합된 분자 페이로드)의 근육 세포 내로의 내재화를 용이하게 하는 근육 세포 상의 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 근육 세포 상에 존재하는 내재화 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 항체이다.
근긴장성 이영양증 (DM): 본원에 사용된 용어 "근긴장성 이영양증 (DM)"은 근육 손실, 근육 약화 및 근육 기능을 특징으로 하는 DMPK 유전자 또는 CNBP (ZNF9) 유전자 내의 돌연변이에 의해 유발된 유전 질환을 지칭한다. 이 질환의 2가지 유형인 근긴장성 이영양증 1형 (DM1) 및 근긴장성 이영양증 2형 (DM2)이 설명되어 왔다. DM1은 DMPK의 3' 비-코딩 영역 내의 CTG 트리뉴클레오티드 반복부의 확장과 연관된다. DM2는 ZNF9의 제1 인트론 내의 CCTG 테트라뉴클레오티드 반복부의 확장과 연관된다. DM1 및 DM2 둘 다에서, 뉴클레오티드 확장은 중요한 세포내 단백질, 예를 들어 머슬블라인드-유사 단백질에 고친화도로 결합하는 헤어핀 구조를 형성할 수 있는 독성 RNA 반복부를 유도한다. 근긴장성 이영양증, 이 질환에 대한 유전적 기초 및 관련 증상은 관련 기술분야에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Thornton, C.A., "Myotonic Dystrophy" Neurol Clin. (2014), 32(3): 705-719.; 및 Konieczny et al. "Myotonic dystrophy: candidate small molecule therapeutics" Drug Discovery Today (2017), 22:11.] 참조). 일부 실시양태에서, 대상체는 선천성 근긴장성 이영양증으로 불리는 DM1의 변이를 가지고 태어난다. 선천성 근긴장성 이영양증의 증상은 출생시부터 존재하고, 모든 근육의 약화, 호흡 문제, 곤봉발, 발달 지체 및 지적 장애를 포함한다. DM1은 온라인 인간 멘델 유전 (OMIM) 엔트리 # 160900과 연관된다. DM2는 OMIM 엔트리 # 602668과 연관된다.
올리고뉴클레오티드: 본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오티드"는 최대 200개의 뉴클레오티드 길이의 올리고머 핵산 화합물을 지칭한다. 올리고뉴클레오티드의 예는 RNAi 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, siRNA, shRNA), 마이크로RNA, 갭머, 믹스머, 포스포로디아미다이트 모르폴리노, 펩티드 핵산, 압타머, 가이드 핵산 (예를 들어, Cas9 가이드 RNA) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 2'-O-메틸 당 변형, 퓨린 또는 피리미딘 변형)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 Rp 또는 Sp 입체화학적 입체형태일 수 있는 1개 이상의 포스포로티오에이트 연결을 포함할 수 있다.
재조합 항체: 본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 (본 개시내용에 보다 상세히 기재됨), 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (Hoogenboom H. R., (1997) TIB Tech. 15:62-70; Azzazy H., and Highsmith W. E., (2002) Clin. Biochem. 35:425-445; Gavilondo J. V., and Larrick J. W. (2002) BioTechniques 29:128-145; Hoogenboom H., and Chames P. (2000) Immunology Today 21:371-378), 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들어, 문헌 [Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295; Kellermann S-A., and Green L. L. (2002) Current Opinion in Biotechnology 13:593-597; Little M. et al. (2000) Immunology Today 21:364-370] 참조) 또는 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우에, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되지만 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 인간 트랜스페린 수용체에 결합할 수 있는 완전 인간 항체를 제공하며, 이는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술, 예컨대, 비제한적으로 인간 Ig 파지 라이브러리, 예컨대 PCT 공개 번호 WO 2005/007699 A2 (Jermutus et al.)에 개시된 것을 사용하여 생성될 수 있다.
상보성 영역: 본원에 사용된 용어 "상보성 영역"은 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 동족 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 표적 핵산의 동족 뉴클레오티드 서열에 대해, 2개의 뉴클레오티드 서열이 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 세포에서) 서로에 대해 어닐링될 수 있도록 하는 데 충분히 상보적인 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 핵산의 동족 뉴클레오티드 서열에 대해 완전히 상보적이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 핵산의 동족 뉴클레오티드 서열에 대해 부분적으로 상보적이다 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 95% 또는 99% 상보성). 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 핵산의 동족 뉴클레오티드 서열과 비교하여 1, 2, 3 또는 4개의 미스매치를 함유한다.
특이적으로 결합한다: 본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합한다"는 분자가 결합 검정 또는 다른 결합 상황에서 결합 파트너를 적절한 대조군과 구별하는 데 사용될 수 있게 하는 친화도 또는 결합력의 정도로 분자가 결합 파트너에 결합하는 능력을 지칭한다. 항체와 관련하여, 용어 "특이적으로 결합한다"는 적절한 참조 항원 또는 항원들과 비교하여, 항체가 특이적 항원을 다른 것과 구별하는 데, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 항원에 대한 결합을 통해 특정 세포, 예를 들어 근육 세포에 대한 우선적 표적화를 허용하는 정도로 사용될 수 있게 하는 친화도 또는 결합력의 정도로 항체가 특이적 항원에 결합하는 능력을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체가 표적에의 결합에 대한 KD가 적어도 약 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M 또는 그 미만인 경우에 항체는 표적에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체는 트랜스페린 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체의 정단 도메인의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
대상체: 본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 영장류 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자, 예를 들어 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어 DMPK 대립유전자 내 질환-연관-반복부 확장으로 인한 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자이다.
트랜스페린 수용체: 본원에 사용된 용어 "트랜스페린 수용체" (TFRC, CD71, p90, TFR 또는 TFR1로도 공지됨)는 트랜스페린에 결합하여 세포내이입에 의한 철 흡수를 용이하게 하는 내재화 세포 표면 수용체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체는 인간 (NCBI 진 ID 7037), 비-인간 영장류 (예를 들어, NCBI 진 ID 711568 또는 NCBI 진 ID 102136007) 또는 설치류 (예를 들어, NCBI 진 ID 22042) 기원의 것일 수 있다. 추가로, 수용체의 상이한 이소형을 코딩하는 다수의 인간 전사체 변이체 (예를 들어, 진뱅크 RefSeq 수탁 번호: NP_001121620.1, NP_003225.2, NP_001300894.1 및 NP_001300895.1 하에 주석달린 바와 같음)가 특징화되었다.
2'-변형된 뉴클레오시드: 본원에 사용된 용어 "2'-변형된 뉴클레오시드" 및 "2'-변형된 리보뉴클레오시드"는 상호교환가능하게 사용되고, 2' 위치에서 변형된 당 모이어티를 갖는 뉴클레오시드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2'-변형된 뉴클레오시드는 당의 2' 및 4' 위치가 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 또는 (S)-구속성 에틸 가교를 통해) 가교된 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 2'-변형된 뉴클레오시드는, 예를 들어 당 모이어티의 2' 위치가 치환된 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드이다. 2'-변형된 뉴클레오시드의 비제한적 예는 2'-데옥시, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸(2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA), 잠금 핵산 (LNA, 메틸렌-가교 핵산), 에틸렌-가교 핵산 (ENA) 및 (S)-구속성 에틸-가교 핵산 (cEt)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 2'-변형된 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오티드이고, 2'-변형된 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 비변형 올리고뉴클레오티드에 비해 표적 서열에 대해 증가된 친화도를 갖는다. 2'-변형된 뉴클레오시드의 구조의 예가 하기에 제공된다:
II. 복합체
분자 페이로드에 공유 연결된 표적화제, 예를 들어 항체를 포함하는 복합체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 복합체는 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 근육-표적화 항체를 포함한다. 복합체는 단일 항원 부위에 특이적으로 결합하거나 또는 동일하거나 상이한 항원 상에 존재할 수 있는 적어도 2개의 항원 부위에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
복합체는 적어도 1종의 유전자, 단백질 및/또는 (예를 들어, 및) 핵산의 활성 또는 기능을 조정하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체에 존재하는 분자 페이로드는 유전자, 단백질 및/또는 (예를 들어, 및) 핵산의 조정을 담당한다. 분자 페이로드는 소분자, 단백질, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 또는 세포 내의 유전자, 단백질 및/또는 (예를 들어, 및) 핵산의 활성 또는 기능을 조정할 수 있는 임의의 분자 개체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 근육 세포에서 질환-연관 반복부를 표적화하는 올리고뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 복합체는 분자 페이로드, 예를 들어 질환-연관 반복부, 예를 들어 DMPK 대립유전자의 질환-연관 반복부를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 근육-표적화제, 예를 들어 항-트랜스페린 수용체 항체를 포함한다.
A. 근육-표적화제
본 개시내용의 일부 측면은, 예를 들어 분자 페이로드를 근육 세포로 전달하기 위한 근육-표적화제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 근육-표적화제는, 예를 들어 근육 세포 상의 항원에 특이적으로 결합함으로써 근육 세포에 결합하고, 회합된 분자 페이로드를 근육 세포로 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 근육 표적화제에 결합 (예를 들어, 공유 결합)되고, 근육 세포 상의 항원에 대한 근육 표적화제의 결합 시, 예를 들어 세포내이입을 통해 근육 세포 내로 내재화된다. 다양한 유형의 근육-표적화제가 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 근육-표적화제는 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 펩티드 (예를 들어, 항체), 지질 (예를 들어, 미세소포) 또는 당 모이어티 (예를 들어, 폴리사카라이드)를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 예시적인 근육-표적화제는 본원에 추가로 상세히 기재되어 있지만, 본원에 제공된 예시적인 근육-표적화제는 제한적인 것으로 의도되지 않는 것으로 인지될 것이다.
본 개시내용의 일부 측면은 근육, 예컨대 골격근, 평활근 또는 심장 근육 상의 항원에 특이적으로 결합하는 근육-표적화제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 근육-표적화제는 골격근 세포, 평활근 세포 및/또는 (예를 들어, 및) 심장 근육 세포 상의 항원에 결합한다 (예를 들어, 특이적으로 결합함).
근육-특이적 세포 표면 인식 요소 (예를 들어, 세포 막 단백질)와 상호작용함으로써, 조직 국재화 및 근육 세포 내로의 선택적 흡수 둘 다가 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육 흡수 수송체에 대한 기질인 분자는 분자 페이로드를 근육 조직 내로 전달하는 데 유용하다. 근육 표면 인식 요소에 대한 결합 후 세포내이입은 심지어 대형 분자, 예컨대 항체도 근육 세포에 진입하게 할 수 있다. 또 다른 예로서 트랜스페린 또는 항-트랜스페린 수용체 항체에 접합된 분자 페이로드는 트랜스페린 수용체에 대한 결합을 통해 근육 세포에 의해 흡수될 수 있고, 이는 이어서, 예를 들어 클라트린-매개 세포내이입을 통해 세포내이입될 수 있다.
근육-표적화제의 사용은 다른 조직에서 효과와 연관된 독성을 감소시키면서 근육에서 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)를 농축시키는데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 결합된 분자 페이로드를 대상체 내의 또 다른 세포 유형과 비교하여 근육 세포에 농축시킨다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 결합된 분자 페이로드를 비-근육 세포 (예를 들어, 간, 뉴런, 혈액 또는 지방 세포)에서의 양보다 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 더 큰 양으로 근육 세포 (예를 들어, 골격, 평활근 또는 심장 근육 세포)에 농축시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 분자 페이로드의 독성은 그것이 근육-표적화제에 결합된 경우에 대상체에게 전달되었을 때 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 95%만큼 감소된다.
일부 실시양태에서, 근육 선택성을 달성하기 위해, 근육 인식 요소 (예를 들어, 근육 세포 항원)가 요구될 수 있다. 한 예로서, 근육-표적화제는 근육-특이적 흡수 수송체에 대한 기질인 소분자일 수 있다. 또 다른 예로서, 근육-표적화제는 수송체-매개 세포내이입을 통해 근육 세포에 진입하는 항체일 수 있다. 또 다른 예로서, 근육 표적화제는 근육 세포 상의 세포 표면 수용체에 결합하는 리간드일 수 있다. 수송체-기반 접근법이 세포 진입을 위한 직접 경로를 제공하지만, 수용체-기반 표적화는 목적하는 작용 부위에 도달하도록 자극된 세포내이입을 수반할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
i. 근육-표적화 항체
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 항체이다. 일반적으로, 표적 항원에 대한 항체의 높은 특이성은 근육 세포 (예를 들어, 골격근, 평활근 및/또는 (예를 들어, 및) 심장 근육 세포)를 선택적으로 표적화하는 잠재력을 제공한다. 이러한 특이성은 또한 오프-타겟 독성을 제한할 수 있다. 근육 세포의 표면 항원을 표적화할 수 있는 항체의 예는 보고되었고, 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 근육 세포의 표면을 표적화하는 항체는 문헌 [Arahata K., et al. "Immunostaining of skeletal and cardiac muscle surface membrane with antibody against Duchenne muscular dystrophy peptide" Nature 1988; 333: 861-3; Song K.S., et al. "Expression of caveolin-3 in skeletal, cardiac, and smooth muscle cells. Caveolin-3 is a component of the sarcolemma and co-fractionates with dystrophin and dystrophin-associated glycoproteins" J Biol Chem 1996; 271: 15160-5; 및 Weisbart R.H. et al., "Cell type specific targeted intracellular delivery into muscle of a monoclonal antibody that binds myosin IIb" Mol Immunol. 2003 Mar, 39(13):78309]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
a. 항-트랜스페린 수용체 항체
본 개시내용의 일부 측면은 트랜스페린 수용체에 결합하는 작용제, 예를 들어 항-트랜스페린-수용체 항체가 근육 세포를 표적화할 수 있다는 인식에 기초한다. 트랜스페린 수용체는 세포 막을 가로질러 트랜스페린을 수송하고 세포내 철 수준의 조절 및 항상성에 참여하는 내재화 세포 표면 수용체이다. 본 개시내용의 일부 측면은 트랜스페린 수용체에 결합할 수 있는 트랜스페린 수용체 결합 단백질을 제공한다. 따라서, 본 개시내용의 측면은 트랜스페린 수용체에 결합하는 결합 단백질 (예를 들어, 항체)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체에 결합하는 결합 단백질은 임의의 결합된 분자 페이로드와 함께 근육 세포 내로 내재화된다. 본원에 사용된 트랜스페린 수용체에 결합하는 항체는 트랜스페린 수용체 항체, 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 항-TfR 항체로서 상호교환가능하게 지칭될 수 있다. 트랜스페린 수용체에 결합하는, 예를 들어 특이적으로 결합하는 항체는 트랜스페린 수용체에 결합 시, 예를 들어 수용체-매개 세포내이입을 통해 세포 내로 내재화될 수 있다.
항-트랜스페린 수용체 항체가 여러 공지된 방법론, 예를 들어 파지 디스플레이를 사용하는 라이브러리 설계를 사용하여 생산, 합성 및/또는 (예를 들어, 및) 유도체화될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예시적인 방법론은 관련 기술분야에서 특징화되었고, 참조로 포함된다 (Diez, P. et al. "High-throughput phage-display screening in array format", Enzyme and microbial technology, 2015, 79, 34-41.; Christoph M. H. and Stanley, J.R. "Antibody Phage Display: Technique and Applications" J Invest Dermatol. 2014, 134:2.; Engleman, Edgar (Ed.) "Human Hybridomas and Monoclonal Antibodies." 1985, Springer.). 다른 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 이전에 특징화되거나 개시되었다. 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,364,934, 출원일 12/4/1979, "Monoclonal antibody to a human early thymocyte antigen and methods for preparing same"; 미국 특허 번호 8,409,573, 출원일 6/14/2006, "Anti-CD71 monoclonal antibodies and uses thereof for treating malignant tumor cells"; 미국 특허 번호 9,708,406, 출원일 5/20/2014, "Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use"; US 9,611,323, 출원일 12/19/2014, "Low affinity blood brain barrier receptor antibodies and uses therefor"; WO 2015/098989, 출원일 12/24/2014, "Novel anti-Transferrin receptor antibody that passes through blood-brain barrier"; 문헌 [Schneider C. et al. "Structural features of the cell surface receptor for transferrin that is recognized by the monoclonal antibody OKT9." J Biol Chem. 1982, 257:14, 8516-8522.; Lee et al. "Targeting Rat Anti-Mouse Transferrin Receptor Monoclonal Antibodies through Blood-Brain Barrier in Mouse" 2000, J Pharmacol. Exp. Ther., 292: 1048-1052.] 참조).
일부 측면에서, 근육 표적화제로서 (예를 들어, 근육 표적화 복합체에) 사용하기 위한 새로운 항-TfR 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 트랜스페린 수용체에 높은 특이성 및 친화도로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 트랜스페린 수용체의 임의의 세포외 에피토프 또는 항체에 노출되게 되는 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-TfR 항체는 인간, 비-인간 영장류, 마우스, 래트 등으로부터의 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-TfR 항체는 인간 트랜스페린 수용체에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 242-245에 제공된 바와 같은 인간 또는 비-인간 영장류 트랜스페린 수용체의 아미노산 절편에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 트랜스페린 수용체의 정단 도메인에 존재하지 않는, 서열식별번호: 242에 제시된 바와 같은 인간 트랜스페린 수용체의 아미노산 90-96에 상응하는 아미노산 절편에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항-TFR 항체는 TfR1 (예를 들어, 인간 또는 비-인간 영장류 TfR1)에 적어도 약 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M 또는 그 미만의 결합 친화도 (예를 들어, Kd에 의해 나타낸 바와 같음)로 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 나노몰 미만의 범위의 KD로 TfR1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 트랜스페린 수용체 1 (TfR1)에 선택적으로 결합하지만, 트랜스페린 수용체 2 (TfR2)에는 결합하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 인간 TfR1 및 시노 TfR1에 결합하지만 (예를 들어, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 10-12 M, 10-13 M 또는 그 미만의 Kd로), 마우스 TfR1에는 결합하지 않는다. 항-TfR 항체의 친화도 및 결합 동역학은 바이오센서 기술 (예를 들어, 옥테트(OCTET) 또는 비아코어(BIACORE))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 방법을 사용하여 시험될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 결합은 TfR1에 대한 트랜스페린 결합과 경쟁하지 않거나 또는 그를 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 결합은 TfR1에 대한 HFE-베타-2-마이크로글로불린 결합과 경쟁하지 않거나 또는 그를 억제하지 않는다.
NCBI 서열 NP_003225.2 (트랜스페린 수용체 단백질 1 이소형 1, 호모 사피엔스(homo sapiens))에 상응하는 인간 트랜스페린 수용체 아미노산 서열의 예는 하기와 같다:
NCBI 서열 NP_001244232.1 (트랜스페린 수용체 단백질 1, 마카카 물라타(Macaca mulatta))에 상응하는 비-인간 영장류 트랜스페린 수용체 아미노산 서열의 예는 하기와 같다:
NCBI 서열 XP_005545315.1 (트랜스페린 수용체 단백질 1, 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에 상응하는 비-인간 영장류 트랜스페린 수용체 아미노산 서열의 예는 하기와 같다:
NCBI 서열 NP_001344227.1 (트랜스페린 수용체 단백질 1, 무스 무스쿨루스(mus musculus))에 상응하는 마우스 트랜스페린 수용체 아미노산 서열의 예는 하기와 같다:
일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 하기와 같은 수용체의 아미노산 절편에 결합하고:
및 트랜스페린 수용체와 트랜스페린 및/또는 (예를 들어, 및) 인간 혈색소증 단백질 (HFE로도 공지됨) 사이의 결합 상호작용을 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 730 내의 에피토프에 결합하지 않는다.
적절한 방법론을 사용하여, 예를 들어 재조합 DNA 프로토콜의 사용을 통해 항체, 항체 단편 또는 항원-결합제를 수득하고/거나 (예를 들어, 수득하고) 생산할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 또한 하이브리도마의 생성을 통해 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kohler, G and Milstein, C. "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity" Nature, 1975, 256: 495-497] 참조). 관심 항원은 임의의 형태 또는 개체, 예를 들어 재조합 또는 자연 발생 형태 또는 개체의 면역원으로서 사용될 수 있다. 하이브리도마는 표준 방법, 예를 들어 ELISA 스크리닝을 사용하여 스크리닝되어, 특정한 항원을 표적화하는 항체를 생산하는 적어도 1종의 하이브리도마를 발견한다. 항체는 또한 항체를 발현하는 단백질 발현 라이브러리, 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리의 스크리닝을 통해 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 파지 디스플레이 라이브러리 설계가 또한 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409, 출원일 3/1/1991, "Directed evolution of novel binding proteins"; WO 1992/18619, 출원일 4/10/1992, "Heterodimeric receptor libraries using phagemids"; WO 1991/17271, 출원일 5/1/1991, "Recombinant library screening methods"; WO 1992/20791, 출원일 5/15/1992, "Methods for producing members of specific binding pairs"; 및 WO 1992/15679, 출원일 2/28/1992, "Improved epitope displaying phage" 참조). 일부 실시양태에서, 관심 항원이 비-인간 동물, 예를 들어 설치류 또는 염소를 면역화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체가 이어서 비-인간 동물로부터 수득되고, 다수의 방법론을 사용하여, 예를 들어 재조합 DNA 기술을 사용하여 임의로 변형될 수 있다. 항체 생산 및 방법론의 추가의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Harlow et al. "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, 1988.] 참조).
일부 실시양태에서, 항체는 변형되고, 예를 들어 글리코실화, 인산화, SUMO화 및/또는 (예를 들어, 및) 메틸화를 통해 변형된다. 일부 실시양태에서, 항체는 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자에 접합된 글리코실화 항체이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 N-글리코실화, O-글리코실화, C-글리코실화, GPI화 (GPI 앵커 부착) 및/또는 (예를 들어, 및) 포스포글리코실화를 통해 항체에 접합된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 분지형 올리고사카라이드 또는 분지형 글리칸이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 당 또는 탄수화물 분자는 만노스 단위, 글루코스 단위, N-아세틸글루코사민 단위, N-아세틸갈락토사민 단위, 갈락토스 단위, 푸코스 단위 또는 인지질 단위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 1-10, 약 1-5, 약 5-10, 약 1-4, 약 1-3 또는 약 2개의 당 분자가 존재한다. 일부 실시양태에서, 글리코실화 항체는 완전히 또는 부분적으로 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 화학 반응 또는 효소적 수단에 의해 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 시험관내에서 또는 임의로 N- 또는 O-글리코실화 경로 내의 효소, 예를 들어 글리코실트랜스퍼라제가 결핍되어 있을 수 있는 세포 내부에서 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 항체는 2014년 5월 1일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2014065661 (발명의 명칭: "Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof")에 기재된 바와 같이 당 또는 탄수화물 분자로 관능화된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 VL 도메인 및/또는 (예를 들어, 및) VH 도메인을 포함하고, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 이뮤노글로불린 분자, 임의의 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 불변 영역을 포함한다. 인간 불변 영역의 비제한적 예는 관련 기술분야에 기재되어 있으며, 예를 들어 상기 문헌 [Kabat E A et al., (1991)]을 참조한다.
항-TfR 항체의 예의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 CDR 서열이 표 2에 제공된다.
표 2. 항-TfR1 항체의 예 (IMGT® 정의에 따른 CDR)
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나로부터의 CDR-H (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 아미노산 서열 중 1개 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나로부터의 CDR-L (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 아미노산 서열 중 1개 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 적어도 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 하나로부터의 임의의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-L3 서열과 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 위치만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항체의 CDR을 정의하는 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 CDR 위치에 비해 CDR의 N-말단 및/또는 (예를 들어, 및) C-말단 경계를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산만큼 이동시킴으로써 달라질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 길이는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 달라질 수 있다 (예를 들어, 더 짧거나 더 길 수 있음).
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 더 짧을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이, 예를 들어 관련 기술분야에 기재된 결합 검정 및 조건을 사용하여 유지되는지 여부를 확인하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 예를 들어, 항체는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 제공된 CDR 중 어느 하나에서의 상응하는 CDR 영역 (예를 들어, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 CDR)과 비교하여 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 잔기 변이를 함유하는, 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체로부터의 1개 이상의 CDR 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 CDR 내 임의의 아미노산 변이는 보존적 변이일 수 있다. 보존적 변이는, 예를 들어 결정 구조에 기초하여 결정된 바와 같이, 잔기가 트랜스페린 수용체 단백질 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체 단백질)과 상호작용하는 데 관여할 가능성이 없는 위치에서 CDR 내로 도입될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면은 본원에 제공된 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 중 1개 이상을 포함하는 항-TfR 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VH 도메인은 본원에 제공된 CDR-H 서열 (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 중 1개 이상, 예를 들어 표 2로부터 선택된 항-TfR 중 어느 하나에 제공된 임의의 CDR-H 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VL 도메인은 본원에 제공된 CDR-L 서열 (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 중 1개 이상, 예를 들어 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나에 제공된 임의의 CDR-L 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 도메인 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 도메인을 포함하는 임의의 항체 및 그의 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체의 중쇄 가변 및 경쇄 가변 쌍을 포함하는 임의의 항체를 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것에 상동인 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 아미노산 서열을 갖는 항-TfR 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 서열 및/또는 임의의 경쇄 가변 서열에 대해 적어도 75% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 가변 서열 또는 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상동 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 아미노산 서열은 본원에 제공된 임의의 CDR 서열 내에서 달라지지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 서열 변이의 정도 (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)는 본원에 제공된 임의의 CDR 서열을 제외한 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 서열 내에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-TfR 항체는 표 2로부터 선택된 임의의 항-TfR 항체의 프레임워크 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 프레임워크 서열을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 경쇄 가변 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1; 위치 5에서의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (예를 들어, 위치 5에서의 아스파라긴은, 예를 들어 Arg (R), Lys (K), Asp (D), Glu (E), Gln (Q), His (H), Ser (S), Thr (T), Tyr (Y), Cys (C), Trp (W), Met (M), Ala (A), Ile (I), Leu (L), Phe (F), Val (V), Pro (P), Gly (G) 중 어느 하나로 치환됨); 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 2에 제시된 바와 같은 CDR-H2의 위치 5에서의 아미노산 치환은 N5T 또는 N5S이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2; 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 본 개시내용의 어딘가에서 사용된 "집합적으로"는 3개의 중쇄 CDR 모두에서의 아미노산 변이의 총수가 정의된 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 위치 55에서의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH를 포함한다 (예를 들어, 위치 55에서의 아스파라긴이, 예를 들어 Arg (R), Lys (K), Asp (D), Glu (E), Gln (Q), His (H), Ser (S), Thr (T), Tyr (Y), Cys (C), Trp (W), Met (M), Ala (A), Ile (I), Leu (L), Phe (F), Val (V), Pro (P), Gly (G) 중 어느 하나로 치환됨). 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH의 위치 55에서의 아미노산 치환은 N55T 또는 N55S이다. 서열식별번호: 7에서의 아미노산 위치 55는 서열식별번호: 7에 제시된 VH가 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 주석달린 경우에 번호 54로 배정된다. N54T 또는 N54S가 본원에서 언급되는 경우에, 이는 카바트 넘버링 시스템을 사용하는 돌연변이를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7에 비해 위치 64에서의 아미노산 치환을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7의 위치 64에 상응하는 위치에 Met를 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 위치 8에서의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (예를 들어, 위치 8에서의 시스테인이, 예를 들어 Arg (R), Lys (K), Asp (D), Glu (E), Gln (Q), His (H), Ser (S), Thr (T), Tyr (Y), Asn (N), Trp (W), Met (M), Ala (A), Ile (I), Leu (L), Phe (F), Val (V), Pro (P), Gly (G) 중 어느 하나로 치환됨); 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 17에 제시된 바와 같은 CDR-H1의 위치 8에서의 아미노산 치환은 C8D 또는 C8Y이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2; 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 위치 33에서의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH를 포함한다 (예를 들어, 위치 33의 시스테인이, 예를 들어 Arg (R), Lys (K), Asp (D), Glu (E), Gln (Q), His (H), Ser (S), Thr (T), Tyr (Y), Asn (N), Trp (W), Met (M), Ala (A), Ile (I), Leu (L), Phe (F), Val (V), Pro (P), Gly (G) 중 어느 하나로 치환됨). 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH의 위치 33에서의 아미노산 치환은 C33D 또는 C33Y이다. 서열식별번호: 23에서의 아미노산 33은 서열식별번호: 23에 제시된 VH가 카바트 넘버링 시스템으로 주석달린 경우에 번호 33으로 배정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 31에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 32에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 31에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 32에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 39에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 40에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 39에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 40에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 47에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 47에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 48에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 54에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 55에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 54에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 55에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 62에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 63에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 62에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 63에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 69의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 70에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 71에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 70에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 71에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 77의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 77의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 77에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 78에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 77에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 78에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 81의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 85에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 86에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 85에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 86에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 89에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이) 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 90에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 89에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 90에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 98에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 97에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 98에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 104에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 105에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 104에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 105에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 107의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 109의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 110의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 111의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 112의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 113의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 112에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 113에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 112에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 113에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 118의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 114의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 115의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 116의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 117의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 118의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 117에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 118에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 117에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 118에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 124의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 125의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 122의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 123의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 122의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 123의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 122의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 123의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 120의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 122의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 123의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 124의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 125의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 124에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 125에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 124에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 125에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 132의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 126의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 127의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 128의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 129의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 130의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 131의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 126의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 127의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 128의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 129의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 130의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 131의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 126의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 127의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 128의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 129의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 130의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 131의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 126의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 127의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 128의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 129의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 130의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 131의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 132의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 133의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 132에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 133에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 132에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 133에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 79의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 136의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 136에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 137에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 136에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 137에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 143의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 144의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 138의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 144의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 143에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 144에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 143에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 144에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
항체의 CDR은 상이한 정의 시스템 (예를 들어, IMGT 정의, 카바트 정의 또는 코티아 정의)이 사용되는 경우에 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 정의 시스템은 주어진 항체 서열 (예를 들어, VH 또는 VL 서열) 내의 각각의 아미노산에 번호로 주석달고, 중쇄 및 경쇄 CDR에 상응하는 번호가 표 3에 제공된다. 표 2에 열거된 CDR은 IMGT 정의에 따라 정의된다. 상이한 정의 시스템에 따른 항-TfR 항체의 예의 CDR 서열이 표 4에 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 표 2에 제공된 항-TfR 항체에 대해 상이한 넘버링 시스템을 사용하여 CDR 서열을 유도할 수 있다.
표 3. CDR 정의
1 IMGT®, 국제 이뮤노제네틱스 정보 시스템(international ImMunoGeneTics information system)®, imgt.org, [Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res., 27:209-212 (1999)]
2 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]
3 [Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]
표 4. 상이한 정의 시스템에 따른 항-TfR 항체의 예의 CDR 서열
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 인간화 항체 (예를 들어, 표 2 또는 표 4의 1개 이상의 CDR을 함유하는 인간화 변이체)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2 또는 표 4에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 동일한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 인간화 중쇄 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 인간화 경쇄 가변 영역을 포함한다.
인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 실시양태에서, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체에서도 발견되지 않고 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않지만 항체 성능을 추가로 정밀화하고 최적화하기 위해 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 컨센서스 서열의 것이다. 또한, 인간화 항체는 최적으로는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 항체는 WO 99/58572에 기재된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 형태의 인간화 항체는 원래 항체에 비해 변경된 1개 이상의 CDR (1, 2, 3, 4, 5, 6개)을 가지며, 이는 또한 원래 항체로부터의 1개 이상의 CDR로부터 유래된 1개 이상의 CDR로 명명된다. 인간화 항체는 또한 친화도 성숙을 수반할 수 있다.
인간화 항체 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 [Almagro et al., Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 번호 5,821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005); Padlan et al., Mol. Immunol. 28:489-498 (1991); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005); Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005); 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000)]에 기재된 바와 같이 공지되어 있으며, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은, 예를 들어 문헌 [Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993); Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993); Almagro et al., Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997); 및 Rosok et al., J Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)]에 기재되어 있으며, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 인간화는 CDR (예를 들어, 표 2 또는 표 4에 제시된 바와 같음)을 IGKV1-NL1*01 및 IGHV1-3*01 인간 가변 도메인 내로 그라프트함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 인간화 VH 프레임워크 또는 VL 프레임워크는 컨센서스 인간 프레임워크이다. 일부 실시양태에서, 컨센서스 인간화 프레임워크는 인간 이뮤노글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 중쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VH 프레임워크 영역은 하기 (하위군 III 컨센서스)를 포함한다:
a) VH FR1: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열식별번호: 741);
b) VH FR2: WVRQAPGKGLEWV (서열식별번호: 742);
c) VH FR3: RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열식별번호: 743); 및
d) VH FR4: WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 744).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 중쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VH 프레임워크 영역은 하기 (하위군 I 컨센서스)를 포함한다:
a) VH FR1: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (서열식별번호: 745);
b) VH FR2: WVRQAPGQGLEWM (서열식별번호: 746);
c) VH FR3: RVTITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC (서열식별번호: 747); 및
d) VH FR4: WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 744).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 중쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VH 프레임워크 영역은 하기 (하위군 II 컨센서스)를 포함한다:
a) VH FR1: QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVS (서열식별번호: 749);
b) VH FR2: WIRQPPGKGLEWI (서열식별번호: 750);
c) VH FR3: RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYC (서열식별번호: 751); 및
d) VH FR4: WGQGTLVTVSS (서열식별번호: 744).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 경쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역은 하기 (하위군 I 컨센서스)를 포함한다:
a) VL FR1: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열식별번호: 753);
b) VL FR2: WYQQKPGKAPKLLIY (서열식별번호: 754);
c) VL FR3: GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열식별번호: 756); 및
d) VL FR4: FGQGTKVEIK (서열식별번호: 748).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 경쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역은 하기 (하위군 II 컨센서스)를 포함한다:
a) VL FR1: DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC (서열식별번호: 757);
b) VL FR2: WYLQKPGQSPQLLIY (서열식별번호: 758);
c) VL FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC (서열식별번호: 759); 및
d) VL FR4: FGQGTKVEIK (서열식별번호: 748).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 경쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역은 하기 (하위군 III 컨센서스)를 포함한다:
a) VL FR1: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열식별번호: 752);
b) VL FR2: WYQQKPGQPPKLLIY (서열식별번호: 755);
c) VL FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYYC (서열식별번호: 760); 및
d) VL FR4: FGQGTKVEIK (서열식별번호: 748).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인간화 항-TfR 항체에서 경쇄 CDR과 함께 사용하기에 적합한 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역은 하기 (하위군 IV 컨센서스)를 포함한다:
a) VL FR1: DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (서열식별번호: 752);
b) VL FR2: WYQQKPGQPPKLLIY (서열식별번호: 755);
c) VL FR3: GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYYC (서열식별번호: 760); 및
d) VL FR4: FGQGTKVEIK (서열식별번호: 748).
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 인간화 항-TfR 항체는 본원에 기재된 컨센서스 인간 VH 프레임워크 영역 하위군 중 어느 하나와 비교하여 집합적으로 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 인간화 항-TfR 항체는 본원에 기재된 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역 하위군 중 어느 하나와 비교하여 집합적으로 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 인간화 항-TfR 항체는 본원에 기재된 컨센서스 인간 VH 프레임워크 영역 하위군 중 어느 하나에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 인간화 VH 프레임워크 영역을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 인간화 항-TfR 항체는 본원에 기재된 컨센서스 인간 VL 프레임워크 영역 하위군 중 어느 하나에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 인간화 VL 프레임워크 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 VH 중 어느 하나와 비교하여 (예를 들어, VH 프레임워크 영역에) 1개 이상의 아미노산 변이 및/또는 (예를 들어, 및) 표 2 또는 표 4에 열거된 VL 중 어느 하나와 비교하여 (예를 들어, VL 프레임워크 영역에) 1개 이상의 아미노산 변이를 포함하는 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 임의의 항-TfR 항체의 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함하는 인간화 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함하는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7, 15 및 23 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 인간화 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8, 16 및 24 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7, 15 및 23 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함하는 인간화 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8, 16 및 24 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함하는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7, 15 및 23 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 인간화 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8, 16 및 24 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7, 15 및 23 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VH에 비해 위치 1, 2, 5, 9, 11, 12, 13, 17, 20, 23, 33, 38, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 55, 67, 68, 70, 71, 72, 76, 77, 80, 81, 82, 84, 87, 88, 91, 95, 112 또는 115에서의 1개 이상 (예를 들어, 10-25개)의 아미노산 변이를 갖는 VH를 포함하는 인간화 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 8, 16 및 24 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 VL에 비해 위치 4, 7, 8, 9, 11, 15, 17, 18, 19, 22, 39, 41, 42, 43, 50, 62, 64, 72, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 87, 89, 100, 104 또는 109에서의 1개 이상 (예를 들어, 10-20개)의 아미노산 변이를 갖는 VL을 포함하는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 145의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 147의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 148의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 149의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 150의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 152의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 154의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 155의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 156의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 157의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 158의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 159의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 160의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 161의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 162의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 163의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 164의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 166의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 168의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 프레임워크 영역에 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 170의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 172의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하고, 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 173의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 174의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하고, 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL에 대해 프레임워크 영역에서 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 인간 항체로부터의 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는 키메라 항체이다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이들 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 포유동물의 한 종 (예를 들어, 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 토끼 및 래트)으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하고, 반면에 불변 부분은 또 다른 포유동물, 예컨대 인간으로부터 유래된 항체 내의 서열에 대해 상동이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 불변 영역에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 인간 항체로부터의 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는 키메라 항체이다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이들 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 포유동물의 한 종 (예를 들어, 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 토끼 및 래트)으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하고, 반면에 불변 부분은 또 다른 포유동물, 예컨대 인간으로부터 유래된 항체 내의 서열에 대해 상동이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 불변 영역에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 항-TfR 항체의 중쇄는 중쇄 불변 영역 (CH) 또는 그의 부분 (예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 그의 조합)을 포함할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 임의의 적합한 기원, 예를 들어 인간, 마우스, 래트 또는 토끼의 것일 수 있다. 하나의 구체적 예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG (감마 중쇄), 예를 들어 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 것이다. 인간 IgG1 불변 영역의 예가 하기에 주어진다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항-TfR 항체의 중쇄는 돌연변이 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다. 예를 들어, 인간 IgG1의 CH2 도메인에서 LALA 돌연변이 (하부 힌지 잔기 Leu234 Leu235를 Ala234 및 Ala235로 대체하도록 돌연변이된 mAb b12로부터 유래된 돌연변이체)의 도입은 Fcg 수용체 결합을 감소시키는 것으로 공지되어 있다 (Bruhns, P., et al.. (2009) 및 Xu, D. et al. (2000)). 돌연변이 인간 IgG1 불변 영역이 하기에 제공된다 (돌연변이는 볼드체 및 밑줄표시됨):
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항-TfR 항체의 경쇄는 관련 기술분야에 공지된 임의의 경쇄 불변 영역 (CL)일 수 있는 CL을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, CL은 카파 경쇄이다. 다른 예에서, CL은 람다 경쇄이다. 일부 실시양태에서, CL은 카파 경쇄이며, 이의 서열은 하기에 제공된다:
다른 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 IMGT 데이터베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 175 또는 서열식별번호: 176에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 175 또는 서열식별번호: 176과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 175에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 176에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VL 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 177에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VL 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하고, 경쇄 불변 영역은 서열식별번호: 177과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VL 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 177에 제시된 경쇄 불변 영역을 포함한다.
기재된 항-TfR 항체의 IgG 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열의 예는 하기 표 5에 제공된다.
표 5. 항-TfR IgG의 예의 중쇄 및 경쇄 서열
* VH/VL 서열은 밑줄표시됨
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 180, 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 769, 서열식별번호: 770, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 180, 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 769, 서열식별번호: 770, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 180, 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 769, 서열식별번호: 770, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 769 또는 서열식별번호: 770에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 10, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 769 또는 서열식별번호: 770에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 769 또는 서열식별번호: 770의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 180에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 180에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 180의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 771 또는 서열식별번호: 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 무손상 항체 (전장 항체)의 FAB 단편, F(ab') 단편 또는 F(ab')2 단편이다. 무손상 항체 (전장 항체)의 항원 결합 단편은 상용 방법을 통해 (예를 들어, 재조합적으로 또는 전장 IgG의 중쇄 불변 영역을 효소, 예컨대 파파인을 사용하여 소화시킴으로써) 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 또는 파파인 소화에 의해 생산될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 디술피드 가교를 환원시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체의 F(ab') 단편 내의 중쇄 불변 영역은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 184에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 동일한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 184와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 표 2에 열거된 바와 같은 VH 중 어느 하나 또는 그의 임의의 변이체를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 184에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본원에 기재된 항-TfR 항체의 F(ab') 아미노산 서열의 예가 표 6에 제공된다.
표 6. 항-TfR F(ab')의 예의 중쇄 및 경쇄 서열
* VH/VL 서열은 밑줄표시됨
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 186, 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 773, 서열식별번호: 774, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 186, 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 773, 서열식별번호: 774, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 186, 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 773, 서열식별번호: 774, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179, 서열식별번호: 181 또는 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 773 또는 서열식별번호: 774에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 773 또는 서열식별번호: 774에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 773 또는 서열식별번호: 774의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 179의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 186에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 10, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 186에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 186의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 181의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항-TfR 수용체 항체는 무손상 (즉, 전장) 항체, 그의 항원-결합 단편 (예컨대 Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv), 단일 쇄 항체, 이중특이적 항체 또는 나노바디를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 항체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 scFv이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 scFv-Fab (예를 들어, 불변 영역의 부분에 융합된 scFv)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 수용체 항체는 N-말단 또는 C-말단에서 불변 영역 (예를 들어, 서열식별번호: 175 또는 서열식별번호: 176에 제시된 바와 같은 인간 IgG1 불변 영역 또는 그의 부분, 예컨대 Fc 부분)에 융합된 scFv이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체 중 어느 하나는 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 서열에 신호 펩티드 (예를 들어, N-말단 신호 펩티드)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체는 본원에 기재된 VH 및 VL 서열 중 어느 하나, IgG 중쇄 및 경쇄 서열 중 어느 하나, 또는 F(ab') 중쇄 및 경쇄 서열 중 어느 하나를 포함하고, 신호 펩티드 (예를 들어, N-말단 신호 펩티드)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 MGWSCIILFLVATATGVHS (서열식별번호: 214)의 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용은, 일부 측면에서, 근육-표적화제로서 (예를 들어, 근육-표적화 복합체에서) 사용될 수 있는 또 다른 새로운 항-TfR 항체를 제공한다. 항체의 CDR 서열 및 가변 도메인 서열이 표 7에 제공된다.
표 7. 상이한 정의 시스템에 따른 항-TfR 항체의 CDR 서열 및 가변 도메인 서열
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나로부터의 CDR-H (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 아미노산 서열 중 1개 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 각각의 넘버링 시스템에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7로부터 선택된 항-TfR 항체 중 어느 하나로부터의 CDR-L (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 아미노산 서열 중 1개 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 각각의 넘버링 시스템에 대해 제공된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 각각의 넘버링 시스템에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 적어도 표 7에 제공된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 임의의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-L3 서열과 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 위치만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항체의 CDR을 정의하는 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 CDR 위치에 비해 CDR의 N-말단 및/또는 (예를 들어, 및) C-말단 경계를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산만큼 이동시킴으로써 달라질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 길이는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 달라질 수 있다 (예를 들어, 더 짧거나 더 길 수 있음).
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 (예를 들어, 표 7에 제공된) CDR 중 1개 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 더 짧을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이, 예를 들어 관련 기술분야에 기재된 결합 검정 및 조건을 사용하여 유지되는지 여부를 확인하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 항-TfR 항체 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 예를 들어, 항체는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 제공된 CDR (예를 들어, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 CDR) 중 어느 하나에서의 상응하는 CDR 영역과 비교하여 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 잔기 변이를 함유하는, 표 7에 제공된 항-TfR 항체로부터의 1개 이상의 CDR 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 CDR 내 임의의 아미노산 변이는 보존적 변이일 수 있다. 보존적 변이는, 예를 들어 결정 구조에 기초하여 결정된 바와 같이, 잔기가 트랜스페린 수용체 단백질 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체 단백질)과 상호작용하는 데 관여할 가능성이 없는 위치에서 CDR 내로 도입될 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면은 본원에 제공된 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 중 1개 이상을 포함하는 항-TfR 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 항-TfR1 항체의 중쇄 가변 도메인 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 도메인을 포함하는 임의의 항체를 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것에 상동인 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 아미노산 서열을 갖는 항-TfR 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 중쇄 가변 서열 및/또는 임의의 경쇄 가변 서열에 대해 적어도 75% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 가변 서열 또는 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상동 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 아미노산 서열은 본원에 제공된 임의의 CDR 서열 내에서 달라지지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 서열 변이의 정도 (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)는 본원에 제공된 임의의 CDR 서열을 제외한 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 서열 내에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 임의의 항-TfR 항체의 프레임워크 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 프레임워크 서열을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 경쇄 가변 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. "집합적으로"는 3개의 중쇄 CDR 모두에서의 아미노산 변이의 총수가 정의된 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. "집합적으로"는 3개의 중쇄 CDR 모두에서의 아미노산 변이의 총수가 정의된 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 및 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3에 대해 집합적으로 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H1; 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L1; 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2와 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L2; 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 갖는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2, 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3, 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 인간 항체이다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 인간 항체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 프레임워크 영역을 갖는, 서열식별번호: 204를 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H1, CDR-H3 및 서열식별번호: 205를 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L1 및 CDR-L3을 포함하는 다른 인간화/인간 항체를 고려한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH; 및 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH; 및 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VL을 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 인간화 VH를 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간화 항-TfR 항체는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하며, 여기서 인간화 VH는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하고, 인간화 VL은 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다.
