TW202045724A - Malat1表現之調節劑 - Google Patents

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蘇珊 M 弗瑞爾
金英洙
羅伯 麥克里歐
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美商Ionis製藥公司
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Abstract

本發明實施例提供實用於抑制MALAT1表現之方法、化合物及組成物，其可實用於治療、預防或改善與MALAT1有關的癌症。

Description

MALAT1表現之調節劑
本發明實施例提供實用於抑制MALAT1表現之方法、化合物及組成物，其可實用於治療、預防或改善與MALAT1有關的癌症。
肺腺癌轉移相關轉錄本1 (metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1；MALAT1)為在許多人類細胞型中表現之非編碼lncRNA且在哺乳動物物種中為高度保守的。MALAT1最初自轉移性NSCLC患者中鑑別出且在多種類型的癌症中經上調(Zhang X.等人, RNA Biol. 2017, Ping J等人, 2003)。
本文所提供之某些實施例係關於實用於抑制MALAT1表現之有效且可耐受之化合物及組成物，其可實用於治療、預防、改善與MALAT1有關的癌症或減慢其進展。
序列表
本申請案正連同電子格式之序列表一起申請。序列表係提供為2020年2月20日創建之大小為596 kb之標題為BIOL00359WOSEQ_ST25.txt的檔案。該序列表之電子格式中之資訊以全文引用之方式倂入本文。
應理解前述一般性描述及下文詳細描述僅具有示範性及說明性且不限制實施例，如所主張。在本文中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。如本文所用，除非另外陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具有限制性。
本文所用之章節標題僅用於組織目的且不應解釋為限制所述之標的物。本申請案中引用之所有文件或文件之部分(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文以及GenBank及NCBI參考序列記錄)係特此明確地針對本文所討論之文件之部分以引用之方式併入以及以全文引用之方式併入。
應理解，本文所含之實例中之各SEQ ID NO中所示之序列與糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾無關。因此，SEQ ID NO所定義之化合物可獨立地包含糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之一或多處修飾。ION編號所述之化合物指示核鹼基序列、化學修飾及模體之組合。
除非另外指示，否則以下術語具有以下含義：
「2'-去氧核苷」意謂包含2'-H(H)呋喃醣基糖部分之核苷，如天然存在之去氧核糖核酸(DNA)中所存在。在某些實施例中，2'-去氧核苷可包含經經修飾之核鹼基或可包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
「2'-O-甲氧基乙基」(亦為2'-MOE及2'-O(CH2 )2 -OCH3 )係指在呋喃醣基環之2'位處的O-甲氧基-乙基修飾。經2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為經修飾之糖。
「2'-MOE核苷」(亦為2'-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含經2'-MOE修飾之糖部分之核苷。
「2'-取代核苷」或「2-修飾核苷」意謂包含2'-取代或2'-修飾糖部分之核苷。如本文所用，關於糖部分之「2'-取代」或「2-修飾」意謂糖部分包含至少一個除H或OH之外的2'-取代基。
「3'靶位點」係指靶核酸中與具體化合物之3'-最末端(3'-most)核苷酸互補的核苷酸。
「5'靶位點」係指靶核酸中與具體化合物之5'-最末端核苷酸互補的核苷酸。
「5-甲基胞嘧啶」意謂具有連接至5位之甲基的胞嘧啶。
「約」意謂在值之±10%內。例如，若陳述「化合物實現對MALAT1之約70%抑制」，則表示在60%及80%之範圍內的MALAT1水準受到抑制。
「投與(administration或administering)」係指向個體引入本文所提供之化合物或組成物以執行其預期功能的途徑。可使用之投與途徑之實例包括但不限於腸胃外投與，諸如皮下、靜脈內或肌肉內注射或輸注。
「伴隨投與」或「共同投與」意謂二或更多種化合物以其兩者之藥理學作用均在患者體內顯現之任何方式投與。伴隨投與不需要兩種化合物於單一醫藥組成物中、以相同劑型、藉由相同投與途徑或同時投與。兩種化合物之作用本身無需同時顯現。該等作用僅需重疊一段時間而無需在時間上共同延長。伴隨投與或共同投與涵蓋並行或依序投與。
「改善」係指改進或減輕有關的疾病、病症或病狀之至少一種指標、徵象或症狀。在某些實施例中，改善包括延遲或減慢病狀或疾病之一或多種指標之進展或嚴重程度。指標之進展或嚴重程度可藉由熟習此項技術者已知之主觀或客觀量度來確定。
「動物」係指人類或非人類動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬及包括但不限於猴及黑猩猩之非人類靈長類動物。
如本揭露中所用之「抗體」係指免疫球蛋白或者其片段或衍生物，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，不管其為體外產生還是體內產生。該術語包括但不限於多株抗體、單株抗體、單特異性抗體、多特異性抗體、非特異性抗體、人源化抗體、單鏈抗體、嵌合抗體、合成抗體、重組抗體、雜交抗體、突變抗體及移植抗體。出於本揭露之目的，除非如在「完整抗體」中那樣藉由術語「完整」另外修飾，否則術語「抗體」亦包括抗體片段，諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb及其他保留抗原結合功能(即特異性結合CTLA-4或PD-L1的能力)的抗體片段。通常，此類片段包含抗原結合域。
「抗CTLA-4抗體」係指特異性結合CTLA-4多肽之抗體或其抗原結合片段。示範性抗CTLA-4抗體描述於例如美國專利第6,682,736號、第7,109,003號、第7,123,281號、第7,411,057號、第7,824,679號、第8,143,379號、第7,807,797號及第8,491,895號(曲美木單抗(Tremelimumab)在其中為11.2.1)，該等專利以引用之方式併入本文。曲美木單抗(美國專利第6,682,736號)為示範性抗CTLA-4抗體。曲美木單抗VL、VH及CDR胺基酸序列提供於本文之SEQ ID NO:1-8。
「抗OX40抗體」係指特異性結合OX40之抗體或其抗原結合片段。OX40抗體包括特異於OX40及其抗原結合片段之單株及多株抗體。在某些態樣中，本文所述之抗OX40抗體為單株抗體(或其抗原結合片段)，例如鼠單株抗體、人源化單株抗體或完全人類單株抗體。在一個具體實施例中，OX40抗體為OX40受體促效劑，諸如Weinberg等人, J Immunother 29, 575-585 (2006)所述之小鼠抗人類OX40單株抗體(9B12)。在另一實施例中，OX40抗體為如US 2016/0137740中所述之MEDI0562，該專利以引用之方式併入本文。MEDI0562 VH及VL胺基酸序列提供於本文之SEQ ID NO:25-26。在其他實施例中，特異性結合OX40之抗體或其抗原結合片段結合與mAb 9B12相同的OX40抗原決定位。
「抗PD-L1抗體」係指特異性結合PD-L1多肽之抗體或其抗原結合片段。示範性抗PD-L1抗體描述於例如US2013/0034559、美國專利第8,779,108號及第9,493,565號，該等案藉由引用之方式併入本文。度伐魯單抗(Durvalumab)(MEDI4736)為示範性抗PD-L1抗體。度伐魯單抗VL、VH及CDR胺基酸序列提供於本文之SEQ ID NO:9-16。其他抗PD-L1抗體包括BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)及MPDL3280A (阿特珠單抗(atezolizumab))(Roche)。
「抗PD-1抗體」係指特異性結合PD-1多肽之抗體或其抗原結合片段。示範性抗PD-1抗體描述於例如美國專利第7,521,051號、第8,008,449號、第8,354,509號、第9,073,994號、第9,393,301號、第9402899號及第9,439,962號，該等專利以引用之方式併入本文。示範性抗PD-1抗體包括但不限於納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)及AMP-514。
「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指抗體分子之包含負責抗體與抗原之間的特異性結合之胺基酸的一部分。在抗原較大之情況下，抗原結合域可僅結合抗原之一部分。抗原分子之負責與抗原結合域之特異性相互作用之一部分稱為「抗原決定位」或「抗原決定子」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)，然而，不必兩者均包含。例如，所謂的Fd抗體片段僅由VH域組成，但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。抗體之結合片段係藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶切或化學切割而產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及單鏈抗體。除「雙特異性」或「雙功能」抗體之外的抗體應理解其各自的結合位點相同。用木瓜酶消化抗體得到兩個相同的稱為「Fab」片段之抗原結合片段以及「Fc」片段，其不具有抗原結合活性但具有結晶能力。用胃蛋白酶消化抗體得到F(ab')2片段，在該片段中抗體分子之兩個臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。F(ab')2片段具有交聯抗原之能力。當在本文中使用時，「Fv」係指抗體之保留抗原識別及抗原結合位點的最小片段。當在本文中使用時，「Fab」係指抗體之包含輕鏈之恆定域及重鏈之CH1域的片段。
「mAb」係指單株抗體。本揭露之抗體包含但不限於全天然抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。
「反義活性」意謂可歸因於反義化合物與其靶核酸雜交的任何可偵測及/或可量測活性。在某些實施例中，反義活性為靶核酸或此類靶核酸所編碼之蛋白之量或表現與不存在針對該靶標的反義化合物之情況下的靶核酸水準或靶蛋白水準相比有所減少。
「反義化合物」意謂包含寡核苷酸及視情況一或多種額外特徵(諸如綴合基團或末端基)之化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、核酶(ribozyme)、siRNA、shRNA、ssRNA及基於佔有之化合物。
「反義抑制」意謂在存在與靶核酸互補之反義化合物之情況下的靶核酸水準與在不存在反義化合物之情況下的靶核酸水準相比有所減少。
「反義機制」為所有涉及化合物與靶核酸之雜交之機制，其中雜交之結果或效果為標靶降解或標靶佔有，伴隨阻礙涉及例如轉錄或剪接之細胞機器(cellular machinery)。
「反義寡核苷酸」意謂具有與靶核酸或其區或區段互補之核鹼基序列之寡核苷酸。在某些實施例中，反義寡核苷酸可與靶核酸或其區或區段特異性雜交。
「雙環核苷」或「BNA」意謂包含雙環糖部分之核苷。「雙環糖」或「雙環糖部分」意謂包含兩個環的經修飾之糖部分，其中第二環係經由連接第一環中之兩個原子從而形成雙環結構的橋而形成。在某些實施例中，雙環糖部分之第一環為呋喃糖基部分。在某些實施例中，雙環糖部分不包含呋喃糖基部分。
「分支基團」意謂具有能夠與至少3個基團形成共價鍵聯的至少3個位置的原子團。在某些實施例中，分支基團提供複數個反應性位點，以供經由綴合連接子及/或可切割部分將繫留配體連接至寡核苷酸。
「細胞靶向部分」意謂能夠結合一或多種具體細胞型的綴合基團或綴合基團之一部分。
「cEt」或「限制性乙基(constrained ethyl)」意謂包含連接4'-碳與2'-碳之橋的雙環呋喃糖基糖部分，其中該橋有式：4'-CH(CH3 )-O-2'。
「cEt核苷」意謂包含cEt修飾之糖部分之核苷。
化合物中之「化學修飾」描述化合物中之任何單元相對於此類單元之原始狀態的透過化學反應的取代或變化。「經修飾之核苷」意謂獨立地具有經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基之核苷。「經修飾之寡核苷酸」意謂包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及/或經修飾之核鹼基之寡核苷酸。
「化學上不同的區」係指化合物之在某種程度上與同一化合物之區相比在化學上不相同的另一區。例如，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸之區與具有無2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷酸之區化學上不同。
「嵌合反義化合物」意謂具有至少2個化學上不同的區之反義化合物，各位置具有複數個亞單元。
「掌性富集群體」意謂複數個具有相同分子式之分子，其中群體內在具體掌性中心處含有具體立體化學組態的分子之數目或百分比大於當該具體掌性中心為無規立構時預期群體內在相同具體掌性中心處含有相同具體立體化學組態的分子之數目或百分比。在各分子內具有多個掌性中心的掌性富集分子群體可含有一或多個無規立構掌性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸之化合物。
「可切割鍵」意謂能夠分裂的任何化學鍵。在某些實施例中，可切割鍵選自：醯胺鍵、聚醯胺鍵、酯鍵、醚鍵、磷酸二酯鍵之一或兩者、磷酸酯鍵、胺甲酸酯鍵、二硫鍵或肽鍵。
「可切割部分」意謂在生理條件下(例如在細胞、動物或人體內)切割的鍵或原子團。
關於寡核苷酸之「互補」意謂沿相對方向對齊兩個核鹼基序列時，此類寡核苷酸或其一或多個區之核鹼基序列與另一寡核苷酸或核酸或其一或多個區之核鹼基序列匹配。除非另外指定，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下各對：腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)與鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶(m C)與鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不必在各核苷處均具有核鹼基互補性且可包括一或多個核鹼基錯配。對比之下，關於寡核苷酸之「完全互補」或「100%互補」意謂此類寡核苷酸在各核苷處均具有核鹼基匹配而無任何核鹼基錯配。
「綴合基團」意謂連接至寡核苷酸之原子團。綴合基團包括綴合部分及將綴合部分連接至寡核苷酸的綴合連接子。
「綴合連接子」意謂包含至少一個將綴合部分連接至寡核苷酸的鍵之原子團。
「綴合部分」意謂經由綴合連接子連接至寡核苷酸的原子團。
在寡核苷酸之情境中之「連續」係指核苷、核鹼基、糖部分或核苷間鍵聯彼此緊鄰。例如，「連續核鹼基」意謂在序列中彼此緊鄰的核鹼基。
「設計」或「經設計以」係指設計與所選核酸分子特異性雜交之化合物的過程。
「稀釋劑」意謂組成物中缺乏藥理學活性但為醫藥學上必需或所要之成分。例如，注射組成物中之稀釋劑可為液體，例如鹽水溶液。
「經不同修飾」意謂彼此不同的化學修飾或化學取代基，包括不存在修飾。因此，例如，MOE核苷及未修飾之DNA核苷係「經不同修飾」，即使DNA核苷未經修飾。同樣地，DNA及RNA「經不同修飾」，即使兩者均為天然存在之未修飾之核苷。若非包含不同核鹼基便相同的核苷不為經不同修飾。例如，包含2'-OMe修飾之糖與未修飾之腺嘌呤之核苷及包含2'-OMe修飾之糖與未修飾之胸腺嘧啶核鹼基之核苷未經不同修飾。
「劑量」意謂在單次投與中或在指定時間段中提供之化合物或藥劑之指定量。在某些實施例中，可以二或更多次推注、錠劑或注射投與劑量。例如，在某些實施例中，在需要皮下投與時，所要劑量可需要不易由單次注射提供之體積。在此類實施例中，可使用二或更多次注射來達成所要劑量。在某些實施例中，可以二或更多次注射投與劑量以使個體之注射部位反應減至最小。在其他實施例中，化合物或藥劑係藉由在長時間段內輸注或以連續方式進行投與。劑量可規定為每小時、每天、每週或每個月之藥劑量。
「給藥方案」為經設計以達成一或多種所要效果之劑量組合。
「雙股反義化合物」意謂包含兩種彼此互補且形成雙螺旋的寡聚化合物之反義化合物，且其中該兩種寡聚化合物之一包含寡核苷酸。
「有效量」意謂足以達成在需要該化合物之個體中之所要生理結果的化合物之量。有效量可在個體之中視以下因素而變化：欲治療個體之健康及身體狀況、欲治療個體之分類學群組、組成物之配方、個體之醫學病狀評估及其他相關因素。
「功效」意謂產生所要效果的能力。
「表現」包括基因之經編碼資訊藉以轉化成細胞中存在且起作用的結構的所有功能。此類結構包括但不限於轉錄及轉譯之產物。
「間隔體(gapmer)」意謂如下寡核苷酸，其包含具有複數個核苷之內部區，該複數個核苷支持位於具有一或多個核苷之外部區之間的核糖核酸酶H切割，其中構成內部區之核苷與構成外部區之一或多個核苷化學上不同。內部區可稱為「間隙」且外部區可稱為「側翼」。
「雜交」意謂寡核苷酸及/或核酸之黏著。儘管不限於具體機制，但是最常見的雜交機制涉及互補核鹼基之間的氫鍵結，其可為瓦生-克立克(Watson-Crick)氫鍵結、胡思町(Hoogsteen)氫鍵結或反向胡思町氫鍵結。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物及核酸標靶。在某些實施例中，互補核酸分子包括但不限於寡核苷酸及核酸標靶。
「緊鄰」意謂相同類型的緊鄰元件之間無介入元件(例如，緊鄰核鹼基之間無介入核鹼基)。
「免疫查核點抑制劑」意謂抑制了抑制免疫反應之蛋白之表現或活性的劑。在一個實施例中，免疫查核點抑制劑為抑制CTLA-4或PD-1途徑的劑。具體查核點抑制劑包括抑制PD-1、PD-L1或CTLA-4的抗體。
「免疫調節劑」意謂增強免疫反應(例如，抗腫瘤免疫反應)的劑。本揭露之示範性免疫調節劑包括：抗體，諸如抗CTLA-4抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體及這些抗體中任一者之抗原片段；以及OX40促效劑，包括蛋白，諸如OX40配體融合蛋白、OX40抗體或其片段。在一個實施例中，免疫調節劑為免疫查核點抑制劑。
「個體」意謂經選擇用於治療或療法之人類或非人類動物。
「抑制表現或活性」係指表現或活性相對於未處理或對照樣品中之表現或活性之降低或阻斷且不一定指示表現或活性之全部消除。
「核苷間鍵聯」意謂在寡核苷酸中之相鄰核苷之間形成共價鍵聯的基團或鍵。「經修飾之核苷間鍵聯」意謂除天然存在之磷酸酯核苷間鍵聯之外的任何核苷間鍵聯。非磷酸酯鍵聯在本文中稱為經修飾之核苷間鍵聯。
「經延長之寡核苷酸」為相對於本文所揭示之寡核苷酸(例如，親體寡核苷酸)具有一或多個額外核苷的寡核苷酸。
「經連接之核苷」意謂由核苷間鍵聯連接在一起的相鄰核苷。
「連接子-核苷」意謂將寡核苷酸連接至綴合部分的核苷。連接子-核苷定位於化合物之綴合連接子內。不將連接子-核苷視為化合物之寡核苷酸部分之一部分，即使它們與寡核苷酸連續。
「錯配」或「非互補」意謂當將第一寡核苷酸及第二寡核苷酸對齊時第一寡核苷酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或靶核酸之對應核鹼基互補。例如，包括但不限於通用(universal)核鹼基、肌苷及次黃嘌呤之核鹼基能夠與至少一個核鹼基雜交但相對於與其雜交之核鹼基仍為錯配或非互補的。作為另一實例，當第一寡核苷酸及第二寡核苷酸對齊時，第一核苷酸之不能與第二寡核苷酸或靶核酸之對應核鹼基雜交的核鹼基為錯配或非互補核鹼基。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或有機體中之特徵。例如，調節MALAT1 RNA可意謂增加或降低細胞、組織、器官或有機體中之MALAT1 RNA及/或MALAT1蛋白之水準。「調節劑」影響細胞、組織、器官或有機體中之變化。例如，MALAT1化合物可為降低細胞、組織、器官或有機體中之MALAT1 RNA及/或MALAT1蛋白之量的調節劑。
「MOE」意謂甲氧基乙基。
「單體」係指寡聚物之單一單元。單體包括但不限於核苷及核苷酸。
「模體」意謂寡核苷酸中之未修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。
「天然」或「天然存在之」意謂在自然界中存在。
「非雙環經修飾之糖」或「非雙環經修飾之糖部分」意謂包含不在糖之兩個原子之間形成橋以形成第二環的修飾(諸如取代)的經修飾之糖部分。
「核酸」係指由單體核苷酸構成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意謂能夠與另一核酸之鹼基配對的雜環部分。如本文所用，「天然存在之核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾之核鹼基」為經化學修飾的天然存在之核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」為除天然存在之核鹼基及經修飾之核鹼基之外的核鹼基，且能夠與任一核鹼基配對。
「核鹼基序列」意謂與任何糖或核苷間鍵聯無關的核酸或寡核苷酸中之連續核鹼基之次序。
「核苷」意謂包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。「經修飾之核苷」意謂包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分之核苷。經修飾之核苷包括缺乏核鹼基的無鹼基核苷。
「寡聚化合物」意謂包含單一寡核苷酸及視情況一或多種額外特徵(諸如綴合基團或末端基)之化合物。
「寡核苷酸」意謂各自可彼此獨立地經修飾或未經修飾的經連接之核苷之聚合物。除非另外指示，否則寡核苷酸由8-80個經連接之核苷組成。「經修飾之寡核苷酸」意謂至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵聯經修飾的寡核苷酸。「未修飾之寡核苷酸」意謂不包含任何糖、核鹼基或核苷間修飾的寡核苷酸。
「親體寡核苷酸」意謂以下寡核苷酸，其序列用作針對更多具有類似序列但具有不同長度、模體及/或化學性質的寡核苷酸的設計基礎。新設計寡核苷酸可具有與親體寡核苷酸相同或重疊的序列。
「腸胃外投與」意謂透過注射或輸注的投與。腸胃外投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與例如鞘內或腦室內投與。
「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意謂合適於用於向個體投與之任何物質。例如，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂化合物(諸如寡聚化合物或寡核苷酸)之生理學上及醫藥學上可接受之鹽，即保留親體化合物之所要生物活性且不賦予其非所要毒理學作用的鹽。
「藥劑」意謂當向個體投與時提供治療益處之化合物。
「醫藥組成物」意謂合適於向個體投與之物質之混合物。例如，醫藥組成物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂非橋聯氧原子之一經硫原子置換的經修飾之磷酸酯鍵聯。硫代磷酸酯核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。
「磷部分」意謂包含磷原子之原子團。在某些實施例中，磷部分包含單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或者硫代磷酸酯。
「部分」意謂核酸之確定數目之連續(即，經連接之)核鹼基。在某些實施例中，部分為靶核酸之確定數目之連續核鹼基。在某些實施例中，部分為寡聚化合物之確定數目之連續核鹼基。
「預防」係指延遲或預先阻礙疾病、病症或病狀之發作、發展或進展達數分鐘至無限期之時間段。
「前藥」意謂在體外以一形式、當向個體投與時在體內或其細胞內代謝成另一形式的化合物。在某些實施例中，經代謝之形式為化合物(例如，藥物)之活性或更具活性的形式。通常，前藥在體內的轉化係藉由細胞或組織中存在之一或多種酶(例如，內源酶或病毒酶)或一或多種化學物質之作用及/或藉由生理學條件促進。
「降低」意謂降至較小程度、大小、量或數目。
「RefSeq No.」為分配給序列以指示該序列之具體靶轉錄本(例如，靶基因)的字母及數字之獨特組合。關於靶基因之此類序列及資訊(統稱為基因記錄)可見於基因序列資料庫中。基因序列資料庫包括NCBI參考序列資料庫、GenBank、歐洲核苷酸檔案庫(European Nucleotide Archive)及日本DNA資料庫(後三者形成國際核苷酸序列資料庫合作(International Nucleotide Sequence Database Collaboration)或INSDC)。
「區」定義為靶核酸之具有至少一個可鑑別結構、功能或特徵的部分。
「RNAi化合物」意謂至少部分透過RISC或Ago2但不透過核糖核酸酶H而起作用以調節靶核酸及/或靶核酸所編碼之蛋白的反義化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股RNA (ssRNA)及微小RNA (包括微小RNA模擬物)。
「區段」定義為核酸內之區之較小部分或子部分。
「副作用」意謂除所要作用以外的可歸因於治療之生理疾病及/或病狀。在某些實施例中，副作用包括注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝中毒、腎中毒、中樞神經系統異常、肌病及不適。例如，血清中之轉胺酶水準增加可指示肝毒性或肝功能異常。例如，膽紅素增加可指示肝毒性或肝功能異常。
關於化合物之「單股」意謂該化合物僅具有一個寡核苷酸。「自身互補」意謂寡核苷酸至少部分地與自身雜交。由一個寡核苷酸組成之化合物為單股化合物，其中該化合物之寡核苷酸為自身互補。單股化合物可以能夠結合互補化合物以形成雙螺旋。
「位點」定義為靶核酸內之獨特核鹼基位置。
「可特異性雜交」係指寡核苷酸在該寡核苷酸與靶核酸之間具有足夠程度的互補性以誘導所要效果，同時對非靶核酸表現出最小作用或沒有作用。在某些實施例中，特異性雜交在生理條件下發生。
關於靶核酸之「特異性抑制」意謂降低或阻斷靶核酸之表現，同時對非靶核酸表現出較少作用、最小作用或沒有作用。降低不一定指示靶標核酸表現之全部消除。
「標準細胞檢定」意謂實例中所述之一或多項檢定及其合理的變化。
「標準體內實驗」意謂一或多個實例中所述之一或多個程序及其合理的變化。
在具有相同分子式之分子群體之情境下，「無規立構掌性中心」意謂具有隨機立體化學組態之掌性中心。例如，在包含無規立構掌性中心之分子群體中，具有無規立構掌性中心之(S)組態之分子數可與具有無規立構掌性中心之(R)組態之分子數相同但不一定相同。當掌性中心之立體化學組態為未設計成控制立體化學組態的合成方法之結果時，其被視為隨機的。在某些實施例中，無規立構掌性中心為無規立構硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
「糖部分」意謂未修飾之糖部分或經修飾之糖部分。「未修飾之糖部分」或「未修飾之糖」意謂2'-OH(H)呋喃糖基部分，如RNA (「未修飾之RNA糖部分」)中所存在；或2'-H(H)部分，如DNA (「未修飾之DNA糖部分」)中所存在。未修飾之糖部分在1'、3'及4'位中之各者處均具有一個氫，在3'位處具有氧且在5'位處具有兩個氫。「經修飾之糖部分」或「經修飾之糖」意謂經修飾之呋喃糖基糖部分或糖替代物。「經修飾之呋喃糖基糖部分」意謂包含非氫取代基代替未修飾之糖部分之至少一個氫的呋喃糖基糖。在某些實施例中，經修飾之呋喃糖基糖部分為2'-取代糖部分。此類經修飾之呋喃糖基糖部分包括雙環糖及非雙環糖。
「糖替代物」意謂除呋喃糖基部分之外具有可將核鹼基連接至另一基團的部分(諸如核苷間鍵聯、綴合基團或寡核苷酸中之末端基)的經修飾之糖部分。包含糖替代物之經修飾之核苷可併入至寡核苷酸內之一或多個位置，且此類寡核苷酸能夠與互補化合物或核酸雜交。
「協同(synergy)」或「協同(synergize)」係指大於在相同劑量下各組分單獨之作用之加成的組合作用。
「MALAT1」意謂MALAT1之任何核酸或蛋白。「MALAT1核酸」意謂編碼MALAT1之任何核酸。例如，在某些實施例中，MALAT1核酸包括編碼MALAT1之DNA序列、自編碼MALAT1之DNA (包括包含內含子及外顯子之基因組DNA)轉錄之RNA序列及編碼MALAT1之mRNA序列。「MALAT1 mRNA」意謂編碼MALAT1蛋白之mRNA。標靶可以大寫或小寫之形式提及。
「MALAT1特異性抑制劑」係指能夠在分子水準上特異性抑制MALAT1 RNA及/或MALAT1蛋白表現或活性的任何劑。例如，MALAT1特異性抑制劑包括能夠抑制MALAT1 RNA及/或MALAT1蛋白之表現的核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子及其他劑。
「靶基因」係指編碼標靶之基因。
「靶向」意謂化合物與靶核酸特異性雜交以誘導所要效果。
「靶核酸」、「靶RNA」、「靶RNA轉錄本」及「核酸標靶」全部意謂能夠由本文所述之化合物靶向之核酸。
「靶區」意謂靶核酸之由一或多種化合物所靶向之部分。
「靶區段」意謂靶核酸之由化合物所靶向之核苷酸序列。「5'靶位點」係指靶區段之5'-最末端核苷酸。「3'靶位點」係指靶區段之3'-最末端核苷酸。
「末端基」意謂共價連接至寡核苷酸之末端的化學基團或原子團。
「治療有效量」意謂向個體提供治療益處的化合物、藥劑或組成物之量。
「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組成物以影響動物中之疾病、病症或病狀之改變或改進。某些實施例
某些實施例提供用於抑制MALAT1表現之方法、化合物及組成物。
某些實施例提供靶向MALAT1核酸之化合物。在某些實施例中，MALAT1核酸具有RefSeq或GENBANK登錄號XR_001309.1 (SEQ ID NO: 1)(其以全文引用之方式併入)或GENBANK登錄號EF177381.1 (SEQ ID NO: 2824)(其以全文引用之方式併入)中所示之序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由9至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由9至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由11至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由11至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由11至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由11至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由12至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由12至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。
某些實施例提供一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列包含至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個連續核鹼基部分，該部分與SEQ ID NO:1之核苷酸1535-1550、2034-2049、2341-2356、4821-4836、4840-4855、4931-4946、5049-5064、5494-5509或5495-5510內之等長部分互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成，其中經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列在SEQ ID NO:1之核苷酸1535-1550、2034-2049、2341-2356、4821-4836、4840-4855、4931-4946、5049-5064、5494-5509或5495-5510內互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個連續核鹼基部分的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個連續核鹼基部分的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者組成之核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成之核鹼基序列。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸中任一者之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，前述經修飾之寡核苷酸中任一者之至少一個糖為經修飾之糖，及/或前述經修飾之寡核苷酸中任一者之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸中任一者之至少一個核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含2'-O-甲氧基乙基。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖，諸如4'-CH(CH3 )-O-2'基團、4'-CH2 -O-2'基團或4'-(CH2 )2 -O-2'基團。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，諸如硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸中任一者之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，前述經修飾之寡核苷酸中任一者具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有：  間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-7中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:8-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列；其中該經修飾之寡核苷酸包含糖模體kkk-d-y-d(8)-kkk，其中「k」指示cEt修飾之糖部分，「d」指示未修飾之2'-去氧核糖基糖部分，且「y」指示2'-O-甲基修飾之糖部分；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列及化學模體GksGksAksTdsUysAdsAdsTdsGdsTdsAdsGdsTdsGksTksAk (SEQ ID NO:8)之ION 1304884或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列及化學模體GksGksTksTdsAysTdsAdsGdsmCdsTdsTdsGdsAdsmCksAksAk (SEQ ID NO:9)之ION 1304890或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在某些實施例中，化合物包含具有核鹼基序列及化學模體GksmCksAksGdsAysTdsAdsAdsTdsGdsTdsTdsmCdsTksmCksAk (SEQ ID NO:10)之ION 1304906或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
某些實施例提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO:6)，或其鹽。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為鈉鹽或鉀鹽。
某些實施例提供一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO:6)。
在某些條件下，本文所揭示之某些化合物用作酸。儘管此類化合物可以以質子化(游離酸)形式或離子化且結合陽離子(鹽)形式來繪製或描述，但是此類化合物之水溶液以在此類形式之間平衡的狀態存在。例如，水溶液中之寡核苷酸之磷酸酯鍵聯以在游離酸、陰離子及鹽形式之間平衡的狀態存在。除非另外指示，否則本文所述之化合物意欲包括所有此類形式。此外，某些寡核苷酸具有若干此類鍵聯，各鍵聯處於平衡狀態。因此，溶液中之寡核苷酸以在多個位置處之形式的整體形式存在，該多個位置處之形式全部為平衡狀態。除非另外指示，否則本文所述之寡核苷酸及術語「寡核苷酸」意欲包括所有此類形式。所繪製結構必然描繪單一形式。然而，除非另外指示，否則此類圖式同樣意欲包括對應形式。在本文中，描繪化合物之遊離酸(後接術語「或其鹽」)的結構明確包括可完全或部分質子化/去質子化/結合陽離子之所有此類形式。在某些情況下，鑑別出一或多個特定陽離子。
在前述實施例中任一項中，化合物或寡核苷酸可與編碼MALAT1之核酸至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%互補。
在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸。在某些實施例中，化合物為雙股化合物。在某些實施例中，化合物為雙股化合物且包含核糖核苷酸。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在前述實施例中任一項中，化合物可由8至80個、10至30個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18至50個、19至22個、19至30個、19至50個或20至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸或由其組成。
在某些實施例中，本文所提供之化合物或組成物包含經修飾之寡核苷酸之鹽。在某些實施例中，鹽為鈉鹽。在某些實施例中，鹽為鉀鹽。
在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物為高度可耐受的，如藉由以下至少一者所證明：與鹽水治療之動物相比丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值增加不多於4倍、3倍或2倍；或者與對照治療之動物相比肝、脾或腎重量增加不多於30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物為高度可耐受的，如藉由與對照治療之動物相比ALT或AST未增加所證明。在某些實施例中，如本文所述之化合物或組成物為高度可耐受的，如藉由與對照動物相比肝、脾或腎重量未增加所證明。
某些實施例提供一種組成物，其包含前述實施例中任一項之化合物或其鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在某些實施例中，組成物之黏度小於約40厘泊(cP)、小於約30厘泊(cP)、小於約20厘泊(cP)、小於約15厘泊(cP)或小於約10厘泊(cP)。在某些實施例中，具有前述黏度中任一者之組成物包含濃度為約100 mg/mL、約125 mg/mL、約150 mg/mL、約175 mg/mL、約200 mg/mL、約225 mg/mL、約250 mg/mL、約275 mg/mL或約300 mg/mL的本文所提供之化合物。在某些實施例中，具有前述黏度及/或化合物濃度中任一者之組成物之溫度為室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃。
非限制性編號之實施例包括：
E1. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為8至80個經連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
E2. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為9至80個經連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。
E3. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為10至80個經連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。
E4. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為11至80個經連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。
E5. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為12至80個經連接之核苷且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。
E6. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為16至80個經連接之核苷且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
E7. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為16個經連接之核苷且具有由SEQ ID NO:2-10中任一者組成之核鹼基序列。
E8. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為8至80個經連接之核苷且在SEQ ID NO:1之核苷1535-1550、2034-2049、2341-2356、4821-4836、4840-4855、4931-4946、5049-5064、5494-5509或5495-5510內互補。
E9. 如實施例E1-E8中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖或至少一個經修飾之核鹼基。
E10.      如實施例E9之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
E11.      如實施例E9或E10之化合物，其中該經修飾之糖為雙環糖。
E12.      如實施例E11之化合物，其中該雙環糖選自由以下組成之群：4'-(CH2 )-O-2' (LNA)；4'-(CH2 )2 -O-2' (ENA)；及4'-CH(CH3 )-O-2' (cEt)。
E13.      如實施例E9或E10之化合物，其中該經修飾之糖為2'-O-甲氧基乙基。
E14.      如實施例E9-E13中任一項之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
E15.      如實施例E1-E14中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
E16.      一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸長度為16至80個經連接之核苷且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者之核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
E17.      一種化合物，其包含長度為16-80個連接之核鹼基的經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:2-7中任一者所示之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間，其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
E18.      如實施例E1-E17中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO:1至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
E19.      如實施例E1-E18中任一項之化合物，其中該化合物為單股化合物。
E20.      如實施例E1-E18中任一項之化合物，其中該化合物為雙股化合物。
E21.      如實施例E1-E20中任一項之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。
E22.      如實施例E1-E20中任一項之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。
E23.      如實施例E1-E22中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
E24.      如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物由經修飾之寡核苷酸組成。
E25.      一種化合物，其由如實施例E1-E24之化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽組成。
E26.      如實施例25之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
E27.      如實施例26之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
E28.      一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO:6)，或其鹽。
E29.      如實施例E28之經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸為鈉鹽或鉀鹽。
E30.      一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO:6)。
E31.      一種組成物，其包含如實施例E1-E27中任一項之化合物或如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
E32.      一種組成物，其包含如實施例E1-E27中任一項之化合物或如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸及水。
E33.      一種組成物，其包含如實施例E1-E27中任一項之化合物或如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸，該組成物用於療法。
E34.      一種治療或改善個體中之癌症之方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而治療或改善該癌症。
E35.      如實施例E34之方法，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
E36.      如實施例E34或E35之方法，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型(luminal A)乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌(merkel cell carcinoma)；血癌；造血系統癌症(hematopoetic cancer)；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E37.      如實施例E34-E36中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。
E38.      如實施例E34-E37中任一項之方法，其中投與該化合物增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。
E39.      如實施例E34-E38中任一項之方法，其中投與該化合物誘導癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。
E40.      如實施例E34-E39中任一項之方法，其中投與該化合物誘導癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構。
E41.      如實施例E40之方法，其中該更加分化的表現型或結構包含存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或E-鈣黏蛋白或酪蛋白水準增加。
E42.      一種抑制癌細胞中之MALAT1之表現的方法，其包含使該癌細胞與靶向MALAT1之化合物接觸，從而抑制該癌細胞中之MALAT1之表現。
E43.      如實施例E42之方法，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E44.      一種減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而在該個體中減少或抑制癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。
E45.      一種增加或誘導患有癌症之個體中之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而在該個體中增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。
E46.      一種在患有癌症之個體中誘導癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而誘導該癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。
E47.      一種誘導癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構的方法，其包含向個體投與靶向MALAT1之化合物，從而誘導該癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構。
E48.      如實施例E47之方法，其中該更加分化的表現型或結構包含存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或E-鈣黏蛋白或酪蛋白水準增加。
E49.      如實施例E44-E48中任一項之方法，其中該個體患有乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E50.      如實施例E34-E49中任一項之方法，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
E51.      如實施例E34-E49中任一項之方法，其中該化合物為如實施例E1-E27中任一項之化合物、如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如實施例E31或E32之組成物。
E52.      如實施例E34-E51中任一項之方法，其中該化合物係經腸胃外投與。
E53.      靶向MALAT1之化合物用於治療、預防或改善與MALAT1有關的癌症之用途。
E54.      如實施例E53之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E55.      如實施例E53或E54之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
E56.      如實施例E53-E55中任一項之用途，其中該化合物為如實施例E1-E27中任一項之化合物、如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如實施例E31或E32之組成物。
E57.      靶向MALAT1之化合物在製造用於治療或改善與MALAT1有關的癌症之藥劑中之用途。
E58.      如實施例E57之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E59.      如實施例E57或E58之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
E60.      如實施例E57-E59中任一項之用途，其中該化合物為如實施例E1-E27中任一項之化合物、如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如實施例E31或E32之組成物。
E61.      靶向MALAT1之化合物在製備用於治療或改善與MALAT1有關的癌症之藥劑中之用途。
E62.      如實施例E61之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
E63.      如實施例E61或E62之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
E64.      如實施例E61-E63中任一項之用途，其中該化合物為如實施例E1-E27中任一項之化合物、如實施例E28-E30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如實施例E31或E32之組成物。某些適應症
本文所提供之某些實施例係關於抑制MALAT1表現的方法，其可實用於藉由投與靶向MALAT1之化合物來治療、預防或改善個體中之與MALAT1有關的癌症。在某些實施例中，化合物可為MALAT1特異性抑制劑。在某些實施例中，化合物可為靶向MALAT1之反義化合物、寡聚化合物或寡核苷酸。
可用本文所提供之化合物及方法治療、預防及/或改善之與MALAT1有關的癌症之實例包括乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
在某些實施例中，乳癌具有以下特徵中之一或多者：雄激素受體陽性，生長依賴於雄激素；雌激素受體(ER)陰性，生長不依賴於雌激素無關；黃體素受體(PR)陰性，生長不依賴於黃體素；或Her2/neu陰性。在某些實施例中，乳癌為ER、PR及HER2三陰性(ER-、PR-、HER2-)乳癌。在某些實施例中，乳癌為三陰性且AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)乳癌。在某些實施例中，乳癌為ER陰性且AR陽性(ER-、AR+)乳癌。在某些實施例中，乳癌為ER陽性且AR陽性(ER+、AR+)乳癌。在某些實施例中，乳癌為頂漿腺乳癌。頂漿腺乳癌常為「三陰性」頂漿腺乳癌，意謂細胞不表現ER、PR或HER2受體，且通常但不必然為AR陽性。在某些實施例中，頂漿腺乳癌為ER、PR及HER2三陰性且AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)頂漿腺乳癌。在某些實施例中，頂漿腺乳癌為ER陰性且AR陽性(ER-、AR+)頂漿腺乳癌。在某些實施例中，頂漿腺乳癌起源於乳房汗腺。在某些實施例中，頂漿腺乳癌為乳房之導管癌或癌細胞。在某些實施例中，頂漿腺乳癌可具有以下特徵中之任何一或多者：大量嗜伊紅性粒狀細胞質；邊緣清晰；大的泡形核；細胞核與細胞質之比為約1:2；及/或頂端細胞質中之經分泌之顆粒(稱為頂端尖部(apical snout))之累積。在某些實施例中，乳癌為ER陰性且AR陽性(ER-、AR+)分子頂漿腺乳癌。在某些態樣中，ER陰性且AR陽性(ER-、AR+)分子頂漿腺乳癌可進一步為PR陽性、PR陰性、HER2陰性或HER2陽性分子頂漿腺乳癌。在某些實施例中，乳癌為HER2陽性乳癌。在某些實施例中，乳癌為PR陽性乳癌。在某些實施例中，乳癌為ER陽性乳癌。乳癌可藉由標準組織學技術經鑑別為關於激素受體(諸如ER、PR或HER2)為陽性或陰性。例如，在一些實施例中，根據相關ASCO及CAP準則，當少於1%的細胞顯示針對雌激素及黃體素受體之細胞核染色，且針對HER2之免疫組織化學染色顯示0、1倍或2倍陽性分數且FISH比率(HER2基因訊號與染色體17訊號之比)小於1.8時，組織學乳癌樣品可分類為「三陰性」(ER-、PR-、HER2-)。(Meyer, P.等人, PLoS ONE 7(5): e38361 (2012))。
在某些實施例中，B細胞淋巴瘤為非何傑金氏B細胞淋巴瘤。可用本文所提供之化合物治療之某些實施例之非何傑金氏B細胞淋巴瘤之實例包括但不限於彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化型B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生髮中心B細胞淋巴瘤(GCB DLBCL)、濾泡型淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)、小細胞淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、被套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、結節邊緣區型B細胞淋巴瘤(NMZL)、脾邊緣區型淋巴瘤(SMZL)、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性體液淋巴瘤及淋巴瘤樣肉芽腫。
在某些實施例中，可用本文所提供之化合物治療之T細胞淋巴瘤包括但不限於周邊T細胞淋巴瘤及退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
在某些實施例中，可用本文所提供之化合物治療之白血病包括但不限於急性淋巴球性白血病(ALL)。
在某些實施例中，治療、預防或改善個體中之與MALAT1有關的癌症之方法包含向該個體投與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，從而治療、預防或改善該癌症。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係向個體腸胃外投與。在某些實施例中，投與化合物抑制或減少癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，投與化合物增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。
在某些實施例中，治療或改善癌症之方法包含向該個體投與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，從而治療或改善該癌症。在某些實施例中，癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係向個體腸胃外投與。在某些實施例中，投與化合物抑制或減少癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，投與化合物增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。
在某些實施例中，個體經鑑別為患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險。
在某些實施例中，抑制患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險的個體中之MALAT1表現的方法包含向該個體投與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，從而抑制個體中之MALAT1表現。在某些實施例中，投與化合物抑制乳房中之MALAT1表現。在某些實施例中，個體患有以下癌症或處於患有該癌症之風險：乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係向個體腸胃外投與。在某些實施例中，投與化合物抑制或減少癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，投與化合物增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。
在某些實施例中，個體經鑑別為患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險。
在某些實施例中，抑制細胞中之MALAT1表現之方法包含將細胞與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物接觸，從而抑制細胞中之MALAT1表現。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，細胞為乳房細胞。在某些實施例中，細胞在乳房中。在某些實施例中，細胞在患有癌症或處於患有癌症之風險之個體之乳房中，癌症諸如乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施例中，減少或抑制患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險之個體之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移的方法包含向個體投與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，從而減少或抑制個體中之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。在某些實施例中，增加或誘導患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險之個體之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化的方法包含向個體投與包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，從而增加或誘導個體中之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。在某些實施例中，個體患有以下癌症或處於患有該癌症之風險：乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係向個體腸胃外投與。在某些實施例中，個體經鑑別為患有與MALAT1有關的癌症或處於患有該癌症之風險。
某些實施例係關於包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，其用於治療癌症。在某些實施例中，癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於一種包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，其用於減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。某些實施例係關於一種包含MALAT1特異性抑制劑之化合物，其用於增加或誘導患有癌症之個體中之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。在某些實施例中，癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於包含MALAT1特異性抑制劑之化合物用於製造或製備用於治療癌症之藥劑的用途。某些實施例係關於包含MALAT1特異性抑制劑之化合物用於製備用於治療與MALAT1有關的癌症之藥劑的用途。在某些實施例中，癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
某些實施例係關於一種包含MALAT1特異性抑制劑之化合物用於製造或製備用於減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移之藥劑的用途。某些實施例係關於包含MALAT1特異性抑制劑之化合物用於製造或製備用於增加或誘導患有癌症之個體中之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化之藥劑的用途。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞或乳房腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。在某些實施例中，投與化合物誘導乳癌細胞活乳房腫瘤具有更加分化的表現型或結構。在某些實施例中，更加分化的表現型或結構包括但不限於存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或諸如E-鈣黏蛋白或乳蛋白(諸如酪蛋白)之分化標誌物水準增加。在某些實施例中，癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之反義化合物。在某些實施例中，化合物包含靶向MALAT1之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含由核鹼基序列SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者組成的經修飾之寡核苷酸。在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由10至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物為ION 1157034、1157111、1157190、1157929、1158161、1158162、1304884、1304890或1304906。在前述實施例中任一項中，化合物可為單股化合物或雙股化合物。在前述實施例中任一項中，化合物可為反義化合物或寡聚化合物。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可靶向MALAT1。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，例如，經修飾之寡核苷酸可由8至80個經連接之核苷、10至30個經連接之核苷、12至30個經連接之核苷或20個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO:1至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖及/或至少一個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，經修飾之糖為雙環糖或2'-O-甲氧基乙基，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成；5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及3'側翼區段，其由經連接之核苷組成，其中該間隙區段位於緊鄰該5'側翼區段及該3'側翼區段且在兩者之間，且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
在前述實施例中任一項中，經修飾之寡核苷酸可由12至30個、15至30個、15至25個、15至24個、16至24個、17至24個、18至24個、19至24個、20至24個、19至22個、20至22個、16至20個或17或20個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO:1至少80%、85%、90%、95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，經修飾之寡核苷酸之至少一個糖為經修飾之糖，及/或經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯，經修飾之糖為雙環糖或2'-O-甲氧基乙基糖，且經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成；5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及3'側翼區段，其由經連接之核苷組成，其中該間隙區段位於緊鄰該5'側翼區段及該3'側翼區段且在兩者之間，且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有：  間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核鹼基組成且具有包含SEQ ID NO:2-7中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含經修飾之寡核苷酸或由其組成，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:8-10中任一者所示之核鹼基序列的核鹼基序列；其中該經修飾之寡核苷酸包含糖模體kkk-d-y-d(8)-kkk，其中「k」指示cEt修飾之糖部分，「d」指示未修飾之2'-去氧核糖基糖部分，且「y」指示2'-O-甲基修飾之糖部分；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含具有核鹼基序列及化學模體GksGksAksTdsUysAdsAdsTdsGdsTdsAdsGdsTdsGksTksAk (SEQ ID NO:8)之ION 1304884或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含具有核鹼基序列及化學模體GksGksTksTdsAysTdsAdsGdsmCdsTdsTdsGdsAdsmCksAksAk (SEQ ID NO:9)之ION 1304890或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可包含具有核鹼基序列及化學模體GksmCksAksGdsAysTdsAdsAdsTdsGdsTdsTdsmCdsTksmCksAk (SEQ ID NO: 10)之ION 1304906或由其組成，其中「d」表示2'-去氧核糖，「k」表示cEt修飾之糖，「y」表示2'-O-甲基修飾之糖，「s」表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且「mC」係指5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可為根據以下結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image001
(SEQ ID NO:6)，或其鹽。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為鈉鹽或鉀鹽。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可為根據以下結構之經修飾之寡核苷酸：
Figure 02_image003
(SEQ ID NO:6)。
在前述方法或用途中任一者中，化合物可經腸胃外投與。例如，在某些實施例中，化合物可透過注射或輸注進行投與。腸胃外投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌肉內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與例如鞘內或腦室內投與。某些組合及組合療法
在某些實施例中，包含本文所述之化合物之第一劑與一或多種第二劑共同投與。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療與本文所述之第一劑相同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療與本文所述之第一劑不同的疾病、病症或病狀。在某些實施例中，第一劑經設計以治療第二劑之非所要副作用。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以治療第一劑之非所要作用。在某些實施例中，此類第二劑經設計以治療一或多種如本文所述之醫藥組成物之非所要副作用。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以產生組合作用。在某些實施例中，第二劑與第一劑共同投與以產生協同作用。在某些實施例中，與作為獨立療法投與各劑時達成治療或預防作用所需劑量相比，第一劑與第二劑之共同投與允許使用較低劑量。
在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物與一或多種第二劑共同投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物與一或多種第二劑在不同時間投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物與一或多種第二劑一起製備於單一調配物。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物或組成物與一或多種第二劑經分開製備。在某些實施例中，第二劑選自：化學治療劑，包括但不限於卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、歐洲紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、艾日布林(eribulin)(Halaven)、5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU，Efudex)、吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)、易莎平(ixabepilone)(Ixempra)、胺甲喋呤(Rheumatrex，Trexall)、紫杉醇(Taxol)或溫諾平(vinorelbine)(Navelbine)；組合方案，包括但不限於AC (多柔比星及環磷醯胺)、EC (表柔比星、環磷醯胺)、AC或EC (表柔比星及環磷醯胺)繼之以T (多柔比星及環磷醯胺，繼之以紫杉醇或歐洲紫杉醇)、CAF (環磷醯胺、多柔比星及5-FU)、CEF (環磷醯胺、表柔比星及5-FU)、CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤及5-FU)、TAC (歐洲紫杉醇、多柔比星及環磷醯胺)、TC (歐洲紫杉醇及環磷醯胺)、AC-TH (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗(trastuzumab))、AC-THP (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab))、TCHP (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、TCH (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗)或TH (紫杉醇、曲妥珠單抗)；激素療法，包括但不限於選擇性雌激素受體調節劑、泰莫西芬(tamoxifen)、托雷米芬(toremifene)(Fareston)、氟維司群(fulvestrant)(Faslodex)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)或亮丙瑞林(leuprolide)(Eligard，Lupron)；芳香酶抑制劑(AI)，包括但不限於阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)、依西美坦(exemestane)(Aromasin)或來曲唑(letrozole)(Femara)；HER2靶向療法，包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB)、帕妥珠單抗(Perjeta)或奈拉替尼(neratinib)(Nerlynx)。