일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 IgG, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv 또는 불변 영역에 융합 (예를 들어, N- 또는 C-말단 융합)된 scFv이다. 상이한 포맷의 항-TfR 항체의 비제한적 예가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 항-TfR1 항체는 단일 폴리펩티드 쇄에 VH 및 VL을 포함하는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)이다. 일부 실시양태에서, scFv는 단일 폴리펩티드 쇄 상에 본원에 기재된 중쇄 CDR, 경쇄 CDR, VH 및/또는 (예를 들어, 및) VL 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 VL의 N-말단에서 연결된 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 VH의 N-말단에서 연결된 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 링커 (예를 들어, 폴리펩티드 링커)를 통해 연결된다. 임의의 폴리펩티드 링커가 scFv 내의 VH와 VL을 연결하는 데 사용될 수 있다. 링커 서열의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 188의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 190의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VH (예를 들어, 인간화 VH); 및 서열식별번호: 191의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (IMGT 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (IMGT 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (IMGT 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VL (예를 들어, 인간화 VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 상에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 195의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 196의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VH (예를 들어, 인간화 VH); 및 서열식별번호: 197의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (카바트 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 198의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (카바트 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 193의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (카바트 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VL (예를 들어, 인간화 VL)을 포함하고, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 상에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 200의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H2 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VH (예를 들어, 인간화 VH); 및 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1 (코티아 정의 시스템에 따름), 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L2 (코티아 정의 시스템에 따름) 및 서열식별번호: 203의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L3 (코티아 정의 시스템에 따름)을 포함하는 VL (예를 들어, 인간화 VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 상에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFV는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH (예를 들어, 인간화 VH) 및 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL (예를 들어, 인간화 VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFV는 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH (예를 들어, 인간화 VH) 및 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 인간화 VL (예를 들어, 인간화 VL)을 포함하며, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFV는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하며, 여기서 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 있고 (예를 들어, 아미드 결합을 통해 연결되거나 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결됨), 여기서 VH는 VL의 N-말단 또는 C-말단에 연결된다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 N-말단에 연결된 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 C-말단에 연결된 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 EGKSSGSGSESKAS (서열식별번호: 215)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 scFv는 서열식별번호: 206에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 scFv는 서열식별번호: 206과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열식별번호: 206의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 불변 영역에 연결된 scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나)를 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 결정화가능 단편 영역 (Fc 영역)이다. Fc 영역은 Fc 수용체로 불리는 세포 표면 수용체와 상호작용하는 중쇄 불변 영역의 단편이다. 임의의 공지된 Fc 영역이 본 개시내용에 따라 사용될 수 있고, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나에 융합될 수 있다. Fc 영역의 예의 아미노산 서열이 하기에 제공된다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207에 제시된 바와 같은 Fc 영역에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 Fc 영역에 C-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나 또는 그의 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 Fc 영역에 C-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나 또는 그의 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207에 제시된 Fc 영역에 C-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나 또는 그의 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFV 및 Fc는 DIEGRMD (서열식별번호: 729)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 208에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 208과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 서열식별번호: 208의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207에 제시된 바와 같은 Fc 영역에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 Fc 영역에 N-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207과 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 Fc 영역에 N-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 207에 제시된 Fc 영역에 N-말단에서 연결된 (예를 들어, 아미드 결합 또는 링커, 예컨대 펩티드 링커를 통해 연결된) scFv (예를 들어, 본원에 기재된 scFv 중 어느 하나)를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFV 및 Fc는 DIEGRMD (서열식별번호: 729)의 아미노산 서열을 포함하는 링커를 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 209에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 209와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 서열식별번호: 209의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 IgG이다. 일부 실시양태에서, IgG는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 CDR-H1, CDRH2 및 CDR-H3을 포함하고, 추가로 중쇄 불변 영역 또는 그의 부분 (예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 그의 조합)을 포함하고; 여기서 경쇄는 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 CDR-L1, CDRL2 및 CDR-L3을 포함하고, 추가로 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, IgG는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 VH를 포함하고, 추가로 중쇄 불변 영역 또는 그의 부분 (예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 그의 조합)을 포함하고; 여기서 경쇄는 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나의 VL을 포함하고, 추가로 경쇄 불변 영역을 포함한다.
중쇄 불변 영역은 임의의 적합한 기원, 예를 들어 인간, 마우스, 래트 또는 토끼의 것일 수 있다. 하나의 구체적 예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG (감마 중쇄), 예를 들어 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 것이다. 인간 IgG1 불변 영역의 예가 하기에 주어진다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항-TfR 항체의 중쇄는 돌연변이 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다. 예를 들어, 인간 IgG1의 CH2 도메인에서 LALA 돌연변이 (하부 힌지 잔기 Leu234 Leu235를 Ala234 및 Ala235로 대체하도록 돌연변이된 mAb b12로부터 유래된 돌연변이체)의 도입은 Fcg 수용체 결합을 감소시키는 것으로 공지되어 있다 (Bruhns, P., et al.. (2009) 및 Xu, D. et al. (2000)). 돌연변이 인간 IgG1 불변 영역이 하기에 제공된다 (돌연변이는 볼드체 및 밑줄표시됨):
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항-TfR 항체의 경쇄 불변 영역은 관련 기술분야에 공지된 임의의 경쇄 불변 영역일 수 있다. 일부 예에서, 카파 경쇄 또는 람다 경쇄. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 카파 경쇄이며, 이의 서열이 하기에 제공된다:
다른 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 IMGT 데이터베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 175 또는 서열식별번호: 176에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 175 또는 서열식별번호: 176에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 VH 및 서열식별번호: 175에 제시된 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 VH 및 서열식별번호: 176에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 177에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 경쇄 불변 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 177에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄 불변 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 205에 제시된 VL 및 서열식별번호: 177에 제시된 바와 같은 경쇄 불변 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다.
기재된 항-TfR 항체의 IgG 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열의 예가 하기에 제공된다.
항-TfR IgG 중쇄 (야생형 인간 IgG1 불변 영역을 가짐, VH는 밑줄표시됨)
항-TfR IgG 중쇄 (인간 IgG1 불변 영역 돌연변이 L234A/L235A를 가짐, VH는 밑줄표시됨)
항-TfR IgG 경쇄 (카파, VL은 밑줄표시됨)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 210 또는 서열식별번호: 211에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212 중 어느 하나에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 210 또는 서열식별번호: 211에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 210 또는 서열식별번호: 211의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TfR 항체는 무손상 항체 (전장 항체)의 FAB 단편 또는 F(ab')2 단편이다. 무손상 항체 (전장 항체)의 항원 결합 단편은 상용 방법을 통해 (예를 들어, 재조합적으로 또는 전장 IgG의 중쇄 불변 영역을 효소, 예컨대 파파인을 사용하여 소화시킴으로써) 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 또는 파파인 소화에 의해 생산될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 디술피드 가교를 환원시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체의 F(ab') 단편 내의 중쇄 불변 영역은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 184에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그의 임의의 변이체 및 서열식별번호: 184에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204에 제시된 VH 및 서열식별번호: 184에 제시된 바와 같은 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항-TfR 항체의 예시적인 F(ab') 아미노산 서열이 하기에 제공된다.
항-TfR Fab' 중쇄 (인간 IgG1 불변 영역 단편을 가짐, VH는 밑줄표시됨)
또는
항-TfR Fab' 경쇄 (카파, VL은 밑줄표시됨)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 213 또는 서열식별번호: 777에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212에 대해 적어도 75% (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 213 또는 서열식별번호: 777에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 213 또는 서열식별번호: 777의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 항-TfR 항체는 서열식별번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체 중 어느 하나는 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 서열에 신호 펩티드 (예를 들어, N-말단 신호 펩티드)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR1 항체는 본원에 기재된 VH 및 VL 서열 중 어느 하나, 열거된 IgG 중쇄 및 경쇄 서열 중 어느 하나, 또는 F(ab') 중쇄 및 경쇄 서열 중 어느 하나를 포함하고, 신호 펩티드 (예를 들어, N-말단 신호 펩티드)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 신호 펩티드는 MGWSCIILFLVATATGVHS (서열식별번호: 214)의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 공지된 항-트랜스페린 수용체 항체
관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적절한 항-트랜스페린 수용체 항체가 본원에 개시된 복합체에서 근육-표적화제로서 사용될 수 있다. 공지된 항-트랜스페린 수용체 항체의 예가 연관된 참고문헌 및 결합 에피토프를 포함하여 표 8에 열거된다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 본원에 제공된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예를 들어 표 8에 열거된 항-트랜스페린 수용체 항체의 상보성 결정 영역 (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)을 포함한다.
표 8 - 항-트랜스페린 수용체 항체 클론의 목록과 연관된 참고문헌 및 결합 에피토프 정보.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나로부터의 CDR-H (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 아미노산 서열 중 1개 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 본 개시내용은 또한 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 대해 제공된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3을 포함하는 분자를 코딩하는 임의의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화도에서 특히 중요한 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 항-트랜스페린 수용체 항체는 적어도 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 CDR3을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 하나로부터의 임의의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-L3 서열과 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 위치만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 항체의 CDR을 정의하는 위치는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 항체 중 어느 하나의 CDR 위치에 비해 CDR의 N-말단 및/또는 (예를 들어, 및) C-말단 경계를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산만큼 이동시킴으로써 달라질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 VH (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 또는 CDR-H3) 및/또는 (예를 들어, 및) VL (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 또는 CDR-L3) 영역을 따른 1개 이상의 CDR의 길이는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 달라질 수 있다 (예를 들어, 더 짧거나 더 길 수 있음).
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR 중 1개 이상 (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR)보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과로 더 짧은 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR 중 1개 이상 (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR)보다 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 더 길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 아미노 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및/또는 (예를 들어, 및) CDR-H3의 카르복시 부분은 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 기재된 CDR (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR) 중 1개 이상과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 단축될 수 있다. 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이, 예를 들어 관련 기술분야에 기재된 결합 검정 및 조건을 사용하여 유지되는지 여부를 확인하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다.
일부 예에서, 본 개시내용의 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나와 실질적으로 유사한 1개 이상의 CDR (예를 들어, CDR-H 또는 CDR-L) 서열을 갖는다. 예를 들어, 항체는 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 대한 면역특이적 결합이 유지되는 한 (예를 들어, 실질적으로 유지되는 한, 예를 들어 그가 유래한 원래 항체의 결합에 비해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%로 유지되는 한), 본원에 제공된 CDR (예를 들어, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 CDR) 중 어느 하나에서의 상응하는 CDR 영역과 비교하여 최대 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 잔기 변이를 함유하는, 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체로부터의 1개 이상의 CDR 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 CDR 내 임의의 아미노산 변이는 보존적 변이일 수 있다. 보존적 변이는, 예를 들어 결정 구조에 기초하여 결정된 바와 같이, 잔기가 트랜스페린 수용체 단백질 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체 단백질)과 상호작용하는 데 관여할 가능성이 없는 위치에서 CDR 내로 도입될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면은 본원에 제공된 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 중 1개 이상을 포함하는 트랜스페린 수용체 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VH 도메인은 본원에 제공된 CDR-H 서열 (예를 들어, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 중 1개 이상, 예를 들어 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 제공된 임의의 CDR-H 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 VL 도메인은 본원에 제공된 CDR-L 서열 (예를 들어, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 중 1개 이상, 예를 들어 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나에 제공된 임의의 CDR-L 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 도메인 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 도메인을 포함하는 임의의 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 및 경쇄 가변 쌍을 포함하는 임의의 항체를 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 것들 중 임의의 것에 상동인 중쇄 가변 (VH) 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 (VL) 도메인 아미노산 서열을 갖는 항-트랜스페린 수용체 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 서열 및/또는 임의의 경쇄 가변 서열에 대해 적어도 75% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 가변 서열 또는 경쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상동 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 아미노산 서열은 본원에 제공된 임의의 CDR 서열 내에서 달라지지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 서열 변이의 정도 (예를 들어, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)는 본원에 제공된 임의의 CDR 서열을 제외한 중쇄 가변 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 서열 내에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 프레임워크 서열에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 프레임워크 서열을 포함하는 중쇄 가변 서열 및 경쇄 가변 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 특이적으로 결합하는 항-트랜스페린 수용체 항체는 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체의 임의의 CDR-L 도메인 (CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 또는 본원에 제공된 CDR-L 도메인 변이체를 포함하는 경쇄 가변 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 인간 트랜스페린 수용체)에 특이적으로 결합하는 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 VL 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 경쇄 가변 영역 서열의 프레임워크 영역 중 1, 2, 3 또는 4개를 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 경쇄 가변 영역 서열의 프레임워크 영역 중 1, 2, 3 또는 4개에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 영역 서열의 프레임워크 영역 중 1, 2, 3 또는 4개를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 아미노산 서열로부터 유래된 경쇄 가변 프레임워크 영역은 10개 이하의 아미노산 치환, 결실 및/또는 (예를 들어, 및) 삽입, 바람직하게는 10개 이하의 아미노산 치환이 존재하는 것을 제외하고 상기 아미노산 서열로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 상기 아미노산 서열로부터 유래된 경쇄 가변 프레임워크 영역은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 잔기가 상응하는 비-인간, 영장류 또는 인간 경쇄 가변 프레임워크 영역 내의 유사한 위치에서 발견된 아미노산 대신 치환된 상기 아미노산 서열로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 영장류 항체의 VL로부터 유래된 1, 2, 3 또는 모든 4개의 VL 프레임워크 영역을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 경쇄 CDR 서열과 함께 사용하기 위해 선택된 항체의 영장류 또는 인간 경쇄 프레임워크 영역은, 예를 들어 비-인간 모 항체의 경쇄 프레임워크 영역과 적어도 70% (예를 들어, 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 적어도 99%) 동일성을 가질 수 있다. 선택된 영장류 또는 인간 항체는 그의 경쇄 상보성 결정 영역에 본원에 제공된 임의의 항체, 예를 들어 표 8로부터 선택된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체의 경쇄 상보성 결정 영역과 동일하거나 실질적으로 동일한 수의 아미노산을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 영장류 또는 인간 경쇄 프레임워크 영역 아미노산 잔기는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 경쇄 프레임워크 영역과 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 적어도 98% 동일성, 적어도 99% (또는 그 초과) 동일성을 갖는 천연 영장류 또는 인간 항체 경쇄 프레임워크 영역으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 인간 경쇄 가변 카파 서브패밀리로부터 유래된 1, 2, 3 또는 모든 4개의 VL 프레임워크 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 인간 경쇄 가변 람다 서브패밀리로부터 유래된 1, 2, 3 또는 모든 4개의 VL 프레임워크 영역을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역은 포유동물, 예를 들어 인간, 원숭이, 래트 또는 마우스로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 인간 카파 경쇄 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 인간 람다 경쇄 불변 영역이다. 본원에 제공된 임의의 경쇄 불변 영역은 본원에 제공된 임의의 경쇄 불변 영역의 변이체일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 임의의 경쇄 불변 영역에 대해 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나이다.
일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 항-트랜스페린 수용체 항체, 예컨대 표 8로부터 선택된 항-트랜스페린 수용체 항체 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하고, 여기서 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 이뮤노글로불린 분자 또는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-트랜스페린 수용체 항체는 임의의 VL 도메인 또는 VL 도메인 변이체 및 임의의 VH 도메인 또는 VH 도메인 변이체를 포함하며, 여기서 VL 및 VH 도메인 또는 그의 변이체는 동일한 항체 클론으로부터의 것이고, 여기서 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 이뮤노글로불린 분자, 임의의 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 이뮤노글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 인간 불변 영역의 비제한적 예는 관련 기술분야에 기재되어 있으며, 예를 들어 상기 문헌 [Kabat E A et al., (1991)]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 트랜스페린 수용체 항체 (예를 들어, 국제 출원 공개 WO 2016/081643 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항체 및 그의 변이체)이다.
상이한 정의 시스템에 따른 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR이 표 9에 제공된다. 상이한 정의 시스템, 예를 들어 카바트 정의, 코티아 정의 및/또는 (예를 들어, 및) 접촉 정의가 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, Chothia et al., (1989) Nature 342:877; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917, Al-lazikani et al. (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948; 및 Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004)]을 참조한다. 또한 hgmp.mrc.ac.uk 및 bioinf.org.uk/abs를 참조한다.
표 9 마우스 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄 및 경쇄 CDR
중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 서열이 또한 제공된다:
VH
VL
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3과 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함한다. "집합적으로"는 3개의 중쇄 CDR 모두에서의 아미노산 변이의 총수가 정의된 범위 내에 있다는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3과 비교하여 집합적으로 5개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 표 9에 제시된 바와 같은 대응부 중쇄 CDR과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 표 9에 제시된 바와 같은 대응부 경쇄 CDR과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 CDR-L3과 비교하여 3개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 CDR-L3과 비교하여 1개의 아미노산 변이를 함유하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 카바트 및 코티아 정의 시스템에 따른 QHFAGTPLT (서열식별번호: 232) 또는 접촉 정의 시스템에 따른 QHFAGTPL (서열식별번호: 233)의 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 동일한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1 및 CDR-L2를 포함하고, 카바트 및 코티아 정의 시스템에 따른 QHFAGTPLT (서열식별번호: 232) 또는 접촉 정의 시스템에 따른 QHFAGTPL (서열식별번호: 233)의 CDR-L3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 중쇄 CDR에 대해 집합적으로 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 중쇄 CDR을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 바와 같은 경쇄 CDR에 대해 집합적으로 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 경쇄 CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 230의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 15개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 인간화 항체 (예를 들어, 항체의 인간화 변이체)이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 표 9에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 동일한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하고, 인간화 중쇄 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 인간화 경쇄 가변 영역을 포함한다.
인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 실시양태에서, 인간 이뮤노글로불린의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 추가로, 인간화 항체는 수용자 항체에서도 발견되지 않고 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않지만 항체 성능을 추가로 정밀화하고 최적화하기 위해 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 컨센서스 서열의 것이다. 또한, 인간화 항체는 최적으로는 이뮤노글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 항체는 WO 99/58572에 기재된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 형태의 인간화 항체는 원래 항체에 비해 변경된 1개 이상의 CDR (1, 2, 3, 4, 5, 6개)을 가지며, 이는 또한 원래 항체로부터의 1개 이상의 CDR로부터 유래된 1개 이상의 CDR로 명명된다. 인간화 항체는 또한 친화도 성숙을 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간화는 CDR (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같은 것)을 IGKV1-NL1*01 및 IGHV1-3*01 인간 가변 도메인 내로 그라프트함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 위치 9, 13, 17, 18, 40, 45 및 70에서의 1개 이상의 아미노산 치환 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 위치 1, 5, 7, 11, 12, 20, 38, 40, 44, 66, 75, 81, 83, 87 및 108에서의 1개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 인간화 변이체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 위치 9, 13, 17, 18, 40, 45 및 70 모두에서의 아미노산 치환 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 위치 1, 5, 7, 11, 12, 20, 38, 40, 44, 66, 75, 81, 83, 87 및 108 모두에서의 아미노산 치환을 포함하는 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 인간화 항체이고, 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL의 위치 43 및 48에서의 잔기를 함유한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 인간화 항체이고, 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH의 위치 48, 67, 69, 71 및 73에서의 잔기를 함유한다.
본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 예시적인 인간화 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열이 제공된다:
인간화 VH
인간화 VL
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 234에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 235에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 15개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 234에 제시된 바와 같은 VH에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 235에 제시된 바와 같은 VL에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 위치 43 및 48 중 1개 이상에서의 아미노산 치환 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 위치 48, 67, 69, 71 및 73 중 1개 이상에서의 아미노산 치환을 포함하는 인간화 변이체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 S43A 및/또는 (예를 들어, 및) V48L 돌연변이 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 A67V, L69I, V71R 및 K73T 돌연변이 중 1개 이상을 포함하는 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 231에 제시된 바와 같은 VL과 비교하여 위치 9, 13, 17, 18, 40, 43, 48, 45 및 70 중 1개 이상에서의 아미노산 치환 및/또는 (예를 들어, 및) 서열식별번호: 230에 제시된 바와 같은 VH와 비교하여 위치 1, 5, 7, 11, 12, 20, 38, 40, 44, 48, 66, 67, 69, 71, 73, 75, 81, 83, 87 및 108 중 1개 이상에서의 아미노산 치환을 포함하는 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 인간 항체로부터의 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는 키메라 항체이다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이들 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 포유동물의 한 종 (예를 들어, 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 토끼 및 래트)으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하고, 반면에 불변 부분은 또 다른 포유동물, 예컨대 인간으로부터 유래된 항체 내의 서열에 대해 상동이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 불변 영역에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 인간 항체로부터의 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있는 키메라 항체이다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이들 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 영역은 포유동물의 한 종 (예를 들어, 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 토끼 및 래트)으로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하고, 반면에 불변 부분은 또 다른 포유동물, 예컨대 인간으로부터 유래된 항체 내의 서열에 대해 상동이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 (예를 들어, 및) 불변 영역에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄는 중쇄 불변 영역 (CH) 또는 그의 부분 (예를 들어, CH1, CH2, CH3 또는 그의 조합)을 포함할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 임의의 적합한 기원, 예를 들어 인간, 마우스, 래트 또는 토끼의 것일 수 있다. 하나의 구체적 예에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG (감마 중쇄), 예를 들어 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 것이다. 인간 IgG1 불변 영역의 예가 하기에 주어진다:
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 트랜스페린 수용체 항체의 경쇄는 관련 기술분야에 공지된 임의의 경쇄 불변 영역 (CL)일 수 있는 CL을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, CL은 카파 경쇄이다. 다른 예에서, CL은 람다 경쇄이다. 일부 실시양태에서, CL은 카파 경쇄이며, 이의 서열은 하기에 제공된다:
다른 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 IMGT 데이터베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
기재된 트랜스페린 수용체 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열의 예가 하기에 제공된다:
중쇄 (VH + 인간 IgG1 불변 영역)
경쇄 (VL + 카파 경쇄)
중쇄 (인간화 VH + 인간 IgG1 불변 영역)
경쇄 (인간화 VL + 카파 경쇄)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 236에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 237에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 236에 제시된 바와 같은 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 237에 제시된 바와 같은 경쇄와 비교하여 15개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 238에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 239에 대해 적어도 80% (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 238의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 238에 제시된 바와 같은 인간화 항체의 중쇄와 비교하여 25개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본 개시내용의 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 239에 제시된 바와 같은 인간화 항체의 경쇄와 비교하여 15개 이하의 아미노산 변이 (예를 들어, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 변이)를 함유하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체 항체는 무손상 항체 (전장 항체)의 항원 결합 단편 (FAB)이다. 무손상 항체 (전장 항체)의 항원 결합 단편은 상용 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생산될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 디술피드 가교를 환원시킴으로써 생성될 수 있다. 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체의 FAB 아미노산 서열의 예가 하기에 제공된다:
중쇄 FAB (VH + 인간 IgG1 불변 영역의 부분)
중쇄 FAB (인간화 VH + 인간 IgG1 불변 영역의 부분)
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 240의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 241의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로 (예를 들어, 추가로), 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 서열식별번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 무손상 (즉, 전장) 항체, 그의 항원-결합 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 항체, 이중특이적 항체 또는 나노바디를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 항체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 scFv이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 scFv-Fab (예를 들어, 불변 영역의 부분에 융합된 scFv)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 트랜스페린 수용체 항체는 불변 영역 (예를 들어, 서열식별번호: 175에 제시된 바와 같은 인간 IgG1 불변 영역)에 융합된 scFv이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 1 또는 표 3에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 항체의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 항체의 가변 영역을 포함하는 IgG1 카파이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항-TfR 항체는 표 7에 제공된 항체의 가변 영역을 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TfR 항체 중 어느 하나는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 현탁 배양, 임의로 CHO-K1 세포 (예를 들어, 유럽 동물 세포 배양 수집(European Collection of Animal Cell Culture)으로부터 유래된 CHO-K1 세포, 카탈로그 번호 85051005) 현탁 배양에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 1종 이상의 번역후 변형을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 피로글루타메이트 형성 (피로-Glu)으로도 불리는 N-말단 고리화는 생산 동안 항체에서 N-말단 글루타메이트 (Glu) 및/또는 글루타민 (Gln) 잔기에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피로글루타메이트 형성은 중쇄 서열에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 피로글루타메이트 형성은 경쇄 서열에서 발생한다.
b. 다른 근육-표적화 항체
일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 헤모쥬벨린, 카베올린-3, 뒤시엔느 근육 이영양증 펩티드, 미오신 Iib 또는 CD63에 특이적으로 결합하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 근원성 전구체 단백질에 특이적으로 결합하는 항체이다. 예시적인 근원성 전구체 단백질은 비제한적으로 ABCG2, M-카드헤린/카드헤린-15, 카베올린-1, CD34, FoxK1, 인테그린 알파 7, 인테그린 알파 7 베타 1, MYF-5, MyoD, 미오게닌, NCAM-1/CD56, Pax3, Pax7 및 Pax9를 포함한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 골격근 단백질에 특이적으로 결합하는 항체이다. 예시적인 골격근 단백질은 비제한적으로 알파-사르코글리칸, 베타-사르코글리칸, 칼파인 억제제, 크레아틴 키나제 MM/CKMM, eIF5A, 엔올라제 2/뉴런-특이적 엔올라제, 엡실론-사르코글리칸, FABP3/H-FABP, GDF-8/미오스타틴, GDF-11/GDF-8, 인테그린 알파 7, 인테그린 알파 7 베타 1, 인테그린 베타 1/CD29, MCAM/CD146, MyoD, 미오게닌, 미오신 경쇄 키나제 억제제, NCAM-1/CD56 및 트로포닌 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 항체는 평활근 단백질에 특이적으로 결합하는 항체이다. 예시적인 평활근 단백질은 비제한적으로 알파-평활근 액틴, VE-카드헤린, 칼데스몬/CALD1, 칼포닌 1, 데스민, 히스타민 H2 R, 모틸린 R/GPR38, 트랜스겔린/TAGLN 및 비멘틴을 포함한다. 그러나, 추가의 표적에 대한 항체는 본 개시내용의 범주 내에 있고, 본원에 제공된 표적의 예시적인 목록은 제한적인 것으로 의도되지 않는 것으로 인지될 것이다.
c. 항체 특색/변경
일부 실시양태에서, 보존적 돌연변이는, 예를 들어 결정 구조에 기초하여 결정된 바와 같이, 잔기가 표적 항원 (예를 들어, 트랜스페린 수용체)과 상호작용하는 데 관여할 가능성이 없는 위치에서 항체 서열 (예를 들어, CDR 또는 프레임워크 서열) 내로 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)가 본원에 기재된 근육-표적화 항체의 Fc 영역 내로 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 (예를 들어, 및) CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447) 및/또는 (예를 들어, 및) 힌지 영역에 (여기서 넘버링은 카바트 넘버링 시스템 (예를 들어, 카바트에서의 EU 인덱스)에 따름)) 도입되어 항체의 1종 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 (예를 들어, 및) 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시킨다.
일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)가, 예를 들어 미국 특허 번호 5,677,425에 기재된 바와 같이 Fc 영역의 힌지 영역 (CH1 도메인) 내로 도입되어 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 개수가 변경 (예를 들어, 증가 또는 감소)된다. CH1 도메인의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 개수는 변경되어, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 변경 (예를 들어, 증가 또는 감소)시키거나 또는 링커 접합을 용이하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)가 본원에 기재된 근육-표적화 항체의 Fc 영역 내로 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 (예를 들어, 및) CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447) 및/또는 (예를 들어, 및) 힌지 영역에 (여기서 넘버링은 카바트 넘버링 시스템 (예를 들어, 카바트에서의 EU 인덱스)에 따름)) 도입되어 이펙터 세포의 표면 상의 Fc 수용체 (예를 들어, 활성화된 Fc 수용체)에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시킨다. Fc 수용체에 대한 항체의 친화도를 감소 또는 증가시키는 항체의 Fc 영역 내의 돌연변이 및 Fc 수용체 또는 그의 단편 내로 이러한 돌연변이를 도입하는 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. Fc 수용체에 대한 항체의 친화도를 변경시키도록 제조될 수 있는 항체의 Fc 수용체 내의 돌연변이의 예는, 예를 들어 문헌 [Smith P et al., (2012) PNAS 109: 6181-6186], 미국 특허 번호 6,737,056 및 국제 공개 번호 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)가 IgG 불변 도메인 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입되어 생체내 항체의 반감기를 변경 (예를 들어, 감소 또는 증가)시킨다. 생체내 항체의 반감기를 변경 (예를 들어, 감소 또는 증가)시킬 돌연변이의 예에 대해서는, 예를 들어 국제 공개 번호 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631; 및 미국 특허 번호 5,869,046, 6,121,022, 6,277,375 및 6,165,745를 참조한다.
일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)가 IgG 불변 도메인 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입되어 생체내 항-트랜스페린 수용체 항체의 반감기를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)가 IgG 불변 도메인 또는 그의 FcRn-결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편) 내로 도입되어 생체내 항체의 반감기를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항체는 제2 불변 (CH2) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 (예를 들어, 및) 제3 불변 (CH3) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447)에 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환)를 가질 수 있으며, 여기서 넘버링은 카바트에서의 EU 인덱스에 따른다 (Kabat E A et al., (1991) 상기 문헌). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 IgG1의 불변 영역은 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된, 위치 252에서의 메티오닌 (M)에서 티로신 (Y)으로의 치환, 위치 254에서의 세린 (S)에서 트레오닌 (T)으로의 치환, 및 위치 256에서의 트레오닌 (T)에서 글루탐산 (E)으로의 치환을 포함한다. 미국 특허 번호 7,658,921을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다. "YTE 돌연변이체"로 지칭되는 이러한 유형의 돌연변이 IgG는 동일한 항체의 야생형 버전과 비교하여 4배 증가된 반감기를 나타내는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Dall'Acqua W F et al., (2006) J Biol Chem 281: 23514-24] 참조). 일부 실시양태에서, 항체는 카바트에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된 위치 251-257, 285-290, 308-314, 385-389 및 428-436에서의 아미노산 잔기의 1, 2, 3개 또는 그 초과의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1, 2개 또는 그 초과의 아미노산 치환이 IgG 불변 도메인 Fc 영역 내로 도입되어 항-트랜스페린 수용체 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시킨다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세히 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 불변 영역 도메인의 결실 또는 불활성화 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통해)는 순환 항체의 Fc 수용체 결합을 감소시켜 종양 국재화를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 불변 도메인을 결실시키거나 불활성화시켜 종양 국재화를 증가시키는 돌연변이의 기재에 대해서는 미국 특허 번호 5,585,097 및 8,591,886을 참조한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 아미노산 치환이 본원에 기재된 항체의 Fc 영역 내로 도입되어 Fc 영역 상의 잠재적 글리코실화 부위를 제거할 수 있으며, 이는 Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shields R L et al., (2001) J Biol Chem 276: 6591-604] 참조).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 근육-표적화 항체의 불변 영역 내의 1개 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체되어 항체가 변경된 Clq 결합 및/또는 (예를 들어, 및) 감소 또는 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 할 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (Idusogie et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 CH2 도메인의 N-말단 영역 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변경되어 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 국제 공개 번호 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 Fc 영역은 변형되어 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키고/거나 (예를 들어, 증가시키고) Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시킨다. 이러한 접근법은 국제 공개 번호 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체의 중쇄 및/또는 (예를 들어, 및) 경쇄 가변 도메인(들) 서열(들)은, 예를 들어 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 CDR-그라프트된, 키메라, 인간화 또는 복합 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 생성하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 제공된 임의의 항체로부터 유래된 임의의 변이체, CDR-그라프트된, 키메라, 인간화 또는 복합 항체는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 유용할 수 있고, 이러한 변이체, CDR-그라프트된, 키메라, 인간화 또는 복합 항체는 그가 유래한 원래 항체에 비해 트랜스페린 수용체에 대한 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 초과의 결합을 갖도록, 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 능력을 유지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항체는 바람직한 특성을 항체에 부여하는 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 천연 IgG4 mAb에 의해 발생하는 것으로 공지된 Fab-아암 교환으로 인한 잠재적 합병증을 피하기 위해, 본원에 제공된 항체는 세린 228 (EU 넘버링; 카바트 넘버링의 잔기 241)이 프롤린으로 전환되어 IgG1-유사 힌지 서열을 생성하는 안정화 'Adair' 돌연변이를 포함할 수 있다 (Angal S., et al., "A single amino acid substitution abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human (IgG4) antibody," Mol Immunol 30, 105-108; 1993). 따라서, 임의의 항체는 안정화 'Adair' 돌연변이를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 본 개시내용의 항체는 임의로 불변 영역 또는 그의 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, VL 도메인은 그의 C-말단 단부에서 경쇄 불변 도메인, 예컨대 Cκ 또는 Cλ에 부착될 수 있다. 유사하게, VH 도메인 또는 그의 부분은 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 임의의 이소형 하위부류와 같은 중쇄의 모두 또는 일부에 부착될 수 있다. 항체는 적합한 불변 영역을 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, No. 91-3242, National Institutes of Health Publications, Bethesda, Md. (1991)] 참조). 따라서, 본 개시내용의 범주 내의 항체는 임의의 적합한 불변 영역과 조합된 VH 및 VL 도메인 또는 그의 항원 결합 부분을 포함할 수 있다.
ii. 근육-표적화 펩티드
본 개시내용의 일부 측면은 근육-표적화제로서의 근육-표적화 펩티드를 제공한다. 특이적 세포 유형에 결합하는 짧은 펩티드 서열 (예를 들어, 5-20개의 아미노산 길이의 펩티드 서열)이 기재되었다. 예를 들어, 세포-표적화 펩티드는 문헌 [Vines e., et al., A. "Cell-penetrating and cell-targeting peptides in drug delivery" Biochim Biophys Acta 2008, 1786: 126-38; Jarver P., et al., "In vivo biodistribution and efficacy of peptide mediated delivery" Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 528-35; Samoylova T.I., et al., "Elucidation of muscle-binding peptides by phage display screening" Muscle Nerve 1999; 22: 460-6]; 2001년 12월 11일에 허여된 미국 특허 번호 6,329,501 (발명의 명칭: "METHODS AND COMPOSITIONS FOR TARGETING COMPOUNDS TO MUSCLE"); 및 [Samoylov A.M., et al., "Recognition of cell-specific binding of phage display derived peptides using an acoustic wave sensor." Biomol Eng 2002; 18: 269-72]에 기재되었으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 특이적 세포 표면 항원 (예를 들어, 수용체)과 상호작용하는 펩티드를 설계함으로써, 목적하는 조직, 예를 들어 근육에 대한 선택성이 달성될 수 있다. 골격근-표적화가 연구되었고, 다양한 분자 페이로드가 전달될 수 있다. 이들 접근법은 대형 항체 또는 바이러스 입자의 많은 실제 단점 없이 근육 조직에 대한 높은 선택성을 가질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 4 내지 50개의 아미노산 길이인 근육-표적화 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개의 아미노산 길이이다. 근육-표적화 펩티드는 임의의 여러 방법, 예컨대 파지 디스플레이를 사용하여 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 특정 다른 세포와 비교하여 근육 세포에서 과다발현되거나 비교적 고도로 발현되는 내재화 세포 표면 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 트랜스페린 수용체를 표적화할 수 있고, 예를 들어 그에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체를 표적화하는 펩티드는 자연 발생 리간드의 절편, 예를 들어 트랜스페린을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체를 표적화하는 펩티드는 미국 특허 번호 6,743,893, 출원일 11/30/2000, "RECEPTOR-MEDIATED UPTAKE OF PEPTIDES THAT BIND THE HUMAN TRANSFERRIN RECEPTOR"에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체를 표적화하는 펩티드는 문헌 [Kawamoto, M. et al., "A novel transferrin receptor-targeted hybrid peptide disintegrates cancer cell membrane to induce rapid killing of cancer cells." BMC Cancer. 2011 Aug 18;11:359]에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 트랜스페린 수용체를 표적화하는 펩티드는 미국 특허 번호 8,399,653, 출원일 5/20/2011, "TRANSFERRIN/TRANSFERRIN RECEPTOR-MEDIATED SIRNA DELIVERY"에 기재된 바와 같다.
상기 논의된 바와 같이, 근육 표적화 펩티드의 예가 보고되었다. 예를 들어, 표면 헵타펩티드를 제시하는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 근육-특이적 펩티드가 확인되었다. 한 예로서, 아미노산 서열 ASSLNIA (서열식별번호: 718)을 갖는 펩티드는 시험관내에서 C2C12 뮤린 근관에 결합하였고, 생체내에서 마우스 근육 조직에 결합하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 아미노산 서열 ASSLNIA (서열식별번호: 718)을 포함한다. 이러한 펩티드는 간, 신장 및 뇌에 대한 결합이 감소된 마우스에서 정맥내 주사 후 심장 및 골격근 조직에 대한 결합에 대해 개선된 특이성을 나타냈다. 추가의 근육-특이적 펩티드는 파지 디스플레이를 사용하여 확인되었다. 예를 들어, DMD에 대한 치료와 관련하여 근육 표적화를 위한 파지 디스플레이 라이브러리에 의해 12개의 아미노산 펩티드가 확인되었다. 문헌 [Yoshida D., et al., "Targeting of salicylate to skin and muscle following topical injections in rats." Int J Pharm 2002; 231: 177-84]을 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 여기서, 서열 SKTFNTHPQSTP (서열식별번호: 719)을 갖는 12개의 아미노산 펩티드가 확인되었고, 이러한 근육-표적화 펩티드는 ASSLNIA (서열식별번호: 718) 펩티드에 비해 C2C12 세포에 대한 개선된 결합을 나타냈다.
다른 세포 유형에 비해 근육 (예를 들어, 골격근)에 대해 선택적인 펩티드를 확인하기 위한 추가의 방법은 문헌 [Ghosh D., et al., "Selection of muscle-binding peptides from context-specific peptide-presenting phage libraries for adenoviral vector targeting" J Virol 2005; 79: 13667-72] (이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 시험관내 선택을 포함한다. 무작위 12량체 펩티드 파지 디스플레이 라이브러리를 비-근육 세포 유형의 혼합물과 함께 사전-인큐베이션함으로써, 비-특이적 세포 결합제를 선택하였다. 선택 라운드 후, 12개의 아미노산 펩티드 TARGEHKEEELI (서열식별번호: 720)가 가장 빈번하게 출현하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 아미노산 서열 TARGEHKEEELI (서열식별번호: 720)를 포함한다.
근육-표적화제는 아미노산-함유 분자 또는 펩티드일 수 있다. 근육-표적화 펩티드는 근육 세포에서 발견된 단백질 수용체에 우선적으로 결합하는 단백질의 서열에 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 높은 경향의 소수성 아미노산, 예를 들어 발린을 함유하여, 펩티드가 근육 세포를 우선적으로 표적화하도록 한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 이전에 특징화되거나 개시되지 않았다. 이들 펩티드는 임의의 여러 방법론, 예를 들어 파지 디스플레이된 펩티드 라이브러리, 1-비드 1-화합물 펩티드 라이브러리, 또는 위치 스캐닝 합성 펩티드 조합 라이브러리를 사용하여 고안, 생산, 합성 및/또는 (예를 들어, 및) 유도체화될 수 있다. 예시적인 방법론은 관련 기술분야에서 특징화되었으며, 참조로 포함된다 (Gray, B.P. and Brown, K.C. "Combinatorial Peptide Libraries: Mining for Cell-Binding Peptides" Chem Rev. 2014, 114:2, 1020-1081.; Samoylova, T.I. and Smith, B.F. "Elucidation of muscle-binding peptides by phage display screening." Muscle Nerve, 1999, 22:4. 460-6.). 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 이전에 개시되었다 (예를 들어, 문헌 [Writer M.J. et al. "Targeted gene delivery to human airway epithelial cells with synthetic vectors incorporating novel targeting peptides selected by phage display." J. Drug Targeting. 2004;12:185; Cai, D. "BDNF-mediated enhancement of inflammation and injury in the aging heart." Physiol Genomics. 2006, 24:3, 191-7.; Zhang, L. "Molecular profiling of heart endothelial cells." Circulation, 2005, 112:11, 1601-11.; McGuire, M.J. et al. "In vitro selection of a peptide with high selectivity for cardiomyocytes in vivo." J Mol Biol. 2004, 342:1, 171-82.] 참조). 예시적인 근육-표적화 펩티드는 하기 군의 아미노산 서열을 포함한다: CQAQGQLVC (서열식별번호: 721), CSERSMNFC (서열식별번호: 722), CPKTRRVPC (서열식별번호: 723), WLSEAGPVVTVRALRGTGSW (서열식별번호: 724), ASSLNIA (서열식별번호: 718), CMQHSMRVC (서열식별번호: 725) 및 DDTRHWG (서열식별번호: 726). 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 약 2-25개의 아미노산, 약 2-20개의 아미노산, 약 2-15개의 아미노산, 약 2-10개의 아미노산 또는 약 2-5개의 아미노산을 포함할 수 있다. 근육-표적화 펩티드는 자연 발생 아미노산, 예를 들어 시스테인, 알라닌, 또는 비-자연 발생 또는 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 비-자연 발생 아미노산은 β-아미노산, 호모-아미노산, 프롤린 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 선형 코어 아미노산, N-메틸 아미노산 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 선형일 수 있고; 다른 실시양태에서, 근육-표적화 펩티드는 시클릭, 예를 들어 비시클릭일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Silvana, M.G. et al. Mol. Therapy, 2018, 26:1, 132-147.] 참조).
iii. 근육-표적화 수용체 리간드
근육-표적화제는 리간드, 예를 들어 수용체 단백질에 결합하는 리간드일 수 있다. 근육-표적화 리간드는 근육 세포에 의해 발현되는 내재화 세포 표면 수용체에 결합하는 단백질, 예를 들어 트랜스페린일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 트랜스페린 수용체에 결합하는 트랜스페린 또는 그의 유도체이다. 근육-표적화 리간드는 대안적으로 다른 세포 유형에 비해 근육 세포를 우선적으로 표적화하는 소분자, 예를 들어 친지성 소분자일 수 있다. 근육 세포를 표적화할 수 있는 예시적인 친지성 소분자는 콜레스테롤, 콜레스테릴, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 올레일, 리놀렌, 리놀레산, 미리스트산, 스테롤, 디히드로테스토스테론, 테스토스테론 유도체, 글리세린, 알킬 쇄, 트리틸 기 및 알콕시산을 포함하는 화합물을 포함한다.
iv. 근육-표적화 압타머
근육-표적화제는 다른 세포 유형에 비해 근육 세포를 우선적으로 표적화하는 압타머, 예를 들어 RNA 압타머일 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 압타머는 이전에 특징화되거나 개시되지 않았다. 이들 압타머는 임의의 여러 방법론, 예를 들어 지수적 풍부화에 의한 리간드의 체계적 진화를 사용하여 고안, 생산, 합성 및/또는 (예를 들어, 및) 유도체화될 수 있다. 예시적인 방법론은 관련 기술분야에서 특징화되었으며, 참조로 포함된다 (Yan, A.C. and Levy, M. "Aptamers and aptamer targeted delivery" RNA biology, 2009, 6:3, 316-20.; Germer, K. et al. "RNA aptamers and their therapeutic and diagnostic applications." Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2013; 4: 27-40.). 일부 실시양태에서, 근육-표적화 압타머는 이전에 개시된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Phillippou, S. et al. "Selection and Identification of Skeletal-Muscle-Targeted RNA Aptamers." Mol Ther Nucleic Acids. 2018, 10:199-214.; Thiel, W.H. et al. "Smooth Muscle Cell-targeted RNA Aptamer Inhibits Neointimal Formation." Mol Ther. 2016, 24:4, 779-87.] 참조). 예시적인 근육-표적화 압타머는 A01B RNA 압타머 및 RNA Apt 14를 포함한다. 일부 실시양태에서, 압타머는 핵산-기반 압타머, 올리고뉴클레오티드 압타머 또는 펩티드 압타머이다. 일부 실시양태에서, 압타머는 약 5-15 kDa, 약 5-10 kDa, 약 10-15 kDa, 약 1-5 Da, 약 1-3 kDa 또는 그 미만일 수 있다.
v. 다른 근육-표적화제
근육 세포 (예를 들어, 골격근 세포)를 표적화하기 위한 하나의 전략은 근육 수송체 단백질, 예컨대 근초 상에 발현된 수송체 단백질의 기질을 사용하는 것이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 근육 조직에 특이적인 유입 수송체의 기질이다. 일부 실시양태에서, 유입 수송체는 골격근 조직에 특이적이다. 다음 2종의 주요 부류의 수송체가 골격근 근초 상에서 발현된다: (1) 골격근 조직으로부터의 유출을 용이하게 하는 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 결합 카세트 (ABC) 슈퍼패밀리 및 (2) 골격근 내로의 기질 유입을 용이하게 할 수 있는 용질 담체 (SLC) 슈퍼패밀리. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 ABC 슈퍼패밀리 또는 SLC 슈퍼패밀리의 수송체에 결합하는 기질이다. 일부 실시양태에서, ABC 또는 SLC 슈퍼패밀리의 수송체에 결합하는 기질은 자연 발생 기질이다. 일부 실시양태에서, ABC 또는 SLC 슈퍼패밀리의 수송체에 결합하는 기질은 비-자연 발생 기질, 예를 들어 ABC 또는 SLC 슈퍼패밀리의 수송체에 결합하는 그의 합성 유도체이다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 SLC 슈퍼패밀리의 수송체의 기질이다. SLC 수송체는 평형화 수송체이거나 또는 기질의 수송을 구동하기 위해 막을 가로질러 생성된 양성자 또는 나트륨 이온 구배를 사용한다. 높은 골격근 발현을 갖는 예시적인 SLC 수송체는 비제한적으로 SATT 수송체 (ASCT1; SLC1A4), GLUT4 수송체 (SLC2A4), GLUT7 수송체 (GLUT7; SLC2A7), ATRC2 수송체 (CAT-2; SLC7A2), LAT3 수송체 (KIAA0245; SLC7A6), PHT1 수송체 (PTR4; SLC15A4), OATP-J 수송체 (OATP5A1; SLC21A15), OCT3 수송체 (EMT; SLC22A3), OCTN2 수송체 (FLJ46769; SLC22A5), ENT 수송체 (ENT1; SLC29A1 및 ENT2; SLC29A2), PAT2 수송체 (SLC36A2) 및 SAT2 수송체 (KIAA1382; SLC38A2)를 포함한다. 이들 수송체는 골격근 내로의 기질의 유입을 용이하게 하여, 근육 표적화를 위한 기회를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 평형화 뉴클레오시드 수송체 2 (ENT2) 수송체의 기질이다. 다른 수송체에 비해, ENT2는 골격근에서 가장 높은 mRNA 발현 중 하나를 갖는다. 인간 ENT2 (hENT2)는 대부분의 신체 기관, 예컨대 뇌, 심장, 태반, 흉선, 췌장, 전립선 및 신장에서 발현되지만, 골격근에서 특히 풍부하다. 인간 ENT2는 그의 기질의 흡수를 이들의 농도 구배에 따라 용이하게 한다. ENT2는 광범위한 퓨린 및 피리미딘 핵염기를 수송함으로써 뉴클레오시드 항상성을 유지하는 데 소정 역할을 한다. hENT2 수송체는 이노신을 제외한 모든 뉴클레오시드 (아데노신, 구아노신, 우리딘, 티미딘 및 시티딘)에 대해 낮은 친화도를 갖는다. 따라서, 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 ENT2 기질이다. 예시적인 ENT2 기질은 비제한적으로 이노신, 2',3'-디데옥시이노신 및 클로파라빈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 임의의 근육-표적화제는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드 페이로드)와 회합된다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 분자 페이로드에 공유 연결된다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 분자 페이로드에 비-공유 연결된다.
일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 나트륨 이온-의존성, 고친화도 카르니틴 수송체인 유기 양이온/카르니틴 수송체 (OCTN2)의 기질이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 OCTN2에 결합하는 카르니틴, 밀드로네이트, 아세틸카르니틴 또는 그의 임의의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 카르니틴, 밀드로네이트, 아세틸카르니틴 또는 그의 유도체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드 페이로드)에 공유 연결된다.
근육-표적화제는 근육 세포를 표적화하는 적어도 1종의 가용성 형태로 존재하는 단백질인 단백질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화 단백질은 철 과부하 및 항상성에 수반되는 단백질인 헤모쥬벨린 (반발성 유도 분자 C 또는 혈색소증 2형 단백질로도 공지됨)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린은 전장, 또는 기능성 헤모쥬벨린 단백질에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 단편 또는 돌연변이체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린 돌연변이체는 가용성 단편일 수 있고/거나 (예를 들어, 있고), N-말단 신호전달이 결여될 수 있고/거나 (예를 들어, 있고), C-말단 앵커링 도메인이 결여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤모쥬벨린은 진뱅크 RefSeq 수탁 번호 NM_001316767.1, NM_145277.4, NM_202004.3, NM_213652.3 또는 NM_213653.3 하에 주석달린 것일 수 있다. 헤모쥬벨린은 인간, 비-인간 영장류 또는 설치류 기원일 수 있는 것으로 인지될 것이다.
B. 분자 페이로드
본 개시내용의 일부 측면은, 예를 들어 생물학적 결과, 예를 들어 DNA 서열의 전사, 단백질의 발현 또는 단백질의 활성을 조정하기 위한 분자 페이로드를 제공한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 근육-표적화제에 연결되거나 또는 달리 그와 회합된다. 일부 실시양태에서, 이러한 분자 페이로드는, 예를 들어 회합된 근육-표적화제에 의한 근육 세포로의 전달 후 근육 세포 내 핵산 또는 단백질에 대한 특이적 결합을 통해 근육 세포에 표적화될 수 있다. 다양한 유형의 근육-표적화제가 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 분자 페이로드는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드), 펩티드 (예를 들어, 근육 세포에서 질환과 연관된 핵산 또는 단백질에 결합하는 펩티드), 단백질 (예를 들어, 근육 세포에서 질환과 연관된 핵산 또는 단백질에 결합하는 단백질), 또는 소분자 (예를 들어, 근육 세포에서 질환과 연관된 핵산 또는 단백질의 기능을 조정하는 소분자)를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 질환-연관-반복부 확장을 포함하는 DMPK 대립유전자에 대한 상보성 영역을 갖는 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오티드이다. 예시적인 분자 페이로드는 본원에 추가로 상세히 기재되어 있지만, 본원에 제공된 예시적인 분자 페이로드는 제한적인 것으로 의도되지 않는 것으로 인지될 것이다.
i. 올리고뉴클레오티드
임의의 적합한 올리고뉴클레오티드가 본원에 기재된 바와 같은 분자 페이로드로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 mRNA의 분해를 유발하도록 설계될 수 있다 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 분해를 유발하는 갭머, siRNA, 리보자임 또는 압타머일 수 있음). 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 mRNA의 번역을 차단하도록 설계될 수 있다 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 번역을 차단하는 믹스머, siRNA 또는 압타머일 수 있음). 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 mRNA의 분해를 유발하고 그의 번역을 차단하도록 설계될 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 효소 (예를 들어, 유전자 편집 효소)의 활성을 지시하기 위한 가이드 핵산 (예를 들어, 가이드 RNA)일 수 있다. 올리고뉴클레오티드의 다른 예가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 한 포맷의 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드)는 한 포맷에서 또 다른 포맷 (예를 들어, siRNA 올리고뉴클레오티드)으로 기능적 서열 (예를 들어, 안티센스 가닥 서열)을 혼입시킴으로써 다른 포맷에 적합하게 적합화될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
DMPK를 표적화하는 데 유용한 올리고뉴클레오티드의 예는 2010년 1월 1일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20100016215A1 (발명의 명칭: "Compound And Method For Treating Myotonic Dystrophy"); 2010년 7월 19일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20130237585A1 (발명의 명칭: "Modulation Of Dystrophia Myotonica-Protein Kinase (DMPK) Expression"); 2015년 3월 5일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20150064181A1 (발명의 명칭: "Antisense Conjugates For Decreasing Expression Of Dmpk"); 2015년 8월 27일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20150238627A1 (발명의 명칭: "Peptide-Linked Morpholino Antisense Oligonucleotides For Treatment Of Myotonic Dystrophy"); 및 2016년 10월 20일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20160304877A1 (발명의 명칭: "Compounds And Methods For Modulation Of Dystrophia Myotonica-Protein Kinase (Dmpk) Expression")에 제공되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
DMPK 유전자 편집을 촉진하기 위한 올리고뉴클레오티드의 예는 2017년 3월 3일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20170088819A1 (발명의 명칭: "Genetic Correction Of Myotonic Dystrophy Type 1"); 및 2018년 4월 1일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO18002812A1 (발명의 명칭: "Materials And Methods For Treatment Of Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) And Other Related Disorders")을 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
복합체 및 분자 페이로드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 추가의 예는 2020년 2월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2020/028861 (발명의 명칭: "MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY"); 및 2020년 2월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2020/028857 (발명의 명칭: "MUSCLE-TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF")에 제공되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 예시적인 인간 DMPK 유전자 서열 (진 ID 1760; NM_001081560.2)인 하기 제시된 서열에 대한 상보성 영역을 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 예시적인 마우스 DMPK 유전자 서열 (진 ID 13400; NM_001190490.1)인 하기 제시된 서열에 대한 상보성 영역을 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 인간, 마우스 및 비-인간 종으로부터 선택된 다수의 종의 DMPK 유전자 서열에 대한 상보성 영역을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 DMPK의 돌연변이 형태, 예를 들어 문헌 [Botta A. et al. "The CTG repeat expansion size correlates with the splicing defects observed in muscles from myotonic dystrophy type 1 patients." J Med Genet. 2008 Oct;45(10):639-46.; and Machuca-Tzili L. et al. "Clinical and molecular aspects of the myotonic dystrophies: a review." Muscle Nerve. 2005 Jul;32(1):1-18.] (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 보고된 바와 같은 돌연변이 형태에 대한 상보성 영역을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 분해를 위해 lncRNA 또는 mRNA를 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 분해를 위해 미스매치 복구 경로에 수반되는 단백질, 예를 들어 MSH2, MutL알파, MutS베타, MutL알파를 코딩하는 핵산을 표적화할 수 있다. 미스매치 복구 경로에 수반되는 단백질을 코딩하는 mRNA가 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드에 의해 표적화될 수 있는 이러한 단백질의 비제한적 예는 문헌 [Iyer, R.R. et al., "DNA triplet repeat expansion and mismatch repair" Annu Rev Biochem. 2015;84:199-226.; 및 Schmidt M.H. and Pearson C.E., "Disease-associated repeat instability and mismatch repair" DNA Repair (Amst). 2016 Feb;38:117-26]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 표적화 올리고뉴클레오티드는 2016년 10월 20일에 공개된 미국 특허 출원 공개 US20160304877A1 (발명의 명칭: "Compounds And Methods For Modulation Of Dystrophia Myotonica-Protein Kinase (DMPK) Expression") (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머) 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 진뱅크 수탁 번호 NM_001081560.2 (서열식별번호: 727)에 제시된 바와 같은 또는 진뱅크 수탁 번호 NG_009784.1에 제시된 바와 같은 DMPK 유전자 서열의 영역을 표적화한다.
일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 727에서의 적어도 10개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 적어도 10, 적어도 12, 적어도 14, 적어도 16개 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드)인 표적 영역에 대해 상보적인 영역을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 갭머 모티프를 포함한다. "갭머"는 RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오티드를 갖는 내부 영역이 1개 이상의 뉴클레오티드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되며, 여기서 내부 영역에 포함되는 뉴클레오티드는 외부 영역에 포함되는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들과 화학적으로 별개인 키메라 안티센스 화합물을 의미한다. 내부 영역은 "갭 절편"으로 지칭될 수 있고, 외부 영역은 "윙 절편"으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 완전 포스포로티오에이트 백본을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 cET 말단을 갖는 DNA 갭머 (예를 들어, 3-10-3; cET-DNA-cET)이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 6'-(S)-CH3 비시클릭 뉴클레오티드, 1개 이상의 β-D-2'-데옥시리보뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 5-메틸시토신 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 식 5'-X-Y-Z-3'를 갖는 갭머이며, 여기서 X 및 Z는 윙 절편이고, Y는 갭 절편이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 5'-4-8-4-3' 식을 갖는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 5'-5-10-5-3' 식을 갖는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 5'-3-10-3-3' 식을 갖는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 5-메틸시토신 뉴클레오티드, 2'OMe 뉴클레오티드, 2'플루오로 뉴클레오티드, LNA 및/또는 (예를 들어, 및) 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 뉴클레오티드 중 1개 이상을 포함하는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 연결)을 포함하는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 완전 포스포로티오에이트 백본을 포함하는 갭머이다. 일부 실시양태에서, DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 연결과 포스포디에스테르 연결의 혼합을 포함하는 갭머이다.
일부 실시양태에서, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드는 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 염 형태, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드) 중 어느 하나의 5' 또는 3' 뉴클레오시드 (예를 들어, 말단 뉴클레오시드)는 임의로 스페이서를 통해 아민 기에 접합된다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 지방족 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스포디에스테르 연결은 스페이서와 올리고뉴클레오티드의 5' 또는 3' 뉴클레오시드 사이에 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드)의 5' 또는 3' 뉴클레오시드 (예를 들어, 말단 뉴클레오시드)는 치환 또는 비치환된 지방족, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, -O-, -N(RA)-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -NRAC(=O)RA-, -C(=O)RA-, -NRAC(=O)O-, -NRAC(=O)N(RA)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(RA)-, -S(O)2NRA-, -NRAS(O)2- 또는 그의 조합인 스페이서에 접합되고; 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 스페이서는 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, -O-, -N(RA)- 또는 -C(=O)N(RA)2 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드) 중 어느 하나의 5' 또는 3' 뉴클레오시드는 식 -NH2-(CH2)n-의 화합물에 접합되며, 여기서 n은 1 내지 12의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 실시양태에서, 포스포디에스테르 연결은 식 NH2-(CH2)n-의 화합물과 올리고뉴클레오티드의 5' 또는 3' 뉴클레오시드 사이에 존재한다. 일부 실시양태에서, 식 NH2-(CH2)6-의 화합물은 6-아미노-1-헥산올 (NH2-(CH2)6-OH)과 올리고뉴클레오티드의 5' 포스페이트 사이의 반응을 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 아민 기를 통해 표적화제, 예를 들어 근육 표적화제, 예컨대 항-TfR 항체에 접합된다.
a. 올리고뉴클레오티드 크기/서열
올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 포맷에 따라 다양한 상이한 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 75개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 8 내지 50개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 40개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 15개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 20개의 뉴클레오티드 길이, 15 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이 등이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 목적을 위한 올리고뉴클레오티드의 상보적 핵산 서열은 표적 분자 (예를 들어, mRNA)에 대한 서열의 결합이 표적 (예를 들어, mRNA)의 정상 기능을 방해하여 활성의 손실 (예를 들어, 번역을 억제함) 또는 발현의 손실 (예를 들어, 표적 mRNA를 분해함)을 유발하는 경우에 표적 핵산에 특이적으로 혼성화가능하거나 특이적이고, 비-특이적 결합의 회피가 요망되는 조건 하에, 예를 들어 생체내 검정 또는 치유적 치료의 경우에는 생리학적 조건 하에, 및 시험관내 검정의 경우에는 검정이 적합한 엄격도 조건 하에 수행되는 조건 하에, 비-표적 서열에 대한 서열의 비-특이적 결합을 회피하는 데 충분한 정도의 상보성이 존재한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산의 연속 뉴클레오티드에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 상보적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상보적 뉴클레오티드 서열은 표적 핵산에 특이적으로 혼성화가능하거나 특이적이 되기 위해 그의 표적의 서열에 대해 100% 상보적일 필요는 없다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 8 내지 15, 8 내지 30, 8 내지 40, 또는 10 내지 50, 또는 5 내지 50, 또는 5 내지 40개의 뉴클레오티드 길이의 범위인 표적 핵산에 대한 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적 핵산에 대한 올리고뉴클레오티드의 상보성 영역은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 핵산의 적어도 8개의 연속 뉴클레오티드와 상보적이다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산의 연속 뉴클레오티드의 부분과 비교하여 1, 2 또는 3개의 염기 미스매치를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 15개 염기에 걸쳐 3개 이하의 미스매치 또는 10개 염기에 걸쳐 2개 이하의 미스매치를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 적어도 12개 또는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나를 포함하는 DMPK 서열을 표적화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나를 포함하는 DMPK 서열에 대해 상보적인 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 뉴클레오티드 (예를 들어, 연속 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나의 적어도 12개 또는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 상보적인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 796-2328 중 어느 하나를 포함하는 서열의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 796-2328 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 796-2328 중 어느 하나의 적어도 12개 또는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 서열 동일성을 공유하는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 2329-3861 중 어느 하나를 포함하는 DMPK 서열을 표적화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 2329-3861 중 어느 하나를 포함하는 DMPK 서열에 대해 상보적인 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 뉴클레오티드 (예를 들어, 연속 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 2329-3861 중 어느 하나의 적어도 12개 또는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 상보적인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 19 또는 적어도 20개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 8 내지 20, 10 내지 20 또는 15 내지 20개 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 그의 표적 서열의 모두 또는 부분과 완전히 상보성이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 1, 2, 3개 또는 그 초과의 미스매치를 포함한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드) 중 어느 하나의 표적 서열에 대해 (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%) 상보적이다. 일부 실시양태에서, 이러한 표적 서열은 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드에 대해 100% 상보적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 올리고뉴클레오티드) 중 어느 하나에서의 티민 염기 (T) 중 1개 이상은 임의로 우라실 염기 (U)일 수 있고/거나, U 중 1개 이상은 임의로 T일 수 있다.
b. 올리고뉴클레오티드 변형:
본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 변형될 수 있으며, 예를 들어 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오시드간 연결, 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 그의 조합을 포함할 수 있다. 추가로, 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 하기 특성 중 1종 이상을 나타낼 수 있다: 대안적 스플라이싱을 매개하지 않음; 면역 자극성이 아님; 뉴클레아제 저항성임; 비변형된 올리고뉴클레오티드와 비교하여 개선된 세포 흡수를 가짐; 세포 또는 포유동물에 대해 독성이 아님; 세포 내부에 개선된 엔도솜 출구를 가짐; TLR 자극을 최소화함; 또는 패턴 인식 수용체를 회피함. 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드의 임의의 변형된 화학 또는 포맷은 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 상이한 유형의 변형이 동일한 올리고뉴클레오티드 내에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 변형이 혼입되는 올리고뉴클레오티드를 천연 올리고데옥시뉴클레오티드 또는 올리고리보뉴클레오티드 분자보다 뉴클레아제 소화에 대해 더 저항성으로 만드는 이러한 특정 뉴클레오티드 변형이 사용될 수 있고; 이들 변형된 올리고뉴클레오티드는 비변형된 올리고뉴클레오티드보다 더 긴 시간 동안 무손상으로 생존한다. 변형된 올리고뉴클레오티드의 구체적 예는 변형된 백본, 예를 들어 변형된 뉴클레오시드간 연결, 예컨대 포스포로티오에이트, 포스포트리에스테르, 메틸 포스포네이트, 단쇄 알킬 또는 시클로알킬 당간 연결 또는 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로시클릭 당간 연결을 포함하는 것을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오티드는, 예컨대 변형, 예를 들어 뉴클레오티드 변형의 혼입에 의해 핵산분해적 분해에 대해 안정화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드의 2 내지 10, 2 내지 15, 2 내지 16, 2 내지 17, 2 내지 18, 2 내지 19, 2 내지 20, 2 내지 25, 2 내지 30, 2 내지 40, 2 내지 45개 또는 그 초과의 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 50개 이하 또는 100개 이하의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드의 2 내지 10, 2 내지 15, 2 내지 16, 2 내지 17, 2 내지 18, 2 내지 19, 2 내지 20, 2 내지 25, 2 내지 30개의 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 8 내지 30개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드의 2 내지 4, 2 내지 5, 2 내지 6, 2 내지 7, 2 내지 8, 2 내지 9, 2 내지 10, 2 내지 11, 2 내지 12, 2 내지 13, 2 내지 14개의 뉴클레오티드가 변형된 뉴클레오티드인 8 내지 15개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 임의로, 올리고뉴클레오티드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오티드가 변형된 것을 제외하고는 모든 뉴클레오티드를 가질 수 있다. 올리고뉴클레오티드 변형은 본원에 추가로 기재된다.
c. 변형된 뉴클레오시드
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 당의 2' 위치에서 변형된 적어도 1개의 뉴클레오시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 2'-변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드 내의 모든 뉴클레오시드는 2'-변형된 뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드, 예를 들어 2'-데옥시, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA) 변형된 뉴클레오시드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 리보스 고리가 고리 내의 2개의 원자를 연결하는, 예를 들어 메틸렌 (LNA) 가교, 에틸렌 (ENA) 가교 또는 (S)-구속성 에틸 (cEt) 가교를 통해 2'-O 원자를 4'-C 원자에 연결하는 가교 모이어티를 포함하는 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드를 포함한다. LNA의 예는 2008년 4월 17일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO/2008/043753 (발명의 명칭: "RNA Antagonist Compounds For The Modulation Of PCSK9")에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. ENA의 예는 2005년 5월 12일에 공개된 국제 특허 공개 번호 WO 2005/042777 (발명의 명칭: "APP/ENA Antisense"); 문헌 [Morita et al., Nucleic Acid Res., Suppl 1:241-242, 2001; Surono et al., Hum. Gene Ther., 15:749-757, 2004; Koizumi, Curr. Opin. Mol. Ther., 8:144-149, 2006 및 Horie et al., Nucleic Acids Symp. Ser (Oxf), 49:171-172, 2005]에 제공되어 있으며; 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. cEt의 예는 미국 특허 7,101,993; 7,399,845 및 7,569,686에 제공되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 하기 미국 특허 또는 특허 출원 공개 중 하나에 개시된 변형된 뉴클레오시드를 포함한다: 2008년 7월 15일에 허여된 미국 특허 7,399,845 (발명의 명칭: "6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs"); 2010년 6월 22일에 허여된 미국 특허 7,741,457 (발명의 명칭: "6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs"); 2011년 9월 20일에 허여된 미국 특허 8,022,193 (발명의 명칭: "6-Modified Bicyclic Nucleic Acid Analogs"); 2009년 8월 4일에 허여된 미국 특허 7,569,686 (발명의 명칭: "Compounds And Methods For Synthesis Of Bicyclic Nucleic Acid Analogs"); 2008년 2월 26일에 허여된 미국 특허 7,335,765 (발명의 명칭: "Novel Nucleoside And Oligonucleotide Analogues"); 2008년 1월 1일에 허여된 미국 특허 7,314,923 (발명의 명칭: "Novel Nucleoside And Oligonucleotide Analogues"); 2010년 10월 19일에 허여된 미국 특허 7,816,333 (발명의 명칭: "Oligonucleotide Analogues And Methods Utilizing The Same") 및 미국 공개 번호 2011/0009471이며 2015년 2월 17일에 허여된 현재 미국 특허 8,957,201 (발명의 명칭: "Oligonucleotide Analogues And Methods Utilizing The Same") (이들 각각의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨).
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드를 갖지 않는 올리고뉴클레오티드와 비교하여 1℃, 2℃, 3℃, 4℃ 또는 5℃ 범위의 올리고뉴클레오티드 Tm의 증가를 유발하는 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오시드를 갖지 않는 올리고뉴클레오티드와 비교하여 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃ 또는 그 초과의 범위의 올리고뉴클레오티드 Tm의 총 증가를 유발하는 복수의 변형된 뉴클레오시드를 가질 수 있다.
올리고뉴클레오티드는 상이한 종류의 뉴클레오시드의 혼합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드와 2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드의 혼합을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드와 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드의 혼합을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드와 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드의 혼합을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드와 2'-MOE, 2'-플루오로 또는 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드의 혼합을 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE, 2'-플루오로 또는 2'-O-Me)와 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA, ENA, cEt)의 혼합을 포함할 수 있다.
올리고뉴클레오티드는 상이한 종류의 교대 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 교대 2'-데옥시리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드 및 2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 교대 데옥시리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오시드 및 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 교대 2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드 및 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 교대 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 및 2'-MOE, 2'-플루오로 또는 2'-O-Me 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 교대 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE, 2'-플루오로 또는 2'-O-Me) 및 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA, ENA, cEt)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 5'-비닐포스포네이트 변형, 1개 이상의 무염기성 잔기 및/또는 1개 이상의 역전된 무염기성 잔기를 포함한다.
d. 뉴클레오시드간 연결 / 백본
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 또는 다른 변형된 뉴클레오시드간 연결을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 모든 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단에서 제1, 제2 및/또는 (예를 들어, 및) 제3 뉴클레오시드간 연결에 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다.
사용될 수 있는 인-함유 연결은 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결 유사체, 및 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍이 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2'로 연결된 역극성을 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 미국 특허 번호 3,687,808; 4,469,863; 4,476,301; 5,023,243; 5, 177,196; 5,188,897; 5,264,423; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,939; 5,453,496; 5,455, 233; 5,466,677; 5,476,925; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,306; 5,550,111; 5,563, 253; 5,571,799; 5,587,361; 및 5,625,050을 참조한다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 헤테로원자 백본, 예컨대 메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 백본; 아미드 백본 (문헌 [De Mesmaeker et al. Ace. Chem. Res. 1995, 28:366-374] 참조); 모르폴리노 백본 (미국 특허 번호 5,034,506 (Summerton and Weller) 참조); 또는 펩티드 핵산 (PNA) 백본 (여기서 올리고뉴클레오티드의 포스포디에스테르 백본은 폴리아미드 백본으로 대체되고, 뉴클레오티드는 폴리아미드 백본의 아자 질소 원자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합됨, 문헌 [Nielsen et al., Science 1991, 254, 1497] 참조).
e. 입체특이적 올리고뉴클레오티드
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드간 인 원자는 키랄이고, 올리고뉴클레오티드의 특성은 키랄 인 원자의 배위에 기초하여 조정된다. 일부 실시양태에서, 적절한 방법을 사용하여 P-키랄 올리고뉴클레오티드 유사체를 입체제어된 방식으로 합성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Oka N, Wada T, Stereocontrolled synthesis of oligonucleotide analogs containing chiral internucleotidic phosphorus atoms. Chem Soc Rev. 2011 Dec;40(12):5829-43.]에 기재된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 실질적으로 모든 Sp 또는 실질적으로 모든 Rp 포스포로티오에이트 당간 연결에 의해 함께 연결된 뉴클레오시드 단위를 포함하는 포스포로티오에이트 함유 올리고뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 키랄 순수한 당간 연결을 갖는 이러한 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 1996년 12월 12일에 허여된 미국 특허 5,587,261 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 효소적 또는 화학적 합성에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 키랄 제어된 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산의 선택적 절단 패턴을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 키랄 제어된 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 2017년 2월 2일에 공개된 미국 특허 출원 공개 20170037399 A1 (발명의 명칭: "CHIRAL DESIGN") (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 핵산의 상보적 서열 내에 단일 부위 절단을 제공한다.
f. 모르폴리노
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 모르폴리노-기재 화합물일 수 있다. 모르폴리노-기재 올리고머 화합물은 문헌 [Dwaine A. Braasch and David R. Corey, Biochemistry, 2002, 41(14), 4503-4510); Genesis, volume 30, issue 3, 2001; Heasman, J., Dev. Biol., 2002, 243, 209-214; Nasevicius et al., Nat. Genet., 2000, 26, 216-220; Lacerra et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97, 9591-9596]; 및 1991년 7월 23일에 허여된 미국 특허 번호 5,034,506에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 모르폴리노-기재 올리고머 화합물은 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머 (PMO)이다 (예를 들어, 문헌 [Iverson, Curr. Opin. Mol. Ther., 3:235-238, 2001; 및 Wang et al., J. Gene Med., 12:354-364, 2010]에 기재된 바와 같고, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
g. 펩티드 핵산 (PNA)
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드 단위의 당 및 뉴클레오시드간 연결 (백본) 둘 다는 신규 기로 대체된다. 일부 실시양태에서, 염기 단위는 적절한 핵산 표적 화합물과의 혼성화를 위해 유지된다. 탁월한 혼성화 특성을 갖는 것으로 나타난 올리고뉴클레오티드 모방체인 하나의 이러한 올리고머 화합물은 펩티드 핵산 (PNA)으로 지칭된다. PNA 화합물에서, 올리고뉴클레오티드의 당-백본은 아미드 함유 백본, 예를 들어 아미노에틸글리신 백본으로 대체된다. 핵염기는 보유되고, 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다. PNA 화합물의 제조를 보고하는 대표적인 공개는 미국 특허 번호 5,539,082; 5,714,331; 및 5,719,262를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. PNA 화합물의 추가의 교시는 문헌 [Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500]에서 찾을 수 있다.
h. 갭머
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 갭머이다. 갭머 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 식 5'-X-Y-Z-3'을 가지며, 여기서 X 및 Z는 갭 영역 Y 주위의 플랭킹 영역이다. 일부 실시양태에서, 식 5'-X-Y-Z-3'의 플랭킹 영역 X는 또한 X 영역, 플랭킹 서열 X, 5' 윙 영역 X 또는 5' 윙 절편으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 식 5'-X-Y-Z-3'의 플랭킹 영역 Z는 또한 Z 영역, 플랭킹 서열 Z, 3' 윙 영역 Z 또는 3' 윙 절편으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 식 5'-X-Y-Z-3'의 갭 영역 Y는 또한 Y 영역, Y 절편 또는 갭-절편 Y로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이고, 5' 윙 영역 X나 3' 윙 영역 Z 모두는 임의의 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, Y 영역은 RNAse, 예컨대 RNAse H를 동원할 수 있는 뉴클레오티드의 인접 스트레치, 예를 들어 6개 이상의 DNA 뉴클레오티드의 영역이다. 일부 실시양태에서, 갭머는 표적 핵산에 결합하고, 이 지점에 RNAse가 동원된 다음, 표적 핵산을 절단할 수 있다. 일부 실시양태에서, Y 영역은 고친화도 변형된 뉴클레오시드, 예를 들어 1 내지 6개의 고친화도의 변형된 뉴클레오시드를 포함하는 영역 X 및 Z가 5' 및 3' 둘 다에 플랭킹된다. 고친화도 변형된 뉴클레오시드의 예는 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE, 2'O-Me, 2'-F) 또는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA, cEt, ENA)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 플랭킹 서열 X 및 Z는 1-20개의 뉴클레오티드, 1-8개의 뉴클레오티드 또는 1-5개의 뉴클레오티드 길이일 수 있다. 플랭킹 서열 X 및 Z는 유사한 길이 또는 상이한 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭-절편 Y는 5-20개의 뉴클레오티드, 5-15개의 뉴클레오티드 또는 6-10개의 뉴클레오티드 길이의 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
일부 실시양태에서, 갭머 올리고뉴클레오티드의 갭 영역은 DNA 뉴클레오티드에 추가로 효율적인 RNase H 작용에 허용되는 것으로 공지된 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 C4'-치환된 뉴클레오티드, 비-시클릭 뉴클레오티드 및 아라비노-구성된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭 영역은 1개 이상의 비변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 또는 둘 다의 플랭킹 영역은 각각 독립적으로 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 사이에 1개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 또는 다른 연결)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 및 2개의 플랭킹 영역은 각각 독립적으로 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 사이에 변형된 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 또는 다른 연결)을 포함한다.
갭머는 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 갭머의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허, 미국 특허 공개 및 PCT 공개는 미국 특허 번호 5,013,830; 5,149,797; 5,220,007; 5,256,775; 5,366,878; 5,403,711; 5,491,133; 5,565,350; 5,623,065; 5,652,355; 5,652,356; 5,700,922; 5,898,031; 7,015,315; 7,101,993; 7,399,845; 7,432,250; 7,569,686; 7,683,036; 7,750,131; 8,580,756; 9,045,754; 9,428,534; 9,695,418; 10,017,764; 10,260,069; 9,428,534; 8,580,756; 미국 특허 공개 번호 US20050074801, US20090221685; US20090286969, US20100197762 및 US20110112170; PCT 공개 번호 WO2004069991; WO2005023825; WO2008049085 및 WO2009090182; 및 EP 특허 번호 EP2,149,605를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 갭머는 10-40개의 뉴클레오시드 길이이다. 예를 들어, 갭머는 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 10-20, 10-15, 15-40, 15-35, 15-30, 15-25, 15-20, 20-40, 20-35, 20-30, 20-25, 25-40, 25-35, 25-30, 30-40, 30-35 또는 35-40개의 뉴클레오시드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭머는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40개의 뉴클레오시드 길이이다.
일부 실시양태에서, 갭머 내의 갭 영역 Y는 5-20개의 뉴클레오시드 길이이다. 예를 들어, 갭 영역 Y는 5-20, 5-15, 5-10, 10-20, 10-15 또는 15-20개의 뉴클레오시드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 뉴클레오시드 길이이다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 모든 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 뉴클레오시드 중 1개 이상은 변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2' 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 본원에 기재된 것)이다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 1개 이상의 시토신은 임의로 5-메틸-시토신이다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 각각의 시토신은 5-메틸-시토신이다.
일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 독립적으로 1-20개의 뉴클레오시드 길이이다. 예를 들어, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 독립적으로 1-20, 1-15, 1-10, 1-7, 1-5, 1-3, 1-2, 2-5, 2-7, 3-5, 3-7, 5-20, 5-15, 5-10, 10-20, 10-15 또는 15-20개의 뉴클레오시드 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 뉴클레오시드 길이이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 동일한 길이이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 상이한 길이이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)보다 더 길다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)보다 더 짧다.
일부 실시양태에서, 갭머는 5-10-5, 4-12-4, 3-14-3, 2-16-2, 1-18-1, 3-10-3, 2-10-2, 1-10-1, 2-8-2, 4-6-4, 3-6-3, 2-6-2, 4-7-4, 3-7-3, 2-7-2, 4-8-4, 3-8-3, 2-8-2, 1-8-1, 2-9-2, 1-9-1, 2-10-2, 1-10-1, 1-12-1, 1-16-1, 2-15-1, 1-15-2, 1-14-3, 3-14-1, 2-14-2, 1-13-4, 4-13-1, 2-13-3, 3-13-2, 1-12-5, 5-12-1, 2-12-4, 4-12-2, 3-12-3, 1-11-6, 6-11-1, 2-11-5, 5-11-2, 3-11-4, 4-11-3, 1-17-1, 2-16-1, 1-16-2, 1-15-3, 3-15-1, 2-15-2, 1-14-4, 4-14-1, 2-14-3, 3-14-2, 1-13-5, 5-13-1, 2-13-4, 4-13-2, 3-13-3, 1-12-6, 6-12-1, 2-12-5, 5-12-2, 3-12-4, 4-12-3, 1-11-7, 7-11-1, 2-11-6, 6-11-2, 3-11-5, 5-11-3, 4-11-4, 1-18-1, 1-17-2, 2-17-1, 1-16-3, 1-16-3, 2-16-2, 1-15-4, 4-15-1, 2-15-3, 3-15-2, 1-14-5, 5-14-1, 2-14-4, 4-14-2, 3-14-3, 1-13-6, 6-13-1, 2-13-5, 5-13-2, 3-13-4, 4-13-3, 1-12-7, 7-12-1, 2-12-6, 6-12-2, 3-12-5, 5-12-3, 1-11-8, 8-11-1, 2-11-7, 7-11-2, 3-11-6, 6-11-3, 4-11-5, 5-11-4, 1-18-1, 1-17-2, 2-17-1, 1-16-3, 3-16-1, 2-16-2, 1-15-4, 4-15-1, 2-15-3, 3-15-2, 1-14-5, 2-14-4, 4-14-2, 3-14-3, 1-13-6, 6-13-1, 2-13-5, 5-13-2, 3-13-4, 4-13-3, 1-12-7, 7-12-1, 2-12-6, 6-12-2, 3-12-5, 5-12-3, 1-11-8, 8-11-1, 2-11-7, 7-11-2, 3-11-6, 6-11-3, 4-11-5, 5-11-4, 1-19-1, 1-18-2, 2-18-1, 1-17-3, 3-17-1, 2-17-2, 1-16-4, 4-16-1, 2-16-3, 3-16-2, 1-15-5, 2-15-4, 4-15-2, 3-15-3, 1-14-6, 6-14-1, 2-14-5, 5-14-2, 3-14-4, 4-14-3, 1-13-7, 7-13-1, 2-13-6, 6-13-2, 3-13-5, 5-13-3, 4-13-4, 1-12-8, 8-12-1, 2-12-7, 7-12-2, 3-12-6, 6-12-3, 4-12-5, 5-12-4, 2-11-8, 8-11-2, 3-11-7, 7-11-3, 4-11-6, 6-11-4, 5-11-5, 1-20-1, 1-19-2, 2-19-1, 1-18-3, 3-18-1, 2-18-2, 1-17-4, 4-17-1, 2-17-3, 3-17-2, 1-16-5, 2-16-4, 4-16-2, 3-16-3, 1-15-6, 6-15-1, 2-15-5, 5-15-2, 3-15-4, 4-15-3, 1-14-7, 7-14-1, 2-14-6, 6-14-2, 3-14-5, 5-14-3, 4-14-4, 1-13-8, 8-13-1, 2-13-7, 7-13-2, 3-13-6, 6-13-3, 4-13-5, 5-13-4, 2-12-8, 8-12-2, 3-12-7, 7-12-3, 4-12-6, 6-12-4, 5-12-5, 3-11-8, 8-11-3, 4-11-7, 7-11-4, 5-11-6, 6-11-5, 1-21-1, 1-20-2, 2-20-1, 1-20-3, 3-19-1, 2-19-2, 1-18-4, 4-18-1, 2-18-3, 3-18-2, 1-17-5, 2-17-4, 4-17-2, 3-17-3, 1-16-6, 6-16-1, 2-16-5, 5-16-2, 3-16-4, 4-16-3, 1-15-7, 7-15-1, 2-15-6, 6-15-2, 3-15-5, 5-15-3, 4-15-4, 1-14-8, 8-14-1, 2-14-7, 7-14-2, 3-14-6, 6-14-3, 4-14-5, 5-14-4, 2-13-8, 8-13-2, 3-13-7, 7-13-3, 4-13-6, 6-13-4, 5-13-5, 1-12-10, 10-12-1, 2-12-9, 9-12-2, 3-12-8, 8-12-3, 4-12-7, 7-12-4, 5-12-6, 6-12-5, 4-11-8, 8-11-4, 5-11-7, 7-11-5, 6-11-6, 1-22-1, 1-21-2, 2-21-1, 1-21-3, 3-20-1, 2-20-2, 1-19-4, 4-19-1, 2-19-3, 3-19-2, 1-18-5, 2-18-4, 4-18-2, 3-18-3, 1-17-6, 6-17-1, 2-17-5, 5-17-2, 3-17-4, 4-17-3, 1-16-7, 7-16-1, 2-16-6, 6-16-2, 3-16-5, 5-16-3, 4-16-4, 1-15-8, 8-15-1, 2-15-7, 7-15-2, 3-15-6, 6-15-3, 4-15-5, 5-15-4, 2-14-8, 8-14-2, 3-14-7, 7-14-3, 4-14-6, 6-14-4, 5-14-5, 3-13-8, 8-13-3, 4-13-7, 7-13-4, 5-13-6, 6-13-5, 4-12-8, 8-12-4, 5-12-7, 7-12-5, 6-12-6, 5-11-8, 8-11-5, 6-11-7 또는 7-11-6의 5'-X-Y-Z-3'를 포함한다. 숫자는 5'-X-Y-Z-3' 갭머 내의 X, Y 및 Z 영역 내의 뉴클레오시드의 수를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 또는 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 1개 이상의 뉴클레오시드는 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 고친화도 변형된 뉴클레오시드)이다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 고친화도 변형된 뉴클레오시드)는 2'-변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 2'-변형된 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 또는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 고친화도 변형된 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA, cEt 또는 ENA) 또는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA))이다.
일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 내의 1개 이상의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 내의 각각의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 1개 이상의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 각각의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 내의 1개 이상의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이고, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 1개 이상의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 내의 각각의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이고, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 각각의 뉴클레오시드는 고친화도 변형된 뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)과 동일한 고친화도 뉴클레오시드를 포함한다. 예를 들어, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 각각의 뉴클레오시드는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이다.
일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 1-7개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10개 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X 및 Z 내의 각각의 뉴클레오시드는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 1-7 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10)개의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X 및 Z 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)과 상이한 고친화도 뉴클레오시드를 포함한다. 예를 들어, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)를 포함할 수 있고, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)를 포함할 수 있고, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 1-7 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10)개의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X 내의 각각의 뉴클레오시드는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, Z 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 1-7 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7)개의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10)개의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, Z 내의 각각의 뉴클레오시드는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'-데옥시리보뉴클레오시드이다.
일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X)은 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me) 및 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z)은 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me) 및 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 둘 다는 1개 이상의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me) 및 1개 이상의 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 2-7개 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10개 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (가장 5'의 위치는 위치 1임) 중 모두는 아니지만 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, 여기서 X 및 Z 둘 다 내의 나머지 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, 여기서 Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 2-7개 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10개 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 Z의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (가장 5'의 위치는 위치 1임) 중 모두는 아니지만 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, 여기서 X 및 Z 둘 다 내의 나머지 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, 여기서 Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'데옥시리보뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 갭머는 5'-X-Y-Z-3' 구성을 포함하며, 여기서 X 및 Z는 독립적으로 2-7개 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 뉴클레오시드 길이이고, Y는 6-10개 (예를 들어, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 뉴클레오시드 길이이고, 여기서 X 내의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 모두는 아니지만 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 및 Z 내의 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 모두는 아니지만 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) (예를 들어, 가장 5'의 위치는 위치 1임)는 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)이고, 여기서 X 및 Z 둘 다 내의 나머지 뉴클레오시드는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)이고, 여기서 Y 내의 각각의 뉴클레오시드는 2'데옥시리보뉴클레오시드이다.
갭머의 5'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 X) 및/또는 갭머의 3'윙 영역 (5'-X-Y-Z-3' 식에서 Z) 내의 비-비시클릭 2'-변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, 2'-MOE 또는 2'-O-Me)와 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)의 혼합을 갖는 갭머 구성의 비제한적 예는 하기를 포함한다: BBB-(D)n-BBBAA; KKK-(D)n-KKKAA; LLL-(D)n-LLLAA; BBB-(D)n-BBBEE; KKK-(D)n-KKKEE; LLL-(D)n-LLLEE; BBB-(D)n-BBBAA; KKK-(D)n-KKKAA; LLL-(D)n-LLLAA; BBB-(D)n-BBBEE; KKK-(D)n-KKKEE; LLL-(D)n-LLLEE; BBB-(D)n-BBBAAA; KKK-(D)n-KKKAAA; LLL-(D)n-LLLAAA; BBB-(D)n-BBBEEE; KKK-(D)n-KKKEEE; LLL-(D)n-LLLEEE; BBB-(D)n-BBBAAA; KKK-(D)n-KKKAAA; LLL-(D)n-LLLAAA; BBB-(D)n-BBBEEE; KKK-(D)n-KKKEEE; LLL-(D)n-LLLEEE; BABA-(D)n-ABAB; KAKA-(D)n-AKAK; LALA-(D)n-ALAL; BEBE-(D)n-EBEB; KEKE-(D)n-EKEK; LELE-(D)n-ELEL; BABA-(D)n-ABAB; KAKA-(D)n-AKAK; LALA-(D)n-ALAL; BEBE-(D)n-EBEB; KEKE-(D)n-EKEK; LELE-(D)n-ELEL; ABAB-(D)n-ABAB; AKAK-(D)n-AKAK; ALAL-(D)n-ALAL; EBEB-(D)n-EBEB; EKEK-(D)n-EKEK; ELEL-(D)n-ELEL; ABAB-(D)n-ABAB; AKAK-(D)n-AKAK; ALAL-(D)n-ALAL; EBEB-(D)n-EBEB; EKEK-(D)n-EKEK; ELEL-(D)n-ELEL; AABB-(D)n-BBAA; BBAA-(D)n-AABB; AAKK-(D)n-KKAA; AALL-(D)n-LLAA; EEBB-(D)n-BBEE; EEKK-(D)n-KKEE; EELL-(D)n-LLEE; AABB-(D)n-BBAA; AAKK-(D)n-KKAA; AALL-(D)n-LLAA; EEBB-(D)n-BBEE; EEKK-(D)n-KKEE; EELL-(D)n-LLEE; BBB-(D)n-BBA; KKK-(D)n-KKA; LLL-(D)n-LLA; BBB-(D)n-BBE; KKK-(D)n-KKE; LLL-(D)n-LLE; BBB-(D)n-BBA; KKK-(D)n-KKA; LLL-(D)n-LLA; BBB-(D)n-BBE; KKK-(D)n-KKE; LLL-(D)n-LLE; BBB-(D)n-BBA; KKK-(D)n-KKA; LLL-(D)n-LLA; BBB-(D)n-BBE; KKK-(D)n-KKE; LLL-(D)n-LLE; ABBB-(D)n-BBBA; AKKK-(D)n-KKKA; ALLL-(D)n-LLLA; EBBB-(D)n-BBBE; EKKK-(D)n-KKKE; ELLL-(D)n-LLLE; ABBB-(D)n-BBBA; AKKK-(D)n-KKKA; ALLL-(D)n-LLLA; EBBB-(D)n-BBBE; EKKK-(D)n-KKKE; ELLL-(D)n-LLLE; ABBB-(D)n-BBBAA; AKKK-(D)n-KKKAA; ALLL-(D)n-LLLAA; EBBB-(D)n-BBBEE; EKKK-(D)n-KKKEE; ELLL-(D)n-LLLEE; ABBB-(D)n-BBBAA; AKKK-(D)n-KKKAA; ALLL-(D)n-LLLAA; EBBB-(D)n-BBBEE; EKKK-(D)n-KKKEE; ELLL-(D)n-LLLEE; AABBB-(D)n-BBB; AAKKK-(D)n-KKK; AALLL-(D)n-LLL; EEBBB-(D)n-BBB; EEKKK-(D)n-KKK; EELLL-(D)n-LLL; AABBB-(D)n-BBB; AAKKK-(D)n-KKK; AALLL-(D)n-LLL; EEBBB-(D)n-BBB; EEKKK-(D)n-KKK; EELLL-(D)n-LLL; AABBB-(D)n-BBBA; AAKKK-(D)n-KKKA; AALLL-(D)n-LLLA; EEBBB-(D)n-BBBE; EEKKK-(D)n-KKKE; EELLL-(D)n-LLLE; AABBB-(D)n-BBBA; AAKKK-(D)n-KKKA; AALLL-(D)n-LLLA; EEBBB-(D)n-BBBE; EEKKK-(D)n-KKKE; EELLL-(D)n-LLLE; ABBAABB-(D)n-BB; AKKAAKK-(D)n-KK; ALLAALLL-(D)n-LL; EBBEEBB-(D)n-BB; EKKEEKK-(D)n-KK; ELLEELL-(D)n-LL; ABBAABB-(D)n-BB; AKKAAKK-(D)n-KK; ALLAALL-(D)n-LL; EBBEEBB-(D)n-BB; EKKEEKK-(D)n-KK; ELLEELL-(D)n-LL; ABBABB-(D)n-BBB; AKKAKK-(D)n-KKK; ALLALLL-(D)n-LLL; EBBEBB-(D)n-BBB; EKKEKK-(D)n-KKK; ELLELL-(D)n-LLL; ABBABB-(D)n-BBB; AKKAKK-(D)n-KKK; ALLALL-(D)n-LLL; EBBEBB-(D)n-BBB; EKKEKK-(D)n-KKK; ELLELL-(D)n-LLL; EEEK-(D)n-EEEEEEEE; EEK-(D)n-EEEEEEEEE; EK-(D)n-EEEEEEEEEE; EK-(D)n-EEEKK; K-(D)n-EEEKEKE; K-(D)n-EEEKEKEE; K-(D)n-EEKEK; EK-(D)n-EEEEKEKE; EK-(D)n-EEEKEK; EEK-(D)n-KEEKE; EK-(D)n-EEKEK; EK-(D)n-KEEK; EEK-(D)n-EEEKEK; EK-(D)n-KEEEKEE; EK-(D)n-EEKEKE; EK-(D)n-EEEKEKE; 및 EK-(D)n-EEEEKEK. "A" 뉴클레오시드는 2'-변형된 뉴클레오시드를 포함하고; "B"는 2'-4' 비시클릭 뉴클레오시드를 나타내고; "K"는 구속성 에틸 뉴클레오시드 (cEt)를 나타내고; "L"은 LNA 뉴클레오시드를 나타내고; "E"는 2'-MOE 변형된 리보뉴클레오시드를 나타내고; "D"는 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 나타내고; "n"은 갭 절편 (5'-X-Y-Z-3' 구성에서 Y)의 길이를 나타내고, 1-20의 정수이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 갭머 중 어느 하나는 각각의 X, Y 및 Z 영역에 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 연결)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 갭머 중 어느 하나 내의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X, Y 및 Z 영역은 독립적으로 포스포로티오에이트 연결과 포스포디에스테르 연결의 혼합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갭 영역 Y 내의 각각의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이고, 5'윙 영역 X는 포스포로티오에이트 연결과 포스포디에스테르 연결의 혼합을 포함하고, 3'윙 영역 Z는 포스포로티오에이트 연결과 포스포디에스테르 연결의 혼합을 포함한다.
i. 믹스머
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 올리고뉴클레오티드는 믹스머일 수 있거나 또는 믹스머 서열 패턴을 포함할 수 있다. 일반적으로, 믹스머는 자연 및 비-자연 발생 뉴클레오시드 둘 다를 포함하거나 또는 2종의 상이한 유형의 비-자연 발생 뉴클레오시드를 전형적으로 교대 패턴으로 포함하는 올리고뉴클레오티드이다. 믹스머는 일반적으로 비변형된 올리고뉴클레오티드보다 더 높은 결합 친화도를 갖고, 표적 분자에 특이적으로 결합하는 데, 예를 들어 표적 분자 상의 결합 부위를 차단하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 믹스머는 RNase를 표적 분자로 동원하지 않고, 따라서 표적 분자의 절단을 촉진하지 않는다. RNase H를 동원할 수 없는 이러한 올리고뉴클레오티드는 기재되었으며, 예를 들어 WO2007/112754 또는 WO2007/112753을 참조한다.