某些實施例係關於如本文所述之靶向MALAT1之化合物與第二劑之組合之用途。在具體實施例中，此類用途為用於治療罹患癌症之患者之方法，癌症包括但不限於乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。在某些實施例中，第二劑選自：化學治療劑，包括但不限於卡培他濱(Xeloda)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、歐洲紫杉醇(Taxotere)、多柔比星、表柔比星(Ellence)、艾日布林(Halaven)、5-氟尿嘧啶(5-FU，Efudex)、吉西他濱(Gemzar)、易莎平(Ixempra)、胺甲喋呤(Rheumatrex，Trexall)、紫杉醇(Taxol)或溫諾平(Navelbine)；組合方案，包括但不限於AC (多柔比星及環磷醯胺)、EC (表柔比星、環磷醯胺)、AC或EC (表柔比星及環磷醯胺)繼之以T (多柔比星及環磷醯胺，繼之以紫杉醇或歐洲紫杉醇)、CAF (環磷醯胺、多柔比星及5-FU)、CEF (環磷醯胺、表柔比星及5-FU)、CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤及5-FU)、TAC (歐洲紫杉醇、多柔比星及環磷醯胺)、TC (歐洲紫杉醇及環磷醯胺)、AC-TH (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗)、AC-THP (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、TCHP (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、TCH (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗)或TH (紫杉醇、曲妥珠單抗)；激素療法，包括但不限於選擇性雌激素受體調節劑、泰莫西芬、托雷米芬(Fareston)、氟維司群(Faslodex)、戈舍瑞林(Zoladex)或亮丙瑞林(Eligard，Lupron)；芳香酶抑制劑(AI)，包括但不限於阿那曲唑(Arimidex)、依西美坦(Aromasin)或來曲唑(Femara)；HER2靶向療法，包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin)、拉帕替尼(TYKERB)、帕妥珠單抗(Perjeta)或奈拉替尼(Nerlynx)。
某些實施例係關於如本文所述之靶向MALAT1之化合物與第二劑之組合，該第二劑諸如選自以下之第二劑：化學治療劑，包括但不限於卡培他濱(Xeloda)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、歐洲紫杉醇(Taxotere)、多柔比星、表柔比星(Ellence)、艾日布林(Halaven)、5-氟尿嘧啶(5-FU，Efudex)、吉西他濱(Gemzar)、易莎平(Ixempra)、胺甲喋呤(Rheumatrex，Trexall)、紫杉醇(Taxol)或溫諾平(Navelbine)；組合方案，包括但不限於AC (多柔比星及環磷醯胺)、EC (表柔比星、環磷醯胺)、AC或EC (表柔比星及環磷醯胺)繼之以T (多柔比星及環磷醯胺，繼之以紫杉醇或歐洲紫杉醇)、CAF (環磷醯胺、多柔比星及5-FU)、CEF (環磷醯胺、表柔比星及5-FU)、CMF (環磷醯胺、胺甲喋呤及5-FU)、TAC (歐洲紫杉醇、多柔比星及環磷醯胺)、TC (歐洲紫杉醇及環磷醯胺)、AC-TH (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗)、AC-THP (多柔比星、環磷醯胺、紫杉醇、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、TCHP (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、TCH (歐洲紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗)或TH (紫杉醇、曲妥珠單抗)；激素療法，包括但不限於選擇性雌激素受體調節劑、泰莫西芬、托雷米芬(Fareston)、氟維司群(Faslodex)、戈舍瑞林(Zoladex)或亮丙瑞林(Eligard，Lupron)；芳香酶抑制劑(AI)，包括但不限於阿那曲唑(Arimidex)、依西美坦(Aromasin)或來曲唑(Femara)；HER2靶向療法，包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin)、拉帕替尼(TYKERB)、帕妥珠單抗(Perjeta)或奈拉替尼(Nerlynx)。
在某些實施例中，如本文所述之靶向MALAT1之化合物及第二劑係藉由同時、分開或依序投與該兩種劑來用於組合治療中。在某些實施例中，該兩種劑經調配成固定劑量組合產品。在其他實施例中，該兩種劑作為單獨的單元向患者提供，然後該等單獨的單元可同時或連續(依序)使用。
在某些實施例中，如本文所述之靶向MALAT1之化合物與免疫調節劑組合使用，免疫調節劑諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)、抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)或OX40促效劑((例如，OX40配體融合蛋白或OX40促效劑抗體或其抗原結合片段)。
在某些實施例中，如本文所述之靶向MALAT1之化合物與免疫查核點抑制劑組合使用，免疫查核點抑制劑諸如抗PD-L1抗體(或其抗原結合片段)、抗PD-1抗體(或其抗原結合片段)或抗CTLA-4抗體(或其抗原結合片段)。
抗PD-L1抗體為此項技術中已知的。示範性抗PD-L1抗體包括：MEDI4736(度伐魯單抗)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105及MPDL3280A (阿特珠單抗)。
抗PD-1抗體為此項技術中已知的。示範性抗PD-1抗體包括：納武單抗、帕博利珠單抗、皮地利珠單抗及AMP-514。
抗CTLA-4抗體為此項技術中已知的。示範性抗CTLA-4抗體包括：曲美木單抗及伊匹單抗(ipilimumab)(亦稱為MDX-010 (或BMS-734016))。
OX40促效劑及抗體為此項技術中已知的。示範性OX40促效劑及/或抗體包括：MEDI6383、9B12及MEDI0562。
在一個實施例中，組合包括反義寡核苷酸Ionis 1158161或其鹽及至少一種選自由以下組成之群的免疫調節劑：MEDI4736、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714、MDX-1105、納武單抗、帕博利珠單抗、皮地利珠單抗、MPDL3280A、曲美木單抗、伊匹單抗、MEDI0562及MEDI0562。某些抗 PD-L1 抗體
本揭露中包括特異性結合並抑制PD-L1之抗體。
度伐魯單抗(MEDI4736)為示範性抗PD-L1抗體，其對PD-L1多肽具有選擇性且阻斷PD-L1與PD-1及CD80受體之結合。度伐魯單抗可緩解PD-L1介導之體外人類T細胞活化抑制且經由T細胞依賴性機制抑制異種移植模型中之腫瘤生長。
關於度伐魯單抗(或其片段)用於本文所提供之方法之資訊可見於美國專利第8,779,108號，其揭露以全文引用之方式併入本文。度伐魯單抗之可結晶片段(Fc)域含有IgG1重鏈之恆定域之三重突變，其減少與補體組分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體之結合。
用於本文所提供之方法之度伐魯單抗及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在某些實施例中，用於本文所提供之方法之MEDI4736或其抗原結合片段包含如美國專利第8,779,108號及第9493565號中所揭示之2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該等專利以全文引用之方式併入本文。
已公開文獻中有數種抗PD-L1抗體，其可包括在本揭露中，包括處於開發中及/或處於臨床試驗中的化合物，諸如：度伐魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS936559、2.7A4、AMP-714及MDX-1105。揭示可實用於本揭露之抗PD-L1抗體之專利說明書包括：美國專利第7,943,743號、第8,383,796號、第9,102,725號、第9,273,135號(BMS/Medarex)、US2006/0153841 (Dana Farber)、US2011/0271358 (Dana Farber)、美國專利第8,552,154號及第9,102,727號(Dana Farber)、美國專利第8,217,149號(Genentech)(包括已頒佈的美國專利第8,217,149號)、US2012/0039906 (INSERM)、US2016/0031990 (Amplimmune)、美國專利第8,779,108號(MedImmune，針對度伐魯單抗/MEDI4726及2.7A4)、US2014/0044738 (Amplimmune，針對AMP-714)及US2010/0285039 (約翰霍普金斯大學)。這些揭露中之各者皆以全文引用之方式併入本文。某些抗 CTLA-4 抗體
特異性結合CTLA-4並抑制CTLA-4活性之抗體實用於增強抗腫瘤免疫反應。關於曲美木單抗(或其抗原結合片段)用於本文所提供之方法之資訊可見於US 6,682,736 (在該專利中其被稱為11.2.1)，其揭露以全文引用之方式併入本文。曲美木單抗(亦稱為CP-675,206、CP-675、CP-675206及替西木單抗(ticilimumab))為對CTLA-4具有高度選擇性並阻斷CTLA-4與CD80 (B7.1)及CD86 (B7.2)之結合的人類IgG2單株抗體。已顯示其導致體外免疫活化，且用曲美木單抗治療之一些患者已顯示腫瘤消退。
用於本文所提供之方法之曲美木單抗包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在指定態樣中，用於本文所提供之方法之曲美木單抗或其抗原結合片段包含有包含本文中上文所示之胺基酸序列的輕鏈可變區及包含本文中上文所示之胺基酸序列的重鏈可變區。在指定態樣中，用於本文所提供之方法之曲美木單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含本文中上文所示之Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列，且其中輕鏈可變區包含本文中上文所示之Kabat定義之CDR1、CDR2及CDR3序列。一般熟習此項技術者應能夠容易地鑑別出Chothia定義、Abm定義或一般熟習此項技術者已知的其他CDR定義。在特定態樣中，用於本文所提供之方法之曲美木單抗或其抗原結合片段包含如美國專利第6,682,736號中所揭示之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該專利以全文引用之方式併入本文。
其他抗CTLA-4抗體描述於例如US 20070243184。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗，亦稱為MDX-010、BMS-734016。某些 OX40 促效劑
在抗原引發期間或之後不久，OX40促效劑與CD4+ T細胞上之OX40受體相互作用，導致CD4+ T細胞對抗原之反應增加。與對單獨抗原之反應相比，與抗原特異性CD4+ T細胞上之OX40受體江湖作用的OX40促效劑可增加T細胞增殖。與不存在OX40促效劑之情況相比，升高之對抗原之反應可維持實質上更長的一段時間。因此，經由OX40促效劑之刺激藉由加強抗原(例如，腫瘤細胞)之T細胞識別來增強抗原特異性免疫反應。OX40促效劑描述於例如美國專利第6,312,700號、第7,504,101號、第7,622,444號及第7,959,925號，該等專利以全文引用之方式併入本文。在癌症治療中使用此類促效劑之方法描述於例如US2015/0098942及US2015/0157710，各專利均以全文引用之方式併入本文。
OX40促效劑包括但不限於OX40結合分子，例如結合多肽，例如OX40配體(「OX40L」)或其OX40結合片段、變異體或衍生物，諸如可溶性細胞外配體域及OX40L融合蛋白以及抗OX40L抗體(例如單株抗體，諸如人源化單株抗體)或其抗原結合片段、變異體或衍生物。抗OX40單株抗體之實例描述於例如美國專利第5,821,332號及第6,156,878號，該等專利之揭露均以全文引用之方式併入本文。在某些實施例中，抗OX40單株抗體為9B12或其抗原結合片段、變異體或衍生物，如Weinberg, A.D.等人 J Immunother 29, 575-585 (2006)中所述，其以全文引用之方式併入本文。在另一實施例中，OX40抗體為MEDI0562，如US 2016/0137740中所述。
在某些實施例中，特異性結合OX40之抗體或其抗原結合片段結合與mAb 9B12相同的OX40抗原決定位。人源化OX40抗體之實例由Morris等人, Mol Immunol. 2007年5月; 44(12): 3112-3121描述。9B12為針對人類OX40 (CD134)之細胞外域之鼠IgG1抗OX40 mAb (Weinberg, A.D.等人 J Immunother 29, 575-585 (2006))。其選自一組抗OX40單株抗體，因為其能夠引起對OX40傳訊之促效劑反應、穩定且由融合瘤產生之水準高。對於在臨床應用中使用，將9B12 mAb與pH 7.0的磷酸鹽緩衝鹽水平衡，且藉由透析將其濃度調整至5.0 mg/ml。
「OX40配體」(「OX40L」)(亦以不同方式稱為腫瘤壞死因子配體超家族成員4、gp34、TAX轉錄活化之醣蛋白-1及CD252)主要存在於抗原呈現細胞(APC)上，且可於活化之B細胞、樹突細胞(DC)、蘭格罕細胞(Langerhans cell)、漿細胞樣DC及巨噬細胞上經誘導(Croft, M., (2010) Ann Rev Immunol 28:57-78)。其他細胞，包括活化之T細胞、NK細胞、肥胖細胞、內皮細胞及平滑肌細胞，可回應於炎性細胞介素(Id.)而表現OX40L。OX40L特異性結合OX40受體。人類蛋白描述於美國專利6,156,878。小鼠OX40L描述於美國專利5,457,035。OX40L表現於細胞表面且包括細胞內受體結合域、跨膜受體結合域及細胞外受體結合域。OX40L之功能活性可溶性形式可如例如美國專利第5,457,035號、第6,312,700號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號所述藉由缺失細胞內域及跨膜域來產生，該等專利之揭露均出於所有目的併入本文。OX40L之功能活性形式為保留了特異性結合OX40之能力，即具有OX40「受體結合域」之形式。一個實例為人類OX40L之胺基酸51至183。下文討論了確定OX40L分子或衍生物特異性結合OX40之能力的方法。製備並使用OX40L及其衍生物(諸如包括OX40結合域之衍生物)的方法描述於美國專利第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號中，該等專利亦描述包含連接至其他肽(諸如人類免疫球蛋白(「Ig」) Fc區)的OX40L之可溶性形式的蛋白，其可經產生以促進來自培養之細胞之OX40配體之純化或增強分子在向哺乳動物體內投與之後的穩定性(亦參見美國專利第5,457,035號及第7,959,925號，兩個專利均以全文引用之方式併入本文)。
OX40L之定義內亦包括OX40配體變異體，其胺基酸序列與天然存在之OX40配體分子不同但保留了特異性結合OX40受體之能力。此類變異體描述於美國專利第5,457,035號、第6,156,878號、第6,242,566號、第6,528,055號、第6,528,623號、第7,098,184號及第7,125,670號。在一個相關實施例中，使用OX40L之突變體，其喪失特異性結合OX40之能力，例如胺基酸51至183，在該突變體中人類OX40L之受體結合域之在位置180處的苯丙胺酸經丙胺酸置換(F180A)。
OX40促效劑包括OX40L之一或多個域共價連接至一或多個額外蛋白域的融合蛋白。可用作OX40促效劑的示範性OX40L融合蛋白描述於美國專利第6,312,700號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。在一個實施例中，OX40促效劑包括自組裝成多聚物(例如，三聚物或六聚物) OX40L融合蛋白的OX40L融合多肽。此類融合蛋白描述於例如美國專利第7,959,925號中，其以全文引用之方式併入本文。由於能夠自發組裝成高度穩定的三聚物及六聚物，多聚物OX40L融合蛋白表現出增強個體中之抗原特異性免疫反應的功效增加。
在另一實施例中，能夠組裝成多聚物形式的OX40促效劑包括融合多肽，其在N末端至C末端方向上包含：免疫球蛋白域，其中免疫球蛋白域包括Fc域；三聚合域，其中三聚合域包括捲曲螺旋三聚合域；及受體結合域，其中受體結合域為OX40受體結合域，例如OX40L或其OX40結合片段、變異體或衍生物，其中融合多肽可自組裝成三聚物融合蛋白。在一個態樣中，能夠組裝成多聚物形式的OX40促效劑能夠結合OX40受體並刺激至少一種OX40介導之活性。在某些態樣中，OX40促效劑包括OX40配體之細胞外域。
能夠組裝成多聚物形式的OX40促效劑之三聚合域用於促進個別OX40L融合多肽分子自組裝成三聚物蛋白。因此，具有三聚合域之OX40L融合多肽自組裝成三聚物OX40L融合蛋白。在一個態樣中，三聚合域為異白胺酸拉鍊域或其他捲曲螺旋多肽結構。示範性捲曲螺旋三聚合域包括：TRAF2 (GENBANK®登錄號Q12933，胺基酸299-348)；血小板反應蛋白1 (登錄號PO7996，胺基酸291-314)；Matrilin-4 (登錄號O95460，胺基酸594-618)；CMP (matrilin-1)(登錄號NP—002370，胺基酸463-496)；HSF1 (登錄號AAX42211，胺基酸165-191)；及Cubilin (登錄號NP—001072，胺基酸104-138)。在某些特定態樣中，三聚合域包括TRAF2三聚合域、Matrilin-4三聚合域或其組合。
OX40L FP為人類OX40配體IgG4P融合蛋白，其特異性結合作為TNFR超家族成員的人類OX40受體並觸發其傳訊。OX40L FP亦描述於US2016/0024176，該專利以全文引用之方式併入本文。OX40L FP由三個不同的域構成：(1)人類OX40配體細胞外受體結合域(RBD)，其形成同源三聚物(homotrimer)並結合OX40受體；(2)衍生自TNFR相關因子2之異白胺酸拉鍊三聚合域，其使OX40配體RBD之同源三聚物結構穩定；及(3)人類IgG4可結晶片段γ (Fcγ)域，其促進當結合OX40受體時的融合蛋白之Fcγ受體叢集且在鉸鏈區(IgG4P)之位置228處(根據EU編號)含有絲胺酸至脯胺酸取代以促進兩組OX40配體RBD同源三聚物之穩定性。IgG4P Fc域與衍生自人類腫瘤壞死因子2 (TRAF2)之胺基酸殘基310-349的異白胺酸拉鍊三聚合域直接融合。與TRAF2域之c末端融合的為人類OX40L (基因名稱TNFSF4)之細胞外受體結合域(RBD)之胺基酸殘基51-183。TRAF2域使OX40L RBD之同源三聚物結構穩定，以實現OX40結合及活化，同時IgG4P Fc域賦予血清穩定性、OX40L三聚物之二聚合並促進六聚合物融合蛋白之Fcγ受體叢集。一種OX40L FP變異體在對應於OX40L中之位置180的胺基酸處具有苯丙胺酸(F)至丙胺酸(A)突變。另一OX40L FP變異體具有經人類IgG1 Fc域置換的IgG4P Fc域。在具體實施例中，用於本揭露之OX40促效劑為OX40L FP變異體之一。
在具體實施例中，用於本揭露之OX40促效劑經修飾以增加其血清半衰期。例如，OX40促效劑之血清半衰期可藉由與諸如血清白蛋白、抗體Fc區或PEG之異源分子之綴合來增加。在某些實施例中，OX40促效劑可與其他治療劑或毒素綴合以形成免疫綴合物及/或融合蛋白。在某些實施例中，OX40促效劑可經調配以便有助於投與並促進活性劑之穩定劑。抗體衍生物
用於本揭露之抗體(例如，抗CTLA-4、抗PD-L1、抗PD-1、抗OX40)可包括這些序列之保留特異性結合其標靶之能力的變異體。此類變異體可藉由熟練技術人員使用此項技術中熟知的技術衍生自這些抗體之序列。例如，可在FR中及/或CDR中進行胺基酸取代、缺失或添加。儘管FR之變化常常經設計以改善抗體之穩定性及免疫原性，但通常CDR之變化經設計以增加抗體對其標靶之親和力。FR之變異體亦包括天然存在之免疫球蛋白同種異型。此類親和力增加之變化可藉由涉及改變CDR並測試親和抗體之標靶的常規技術來憑經驗確定。例如，可在所揭示之CDR中任一者內進行保守胺基酸取代。各種改變可根據Antibody Engineering, 第2版, Oxford University Press, Borrebaeck編, 1995中所述之方法進行。這些包括但不限於以下核苷酸序列，該等核苷酸序列藉由取代編碼序列內之功能上等效的胺基酸殘基的不同密碼子來改變，因此產生「靜默」變化。例如，非極性胺基酸包括丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸。極性中性胺基酸包括甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺及麩醯胺酸。帶正電荷(鹼性)的胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶負電荷(酸性)的胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。
本揭露之抗體之衍生物及類似物可藉由此項技術中已知的各種技術產生，包括重組及合成方法(Maniatis (1990) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.；及Bodansky等人 (1995) The Practice of Peptide Synthesis, 第2版, Spring Verlag, Berlin, Germany)。類似的改組或組合技術亦由Stemmer (Nature (1994) 370: 389-391)揭示，其描述關於β-內醯胺酶基因之技術但觀察到該方法可用於生成抗體。
可使用一或多個所選擇之VH及/或VL基因之隨機誘變生成新穎的攜帶一或多個衍生自本文所揭示之序列的序列之VH或VL區。一種此類技術，錯誤傾向PCR，由Gram等人(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1992) 89: 3576-3580)描述。
可使用之另一方法為引導VH或VL基因之CDR之誘變。此類技術由Barbas等人(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. (1994) 91: 3809-3813)及Schier等人(J. Mol. Biol. (1996) 263: 551-567)揭示。
類似地，可將一或多個或者全部三個CDR接枝至VH或VL域之庫中，然後篩選其特異於CTLA-4或PD-L1之抗原結合片段。
免疫球蛋白可變域之一部分將包含實質上如本文中所述之CDR中之至少一者及視情況如本文所述之scFv片段之介入架構。該部分可包括至少約50%的FR1及FR4中任一者或兩者，該50%為FR1之C末端50%及FR4之N末端50%。可變域之實質部分之N末端或C末端處的額外殘基可為通常與天然存在之可變域區無關的那些。例如，藉由重組DNA技術構築抗體可導致藉由引入以促進選殖或其他操作步驟的連接子所編碼之N末端或C末端殘基之引入。其他操作步驟包括引入連接子以將可變域連接至另外的蛋白序列，包括免疫球蛋白重鏈恆定區、其他可變域(例如，在產生抗體中)或如下文進一步詳述中所討論之蛋白質標記。
熟練技術人員將認識到，用於本揭露之抗體可包含僅包含來自VL或VH域之單一CDR的抗原結合片段。單鏈特異性結合域之任一者均可用於篩選能夠形成能夠例如結合CTLA-4及PD-L1之兩域特異性抗原結合片段的互補域。
本文所述之用於本揭露之抗體可連接至另一功能分子，例如另一肽或蛋白(白蛋白、另一抗體等)。例如，可藉由化學交聯或藉由重組方法連接抗體。抗體亦可以美國專利第4,640,835號、第4,496,689號、第4,301,144號、第4,670,417號、第4,791,192號或第4,179,337號中所述之方式連接至多種非蛋白質聚合物之一，例如，聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。抗體可藉由與聚合物共價綴合例如以增加其循環半衰期來經化學修飾。示範性聚合物及連接它們的方法亦示出於美國專利第4,766,106號、第4,179,337號、第4,495,285號及第4,609,546號。
亦可將抗體改變為具有不同於天然模式的醣化模式。例如，可缺失一或多個醣部分及/或將一或多個醣化位點添加至原始抗體。將醣化位點添加至本揭露之抗體可藉由改變胺基酸序列以含有此項技術中已知的醣化位點共通序列來實現。增加抗體上之醣部分之數目之另一手段係藉由醣苷與抗體之胺基酸殘基之化學或酶偶合。此類方法描述於WO 87/05330及Aplin等人(1981) CRC Crit. Rev. Biochem., 22: 259-306。自抗體移除任何醣部分可例如如Hakimuddin等人 (1987) Arch. Biochem. Biophys., 259: 52及Edge等人 (1981) Anal. Biochem., 118: 131以及Thotakura等人 (1987) Meth. Enzymol., 138: 350所述以化學方式或以酶方式實現。亦可用可偵測或功能標記對抗體加標籤。可偵測標記包括諸如131I或99Tc之放射性標記，其亦可使用習知化學過程連接至抗體。可偵測標記亦包括酶標記，諸如山葵過氧化酶或鹼性磷酸酶。可偵測標記進一步包括化學部分，諸如生物素，其可經由結合特定同源可偵測部分(例如，經標記之抗生物素蛋白)來偵測。
CDR序列僅非實質性不同於本文所示者的抗體涵蓋在本揭露之範疇內。通常，胺基酸由具有類似電荷、疏水性或立體化學特徵的相關胺基酸取代。此類取代將在技術人員之一般技能內。與CDR中的不同，可在FR中進行更實質性的變化，而不會不利地影響抗體之結合性質。FR之變化包括但不限於人源化非人類來源之架構殘基或工程改造某些架構殘基，該等架構殘基對於抗原接觸或穩定結合位點而言係重要的，例如，改變恆定區之類別或亞類；改變可能改變諸如Fc受體結合之效應子功能的特定胺基酸殘基，例如，如美國專利第5,624,821號及第5,648,260號以及Lund等人 (1991) J. Immun. 147: 2657-2662及Morgan等人 (1995) Immunology 86: 319-324中所述；或改變恆定區所來源的物種。
熟悉此項技術者應理解，上文所述之修改不為全部詳盡的，且根據本揭露之教導，許多其他修改對於熟練技術人員來說為明顯的。某些化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物可為反義化合物。在某些實施例中，反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，寡聚化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸之核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物或反義化合物為單股化合物。此一單股化合物或反義化合物包含寡聚化合物或由其組成。在某些實施例中，此一寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況綴合基團或由其組成。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，單股反義化合物或寡聚化合物之寡核苷酸包含自身互補的核鹼基序列。
在某些實施例中，化合物為雙股化合物。此類雙股化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸互補之區，該第二經修飾之寡核苷酸具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基由尿嘧啶核鹼基置換。在某些實施例中，化合物包含綴合基團。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之一經綴合。在某些實施例中，兩種經修飾之寡核苷酸經綴合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸經綴合。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸經綴合。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸由12-30個經連接之核苷組成，且第二經修飾之寡核苷酸由12-30個經連接之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之一具有包含SEQ ID NO:36-2646或2664-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之一具有包含SEQ ID NO:2-10中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
在某些實施例中，反義化合物為雙股化合物。此類雙股反義化合物包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物，該第一寡聚化合物具有與靶核酸互補之區，該第二寡聚化合物具有與該第一寡聚化合物互補之區。此類雙股反義化合物之第一寡聚化合物通常包含經修飾之寡核苷酸及視情況綴合基團或由其組成。此類雙股反義化合物之第二寡聚化合物之寡核苷酸可經修飾或未經修飾。雙股反義化合物之任一或兩種寡聚化合物可包含綴合基團。雙股反義化合物之寡聚化合物可包括非互補懸突核苷。
單股化合物及雙股化合物之實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、微小RNA靶向寡核苷酸及單股RNAi化合物，諸如小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微小RNA模擬物。
在某些實施例中，本文所述之化合物具有以下核鹼基序列，當在5'至3'方向上書寫時，該核鹼基序列包含其所靶向之靶核酸之靶區段之反向補體。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含由10至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由12至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由12至22個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14至20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由15至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由15至20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16至20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17至20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18至21個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18至20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由20至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別由12至30個經連接之亞單元、14至30個連接之亞單元、14至20個亞單元、15至30個亞單元、15至20個亞單元、16至30個亞單元、16至20個亞單元、17至30個亞單元、17至20個亞單元、18至30個亞單元、18至20個亞單元、18至21個亞單元、20至30個亞單元或12至22個經連接之亞單元組成。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由14個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由16個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由17個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由18個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由19個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所述之化合物包含由20個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在其他實施例中，本文所述之化合物包含由8至80個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18至50個、19至22個、19至30個、19至50個或20至30個經連接之亞單元組成之寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所述之化合物包含由以下組成之寡核苷酸：8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、51個、52個、53個、54個、55個、56個、57個、58個、59個、60個、61個、62個、63個、64個、65個、66個、67個、68個、69個、70個、71個、72個、73個、74個、75個、76個、77個、78個、79個或80個經連接之亞單元或上述值之任何兩者所界定之範圍。在一些實施例中，經連接之亞單元為核苷酸、核苷或核鹼基。
在某些實施例中，化合物可進一步包含連接至寡核苷酸的額外特徵或元件，諸如綴合基團。在某些實施例中，此類化合物為反義化合物。在某些實施例中，此類化合物為寡聚化合物。在綴合基團包含核苷(即，將綴合基團連接至寡核苷酸的核苷)的實施例中，綴合基團之核苷不計入寡核苷酸之長度。
在某些實施例中，化合物可經縮短或截斷。例如，單一亞單元可自5'端缺失(5'截斷)或替代地自3'端缺失(3'截斷)。靶向MALAT1核酸之縮短或截斷化合物可具有兩個自化合物之5'端缺失的亞單元，或替代地可具有兩個自化合物之3'端缺失的亞單元。替代地，缺失之核苷可分散於整個化合物。
當單一額外亞單元存在於延長之化合物中時，該額外亞單元可定位於化合物之5'端或3'端。當存在二或更多個額外亞單元時，添加之亞單元可彼此相鄰，例如在兩個亞單元添加至化合物之5'端(5'添加)或替代地添加至化合物之3'端(3'添加)的化合物中。替代地，添加之亞單元可分散於整個化合物。
有可能增加或減小化合物(諸如寡核苷酸)之長度，及/或引入錯配鹼基而不消除活性(Woolf等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:7305-7309；Gautschi等人,J. Natl. Cancer Inst . 2001年3月, 93:463-471；Maher及DolnickNuc. Acid. Res . 1998, 16:3341-3358).。然而，寡核苷酸序列、化學性質及模體中之看上去小的變化可在臨床發展所需之許多性質中之一或多者方面產生大的差異(Seth等人,J. Med. Chem. 2009, 52, 10；Egli等人,J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16642)。
在某些實施例中，本文所述之化合物為干擾型RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(亦稱為短干擾型RNA或siRNA)及單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地透過RISC途徑起作用以降解及/或螯合靶RISC核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA-模擬物化合物)。如本文所述，術語siRNA意謂等效於其他用於描述能夠介導序列特異性RNAi的核酸分子的術語，例如短干擾型RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)、短干擾型寡核苷酸、短干擾型核酸、短干擾型經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA、轉錄後基因靜默RNA (ptgsRNA)等等。此外，如本文所用，術語「RNAi」意謂等效於其他用於描述序列特異性RNA干擾的術語，諸如轉錄後基因靜默、轉錄抑制或表觀遺傳學。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向MALAT1之任一寡核苷酸序列。在某些實施例中，化合物可為雙股化合物。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股至少包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股在SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者中具有尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含：(i)第一股，其包含MALAT1上之與SEQ ID NO:2-10或36-2813中之任一者所靶向的位點互補的核鹼基序列；及(ii)第二股。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股至少包含SEQ ID NO:2-10中任一者之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含第一股及第二股，該第一股包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股在SEQ ID NO:2-10中任一者中具有尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含：(i)第一股，其包含MALAT1上之與SEQ ID NO:2-10所靶向的位點互補的核鹼基序列；及(ii)第二股。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，在該一或多個經修飾之核苷酸中糖中的2'位含有鹵素(諸如氟基；2'-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2'-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2'-F糖修飾及至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2'-F糖修飾及該至少一個2'-OMe糖修飾沿著dsRNA化合物之一股以交替的模式排列至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17、個18個、19個或20個連續核鹼基。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯之外的鍵聯。此類鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號所教導。在其他實施例中，化合物含有一或兩個加帽股，如例如藉由2000年4月19日提交之WO 00/63364所揭示。
在某些實施例中，化合物之第一股為siRNA引導股，且化合物之第二股為siRNA隨從股。在某些實施例中，化合物之第二股與第一股互補。在某些實施例中，化合物中之各股均由16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物之第一股或第二股可包含綴合基團。
在某些實施例中，本文所述之化合物可包含本文所述之靶向MALAT1之任一寡核苷酸序列。在某些實施例中，化合物為單股化合物。在某些實施例中，此一化合物為單股RNAi (ssRNAi)化合物。在某些實施例中，化合物至少包含SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中在SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者中尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含核鹼基序列，其與MALAT1上之SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者所靶向之位點互補。在某些實施例中，化合物至少包含SEQ ID NO:2-10中任一者之8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個連續核鹼基的部分。在某些實施例中，化合物包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10中任一者。在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中在SEQ ID NO:2-10中任一者中尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含核鹼基序列，其與MALAT1上之SEQ ID NO:2-10中任一者所靶向之位點互補。在某些實施例中，化合物包含一或多個經修飾之核苷酸，在該一或多個經修飾之核苷酸中糖中的2'位含有鹵素(諸如氟基；2'-F)或含有烷氧基(諸如甲氧基；2'-OMe)。在某些實施例中，化合物包含至少一個2'-F糖修飾及至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施例中，該至少一個2'-F糖修飾和該至少一個2'-OMe糖修飾沿著化合物之一股以交替的模式排列至少2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個連續核鹼基。在某些實施例中，化合物在相鄰核苷酸之間包含一或多個除天然存在之磷酸二酯鍵聯之外的鍵聯。此類鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵聯。化合物亦可為經化學修飾之核酸分子，如美國專利第6,673,661號所教導。在其他實施例中，化合物含有加帽股，如例如2000年4月19日提交之WO 00/63364所揭示。在某些實施例中，化合物由16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個或23個經連接之核苷組成。在某些實施例中，化合物可包含綴合基團。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。某些經修飾之寡核苷酸具有一或多個不對稱中心且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構組態，其可定義為(R)或(S) (就絕對立體化學而言)、α或β (諸如就糖變旋異構物而言)或(D)或(L) (諸如就胺基酸而言)等等。除非另外指定，否則本文所提供之經修飾之寡核苷酸包括所有此類可能的異構物，包括其外消旋及光學上純形式。同樣地，亦包括所有順式及反式異構物以及互變異構形式。
本文所述之化合物包括以下變化，在該等變化中一或多個原子經所指示元素之非放射性同位素或放射性同位素置換。例如，包含氫原子之本文化合物涵蓋各1 H氫原子之所有可能的氘取代。本文化合物所涵蓋之同位素取代包括但不限於：2 H或3 H代替1 H；13 C或14 C代替12 C；15 N代替14 N；17 O或18 O代替16 O；及33 S、34 S、35 S或36 S代替32 S。在某些實施例中，非放射性同位素取代可對化合物賦予新的有利於用作治療或研究工具的性質。在某些實施例中，放射性同位素取代可製備合適於研究或診斷目的諸如成像檢定的化合物。某些機制
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物能夠與靶核酸雜交，得到至少一種反義活性。在某些實施例中，本文所述之化合物選擇性地影響一或多種靶核酸。此類化合物包含核鹼基序列，該核鹼基序列與一或多個靶核酸雜交，得到一或多種所要反義活性，且不與一或多個非靶核酸雜交或不以產生顯著非所要反義活性之方式與一或多個非靶核酸雜交。
在某些反義活性中，本文所述之化合物與靶核酸之雜交導致切割靶核酸的蛋白之補充。例如，本文所述之某些化合物導致靶核酸之核糖核酸酶H介導之切割。核糖核酸酶H為切割RNA:DNA雙螺旋之RNA股的細胞內切酶。此一RNA:DNA雙螺旋中之DNA不一定為未修飾DNA。在某些實施例中，本文所述之化合物足夠「像DNA」以引起核糖核酸酶H活性。此外，在某些實施例中，間隔體之間隙中之一或多個不像DNA的核苷為容許的。
在某些反義活性中，本文所述之化合物或化合物之一部分經加載至RNA誘導之靜默複合物(RISC)中，最終導致靶核酸之切割。例如，本文所述之某些化合物導致靶核酸由Argonaute切割。加載至RISC中的化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股化合物(siRNA)或單股化合物(ssRNA)。
在某些實施例中，本文所述之化合物與靶核酸之雜交不導致切割靶核酸的蛋白之補充。在某些此類實施例中，化合物與靶核酸之雜交導致靶核酸之剪接之改變。在某些實施例中，化合物與靶核酸之雜交導致靶核酸與蛋白或另一核酸之間的結合相互作用之抑制。在某些此類實施例中，化合物與靶核酸之雜交導致靶核酸之轉譯之改變。
可直接或間接地觀察到反義活性。在某些實施例中，觀察或偵測反義活性涉及觀察或偵測靶核酸或此類靶核酸所編碼之蛋白之量之變化、核酸或蛋白之剪接變異體之比率之變化及/或細胞或動物之表現型變化。靶核酸、靶區及核苷酸序列
在某些實施例中，本文所述之化合物包含以下寡核苷酸或由其組成，該核苷酸包含與靶核酸互補的區。在某些實施例中，靶核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，靶核酸編碼蛋白。在某些此類實施例中，靶核酸選自：mRNA及前驅mRNA，包括內含子區、外顯子區及未轉譯區。在某些實施例中，靶RNA為mRNA。在某些實施例中，靶核酸為前驅mRNA。在某些此類實施例中，靶區完全在內含子內。在某些實施例中，靶區跨越內含子/外顯子接點。在某些實施例中，靶區至少50%在內含子內。
編碼MALAT1之核苷酸序列包括但不限於以下：RefSEQ No.XR_001309.1 (SEQ ID NO:1)，其整體以引用之方式併入本文。雜交
在一些實施例中，在本文所揭示之化合物與MALAT1核酸之間發生雜交。雜交之最常見機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結(例如，瓦生-克立克、胡思町或反向胡思町氫鍵結)。
可在不同條件下發生雜交。雜交條件具有序列依賴性且由欲雜交之核酸分子之性質及組成確定。
確定序列是否可與靶核酸特異性雜交的方法為此項技術中熟知的。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與MALAT1核酸特異性雜交。互補性
當在相對方向上對齊兩個核鹼基序列時，寡核苷酸或其一或多個區之核鹼基序列與另一寡核苷酸或核酸或其一或多個區域之核鹼基序列匹配時，稱寡核苷酸與另一核酸互補。除非另外指定，否則如本文所述之核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下各對：腺嘌呤(A)及胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)及尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)及鳥嘌呤(G)以及5-甲基胞嘧啶(mC)及鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不必在各核苷處均具有核鹼基互補性且可包括一或多個核鹼基錯配。當此類寡核苷酸在各核苷處具均具有核鹼基匹配而無任何核鹼基錯配時，寡核苷酸為完全互補或100%互補。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物。化合物與MALAT1核酸之間的非互補性核鹼基可為容許的，限制條件為該化合物仍能夠與靶核酸特異性雜交。此外，化合物可在MALAT1核酸之一或多個區段上雜交，使得介入或相鄰區段不涉及雜交事件(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文所提供之化合物或其指定部分與MALAT1核酸、其靶區、靶區段或指定部分為、為至少或為至多70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文所提供之化合物或其指定部分與MALAT1核酸、其靶區、靶區段或指定部分為70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100% (或這些範圍中之任何數字)互補。化合物與靶核酸之互補性百分比可使用常規方法確定。
例如，化合物之20個核鹼基中有18個核鹼基與靶區互補且因此特異性雜交的化合物將表現90%互補性。在此實例中，其餘非互補核鹼基可與互補核鹼基叢集或交替且不必彼此鄰接或與互補核鹼基鄰接。因此，一化合物由18個核鹼基組成，其具有4個非互補核鹼基，該等核鹼基側接兩個與靶核酸完全互補的區，該化合物與靶核酸具有77.8%總體互補性。化合物與靶核酸之區的互補性百分比可常規地使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對搜尋工具(basic local alignment search tool))及PowerBLAST程式來確定(Altschul等人,J.  Mol.  Biol ., 1990, 215, 403 410；Zhang及Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可藉由例如使用Smith及Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)之演算法的Gap程式(威斯康星序列分析套件(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix之版本8，Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)使用預設設置來確定。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其指定部分與靶核酸或其指定部分完全互補(即，100%互補)。例如，化合物可與MALAT1核酸或其靶區、或靶區段或靶序列完全互補。如本文所用，「完全互補」意謂化合物之各核鹼基均與靶核酸之對應核鹼基互補。例如，具有20個核鹼基之化合物與長400個核鹼基之靶序列完全互補，只要靶核酸中有對應的與化合物完全互補的具有20個核鹼基之部分即可。完全互補亦可關於第一核酸及/或第二核酸之指定部分使用。例如，具有30個核鹼基之化合物之具有20個核鹼基之部分可與長400個核鹼基之靶序列「完全互補」。當靶序列具有對應的20個核鹼基之部分時，具有30個核鹼基之化合物之具有20個核鹼基之部分與靶序列完全互補，其中各核鹼基與化合物之具有20個核鹼基之部分互補。同時，整個具有30個核鹼基之化合物可與靶序列完全互補或不完全互補，視化合物之其餘10個核鹼基是否亦與靶序列互補而定。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含一或多個相對於靶序列錯配的核鹼基。在某些此類實施例中，針對標靶的反義活性因此類錯配而減小，但針對非標靶的活性減少較大量。因此，在某些此類實施例中，化合物之選擇性經改善。在某些實施例中，錯配特別位於具有間隔體模體之寡核苷酸中。在某些此類實施例中，錯配位於自間隙區之5'端之位置1、2、3、4、5、6、7或8。在某些此類實施例中，錯配位於自間隙區之3'端之位置9、8、7、6、5、4、3、2、1。在某些此類實施例中，錯配位於自側翼區之5'端之位置1、2、3或4。在某些此類實施例中，錯配位於自側翼區之3'端之位置4、3、2或1。在某些實施例中，錯配特別位於不具有間隔體模體之寡核苷酸中。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之5'端之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之3'端之位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
非互補核鹼基之定位可為化合物之5'端或3'端。替代地，該一或多個非互補核鹼基可位在化合物之內部位置處。當存在二或更多個非互補核鹼基時，其可為連續(即，經連接)或不連續的。在一個實施例中，非互補核鹼基定位於間隔體寡核苷酸之側翼區段中。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個核鹼基的化合物相對於靶核酸(諸如MALAT1核酸)或其指定部分包含不多於4個、不多於3個、不多於2個或不多於1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，長度為或為至多11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個或30個核鹼基的本文所述化合物相對於靶核酸(諸如MALAT1核酸)或其指定部分包含不多於6個、不多於5個、不多於4個、不多於3個、不多於2個或不多於1個非互補核鹼基。
在某些實施例中，本文所述之化合物亦包括與靶核酸之一部分互補的化合物。如本文所用，「部分」係指靶核酸之區或區段內確定數目之連續(即，經連接之)核鹼基。「部分」亦可指化合物中確定數目之連續核鹼基。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有8個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有9個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有10個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有11個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有12個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有13個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有14個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有15個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，化合物至少與靶區段中具有16個核鹼基之部分互補。亦涵蓋至少與靶區段中具有9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或更多個(或由此等值中之任何兩者所界定之範圍)核鹼基之部分互補的化合物。一致性
本文所提供之化合物亦可與具體核苷酸序列SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分具有確定一致性百分比。在某些實施例中，本文所述之化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物為經修飾之寡核苷酸。如本文所用，若化合物具有相同核鹼基配對能力，則其與本文所揭示之序列一致。例如，在所揭示之DNA序列中含有尿嘧啶代替胸腺嘧啶的RNA將視作與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸腺嘧啶皆與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文所述之化合物之縮短及延長型式以及相對於本文所以提供之化合物具有不相同鹼基的化合物。不相同鹼基可彼此相鄰或分散於整個化合物中。化合物之一致性百分比係根據相對於與其比較之序列具有相同鹼基配對之鹼基的數目來計算。
在某些實施例中，本文所述之化合物或其部分與本文所揭示之一或多種化合物或SEQ ID NO或其部分具有或具有至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。在某些實施例中，本文所述之化合物與具體核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定ION編號表示之化合物或其部分具有約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，其中該等化合物包含具有一或多個錯配核鹼基之寡核苷酸。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之5'端之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在某些此類實施例中，錯配位於自寡核苷酸之3'端之位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含反義化合物或由其組成。在某些實施例中，將反義化合物之一部分與靶核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與靶核酸之等長部分相比較。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，將寡核苷酸之一部分與靶核酸之等長部分相比較。在某些實施例中，將具有8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個或25個核鹼基之部分與靶核酸之等長部分相比較。某些經修飾之化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含由經連接之核苷組成之寡核苷酸或由其組成。寡核苷酸可為未修飾寡核苷酸(RNA或DNA)或可為經修飾之寡核苷酸。經修飾之寡核苷酸包含相對於未修飾RNA或DNA的至少一個修飾(即，包含至少一個經修飾之核苷(包含經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基)及/或至少一個經修飾之核苷間鍵聯)。A. 經修飾之核苷
經修飾之核苷包含經修飾之糖部分、或經修飾之核鹼基、或經修飾之糖部分及經修飾之核鹼基兩者。1. 經修飾之糖部分
在某些實施例中，糖部分為非雙環經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為雙環或三環糖部分。在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。此類糖替代物可包含一或多個對應於其他類型經修飾之糖部分之取代的取代。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為包含具有一或多個非環取代基之呋喃糖基環之非雙環經修飾之糖部分，該一或多個非環取代基包括但不限於在2'、4'及/或5'位之取代基。在某些實施例中，非雙環經修飾之糖部分之一或多個非環取代基為具支鏈的。合適於非雙環經修飾之糖部分之2'-取代基之實例包括但不限於：2'-F、2'-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)及2'-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」)。在某些實施例中，2'-取代基選自以下：鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 經取代之烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 經取代之烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-伸烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中各Rm 及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未取代之C1 -C10 烷基以及以下中所述之2'-取代基：Cook等人, U.S. 6,531,584；Cook等人, U.S. 5,859,221；及Cook等人, U.S. 6,005,087。這些2'-取代基之某些實施例可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇、硫烷氧基、硫烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。合適於線性非雙環經修飾之糖部分之4'-取代基之實例包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基及Manoharan等人, WO 2015/106128中所述者。合適於非雙環經修飾之糖部分之5'-取代基之實例包括但不限於：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基及5'-甲氧基。在某些實施例中，非雙環經修飾之糖包含多於一個非橋聯糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及以下中所述之經修飾之糖部分及經修飾之核苷：Migawa等人, US2010/190837及Rajeev等人, US2013/0203836。
在某些實施例中，2'-取代之核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之線性2'-取代基：F、NH2 、N3 、OCF3 、OCH3 、O(CH2 )3 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及N-取代之乙醯胺(OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn ))，其中各Rm及Rn 獨立地為H、胺基保護基或經取代或未取代之C1 -C10 烷基。
在某些實施例中，2'-取代之核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之線性2'-取代基：F、OCF3 、OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 及OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施例中，2'-取代之核苷或2'-非雙環經修飾之核苷包含糖部分，該糖部分包含選自以下之線性2'-取代基：F、OCH3 及OCH2 CH2 OCH3 。
包含經修飾之糖部分(諸如非雙環經修飾之糖部分)之核苷係藉由核苷之糖部分上之一或多個取代基之一或多個位置來指代。例如，包含2'-取代或2-經修飾之糖部分之核苷被稱為2'-取代之核苷或2-經修飾之核苷。
某些經修飾之糖部分包含形成第二環從而得到雙環糖部分的橋聯糖取代基。在某些此類實施例中，雙環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包含橋。此類4'至2'橋聯糖取代基之實例包括但不限於：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2' (「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2' (稱為「限制性乙基」或「cEt」，當處於S 組態時)、4'-CH2 -O-CH2 -2'、4'-CH2 -N(R)-2'、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2' (「限制性MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 7,399,845；Bhat等人, U.S. 7,569,686；Swayze等人., U.S. 7,741,457；及Swayze等人, U.S. 8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2'及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2'及其類似物(參見例如Prakash等人, U.S. 8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2' (參見例如Allerson等人, U.S. 7,696,345及Allerson等人, U.S. 8,124,745)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2' (參見例如Zhou等人., J. Org. Chem.,2009,74 , 118-134)、4'-CH2 -C(=CH2 )-2'及其類似物(參見例如Seth等人, U.S. 8,278,426)、4'-C(Ra Rb )-N(R)-O-2'、4'-C(Ra Rb )-O-N(R)-2'、4'-CH2 -O-N(R)-2'、及4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中各R、Ra 、及Rb 獨立地為H、保護基、或C1 -C12 烷基(參見例如Imanishi等人, U.S. 7,427,672)。
在某些實施例中，此類4'至2'橋獨立地包含1至4個獨立地選自以下之經連接之基團：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -及-N(Ra )-；  其中： x為0、1或2； n為1、2、3或4； 各Ra 及Rb 獨立地為H、保護基、羥基、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、C5 -C7 脂環基、經取代之C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )或亞磺醯基(S(=O)-J1 )；且各J1 及J2 獨立地為H、C1 -C12 烷基、經取代之C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、經取代之C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、經取代之C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、經取代之C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基、經取代之雜環基、C1 -C12 胺基烷基、經取代之C1 -C12 胺基烷基或保護基。
額外雙環糖部分為此項技術中已知的，參見例如：Freier等人 , Nucleic Acids Research , 1997,25 (22 ), 4429-4443；Albaek等人 , J. Org. Chem ., 2006,71 , 7731-7740；Singh等人,Chem. Commun. , 1998,4 , 455-456；Koshkin等人,Tetrahedron , 1998,54 , 3607-3630；Wahlestedt等人,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 2000,97 , 5633-5638；Kumar等人,Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1998,8 , 2219-2222；Singh等人,J. Org. Chem ., 1998,63 , 10035-10039；Srivastava等人,J. Am. Chem. Soc ., 2007,129, 8362-8379；Elayadi等人 , Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001,2 , 558-561；Braasch等人 , Chem. Biol. , 2001,8 , 1-7；Orum等人 , Curr. Opinion Mol. Ther. , 2001,3 , 239-243；Wengel等人, U.S. 7,053,207；Imanishi等人, U.S. 6,268,490；Imanishi等人 U.S. 6,770,748；Imanishi等人, U.S. RE44,779；Wengel等人, U.S. 6,794,499；Wengel等人, U.S. 6,670,461；Wengel等人, U.S.7,034,133；Wengel等人, U.S. 8,080,644；Wengel等人, U.S. 8,034,909；Wengel等人, U.S. 8,153,365；Wengel等人, U.S. 7,572,582；及Ramasamy等人, U.S. 6,525,191；Torsten等人, WO 2004/106356；Wengel等人, WO 1999/014226；Seth等人, WO 2007/134181；Seth等人, U.S. 7,547,684；Seth等人, U.S. 7,666,854；Seth等人, U.S. 8,088,746；Seth等人, U.S. 7,750,131；Seth等人, U.S. 8,030,467；Seth等人, U.S. 8,268,980；Seth等人, U.S. 8,546,556；Seth等人, U.S. 8,530,640；Migawa等人, U.S. 9,012,421；Seth等人, U.S. 8,501,805；Allerson等人, US2008/0039618；及Migawa等人, US2015/0191727。
在某些實施例中，雙環糖部分及併入此類雙糖部分之核苷進一步由異構組態定義。例如，LNA核苷(本文所述)可處於α-L組態或處於β-D組態。
Figure 02_image007
α-L-亞甲氧基(4'-CH2 -O-2')或α-L-LNA雙環核苷已併入顯示反義活性之寡核苷酸中(Frieden等人,Nucleic Acids Research, 2003,21 , 6365-6372)。因此，雙環核苷之一般描述包括兩種異構組態。除非另外指定，否則當在本文所例示之實施例中鑑別特定雙環核苷(例如，LNA或cEt)之位置時，其處於β-D組態。
在某些實施例中，經修飾之糖部分包含一或多個非橋聯糖取代基及一或多個橋聯糖取代基(例如，5'-取代及4'-2'橋聯之糖)。
在某些實施例中，經修飾之糖部分為糖替代物。在某些此類實施例中，糖部分之氧原子經例如硫、碳或氮原子置換。在某些此類實施例中，此類經修飾之糖部分亦包含如本文所述之橋聯及/或非橋聯取代基。例如，某些糖替代物包含4'-硫原子及在2'-位(參見例如，Bhat等人, U.S. 7,875,733及Bhat等人, U.S. 7,939,677)及/或5'位之取代。
在某些實施例中，糖替代物包含具有除5個原子之外的環。例如，在某些實施例中，糖替代物包含六員四氫哌喃(「THP」)。此類四氫哌喃可進一步經修飾或取代。包含此類經修飾之四氫哌喃之核苷包括但不限於己醣醇核酸(「HNA」)、anitol核酸(「ANA」)、manitol核酸(「MNA」) (參見例如，Leumann, CJ.Bioorg. & Med. Chem. 2002,10 , 841-854)、氟HNA：
Figure 02_image008
(「F-HNA」，參見例如Swayze等人, U.S. 8,088,904；Swayze等人, U.S. 8,440,803；及Swayze等人, U.S. 9,005,906；F-HNA亦可稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)及包含額外具有下式之經修飾之THP化合物之核苷：
Figure 02_image009
其中，對於該等經修飾之THP核苷中之各者，獨立地： Bx為核鹼基部分； T3 及T4 各自獨立地為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基，或者T3 及T4 之一為將經修飾之THP核苷連接至寡核苷酸之其餘部分的核苷間連接基，且T3 及T4 之另一者為H、羥基保護基、經連接之綴合基團或5'或3'末端基；q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、經取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、經取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基或經取代之C2 -C6 炔基；且R1 及R2 中之各者獨立地選自：氫、鹵素、經取代或未取代之烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 ,及CN，其中X為O、S或NJ1 ，且各J1 、J2 及J3 獨立地為H或C1 -C6 烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 各自為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 及q7 中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供經修飾之THP核苷，其中R1 及R2 之一為F。在某些實施例中，R1 為F且R2 為H，在某些實施例中，R1 為甲氧基且R2 為H，且在某些實施例中，R1 為甲氧基乙氧基且R2 為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有多於5個原子及多於一個雜原子之環。例如，已報導包含N-嗎啉基糖部分之糖苷及其在寡核苷酸中之使用(參見例如 Braasch等人, Biochemistry, 2002,41 , 4503-4510及Summerton等人, U.S. 5,698,685；Summerton等人, U.S. 5,166,315；Summerton等人, U.S.5,185,444；及Summerton等人, U.S.5,034,506)。如本文所用，術語「N-嗎啉基」意謂具有以下結構之糖替代物：
Figure 02_image010
在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由添加或改變來自以上N-嗎啉基結構之各種取代基來修飾。此類糖替代物在本文中稱為「經修飾之N-嗎啉基」。
在某些實施例中，糖替代物包含非環部分。包含此類非環糖替代物之核苷及寡核苷酸之實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、非環丁基核酸(參見例如，Kumar等人,Org. Biomol. Chem. , 2013,11 , 5853-5865)以及Manoharan等人, US2013/130378中所述之核苷及寡核苷酸。
許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系為可用於經修飾之核苷之技術中已知的。2. 經修飾之核鹼基
核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上可與天然存在或合成之未經修飾核鹼基區分，但在功能上可與天然存在或合成之未經修飾核鹼基互換。天然核鹼基與經修飾之核鹼基兩者均能夠參與氫鍵結。此類核鹼基修飾可對反義化合物賦予核酸酶穩定性、結合親和力或一些其他有益生物學性質。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含未修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：5-取代之嘧啶、6-氮嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6、及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：2-胺基丙基腺嘌呤；5-羥基甲基胞嘧啶;5-甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤；2-胺基腺嘌呤；6-N-甲基鳥嘌呤；6-N-甲基腺嘌呤；2-丙基腺嘌呤；2-硫尿嘧啶；2-硫胸腺嘧啶；及2-硫胞嘧啶；5-丙炔基(CC-CH3)尿嘧啶；5-丙炔基胞嘧啶；6-偶氮尿嘧啶；6-偶氮胞嘧啶；6-偶氮胸腺嘧啶；5-核糖基尿嘧啶(偽尿嘧啶)；4-硫尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基、8-氮雜、及其他8-取代之嘌呤；5-鹵基特別是5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤；7-甲基腺嘌呤；2-F-腺嘌呤；2-胺基腺嘌呤；7-去氮鳥嘌呤；7-去氮腺嘌呤；3-去氮鳥嘌呤；3-去氮腺嘌呤；6-N-苯甲醯基腺嘌呤；2-N-異丁醯基鳥嘌呤；4-N-苯甲醯基胞嘧啶；4-N-苯甲醯基尿嘧啶；5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶；5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶；通用鹼基；疏水性鹼基；雜亂鹼基；大小擴大的鹼基；及氟化鹼基。另外經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮、1,3-疏水性吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-疏水性吩噁嗪-2-酮(G-clamp)。經修飾之核鹼基亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換者，例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。另外的核鹼基包括以下中所揭示者：Merigan等人, U.S. 3,687,808；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I.編, John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人, Angewandte Chemie, 國際版, 1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S., 第15章, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編, CRC Press, 1993, 273-288；及第6及15章, Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編, CRC Press, 2008, 163-166及442-443。