일부 실시양태에서, 믹스머는 반복 패턴의 뉴클레오시드 유사체 및 자연 발생 뉴클레오시드, 또는 한 유형의 뉴클레오시드 유사체 및 제2 유형의 뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 그러나, 믹스머는 반복 패턴을 포함할 필요가 없고, 대신에 변형된 뉴클레오시드 및 자연 발생 뉴클레오시드의 임의의 배열 또는 한 유형의 변형된 뉴클레오시드 및 제2 유형의 변형된 뉴클레오시드의 임의의 배열을 포함할 수 있다. 반복 패턴은, 예를 들어 매 두 번째 또는 매 세 번째 뉴클레오시드가 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 LNA이고, 나머지 뉴클레오시드는 자연 발생 뉴클레오시드, 예컨대 DNA 또는 2' 치환된 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 2' MOE 또는 2' 플루오로 유사체 또는 본원에 기재된 임의의 다른 변형된 뉴클레오시드일 수 있다. 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 LNA 단위의 반복 패턴은 고정된 위치, 예를 들어 5' 또는 3' 말단에서 변형된 뉴클레오시드와 조합될 수 있는 것으로 인식된다.
일부 실시양태에서, 믹스머는 5개 초과, 4개 초과, 3개 초과 또는 2개 초과의 연속 자연 발생 뉴클레오시드, 예컨대 DNA 뉴클레오시드의 영역을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 믹스머는 적어도 2개의 연속 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 적어도 2개의 연속 LNA로 이루어진 영역을 적어도 포함한다. 일부 실시양태에서, 믹스머는 적어도 3개의 연속 변형된 뉴클레오시드 단위, 예컨대 적어도 3개의 연속 LNA로 이루어진 영역을 적어도 포함한다.
일부 실시양태에서, 믹스머는 7개 초과, 6개 초과, 5개 초과, 4개 초과, 3개 초과 또는 2개 초과의 연속 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 LNA의 영역을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, LNA 단위는 다른 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 본원에 언급된 것으로 대체될 수 있다.
믹스머는 친화도 증진 변형된 뉴클레오시드, 예컨대 비제한적 예에서 LNA 뉴클레오시드 및 2'-O-Me 뉴클레오시드의 혼합물을 포함하도록 설계될 수 있다. 일부 실시양태에서, 믹스머는 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개 또는 그 초과의 뉴클레오시드 사이에 변형된 뉴클레오시드간 연결 (예를 들어, 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 또는 다른 연결)을 포함한다.
믹스머는 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 믹스머의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허, 미국 특허 공개 및 PCT 공개는 미국 특허 공개 번호 US20060128646, US20090209748, US20090298916, US20110077288 및 US20120322851, 및 미국 특허 번호 7687617을 포함한다.
일부 실시양태에서, 믹스머는 1개 이상의 모르폴리노 뉴클레오시드를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 믹스머는 1개 이상의 다른 뉴클레오시드 (예를 들어, DNA, RNA 뉴클레오시드) 또는 변형된 뉴클레오시드 (예를 들어, LNA, 2'-O-Me 뉴클레오시드)와 혼합된 (예를 들어, 교대 방식으로 혼합된) 모르폴리노 뉴클레오시드를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 믹스머는, 예를 들어 문헌 [Touznik A., et al., LNA/DNA mixmer-based antisense oligonucleotides correct alternative splicing of the SMN2 gene and restore SMN protein expression in type 1 SMA fibroblasts Scientific Reports, volume 7, Article number: 3672 (2017), Chen S. et al., Synthesis of a Morpholino Nucleic Acid (MNA)-Uridine Phosphoramidite, and Exon Skipping Using MNA/2′-O-Methyl Mixmer Antisense Oligonucleotide, Molecules 2016, 21, 1582] (이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 보고된 바와 같이, 스플라이스 보정 또는 엑손 스킵핑에 유용하다.
j. RNA 간섭 (RNAi)
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 짧은 간섭 RNA 또는 침묵 RNA로도 공지된 소형 간섭 RNA (siRNA)의 형태일 수 있다. siRNA는 세포 내의 RNA 간섭 (RNAi) 경로를 통한 분해를 위해 핵산 (예를 들어, mRNA)을 표적화하는, 전형적으로 약 20-25개의 염기 쌍 길이의 이중 가닥 RNA 분자의 부류이다. siRNA 분자의 특이성은 분자의 안티센스 가닥이 그의 표적 RNA에 결합하는 것에 의해 결정될 수 있다. 효과적인 siRNA 분자는 인터페론 반응을 통한 세포 내의 비-특이적 RNA 간섭 경로의 촉발을 방지하기 위해 일반적으로 30 내지 35개 미만의 염기 쌍 길이이며, 더 긴 siRNA도 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50개 또는 그 초과의 염기 쌍 길이이다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 8 내지 30개의 염기 쌍 길이, 10 내지 15개의 염기 쌍 길이, 10 내지 20개의 염기 쌍 길이, 15 내지 25개의 염기 쌍 길이, 19 내지 21개의 염기 쌍 길이, 21 내지 23개의 염기 쌍 길이이다.
적절한 표적 RNA 서열의 선택 후에, 표적 서열의 모두 또는 부분에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열, 즉 안티센스 서열을 포함하는 siRNA 분자가 적절한 방법을 사용하여 설계되고 제조될 수 있다 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2004/016735; 및 미국 특허 공개 번호 2004/0077574 및 2008/0081791 참조). siRNA 분자는 이중 가닥 (즉, 안티센스 가닥 및 상보적 센스 가닥을 포함하는 dsRNA 분자) 또는 단일 가닥 (즉, 안티센스 가닥만을 포함하는 ssRNA 분자)일 수 있다. siRNA 분자는 자기-상보적 센스 및 안티센스 가닥을 갖는 듀플렉스, 비대칭 듀플렉스, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 2차 구조를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 가닥은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 8 내지 50개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 40개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 15개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 20개의 뉴클레오티드 길이, 15 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이, 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 8 내지 50개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 40개의 뉴클레오티드 길이, 8 내지 30개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 15개의 뉴클레오티드 길이, 10 내지 20개의 뉴클레오티드 길이, 15 내지 25개의 뉴클레오티드 길이, 19 내지 21개의 뉴클레오티드 길이, 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자는 표적 mRNA 내의 표적 영역에 대한 상보성 영역을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 mRNA 내의 표적 영역에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 상보적이다. 일부 실시양태에서, 표적 영역은 표적 mRNA 내의 연속 뉴클레오티드의 영역이다. 일부 실시양태에서, 상보적 뉴클레오티드 서열은 표적 RNA 서열에 특이적으로 혼성화가능하거나 특이적이기 위해 그의 표적의 서열에 대해 100% 상보적일 필요는 없다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자는 표적 RNA 서열에 대한 상보성 영역을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하고, 상보성 영역은 8 내지 15, 8 내지 30, 8 내지 40 또는 10 내지 50 또는 5 내지 50 또는 5 내지 40개 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시양태에서, 상보성 영역은 표적 RNA 서열의 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23, 적어도 24, 적어도 25개 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드와 상보적이다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 표적 RNA 서열의 연속 뉴클레오티드의 부분과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 염기 미스매치를 함유하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 15개의 염기에 걸쳐 3개 이하의 미스매치 또는 10개의 염기에 걸쳐 2개 이하의 미스매치를 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자는 본원에 (예를 들어, 표 10 및 표 16에) 제공된 올리고뉴클레오티드의 표적 RNA 서열에 대해 (예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%) 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 본원에 (예를 들어, 표 10 및 표 16에) 제공된 올리고뉴클레오티드에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 본원에 (예를 들어, 표 10 및 표 16에) 제공된 올리고뉴클레오티드의 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
이중 가닥 siRNA는 동일한 길이 또는 상이한 길이인 센스 및 안티센스 RNA 가닥을 포함할 수 있다. 이중 가닥 siRNA 분자는 또한 스템-루프 구조의 단일 올리고뉴클레오티드로부터 조립될 수 있으며, 여기서 siRNA 분자의 자기-상보적 센스 및 안티센스 영역은 핵산 기반 또는 비-핵산-기반 링커(들)에 의해 연결될 뿐만 아니라 2개 이상의 루프 구조 및 자기-상보적 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 스템을 갖는 원형 단일 가닥 RNA로부터 조립될 수 있으며, 여기서 원형 RNA는 생체내 또는 시험관내에서 프로세싱되어 RNAi를 매개할 수 있는 활성 siRNA 분자를 생성할 수 있다. 따라서, 소형 헤어핀 RNA (shRNA) 분자가 또한 본원에서 고려된다. 이들 분자는 전형적으로 스페이서 또는 루프 서열에 의해 분리되어 있는, 역 상보체 (센스) 서열에 추가로 특이적 안티센스 서열을 포함한다. 스페이서 또는 루프의 절단은 단일 가닥 RNA 분자 및 그의 역 상보체를 제공하여, 이들이 어닐링되어 dsRNA 분자를 형성할 수 있다 (임의로 어느 한쪽 또는 양쪽 가닥의 3' 말단 및/또는 (예를 들어, 및) 5' 말단으로부터 1, 2, 3개 또는 그 초과의 뉴클레오티드의 부가 또는 제거를 유발할 수 있는 추가의 프로세싱 단계가 존재함). 스페이서는 안티센스 및 센스 서열이 스페이서의 절단 (및 임의로, 어느 한쪽 또는 양쪽 가닥의 3' 말단 및/또는 (예를 들어, 및) 5' 말단으로부터 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 뉴클레오티드의 부가 또는 제거를 유발할 수 있는 후속 프로세싱 단계) 전에 어닐링되어 이중 가닥 구조 (또는 스템)를 형성하도록 허용하는 데 충분한 길이일 수 있다. 스페이서 서열은 이중 가닥 핵산으로 어닐링되는 경우 shRNA에 포함되는 2개의 상보적 뉴클레오티드 서열 영역 사이에 위치하는 비관련 뉴클레오티드 서열일 수 있다.
siRNA 분자의 전체 길이는 설계되는 siRNA 분자의 유형에 따라 약 14 내지 약 100개의 뉴클레오티드로 달라질 수 있다. 일반적으로, 이들 뉴클레오티드 중 약 14 내지 약 50개는 RNA 표적 서열에 대해 상보적이며, 즉 siRNA 분자의 특이적 안티센스 서열을 구성한다. 예를 들어, siRNA가 이중- 또는 단일 가닥 siRNA인 경우에, 길이는 약 14 내지 약 50개의 뉴클레오티드로 달라질 수 있는 반면, siRNA가 shRNA 또는 원형 분자인 경우에, 길이는 약 40개의 뉴클레오티드 내지 약 100개의 뉴클레오티드로 달라질 수 있다.
siRNA 분자는 분자의 한쪽 말단에 3' 오버행을 포함할 수 있다. 다른 말단은 평활-말단일 수 있거나 또는 또한 오버행 (5' 또는 3')을 가질 수 있다. siRNA 분자가 분자의 양쪽 말단에 오버행을 포함하는 경우에, 오버행의 길이는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 siRNA 분자는 분자의 양쪽 말단 상에 약 1 내지 약 3개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 센스 가닥 상에 약 1 내지 약 3개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 안티센스 가닥 상에 약 1 내지 약 3개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 다 상에 약 1 내지 약 3개의 뉴클레오티드의 3' 오버행을 포함한다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과)를 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드는 변형된 당 모이어티 (예를 들어, 2' 변형된 뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 1개 이상의 2' 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 2'-데옥시, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 또는 2'-O--N-메틸아세트아미도 (2'-O--NMA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 2'-변형된 뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 1개 이상의 포스포로디아미데이트 모르폴리노를 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 각각의 뉴클레오티드는 포스포로디아미데이트 모르폴리노이다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자는 포스포로티오에이트 또는 다른 변형된 뉴클레오티드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 적어도 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 모든 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, siRNA 분자는 siRNA 분자의 5' 또는 3' 말단에서의 제1, 제2 및/또는 (예를 들어, 및) 제3 뉴클레오시드간 연결에 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드간 연결은 인-함유 연결이다. 일부 실시양태에서, 사용될 수 있는 인-함유 연결은 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결 유사체, 및 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍이 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2'로 연결된 역극성을 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 미국 특허 번호 3,687,808; 4,469,863; 4,476,301; 5,023,243; 5, 177,196; 5,188,897; 5,264,423; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,939; 5,453,496; 5,455, 233; 5,466,677; 5,476,925; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,306; 5,550,111; 5,563, 253; 5,571,799; 5,587,361; 및 5,625,050을 참조한다.
본원에 기재된 siRNA 분자의 임의의 변형된 화학 또는 포맷은 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 상이한 유형의 변형이 동일한 siRNA 분자 내에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드는 변형된 당 모이어티 (예를 들어, 2' 변형된 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 1개 이상의 2' 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 2'-데옥시, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 또는 2'-O--N-메틸아세트아미도 (2'-O--NMA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 2'-변형된 뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 1개 이상의 포스포로디아미데이트 모르폴리노를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머 (PMO)이다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트 또는 다른 변형된 뉴클레오티드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 모든 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 siRNA 분자의 5' 또는 3' 말단에서의 제1, 제2 및/또는 (예를 들어, 및) 제3 뉴클레오시드간 연결에 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드간 연결은 인-함유 연결이다. 일부 실시양태에서, 사용될 수 있는 인-함유 연결은 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결 유사체, 및 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍이 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2'로 연결된 역극성을 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 미국 특허 번호 3,687,808; 4,469,863; 4,476,301; 5,023,243; 5, 177,196; 5,188,897; 5,264,423; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,939; 5,453,496; 5,455, 233; 5,466,677; 5,476,925; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,306; 5,550,111; 5,563, 253; 5,571,799; 5,587,361; 및 5,625,050을 참조한다.
본원에 기재된 안티센스 가닥의 임의의 변형된 화학 또는 포맷은 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 상이한 유형의 변형이 동일한 안티센스 가닥 내에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 센스 가닥은 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드는 변형된 당 모이어티 (예를 들어, 2' 변형된 뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 1개 이상의 2' 변형된 뉴클레오티드, 예를 들어 2'-데옥시, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 또는 2'-O--N-메틸아세트아미도 (2'-O--NMA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥의 각각의 뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드 (예를 들어, 2'-변형된 뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 1개 이상의 포스포로디아미데이트 모르폴리노를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥은 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고머 (PMO)이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 포스포로티오에이트 또는 다른 변형된 뉴클레오티드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 모든 뉴클레오티드 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 또는 3' 말단에서의 제1, 제2 및/또는 (예를 들어, 및) 제3 뉴클레오시드간 연결에 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변형된 뉴클레오티드간 연결은 인-함유 연결이다. 일부 실시양태에서, 사용될 수 있는 인-함유 연결은 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결 유사체, 및 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍이 3'-5'에서 5'-3' 또는 2'-5'에서 5'-2'로 연결된 역극성을 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 미국 특허 번호 3,687,808; 4,469,863; 4,476,301; 5,023,243; 5, 177,196; 5,188,897; 5,264,423; 5,276,019; 5,278,302; 5,286,717; 5,321,131; 5,399,676; 5,405,939; 5,453,496; 5,455, 233; 5,466,677; 5,476,925; 5,519,126; 5,536,821; 5,541,306; 5,550,111; 5,563, 253; 5,571,799; 5,587,361; 및 5,625,050을 참조한다.
본원에 기재된 센스 가닥의 임의의 변형된 화학 또는 포맷은 서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 상이한 유형의 변형이 동일한 센스 가닥 내에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 또는 센스 가닥은 RNA-유도 침묵 복합체 (RISC) 로딩을 증진 또는 감소시키는 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 가닥은 RISC 로딩을 증진시키는 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 RISC 로딩을 감소시키고 오프-타겟 효과를 감소시키는 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 가닥은 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 변형을 포함한다. 절단 부위에서의 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 기의 부가는 문헌 [Song et al., (2017) Mol Ther Nucleic Acids 9:242-250] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 변형된 가닥의 배향된 RNA-유도 침묵 복합체 (RISC) 로딩을 용이하게 함으로써 siRNA의 특이성 및 침묵 활성 둘 다를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 가닥은 문헌 [Wu et al., (2014) Nat Commun 5:3459] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 2'-OMe-포스포로디티오에이트 변형을 포함하며, 이는 RISC 로딩을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 문헌 [Kumar et al., (2019) Chem Commun (Camb) 55(35):5139-5142] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 5'-모르폴리노를 포함하며, 이는 센스 가닥의 RISC 로딩을 감소시키고, 안티센스 가닥 선택 및 RNAi 활성을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 문헌 [Elman et al., (2005) Nucleic Acids Res. 33(1): 439-447] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 합성 RNA-유사 고친화도 뉴클레오티드 유사체인 잠금 핵산 (LNA)으로 변형되며, 이는 센스 가닥의 RISC 로딩을 감소시키고, RISC 내로의 안티센스 가닥 혼입을 추가로 증진시킨다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 문헌 [Snead et al., (2013) Mol Ther Nucleic Acids 2(7):e103] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 5' 비잠금 핵산 (UNA) 변형을 포함하며, 이는 센스 가닥의 RISC 로딩을 감소시키고, 안티센스 가닥의 침묵 효력을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 문헌 [Zhang et al., (2012) Chembiochem 13(13):1940-1945] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 5-니트로인돌 변형을 포함하며, 이는 센스 가닥의 RNAi 효력을 감소시키고, 오프-타겟 효과를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 문헌 [Zheng et al., FASEB (2013) 27(10): 4017-4026] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 2'-O'메틸 (2'-O-Me) 변형을 포함하며, 이는 센스 가닥의 RISC 로딩 및 오프-타겟 효과를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 센스 가닥은 문헌 [Kole et al., (2012) Nature reviews. Drug Discovery 11(2):125-140] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 모르폴리노, 2'-MOE 또는 2'-O-Me 잔기로 완전히 치환되고, RISC에 의해 인식되지 않는다. 일부 실시양태에서, siRNA 분자의 안티센스 가닥은 2'-MOE 변형을 포함하고, 센스 가닥은 2'-O-Me 변형을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Song et al., (2017) Mol Ther Nucleic Acids 9:242-250] 참조). 일부 실시양태에서, 적어도 1개 (예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10개)의 siRNA 분자가 근육-표적화제에 (예를 들어, 공유적으로) 연결된다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 펩티드 (예를 들어, 항체), 지질 (예를 들어, 미세소포) 또는 당 모이어티 (예를 들어, 폴리사카라이드)를 포함하거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 항체이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 항-트랜스페린 수용체 항체 (예를 들어, 본원에 제공된 항-TfR 항체 중 어느 하나)이다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 센스 가닥의 5' 말단에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 센스 가닥의 3' 말단에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 센스 가닥에 내부적으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 안티센스 가닥의 5' 말단에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 안티센스 가닥의 3' 말단에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 근육-표적화제는 siRNA 분자의 안티센스 가닥에 내부적으로 연결될 수 있다.
k. 마이크로RNA (miRNA)
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 마이크로RNA (miRNA)일 수 있다. 마이크로RNA ("miRNA"로 지칭됨)는 표적 RNA 전사체 상의 상보적 부위에 결합함으로써 유전자 발현을 제어하는 조절 분자의 부류에 속하는 소형 비-코딩 RNA이다. 전형적으로, miRNA는 대형 RNA 전구체 (pri-miRNA로 명명됨)로부터 생성되며, 이들은 핵에서 대략 70개의 뉴클레오티드의 pre-miRNA로 프로세싱되어 불완전한 스템-루프 구조로 폴딩된다. 이들 pre-miRNA는 전형적으로 세포질 내에서 RNase III 효소인 다이서에 의해 pre-miRNA 헤어핀의 한 측면으로부터 18-25개의 뉴클레오티드 길이의 성숙 miRNA가 절제되는 추가의 프로세싱 단계를 겪는다.
본원에 사용된 바와 같이, miRNA는 pri-miRNA, pre-miRNA, 성숙 miRNA 또는 성숙 miRNA의 생물학적 활성을 보유하는 그의 단편 또는 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, miRNA의 크기 범위는 21개의 뉴클레오티드 내지 170개의 뉴클레오티드일 수 있다. 한 실시양태에서, miRNA의 크기 범위는 70 내지 170개의 뉴클레오티드 길이이다. 또 다른 실시양태에서, 21 내지 25개의 뉴클레오티드 길이의 성숙 miRNA가 사용될 수 있다.
l. 압타머
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 압타머의 형태일 수 있다. 일반적으로, 분자 페이로드와 관련하여, 압타머는 세포 내의 표적, 예컨대 소분자, 단백질, 핵산에 특이적으로 결합하는 임의의 핵산이다. 일부 실시양태에서, 압타머는 DNA 압타머 또는 RNA 압타머이다. 일부 실시양태에서, 핵산 압타머는 단일 가닥 DNA 또는 RNA (ssDNA 또는 ssRNA)이다. 단일 가닥 핵산 압타머는 나선 및/또는 (예를 들어, 및) 루프 구조를 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 핵산 압타머를 형성하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 탄화수소 링커 (예를 들어, 알킬렌) 또는 폴리에테르 링커 (예를 들어, PEG 링커)가 1개 이상의 뉴클레오티드 사이에 삽입된 자연 발생 뉴클레오티드, 탄화수소 또는 PEG 링커가 1개 이상의 뉴클레오티드 사이에 삽입된 변형된 뉴클레오티드, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 압타머 및 압타머의 제조 방법을 기재하는 예시적인 공개 및 특허는, 예를 들어 문헌 [Lorsch and Szostak, 1996; Jayasena, 1999]; 미국 특허 번호 5,270,163; 5,567,588; 5,650,275; 5,670,637; 5,683,867; 5,696,249; 5,789,157; 5,843,653; 5,864,026; 5,989,823; 6,569,630; 8,318,438 및 PCT 출원 WO 99/31275를 포함하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
m. 리보자임
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 리보자임의 형태일 수 있다. 리보자임 (리보핵산 효소)은 단백질 효소의 작용과 유사한 특이적 생화학적 반응을 수행할 수 있는 분자, 전형적으로 RNA 분자이다. 리보자임은 이들이 혼성화된 RNA 분자 내의 특정 포스포디에스테르 연결에서 절단 능력을 포함한 촉매 활성을 갖는 분자, 예컨대 mRNA, RNA-함유 기질, lncRNA 및 리보자임 그 자체이다.
리보자임은 여러 물리적 구조 중 하나를 취할 수 있으며, 이 중 하나는 "해머헤드"로 불린다. 해머헤드 리보자임은 9개의 보존된 염기를 함유하는 촉매 코어, 이중 가닥 스템 및 루프 구조 (스템-루프 II), 및 촉매 코어의 표적 RNA 플랭킹 영역에 대해 상보적인 2개의 영역으로 구성된다. 플랭킹 영역은 리보자임이 이중 가닥 스템 I 및 III을 형성함으로써 특이적으로 표적 RNA에 결합할 수 있게 한다. 절단은 3',5'-포스페이트 디에스테르로부터 2',3'-시클릭 포스페이트 디에스테르로의 에스테르교환 반응에 의해 특이적 리보뉴클레오티드 삼중체 옆에 시스로 일어나거나 (즉, 해머헤드 모티프를 함유하는 동일한 RNA 분자의 절단) 또는 트랜스로 일어난다 (리보자임을 함유하는 것 이외의 RNA 기질의 절단). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 이러한 촉매 활성은 리보자임의 촉매 영역에 고도로 보존된 특이적 서열의 존재를 요구하는 것으로 여겨진다.
리보자임 구조에서의 변형은 또한 분자의 다양한 비-코어 부분의 비-뉴클레오티드 분자로의 치환 또는 대체를 포함하였다. 예를 들어, 문헌 [Benseler et al. (J. Am. Chem. Soc. (1993) 115:8483-8484)]에는 스템 II의 염기 쌍 중 2개 및 루프 II의 뉴클레오티드 중 4개 모두가 헥사에틸렌 글리콜, 프로판디올, 비스(트리에틸렌 글리콜)포스페이트, 트리스(프로판디올)비스포스페이트 또는 비스(프로판디올)포스페이트 기반 비-뉴클레오시드 링커로 대체된 해머헤드-유사 분자가 개시되었다. 문헌 [Ma et al. (Biochem. (1993) 32:1751-1758; Nucleic Acids Res. (1993) 21:2585-2589)]에서는 TAR 리보자임 헤어핀의 6개의 뉴클레오티드 루프를 비-뉴클레오티드인 에틸렌 글리콜-관련 링커로 대체하였다. 문헌 [Thomson et al. (Nucleic Acids Res. (1993) 21:5600-5603)]에서는 루프 II를 13, 17 및 19개 원자 길이의 선형 비-뉴클레오티드 링커로 대체하였다.
리보자임 올리고뉴클레오티드는 널리 공지된 방법 (예를 들어, PCT 공개 WO9118624; WO9413688; WO9201806; 및 WO 92/07065; 및 미국 특허 5436143 및 5650502 참조)을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 상업적 공급원 (예를 들어, 유에스 바이오케미칼스(US Biochemicals))으로부터 구입될 수 있고, 원하는 경우에, 세포에서 뉴클레아제에 의한 분해에 대한 올리고뉴클레오티드의 저항성을 증가시키는 뉴클레오티드 유사체를 혼입시킬 수 있다. 리보자임은 임의의 공지된 방식으로, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 합성기를 사용하여, 예를 들어 어플라이드 바이오시스템즈, 인크.(Applied Biosystems, Inc.) 또는 밀리겐(Milligen)에 의해 생산된 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 리보자임은 또한 통상적인 수단에 의해 재조합 벡터에서 생산될 수 있다. 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (Current edition)]을 참조한다. 리보자임 RNA 서열은 통상적으로, 예를 들어 RNA 폴리머라제, 예컨대 T7 또는 SP6을 사용하여 합성될 수 있다.
n. 가이드 핵산
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 가이드 핵산, 예를 들어 가이드 RNA (gRNA) 분자이다. 일반적으로, 가이드 RNA는 (1) 핵산 프로그램가능한 DNA 결합 단백질 (napDNAbp), 예컨대 Cas9에 결합하는 스캐폴드 서열, 및 (2) gRNA가 결합하는 DNA 표적 서열 (예를 들어, 게놈 DNA 표적)을 정의하여 핵산 프로그램가능한 DNA 결합 단백질을 이러한 DNA 표적 서열에 근접하게 가져오는 뉴클레오티드 스페이서 부분으로 구성된 짧은 합성 RNA이다. 일부 실시양태에서, napDNAbp는 핵산-프로그램가능한 단백질을 표적 DNA 서열 (예를 들어, 표적 게놈 DNA 서열)에 표적화하는 1개 이상의 RNA(들)와 복합체를 형성하는 (예를 들어, 그와 결합하거나 회합하는) 핵산-프로그램가능한 단백질이다. 일부 실시양태에서, 핵산-프로그램가능한 뉴클레아제는, RNA와의 복합체로 존재하는 경우에, 뉴클레아제:RNA 복합체로 지칭될 수 있다. 가이드 RNA는 2개 이상의 RNA의 복합체로서 또는 단일 RNA 분자로서 존재할 수 있다.
단일 RNA 분자로서 존재하는 가이드 RNA (gRNA)는 단일-가이드 RNA (sgRNA)로 지칭될 수 있으며, gRNA는 또한 단일 분자로서 또는 2개 이상의 분자의 복합체로서 존재하는 가이드 RNA를 지칭하는 것으로 사용된다. 전형적으로, 단일 RNA 종으로서 존재하는 gRNA는 다음 2개의 도메인: (1) 표적 핵산에 대한 상동성을 공유하는 (즉, 표적에 대한 Cas9 복합체의 결합을 지시하는) 도메인; 및 (2) Cas9 단백질에 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도메인 (2)는 tracrRNA로 공지된 서열에 상응하며, 스템-루프 구조를 포함한다. 일부 실시양태에서, 도메인 (2)는 문헌 [Jinek et al., Science 337:816-821 (2012)] (이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 제공된 바와 같은 tracrRNA와 동일하거나 상동이다.
일부 실시양태에서, gRNA는 도메인 (1) 및 (2) 중 2개 이상을 포함하며, 연장된 gRNA로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 연장된 gRNA는 본원에 기재된 바와 같이 2개 이상의 Cas9 단백질에 결합하고, 2개 이상의 별개의 영역에서 표적 핵산에 결합할 것이다. gRNA는 표적 부위에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 이는 상기 표적 부위에 대한 뉴클레아제/RNA 복합체의 결합을 매개하여, 뉴클레아제:RNA 복합체의 서열 특이성을 제공한다. 일부 실시양태에서, RNA-프로그램가능한 뉴클레아제는 (CRISPR-연관 시스템) Cas9 엔도뉴클레아제, 예를 들어 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)로부터의 Cas9 (Csn1)이다 (예를 들어, 문헌 ["Complete genome sequence of an M1 strain of Streptococcus pyogenes." Ferretti J.J., McShan W.M., Ajdic D.J., Savic D.J., Savic G., Lyon K., Primeaux C., Sezate S., Suvorov A.N., Kenton S., Lai H.S., Lin S.P., Qian Y., Jia H.G., Najar F.Z., Ren Q., Zhu H., Song L., White J., Yuan X., Clifton S.W., Roe B.A., McLaughlin R.E., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:4658-4663 (2001); "CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III." Deltcheva E., Chylinski K., Sharma C.M., Gonzales K., Chao Y., Pirzada Z.A., Eckert M.R., Vogel J., Charpentier E., Nature 471:602-607 (2011); 및 "A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity." Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M., Doudna J.A., Charpentier E. Science 337:816-821 (2012)] 참조, 이들 문헌 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨).
o. 다량체
일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 링커에 의해 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오티드의 다량체 (예를 들어, 콘카테머)를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 일부 실시양태에서, 복합체/접합체의 올리고뉴클레오티드 로딩은 표적화제 상의 이용가능한 연결 부위 (예를 들어, 항체 상의 이용가능한 티올 부위)를 넘어 증가되거나 또는 달리 특정한 페이로드 로딩 함량을 달성하도록 조정될 수 있다. 다량체 내의 올리고뉴클레오티드는 동일하거나 상이할 수 있다 (예를 들어, 상이한 유전자 또는 동일한 유전자 상의 상이한 부위 또는 그의 생성물을 표적화함).
일부 실시양태에서, 다량체는 절단가능한 링커에 의해 함께 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 그러나, 일부 실시양태에서, 다량체는 비-절단가능한 링커에 의해 함께 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 함께 연결된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 함께 연결된 2 내지 5, 2 내지 10 또는 4 내지 20개의 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 다량체는 말단-대-말단 (선형 배열로) 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 올리고뉴클레오티드 기반 링커 (예를 들어, 폴리-dT 링커, 무염기성 링커)를 통해 말단-대-말단 연결된 2개 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 한 올리고뉴클레오티드의 5' 말단이 또 다른 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 연결된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 한 올리고뉴클레오티드의 3' 말단이 또 다른 올리고뉴클레오티드의 3' 말단에 연결된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다량체는 한 올리고뉴클레오티드의 5' 말단이 또 다른 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 연결된 것을 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 다량체는 분지화 링커에 의해 함께 연결된 다수의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 분지형 구조를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 복합체에 사용될 수 있는 다량체의 추가의 예는, 예를 들어 2015년 11월 5일에 공개된 미국 특허 출원 번호 2015/0315588 A1 (발명의 명칭: Methods of delivering multiple targeting oligonucleotides to a cell using cleavable linkers); 2015년 9월 3일에 공개된 미국 특허 출원 번호 2015/0247141 A1 (발명의 명칭: Multimeric Oligonucleotide Compounds); 2011년 6월 30일에 공개된 미국 특허 출원 번호 US 2011/0158937 A1 (발명의 명칭: Immunostimulatory Oligonucleotide Multimers); 및 1997년 12월 2일에 허여된 미국 특허 번호 5,693,773 (발명의 명칭: Triplex-Forming Antisense Oligonucleotides Having Abasic Linkers Targeting Nucleic Acids Comprising Mixed Sequences Of Purines And Pyrimidines)에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
ii. 소분자:
임의의 적합한 소분자가 본원에 기재된 바와 같은 분자 페이로드로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소분자는 2016년 2월 25일에 공개된 미국 특허 출원 공개 2016052914A1 (발명의 명칭: "Compounds And Methods For Myotonic Dystrophy Therapy")에 기재된 바와 같다. 소분자 페이로드의 추가의 예는 문헌 [Lopez-Morato M, et al., Small Molecules Which Improve Pathogenesis of Myotonic Dystrophy Type 1, (Review) Front. Neurol., 18 May 2018]에 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 소분자는 MBNL1 상향조절제, 예컨대 페닐부타존, 케토프로펜, ISOX 또는 보리노스타트이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 H-Ras 경로 억제제, 예컨대 마누마이신 A이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 단백질 키나제 조정제, 예컨대 Ro-318220, C16, C51, 메트포르민, AICAR, 염화리튬, TDZD-8 또는 Bio이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 식물 알칼로이드, 예컨대 하르민이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 전사 억제제, 예컨대 펜타미딘, 프로파미딘, 헵타미딘 또는 악티노마이신 D이다. 일부 실시양태에서, 소분자는, 예를 들어 문헌 [Jones K, et al., GSK3β mediates muscle pathology in myotonic dystrophy. J Clin Invest. 2012 Dec;122(12):4461-72; 및 Wei C, et al., GSK3β is a new therapeutic target for myotonic dystrophy type 1. Rare Dis. 2013; 1: e26555; 및 Palomo V, et al., Subtly Modulating Glycogen Synthase Kinase 3 β: Allosteric Inhibitor Development and Their Potential for the Treatment of Chronic Diseases. J Med Chem. 2017 Jun 22;60(12):4983-5001] (이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 글리코겐 신타제 키나제 3 베타 (GSK3B)의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 문헌 [Gonzalez AL, et al., In silico discovery of substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and pentamidine-like compounds with biological activity in myotonic dystrophy models. PLoS One. 2017 Jun 5;12(6):e0178931] (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 치환된 피리도[2,3-d]피리미딘 및 펜타미딘-유사 화합물이다. 일부 실시양태에서, 소분자는, 예를 들어 문헌 [Zhange F, et al., A flow cytometry-based screen identifies MBNL1 modulators that rescue splicing defects in myotonic dystrophy type I. Hum Mol Genet. 2017 Aug 15;26(16):3056-3068] (이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 MBNL1 조정제이다.
iii. 펩티드
임의의 적합한 펩티드 또는 단백질이 본원에 기재된 바와 같은 분자 페이로드로서 사용될 수 있다. 펩티드 또는 단백질 페이로드는 근육 세포에서 발견되는 핵산, 예를 들어 질환-연관 반복부 또는 단백질, 예를 들어 MBNL1에 우선적으로 결합하는 단백질의 서열에 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 또는 단백질은 여러 방법론, 예를 들어 파지 디스플레이된 펩티드 라이브러리, 1-비드 1-화합물 펩티드 라이브러리 또는 위치 스캐닝 합성 펩티드 조합 라이브러리를 사용하여 생산, 합성 및/또는 (예를 들어, 및) 유도체화될 수 있다. 예시적인 방법론은 관련 기술분야에서 특징화되었으며, 참조로 포함된다 (Gray, B.P. and Brown, K.C. "Combinatorial Peptide Libraries: Mining for Cell-Binding Peptides" Chem Rev. 2014, 114:2, 1020-1081.; Samoylova, T.I. and Smith, B.F. "Elucidation of muscle-binding peptides by phage display screening." Muscle Nerve, 1999, 22:4. 460-6.).
일부 실시양태에서, 펩티드는 1/25/2018에 공개된 미국 특허 출원 2018/0021449 ("Antisense conjugates for decreasing expression of DMPK")에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 문헌 [Garcia-Lopez et al., "In vivo discovery of a peptide that prevents CUG-RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models", PNAS July 19, 2011. 108 (29) 11866-11871]에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 펩티드 또는 단백질은 질환-연관 반복부, 예를 들어 RNA CUG 반복부 확장을 표적화할 수 있고, 예를 들어 그에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 펩티드 또는 단백질은 MBNL 단백질, 예를 들어 MBNL1의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 또는 단백질은 적어도 1개의 아연 핑거를 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 또는 단백질은 약 2-25개의 아미노산, 약 2-20개의 아미노산, 약 2-15개의 아미노산, 약 2-10개의 아미노산 또는 약 2-5개의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드 또는 단백질은 자연 발생 아미노산, 예를 들어 시스테인, 알라닌, 또는 비-자연 발생 또는 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 비-자연 발생 아미노산은 β-아미노산, 호모-아미노산, 프롤린 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 선형 코어 아미노산, N-메틸 아미노산 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 선형일 수 있고; 다른 실시양태에서, 펩티드는 시클릭, 예를 들어 비시클릭일 수 있다.
iv. 핵산 구축물
임의의 적합한 유전자 발현 구축물이 본원에 기재된 바와 같은 분자 페이로드로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 벡터 또는 cDNA 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 메신저 RNA (mRNA)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 mRNA는, 예를 들어 2014년 4월 24일에 허여된 미국 특허 8,710,200 (발명의 명칭: "Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression")에 기재된 바와 같은 변형된 mRNA일 수 있다. 일부 실시양태에서, mRNA는 5' 메틸 캡을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, mRNA는 임의로 160개 이하의 뉴클레오티드 길이의 폴리A 테일을 포함할 수 있다. 유전자 발현 구축물은 근육 세포에서 발견되는 핵산, 예를 들어 질환-연관 반복부 또는 근육 세포에서 발견되는 단백질, 예를 들어 MBNL1에 우선적으로 결합하는 단백질의 서열을 코딩할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 근육 세포의 핵 내에서 발현, 예를 들어 과다발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 MBNL 단백질, 예를 들어 MBNL1을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 적어도 1개의 아연 핑거를 포함하는 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 질환-연관 반복부에 결합하는 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 질환-연관 반복부의 발현의 감소를 유도하는 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 유전자 발현 구축물은 유전자 편집 효소를 코딩한다. 분자 페이로드로서 사용될 수 있는 핵산 구축물의 추가의 예는 2017년 9월 19일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2017152149A1 (발명의 명칭: "Closed-Ended Linear Duplex Dna For Non-Viral Gene Transfer"); 2014년 10월 7일에 허여된 미국 특허 8,853,377B2 (발명의 명칭: "mRNA For Use In Treatment Of Human Genetic Diseases"); 및 2014년 9월 2일에 허여된 미국 특허 US8822663B2 (발명의 명칭: "Engineered Nucleic Acids And Methods Of Use Thereof")에 제공되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
복합체 및 분자 페이로드 (예를 들어, 근육 유전자를 표적화하는 데 유용한 올리고뉴클레오티드)의 추가의 예는 2020년 2월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2020/028861 (발명의 명칭: "MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC DYSTROPHY"); 및 2020년 2월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2020/028857 (발명의 명칭: "MUSCLE-TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF")에 제공되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
C. 링커
본원에 기재된 복합체는 일반적으로 근육-표적화제를 분자 페이로드에 연결하는 링커를 포함한다. 링커는 적어도 1개의 공유 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 근육-표적화제를 분자 페이로드에 연결하는 단일 결합, 예를 들어 디술피드 결합 또는 디술피드 가교일 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 링커는 다수의 공유 결합을 통해 근육-표적화제를 분자 페이로드에 연결시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 절단가능한 링커일 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 링커는 비-절단가능한 링커일 수 있다. 링커는 일반적으로 시험관내 및 생체내에서 안정하고, 특정 세포 환경에서 안정할 수 있다. 추가적으로, 일반적으로 링커는 근육-표적화제 또는 분자 페이로드의 기능적 특성에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 링커의 합성의 예 및 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Kline, T. et al. "Methods to Make Homogenous Antibody Drug Conjugates." Pharmaceutical Research, 2015, 32:11, 3480-3493.; Jain, N. et al. "Current ADC Linker Chemistry" Pharm Res. 2015, 32:11, 3526-3540.; McCombs, J.R. and Owen, S.C. "Antibody Drug Conjugates: Design and Selection of Linker, Payload and Conjugation Chemistry" AAPS J. 2015, 17:2, 339-351.] 참조).
링커에 대한 전구체는 전형적으로 근육-표적화제 및 분자 페이로드 둘 다에 대한 부착을 가능하게 하는 2종의 상이한 반응성 종을 함유할 것이다. 일부 실시양태에서, 2종의 상이한 반응성 종은 친핵체 및/또는 (예를 들어, 및) 친전자체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 근육-표적화제의 리신 잔기 또는 시스테인 잔기에 대한 접합을 통해 근육-표적화제에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 말레이미드-함유 링커를 통해 근육-표적화제의 시스테인 잔기에 연결되며, 여기서 임의로 말레이미드-함유 링커는 말레이미도카프로일 또는 말레이미도메틸 시클로헥산-1-카르복실레이트 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 3-아릴프로피오니트릴 관능기를 통해 근육-표적화제 또는 티올 관능화 분자 페이로드의 시스테인 잔기에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항-TfR 항체의 리신 잔기에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미드 결합, 카르바메이트 결합, 히드라지드, 트리아졸, 티오에테르 또는 디술피드 결합을 통해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결된다.
i. 절단가능한 링커
절단가능한 링커는 프로테아제-감수성 링커, pH-감수성 링커 또는 글루타티온-감수성 링커일 수 있다. 이들 링커는 일반적으로 세포내에서만 절단가능하고, 바람직하게는 세포외 환경, 예를 들어 근육 세포에 대한 세포외 환경에서 안정하다.
프로테아제-감수성 링커는 프로테아제 효소적 활성에 의해 절단가능하다. 이들 링커는 전형적으로 펩티드 서열을 포함하고, 2-10개의 아미노산, 약 2-5개의 아미노산, 약 5-10개의 아미노산, 약 10개의 아미노산, 약 5개의 아미노산, 약 3개의 아미노산 또는 약 2개의 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드 서열은 자연 발생 아미노산, 예를 들어 시스테인, 알라닌, 또는 비-자연 발생 또는 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 비-자연 발생 아미노산은 β-아미노산, 호모-아미노산, 프롤린 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 선형 코어 아미노산, N-메틸 아미노산 및 관련 기술분야에 공지된 다른 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로테아제-감수성 링커는 발린-시트룰린 또는 알라닌-시트룰린 디펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로테아제-감수성 링커는 리소솜 프로테아제, 예를 들어 카텝신 B 및/또는 (예를 들어, 및) 엔도솜 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
pH-감수성 링커는 높은 또는 낮은 pH 환경에서 용이하게 분해되는 공유 연결이다. 일부 실시양태에서, pH-감수성 링커는 4 내지 6의 범위의 pH에서 절단될 수 있다. 일부 실시양태에서, pH-감수성 링커는 히드라존 또는 시클릭 아세탈을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH-감수성 링커는 엔도솜 또는 리소솜 내에서 절단된다.
일부 실시양태에서, 글루타티온-감수성 링커는 디술피드 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 글루타티온-감수성 링커는 세포 내부의 글루타티온 종과의 디술피드 교환 반응에 의해 절단된다. 일부 실시양태에서, 디술피드 모이어티는 적어도 1개의 아미노산, 예를 들어 시스테인 잔기를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 Val-cit 링커이다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 6,214,345에 기재된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 접합 전에, val-cit 링커는 하기의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 접합 후에, val-cit 링커는 하기의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, Val-cit 링커는 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착된다. 일부 실시양태에서, 클릭 화학 접합 전에, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착된 val-cit 링커는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다.
일부 실시양태에서, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착된 val-cit 링커는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 (예를 들어, 상이한 화학적 모이어티를 통해) 접합된다. 일부 실시양태에서, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착되고 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 접합된 val-cit 링커는 하기 구조를 갖는다 (클릭 화학 접합 전):
여기서 n은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다.
일부 실시양태에서, 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 대한 접합 후에, val-cit 링커는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 0-10의 임의의 수이고, 여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고, m은 4이다.
ii. 비-절단가능한 링커
일부 실시양태에서, 비-절단가능한 링커가 사용될 수 있다. 일반적으로, 비-절단가능한 링커는 세포 또는 생리학적 환경에서 용이하게 분해될 수 없다. 일부 실시양태에서, 비-절단가능한 링커는 임의로 치환된 알킬 기를 포함하며, 여기서 치환은 할로겐, 히드록실 기, 산소 종 및 다른 통상의 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌, 적어도 1개의 비-천연 아미노산을 포함하는 펩티드 서열, 말단절단된 글리칸, 효소적으로 분해될 수 없는 당 또는 당들, 아지드, 알킨-아지드, LPXTG 서열 (서열식별번호: 733)을 포함하는 펩티드 서열, 티오에테르, 비오틴, 비페닐, 폴리에틸렌 글리콜의 반복 단위 또는 등가 화합물, 산 에스테르, 산 아미드, 술파미드 및/또는 (예를 들어, 및) 알콕시-아민 링커를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소르타제-매개 라이게이션은 LPXTG 서열 (서열식별번호: 733)을 포함하는 근육-표적화제를 (G)n 서열을 포함하는 분자 페이로드에 공유 연결시키는 데 이용될 것이다 (예를 들어, 문헌 [Proft T. Sortase-mediated protein ligation: an emerging biotechnology tool for protein modification and immobilization. Biotechnol Lett. 2010, 32(1):1-10.] 참조). 일부 실시양태에서, 링커는 LPXTG 서열 (서열식별번호: 733)을 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다.