教導某些上文所說明之經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的公開案包括但不限於：Manoharan等人, US2003/0158403；Manoharan等人, US2003/0175906；Dinh等人, U.S. 4,845,205；Spielvogel等人, U.S. 5,130,302；Rogers等人, U.S. 5,134,066；Bischofberger等人, U.S. 5,175,273；Urdea等人, U.S. 5,367,066；Benner等人, U.S. 5,432,272；Matteucci等人, U.S. 5,434,257；Gmeiner等人, U.S. 5,457,187；Cook等人, U.S. 5,459,255；Froehler等人, U.S. 5,484,908；Matteucci等人, U.S. 5,502,177；Hawkins等人, U.S. 5,525,711；Haralambidis等人, U.S. 5,552,540；Cook等人, U.S. 5,587,469；Froehler等人, U.S. 5,594,121；Switzer等人, U.S. 5,596,091；Cook等人, U.S. 5,614,617；Froehler等人, U.S. 5,645,985；Cook等人, U.S. 5,681,941；Cook等人, U.S. 5,811,534；Cook等人, U.S. 5,750,692；Cook等人, U.S. 5,948,903；Cook等人, U.S. 5,587,470；Cook等人, U.S. 5,457,191；Matteucci等人, U.S. 5,763,588；Froehler等人, U.S. 5,830,653；Cook等人, U.S. 5,808,027；Cook等人, U.S. 6,166,199；及Matteucci等人, U.S. 6,005,096。
在某些實施例中，靶向MALAT1核酸之化合物包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。3. 經修飾之核苷間鍵聯
RNA及DNA之天然存在之核苷間鍵聯為3'至5'磷酸二酯鍵聯。在某些實施例中，相較於具有天然存在之核苷間鍵聯的化合物，經常選擇本文所述之具有一或多個經修飾之(即非天然存在之)核苷間鍵聯的化合物，因為其具有所要性質諸如像細胞吸收增強、對靶核酸之親和力增強及在存在核酸酶之情況下穩定性增加。
具有掌性中心之代表性核苷間鍵聯包括但不限於烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。包含具有掌性中心之核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸可製備成包含無規立構核苷間鍵聯之經修飾之寡核苷酸群體或包含處於具體立體化學組態之硫代磷酸酯鍵聯之經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯為無規立構。可使用能隨機選擇各硫代磷酸酯鍵聯之立體化學組態之合成方法生成此類經修飾之寡核苷酸。儘管如此，如熟習此項技術者所理解，各個別寡核苷酸分子之各個別硫代磷酸酯具有指定立體組態。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一或多個呈具體經獨立選擇之立體化學組態的具體硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，具體硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於該群體中分子之至少65%中。在某些實施例中，具體硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於該群體中分子之至少70%中。在某些實施例中，具體硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於該群體中分子之至少80%中。在某些實施例中，具體硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於該群體中分子之至少90%中。在某些實施例中，具體硫代磷酸酯鍵聯之特定組態存在於該群體中分子之至少99%中。經修飾之寡核苷酸之此類掌性富集群體可使用此項技術中已知的合成方法生成，例如以下中所述之方法：Oka等人,JACS 125, 8307 (2003)；Wan等人,Nuc. Acid. Res . 42, 13456 (2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個處於(S p)組態之指示硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一個處於(R p)組態之硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，包含(R p)及/或(S p)硫代磷酸酯之經修飾之寡核苷酸分別包含下式之一或多者，其中「B」指示核鹼基：
Figure 02_image012
除非另外指示，否則本文所述之經修飾之寡核苷酸之掌性核苷間鍵聯可為無規立構或處於具體立體化學組態。
在某些實施例中，靶向MALAT1核酸之化合物包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。具有經修飾之核苷間鍵聯的寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵聯以及不具有磷原子之核苷間鍵聯。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基磷酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。製備含磷鍵聯及不含磷鍵聯之方法為熟知的。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷可使用任何核苷間鍵聯連接在一起。兩種主要類別的核苷間連接基係藉由存在或不存在磷原子來界定。代表性含磷核苷間鍵聯包括但不限於磷酸酯(其含有磷酸二酯鍵(「P=O」)(亦稱為未修飾或天然存在之鍵聯))、磷酸三酯、甲基磷酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)以及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性非含磷核苷間連接基包括但不限於亞甲基甲基亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫二酯、硫羰胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在之磷酸酯鍵聯相比，經修飾之核苷間鍵聯可用於改變(通常增加)寡核苷酸之核酸酶抗性。在某些實施例中，具有掌性原子之核苷間鍵聯可呈外消旋混合物或呈單獨鏡像異構物來製備。代表性掌性核苷間鍵聯包括但不限於烷基磷酸酯及硫代磷酸酯。製備含磷及非含磷核苷間鍵聯之方法為熟習此項技術者熟知的。
中性核苷間鍵聯包括但不限於磷酸三酯、甲基磷酸酯、MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5')、甲乙縮醛(formacetal) (3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基及硫甲乙縮醛(3'-S-CH2-O-5')。另外的中性核苷間鍵聯包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺之非離子型鍵聯(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編, ACS Symposium Series 580; 第3及4章, 40-65)。另外的中性核苷間鍵聯包括包含混合之N、O、S及CH2組分部分之非離子型鍵聯。
在某些實施例中，寡核苷酸包含以定義之模式或經修飾之核苷間鍵聯模體之形式沿寡核苷酸或其區排列的經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，核苷間鍵聯係以有間隙的模體之形式排列。在此類實施例中，兩個側翼區中之各者中的核苷間鍵聯不同於間隙區中的核苷間鍵聯。在某些實施例中，側翼中的核苷間鍵聯為磷酸二酯，且間隙中的核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。核苷模體經獨立選擇，所以具有由間隙的核苷間鍵聯模體之寡核苷酸可具有或不具有有間隙的核苷模體，且若其不具有有間隙的核苷模體，則側翼長度及間隙長度可相同或不同。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵聯模體之區。在某些實施例中，寡核苷酸包含經均勻修飾之核苷間鍵聯之區。在某些此類實施例中，寡核苷酸包含藉由硫代磷酸酯核苷間鍵聯均勻連接之區。在某些實施例中，寡核苷酸藉由硫代磷酸酯均勻連接。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯選自磷酸二酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸之各核苷間鍵聯選自磷酸二酯及硫代磷酸酯，且至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。
在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之至少一個區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之區塊。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之區塊。在某些此類實施例中，至少一個此類區塊定位於寡核苷酸之3'端。在某些此類實施例中，至少一個此類區塊定位於寡核苷酸之3'端之3個核苷內。
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個甲基磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，具有間隔體核苷模體之寡核苷酸包含除一或兩個甲基磷酸酯鍵聯之外包含全部硫代磷酸酯鍵聯之鍵聯模體。在某些實施例中，一個甲基磷酸酯鍵聯在具有間隔體核苷模體之寡核苷酸之中心間隙中。
在某些實施例中，期望配置硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，期望配置硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目及位置以及磷酸二酯核苷間鍵聯之數目及位置以維持核酸酶抗性。在某些實施例中，可減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，且可增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目。在某些實施例中，可減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，且可增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施例中，期望減少硫代磷酸酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施例中，期望增加磷酸二酯核苷間鍵聯之數目，同時保留核酸酶抗性。某些模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。寡核苷酸可具有模體，例如未修飾及/或經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之糖之經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基之經修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在此類實施例中，經修飾之寡核苷酸之經修飾、未修飾及經不同修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯界定模式或模體。在某些實施例中，糖部分、核鹼基及核苷間鍵聯之模式各自彼此獨立。因此，經修飾之寡核苷酸可藉由其糖模體、核鹼基模體及/或核苷間鍵聯模體進行描述(如本文所用，核鹼基模體描述獨立於核鹼基序列對核鹼基進行之修飾)。a. 某些糖模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多種類型的以確定模式或糖模體之形式沿寡核苷酸或其區排列的經修飾之糖及/或未修飾之糖部分。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文所討論之任何糖修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有間隔體模體之區或由其組成，該間隔體模體包含兩個外部區或「側翼」及中心或內部區或「間隙」。間隔體模體之三個區(5'-側翼區、間隙區及3'-側翼區)形成連續的核苷序列，其中各側翼之核苷之至少一些糖部分不同於間隙之核苷之至少一些糖部分。特定言之，至少各側翼之最靠近間隙之核苷(5'-側翼之3'-最末端核苷及3'-側翼之5'-最末端核苷)的糖部分不同於相鄰間隙核苷之糖部分，因此界定側翼與間隙之間的邊界(即，側翼/間隙接點)。在某些實施例中，間隙內之糖部分彼此相同。在某些實施例中，間隙包括一或多個具有糖部分之核苷，該糖部分不同於間隙之一或多個其他核苷之糖部分。在某些實施例中，兩個側翼之糖模體彼此相同(對稱間隔體)。在某些實施例中，5'-側翼之糖模體不同於3'-側翼之糖模體(不對稱間隔體)。
在某些實施例中，間隔體之側翼包含1-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之側翼包含2-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之側翼包含3-5個核苷。在某些實施例中，間隔體之核苷全部為經修飾之核苷。
在某些實施例中，間隔體之間隙包含7-12個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙包含7-10個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙包含8-10個核苷。在某些實施例中，間隔體之間隙包含10個核苷。在某一實施例中，間隔體之間隙之各核苷為未修飾之2'-去氧核苷。
在某些實施例中，間隔體為去氧間隔體。在此類實施例中，各側翼/間隙接點之間隙側的核苷為未修飾之2'-去氧核苷，且各側翼/間隙接點之側翼側的核苷為經修飾之核苷。在某些此類實施例中，間隙之各核苷為未修飾之2'-去氧核苷。在某些此類實施例中，各側翼之各核苷為經修飾之核苷。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有經完全修飾之糖模體，其中各經修飾之寡核苷酸之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經完全修飾之糖模體之區或由其組成，其中該區之各核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含具有經完全修飾之糖模體之區或由其組成，其中經完全修飾之區內之各核苷包含相同經修飾之糖部分，本文中稱為經均勻修飾之糖模體。在某些實施例中，經完全修飾之寡核苷酸為經均勻修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經均勻修飾之寡核苷酸之各核苷包含相同2'-修飾。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸可包含以下中所述之糖模體：Swayze等人, US2010/0197762；Freier等人, US2014/0107330；Freier等人, US2015/0184153；及Seth等人, US2015/0267195，其各自以全文引用之方式併入本文。
本文所提供之某些實施例係關於實用於抑制靶核酸表現之經修飾之寡聚化合物，其可實用於治療、預防、改善與此一目靶酸有關之疾病或減慢該疾病之進展。在某些實施例中，經修飾之寡聚化合物包含作為具有某些糖模體之間隔體的反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文所提供之間隔體糖模體可與任何核鹼基序列及任何核苷間鍵聯模體組合以形成有效的反義寡核苷酸。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體ekk-d9-kkee，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體k-d9-kekeke，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體kkk-d8-kekek，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體kkk-d9-keke，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體kk-d9-kdkdk，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，其由16個經連接之核苷組成且具有模體kk-d9-eeekk，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體kk-d9-eeekk，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。
在某些實施例中，一種方法包含將細胞與化合物接觸或向個體投與該化合物，該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有模體kk-d9-ekeke，其中『d』表示2'-去氧核糖，『k』表示cEt核苷，且『e』表示2'-MOE核苷。在某些實施例中，細胞為癌細胞。在某些實施例中，個體患有癌症。在某些實施例中，向個體投與化合物治療該個體之癌症。b. 某些核鹼基模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含以確定模式或模體之形式沿寡核苷酸或其區排列的經修飾及/或未修飾之核鹼基。在某些實施例中，各核鹼基經修飾。在某些實施例中，沒有核鹼基經修飾。在某些實施例中，各嘌呤或各嘧啶經修飾。在某些實施例中，各腺嘌呤經修飾。在某些實施例中，各鳥嘌呤經修飾。在某些實施例中，各胸腺嘧啶經修飾。在某些實施例中，各尿嘧啶經修飾。在某些實施例中，各胞嘧啶經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之一些或全部胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之區塊。在某些此類實施例中，區塊位於寡核苷酸之3'-端。在某些實施例中，區塊在寡核苷酸之3'-端之3個核苷內。在某些實施例中，區塊位於寡核苷酸之5'-端。在某些實施例中，區塊在寡核苷酸之5'-端之3個核苷內。
在某些實施例中，具有間隔體模體之寡核苷酸包含有包含經修飾之核鹼基之核苷。在某些此類實施例中，一個包含經修飾之核鹼基之核苷在具有間隔體模體之寡核苷酸之中心間隙中。在某些此類實施例中，該核苷之糖部分為2'-去氧核糖基部分。在某些實施例中，經修飾之核鹼基選自：2-硫嘧啶及5-丙炔嘧啶。c. 某些核苷間鍵聯模體
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含以確定模式或模體之形式沿寡核苷酸或其區排列的經修飾及/或未修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，基本上各核苷間連接基均為磷酸酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間連接基均為硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之各核苷間連接基獨立地選自硫代磷酸酯核苷間鍵聯及磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之糖模體為間隔體，且間隙內之核苷間鍵聯全部經修飾。在某些此類實施例中，側翼中之一些或全部核苷間鍵聯均為未修飾之磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，末端核苷間鍵聯經修飾。4. 某些經修飾之寡核苷酸
在某些實施例中，本文所述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，將上文修飾(糖、核鹼基、核苷間鍵聯)併入經修飾之寡核苷酸中。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之特徵為其修飾、模體及總體長度。在某些實施例中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指示，否則具有間隔體糖模體之寡核苷酸之各核苷間鍵聯可經修飾或未經修飾，且可遵循或不遵循糖修飾之間隔體修飾模式。例如，糖間隔體之側翼區內的核苷間鍵聯可彼此相同或不同，且可與糖模體之間隙區之核苷間鍵聯相同或不同。同樣，此類間隔體寡核苷酸可包含一或多個獨立於糖修飾之間隔體模式的經修飾之核鹼基。此外，在某些情況下，藉由總體長度或範圍及藉由二或更多個區(例如，具有指定糖修飾之核苷之區)之長度或長度範圍描述寡核苷酸，在此類情形下，有可能選擇各範圍之數目，從而得到總體長度落在指定範圍之外的寡核苷酸。在此類情形下，兩種要素必須均滿足。例如，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸由15-20個經連接之核苷組成且具有由三個區A、B及C組成之糖模體，其中A區由2-6個具有指定糖模體之經連接之核苷組成，B區由6-10個具有指定糖模體之經連接之核苷組成，且C區由2-6個具有指定糖模體之經連接之核苷組成。此類實施例不包括以下經修飾之寡核苷酸，在該等經修飾之寡核苷酸中A及C各自由6個經連接之核苷組成且B由10個經連接之核苷組成(即使允許那些數目的核苷在A、B及C之要求內)，因為此類寡核苷酸之總體長度為22，其超過經修飾之寡核苷酸之總體長度之上限(20)。在本文中，若寡核苷酸之描述為關於一或多個參數為靜默的，則此類參數不受限制。因此，僅描述為具有間隔體糖模體而無進一步描述的經修飾之寡核苷酸可具有任何長度、核苷間鍵聯模體及核鹼基模體。除非另外指示，否則所有修飾均獨立於核鹼基序列。某些經綴合之化合物
在某些實施例中，本文所述之化合物包含寡核苷酸(經修飾或未修飾)及視情況一或多個綴合基團及/或末端基或由其組成。綴合基團由一或多個綴合部分及將綴合部分連接至寡核苷酸的綴合連接子組成。綴合基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或在任何內部位置。在某些實施例中，綴合基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷之2'-位。在某些實施例中，連接至寡核苷酸之任一端或兩端的綴合基團為末端基。在某些此類實施例中，綴合基團或末端基連接在寡核苷酸之3'-端及/或5'-端。在某些此類實施例中，綴合基團(或末端基)連在寡核苷酸之3'-端。在某些實施例中，綴合基團連接在寡核苷酸之3'-端附近。在某些實施例中，綴合基團(或末端基)連接在寡核苷酸之5'-端。在某些實施例中，綴合基團連接在寡核苷酸之5'-端附近。
在某些實施例中，寡核苷酸經修飾。在某些實施例中，化合物之寡核苷酸具有與靶核酸互補的核鹼基序列。在某些實施例中，寡核苷酸與信使RNA (mRNA)互補。在某些實施例中，寡核苷酸與有義轉錄本互補。
末端基之實例包括但不限於綴合基團、加帽基團、磷酸酯部分、保護基、經修飾或未修飾之核苷及二或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷。A. 某些綴合基團
在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多個綴合基團。在某些實施例中，綴合基團修改所連接之寡核苷酸之一或多個性質，包括但不限於藥效學性質、藥物動力學性質、穩定性、結合性、吸收性、組織分佈、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除率。在某些實施例中，綴合基團為所連接之寡核苷酸賦予新的性質，例如能夠偵測寡核苷酸之螢光團或信息基團。
先前已描述某些綴合基團及綴合部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556)；膽酸(Manoharan等人,Bioorg. Med. Chem. Lett ., 1994,4 , 1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人,Ann. N.Y. Acad. Sci ., 1992,660 , 306-309；Manoharan等人,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993,3 , 2765-2770)；硫膽固醇(Oberhauser等人,Nucl. Acids Res ., 1992,20 , 533-538)；脂族鏈，例如十二烷二醇或十一基(Saison-Behmoaras等人,EMBO J., 1991, 10, 1111-1118；Kabanov等人,FEBS Lett ., 1990, 259, 327-330；Svinarchuk等人,Biochimie , 1993,75 , 49-54)；磷脂，例如二-十六基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六基-外消旋-甘油-3-H-磷酸三乙銨(Manoharan等人,Tetrahedron Lett ., 1995,36 , 3651-3654；Shea等人,Nucl. Acids Res ., 1990, 18, 3777-3783)；多胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人,Nucleosides & Nucleotides , 1995, 14, 969-973)；或金剛烷乙酸，棕櫚基部分(Mishra等人,Biochim. Biophys. Acta , 1995, 1264, 229-237)；十八胺或己胺基-羰基-氧基膽固醇部分, (Crooke等人,J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996,i , 923-937)；生育酚基團(Nishina等人,Molecular Therapy Nucleic Acids , 2015 , 4 , e220; doi:10.1038/mtna.2014.72；及Nishina等人,Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740)；或GalNAc叢集(例如，WO2014/179620)。 1. 綴合部分
綴合部分包括但不限於嵌入物、報告分子、多胺、聚醯胺、肽、醣(例如，GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、羅丹明、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，綴合部分包含活性原料藥，例如阿司匹靈、華法林、丁二苯吡唑二酮、伊布洛芬、舒洛芬、芬布芬、可洛酚、(S )-(+)-普拉洛芬、卡普芬、丹醯基肌胺酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德、氟芳鈉蜜酸、亞葉酸、苯丙噻二嗪(benzothiadiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、二氮呯、吲哚美辛(indo­methicin)、巴比妥酸鹽、頭孢菌素、磺胺藥、抗糖尿病藥、抗菌劑、或抗生素。 2. 綴合連接子
綴合部分透過綴合連接子連接至寡核苷酸。在某些化合物中，綴合基團為單一化學鍵(即，綴合部分經由綴合連接子透過單鍵連接至寡核苷酸)。在某些實施例中，綴合連接子包含鏈結構，諸如烴基鏈；或重複單元之寡聚物，重複單元諸如乙二醇、核苷或胺基酸單元。
在某些實施例中，綴合連接子包含一或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥胺基。在某些此類實施例中，綴合連接子包含選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺基及醚基。在某些實施例中，綴合連接子包含選自以下之基團：烷基及醯胺基。在某些實施例中，綴合連接子包含選自以下之基團：烷基及醚基。在某些實施例中，綴合連接子包含至少一個磷部分。在某些實施例中，綴合連接子包含至少一個磷酸酯基。在某些實施例中，綴合連接子包括至少一個中性連接基。
在某些實施例中，綴合連接子包括上文所述之綴合連接子，為雙官能連接部分，例如，此項技術中已知實用於將綴合基團連接至親體化合物的綴合連接子，諸如本文所提供之寡核苷酸。一般而言，雙官能連接部分包含至少兩個官能基。官能團之一經選擇以結合化合物之具體位點，且另一官能團經選擇以結合綴合基團。雙官能連接部分中所用之官能團之實例包括但不限於用於與親核基團反應的親電子劑及用於與親電子基團反應的親核劑。在某些實施例中，雙官能連接部分包含一或多個選自以下之基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基及炔基。
綴合連接子之實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二噁辛酸(ADO)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他綴合連接子包括但不限於經取代或未取代之C1 -C10 烷基、經取代或未取代之C2 -C10 烯基或經取代或未取代之C2 -C10 炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。
在某些實施例中，綴合連接子包含1-10個連接子-核苷。在某些實施例中，此類連接基-核苷為經修飾之核苷。在某些實施例中，此類連接子-核苷包含經修飾之糖部分。在某些實施例中，連接子-核苷未經修飾。在某些實施例中，連接子-核苷包含視情況經保護之雜環鹼基，其選自嘌呤、經取代之嘌呤、嘧啶或經取代之嘧啶。在某些實施例中，可切割部分為選自以下之核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。通常期望連接子-核苷在化合物到達靶組織之後從化合物切割。據此，連接子-核苷通常彼此連接且透過可切割鍵連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可切割鍵為磷酸二酯鍵。
在本文中，連接子-核苷不視為寡核苷酸之一部分。據此，在化合物包含由指定數目或範圍的經連接之核苷組成及/或與參考核酸具有指定百分比互補性的寡核苷酸且化合物亦包含連接子-核苷的實施例中，那些連接子-核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定參考核酸之寡核苷酸之百分比互補性。例如，化合物可包含(1)由8-30個核苷組成的經修飾之寡核苷酸及(2)包含1-10個與經修飾之寡核苷酸之核苷連續的連接子-核苷的綴合基團。此一化合物中之連續的經連接之核苷之總數為多於30。替代地，化合物可包含由8-30個核苷組成且無綴合基團的經修飾之寡核苷酸。此一化合物中之連續的經連接之核苷之總數為不多於30。除非另外指示，否則綴合連接子包含不多於10個連接子-核苷。在某些實施例中，綴合連接子包含不多於5個連接子-核苷。在某些實施例中，綴合連接子包含不多於3個連接子-核苷。在某些實施例中，綴合連接子包含不多於2個連接子-核苷。在某些實施例中，綴合連接子包含不多於1個連接子-核苷。
在某些實施例中，期望綴合基團自寡核苷酸切割。例如，在某些情形下，包含具體綴合部分之化合物較佳由具體細胞型吸收，但是一旦化合物經吸收，便期望該綴合基團經切割以釋放未綴合或親體寡核苷酸。因此，某些綴合可包含一或多個可切割部分，通常在綴合連接子內。在某些實施例中，可切割部分為可切割鍵。在某些實施例中，可切割部分為包含至少一個可切割鍵之原子團。在某些實施例中，可切割部分包含具有一個、兩個、三個、四個或多於四個可切割鍵之原子團。在某些實施例中，可切割部分在細胞或亞細胞區室諸如溶酶體內經選擇性切割。在某些實施例中，可切割部分由內源性酶諸如核酸酶選擇性裂解。
在某些實施例中，可切割鍵選自：醯胺鍵、酯鍵、醚鍵、磷酸二酯鍵之一或兩者、磷酸酯鍵、胺甲酸酯鍵或二硫鍵。在某些實施例中，可切割鍵為磷酸二酯之一個或兩個酯鍵。在某些實施例中，可切割部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施例中，可切割部分為寡核苷酸與綴合部分或綴合基團之間的磷酸酯鍵聯。
在某些實施例中，可切割部分包含一或多個連接子-核苷或由其組成。在某些此類實施例中，一或多個連接子-核苷彼此連接及/或透過可切割鍵連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，此類可切割鍵為未修飾之磷酸二酯鍵。在某些實施例中，可切割部分為2'-去氧核苷，其藉由磷酸酯核苷間鍵聯連接至寡核苷酸之3'或5'-末端核苷且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯共價連接至綴合連接子或綴合部分之其餘部分。在某些此類實施例中，可切割部分為2'-去氧腺苷。組成物及用於調配醫藥組成物之方法
本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以用於製備醫藥組成物或調配物。組成物及調配醫藥組成物之方法視許多準則而定，包括但不限於投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。
某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組成物。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組成物包含合適之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組成物包含無菌鹽水溶液及一或多種化合物。在某些實施例中，此類醫藥組成物由無菌鹽水溶液及一或多種化合物組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組成物由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組成物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組成物由一或多種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。組成物及調配醫藥組成物之方法視許多準則而定，包括但不限於投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。
靶向MALAT1核酸之本文所述之化合物可藉由將化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合來用於醫藥組成物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如合適於注射之無菌水。據此，在一個實施例中，在本文所述之方法中採用包含靶向MALAT1核酸之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組成物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文所提供之經修飾之寡核苷酸或由其組成。
包含本文所提供之化合物之醫藥組成物涵蓋在向動物(包括人類)投與之後能夠(直接或間接)提供其生物學活性代謝物或殘餘物的任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此類酯之鹽或任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義化合物或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。據此，例如，本揭露亦關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此類前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。合適之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在化合物之一端或兩端併入額外核苷，其可由體內內源性核酸酶切割以形成活性化合物。
在某些實施例中，化合物或組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。實例 非限制性揭露及以引用的方式併入
儘管隨附於此申請之序列表根據需要將各序列鑑別為「RNA」或「DNA」，但實際上，彼等序列可用任何化學修飾組合進行修改。熟習此項技術者將易於瞭解諸如「RNA」或「DNA」之用以描經修飾之寡核苷酸之名稱在某些情況下為隨意的。例如，包含有包含2'-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷之寡核苷酸可描述為具有經修飾之糖(2'-OH，針對DNA之天然2'-H)之DNA或具有經修飾之鹼基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)，針對RNA之天然尿嘧啶)之RNA。
據此，本文所提供之核酸序列(包括但不限於序列表中之核酸序列)意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合之核酸，包括但不限於具有經修飾之核鹼基之此類核酸。進一步舉例且不加限制，具有核苷鹼基序列「ATCGATCG」之寡核苷酸涵蓋具有此核苷鹼基序列(無論經修飾或未經修飾)之任何寡核苷酸，包括但不限於包含RNA鹼基之此類化合物，諸如具有序列「AUCGAUCG」者及具有一些DNA鹼基及一些RNA鹼基者(諸如「AUCGATCG」)及具有其他經修飾之核鹼基之化合物，諸如「ATm CGAUCG」，其中m C指示在5位包含甲基之胞嘧啶鹼基。
儘管本文所述之某些化合物、組成物及方法已根據某些實施例特地描述，但以下實例僅用於說明本文所述之化合物且不意欲限制本文所述之化合物。本申請案中所述之參考文獻各自以全文引用之方式併入本文中。實例 1 ：與人類 MALAT1 RNA 互補的具有 PS 核苷間鍵聯之間隔體之設計
設計了與人類MALAT1核酸互補的經修飾之寡核苷酸。下表中之經修飾之寡核苷酸為3-10-3 cET間隔體。間隔體之長度為16個核苷，其中中心間隙區段包含10個2'-去氧核苷或包含1個2'-O-甲基核苷及9個2'-去氧核苷之組合。中心間隙區段在5'方向及3'方向上側接各自包含3個核苷的側翼區段。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有cEt糖修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。各胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。序列及化學表示欄指定序列，包括5-甲基胞嘧啶、糖化學及核苷間鍵聯化學；其中下標『d』表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，下標『k』表示cET糖部分，下標『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，胞嘧啶之前的上標『m』表示5-甲基胞嘧啶，且下標『y』表示2'-O-甲基核糖。「起始位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的3'-最末端核苷。
下表中所列之各經修飾之核苷均與人類MALAT1核酸序列SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號：XR_001309.1)互補。表 1 與人類 MALAT1 互補的具有 PS 核苷間鍵聯之 cET 間隔體
化合物編號 序列(5' 至3') SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 化學表示(5' 至3') SEQ ID NO
1157034 TTCGGTTTAATCTCTT 1535 1550 Tks Tks m Cks Gds Gds Tds Tds Tds Ads Ads Tds m Cds Tds m Cks Tks Tk 2
1157111 GGTTACCAATAATTTC 2034 2049 Gks Gks Tks Tds Ads m Cds m Cds Ads Ads Tds Ads Ads Tds Tks Tks m Ck 3
1157190 TGGTAATTACTCTTGA 2341 2356 Tks Gks Gks Tds Ads Ads Tds Tds Ads m Cds Tds m Cds Tds Tks Gks Ak 4
1157929 GTAGTAAGAATCTCAG 4821 4836 Gks Tks Aks Gds Tds Ads Ads Gds Ads Ads Tds m Cds Tds m Cks Aks Gk 5
1158161 CCTTAGTTGGCATCAA 5494 5509 m Cks m Cks Tks Tds Ads Gds Tds Tds Gds Gds m Cds Ads Tds m Cks Aks Ak 6
1158162 TCCTTAGTTGGCATCA 5495 5510 Tks m Cks m Cks Tds Tds Ads Gds Tds Tds Gds Gds m Cds Ads Tks m Cks Ak 7
1304884 GGATUAATGTAGTGTA 5049 5064 Gks Gks Aks Tds Uys Ads Ads Tds Gds Tds Ads Gds Tds Gks Tks Ak 8
1304890 GGTTATAGCTTGACAA 4931 4946 Gks Gks Tks Tds Ays Tds Ads Gds m Cds Tds Tds Gds Ads m Cks Aks Ak 9
1304906 GCAGATAATGTTCTCA 4840 4855 Gks m Cks Aks Gds Ays Tds Ads Ads Tds Gds Tds Tds m Cds Tks m Cks Ak 10
實例 2 ： A-431 細胞中之人類 MALAT1 藉由經修飾之寡核苷酸之反義抑制
在具有類似培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下所示之單一表中。使用自由吸收用5 nM經修飾之寡核苷酸處理以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A-431細胞。在約48小時之處理期之後，自細胞單離出RNA且藉由定量即時RTPCR量測MALAT1 RNA水準。人類引子探針組RTS2736 (正向序列AAAGCAAGGTCTCCCCACAAG，在本文中指定為SEQ ID NO.:2814；逆向序列TGAAGGGTCTGTGCTAGATCAAAA，在本文中指定為SEQ ID NO.:2815；探針序列TGCCACATCGCCACCCCGT，在本文中指定為SEQ ID NO.:2816)用於量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA含量。結果作為MALAT1 RNA之量相對於未處理之對照細胞的百分比對照(%UTC)呈現於下表中。表 2 MALAT1 RNA藉由靶向SEQ ID NO.:1之3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 %UTC
1157034 25
1157111 11
1157190 19
1157929 20
1158161 18
1158162 24
實例 3 ： A-431 細胞中之人類 MALAT1 藉由 cEt 間隔體之劑量依賴性抑制
在A-431細胞中以各種劑量測試了上文研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A-431細胞。約48小時之後，如先前所述使用人類MALAT1引子-探針組RTS2736量測MALAT1 RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA含量。結果作為MALAT1 RNA之量相對於未處理之對照細胞的百分比對照(%UTC)呈現於下表中。對excel中之資料的對數/線性圖使用線性迴歸來計算IC50。表 3 A-431中之人類MALAT1 mRNA表現藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性抑制
化合物編號 對照% IC50 (nM)
0.3 nM 1.25 nM 5.0 nM 20.0 nM
1157034 72 57 26 6 1
1157111 108 73 6 7 2
1157190 89 93 58 18 6
1157929 81 76 29 10 2
1158161 83 77 37 9 3
1158162 82 78 32 10 3
實例 4 ： MDA-MB-436 細胞中之人類 MALAT1 藉由 cEt 間隔體之劑量依賴性抑制
在MDA-MB-436細胞中以各種劑量測試了上文研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔5,000-12,000個細胞之密度之經培養之MDA-MB-436細胞。約48小時之後，如先前所述使用人類MALAT1引子-探針組RTS2736量測MALAT1 RNA水準。將MALAT1 RNA水準正規化至使用人類引子-探針組HTS5002 (正向序列CGGACTATGACTTAGTTGCGTTACA，本文指定為SEQ ID NO.:2817；反向序列GCCATGCCAATCTCATCTTGT，本文指定為SEQ ID NO.:2818；探針序列CCTTTCTTGACAAAACCTAACTTGCGCAGA，本文指定為SEQ ID NO.:2819)量測之b-肌動蛋白。結果作為MALAT1 RNA之量相對於未處理之對照細胞的百分比對照(%UTC)呈現於下表中。以下各表表示分開的實驗。使用「log(抑制劑)對反應-變數斜率(4個參數)」式，使用Prism6軟體計算表4之IC50。使用「log(抑制劑)對反應-變數斜率(3個參數)」式，使用Prism7軟體計算表5及表6之IC50。表 4 MDA-MB-436中之人類MALAT1 RNA表現藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性抑制
化合物編號 對照% IC50 (nM)
0.8 nM 4.0 nM 20.0 nM 100.0 nM
1157034 50 25 17 5 0.7
1157111 98 30 13 8 2.9
1157190 56 39 15 5 1.4
1157929 58 51 33 5 2.6
1158161 36 48 27 3 0.5
1158162 57 37 22 6 1.5
表 5 MDA-MB-436中之人類MALAT1 RNA表現藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性抑制
化合物編號 對照% IC50 (nM)
8 nM 40 nM 200 nM 1000 nM
1304906 68 23 6 2 8
1304890 68 20 5 3 5
1304884 68 25 5 2 10
表 6 MDA-MB-436中之人類MALAT1 RNA表現藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性抑制
化合物編號 對照% IC50 (nM)
0.4 nM 2 nM 10 nM 50 nM
1304906 98 88 47 17 9
1304890 109 88 52 17 8
1304884 98 75 55 23 8
實例 5 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療CD-1小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。治療
將數組4-6週齡雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在開始治療後25天(最後一次投與之後24小時)將小鼠安樂死。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現在下表中。表 7 CD-1小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL) 白蛋白(g/dL)
PBS 20 46 24 0.2 2.5
1157929 330 225 24 0.2 2.3
1158161 86 128 29 0.2 2.3
體重及器官重量
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎、脾及肝重量且呈現於下表中。表 8 體重及器官重量
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 32 1.7 0.5 0.1
1157929 34 2.3 0.5 0.2
1158161 34 2.3 0.5 0.2
實例 6 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療CD-1小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。治療
將數組4-6週齡雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在開始治療後24天(最後一次投與之後24小時)將小鼠安樂死。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。表 9 CD-1小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 43 71 26 0.2
1157111 341 200 22 0.2
體重及器官重量
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎、脾及肝重量且呈現於下表中。表 10 體重及器官重量
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 37 2.0 0.6 0.1
1157111 38 2.8 0.5 0.2
實例 7 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療CD-1小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。治療
將數組4-6週齡雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在開始治療後26天(最後一次投與之後24小時)將小鼠安樂死。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。表 11 CD-1小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 22 46 22 0.3
1157034 608 480 21 0.2
1157190 41 83 23 0.2
1158162 435 325 24 0.2
體重及器官重量
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎、脾及肝重量且呈現於下表中。表 12 體重及器官重量
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 33 1.8 0.5 0.1
1157034 37 2.3 0.5 0.2
1157190 35 1.9 0.4 0.2
1158162 36 2.6 0.5 0.2
實例 8 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療CD-1小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。治療
將數組4-6週齡雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在開始治療後25天(最後一次投與之後24小時)將小鼠安樂死。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。表 13 CD-1小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 20 51 21 0.2
1304890 33 51 21 0.2
1304906 59 78 22 0.2
體重及器官重量
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎、脾及肝重量且呈現於下表中。表 14 體重及器官重量
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 32 1.6 0.5 0.1
1304890 36 2.0 0.5 0.2
1304906 34 1.8 0.5 0.1
實例 9 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療CD-1小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。治療
將數組4-6週齡雄性CD-1小鼠(獲自Charles River)一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組雄性CD-1小鼠注射PBS。在開始治療後25天(最後一次投與之後24小時)將小鼠安樂死。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。表 15 CD-1小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 19 56 16 0.2
1304884 33 55 15 0.1
體重及器官重量
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測腎、脾及肝重量且呈現於下表中。表 16 體重及器官重量
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 34 2.0 0.5 0.1
1304884 37 2.2 0.5 0.2
實例 10 ：石蟹獼猴中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之作用
用選自上文實例中所述之研究之某些Ionis經修飾之寡核苷酸治療石蟹獼猴。評估經修飾之寡核苷酸耐受性。 研究1治療
在研究之前，將猴子隔離，期間每天觀察該等動物之一般健康。猴子為2-4歲且體重為2-4 kg。將7組4只隨機分配之雄性石蟹獼猴各自以在背部之4個不同部位之間順時針轉動之形式皮下注射Ionis寡核苷酸或鹽水。在第1、3、5及7天之負載劑量之後，將猴子每週一次給藥35 mg/kg Ionis寡核苷酸達6週(第14、21、28、35及41天)。以類似方式將對照組4只石蟹獼猴注射0.9%鹽水並用作對照組。
在研究期間，至少每天一次觀察猴子之不適或窘迫之徵象。及時將經歷不適或窘迫之任何動物報告給獸醫師及研究主管。鑑別出健康不佳或可能瀕死的任何動物以進行進一步監測及可能的安樂死。在第43天最後一次劑量之後約48小時藉由在深度麻醉的同時進行放血來對動物進行計劃安樂死。實例中所述之方案經實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee；IACUC)批准。體重及器官重量量測
為了評估經修飾之寡核苷酸對動物總體健康的影響，量測了體重及器官重量。在屍體剖驗之前量測終點體重。亦量測了器官重量。表 17 體重及器官重量(g)
化合物編號 第43 天的體重(g) 心臟 腎 脾 肝
鹽水 2565 10 12 3 49
1157034 2748 10 16 5 67
1157111 2524 9 13 3 62
1157190 2663 10 15 5 63
1157929 2655 10 14 3 59
1158161 2418 9 14 3 53
1158162 2499 9 18 3 55
腎及肝功能
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能的影響，在第43天自所有研究組收集血液樣品。在血液收集之前，將猴子禁食隔夜。將血液收集在沒有抗凝血劑的管中以供血清分離。將各管在室溫下保持最少90分鐘，然後在3000 rpm下離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 120FR NEO化學分析儀(Toshiba Co.，Japan)量測各種肝功能標誌物之水準。量測血尿素氮(BUN)、肌內醯胺(CREA)、總蛋白(TP)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。表 18 石蟹獼猴血漿中之肝功能標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) CREA (mg/dL) TP (g/dL) TBIL (mg/dL)
鹽水 49 59 21 0.9 7.3 0.3
1157034 40 55 18 0.8 6.8 0.2
1157111 41 72 23 0.8 7.1 0.3
1157190 59 67 21 0.9 7.1 0.3
1157929 63 71 21 0.9 7.1 0.2
1158161 58 59 18 0.8 7.3 0.3
1158162 53 81 17 0.8 7.5 0.3
促炎性蛋白分析
為了評估經修飾之寡核苷酸在石蟹獼猴中之任何炎性作用，取得血液樣品以供分析。在血液收集之前，將猴子禁食隔夜。在第41天(給藥前及給藥後24小時)，自各動物收集約0.8 mL血液並放入沒有抗凝血劑的管中以供血清分離。將各管在室溫下保持最少90 min，然後在室溫下在3,000 rpm下離心10 min以獲得血清。使用Toshiba 120 FR NEO學分析儀(Toshiba Co.，Japan)量測補體C3。將另一發炎標誌物C反應蛋白(CRP)與針對上文肝功能所測試之臨床化學參數一起進行測試。表 19 石蟹獼猴中之促炎性蛋白分析
化合物編號 補體C3 (mg/dL) CRP (mg/L)
第41 天( 給藥前) 第41 天( 給藥後24 h) 第43 天
鹽水 95 92 5
1157034 115 100 3
1157111 105 87 9
1157190 106 90 4
1157929 115 105 7
1158161 107 99 5
1158162 111 100 6
血液學
為了評估石蟹獼猴中之經修飾之寡核苷酸對血液學參數的任何影響，在第43天自各可供使用之研究動物收集約0.5 mL血液的血液樣品。將樣品收集於含有K2 -EDTA之管中。使用ADVIA2120i血液學分析儀(Siemens，USA)分析樣品之紅血球(RBC)計數、血紅素(HGB)、血容比(HCT)、血小板計數(PLT)、總白血球計數(WBC)、嗜中性白血球計數(NEU)、淋巴球計數(LYM)及單核球計數(MON)。表 20 石蟹獼猴中之血液學標誌物
化合物編號 RBC (x106/μL) HGB (g/dL) HCT (%) PLT (10³/μL) WBC (x10³/μL) NEU (%) LYM (%) MON (%)
鹽水 5 12 43 320 8 47 49 3
1157034 6 13 45 329 11 34 61 4
1157111 5 13 43 419 13 50 45 3
1157190 6 13 44 383 10 38 56 4
1157929 6 13 45 309 8 37 57 3
1158161 6 13 43 332 11 31 63 3
1158162 5 12 43 453 9 41 52 5
尿分析
在新鮮尿收集之前一天取出食物隔夜，但供應水。在第43天，使用在濕冰上之乾淨籠子托盤收集所有動物之新鮮尿樣品以供尿分析法及尿化學法(早晨第一次尿)。使用Toshiba 120FR自動化化學分析器(Toshiba Co.，Japan)量測尿分析法/尿化學法參數肌內醯胺(UCRE)、微量蛋白(UTP)、尿微量白蛋白(UALB)及蛋白/肌內醯胺(P/C)比。表 21 石蟹獼猴中之尿分析
化合物編號 UCRE (mg/dL) UTP (mg/dL) UALB (mg/dL) P/C 比率
鹽水 98 14 0.75 0.15
1157034 44 16 0.34 0.39
1157111 46 13 0.30 0.29
1157190 64 17 0.29 0.28
1157929 83 13 0.56 0.17
1158161 111 18 0.70 0.17
1158162 45 26 5.10 0.65
研究 2 治療
在研究之前，將猴子隔離，期間每天觀察該等動物之一般健康。猴子為2-4歲且體重為2-4 kg。將4組4只隨機分配之雄性石蟹獼猴各自以在背部之4個不同部位之間順時針轉動之形式皮下注射Ionis寡核苷酸或鹽水。在第1、3、5及7天之負載劑量之後，將猴子每週一次給藥35 mg/kg Ionis寡核苷酸達6週(第14、21、28、35及41天)。以類似方式將對照組4只石蟹獼猴注射0.9%鹽水並用作對照組。
在研究期間，至少每天一次觀察猴子之不適或窘迫之徵象。及時將經歷不適或窘迫之任何動物報告給獸醫師及研究主管。鑑別出健康不佳或可能瀕死的任何動物以進行進一步監測及可能的安樂死。在第43天最後一次劑量之後約48小時藉由在深度麻醉的同時進行放血來對動物進行計劃安樂死。實例中所述之方案經實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee；IACUC)批准。體重及器官重量量測
為了評估經修飾之寡核苷酸對動物總體健康的影響，量測了體重及器官重量。在屍體剖驗之前量測終點體重。亦量測了器官重量。表 22 體重及器官重量(g)
化合物編號 第43 天的體重(g) 心臟 腎 脾 肝
鹽水 2843 9 12 3 57
1304884 2643 9 14 4 65
1304890 2788 9 14 3 61
1304906 2678 10 13 3 60
腎及肝功能
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能的影響，在第43天自所有研究組收集血液樣品。在血液收集之前，將猴子禁食隔夜。將血液收集在沒有抗凝血劑的管中以供血清分離。將各管在室溫下保持最少90分鐘，然後在3000 rpm下離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 120FR NEO化學分析儀(Toshiba Co.，Japan)量測各種肝功能標誌物之水準。量測血尿素氮(BUN)、肌內醯胺(CREA)、總蛋白(TP)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。表 23 石蟹獼猴血漿中之肝功能標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) CREA (mg/dL) TP (g/dL) TBIL (mg/dL)
鹽水 52 74 28 1.0 7.0 0.3
1304884 64 47 23 0.9 7.0 0.2
1304890 52 62 25 0.9 7.0 0.2
1304906 75 73 24 0.9 7.2 0.3
促炎性蛋白分析
為了評估經修飾之寡核苷酸在石蟹獼猴中之任何炎性作用，取得血液樣品以供分析。在血液收集之前，將猴子禁食隔夜。在第41天(給藥前及給藥後24小時)，自各動物收集約0.8 mL血液並放入沒有抗凝血劑的管中以供血清分離。將各管在室溫下保持最少90 min，然後在室溫下在3,000 rpm下離心10 min以獲得血清。使用Toshiba 120 FR NEO學分析儀(Toshiba Co.，Japan)量測補體C3。將另一發炎標誌物C反應蛋白(CRP)與針對上文肝功能所測試之臨床化學參數一起進行測試。表 24 石蟹獼猴中之促炎性蛋白分析
化合物編號 補體C3 (mg/dL) CRP (mg/L)
第43 天( 給藥前) 第43 天( 給藥後24 h) 第43 天
鹽水 127 127 5
1304884 112 98 3
1304890 102 98 3
1304906 108 88 3
血液學
為了評估石蟹獼猴中之經修飾之寡核苷酸對血液學參數的任何影響，在第43天自各可供使用之研究動物收集約0.5 mL血液的血液樣品。將樣品收集於含有K2 -EDTA之管中。使用ADVIA2120i血液學分析儀(Siemens，USA)分析樣品之紅血球(RBC)計數、血紅素(HGB)、血容比(HCT)、血小板計數(PLT)、總白血球計數(WBC)、嗜中性白血球計數(NEU)、淋巴球計數(LYM)及單核球計數(MON)。表 25 石蟹獼猴中之血液學標誌物
化合物編號 RBC (x106/μL) HGB (g/dL) HCT (%) PLT (10³/μL) WBC (x10³/μL) NEU (%) LYM (%) MON (%)
鹽水 5 12 43 352 12 29 64 3
1304884 5 13 41 386 9 30 62 3
1304890 5 13 42 460 12 33 62 2
1304906 6 13 42 413 13 48 46 4
尿分析
在新鮮尿收集之前一天取出食物隔夜，但供應水。在第43天，使用在濕冰上之乾淨籠子托盤收集所有動物之新鮮尿樣品以供尿分析法及尿化學法(早晨第一次尿)。使用Toshiba 120FR自動化化學分析器(Toshiba Co.，Japan)量測尿分析法/尿化學法參數肌內醯胺(UCRE)、微量蛋白(UTP)、尿微量白蛋白(UALB)及蛋白/肌內醯胺(P/C)比。表 26 石蟹獼猴中之尿分析
化合物編號 UCRE (mg/dL) UTP (mg/dL) UALB (mg/dL) P/C 比率
鹽水 73 10 0.5 0.1
1304884 45 12 0.7 0.3
1304890 81 15 0.9 0.2
1304906 70 11 0.5 0.2
實例 11 ： A431 細胞中之人類 MALAT1 藉由比較化合物之劑量依賴性抑制
在A431細胞中在各種劑量下測試了此項技術中所述之某些經修飾之寡核苷酸且其在下文其他實例中用作比較化合物。比較了此項技術中所述之以下經修飾之寡核苷酸：395240、395243、395244、395248、395251、395252、395253、395254、395255、395256、395257、395259、395267、395269、395272、395275、395280、395283、395287、395290、556089、559497及626112。下表中之化學表示欄指定序列及化學資訊，包括5-甲基胞嘧啶、糖化學及核苷間鍵聯化學；其中下標『d』表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，下標『k』表示cET糖部分，下標『e』表示2'-MOE糖部分，下標『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，胞嘧啶殘基之前的上標『m』表示5-甲基胞嘧啶，且下標『o』表示磷酸二酯核苷間鍵聯。「起始位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的3'-最末端核苷。下表中所列之各經修飾之核苷均與人類MALAT1核酸序列SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號：XR_001309.1)互補。表 27 某些比較化合物
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 序列(5' 至3') 化學表示(5' 至3') 參考編號 SEQ ID No.
395240 3320 3339 TGCCTTTAGGATTCTAGACA Tes Ges m Ces m Ces Tes Tds Tds Ads Gds Gds Ads Tds Tds m Cds Tds Aes Ges Aes m Ces Ae WO 2012/012467 11
395243 3885 3904 TAATTGCCAATATTTGCCCC Tes Aes Aes Tes Tes Gds m Cds m Cds Ads Ads Tds Ads Tds Tds Tds Ges m Ces m Ces m Ces m Ce WO 2012/012467 12
395244 4036 4055 GGGAGTTACTTGCCAACTTG Ges Ges Ges Aes Ges Tds Tds Ads m Cds Tds Tds Gds m Cds m Cds Ads Aes m Ces Tes Tes Ge WO 2012/012467 13
395248 4493 4512 TTGCAGTTAAACAATGGAAA Tes Tes Ges m Ces Aes Gds Tds Tds Ads Ads Ads m Cds Ads Ads Tds Ges Ges Aes Aes Ae WO 2012/012467 14
395251 4698 4717 CCAGGCTGGTTATGACTCAG m Ces m Ces Aes Ges Ges m Cds Tds Gds Gds Tds Tds Ads Tds Gds Ads m Ces Tes m Ces Aes Ge WO 2012/012467 15
395252 4748 4767 TTATCAATTCACCAAGGAGC Tes Tes Aes Tes m Ces Ads Ads Tds Tds m Cds Ads m Cds m Cds Ads Ads Ges Ges Aes Ges m Ce WO 2012/012467 16
395253 4783 4802 ATGGAGGTATGACATATAAT Aes Tes Ges Ges Aes Gds Gds Tds Ads Tds Gds Ads m Cds Ads Tds Aes Tes Aes Aes Te WO 2012/012467 17
395254 4843 4862 GGCATATGCAGATAATGTTC Ges Ges m Ces Aes Tes Ads Tds Gds m Cds Ads Gds Ads Tds Ads Ads Tes Ges Tes Tes m Ce WO 2012/012467 18
395255 5123 5142 ACATTGGCACACAGCACAGC Aes m Ces Aes Tes Tes Gds Gds m Cds Ads m Cds Ads m Cds Ads Gds m Cds Aes m Ces Aes Ges m Ce WO 2012/012467 19
395256 5134 5153 AGGCAAACGAAACATTGGCA Aes Ges Ges m Ces Aes Ads Ads m Cds Gds Ads Ads Ads m Cds Ads Tds Tes Ges Ges m Ces Ae WO 2012/012467 20
395257 5248 5267 CTAACATGCAATACTGCAGA m Ces Tes Aes Aes m Ces Ads Tds Gds m Cds Ads Ads Tds Ads m Cds Tds Ges m Ces Aes Ges Ae WO 2012/012467 21
395259 5393 5412 AAGCCCACAGGAACAAGTCC Aes Aes Ges m Ces m Ces m Cds Ads m Cds Ads Gds Gds Ads Ads m Cds Ads Aes Ges Tes m Ces m Ce WO 2012/012467 22
395267 6098 6117 GGTCAATAGTGTAAAACATT Ges Ges Tes m Ces Aes Ads Tds Ads Gds Tds Gds Tds Ads Ads Ads Aes m Ces Aes Tes Te WO 2012/012467 23
395269 6174 6193 TTCATGAAGGATGAAATGCC Tes Tes m Ces Aes Tes Gds Ads Ads Gds Gds Ads Tds Gds Ads Ads Aes Tes Ges m Ces m Ce WO 2012/012467 24
395272 6445 6464 CAATGCATTCTAATAGCAGC m Ces Aes Aes Tes Ges m Cds Ads Tds Tds m Cds Tds Ads Ads Tds Ads Ges m Ces Aes Ges m Ce WO 2012/012467 25
395275 6759 6778 AACATTTCCACTTGCCAGTT Aes Aes m Ces Aes Tes Tds Tds m Cds m Cds Ads m Cds Tds Tds Gds m Cds m Ces Aes Ges Tes Te WO 2012/012467 26
395280 6958 6977 GGTTCCCAATCCCCACATTT Ges Ges Tes Tes m Ces m Cds m Cds Ads Ads Tds m Cds m Cds m Cds m Cds Ads m Ces Aes Tes Tes Te WO 2012/012467 27
395283 7335 7354 TAATAAAAATCAGGTGAGGC Tes Aes Aes Tes Aes Ads Ads Ads Ads Tds m Cds Ads Gds Gds Tds Ges Aes Ges Ges m Ce WO 2012/012467 28
395287 7878 7897 TCCCACCCAGCATTACAGTT Tes m Ces m Ces m Ces Aes m Cds m Cds m Cds Ads Gds m Cds Ads Tds Tds Ads m Ces Aes Ges Tes Te WO 2012/012467 29
395290 8007 8026 TAAGATGCTAGCTTGGCCAA Tes Aes Aes Ges Aes Tds Gds m Cds Tds Ads Gds m Cds Tds Tds Gds Ges m Ces m Ces Aes Ae WO 2012/012467 30
556089 6445 6460 GCATTCTAATAGCAGC Gks m Cks Aks Tds Tds m Cds Tds Ads Ads Tds Ads Gds m Cds Aks Gks m Ck WO 2017/192820; St-Pierre等人., Bioorg Med Chem. 2016;24(11):2397-409 31
559497 3629 3644 AGTACTATAGCATCTG Aks Gks Tks Ads m Cds Tds Ads Tds Ads Gds m Cds Ads Tds m Cks Tks Gk Hung等人., Nucleic Acid Ther. 2013;23(6):369-78. 32
626112 4699 4718 GCCAGGCTGGTTATGACTCA Ges m Ceo m Ceo Aeo Geo Gds m Cds Tds Gds Gds Tds Tds Ads Tds Gds Aeo m Ceo Tes m Ces Ae WO 2016/073828 33
化合物1058667及1058668已在此項技術中經描述。下表中之化學表示欄指定某些比較化合物之序列及化學資訊，包括5-甲基胞嘧啶、糖化學及核苷間鍵聯化學；其中下標『d』表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，下標『l』表示LNA糖部分，下標『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，且胞嘧啶殘基之前的上標『m』表示5-甲基胞嘧啶。化合物1058667及1058668與小鼠MALAT1核酸序列互補且與人類MALAT1核酸序列錯配。「起始位點」指示在小鼠核酸序列中與間隔體互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示在小鼠核酸序列中與間隔體互補的3'-最末端核苷。下表中所列之各經修飾之核苷均與小鼠MALAT1核酸序列SEQ ID NO:2823 (自核苷酸5793001至5806000截短的GENBANK登錄號：NC_000085.6之補體)互補。表 28 某些比較化合物
化合物編號 SEQ ID NO: 2823 起始位點 SEQ ID NO: 2823 停止位點 序列(5' 至3') 化學表示(5' 至3') 參考編號 SEQ ID No.
1058668 8368 8383 GTCACAATGCATTCTA Gls Tls m Cls Ads m Cds Ads Ads Tds Gds m Cds Ads Tds Tds m Cls Tls Al Michalik等人, Circ Res. 2014; 114(9):1389-97及WO 2019/161364 34
1058667 6043 6061 TTTAAGTTCTCTGGTATGA Tls Tls Tls Ads Ads Gds Tds Tds m Cds Tds m Cds Tds Gds Gds Tds Ads Tls Gls Al Bernard等人EMBO J 2010 29(18):3082-93 35
在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了以下經修飾之寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下所示之單獨表中。使用自由吸收用稀釋至下表中所指定之不同濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A431細胞。在約48小時治療期之後，如先前所述使用人類引子-探針組RTS2738 (上文所述)量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA。結果呈現為相對於PBS對照的MALAT1 RNA之變化百分比。
對excel中之資料的對數/線性圖使用線性迴歸來計算各經修飾之寡核苷酸之半數最大抑制濃度(IC50 )且亦呈現於下表中。表 29 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.4 nM 2 nM 10 nM 50 nM 250 nM IC50 nM
395240 98 72 37 10 4 7
395243 97 101 101 48 10 46
395244 91 84 58 12 7 10
395248 92 97 49 20 6 12
395255 126 121 88 35 13 39
395256 111 108 77 19 4 21
395257 80 94 74 40 16 26
395259 121 97 101 52 23 68
395280 103 115 73 32 14 29
395283 107 89 84 25 10 23
395287 93 78 63 51 31 41
395290 113 90 101 34 18 40
626112 92 93 76 34 14 24
表 30 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.4 nM 2 nM 10 nM 50 nM 250 nM IC50 nM
395251 103 88 54 11 4 11
395252 100 117 68 22 6 20
395253 110 87 73 14 4 15
395254 106 73 32 10 5 7
395267 143 126 71 22 6 27
395269 97 112 123 61 26 168
395272 89 87 78 68 19 63
395275 83 81 69 29 14 16
556089 106 107 79 37 11 30
559497 88 102 59 23 6 14
1058667 131 118 99 30 11 39
1058668 105 95 74 27 7 20
實例 12 ： A431 細胞中之人類 MALAT1 藉由 3-10-3 cEt 間隔體之反義抑制
合成了與MALAT1核酸互補的經修飾之寡核苷酸並與上文所述之比較化合物395240、395253、395254、395256、556089及559497測試其對體外MALAT1 RNA水準之影響。在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各單獨實驗之結果呈現於以下單獨表中。
除比較化合物395240、395253、395254及395256之外，其為5-10-5 MOE間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含5個2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷)，經修飾之寡核苷酸全部為3-10-3 cEt間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含3個cEt修飾之核苷)。在整個各經修飾之寡核苷酸中之核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。在整個各經修飾之寡核苷酸當中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的3'-最末端核苷。如下表所示，經修飾之寡核苷酸與本文指定為SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號XR_001309.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本或本文指定為SEQ ID NO:2824 (GENBANK登錄號EF177381.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本100%互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不以100%互補性與那個具體靶序列互補。
使用自由吸收用5 nM經修飾之寡核苷酸轉染以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A431細胞。在48小時之處理期之後，自細胞單離出RNA且藉由定量即時RTPCR量測MALAT1 RNA水準。使用人類MALAT1引子探針組RTS2736 (上文所述)量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA含量。結果呈現為相對於PBS對照的MALAT1 RNA之變化百分比(%UTC)。符號「ǂ」指示經修飾之寡核苷酸在引子探針組之擴增子區內與靶轉錄本互補，且因此相關資料不可靠。在此類情況下，必須進行使用替代引子探針之額外檢定以準確評定此類經修飾之寡核苷酸之效力及功效。在一些情況下，%UTC值不可獲得。這表示為N.D. (未限定)，且將進行額外檢定以準確評定此類經修飾之寡核苷酸之效力及功效。
標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸已先前在實例1中經描述。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之%UTC資料與實例2中所述之資料相同，因為該資料來自相同實驗。表 31 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395240 3320 3339 3520 3539 TGCCTTTAGGATTCTAGACA 61 11
395253 4783 4802 4982 5001 ATGGAGGTATGACATATAAT 78 17
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 61 18
395256 5134 5153 5333 5352 AGGCAAACGAAACATTGGCA 97 20
556089 6445 6460 6644 6659 GCATTCTAATAGCAGC 90 31
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 124 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 42 36
1156449 11 26 N/A N/A CGGGCTGCAGGCTGCG 86 37
1156482 157 172 123 138 ACCTGGGCTCCCGGAG 81 38
1156515 252 267 218 233 GGTTTTATCTAAATAC 75 39
1156549 348 363 314 329 CCTGGTTAGGTATGAG 81 40
1156583 483 498 449 464 GACCAACTAAGCGAAT 61 41
1156617 529 544 495 510 AAGGCAAATCGCCATG 86 42
1156651 598 613 564 579 GCCCCCCACGGCCCGC 90 43
1156685 720 735 686 701 CGTGAAAACCCACTCT 106 44
1156718 829 844 795 810 CCCCAACTGCTTGCAG 87 45
1156752 892 907 858 873 TTACGCAACTGAGCCC 89 46
1156786 957 972 923 938 GTAGGTATAGTTTACC 61 47
1156820 N/A N/A 1006 1021 AAACGGGTCATCAAAC 81 48
1156854 N/A N/A 1119 1134 ACAGCTTATGGAACTT 73 49
1156888 1015 1030 1215 1230 GGAATTCGATCACCTT 71 50
1156922 1068 1083 1268 1283 ACCGCACAGCTCGGGC 95 51
1156956 1172 1187 1372 1387 TGTATTAATCTCTATC 59 52
1156990 1331 1346 1531 1546 ACCTCCGTCATGTTTT 57 53
1157023 1513 1528 1713 1728 AGATCGCCTTCAAATT 59 54
1157057 1588 1603 1788 1803 TTTAAATGACGCAATT 85 55
1157090 1846 1861 2046 2061 TGCCCTTAGCTTTTTG 44 56
1157124 2094 2109 2294 2309 GCTTTACCTTCTAACT 31 57
1157158 2278 2293 2478 2493 GCTACTATATTTAAGG 71 58
1157190⁂ 2341 2356 2541 2556 TGGTAATTACTCTTGA 19 4
1157224 2434 2449 2634 2649 TCTGTGTAGCACCTGG 37 59
1157258 2546 2561 2746 2761 TATCTTCACCACGAAC 100 60
1157292 2671 2686 2871 2886 CATCACCAAATTGCAC 72 61
1157325 2744 2759 2944 2959 GTCTAGGATCCTCTAC 86 62
1157359 2814 2829 3014 3029 CATATTGCCGACCTCA 57 63
1157393 2893 2908 3093 3108 TTTACACCTCAGTACG 65 64
1157426 2971 2986 3171 3186 ACAAGATTCATGAGTA 73 65
1157458 3122 3137 3322 3337 CATACAAACTGCTTAC 71 66
1157492 3234 3249 3434 3449 CCCCGCCTCAGTTACA 65 67
1157525 3335 3350 3535 3550 CTTGAGTCATTTGCCT 35 68
1157559 3447 3462 3647 3662 ATGGACATCTCTTCCA 70 69
1157591 3628 3643 3828 3843 GTACTATAGCATCTGT 55 70
1157624 3697 3712 3897 3912 TCCAGTCCCTGAAGGT 88 71
1157658 3824 3839 4024 4039 AACTTCAACATTTGGC 44 72
1157691 3941 3956 4141 4156 CAATTACCTAAACCCA 80 73
1157725 4050 4065 4250 4265 CTAAATCATTGGGAGT 52 74
1157758 4184 4199 4384 4399 GCTCTATACTTTGAAG 49 75
1157791 4274 4289 4474 4489 CCAAACAACTTTTGCA 56 76
1157825 4428 4443 4628 4643 TAGAATCTTACTTGAT 66 77
1157858 4614 4629 4813 4828 CCTCTAAGAGACATTC 71 78
1157890 4747 4762 4946 4961 AATTCACCAAGGAGCT 65 79
1157924 4815 4830 5014 5029 AGAATCTCAGGGTTAT 36 80
1157958 4903 4918 5102 5117 AAAATGGTAGATTCCG 19 81
1157992 5050 5065 5249 5264 AGGATTAATGTAGTGT 13 82
1158025 5137 5152 5336 5351 GGCAAACGAAACATTG 65 83
1158058 5220 5235 5419 5434 TTATCTGTTAACAGCT 69 84
1158091 5286 5301 5485 5500 GAACTCCACAGCTCTT 67 85
1158123 5388 5403 5587 5602 GGAACAAGTCCTACAA 77 86
1158156 5487 5502 5686 5701 TGGCATCAAGGCACTG 51 87
1158190 5577 5592 5776 5791 TTTTAGCAGTAACATC 66 88
1158223 5773 5788 5972 5987 AGTGTTCGCAGACAAA 66 89
1158256 5896 5911 6095 6110 GCCTCTATTGCCATGT 70 90
1158289 5993 6008 6192 6207 AGACCCCTGACTTTCT 78 91
1158323 6081 6096 6280 6295 CCTACCACTCTAAGAT 73 92
1158357 6195 6210 6394 6409 TCAAAATCCTGAATGG 62 93
1158390 6324 6339 6523 6538 AGTAAGCCCCACCCCC 71 94
1158423 6436 6451 6635 6650 TAGCAGCGGGATCAGA 68 95
1158455 6537 6552 6736 6751 CTTTATCACTCAGCTG 63 96
1158488 6695 6710 6894 6909 TTTAAGGTTGCATCTG 59 97
1158519 6968 6983 7167 7182 ACTAGTGGTTCCCAAT 67 98
1158552 7062 7077 7261 7276 CAGAAAAAGCTTGTTC 63 99
1158586 7159 7174 7358 7373 GCCAACACAGTTTGCT 70 100
1158618 7306 7321 7505 7520 GACCTTAGGATAATAG 20 101
1158652 7399 7414 7598 7613 TCAAGCATTCCTTCGG 27 102
1158685 7522 7537 7721 7736 AAAAGTGGTTGCCCGC 72 103
1158719 7654 7669 7853 7868 TCCAAGCTACTGGCTG 80 104
1158753 7708 7723 7907 7922 AGACCTCGACACCATC 54 105
1158785 7775 7790 7974 7989 TAATACCCTTCTGTTA 81 106
1158819 7872 7887 8071 8086 CATTACAGTTCTTGAA 59 107
1158852 7949 7964 8148 8163 GCATTCCCACCCAAAA 66 108
1158885 8040 8055 8239 8254 ACTGAAGAGCATTGGA 66 109
1158916 8196 8211 8395 8410 CGCCGCAGGGATTTGA 81 110
1158950 8328 8343 8527 8542 CAAGGATGTATATAGT 100 111
1158984ǂ 8424 8439 8623 8638 CTGCAGGCTATTACCT 106 112
表 32 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395240 3320 3339 3520 3539 TGCCTTTAGGATTCTAGACA 49 11
395253 4783 4802 4982 5001 ATGGAGGTATGACATATAAT 75 17
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 49 18
395256 5134 5153 5333 5352 AGGCAAACGAAACATTGGCA 88 20
556089 6445 6460 6644 6659 GCATTCTAATAGCAGC 79 31
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 117 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 27 36
946417 6325 6340 6524 6539 AAGTAAGCCCCACCCC 63 113
946420 7160 7175 7359 7374 CGCCAACACAGTTTGC 88 114
1156450 13 28 N/A N/A CTCGGGCTGCAGGCTG 81 115
1156483 158 173 124 139 AACCTGGGCTCCCGGA 70 116
1156516 256 271 222 237 GAGTGGTTTTATCTAA 69 117
1156550 349 364 315 330 GCCTGGTTAGGTATGA 79 118
1156584 484 499 450 465 AGACCAACTAAGCGAA 62 119
1156618 530 545 496 511 CAAGGCAAATCGCCAT 58 120
1156652 599 614 565 580 AGCCCCCCACGGCCCG 73 121
1156686 734 749 700 715 GGAAATCTTAGAAACG 64 122
1156719 830 845 796 811 CCCCCAACTGCTTGCA 71 123
1156753 893 908 859 874 ATTACGCAACTGAGCC 84 124
1156787 958 973 924 939 AGTAGGTATAGTTTAC 90 125
1156821 N/A N/A 1007 1022 TAAACGGGTCATCAAA 66 126
1156855 N/A N/A 1123 1138 CTTAACAGCTTATGGA 70 127
1156889 1016 1031 1216 1231 CGGAATTCGATCACCT 81 128
1156923 1069 1084 1269 1284 TACCGCACAGCTCGGG 80 129
1156957 1174 1189 1374 1389 GTTGTATTAATCTCTA 24 130
1156991 1333 1348 1533 1548 CAACCTCCGTCATGTT 65 131
1157024 1514 1529 1714 1729 AAGATCGCCTTCAAAT 51 132
1157058 1589 1604 1789 1804 CTTTAAATGACGCAAT 65 133
1157091 1851 1866 2051 2066 CATTTTGCCCTTAGCT 46 134
1157125 2095 2110 2295 2310 AGCTTTACCTTCTAAC 53 135
1157159 2283 2298 2483 2498 ACTAAGCTACTATATT 61 136
1157191 2342 2357 2542 2557 TTGGTAATTACTCTTG 32 137
1157225 2441 2456 2641 2656 ATCCACTTCTGTGTAG 62 138
1157259 2547 2562 2747 2762 CTATCTTCACCACGAA 60 139
1157293 2676 2691 2876 2891 ACCTTCATCACCAAAT 78 140
1157326 2745 2760 2945 2960 GGTCTAGGATCCTCTA 77 141
1157360 2815 2830 3015 3030 ACATATTGCCGACCTC 57 142
1157394 2894 2909 3094 3109 CTTTACACCTCAGTAC 62 143
1157427 2972 2987 3172 3187 GACAAGATTCATGAGT 53 144
1157459 3133 3148 3333 3348 CCCCAACTAAACATAC 74 145
1157493 3235 3250 3435 3450 CCCCCGCCTCAGTTAC 72 146
1157526 3337 3352 3537 3552 ACCTTGAGTCATTTGC 34 147
1157560 3448 3463 3648 3663 AATGGACATCTCTTCC 73 148
1157592 3630 3645 3830 3845 TAGTACTATAGCATCT 51 149
1157625 3709 3724 3909 3924 GATAAAAGCAGCTCCA 70 150
1157659 3837 3852 4037 4052 TATTGGAAAACTTAAC 74 151
1157692 3942 3957 4142 4157 ACAATTACCTAAACCC 67 152
1157726 4051 4066 4251 4266 ACTAAATCATTGGGAG 41 153
1157759 4185 4200 4385 4400 AGCTCTATACTTTGAA 36 154
1157792 4282 4297 4482 4497 TACCATATCCAAACAA 89 155
1157826 4429 4444 4629 4644 ATAGAATCTTACTTGA 34 156
1157859 4615 4630 4814 4829 CCCTCTAAGAGACATT 68 157
1157891 4751 4766 4950 4965 TATCAATTCACCAAGG 99 158
1157925 4817 4832 5016 5031 TAAGAATCTCAGGGTT 31 159
1157959 4904 4919 5103 5118 TAAAATGGTAGATTCC 12 160
1157993 5051 5066 5250 5265 CAGGATTAATGTAGTG 15 161
1158026 5138 5153 5337 5352 AGGCAAACGAAACATT 65 162
1158059 5221 5236 5420 5435 CTTATCTGTTAACAGC 57 163
1158092 5289 5304 5488 5503 TAAGAACTCCACAGCT 59 164
1158124 5389 5404 5588 5603 AGGAACAAGTCCTACA 64 165
1158157 5488 5503 5687 5702 TTGGCATCAAGGCACT 28 166
1158191 5600 5615 5799 5814 CAATTTACATCACAAC 55 167
1158224 5775 5790 5974 5989 AGAGTGTTCGCAGACA 43 168
1158257 5900 5915 6099 6114 GAGGGCCTCTATTGCC 86 169
1158290 5995 6010 6194 6209 ATAGACCCCTGACTTT 66 170
1158324 6082 6097 6281 6296 GCCTACCACTCTAAGA 71 171
1158358 6200 6215 6399 6414 GCAATTCAAAATCCTG 49 172
1158424 6437 6452 6636 6651 ATAGCAGCGGGATCAG 43 173
1158456 6538 6553 6737 6752 CCTTTATCACTCAGCT 46 174
1158489 6697 6712 6896 6911 ATTTTAAGGTTGCATC 63 175
1158520 6970 6985 7169 7184 GAACTAGTGGTTCCCA 54 176
1158553 7081 7096 7280 7295 CTGACTTTGTATGTAA 49 177
1158619 7307 7322 7506 7521 TGACCTTAGGATAATA 38 178
1158653 7400 7415 7599 7614 TTCAAGCATTCCTTCG 38 179
1158686 7523 7538 7722 7737 GAAAAGTGGTTGCCCG 68 180
1158720 7655 7670 7854 7869 ATCCAAGCTACTGGCT 60 181
1158754 7709 7724 7908 7923 AAGACCTCGACACCAT 56 182
1158786 7780 7795 7979 7994 GGTTTTAATACCCTTC 49 183
1158820 7873 7888 8072 8087 GCATTACAGTTCTTGA 28 184
1158853 7968 7983 8167 8182 GTCTTAGCAGAGAATT 53 185
1158886 8041 8056 8240 8255 TACTGAAGAGCATTGG 29 186
1158917 8210 8225 8409 8424 AGTCAAAGCAAAGACG 65 187
1158951 8329 8344 8528 8543 TCAAGGATGTATATAG 94 188
1158985 8426 8441 8625 8640 AGCTGCAGGCTATTAC 61 189
實例 13 ： A431 細胞中之人類 MALAT1 藉由 3-10-3 cEt 間隔體之反義抑制
合成了與MALAT1核酸互補的經修飾之寡核苷酸並與上文所述之比較化合物395254及559497測試其對體外MALAT1 RNA水準之影響。在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各單獨實驗之結果呈現於以下單獨表中。
除比較化合物395254之外，其為5-10-5 MOE間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含5個2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷)，經修飾之寡核苷酸全部為3-10-3 cEt間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含3個cEt修飾之核苷)。在整個各經修飾之寡核苷酸中之核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。在整個各經修飾之寡核苷酸當中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的3'-最末端核苷。如下表所示，經修飾之寡核苷酸與本文指定為SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號XR_001309.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本或本文指定為SEQ ID NO:2824 (GENBANK登錄號EF177381.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本100%互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不以100%互補性與那個具體靶序列互補。表 33 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 107 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 130 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 38 36
568439 1590 1605 1790 1805 GCTTTAAATGACGCAA 122 190
1156451 14 29 N/A N/A TCTCGGGCTGCAGGCT 80 191
1156484 159 174 125 140 AAACCTGGGCTCCCGG 80 192
1156517 257 272 223 238 TGAGTGGTTTTATCTA 93 193
1156551 354 369 320 335 GTTATGCCTGGTTAGG 84 194
1156585 485 500 451 466 TAGACCAACTAAGCGA 109 195
1156619 531 546 497 512 ACAAGGCAAATCGCCA 83 196
1156653 603 618 569 584 CGCCAGCCCCCCACGG 145 197
1156687 738 753 704 719 CTTGGGAAATCTTAGA 111 198
1156720 831 846 797 812 TCCCCCAACTGCTTGC 89 199
1156754 894 909 860 875 CATTACGCAACTGAGC 101 200
1156788 959 974 925 940 CAGTAGGTATAGTTTA 117 201
1156822 N/A N/A 1008 1023 TTAAACGGGTCATCAA 100 202
1156856 N/A N/A 1124 1139 TCTTAACAGCTTATGG 69 203
1156890 1017 1032 1217 1232 CCGGAATTCGATCACC 91 204
1156924 1071 1086 1271 1286 CCTACCGCACAGCTCG 97 205
1156958 1176 1191 1376 1391 TAGTTGTATTAATCTC 62 206
1156992 1334 1349 1534 1549 TCAACCTCCGTCATGT 68 207
1157025 1515 1530 1715 1730 AAAGATCGCCTTCAAA 68 208
1157092 1853 1868 2053 2068 TACATTTTGCCCTTAG 30 209
1157126 2117 2132 2317 2332 CGTAAACACCCTCATC 68 210
1157160 2284 2299 2484 2499 AACTAAGCTACTATAT 102 211
1157192 2344 2359 2544 2559 AGTTGGTAATTACTCT 60 212
1157226 2446 2461 2646 2661 ACTGAATCCACTTCTG 65 213
1157260 2548 2563 2748 2763 CCTATCTTCACCACGA 94 214
1157294 2678 2693 2878 2893 CTACCTTCATCACCAA 98 215
1157327 2746 2761 2946 2961 TGGTCTAGGATCCTCT 115 216
1157361 2816 2831 3016 3031 AACATATTGCCGACCT 55 217
1157395 2895 2910 3095 3110 CCTTTACACCTCAGTA 87 218
1157428 2973 2988 3173 3188 AGACAAGATTCATGAG 50 219
1157460 3134 3149 3334 3349 ACCCCAACTAAACATA 74 220
1157494 3236 3251 3436 3451 CCCCCCGCCTCAGTTA 107 221
1157527 3338 3353 3538 3553 CACCTTGAGTCATTTG 63 222
1157561 3449 3464 3649 3664 CAATGGACATCTCTTC 51 223
1157593 3631 3646 3831 3846 ATAGTACTATAGCATC 70 224
1157626 3710 3725 3910 3925 GGATAAAAGCAGCTCC 68 225
1157660 3872 3887 4072 4087 CCCTCCCCTTTAATAA 117 226
1157693 3943 3958 4143 4158 AACAATTACCTAAACC 84 227
1157727 4052 4067 4252 4267 AACTAAATCATTGGGA 101 228
1157760 4190 4205 4390 4405 CCAAAAGCTCTATACT 88 229
1157793 4283 4298 4483 4498 CTACCATATCCAAACA 79 230
1157827 4447 4462 4647 4662 GCTTACACACAACTGA 50 231
1157860 4616 4631 4815 4830 ACCCTCTAAGAGACAT 65 232
1157892 4752 4767 4951 4966 TTATCAATTCACCAAG 75 233
1157926 4818 4833 5017 5032 GTAAGAATCTCAGGGT 22 234
1157960 4920 4935 5119 5134 GACAAGCAATTAACTT 34 235
1157994 5052 5067 5251 5266 CCAGGATTAATGTAGT 29 236
1158027 5139 5154 5338 5353 GAGGCAAACGAAACAT 99 237
1158060 5222 5237 5421 5436 ACTTATCTGTTAACAG 75 238
1158093 5290 5305 5489 5504 TTAAGAACTCCACAGC 54 239
1158125 5390 5405 5589 5604 CAGGAACAAGTCCTAC 81 240
1158158 5491 5506 5690 5705 TAGTTGGCATCAAGGC 28 241
1158192 5605 5620 5804 5819 CTACACAATTTACATC 78 242
1158225 5777 5792 5976 5991 AAAGAGTGTTCGCAGA 46 243
1158258 5901 5916 6100 6115 AGAGGGCCTCTATTGC 67 244
1158291 5996 6011 6195 6210 TATAGACCCCTGACTT 58 245
1158325 6083 6098 6282 6297 TGCCTACCACTCTAAG 110 246
1158359 6208 6223 6407 6422 ACTCATATGCAATTCA 39 247
1158391 6326 6341 6525 6540 CAAGTAAGCCCCACCC 74 248
1158425 6438 6453 6637 6652 AATAGCAGCGGGATCA 66 249
1158457 6539 6554 6738 6753 GCCTTTATCACTCAGC 71 250
1158490 6698 6713 6897 6912 GATTTTAAGGTTGCAT 45 251
1158521 6971 6986 7170 7185 AGAACTAGTGGTTCCC 103 252
1158554 7082 7097 7281 7296 TCTGACTTTGTATGTA 52 253
1158587 7161 7176 7360 7375 ACGCCAACACAGTTTG 52 254
1158620 7308 7323 7507 7522 TTGACCTTAGGATAAT 53 255
1158654 7405 7420 7604 7619 GGTACTTCAAGCATTC 56 256
1158687 7524 7539 7723 7738 GGAAAAGTGGTTGCCC 76 257
1158721 7656 7671 7855 7870 GATCCAAGCTACTGGC 82 258
1158755 7710 7725 7909 7924 AAAGACCTCGACACCA 85 259
1158787 7781 7796 7980 7995 TGGTTTTAATACCCTT 89 260
1158821 7874 7889 8073 8088 AGCATTACAGTTCTTG 22 261
1158854 7977 7992 8176 8191 CCTGAAAAAGTCTTAG 72 262
1158887 8042 8057 8241 8256 CTACTGAAGAGCATTG 78 263
1158918 8216 8231 8415 8430 ATTAGTAGTCAAAGCA 80 264
1158952 8330 8345 8529 8544 ATCAAGGATGTATATA 100 265
1158986 8445 8460 8644 8659 TAGGGCTTCTCAAAAC 96 266
表 34 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 96 18
556064 5140 5155 5339 5354 TGAGGCAAACGAAACA 84 267
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 123 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 33 36
1156452 15 30 N/A N/A GTCTCGGGCTGCAGGC 106 268
1156485 160 175 126 141 GAAACCTGGGCTCCCG 87 269
1156518 262 277 228 243 GAGTTTGAGTGGTTTT 74 270
1156552 356 371 322 337 GTGTTATGCCTGGTTA 98 271
1156586 486 501 452 467 GTAGACCAACTAAGCG 74 272
1156620 532 547 498 513 CACAAGGCAAATCGCC 80 273
1156654 610 625 576 591 CAGTTGCCGCCAGCCC 103 274
1156688 739 754 705 720 GCTTGGGAAATCTTAG 93 275
1156721 832 847 798 813 CTCCCCCAACTGCTTG 78 276
1156755 895 910 861 876 CCATTACGCAACTGAG 88 277
1156789 960 975 926 941 ACAGTAGGTATAGTTT 76 278
1156823 N/A N/A 1009 1024 TTTAAACGGGTCATCA 90 279
1156857 N/A N/A 1125 1140 TTCTTAACAGCTTATG 79 280
1156891 1018 1033 1218 1233 ACCGGAATTCGATCAC 65 281
1156925 1072 1087 1272 1287 GCCTACCGCACAGCTC 74 282
1156959 1177 1192 1377 1392 GTAGTTGTATTAATCT 32 283
1156993 1335 1350 1535 1550 CTCAACCTCCGTCATG 41 284
1157026 1516 1531 1716 1731 AAAAGATCGCCTTCAA 66 285
1157059 1591 1606 1791 1806 GGCTTTAAATGACGCA 83 286
1157093 1854 1869 2054 2069 GTACATTTTGCCCTTA 36 287
1157127 2133 2148 2333 2348 AATTGGTTCTGGTCTA 42 288
1157161 2285 2300 2485 2500 AAACTAAGCTACTATA 117 289
1157193 2345 2360 2545 2560 AAGTTGGTAATTACTC 78 290
1157227 2451 2466 2651 2666 GATTCACTGAATCCAC 92 291
1157261 2549 2564 2749 2764 TCCTATCTTCACCACG 60 292
1157295 2681 2696 2881 2896 CTGCTACCTTCATCAC 61 293
1157328 2755 2770 2955 2970 CTGGCATGCTGGTCTA 81 294
1157362 2817 2832 3017 3032 CAACATATTGCCGACC 126 295
1157396 2896 2911 3096 3111 CCCTTTACACCTCAGT 75 296
1157429 2974 2989 3174 3189 CAGACAAGATTCATGA 81 297
1157461 3135 3150 3335 3350 TACCCCAACTAAACAT 82 298
1157495 3237 3252 3437 3452 CCCCCCCGCCTCAGTT 85 299
1157528 3339 3354 3539 3554 ACACCTTGAGTCATTT 50 300
1157562 3450 3465 3650 3665 CCAATGGACATCTCTT 60 301
1157594 3632 3647 3832 3847 AATAGTACTATAGCAT 85 302
1157627 3722 3737 3922 3937 ATACTCTTCCAAGGAT 65 303
1157661 3876 3891 4076 4091 TTGCCCCTCCCCTTTA 58 304
1157694 3946 3961 4146 4161 CTAAACAATTACCTAA 97 305
1157728 4053 4068 4253 4268 AAACTAAATCATTGGG 57 306
1157761 4191 4206 4391 4406 CCCAAAAGCTCTATAC 94 307
1157794 4284 4299 4484 4499 ACTACCATATCCAAAC 73 308
1157828 4448 4463 4648 4663 TGCTTACACACAACTG 65 309
1157861 4617 4632 4816 4831 CACCCTCTAAGAGACA 99 310
1157893 4753 4768 4952 4967 CTTATCAATTCACCAA 53 311
1157927 4819 4834 5018 5033 AGTAAGAATCTCAGGG 55 312
1157961 4921 4936 5120 5135 TGACAAGCAATTAACT 72 313
1157995 5053 5068 5252 5267 TCCAGGATTAATGTAG 52 314
1158061 5223 5238 5422 5437 AACTTATCTGTTAACA 70 315
1158094 5293 5308 5492 5507 TATTTAAGAACTCCAC 74 316
1158126 5391 5406 5590 5605 ACAGGAACAAGTCCTA 90 317
1158159 5492 5507 5691 5706 TTAGTTGGCATCAAGG 26 318
1158193 5615 5630 5814 5829 TAATGGTTTTCTACAC 60 319
1158226 5778 5793 5977 5992 TAAAGAGTGTTCGCAG 49 320
1158259 5902 5917 6101 6116 TAGAGGGCCTCTATTG 61 321
1158292 5997 6012 6196 6211 TTATAGACCCCTGACT 90 322
1158326 6084 6099 6283 6298 TTGCCTACCACTCTAA 100 323
1158360 6209 6224 6408 6423 CACTCATATGCAATTC 63 324
1158392 6328 6343 6527 6542 AACAAGTAAGCCCCAC 89 325
1158426 6439 6454 6638 6653 TAATAGCAGCGGGATC 70 326
1158458 6540 6555 6739 6754 AGCCTTTATCACTCAG 65 327
1158491 6699 6714 6898 6913 TGATTTTAAGGTTGCA 30 328
1158522 6972 6987 7171 7186 AAGAACTAGTGGTTCC 70 329
1158555 7085 7100 7284 7299 TGATCTGACTTTGTAT 53 330
1158588 7162 7177 7361 7376 CACGCCAACACAGTTT 64 331
1158621 7309 7324 7508 7523 CTTGACCTTAGGATAA 56 332
1158655 7406 7421 7605 7620 GGGTACTTCAAGCATT 57 333
1158688 7525 7540 7724 7739 GGGAAAAGTGGTTGCC 91 334
1158722 7657 7672 7856 7871 GGATCCAAGCTACTGG 82 335
1158756 7711 7726 7910 7925 CAAAGACCTCGACACC 82 336
1158788 7784 7799 7983 7998 CTGTGGTTTTAATACC 49 337
1158822 7876 7891 8075 8090 CCAGCATTACAGTTCT 58 338
1158855 7987 8002 8186 8201 GTTATGTTCACCTGAA 39 339
1158888 8043 8058 8242 8257 CCTACTGAAGAGCATT 75 340
1158919 8217 8232 8416 8431 GATTAGTAGTCAAAGC 76 341
1158953 8331 8346 8530 8545 CATCAAGGATGTATAT 104 342
1158987 8448 8463 8647 8662 CAGTAGGGCTTCTCAA 90 343
表 35 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 77 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 102 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 45 36
1156453 16 31 N/A N/A AGTCTCGGGCTGCAGG 97 344
1156486 168 183 134 149 GACTCTGGGAAACCTG 99 345
1156519 264 279 230 245 CAGAGTTTGAGTGGTT 84 346
1156553 357 372 323 338 TGTGTTATGCCTGGTT 99 347
1156587 487 502 453 468 AGTAGACCAACTAAGC 75 348
1156621 533 548 499 514 TCACAAGGCAAATCGC 93 349
1156655 613 628 579 594 CCCCAGTTGCCGCCAG 118 350
1156689 740 755 706 721 TGCTTGGGAAATCTTA 77 351
1156722 838 853 804 819 GACTTTCTCCCCCAAC 94 352
1156756 896 911 862 877 TCCATTACGCAACTGA 91 353
1156790 961 976 927 942 GACAGTAGGTATAGTT 113 354
1156824 N/A N/A 1010 1025 TTTTAAACGGGTCATC 83 355
1156858 N/A N/A 1152 1167 AGGTTCTAGTTTTACT 84 356
1156892 1019 1034 1219 1234 CACCGGAATTCGATCA 80 357
1156926 1073 1088 1273 1288 TGCCTACCGCACAGCT 81 358
1156960 1178 1193 1378 1393 AGTAGTTGTATTAATC 36 359
1156994 1336 1351 1536 1551 TCTCAACCTCCGTCAT 73 360
1157027 1517 1532 1717 1732 TAAAAGATCGCCTTCA 59 361
1157060 1592 1607 1792 1807 AGGCTTTAAATGACGC 111 362
1157094 1865 1880 2065 2080 CTTCTAAGTTTGTACA 53 363
1157128 2134 2149 2334 2349 AAATTGGTTCTGGTCT 52 364
1157162 2286 2301 2486 2501 CAAACTAAGCTACTAT 85 365
1157194 2346 2361 2546 2561 TAAGTTGGTAATTACT 83 366
1157228 2452 2467 2652 2667 AGATTCACTGAATCCA 94 367
1157262 2558 2573 2758 2773 GGACTCTTTTCCTATC 104 368
1157296 2682 2697 2882 2897 CCTGCTACCTTCATCA 78 369
1157329 2759 2774 2959 2974 CACACTGGCATGCTGG 91 370
1157363 2818 2833 3018 3033 ACAACATATTGCCGAC 90 371
1157397 2897 2912 3097 3112 TCCCTTTACACCTCAG 75 372
1157430 2975 2990 3175 3190 TCAGACAAGATTCATG 69 373
1157462 3136 3151 3336 3351 TTACCCCAACTAAACA 104 374
1157496 3238 3253 3438 3453 TCCCCCCCGCCTCAGT 84 375
1157529 3340 3355 3540 3555 TACACCTTGAGTCATT 62 376
1157563 3451 3466 3651 3666 TCCAATGGACATCTCT 75 377
1157595 3633 3648 3833 3848 CAATAGTACTATAGCA 93 378
1157628 3723 3738 3923 3938 AATACTCTTCCAAGGA 85 379
1157662 3880 3895 4080 4095 ATATTTGCCCCTCCCC 73 380
1157695 3947 3962 4147 4162 ACTAAACAATTACCTA 91 381
1157729 4092 4107 4292 4307 TAACTTCCCCCAGCTT 80 382
1157762 4192 4207 4392 4407 CCCCAAAAGCTCTATA 92 383
1157795 4285 4300 4485 4500 CACTACCATATCCAAA 77 384
1157829 4449 4464 4649 4664 TTGCTTACACACAACT 82 385
1157862 4618 4633 4817 4832 CCACCCTCTAAGAGAC 117 386
1157894 4754 4769 4953 4968 ACTTATCAATTCACCA 72 387
1157928 4820 4835 5019 5034 TAGTAAGAATCTCAGG 40 388
1157962 4922 4937 5121 5136 TTGACAAGCAATTAAC 93 389
1157996 5054 5069 5253 5268 TTCCAGGATTAATGTA 63 390
1158028 5141 5156 5340 5355 CTGAGGCAAACGAAAC 106 391
1158062 5227 5242 5426 5441 GTTAAACTTATCTGTT 59 392
1158095 5295 5310 5494 5509 GATATTTAAGAACTCC 62 393
1158127 5392 5407 5591 5606 CACAGGAACAAGTCCT 84 394
1158160 5493 5508 5692 5707 CTTAGTTGGCATCAAG 69 395
1158194 5679 5694 5878 5893 TAAGGAGACAGCTTTC 84 396
1158227 5779 5794 5978 5993 TTAAAGAGTGTTCGCA 41 397
1158260 5903 5918 6102 6117 TTAGAGGGCCTCTATT 97 398
1158293 5998 6013 6197 6212 TTTATAGACCCCTGAC 78 399
1158327 6087 6102 6286 6301 ACATTGCCTACCACTC 84 400
1158361 6210 6225 6409 6424 GCACTCATATGCAATT 94 401
1158393 6329 6344 6528 6543 CAACAAGTAAGCCCCA 100 402
1158427 6440 6455 6639 6654 CTAATAGCAGCGGGAT 78 403
1158459 6541 6556 6740 6755 CAGCCTTTATCACTCA 51 404
1158492 6700 6715 6899 6914 CTGATTTTAAGGTTGC 20 405
1158523 6973 6988 7172 7187 AAAGAACTAGTGGTTC 104 406
1158556 7087 7102 7286 7301 ACTGATCTGACTTTGT 68 407
1158589 7163 7178 7362 7377 CCACGCCAACACAGTT 69 408
1158622 7314 7329 7513 7528 CTTCTCTTGACCTTAG 39 409
1158656 7421 7436 7620 7635 TTAAGAGAAGCCCAGG 76 410
1158689 7527 7542 7726 7741 TAGGGAAAAGTGGTTG 113 411
1158723 7658 7673 7857 7872 AGGATCCAAGCTACTG 113 412
1158757 7712 7727 7911 7926 CCAAAGACCTCGACAC 87 413
1158789 7785 7800 7984 7999 GCTGTGGTTTTAATAC 51 414
1158823 7877 7892 8076 8091 CCCAGCATTACAGTTC 90 415
1158856 7988 8003 8187 8202 TGTTATGTTCACCTGA 65 416
1158889 8044 8059 8243 8258 CCCTACTGAAGAGCAT 87 417
1158920 8218 8233 8417 8432 AGATTAGTAGTCAAAG 112 418
1158954 8332 8347 8531 8546 ACATCAAGGATGTATA 106 419
1158988 8449 8464 8648 8663 GCAGTAGGGCTTCTCA 108 420
表 36 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 78 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 98 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 39 36
946407 3452 3467 3652 3667 CTCCAATGGACATCTC 71 421
1156454 17 32 N/A N/A AAGTCTCGGGCTGCAG 96 422
1156487 201 216 167 182 AGATAGCAGCACAACT 105 423
1156520 265 280 231 246 GCAGAGTTTGAGTGGT 109 424
1156554 358 373 324 339 CTGTGTTATGCCTGGT 103 425
1156588 488 503 454 469 AAGTAGACCAACTAAG 122 426
1156622 534 549 500 515 CTCACAAGGCAAATCG 112 427
1156656 616 631 582 597 GCCCCCCAGTTGCCGC 135 428
1156690 751 766 717 732 CACGGGCTGTCTGCTT 82 429
1156723 839 854 805 820 GGACTTTCTCCCCCAA 105 430
1156757 897 912 863 878 TTCCATTACGCAACTG 121 431
1156791 962 977 928 943 GGACAGTAGGTATAGT 89 432
1156825 N/A N/A 1011 1026 ATTTTAAACGGGTCAT 93 433
1156859 N/A N/A 1163 1178 CGGTTAAAAATAGGTT 94 434
1156893 1020 1035 1220 1235 TCACCGGAATTCGATC 363 435
1156927 1074 1089 1274 1289 ATGCCTACCGCACAGC 108 436
1156961 1200 1215 1400 1415 AACCTATTGACTATAT 81 437
1156995 1337 1352 1537 1552 ATCTCAACCTCCGTCA 66 438
1157028 1518 1533 1718 1733 TTAAAAGATCGCCTTC 57 439
1157061 1593 1608 1793 1808 TAGGCTTTAAATGACG 74 440
1157095 1866 1881 2066 2081 TCTTCTAAGTTTGTAC 37 441
1157129 2135 2150 2335 2350 TAAATTGGTTCTGGTC 51 442
1157163 2287 2302 2487 2502 TCAAACTAAGCTACTA 101 443
1157195 2347 2362 2547 2562 TTAAGTTGGTAATTAC 106 444
1157229 2453 2468 2653 2668 TAGATTCACTGAATCC 104 445
1157263 2571 2586 2771 2786 CGCACTGGCTCCTGGA 51 446
1157297 2683 2698 2883 2898 GCCTGCTACCTTCATC 64 447
1157330 2763 2778 2963 2978 TTGGCACACTGGCATG 76 448
1157364 2820 2835 3020 3035 AAACAACATATTGCCG 80 449
1157398 2898 2913 3098 3113 ATCCCTTTACACCTCA 64 450
1157431 2976 2991 3176 3191 TTCAGACAAGATTCAT 49 451
1157463 3137 3152 3337 3352 ATTACCCCAACTAAAC 91 452
1157497 3239 3254 3439 3454 CTCCCCCCCGCCTCAG 88 453
1157530 3341 3356 3541 3556 TTACACCTTGAGTCAT 79 454
1157596 3634 3649 3834 3849 TCAATAGTACTATAGC 75 455
1157629 3724 3739 3924 3939 GAATACTCTTCCAAGG 84 456
1157663 3881 3896 4081 4096 AATATTTGCCCCTCCC 85 457
1157696 3959 3974 4159 4174 CTGCAATCATAAACTA 90 458
1157730 4093 4108 4293 4308 TTAACTTCCCCCAGCT 100 459
1157763 4210 4225 4410 4425 CAGTTCAATACTTTCC 55 460
1157796 4288 4303 4488 4503 ACACACTACCATATCC 103 461
1157830 4453 4468 4653 4668 AAACTTGCTTACACAC 75 462
1157863 4619 4634 4818 4833 CCCACCCTCTAAGAGA 104 463
1157895 4755 4770 4954 4969 TACTTATCAATTCACC 46 464
1157929⁂ 4821 4836 5020 5035 GTAGTAAGAATCTCAG 20 5
1157963 4923 4938 5122 5137 CTTGACAAGCAATTAA 70 465
1157997 5056 5071 5255 5270 TATTCCAGGATTAATG 71 466
1158029 5143 5158 5342 5357 GTCTGAGGCAAACGAA 71 467
1158063 5230 5245 5429 5444 CAAGTTAAACTTATCT 84 468
1158096 5298 5313 5497 5512 GTTGATATTTAAGAAC 115 469
1158128 5393 5408 5592 5607 CCACAGGAACAAGTCC 105 470
1158161⁂ 5494 5509 5693 5708 CCTTAGTTGGCATCAA 18 6
1158195 5683 5698 5882 5897 TAAATAAGGAGACAGC 62 471
1158228 5780 5795 5979 5994 ATTAAAGAGTGTTCGC 31 472
1158261 5904 5919 6103 6118 TTTAGAGGGCCTCTAT 83 473
1158294 5999 6014 6198 6213 ATTTATAGACCCCTGA 108 474
1158328 6089 6104 6288 6303 AAACATTGCCTACCAC 109 475
1158362 6212 6227 6411 6426 AAGCACTCATATGCAA 102 476
1158394 6330 6345 6529 6544 ACAACAAGTAAGCCCC 107 477
1158428 6441 6456 6640 6655 TCTAATAGCAGCGGGA 84 478
1158460 6542 6557 6741 6756 TCAGCCTTTATCACTC 87 479
1158493 6701 6716 6900 6915 ACTGATTTTAAGGTTG 74 480
1158524 6975 6990 7174 7189 TGAAAGAACTAGTGGT 77 481
1158557 7088 7103 7287 7302 AACTGATCTGACTTTG 66 482
1158590 7165 7180 7364 7379 CCCCACGCCAACACAG 90 483
1158623 7317 7332 7516 7531 ACACTTCTCTTGACCT 40 484
1158657 7422 7437 7621 7636 GTTAAGAGAAGCCCAG 80 485
1158690 7528 7543 7727 7742 CTAGGGAAAAGTGGTT 122 486
1158724 7659 7674 7858 7873 AAGGATCCAAGCTACT 92 487
1158758 7713 7728 7912 7927 ACCAAAGACCTCGACA 86 488
1158790 7791 7806 7990 8005 TACTTAGCTGTGGTTT 77 489
1158824 7878 7893 8077 8092 ACCCAGCATTACAGTT 92 490
1158857 7989 8004 8188 8203 CTGTTATGTTCACCTG 44 491
1158890 8046 8061 8245 8260 GACCCTACTGAAGAGC 68 492
1158921 8220 8235 8419 8434 ACAGATTAGTAGTCAA 91 493
1158955 8333 8348 8532 8547 TACATCAAGGATGTAT 98 494
1158989 8450 8465 8649 8664 AGCAGTAGGGCTTCTC 97 495
表 37 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 93 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 107 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 34 36
946421 7423 7438 7622 7637 TGTTAAGAGAAGCCCA 98 496
946426 8451 8466 8650 8665 CAGCAGTAGGGCTTCT 101 497
1156455 18 33 N/A N/A GAAGTCTCGGGCTGCA 94 498
1156488 202 217 168 183 AAGATAGCAGCACAAC 88 499
1156521 267 282 233 248 CTGCAGAGTTTGAGTG 119 500
1156555 359 374 325 340 TCTGTGTTATGCCTGG 83 501
1156589 490 505 456 471 TAAAGTAGACCAACTA 86 502
1156623 535 550 501 516 GCTCACAAGGCAAATC 104 503
1156657 618 633 584 599 CGGCCCCCCAGTTGCC 83 504
1156691 752 767 718 733 GCACGGGCTGTCTGCT 112 505
1156724 840 855 806 821 CGGACTTTCTCCCCCA 109 506
1156758 899 914 865 880 CTTTCCATTACGCAAC 100 507
1156792 964 979 930 945 AGGGACAGTAGGTATA 84 508
1156826 N/A N/A 1012 1027 TATTTTAAACGGGTCA 97 509
1156860 N/A N/A 1164 1179 TCGGTTAAAAATAGGT 84 510
1156894 1021 1036 1221 1236 ATCACCGGAATTCGAT 83 511
1156928 1076 1091 1276 1291 CAATGCCTACCGCACA 84 512
1156962 1201 1216 1401 1416 TAACCTATTGACTATA 78 513
1156996 1339 1354 1539 1554 TCATCTCAACCTCCGT 43 514
1157029 1519 1534 1719 1734 TTTAAAAGATCGCCTT 50 515
1157062 1597 1612 1797 1812 TAACTAGGCTTTAAAT 86 516
1157096 1923 1938 2123 2138 CTATCTGAAACTCTTG 43 517
1157130 2136 2151 2336 2351 CTAAATTGGTTCTGGT 34 518
1157164 2288 2303 2488 2503 TTCAAACTAAGCTACT 69 519
1157196 2349 2364 2549 2564 CATTAAGTTGGTAATT 88 520
1157230 2454 2469 2654 2669 CTAGATTCACTGAATC 93 521
1157264 2572 2587 2772 2787 TCGCACTGGCTCCTGG 58 522
1157298 2684 2699 2884 2899 CGCCTGCTACCTTCAT 70 523
1157331 2769 2784 2969 2984 GTGGCCTTGGCACACT 110 524
1157365 2838 2853 3038 3053 CATAAGTAAGTTCCAG 51 525
1157399 2899 2914 3099 3114 AATCCCTTTACACCTC 74 526
1157432 2977 2992 3177 3192 CTTCAGACAAGATTCA 76 527
1157464 3138 3153 3338 3353 CATTACCCCAACTAAA 85 528
1157498 3240 3255 3440 3455 ACTCCCCCCCGCCTCA 74 529
1157531 3342 3357 3542 3557 GTTACACCTTGAGTCA 47 530
1157564 3453 3468 3653 3668 TCTCCAATGGACATCT 92 531
1157597 3635 3650 3835 3850 GTCAATAGTACTATAG 42 532
1157630 3725 3740 3925 3940 GGAATACTCTTCCAAG 94 533
1157664 3882 3897 4082 4097 CAATATTTGCCCCTCC 70 534
1157697 3965 3980 4165 4180 GTTTATCTGCAATCAT 43 535
1157731 4094 4109 4294 4309 TTTAACTTCCCCCAGC 102 536
1157764 4211 4226 4411 4426 CCAGTTCAATACTTTC 87 537
1157797 4290 4305 4490 4505 CCACACACTACCATAT 83 538
1157831 4496 4511 4695 4710 TGCAGTTAAACAATGG 38 539
1157864 4620 4635 4819 4834 GCCCACCCTCTAAGAG 82 540
1157896 4761 4776 4960 4975 TGCCTTTACTTATCAA 74 541
1157930 4823 4838 5022 5037 CAGTAGTAAGAATCTC 46 542
1157964 4924 4939 5123 5138 GCTTGACAAGCAATTA 65 543
1157998 5057 5072 5256 5271 TTATTCCAGGATTAAT 105 544
1158030 5145 5160 5344 5359 CTGTCTGAGGCAAACG 63 545
1158064 5231 5246 5430 5445 GCAAGTTAAACTTATC 58 546
1158097 5304 5319 5503 5518 GCCATGGTTGATATTT 91 547
1158129 5394 5409 5593 5608 CCCACAGGAACAAGTC 86 548
1158162⁂ 5495 5510 5694 5709 TCCTTAGTTGGCATCA 24 7
1158196 5706 5721 5905 5920 CTACAGACAAACACTA 94 549
1158229 5781 5796 5980 5995 CATTAAAGAGTGTTCG 66 550
1158262 5906 5921 6105 6120 TATTTAGAGGGCCTCT 66 551
1158295 6000 6015 6199 6214 AATTTATAGACCCCTG 96 552
1158329 6092 6107 6291 6306 GTAAAACATTGCCTAC 76 553
1158363 6214 6229 6413 6428 CCAAGCACTCATATGC 88 554
1158395 6331 6346 6530 6545 TACAACAAGTAAGCCC 80 555
1158429 6442 6457 6641 6656 TTCTAATAGCAGCGGG 41 556
1158461 6544 6559 6743 6758 ACTCAGCCTTTATCAC 105 557
1158494 6715 6730 6914 6929 GAATGTTTCTTGTCAC 57 558
1158525 6976 6991 7175 7190 CTGAAAGAACTAGTGG 80 559
1158558 7089 7104 7288 7303 TAACTGATCTGACTTT 74 560
1158591 7167 7182 7366 7381 ACCCCCACGCCAACAC 77 561
1158624 7319 7334 7518 7533 TGACACTTCTCTTGAC 70 562
1158691 7529 7544 7728 7743 GCTAGGGAAAAGTGGT 95 563
1158725 7660 7675 7859 7874 CAAGGATCCAAGCTAC 81 564
1158759 7714 7729 7913 7928 CACCAAAGACCTCGAC 82 565
1158791 7792 7807 7991 8006 CTACTTAGCTGTGGTT 67 566
1158825 7881 7896 8080 8095 CCCACCCAGCATTACA 82 567
1158858 7990 8005 8189 8204 TCTGTTATGTTCACCT 48 568
1158891 8047 8062 8246 8261 TGACCCTACTGAAGAG 79 569
1158922 8221 8236 8420 8435 GACAGATTAGTAGTCA 112 570
1158956 8334 8349 8533 8548 ATACATCAAGGATGTA 81 571
表 38 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 110 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 115 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 60 36
1156456 19 34 N/A N/A AGAAGTCTCGGGCTGC 92 572
1156489 203 218 169 184 TAAGATAGCAGCACAA 103 573
1156522 274 289 240 255 GACCAAACTGCAGAGT 97 574
1156556 365 380 331 346 GCAGATTCTGTGTTAT 102 575
1156590 491 506 457 472 TTAAAGTAGACCAACT 73 576
1156624 539 554 505 520 AAGTGCTCACAAGGCA 116 577
1156658 619 634 585 600 GCGGCCCCCCAGTTGC 116 578
1156692 753 768 719 734 AGCACGGGCTGTCTGC 93 579
1156725 841 856 807 822 GCGGACTTTCTCCCCC 124 580
1156759 900 915 866 881 ACTTTCCATTACGCAA 91 581
1156793 965 980 931 946 GAGGGACAGTAGGTAT 81 582
1156827 N/A N/A 1013 1028 ATATTTTAAACGGGTC 84 583
1156861 N/A N/A 1165 1180 TTCGGTTAAAAATAGG 107 584
1156895 1022 1037 1222 1237 CATCACCGGAATTCGA 98 585
1156929 1077 1092 1277 1292 TCAATGCCTACCGCAC 97 586
1156963 1202 1217 1402 1417 GTAACCTATTGACTAT 67 587
1156997 1348 1363 1548 1563 GAAGAAGCTTCATCTC 85 588
1157030 1520 1535 1720 1735 TTTTAAAAGATCGCCT 67 589
1157063 1599 1614 1799 1814 GTTAACTAGGCTTTAA 77 590
1157097 1948 1963 2148 2163 CTTGTCTTAGCTTGTT 29 591
1157131 2137 2152 2337 2352 TCTAAATTGGTTCTGG 45 592
1157165 2305 2320 2505 2520 GAAAGTCCTTCACATT 78 593
1157197 2350 2365 2550 2565 ACATTAAGTTGGTAAT 96 594
1157231 2463 2478 2663 2678 GCTGTCTTCCTAGATT 64 595
1157265 2574 2589 2774 2789 AATCGCACTGGCTCCT 75 596
1157299 2686 2701 2886 2901 GCCGCCTGCTACCTTC 88 597
1157332 2778 2793 2978 2993 GCTTTCCCTGTGGCCT 90 598
1157366 2840 2855 3040 3055 ACCATAAGTAAGTTCC 42 599
1157400 2900 2915 3100 3115 AAATCCCTTTACACCT 77 600
1157433 3001 3016 3201 3216 GACTTGGCAGTCTGCC 90 601
1157465 3139 3154 3339 3354 TCATTACCCCAACTAA 83 602
1157499 3241 3256 3441 3456 AACTCCCCCCCGCCTC 94 603
1157532 3343 3358 3543 3558 TGTTACACCTTGAGTC 63 604
1157565 3457 3472 3657 3672 CATTTCTCCAATGGAC 88 605
1157598 3636 3651 3836 3851 TGTCAATAGTACTATA 82 606
1157631 3726 3741 3926 3941 GGGAATACTCTTCCAA 86 607
1157665 3883 3898 4083 4098 CCAATATTTGCCCCTC 60 608
1157698 3966 3981 4166 4181 AGTTTATCTGCAATCA 54 609
1157732 4095 4110 4295 4310 ATTTAACTTCCCCCAG 82 610
1157765 4212 4227 4412 4427 CCCAGTTCAATACTTT 75 611
1157798 4292 4307 4492 4507 AACCACACACTACCAT 107 612
1157832 4513 4528 4712 4727 ACCTTAACATCTTGTT 85 613
1157865 4622 4637 4821 4836 AAGCCCACCCTCTAAG 79 614
1157897 4762 4777 4961 4976 CTGCCTTTACTTATCA 56 615
1157931 4824 4839 5023 5038 TCAGTAGTAAGAATCT 44 616
1157965 4925 4940 5124 5139 AGCTTGACAAGCAATT 84 617
1157999 5068 5083 5267 5282 TTCGGCTTCTTTTATT 56 618
1158031 5150 5165 5349 5364 GATACCTGTCTGAGGC 67 619
1158065 5232 5247 5431 5446 TGCAAGTTAAACTTAT 75 620
1158098 5305 5320 5504 5519 TGCCATGGTTGATATT 63 621
1158130 5395 5410 5594 5609 GCCCACAGGAACAAGT 75 622
1158163 5496 5511 5695 5710 TTCCTTAGTTGGCATC 26 623
1158197 5718 5733 5917 5932 CCCAACACTGAACTAC 81 624
1158230 5782 5797 5981 5996 CCATTAAAGAGTGTTC 36 625
1158263 5907 5922 6106 6121 TTATTTAGAGGGCCTC 43 626
1158296 6001 6016 6200 6215 CAATTTATAGACCCCT 106 627
1158330 6093 6108 6292 6307 TGTAAAACATTGCCTA 107 628
1158364 6215 6230 6414 6429 GCCAAGCACTCATATG 76 629
1158396 6332 6347 6531 6546 CTACAACAAGTAAGCC 93 630
1158430 6443 6458 6642 6657 ATTCTAATAGCAGCGG 68 631
1158462 6548 6563 6747 6762 CAACACTCAGCCTTTA 101 632
1158495 6730 6745 6929 6944 ACTGTTGCTTGTTTGG 47 633
1158526 6985 7000 7184 7199 GAATACCATCTGAAAG 84 634
1158559 7090 7105 7289 7304 ATAACTGATCTGACTT 105 635
1158592 7170 7185 7369 7384 TCCACCCCCACGCCAA 109 636