일부 실시양태에서, 링커는 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, 임의로 치환된 시클로알킬렌, 임의로 치환된 시클로알케닐렌, 임의로 치환된 아릴렌, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴렌; N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릴렌; 이미노, 임의로 치환된 질소 종, 임의로 치환된 산소 종 O, 임의로 치환된 황 종, 또는 폴리(알킬렌 옥시드), 예를 들어 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리프로필렌 옥시드를 포함할 수 있다.
iii. 링커 접합
일부 실시양태에서, 링커는 포스페이트, 티오에테르, 에테르, 탄소-탄소, 카르바메이트 또는 아미드 결합을 통해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 기, 예를 들어 올리고뉴클레오티드 백본의 말단 포스페이트를 통해 올리고뉴클레오티드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 근육-표적화제 상에 존재하는 리신 또는 시스테인 잔기를 통해 근육-표적화제, 예를 들어 항체에 연결된다.
일부 실시양태에서, 링커는 아지드와 알킨 사이의 고리화첨가 반응으로 트리아졸을 형성하는 것에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결되며, 여기서 아지드 및 알킨은 근육-표적화제, 분자 페이로드 또는 링커 상에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킨은 시클릭 알킨, 예를 들어 시클로옥틴일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킨은 비시클로노닌 (비시클로[6.1.0]노닌 또는 BCN으로도 공지됨) 또는 치환된 비시클로노닌일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로옥탄은 2011년 11월 3일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2011136645 (발명의 명칭: "Fused Cyclooctyne Compounds And Their Use In Metal-free Click Reactions")에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아지드는 아지드를 포함하는 당 또는 탄수화물 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아지드는 6-아지도-6-데옥시갈락토스 또는 6-아지도-N-아세틸갈락토사민일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아지드를 포함하는 당 또는 탄수화물 분자는 2016년 10월 27일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2016170186 (발명의 명칭: "Process For The Modification Of A Glycoprotein Using A Glycosyltransferase That Is Or Is Derived From A β(1,4)-N-Acetylgalactosaminyltransferase")에 기재된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 아지드와 알킨 사이의 고리화첨가 반응으로 트리아졸을 형성하며, 여기서 아지드 및 알킨은 근육-표적화제, 분자 페이로드 또는 링커 상에 위치할 수 있다는 것은 2014년 5월 1일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2014065661 (발명의 명칭: "Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof"); 또는 2016년 10월 27일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO2016170186 (발명의 명칭: "Process For The Modification Of A Glycoprotein Using A Glycosyltransferase That Is Or Is Derived From A β(1,4)-N-Acetylgalactosaminyltransferase")에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 링커는 스페이서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 스페이서 또는 아실/카르보모일 술파미드 스페이서, 예를 들어 히드라스페이스(HydraSpace)™ 스페이서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 스페이서는 문헌 [Verkade, J.M.M. et al., "A Polar Sulfamide Spacer Significantly Enhances the Manufacturability, Stability, and Therapeutic Index of Antibody-Drug Conjugates", Antibodies, 2018, 7, 12]에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 링커는 친디엔체와 디엔/헤테로-디엔 사이의 딜스-알더 반응에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결되며, 여기서 친디엔체 및 디엔/헤테로-디엔은 근육-표적화제, 분자 페이로드 또는 링커 상에 위치할 수 있다. 일부 실시양태에서 링커는 다른 페리시클릭 반응, 예를 들어 엔 반응에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미드, 티오아미드 또는 술폰아미드 결합 반응에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 축합 반응에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결되어 링커와 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드 사이에 존재하는 옥심, 히드라존 또는 세미카르바지드 기를 형성한다.
일부 실시양태에서, 링커는 친핵체, 예를 들어 아민 또는 히드록실 기와 친전자체, 예를 들어 카르복실산, 카르보네이트 또는 알데히드 사이의 공액 첨가 반응에 의해 근육-표적화제 및/또는 (예를 들어, 및) 분자 페이로드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 친핵체는 링커 상에 존재할 수 있고, 친전자체는 링커와 근육-표적화제 또는 분자 페이로드 사이의 반응 전 근육-표적화제 또는 분자 페이로드 상에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친전자체는 링커 상에 존재할 수 있고, 친핵체는 링커와 근육-표적화제 또는 분자 페이로드 사이의 반응 전 근육-표적화제 또는 분자 페이로드 상에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 친전자체는 아지드, 펜타플루오로페닐, 규소 중심, 카르보닐, 카르복실산, 무수물, 이소시아네이트, 티오이소시아네이트, 숙신이미딜 에스테르, 술포숙신이미딜 에스테르, 말레이미드, 알킬 할라이드, 알킬 슈도할라이드, 에폭시드, 에피술피드, 아지리딘, 아릴, 활성화된 인 중심 및/또는 (예를 들어, 및) 활성화된 황 중심일 수 있다. 일부 실시양태에서, 친핵체는 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 히드록실 기, 아미노 기, 알킬아미노 기, 아닐리도 기 또는 티올 기일 수 있다.
일부 실시양태에서, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착된 val-cit 링커는 하기 구조에 의해 항-TfR 항체에 접합된다:
여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다.
일부 실시양태에서, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착된 val-cit 링커는 하기 구조를 갖는 항-TfR 항체에 접합된다:
여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, m은 4이다.
일부 실시양태에서, 반응성 화학적 모이어티 (예를 들어, 클릭 화학 접합을 위한 SPAAC)에 부착되고 항-TfR 항체에 접합된 val-cit 링커는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 0-10의 임의의 수이고, 여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고/거나 (예를 들어, 이고) m은 4이다.
일부 실시양태에서, 항-TfR 항체 및 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)는 하기 구조를 통해 연결된다:
여기서 n은 0-10의 임의의 수이고, 여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고/거나 (예를 들어, 이고) m은 4이다. 일부 실시양태에서, X는 NH (예를 들어, 리신의 아민 기로부터의 NH)이다. 일부 실시양태에서, X는 S이고, 항체는 항체의 시스테인에 대한 접합을 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, X는 O이고, 항체는 항체의 세린, 트레오닌 또는 티로신의 히드록실 기에 대한 접합을 통해 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 0-10의 임의의 수이고, 여기서 m은 0-10의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고/거나 (예를 들어, 이고) m은 4이다.
구조식 (A), (B), (C) 및 (D)에서, L1은, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 지방족, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, -O-, -N(RA)-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NRA-, -NRAC(=O)-, -NRAC(=O)RA-, -C(=O)RA-, -NRAC(=O)O-, -NRAC(=O)N(RA)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)N(RA)-, -S(O)2NRA-, -NRAS(O)2- 또는 그의 조합이며, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 스페이서이다. 일부 실시양태에서, L1은 하기이다:
여기서 피페라진 모이어티는 올리고뉴클레오티드에 연결되고, 여기서 L2는
일부 실시양태에서, L1은 하기이다:
여기서 피페라진은 올리고뉴클레오티드에 연결된다.
일부 실시양태에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스페이트에 연결된다. 일부 실시양태에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스포로티오에이트에 연결된다. 일부 실시양태에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스포노아미데이트에 연결된다.
일부 실시양태에서, L1은 임의적이다 (예를 들어, 반드시 존재할 필요는 없음).
D. 항체-분자 페이로드 복합체의 예
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 기재된 임의의 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 본원에 기재된 어느 하나의 근육 표적화제 (예를 들어, 트랜스페린 수용체 항체)를 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 근육 표적화제 (예를 들어, 트랜스페린 수용체 항체)는 링커를 통해 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된다. 본원에 기재된 임의의 링커가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단, 3' 말단 또는 내부에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항체에 티올-반응성 연결을 통해 (예를 들어, 항체 내의 시스테인을 통해) 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커 (예를 들어, Val-cit 링커)는 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TfR 항체)에 아민 기를 통해 (예를 들어, 항체 내의 리신을 통해) 연결된다.
Val-cit 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 복합체의 구조의 예가 하기에 제공된다:
여기서 링커는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단, 3' 말단 또는 내부에 연결되고, 여기서 링커는 항체에 티올-반응성 연결을 통해 (예를 들어, 항체 내의 시스테인을 통해) 연결된다.
Val-cit 링커를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하는 복합체의 구조의 또 다른 예가 하기에 제공된다:
여기서 n은 0-10의 수이고, 여기서 m은 0-10의 수이고, 여기서 링커는 항체에 아민 기를 통해 (예를 들어, 리신 잔기 상에서) 연결되고/거나 (예를 들어, 연결되고), 여기서 링커는 올리고뉴클레오티드에 (예를 들어, 5' 말단, 3' 말단 또는 내부에) 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커는 항체에 리신을 통해 연결되고, 링커는 올리고뉴클레오티드에 5' 말단에서 연결되고, n은 3이고, m은 4이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
항체는 올리고뉴클레오티드에, 약물 대 항체 비 (DAR) (여기서 "약물"은 올리고뉴클레오티드임)로 지칭될 수 있는 특성인 상이한 화학량론으로 연결될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일부 실시양태에서, 1개의 올리고뉴클레오티드가 항체에 연결된다 (DAR = 1). 일부 실시양태에서, 2개의 올리고뉴클레오티드가 항체에 연결된다 (DAR = 2). 일부 실시양태에서, 3개의 올리고뉴클레오티드가 항체에 연결된다 (DAR = 3). 일부 실시양태에서, 4개의 올리고뉴클레오티드가 항체에 연결된다 (DAR = 4). 일부 실시양태에서, 각각 상이한 DAR을 갖는 상이한 복합체의 혼합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 혼합물 중 복합체의 평균 DAR은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5 또는 그 초과의 범위일 수 있다. DAR은 올리고뉴클레오티드를 항체 상의 상이한 부위에 접합시킴으로써 및/또는 (예를 들어, 및) 다량체를 항체 상의 1개 이상의 부위에 접합시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들어, DAR 2는 단일 올리고뉴클레오티드를 항체 상의 2개의 상이한 부위에 접합시킴으로써 또는 이량체 올리고뉴클레오티드를 항체의 단일 부위에 접합시킴으로써 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 트랜스페린 수용체 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 임의의 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 링커 (예를 들어, Val-cit 링커)를 통해 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 트랜스페린 수용체 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 임의의 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커 (예를 들어, Val-cit 링커)는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단, 3' 말단 또는 내부에 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커 (예를 들어, Val-cit 링커)는 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 임의의 변이체)에 티올-반응성 연결을 통해 (예를 들어, 항체 내의 시스테인을 통해) 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커 (예를 들어, Val-cit 링커)는 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TfR 항체)에 아민 기를 통해 (예를 들어, 항체 내의 리신을 통해) 연결된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체의 예 중 어느 하나에서, 분자 페이로드는 본원에 기재된 유전자 표적 서열 중 어느 하나에 대한 적어도 15개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하는 올리고뉴클레오티드이고, 임의로 여기서 표적 서열은 표 10에 열거된 서열이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 표 2, 표 4, 표 7 또는 표 9에 제시된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3과 동일한 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3; 및 표 2, 표 4, 표 7 또는 표 9에 제시된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3과 동일한 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 하기를 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1의 CDR-H1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 CDR-H3, 서열식별번호: 4의 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 145의 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 CDR-H2, 서열식별번호: 147의 CDR-H3, 서열식별번호: 148의 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 150의 CDR-H1, 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 CDR-H2, 서열식별번호: 152의 CDR-H3, 서열식별번호: 153의 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 CDR-L2 및 서열식별번호: 154의 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 하기를 포함한다:
(i) 서열식별번호: 9의 CDR-H1, 서열식별번호: 10의 CDR-H2, 서열식별번호: 11의 CDR-H3, 서열식별번호: 12의 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 155의 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 CDR-H2, 서열식별번호: 157의 CDR-H3, 서열식별번호: 158의 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 160의 CDR-H1, 서열식별번호: 161의 CDR-H2, 서열식별번호: 162의 CDR-H3, 서열식별번호: 163의 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 CDR-L2 및 서열식별번호: 164의 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 하기를 포함한다:
(i) 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 CDR-H1, 서열식별번호: 18의 CDR-H2, 서열식별번호: 19의 CDR-H3, 서열식별번호: 20의 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 CDR-H2, 서열식별번호: 167의 CDR-H3, 서열식별번호: 168의 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 170의 CDR-H1, 서열식별번호: 171의 CDR-H2, 서열식별번호: 172의 CDR-H3, 서열식별번호: 173의 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 CDR-L2 및 서열식별번호: 174의 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 하기를 포함한다:
(i) 서열식별번호: 188의 CDR-H1, 서열식별번호: 189의 CDR-H2, 서열식별번호: 190의 CDR-H3, 서열식별번호: 191의 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 194의 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 CDR-H2, 서열식별번호: 196의 CDR-H3, 서열식별번호: 197의 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 199의 CDR-H1, 서열식별번호: 200의 CDR-H2, 서열식별번호: 201의 CDR-H3, 서열식별번호: 202의 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 CDR-L2 및 서열식별번호: 203의 CDR-L3. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 표 2 또는 표 7에 제시된 바와 같은 VH; 및 표 2 또는 표 7에 제시된 바와 같은 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 178, 서열식별번호: 185, 서열식별번호: 769, 서열식별번호: 770, 서열식별번호: 773 또는 서열식별번호: 774의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 179의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 180, 서열식별번호: 186의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 181의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 182, 서열식별번호: 187, 서열식별번호: 771, 서열식별번호: 772, 서열식별번호: 775 또는 서열식별번호: 776의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항-TfR 항체는 서열식별번호: 210, 서열식별번호: 211, 서열식별번호: 213 또는 서열식별번호: 777의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 212의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VH 및 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VL을 포함하는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VH 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VH 및 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VH 및 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 갖는 인간 프레임워크 영역을 함유하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 분자 페이로드에 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 표 10 및 표 16에 열거된 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 또는 표 10에 열거된 표적 서열을 표적화하는 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 표 2 또는 표 4에 열거된 뮤린 항체 (예를 들어, 3A4, 3M12 또는 5H12)의 CDR을 갖는 인간 프레임워크 영역을 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이고, 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 서열식별번호: 777의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이고, 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR 항체를 포함하며, 여기서 항체는 서열식별번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 IgG1 카파의 Fab' 단편이고, 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 1에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 2에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 1에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 731에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 1에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 80에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 3에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 4에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 145에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 146에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 147에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 148에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 149에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 145에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 732에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 147에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 148에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 149에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 145에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 734에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 147에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 148에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 149에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 6에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 150에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 151에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 152에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 153에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 154에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 150에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 739에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 152에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 153에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 154에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 150에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 740에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 152에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 153에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 5에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 154에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 9에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 10에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 11에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 12에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 155에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 156에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 157에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 158에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 159에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 14에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 160에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 161에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 162에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 163에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 13에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 164에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 17에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 19에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 21에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 735에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 19에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 21에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 737에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 18에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 19에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 21에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 165에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 166에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 167에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 168에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 169에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 736에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 166에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 167에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 168에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 169에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 738에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 166에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 167에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 168에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 169에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 22에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 리신을 통해 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 170에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 171에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 172에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 173에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 21에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 174에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 188에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 189에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 190에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 191에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 192에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 193에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 194에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 195에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 196에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 197에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 198에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 193에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 복합체는 리신을 통해 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)의 5' 말단에 공유 연결된 항-TfR Fab를 포함하며, 여기서 항-TfR Fab는 서열식별번호: 199에 제시된 바와 같은 CDR-H1, 서열식별번호: 200에 제시된 바와 같은 CDR-H2, 서열식별번호: 201에 제시된 바와 같은 CDR-H3, 서열식별번호: 202에 제시된 바와 같은 CDR-L1, 서열식별번호: 192에 제시된 바와 같은 CDR-L2 및 서열식별번호: 203에 제시된 바와 같은 CDR-L3을 포함하고; 여기서 복합체는 하기 구조를 갖는다:
여기서 n은 3이고, m은 4이고, 여기서 L1은 이고, 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 482-717 및 2329-3861 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대한 적어도 16개의 뉴클레오티드의 상보성 영역을 포함하고, 추가로 임의로 여기서 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 갭머)는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나)의 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 연속 뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 복합체의 예 중 어느 하나에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스페이트에 연결된다. 일부 실시양태에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스포로티오에이트에 연결된다. 일부 실시양태에서, L1은 올리고뉴클레오티드의 5' 포스포노아미데이트에 연결된다.
일부 실시양태에서, L1은 임의적이다 (예를 들어, 반드시 존재할 필요는 없음).
III. 제제
본원에 제공된 복합체는 임의의 적합한 방식으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 복합체는 제약 용도에 적합한 방식으로 제제화된다. 예를 들어, 복합체는 분해를 최소화하거나, 전달 및/또는 (예를 들어, 및) 흡수를 용이하게 하거나, 또는 제제 내의 복합체에 또 다른 유익한 특성을 제공하는 제제를 사용하여 대상체에게 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 조성물은 대상체에게 투여되는 경우에 표적 세포의 바로 옆 환경으로 또는 전신으로, 충분한 양의 복합체가 표적 근육 세포에 진입하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 복합체는 완충제 용액, 예컨대 포스페이트-완충 염수 용액, 리포솜, 미셀 구조 및 캡시드 중에 제제화된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 제공된 복합체의 1종 이상의 성분 (예를 들어, 근육-표적화제, 링커, 분자 페이로드 또는 이들 중 어느 하나의 전구체 분자)을 개별적으로 포함할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
일부 실시양태에서, 복합체는 물 또는 수용액 (예를 들어, pH 조정이 동반된 물) 중에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 복합체는 염기성 완충 수용액 (예를 들어, PBS) 중에 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 제제는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 조성물에 활성 성분의 개선된 안정성, 개선된 흡수, 개선된 용해도 및/또는 (예를 들어, 및) 치료 증진을 부여한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 완충제 (예를 들어, 시트르산나트륨, 인산나트륨, 트리스 염기 또는 수산화나트륨) 또는 비히클 (예를 들어, 완충 용액, 페트롤라툼, 디메틸 술폭시드 또는 미네랄 오일)이다.
일부 실시양태에서, 복합체 또는 그의 성분 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드 또는 항체)은 그의 보관 수명을 연장시키기 위해 동결건조된 다음, 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 투여) 전에 용액으로 만들어진다. 따라서, 본원에 기재된 복합체 또는 그의 성분을 포함하는 조성물 중 부형제는 동결건조보호제 (예를 들어, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐 피롤리돈) 또는 붕괴 온도 조절제 (예를 들어, 덱스트란, 피콜 또는 젤라틴)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하 투여를 포함한다. 전형적으로, 투여 경로는 정맥내 또는 피하이다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 조성물 중에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨을 포함한다. 멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 선택된 용매 중에 요구되는 양의 복합체를 혼입시킨 후 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 0.1% 또는 그 초과의 복합체 또는 그의 성분을 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)의 백분율은 총 조성물의 중량 또는 부피의 약 1% 내지 약 80% 또는 그 초과일 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 보관 수명, 뿐만 아니라 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자가 이러한 제약 제제를 제조하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 것이고, 따라서 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
IV. 사용 / 치료 방법
본원에 기재된 바와 같은 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체는 근긴장성 이영양증을 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 복합체는 근긴장성 이영양증 1형 (DM1)을 치료하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, DM1은 DMPK의 3' 비-코딩 영역 내의 CTG 트리뉴클레오티드 반복부의 확장과 연관된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 확장은 중요한 세포내 단백질, 예를 들어 머슬블라인드-유사 단백질에 고친화도로 결합하는 헤어핀 구조를 형성할 수 있는 독성 RNA 반복부를 유도한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체, 비-인간 영장류 대상체, 설치류 대상체 또는 임의의 적합한 포유동물 대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 근긴장성 이영양증을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의로 질환-연관 반복부를 함유할 수 있는 DMPK 대립유전자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 2-10개의 반복 단위, 약 2-50개의 반복 단위, 약 2-100개의 반복 단위, 약 50-1,000개의 반복 단위, 약 50-500개의 반복 단위, 약 50-250개의 반복 단위, 약 50-100개의 반복 단위, 약 500-10,000개의 반복 단위, 약 500-5,000개의 반복 단위, 약 500-2,500개의 반복 단위, 약 500-1,000개의 반복 단위 또는 약 1,000-10,000개의 반복 단위를 포함하는 확장된 질환-연관-반복부를 갖는 DMPK 대립유전자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DM1의 증상, 예를 들어 근육 위축 또는 근육 손실을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DM1의 증상을 앓고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선천성 근긴장성 이영양증을 갖는다.
본 개시내용의 한 측면은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 유효량이 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 복합체를 포함하는 제약 조성물은 정맥내 투여를 포함할 수 있는 적합한 경로에 의해, 예를 들어 볼루스로서 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 정맥내 투여는 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내 또는 척수강내 경로에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 형태, 수성 형태 또는 액체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 또는 액체 형태는 네뷸라이징되거나 동결건조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 네뷸라이징 또는 동결건조 형태는 수성 또는 액체 용액으로 재구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위한 조성물은 다양한 담체, 예컨대 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카르보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 수용성 항체가 점적 방법에 의해 투여될 수 있고, 이에 의해 항체 및 생리학상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 제제가 주입된다. 생리학상 허용되는 부형제는, 예를 들어 5% 덱스트로스, 0.9% 염수, 링거액 또는 다른 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어 항체의 적합한 가용성 염 형태의 멸균 제제는 제약 부형제, 예컨대 주사용수, 0.9% 염수 또는 5% 글루코스 용액 중에 용해되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 부위-특이적 또는 국부 전달 기술을 통해 투여된다. 이들 기술의 예는 복합체의 이식가능한 데포 공급원, 국부 전달 카테터, 부위 특이적 담체, 직접 주사 또는 직접 적용을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에 대해 치료 효과를 부여하는 유효 농도로 투여된다. 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 질환의 중증도, 치료될 대상체의 고유한 특징, 예를 들어 연령, 신체 상태, 건강 또는 체중, 치료 지속기간, 임의의 공동 요법의 성질, 투여 경로 및 관련 인자에 따라 달라진다. 이들 관련 인자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 단지 상용에 지나지 않는 실험으로 다루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효 농도는 환자에게 안전한 것으로 간주되는 최대 용량이다. 일부 실시양태에서, 유효 농도는 최대 효능을 제공하는 최저 가능한 농도일 것이다.
경험적 고려사항, 예를 들어 대상체에서의 복합체의 반감기는 일반적으로 치료에 사용되는 제약 조성물의 농도의 결정에 기여할 것이다. 투여 빈도는 치료 효능을 최대화하기 위해 실험적으로 결정되고 조정될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 임의의 복합체의 투여를 위해, 초기 후보 투여량은 상기 기재된 인자, 예를 들어 안전성 또는 효능에 따라 약 1 내지 100 mg/kg 또는 그 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 1회 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 치료는 매일, 격주, 매주, 격월, 매월 또는 대상체에 대한 안전성 위험을 최소화하면서 최대 효능을 제공하는 임의의 시간 간격으로 투여될 것이다. 일반적으로, 효능 및 치료 및 안전성 위험은 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 초기 후보 투여량은 약 1-50, 1-25, 1-10, 1-5, 5-100, 5-50, 5-25, 5-10, 10-100, 10-75, 10-50, 10-25, 10-20, 25-100, 25-75 또는 25-50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 초기 후보 투여량은 약 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 5-20, 5-15 또는 5-10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 초기 후보 투여량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 또는 20 mg/kg이다.
치료 효능은 임의의 적합한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효능은 DM1과 연관된 증상, 예를 들어 근육 위축 또는 근육 약화의 관찰의 평가에 의해, 대상체의 자기-보고된 결과, 예를 들어 이동성, 자기-관리, 통상의 활동, 통증/불편감 및 불안/우울증의 척도를 통해, 또는 삶의 질 지표, 예를 들어 수명에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 표적 유전자의 활성 또는 발현을 대조군, 예를 들어 치료 전의 유전자 발현의 기준선 수준에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%에 대해 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 억제하는 데 충분한 유효 농도로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 표적 유전자의 활성 또는 발현을 적어도 1-5, 1-10, 5-15, 10-20, 15-30, 20-40, 25-50일 또는 그 초과 동안 억제하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 표적 유전자의 활성 또는 발현을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20 또는 24주 동안 억제하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 표적 유전자의 활성 또는 발현을 적어도 1-5, 1-10, 2-5, 2-10, 4-8, 4-12, 5-10, 5-12, 5-15, 8-12, 8-15, 10-12, 10-15, 10-20, 12-15, 12-20, 15-20, 또는 15-25주 동안 억제하는 데 충분하다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 표적 유전자의 활성 또는 발현을 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 억제하는 데 충분하다.
일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 대상체에서 적어도 1-5, 1-10, 5-15, 10-20, 15-30, 20-40, 25-50일 또는 그 초과 동안 지속되거나 또는 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 대상체에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20 또는 24주 동안 지속되거나 또는 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 대상체에서 적어도 1-5, 1-10, 2-5, 2-10, 4-8, 4-12, 5-10, 5-12, 5-15, 8-12, 8-15, 10-12, 10-15, 10-20, 12-15, 12-20, 15-20 또는 15-25주 동안 지속되거나 또는 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 단일 용량 또는 투여는 대상체에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 동안 지속되거나 또는 유지된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물의 다중 용량 또는 투여가 대상체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 다중 용량은 대상체에게 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 용량을 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 다중 용량은 대상체에게 용량을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주마다 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 다중 용량은 대상체에게 용량을 4주마다 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 다중 용량은 대상체에게 용량을 1-10, 2-5, 2-10, 4-8, 4-12, 5-10, 5-12, 5-15, 8-12, 8-16, 10-12, 10-15, 10-20, 12-15, 12-20, 15-20 또는 15-25주마다 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 다중 용량은 대상체에게 용량을 격주로 (즉, 2주마다), 격월로 (즉, 2개월마다) 또는 분기별 스케줄로 (즉, 12주마다) 전달하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단일 용량 또는 투여는 약 1-50, 1-25, 1-10, 1-15, 1-5, 5-100, 5-50, 5-25, 5-10, 10-100, 10-75, 10-50, 10-25, 10-20, 25-100, 25-75 또는 25-50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 단일 용량 또는 투여는 약 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-3, 1-2, 5-20, 5-15 또는 5-10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 단일 용량 또는 투여는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주마다 전달된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 1-10, 2-5, 2-10, 4-8, 4-12, 5-10, 5-12, 5-15, 8-12, 8-16, 9-15, 10-12, 10-14, 10-15, 10-20, 11-13, 11-15, 12-15, 12-16, 12-20, 15-20 또는 15-25주마다 전달된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 격주로 (즉, 2주마다), 격월로 (즉, 2개월마다) 또는 분기별 스케줄로 (즉, 12주마다) 전달된다.
일부 실시양태에서, 1-15 mg/kg의 RNA의 농도로 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주마다 전달된다. 일부 실시양태에서, 1-15 mg/kg의 RNA의 농도로 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 1-10, 2-5, 2-10, 4-8, 4-12, 5-10, 5-12, 5-15, 8-12, 8-16, 9-15, 10-12, 10-14, 10-15, 10-20, 11-13, 11-15, 12-15, 12-16, 12-20, 15-20 또는 15-25주마다 전달된다. 일부 실시양태에서, 1-15 mg/kg의 RNA의 농도로 본원에 기재된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체를 포함하는 제약 조성물은 대상체에게 격주로 (즉, 2주마다), 격월로 (즉, 2개월마다) 또는 분기별 스케줄로 (즉, 12주마다) 전달된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 1종 초과의 복합체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 DM1을 갖는 대상체, 예를 들어 인간 대상체의 치료를 위한 임의의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 본원에 기재된 복합체의 유효성을 증진 또는 보충할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 본원에 기재된 복합체와 상이한 증상 또는 질환을 치료하는 기능을 할 수 있다.
실시예
실시예 1: 형질감염된 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 DMPK 표적화
DMPK의 야생형 및 돌연변이 대립유전자 둘 다를 표적화하는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)를 불멸화 세포주에서 DMPK의 발현 수준을 감소시키는 그의 능력에 대해 시험관내 시험하였다. 간략하게, Hepa 1-6 세포를 리포펙타민 2000과 함께 제제화된 대조군 DMPK-ASO (100 nM)로 형질감염시켰다. 형질감염 72시간 후에 DMPK 발현 수준을 평가하였다. 비히클 (포스페이트-완충 염수)을 배양물 중 Hepa 1-6 세포로 전달하고 세포를 72시간 동안 유지하는 대조군 실험을 또한 수행하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, 대조군 DMPK-ASO는 DMPK 발현 수준을 대조군과 비교하여 ~90%만큼 감소시킨 것으로 밝혀졌다.
실시예 2: 근육-표적화 복합체에 의한 DMPK 표적화
항-트랜스페린 수용체 항체인 DTX-A-002 (RI7 217 (Fab))에 카텝신 절단가능한 링커를 통해 공유 연결된 실시예 1에서 사용된 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)를 포함하는 근육-표적화 복합체를 생성하였다.
간략하게, 아미드 커플링 반응을 사용하여 말레이미도카프로일-L-발린-L-시트룰린-p-아미노벤질 알콜 p-니트로페닐 카르보네이트 (MC-Val-Cit-PABC-PNP) 링커 분자를 NH2-C6-대조군 DMPK-ASO에 커플링시켰다. 과량의 링커 및 유기 용매를 겔 투과 크로마토그래피에 의해 제거하였다. 이어서, 정제된 Val-Cit-링커-대조군 DMPK-ASO를 티올-반응성 항-트랜스페린 수용체 항체 (DTX-A-002)에 커플링시켰다.
이어서, 항체 커플링 반응의 생성물을 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC-HPLC)에 적용하였다. 도 2a는 생성된 HIC-HPLC 크로마토그램을 보여주며, 여기서 크로마토그램의 분획 B7-C2 (수직선으로 표시됨)는 SDS-PAGE에 의해 결정 시, DTX-A-002에 공유 부착된 1 또는 2개의 DMPK ASO 분자를 포함하는 항체-올리고뉴클레오티드 복합체 (DTX-C-008로 지칭됨)를 함유하였다. 이들 HIC-HPLC 분획을 합하였으며, 밀도측정법은 이러한 DTX-C-008 복합체 샘플이 1.48의 평균 ASO 대 항체 비를 갖는다는 것을 확인시켜 주었다. SDS-PAGE 분석은 이러한 DTX-C-008 복합체 샘플의 86.4%가 1 또는 2개의 DMPK ASO 분자에 연결된 DTX-A-002를 포함한다는 것을 입증하였다 (도 2b).
상기 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여, IgG2a (Fab) 항체에 Val-Cit 링커를 통해 공유 연결된 실시예 1에서 사용된 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)를 포함하는 대조군 복합체 (DTX-C-007)를 생성하였다.
이어서, 정제된 DTX-C-008을 세포 내재화 및 DMPK의 억제에 대해 시험하였다. 비교적 높은 발현 수준의 트랜스페린 수용체를 갖는 Hepa 1-6 세포를 비히클 대조군, DTX-C-008 (100 nM) 또는 DTX-C-007 (100 nM)의 존재 하에 72시간 동안 인큐베이션하였다. 72시간 인큐베이션 후에, 세포를 단리하고, DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 3). DTX-C-008로 처리된 세포는 비히클 대조군으로 처리된 세포에 비해 ~65%만큼 DMPK 발현의 감소를 나타냈다. 한편, DTX-C-007로 처리된 세포는 비히클 대조군 (DMPK 발현의 감소 없음)과 대등한 DMPK 발현 수준을 가졌다. 이들 데이터는 DTX-C-008의 항-트랜스페린 수용체 항체가 복합체의 세포 내재화를 가능하게 함으로써 DMPK ASO가 DMPK의 발현을 억제하도록 한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 근육-표적화 복합체에 의한 마우스 근육 조직에서의 DMPK 표적화
실시예 2에 기재된 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 마우스 조직에서의 DMPK의 억제에 대해 시험하였다. C57BL/6 야생형 마우스에게 단일 용량의 비히클 대조군, 대조군 DMPK-ASO (3 mg/kg의 RNA), DTX-C-008 (3 mg/kg의 RNA, 20 mg/kg 항체 접합체에 상응함) 또는 DTX-C-007 (3 mg/kg의 RNA, 20 mg/kg 항체 접합체에 상응함)을 정맥내로 주사하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 DMPK ASO인 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 각각의 실험 조건을 3마리의 개별 C57BL/6 야생형 마우스에서 반복하였다. 주사 후 7-일 기간 후에, 마우스를 안락사시키고, 단리된 조직 유형으로 절편화하였다. 개별 조직 샘플을 후속적으로 DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 4a-4e 및 5a-5b).
DTX-C-008 복합체로 처리된 마우스는 다양한 골격근, 심장근 및 평활근 조직에서의 DMPK 발현의 감소를 나타냈다. 예를 들어, 도 4a-4e에 제시된 바와 같이, DMPK 발현 수준은 비히클 대조군으로 처리된 마우스에 비해 비복근 (50% 감소), 심장 (30% 감소), 식도 (45% 감소), 전경골근 (47% 감소) 및 가자미근 (31% 감소) 조직에서 유의하게 감소하였다. 한편, DTX-C-007 복합체로 처리된 마우스는 모든 검정된 근육 조직 유형에 대해 비히클 대조군 (DMPK 발현의 감소 없음)과 대등한 DMPK 발현 수준을 가졌다.
DTX-C-008 복합체로 처리된 마우스는 비-근육 조직, 예컨대 비장 및 뇌 조직에서의 DMPK 발현의 변화를 나타내지 않았다 (도 5a 및 5b).
이들 데이터는 DTX-C-008의 항-트랜스페린 수용체 항체가 생체내 마우스 모델에서 근육-특이적 조직 내로의 복합체의 세포 내재화를 가능하게 함으로써 DMPK ASO가 DMPK의 발현을 억제하도록 한다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 DTX-C-008 복합체가 근육 조직을 특이적으로 표적화할 수 있다는 것을 추가로 입증한다.
실시예 4: 근육-표적화 복합체에 의한 마우스 근육 조직에서의 DMPK 표적화
실시예 2에 기재된 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 마우스 조직에서의 DMPK의 용량-의존성 억제에 대해 시험하였다. C57BL/6 야생형 마우스에게 단일 용량의 비히클 대조군 (포스페이트-완충 염수, PBS), 대조군 DMPK-ASO (10 mg/kg의 RNA), DTX-C-008 (3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 RNA, 여기서 3 mg/kg은 20 mg/kg 항체 접합체에 상응함) 또는 DTX-C-007 (3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 RNA, 여기서 3 mg/kg은 20 mg/kg 항체 접합체에 상응함)을 정맥내로 주사하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 DMPK ASO인 대조군 DMPK-ASO를 대조군으로서 사용하였다. 각각의 실험 조건을 5마리의 개별 C57BL/6 야생형 마우스에서 반복하였다. 주사 후 7-일 기간 후에, 마우스를 안락사시키고, 단리된 조직 유형으로 절편화하였다. 개별 조직 샘플을 후속적으로 DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 6a-6f).
DTX-C-008 복합체로 처리된 마우스는 다양한 골격근 조직에서의 DMPK 발현의 감소를 나타냈다. 도 6a-6f에 제시된 바와 같이, DMPK 발현 수준은 비히클 대조군으로 처리된 마우스에 비해 전경골근 (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 58% 및 75% 감소), 가자미근 (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 55% 및 66% 감소), 장지신근 (EDL) (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 52% 및 72% 감소), 비복근 (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 55% 및 77% 감소), 심장 (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 19% 및 35% 감소) 및 횡경막 (각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg DTX-C-008에 대해 53% 및 70% 감소) 조직에서 유의하게 감소하였다. 주목할 만하게, 모든 검정된 근육 조직 유형은 DMPK의 용량-의존성 억제를 겪었으며, 3 mg/kg 항체 접합체에 비해 10 mg/kg 항체 접합체에서 DMPK 수준의 보다 큰 감소를 가졌다.
한편, 대조군 DTX-C-007 복합체로 처리된 마우스는 모든 검정된 근육 조직 유형에 대해 비히클 대조군 (DMPK 발현의 감소 없음)과 대등한 DMPK 발현 수준을 가졌다. 이들 데이터는 DTX-C-008의 항-트랜스페린 수용체 항체가 생체내 마우스 모델에서 근육-특이적 조직 내로의 복합체의 세포 내재화를 가능하게 함으로써 DMPK ASO가 DMPK의 발현을 억제하도록 한다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 DTX-C-008 복합체가 DMPK의 용량-의존성 억제를 위해 근육 조직을 특이적으로 표적화할 수 있다는 것을 추가로 입증한다.
실시예 5: 근육-표적화 복합체에 의한 시노몰구스 원숭이 근육 조직에서의 DMPK 표적화
실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-C-012)를 생성하고 정제하였다. DTX-C-012는 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 대조군 DMPK-ASO에 카텝신 절단가능한 Val-Cit 링커를 통해 공유 연결된, 인간 트랜스페린 수용체 및 시노몰구스 원숭이 트랜스페린 수용체에 결합하는 인간 항-트랜스페린 수용체 항체 (서열식별번호: 240의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 15G11 항체)를 포함하는 복합체이다. HIC-HPLC 정제 후에, 밀도측정법은 DTX-C-012가 1.32의 평균 ASO 대 항체 비를 갖는다는 것을 확인시켜 주었고, SDS-PAGE는 92.3%의 순도를 나타냈다.
DTX-C-012를 수컷 시노몰구스 원숭이 조직에서의 DMPK의 용량-의존성 억제에 대해 시험하였다. 수컷 시노몰구스 원숭이 (19-31개월; 2-3 kg)에게 제0일에 단일 용량의 염수 대조군, 대조군 DMPK-ASO (네이키드 DMPK ASO) (10 mg/kg의 RNA) 또는 DTX-C-012 (10 mg/kg의 RNA)를 정맥내로 주사하였다. 각각의 실험 조건을 3마리의 개별 수컷 시노몰구스 원숭이에서 반복하였다. 주사 후 제7일에, 조직 생검 (근육 조직 포함)을 수집하였다. DMPK mRNA 발현 수준, ASO 검출 검정, 혈청 임상 화학, 조직 조직학, 임상 관찰 및 체중을 분석하였다. 원숭이를 제14일에 안락사시켰다.
DTX-C-012를 사용한 DMPK mRNA 발현의 유의한 녹다운 (KD)이 염수 대조군에 비해 가자미근, 심부 굴곡근 및 교근에서 각각 39% KD, 62% KD 및 41% KD로 관찰되었다 (도 7a-7c). DTX-C-012를 사용한 DMPK mRNA 발현의 강건한 녹다운이 비복근 (62% KD; 도 7d), EDL (29% KD; 도 7e), 전경골근 (23% KD; 도 7f), 횡경막 (54% KD; 도 7g), 혀 (43% KD; 도 7h), 심장 근육 (36% KD; 도 7i), 사두근 (58% KD; 도 7j), 이두근 (51% KD; 도 7k) 및 삼각근 (47% KD; 도 7l)에서 추가로 관찰되었다. 또한, 평활근에서의 DTX-C-012를 사용한 DMPK mRNA 발현의 녹다운이 장에서도 관찰되었으며, 공장-십이지장 말단에서는 63% KD (도 8a)로 및 회장에서는 70% KD (도 8b)로 관찰되었다. 주목할 만하게, 네이키드 DMPK ASO (즉, 근육-표적화제에 연결되지 않음)인 대조군 DMPK-ASO는 모든 검정된 근육 조직 유형에 대해 비히클 대조군 (즉, DMPK 발현의 감소가 거의 또는 전혀 없음)에 비해 DMPK 발현 수준에 대한 최소의 효과를 가졌다. DTX-C-012 복합체로 처리된 원숭이는 비-근육 조직, 예컨대 간, 신장, 뇌 및 비장 조직에서의 DMPK 발현의 변화를 나타내지 않았다 (도 9a-9d). 추가의 조직을 도 10에 도시된 바와 같이 검사하였으며, 이는 시노몰구스 원숭이에서의 여러 조직 유형에 걸친 정규화된 DMPK mRNA 조직 발현 수준을 보여준다. (N=3마리 수컷 시노몰구스 원숭이)
안락사 전에, 모든 원숭이를 투여 후 제2일, 제7일 및 제14일에 망상적혈구 수준, 혈소판 수준, 헤모글로빈 발현, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 발현, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 발현 및 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준에 대해 시험하였다. 도 12에 제시된 바와 같이, 항체-올리고뉴클레오티드 복합체가 투여된 원숭이는 실험 과정 전반에 걸쳐 정상 망상적혈구 수준, 혈소판 수준, 헤모글로빈 발현, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 발현, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 발현 및 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준을 가졌다. 이들 데이터는 대조군 DMPK-ASO를 포함하는 복합체의 단일 용량이 시노몰구스 원숭이에서 안전하고 내약성이 있다는 것을 보여준다.
이들 데이터는 DTX-C-012 복합체의 15G11 항체가 생체내 시노몰구스 원숭이 모델에서 근육-특이적 조직 내로의 복합체의 세포 내재화를 가능하게 함으로써 DMPK ASO (대조군 DMPK-ASO)가 DMPK의 발현을 억제하도록 한다는 것을 입증한다. 이들 데이터는 DTX-C-012 복합체가 비-근육 조직에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 DMPK의 용량-의존성 억제를 위해 근육 조직을 특이적으로 표적화할 수 있다는 것을 추가로 입증한다. 이는 네이키드 DMPK ASO (근육-표적화제에 연결되지 않음)인 대조군 DMPK-ASO가 생체내 시노몰구스 원숭이 모델의 근육 조직에서 DMPK의 발현을 억제하는 제한적 능력을 갖는 것과 직접적으로 대조된다.
실시예 6: 근육-표적화 복합체에 의한 마우스 근육 조직에서의 DMPK 표적화
실시예 2에 기재된 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 마우스 조직에서의 DMPK의 시간-의존성 억제에 대해 시험하였다. C57BL/6 야생형 마우스에게 단일 용량의 비히클 대조군 (염수), 대조군 DMPK-ASO (10 mg/kg의 RNA) 또는 DTX-C-008 (10 mg/kg의 RNA)을 정맥내로 주사하고, 표 1에 기재된 바와 같이 규정된 기간 후에 안락사시켰다. 안락사 후에, 마우스를 단리된 조직 유형으로 절편화하고, 조직 샘플을 후속적으로 DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 11a-11b).
표 1. 실험 조건
DTX-C-008 복합체로 처리된 마우스는 비히클에 비해 군 9-12 모두 (주사와 안락사 사이 3-28일)에 대해 비복근 (도 11a) 및 전경골근 (도 11b) 근육에서 DMPK 발현의 대략 50% 감소를 나타냈다. 대조군 DMPK-ASO 네이키드 올리고뉴클레오티드로 처리된 마우스는 DMPK 발현의 유의한 감소를 나타내지 않았다.
이들 데이터는 DTX-C-008 복합체가 상기 DTX-C-008 복합체의 마우스 투여 후 최대 28일 동안 DMPK 발현의 지속적인 감소를 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 7: 불멸화 근모세포 내의 DMPK를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 평가
인 실리코 분석을 사용하여 DMPK를 표적화하기 위한 236개의 올리고뉴클레오티드를 생성하였다. 각각의 개별 올리고뉴클레오티드를 2가지 용량 - 0.5 nM (저용량) 및 50 nM (고용량)에서 세포 내의 DMPK를 표적화하는 그의 능력에 대해 평가하였다.
간략하게, DM1 Cl5 불멸화 근모세포를 T-75 플라스크에서 거의 전면생장률 (~80% 전면생장)까지 배양하였다. 이어서, 근육모세포를 트립신으로 파괴하고, 96-웰 마이크로플레이트에 50,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 세포를 밤새 회복시킨 후, 성장 배지를 세척하고, 무혈청 배지로 교체하여 근관으로의 분화를 유도하였다. DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 의한 처리 전 7일 동안 분화를 진행하였다.
분화의 유도 후 제7일에, DM1 Cl5 근관을 웰당 0.3 μL의 리포펙타민 메신저맥스를 사용하여 개별 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 모든 올리고뉴클레오티드를 생물학적 삼중으로 0.5 nM 및 50 nM 최종 농도 둘 다에서 시험하였다. 올리고뉴클레오티드에 의한 처리 후에, 세포를 72시간 동안 인큐베이션한 다음 총 RNA를 위해 수거하였다. cDNA를 총 RNA 추출물로부터 합성하고, qPCR을 수행하여 기술적 사중으로 DMPK의 발현 수준을 결정하였다. 모든 qPCR 데이터를 전통적인 ΔΔCT 방법을 사용하여 분석하고, 비히클 대조군 (어떠한 올리고뉴클레오티드도 없는 0.3 μL/웰 리포펙타민 메신저맥스)으로 처리된 세포를 포함하는 플레이트-기반 음성 대조군에 대해 정규화하였다. 이들 실험으로부터의 결과는 표 10에 제시된다. 표 10에서 각각의 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대한 '정규화된 나머지 DMPK'는 비히클 대조군으로 처리된 세포를 포함하는 음성 대조군에 비해 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 세포 내의 DMPK의 발현 수준을 지칭한다 (여기서 음성 대조군의 발현 수준은 1.00과 동일하게 정규화되었음).
대다수의 시험된 DMPK-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드는 저용량 및 고용량 농도 (각각 0.5 nM 및 50 nM) 둘 다에서 분화된 근관 내의 DMPK 발현의 감소를 나타냈다. 이들 데이터는 표 10에 제시된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 세포 내의 DMPK를 표적화할 수 있다는 것을 입증하며, 이는 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체가 생체내 근육 조직에서의 DMPK를 표적화할 수 있을 것임을 시사한다.