1158625 7321 7336 7520 7535 GCTGACACTTCTCTTG 52 637
1158658 7424 7439 7623 7638 ATGTTAAGAGAAGCCC 117 638
1158692 7530 7545 7729 7744 AGCTAGGGAAAAGTGG 110 639
1158726 7661 7676 7860 7875 ACAAGGATCCAAGCTA 107 640
1158760 7715 7730 7914 7929 CCACCAAAGACCTCGA 73 641
1158792 7793 7808 7992 8007 GCTACTTAGCTGTGGT 72 642
1158826 7882 7897 8081 8096 TCCCACCCAGCATTAC 73 643
1158859 7992 8007 8191 8206 AGTCTGTTATGTTCAC 46 644
1158892 8048 8063 8247 8262 ATGACCCTACTGAAGA 85 645
1158923 8222 8237 8421 8436 AGACAGATTAGTAGTC 108 646
1158957 8336 8351 8535 8550 TTATACATCAAGGATG 96 647
1158990 8457 8472 8656 8671 AGTTTTCAGCAGTAGG 121 648
表 39 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 82 18
556110 7198 7213 7397 7412 AAAAAAGGCTTAGCGC 100 649
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 131 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 39 36
1156457 20 35 N/A N/A CAGAAGTCTCGGGCTG 81 650
1156490 204 219 170 185 CTAAGATAGCAGCACA 89 651
1156523 277 292 243 258 CAAGACCAAACTGCAG 128 652
1156557 406 421 372 387 TTACACTGCTCTGGGT 98 653
1156591 492 507 458 473 TTTAAAGTAGACCAAC 149 654
1156625 541 556 507 522 GAAAGTGCTCACAAGG 94 655
1156659 620 635 586 601 TGCGGCCCCCCAGTTG 106 656
1156693 754 769 720 735 CAGCACGGGCTGTCTG 133 657
1156726 842 857 808 823 GGCGGACTTTCTCCCC 117 658
1156760 901 916 867 882 TACTTTCCATTACGCA 84 659
1156794 966 981 932 947 TGAGGGACAGTAGGTA 82 660
1156828 N/A N/A 1014 1029 CATATTTTAAACGGGT 116 661
1156862 N/A N/A 1166 1181 CTTCGGTTAAAAATAG 96 662
1156896 1025 1040 1225 1240 TCGCATCACCGGAATT 96 663
1156930 1079 1094 1279 1294 CCTCAATGCCTACCGC 83 664
1156964 1203 1218 1403 1418 AGTAACCTATTGACTA 116 665
1156998 1354 1369 1554 1569 CTCCATGAAGAAGCTT 51 666
1157031 1522 1537 1722 1737 CTTTTTAAAAGATCGC 69 667
1157064 1600 1615 1800 1815 CGTTAACTAGGCTTTA 48 668
1157098 1950 1965 2150 2165 TACTTGTCTTAGCTTG 49 669
1157132 2140 2155 2340 2355 TCTTCTAAATTGGTTC 51 670
1157166 2307 2322 2507 2522 ACGAAAGTCCTTCACA 89 671
1157198 2363 2378 2563 2578 GTCCAATGCAAAAACA 105 672
1157232 2477 2492 2677 2692 GAATCCTGTCTGCTGC 67 673
1157266 2575 2590 2775 2790 AAATCGCACTGGCTCC 94 674
1157300 2688 2703 2888 2903 AAGCCGCCTGCTACCT 116 675
1157333 2779 2794 2979 2994 CGCTTTCCCTGTGGCC 102 676
1157367 2841 2856 3041 3056 TACCATAAGTAAGTTC 96 677
1157401 2901 2916 3101 3116 TAAATCCCTTTACACC 88 678
1157434 3002 3017 3202 3217 GGACTTGGCAGTCTGC 73 679
1157466 3140 3155 3340 3355 TTCATTACCCCAACTA 58 680
1157500 3243 3258 3443 3458 AAAACTCCCCCCCGCC 104 681
1157533 3344 3359 3544 3559 CTGTTACACCTTGAGT 67 682
1157566 3466 3481 3666 3681 ACTACCAGCCATTTCT 51 683
1157599 3640 3655 3840 3855 AGTTTGTCAATAGTAC 58 684
1157632 3727 3742 3927 3942 TGGGAATACTCTTCCA 89 685
1157666 3885 3900 4085 4100 TGCCAATATTTGCCCC 80 686
1157699 3970 3985 4170 4185 CATGAGTTTATCTGCA 106 687
1157733 4097 4112 4297 4312 ATATTTAACTTCCCCC 70 688
1157766 4213 4228 4413 4428 CCCCAGTTCAATACTT 75 689
1157799 4294 4309 4494 4509 AGAACCACACACTACC 77 690
1157833 4514 4529 4713 4728 TACCTTAACATCTTGT 86 691
1157866 4623 4638 4822 4837 AAAGCCCACCCTCTAA 126 692
1157898 4781 4796 4980 4995 GTATGACATATAATCT 45 693
1157932 4825 4840 5024 5039 ATCAGTAGTAAGAATC 77 694
1157966 4926 4941 5125 5140 TAGCTTGACAAGCAAT 88 695
1158000 5070 5085 5269 5284 ATTTCGGCTTCTTTTA 43 696
1158032 5151 5166 5350 5365 AGATACCTGTCTGAGG 88 697
1158066 5236 5251 5435 5450 CAGATGCAAGTTAAAC 60 698
1158099 5310 5325 5509 5524 GAAAGTGCCATGGTTG 59 699
1158131 5408 5423 5607 5622 TCCCATCACTGAAGCC 56 700
1158164 5498 5513 5697 5712 ATTTCCTTAGTTGGCA 28 701
1158198 5720 5735 5919 5934 GCCCCAACACTGAACT 89 702
1158231 5783 5798 5982 5997 TCCATTAAAGAGTGTT 44 703
1158264 5908 5923 6107 6122 CTTATTTAGAGGGCCT 64 704
1158297 6002 6017 6201 6216 TCAATTTATAGACCCC 53 705
1158331 6094 6109 6293 6308 GTGTAAAACATTGCCT 100 706
1158365 6216 6231 6415 6430 AGCCAAGCACTCATAT 83 707
1158397 6333 6348 6532 6547 GCTACAACAAGTAAGC 91 708
1158431 6444 6459 6643 6658 CATTCTAATAGCAGCG 49 709
1158463 6575 6590 6774 6789 GACTGCTTAAAACTGC 64 710
1158496 6732 6747 6931 6946 AGACTGTTGCTTGTTT 99 711
1158527 6988 7003 7187 7202 GAAGAATACCATCTGA 95 712
1158560 7091 7106 7290 7305 CATAACTGATCTGACT 105 713
1158626 7322 7337 7521 7536 GGCTGACACTTCTCTT 48 714
1158659 7455 7470 7654 7669 TTAAGAGCTGCTATAA 94 715
1158693 7537 7552 7736 7751 CTGGAAAAGCTAGGGA 113 716
1158727 7662 7677 7861 7876 CACAAGGATCCAAGCT 82 717
1158761 7716 7731 7915 7930 CCCACCAAAGACCTCG 69 718
1158793 7794 7809 7993 8008 AGCTACTTAGCTGTGG 66 719
1158827 7889 7904 8088 8103 TACATGTTCCCACCCA 61 720
1158860 7997 8012 8196 8211 GGCCAAGTCTGTTATG 101 721
1158893 8049 8064 8248 8263 CATGACCCTACTGAAG 98 722
1158924 8227 8242 8426 8441 CCTGAAGACAGATTAG 76 723
1158958 8337 8352 8536 8551 ATTATACATCAAGGAT 83 724
1158991 8458 8473 8657 8672 AAGTTTTCAGCAGTAG 92 725
表 40 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 81 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 132 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 49 36
946416 5909 5924 6108 6123 CCTTATTTAGAGGGCC 67 726
1156458 21 36 N/A N/A ACAGAAGTCTCGGGCT 81 727
1156491 205 220 171 186 GCTAAGATAGCAGCAC 71 728
1156524 280 295 246 261 CCCCAAGACCAAACTG 109 729
1156558 410 425 376 391 GTGTTTACACTGCTCT 94 730
1156592 495 510 461 476 CCTTTTAAAGTAGACC 122 731
1156626 545 560 511 526 TCCTGAAAGTGCTCAC 107 732
1156660 621 636 587 602 CTGCGGCCCCCCAGTT 75 733
1156694 756 771 722 737 AGCAGCACGGGCTGTC 90 734
1156727 843 858 809 824 TGGCGGACTTTCTCCC 91 735
1156761 902 917 868 883 TTACTTTCCATTACGC 84 736
1156795 967 982 933 948 TTGAGGGACAGTAGGT 79 737
1156829 N/A N/A 1015 1030 TCATATTTTAAACGGG 77 738
1156863 N/A N/A 1167 1182 TCTTCGGTTAAAAATA 81 739
1156897 1026 1041 1226 1241 CTCGCATCACCGGAAT 114 740
1156931 1080 1095 1280 1295 GCCTCAATGCCTACCG 111 741
1156965 1204 1219 1404 1419 TAGTAACCTATTGACT 136 742
1156999 1356 1371 1556 1571 TACTCCATGAAGAAGC 126 743
1157032 1533 1548 1733 1748 CGGTTTAATCTCTTTT 20 744
1157065 1640 1655 1840 1855 CCCAATTAATCTTTCC 53 745
1157099 1951 1966 2151 2166 ATACTTGTCTTAGCTT 40 746
1157133 2156 2171 2356 2371 TTCTAGCTTCAAGTAT 75 747
1157167 2308 2323 2508 2523 TACGAAAGTCCTTCAC 65 748
1157199 2364 2379 2564 2579 AGTCCAATGCAAAAAC 77 749
1157233 2479 2494 2679 2694 TGGAATCCTGTCTGCT 83 750
1157267 2577 2592 2777 2792 CCAAATCGCACTGGCT 84 751
1157301 2691 2706 2891 2906 GCCAAGCCGCCTGCTA 80 752
1157334 2781 2796 2981 2996 CTCGCTTTCCCTGTGG 83 753
1157368 2842 2857 3042 3057 TTACCATAAGTAAGTT 120 754
1157402 2908 2923 3108 3123 CCCCATATAAATCCCT 107 755
1157435 3003 3018 3203 3218 AGGACTTGGCAGTCTG 70 756
1157467 3141 3156 3341 3356 CTTCATTACCCCAACT 86 757
1157501 3244 3259 3444 3459 GAAAACTCCCCCCCGC 104 758
1157534 3345 3360 3545 3560 TCTGTTACACCTTGAG 52 759
1157567 3468 3483 3668 3683 TAACTACCAGCCATTT 76 760
1157600 3641 3656 3841 3856 CAGTTTGTCAATAGTA 48 761
1157633 3729 3744 3929 3944 ACTGGGAATACTCTTC 72 762
1157667 3894 3909 4094 4109 CCAACTAATTGCCAAT 60 763
1157700 3974 3989 4174 4189 CTGGCATGAGTTTATC 73 764
1157734 4098 4113 4298 4313 CATATTTAACTTCCCC 75 765
1157767 4216 4231 4416 4431 AACCCCCAGTTCAATA 80 766
1157800 4296 4311 4496 4511 AGAGAACCACACACTA 72 767
1157834 4515 4530 4714 4729 ATACCTTAACATCTTG 57 768
1157867 4630 4645 4829 4844 ATCAACAAAAGCCCAC 112 769
1157899 4783 4798 4982 4997 AGGTATGACATATAAT 65 770
1157933 4826 4841 5025 5040 CATCAGTAGTAAGAAT 86 771
1157967 4928 4943 5127 5142 TATAGCTTGACAAGCA 81 772
1158001 5071 5086 5270 5285 TATTTCGGCTTCTTTT 53 773
1158033 5152 5167 5351 5366 GAGATACCTGTCTGAG 60 774
1158067 5238 5253 5437 5452 TGCAGATGCAAGTTAA 51 775
1158100 5312 5327 5511 5526 GAGAAAGTGCCATGGT 74 776
1158132 5409 5424 5608 5623 ATCCCATCACTGAAGC 64 777
1158165 5499 5514 5698 5713 AATTTCCTTAGTTGGC 32 778
1158199 5722 5737 5921 5936 TTGCCCCAACACTGAA 93 779
1158232 5784 5799 5983 5998 GTCCATTAAAGAGTGT 53 780
1158298 6003 6018 6202 6217 GTCAATTTATAGACCC 82 781
1158332 6095 6110 6294 6309 AGTGTAAAACATTGCC 93 782
1158366 6217 6232 6416 6431 GAGCCAAGCACTCATA 94 783
1158398 6334 6349 6533 6548 AGCTACAACAAGTAAG 88 784
1158432 6447 6462 6646 6661 ATGCATTCTAATAGCA 101 785
1158464 6578 6593 6777 6792 TACGACTGCTTAAAAC 95 786
1158497 6734 6749 6933 6948 GAAGACTGTTGCTTGT 48 787
1158528 6989 7004 7188 7203 TGAAGAATACCATCTG 70 788
1158561 7092 7107 7291 7306 CCATAACTGATCTGAC 87 789
1158593 7215 7230 7414 7429 GTACCTGAAAAATCTT 97 790
1158627 7324 7339 7523 7538 GAGGCTGACACTTCTC 110 791
1158660 7456 7471 7655 7670 ATTAAGAGCTGCTATA 104 792
1158694 7538 7553 7737 7752 TCTGGAAAAGCTAGGG 121 793
1158728 7663 7678 7862 7877 CCACAAGGATCCAAGC 120 794
1158762 7717 7732 7916 7931 ACCCACCAAAGACCTC 91 795
1158794 7796 7811 7995 8010 AGAGCTACTTAGCTGT 84 796
1158828 7890 7905 8089 8104 TTACATGTTCCCACCC 81 797
1158861 8002 8017 8201 8216 AGCTTGGCCAAGTCTG 72 798
1158894 8052 8067 8251 8266 CTTCATGACCCTACTG 64 799
1158925 8239 8254 8438 8453 TACAGAAAGAGTCCTG 83 800
1158959 8346 8361 8545 8560 TCCTGACAAATTATAC 72 801
1158992 8459 8474 8658 8673 TAAGTTTTCAGCAGTA 114 802
表 41 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 101 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 121 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 36 36
568504 7891 7906 8090 8105 GTTACATGTTCCCACC 63 803
946400 757 772 723 738 GAGCAGCACGGGCTGT 86 804
946405 2692 2707 2892 2907 AGCCAAGCCGCCTGCT 80 805
1156459 22 37 N/A N/A TACAGAAGTCTCGGGC 72 806
1156492 207 222 173 188 CAGCTAAGATAGCAGC 92 807
1156525 282 297 248 263 AACCCCAAGACCAAAC 89 808
1156559 411 426 377 392 AGTGTTTACACTGCTC 78 809
1156593 497 512 463 478 GGCCTTTTAAAGTAGA 72 810
1156627 566 581 532 547 CGTTTTTCAGCTTCCA 93 811
1156661 622 637 588 603 TCTGCGGCCCCCCAGT 75 812
1156728 844 859 810 825 ATGGCGGACTTTCTCC 71 813
1156762 903 918 869 884 TTTACTTTCCATTACG 84 814
1156796 969 984 935 950 TCTTGAGGGACAGTAG 107 815
1156830 N/A N/A 1016 1031 ATCATATTTTAAACGG 68 816
1156864 N/A N/A 1168 1183 TTCTTCGGTTAAAAAT 98 817
1156898 1027 1042 1227 1242 ACTCGCATCACCGGAA 85 818
1156932 1082 1097 1282 1297 CTGCCTCAATGCCTAC 56 819
1156966 1205 1220 1405 1420 TTAGTAACCTATTGAC 66 820
1157000 1399 1414 1599 1614 GCTCTGTAGTCCTTTC 58 821
1157033 1534 1549 1734 1749 TCGGTTTAATCTCTTT 37 822
1157066 1642 1657 1842 1857 CTCCCAATTAATCTTT 73 823
1157100 1952 1967 2152 2167 AATACTTGTCTTAGCT 59 824
1157134 2159 2174 2359 2374 CCCTTCTAGCTTCAAG 62 825
1157168 2309 2324 2509 2524 TTACGAAAGTCCTTCA 72 826
1157200 2369 2384 2569 2584 CTCAAAGTCCAATGCA 52 827
1157234 2490 2505 2690 2705 ACACTGGTTCCTGGAA 52 828
1157268 2578 2593 2778 2793 ACCAAATCGCACTGGC 97 829
1157335 2782 2797 2982 2997 ACTCGCTTTCCCTGTG 65 830
1157369 2843 2858 3043 3058 GTTACCATAAGTAAGT 98 831
1157403 2911 2926 3111 3126 CGTCCCCATATAAATC 99 832
1157436 3004 3019 3204 3219 CAGGACTTGGCAGTCT 86 833
1157468 3143 3158 3343 3358 TACTTCATTACCCCAA 66 834
1157502 3245 3260 3445 3460 TGAAAACTCCCCCCCG 79 835
1157535 3346 3361 3546 3561 TTCTGTTACACCTTGA 41 836
1157568 3469 3484 3669 3684 GTAACTACCAGCCATT 55 837
1157601 3643 3658 3843 3858 CCCAGTTTGTCAATAG 61 838
1157634 3730 3745 3930 3945 AACTGGGAATACTCTT 78 839
1157668 3895 3910 4095 4110 GCCAACTAATTGCCAA 67 840
1157701 3985 4000 4185 4200 CTTTAAGTTCTCTGGC 36 841
1157735 4102 4117 4302 4317 GGCTCATATTTAACTT 80 842
1157768 4218 4233 4418 4433 CCAACCCCCAGTTCAA 76 843
1157801 4302 4317 4502 4517 TCCAAAAGAGAACCAC 79 844
1157835 4516 4531 4715 4730 CATACCTTAACATCTT 68 845
1157868 4632 4647 4831 4846 TCATCAACAAAAGCCC 108 846
1157900 4784 4799 4983 4998 GAGGTATGACATATAA 46 847
1157934 4829 4844 5028 5043 TCTCATCAGTAGTAAG 45 848
1157968 4929 4944 5128 5143 TTATAGCTTGACAAGC 63 849
1158002 5074 5089 5273 5288 ATTTATTTCGGCTTCT 29 850
1158034 5153 5168 5352 5367 AGAGATACCTGTCTGA 78 851
1158068 5239 5254 5438 5453 CTGCAGATGCAAGTTA 51 852
1158101 5318 5333 5517 5532 GGTCAGGAGAAAGTGC 82 853
1158133 5413 5428 5612 5627 TACTATCCCATCACTG 58 854
1158166 5500 5515 5699 5714 AAATTTCCTTAGTTGG 46 855
1158200 5725 5740 5924 5939 AGATTGCCCCAACACT 62 856
1158233 5790 5805 5989 6004 GATCTGGTCCATTAAA 75 857
1158265 5910 5925 6109 6124 TCCTTATTTAGAGGGC 71 858
1158299 6004 6019 6203 6218 TGTCAATTTATAGACC 94 859
1158333 6096 6111 6295 6310 TAGTGTAAAACATTGC 65 860
1158367 6219 6234 6418 6433 AAGAGCCAAGCACTCA 88 861
1158399 6335 6350 6534 6549 AAGCTACAACAAGTAA 90 862
1158433 6448 6463 6647 6662 AATGCATTCTAATAGC 83 863
1158465 6579 6594 6778 6793 ATACGACTGCTTAAAA 80 864
1158498 6737 6752 6936 6951 CTTGAAGACTGTTGCT 58 865
1158529 6991 7006 7190 7205 TCTGAAGAATACCATC 85 866
1158562 7093 7108 7292 7307 CCCATAACTGATCTGA 58 867
1158594 7234 7249 7433 7448 TCGGTGCCTTTAGTGA 71 868
1158628 7327 7342 7526 7541 GGTGAGGCTGACACTT 73 869
1158661 7457 7472 7656 7671 TATTAAGAGCTGCTAT 75 870
1158695 7540 7555 7739 7754 CTTCTGGAAAAGCTAG 92 871
1158729 7664 7679 7863 7878 CCCACAAGGATCCAAG 91 872
1158763 7719 7734 7918 7933 CAACCCACCAAAGACC 98 873
1158795 7797 7812 7996 8011 TAGAGCTACTTAGCTG 82 874
1158862 8003 8018 8202 8217 TAGCTTGGCCAAGTCT 81 875
1158895 8055 8070 8254 8269 AACCTTCATGACCCTA 80 876
1158926 8266 8281 8465 8480 ACTAGCACCTGCAGAG 77 877
1158960 8347 8362 8546 8561 CTCCTGACAAATTATA 83 878
1158993 8461 8476 8660 8675 GTTAAGTTTTCAGCAG 83 879
表 42 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 103 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 137 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 53 36
568486 6220 6235 6419 6434 GAAGAGCCAAGCACTC 109 880
1156460 23 38 N/A N/A TTACAGAAGTCTCGGG 89 881
1156493 208 223 174 189 ACAGCTAAGATAGCAG 98 882
1156526 316 331 282 297 CCGGAGCAGGAAGAAA 77 883
1156560 413 428 379 394 GAAGTGTTTACACTGC 89 884
1156594 499 514 465 480 GTGGCCTTTTAAAGTA 85 885
1156628 567 582 533 548 CCGTTTTTCAGCTTCC 94 886
1156662 623 638 589 604 ATCTGCGGCCCCCCAG 108 887
1156695 762 777 728 743 AATCGGAGCAGCACGG 74 888
1156729 845 860 811 826 AATGGCGGACTTTCTC 100 889
1156763 907 922 873 888 GGGCTTTACTTTCCAT 84 890
1156797 970 985 936 951 CTCTTGAGGGACAGTA 96 891
1156831 N/A N/A 1046 1061 CTGCAAACTTTAGACA 93 892
1156865 N/A N/A 1171 1186 TAGTTCTTCGGTTAAA 94 893
1156899 1028 1043 1228 1243 AACTCGCATCACCGGA 79 894
1156933 1090 1105 1290 1305 TGCGCTGGCTGCCTCA 75 895
1156967 1206 1221 1406 1421 CTTAGTAACCTATTGA 66 896
1157001 1416 1431 1616 1631 ATTGGTATTAATTCGG 30 897
1157034⁂ 1535 1550 1735 1750 TTCGGTTTAATCTCTT 25 2
1157067 1644 1659 1844 1859 CACTCCCAATTAATCT 92 898
1157101 1954 1969 2154 2169 CCAATACTTGTCTTAG 36 899
1157135 2164 2179 2364 2379 ACTTCCCCTTCTAGCT 64 900
1157169 2310 2325 2510 2525 GTTACGAAAGTCCTTC 55 901
1157201 2370 2385 2570 2585 ACTCAAAGTCCAATGC 69 902
1157235 2495 2510 2695 2710 ATCAAACACTGGTTCC 52 903
1157269 2579 2594 2779 2794 CACCAAATCGCACTGG 107 904
1157302 2693 2708 2893 2908 AAGCCAAGCCGCCTGC 71 905
1157336 2784 2799 2984 2999 CCACTCGCTTTCCCTG 59 906
1157370 2844 2859 3044 3059 GGTTACCATAAGTAAG 63 907
1157404 2925 2940 3125 3140 CGGAAATCGGCCTACG 70 908
1157437 3006 3021 3206 3221 TCCAGGACTTGGCAGT 77 909
1157469 3144 3159 3344 3359 ATACTTCATTACCCCA 50 910
1157503 3246 3261 3446 3461 CTGAAAACTCCCCCCC 102 911
1157536 3371 3386 3571 3586 TATCCTGATATTGGAT 76 912
1157569 3470 3485 3670 3685 AGTAACTACCAGCCAT 55 913
1157602 3644 3659 3844 3859 ACCCAGTTTGTCAATA 90 914
1157635 3731 3746 3931 3946 CAACTGGGAATACTCT 80 915
1157669 3896 3911 4096 4111 TGCCAACTAATTGCCA 77 916
1157702 3991 4006 4191 4206 CTAAGACTTTAAGTTC 73 917
1157736 4109 4124 4309 4324 ACCCAGTGGCTCATAT 84 918
1157769 4219 4234 4419 4434 ACCAACCCCCAGTTCA 72 919
1157802 4351 4366 4551 4566 GCAGTTTCTATAGTAG 55 920
1157836 4517 4532 4716 4731 GCATACCTTAACATCT 46 921
1157869 4688 4703 4887 4902 ACTCAGAAGATGTTAT 70 922
1157901 4785 4800 4984 4999 GGAGGTATGACATATA 32 923
1157935 4838 4853 5037 5052 AGATAATGTTCTCATC 89 924
1157969 4930 4945 5129 5144 GTTATAGCTTGACAAG 43 925
1158003 5075 5090 5274 5289 CATTTATTTCGGCTTC 34 926
1158035 5154 5169 5353 5368 AAGAGATACCTGTCTG 78 927
1158069 5244 5259 5443 5458 CAATACTGCAGATGCA 48 928
1158102 5334 5349 5533 5548 AATCCCCTAGGGAAGG 95 929
1158134 5414 5429 5613 5628 GTACTATCCCATCACT 67 930
1158167 5517 5532 5716 5731 GAGATTCAATGCTAAA 42 931
1158201 5727 5742 5926 5941 CAAGATTGCCCCAACA 88 932
1158234 5793 5808 5992 6007 CCTGATCTGGTCCATT 56 933
1158266 5911 5926 6110 6125 TTCCTTATTTAGAGGG 86 934
1158300 6007 6022 6206 6221 CACTGTCAATTTATAG 81 935
1158334 6097 6112 6296 6311 ATAGTGTAAAACATTG 100 936
1158400 6378 6393 6577 6592 GTCAAGACAACTGCAT 97 937
1158434 6449 6464 6648 6663 CAATGCATTCTAATAG 82 938
1158466 6580 6595 6779 6794 AATACGACTGCTTAAA 70 939
1158499 6738 6753 6937 6952 TCTTGAAGACTGTTGC 56 940
1158530 6992 7007 7191 7206 GTCTGAAGAATACCAT 53 941
1158563 7094 7109 7293 7308 TCCCATAACTGATCTG 69 942
1158595 7236 7251 7435 7450 CTTCGGTGCCTTTAGT 77 943
1158629 7331 7346 7530 7545 ATCAGGTGAGGCTGAC 77 944
1158662 7458 7473 7657 7672 TTATTAAGAGCTGCTA 73 945
1158696ǂ 7548 7563 7747 7762 TTAACAGGCTTCTGGA 56 946
1158730 7665 7680 7864 7879 GCCCACAAGGATCCAA 85 947
1158764 7722 7737 7921 7936 GTTCAACCCACCAAAG 64 948
1158796 7798 7813 7997 8012 ATAGAGCTACTTAGCT 81 949
1158829 7892 7907 8091 8106 AGTTACATGTTCCCAC 67 950
1158863 8005 8020 8204 8219 GCTAGCTTGGCCAAGT 98 951
1158896 8080 8095 8279 8294 CGTGTTGTTTTCTCAG 77 952
1158927 8267 8282 8466 8481 AACTAGCACCTGCAGA 83 953
1158961 8348 8363 8547 8562 GCTCCTGACAAATTAT 83 954
1158994 8492 8507 8691 8706 TAGAGCTTCTCCATTT 115 955
表 43 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 127 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 141 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 60 36
946424 8006 8021 8205 8220 TGCTAGCTTGGCCAAG 84 956
1156461 24 39 N/A N/A TTTACAGAAGTCTCGG 131 957
1156494 209 224 175 190 GACAGCTAAGATAGCA 88 958
1156527 317 332 283 298 ACCGGAGCAGGAAGAA 96 959
1156561 418 433 384 399 ACCCAGAAGTGTTTAC 84 960
1156595 503 518 469 484 TCAAGTGGCCTTTTAA 138 961
1156629 568 583 534 549 ACCGTTTTTCAGCTTC 130 962
1156663 625 640 591 606 TGATCTGCGGCCCCCC 150 963
1156696 763 778 729 744 AAATCGGAGCAGCACG 84 964
1156730 846 861 812 827 AAATGGCGGACTTTCT 83 965
1156764 908 923 874 889 AGGGCTTTACTTTCCA 105 966
1156798 971 986 937 952 TCTCTTGAGGGACAGT 107 967
1156832 N/A N/A 1047 1062 GCTGCAAACTTTAGAC 109 968
1156866 N/A N/A 1174 1189 AAGTAGTTCTTCGGTT 90 969
1156900 1029 1044 1229 1244 CAACTCGCATCACCGG 91 970
1156934 1091 1106 1291 1306 CTGCGCTGGCTGCCTC 70 971
1156968 1207 1222 1407 1422 TCTTAGTAACCTATTG 81 972
1157002 1417 1432 1617 1632 TATTGGTATTAATTCG 87 973
1157035 1536 1551 1736 1751 CTTCGGTTTAATCTCT 27 974
1157068 1647 1662 1847 1862 TACCACTCCCAATTAA 88 975
1157102 1955 1970 2155 2170 TCCAATACTTGTCTTA 32 976
1157136 2169 2184 2369 2384 AACCAACTTCCCCTTC 84 977
1157170 2311 2326 2511 2526 CGTTACGAAAGTCCTT 75 978
1157202 2375 2390 2575 2590 TCTTAACTCAAAGTCC 61 979
1157236 2496 2511 2696 2711 CATCAAACACTGGTTC 86 980
1157270 2580 2595 2780 2795 TCACCAAATCGCACTG 80 981
1157303 2695 2710 2895 2910 CCAAGCCAAGCCGCCT 95 982
1157337 2785 2800 2985 3000 ACCACTCGCTTTCCCT 65 983
1157371 2845 2860 3045 3060 AGGTTACCATAAGTAA 90 984
1157405 2926 2941 3126 3141 CCGGAAATCGGCCTAC 80 985
1157438 3014 3029 3214 3229 ACTATTTCTCCAGGAC 80 986
1157470 3145 3160 3345 3360 AATACTTCATTACCCC 55 987
1157504 3247 3262 3447 3462 ACTGAAAACTCCCCCC 103 988
1157537 3372 3387 3572 3587 TTATCCTGATATTGGA 112 989
1157570 3471 3486 3671 3686 GAGTAACTACCAGCCA 63 990
1157603 3647 3662 3847 3862 CTAACCCAGTTTGTCA 65 991
1157636 3732 3747 3932 3947 TCAACTGGGAATACTC 83 992
1157670 3897 3912 4097 4112 CTGCCAACTAATTGCC 132 993
1157703 3996 4011 4196 4211 CCATTCTAAGACTTTA 51 994
1157737 4112 4127 4312 4327 TACACCCAGTGGCTCA 70 995
1157770 4220 4235 4420 4435 GACCAACCCCCAGTTC 97 996
1157803 4352 4367 4552 4567 TGCAGTTTCTATAGTA 91 997
1157837 4518 4533 4717 4732 AGCATACCTTAACATC 81 998
1157870 4694 4709 4893 4908 GTTATGACTCAGAAGA 74 999
1157902 4786 4801 4985 5000 TGGAGGTATGACATAT 41 1000
1157936 4840 4855 5039 5054 GCAGATAATGTTCTCA 27 10
1157970 4931 4946 5130 5145 GGTTATAGCTTGACAA 22 9
1158004 5077 5092 5276 5291 CTCATTTATTTCGGCT 22 1001
1158036 5155 5170 5354 5369 GAAGAGATACCTGTCT 122 1002
1158070 5245 5260 5444 5459 GCAATACTGCAGATGC 119 1003
1158103 5335 5350 5534 5549 AAATCCCCTAGGGAAG 108 1004
1158135 5415 5430 5614 5629 TGTACTATCCCATCAC 49 1005
1158168 5525 5540 5724 5739 AGCCTTCAGAGATTCA 25 1006
1158202 5728 5743 5927 5942 CCAAGATTGCCCCAAC 86 1007
1158235 5794 5809 5993 6008 TCCTGATCTGGTCCAT 58 1008
1158267 5912 5927 6111 6126 ATTCCTTATTTAGAGG 111 1009
1158301 6012 6027 6211 6226 CTAATCACTGTCAATT 101 1010
1158335 6101 6116 6300 6315 GTCAATAGTGTAAAAC 67 1011
1158368 6240 6255 6439 6454 TACACTCACTAGAACA 97 1012
1158401 6382 6397 6581 6596 TGAAGTCAAGACAACT 99 1013
1158435 6456 6471 6655 6670 CGTTTCACAATGCATT 53 1014
1158467 6581 6596 6780 6795 AAATACGACTGCTTAA 78 1015
1158500 6755 6770 6954 6969 CACTTGCCAGTTTAAT 71 1016
1158531 6994 7009 7193 7208 TAGTCTGAAGAATACC 77 1017
1158564 7095 7110 7294 7309 GTCCCATAACTGATCT 65 1018
1158596 7237 7252 7436 7451 CCTTCGGTGCCTTTAG 88 1019
1158630 7332 7347 7531 7546 AATCAGGTGAGGCTGA 126 1020
1158663 7460 7475 7659 7674 TATTATTAAGAGCTGC 106 1021
1158697ǂ 7552 7567 7751 7766 GCTTTTAACAGGCTTC 67 1022
1158731 7667 7682 7866 7881 ATGCCCACAAGGATCC 67 1023
1158765 7724 7739 7923 7938 TAGTTCAACCCACCAA 114 1024
1158797 7800 7815 7999 8014 TAATAGAGCTACTTAG 116 1025
1158830 7893 7908 8092 8107 AAGTTACATGTTCCCA 61 1026
1158897 8094 8109 8293 8308 CTGAGAAAACAATACG 92 1027
1158928 8268 8283 8467 8482 GAACTAGCACCTGCAG 96 1028
1158962 8349 8364 8548 8563 AGCTCCTGACAAATTA 85 1029
1158995 8496 8511 N/A N/A AATTTAGAGCTTCTCC 79 1030
表 44 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 101 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 135 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 55 36
946404 2312 2327 2512 2527 CCGTTACGAAAGTCCT 33 1031
946410 4113 4128 4313 4328 GTACACCCAGTGGCTC 94 1032
1156462 25 40 N/A N/A CTTTACAGAAGTCTCG 78 1033
1156495 210 225 176 191 GGACAGCTAAGATAGC 78 1034
1156528 318 333 284 299 AACCGGAGCAGGAAGA 116 1035
1156562 419 434 385 400 CACCCAGAAGTGTTTA 104 1036
1156596 505 520 471 486 GTTCAAGTGGCCTTTT 78 1037
1156630 569 584 535 550 TACCGTTTTTCAGCTT 131 1038
1156664 627 642 593 608 TCTGATCTGCGGCCCC 118 1039
1156697 764 779 730 745 GAAATCGGAGCAGCAC 99 1040
1156731 847 862 813 828 AAAATGGCGGACTTTC 70 1041
1156765 909 924 875 890 CAGGGCTTTACTTTCC 98 1042
1156799 978 993 944 959 CTTGTGTTCTCTTGAG 87 1043
1156833 N/A N/A 1048 1063 AGCTGCAAACTTTAGA 74 1044
1156867 N/A N/A 1175 1190 AAAGTAGTTCTTCGGT 83 1045
1156901 1030 1045 1230 1245 ACAACTCGCATCACCG 312 1046
1156935 1095 1110 1295 1310 GCCCCTGCGCTGGCTG 88 1047
1156969 1208 1223 1408 1423 ATCTTAGTAACCTATT 83 1048
1157003 1418 1433 1618 1633 CTATTGGTATTAATTC 93 1049
1157036 1537 1552 1737 1752 CCTTCGGTTTAATCTC 39 1050
1157069 1649 1664 1849 1864 CCTACCACTCCCAATT 79 1051
1157103 1956 1971 2156 2171 CTCCAATACTTGTCTT 46 1052
1157137 2170 2185 2370 2385 TAACCAACTTCCCCTT 84 1053
1157203 2376 2391 2576 2591 ATCTTAACTCAAAGTC 61 1054
1157237 2497 2512 2697 2712 TCATCAAACACTGGTT 64 1055
1157271 2581 2596 2781 2796 TTCACCAAATCGCACT 71 1056
1157304 2696 2711 2896 2911 GCCAAGCCAAGCCGCC 86 1057
1157338 2786 2801 2986 3001 AACCACTCGCTTTCCC 59 1058
1157372 2846 2861 3046 3061 AAGGTTACCATAAGTA 54 1059
1157406 2927 2942 3127 3142 CCCGGAAATCGGCCTA 100 1060
1157439 3016 3031 3216 3231 CTACTATTTCTCCAGG 59 1061
1157471 3146 3161 3346 3361 AAATACTTCATTACCC 76 1062
1157505 3248 3263 3448 3463 TACTGAAAACTCCCCC 78 1063
1157538 3373 3388 3573 3588 ATTATCCTGATATTGG 54 1064
1157571 3472 3487 3672 3687 AGAGTAACTACCAGCC 45 1065
1157604 3648 3663 3848 3863 TCTAACCCAGTTTGTC 69 1066
1157637 3733 3748 3933 3948 TTCAACTGGGAATACT 83 1067
1157671 3899 3914 4099 4114 CACTGCCAACTAATTG 61 1068
1157704 4025 4040 4225 4240 ACTTGGAAGTTGATAT 96 1069
1157771 4221 4236 4421 4436 AGACCAACCCCCAGTT 100 1070
1157804 4353 4368 4553 4568 CTGCAGTTTCTATAGT 78 1071
1157838 4520 4535 4719 4734 GAAGCATACCTTAACA 95 1072
1157871 4695 4710 4894 4909 GGTTATGACTCAGAAG 42 1073
1157903 4787 4802 4986 5001 ATGGAGGTATGACATA 80 1074
1157937 4846 4861 5045 5060 GCATATGCAGATAATG 64 1075
1157971 4932 4947 5131 5146 TGGTTATAGCTTGACA 18 1076
1158005 5078 5093 5277 5292 TCTCATTTATTTCGGC 21 1077
1158037 5156 5171 5355 5370 CGAAGAGATACCTGTC 77 1078
1158071 5246 5261 5445 5460 TGCAATACTGCAGATG 80 1079
1158104 5336 5351 5535 5550 GAAATCCCCTAGGGAA 94 1080
1158136 5416 5431 5615 5630 GTGTACTATCCCATCA 52 1081
1158169 5534 5549 5733 5748 CTTTCATAGAGCCTTC 57 1082
1158203 5729 5744 5928 5943 CCCAAGATTGCCCCAA 107 1083
1158236 5796 5811 5995 6010 AATCCTGATCTGGTCC 54 1084
1158268 5929 5944 6128 6143 TGTCTAAGAGGTTATT 90 1085
1158302 6013 6028 6212 6227 TCTAATCACTGTCAAT 68 1086
1158336 6102 6117 6301 6316 GGTCAATAGTGTAAAA 57 1087
1158369 6243 6258 6442 6457 TCATACACTCACTAGA 122 1088
1158402 6383 6398 6582 6597 CTGAAGTCAAGACAAC 117 1089
1158436 6470 6485 6669 6684 AATCATACTCCAGTCG 65 1090
1158468 6583 6598 6782 6797 ACAAATACGACTGCTT 84 1091
1158501 6756 6771 6955 6970 CCACTTGCCAGTTTAA 71 1092
1158532 6997 7012 7196 7211 CTATAGTCTGAAGAAT 78 1093
1158565 7100 7115 7299 7314 CTATTGTCCCATAACT 62 1094
1158597 7238 7253 7437 7452 GCCTTCGGTGCCTTTA 102 1095
1158631 7354 7369 7553 7568 GCAAGTCCTCATTACT 50 1096
1158664 7466 7481 7665 7680 GGGCTTTATTATTAAG 124 1097
1158698ǂ 7562 7577 7761 7776 GGGAGACCTTGCTTTT 79 1098
1158732 7674 7689 7873 7888 ATGGATCATGCCCACA 88 1099
1158766 7725 7740 7924 7939 ATAGTTCAACCCACCA 79 1100
1158798 7801 7816 8000 8015 ATAATAGAGCTACTTA 81 1101
1158831 7894 7909 8093 8108 CAAGTTACATGTTCCC 58 1102
1158864 8008 8023 8207 8222 GATGCTAGCTTGGCCA 102 1103
1158898 8164 8179 8363 8378 CAGGAGTGCCAACCAC 102 1104
1158929 8269 8284 8468 8483 AGAACTAGCACCTGCA 85 1105
1158963 8353 8368 8552 8567 GTCAAGCTCCTGACAA 67 1106
1158996 8497 8512 N/A N/A CAATTTAGAGCTTCTC 112 1107
表 45 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 106 18
556074 5797 5812 5996 6011 AAATCCTGATCTGGTC 73 1108
556090 6471 6486 6670 6685 TAATCATACTCCAGTC 103 1109
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 128 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 51 36
568476 5338 5353 5537 5552 CTGAAATCCCCTAGGG 70 1110
1156463 28 43 N/A N/A GTCCTTTACAGAAGTC 65 1111
1156496 213 228 179 194 TAAGGACAGCTAAGAT 76 1112
1156529 319 334 285 300 GAACCGGAGCAGGAAG 72 1113
1156563 421 436 387 402 CACACCCAGAAGTGTT 87 1114
1156597 507 522 473 488 GAGTTCAAGTGGCCTT 83 1115
1156631 571 586 537 552 TCTACCGTTTTTCAGC 74 1116
1156665 628 643 594 609 CTCTGATCTGCGGCCC 106 1117
1156698 765 780 731 746 AGAAATCGGAGCAGCA 91 1118
1156732 848 863 814 829 CAAAATGGCGGACTTT 83 1119
1156766 916 931 882 897 GATAGTTCAGGGCTTT 90 1120
1156800 990 1005 956 971 CTTAAAGCACTTCTTG 134 1121
1156834 N/A N/A 1054 1069 GATTTGAGCTGCAAAC 100 1122
1156868 N/A N/A 1176 1191 AAAAGTAGTTCTTCGG 82 1123
1156902 1031 1046 1231 1246 AACAACTCGCATCACC 83 1124
1156936 1098 1113 1298 1313 GAAGCCCCTGCGCTGG 77 1125
1156970 1209 1224 1409 1424 TATCTTAGTAACCTAT 79 1126
1157004 1421 1436 1621 1636 CTTCTATTGGTATTAA 82 1127
1157037 1539 1554 1739 1754 CACCTTCGGTTTAATC 80 1128
1157070 1650 1665 1850 1865 TCCTACCACTCCCAAT 70 1129
1157104 1962 1977 2162 2177 ATACTTCTCCAATACT 115 1130
1157138 2171 2186 2371 2386 TTAACCAACTTCCCCT 57 1131
1157171 2313 2328 2513 2528 TCCGTTACGAAAGTCC 36 1132
1157204 2401 2416 2601 2616 GCTAGTCCTCAGGATT 53 1133
1157238 2501 2516 2701 2716 AGCTTCATCAAACACT 97 1134
1157272 2582 2597 2782 2797 CTTCACCAAATCGCAC 113 1135
1157305 2697 2712 2897 2912 TGCCAAGCCAAGCCGC 87 1136
1157339 2788 2803 2988 3003 CCAACCACTCGCTTTC 74 1137
1157373 2847 2862 3047 3062 AAAGGTTACCATAAGT 95 1138
1157407 2928 2943 3128 3143 ACCCGGAAATCGGCCT 106 1139
1157440 3021 3036 3221 3236 GCCATCTACTATTTCT 62 1140
1157472 3167 3182 3367 3382 GGTCATCTATTCACAA 71 1141
1157506 3249 3264 3449 3464 ATACTGAAAACTCCCC 86 1142
1157539 3374 3389 3574 3589 GATTATCCTGATATTG 96 1143
1157572 3473 3488 3673 3688 AAGAGTAACTACCAGC 94 1144
1157605 3649 3664 3849 3864 CTCTAACCCAGTTTGT 64 1145
1157638 3734 3749 3934 3949 CTTCAACTGGGAATAC 93 1146
1157672 3907 3922 4107 4122 TAACAGGCCACTGCCA 89 1147
1157705 4026 4041 4226 4241 AACTTGGAAGTTGATA 81 1148
1157738 4115 4130 4315 4330 TGGTACACCCAGTGGC 83 1149
1157772 4222 4237 4422 4437 CAGACCAACCCCCAGT 107 1150
1157805 4355 4370 4555 4570 CTCTGCAGTTTCTATA 69 1151
1157839 4521 4536 4720 4735 TGAAGCATACCTTAAC 69 1152
1157872 4696 4711 4895 4910 TGGTTATGACTCAGAA 52 1153
1157904 4788 4803 4987 5002 AATGGAGGTATGACAT 95 1154
1157938 4848 4863 5047 5062 TGGCATATGCAGATAA 31 1155
1157972 4933 4948 5132 5147 GTGGTTATAGCTTGAC 21 1156
1158006 5079 5094 5278 5293 CTCTCATTTATTTCGG 41 1157
1158038 5157 5172 5356 5371 ACGAAGAGATACCTGT 82 1158
1158072 5247 5262 5446 5461 ATGCAATACTGCAGAT 99 1159
1158137 5417 5432 5616 5631 AGTGTACTATCCCATC 22 1160
1158170 5535 5550 5734 5749 CCTTTCATAGAGCCTT 31 1161
1158204 5731 5746 5930 5945 CCCCCAAGATTGCCCC 89 1162
1158269 5930 5945 6129 6144 CTGTCTAAGAGGTTAT 93 1163
1158303 6014 6029 6213 6228 CTCTAATCACTGTCAA 89 1164
1158337 6103 6118 6302 6317 AGGTCAATAGTGTAAA 43 1165
1158370 6244 6259 6443 6458 CTCATACACTCACTAG 100 1166
1158403 6384 6399 6583 6598 CCTGAAGTCAAGACAA 100 1167
1158469 6584 6599 6783 6798 CACAAATACGACTGCT 76 1168
1158502 6776 6791 6975 6990 ACTGAACTGTTTAAAC 94 1169
1158533 6998 7013 7197 7212 TCTATAGTCTGAAGAA 74 1170
1158566 7102 7117 7301 7316 TACTATTGTCCCATAA 78 1171
1158598 7239 7254 7438 7453 AGCCTTCGGTGCCTTT 95 1172
1158632 7356 7371 7555 7570 AGGCAAGTCCTCATTA 84 1173
1158665 7471 7486 7670 7685 GATTTGGGCTTTATTA 77 1174
1158699ǂ 7577 7592 7776 7791 GAGAAGTTGCTTGTGG 45 1175
1158733 7675 7690 7874 7889 TATGGATCATGCCCAC 73 1176
1158767 7726 7741 7925 7940 CATAGTTCAACCCACC 65 1177
1158799 7802 7817 8001 8016 TATAATAGAGCTACTT 85 1178
1158832 7895 7910 8094 8109 ACAAGTTACATGTTCC 79 1179
1158865 8010 8025 8209 8224 AAGATGCTAGCTTGGC 76 1180
1158899 8165 8180 8364 8379 CCAGGAGTGCCAACCA 95 1181
1158930 8270 8285 8469 8484 AAGAACTAGCACCTGC 87 1182
1158964 8354 8369 8553 8568 AGTCAAGCTCCTGACA 87 1183
1158997 8500 8515 N/A N/A CAACAATTTAGAGCTT 88 1184
表 46 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 104 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 104 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 60 36
567936 5248 5263 5447 5462 CATGCAATACTGCAGA 85 1185
946414 5339 5354 5538 5553 CCTGAAATCCCCTAGG 104 1186
1156464 30 45 N/A N/A CAGTCCTTTACAGAAG 88 1187
1156497 214 229 180 195 ATAAGGACAGCTAAGA 92 1188
1156530 320 335 286 301 TGAACCGGAGCAGGAA 95 1189
1156564 429 444 395 410 GTCAGGGACACACCCA 111 1190
1156598 508 523 474 489 CGAGTTCAAGTGGCCT 82 1191
1156632 572 587 538 553 TTCTACCGTTTTTCAG 90 1192
1156666 629 644 595 610 ACTCTGATCTGCGGCC 87 1193
1156699 766 781 732 747 GAGAAATCGGAGCAGC 85 1194
1156733 849 864 815 830 GCAAAATGGCGGACTT 104 1195
1156767 917 932 883 898 TGATAGTTCAGGGCTT 91 1196
1156801 N/A N/A 960 975 ACCTCTTAAAGCACTT 82 1197
1156835 N/A N/A 1055 1070 AGATTTGAGCTGCAAA 89 1198
1156869 N/A N/A 1177 1192 AAAAAGTAGTTCTTCG 84 1199
1156903 1032 1047 1232 1247 GAACAACTCGCATCAC 85 1200
1156937 1100 1115 1300 1315 CAGAAGCCCCTGCGCT 97 1201
1156971 1210 1225 1410 1425 ATATCTTAGTAACCTA 85 1202
1157005 1422 1437 1622 1637 CCTTCTATTGGTATTA 72 1203
1157038 1540 1555 1740 1755 TCACCTTCGGTTTAAT 72 1204
1157071 1651 1666 1851 1866 ATCCTACCACTCCCAA 66 1205
1157105 1963 1978 2163 2178 TATACTTCTCCAATAC 82 1206
1157139 2181 2196 2381 2396 GATGTGATTTTTAACC 48 1207
1157172 2314 2329 2514 2529 TTCCGTTACGAAAGTC 67 1208
1157205 2402 2417 2602 2617 TGCTAGTCCTCAGGAT 81 1209
1157239 2504 2519 2704 2719 CCTAGCTTCATCAAAC 102 1210
1157273 2584 2599 2784 2799 TCCTTCACCAAATCGC 64 1211
1157306 2704 2719 2904 2919 GTGTGGTTGCCAAGCC 57 1212
1157340 2790 2805 2990 3005 TACCAACCACTCGCTT 99 1213
1157374 2870 2885 3070 3085 CCCATTATATTAGAAA 90 1214
1157408 2929 2944 3129 3144 CACCCGGAAATCGGCC 101 1215
1157441 3022 3037 3222 3237 TGCCATCTACTATTTC 81 1216
1157473 3168 3183 3368 3383 AGGTCATCTATTCACA 61 1217
1157507 3278 3293 3478 3493 ATATTTTGCCCCCACC 98 1218
1157540 3376 3391 3576 3591 CTGATTATCCTGATAT 67 1219
1157573 3474 3489 3674 3689 AAAGAGTAACTACCAG 78 1220
1157606 3650 3665 3850 3865 TCTCTAACCCAGTTTG 84 1221
1157639 3736 3751 3936 3951 AGCTTCAACTGGGAAT 87 1222
1157673 3908 3923 4108 4123 GTAACAGGCCACTGCC 86 1223
1157706 4027 4042 4227 4242 CAACTTGGAAGTTGAT 90 1224
1157739 4116 4131 4316 4331 CTGGTACACCCAGTGG 96 1225
1157773 4225 4240 4425 4440 GGCCAGACCAACCCCC 97 1226
1157806 4375 4390 4575 4590 TCATTAAGCCACTTCC 81 1227
1157840 4522 4537 4721 4736 TTGAAGCATACCTTAA 72 1228
1157873 4697 4712 4896 4911 CTGGTTATGACTCAGA 99 1229
1157905 4790 4805 4989 5004 CCAATGGAGGTATGAC 54 1230
1157939 4850 4865 5049 5064 TTTGGCATATGCAGAT 76 1231
1157973 4935 4950 5134 5149 TTGTGGTTATAGCTTG 32 1232
1158007 5093 5108 5292 5307 TGATCCCAACTCATCT 86 1233
1158039 5158 5173 5357 5372 AACGAAGAGATACCTG 88 1234
1158138 5418 5433 5617 5632 AAGTGTACTATCCCAT 49 1235
1158171 5536 5551 5735 5750 TCCTTTCATAGAGCCT 44 1236
1158205 5732 5747 5931 5946 CCCCCCAAGATTGCCC 86 1237
1158237 5798 5813 5997 6012 CAAATCCTGATCTGGT 76 1238
1158270ǂ 5931 5946 6130 6145 CCTGTCTAAGAGGTTA 79 1239
1158304 6015 6030 6214 6229 ACTCTAATCACTGTCA 65 1240
1158338 6105 6120 6304 6319 TAAGGTCAATAGTGTA 59 1241
1158371 6245 6260 6444 6459 TCTCATACACTCACTA 89 1242
1158404 6386 6401 6585 6600 GACCTGAAGTCAAGAC 101 1243
1158437 6472 6487 6671 6686 TTAATCATACTCCAGT 81 1244
1158470 6585 6600 6784 6799 TCACAAATACGACTGC 77 1245
1158503 6788 6803 6987 7002 GCACTAAAGATCACTG 77 1246
1158534 6999 7014 7198 7213 TTCTATAGTCTGAAGA 86 1247
1158567 7103 7118 7302 7317 ATACTATTGTCCCATA 69 1248
1158599 7241 7256 7440 7455 TAAGCCTTCGGTGCCT 96 1249
1158633 7357 7372 7556 7571 GAGGCAAGTCCTCATT 89 1250
1158666 7473 7488 7672 7687 GAGATTTGGGCTTTAT 66 1251
1158700ǂ 7578 7593 7777 7792 AGAGAAGTTGCTTGTG 67 1252
1158734 7676 7691 7875 7890 TTATGGATCATGCCCA 72 1253
1158768 7727 7742 7926 7941 ACATAGTTCAACCCAC 82 1254
1158800 7803 7818 8002 8017 TTATAATAGAGCTACT 96 1255
1158833 7896 7911 8095 8110 TACAAGTTACATGTTC 80 1256
1158866 8011 8026 8210 8225 TAAGATGCTAGCTTGG 75 1257
1158900 8166 8181 8365 8380 ACCAGGAGTGCCAACC 92 1258
1158931 8271 8286 8470 8485 CAAGAACTAGCACCTG 93 1259
1158965 8355 8370 8554 8569 AAGTCAAGCTCCTGAC 96 1260
1158998 8501 8516 N/A N/A ACAACAATTTAGAGCT 89 1261
表 47 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 105 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 137 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 54 36
568469 4523 4538 4722 4737 TTTGAAGCATACCTTA 101 1262
1156465 33 48 N/A N/A CCCCAGTCCTTTACAG 91 1263
1156498 215 230 181 196 TATAAGGACAGCTAAG 79 1264
1156531 321 336 287 302 CTGAACCGGAGCAGGA 113 1265
1156565 430 445 396 411 AGTCAGGGACACACCC 116 1266
1156599 509 524 475 490 GCGAGTTCAAGTGGCC 105 1267
1156633 577 592 543 558 AATTTTTCTACCGTTT 89 1268
1156667 630 645 596 611 CACTCTGATCTGCGGC 128 1269
1156700 767 782 733 748 CGAGAAATCGGAGCAG 78 1270
1156734 850 865 816 831 GGCAAAATGGCGGACT 114 1271
1156768 919 934 885 900 TGTGATAGTTCAGGGC 112 1272
1156802 N/A N/A 961 976 TACCTCTTAAAGCACT 117 1273
1156836 N/A N/A 1056 1071 AAGATTTGAGCTGCAA 101 1274
1156870 N/A N/A 1178 1193 CAAAAAGTAGTTCTTC 118 1275
1156904 1033 1048 1233 1248 AGAACAACTCGCATCA 88 1276
1156938 1102 1117 1302 1317 AGCAGAAGCCCCTGCG 101 1277
1156972 1211 1226 1411 1426 AATATCTTAGTAACCT 81 1278
1157006 1423 1438 1623 1638 CCCTTCTATTGGTATT 93 1279
1157039 1541 1556 1741 1756 ATCACCTTCGGTTTAA 60 1280
1157072 1653 1668 1853 1868 TCATCCTACCACTCCC 66 1281
1157106 1964 1979 2164 2179 CTATACTTCTCCAATA 113 1282
1157140 2193 2208 2393 2408 TAGTAGCTTTTTGATG 69 1283
1157173 2316 2331 2516 2531 ACTTCCGTTACGAAAG 99 1284
1157206 2403 2418 2603 2618 ATGCTAGTCCTCAGGA 120 1285
1157240 2505 2520 2705 2720 TCCTAGCTTCATCAAA 93 1286
1157274 2589 2604 2789 2804 TAGCTTCCTTCACCAA 101 1287
1157307 2705 2720 2905 2920 CGTGTGGTTGCCAAGC 55 1288
1157341 2791 2806 2991 3006 TTACCAACCACTCGCT 98 1289
1157375 2871 2886 3071 3086 CCCCATTATATTAGAA 106 1290
1157409 2930 2945 3130 3145 ACACCCGGAAATCGGC 92 1291
1157442 3026 3041 3226 3241 AACTTGCCATCTACTA 118 1292
1157474 3169 3184 3369 3384 CAGGTCATCTATTCAC 49 1293
1157508 3279 3294 3479 3494 CATATTTTGCCCCCAC 85 1294
1157541 3377 3392 3577 3592 TCTGATTATCCTGATA 89 1295
1157574 3503 3518 3703 3718 TAAAGTCTGATTAAGG 96 1296
1157607 3652 3667 3852 3867 CTTCTCTAACCCAGTT 85 1297
1157640 3757 3772 3957 3972 CTGCACTGTGCTGTAC 105 1298
1157674 3909 3924 4109 4124 CGTAACAGGCCACTGC 98 1299
1157707 4028 4043 4228 4243 CCAACTTGGAAGTTGA 69 1300
1157740 4117 4132 4317 4332 ACTGGTACACCCAGTG 108 1301
1157774 4229 4244 4429 4444 AGTAGGCCAGACCAAC 96 1302
1157807 4376 4391 4576 4591 ATCATTAAGCCACTTC 47 1303
1157874 4698 4713 4897 4912 GCTGGTTATGACTCAG 91 1304
1157906 4791 4806 4990 5005 CCCAATGGAGGTATGA 77 1305
1157940 4876 4891 5075 5090 TGGTAGCTTTCATTTG 26 1306
1157974 4938 4953 5137 5152 TTTTTGTGGTTATAGC 25 1307
1158008 5094 5109 5293 5308 TTGATCCCAACTCATC 67 1308
1158040 5159 5174 5358 5373 TAACGAAGAGATACCT 78 1309
1158073 5249 5264 5448 5463 ACATGCAATACTGCAG 97 1310
1158105 5340 5355 5539 5554 TCCTGAAATCCCCTAG 112 1311
1158139 5419 5434 5618 5633 GAAGTGTACTATCCCA 28 1312
1158172 5537 5552 5736 5751 TTCCTTTCATAGAGCC 30 1313
1158206 5733 5748 5932 5947 CCCCCCCAAGATTGCC 116 1314
1158238 5799 5814 5998 6013 TCAAATCCTGATCTGG 82 1315
1158271ǂ 5932 5947 6131 6146 ACCTGTCTAAGAGGTT 109 1316
1158305 6016 6031 6215 6230 TACTCTAATCACTGTC 85 1317
1158339 6106 6121 6305 6320 ATAAGGTCAATAGTGT 62 1318
1158372 6246 6261 6445 6460 GTCTCATACACTCACT 104 1319
1158405 6388 6403 6587 6602 CAGACCTGAAGTCAAG 86 1320
1158438 6473 6488 6672 6687 TTTAATCATACTCCAG 76 1321
1158471 6586 6601 6785 6800 ATCACAAATACGACTG 66 1322
1158504 6789 6804 6988 7003 TGCACTAAAGATCACT 63 1323
1158535 7000 7015 7199 7214 CTTCTATAGTCTGAAG 82 1324
1158568 7105 7120 7304 7319 CAATACTATTGTCCCA 53 1325
1158600 7243 7258 7442 7457 TTTAAGCCTTCGGTGC 87 1326
1158634 7358 7373 7557 7572 TGAGGCAAGTCCTCAT 95 1327
1158667 7476 7491 7675 7690 CTTGAGATTTGGGCTT 88 1328
1158701ǂ 7580 7595 7779 7794 GCAGAGAAGTTGCTTG 98 1329
1158735 7677 7692 7876 7891 ATTATGGATCATGCCC 83 1330
1158769 7728 7743 7927 7942 AACATAGTTCAACCCA 88 1331
1158801 7806 7821 8005 8020 GTATTATAATAGAGCT 96 1332
1158834 7897 7912 8096 8111 CTACAAGTTACATGTT 109 1333
1158867 8012 8027 8211 8226 CTAAGATGCTAGCTTG 126 1334
1158901 8167 8182 8366 8381 AACCAGGAGTGCCAAC 123 1335
1158932 8272 8287 8471 8486 CCAAGAACTAGCACCT 122 1336
1158966 8357 8372 8556 8571 TCAAGTCAAGCTCCTG 97 1337
1158999 8502 8517 N/A N/A CACAACAATTTAGAGC 117 1338
表 48 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 85 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 112 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 60 36
1156466 34 49 N/A N/A GCCCCAGTCCTTTACA 97 1339
1156499 216 231 182 197 CTATAAGGACAGCTAA 96 1340
1156532 322 337 288 303 TCTGAACCGGAGCAGG 81 1341
1156566 434 449 400 415 AGCCAGTCAGGGACAC 103 1342
1156600 510 525 476 491 AGCGAGTTCAAGTGGC 73 1343
1156634 578 593 544 559 AAATTTTTCTACCGTT 103 1344
1156668 633 648 599 614 GCCCACTCTGATCTGC 104 1345
1156701 769 784 735 750 TTCGAGAAATCGGAGC 111 1346
1156735 851 866 817 832 TGGCAAAATGGCGGAC 81 1347
1156769 920 935 886 901 GTGTGATAGTTCAGGG 92 1348
1156803 N/A N/A 976 991 CCGGAACTTTTAAAAT 87 1349
1156837 N/A N/A 1057 1072 AAAGATTTGAGCTGCA 104 1350
1156871 N/A N/A 1180 1195 GGCAAAAAGTAGTTCT 69 1351
1156905 1034 1049 1234 1249 GAGAACAACTCGCATC 80 1352
1156939 1110 1125 1310 1325 GCCCCCTCAGCAGAAG 75 1353
1156973 1212 1227 1412 1427 CAATATCTTAGTAACC 71 1354
1157007 1424 1439 1624 1639 GCCCTTCTATTGGTAT 103 1355
1157040 1542 1557 1742 1757 AATCACCTTCGGTTTA 101 1356
1157073 1655 1670 1855 1870 TTTCATCCTACCACTC 73 1357
1157107 1971 1986 2171 2186 CTATCTTCTATACTTC 76 1358
1157141 2194 2209 2394 2409 TTAGTAGCTTTTTGAT 61 1359
1157174 2318 2333 2518 2533 TTACTTCCGTTACGAA 108 1360
1157207 2404 2419 2604 2619 AATGCTAGTCCTCAGG 43 1361
1157241 2506 2521 2706 2721 GTCCTAGCTTCATCAA 82 1362
1157275 2591 2606 2791 2806 CCTAGCTTCCTTCACC 83 1363
1157308 2708 2723 2908 2923 CTCCGTGTGGTTGCCA 76 1364
1157342 2792 2807 2992 3007 TTTACCAACCACTCGC 82 1365
1157376 2872 2887 3072 3087 CCCCCATTATATTAGA 72 1366
1157410 2931 2946 3131 3146 AACACCCGGAAATCGG 74 1367
1157443 3027 3042 3227 3242 AAACTTGCCATCTACT 104 1368
1157475 3171 3186 3371 3386 AACAGGTCATCTATTC 67 1369
1157509 3280 3295 3480 3495 ACATATTTTGCCCCCA 81 1370
1157542 3378 3393 3578 3593 GTCTGATTATCCTGAT 67 1371
1157575 3510 3525 3710 3725 GCACTTTTAAAGTCTG 26 1372
1157608 3659 3674 3859 3874 TACACTCCTTCTCTAA 118 1373
1157641 3764 3779 3964 3979 ACCAAAGCTGCACTGT 85 1374
1157675 3910 3925 4110 4125 CCGTAACAGGCCACTG 70 1375
1157708 4029 4044 4229 4244 GCCAACTTGGAAGTTG 119 1376
1157741 4118 4133 4318 4333 CACTGGTACACCCAGT 85 1377
1157775 4230 4245 4430 4445 CAGTAGGCCAGACCAA 86 1378
1157808 4377 4392 4577 4592 GATCATTAAGCCACTT 90 1379
1157841 4526 4541 4725 4740 ATTTTTGAAGCATACC 59 1380
1157875 4699 4714 4898 4913 GGCTGGTTATGACTCA 60 1381
1157907 4792 4807 4991 5006 CCCCAATGGAGGTATG 63 1382
1157941 4878 4893 5077 5092 ATTGGTAGCTTTCATT 30 1383
1157975 4970 4985 5169 5184 GCCTCTTCATTGTATT 90 1384
1158009 5095 5110 5294 5309 CTTGATCCCAACTCAT 89 1385
1158041 5160 5175 5359 5374 ATAACGAAGAGATACC 94 1386
1158074 5251 5266 5450 5465 TAACATGCAATACTGC 82 1387
1158106 5341 5356 5540 5555 ATCCTGAAATCCCCTA 92 1388
1158140 5420 5435 5619 5634 TGAAGTGTACTATCCC 28 1389
1158173 5539 5554 5738 5753 TATTCCTTTCATAGAG 89 1390
1158207 5734 5749 5933 5948 TCCCCCCCAAGATTGC 103 1391
1158239 5800 5815 5999 6014 CTCAAATCCTGATCTG 63 1392
1158272ǂ 5936 5951 6135 6150 TCCCACCTGTCTAAGA 96 1393
1158306 6017 6032 6216 6231 TTACTCTAATCACTGT 67 1394
1158340 6107 6122 6306 6321 TATAAGGTCAATAGTG 62 1395
1158373 6251 6266 6450 6465 GCAAGGTCTCATACAC 52 1396
1158406 6407 6422 6606 6621 TACTTGCCAACAGAAC 81 1397
1158439 6475 6490 6674 6689 CTTTTAATCATACTCC 84 1398
1158472 6587 6602 6786 6801 AATCACAAATACGACT 77 1399
1158505 6790 6805 6989 7004 ATGCACTAAAGATCAC 66 1400
1158536 7002 7017 7201 7216 TCCTTCTATAGTCTGA 86 1401
1158569 7106 7121 7305 7320 TCAATACTATTGTCCC 34 1402
1158601 7244 7259 7443 7458 CTTTAAGCCTTCGGTG 103 1403
1158635 7359 7374 7558 7573 TTGAGGCAAGTCCTCA 97 1404
1158668 7478 7493 7677 7692 CGCTTGAGATTTGGGC 67 1405
1158702ǂ 7583 7598 7782 7797 GTGGCAGAGAAGTTGC 83 1406
1158736 7678 7693 7877 7892 GATTATGGATCATGCC 53 1407
1158770 7729 7744 7928 7943 TAACATAGTTCAACCC 83 1408
1158802 7807 7822 8006 8021 AGTATTATAATAGAGC 80 1409
1158835 7898 7913 8097 8112 TCTACAAGTTACATGT 77 1410
1158868 8013 8028 8212 8227 GCTAAGATGCTAGCTT 90 1411
1158902 8169 8184 8368 8383 GAAACCAGGAGTGCCA 96 1412
1158933 8273 8288 8472 8487 TCCAAGAACTAGCACC 105 1413
1158967 8358 8373 8557 8572 ATCAAGTCAAGCTCCT 89 1414
1159000 8503 8518 N/A N/A CCACAACAATTTAGAG 127 1415
表 49 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 110 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 134 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 60 36
568454 3028 3043 3228 3243 CAAACTTGCCATCTAC 89 1416
568459 3516 3531 3716 3731 GGTTAAGCACTTTTAA 62 1417
1156467 52 67 18 33 GGAGAGGCCAGTTGCG 110 1418
1156500 217 232 183 198 CCTATAAGGACAGCTA 85 1419
1156533 323 338 289 304 TTCTGAACCGGAGCAG 77 1420
1156567 443 458 409 424 ACCTTGGGCAGCCAGT 104 1421
1156601 511 526 477 492 AAGCGAGTTCAAGTGG 85 1422
1156635 580 595 546 561 GGAAATTTTTCTACCG 92 1423
1156669 640 655 606 621 GCCAGTGGCCCACTCT 108 1424
1156702 770 785 736 751 GTTCGAGAAATCGGAG 85 1425
1156736 852 867 818 833 GTGGCAAAATGGCGGA 79 1426
1156770 921 936 887 902 AGTGTGATAGTTCAGG 93 1427
1156804 N/A N/A 977 992 CCCGGAACTTTTAAAA 107 1428
1156838 N/A N/A 1058 1073 GAAAGATTTGAGCTGC 110 1429
1156872 N/A N/A 1183 1198 GGAGGCAAAAAGTAGT 91 1430
1156906 1035 1050 1235 1250 GGAGAACAACTCGCAT 83 1431
1156940 1126 1141 1326 1341 TCCTCAAGCTCCGCCT 77 1432
1156974 1213 1228 1413 1428 GCAATATCTTAGTAAC 77 1433
1157008 1426 1441 1626 1641 TTGCCCTTCTATTGGT 89 1434
1157041 1544 1559 1744 1759 TTAATCACCTTCGGTT 73 1435
1157074 1659 1674 1859 1874 ATTGTTTCATCCTACC 78 1436
1157108 2008 2023 2208 2223 CAGTGCTATTTTATCC 22 1437
1157142 2200 2215 2400 2415 GTCCTTTTAGTAGCTT 50 1438
1157175 2319 2334 2519 2534 ATTACTTCCGTTACGA 57 1439
1157208 2405 2420 2605 2620 TAATGCTAGTCCTCAG 62 1440
1157242 2507 2522 2707 2722 AGTCCTAGCTTCATCA 73 1441
1157276 2631 2646 2831 2846 CCTAGCTTCACCACCA 67 1442
1157309 2710 2725 2910 2925 TCCTCCGTGTGGTTGC 82 1443
1157343 2793 2808 2993 3008 TTTTACCAACCACTCG 69 1444
1157377 2873 2888 3073 3088 TCCCCCATTATATTAG 86 1445
1157411 2932 2947 3132 3147 CAACACCCGGAAATCG 82 1446
1157476 3176 3191 3376 3391 GTAAAAACAGGTCATC 79 1447
1157510 3281 3296 3481 3496 AACATATTTTGCCCCC 78 1448
1157543 3386 3401 3586 3601 CTGTGGTGGTCTGATT 67 1449
1157609 3660 3675 3860 3875 GTACACTCCTTCTCTA 83 1450
1157642 3767 3782 3967 3982 TGAACCAAAGCTGCAC 98 1451
1157676 3911 3926 4111 4126 ACCGTAACAGGCCACT 80 1452
1157709 4030 4045 4230 4245 TGCCAACTTGGAAGTT 68 1453
1157742 4119 4134 4319 4334 GCACTGGTACACCCAG 109 1454
1157776 4231 4246 4431 4446 CCAGTAGGCCAGACCA 87 1455
1157809 4378 4393 4578 4593 GGATCATTAAGCCACT 85 1456
1157842 4580 4595 4779 4794 TCTTAATCAGTTACAA 91 1457
1157876 4701 4716 4900 4915 CAGGCTGGTTATGACT 74 1458
1157908 4793 4808 4992 5007 TCCCCAATGGAGGTAT 91 1459
1157942 4879 4894 5078 5093 AATTGGTAGCTTTCAT 36 1460
1157976 4974 4989 5173 5188 CATTGCCTCTTCATTG 64 1461
1158010 5097 5112 5296 5311 CACTTGATCCCAACTC 56 1462
1158042 5161 5176 5360 5375 GATAACGAAGAGATAC 81 1463
1158075 5252 5267 5451 5466 CTAACATGCAATACTG 99 1464
1158107 5343 5358 5542 5557 CAATCCTGAAATCCCC 84 1465
1158141 5422 5437 5621 5636 AGTGAAGTGTACTATC 56 1466
1158174 5540 5555 5739 5754 CTATTCCTTTCATAGA 111 1467
1158208 5735 5750 5934 5949 ATCCCCCCCAAGATTG 95 1468
1158240 5802 5817 6001 6016 CGCTCAAATCCTGATC 77 1469
1158273 5938 5953 6137 6152 TCTCCCACCTGTCTAA 77 1470
1158307 6018 6033 6217 6232 ATTACTCTAATCACTG 72 1471
1158341 6108 6123 6307 6322 ATATAAGGTCAATAGT 84 1472
1158374 6252 6267 6451 6466 TGCAAGGTCTCATACA 68 1473
1158407 6409 6424 6608 6623 TTTACTTGCCAACAGA 73 1474
1158440 6476 6491 6675 6690 ACTTTTAATCATACTC 79 1475
1158473 6588 6603 6787 6802 CAATCACAAATACGAC 82 1476
1158506 6792 6807 6991 7006 CAATGCACTAAAGATC 90 1477
1158537 7009 7024 7208 7223 TGGAAGCTCCTTCTAT 119 1478
1158570 7107 7122 7306 7321 TTCAATACTATTGTCC 42 1479
1158602 7245 7260 7444 7459 ACTTTAAGCCTTCGGT 87 1480
1158636 7360 7375 7559 7574 GTTGAGGCAAGTCCTC 97 1481
1158669 7479 7494 7678 7693 CCGCTTGAGATTTGGG 72 1482
1158703ǂǂ 7590 7605 7789 7804 TGGCGATGTGGCAGAG 65 1483
1158737 7679 7694 7878 7893 CGATTATGGATCATGC 56 1484
1158771 7730 7745 7929 7944 CTAACATAGTTCAACC 84 1485
1158803 7814 7829 8013 8028 CTGGATAAGTATTATA 72 1486
1158836 7899 7914 8098 8113 GTCTACAAGTTACATG 87 1487
1158869 8014 8029 8213 8228 CGCTAAGATGCTAGCT 106 1488
1158903 8171 8186 8370 8385 TGGAAACCAGGAGTGC 86 1489
1158934 8275 8290 8474 8489 ACTCCAAGAACTAGCA 89 1490
1158968 8359 8374 8558 8573 AATCAAGTCAAGCTCC 86 1491
1159001 8504 8519 N/A N/A ACCACAACAATTTAGA 110 1492
表 50 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 87 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 119 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 36 36
1156468 64 79 30 45 CTTAAGAGGGCAGGAG 104 1493
1156501 218 233 184 199 GCCTATAAGGACAGCT 89 1494
1156534 324 339 290 305 CTTCTGAACCGGAGCA 127 1495
1156568 456 471 422 437 CGAAGACACAGAGACC 90 1496
1156602 512 527 478 493 AAAGCGAGTTCAAGTG 112 1497
1156636 581 596 547 562 CGGAAATTTTTCTACC 92 1498
1156670 649 664 615 630 CCGTTGGCTGCCAGTG 94 1499
1156703 771 786 737 752 TGTTCGAGAAATCGGA 83 1500
1156737 860 875 826 841 GTTGAGAAGTGGCAAA 80 1501
1156771 924 939 890 905 TAAAGTGTGATAGTTC 86 1502
1156805 N/A N/A 978 993 CCCCGGAACTTTTAAA 77 1503
1156839 N/A N/A 1061 1076 GTGGAAAGATTTGAGC 83 1504
1156873 N/A N/A 1190 1205 TTGTGAGGGAGGCAAA 80 1505
1156907 1036 1051 1236 1251 CGGAGAACAACTCGCA 104 1506
1156941 1128 1143 1328 1343 TTTCCTCAAGCTCCGC 46 1507
1156975 1216 1231 1416 1431 TAAGCAATATCTTAGT 84 1508
1157009 1429 1444 1629 1644 GCATTGCCCTTCTATT 30 1509
1157042 1545 1560 1745 1760 TTTAATCACCTTCGGT 34 1510
1157075 1663 1678 1863 1878 CCAAATTGTTTCATCC 37 1511
1157109 2009 2024 2209 2224 TCAGTGCTATTTTATC 26 1512
1157143 2202 2217 2402 2417 CAGTCCTTTTAGTAGC 43 1513
1157176 2320 2335 2520 2535 AATTACTTCCGTTACG 57 1514
1157209 2406 2421 2606 2621 TTAATGCTAGTCCTCA 61 1515
1157243 2508 2523 2708 2723 CAGTCCTAGCTTCATC 91 1516
1157277 2632 2647 2832 2847 TCCTAGCTTCACCACC 56 1517
1157310 2712 2727 2912 2927 CCTCCTCCGTGTGGTT 68 1518
1157344 2794 2809 2994 3009 TTTTTACCAACCACTC 74 1519
1157378 2874 2889 3074 3089 CTCCCCCATTATATTA 69 1520
1157412 2934 2949 3134 3149 TACAACACCCGGAAAT 84 1521
1157444 3029 3044 3229 3244 ACAAACTTGCCATCTA 61 1522
1157477 3189 3204 3389 3404 TCAGGGTGAGGAAGTA 50 1523
1157511 3308 3323 3508 3523 GACAGACCTAAGGGAA 66 1524
1157544 3387 3402 3587 3602 CCTGTGGTGGTCTGAT 46 1525
1157576 3517 3532 3717 3732 GGGTTAAGCACTTTTA 43 1526
1157610 3662 3677 3862 3877 CGGTACACTCCTTCTC 60 1527
1157643 3769 3784 3969 3984 TATGAACCAAAGCTGC 93 1528
1157677 3912 3927 4112 4127 AACCGTAACAGGCCAC 50 1529
1157710 4034 4049 4234 4249 TACTTGCCAACTTGGA 49 1530
1157743 4121 4136 4321 4336 ATGCACTGGTACACCC 76 1531
1157777 4233 4248 4433 4448 GCCCAGTAGGCCAGAC 75 1532
1157810 4380 4395 4580 4595 CAGGATCATTAAGCCA 58 1533
1157843 4586 4601 4785 4800 CACAATTCTTAATCAG 59 1534
1157877 4702 4717 4901 4916 CCAGGCTGGTTATGAC 56 1535
1157909 4795 4810 4994 5009 ATTCCCCAATGGAGGT 64 1536
1157943 4881 4896 5080 5095 TAAATTGGTAGCTTTC 26 1537
1157977 4977 4992 5176 5191 GGACATTGCCTCTTCA 46 1538
1158011 5098 5113 5297 5312 CCACTTGATCCCAACT 53 1539
1158043 5162 5177 5361 5376 TGATAACGAAGAGATA 85 1540
1158076 5253 5268 5452 5467 CCTAACATGCAATACT 88 1541
1158108 5360 5375 5559 5574 TCGATGGAAAAATTTC 70 1542
1158142 5423 5438 5622 5637 GAGTGAAGTGTACTAT 38 1543
1158175 5541 5556 5740 5755 GCTATTCCTTTCATAG 34 1544
1158209 5736 5751 5935 5950 AATCCCCCCCAAGATT 105 1545
1158241 5804 5819 6003 6018 TCCGCTCAAATCCTGA 74 1546
1158274 5939 5954 6138 6153 ATCTCCCACCTGTCTA 55 1547
1158308 6020 6035 6219 6234 GTATTACTCTAATCAC 66 1548
1158342 6109 6124 6308 6323 TATATAAGGTCAATAG 95 1549
1158375 6253 6268 6452 6467 CTGCAAGGTCTCATAC 76 1550
1158408 6410 6425 6609 6624 ATTTACTTGCCAACAG 53 1551
1158441 6485 6500 6684 6699 GGGAACACAACTTTTA 67 1552
1158474 6589 6604 6788 6803 TCAATCACAAATACGA 70 1553
1158507 6798 6813 6997 7012 CATAAACAATGCACTA 86 1554
1158538 7010 7025 7209 7224 CTGGAAGCTCCTTCTA 75 1555
1158571 7108 7123 7307 7322 ATTCAATACTATTGTC 76 1556
1158603 7246 7261 7445 7460 TACTTTAAGCCTTCGG 71 1557
1158637 7362 7377 7561 7576 GAGTTGAGGCAAGTCC 48 1558
1158670 7480 7495 7679 7694 ACCGCTTGAGATTTGG 68 1559
1158704ǂ 7591 7606 7790 7805 GTGGCGATGTGGCAGA 59 1560
1158738 7680 7695 7879 7894 CCGATTATGGATCATG 37 1561
1158772 7731 7746 7930 7945 TCTAACATAGTTCAAC 71 1562
1158804 7815 7830 8014 8029 ACTGGATAAGTATTAT 54 1563
1158837 7900 7915 8099 8114 AGTCTACAAGTTACAT 97 1564
1158870 8015 8030 8214 8229 CCGCTAAGATGCTAGC 80 1565
1158904 8176 8191 8375 8390 CGTCCTGGAAACCAGG 79 1566
1158935 8276 8291 8475 8490 AACTCCAAGAACTAGC 70 1567
1158969 8360 8375 8559 8574 CAATCAAGTCAAGCTC 97 1568
1159002 8505 8520 N/A N/A AACCACAACAATTTAG 84 1569
表 51 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 132 18
556131 8177 8192 8376 8391 CCGTCCTGGAAACCAG 84 1570
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 119 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 49 36
568477 5424 5439 5623 5638 TGAGTGAAGTGTACTA 58 1571
568491 6831 6846 7030 7045 TTAAGACCAAGGGAGG 71 1572
1156469 65 80 31 46 GCTTAAGAGGGCAGGA 107 1573
1156502 219 234 185 200 AGCCTATAAGGACAGC 77 1574
1156535 325 340 291 306 CCTTCTGAACCGGAGC 104 1575
1156569 457 472 423 438 CCGAAGACACAGAGAC 98 1576
1156603 513 528 479 494 GAAAGCGAGTTCAAGT 101 1577
1156637 582 597 548 563 ACGGAAATTTTTCTAC 96 1578
1156671 650 665 616 631 GCCGTTGGCTGCCAGT 108 1579
1156704 772 787 738 753 TTGTTCGAGAAATCGG 95 1580
1156738 862 877 828 843 CGGTTGAGAAGTGGCA 111 1581
1156772 925 940 891 906 TTAAAGTGTGATAGTT 94 1582
1156806 N/A N/A 979 994 CCCCCGGAACTTTTAA 112 1583
1156840 N/A N/A 1064 1079 CGTGTGGAAAGATTTG 100 1584
1156874 N/A N/A 1193 1208 CCTTTGTGAGGGAGGC 105 1585
1156908 1037 1052 1237 1252 ACGGAGAACAACTCGC 99 1586
1156942 1129 1144 1329 1344 GTTTCCTCAAGCTCCG 41 1587
1156976 1217 1232 1417 1432 CTAAGCAATATCTTAG 85 1588
1157010 1431 1446 1631 1646 AAGCATTGCCCTTCTA 54 1589
1157043 1546 1561 1746 1761 TTTTAATCACCTTCGG 56 1590
1157076 1707 1722 1907 1922 CGTACTTCTGTCTTCC 36 1591
1157110 2033 2048 2233 2248 GTTACCAATAATTTCC 29 1592
1157144 2204 2219 2404 2419 ACCAGTCCTTTTAGTA 102 1593
1157177 2321 2336 2521 2536 GAATTACTTCCGTTAC 64 1594
1157210 2407 2422 2607 2622 ATTAATGCTAGTCCTC 64 1595
1157244 2510 2525 2710 2725 CTCAGTCCTAGCTTCA 58 1596
1157278 2633 2648 2833 2848 TTCCTAGCTTCACCAC 64 1597
1157311 2713 2728 2913 2928 GCCTCCTCCGTGTGGT 101 1598
1157345 2796 2811 2996 3011 GATTTTTACCAACCAC 58 1599
1157379 2875 2890 3075 3090 ACTCCCCCATTATATT 98 1600
1157413 2935 2950 3135 3150 CTACAACACCCGGAAA 67 1601
1157445 3032 3047 3232 3247 CCCACAAACTTGCCAT 99 1602
1157478 3194 3209 3394 3409 CGAATTCAGGGTGAGG 32 1603
1157512 3309 3324 3509 3524 AGACAGACCTAAGGGA 79 1604
1157545 3391 3406 3591 3606 TAAACCTGTGGTGGTC 70 1605
1157577 3531 3546 3731 3746 ATAACAAGTTTAAGGG 59 1606
1157611 3663 3678 3863 3878 GCGGTACACTCCTTCT 72 1607
1157644 3776 3791 3976 3991 GACTGAATATGAACCA 49 1608
1157678 3913 3928 4113 4128 CAACCGTAACAGGCCA 77 1609
1157711 4035 4050 4235 4250 TTACTTGCCAACTTGG 30 1610
1157744 4123 4138 4323 4338 TAATGCACTGGTACAC 122 1611
1157778 4241 4256 4441 4456 TAATGTCAGCCCAGTA 93 1612
1157811 4381 4396 4581 4596 TCAGGATCATTAAGCC 63 1613
1157844 4591 4606 4790 4805 ACTATCACAATTCTTA 87 1614
1157878 4705 4720 4904 4919 CTGCCAGGCTGGTTAT 99 1615
1157910 4796 4811 4995 5010 TATTCCCCAATGGAGG 83 1616
1157944 4884 4899 5083 5098 CTTTAAATTGGTAGCT 55 1617
1157978 4978 4993 5177 5192 TGGACATTGCCTCTTC 71 1618
1158012 5099 5114 5298 5313 TCCACTTGATCCCAAC 53 1619
1158044 5163 5178 5362 5377 CTGATAACGAAGAGAT 103 1620
1158077 5254 5269 5453 5468 CCCTAACATGCAATAC 86 1621
1158109 5361 5376 5560 5575 CTCGATGGAAAAATTT 92 1622
1158176 5550 5565 5749 5764 GCACATCATGCTATTC 55 1623
1158210 5737 5752 5936 5951 GAATCCCCCCCAAGAT 115 1624
1158242 5805 5820 6004 6019 TTCCGCTCAAATCCTG 65 1625
1158275 5941 5956 6140 6155 TAATCTCCCACCTGTC 93 1626
1158309 6021 6036 6220 6235 AGTATTACTCTAATCA 77 1627
1158343 6110 6125 6309 6324 CTATATAAGGTCAATA 84 1628
1158376 6254 6269 6453 6468 ACTGCAAGGTCTCATA 101 1629
1158409 6412 6427 6611 6626 GCATTTACTTGCCAAC 89 1630
1158442 6499 6514 6698 6713 TACTCCAAGCATTGGG 100 1631
1158475 6590 6605 6789 6804 TTCAATCACAAATACG 81 1632
1158539 7012 7027 7211 7226 AACTGGAAGCTCCTTC 83 1633
1158572 7115 7130 7314 7329 GAAATCTATTCAATAC 76 1634
1158604 7247 7262 7446 7461 CTACTTTAAGCCTTCG 69 1635
1158638 7363 7378 7562 7577 GGAGTTGAGGCAAGTC 59 1636
1158671 7481 7496 7680 7695 CACCGCTTGAGATTTG 53 1637
1158705ǂ 7607 7622 7806 7821 GATCAAAAGGCACGGG 70 1638
1158739 7681 7696 7880 7895 ACCGATTATGGATCAT 64 1639
1158773 7736 7751 7935 7950 CCTTTTCTAACATAGT 77 1640
1158805 7816 7831 8015 8030 CACTGGATAAGTATTA 60 1641
1158838 7901 7916 8100 8115 CAGTCTACAAGTTACA 73 1642
1158871 8016 8031 8215 8230 TCCGCTAAGATGCTAG 85 1643
1158936ǂ 8299 8314 8498 8513 GCTGTTACCTCCCACC 74 1644
1158970 8361 8376 8560 8575 ACAATCAAGTCAAGCT 85 1645
1159003 8506 8521 N/A N/A GAACCACAACAATTTA 81 1646
表 52 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 116 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 116 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 36 36
946398 66 81 32 47 CGCTTAAGAGGGCAGG 88 1647
946402 1435 1450 1635 1650 CTAAAAGCATTGCCCT 65 1648
946413 5100 5115 5299 5314 ATCCACTTGATCCCAA 84 1649
1156503 220 235 186 201 CAGCCTATAAGGACAG 78 1650
1156536 326 341 292 307 ACCTTCTGAACCGGAG 78 1651
1156570 459 474 425 440 CTCCGAAGACACAGAG 103 1652
1156604 514 529 480 495 GGAAAGCGAGTTCAAG 76 1653
1156638 583 598 549 564 CACGGAAATTTTTCTA 92 1654
1156672 651 666 617 632 GGCCGTTGGCTGCCAG 79 1655
1156705 775 790 741 756 TTTTTGTTCGAGAAAT 107 1656
1156739 863 878 829 844 ACGGTTGAGAAGTGGC 78 1657
1156773 926 941 892 907 ATTAAAGTGTGATAGT 83 1658
1156807 N/A N/A 980 995 ACCCCCGGAACTTTTA 91 1659
1156841 N/A N/A 1078 1093 ACTTAAATTACTAGCG 110 1660
1156875 N/A N/A 1194 1209 GCCTTTGTGAGGGAGG 123 1661
1156909 1039 1054 1239 1254 AGACGGAGAACAACTC 114 1662
1156943 1130 1145 1330 1345 GGTTTCCTCAAGCTCC 66 1663
1156977 1218 1233 1418 1433 GCTAAGCAATATCTTA 68 1664
1157044 1547 1562 1747 1762 CTTTTAATCACCTTCG 26 1665
1157077 1708 1723 1908 1923 CCGTACTTCTGTCTTC 36 1666
1157111⁂ 2034 2049 2234 2249 GGTTACCAATAATTTC 11 3
1157145 2208 2223 2408 2423 TTACACCAGTCCTTTT 63 1667
1157178 2322 2337 2522 2537 TGAATTACTTCCGTTA 64 1668
1157211 2408 2423 2608 2623 AATTAATGCTAGTCCT 84 1669
1157245 2515 2530 2715 2730 TGCTCCTCAGTCCTAG 74 1670
1157279 2635 2650 2835 2850 TTTTCCTAGCTTCACC 33 1671
1157312 2715 2730 2915 2930 TCGCCTCCTCCGTGTG 67 1672
1157346 2797 2812 2997 3012 GGATTTTTACCAACCA 86 1673
1157380 2876 2891 3076 3091 AACTCCCCCATTATAT 101 1674
1157414 2936 2951 3136 3151 CCTACAACACCCGGAA 100 1675
1157446 3033 3048 3233 3248 ACCCACAAACTTGCCA 102 1676
1157479 3197 3212 3397 3412 AAACGAATTCAGGGTG 77 1677
1157513 3311 3326 3511 3526 CTAGACAGACCTAAGG 98 1678
1157546 3392 3407 3592 3607 GTAAACCTGTGGTGGT 44 1679
1157578 3559 3574 3759 3774 GACCATCCCAAAATGC 92 1680
1157612 3664 3679 3864 3879 AGCGGTACACTCCTTC 50 1681
1157645 3777 3792 3977 3992 TGACTGAATATGAACC 59 1682
1157679 3914 3929 4114 4129 CCAACCGTAACAGGCC 73 1683
1157712 4036 4051 4236 4251 GTTACTTGCCAACTTG 37 1684
1157745 4124 4139 4324 4339 TTAATGCACTGGTACA 78 1685
1157779 4242 4257 4442 4457 TTAATGTCAGCCCAGT 63 1686
1157812 4382 4397 4582 4597 TTCAGGATCATTAAGC 82 1687
1157845 4593 4608 4792 4807 GAACTATCACAATTCT 97 1688
1157879 4710 4725 4909 4924 TCATACTGCCAGGCTG 71 1689
1157911 4797 4812 4996 5011 TTATTCCCCAATGGAG 82 1690
1157945 4885 4900 5084 5099 ACTTTAAATTGGTAGC 72 1691
1157979 4979 4994 5178 5193 ATGGACATTGCCTCTT 63 1692
1158045 5164 5179 5363 5378 TCTGATAACGAAGAGA 79 1693
1158078 5255 5270 5454 5469 TCCCTAACATGCAATA 70 1694
1158110 5362 5377 5561 5576 GCTCGATGGAAAAATT 90 1695
1158143 5425 5440 5624 5639 CTGAGTGAAGTGTACT 52 1696
1158177 5551 5566 5750 5765 AGCACATCATGCTATT 74 1697
1158211 5739 5754 5938 5953 AAGAATCCCCCCCAAG 72 1698
1158243 5807 5822 6006 6021 TCTTCCGCTCAAATCC 59 1699
1158276 5942 5957 6141 6156 ATAATCTCCCACCTGT 83 1700
1158310 6022 6037 6221 6236 AAGTATTACTCTAATC 91 1701
1158344 6112 6127 6311 6326 CCCTATATAAGGTCAA 87 1702
1158377 6255 6270 6454 6469 CACTGCAAGGTCTCAT 59 1703
1158410 6414 6429 6613 6628 CTGCATTTACTTGCCA 83 1704
1158443 6500 6515 6699 6714 CTACTCCAAGCATTGG 73 1705
1158476 6593 6608 6792 6807 AGCTTCAATCACAAAT 77 1706
1158508 6834 6849 7033 7048 GAATTAAGACCAAGGG 64 1707
1158540 7013 7028 7212 7227 CAACTGGAAGCTCCTT 77 1708
1158573 7118 7133 7317 7332 GCTGAAATCTATTCAA 259 1709
1158605 7248 7263 7447 7462 CCTACTTTAAGCCTTC 65 1710
1158639 7364 7379 7563 7578 GGGAGTTGAGGCAAGT 94 1711
1158672 7483 7498 7682 7697 AGCACCGCTTGAGATT 58 1712
1158706ǂ 7608 7623 7807 7822 AGATCAAAAGGCACGG 80 1713
1158740 7682 7697 7881 7896 AACCGATTATGGATCA 51 1714
1158774 7737 7752 7936 7951 GCCTTTTCTAACATAG 101 1715
1158806 7818 7833 8017 8032 GTCACTGGATAAGTAT 52 1716
1158839 7902 7917 8101 8116 CCAGTCTACAAGTTAC 50 1717
1158872 8017 8032 8216 8231 TTCCGCTAAGATGCTA 91 1718
1158905 8179 8194 8378 8393 CCCCGTCCTGGAAACC 79 1719
1158937 8300 8315 8499 8514 TGCTGTTACCTCCCAC 86 1720
1158971 8362 8377 8561 8576 TACAATCAAGTCAAGC 102 1721
1159004 8535 8550 N/A N/A CCCCAATCAAGATTTT 121 1722
表 53 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 105 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 117 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 45 36
946406 2937 2952 3137 3152 ACCTACAACACCCGGA 75 1723
1156470 67 82 33 48 GCGCTTAAGAGGGCAG 94 1724
1156504 221 236 187 202 CCAGCCTATAAGGACA 101 1725
1156537 329 344 295 310 CAGACCTTCTGAACCG 90 1726
1156571 460 475 426 441 TCTCCGAAGACACAGA 100 1727
1156605 515 530 481 496 TGGAAAGCGAGTTCAA 104 1728
1156639 584 599 550 565 GCACGGAAATTTTTCT 103 1729
1156673 667 682 633 648 CCGCCTGAGCCCCGGG 109 1730
1156706 798 813 764 779 CCAAGACAGCCACACG 90 1731
1156740 864 879 830 845 GACGGTTGAGAAGTGG 75 1732
1156774 927 942 893 908 GATTAAAGTGTGATAG 84 1733
1156808 N/A N/A 981 996 AACCCCCGGAACTTTT 99 1734
1156842 N/A N/A 1079 1094 TACTTAAATTACTAGC 72 1735
1156876 N/A N/A 1195 1210 CGCCTTTGTGAGGGAG 103 1736
1156910 1040 1055 1240 1255 TAGACGGAGAACAACT 71 1737
1156944 1132 1147 1332 1347 GCGGTTTCCTCAAGCT 80 1738
1156978 1219 1234 1419 1434 CGCTAAGCAATATCTT 42 1739
1157011 1436 1451 1636 1651 TCTAAAAGCATTGCCC 71 1740
1157045 1554 1569 1754 1769 TCAAGGTCTTTTAATC 59 1741
1157078 1710 1725 1910 1925 TCCCGTACTTCTGTCT 59 1742
1157112 2036 2051 2236 2251 TTGGTTACCAATAATT 76 1743
1157146 2209 2224 2409 2424 ATTACACCAGTCCTTT 60 1744
1157179 2323 2338 2523 2538 TTGAATTACTTCCGTT 46 1745
1157212 2409 2424 2609 2624 CAATTAATGCTAGTCC 72 1746
1157246 2519 2534 2719 2734 CGCTTGCTCCTCAGTC 38 1747
1157280 2654 2669 2854 2869 CGCTCCTTCCTGGAAT 119 1748
1157313 2716 2731 2916 2931 CTCGCCTCCTCCGTGT 90 1749
1157347 2798 2813 2998 3013 CGGATTTTTACCAACC 62 1750
1157381 2878 2893 3078 3093 GAAACTCCCCCATTAT 94 1751
1157447 3081 3096 3281 3296 GGCTATCAAATTCATT 58 1752
1157480 3198 3213 3398 3413 AAAACGAATTCAGGGT 75 1753
1157514 3312 3327 3512 3527 TCTAGACAGACCTAAG 106 1754
1157547 3393 3408 3593 3608 TGTAAACCTGTGGTGG 52 1755
1157579 3562 3577 3762 3777 TAAGACCATCCCAAAA 84 1756
1157613 3665 3680 3865 3880 CAGCGGTACACTCCTT 64 1757
1157646 3786 3801 3986 4001 CTCCTGAGATGACTGA 61 1758
1157680 3915 3930 4115 4130 CCCAACCGTAACAGGC 78 1759
1157713 4037 4052 4237 4252 AGTTACTTGCCAACTT 93 1760
1157746 4125 4140 4325 4340 ATTAATGCACTGGTAC 84 1761
1157780 4243 4258 4443 4458 GTTAATGTCAGCCCAG 45 1762
1157813 4383 4398 4583 4598 CTTCAGGATCATTAAG 97 1763
1157846 4594 4609 4793 4808 TGAACTATCACAATTC 76 1764
1157880 4712 4727 4911 4926 CATCATACTGCCAGGC 41 1765
1157912 4799 4814 4998 5013 GCTTATTCCCCAATGG 27 1766
1157946 4888 4903 5087 5102 GTAACTTTAAATTGGT 45 1767
1157980 4980 4995 5179 5194 GATGGACATTGCCTCT 63 1768
1158013 5102 5117 5301 5316 CAATCCACTTGATCCC 44 1769
1158046 5165 5180 5364 5379 TTCTGATAACGAAGAG 92 1770
1158079 5256 5271 5455 5470 ATCCCTAACATGCAAT 77 1771
1158111 5363 5378 5562 5577 GGCTCGATGGAAAAAT 67 1772
1158144 5426 5441 5625 5640 TCTGAGTGAAGTGTAC 66 1773
1158178 5552 5567 5751 5766 CAGCACATCATGCTAT 85 1774
1158212 5740 5755 5939 5954 GAAGAATCCCCCCCAA 89 1775
1158244 5825 5840 6024 6039 CCTTAAAGTTACATTC 67 1776
1158277 5944 5959 6143 6158 TCATAATCTCCCACCT 90 1777
1158311 6051 6066 6250 6265 GTTAACATGCAAACTT 87 1778
1158345 6113 6128 6312 6327 TCCCTATATAAGGTCA 95 1779
1158378 6256 6271 6455 6470 TCACTGCAAGGTCTCA 52 1780
1158411 6415 6430 6614 6629 ACTGCATTTACTTGCC 92 1781
1158444 6501 6516 6700 6715 ACTACTCCAAGCATTG 64 1782
1158477 6594 6609 6793 6808 CAGCTTCAATCACAAA 67 1783
1158509 6838 6853 7037 7052 GTAAGAATTAAGACCA 63 1784
1158541 7015 7030 7214 7229 TTCAACTGGAAGCTCC 42 1785
1158574 7125 7140 7324 7339 GCATAAAGCTGAAATC 96 1786
1158606 7252 7267 7451 7466 TTGTCCTACTTTAAGC 70 1787
1158640 7366 7381 7565 7580 GAGGGAGTTGAGGCAA 76 1788
1158673 7484 7499 7683 7698 AAGCACCGCTTGAGAT 92 1789
1158707ǂ 7611 7626 7810 7825 GCTAGATCAAAAGGCA 87 1790
1158741 7683 7698 7882 7897 AAACCGATTATGGATC 97 1791
1158775 7738 7753 7937 7952 GGCCTTTTCTAACATA 98 1792
1158807 7819 7834 8018 8033 AGTCACTGGATAAGTA 59 1793
1158840 7903 7918 8102 8117 TCCAGTCTACAAGTTA 69 1794
1158873 8021 8036 8220 8235 CAGCTTCCGCTAAGAT 111 1795
1158906 8182 8197 8381 8396 GAACCCCGTCCTGGAA 118 1796
1158938 8306 8321 8505 8520 ATATTGTGCTGTTACC 109 1797
1158972 8392 8407 8591 8606 TTATATTAGGTTCTCG 106 1798
1159005 8536 8551 N/A N/A TCCCCAATCAAGATTT 82 1799
表 54 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 94 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 114 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 41 36
567919 6839 6854 7038 7053 TGTAAGAATTAAGACC 82 1800
567964 7016 7031 7215 7230 ATTCAACTGGAAGCTC 83 1801
946411 4244 4259 4444 4459 AGTTAATGTCAGCCCA 66 1802
946418 6502 6517 6701 6716 CACTACTCCAAGCATT 77 1803
946423 7749 7764 7948 7963 GGCAAATTAATGGCCT 75 1804
1156471 68 83 34 49 TGCGCTTAAGAGGGCA 93 1805
1156505 223 238 189 204 GGCCAGCCTATAAGGA 94 1806
1156538 330 345 296 311 TCAGACCTTCTGAACC 106 1807
1156572 461 476 427 442 GTCTCCGAAGACACAG 105 1808
1156606 516 531 482 497 ATGGAAAGCGAGTTCA 86 1809
1156640 585 600 551 566 CGCACGGAAATTTTTC 117 1810
1156674 668 683 634 649 CCCGCCTGAGCCCCGG 102 1811
1156707 807 822 773 788 GACTTGCTCCCAAGAC 93 1812
1156741 865 880 831 846 GGACGGTTGAGAAGTG 104 1813
1156775 928 943 894 909 AGATTAAAGTGTGATA 73 1814
1156809 N/A N/A 982 997 AAACCCCCGGAACTTT 95 1815
1156843 N/A N/A 1098 1113 CAAACTACACATGCAG 94 1816
1156877 N/A N/A 1196 1211 CCGCCTTTGTGAGGGA 86 1817
1156911 1041 1056 1241 1256 ATAGACGGAGAACAAC 79 1818
1156945 1133 1148 1333 1348 TGCGGTTTCCTCAAGC 74 1819
1156979 1220 1235 1420 1435 ACGCTAAGCAATATCT 63 1820
1157012 1437 1452 1637 1652 ATCTAAAAGCATTGCC 82 1821
1157046 1562 1577 1762 1777 CATGGATTTCAAGGTC 89 1822
1157079 1712 1727 1912 1927 CTTCCCGTACTTCTGT 57 1823
1157113 2037 2052 2237 2252 ATTGGTTACCAATAAT 96 1824
1157147 2210 2225 2410 2425 AATTACACCAGTCCTT 58 1825
1157180 2324 2339 2524 2539 CTTGAATTACTTCCGT 44 1826
1157213 2410 2425 2610 2625 TCAATTAATGCTAGTC 65 1827
1157247 2521 2536 2721 2736 CTCGCTTGCTCCTCAG 46 1828
1157281 2657 2672 2857 2872 ACTCGCTCCTTCCTGG 52 1829
1157314 2717 2732 2917 2932 GCTCGCCTCCTCCGTG 73 1830
1157348 2799 2814 2999 3014 ACGGATTTTTACCAAC 66 1831
1157382 2879 2894 3079 3094 CGAAACTCCCCCATTA 85 1832
1157415 2938 2953 3138 3153 AACCTACAACACCCGG 66 1833
1157448 3089 3104 3289 3304 CTCAATTTGGCTATCA 40 1834
1157481 3199 3214 3399 3414 CAAAACGAATTCAGGG 74 1835
1157515 3313 3328 3513 3528 TTCTAGACAGACCTAA 71 1836
1157548 3394 3409 3594 3609 CTGTAAACCTGTGGTG 85 1837
1157580 3563 3578 3763 3778 TTAAGACCATCCCAAA 95 1838
1157614 3666 3681 3866 3881 ACAGCGGTACACTCCT 58 1839
1157647 3794 3809 3994 4009 CTGAAGTTCTCCTGAG 62 1840
1157681 3916 3931 4116 4131 TCCCAACCGTAACAGG 98 1841
1157714 4039 4054 4239 4254 GGAGTTACTTGCCAAC 76 1842
1157747 4126 4141 4326 4341 AATTAATGCACTGGTA 81 1843
1157814 4386 4401 4586 4601 TCCCTTCAGGATCATT 90 1844
1157847 4595 4610 4794 4809 CTGAACTATCACAATT 72 1845
1157881 4713 4728 4912 4927 CCATCATACTGCCAGG 83 1846
1157913 4800 4815 4999 5014 TGCTTATTCCCCAATG 48 1847
1157947 4889 4904 5088 5103 CGTAACTTTAAATTGG 21 1848
1157981 4981 4996 5180 5195 AGATGGACATTGCCTC 52 1849
1158014 5103 5118 5302 5317 TCAATCCACTTGATCC 86 1850
1158047 5166 5181 5365 5380 CTTCTGATAACGAAGA 105 1851
1158080 5258 5273 5457 5472 TTATCCCTAACATGCA 92 1852
1158112 5364 5379 5563 5578 AGGCTCGATGGAAAAA 72 1853
1158145 5469 5484 5668 5683 CACTTTAGAGGCTTTT 58 1854
1158179 5555 5570 5754 5769 TAACAGCACATCATGC 79 1855
1158213 5741 5756 5940 5955 AGAAGAATCCCCCCCA 113 1856
1158245 5826 5841 6025 6040 GCCTTAAAGTTACATT 90 1857
1158278 5945 5960 6144 6159 ATCATAATCTCCCACC 80 1858
1158312 6068 6083 6267 6282 GATTGTAAGCATTTAA 46 1859
1158346 6114 6129 6313 6328 TTCCCTATATAAGGTC 94 1860
1158379 6261 6276 6460 6475 TAAACTCACTGCAAGG 86 1861
1158412 6416 6431 6615 6630 TACTGCATTTACTTGC 80 1862
1158478 6601 6616 6800 6815 ATGTACTCAGCTTCAA 56 1863
1158575 7129 7144 7328 7343 TCCAGCATAAAGCTGA 109 1864
1158607 7258 7273 7457 7472 CCATGGTTGTCCTACT 90 1865
1158641 7367 7382 7566 7581 AGAGGGAGTTGAGGCA 60 1866
1158674 7486 7501 7685 7700 TCAAGCACCGCTTGAG 112 1867
1158708ǂ 7612 7627 7811 7826 TGCTAGATCAAAAGGC 92 1868
1158742 7684 7699 7883 7898 GAAACCGATTATGGAT 66 1869
1158808 7823 7838 8022 8037 TTTTAGTCACTGGATA 55 1870
1158841 7912 7927 8111 8126 CCTATCTTCTCCAGTC 113 1871
1158874 8023 8038 8222 8237 ATCAGCTTCCGCTAAG 96 1872
1158907 8183 8198 8382 8397 TGAACCCCGTCCTGGA 97 1873
1158939 8307 8322 8506 8521 GATATTGTGCTGTTAC 117 1874
1158973 8393 8408 8592 8607 GTTATATTAGGTTCTC 93 1875
1159006 8538 8553 N/A N/A TTTCCCCAATCAAGAT 104 1876
表 55 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 78 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 112 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 36 36
946412 4715 4730 4914 4929 GGCCATCATACTGCCA 119 1877
946425 8184 8199 8383 8398 TTGAACCCCGTCCTGG 88 1878
1156472 69 84 35 50 CTGCGCTTAAGAGGGC 66 1879
1156506 228 243 194 209 GGAATGGCCAGCCTAT 83 1880
1156539 331 346 297 312 TTCAGACCTTCTGAAC 108 1881
1156573 469 484 435 450 ATGGCTTTGTCTCCGA 85 1882
1156607 517 532 483 498 CATGGAAAGCGAGTTC 80 1883
1156641 586 601 552 567 CCGCACGGAAATTTTT 85 1884
1156675 671 686 637 652 CTCCCCGCCTGAGCCC 123 1885
1156708 808 823 774 789 CGACTTGCTCCCAAGA 78 1886
1156742 866 881 832 847 GGGACGGTTGAGAAGT 93 1887
1156776 931 946 897 912 GGAAGATTAAAGTGTG 79 1888
1156810 N/A N/A 983 998 AAAACCCCCGGAACTT 91 1889
1156844 N/A N/A 1106 1121 CTTGAATGCAAACTAC 106 1890
1156878 N/A N/A 1197 1212 GCCGCCTTTGTGAGGG 75 1891
1156912 1042 1057 1242 1257 TATAGACGGAGAACAA 70 1892
1156946 1134 1149 1334 1349 CTGCGGTTTCCTCAAG 71 1893
1156980 1232 1247 1432 1447 GTTAAAAACTTAACGC 96 1894
1157013 1438 1453 1638 1653 AATCTAAAAGCATTGC 70 1895
1157047 1563 1578 1763 1778 TCATGGATTTCAAGGT 49 1896
1157080 1714 1729 1914 1929 GCCTTCCCGTACTTCT 40 1897
1157114 2040 2055 2240 2255 TAAATTGGTTACCAAT 75 1898
1157148 2211 2226 2411 2426 AAATTACACCAGTCCT 55 1899
1157181 2325 2340 2525 2540 TCTTGAATTACTTCCG 24 1900
1157214 2411 2426 2611 2626 GTCAATTAATGCTAGT 59 1901
1157248 2522 2537 2722 2737 GCTCGCTTGCTCCTCA 61 1902
1157282 2659 2674 2859 2874 GCACTCGCTCCTTCCT 34 1903
1157315 2718 2733 2918 2933 TGCTCGCCTCCTCCGT 66 1904
1157349 2800 2815 3000 3015 CACGGATTTTTACCAA 81 1905
1157383 2880 2895 3080 3095 ACGAAACTCCCCCATT 64 1906
1157416 2940 2955 3140 3155 GAAACCTACAACACCC 80 1907
1157449 3090 3105 3290 3305 TCTCAATTTGGCTATC 71 1908
1157482 3200 3215 3400 3415 ACAAAACGAATTCAGG 69 1909
1157516 3314 3329 3514 3529 ATTCTAGACAGACCTA 67 1910
1157549 3395 3410 3595 3610 ACTGTAAACCTGTGGT 106 1911
1157581 3564 3579 3764 3779 GTTAAGACCATCCCAA 81 1912
1157615 3667 3682 3867 3882 CACAGCGGTACACTCC 60 1913
1157648 3810 3825 4010 4025 GCCTACTCAAGCTCTT 80 1914
1157682 3917 3932 4117 4132 ATCCCAACCGTAACAG 87 1915
1157715 4040 4055 4240 4255 GGGAGTTACTTGCCAA 90 1916
1157748 4128 4143 4328 4343 CAAATTAATGCACTGG 85 1917
1157781 4245 4260 4445 4460 TAGTTAATGTCAGCCC 59 1918
1157815 4387 4402 4587 4602 ATCCCTTCAGGATCAT 81 1919
1157848 4596 4611 4795 4810 GCTGAACTATCACAAT 73 1920
1157914 4801 4816 5000 5015 ATGCTTATTCCCCAAT 48 1921
1157948 4890 4905 5089 5104 CCGTAACTTTAAATTG 45 1922
1157982 4982 4997 5181 5196 GAGATGGACATTGCCT 42 1923
1158015 5104 5119 5303 5318 CTCAATCCACTTGATC 68 1924
1158048 5168 5183 5367 5382 CTCTTCTGATAACGAA 77 1925
1158081 5259 5274 5458 5473 CTTATCCCTAACATGC 59 1926
1158113 5365 5380 5564 5579 AAGGCTCGATGGAAAA 93 1927
1158146 5471 5486 5670 5685 ATCACTTTAGAGGCTT 47 1928
1158180 5556 5571 5755 5770 CTAACAGCACATCATG 68 1929
1158214 5742 5757 5941 5956 GAGAAGAATCCCCCCC 83 1930
1158246 5827 5842 6026 6041 TGCCTTAAAGTTACAT 81 1931
1158279 5946 5961 6145 6160 GATCATAATCTCCCAC 59 1932
1158313 6069 6084 6268 6283 AGATTGTAAGCATTTA 58 1933
1158347 6115 6130 6314 6329 CTTCCCTATATAAGGT 90 1934
1158380 6265 6280 6464 6479 CTGATAAACTCACTGC 52 1935
1158413 6419 6434 6618 6633 CAGTACTGCATTTACT 80 1936
1158445 6503 6518 6702 6717 TCACTACTCCAAGCAT 79 1937
1158479 6602 6617 6801 6816 AATGTACTCAGCTTCA 52 1938
1158510 6842 6857 7041 7056 GCATGTAAGAATTAAG 72 1939
1158542 7018 7033 7217 7232 GAATTCAACTGGAAGC 93 1940
1158576 7130 7145 7329 7344 CTCCAGCATAAAGCTG 88 1941
1158608 7259 7274 7458 7473 TCCATGGTTGTCCTAC 65 1942
1158642 7387 7402 7586 7601 TCGGATGCTTCACTCC 63 1943
1158675 7487 7502 7686 7701 TTCAAGCACCGCTTGA 88 1944
1158709ǂ 7613 7628 7812 7827 GTGCTAGATCAAAAGG 75 1945
1158743 7685 7700 7884 7899 TGAAACCGATTATGGA 97 1946
1158776 7750 7765 7949 7964 AGGCAAATTAATGGCC 92 1947
1158809 7824 7839 8023 8038 GTTTTAGTCACTGGAT 42 1948
1158842 7913 7928 8112 8127 GCCTATCTTCTCCAGT 73 1949
1158875 8027 8042 8226 8241 GGAGATCAGCTTCCGC 107 1950
1158940 8308 8323 8507 8522 AGATATTGTGCTGTTA 83 1951
1158974 8394 8409 8593 8608 AGTTATATTAGGTTCT 78 1952
1159007 995 1010 N/A N/A CGCCTCTTAAAGCACT 112 1953
表 56 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 82 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 126 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 49 36
946399 230 245 196 211 CTGGAATGGCCAGCCT 85 1954
946408 3668 3683 3868 3883 GCACAGCGGTACACTC 91 1955
946415 5743 5758 5942 5957 AGAGAAGAATCCCCCC 72 1956
1156473 71 86 37 52 CGCTGCGCTTAAGAGG 90 1957
1156540 338 353 304 319 TATGAGCTTCAGACCT 109 1958
1156574 473 488 439 454 GCGAATGGCTTTGTCT 93 1959
1156608 519 534 485 500 GCCATGGAAAGCGAGT 91 1960
1156642 587 602 553 568 CCCGCACGGAAATTTT 83 1961
1156676 672 687 638 653 GCTCCCCGCCTGAGCC 92 1962
1156709 810 825 776 791 TGCGACTTGCTCCCAA 113 1963
1156743 867 882 833 848 AGGGACGGTTGAGAAG 86 1964
1156777 945 960 911 926 TACCACCTTTTGAAGG 87 1965
1156811 N/A N/A 984 999 CAAAACCCCCGGAACT 100 1966
1156845 N/A N/A 1107 1122 ACTTGAATGCAAACTA 89 1967
1156879 N/A N/A 1199 1214 CCGCCGCCTTTGTGAG 75 1968
1156913 1043 1058 1243 1258 TTATAGACGGAGAACA 92 1969
1156947 1135 1150 1335 1350 TCTGCGGTTTCCTCAA 51 1970
1156981 1233 1248 1433 1448 CGTTAAAAACTTAACG 87 1971
1157014 1458 1473 1658 1673 GTTTAAGTCACCTTCA 37 1972
1157048 1564 1579 1764 1779 GTCATGGATTTCAAGG 48 1973
1157081 1715 1730 1915 1930 CGCCTTCCCGTACTTC 43 1974
1157115 2061 2076 2261 2276 TAAATTGATGGGCTTT 63 1975
1157149 2212 2227 2412 2427 TAAATTACACCAGTCC 56 1976
1157182 2327 2342 2527 2542 GATCTTGAATTACTTC 51 1977
1157215 2412 2427 2612 2627 TGTCAATTAATGCTAG 58 1978
1157249 2524 2539 2724 2739 TTGCTCGCTTGCTCCT 60 1979
1157283 2660 2675 2860 2875 TGCACTCGCTCCTTCC 67 1980
1157316 2719 2734 2919 2934 CTGCTCGCCTCCTCCG 84 1981
1157350 2801 2816 3001 3016 TCACGGATTTTTACCA 72 1982
1157384 2881 2896 3081 3096 TACGAAACTCCCCCAT 94 1983
1157417 2941 2956 3141 3156 AGAAACCTACAACACC 106 1984
1157450 3094 3109 3294 3309 ATTGTCTCAATTTGGC 37 1985