표 10. 세포 내 DMPK의 발현을 감소시키는 DMPK-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 능력
실시예 8: 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 불멸화 근모세포에서 DMPK 발현의 용량-의존성 감소를 제공하였다
실시예 7로부터의 18종의 올리고뉴클레오티드를 용량-반응성 방식으로 DMPK 발현을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가하기 위해 선택하였다. DM1 Cl5 근모세포를 실시예 7에서와 같이 준비하여 96-웰 마이크로플레이트에서 분화된 근관을 수득하였다. 분화 7일 후에, 세포를 리포펙타민 메신저맥스를 사용하여 개별 올리고뉴클레오티드로 형질감염시켰다. 각각의 올리고뉴클레오티드를 삼중으로 웰당 0.3 μL의 리포펙타민 메신저맥스를 사용하여 3배 연속 희석에 의해 0.046 nM, 0.137 nM, 0.412 nM, 1.235 nM, 3.704 nM, 11.11 nM, 33.33 nM 및 100 nM의 농도에서 시험하였다.
올리고뉴클레오티드의 첨가 후에, 세포를 72시간 동안 인큐베이션한 다음 총 RNA를 위해 수거하였다. cDNA를 총 RNA 추출물로부터 합성하고, 기술적 사중으로 상업적으로 입수가능한 택맨 프로브세트를 사용하여 qPCR을 수행함으로써 DMPK의 발현 수준을 결정하였다. 모든 qPCR 데이터를 전통적인 ΔΔCT 방법을 사용하여 분석하고, 비히클 대조군 (어떠한 올리고뉴클레오티드도 없는 0.3 μL/웰 리포펙타민 메신저맥스)으로 처리된 세포를 포함하는 플레이트-기반 음성 대조군에 대해 정규화하였다. 각각의 올리고뉴클레오티드에 대한 데이터를 S자형 곡선에 피팅하여 반수-최대 반응을 제공한 각각의 올리고뉴클레오티드의 유효 농도 (EC-50)를 결정하였다. 이들 실험으로부터의 결과가 표 11에 제시된다.
용량-의존성 실험을 위해 선택된 18종의 안티센스 올리고뉴클레오티드 각각은 분화된 근관에서 DMPK를 용량-의존성으로 감소시킬 수 있었다. 추가로, 각각의 시험된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 25 nM 미만의 EC-50 값으로 DMPK를 감소시켰다. 예를 들어, 서열식별번호: 362, 313, 320, 288 및 310을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 각각 3.27 nM, 3.59 nM, 5.45 nM, 6.04 nM 및 24.59 nM의 EC-50 값을 나타냈다. 이들 데이터는 표 11에 제시된 안티센스 올리고뉴클레오티드가 세포에서 DMPK를 용량-의존성으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증하며, 이는 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체가 생체내 근육 조직에서의 DMPK를 표적화할 수 있을 것임을 시사한다.
표 11. 세포에서 용량-의존성 방식으로 DMPK의 발현을 감소시키는 DMPK-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 능력
실시예 9: 근육-표적화 복합체에 의한 마우스 근육 조직에서의 DMPK 표적화
실시예 2에 기재된 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 생체내 마우스 조직에서의 DMPK의 시간-의존성 억제에 대해 시험하였다. C57BL/6 야생형 마우스에게 단일 용량의 비히클 대조군 (포스페이트-완충 염수 (PBS)), 대조군 DMPK-ASO 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO) (10 mg/kg의 RNA), DTX-C-007 대조군 복합체 (10 mg/kg의 RNA) 또는 DTX-C-008 (10 mg/kg의 RNA)을 제0일에 정맥내로 주사하고, 표 12에 기재된 바와 같이 규정된 기간 후에 안락사시켰다. 각각의 실험 조건에서 1개의 마우스 군을 4주 (제28일)에 제2 용량 (다중-용량 군)에 적용하였다. 안락사 후에, 마우스를 단리된 조직 유형으로 절편화하고, 전경골근 및 비복근 근육 조직의 샘플을 후속적으로 DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 13a-13b).
표 12. 실험 조건
DTX-C-008 복합체로 처리된 마우스는 비히클에 비해 군 16-20 모두 (주사와 안락사 사이 2-12주)에 대해 전경골근에서 DMPK 발현의 약 50-60% 감소 (도 13a) 및 비복근에서 DMPK 발현의 약 30-50% 감소 (도 13b)를 나타냈다. 이들 데이터는 근육-표적화 복합체 DTX-C-008의 단일 용량이 복합체의 투여 후 적어도 12주 동안 DMPK의 발현을 억제한다는 것을 보여준다.
대조적으로, 네이키드 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 대조군 복합체로 처리된 마우스는 모든 실험군 및 조직에 걸쳐 DMPK 발현의 유의한 억제를 나타내지 않았다.
이들 데이터는 본원에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체가 상기 근육 표적화 복합체의 단일 용량 또는 투여 후 최대 12주 동안 생체내 DMPK 발현의 지속적인 억제를 제공할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 10: 근육-표적화 복합체는 핵에서의 유전자 발현을 표적화할 수 있다
실시예 2에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 마우스 근육 조직에서의 핵-보유 DMPK RNA의 억제에 대해 시험하였다. 본 실시예에 사용된 마우스는 C를 G로 (G-for-C)의 단일-뉴클레오티드 다형성을 갖는 인간 돌연변이 DMPK 유전자 - DMPKCUG380hets를 발현하도록 조작되었다. 도 14a에 제시된 바와 같이, 인간 돌연변이 DMPK RNA는 핵에 보유되는 반면, 마우스 야생형 DMPK RNA는 세포질 및 핵에 위치한다.
마우스에게 단일 용량의 비히클 대조군 (염수), 대조군 복합체 DTX-C-007 (10 mg/kg의 ASO), 대조군 DMPK-ASO (10 mg/kg의 RNA), DTX-C-008 (10 mg/kg의 ASO)을 정맥내로 주사하고, 14일 후에 안락사시켰다. 6마리의 마우스를 각각의 실험 조건에서 처리하였다. 안락사 후에, 마우스를 단리된 조직 유형으로 절편화하고, 조직 샘플을 후속적으로 돌연변이 및 야생형 DMPK의 발현 수준에 대해 검정하였다 (도 14b).
근육-표적화 복합체 DTX-C-008로 처리된 마우스는 핵-보유된 돌연변이 DMPK 및 야생형 DMPK 둘 다에서 통계적으로 유의한 감소를 입증하였다. (p-값 <0.05). 이들 데이터는 본원에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체가 핵에서 DMPK를 표적화할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 11: 근육-표적화 복합체는 HSALR 마우스 모델에서 근긴장증을 역전시킨다
항-트랜스페린 수용체 항체인 DTX-A-002 (RI7 217 (Fab))에 공유 연결된 액틴을 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (액틴-갭머-1)를 포함하는 근육-표적화 복합체 (DTX-액틴)를 생성하였다.
액틴-갭머-1은 5'-NH2-(CH2)6-dA*oC*oC*oA*oT*oT*dT*dT*dC*dT*dT*dC*dC*dA*dC*dA*oG*oG*oG*oC*oT-3 (서열식별번호: 761)을 포함하는 2'-MOE 5-10-5 갭머이며; 여기서 '*'는 PS 연결을 나타내고; 'd'는 데옥시핵산을 나타내고; 'o'는 2'-MOE를 나타낸다.
이어서, DTX-액틴을, 인간 DM1 환자에서 관찰된 것과 유사한 기능적 근긴장증 표현형을 갖는 마우스 모델인 HSALR 마우스에서 표적 유전자 발현 (hACTA1)을 감소시키고 근긴장증을 감소시키는 그의 능력에 대해 시험하였다. HSALR 마우스 모델의 세부사항은 문헌 [Mankodi, A. et al. Science. 289:1769, 2000]에 기재된 바와 같다. HSALR 마우스에게 단일 용량의 PBS 또는 DTX-액틴 (10 mg/kg 또는 20 mg/kg ASO)을 정맥내로 주사하였다. 이들 3가지 실험 조건 각각을 2마리의 개별 마우스에서 반복하였다. 주사 후 제14일에, 마우스를 안락사시키고, 특정 근육을 수집하였다 - 사두근 (quad), 비복근 (gastroc) 및 전경골근 (TA). 근육 조직을 hACTA1의 발현에 대해 분석하였다. DTX-액틴은 비히클 대조군에 비해 모든 3개의 근육 조직에서 hACTA1 발현의 감소를 나타냈다 (도 15a).
주사 후 제14일에 및 상기 기재된 안락사 및 조직 수집 전에, 근전도검사 (EMG)를 특정 근육에 대해 수행하였다. EMG 근긴장성 방전을 맹검 검사자가 4-점 척도로 등급화하였다: 0, 근긴장증 없음; 1, 바늘 삽입의 50% 미만에서의 가끔의 근긴장성 방전; 2, 바늘 삽입의 50% 초과에서의 근긴장성 방전; 및 3: 거의 모든 삽입에서의 근긴장성 방전. DTX-액틴은 비히클 대조군에 비해 모든 3개의 근육 조직에서 등급화된 근긴장증의 감소를 나타냈다 (도 15b). 20 mg/kg DTX-액틴으로 처리된 마우스는 사두근 및 비복근에서 근긴장증을 거의 내지 전혀 나타내지 않았다.
이들 데이터는 단일 용량의 근육-표적화 복합체가 인간 DM1 환자에서 관찰된 것과 유사한 기능적 근긴장증 표현형을 갖는 마우스 모델인 HSALR 마우스에서 유전자-특이적 표적화 및 기능적 근긴장증의 감소를 가능하게 한다는 것을 입증한다.
실시예 12: 근육-표적화 복합체는 DM1 마우스 모델에서 부정맥을 기능적으로 교정할 수 있다
실시예 2에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체인 DTX-C-008을 DM1 마우스 모델에서 부정맥을 기능적으로 교정하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 본 실시예에 사용된 마우스는 미오신 중쇄 역 tet 전사활성인자 (MHCrtTA)를 발현하는 마우스 및 돌연변이 형태의 인간 DMPK (CUG960)를 발현하는 마우스의 자손이다. 도 16a는 돌연변이 DMPK 구축물의 구조를 보여준다.
독시시클린 함유 사료 (2 g 독시시클린/kg 사료, 바이오-서브(Bio-Serv))를 마우스에게 생후 제1일에 시작하여, 초기에 수유 어미를 통해 및 후속적으로 이유 후 사료를 통해 제공함으로써, 심장에서 돌연변이 DMPK의 선택적 발현을 유도하였다. "오프 독스(off Dox) 대조군" 군을 제외하고, 모든 마우스에 대해 연구의 전체 과정 전반에 걸쳐 독시시클린을 함유하는 사료를 유지하였다. 12주령에서, 모든 마우스는 기준선 투여전 ECG 평가를 받았다. 이어서, 마우스를 단일 용량의 비히클 (염수), 대조군 DMPK-ASO (10 mg/kg), DTX-C-008 (10 mg/kg) 또는 DTX-C-008 (20 mg/kg)로 정맥내로 처리하였다. 기준선 투여전 ECG 평가 후에, "오프 독스 대조군" 군의 마우스를 독시시클린이 없는 사료로 전환하였다. 투여후 ECG 평가를 모든 마우스에서 처리 7일 및 14일 후에 또는 "오프 독스 대조군" 군의 경우에는 독시시클린이 없는 사료로의 복귀 7일 및 14일 후에 수행하였다. 각각의 ECG 스펙트럼에 대해, QRS (도 16b) 및 QTc (도 16c) 간격을 측정하였다.
이 모델에서, 독시시클린으로 처리된 마우스는 DM1 환자에서 보고된 것과 유사하게 심장에서 돌연변이 DMPK의 발현에 의해 구동된 QRS 및 QTC 간격의 연장을 나타내며, 이는 심장 부정맥에 대한 증가된 성향과 일치한다. "오프 독스 대조군" 군에서의 식이에 독시시클린을 제거한 것은 돌연변이 DMPK의 발현을 턴오프하여, QRS 및 QTC 간격의 정상화를 유발한다. 독시시클린이 유지되고 20 mg/kg의 근육-표적화 복합체 DTX-C-008로 처리된 마우스는 심장에서 돌연변이 DMPK의 계속된 발현에도 불구하고 14일 후에 그의 QTc 간격의 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다 (도 16c). 이러한 QTc 간격의 감소는 DM1 마우스 모델에서 심장 부정맥의 교정을 나타낸다. 이들 데이터는 본원에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체가 DM1 모델에서 표현형 및 치료 이익을 제공할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 13: 근육-표적화 복합체는 DMPK를 표적화하고 DM1-관련 유전자 스플라이싱을 교정할 수 있다
인간 DM1 환자로부터 유래된 단리된 근육 세포에서, 15G11 항체를 포함하는 실시예 5에 기재된 바와 같은 근육-표적화 복합체 DTX-C-012를 DMPK 발현의 감소 및 DMPK의 하류 유전자인 Bin1에서의 스플라이싱 결함의 후속 교정에 대해 시험하였다.
간략하게, 환자 세포를 10k 세포/웰의 밀도로 시딩한 후, 밤새 회복되도록 하였다. 이어서, 세포를 PBS (비히클 대조군), 대조군 DMPK-ASO 또는 DTX-C-012 (500 nM; 55.5 nM ASO와 등가임)로 처리하였다. 세포를 14일 동안 분화되도록 하였다. DMPK의 발현 수준 및 %Bin1 엑손-11 포함을 분화 후 제10일, 제11일, 제12일, 제13일 및 제14일에 결정하였다.
DTX-C-012 복합체에 의한 DM1 환자 세포의 처리는 이르게는 분화 후 제10일에 DMPK 수준의 감소를 유도한다 (도 17a). DTX-C-012 복합체에 의한 DM1 환자 세포의 처리는 또한 Bin1 스플라이싱의 통계적으로 유의한 시간-의존성 변화를 유도한다 (도 17b). (**p<0.01, ***p<0.001). 이들 데이터는 본원에 기재된 바와 같은 15G11 항체를 포함하는 근육-표적화 복합체가 DM1 모델에서 표현형 및 치료 이익 (DM1 유전자-특이적 스플라이싱의 증가된 교정)을 제공할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 14: 선택된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 DM1 및 NHP 근관에서 DMPK 발현의 용량-의존성 감소를 제공하였다
표 11에 열거된 안티센스 올리고뉴클레오티드를 추가로 평가하여 생체내에서 안전한 (예를 들어, 시토카인 유도에 의해 측정 시 낮은 면역원성에 의해 나타내어진 바와 같음) 올리고를 확인하고, 추가로 제조성 및 2차 구조 고려사항에 기초하여 평가하였다. 표 11로부터의 3개의 안티센스 올리고뉴클레오티드, GCGUAGAAGGGCGUCUGCCC (서열식별번호: 310, DMPK-ASO-1), CCCAGCGCCCACCAGUCACA (서열식별번호: 320, DMPK-ASO-2) 및 CCAUCUCGGCCGGAAUCCGC (서열식별번호: 278, DMPK-ASO-3)를 선택하였다. 이어서, 이들 올리고뉴클레오티드를 DM1 근관 및 NHP 근관에서 DMPK 발현을 용량-반응성 방식으로 감소시키는 그의 능력에 대해 추가로 평가하였다. 도구 화합물 (대조군 DMPK-ASO)을 대조군으로서 사용하였다. 각각의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 DM1 및 NHP 근관에서 DMPK를 용량-의존성으로 감소시킬 수 있었다 (각각 도 18a-18c 및 도 19a-19b 참조).
이들 데이터는 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 생체내에서 안전하고, 세포에서 DMPK를 용량-의존성으로 감소시킬 수 있다는 것을 입증하며, 이는 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 근육-표적화 복합체가 생체내 근육 조직에서의 DMPK를 표적화할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 15: 인간 TfR1에 대한 표 2의 선택된 항-TfR1 항체의 결합 친화도
선택된 항-TfR1 항체를 Ka (회합률 상수), Kd (해리율 상수) 및 KD (친화도)의 측정으로 인간 TfR1에 대한 그의 결합 친화도에 대해 시험하였다. 2종의 공지된 항-TfR1 항체인 15G11 및 OKT9를 대조군으로서 사용하였다. 결합 실험을 25℃에서 카테라(Carterra) LSA 상에서 수행하였다. 항-마우스 IgG 및 항-인간 IgG 항체 "론"을 HC30M 칩 상에 아민 커플링에 의해 제조하였다. 59개의 IgG (58개의 마우스 mAb 및 1개의 인간 mAb)를 칩 상에 포획하였다. hTfR1, cyTfR1 및 hTfR2의 일련의 희석물을 결합을 위해 칩에 주입하였다 (1000 nM에서 시작하여, 1:3 희석, 8개의 농도).
완충제 분석물 주입으로부터의 반응을 차감하고, 카테라™ 키네틱스 소프트웨어를 사용하여 Ka (회합률 상수), Kd (해리율 상수) 및 KD (친화도)의 추정을 위해 1:1 랭뮤어 결합 모델에 전반적으로 피팅함으로써 결합 데이터를 참조하였다. 5-6개의 농도를 곡선 피팅에 사용하였다.
결과는 마우스 mAb가 13 pM 내지 50 nM 범위의 KD 값으로 hTfR1에 대한 결합을 나타냈다는 것을 보여주었다. 대다수의 마우스 mAb는 한 자릿수 나노몰 내지 서브-나노몰 범위의 KD 값을 가졌다. 시험된 마우스 mAb는 16 pM 내지 22 nM 범위의 KD 값으로 cyTfR1에 대한 교차-반응성 결합을 나타냈다.
항-TfR1 항체의 Ka, Kd 및 KD 값이 표 13에 제공된다.
표 13. 항-TfR1 항체의 Ka, Kd 및 KD 값
실시예 16: 항-TfR1 항체와 올리고뉴클레오티드의 접합
도구 올리고 (대조군 DMPK-ASO)에 공유 접합된 표 2에 열거된 항-TfR1 항체를 함유하는 복합체를 생성하였다. 먼저, 항-TfR 항체 클론 3-A4, 3-M12, 5-H12, 8-K6, 9-K23, 3-E5, 6-D3, 4-O12, 4-C5, 10-P5, 2-H19, 3-F3, 8-O17, 3-M9, 10-H2, 4-J22, 9-D4, 8-D15, 4-H4 및 9-C4의 Fab' 단편을, 마우스 모노클로날 항체를 완전 IgG의 힌지 영역 내에 또는 그 아래에서 효소로 절단한 후 부분 환원시킴으로써 제조하였다. Fab'는 결합력 또는 친화도에 있어서 mAb와 대등한 것으로 확인되었다.
항-TfR mAb를 카텝신 절단가능한 링커를 통해 대조군 DMPK-ASO에 공유 연결시킴으로써 근육-표적화 복합체를 생성하였다. 간략하게, 비시클로[6.1.0]노닌-PEG3-L-발린-L-시트룰린-펜타플루오로페닐 에스테르 (BCN-PEG3-Val-Cit-PFP) 링커 분자를 카르바메이트 결합을 통해 대조군 DMPK-ASO에 커플링시켰다. 과량의 링커 및 유기 용매를 접선 흐름 여과 (TFF)에 의해 제거하였다. 이어서, 정제된 Val-Cit-링커-ASO를, 리신 상의 ε-아민을 아지드-PEG4-PFP로 변형시킴으로써 생성된 아지드 관능화 항-트랜스페린 수용체 항체에 커플링시켰다. 또한 15G11을 사용하여 양성 대조군 근육-표적화 복합체를 생성하였다.
이어서, 항체 커플링 반응의 생성물을 2가지 정제 방법에 적용하여 유리 항체 및 유리 페이로드를 제거하였다: 1) 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC-HPLC) 및 2) 크기 배제 크로마토그래피 (SEC). HIC 칼럼은 유리 항체를 접합체로부터 분리하기 위해 감소하는 염 구배를 이용하였다. SEC 동안, A260/A280 트레이스에 기초하여 분획화를 수행함으로써 접합된 물질을 특이적으로 수집하였다. 접합체의 농도를 나노드롭 A280 또는 BCA 단백질 검정 (항체의 경우) 및 퀀트-잇 리보그린 검정 (페이로드의 경우)에 의해 결정하였다. 상응하는 약물-항체 비 (DAR)를 계산하였다. DAR은 0.8 내지 2.0의 범위였으며, 모든 샘플이 동일한 양의 페이로드를 받도록 이를 표준화하였다.
이어서, 정제된 복합체를 표적 유전자인 DMPK의 세포 내재화 및 억제에 대해 시험하였다. 비-인간 영장류 (NHP) 또는 DM1 (DM1 환자가 공여함) 세포를 96-웰 플레이트에서 성장시키고, 7일 동안 근관으로 분화시켰다. 이어서, 세포를 상승하는 농도 (0.5 nM, 5 nM, 50 nM)의 각각의 복합체로 72시간 동안 처리하였다. 세포를 수거하고, RNA를 단리하고, 역전사를 수행하여 cDNA를 생성하였다. 퀀트스튜디오 7 상에서 Ppib (대조군) 및 DMPK에 특이적인 택맨 키트를 사용하여 qPCR을 수행하였다. 비-처리 세포에 비해 처리 세포에 남아있는 DMPK 전사체의 상대량을 계산하였으며, 결과는 표 14 및 도 20에 제시된다.
결과는 항-TfR1 항체가 근육 세포를 표적화할 수 있고, 분자 페이로드 (도구 올리고 대조군 DMPK-ASO)와 함께 근육 세포에 의해 내재화될 수 있으며, 분자 페이로드 (DMPK ASO)가 표적 유전자 (DMPK)를 표적화하고 녹다운시킬 수 있다는 것을 입증하였다.
표 14. 항-TfR1 항체의 결합 친화도 및 접합체의 효능
* 발현/접합으로부터의 매우 낮은 수율
흥미롭게도, DMPK 녹다운 결과는 트랜스페린 수용체에 대한 항-TfR의 결합 친화도와 DMPK 녹다운을 위해 DMPK ASO를 세포에 전달하는 데 있어서의 효능 사이의 상관관계의 결여를 보여주었다. 놀랍게도, 본원에 제공된 항-TfR 항체 (예를 들어, 적어도 3-A4, 3-M12, 5-H12, 8-K6, 3-E5, 10-P5, 3-M9 및 9-D4)는, 대조군 항체 15G11과 비교하여, 이들 항체와 대조군 항체 15G11 사이의 인간 또는 시노 트랜스페린 수용체에 대한 대등한 결합 친화도 (또는 특정 경우, 예컨대 5-H12의 경우, 더 낮은 결합 친화도)에도 불구하고, 페이로드 (예를 들어, DMPK ASO)를 표적 세포에 전달하고 시노 세포 또는 인간 DM1 환자 세포에서 분자 페이로드의 생물학적 효과 (예를 들어, DMPK 녹다운)를 달성하는 데 있어서 우수한 활성을 입증하였다.
인간화를 위한 클론의 선택에 있어서 높은 huTfR1 친화도, NHP 및 DM1 환자 세포주에서의 DMPK의 >50% 녹다운, 3개의 고유한 서열과의 확인된 에피토프 결합, 낮은/부재하는 예측 PTM 부위, 및 우수한 발현 및 접합 효율과 같은 상위 속성을 고려하였다.
실시예 16. 항-TfR1 항체의 결합 활성
스크린은 상이한 포맷으로 재포맷된 1개의 scFv 클론 (표 7에 제시됨)을 확인하였다. 선택된 포맷의 결합 활성을 ELISA 검정에서 인간 TfR1, 시노 TfR1 및 인간 TfR2에 대해 시험하였다. 15G11을 이 실험에서 대조군으로서 사용하였다. 결과는 모든 시험된 항체가 인간 TfR1 및 시노 TfR1에 결합하지만 (도 21a 및 21b), 인간 TfR2에는 결합하지 않는다는 것을 보여준다 (도 22). 각각의 시험된 항체에 대한 EC50 값이 표 15에 제공된다.
표 15. 항-TfR 항체에 대한 EC50 (nM) 값
실시예 17: 항-TfR1 항체와 올리고뉴클레오티드의 접합
도구 올리고인 대조군 DMPK-ASO (DMPK를 표적화함)에 공유 접합된 항-TfR1 Fab (표 7)를 함유하는 복합체를 생성하였다. 시험된 TfR Fab는 서열식별번호: 204의 VH 및 서열식별번호: 205의 VL을 포함한다. 공지된 항-TfR 항체인 15G11의 Fab' 단편을 생성하고, 이를 사용하여 양성 대조군으로서의 복합체를 생산하였다.
항-TfR 항체를 카텝신 절단가능한 링커를 통해 대조군 DMPK-ASO에 공유 연결시킴으로써 근육-표적화 복합체를 생성하였다. 정제된 Val-Cit-링커-ASO를 항체의 리신 상의 ε-아민을 변형시킴으로써 생성된 관능화 항-트랜스페린 수용체 항체에 커플링시켰다.
이어서, 항체 커플링 반응의 생성물을 2가지 정제 방법에 적용하여 유리 항체 및 유리 페이로드를 제거하였다: 1) 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC-HPLC) 및 2) 크기 배제 크로마토그래피 (SEC). HIC 칼럼은 유리 항체를 접합체로부터 분리하기 위해 감소하는 염 구배를 이용하였다. SEC 동안, A260/A280 트레이스에 기초하여 분획화를 수행함으로써 접합된 물질을 특이적으로 수집하였다. 접합체의 농도를 나노드롭 A280 또는 BCA 단백질 검정 (항체의 경우) 및 퀀트-잇 리보그린 검정 (페이로드의 경우)에 의해 결정하였다. 상응하는 약물-항체 비 (DAR)를 계산하였다. DAR은 약 2.05였다.
이어서, 정제된 복합체를 세포 내재화 및 DMPK의 억제에 대해 시험하였다. 비-인간 영장류 (NHP) 또는 DM1 (DM1 환자가 공여함) 세포를 96-웰 플레이트에서 성장시키고, 7일 동안 근관으로 분화시켰다. 이어서, 세포를 상승하는 농도 (0.5 nM, 5 nM, 50 nM)의 각각의 복합체로 72시간 동안 처리하였다. 세포를 수거하고, RNA를 단리하고, 역전사를 수행하여 cDNA를 생성하였다. 퀀트스튜디오 7 상에서 Ppib (대조군) 및 DMPK에 특이적인 택맨 키트를 사용하여 qPCR을 수행하였다. 비-처리 세포에 비해 처리 세포에 남아있는 DMPK 전사체의 상대량을 계산하였으며, 결과는 도 23에 제시된다. 본원에 기재된 항-TfR Fab를 함유하는 복합체는 15G11을 함유하는 복합체와 대등한 DMPK 녹다운을 달성하였다.
결과는 항-TfR1 항체가 근육 세포를 표적화할 수 있고, 분자 페이로드 (도구 올리고 대조군 DMPK-ASO)와 함께 근육 세포에 의해 내재화될 수 있으며, 분자 페이로드 (DMPK ASO)가 표적 유전자 (DMPK)를 표적화하고 녹다운시킬 수 있다는 것을 입증하였다.
실시예 18. 항-TfR-올리고뉴클레오티드 접합체의 결합 및 생물학적 활성
본원에 기재된 항-TfR 항체 (예를 들어, 표 7에서와 같음)를 단독으로 또는 항체가 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)에 접합된 접합체로 인간 (도 24a) 및 시노몰구스 원숭이 (도 24b) TfR1에 대한 결합에 대해 시험하였다. 결과는 hTfR1 및 시노TfR1 둘 다에 대한 항-TfR 항체의 결합이 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 대한 접합 시 3-6배 증가한다는 것을 입증한다.
접합체를 또한 세포 흡수 실험에서 시험하여 TfR1-매개 내재화를 평가하였다. 항체에 의해 매개되는 이러한 세포 흡수를 측정하기 위해, 항-TfR 항체를 여러 상이한 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드에 접합시키고, 접합체를 pH-감수성 염료인 사이퍼5e로 표지하였다. 횡문근육종 (RD) 세포를 4시간 동안 100 nM의 접합체로 처리하고, 트립신처리하고, 2회 세척하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 애튠 NxT 소프트웨어를 사용하여 평균 사이퍼5e 형광 (흡수를 나타냄)을 계산하였다. 도 25에 제시된 바와 같이, 항-TfR 항체는 엔도솜 흡수를 나타낸다. 상이한 올리고뉴클레오티드 페이로드에 대해 유사한 내재화 효율이 관찰되었다. 항-마우스 TfR 항체를 음성 대조군으로서 사용하였다. 저온 (비-내재화) 조건은 양성 대조군 항체-접합체의 형광 신호를 제거하였으며 (데이터는 제시되지 않음), 이는 양성 대조군 및 인간화 항-TfR Fab-접합체에서의 양성 신호가 Fab-접합체의 내재화로 인한 것임을 나타낸다.
RD 세포에서 DMPK mRNA 수준을 녹다운시키는 데 있어서 항-TfR 항체 및 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)를 함유하는 접합체의 활성을 또한 시험하였다. 결과는 접합체가 DMPK mRNA 수준의 용량-의존성 녹다운을 달성하였다는 것을 보여주었다 (도 26).
결과는 항-TfR1 항체가 근육 상의 TfR1에 고친화도로 결합하고, 접합된 분자 페이로드 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드)의 내재화를 매개할 수 있으며, 분자 페이로드 (DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드)가 표적 유전자 (DMPK)를 표적화하고 녹다운시킬 수 있다는 것을 입증한다. 다른 유전자를 표적화하는 분자 페이로드가 또한 본원에 기재된 항-TfR 항체에 접합되고, 근육 세포에서 다른 유전자를 특이적으로 표적화하는 데 사용될 수 있다.
실시예 19. 항-TfR 항체와 분자 페이로드를 연결하는 링커의 혈청 안정성
실시예에서 항체에 연결된 올리고뉴클레오티드를 식 (C)에 제시된 절단가능한 링커를 통해 접합시켰다. 링커가 혈청에서 안정성을 유지하고 표적화된 근육 세포에서 충분한 페이로드 축적에 유리한 방출 동역학을 제공하는 것이 중요하다. 이러한 혈청 안정성은 전신 정맥내 투여, 혈류 중 접합된 올리고뉴클레오티드의 안정성, 근육 조직으로의 전달 및 근육 세포에의 치료 페이로드의 내재화에 중요하다. 링커는 Fab에 대한 다중 유형의 페이로드 (ASO, siRNA 및 PMO 포함)의 정확한 접합을 용이하게 하는 것으로 확인되었다. 이러한 유연성은 각각의 근육 질환의 유전적 기초를 다루기 위한 적절한 유형의 페이로드의 합리적인 선택을 가능하게 하였다. 추가적으로, 링커 및 접합 화학은 각각의 유형의 페이로드에 대한 각각의 Fab에 부착된 페이로드 분자의 비의 최적화를 가능하게 하였고, 다양한 근육 질환 적용에서 사용할 수 있도록 분자의 신속한 설계, 생산 및 스크리닝을 가능하게 하였다.
도 27은 생체내 링커의 혈청 안정성을 보여주며, 이는 정맥내 투여 후 72시간의 과정에 걸쳐 다수의 종에 걸쳐 대등하였다. 각각의 경우에 투여 72시간 후에 적어도 75% 안정성이 측정되었다.
실시예 20. 시험관내 올리고뉴클레오티드 접합체에 의해 촉진된 DMPK mRNA 수준의 녹다운
DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, ASO)를 횡문근육종 (RD) 세포에서 DMPK 전사체 발현의 녹다운에 대해 시험하였다. RD 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, 글루타민 함유 DMEM의 성장 배지에서 거의 전면생장까지 배양하였다. 이어서, 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 20K 세포로 시딩하고, 24시간 동안 회복되도록 하였다. 이어서, 세포를 유리 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드로 처리하거나 또는 웰당 0.3 μL의 리포펙타민 메신저맥스 형질감염 시약을 사용하는 올리고뉴클레오티드의 형질감염에 의해 처리하였다. 3일 후, 세포로부터 총 RNA를 수집하고, cDNA를 합성하고, qPCR에 의해 DPMK 발현을 측정하였다.
도 28의 결과는 PBS-처리 세포에서의 발현에 비해 각각의 주어진 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드로 처리된 세포에서 DMPK 발현 수준이 감소되었다는 것을 보여준다. 여러 DMPK-올리고뉴클레오티드는 DMPK 발현 수준의 용량-의존성 감소를 나타냈다. 도 28에서, DMPK-ASO-1은 서열 GCGUAGAAGGGCGUCUGCCC (서열식별번호: 310)를 갖는다. DMPK-ASO-2는 서열 CCCAGCGCCCACCAGUCACA (서열식별번호: 320)를 갖는다. DMPK-ASO-3은 서열 CCAUCUCGGCCGGAAUCCGC (서열식별번호: 278)를 갖는다. 대조군 DMPK-ASO를 또한 이 실험에 사용하였다.
실시예 21. DM1의 HSA-LR 마우스 모델에서의 스플라이싱 교정 및 기능적 효능
DM1의 HSA-LR 마우스 모델에서의 스플라이싱의 교정은 올리고뉴클레오티드에 접합된 항-TfR 항체를 함유하는 접합체가 인간 골격 액틴 (ACTA1)을 표적화한다는 것을 입증하였다. 본 연구에 사용된 항-TfR1은 RI7 217이었다. ACTA1을 표적화하는 올리고뉴클레오티드는 5'-NH2-(CH2)6-dA*oC*oC*oA*oT*oT*dT*dT*dC*dT*dT*dC*dC*dA*dC*dA*oG*oG*oG*oC*oT-3 (서열식별번호: 761)을 포함하는 2'-MOE 5-10-5 갭머이며; 여기서 '*'는 PS 연결을 나타내고; 'd'는 데옥시핵산을 나타내고; 'o'는 2'-MOE를 나타낸다.
HSA-LR DM1 마우스 모델은 인간 DM1 환자와 매우 유사한 병리상태를 나타내는 DM1의 잘 검증된 모델이다. HSA-LR 모델은 CUG 긴 반복부 (LR)의 발현을 유도하기 위해 인간 골격 액틴 (ACTA1) 프로모터를 사용한다. 이 모델에서, 독성 DMPK RNA가 핵 내에 축적되고, 스플라이싱을 담당하는 단백질, 예컨대 머슬블라인드-유사 단백질 (MBNL)을 격리시켜, CLCN1 (클로라이드 채널), ATP2a1 (칼슘 채널) 등을 포함한 다수의 RNA의 미스-스플라이싱을 유발한다. 이러한 미스-스플라이싱은 마우스가 인간에서의 DM1 임상 제시의 특징인 근긴장증을 또한 나타내게 한다.
정맥내로 전달된 항-TfR-올리고뉴클레오티드 접합체는 다수의 RNA 및 다수의 근육에서 스플라이싱의 용량-의존성 교정에 활성을 갖는 것으로 이전에 밝혀졌고, HSA-LR 마우스에 의해 잘 허용되었다. 이 연구에서, 30종 초과의 상이한 RNA에서 스플라이싱을 교정하는 접합체의 능력을 평가하였다. 이들 RNA의 유의한 RNA 미스-스플라이싱인 DM1은 다수의 근육 기능 능력을 감소시킨다. 모니터링된 RNA는 HSA-LR 마우스에서 근육의 수축 및 이완에 중요하다. 스플라이싱의 용량-의존성 교정이 관찰되었다.
도 29는 칼슘 채널을 코딩하고 근육 수축 및 이완에 기여하는 Atp2a1에 대한 결과를 보여준다. X-축은 스플라이스 결함을 나타내며, 1.00은 심한 미스-스플라이싱을 나타내고, 0.00은 야생형 (WT) 스플라이스 패턴을 나타낸다. 도면에서 우측에서 좌측으로의 진행은 스플라이싱의 교정을 나타낸다. Y-축은 스플라이싱된 유전자의 퍼센트 (PSI)를 나타낸다. ATP2a1의 심한 미스-스플라이싱은 ATP2a1 RNA에서 엑손 22의 배제에 의해 유발된다. WT 스플라이싱은 엑손 22의 거의 완전한 포함을 반영한다. 결과는 접합체가 비복근에서 ATP2a1의 스플라이싱을 용량-의존성 방식으로 교정하였다는 것을 입증한다.
이 연구에서 시험된 30종 초과의 상이한 RNA에 대한 데이터가 도 30a-30c에 제시된다. 비복근에서 모든 시험된 RNA에 대해 스플라이싱의 유사한 용량-의존성 교정이 달성되었다. 이들 중 일부 RNA의 경우, 스플라이싱의 교정은 도 29에서와 같이 PSI의 감소에 의해 반영되고, 다른 RNA의 경우, 교정은 PSI의 증가에 의해 반영된다.
사두근 및 전경골근에서 접합체에 의한 처리 후 RNA 세트 내의 스플라이싱에서의 유사한 용량-의존성 개선이 관찰되었다. 도 31은 각각의 근육 유형에서 시험된 30종 초과의 RNA에 걸쳐 염수 및 상이한 용량의 Ab-ASO에 대해 스플라이싱 결함의 복합 수준이 관찰되었다는 것을 보여준다. 이 연구에서 10mg/kg 및 20mg/kg의 용량을 투여하였다.
HSA-LR 모델에서 여러 근육에서의 다중 유전자에 걸친 스플라이싱 결함의 감소에 추가로, HSA-LR 모델에서 질환 변형이 관찰되었다. 도 32의 결과는 접합체의 단일 용량 후에 근긴장증의 거의 완전한 역전이 달성되었다는 것을 보여준다. 염수 (PBS), 네이키드 올리고뉴클레오티드 또는 접합체를 투여한지 14일 후에 4-점 척도로 근긴장증의 중증도를 평가하였다. 등급 0은 근긴장증이 관찰되지 않았다는 것을 나타내고, 근전도검사 (EMG)에 의해 등급 1은 근긴장성 방전이 바늘 삽입의 50% 미만에서 측정되었다는 것을 나타내고, 등급 2는 근긴장성 방전이 바늘 삽입의 50% 초과에서 측정되었다는 것을 나타내고, 등급 3은 근긴장성 방전이 거의 모든 바늘 삽입에서 측정되었다는 것을 나타낸다.
실시예 22. DMPK-표적화 PMO
추가의 DMPK 표적화 올리고뉴클레오티드 (PMO)를 설계하고, 1차 인간 근관에서 DMPK 발현을 감소시키는데 있어서의 그의 활성에 대해 시험하였다. 야생형 1차 근모세포를 5% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신 함유 프로모셀 골격근 성장 배지에서 거의 전면생장까지 배양하였다. 이어서, 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 50K 세포로 시딩하고, 24시간 동안 회복되도록 하였다. 이어서, 세포를 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신 함유 DMEM의 분화 배지에서 7일 동안 분화시켰다. 이어서, 세포를 비접합 PMO로 3일 동안 처리하였다. 세포로부터 총 RNA를 수집하고, cDNA를 합성하고, qPCR에 의해 DPMK 발현을 측정하였다. PMO의 서열 및 시험관내 DMPK를 녹다운시키는 데 있어서의 그의 활성이 표 16에 제시된다.
표 16. DMPK-표적화 PMO 및 시험관내 DMPK의 녹다운에서의 활성
실시예 23. hTfR1 마우스에서의 항-TfR 접합체의 생체내 활성
DM1에서, 정상보다 더 많은 수의 CUG 반복부는 큰 헤어핀 루프를 형성하여 핵에 포획된 채 남아있으며, 이는 스플라이싱 단백질에 결합하고 스플라이싱 단백질이 그의 정상 기능을 수행하는 능력을 억제하는 핵 병소를 형성한다. 독성 핵 DMPK 수준이 감소되는 경우에, 핵 병소는 감소되어, 스플라이싱 단백질을 방출하고, 정상 mRNA 프로세싱의 회복을 허용하며, 잠재적으로 질환 진행을 정지 또는 역전시킨다.
마우스에 전신 정맥내 투여 후 다수의 근육 조직에서의 DMPK mRNA 수준을 감소시키는데 있어서 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO)에 접합된 항-TfR Fab' (대조군 항-TfR Fab', 또는 서열식별번호: 777의 HC 및 서열식별번호: 212의 LC를 포함하는 항-TfR Fab')를 함유하는 접합체의 생체내 활성을 평가하였다.
하나의 TfR1 대립유전자가 인간 TFR1 대립유전자로 대체된 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스를 5 내지 15주령에 표 17에 약술된 투여 스케줄에 따라 투여하였다. 마우스를 제1 주사 14일 후에 희생시키고, 선택된 근육을 표 18에 나타낸 바와 같이 수집하였다.
제조업체 (프로메가(Promega))에 의해 제공된 키트를 사용하여 맥스웰 급속 샘플 농축기 (RSC) 기기 상에서 총 RNA를 추출하였다. 정제된 RNA를 역전사시키고, 특이적 택맨 검정 (써모피셔(ThermoFIsher))으로 qRT-PCR에 의해 Dmpk 및 Ppib 전사체의 수준을 결정하였다. 참조 유전자로서 Ppib를 사용하고 대조군으로서 비히클을 주사한 마우스를 사용하여 2-ΔΔCT 방법에 따라 Dmpk 발현의 로그 배수 변화를 계산하였다. 다중 비교를 위한 던넷 보정을 동반한 일원 ANOVA에 의해 대조군 마우스와 접합체가 투여된 마우스 사이의 Dmpk 발현 차이의 통계적 유의성을 결정하였다. 도 33a-33d에 제시된 바와 같이, 시험된 접합체는 다양한 근육 조직에서 생체내 DMPK mRNA 수준을 감소시키는 데 있어서 강건한 활성을 나타냈다.
실시예 24. 환자-유래 세포에서 항-TfR 접합체의 시험관내 활성
380개의 GTG 반복부를 함유하는 돌연변이 DMPK mRNA를 발현하는 CM-DM1-32F 1차 세포에서 DMPK mRNA 발현을 감소시키고, BIN1 스플라이싱을 교정하며, 핵 병소를 감소시키는 데 있어서의 항-TfR 접합체의 활성을 결정하기 위한 시험관내 실험을 수행하였다. CM-DM1-32F 1차 세포는 DM1 환자로부터 단리된 불멸화 근모세포 세포주이다 (CL5 세포; 문헌 [Arandel et al., Dis Model Mech. 2017 Apr 1; 10(4): 487-497]에 기재됨). 접합체 1은 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드인 대조군 DMPK-ASO에 접합된 항-TfR mAb를 함유한다. 접합체 2는 DMPK ASO-1 (GCGUAGAAGGGCGUCUGCCC; 서열식별번호: 310)에 접합된 항-TfR Fab'를 함유한다.
CL5 세포를 156,000개 세포/cm2의 밀도로 시딩하고, 24시간 동안 회복되도록 하고, 문헌 [Arandel et al.]에 기재된 바와 같이 분화 배지로 옮겨 근관 형성을 유도하고, 후속적으로 500 nM의 페이로드 농도의 접합체 1 및 접합체 2에 노출시켰다. 비히클 PBS에 노출된 병행 배양물은 대조군으로서의 역할을 하였다. 10일의 배양 후에 세포를 수거하였다.
유전자 발현의 분석을 위해, 퀴아젠(Qiagen) miRNAeasy 키트를 사용한 총 RNA 추출을 위해 퀴아졸로 세포를 수집하였다. 정제된 RNA를 역전사시키고, 특이적 택맨 검정 (써모피셔)으로 qRT-PCR에 의해 DMPK, PPIB, BIN1 전사체 및 엑손 11을 함유하는 BIN1 mRNA 이소형의 수준을 결정하였다. 참조 유전자로서 PPIB를 사용하고 대조군으로서 비히클에 노출된 세포를 사용하여 2-ΔΔCT 방법에 따라 DMPK 발현의 로그 배수 변화를 계산하였다. 참조 유전자로서 BIN1을 사용하고 대조군으로서 비히클에 노출된 세포를 사용하여 2-ΔΔCT 방법에 따라 엑손 11을 함유하는 BIN1 이소형 수준의 로그 배수 변화를 계산하였다.
돌연변이 DMPK 핵 병소의 면적을 측정하기 위해, 세포를 4% 포르말린에 고정시키고, 0.1% 트리톤 X-100을 투과화시키고, 70℃에서 Cy5 형광단에 접합된 CAG 펩티드-핵산 프로브와 혼성화시켰다. 혼성화 완충제 및 2xSSC 용액에서의 다수의 세척 후, 핵을 DAPI로 대조염색하였다. 영상을 공초점 현미경검사에 의해 400x 배율로 수집하고, 병소 면적을 DAPI 신호의 면적 내에 함유된 Cy5 신호의 면적으로서 측정하였다. 데이터를 핵 면적에 대해 보정된 병소 면적으로서 표현하였다.
결과는 DMPK-표적화 올리고뉴클레오티드 (대조군 DMPK-ASO 또는 DMPK ASO-1 (서열식별번호: 310))에 접합된 항-TfR (IgG 또는 Fab')을 함유하는 접합체의 단일 용량이 돌연변이 DMPK 발현을 감소시키고 (도 34a), BIN1 스플라이싱을 교정시켰으며 (도 34b), 핵 병소를 대략 40%만큼 감소시켰다는 것 (도 34c)을 나타낸다.
추가의 실시양태
1. 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자의 발현 또는 활성을 억제하도록 구성된 분자 페이로드에 공유 연결된 근육-표적화제를 포함하는 복합체이며, 여기서 근육-표적화제는 근육 세포 상의 내재화 세포 표면 수용체에 특이적으로 결합하고, 여기서 근육 표적화제는 표 2, 표 4 또는 표 7에 열거된 항체 중 어느 하나의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및/또는 표 2, 표 4 또는 표 7에 열거된 항체 중 어느 하나의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는, 트랜스페린 수용체에 결합하는 항체인 복합체.
2. 실시양태 1에 있어서, 항체가 표 2 또는 표 7에 열거된 항체 중 어느 하나의 VH에 대해 적어도 85% 동일한 VH 및/또는 표 2 또는 표 7에 열거된 항체 중 어느 하나의 VL에 대해 적어도 85% 동일한 VL을 포함하는 것인 복합체.