1157483 3201 3216 3401 3416 TACAAAACGAATTCAG 80 1986
1157517 3316 3331 3516 3531 GGATTCTAGACAGACC 56 1987
1157550 3396 3411 3596 3611 AACTGTAAACCTGTGG 108 1988
1157582 3565 3580 3765 3780 TGTTAAGACCATCCCA 91 1989
1157649 3811 3826 4011 4026 GGCCTACTCAAGCTCT 86 1990
1157683 3919 3934 4119 4134 CAATCCCAACCGTAAC 91 1991
1157716 4041 4056 4241 4256 TGGGAGTTACTTGCCA 81 1992
1157749 4129 4144 4329 4344 CCAAATTAATGCACTG 87 1993
1157782 4246 4261 4446 4461 GTAGTTAATGTCAGCC 41 1994
1157816 4388 4403 4588 4603 AATCCCTTCAGGATCA 92 1995
1157849 4597 4612 4796 4811 AGCTGAACTATCACAA 95 1996
1157882 4717 4732 4916 4931 TAGGCCATCATACTGC 94 1997
1157915 4803 4818 5002 5017 TTATGCTTATTCCCCA 25 1998
1157949 4891 4906 5090 5105 TCCGTAACTTTAAATT 64 1999
1157983 4983 4998 5182 5197 TGAGATGGACATTGCC 26 2000
1158016 5105 5120 5304 5319 CCTCAATCCACTTGAT 102 2001
1158049 5171 5186 5370 5385 CAACTCTTCTGATAAC 84 2002
1158082 5260 5275 5459 5474 ACTTATCCCTAACATG 87 2003
1158114 5367 5382 5566 5581 AAAAGGCTCGATGGAA 89 2004
1158147 5472 5487 5671 5686 GATCACTTTAGAGGCT 108 2005
1158181 5557 5572 5756 5771 TCTAACAGCACATCAT 78 2006
1158247 5829 5844 6028 6043 CCTGCCTTAAAGTTAC 80 2007
1158280 5947 5962 6146 6161 TGATCATAATCTCCCA 57 2008
1158314 6071 6086 6270 6285 TAAGATTGTAAGCATT 77 2009
1158348 6116 6131 6315 6330 CCTTCCCTATATAAGG 141 2010
1158381 6266 6281 6465 6480 GCTGATAAACTCACTG 45 2011
1158414 6421 6436 6620 6635 AACAGTACTGCATTTA 64 2012
1158446 6504 6519 6703 6718 ATCACTACTCCAAGCA 80 2013
1158480 6606 6621 6805 6820 GCAAAATGTACTCAGC 77 2014
1158511 6846 6861 7045 7060 TCCTGCATGTAAGAAT 85 2015
1158543 7019 7034 7218 7233 TGAATTCAACTGGAAG 64 2016
1158577 7134 7149 7333 7348 GTTACTCCAGCATAAA 100 2017
1158609 7260 7275 7459 7474 CTCCATGGTTGTCCTA 61 2018
1158643 7388 7403 7587 7602 TTCGGATGCTTCACTC 52 2019
1158676 7488 7503 7687 7702 CTTCAAGCACCGCTTG 79 2020
1158710ǂ 7615 7630 7814 7829 CTGTGCTAGATCAAAA 72 2021
1158744 7686 7701 7885 7900 TTGAAACCGATTATGG 58 2022
1158777 7751 7766 7950 7965 CAGGCAAATTAATGGC 77 2023
1158810 7825 7840 8024 8039 GGTTTTAGTCACTGGA 15 2024
1158843 7920 7935 8119 8134 CTCAAATGCCTATCTT 81 2025
1158876 8028 8043 8227 8242 TGGAGATCAGCTTCCG 82 2026
1158908 8185 8200 8384 8399 TTTGAACCCCGTCCTG 94 2027
1158941 8309 8324 8508 8523 AAGATATTGTGCTGTT 87 2028
1158975 8395 8410 8594 8609 CAGTTATATTAGGTTC 92 2029
1159008 996 1011 N/A N/A CCGCCTCTTAAAGCAC 109 2030
表 57 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 105 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 123 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 51 36
1156475 113 128 79 94 GCTGAGGCTTCCCGGC 85 2031
1156508 235 250 201 216 ACCACCTGGAATGGCC 85 2032
1156542 341 356 307 322 AGGTATGAGCTTCAGA 99 2033
1156576 475 490 441 456 AAGCGAATGGCTTTGT 94 2034
1156610 521 536 487 502 TCGCCATGGAAAGCGA 85 2035
1156644 590 605 556 571 CGGCCCGCACGGAAAT 76 2036
1156678 680 695 646 661 ACAGAGCTGCTCCCCG 82 2037
1156711 812 827 778 793 CCTGCGACTTGCTCCC 80 2038
1156745 870 885 836 851 TGCAGGGACGGTTGAG 122 2039
1156779 949 964 915 930 AGTTTACCACCTTTTG 77 2040
1156813 N/A N/A 986 1001 CACAAAACCCCCGGAA 81 2041
1156847 N/A N/A 1112 1127 ATGGAACTTGAATGCA 99 2042
1156881 N/A N/A 1205 1220 CACCTTCCGCCGCCTT 125 2043
1156915 1045 1060 1245 1260 ATTTATAGACGGAGAA 91 2044
1156949 1138 1153 1338 1353 TTATCTGCGGTTTCCT 55 2045
1156983 1286 1301 1486 1501 CTACTCTTCTAAGTCT 51 2046
1157016 1460 1475 1660 1675 CTGTTTAAGTCACCTT 24 2047
1157050 1579 1594 1779 1794 CGCAATTCTCCCTGCG 77 2048
1157083 1718 1733 1918 1933 CTTCGCCTTCCCGTAC 65 2049
1157117 2063 2078 2263 2278 ATTAAATTGATGGGCT 80 2050
1157151 2239 2254 2439 2454 CCAAAAGCCTTCTGCC 66 2051
1157184 2334 2349 2534 2549 TACTCTTGATCTTGAA 54 2052
1157217 2415 2430 2615 2630 AGCTGTCAATTAATGC 90 2053
1157251 2536 2551 2736 2751 ACGAACTGCTGCTTGC 34 2054
1157285 2663 2678 2863 2878 AATTGCACTCGCTCCT 71 2055
1157318 2735 2750 2935 2950 CCTCTACGCACAACGC 41 2056
1157352 2803 2818 3003 3018 CCTCACGGATTTTTAC 101 2057
1157386 2883 2898 3083 3098 AGTACGAAACTCCCCC 72 2058
1157419 2960 2975 3160 3175 GAGTATAAGCCTGAAA 84 2059
1157452 3112 3127 3312 3327 GCTTACAGATTTGCTG 92 2060
1157485 3208 3223 3408 3423 CTACATTTACAAAACG 71 2061
1157519 3318 3333 3518 3533 TAGGATTCTAGACAGA 44 2062
1157552 3417 3432 3617 3632 AGAACTGCTCTAGTTT 106 2063
1157584 3567 3582 3767 3782 CCTGTTAAGACCATCC 60 2064
1157617 3672 3687 3872 3887 AACAGCACAGCGGTAC 98 2065
1157651 3813 3828 4013 4028 TTGGCCTACTCAAGCT 108 2066
1157685 3922 3937 4122 4137 CACCAATCCCAACCGT 95 2067
1157718 4043 4058 4243 4258 ATTGGGAGTTACTTGC 37 2068
1157751 4132 4147 4332 4347 TGCCCAAATTAATGCA 71 2069
1157784 4249 4264 4449 4464 ATTGTAGTTAATGTCA 50 2070
1157818 4398 4413 4598 4613 CATCAGAAGAAATCCC 83 2071
1157851 4602 4617 4801 4816 ATTCAAGCTGAACTAT 90 2072
1157884 4720 4735 4919 4934 ATCTAGGCCATCATAC 68 2073
1157917 4806 4821 5005 5020 GGGTTATGCTTATTCC 72 2074
1157951 4895 4910 5094 5109 AGATTCCGTAACTTTA 22 2075
1157985 5016 5031 5215 5230 CGCTTTTATTCTGCTT 94 2076
1158018 5109 5124 5308 5323 GCCTCCTCAATCCACT 84 2077
1158051 5213 5228 5412 5427 TTAACAGCTGCCTGCT 44 2078
1158084 5262 5277 5461 5476 GCACTTATCCCTAACA 42 2079
1158116 5369 5384 5568 5583 TAAAAAGGCTCGATGG 61 2080
1158149 5476 5491 5675 5690 CACTGATCACTTTAGA 59 2081
1158183 5562 5577 5761 5776 CTGATTCTAACAGCAC 45 2082
1158216 5745 5760 5944 5959 TTAGAGAAGAATCCCC 69 2083
1158249 5870 5885 6069 6084 ATTATATGCTCATCAC 49 2084
1158282 5950 5965 6149 6164 CTCTGATCATAATCTC 65 2085
1158316 6073 6088 6272 6287 TCTAAGATTGTAAGCA 47 2086
1158350 6168 6183 6367 6382 ATGAAATGCCTCTGCA 87 2087
1158383 6270 6285 6469 6484 GTATGCTGATAAACTC 48 2088
1158416 6426 6441 6625 6640 ATCAGAACAGTACTGC 65 2089
1158448 6507 6522 6706 6721 ACAATCACTACTCCAA 69 2090
1158482 6669 6684 6868 6883 AAGGCTTCAGTCCCCT 86 2091
1158513 6853 6868 7052 7067 TGAGTGTTCCTGCATG 64 2092
1158545 7021 7036 7220 7235 GGTGAATTCAACTGGA 51 2093
1158579 7136 7151 7335 7350 CAGTTACTCCAGCATA 76 2094
1158611 7267 7282 7466 7481 AGGAAGGCTCCATGGT 89 2095
1158645 7390 7405 7589 7604 CCTTCGGATGCTTCAC 42 2096
1158678 7491 7506 7690 7705 CCCCTTCAAGCACCGC 86 2097
1158712ǂ 7622 7637 7821 7836 GAAGGGTCTGTGCTAG 60 2098
1158746 7688 7703 7887 7902 CCTTGAAACCGATTAT 64 2099
1158779 7753 7768 7952 7967 TGCAGGCAAATTAATG 89 2100
1158812 7835 7850 8034 8049 GGTTTAAGTTGGTTTT 10 2101
1158845 7925 7940 8124 8139 AGCCACTCAAATGCCT 72 2102
1158878 8032 8047 8231 8246 GCATTGGAGATCAGCT 89 2103
1158910 8187 8202 8386 8401 GATTTGAACCCCGTCC 102 2104
1158943 8311 8326 8510 8525 CAAAGATATTGTGCTG 110 2105
1158977 8397 8412 8596 8611 GGCAGTTATATTAGGT 84 2106
1159010 998 1013 N/A N/A CGCCGCCTCTTAAAGC 87 2107
表 58 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 113 18
556033 3320 3335 3520 3535 TTTAGGATTCTAGACA 75 2108
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 124 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 31 36
568503 7762 7777 7961 7976 TTAACAATTTGCAGGC 34 2109
946409 3936 3951 4136 4151 ACCTAAACCCACCCCA 101 2110
1156477 119 134 85 100 AGGCGAGCTGAGGCTT 81 2111
1156510 238 253 204 219 ACCACCACCTGGAATG 78 2112
1156544 343 358 309 324 TTAGGTATGAGCTTCA 82 2113
1156578 477 492 443 458 CTAAGCGAATGGCTTT 78 2114
1156612 524 539 490 505 AAATCGCCATGGAAAG 99 2115
1156646 592 607 558 573 CACGGCCCGCACGGAA 101 2116
1156680 698 713 664 679 ACGCCTCAATCCCACA 73 2117
1156713 815 830 781 796 AGTCCTGCGACTTGCT 74 2118
1156747 874 889 840 855 GCCTTGCAGGGACGGT 110 2119
1156781 951 966 917 932 ATAGTTTACCACCTTT 61 2120
1156815 N/A N/A 988 1003 CTCACAAAACCCCCGG 82 2121
1156849 N/A N/A 1114 1129 TTATGGAACTTGAATG 93 2122
1156883 1008 1023 1208 1223 GATCACCTTCCGCCGC 94 2123
1156917 1048 1063 1248 1263 CGTATTTATAGACGGA 109 2124
1156951 1140 1155 1340 1355 ACTTATCTGCGGTTTC 29 2125
1156985 1289 1304 1489 1504 ATGCTACTCTTCTAAG 60 2126
1157018 1467 1482 1667 1682 CTTTAAGCTGTTTAAG 104 2127
1157052 1582 1597 1782 1797 TGACGCAATTCTCCCT 67 2128
1157085 1726 1741 1926 1941 ATTCTTTTCTTCGCCT 52 2129
1157119 2077 2092 2277 2292 CTGCACCACCAGAAAT 80 2130
1157153 2271 2286 2471 2486 TATTTAAGGCCTTCCA 38 2131
1157186 2336 2351 2536 2551 ATTACTCTTGATCTTG 29 2132
1157219 2423 2438 2623 2638 CCTGGGTCAGCTGTCA 49 2133
1157253 2538 2553 2738 2753 CCACGAACTGCTGCTT 46 2134
1157287 2665 2680 2865 2880 CAAATTGCACTCGCTC 66 2135
1157320 2737 2752 2937 2952 ATCCTCTACGCACAAC 58 2136
1157354 2807 2822 3007 3022 CCGACCTCACGGATTT 61 2137
1157388 2885 2900 3085 3100 TCAGTACGAAACTCCC 59 2138
1157421 2962 2977 3162 3177 ATGAGTATAAGCCTGA 45 2139
1157454 3115 3130 3315 3330 ACTGCTTACAGATTTG 39 2140
1157487 3223 3238 3423 3438 TTACACATCCAAACTC 99 2141
1157554 3419 3434 3619 3634 TGAGAACTGCTCTAGT 65 2142
1157586 3569 3584 3769 3784 TCCCTGTTAAGACCAT 73 2143
1157619 3675 3690 3875 3890 GCCAACAGCACAGCGG 92 2144
1157653 3817 3832 4017 4032 ACATTTGGCCTACTCA 54 2145
1157720 4045 4060 4245 4260 TCATTGGGAGTTACTT 43 2146
1157753 4143 4158 4343 4358 GACACTTTCCTTGCCC 52 2147
1157786 4254 4269 4454 4469 CCATAATTGTAGTTAA 93 2148
1157820 4404 4419 4604 4619 AGCTACCATCAGAAGA 66 2149
1157853 4604 4619 4803 4818 ACATTCAAGCTGAACT 105 2150
1157886 4724 4739 4923 4938 CTGCATCTAGGCCATC 35 2151
1157919 4808 4823 5007 5022 CAGGGTTATGCTTATT 25 2152
1157953 4897 4912 5096 5111 GTAGATTCCGTAACTT 27 2153
1157987 5018 5033 5217 5232 TTCGCTTTTATTCTGC 31 2154
1158020 5128 5143 5327 5342 AACATTGGCACACAGC 46 2155
1158053 5215 5230 5414 5429 TGTTAACAGCTGCCTG 61 2156
1158086 5264 5279 5463 5478 AAGCACTTATCCCTAA 75 2157
1158118 5371 5386 5570 5585 TTTAAAAAGGCTCGAT 72 2158
1158151 5481 5496 5680 5695 CAAGGCACTGATCACT 52 2159
1158185 5567 5582 5766 5781 AACATCTGATTCTAAC 73 2160
1158218 5767 5782 5966 5981 CGCAGACAAAGTTTCT 43 2161
1158251 5880 5895 6079 6094 GCCTGGAATTATTATA 69 2162
1158284 5952 5967 6151 6166 TACTCTGATCATAATC 83 2163
1158318 6075 6090 6274 6289 ACTCTAAGATTGTAAG 75 2164
1158352 6171 6186 6370 6385 AGGATGAAATGCCTCT 78 2165
1158385 6273 6288 6472 6487 TGAGTATGCTGATAAA 59 2166
1158418 6431 6446 6630 6645 GCGGGATCAGAACAGT 60 2167
1158450 6509 6524 6708 6723 CAACAATCACTACTCC 84 2168
1158484 6673 6688 6872 6887 ACTAAAGGCTTCAGTC 74 2169
1158515 6878 6893 7077 7092 TGGCCCTTCGCATACG 72 2170
1158547 7026 7041 7225 7240 CCACTGGTGAATTCAA 45 2171
1158581 7142 7157 7341 7356 ACATGCCAGTTACTCC 61 2172
1158613 7273 7288 7472 7487 TGCCACAGGAAGGCTC 110 2173
1158647 7392 7407 7591 7606 TTCCTTCGGATGCTTC 50 2174
1158680 7493 7508 7692 7707 CTCCCCTTCAAGCACC 96 2175
1158714 7642 7657 7841 7856 GCTGCATCGAGGTGAG 76 2176
1158748 7690 7705 7889 7904 TACCTTGAAACCGATT 64 2177
1158814 7839 7854 8038 8053 TACTGGTTTAAGTTGG 33 2178
1158847 7938 7953 8137 8152 CAAAAGCCCTCTCAGC 114 2179
1158880 8034 8049 8233 8248 GAGCATTGGAGATCAG 71 2180
1158912 8189 8204 8388 8403 GGGATTTGAACCCCGT 101 2181
1158945 8322 8337 8521 8536 TGTATATAGTTCAAAG 91 2182
1158979 8402 8417 8601 8616 GACAAGGCAGTTATAT 99 2183
1159012 1001 1016 N/A N/A TTCCGCCGCCTCTTAA 78 2184
表 59 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 92 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 112 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 37 36
1156476 114 129 80 95 AGCTGAGGCTTCCCGG 88 2185
1156509 236 251 202 217 CACCACCTGGAATGGC 92 2186
1156543 342 357 308 323 TAGGTATGAGCTTCAG 96 2187
1156577 476 491 442 457 TAAGCGAATGGCTTTG 93 2188
1156611 523 538 489 504 AATCGCCATGGAAAGC 104 2189
1156645 591 606 557 572 ACGGCCCGCACGGAAA 84 2190
1156679 696 711 662 677 GCCTCAATCCCACACC 98 2191
1156712 813 828 779 794 TCCTGCGACTTGCTCC 85 2192
1156746 871 886 837 852 TTGCAGGGACGGTTGA 110 2193
1156780 950 965 916 931 TAGTTTACCACCTTTT 85 2194
1156814 N/A N/A 987 1002 TCACAAAACCCCCGGA 84 2195
1156848 N/A N/A 1113 1128 TATGGAACTTGAATGC 76 2196
1156882 1007 1022 1207 1222 ATCACCTTCCGCCGCC 85 2197
1156916 1047 1062 1247 1262 GTATTTATAGACGGAG 100 2198
1156950 1139 1154 1339 1354 CTTATCTGCGGTTTCC 38 2199
1156984 1288 1303 1488 1503 TGCTACTCTTCTAAGT 81 2200
1157017 1462 1477 1662 1677 AGCTGTTTAAGTCACC 38 2201
1157051 1581 1596 1781 1796 GACGCAATTCTCCCTG 73 2202
1157084 1720 1735 1920 1935 TTCTTCGCCTTCCCGT 34 2203
1157118 2064 2079 2264 2279 AATTAAATTGATGGGC 83 2204
1157152 2270 2285 2470 2485 ATTTAAGGCCTTCCAA 70 2205
1157185 2335 2350 2535 2550 TTACTCTTGATCTTGA 34 2206
1157218 2422 2437 2622 2637 CTGGGTCAGCTGTCAA 67 2207
1157252 2537 2552 2737 2752 CACGAACTGCTGCTTG 45 2208
1157286 2664 2679 2864 2879 AAATTGCACTCGCTCC 72 2209
1157319 2736 2751 2936 2951 TCCTCTACGCACAACG 89 2210
1157353 2806 2821 3006 3021 CGACCTCACGGATTTT 84 2211
1157387 2884 2899 3084 3099 CAGTACGAAACTCCCC 70 2212
1157420 2961 2976 3161 3176 TGAGTATAAGCCTGAA 75 2213
1157453 3114 3129 3314 3329 CTGCTTACAGATTTGC 51 2214
1157486 3218 3233 3418 3433 CATCCAAACTCTACAT 77 2215
1157520 3319 3334 3519 3534 TTAGGATTCTAGACAG 57 2216
1157553 3418 3433 3618 3633 GAGAACTGCTCTAGTT 66 2217
1157585 3568 3583 3768 3783 CCCTGTTAAGACCATC 79 2218
1157618 3673 3688 3873 3888 CAACAGCACAGCGGTA 105 2219
1157652 3816 3831 4016 4031 CATTTGGCCTACTCAA 66 2220
1157686 3923 3938 4123 4138 CCACCAATCCCAACCG 74 2221
1157719 4044 4059 4244 4259 CATTGGGAGTTACTTG 68 2222
1157752 4141 4156 4341 4356 CACTTTCCTTGCCCAA 31 2223
1157785 4250 4265 4450 4465 AATTGTAGTTAATGTC 64 2224
1157819 4403 4418 4603 4618 GCTACCATCAGAAGAA 78 2225
1157852 4603 4618 4802 4817 CATTCAAGCTGAACTA 61 2226
1157885 4722 4737 4921 4936 GCATCTAGGCCATCAT 43 2227
1157918 4807 4822 5006 5021 AGGGTTATGCTTATTC 37 2228
1157952 4896 4911 5095 5110 TAGATTCCGTAACTTT 42 2229
1157986 5017 5032 5216 5231 TCGCTTTTATTCTGCT 78 2230
1158019 5126 5141 5325 5340 CATTGGCACACAGCAC 79 2231
1158052 5214 5229 5413 5428 GTTAACAGCTGCCTGC 93 2232
1158085 5263 5278 5462 5477 AGCACTTATCCCTAAC 60 2233
1158117 5370 5385 5569 5584 TTAAAAAGGCTCGATG 79 2234
1158150 5477 5492 5676 5691 GCACTGATCACTTTAG 37 2235
1158184 5564 5579 5763 5778 ATCTGATTCTAACAGC 60 2236
1158217 5747 5762 5946 5961 GATTAGAGAAGAATCC 86 2237
1158250 5876 5891 6075 6090 GGAATTATTATATGCT 46 2238
1158283 5951 5966 6150 6165 ACTCTGATCATAATCT 65 2239
1158317 6074 6089 6273 6288 CTCTAAGATTGTAAGC 84 2240
1158351 6170 6185 6369 6384 GGATGAAATGCCTCTG 76 2241
1158384 6272 6287 6471 6486 GAGTATGCTGATAAAC 63 2242
1158417 6430 6445 6629 6644 CGGGATCAGAACAGTA 76 2243
1158449 6508 6523 6707 6722 AACAATCACTACTCCA 74 2244
1158483 6672 6687 6871 6886 CTAAAGGCTTCAGTCC 77 2245
1158514 6855 6870 7054 7069 GCTGAGTGTTCCTGCA 78 2246
1158546 7022 7037 7221 7236 TGGTGAATTCAACTGG 67 2247
1158580 7141 7156 7340 7355 CATGCCAGTTACTCCA 67 2248
1158612 7269 7284 7468 7483 ACAGGAAGGCTCCATG 75 2249
1158646 7391 7406 7590 7605 TCCTTCGGATGCTTCA 44 2250
1158679 7492 7507 7691 7706 TCCCCTTCAAGCACCG 81 2251
1158713 7640 7655 7839 7854 TGCATCGAGGTGAGGG 79 2252
1158747 7689 7704 7888 7903 ACCTTGAAACCGATTA 55 2253
1158780 7761 7776 7960 7975 TAACAATTTGCAGGCA 40 2254
1158813 7837 7852 8036 8051 CTGGTTTAAGTTGGTT 39 2255
1158846 7935 7950 8134 8149 AAGCCCTCTCAGCCAC 62 2256
1158879 8033 8048 8232 8247 AGCATTGGAGATCAGC 64 2257
1158911 8188 8203 8387 8402 GGATTTGAACCCCGTC 70 2258
1158944 8314 8329 8513 8528 GTTCAAAGATATTGTG 100 2259
1158978 8398 8413 8597 8612 AGGCAGTTATATTAGG 74 2260
1159011 1000 1015 N/A N/A TCCGCCGCCTCTTAAA 74 2261
表 60 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 83 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 99 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 27 36
1156474 99 114 65 80 GCGCCGGGCTTCTGCG 71 2262
1156507 232 247 198 213 ACCTGGAATGGCCAGC 79 2263
1156541 339 354 305 320 GTATGAGCTTCAGACC 106 2264
1156575 474 489 440 455 AGCGAATGGCTTTGTC 95 2265
1156609 520 535 486 501 CGCCATGGAAAGCGAG 80 2266
1156643 588 603 554 569 GCCCGCACGGAAATTT 77 2267
1156677 673 688 639 654 TGCTCCCCGCCTGAGC 76 2268
1156710 811 826 777 792 CTGCGACTTGCTCCCA 90 2269
1156744 869 884 835 850 GCAGGGACGGTTGAGA 92 2270
1156778 948 963 914 929 GTTTACCACCTTTTGA 97 2271
1156812 N/A N/A 985 1000 ACAAAACCCCCGGAAC 253 2272
1156846 N/A N/A 1111 1126 TGGAACTTGAATGCAA 90 2273
1156880 N/A N/A 1203 1218 CCTTCCGCCGCCTTTG 79 2274
1156914 1044 1059 1244 1259 TTTATAGACGGAGAAC 106 2275
1156948 1136 1151 1336 1351 ATCTGCGGTTTCCTCA 42 2276
1156982 1247 1262 1447 1462 AGCTATTAAAATTACG 78 2277
1157015 1459 1474 1659 1674 TGTTTAAGTCACCTTC 26 2278
1157049 1565 1580 1765 1780 CGTCATGGATTTCAAG 60 2279
1157082 1717 1732 1917 1932 TTCGCCTTCCCGTACT 37 2280
1157116 2062 2077 2262 2277 TTAAATTGATGGGCTT 78 2281
1157150 2213 2228 2413 2428 TTAAATTACACCAGTC 50 2282
1157183 2333 2348 2533 2548 ACTCTTGATCTTGAAT 57 2283
1157216 2414 2429 2614 2629 GCTGTCAATTAATGCT 76 2284
1157250 2535 2550 2735 2750 CGAACTGCTGCTTGCT 60 2285
1157284 2661 2676 2861 2876 TTGCACTCGCTCCTTC 67 2286
1157317 2721 2736 2921 2936 GCCTGCTCGCCTCCTC 59 2287
1157351 2802 2817 3002 3017 CTCACGGATTTTTACC 93 2288
1157385 2882 2897 3082 3097 GTACGAAACTCCCCCA 62 2289
1157418 2942 2957 3142 3157 GAGAAACCTACAACAC 89 2290
1157451 3100 3115 3300 3315 GCTGAAATTGTCTCAA 55 2291
1157484 3202 3217 3402 3417 TTACAAAACGAATTCA 90 2292
1157518 3317 3332 3517 3532 AGGATTCTAGACAGAC 28 2293
1157551 3411 3426 3611 3626 GCTCTAGTTTCTATAA 73 2294
1157583 3566 3581 3766 3781 CTGTTAAGACCATCCC 54 2295
1157616 3670 3685 3870 3885 CAGCACAGCGGTACAC 93 2296
1157650 3812 3827 4012 4027 TGGCCTACTCAAGCTC 108 2297
1157684 3921 3936 4121 4136 ACCAATCCCAACCGTA 82 2298
1157717 4042 4057 4242 4257 TTGGGAGTTACTTGCC 30 2299
1157750 4130 4145 4330 4345 CCCAAATTAATGCACT 49 2300
1157783 4247 4262 4447 4462 TGTAGTTAATGTCAGC 33 2301
1157817 4390 4405 4590 4605 GAAATCCCTTCAGGAT 86 2302
1157850 4599 4614 4798 4813 CAAGCTGAACTATCAC 73 2303
1157883 4719 4734 4918 4933 TCTAGGCCATCATACT 60 2304
1157916 4805 4820 5004 5019 GGTTATGCTTATTCCC 63 2305
1157950 4894 4909 5093 5108 GATTCCGTAACTTTAA 31 2306
1157984 4984 4999 5183 5198 TTGAGATGGACATTGC 13 2307
1158017 5106 5121 5305 5320 TCCTCAATCCACTTGA 56 2308
1158050 5173 5188 5372 5387 AGCAACTCTTCTGATA 70 2309
1158083 5261 5276 5460 5475 CACTTATCCCTAACAT 90 2310
1158115 5368 5383 5567 5582 AAAAAGGCTCGATGGA 48 2311
1158148 5475 5490 5674 5689 ACTGATCACTTTAGAG 64 2312
1158182 5560 5575 5759 5774 GATTCTAACAGCACAT 69 2313
1158215 5744 5759 5943 5958 TAGAGAAGAATCCCCC 66 2314
1158248 5863 5878 6062 6077 GCTCATCACTTTATGA 90 2315
1158281 5949 5964 6148 6163 TCTGATCATAATCTCC 61 2316
1158315 6072 6087 6271 6286 CTAAGATTGTAAGCAT 72 2317
1158349 6117 6132 6316 6331 CCCTTCCCTATATAAG 95 2318
1158382 6267 6282 6466 6481 TGCTGATAAACTCACT 54 2319
1158415 6422 6437 6621 6636 GAACAGTACTGCATTT 72 2320
1158447 6505 6520 6704 6719 AATCACTACTCCAAGC 71 2321
1158481 6609 6624 6808 6823 CCAGCAAAATGTACTC 54 2322
1158512 6851 6866 7050 7065 AGTGTTCCTGCATGTA 69 2323
1158544 7020 7035 7219 7234 GTGAATTCAACTGGAA 50 2324
1158578 7135 7150 7334 7349 AGTTACTCCAGCATAA 69 2325
1158610 7264 7279 7463 7478 AAGGCTCCATGGTTGT 68 2326
1158644 7389 7404 7588 7603 CTTCGGATGCTTCACT 67 2327
1158677 7490 7505 7689 7704 CCCTTCAAGCACCGCT 72 2328
1158711ǂ 7616 7631 7815 7830 TCTGTGCTAGATCAAA 39 2329
1158745 7687 7702 7886 7901 CTTGAAACCGATTATG 62 2330
1158778 7752 7767 7951 7966 GCAGGCAAATTAATGG 55 2331
1158811 7831 7846 8030 8045 TAAGTTGGTTTTAGTC 22 2332
1158844 7924 7939 8123 8138 GCCACTCAAATGCCTA 82 2333
1158877 8030 8045 8229 8244 ATTGGAGATCAGCTTC 48 2334
1158909 8186 8201 8385 8400 ATTTGAACCCCGTCCT 69 2335
1158942 8310 8325 8509 8524 AAAGATATTGTGCTGT 89 2336
1158976 8396 8411 8595 8610 GCAGTTATATTAGGTT 85 2337
1159009 997 1012 N/A N/A GCCGCCTCTTAAAGCA 111 2338
表 61 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 82 18
556094 6674 6689 6873 6888 GACTAAAGGCTTCAGT 85 2339
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 108 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 39 36
568456 3118 3133 3318 3333 CAAACTGCTTACAGAT 69 2340
1156478 120 135 86 101 CAGGCGAGCTGAGGCT 93 2341
1156511 243 258 209 224 TAAATACCACCACCTG 98 2342
1156545 344 359 310 325 GTTAGGTATGAGCTTC 85 2343
1156579 478 493 444 459 ACTAAGCGAATGGCTT 109 2344
1156613 525 540 491 506 CAAATCGCCATGGAAA 86 2345
1156647 593 608 559 574 CCACGGCCCGCACGGA 94 2346
1156681 711 726 677 692 CCACTCTTGGAAAACG 77 2347
1156714 818 833 784 799 TGCAGTCCTGCGACTT 85 2348
1156748 875 890 841 856 AGCCTTGCAGGGACGG 121 2349
1156782 952 967 918 933 TATAGTTTACCACCTT 86 2350
1156816 N/A N/A 989 1004 CCTCACAAAACCCCCG 113 2351
1156850 N/A N/A 1115 1130 CTTATGGAACTTGAAT 105 2352
1156884 1011 1026 1211 1226 TTCGATCACCTTCCGC 88 2353
1156918 1062 1077 1262 1277 CAGCTCGGGCGAGGCG 87 2354
1156952 1141 1156 1341 1356 AACTTATCTGCGGTTT 94 2355
1156986 1293 1308 1493 1508 CCTCATGCTACTCTTC 46 2356
1157019 1492 1507 1692 1707 AATCACCTACAACTTT 74 2357
1157053 1583 1598 1783 1798 ATGACGCAATTCTCCC 85 2358
1157086 1727 1742 1927 1942 TATTCTTTTCTTCGCC 51 2359
1157120 2080 2095 2280 2295 CTTCTGCACCACCAGA 87 2360
1157154 2273 2288 2473 2488 TATATTTAAGGCCTTC 55 2361
1157187 2337 2352 2537 2552 AATTACTCTTGATCTT 49 2362
1157220 2424 2439 2624 2639 ACCTGGGTCAGCTGTC 86 2363
1157254 2539 2554 2739 2754 ACCACGAACTGCTGCT 48 2364
1157288 2666 2681 2866 2881 CCAAATTGCACTCGCT 64 2365
1157321 2739 2754 2939 2954 GGATCCTCTACGCACA 81 2366
1157355 2808 2823 3008 3023 GCCGACCTCACGGATT 55 2367
1157389 2886 2901 3086 3101 CTCAGTACGAAACTCC 70 2368
1157422 2963 2978 3163 3178 CATGAGTATAAGCCTG 50 2369
1157488 3226 3241 3426 3441 CAGTTACACATCCAAA 55 2370
1157521 3321 3336 3521 3536 CTTTAGGATTCTAGAC 93 2371
1157555 3420 3435 3620 3635 GTGAGAACTGCTCTAG 64 2372
1157587 3624 3639 3824 3839 TATAGCATCTGTGGAA 80 2373
1157620 3676 3691 3876 3891 TGCCAACAGCACAGCG 99 2374
1157654 3818 3833 4018 4033 AACATTTGGCCTACTC 58 2375
1157687 3937 3952 4137 4152 TACCTAAACCCACCCC 94 2376
1157721 4046 4061 4246 4261 ATCATTGGGAGTTACT 46 2377
1157754 4144 4159 4344 4359 TGACACTTTCCTTGCC 34 2378
1157787 4255 4270 4455 4470 CCCATAATTGTAGTTA 55 2379
1157821 4410 4425 4610 4625 TACAAAAGCTACCATC 88 2380
1157854 4605 4620 4804 4819 GACATTCAAGCTGAAC 47 2381
1157887 4726 4741 4925 4940 CTCTGCATCTAGGCCA 60 2382
1157920 4809 4824 5008 5023 TCAGGGTTATGCTTAT 36 2383
1157954 4898 4913 5097 5112 GGTAGATTCCGTAACT 40 2384
1157988 5045 5060 5244 5259 TAATGTAGTGTAACAT 71 2385
1158021 5132 5147 5331 5346 ACGAAACATTGGCACA 38 2386
1158054 5216 5231 5415 5430 CTGTTAACAGCTGCCT 48 2387
1158087 5266 5281 5465 5480 ATAAGCACTTATCCCT 50 2388
1158119 5372 5387 5571 5586 TTTTAAAAAGGCTCGA 88 2389
1158152 5482 5497 5681 5696 TCAAGGCACTGATCAC 51 2390
1158186 5571 5586 5770 5785 CAGTAACATCTGATTC 43 2391
1158219 5768 5783 5967 5982 TCGCAGACAAAGTTTC 69 2392
1158252 5882 5897 6081 6096 GTGCCTGGAATTATTA 61 2393
1158285 5957 5972 6156 6171 CCTTTTACTCTGATCA 44 2394
1158319 6076 6091 6275 6290 CACTCTAAGATTGTAA 67 2395
1158353 6173 6188 6372 6387 GAAGGATGAAATGCCT 93 2396
1158386 6274 6289 6473 6488 TTGAGTATGCTGATAA 39 2397
1158419 6432 6447 6631 6646 AGCGGGATCAGAACAG 57 2398
1158451 6510 6525 6709 6724 TCAACAATCACTACTC 84 2399
1158516 6898 6913 7097 7112 CTTACTGGGTCTGGCT 59 2400
1158548 7033 7048 7232 7247 ATTTTGTCCACTGGTG 50 2401
1158582 7145 7160 7344 7359 CTCACATGCCAGTTAC 49 2402
1158614 7289 7304 7488 7503 GCTTTGTTGTCTCTCC 7 2403
1158648 7394 7409 7593 7608 CATTCCTTCGGATGCT 62 2404
1158681 7512 7527 7711 7726 GCCCGCTTTCCCCCTT 129 2405
1158715 7648 7663 7847 7862 CTACTGGCTGCATCGA 46 2406
1158749 7691 7706 7890 7905 TTACCTTGAAACCGAT 69 2407
1158781 7763 7778 7962 7977 GTTAACAATTTGCAGG 60 2408
1158815 7840 7855 8039 8054 TTACTGGTTTAAGTTG 76 2409
1158848 7940 7955 8139 8154 CCCAAAAGCCCTCTCA 88 2410
1158881 8035 8050 8234 8249 AGAGCATTGGAGATCA 80 2411
1158913 8190 8205 8389 8404 AGGGATTTGAACCCCG 103 2412
1158946 8324 8339 8523 8538 GATGTATATAGTTCAA 93 2413
1158980 8419 8434 8618 8633 GGCTATTACCTGAAAA 94 2414
1159013 1002 1017 N/A N/A CTTCCGCCGCCTCTTA 91 2415
表 62 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 87 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 123 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 45 36
946419 6899 6914 7098 7113 TCTTACTGGGTCTGGC 55 2416
1156479 121 136 87 102 TCAGGCGAGCTGAGGC 93 2417
1156512 244 259 210 225 CTAAATACCACCACCT 88 2418
1156546 345 360 311 326 GGTTAGGTATGAGCTT 92 2419
1156580 480 495 446 461 CAACTAAGCGAATGGC 76 2420
1156614 526 541 492 507 GCAAATCGCCATGGAA 79 2421
1156648 594 609 560 575 CCCACGGCCCGCACGG 86 2422
1156682 717 732 683 698 GAAAACCCACTCTTGG 90 2423
1156715 825 840 791 806 AACTGCTTGCAGTCCT 95 2424
1156749 889 904 855 870 CGCAACTGAGCCCCAG 82 2425
1156783 953 968 919 934 GTATAGTTTACCACCT 91 2426
1156817 N/A N/A 999 1014 TCATCAAACACCTCAC 108 2427
1156851 N/A N/A 1116 1131 GCTTATGGAACTTGAA 90 2428
1156885 1012 1027 1212 1227 ATTCGATCACCTTCCG 81 2429
1156919 1064 1079 1264 1279 CACAGCTCGGGCGAGG 75 2430
1156953 1142 1157 1342 1357 AAACTTATCTGCGGTT 81 2431
1156987 1327 1342 1527 1542 CCGTCATGTTTTAGAA 42 2432
1157020 1510 1525 1710 1725 TCGCCTTCAAATTATT 65 2433
1157054 1584 1599 1784 1799 AATGACGCAATTCTCC 79 2434
1157087 1728 1743 1928 1943 CTATTCTTTTCTTCGC 63 2435
1157121 2084 2099 2284 2299 CTAACTTCTGCACCAC 62 2436
1157155 2274 2289 2474 2489 CTATATTTAAGGCCTT 74 2437
1157188 2338 2353 2538 2553 TAATTACTCTTGATCT 52 2438
1157221 2425 2440 2625 2640 CACCTGGGTCAGCTGT 75 2439
1157255 2540 2555 2740 2755 CACCACGAACTGCTGC 81 2440
1157289 2667 2682 2867 2882 ACCAAATTGCACTCGC 60 2441
1157322 2741 2756 2941 2956 TAGGATCCTCTACGCA 77 2442
1157356 2809 2824 3009 3024 TGCCGACCTCACGGAT 76 2443
1157390 2887 2902 3087 3102 CCTCAGTACGAAACTC 84 2444
1157423 2966 2981 3166 3181 ATTCATGAGTATAAGC 71 2445
1157455 3119 3134 3319 3334 ACAAACTGCTTACAGA 83 2446
1157489 3228 3243 3428 3443 CTCAGTTACACATCCA 30 2447
1157522 3323 3338 3523 3538 GCCTTTAGGATTCTAG 70 2448
1157556 3421 3436 3621 3636 CGTGAGAACTGCTCTA 63 2449
1157588 3625 3640 3825 3840 CTATAGCATCTGTGGA 71 2450
1157621 3692 3707 3892 3907 TCCCTGAAGGTGTTCG 82 2451
1157655 3819 3834 4019 4034 CAACATTTGGCCTACT 83 2452
1157688 3938 3953 4138 4153 TTACCTAAACCCACCC 62 2453
1157722 4047 4062 4247 4262 AATCATTGGGAGTTAC 76 2454
1157755 4146 4161 4346 4361 TATGACACTTTCCTTG 75 2455
1157788 4256 4271 4456 4471 TCCCATAATTGTAGTT 73 2456
1157822 4422 4437 4622 4637 CTTACTTGATAATACA 65 2457
1157855 4610 4625 4809 4824 TAAGAGACATTCAAGC 83 2458
1157888 4744 4759 4943 4958 TCACCAAGGAGCTGTT 88 2459
1157921 4810 4825 5009 5024 CTCAGGGTTATGCTTA 60 2460
1157955 4900 4915 5099 5114 ATGGTAGATTCCGTAA 86 2461
1157989 5046 5061 5245 5260 TTAATGTAGTGTAACA 70 2462
1158022 5133 5148 5332 5347 AACGAAACATTGGCAC 52 2463
1158055 5217 5232 5416 5431 TCTGTTAACAGCTGCC 49 2464
1158088 5267 5282 5466 5481 AATAAGCACTTATCCC 69 2465
1158120 5373 5388 5572 5587 ATTTTAAAAAGGCTCG 73 2466
1158153 5483 5498 5682 5697 ATCAAGGCACTGATCA 77 2467
1158187 5572 5587 5771 5786 GCAGTAACATCTGATT 43 2468
1158220 5769 5784 5968 5983 TTCGCAGACAAAGTTT 78 2469
1158253 5885 5900 6084 6099 CATGTGCCTGGAATTA 74 2470
1158286 5958 5973 6157 6172 ACCTTTTACTCTGATC 66 2471
1158320 6077 6092 6276 6291 CCACTCTAAGATTGTA 60 2472
1158354 6174 6189 6373 6388 TGAAGGATGAAATGCC 71 2473
1158387 6275 6290 6474 6489 TTTGAGTATGCTGATA 53 2474
1158420 6433 6448 6632 6647 CAGCGGGATCAGAACA 77 2475
1158452 6512 6527 6711 6726 CTTCAACAATCACTAC 98 2476
1158485 6675 6690 6874 6889 AGACTAAAGGCTTCAG 88 2477
1158549 7055 7070 7254 7269 AGCTTGTTCACCTGTT 63 2478
1158583 7146 7161 7345 7360 GCTCACATGCCAGTTA 68 2479
1158615 7290 7305 7489 7504 CGCTTTGTTGTCTCTC 13 2480
1158649 7396 7411 7595 7610 AGCATTCCTTCGGATG 86 2481
1158682 7514 7529 7713 7728 TTGCCCGCTTTCCCCC 81 2482
1158716 7649 7664 7848 7863 GCTACTGGCTGCATCG 57 2483
1158750 7692 7707 7891 7906 GTTACCTTGAAACCGA 53 2484
1158782 7764 7779 7963 7978 TGTTAACAATTTGCAG 80 2485
1158816 7842 7857 8041 8056 ACTTACTGGTTTAAGT 103 2486
1158849 7941 7956 8140 8155 ACCCAAAAGCCCTCTC 87 2487
1158882 8036 8051 8235 8250 AAGAGCATTGGAGATC 67 2488
1158914 8193 8208 8392 8407 CGCAGGGATTTGAACC 85 2489
1158947 8325 8340 8524 8539 GGATGTATATAGTTCA 70 2490
1158981 8420 8435 8619 8634 AGGCTATTACCTGAAA 105 2491
1159014 1003 1018 N/A N/A CCTTCCGCCGCCTCTT 97 2492
表 63 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 80 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 112 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 40 36
568447 2339 2354 2539 2554 GTAATTACTCTTGATC 53 2493
1156480 123 138 89 104 CTTCAGGCGAGCTGAG 104 2494
1156513 248 263 214 229 TTATCTAAATACCACC 98 2495
1156547 346 361 312 327 TGGTTAGGTATGAGCT 96 2496
1156581 481 496 447 462 CCAACTAAGCGAATGG 82 2497
1156615 527 542 493 508 GGCAAATCGCCATGGA 78 2498
1156649 595 610 561 576 CCCCACGGCCCGCACG 109 2499
1156683 718 733 684 699 TGAAAACCCACTCTTG 100 2500
1156716 827 842 793 808 CCAACTGCTTGCAGTC 75 2501
1156750 890 905 856 871 ACGCAACTGAGCCCCA 144 2502
1156784 955 970 921 936 AGGTATAGTTTACCAC 107 2503
1156818 N/A N/A 1004 1019 ACGGGTCATCAAACAC 86 2504
1156852 N/A N/A 1117 1132 AGCTTATGGAACTTGA 84 2505
1156886 1013 1028 1213 1228 AATTCGATCACCTTCC 84 2506
1156920 1065 1080 1265 1280 GCACAGCTCGGGCGAG 120 2507
1156954 1143 1158 1343 1358 AAAACTTATCTGCGGT 46 2508
1156988 1328 1343 1528 1543 TCCGTCATGTTTTAGA 50 2509
1157021 1511 1526 1711 1726 ATCGCCTTCAAATTAT 40 2510
1157055 1586 1601 1786 1801 TAAATGACGCAATTCT 92 2511
1157088 1805 1820 2005 2020 GCTTCCTACTTTTCAG 56 2512
1157122 2086 2101 2286 2301 TTCTAACTTCTGCACC 67 2513
1157156 2275 2290 2475 2490 ACTATATTTAAGGCCT 60 2514
1157222 2427 2442 2627 2642 AGCACCTGGGTCAGCT 105 2515
1157256 2543 2558 2743 2758 CTTCACCACGAACTGC 57 2516
1157290 2668 2683 2868 2883 CACCAAATTGCACTCG 46 2517
1157323 2742 2757 2942 2957 CTAGGATCCTCTACGC 89 2518
1157357 2810 2825 3010 3025 TTGCCGACCTCACGGA N.D. 2519
1157391 2891 2906 3091 3106 TACACCTCAGTACGAA 72 2520
1157424 2967 2982 3167 3182 GATTCATGAGTATAAG 50 2521
1157456 3120 3135 3320 3335 TACAAACTGCTTACAG 61 2522
1157490 3229 3244 3429 3444 CCTCAGTTACACATCC 51 2523
1157523 3324 3339 3524 3539 TGCCTTTAGGATTCTA 55 2524
1157557 3436 3451 3636 3651 TTCCACAGACCTCAAC 104 2525
1157589 3626 3641 3826 3841 ACTATAGCATCTGTGG 91 2526
1157622 3693 3708 3893 3908 GTCCCTGAAGGTGTTC 77 2527
1157656 3820 3835 4020 4035 TCAACATTTGGCCTAC 79 2528
1157689 3939 3954 4139 4154 ATTACCTAAACCCACC 110 2529
1157723 4048 4063 4248 4263 AAATCATTGGGAGTTA 76 2530
1157756 4156 4171 4356 4371 AGTATCAAATTATGAC N.D. 2531
1157789 4257 4272 4457 4472 TTCCCATAATTGTAGT 82 2532
1157823 4423 4438 4623 4638 TCTTACTTGATAATAC 90 2533
1157856 4611 4626 4810 4825 CTAAGAGACATTCAAG 73 2534
1157889 4745 4760 4944 4959 TTCACCAAGGAGCTGT 63 2535
1157922 4811 4826 5010 5025 TCTCAGGGTTATGCTT 41 2536
1157956 4901 4916 5100 5115 AATGGTAGATTCCGTA 53 2537
1157990 5048 5063 5247 5262 GATTAATGTAGTGTAA 77 2538
1158023 5134 5149 5333 5348 AAACGAAACATTGGCA 54 2539
1158056 5218 5233 5417 5432 ATCTGTTAACAGCTGC 29 2540
1158089 5268 5283 5467 5482 AAATAAGCACTTATCC 82 2541
1158121 5385 5400 5584 5599 ACAAGTCCTACAATTT 69 2542
1158154 5484 5499 5683 5698 CATCAAGGCACTGATC 87 2543
1158188 5573 5588 5772 5787 AGCAGTAACATCTGAT 59 2544
1158221 5770 5785 5969 5984 GTTCGCAGACAAAGTT 64 2545
1158254 5893 5908 6092 6107 TCTATTGCCATGTGCC 59 2546
1158287 5959 5974 6158 6173 TACCTTTTACTCTGAT 58 2547
1158321 6078 6093 6277 6292 ACCACTCTAAGATTGT 111 2548
1158355 6190 6205 6389 6404 ATCCTGAATGGCTTCA 100 2549
1158388 6278 6293 6477 6492 AATTTTGAGTATGCTG 46 2550
1158421 6434 6449 6633 6648 GCAGCGGGATCAGAAC 66 2551
1158453 6534 6549 6733 6748 TATCACTCAGCTGGAT 66 2552
1158486 6676 6691 6875 6890 AAGACTAAAGGCTTCA 79 2553
1158517 6920 6935 7119 7134 TAAAGTAAATAGGCTA 79 2554
1158550 7058 7073 7257 7272 AAAAGCTTGTTCACCT 79 2555
1158584 7148 7163 7347 7362 TTGCTCACATGCCAGT 60 2556
1158616 7304 7319 7503 7518 CCTTAGGATAATAGCG 40 2557
1158650 7397 7412 7596 7611 AAGCATTCCTTCGGAT 108 2558
1158683 7520 7535 7719 7734 AAGTGGTTGCCCGCTT 78 2559
1158717 7650 7665 7849 7864 AGCTACTGGCTGCATC N.D. 2560
1158751 7693 7708 7892 7907 CGTTACCTTGAAACCG 64 2561
1158783 7773 7788 7972 7987 ATACCCTTCTGTTAAC 98 2562
1158817 7844 7859 8043 8058 CCACTTACTGGTTTAA 67 2563
1158850 7942 7957 8141 8156 CACCCAAAAGCCCTCT 83 2564
1158883 8037 8052 8236 8251 GAAGAGCATTGGAGAT 51 2565
1158915 8194 8209 8393 8408 CCGCAGGGATTTGAAC 98 2566
1158948 8326 8341 8525 8540 AGGATGTATATAGTTC 98 2567
1158982 8421 8436 8620 8635 CAGGCTATTACCTGAA 114 2568
1159015 1004 1019 N/A N/A ACCTTCCGCCGCCTCT 67 2569
表 64 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395254 4843 4862 5042 5061 GGCATATGCAGATAATGTTC 97 18
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 141 32
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 52 36
567926 4746 4761 4945 4960 ATTCACCAAGGAGCTG 61 2570
568506 8195 8210 8394 8409 GCCGCAGGGATTTGAA 69 2571
1156481 130 145 96 111 GACCTGCCTTCAGGCG N.D. 2572
1156514 251 266 217 232 GTTTTATCTAAATACC 71 2573
1156548 347 362 313 328 CTGGTTAGGTATGAGC 97 2574
1156582 482 497 448 463 ACCAACTAAGCGAATG 112 2575
1156616 528 543 494 509 AGGCAAATCGCCATGG 95 2576
1156650 597 612 563 578 CCCCCCACGGCCCGCA 74 2577
1156684 719 734 685 700 GTGAAAACCCACTCTT 90 2578
1156717 828 843 794 809 CCCAACTGCTTGCAGT 91 2579
1156751 891 906 857 872 TACGCAACTGAGCCCC 100 2580
1156785 956 971 922 937 TAGGTATAGTTTACCA 98 2581
1156819 N/A N/A 1005 1020 AACGGGTCATCAAACA 125 2582
1156853 N/A N/A 1118 1133 CAGCTTATGGAACTTG 133 2583
1156887 1014 1029 1214 1229 GAATTCGATCACCTTC 101 2584
1156921 1067 1082 1267 1282 CCGCACAGCTCGGGCG 86 2585
1156955 1144 1159 1344 1359 AAAAACTTATCTGCGG 51 2586
1156989 1329 1344 1529 1544 CTCCGTCATGTTTTAG 33 2587
1157022 1512 1527 1712 1727 GATCGCCTTCAAATTA 61 2588
1157056 1587 1602 1787 1802 TTAAATGACGCAATTC 96 2589
1157089 1831 1846 2031 2046 GTTTCCTAGCTTGTCT 43 2590
1157123 2089 2104 2289 2304 ACCTTCTAACTTCTGC 36 2591
1157157 2276 2291 2476 2491 TACTATATTTAAGGCC 99 2592
1157189 2340 2355 2540 2555 GGTAATTACTCTTGAT 50 2593
1157223 2431 2446 2631 2646 GTGTAGCACCTGGGTC 36 2594
1157257 2545 2560 2745 2760 ATCTTCACCACGAACT 78 2595
1157291 2669 2684 2869 2884 TCACCAAATTGCACTC 79 2596
1157324 2743 2758 2943 2958 TCTAGGATCCTCTACG 124 2597
1157358 2813 2828 3013 3028 ATATTGCCGACCTCAC 74 2598
1157392 2892 2907 3092 3107 TTACACCTCAGTACGA 85 2599
1157425 2970 2985 3170 3185 CAAGATTCATGAGTAT 66 2600
1157457 3121 3136 3321 3336 ATACAAACTGCTTACA 130 2601
1157491 3233 3248 3433 3448 CCCGCCTCAGTTACAC 96 2602
1157524 3332 3347 3532 3547 GAGTCATTTGCCTTTA 27 2603
1157558 3445 3460 3645 3660 GGACATCTCTTCCACA 76 2604
1157590 3627 3642 3827 3842 TACTATAGCATCTGTG 107 2605
1157623 3694 3709 3894 3909 AGTCCCTGAAGGTGTT 72 2606
1157657 3822 3837 4022 4037 CTTCAACATTTGGCCT 82 2607
1157690 3940 3955 4140 4155 AATTACCTAAACCCAC 100 2608
1157724 4049 4064 4249 4264 TAAATCATTGGGAGTT 62 2609
1157757 4183 4198 4383 4398 CTCTATACTTTGAAGG 80 2610
1157790 4261 4276 4461 4476 GCATTTCCCATAATTG 54 2611
1157824 4426 4441 4626 4641 GAATCTTACTTGATAA 87 2612
1157857 4613 4628 4812 4827 CTCTAAGAGACATTCA 77 2613
1157923 4814 4829 5013 5028 GAATCTCAGGGTTATG 43 2614
1157957 4902 4917 5101 5116 AAATGGTAGATTCCGT 40 2615
1157991 5049 5064 5248 5263 GGATTAATGTAGTGTA 14 2616
1158024 5135 5150 5334 5349 CAAACGAAACATTGGC 69 2617
1158057 5219 5234 5418 5433 TATCTGTTAACAGCTG 59 2618
1158090 5285 5300 5484 5499 AACTCCACAGCTCTTA N.D. 2619
1158122 5387 5402 5586 5601 GAACAAGTCCTACAAT 68 2620
1158155 5485 5500 5684 5699 GCATCAAGGCACTGAT 65 2621
1158189 5574 5589 5773 5788 TAGCAGTAACATCTGA 54 2622
1158222 5772 5787 5971 5986 GTGTTCGCAGACAAAG 90 2623
1158255 5894 5909 6093 6108 CTCTATTGCCATGTGC 43 2624
1158288 5991 6006 6190 6205 ACCCCTGACTTTCTGG 82 2625
1158322 6079 6094 6278 6293 TACCACTCTAAGATTG 95 2626
1158356 6194 6209 6393 6408 CAAAATCCTGAATGGC 90 2627
1158389 6323 6338 6522 6537 GTAAGCCCCACCCCCT 135 2628
1158422 6435 6450 6634 6649 AGCAGCGGGATCAGAA 81 2629
1158454 6536 6551 6735 6750 TTTATCACTCAGCTGG 47 2630
1158487 6694 6709 6893 6908 TTAAGGTTGCATCTGG 35 2631
1158518 6966 6981 7165 7180 TAGTGGTTCCCAATCC 86 2632
1158551 7060 7075 7259 7274 GAAAAAGCTTGTTCAC 72 2633
1158585 7151 7166 7350 7365 AGTTTGCTCACATGCC 35 2634
1158617 7305 7320 7504 7519 ACCTTAGGATAATAGC 61 2635
1158651 7398 7413 7597 7612 CAAGCATTCCTTCGGA 75 2636
1158684 7521 7536 7720 7735 AAAGTGGTTGCCCGCT 85 2637
1158718 7653 7668 7852 7867 CCAAGCTACTGGCTGC 77 2638
1158752 7707 7722 7906 7921 GACCTCGACACCATCG 56 2639
1158784 7774 7789 7973 7988 AATACCCTTCTGTTAA 84 2640
1158818 7870 7885 8069 8084 TTACAGTTCTTGAACA 75 2641
1158851 7947 7962 8146 8161 ATTCCCACCCAAAAGC N.D. 2642
1158884 8039 8054 8238 8253 CTGAAGAGCATTGGAG 50 2643
1158949 8327 8342 8526 8541 AAGGATGTATATAGTT 79 2644
1158983 8422 8437 8621 8636 GCAGGCTATTACCTGA 81 2645
1159016 1005 1020 N/A N/A CACCTTCCGCCGCCTC 72 2646
實例 14 ：與人類 MALAT1 RNA 互補的具有 2'-O 甲基修飾之間隔體之設計
設計了與人類MALAT1核酸互補的經修飾之寡核苷酸。下表中之經修飾之寡核苷酸為3-10-3 cET間隔體。間隔體之長度為16個核苷，其中中心間隙區段包含包含1個2'-O-甲基核苷及9個2'-去氧核苷之組合。中心間隙區段在5'方向及3'方向上側接各自包含3個核苷的側翼區段。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有cEt糖修飾。在整個各間隔體中之核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。序列及化學表示欄指定序列，包括5-甲基胞嘧啶、糖化學及核苷間鍵聯化學；其中下標『d』表示2'-β-D-去氧核糖基糖部分，下標『k』表示cET糖部分，下標『s』表示硫代磷酸酯核苷間鍵聯，胞嘧啶之前的上標『m』表示5-甲基胞嘧啶，且下標『y』表示2'-OMe糖部分。「起始位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示在人類核酸序列中與間隔體互補的3'-最末端核苷。
下表中所列之各經修飾之核苷均與人類MALAT1核酸序列SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號：XR_001309.1)互補。表 65 與人類 MALAT1 互補的具有 2'-OMe 糖之 cET 間隔體
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 序列(5' 至3') 化學表示(5' 至3') SEQ ID No.