3. 실시양태 1에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및/또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 항체;
(ii) 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및/또는 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 항체;
(iii) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및/또는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 항체; 및
(iv) 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및/또는 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 항체
로부터 선택된 것인 복합체.
4. 실시양태 1에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 1의 CDR-H1, 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 731 또는 서열식별번호: 80의 CDR-H2, 서열식별번호: 3의 CDR-H3, 서열식별번호: 4의 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 145의 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 CDR-H2, 서열식별번호: 147의 CDR-H3, 서열식별번호: 148의 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 150의 CDR-H1, 서열식별번호: 151, 서열식별번호: 739 또는 서열식별번호: 740의 CDR-H2, 서열식별번호: 152의 CDR-H3, 서열식별번호: 153의 CDR-L1, 서열식별번호: 5의 CDR-L2 및 서열식별번호: 154의 CDR-L3
을 포함하는 것인 복합체.
5. 실시양태 1에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 9의 CDR-H1, 서열식별번호: 10의 CDR-H2, 서열식별번호: 11의 CDR-H3, 서열식별번호: 12의 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 155의 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 CDR-H2, 서열식별번호: 157의 CDR-H3, 서열식별번호: 158의 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 160의 CDR-H1, 서열식별번호: 161의 CDR-H2, 서열식별번호: 162의 CDR-H3, 서열식별번호: 163의 CDR-L1, 서열식별번호: 13의 CDR-L2 및 서열식별번호: 164의 CDR-L3
을 포함하는 것인 복합체.
6. 실시양태 1에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 735 또는 서열식별번호: 737의 CDR-H1, 서열식별번호: 18의 CDR-H2, 서열식별번호: 19의 CDR-H3, 서열식별번호: 20의 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 CDR-H2, 서열식별번호: 167의 CDR-H3, 서열식별번호: 168의 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 170의 CDR-H1, 서열식별번호: 171의 CDR-H2, 서열식별번호: 172의 CDR-H3, 서열식별번호: 173의 CDR-L1, 서열식별번호: 21의 CDR-L2 및 서열식별번호: 174의 CDR-L3
을 포함하는 것인 복합체.
7. 실시양태 8에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 188의 CDR-H1, 서열식별번호: 189의 CDR-H2, 서열식별번호: 190의 CDR-H3, 서열식별번호: 191의 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 194의 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 CDR-H2, 서열식별번호: 196의 CDR-H3, 서열식별번호: 197의 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3; 또는
(iii) 서열식별번호: 199의 CDR-H1, 서열식별번호: 200의 CDR-H2, 서열식별번호: 201의 CDR-H3, 서열식별번호: 202의 CDR-L1, 서열식별번호: 192의 CDR-L2 및 서열식별번호: 203의 CDR-L3
을 포함하는 것인 복합체.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 7에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열식별번호: 8에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체;
(ii) 서열식별번호: 15에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열식별번호: 16에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체;
(iii) 서열식별번호: 23에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열식별번호: 24에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체;
(iv) 서열식별번호: 204에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열식별번호: 205에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체
로부터 선택된 것인 복합체.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 트랜스페린 수용체에 대한 항체 결합의 평형 해리 상수 (KD)가 10-11 M 내지 10-6 M의 범위인 복합체.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 항체가 트랜스페린 수용체의 트랜스페린 결합 부위에 특이적으로 결합하지 않고/거나 항체가 트랜스페린 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 억제하지 않는 것인 복합체.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 항체가 인간, 비-인간 영장류 및 설치류 트랜스페린 수용체 중 2종 이상의 세포외 에피토프와 교차-반응성인 복합체.
12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 근육 세포 내로의 분자 페이로드의 트랜스페린 수용체 매개 내재화를 촉진하도록 구성된 복합체.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 항체가 키메라 항체이고, 임의로 여기서 키메라 항체는 인간화 모노클로날 항체인 복합체.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항체가 ScFv, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편 또는 Fv 단편의 형태인 복합체.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 분자 페이로드가 올리고뉴클레오티드인 복합체.
16. 실시양태 15에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 것인 복합체.
17. 실시양태 16에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함하는 것인 복합체.
18. 실시양태 17에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 257, 260, 270, 272, 278, 280, 286, 288, 293, 294, 299, 301, 310, 313, 316, 320, 346 및 362 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함하는 것인 복합체.
19. 실시양태 18에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 278, 310 및 320 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함하는 것인 복합체.
20. 실시양태 1-14 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나에 대한 상보성 영역을 포함하는 것인 복합체.
21. 실시양태 20에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드에 대한 상보성 영역을 포함하는 것인 복합체.
22. 실시양태 15 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 질환-연관-반복부 확장을 포함하는 DMPK 대립유전자에 대한 상보성 영역을 포함하는 것인 복합체.
23. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 분자 페이로드가 폴리펩티드인 복합체.
24. 실시양태 23에 있어서, 폴리펩티드가 머슬블라인드-유사 (MBNL) 폴리펩티드인 복합체.
25. 실시양태 15 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 세포에서 대립유전자에 의해 코딩되는 야생형 DMPK mRNA 전사체와 혼성화하는 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 DMPK mRNA 전사체는 CUG 트리뉴클레오티드 서열의 반복 단위를 포함하는 것인 복합체.
26. 실시양태 15 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 세포에서 대립유전자에 의해 코딩되는 돌연변이 DMPK mRNA 전사체와 혼성화하는 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 DMPK mRNA 전사체는 CUG 트리뉴클레오티드 서열의 반복 단위를 포함하는 것인 복합체.
27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 질환-연관-반복부가 38 내지 200개의 반복 단위 길이인 복합체.
28. 실시양태 27에 있어서, 질환-연관-반복부가 후기 발병 근긴장성 이영양증과 연관된 것인 복합체.
29. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 질환-연관-반복부가 100 내지 10,000개의 반복 단위 길이인 복합체.
30. 실시양태 29에 있어서, 질환-연관-반복부가 선천성 근긴장성 이영양증과 연관된 것인 복합체.
31. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 적어도 1개의 변형된 뉴클레오티드간 연결을 포함하는 것인 복합체.
32. 실시양태 31에 있어서, 적어도 1개의 변형된 뉴클레오티드간 연결이 포스포로티오에이트 연결인 복합체.
33. 실시양태 32에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 Rp 입체화학적 입체형태 및/또는 Sp 입체화학적 입체형태의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 것인 복합체.
34. 실시양태 33에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 모두 Rp 입체화학적 입체형태 또는 모두 Sp 입체화학적 입체형태인 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 것인 복합체.
35. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 것인 복합체.
36. 실시양태 35에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 2'-변형된 뉴클레오티드인 복합체.
37. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 세포에서 DMPK mRNA 전사체의 RNAse H-매개 절단을 지시하는 갭머 올리고뉴클레오티드인 복합체.
38. 실시양태 37에 있어서, 갭머 올리고뉴클레오티드가 2 내지 8개의 변형된 뉴클레오티드의 윙이 플랭킹된 5 내지 15개의 데옥시리보뉴클레오티드의 중심 부분을 포함하는 것인 복합체.
39. 실시양태 38에 있어서, 윙의 변형된 뉴클레오티드가 2'-변형된 뉴클레오티드인 복합체.
40. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 믹스머 올리고뉴클레오티드인 복합체.
41. 실시양태 40에 있어서, 믹스머 올리고뉴클레오티드가 DMPK mRNA 전사체에 대한 머슬블라인드-유사 단백질 1, 머슬블라인드-유사 단백질 2 또는 머슬블라인드-유사 단백질 3의 결합을 억제하는 것인 복합체.
42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 믹스머 올리고뉴클레오티드가 2개 이상의 상이한 2' 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 것인 복합체.
43. 실시양태 15 또는 22 및 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 DMPK mRNA 전사체의 RNAi-매개 절단을 촉진하는 RNAi 올리고뉴클레오티드인 복합체.
44. 실시양태 43에 있어서, RNAi 올리고뉴클레오티드가 19 내지 25개의 뉴클레오티드 길이의 이중 가닥 올리고뉴클레오티드인 복합체.
45. 실시양태 43 또는 44에 있어서, RNAi 올리고뉴클레오티드가 적어도 1개의 2' 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 것인 복합체.
46. 실시양태 36, 39, 42 또는 45 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2' 변형된 뉴클레오티드가 2'-O-메틸, 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 및 2',4'-가교 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 복합체.
47. 실시양태 35에 있어서, 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드가 가교 뉴클레오티드인 복합체.
48. 실시양태 36, 39, 42 또는 45 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 2' 변형된 뉴클레오티드가 2',4'-구속성 2'-O-에틸 (cEt) 및 잠금 핵산 (LNA) 뉴클레오티드로부터 선택된 2',4'-가교 뉴클레오티드인 복합체.
49. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 게놈 편집 뉴클레아제에 대한 가이드 서열을 포함하는 것인 복합체.
50. 실시양태 15 내지 22 및 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 포스포로디아미다이트 모르폴리노 올리고머인 복합체.
51. 실시양태 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 근육-표적화제가 절단가능한 링커를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된 것인 복합체.
52. 실시양태 51에 있어서, 절단가능한 링커가 프로테아제-감수성 링커, pH-감수성 링커 및 글루타티온-감수성 링커로부터 선택된 것인 복합체.
53. 실시양태 52에 있어서, 절단가능한 링커가 프로테아제-감수성 링커인 복합체.
54. 실시양태 53에 있어서, 프로테아제-감수성 링커가 리소솜 프로테아제 및/또는 엔도솜 프로테아제에 의해 절단가능한 서열을 포함하는 것인 복합체.
55. 실시양태 53에 있어서, 프로테아제-감수성 링커가 발린-시트룰린 디펩티드 서열을 포함하는 것인 복합체.
56. 실시양태 52에 있어서, 링커가 4 내지 6의 범위의 pH에서 절단되는 pH-감수성 링커인 복합체.
57. 실시양태 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 근육-표적화제가 비-절단가능한 링커를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된 것인 복합체.
58. 실시양태 57에 있어서, 비-절단가능한 링커가 알칸 링커인 복합체.
59. 실시양태 2 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 항체가, 올리고뉴클레오티드가 공유 연결된 비-천연 아미노산을 포함하는 것인 복합체.
60. 실시양태 2 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 항체가 항체의 리신 잔기 또는 시스테인 잔기에 대한 접합을 통해 올리고뉴클레오티드에 공유 연결된 것인 복합체.
61. 실시양태 60에 있어서, 항체가 말레이미드-함유 링커를 통해 시스테인에 접합되고, 임의로 여기서 말레이미드-함유 링커는 말레이미도카프로일 또는 말레이미도메틸 시클로헥산-1-카르복실레이트 기를 포함하는 것인 복합체.
62. 실시양태 2 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 항체가, 올리고뉴클레오티드가 공유 연결되는 적어도 1개의 당 모이어티를 포함하는 글리코실화 항체인 복합체.
63. 실시양태 62에 있어서, 당 모이어티가 분지형 만노스인 복합체.
64. 실시양태 62 또는 63에 있어서, 항체가 별개의 올리고뉴클레오티드에 각각 공유 연결되는 1 내지 4개의 당 모이어티를 포함하는 글리코실화 항체인 복합체.
65. 실시양태 62에 있어서, 항체가 완전-글리코실화 항체인 복합체.
66. 실시양태 62에 있어서, 항체가 부분-글리코실화 항체인 복합체.
67. 실시양태 66에 있어서, 부분-글리코실화 항체가 화학적 또는 효소적 수단을 통해 생산된 것인 복합체.
68. 실시양태 66에 있어서, 부분-글리코실화 항체가 N- 또는 O-글리코실화 경로 내의 효소가 결핍된 세포인 세포에서 생산되는 것인 복합체.
69. 트랜스페린 수용체를 발현하는 세포를 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 복합체와 접촉시키는 것을 포함하는, 트랜스페린 수용체를 발현하는 세포로 분자 페이로드를 전달하는 방법.
70. 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 복합체를 세포에 대한 분자 페이로드의 내재화를 촉진하는 데 유효한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 DMPK의 활성을 억제하는 방법.
71. 실시양태 70에 있어서, 세포가 시험관내 세포인 방법.
72. 실시양태 70에 있어서, 세포가 대상체 내의 세포인 방법.
73. 실시양태 72에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
74. 실시양태 70 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 복합체가 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
75. 실시양태 70 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 세포가 단일 용량의 복합체와 접촉되는 것인 방법.
76. 실시양태 75에 있어서, 단일 용량의 복합체가 적어도 2, 4, 8 또는 12주 동안 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
77. 실시양태 76에 있어서, 복합체가 DMPK의 발현을 대조군에 비해 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%만큼 억제하는 것인 방법.
78. 실시양태 76 또는 77에 있어서, 복합체가 단일 용량의 투여 후 적어도 12주 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인 방법.
79. 근긴장성 이영양증과 연관된 DMPK 대립유전자의 질환-연관-반복부의 확장을 갖는 대상체에게 유효량의 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 복합체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
80. 실시양태 79에 있어서, 질환-연관-반복부가 트리뉴클레오티드 서열의 반복 단위를 포함하는 것인 방법.
81. 실시양태 79에 있어서, 트리뉴클레오티드 서열이 CTG 트리뉴클레오티드 서열인 방법.
82. 실시양태 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 질환-연관-반복부가 38 내지 200개의 반복 단위 길이인 방법.
83. 실시양태 82에 있어서, 질환-연관-반복부가 후기 발병 근긴장성 이영양증과 연관된 것인 방법.
84. 실시양태 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 질환-연관-반복부가 100 내지 10,000개의 반복 단위 길이인 방법.
85. 실시양태 84에 있어서, 질환-연관-반복부가 선천성 근긴장성 이영양증과 연관된 것인 방법.
86. 실시양태 79 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 복합체의 투여가 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
87. 실시양태 79 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 복합체가 대상체에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
88. 실시양태 79 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 복합체의 유효량이 1-15 mg/kg의 RNA를 포함하는 것인 방법.
89. 실시양태 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 복합체가 대상체에게 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 적어도 2, 4, 8 또는 12주 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
91. 실시양태 90에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 대조군에 비해 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%만큼 억제하는 것인 방법.
92. 실시양태 90 또는 91에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 단일 용량의 투여 후 적어도 12주 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
93. 실시양태 92에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 단일 용량의 투여 후 적어도 12주 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인 방법.
94. 실시양태 90 또는 91에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 단일 용량의 투여 후 4-8, 5-10, 8-12, 10-14 또는 8-16주의 범위의 지속기간 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 억제하는 것인 방법.
95. 실시양태 94에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 단일 용량의 투여 후 4-8, 5-10, 8-12, 10-14 또는 8-16주의 범위의 지속기간 동안 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인 방법.
96. 실시양태 90 또는 91에 있어서, 단일 용량의 복합체의 투여가 단일 용량의 투여 12주 후에 근육 조직에서의 DMPK의 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인 방법.
97. 실시양태 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 복합체가 단일 용량으로 4-8, 5-10, 8-12 또는 8-16주마다 1회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 복합체가 단일 용량으로 12주마다 1회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
99. 실시양태 89 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 단일 용량이 복합체를 1-15 mg/kg의 RNA 농도로 포함하는 것인 방법.
100. 실시양태 99에 있어서, 단일 용량이 복합체를 10 mg/kg의 RNA 농도로 포함하는 것인 방법.
101. 근긴장성 이영양증과 연관된 DMPK 대립유전자의 질환-연관-반복부의 확장을 갖는 대상체에게 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 복합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 복합체의 투여 후 4-8, 5-10, 8-12, 10-14 또는 8-16주의 범위의 지속기간 동안 근육 조직에서의 DMPK 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인, 상기 대상체를 치료하는 방법.
102. 실시양태 1 내지 68 중 어느 하나의 복합체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 복합체의 투여 후 4-8, 5-10, 8-12, 10-14 또는 8-16주의 범위의 지속기간 동안 근육 조직에서의 DMPK 발현을 대조군에 비해 40-60%만큼 억제하는 것인, 대상체에서 DMPK 발현을 억제하는 방법.
103. 실시양태 101 또는 102에 있어서, 분자 페이로드가 올리고뉴클레오티드인 방법.
104. 실시양태 103에 있어서, 복합체의 농도가 1-15 mg/kg의 RNA인 방법.
등가물 및 용어
본원에 예시적으로 기재된 본 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각각의 예에서, 용어 "포함하는", "로 본질적으로 이루어진" 및 "로 이루어진" 중 임의의 용어는 다른 두 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시 및 기재된 특색 또는 그의 부분의 임의의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 본 개시내용의 범주 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인식된다. 따라서, 본 개시내용이 바람직한 실시양태에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 임의적인 특색, 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 재분류될 수 있고, 이러한 변형 및 변경이 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 간주된다고 이해될 것이다.
추가로, 본 개시내용의 특색 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 면에서 기재되는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용이 또한 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위군의 면에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시양태에서, 서열 목록에 제시된 서열은 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산의 구조를 기재하는 데 언급될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 이러한 실시양태에서, 실제 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산은 명시된 서열과 본질적으로 동일하거나 유사한 상보적 특성을 보유하면서 명시된 서열과 비교하여 1개 이상의 대안적 뉴클레오티드 (예를 들어, DNA 뉴클레오티드의 RNA 대응물 또는 RNA 뉴클레오티드의 DNA 대응물) 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 변형된 뉴클레오티드간 연결 및/또는 (예를 들어, 및) 1개 이상의 다른 변형을 가질 수 있다.
본 발명을 기재하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위의 문맥에서) 단수 용어 및 유사한 지시대상의 사용은 본원에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석될 것이다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함한" 및 "함유하는"은 달리 나타내지 않는 한 개방형 용어 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않음"을 의미함)로서 해석될 것이다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공되는 것으로 의도되고, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하는 것으로 의도되며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 부과하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 어휘도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실시에 필수적인 것임을 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 실시양태가 본원에 기재된다. 이들 실시양태의 변경은 상기 설명을 읽으면 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 수 있다.
본 발명자들은 통상의 기술자가 이러한 변경을 적절하게 사용할 것으로 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같은 본원에 첨부된 청구범위에 언급된 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변경에서 상기 기재된 요소들의 임의의 조합은 본원에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한 본 발명에 의해 포괄된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용에 지나지 않는 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Dyne Therapeutics, Inc.
<120> MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING MYOTONIC
DYSTROPHY
<130> D0824.70029WO00
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/132,856
<151> 2020-12-31
<150> US 63/069,063
<151> 2020-08-23
<150> US 63/055,499
<151> 2020-07-23
<150> US 62/968,383
<151> 2020-01-31
<150> US 62/965,712
<151> 2020-01-24
<150> US 62/959,776
<151> 2020-01-10
<160> 3893
<170> PatentIn version 3.5
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Lys Leu Leu Ile Phe Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
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<211> 5
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1 5
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
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Trp Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Phe Met
20 25 30
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<213> Artificial Sequence
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Asn
85 90 95
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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1 5
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<220>
<223> Synthetic
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Gly Ser Gly
1
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<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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1 5 10
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<220>
<223> Synthetic
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1 5
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<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
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115 120 125
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
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Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Leu Trp Leu Arg Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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35 40 45
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
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Lys
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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1 5
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<400> 204
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Gly Lys Ser Ser
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Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ala Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
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Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys
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Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln
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Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp
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Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser
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65 70 75 80
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Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
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Thr Val Ser Ser
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asp Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Leu
85 90 95
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1 5 10 15
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20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ile Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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420 425 430
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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165 170 175
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Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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<223> Synthetic
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Leu Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asp Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Leu
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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<223> Synthetic
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
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195 200 205
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Cys Pro
225
<210> 241
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 241
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Arg Ala Tyr His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro
225
<210> 242
<211> 760
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Val Asp Glu Glu Glu Asn Ala
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Val Thr Lys Pro Lys Arg Cys Ser Gly
50 55 60
Ser Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Val Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Val Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Gly Glu Asp Phe Pro Ala Ala Arg Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Ser Thr Asp Phe Thr Gly Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Ser Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Val Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
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305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser
355 360 365
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Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
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485 490 495
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Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Ile Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
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Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Gly Asn Ala Glu Lys Thr Asp Arg Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr His Phe Leu Ser Pro
675 680 685
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Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
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<210> 243
<211> 760
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 243
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1 5 10 15
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Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Gly Val Asp Glu Glu Glu Asn Thr
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Pro Asn Gly Thr Lys Pro Lys Arg Cys Gly Gly
50 55 60
Asn Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Ile Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Ala Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Glu Glu Asp Phe Pro Ala Ala Pro Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Thr Thr Asp Phe Thr Ser Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Leu Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Asn Lys Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Thr
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
420 425 430
Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
435 440 445
Ile Phe Ala Ser Trp Ser Ala Gly Asp Phe Gly Ser Val Gly Ala Thr
450 455 460
Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys Ala Phe Thr
465 470 475 480
Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Ala Val Leu Gly Thr Ser Asn Phe Lys Val
485 490 495
Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asp
500 505 510
Val Lys His Pro Val Thr Gly Arg Ser Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
515 520 525
Ala Ser Lys Val Glu Lys Leu Thr Leu Asp Asn Ala Ala Phe Pro Phe
530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
Val Glu Arg Ile Pro Glu Leu Asn Lys Val Ala Arg Ala Ala Ala Glu
580 585 590
Val Ala Gly Gln Phe Val Ile Lys Leu Thr His Asp Thr Glu Leu Asn
595 600 605
Leu Asp Tyr Glu Arg Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Leu Phe Leu Arg Asp
610 615 620
Leu Asn Gln Tyr Arg Ala Asp Val Lys Glu Met Gly Leu Ser Leu Gln
625 630 635 640
Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Phe Phe Arg Ala Thr Ser Arg Leu
645 650 655
Thr Thr Asp Phe Arg Asn Ala Glu Lys Arg Asp Lys Phe Val Met Lys
660 665 670
Lys Leu Asn Asp Arg Val Met Arg Val Glu Tyr Tyr Phe Leu Ser Pro
675 680 685
Tyr Val Ser Pro Lys Glu Ser Pro Phe Arg His Val Phe Trp Gly Ser
690 695 700
Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Leu Glu Ser Leu Lys Leu Arg Arg
705 710 715 720
Gln Asn Asn Ser Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn Gln Leu Ala
725 730 735
Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Ala Ala Asn Ala Leu Ser Gly Asp
740 745 750
Val Trp Asp Ile Asp Asn Glu Phe
755 760
<210> 244
<211> 760
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 244
Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu
1 5 10 15
Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp
20 25 30
Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Gly Val Asp Glu Glu Glu Asn Thr
35 40 45
Asp Asn Asn Thr Lys Ala Asn Gly Thr Lys Pro Lys Arg Cys Gly Gly
50 55 60
Asn Ile Cys Tyr Gly Thr Ile Ala Val Ile Ile Phe Phe Leu Ile Gly
65 70 75 80
Phe Met Ile Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Gly Val Glu Pro Lys Thr
85 90 95
Glu Cys Glu Arg Leu Ala Gly Thr Glu Ser Pro Ala Arg Glu Glu Pro
100 105 110
Glu Glu Asp Phe Pro Ala Ala Pro Arg Leu Tyr Trp Asp Asp Leu Lys
115 120 125
Arg Lys Leu Ser Glu Lys Leu Asp Thr Thr Asp Phe Thr Ser Thr Ile
130 135 140
Lys Leu Leu Asn Glu Asn Leu Tyr Val Pro Arg Glu Ala Gly Ser Gln
145 150 155 160
Lys Asp Glu Asn Leu Ala Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Phe Arg Glu Phe
165 170 175
Lys Leu Ser Lys Val Trp Arg Asp Gln His Phe Val Lys Ile Gln Val
180 185 190
Lys Asp Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly
195 200 205
Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys
210 215 220
Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys
225 230 235 240
Lys Asp Phe Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile
245 250 255
Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu
260 265 270
Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe
275 280 285
Pro Ile Val Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly
290 295 300
Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln
305 310 315 320
Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr
325 330 335
Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp
340 345 350
Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser
355 360 365
Glu Asn Lys Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys Glu Thr
370 375 380
Lys Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Phe Val Glu Pro Asp
385 390 395 400
His Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Trp Gly Pro Gly Ala
405 410 415
Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Ala Leu Leu Leu Lys Leu Ala Gln Met
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Phe Ser Asp Met Val Leu Lys Asp Gly Phe Gln Pro Ser Arg Ser Ile
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Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Ile Glu Lys Thr Met Gln Asp
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Val Lys His Pro Val Thr Gly Arg Ser Leu Tyr Gln Asp Ser Asn Trp
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530 535 540
Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe Cys Glu Asp
545 550 555 560
Thr Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Thr Met Asp Thr Tyr Lys Glu Leu
565 570 575
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595 600 605
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625 630 635 640
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675 680 685
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Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Ala Asp Glu Glu Glu Asn Ala
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gln Lys Asp Glu Ser Leu Ala Tyr Tyr Ile Glu Asn Gln Phe His
165 170 175
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Lys Phe Pro Val Val Glu Ala Asp Leu Ala Leu Phe Gly His Ala His
290 295 300
Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His
305 310 315 320
Thr Gln Phe Pro Pro Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val
325 330 335
Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Lys Met Glu
340 345 350
Gly Ser Cys Pro Ala Arg Trp Asn Ile Asp Ser Ser Cys Lys Leu Glu
355 360 365
Leu Ser Gln Asn Gln Asn Val Lys Leu Ile Val Lys Asn Val Leu Lys
370 375 380
Glu Arg Arg Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Tyr Glu Glu
385 390 395 400
Pro Asp Arg Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Leu Gly Ala
405 410 415
Gly Val Ala Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Gly Leu Leu Leu Lys Leu
420 425 430
Ala Gln Val Phe Ser Asp Met Ile Ser Lys Asp Gly Phe Arg Pro Ser
435 440 445
Arg Ser Ile Ile Phe Ala Ser Trp Thr Ala Gly Asp Phe Gly Ala Val
450 455 460
Gly Ala Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys
465 470 475 480
Ala Phe Thr Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Val Val Leu Gly Thr Ser Asn
485 490 495
Phe Lys Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Met Gly Lys Ile
500 505 510
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Ser Asn Trp Ile Ser Lys Val Glu Lys Leu Ser Phe Asp Asn Ala Ala
530 535 540
Tyr Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe
545 550 555 560
Cys Glu Asp Ala Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Arg Leu Asp Thr Tyr
565 570 575
Glu Ala Leu Thr Gln Lys Val Pro Gln Leu Asn Gln Met Val Arg Thr
580 585 590
Ala Ala Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile Ile Lys Leu Thr His Asp Val
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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cucugccucg cguaguugac 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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uugcccaucc acgucagggc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gacagacaau aaauaccgag 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ccagcaggau guugucgggu 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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guaguugacu ggcgaaguuc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ugcggauggc cuccaucucc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 420
acaaucuccg ccagguagaa 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 421
gcgaauacac ccagcgccca 20
<210> 422
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 422
guaguucuca uccuggaagg 20
<210> 423
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 423
ggcucaggcu cugccgggug 20
<210> 424
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 424
ccauucacca acacgucccu 20
<210> 425
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 425
accagguaca gguaguucuc 20
<210> 426
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 426
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<210> 427
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 427
uuguucauga ucuucauggc 20
<210> 428
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 428
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<210> 429
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 429
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 430
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 431
ggagcaggga aagcgccucc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 432
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 433
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 434
uuucauaggc gaauacaccc 20
<210> 435
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 435
gccugucagc gagucggagg 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 436
ccacuucagc uguuucaucc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 437
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 438
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 439
caccaacacg ucccucuccu 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 440
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 441
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 442
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 443
ccauccgcuc cugcaacugc 20
<210> 444
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 444
gcgucaccuc ggccucagcc 20
<210> 445
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 445
gagggccuuu uauucgcgag 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 446
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 447
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 448
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 449
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 450
acagaacaac ggcgaacagg 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 451
caggauguug ucggguuuga 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 464
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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gcauccaaaa cguggauugg 20
<210> 466
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 466
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 470
auuucauagg cgaauacacc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 471
ucggccaggc ggauguggcc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 472
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 474
agucggccag gcggaugugg 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 475
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 476
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 477
cagcggcaga gagaggugct 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 478
ccagcggcag agagaggugc 20
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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uuguagugga cgaucuugcc 20
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<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 481
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 482
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 490
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 492
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 494
ctgacactgc tgagcaagtt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 499
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 500
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 501
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 502
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 503
ccatgaagat catgaacaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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ccacgttttg gatgcactga 20
<210> 505
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 505
tgggatggtc tccgggacag 20
<210> 506
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 506
gacagtgagg tcccaggccc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 507
gtcatggagt attacgtggg 20
<210> 508
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 508
cggctgtccc tgcggcagag 20
<210> 509
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 509
cggcttggct acgtgcacag 20
<210> 510
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 510
ggccctgacg tggatgggca 20
<210> 511
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 511
cctggcctat cggaggcgct 20
<210> 512
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 512
ccggcttggc tacgtgcaca 20
<210> 513
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 513
agaactacct gtacctggtc 20
<210> 514
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 514
gcggattccg gccgagatgg 20
<210> 515
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 515
agcggattcc ggccgagatg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 516
acggcggaga cctatggcaa 20
<210> 517
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 517
acatcctgct ggaccgctgt 20
<210> 518
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 518
tggcctatcg gaggcgcttt 20
<210> 519
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 519
cacatccctt cttctttggc 20
<210> 520
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 520
tggtcatgga gtattacgtg 20
<210> 521
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 521
gagcggattc cggccgagat 20
<210> 522
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 522
agcggtagtg aagatgaagc 20
<210> 523
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 523
cggattccgg ccgagatggc 20
<210> 524
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 524
agttccagcg gctgtccctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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tacctggcgg agattgtcat 20
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<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 630
actacgcgag gcagaggctc 20
<210> 631
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 631
ttctatgggc agacgccctt 20
<210> 632
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 632
cctcggtatt tattgtctgt 20
<210> 633
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 633
tcggtattta ttgtctgtcc 20
<210> 634
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 634
cgggacctag aggcacacgt 20
<210> 635
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 635
ccgttgttct gtctcgtgcc 20
<210> 636
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 636
gaactacctg tacctggtca 20
<210> 637
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 637
gaggtgctca cccggcagag 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 638
tctacctggc ggagattgtc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 639
gcgcttctac ctggcggaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 640
gtcaactacg cgaggcagag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 641
ggccctccat ctgcccaaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 642
ccaggatgag aactacctgt 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 643
acactgctga gcaagtttgg 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 644
cacagggaca tcaaacccga 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 645
gcctgggaag gcagcaagcc 20
<210> 646
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 646
caggatgaga actacctgta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 647
gccctgacgt ggatgggcaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 648
gatgagaact acctgtacct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 649
ctcggtattt attgtctgtc 20
<210> 650
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 650
ttcgcctatg aaatgttcta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 651
cctcgcgaat aaaaggccct 20
<210> 652
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 652
gccagtcaac tacgcgaggc 20
<210> 653
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 653
acccgacaac atcctgctgg 20
<210> 654
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 654
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<210> 655
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 655
ggagatggag gccatccgca 20
<210> 656
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 656
ttctacctgg cggagattgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 657
tgggcgctgg gtgtattcgc 20
<210> 658
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 658
ccttccagga tgagaactac 20
<210> 659
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 659
cacccggcag agcctgagcc 20
<210> 660
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 660
agggacgtgt tggtgaatgg 20
<210> 661
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 661
gagaactacc tgtacctggt 20
<210> 662
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 662
cgtggatggg caaactgcag 20
<210> 663
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 663
gccatgaaga tcatgaacaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 664
acgtgcacag ggacatcaaa 20
<210> 665
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 665
acaacatcct gctggaccgc 20
<210> 666
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 666
agattgtcat ggccatagac 20
<210> 667
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 667
ggaggcgctt tccctgctcc 20
<210> 668
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 668
ccagtcaact acgcgaggca 20
<210> 669
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 669
gggagatgga ggccatccgc 20
<210> 670
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 670
gggtgtattc gcctatgaaa 20
<210> 671
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 671
cctccgactc gctgacaggc 20
<210> 672
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 672
ggatgaaaca gctgaagtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 673
ggcagttgca ggagcggatg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 674
cgcgctccct gaaccctaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 675
aggagaggga cgtgttggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 676
aggcgctttc cctgctcctg 20
<210> 677
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 677
cttctacctg gcggagattg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 678
gacatcaaac ccgacaacat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 679
gcagttgcag gagcggatgg 20
<210> 680
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 680
ggctgaggcc gaggtgacgc 20
<210> 681
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 681
ctcgcgaata aaaggccctc 20
<210> 682
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 682
gagcacctct ctctgccgct 20
<210> 683
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 683
cccaatccac gttttggatg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 684
aaggccctcc atctgcccaa 20
<210> 685
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 685
tcaactacgc gaggcagagg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 686
cctgttcgcc gttgttctgt 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 687
tcaaacccga caacatcctg 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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tgcggcagag gctgaggccg 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 689
aacccgacaa catcctgctg 20
<210> 690
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 690
caaggagcac ctctctctgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 691
cccacaccca tggaactgga 20
<210> 692
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 692
ttctttcggc caggctgagg 20
<210> 693
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 693
ccctcgcgaa taaaaggccc 20
<210> 694
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 694
gccacatccg cctggccgac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 695
ggcctgggaa ggcagcaagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 696
cgacaacatc ctgctggacc 20
<210> 697
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 697
ctcgactggg atggtctccg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 698
agtcaactac gcgaggcaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 699
ttccaggatg agaactacct 20
<210> 700
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 700
aagatcgtcc actacaagga 20
<210> 701
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 701
ccaatccacg ttttggatgc 20
<210> 702
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 702
ccgacaacat cctgctggac 20
<210> 703
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 703
gaggtgacgc tgcgggagct 20
<210> 704
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 704
cctcacttgc gctgctctcg 20
<210> 705
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 705
tatcggaggc gctttccctg 20
<210> 706
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 706
ggtgtattcg cctatgaaat 20
<210> 707
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 707
ggccacatcc gcctggccga 20
<210> 708
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 708
gacttccgga cacatccctt 20
<210> 709
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 709
gcaagatcgt ccactacaag 20
<210> 710
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 710
ccacatccgc ctggccgact 20
<210> 711
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 711
tctttcggcc aggctgaggc 20
<210> 712
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 712
gctgaggccg aggtgacgct 20
<210> 713
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 713
agcacctctc tctgccgctg 20
<210> 714
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 714
gcacctctct ctgccgctgg 20
<210> 715
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 715
ggcaagatcg tccactacaa 20
<210> 716
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 716
ctatcggagg cgctttccct 20
<210> 717
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 717
cctatcggag gcgctttccc 20
<210> 718
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 718
Ala Ser Ser Leu Asn Ile Ala
1 5
<210> 719
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 719
Ser Lys Thr Phe Asn Thr His Pro Gln Ser Thr Pro
1 5 10
<210> 720
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 720
Thr Ala Arg Gly Glu His Lys Glu Glu Glu Leu Ile
1 5 10
<210> 721
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 721
Cys Gln Ala Gln Gly Gln Leu Val Cys
1 5
<210> 722
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 722
Cys Ser Glu Arg Ser Met Asn Phe Cys
1 5
<210> 723
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 723
Cys Pro Lys Thr Arg Arg Val Pro Cys
1 5
<210> 724
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 724
Trp Leu Ser Glu Ala Gly Pro Val Val Thr Val Arg Ala Leu Arg Gly
1 5 10 15
Thr Gly Ser Trp
20
<210> 725
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 725
Cys Met Gln His Ser Met Arg Val Cys
1 5
<210> 726
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 726
Asp Asp Thr Arg His Trp Gly
1 5
<210> 727
<211> 2859
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 727
aggggggctg gaccaagggg tggggagaag gggaggaggc ctcggccggc cgcagagaga 60
agtggccaga gaggcccagg ggacagccag ggacaggcag acatgcagcc agggctccag 120
ggcctggaca ggggctgcca ggccctgtga caggaggacc ccgagccccc ggcccgggga 180
ggggccatgg tgctgcctgt ccaacatgtc agccgaggtg cggctgaggc ggctccagca 240
gctggtgttg gacccgggct tcctggggct ggagcccctg ctcgaccttc tcctgggcgt 300
ccaccaggag ctgggcgcct ccgaactggc ccaggacaag tacgtggccg acttcttgca 360
gtgggcggag cccatcgtgg tgaggcttaa ggaggtccga ctgcagaggg acgacttcga 420
gattctgaag gtgatcggac gcggggcgtt cagcgaggta gcggtagtga agatgaagca 480
gacgggccag gtgtatgcca tgaagatcat gaacaagtgg gacatgctga agaggggcga 540
ggtgtcgtgc ttccgtgagg agagggacgt gttggtgaat ggggaccggc ggtggatcac 600
gcagctgcac ttcgccttcc aggatgagaa ctacctgtac ctggtcatgg agtattacgt 660
gggcggggac ctgctgacac tgctgagcaa gtttggggag cggattccgg ccgagatggc 720
gcgcttctac ctggcggaga ttgtcatggc catagactcg gtgcaccggc ttggctacgt 780
gcacagggac atcaaacccg acaacatcct gctggaccgc tgtggccaca tccgcctggc 840
cgacttcggc tcttgcctca agctgcgggc agatggaacg gtgcggtcgc tggtggctgt 900
gggcacccca gactacctgt cccccgagat cctgcaggct gtgggcggtg ggcctgggac 960
aggcagctac gggcccgagt gtgactggtg ggcgctgggt gtattcgcct atgaaatgtt 1020
ctatgggcag acgcccttct acgcggattc cacggcggag acctatggca agatcgtcca 1080
ctacaaggag cacctctctc tgccgctggt ggacgaaggg gtccctgagg aggctcgaga 1140
cttcattcag cggttgctgt gtcccccgga gacacggctg ggccggggtg gagcaggcga 1200
cttccggaca catcccttct tctttggcct cgactgggat ggtctccggg acagcgtgcc 1260
cccctttaca ccggatttcg aaggtgccac cgacacatgc aacttcgact tggtggagga 1320
cgggctcact gccatggaga cactgtcgga cattcgggaa ggtgcgccgc taggggtcca 1380
cctgcctttt gtgggctact cctactcctg catggccctc agggacagtg aggtcccagg 1440
ccccacaccc atggaactgg aggccgagca gctgcttgag ccacacgtgc aagcgcccag 1500
cctggagccc tcggtgtccc cacaggatga aacagctgaa gtggcagttc cagcggctgt 1560
ccctgcggca gaggctgagg ccgaggtgac gctgcgggag ctccaggaag ccctggagga 1620
ggaggtgctc acccggcaga gcctgagccg ggagatggag gccatccgca cggacaacca 1680
gaacttcgcc agtcaactac gcgaggcaga ggctcggaac cgggacctag aggcacacgt 1740
ccggcagttg caggagcgga tggagttgct gcaggcagag ggagccacag ctgtcacggg 1800
ggtccccagt ccccgggcca cggatccacc ttcccatcta gatggccccc cggccgtggc 1860
tgtgggccag tgcccgctgg tggggccagg ccccatgcac cgccgccacc tgctgctccc 1920
tgccagggtc cctaggcctg gcctatcgga ggcgctttcc ctgctcctgt tcgccgttgt 1980
tctgtctcgt gccgccgccc tgggctgcat tgggttggtg gcccacgccg gccaactcac 2040
cgcagtctgg cgccgcccag gagccgcccg cgctccctga accctagaac tgtcttcgac 2100
tccggggccc cgttggaaga ctgagtgccc ggggcacggc acagaagccg cgcccaccgc 2160
ctgccagttc acaaccgctc cgagcgtggg tctccgccca gctccagtcc tgtgatccgg 2220
gcccgccccc tagcggccgg ggagggaggg gccgggtccg cggccggcga acggggctcg 2280
aagggtcctt gtagccggga atgctgctgc tgctgctgct gctgctgctg ctgctgctgc 2340
tgctgctgct gctgctgctg ctggggggat cacagaccat ttctttcttt cggccaggct 2400
gaggccctga cgtggatggg caaactgcag gcctgggaag gcagcaagcc gggccgtccg 2460
tgttccatcc tccacgcacc cccacctatc gttggttcgc aaagtgcaaa gctttcttgt 2520
gcatgacgcc ctgctctggg gagcgtctgg cgcgatctct gcctgcttac tcgggaaatt 2580
tgcttttgcc aaacccgctt tttcggggat cccgcgcccc cctcctcact tgcgctgctc 2640
tcggagcccc agccggctcc gcccgcttcg gcggtttgga tatttattga cctcgtcctc 2700
cgactcgctg acaggctaca ggacccccaa caaccccaat ccacgttttg gatgcactga 2760
gaccccgaca ttcctcggta tttattgtct gtccccacct aggaccccca cccccgaccc 2820
tcgcgaataa aaggccctcc atctgcccaa agctctgga 2859
<210> 728
<211> 2683
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 728
gaactggcca gagagaccca agggatagtc agggacgggc agacatgcag ctagggttct 60
ggggcctgga caggggcagc caggccctgt gacgggaaga ccccgagctc cggcccgggg 120
aggggccatg gtgttgcctg cccaacatgt cagccgaagt gcggctgagg cagctccagc 180
agctggtgct ggacccaggc ttcctgggac tggagcccct gctcgacctt ctcctgggcg 240
tccaccagga gctgggtgcc tctcacctag cccaggacaa gtatgtggcc gacttcttgc 300
agtgggtgga gcccattgca gcaaggctta aggaggtccg actgcagagg gatgattttg 360
agattttgaa ggtgatcggg cgtggggcgt tcagcgaggt agcggtggtg aagatgaaac 420
agacgggcca agtgtatgcc atgaagatta tgaataagtg ggacatgctg aagagaggcg 480
aggtgtcgtg cttccgggaa gaaagggatg tattagtgaa aggggaccgg cgctggatca 540
cacagctgca ctttgccttc caggatgaga actacctgta cctggtcatg gaatactacg 600
tgggcgggga cctgctaacg ctgctgagca agtttgggga gcggatcccc gccgagatgg 660
ctcgcttcta cctggccgag attgtcatgg ccatagactc cgtgcaccgg ctgggctacg 720
tgcacaggga catcaaacca gataacattc tgctggaccg atgtgggcac attcgcctgg 780
cagacttcgg ctcctgcctc aaactgcagc ctgatggaat ggtgaggtcg ctggtggctg 840
tgggcacccc ggactacctg tctcctgaga ttctgcaggc cgttggtgga gggcctgggg 900
caggcagcta cgggccagag tgtgactggt gggcactggg cgtgttcgcc tatgagatgt 960
tctatgggca gacccccttc tacgcggact ccacagccga gacatatgcc aagattgtgc 1020
actacaggga acacttgtcg ctgccgctgg cagacacagt tgtccccgag gaagctcagg 1080
acctcattcg tgggctgctg tgtcctgctg agataaggct aggtcgaggt ggggcagact 1140
tcgagggtgc cacggacaca tgcaatttcg atgtggtgga ggaccggctc actgccatgg 1200
tgagcggggg cggggagacg ctgtcagaca tgcaggaaga catgcccctt ggggtgcgcc 1260
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ccacccctat ggaactagag gccctgcagt tgcctgtgtc agacttgcaa gggcttgact 1380
tgcagccccc agtgtcccca ccggatcaag tggctgaaga ggctgaccta gtggctgtcc 1440
ctgcccctgt ggctgaggca gagaccacgg taacgctgca gcagctccag gaagccctgg 1500
aagaagaggt tctcacccgg cagagcctga gccgcgagct ggaggccatc cggaccgcca 1560
accagaactt ctccagccaa ctacaggagg ccgaggtccg aaaccgagac ctggaggcgc 1620
atgttcggca gctacaggaa cggatggaga tgctgcaggc cccaggagcc gcagccatca 1680
cgggggtccc cagtccccgg gccacggatc caccttccca tctagatggc cccccggccg 1740
tggctgtggg ccagtgcccg ctggtggggc caggccccat gcaccgccgt cacctgctgc 1800
tccctgccag gatccctagg cctggcctat ccgaggcgcg ttgcctgctc ctgttcgccg 1860
ctgctctggc tgctgccgcc acactgggct gcactgggtt ggtggcctat accggcggtc 1920
tcaccccagt ctggtgtttc ccgggagcca ccttcgcccc ctgaacccta agactccaag 1980
ccatctttca tttaggcctc ctaggaaggt cgagcgacca gggagcgacc caaagcgtct 2040
ctgtgcccat cgcgcccccc cccccccccc accgctccgc tccacacttc tgtgagcctg 2100
ggtccccacc cagctccgct cctgtgatcc aggcctgcca cctggcggcc ggggagggag 2160
gaacagggct cgtgcccagc acccctggtt cctgcagagc tggtagccac cgctgctgca 2220
gcagctgggc attcgccgac cttgctttac tcagccccga cgtggatggg caaactgctc 2280
agctcatccg atttcacttt ttcactctcc cagccatcag ttacaagcca taagcatgag 2340
ccccctattt ccagggacat cccattccca tagtgatgga tcagcaagac ctctgccagc 2400
acacacggag tctttggctt cggacagcct cactcctggg ggttgctgca actccttccc 2460
cgtgtacacg tctgcactct aacaacggag ccacagctgc actcccccct cccccaaagc 2520
agtgtgggta tttattgatc ttgttatctg actcactgac agactccggg acccacgttt 2580
tagatgcatt gagactcgac attcctcggt atttattgtc tgtccccacc tacgacctcc 2640
actcccgacc cttgcgaata aaatacttct ggtctgccct aaa 2683
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<211> 7
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<223> Synthetic
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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20
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<220>
<223> Synthetic
<400> 759
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<211> 32
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 760
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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<221> misc_feature
<222> (1)..(21)
<223> phosphorothioate linkage
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(6)
<223> modified by 2'-MOE
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(21)
<223> modified by 2'-MOE
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accattttct tccacagggc t 21
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000
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000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 769
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
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35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Thr Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
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130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 770
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Ser Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Leu Trp Leu Arg Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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tcggcctcca gttccatggg 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gaggtcaata aatatccaaa 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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aggacgaggt caataaatat 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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ggagggcctt ttattcgcga 20
<210> 1080
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1080
tggagggcct tttattcgcg 20
<210> 1081
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1081
atggagggcc ttttattcgc 20
<210> 1082
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1082
gatggagggc cttttattcg 20
<210> 1083
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1083
agatggaggg ccttttattc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1084
cagatggagg gccttttatt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcagatggag ggccttttat 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1086
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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tccccaaact tgctca 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1104
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1105
accgcccaca gcctgc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccaggcccac cgccca 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1112
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1114
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1115
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<210> 1116
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1116
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1120
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1124
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1125
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1130
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1133
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1134
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1138
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1139
cgcgggcggc tcctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1140
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1144
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1146
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1147
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1154
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1155
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1156
ccggagtcga agacag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1158
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1159
gccccggagt cgaaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1160
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1161
gggccccgga gtcgaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1162
cggttgtgaa ctggca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1163
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1164
tgcactttgc gaacca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1165
actttgcgaa ccaacg 16
<210> 1166
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1166
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1167
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1168
gcagcgcaag tgagga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1169
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1170
cctgtcagcg agtcgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1171
gcctgtcagc gagtcg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1173
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1174
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<210> 1175
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1175
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<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1176
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1177
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1178
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1179
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1180
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1181
aggactggag ctgggc 16
<210> 1182
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1182
tcacaggact ggagct 16
<210> 1183
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1183
atcacaggac tggagc 16
<210> 1184
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1184
ggatcacagg actgga 16
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1185
cagcctggcc gaaaga 16
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1186
ctcagcctgg ccgaaa 16
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1187
gtcagggcct cagcct 16
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1188
cgtcagggcc tcagcc 16
<210> 1189
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1189
tttgcacttt gcgaac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1190
aatttcccga gtaagc 16
<210> 1191
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1191
gcaaatttcc cgagta 16
<210> 1192
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1192
agcaaatttc ccgagt 16
<210> 1193
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1193
aagcaaattt cccgag 16
<210> 1194
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1194
aaagcaaatt tcccga 16
<210> 1195
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1195
aaaagcaaat ttcccg 16
<210> 1196
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1196
gcaaaagcaa atttcc 16
<210> 1197
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1197
ggcaaaagca aatttc 16
<210> 1198
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1198
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1199
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<210> 1200
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1200
ggtttggcaa aagcaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1201
gggtttggca aaagca 16
<210> 1202
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1202
gcgggtttgg caaaag 16
<210> 1203
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1203
agcgggtttg gcaaaa 16
<210> 1204
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1204
aagcgggttt ggcaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1205
ctccgagagc agcgca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gctccgagag cagcgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ggctccgaga gcagcg 16
<210> 1208
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1208
taaatatcca aaccgc 16
<210> 1209
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1209
gtcaataaat atccaa 16
<210> 1210
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1210
aggtcaataa atatcc 16
<210> 1211
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1211
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<210> 1212
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1212
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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agacaataaa taccga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cagacaataa ataccg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1242
ccccattcac caacac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1270
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1278
aacttgctca gcagtg 16
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1307
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1308
aaccaactgt tctctt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1309
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1310
gtccagtaat aaaagc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gttgtccagt aataaa 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atgttgtcca gtaata 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1313
taatgttgtc cagtaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1314
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1315
ggttcaatcc tgaccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgggttcaat cctgac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1317
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1318
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1319
agaggatggg ttcaat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1320
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1321
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1322
gtccctcctg tgggaa 16
<210> 1323
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1323
cagtccctcc tgtggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1324
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1325
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1327
accccactca gctgtg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1328
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1330
tcagcacacc ccactc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1331
gtggtcctaa gactgg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1332
gatgtggtcc taagac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1333
cagatgtggt cctaag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1334
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cacctccaca gatgtg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1336
ggccacctcc acagat 16
<210> 1337
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1337
tgcttggctc tggcca 16
<210> 1338
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1338
actgcttggc tctggc 16
<210> 1339
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1339
agactgcttg gctctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1340
ggagactgct tggctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1341
tgcagacccc tcttct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1342
ctcctccctt gacatg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1343
ccagaccccc atgttc 16
<210> 1344
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1344
gtccagaccc ccatgt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1345
gggtccagac ccccat 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1346
accttctgca gggact 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1347
taaaccttct gcaggg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1348
gaaaagccct gcccct 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1349
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1350
cttaggaaaa gccctg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgcttaggaa aagccc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tctgcttagg aaaagc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctcctctgct taggaa 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccctcctctg cttagg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctgatttgag gaaggg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1356
tcctgatttg aggaag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cctcctgatt tgagga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1358
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1360
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctgcttccaa gacctc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1362
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1363
gcagctgctt ccaaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1364
ctggtggaga accaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1365
ctctggtgga gaacca 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1366
ttctctggtg gagaac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gattctctgg tggaga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1368
acttactgtt tcatcc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cggaccccct cccctc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1370
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1372
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1373
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1374
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1376
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1377
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1380
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1382
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1384
aggcttgggc ccaccc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cgaggcttgg gcccac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1386
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1389
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1393
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1394
cacctggacc aaaagg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1395
cgcacctgga ccaaaa 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1396
gaccgcacct ggacca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1397
accttgtagt ggacga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1398
tcaccttgta gtggac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1399
gctcaccttg tagtgg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1400
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1401
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctcctgctca gaggga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1403
gtgctcctgc tcagag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1405
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1406
agagaggtgc tcctgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1408
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1409
acctaccccg cccccg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1410
gtacctaccc cgcccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1411
aggtacctac cccgcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1412
gggaggttcc cgcagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gtccttactc caactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1414
ctgtccttac tccaac 16
<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1415
cactgtcctt actcca 16
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1416
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1418
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gtcactgctg ggtcct 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1420
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctaggtcact gctggg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1423
aagtctaggt cactgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1424
gcactccatt gtctca 16
<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1425
ctgcactcca ttgtct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1426
ccctgcactc cattgt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccccctgcac tccatt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1428
cttgctgagt caggag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tccttgctga gtcagg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1431
accttccttg ctgagt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1432
ggaccttcct tgctga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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caggaccttc cttgct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1434
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1436
gatagctccc cactcc 16
<210> 1437
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1437
cagatagctc cccact 16
<210> 1438
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1438
ctcagatagc tcccca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1439
agctcagata gctccc 16
<210> 1440
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1440
tcagctcaga tagctc 16
<210> 1441
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1441
tctcagctca gatagc 16
<210> 1442
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1442
gagtcctctc ctgctt 16
<210> 1443
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1443
ggaggagtcc tctcct 16
<210> 1444
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1444
gaggaggagt cctctc 16
<210> 1445
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1445
caaaagggca cccaga 16
<210> 1446
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1446
agcaaaaggg caccca 16
<210> 1447
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1447
ggatccccag tattgt 16
<210> 1448
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1448
ctggatcccc agtatt 16
<210> 1449
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1449
tgctggatcc ccagta 16
<210> 1450
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1450
attctctaga ctgcaa 16
<210> 1451
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1451
taattctcta gactgc 16
<210> 1452
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1452
tctaattctc tagact 16
<210> 1453
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1453
tctctaattc tctaga 16
<210> 1454
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1454
ctccataatt ctctaa 16
<210> 1455
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1455
actctccata attctc 16
<210> 1456
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1456
acactctcca taattc 16
<210> 1457
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1457
ccacactctc cataat 16
<210> 1458
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1458
tgccacactc tccata 16
<210> 1459
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1459
cccatgccca tcctgc 16
<210> 1460
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1460
ggacagagaa atgttg 16
<210> 1461
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1461
ggcataggac agagaa 16
<210> 1462
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1462
gtggcatagg acagag 16
<210> 1463
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1463
tggtggcata ggacag 16
<210> 1464
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1464
cttactctgc ccctcc 16
<210> 1465
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1465
accttactct gcccct 16
<210> 1466
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1466
tgaccttact ctgccc 16
<210> 1467
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1467
gctgacctta ctctgc 16
<210> 1468
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1468
ctgctgacct tactct 16
<210> 1469
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1469
ctctgctgac cttact 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1470
gcctctgctg acctta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1471
ccatggctct gagtca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1472
agccatggct ctgagt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1473
taagccatgg ctctga 16
<210> 1474
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1474
tagcctgctg tgactc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1475
atgggaggct gttggc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1476
ccatgggagg ctgttg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1477
ggccatggga ggctgt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1478
gtgcagagag gccatg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1479
gagctcccag catgac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1480
agggagctcc cagcat 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1481
gccatagagc ccactt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1482
gggccataga gcccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1483
atgctggccc tcctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1484
agctgcccca tgctgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1485
cgcccctggc agctgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1486
tgcgcccctg gcagct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1487
gctgcgcccc tggcag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1488
cggctgcgcc cctggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1489
gtcggctgcg cccctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1490
ctgtcggctg cgcccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1491
gcctgtcggc tgcgcc 16
<210> 1492
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1492
ctgcctgtcg gctgcg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1493
acctgcctgt cggctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1494
acacctgcct gtcggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1495
gaacacctgc ctgtcg 16
<210> 1496
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1496
ccgaacacct gcctgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1497
cgccgaacac ctgcct 16
<210> 1498
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1498
cctgggcacc tgttgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1499
gtgcctgggc acctgt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1500
cgccctccca gtgcct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1501
accgccctcc cagtgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1502
tcaccgccct cccagt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1503
agtcaccgcc ctccca 16
<210> 1504
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1504
tgagtcaccg ccctcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1505
cgtgagtcac cgccct 16
<210> 1506
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1506
caaagctggt tctccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1507
tgcaaagctg gttctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1508
tctgcaaagc tggttc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1509
tgtctgcaaa gctggt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1510
cctgtctgca aagctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1511
cgcctgtctg caaagc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1512
ttgtccctcc tggatc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1513
agttgtccct cctgga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1514
aaagttgtcc ctcctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1515
ccaaagttgt ccctcc 16
<210> 1516
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1516
acccaaagtt gtccct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1517
gaacccaaag ttgtcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1518
gaagaaccca aagttg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1519
ccagaagaac ccaaag 16
<210> 1520
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1520
cacccagaag aaccca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1521
gcagaaccta caaaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1522
gtgcagaacc tacaaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1523
gggtgcagaa cctaca 16
<210> 1524
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1524
gtgggtgcag aaccta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1525
ccacacggct catagg 16
<210> 1526
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1526
acccacacgg ctcata 16
<210> 1527
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1527
tgacccacac ggctca 16
<210> 1528
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1528
gctgacccac acggct 16
<210> 1529
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1529
tggctgaccc acacgg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1530
ggtggctgac ccacac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1531
atggtggctg acccac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1532
gaatggtggc tgaccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1533
ctaaaggacg caggga 16
<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1534
aactaaagga cgcagg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1535
gagaactaaa ggacgc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1536
attggtccca agcccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1537
ccattggtcc caagcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1538
gcccattggt cccaag 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1539
acgcccattg gtccca 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1540
ccacgcccat tggtcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1541
caccacgccc attggt 16
<210> 1542
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1542
agacccaact ccaccc 16
<210> 1543
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1543
tcacctcgcc cctctt 16
<210> 1544
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1544
cctcacctcg cccctc 16
<210> 1545
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1545
agcccctcac ctcgcc 16
<210> 1546
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1546
ctcaaagccc cccacg 16
<210> 1547
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1547
atcctcaaag cccccc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1548
ggatcctcaa agcccc 16
<210> 1549
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1549
gcggatcctc aaagcc 16
<210> 1550
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1550
gcgcggatcc tcaaag 16
<210> 1551
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1551
gggcgcggat cctcaa 16
<210> 1552
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1552
gagctgcagc cggaga 16
<210> 1553
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1553
aggagctgca gccgga 16
<210> 1554
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1554
cggaggagct gcagcc 16
<210> 1555
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1555
acccggagga gctgca 16
<210> 1556
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1556
gcacccggag gagctg 16
<210> 1557
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1557
gggcacccgg aggagc 16
<210> 1558
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1558
cagggcaccc ggagga 16
<210> 1559
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1559
tgcagggcac ccggag 16
<210> 1560
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1560
cctgcagggc acccgg 16
<210> 1561
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1561
cgacacctgc agggca 16
<210> 1562
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1562
cacgacacct gcaggg 16
<210> 1563
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1563
agcacgacac ctgcag 16
<210> 1564
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1564
gaagcacgac acctgc 16
<210> 1565
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1565
ccaggtagtt ctcatc 16
<210> 1566
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1566
caccaggtag ttctca 16
<210> 1567
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1567
ctcaccaggt agttct 16
<210> 1568
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1568
agctcaccag gtagtt 16
<210> 1569
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1569
ggagctcacc aggtag 16
<210> 1570
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1570
ccggagctca ccaggt 16
<210> 1571
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1571
gcccggagct caccag 16
<210> 1572
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1572
tagagcttcc tctccc 16
<210> 1573
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1573
cctagagctt cctctc 16
<210> 1574
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1574
atcctagagc ttcctc 16
<210> 1575
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1575
caatcctaga gcttcc 16
<210> 1576
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1576
cccaatccta gagctt 16
<210> 1577
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1577
cccccaatcc tagagc 16
<210> 1578
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1578
cacccccaat cctaga 16
<210> 1579
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1579
agcaccccca atccta 16
<210> 1580
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1580
gcagcacccc caatcc 16
<210> 1581
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1581
gggcagcacc cccaat 16
<210> 1582
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1582
tgacacaccc tcttac 16
<210> 1583
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1583
cctgacacac cctctt 16
<210> 1584
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1584
cacctgacac accctc 16
<210> 1585
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1585
tccacctgac acaccc 16
<210> 1586
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1586
catccacctg acacac 16
<210> 1587
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1587
ctcatccacc tgacac 16
<210> 1588
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1588
ccctcatcca cctgac 16
<210> 1589
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1589
gcccctcatc cacctg 16
<210> 1590
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1590
aggcccctca tccacc 16
<210> 1591
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1591
gaaggcccct catcca 16
<210> 1592
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1592
aggtaagaga cccccc 16
<210> 1593
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1593
ccaggtaaga gacccc 16
<210> 1594
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1720
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1721
ggtccaacac cagctgctgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1722
cgatcacctt cagaatctcg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1746
gcaactccat ccgctcctgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1750
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cgtacttgtc ctgggccagt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1817
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 1819
gcccactgca agaagtcggc 20
<210> 1820
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1820
cgcccactgc aagaagtcgg 20
<210> 1821
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1821
ccgcccactg caagaagtcg 20
<210> 1822
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1822
tccgcccact gcaagaagtc 20
<210> 1823
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1823
ctccgcccac tgcaagaagt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1824
gctccgccca ctgcaagaag 20
<210> 1825
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1825
ggctccgccc actgcaagaa 20
<210> 1826
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1826
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1827
tgggctccgc ccactgcaag 20
<210> 1828
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1828
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1829
gatgggctcc gcccactgca 20
<210> 1830
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1830
cgatgggctc cgcccactgc 20
<210> 1831
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1831
acgatgggct ccgcccactg 20
<210> 1832
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1832
cacgatgggc tccgcccact 20
<210> 1833
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1833
ccacgatggg ctccgcccac 20
<210> 1834
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1834
accacgatgg gctccgccca 20
<210> 1835
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1835
caccacgatg ggctccgccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1836
tcaccacgat gggctccgcc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1837
ctcaccacga tgggctccgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1839
gcctcaccac gatgggctcc 20
<210> 1840
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1840
agcctcacca cgatgggctc 20
<210> 1841
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1841
aagcctcacc acgatgggct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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taagcctcac cacgatgggc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1843
ttaagcctca ccacgatggg 20
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<211> 20
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<213> Homo sapiens
<400> 1844
cttaagcctc accacgatgg 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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agagaggcca tgggaggctg 20
<210> 2220
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2220
ctggccctcc tggcttgccc 20
<210> 2221
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2221
agctgcccca tgctggccct 20
<210> 2222
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2222
gcccctggca gctgccccat 20
<210> 2223
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2223
ctgtcggctg cgcccctggc 20
<210> 2224
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2224
cgccgaacac ctgcctgtcg 20
<210> 2225
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2225
cctcccagtg cctgggcacc 20
<210> 2226
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2226
gcgcctgtct gcaaagctgg 20
<210> 2227
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2227
cccaaagttg tccctcctgg 20
<210> 2228
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2228
acacccagaa gaacccaaag 20
<210> 2229
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2229
ctgacccaca cggctcatag 20
<210> 2230
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2230
tggccccagg ccctggaaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2231
gacaaggcag ctggcagaag 20
<210> 2232
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2232
aagaaaccag tgaccagtga 20
<210> 2233
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2233
ctgtgaaatg ggaggaggag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2234
gaaggttttt ccagaggctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2235
ggccaggaga gtcattaggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2236
ccacaaaagg agtgctcctc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2237
ccttttaagg cagcaggaac 20
<210> 2238
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2238
ctaggactgt ctgcttccca 20
<210> 2239
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2239
gtcattcatc aatttctaag 20
<210> 2240
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2240
ggaggagctg cagccggaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2241
gcacccggag gagctgcagc 20
<210> 2242
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2242
gcacgacacc tgcagggcac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2243
agctcaccag gtagttctca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2244
gcttcctctc cccacctcct 20
<210> 2245
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2245
gcagcacccc caatcctaga 20
<210> 2246
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2246
gcccctcatc cacctgacac 20
<210> 2247
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2247
ttccaggtaa gagacccccc 20
<210> 2248
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2248
agaataggtc ccagacactc 20
<210> 2249
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2249
ctccccctga gatgttctgg 20
<210> 2250
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2250
ccccagccca gagataacca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2251
cctgatccat cacggatggc 20
<210> 2252
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2252
tactccatga ccaggtactg 20
<210> 2253
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2253
gctctgacct tccaagaacc 20
<210> 2254
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2254
ctcccttctg tggtcccacc 20
<210> 2255
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2255
gtcgggtttg atgtccctgc 20
<210> 2256
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2256
agggcactgg ctcaccgttc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2257
gggccctcct tccaaccact 20
<210> 2258
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2258
gcccacccct ctgggcccac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2259
aggagcagag cgaggcttgg 20
<210> 2260
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2260
caccttgtag tggacgatct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2261
ctaccccgcc cccgctcacc 20
<210> 2262
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2262
ctaggtcact gctgggtcct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2263
ctcagatagc tccccactcc 20
<210> 2264
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2264
aattctctaa ttctctagac 20
<210> 2265
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2265
tacctgaggg ccatgcagga 20
<210> 2266
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2266
gttccaagac tgatcctgca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2267
aggagggcgg tggcgcggcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2268
tgacagctgg aaggagaaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2269
catgggaagg tggatccgtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2270
ggaggttatc tagggagatc 20
<210> 2271
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2271
gaagggacag gtgacccgat 20
<210> 2272
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2272
cgtaccctgg cagggagcag 20
<210> 2273
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2273
ggactcgccc cgcctacgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2274
ctcctgggac tcgccccgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2275
gctcctggga ctcgccccgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2276
attggctcct gggactcgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2277
gattggctcc tgggactcgc 20
<210> 2278
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2278
gcctctgatt ggctcctggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2279
gcatgggcct ctgattggct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2280
cacccggcat gggcctctga 20
<210> 2281
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2281
gccaggccta gggacctgcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2282
tggcccacag ccacggccgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2283
ggcctggccc caccagcggg 20
<210> 2284
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2284
cctggcaggg agcagcaggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2285
gtctatggcc atgacaatct 20
<210> 2286
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2286
gggtgcccac agccaccagc 20
<210> 2287
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2287
ccccgctcac catggcagtg 20
<210> 2288
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2288
ataaataccg aggaatgtcg 20
<210> 2289
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2289
gggacagaca ataaataccg 20
<210> 2290
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2290
ggtgacccga tcggagccca 20
<210> 2291
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2291
agctggagag agaagggaca 20
<210> 2292
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2292
gggccatcta gctggagaga 20
<210> 2293
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2293
ccccactgca agaagtcggc 20
<210> 2294
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2294
ttgagccctt ttaaggcagc 20
<210> 2295
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2295
acatgggaag gtggatccgt 20
<210> 2296
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2296
ggaagcacga cacctcgcct 20
<210> 2297
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2297
ggccatatgg gaaggtggat 20
<210> 2298
<211> 25
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2298
agcagcagca gcagcagcag cagca 25
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2299
agcagcagca gcagcagcag 20
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<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2300
gcagcagcag cagca 15
<210> 2301
<211> 19
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2301
gcagcagcag cagcagcag 19
<210> 2302
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2302
gcagcagcag cagcagca 18
<210> 2303
<211> 19
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2303
agcagcagca gcagcagca 19
<210> 2304
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2304
agcagcagca gcagca 16
<210> 2305
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2305
gcttgcacgt gtggct 16
<210> 2306
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2306
cttgcacgtg tggc 14
<210> 2307
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2307
ggttgtgaac tggcag 16
<210> 2308
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2308
gttgtgaact ggca 14
<210> 2309
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2309
gagcggttgt gaactg 16
<210> 2310
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2310
agcggttgtg aact 14
<210> 2311
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2311
gctgccttcc caggcc 16
<210> 2312
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2312
ctgccttccc aggc 14
<210> 2313
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2313
gcactttgcg aaccaa 16
<210> 2314
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2314
cactttgcga acca 14
<210> 2315
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2315
gaaagctttg cacttt 16
<210> 2316
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2316
aaagctttgc actt 14
<210> 2317
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2317
cggaggacga ggtcaa 16
<210> 2318
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2318
ggaggacgag gtca 14
<210> 2319
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2319
agcctgtcag cgagtc 16
<210> 2320
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2320
gcctgtcagc gagt 14
<210> 2321
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2321
tcctgtagcc tgtcag 16
<210> 2322
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2322
cctgtagcct gtca 14
<210> 2323
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2323
gcgtagttga ctggcgaagt t 21
<210> 2324
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2324
ctttgcactt tgcgaaccaa 20
<210> 2325
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2325
ttgcactttg cgaaccaacg 20
<210> 2326
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2326
aagaaagctt tgcactttgc 20
<210> 2327
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2327
gtcggaggac gaggtcaata 20
<210> 2328
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2328
cggagcggtt gtgaactggc 20
<210> 2329
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2329
cctcggtatt tattgt 16
<210> 2330
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2330
ggacattcgg gaaggtgcgc 20
<210> 2331
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2331
ctgtcggaca ttcggg 16
<210> 2332
<211> 17
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2332
agttcacaac cgctccg 17
<210> 2333
<211> 17
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2333
tcctcggtat ttattgt 17
<210> 2334
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2334
cctggcggag attgtc 16
<210> 2335
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2335
tgtcggacat tcggga 16
<210> 2336
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2336
actggacaac attaca 16
<210> 2337
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2337
ctggacaaca ttacac 16
<210> 2338
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2338
tgaagagggg cgaggtgtcg 20
<210> 2339
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2339
gaagaggggc gaggtgtcgt 20
<210> 2340
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2340
aagaggggcg aggtgtcgtg 20
<210> 2341
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2341
agaggggcga ggtgtcgtgc 20
<210> 2342
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2342
gaggggcgag gtgtcgtgct 20
<210> 2343
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2343
aggggcgagg tgtcgtgctt 20
<210> 2344
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2344
ggggcgaggt gtcgtgcttc 20
<210> 2345
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2345
gggcgaggtg tcgtgcttcc 20
<210> 2346
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2346
ggcgaggtgt cgtgcttccg 20
<210> 2347
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2347
gcgaggtgtc gtgcttccgt 20
<210> 2348
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2348
cgaggtgtcg tgcttccgtg 20
<210> 2349
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2349
gaggtgtcgt gcttccgtga 20
<210> 2350
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2350
aggtgtcgtg cttccgtgag 20
<210> 2351
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2351
ggtgtcgtgc ttccgtgagg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2352
gtgtcgtgct tccgtgagga 20
<210> 2353
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2353
tgtcgtgctt ccgtgaggag 20
<210> 2354
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2354
gtcgtgcttc cgtgaggaga 20
<210> 2355
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2355
tcgtgcttcc gtgaggagag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2356
cgtgcttccg tgaggagagg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2357
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 2363
tgttggtgaa tggggaccgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gttggtgaat ggggaccggc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ttggtgaatg gggaccggcg 20
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<213> Homo sapiens
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tggtgaatgg ggaccggcgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ggtgaatggg gaccggcggt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgaatgggga ccggcggtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2370
gaatggggac cggcggtgga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aatggggacc ggcggtggat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2372
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gggaccggcg gtggatcacg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2380
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2381
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2409
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<210> 2412
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2417
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2418
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2419
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2420
ggaggacggg ctcactgcca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2421
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2422
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2423
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2424
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<210> 2425
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2425
cgggctcact gccatggaga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2426
gggctcactg ccatggagac 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2427
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<210> 2428
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2428
tgtcggacat tcgggaaggt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2429
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2430
tcggacattc gggaaggtgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cggacattcg ggaaggtgcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2432
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2433
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2434
gggtccacct gccttttgtg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2435
ggtccacctg ccttttgtgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tccacctgcc ttttgtgggc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccacctgcct tttgtgggct 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2439
cacctgcctt ttgtgggcta 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2440
acctgccttt tgtgggctac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2441
cctgcctttt gtgggctact 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2442
ctgccttttg tgggctactc 20
<210> 2443
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2443
tgccttttgt gggctactcc 20
<210> 2444
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2444
gccttttgtg ggctactcct 20
<210> 2445
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2445
ccttttgtgg gctactccta 20
<210> 2446
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2446
cttttgtggg ctactcctac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2447
ttttgtgggc tactcctact 20
<210> 2448
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2448
tttgtgggct actcctactc 20
<210> 2449
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2449
ttgtgggcta ctcctactcc 20
<210> 2450
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2450
tgtgggctac tcctactcct 20
<210> 2451
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2451
gtgggctact cctactcctg 20
<210> 2452
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2452
tgggctactc ctactcctgc 20
<210> 2453
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2453
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<210> 2454
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2454
ggctactcct actcctgcat 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2455
gctactccta ctcctgcatg 20
<210> 2456
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2456
ctactcctac tcctgcatgg 20
<210> 2457
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2457
tactcctact cctgcatggc 20
<210> 2458
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2458
actcctactc ctgcatggcc 20
<210> 2459
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2459
ctcctactcc tgcatggccc 20
<210> 2460
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2460
tcctactcct gcatggccct 20
<210> 2461
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2461
cctactcctg catggccctc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2462
tactcctgca tggccctcag 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2463
actcctgcat ggccctcagg 20
<210> 2464
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2464
ctcctgcatg gccctcaggg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2465
tcctgcatgg ccctcaggga 20
<210> 2466
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2466
cctgcatggc cctcagggac 20
<210> 2467
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2467
ctgcatggcc ctcagggaca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgcatggccc tcagggacag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcatggccct cagggacagt 20
<210> 2470
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2470
catggccctc agggacagtg 20
<210> 2471
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atggccctca gggacagtga 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2472
tggccctcag ggacagtgag 20
<210> 2473
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2473
ggccctcagg gacagtgagg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2474
gccctcaggg acagtgaggt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2475
ccctcaggga cagtgaggtc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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catggaactg gaggccgagc 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2502
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2503
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2504
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2507
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<212> DNA
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<400> 2509
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<400> 2529
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<212> DNA
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<400> 2537
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<212> DNA
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<212> DNA
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<400> 2540
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<212> DNA
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<400> 2546
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2554
gagcctgagc cgggagatgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2562
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2565
gggagatgga ggccatccgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2566
ggagatggag gccatccgca 20
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<213> Homo sapiens
<400> 2567
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2568
ttcggccagg ctgaggccct 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2569
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2570
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2571
gccaggctga ggccctgacg 20
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cttactcggg aaatttgctt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2574
tactcgggaa atttgctttt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2575
actcgggaaa tttgcttttg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2576
ctcgggaaat ttgcttttgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2577
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2578
cgggaaattt gcttttgcca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2579
ggaaatttgc ttttgccaaa 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2580
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2581
aatttgcttt tgccaaaccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2582
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 2584
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2585
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2586
tcggcggttt ggatatttat 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2587
cggcggtttg gatatttatt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2588
gcggtttgga tatttattga 20
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<213> Homo sapiens
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ggtttggata tttattgacc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gtttggatat ttattgacct 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tttggatatt tattgacctc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tggatattta ttgacctcgt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ggatatttat tgacctcgtc 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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cctctggaaa aacctt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 2709
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcccagctcc agtcct 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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agctccagtc ctgtga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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tccagtcctg tgatcc 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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aggctgaggc cctgac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ggctgaggcc ctgacg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gttcgcaaag tgcaaa 16
<210> 2723
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2723
gcttactcgg gaaatt 16
<210> 2724
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2724
tactcgggaa atttgc 16
<210> 2725
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2725
actcgggaaa tttgct 16
<210> 2726
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2726
ctcgggaaat ttgctt 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2727
tcgggaaatt tgcttt 16
<210> 2728
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cgggaaattt gctttt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2730
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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attgacctcg tcctcc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2751
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2752
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2760
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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gttggtgaat ggggac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2780
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2781
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2782
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2783
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2784
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2792
ccggcggtgg atcacg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tccaggatga gaacta 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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acctggtcat ggagta 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cctggtcatg gagtat 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2806
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cactgctgag caagtt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tttggggagc ggattc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ttggggagcg gattcc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2820
tggggagcgg attccg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2821
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2822
gggagcggat tccggc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2823
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2824
agatggcgcg cttcta 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2825
gatggcgcgc ttctac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atggcgcgct tctacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2827
tggcgcgctt ctacct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2828
ggcgcgcttc tacctg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2829
gcgcgcttct acctgg 16
<210> 2830
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2830
cgcgcttcta cctggc 16
<210> 2831
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2831
gcgcttctac ctggcg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2832
cgcttctacc tggcgg 16
<210> 2833
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2833
gcttctacct ggcgga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2834
ctggcggaga ttgtca 16
<210> 2835
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2835
tggcggagat tgtcat 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2836
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2837
gcggagattg tcatgg 16
<210> 2838
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2838
cggagattgt catggc 16
<210> 2839
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2839
ggagattgtc atggcc 16
<210> 2840
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2840
ctaagagaac agttgg 16
<210> 2841
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2841
aagagaacag ttggtt 16
<210> 2842
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2842
cagcttttat tactgg 16
<210> 2843
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2843
gcttttatta ctggac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2844
tttattactg gacaac 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2845
tattactgga caacat 16
<210> 2846
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2846
ttactggaca acatta 16
<210> 2847
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2847
gtgggtcagg attgaa 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2848
gggtcaggat tgaacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2849
gtcaggattg aaccca 16
<210> 2850
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2850
caggattgaa cccatc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ggattgaacc catcct 16
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<213> Homo sapiens
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attgaaccca tcctct 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgaacccatc ctctat 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgttcccaca ggaggg 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ttcccacagg agggac 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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cagagccaag cagtct 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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catgtcaagg gaggag 16
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<213> Homo sapiens
<400> 2876
gaacatgggg gtctgg 16
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<213> Homo sapiens
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acatgggggt ctggac 16
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<213> Homo sapiens
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atgggggtct ggaccc 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2880
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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cagggctttt cctaag 16
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<213> Homo sapiens
<400> 2884
gggcttttcc taagca 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcttttccta agcaga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ttcctaagca gaggag 16
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<213> Homo sapiens
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cctaagcaga ggaggg 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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caaatcagga ggtctt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gaggtcttgg aagcag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcttcccggg tggcgt 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gacttcctga acagaa 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2951
aaggacagtg cctacc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2952
aggacccagc agtgac 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cccagcagtg acctag 16
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cagcagtgac ctagac 16
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<400> 2958
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<212> DNA
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<400> 2962
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2964
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2965
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<400> 2967
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2968
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<212> DNA
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<400> 2969
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<212> DNA
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<400> 2970
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<213> Homo sapiens
<400> 2971
tggggagcta tctgag 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2972
gggagctatc tgagct 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gagctatctg agctga 16
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2974
gctatctgag ctgaga 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2975
aagcaggaga ggactc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2976
aggagaggac tcctcc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2977
gagaggactc ctcctc 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2978
tctgggtgcc cttttg 16
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tgggtgccct tttgct 16
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<211> 16
<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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aagctctagg attggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3110
gctctaggat tggggg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3111
tctaggattg ggggtg 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3112
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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cctggaatgg gatagg 16
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccagccggct ccgcccgctt 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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atttattgac ctcgtcctcc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3208
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<213> Homo sapiens
<400> 3209
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3211
ccgactcgct gacaggctac 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3212
actcgctgac aggctacagg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3213
cgctgacagg ctacaggacc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3214
cccgacattc ctcggtattt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3215
gacattcctc ggtatttatt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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attcctcggt atttattgtc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tcttcgactc cggggccccg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cgactccggg gccccgttgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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actccggggc cccgttggaa 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3220
ccggggcccc gttggaagac 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3221
ggggccccgt tggaagactg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3222
ggccccgttg gaagactgag 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3223
cccgttggaa gactgagtgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3224
ggaagactga gtgcccgggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3225
aagactgagt gcccggggca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gactgagtgc ccggggcacg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gagtgcccgg ggcacggcac 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tgcccggggc acggcacaga 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3229
ccggggcacg gcacagaagc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3230
gggcacggca cagaagccgc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3231
gcacggcaca gaagccgcgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3232
acggcacaga agccgcgccc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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agccgcgccc accgcctgcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3235
ccgcgcccac cgcctgccag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3236
gcgcccaccg cctgccagtt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3237
cccaccgcct gccagttcac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3238
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gcctgccagt tcacaaccgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3240
gttcacaacc gctccgagcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3241
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3242
accgctccga gcgtgggtct 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3243
gctccgagcg tgggtctccg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3246
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccatgaagat catgaacaag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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acctggtcat ggagtattac 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3260
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctggaccgct gtggccacat 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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tctgccgctg gtggacgaag 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3266
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3290
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cccggggagg ggccatggtg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3299
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<210> 3300
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3300
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3301
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3302
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3303
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3304
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3305
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3306
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3307
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3308
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3309
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<210> 3310
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3310
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3311
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<210> 3312
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3312
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3313
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3314
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3315
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3316
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3317
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3318
ccaacatgtc agccgaggtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3319
caacatgtca gccgaggtgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3320
aacatgtcag ccgaggtgcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3321
acatgtcagc cgaggtgcgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3322
catgtcagcc gaggtgcggc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3323
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3324
tgtcagccga ggtgcggctg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3331
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3332
cagcagctgg tgttggaccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3333
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3334
gcttcctggg gctggagccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3335
ccctgctcga ccttctcctg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3336
ctgctcgacc ttctcctggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3337
tgctcgacct tctcctgggc 20
<210> 3338
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3338
gctcgacctt ctcctgggcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3339
ctcgaccttc tcctgggcgt 20
<210> 3340
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3340
gcctccgaac tggcccagga 20
<210> 3341
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3341
cctccgaact ggcccaggac 20
<210> 3342
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3342
ctccgaactg gcccaggaca 20
<210> 3343
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3343
tccgaactgg cccaggacaa 20
<210> 3344
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3344
ccgaactggc ccaggacaag 20
<210> 3345
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3345
cgaactggcc caggacaagt 20
<210> 3346
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3346
gaactggccc aggacaagta 20
<210> 3347
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3347
aactggccca ggacaagtac 20
<210> 3348
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3348
actggcccag gacaagtacg 20
<210> 3349
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3349
cgtggccgac ttcttgcagt 20
<210> 3350
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3350
tggccgactt cttgcagtgg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3351
ggccgacttc ttgcagtggg 20
<210> 3352
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3352
gccgacttct tgcagtgggc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3353
ccgacttctt gcagtgggcg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3354
cgacttcttg cagtgggcgg 20
<210> 3355
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3355
gacttcttgc agtgggcgga 20
<210> 3356
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3356
acttcttgca gtgggcggag 20
<210> 3357
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3357
cttcttgcag tgggcggagc 20
<210> 3358
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3358
ttcttgcagt gggcggagcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3359
tcttgcagtg ggcggagccc 20
<210> 3360
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<400> 3709
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3710
cggccaactc accgcagtct 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gccaactcac cgcagtctgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccaactcacc gcagtctggc 20
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<213> Homo sapiens
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caactcaccg cagtctggcg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3719
accctagaac tgtcttcgac 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3720
ccctagaact gtcttcgact 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cctagaactg tcttcgactc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3722
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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agaactgtct tcgactccgg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gaactgtctt cgactccggg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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actgtcttcg actccggggc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctgtcttcga ctccggggcc 20
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<213> Homo sapiens
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tgtcttcgac tccggggccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3730
agaagccgcg cccaccgcct 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aagccgcgcc caccgcctgc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gccgcgccca ccgcctgcca 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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cgcgcccacc gcctgccagt 20
<210> 3735
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3735
cgcccaccgc ctgccagttc 20
<210> 3736
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3736
gcccaccgcc tgccagttca 20
<210> 3737
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3737
ccaccgcctg ccagttcaca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3738
tgggtctccg cccagctcca 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3739
ggtctccgcc cagctccagt 20
<210> 3740
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3740
gtctccgccc agctccagtc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3742
ccgcccagct ccagtcctgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3743
cgcccagctc cagtcctgtg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3744
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctttcggcca ggctgaggcc 20
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ccaggaggga caactttggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3762
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3763
ctttccaggg cctggggcca 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3766
ctcctcctcc catttcacag 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3767
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3768
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3782
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3783
tggttatctc tgggctgggg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3784
gccatccgtg atggatcagg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3785
cagtacctgg tcatggagta 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3789
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3790
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3791
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3793
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3795
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3796
ggagtgggga gctatctgag 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3797
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<210> 3798
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3798
tcctgcatgg ccctcaggta 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3799
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3800
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3801
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3802
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3803
gatctcccta gataacctcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3804
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctgctccctg ccagggtacg 20
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3809
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3814
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3815
ccggccgtgg ctgtgggcca 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3816
cccgctggtg gggccaggcc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3818
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3819
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3820
cactgccatg gtgagcgggg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3822
cggtatttat tgtctgtccc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3823
tgggctccga tcgggtcacc 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3824
tgtcccttct ctctccagct 20
<210> 3825
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3825
tctctccagc tagatggccc 20
<210> 3826
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3826
gccgacttct tgcagtgggg 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3827
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3828
acggatccac cttcccatgt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3829
aggcgaggtg tcgtgcttcc 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3830
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<210> 3831
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3832
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3833
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3834
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3835
tgctgctgct gctgctgc 18
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<211> 19
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3836
tgctgctgct gctgctgct 19
<210> 3837
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3837
tgctgctgct gctgct 16
<210> 3838
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3838
agccacacgt gcaagc 16
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<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3839
gccacacgtg caag 14
<210> 3840
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3840
ctgccagttc acaacc 16
<210> 3841
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3841
tgccagttca caac 14
<210> 3842
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3842
cagttcacaa ccgctc 16
<210> 3843
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3843
agttcacaac cgct 14
<210> 3844
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3844
ggcctgggaa ggcagc 16
<210> 3845
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3845
gcctgggaag gcag 14
<210> 3846
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3846
ttggttcgca aagtgc 16
<210> 3847
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3847
tggttcgcaa agtg 14
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3848
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<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3849
aagtgcaaag cttt 14
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<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3850
ttgacctcgt cctccg 16
<210> 3851
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3851
tgacctcgtc ctcc 14
<210> 3852
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3852
gactcgctga caggct 16
<210> 3853
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3853
actcgctgac aggc 14
<210> 3854
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3854
ctgacaggct acagga 16
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<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3855
tgacaggcta cagg 14
<210> 3856
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3856
aacttcgcca gtcaactacg c 21
<210> 3857
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3857
ttggttcgca aagtgcaaag 20
<210> 3858
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3858
cgttggttcg caaagtgcaa 20
<210> 3859
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3859
gcaaagtgca aagctttctt 20
<210> 3860
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3860
tattgacctc gtcctccgac 20
<210> 3861
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gccagttcac aaccgctccg 20
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3862
agcctgagcc gggagatg 18
<210> 3863
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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aggccatccg cacggacaac c 21
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<213> Homo sapiens
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cgggccgtcc gtgtt 15
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<213> Homo sapiens
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catcctccac gcacccccac c 21
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<213> Homo sapiens
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catctcccgg ctcaggct 18
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<213> Homo sapiens
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ggttgtccgt gcggatggcc t 21
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<213> Homo sapiens
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aacacggacg gcccg 15
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ggtgggggtg cgtggaggat g 21
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Glu Ile Asn Pro Ile Asn Gly Arg Ser Asn Tyr Gly Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Thr
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1 5 10
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1 5
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn Pro Ile Asn Gly Arg Ser Asn Tyr Gly Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly
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Gly
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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100 105 110
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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100 105 110
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<223> Synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3890
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1 5 10 15
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<223> Synthetic
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3893
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Gly Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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100 105
Claims (20)
- DMPK 발현 또는 활성을 억제하도록 구성된 분자 페이로드에 공유 연결된 항-트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 복합체이며, 여기서
(i) 항체는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR-H1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR-H2), 중쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR-H3) 및 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (CDR-L1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (CDR-L2), 경쇄 상보성 결정 영역 3 (CDR-L3)을 포함하거나;
(ii) 항체는 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하거나;
(iii) 항체는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하거나; 또는
(iv) 항체는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 것인
복합체. - 제1항에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 155의 CDR-H1, 서열식별번호: 156의 CDR-H2, 서열식별번호: 157의 CDR-H3, 서열식별번호: 158의 CDR-L1, 서열식별번호: 159의 CDR-L2 및 서열식별번호: 14의 CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 194의 CDR-H1, 서열식별번호: 195의 CDR-H2, 서열식별번호: 196의 CDR-H3, 서열식별번호: 197의 CDR-L1, 서열식별번호: 198의 CDR-L2 및 서열식별번호: 193의 CDR-L3;
(iii) 서열식별번호: 145의 CDR-H1, 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 732 또는 서열식별번호: 734의 CDR-H2, 서열식별번호: 147의 CDR-H3, 서열식별번호: 148의 CDR-L1, 서열식별번호: 149의 CDR-L2 및 서열식별번호: 6의 CDR-L3; 또는
(iv) 서열식별번호: 165, 서열식별번호: 736 또는 서열식별번호: 738의 CDR-H1, 서열식별번호: 166의 CDR-H2, 서열식별번호: 167의 CDR-H3, 서열식별번호: 168의 CDR-L1, 서열식별번호: 169의 CDR-L2 및 서열식별번호: 22의 CDR-L3
을 포함하는 것인 복합체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 15에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 16에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3;
(ii) 서열식별번호: 204에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 205에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3;
(iii) 서열식별번호: 7에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 8에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3; 또는
(iv) 서열식별번호: 23에 제시된 바와 같은 VH의 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 서열식별번호: 24에 제시된 바와 같은 VL의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3
을 갖는 인간 또는 인간화 프레임워크 영역을 포함하는 것인 복합체. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가
(i) 서열식별번호: 15에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체;
(ii) 서열식별번호: 204에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 205에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체, 임의로 여기서 서열식별번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체;
(iii) 서열식별번호: 7에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 8에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체; 및
(iv) 서열식별번호: 23에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 24에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체
로부터 선택된 것인 복합체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스페린 수용체에 대한 항체 결합의 평형 해리 상수 (KD)가 10-11 M 내지 10-6 M의 범위인 복합체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 전장 IgG, Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab')2 단편, scFv 및 Fv로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의로 여기서 항체는 Fab' 단편인 복합체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 페이로드가 올리고뉴클레오티드인 복합체.
- 제7항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 727의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드에 대한 상보성 영역을 포함하는 것인 복합체.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 482-717 중 어느 하나의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드에 대한 상보성 영역을 포함하는 것인 복합체.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열의 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드를 포함하고, 임의로 여기서 올리고뉴클레오티드는 서열식별번호: 246-481 및 778-795 중 어느 하나를 포함하는 서열을 포함하는 것인 복합체.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함하고, 임의로 여기서 적어도 1개의 변형된 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 연결인 복합체.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드를 포함하고, 임의로 여기서 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드는 2'-변형된 뉴클레오시드인 복합체.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 DMPK mRNA 전사체의 RNAse H-매개 절단을 지시하는 갭머 올리고뉴클레오티드인 복합체.
- 제13항에 있어서, 갭머 올리고뉴클레오티드가 5'-X-Y-Z-3' 식을 포함하고, 여기서
X는 3-5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 X 내의 뉴클레오시드 중 적어도 1개는 2'-변형된 뉴클레오시드이고;
Y는 6-10개의 연결된 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 갭 영역 Y 내의 뉴클레오시드 중 1개 이상은 변형된 뉴클레오시드이고, 여기서 갭 영역 Y 내의 1개 이상의 시토신은 임의로 5-메틸-시토신이고;
Z는 3-5개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하고, 여기서 Z 내의 뉴클레오시드 중 적어도 1개는 2'-변형된 뉴클레오시드인
복합체. - 제14항에 있어서, X 및 Z 내의 각각의 뉴클레오시드가 2'변형된 뉴클레오시드인 복합체.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 2' 변형된 뉴클레오티드가 2'-O-메틸 (2'-O-Me), 2'-플루오로 (2'-F), 2'-O-메톡시에틸 (2'-MOE) 및 2',4'-비시클릭 뉴클레오시드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가로 임의로 여기서 2',4'-비시클릭 뉴클레오시드는 잠금 핵산 (LNA), 에틸렌-가교 핵산 (ENA) 및 (S)-구속성 에틸-가교 핵산 (cEt)으로부터 선택된 것인 복합체.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 근육-표적화제가
(i) 절단가능한 링커, 임의로 발린-시트룰린 디펩티드 서열을 포함하는 절단가능한 링커; 또는
(ii) 비-절단가능한 링커, 임의로 알칸 링커인 비-절단가능한 링커
를 통해 분자 페이로드에 공유 연결된 것인 복합체. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 페이로드가 항체의 리신 잔기 또는 시스테인 잔기에 대한 접합을 통해 항체에 연결된 것인 복합체.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 복합체를 세포에 대한 분자 페이로드의 내재화를 촉진하는 데 유효한 양으로 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 임의로 여기서 세포는 질환-연관-반복부를 포함하는 DMPK 대립유전자를 포함하는 것인, 세포에서 DMPK의 활성을 억제하는 방법.
- 근긴장성 이영양증 1형 (DM1)과 연관된 DMPK 대립유전자의 질환-연관-반복부의 확장을 갖는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 복합체를 투여하는 것을 포함하는, DM1과 연관된 DMPK 대립유전자의 질환-연관-반복부의 확장을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
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