1304879 2033 2048 GTTACCAATAATTTCC Gks Tks Tks Ads Cys m Cds Ads Ads Tds Ads Ads Tds Tds Tks m Cks m Ck 1592
1304880 5078 5093 TCTCATTTATTTCGGC Tks m Cks Tks m Cds Ays Tds Tds Tds Ads Tds Tds Tds m Cds Gks Gks m Ck 1077
1304881 5494 5509 CCTTAGTTGGCATCAA m Cks m Cks Tks Tds Ays Gds Tds Tds Gds Gds m Cds Ads Tds m Cks Aks Ak 6
1304882 5419 5434 GAAGUGTACTATCCCA Gks Aks Aks Gds Uys Gds Tds Ads m Cds Tds Ads Tds m Cds m Cks m Cks Ak 2647
1304883 5074 5089 ATTTATTTCGGCTTCT Aks Tks Tks Tds Ays Tds Tds Tds m Cds Gds Gds m Cds Tds Tks m Cks Tk 850
1304885 4938 4953 TTTTUGTGGTTATAGC Tks Tks Tks Tds Uys Gds Tds Gds Gds Tds Tds Ads Tds Aks Gks m Ck 2648
1304886 4903 4918 AAAAUGGTAGATTCCG Aks Aks Aks Ads Uys Gds Gds Tds Ads Gds Ads Tds Tds m Cks m Cks Gk 2649
1304887 4935 4950 TTGTGGTTATAGCTTG Tks Tks Gks Tds Gys Gds Tds Tds Ads Tds Ads Gds m Cds Tks Tks Gk 1232
1304888 4933 4948 GTGGUTATAGCTTGAC Gks Tks Gks Gds Uys Tds Ads Tds Ads Gds m Cds Tds Tds Gks Aks m Ck 2650
1304889 4808 4823 CAGGGTTATGCTTATT m Cks Aks Gks Gds Gys Tds Tds Ads Tds Gds m Cds Tds Tds Aks Tks Tk 2152
1304891 2034 2049 GGTTACCAATAATTTC Gks Gks Tks Tds Ays m Cds m Cds Ads Ads Tds Ads Ads Tds Tks Tks m Ck 3
1304892 2341 2356 TGGTAATTACTCTTGA Tks Gks Gks Tds Ays Ads Tds Tds Ads m Cds Tds m Cds Tds Tks Gks Ak 4
1304893 1533 1548 CGGTUTAATCTCTTTT m Cks Gks Gks Tds Uys Tds Ads Ads Tds m Cds Tds m Cds Tds Tks Tks Tk 2651
1304894 7290 7305 CGCTUTGTTGTCTCTC m Cks Gks m Cks Tds Uys Tds Gds Tds Tds Gds Tds m Cds Tds m Cks Tks m Ck 2652
1304895 7835 7850 GGTTUAAGTTGGTTTT Gks Gks Tks Tds Uys Ads Ads Gds Tds Tds Gds Gds Tds Tks Tks Tk 2653
1304896 7825 7840 GGTTUTAGTCACTGGA Gks Gks Tks Tds Uys Tds Ads Gds Tds m Cds Ads m Cds Tds Gks Gks Ak 2654
1304897 7289 7304 GCTTUGTTGTCTCTCC Gks m Cks Tks Tds Uys Gds Tds Tds Gds Tds m Cds Tds m Cds Tks m Cks m Ck 2655
1304898 5495 5510 TCCTUAGTTGGCATCA Tks m Cks m Cks Tds Uys Ads Gds Tds Tds Gds Gds m Cds Ads Tks m Cks Ak 2656
1304899 6700 6715 CTGAUTTTAAGGTTGC m Cks Tks Gks Ads Uys Tds Tds Tds Ads Ads Gds Gds Tds Tks Gks m Ck 2657
1304900 6699 6714 TGATUTTAAGGTTGCA Tks Gks Aks Tds Uys Tds Tds Ads Ads Gds Gds Tds Tds Gks m Cks Ak 2658
1304901 5525 5540 AGCCUTCAGAGATTCA Aks Gks m Cks m Cds Uys Tds m Cds Ads Gds Ads Gds Ads Tds Tks m Cks Ak 2659
1304902 5050 5065 AGGAUTAATGTAGTGT Aks Gks Gks Ads Uys Tds Ads Ads Tds Gds Tds Ads Gds Tks Gks Tk 2660
1304903 5051 5066 CAGGATTAATGTAGTG m Cks Aks Gks Gds Ays Tds Tds Ads Ads Tds Gds Tds Ads Gks Tks Gk 161
1304904 4821 4836 GTAGUAAGAATCTCAG Gks Tks Aks Gds Uys Ads Ads Gds Ads Ads Tds m Cds Tds m Cks Aks Gk 2661
1304905 1564 1579 GTCAUGGATTTCAAGG Gks Tks m Cks Ads Uys Gds Gds Ads Tds Tds Tds m Cds Ads Aks Gks Gk 2662
1304907 1535 1550 TTCGGTTTAATCTCTT Tks Tks m Cks Gds Gys Tds Tds Tds Ads Ads Tds m Cds Tds m Cks Tks Tk 2
1304908 4932 4947 TGGTUATAGCTTGACA Tks Gks Gks Tds Uys Ads Tds Ads Gds m Cds Tds Tds Gds Aks m Cks Ak 2663
實例 15 ： HepG2 細胞中之人類 MALAT1 藉由 3-10-3 cEt 間隔體之反義抑制
合成了與MALAT1核酸互補的經修飾之寡核苷酸並與上文所述之比較化合物395240及556089測試其對體外MALAT1 RNA水準之影響。在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各單獨實驗之結果呈現於以下單獨表中。
除比較化合物395240之外，其為5-10-5 MOE間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含5個2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷)，經修飾之寡核苷酸全部為3-10-3 cEt間隔體(即，其具有10個2'-去氧核苷之中心間隙區段，各側側接側翼區段，各側翼區段包含3個cEt修飾之核苷)。在整個各經修飾之寡核苷酸中之核苷間鍵聯皆為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。在整個各經修飾之寡核苷酸當中之所有胞嘧啶殘基皆為5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的5'-最末端核苷。「停止位點」指示靶序列之與經修飾之寡核苷酸互補的3'-最末端核苷。如下表所示，經修飾之寡核苷酸與本文指定為SEQ ID NO:1 (GENBANK登錄號XR_001309.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本或本文指定為SEQ ID NO:2824 (GENBANK登錄號EF177381.1)之人類MALAT1 RNA轉錄本100%互補。『N/A』指示經修飾之寡核苷酸不以100%互補性與那個具體靶序列互補。
使用電穿孔，用300 nM經修飾之寡核苷酸轉染以每孔20,000個細胞之密度之經培養之HepG2細胞。在隔夜孵育之後，自細胞單離出RNA且藉由定量即時RTPCR量測MALAT1 RNA水準。人類引子探針組RTS2738 (正向序列GAATTGCGTCATTTAAAGCCTAGTT，在本文中指定為SEQ ID NO:2820；逆向序列TCATCCTACCACTCCCAATTAATCT，在本文中指定為SEQ ID NO:2821；探針序列ACGCATTTACTAAACGCAGACGAAAATGGA，在本文中指定為SEQ ID NO:2822)用於量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA含量。結果呈現為相對於PBS對照的MALAT1 RNA之變化百分比。符號「ǂ」指示經修飾之寡核苷酸在引子探針組之擴增子區內與靶轉錄本互補且因此相關資料不可靠。在此類情況下，必須進行使用替代引子探針之額外檢定以準確評定此類經修飾之寡核苷酸之效力及功效。表 66 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395240 3320 3339 3520 3539 TGCCTTTAGGATTCTAGACA 51 11
556032 3310 3325 3510 3525 TAGACAGACCTAAGGG 22 2664
556089 6445 6460 6644 6659 GCATTCTAATAGCAGC 6 31
556130 8007 8022 8206 8221 ATGCTAGCTTGGCCAA 17 2665
559466 36 51 2 17 GGGCCCCAGTCCTTTA 86 2666
559467 177 192 143 158 CGTCCCAAGGACTCTG 105 2667
559468 281 296 247 262 ACCCCAAGACCAAACT 93 2668
559469 412 427 378 393 AAGTGTTTACACTGCT 74 2669
559470 522 537 488 503 ATCGCCATGGAAAGCG 95 2670
559471 636 651 602 617 GTGGCCCACTCTGATC 87 2671
559472 760 775 726 741 TCGGAGCAGCACGGGC 77 2672
559473 868 883 834 849 CAGGGACGGTTGAGAA 91 2673
559474 968 983 934 949 CTTGAGGGACAGTAGG 84 2674
559475 N/A N/A 1051 1066 TTGAGCTGCAAACTTT 119 2675
559476 N/A N/A 1162 1177 GGTTAAAAATAGGTTC 73 2676
559477 1063 1078 1263 1278 ACAGCTCGGGCGAGGC 74 2677
559478 1199 1214 1399 1414 ACCTATTGACTATATT 33 2678
559479 1415 1430 1615 1630 TTGGTATTAATTCGGG 8 2679
559480 1561 1576 1761 1776 ATGGATTTCAAGGTCT 7 2680
559481 1690 1705 1890 1905 GTTTTCCACTTCAAAC 35 2681
559482 1953 1968 2153 2168 CAATACTTGTCTTAGC 13 2682
559484 2178 2193 2378 2393 GTGATTTTTAACCAAC 7 2683
559485 2399 2414 2599 2614 TAGTCCTCAGGATTTA 21 2684
559486 2503 2518 2703 2718 CTAGCTTCATCAAACA 22 2685
559487 2626 2641 2826 2841 CTTCACCACCAAATCG 20 2686
559488 2752 2767 2952 2967 GCATGCTGGTCTAGGA 22 2687
559489 2789 2804 2989 3004 ACCAACCACTCGCTTT 22 2688
559490 2889 2904 3089 3104 CACCTCAGTACGAAAC 42 2689
559491 2985 3000 3185 3200 CTCAAAAGCTTCAGAC 29 2690
559492 2997 3012 3197 3212 TGGCAGTCTGCCCTCA 22 2691
559493 3166 3181 3366 3381 GTCATCTATTCACAAA 8 2692
559494 3322 3337 3522 3537 CCTTTAGGATTCTAGA 17 2693
559495 3435 3450 3635 3650 TCCACAGACCTCAACG 17 2694
559496 3502 3517 3702 3717 AAAGTCTGATTAAGGG 18 2695
559497 3629 3644 3829 3844 AGTACTATAGCATCTG 8 32
559498 3720 3735 3920 3935 ACTCTTCCAAGGATAA 17 2696
559499 3766 3781 3966 3981 GAACCAAAGCTGCACT 17 2697
559500 3884 3899 4084 4099 GCCAATATTTGCCCCT 22 2698
559501 4022 4037 4222 4237 TGGAAGTTGATATTTC 10 2699
559502 4080 4095 4280 4295 GCTTCCCAATTCAAAC 37 2700
559503 4182 4197 4382 4397 TCTATACTTTGAAGGA 33 2701
559504 4295 4310 4495 4510 GAGAACCACACACTAC 23 2702
559505 4405 4420 4605 4620 AAGCTACCATCAGAAG 29 2703
559506 4575 4590 4774 4789 ATCAGTTACAATTTAC 12 2704
559507 4629 4644 4828 4843 TCAACAAAAGCCCACC 48 2705
559508 4687 4702 4886 4901 CTCAGAAGATGTTATC 19 2706
559509 4748 4763 4947 4962 CAATTCACCAAGGAGC 10 2707
559510 4845 4860 5044 5059 CATATGCAGATAATGT 12 2708
559511 4976 4991 5175 5190 GACATTGCCTCTTCAT 4 2709
559512 5041 5056 5240 5255 GTAGTGTAACATTTTC 3 2710
559513 5131 5146 5330 5345 CGAAACATTGGCACAC 10 2711
559514 5142 5157 5341 5356 TCTGAGGCAAACGAAA 37 2712
559515 5229 5244 5428 5443 AAGTTAAACTTATCTG 38 2713
559516 5257 5272 5456 5471 TATCCCTAACATGCAA 28 2714
559517 5359 5374 5558 5573 CGATGGAAAAATTTCT 20 2715
559518 5466 5481 5665 5680 TTTAGAGGCTTTTAAG 60 2716
559519 5569 5584 5768 5783 GTAACATCTGATTCTA 9 2717
559520 5721 5736 5920 5935 TGCCCCAACACTGAAC 42 2718
559521 5795 5810 5994 6009 ATCCTGATCTGGTCCA 27 2719
559523 5830 5845 6029 6044 TCCTGCCTTAAAGTTA 61 2720
559525 5928 5943 6127 6142 GTCTAAGAGGTTATTT 29 2721
559527 6061 6076 6260 6275 AGCATTTAAAGTTAAC 19 2722
559529 6169 6184 6368 6383 GATGAAATGCCTCTGC 14 2723
559531 6259 6274 6458 6473 AACTCACTGCAAGGTC 15 2724
559533 6385 6400 6584 6599 ACCTGAAGTCAAGACA 18 2725
559535 6532 6547 6731 6746 TCACTCAGCTGGATTT 16 2726
559537 6582 6597 6781 6796 CAAATACGACTGCTTA 62 2727
559539 6849 6864 7048 7063 TGTTCCTGCATGTAAG 47 2728
559541 6964 6979 7163 7178 GTGGTTCCCAATCCCC 21 2729
559543 7143 7158 7342 7357 CACATGCCAGTTACTC 12 2730
559545 7231 7246 7430 7445 GTGCCTTTAGTGAGGG 23 2731
559547 7404 7419 7603 7618 GTACTTCAAGCATTCC 8 2732
559549 7519 7534 7718 7733 AGTGGTTGCCCGCTTT 16 2733
559551 7748 7763 7947 7962 GCAAATTAATGGCCTT 8 2734
559553 7871 7886 8070 8085 ATTACAGTTCTTGAAC 28 2735
559556 8158 8173 8357 8372 TGCCAACCACCAGCAT 81 2736
559557 8209 8224 8408 8423 GTCAAAGCAAAGACGC 82 2737
559559 8378 8393 8577 8592 CGTGTAAATATGAATA 55 2738
表 67 MALAT1 RNA藉由3-10-3 cEt間隔體之抑制
化合物編號 SEQ ID NO: 1 起始位點 SEQ ID NO: 1 停止位點 SEQ ID NO: 2824 起始位點 SEQ ID NO: 2824 停止位點 序列(5' 至3') MALAT1 (%UTC) SEQ ID No.
395240 3320 3339 3520 3539 TGCCTTTAGGATTCTAGACA 49 11
556057 4700 4715 4899 4914 AGGCTGGTTATGACTC 10 2739
559522 84 99 50 65 GTTGCTAAAATGGCGC 82 2740
559524 229 244 195 210 TGGAATGGCCAGCCTA 79 2741
559526 337 352 303 318 ATGAGCTTCAGACCTT 78 2742
559528 472 487 438 453 CGAATGGCTTTGTCTC 84 2743
559530 579 594 545 560 GAAATTTTTCTACCGT 92 2744
559532 710 725 676 691 CACTCTTGGAAAACGC 91 2745
559534 816 831 782 797 CAGTCCTGCGACTTGC 98 2746
559536 918 933 884 899 GTGATAGTTCAGGGCT 103 2747
559538 N/A N/A 1001 1016 GGTCATCAAACACCTC 70 2748
559540 N/A N/A 1110 1125 GGAACTTGAATGCAAA 75 2749
559542 N/A N/A 1200 1215 TCCGCCGCCTTTGTGA 69 2750
559544 1131 1146 1331 1346 CGGTTTCCTCAAGCTC 4 2751
559546 1326 1341 1526 1541 CGTCATGTTTTAGAAA 11 2752
559548 1509 1524 1709 1724 CGCCTTCAAATTATTT 8 2753
559550ǂ 1660 1675 1860 1875 AATTGTTTCATCCTAC 47 2754
559552 1852 1867 2052 2067 ACATTTTGCCCTTAGC 10 2755
559554 2006 2021 2206 2221 GTGCTATTTTATCCAA 4 2756
559555 2116 2131 2316 2331 GTAAACACCCTCATCT 27 2757
559558 2267 2282 2467 2482 TAAGGCCTTCCAAATT 27 2758
559560 2448 2463 2648 2663 TCACTGAATCCACTTC 12 2759
559561 2576 2591 2776 2791 CAAATCGCACTGGCTC 10 2760
559562 2679 2694 2879 2894 GCTACCTTCATCACCA 32 2761
559563 2758 2773 2958 2973 ACACTGGCATGCTGGT 20 2762
559564 2839 2854 3039 3054 CCATAAGTAAGTTCCA 7 36
559565 2939 2954 3139 3154 AAACCTACAACACCCG 26 2763
559566 2992 3007 3192 3207 GTCTGCCCTCAAAAGC 19 2764
559567 3063 3078 3263 3278 GTTTTCCTCAAATTCG 9 2765
559568 3225 3240 3425 3440 AGTTACACATCCAAAC 22 2766
559569 3315 3330 3515 3530 GATTCTAGACAGACCT 79 2767
559570 3370 3385 3570 3585 ATCCTGATATTGGATT 65 2768
559571 3467 3482 3667 3682 AACTACCAGCCATTTC 31 2769
559572 3555 3570 3755 3770 ATCCCAAAATGCTTCA 22 2770
559573 3695 3710 3895 3910 CAGTCCCTGAAGGTGT 20 2771
559574 3743 3758 3943 3958 ACTTTTCAGCTTCAAC 18 2772
559575 3814 3829 4014 4029 TTTGGCCTACTCAAGC 20 2773
559577 4038 4053 4238 4253 GAGTTACTTGCCAACT 21 2774
559578 4131 4146 4331 4346 GCCCAAATTAATGCAC 32 2775
559579 4232 4247 4432 4447 CCCAGTAGGCCAGACC 15 2776
559580 4350 4365 4550 4565 CAGTTTCTATAGTAGT 11 2777
559581 4495 4510 4694 4709 GCAGTTAAACAATGGA 6 2778
559582 4624 4639 4823 4838 AAAAGCCCACCCTCTA 60 2779
559583 4634 4649 4833 4848 CCTCATCAACAAAAGC 55 2780
559584 4798 4813 4997 5012 CTTATTCCCCAATGGA 14 2781
559585 4899 4914 5098 5113 TGGTAGATTCCGTAAC 6 2782
559586 5004 5019 5203 5218 GCTTTTGTAAAAGCAG 66 2783
559587 5092 5107 5291 5306 GATCCCAACTCATCTC 8 2784
559588 5136 5151 5335 5350 GCAAACGAAACATTGG 8 2785
559589 5178 5193 5377 5392 AATGAAGCAACTCTTC 42 2786
559590 5250 5265 5449 5464 AACATGCAATACTGCA 8 2787
559591 5303 5318 5502 5517 CCATGGTTGATATTTA 16 2788
559592 5411 5426 5610 5625 CTATCCCATCACTGAA 19 2789
559593 5516 5531 5715 5730 AGATTCAATGCTAAAC 13 2790
559594 5658 5673 5857 5872 GTATACATTCTCTAAT 52 2791
559595 5771 5786 5970 5985 TGTTCGCAGACAAAGT 14 2792
559596 5824 5839 6023 6038 CTTAAAGTTACATTCG 9 2793
559597 5875 5890 6074 6089 GAATTATTATATGCTC 12 2794
559598 5994 6009 6193 6208 TAGACCCCTGACTTTC 8 2795
559599 6111 6126 6310 6325 CCTATATAAGGTCAAT 39 2796
559600 6241 6256 6440 6455 ATACACTCACTAGAAC 55 2797
559601 6327 6342 6526 6541 ACAAGTAAGCCCCACC 75 2798
559602 6428 6443 6627 6642 GGATCAGAACAGTACT 15 2799
559603 6452 6467 6651 6666 TCACAATGCATTCTAA 28 2800
559604 6554 6569 6753 6768 TTTCCTCAACACTCAG 19 2801
559605 6677 6692 6876 6891 AAAGACTAAAGGCTTC 19 2802
559606 6921 6936 7120 7135 TTAAAGTAAATAGGCT 38 2803
559607 7032 7047 7231 7246 TTTTGTCCACTGGTGA 16 2804
559609 7303 7318 7502 7517 CTTAGGATAATAGCGC 6 2805
559610 7454 7469 7653 7668 TAAGAGCTGCTATAAA 85 2806
559611 7641 7656 7840 7855 CTGCATCGAGGTGAGG 19 2807
559612 7799 7814 7998 8013 AATAGAGCTACTTAGC 28 2808
559613 7974 7989 8173 8188 GAAAAAGTCTTAGCAG 33 2809
559614 8054 8069 8253 8268 ACCTTCATGACCCTAC 65 2810
559615 8181 8196 8380 8395 AACCCCGTCCTGGAAA 83 2811
559616 8316 8331 8515 8530 TAGTTCAAAGATATTG 93 2812
559617 8446 8461 8645 8660 GTAGGGCTTCTCAAAA 111 2813
實例 16 ： A431 細胞中之人類 MALAT1 藉由 3-10-3 cEt 間隔體之劑量依賴性抑制
選擇上文研究中所述之表現出顯著的體外MALAT1 RNA抑制的某些經修飾之寡核苷酸且與上文所述之比較化合物395240、395243、395244、395248、395253、395254、395255、395256、395280、556089及559497比較，在A431細胞中在各種劑量下對其進行測試。
在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下所示之單獨表中。使用自由吸收用稀釋至下表中所指定之不同濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A431細胞。在約48小時治療期之後，如先前所述使用人類引子-探針組RTS2736量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA。結果呈現為相對於PBS對照的MALAT1 RNA之變化百分比。
對excel中之資料的對數/線性圖使用線性迴歸來計算各經修飾之寡核苷酸之半數最大抑制濃度(IC50 )且亦呈現於下表中。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之%UTC值先前已呈現於上文實例3 (表3)中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之%UTC及IC50 資料與實例3中所呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。表 68 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.4 nM 2 nM 10 nM 50 nM 250 nM IC50 nM
395240 177 217 122 22 4 57
395243 117 65 74 86 23 92
395244 93 103 74 37 9 25
395248 106 110 95 44 17 50
395253 103 90 79 20 8 19
395254 97 85 57 16 6 12
395255 67 84 81 60 29 98
395256 110 93 85 26 7 23
395280 80 77 73 46 21 28
556089 112 79 103 40 19 44
559497 90 94 75 40 11 25
559590 116 118 82 34 8 32
表 69 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.4 nM 2 nM 10 nM 50 nM 250 nM IC50 nM
395240 93 77 46 19 10 9
395253 89 74 31 8 6 6
395254 84 59 23 11 7 3
395256 87 77 48 24 7 9
556089 101 85 71 34 14 22
559497 92 84 64 33 12 17
559564 85 67 30 8 2 4
1157124 99 69 31 8 3 6
1157190 71 28 13 4 2 1
1157958 85 47 15 3 1 2
1157992 67 24 6 2 1 0.4
1158618 76 60 22 5 3 3
實例 17 ： A431 細胞中之人類 MALAT1 藉由 3-10-3 cEt 間隔體之劑量依賴性抑制
選擇上文研究中所述之表現出顯著的體外MALAT1 RNA抑制的某些經修飾之寡核苷酸並在A431細胞中在各種劑量下對其進行測試。
在使用相同培養條件的一系列實驗中測試了經修飾之寡核苷酸。各實驗之結果呈現於以下所示之單獨表中。使用自由吸收用稀釋至下表中所指定之不同濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔10,000個細胞之密度之經培養之A431細胞。在約48小時治療期之後，如先前所述使用人類引子-探針組RTS2736量測RNA水準。如藉由RIBOGREEN®所量測，將MALAT1 RNA水準正規化至總RNA。結果呈現為相對於PBS對照的MALAT1 RNA之變化百分比。
對excel中之資料的對數/線性圖使用線性迴歸來計算各經修飾之寡核苷酸之半數最大抑制濃度(IC50 )且亦呈現於下表中。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之%UTC值先前已呈現於上文實例3 (表3)中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之%UTC及IC50 資料與實例3中所呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。表 70 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 112 96 74 30 11
1156957 91 75 50 20 4
1157124 99 89 82 25 11
1157190⁂ 89 93 58 18 6
1157191 140 99 69 29 9
1157224 102 110 88 35 20
1157525 102 94 92 46 ＞20
1157826 137 113 101 86 ＞20
1157924 96 89 66 26 8
1157925 88 96 68 28 9
1157958 114 88 58 20 6
1157959 97 60 49 14 3
1157992 70 86 44 12 3
1157993 87 78 43 12 3
1158157 97 62 72 33 8
1158618 95 89 43 21 5
1158652 107 106 73 33 13
1158820 92 93 62 25 7
1158886 106 98 77 29 12
表 71 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 170 98 54 16 6
1156959 78 71 35 9 2
1156960 165 118 59 22 8
1156993 88 101 79 26 12
1157092 118 112 62 24 8
1157093 91 78 55 15 4
1157127 102 94 72 23 9
1157926 93 87 59 20 6
1157960 94 84 47 17 4
1157994 92 63 45 11 3
1158158 85 71 31 6 2
1158159 95 75 30 5 3
1158359 96 98 68 30 10
1158490 98 102 62 26 8
1158491 95 70 33 6 3
1158492 84 52 14 3 1
1158622 144 129 70 22 10
1158821 98 76 50 15 4
1158855 123 129 104 38 ＞20
表 72 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 145 123 63 23 9
1157095 114 101 78 27 11
1157128 96 130 83 37 ＞20
1157130 101 90 63 18 6
1157431 82 66 63 46 14
1157597 121 84 58 16 6
1157831 94 90 67 28 9
1157895 102 113 88 56 ＞20
1157928 104 106 76 33 13
1157929⁂ 81 76 29 10 2
1158161⁂ 83 77 37 9 3
1158162⁂ 82 78 32 10 3
1158227 83 86 61 24 6
1158228 106 91 56 25 7
1158429 144 101 60 29 8
1158459 113 114 104 52 ＞20
1158623 79 82 56 24 5
1158789 107 121 98 43 ＞20
1158857 105 107 60 23 8
表 73 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 151 92 57 19 6
1156996 96 87 51 24 6
1157096 107 112 66 45 18
1157097 79 70 39 9 2
1157131 59 67 36 10 1
1157366 87 82 39 10 3
1157697 73 80 51 19 4
1157698 71 41 36 13 1
1157897 98 102 66 29 10
1157931 101 84 47 13 4
1158000 146 83 74 25 8
1158163 103 84 41 12 4
1158164 97 81 45 11 4
1158230 78 62 31 10 2
1158231 115 82 53 21 5
1158263 102 99 68 28 9
1158495 104 90 42 12 4
1158625 80 68 48 21 3
1158859 99 96 58 18 6
表 74 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 115 91 44 14 5
1157032 86 103 35 8 5
1157033 93 67 43 27 4
1157064 86 75 43 16 3
1157065 93 75 56 21 5
1157099 89 78 55 25 5
1157534 79 75 62 36 9
1157535 105 90 45 19 5
1157600 93 100 45 14 5
1157701 102 96 61 18 6
1157898 89 88 59 23 6
1158001 85 106 74 35 12
1158002 90 73 34 10 3
1158067 88 79 54 23 5
1158165 93 68 27 7 2
1158232 79 80 61 21 5
1158431 107 89 74 32 11
1158497 94 95 56 20 6
1158626 79 86 56 36 9
表 75 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 143 83 48 15 5
1157001 100 76 36 8 3
1157034⁂ 72 57 26 6 1
1157035 115 89 46 11 4
1157101 95 83 48 13 4
1157102 113 65 25 8 3
1157836 95 83 56 28 6
1157900 105 93 51 19 5
1157901 56 83 62 16 6
1157902 109 86 34 13 4
1157934 108 80 46 11 4
1157936 91 59 24 5 2
1157969 119 96 53 17 6
1157970 89 60 19 5 2
1158003 89 82 43 10 3
1158004 90 62 30 7 2
1158069 88 78 47 19 4
1158167 95 88 51 15 5
1158168 84 63 33 9 2
表 76 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 135 84 58 17 6
946404 107 73 44 12 4
1157036 99 76 42 21 4
1157103 95 86 56 30 7
1157171 129 89 41 11 5
1157571 128 101 80 24 10
1157703 91 84 50 23 5
1157871 94 87 48 17 5
1157938 95 69 38 11 3
1157971 83 60 16 5 2
1157972 93 71 22 7 2
1158005 98 68 24 7 2
1158135 88 91 63 29 8
1158136 63 80 46 19 5
1158137 85 67 28 9 2
1158170 87 72 33 10 3
1158236 99 102 78 34 12
1158435 120 91 59 25 7
1158631 99 112 81 70 ＞20
表 77 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 129 95 55 18 6
1157139 89 69 44 14 3
1157306 104 61 63 17 5
1157474 148 129 78 28 11
1157575 102 61 29 9 3
1157807 85 77 77 31 11
1157872 117 104 57 20 7
1157905 117 91 47 22 6
1157940 121 88 43 12 5
1157973 108 87 34 7 4
1157974 128 106 47 12 6
1158006 94 77 44 16 4
1158138 91 80 44 14 4
1158139 93 66 25 7 2
1158171 102 81 28 8 3
1158172 95 72 38 12 3
1158337 97 84 43 14 4
1158338 96 92 57 17 5
1158568 117 77 47 18 5
表 78 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 132 103 68 22 8
1157009 151 100 54 23 7
1157108 114 74 30 9 3
1157109 137 78 52 16 5
1157142 111 96 88 28 13
1157150 107 100 74 35 13
1157207 129 102 65 22 8
1157750 122 113 92 58 ＞20
1157841 111 93 68 43 14
1157941 102 85 44 17 4
1157942 113 96 72 19 8
1157943 142 102 67 20 8
1158140 89 68 31 12 2
1158141 100 97 16 28 4
1158373 108 105 79 41 19
1158569 123 84 44 15 5
1158570 96 82 58 18 5
1158736 111 97 79 39 16
1158737 135 113 76 43 15
表 79 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 138 125 74 32 12
1156942 108 91 71 30 10
1157042 93 102 93 72 20
1157044 116 93 64 19 7
1157075 85 87 64 28 8
1157076 134 113 80 32 12
1157077 103 102 82 26 10
1157110 107 93 50 13 5
1157111⁂ 108 73 6 7 2
1157279 127 111 99 74 ＞20
1157478 134 114 74 13 8
1157546 200 149 107 40 17
1157644 90 94 60 24 7
1157711 74 109 75 32 11
1157712 128 93 51 19 6
1158012 111 101 90 44 27
1158142 113 111 75 23 10
1158175 105 112 109 130 20
1158738 98 92 72 30 10
表 80 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 127 129 73 27 10
1156978 112 106 71 45 17
1157179 104 93 65 36 10
1157180 95 94 60 31 9
1157181 124 78 45 13 4
1157246 93 91 72 32 11
1157247 104 107 78 42 20
1157282 128 98 62 25 8
1157448 96 92 20 23 4
1157612 96 99 57 43 12
1157780 97 110 81 34 12
1157880 102 100 69 41 15
1157912 87 92 52 19 5
1157946 112 97 68 37 11
1157947 93 91 50 15 5
1158013 95 104 97 56 ＞20
1158312 96 99 77 33 13
1158541 102 96 68 43 16
1158839 95 81 82 44 ＞20
表 81 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 145 127 69 22 9
1157014 99 83 62 23 6
1157016 85 70 39 10 3
1157048 99 73 12 11 2
1157080 90 76 47 15 4
1157081 88 78 43 13 3
1157251 115 78 51 16 5
1157450 100 82 43 16 4
1157718 131 90 54 15 6
1157782 98 79 46 14 4
1157915 95 101 49 15 6
1157948 110 92 60 18 6
1157951 102 74 29 8 3
1157982 83 78 37 15 3
1157983 87 80 41 8 3
1158381 113 88 74 35 11
1158809 87 92 46 11 4
1158810 90 53 20 5 2
1158812 86 49 13 3 1
表 82 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 129 101 66 25 8
568503 95 78 21 21 3
1156951 94 84 47 14 4
1157153 102 91 64 25 7
1157185 156 109 65 23 8
1157186 85 83 44 15 4
1157318 96 97 73 41 18
1157454 81 81 36 11 3
1157519 105 101 75 36 14
1157752 110 61 39 12 3
1157886 95 101 48 15 6
1157919 95 89 34 10 3
1157953 109 94 46 13 5
1157987 93 82 38 12 3
1158051 113 120 137 81 20
1158084 112 93 60 30 8
1158183 90 84 51 20 5
1158645 107 98 49 22 6
1158814 98 88 66 23 7
表 83 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 142 106 57 17 7
1156950 97 78 47 15 4
1157015 94 80 37 11 3
1157017 89 75 43 11 4
1157084 82 86 51 12 3
1157518 74 71 29 9 4
1157717 87 66 27 9 7
1157754 99 82 54 19 7
1157783 95 83 58 12 2
1157918 96 76 40 9 3
1157920 131 79 41 11 3
1157950 94 78 10 8 2
1157984 50 59 28 4 2
1158021 174 131 60 19 2
1158150 85 82 53 14 5
1158614 82 45 16 3 1
1158780 85 99 67 19 5
1158811 105 65 40 8 4
1158813 100 110 67 12 8
表 84 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
559564 179 119 67 17 8
1156954 93 85 59 25 6
1156987 118 80 39 7 4
1156988 113 81 52 17 5
1157021 106 86 17 24 4
1157188 106 93 58 28 8
1157290 115 81 71 27 8
1157489 100 88 35 6 3
1157922 91 90 63 19 7
1157954 98 82 48 18 5
1158055 103 85 43 10 4
1158056 91 80 57 24 6
1158186 77 82 57 22 6
1158187 98 84 45 12 4
1158285 90 73 57 24 5
1158386 119 92 56 13 6
1158388 134 137 87 29 12
1158615 93 43 8 1 1
1158616 93 83 49 17 4
表 85 A431 細胞中之人類 MALAT1 RNA 藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性百分比減少
化合物編號 MALAT1 (%UTC)
0.3 nM 1 nM 5 nM 20 nM IC50 nM
395254 112 67 73 35 10
559564 146 119 84 30 12
1156481 109 103 87 87 20
1156989 83 85 59 25 7
1157123 128 112 58 32 9
1157223 99 88 54 24 6
1157357 95 95 70 82 20
1157524 105 103 52 15 6
1157726 106 86 69 36 11
1157756 102 86 86 45 ＞20
1157923 89 83 24 18 3
1157957 82 96 38 17 5
1157991 88 80 25 4 2
1158090 128 118 115 59 20
1158255 90 84 74 26 9
1158487 115 91 74 22 8
1158585 62 78 47 17 4
1158717 80 97 80 66 20
1158851 89 84 95 83 20
實例 18 ： MDA-MB-436 細胞中之人類 MALAT1 藉由 cEt 間隔體之劑量依賴性抑制
在MDA-MB-436細胞中以各種劑量測試了上文研究中所述之經修飾之寡核苷酸。使用自由吸收用稀釋至下表中所述之濃度的經修飾之寡核苷酸處理以每孔5,000-12,000個細胞之密度之經培養之MDA-MB-436細胞。約48小時之後，如先前所述使用人類MALAT1引子-探針組RTS2736量測MALAT1 RNA水準。將MALAT1 RNA水準正規化至使用人類引子-探針組HTS5002 (上文所述)量測之b-肌動蛋白。結果作為MALAT1 RNA之量相對於未處理之對照細胞的百分比對照(%UTC)呈現於下表中。使用「log(抑制劑)對反應-變數斜率(4個參數)」式，使用Prism6軟體計算IC50。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之%UTC值先前已呈現於上文實例4 (表4)中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之%UTC資料與表4中呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。表 86 MDA-MB-436中之人類MALAT1 RNA表現藉由經修飾之寡核苷酸之劑量依賴性抑制
化合物編號 對照% IC50 (nM)
0.8 nM 4.0 nM 20.0 nM 100.0 nM
559564 105 93 54 12 22.9
568503 90 76 34 20 12.2
1157044 138 84 51 20 22.9
1157131 102 52 47 6 9.6
1157150 92 80 53 27 25.0
1157190⁂ 56 39 15 5 1.4
1157726 82 58 53 14 11.1
1157929⁂ 58 51 33 5 2.6
1157936 34 30 18 6 0.2
1157943 64 49 39 10 3.6
1157958 50 32 21 6 0.9
1157959 83 52 27 5 4.9
1157992 51 44 9 2 1.2
1157993 67 28 14 3 1.6
1158002 49 62 49 12 3.7
1158005 49 34 17 3 0.8
1158161⁂ 36 48 27 3 0.5
1158230 65 57 63 12 8.9
1158263 61 59 52 29 9.3
1158490 78 54 32 15 5.7
1158491 58 40 20 9 1.6
1156959 68 55 33 6 4.2
1158618 56 55 28 9 2.6
1158821 50 53 28 8 1.8
1158886 58 57 53 21 6.4
1157021 70 46 50 19 5.8
1157032 94 51 20 3 4.8
1157034⁂ 50 25 17 5 0.7
1157048 57 41 28 9 1.7
1157097 56 63 27 4 3.2
1157108 51 37 18 3 1.0
1157110 51 48 17 5 1.4
1157111⁂ 98 30 13 8 2.9
1157181 104 56 30 7 7.0
1157448 77 89 43 17 16.8
1157575 101 64 21 6 6.8
1157698 99 81 51 16 20.0
1157752 77 89 49 11 18.2
1157912 43 61 32 12 1.6
1157919 84 38 32 5 3.8
1157923 72 53 34 8 4.6
1157947 90 61 27 6 6.6
1157950 108 104 48 12 20.2
1157951 106 85 33 6 12.8
1157970 59 58 24 4 3.0
1157971 57 40 19 4 1.5
1157972 91 34 10 3 2.8
1157973 71 55 11 2 3.3
1157974 83 72 24 5 7.7
1157984 80 74 52 13 15.1
1157991 67 65 19 2 4.3
1158004 68 57 26 3 4.0
1158056 52 99 67 23 34.9
1158137 65 37 35 4 2.3
1158139 62 59 35 10 4.4
1158140 59 67 38 10 5.4
1158159 112 85 27 10 11.6
1158162⁂ 57 37 22 6 1.5
1158163 118 51 16 7 4.0
1158164 90 52 19 6 4.7
1158165 79 36 10 3 2.5
1158168 45 37 19 6 0.7
1158171 78 31 16 6 2.4
1158492 41 29 12 5 0.4
1158614 45 36 26 8 0.6
1158615 31 19 14 6 0.1
1158810 40 23 11 4 0.4
1158812 47 29 15 2 0.7
實例 19 ： CD-1 小鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
BALB/c小鼠為常常用於安全性及功效測試之多用途小鼠模型。用選自上文所述之研究的經修飾之寡核苷酸治療小鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。 研究1
將數組4只6至8週齡雄性BALB/c小鼠一週兩次皮下注射50 mg/kg經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組4只雄性CD-1小鼠注射PBS。在最後一次投與之後24小時將小鼠安樂死。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量天冬胺酸丙胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、總膽紅素(BUN)及血尿素氮(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 87 雄性 BALB/c 小鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL)
PBS 126 112 23
556057 6377 4060 29
556089 120 127 19
559479 511 521 24
559482 65 89 25
559484 2728 1760 24
559497* 43 72 28
559509 2535 2366 28
559511 2226 1626 25
559512 304 261 28
559519 912 470 24
559547 2213 839 32
559548 3279 1520 28
559551 374 215 21
559554 1921 1649 24
559564 88 116 24
559567 2832 5557 24
559581 1301 842 23
559585 1038 1053 25
559587 716 490 24
559588 2706 2201 18
559590* 195 158 24
559596 51 114 24
559598 1301 999 25
559609* 390 356 24
在第25天時量測體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、腎及脾重量且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的經修飾之寡核苷酸。表 88 體重及器官重量 ( 以公克計 )
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾
(g)
PBS 25 1.3 0.4 0.1
556057 20 2.2 0.3 0.1
556089 25 1.7 0.4 0.1
559479 24 1.8 0.4 0.1
559482 26 1.5 0.4 0.2
559484 26 2.1 0.4 0.2
559497* 24 1.3 0.4 0.1
559509 25 1.2 0.4 0.1
559511 22 1.4 0.3 0.1
559512 25 1.7 0.4 0.1
559519 24 1.8 0.3 0.1
559547 20 1 0.3 0.1
559548 25 3.4 0.3 0.2
559551 23 1.2 0.3 0.1
559554 27 2.2 0.4 0.2
559564 25 1.5 0.4 0.2
559567 17 1 0.3 0
559581 23 1.7 0.3 0.1
559585 24 1.6 0.4 0.1
559587 26 2.2 0.4 0.2
559588 22 1.4 0.3 0.2
559590* 26 1.9 0.4 0.2
559596 24 1.4 0.4 0.1
559598 25 1.9 0.4 0.1
559609 25 1.8 0.4 0.3
研究2
將數組4只4至6週齡雄性CD-1小鼠一週兩次皮下注射50 mg/kg/劑量經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組4只雄性CD-1小鼠注射PBS。在最後一次投與之後24小時將小鼠安樂死。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之值先前已呈現於上文表7及表8中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之資料與表7表8中呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 89 CD-1 雄性小鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL) ALB (g/dL)
PBS 20 46 24 0.2 2.5
1157190 78 95 26 0.2 2.6
1157919 388 269 30 0.3 2.3
1157929⁂ 330 225 24 0.2 2.3
1157936 220 171 25 0.2 2.2
1157958 38 50 22 0.2 2.4
1157970 195 250 25 6.1 3.1
1157972 1172 824 23 2.9 2.9
1157991 343 264 25 0.2 2.2
1157992 1168 2608 18 1.9 2.5
1157993 630 545 23 0.2 1.9
1158002 963 737 26 0.2 2.2
1158005 115 149 25 0.2 1.9
1158161⁂ 86 128 29 0.2 2.3
1158162 178 199 25 0.2 2.5
1158491 598 684 24 0.2 2.2
1158492 451 417 20 0.2 1.9
1158810 1589* 1409* 37* 0.3* 2.3*
1158812 4795* 4273* 30* 1.4* 4.5*
在研究結束時量測CD-1小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、腎及脾重量且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的經修飾之寡核苷酸。表 90 體重及器官重量 ( 以公克計 )
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 32 1.7 0.5 0.1
1157190 36 2.2 0.5 0.2
1157919 38 2.9 0.5 0.4
1157929⁂ 34 2.3 0.5 0.2
1157936 33 2 0.5 0.1
1157958 35 2.1 0.5 0.2
1157970 31 2.2 0.4 0.2
1157972 31 2.7 0.5 0.2
1157991 37 2.6 0.5 0.2
1157992 29 2.3 0.5 0.1
1157993 37 2.7 0.6 0.3
1158002 31 2.2 0.5 0.2
1158005 35 2.2 0.5 0.2
1158161⁂ 34 2.3 0.5 0.2
1158162 34 2.3 0.6 0.2
1158491 34 2.1 0.5 0.2
1158492 36 2.1 0.5 0.2
1158810 28 1.7 0.4 0.1
1158812 27 2 0.4 0.1
研究3
將數組4只4至6週齡雄性CD-1小鼠一週兩次皮下注射50 mg/kg/劑量經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組4只雄性CD-1小鼠注射PBS。在最後一次投與之後24小時將小鼠安樂死。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。
下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之值先前已呈現於上文表13及表14中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之資料與表13表14中呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。表 91 CD-1 雄性小鼠中之血漿化學性質標誌物
ION 編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 20 51 21 0.2
1157032 1933 746 20 0.1
1304893 52 106 19 0.2
1157919 389 271 30 0.2
1304889 57 80 25 0.2
1157936 86 87 18 0.2
1304906⁂ 59 78 22 0.2
1157970 224 305 21 0.2
1304890⁂ 33 51 21 0.2
1157972 1477 785 28 0.3
1304888 59 94 21 0.2
1157993 455 428 20 0.2
1304903 194 157 19 0.2
1158002 861 734 26 0.1
1304883 203 271 26 0.2
1158162 240 243 24 0.2
1304898 310 335 24 0.2
1158491 131 155 27 0.2
1304900 61 140 27 0.3
1158492 422 358 20 0.2
1304899 66 96 21 0.2
1158812 3116 2358 25 0.5
1304895 35 98 24 0.2
1158139 326 256 22 0.2
1304882 1931 797 23 0.2
1158168 1492 880 31 0.2
1304901 1790 1477 34 4.3
1157974 1664 1935 23 2.5
1304885 98 107 18 0.2
在第1天及第25天量測CD-1雄性小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、腎及脾重量且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的經修飾之寡核苷酸。表 92 體重及器官重量 ( 以公克計 )
ION 編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 32 1.6 0.5 0.1
1157032 32 2 0.5 0.2
1304893 35 2 0.5 0.1
1157919 34 2.4 0.4 0.2
1304889 35 1.9 0.5 0.2
1157936 38 2.1 0.6 0.1
1304906⁂ 34 1.8 0.5 0.1
1157970 33 2.2 0.4 0.2
1304890⁂ 36 2 0.5 0.2
1157972 30 2.4 0.4 0.1
1304888 35 1.9 0.5 0.1
1157993 36 2.5 0.5 0.3
1304903 36 2.3 0.5 0.2
1158002 34 2.1 0.5 0.2
1304883 35 2 0.6 0.2
1158162 35 2 0.5 0.1
1304898 37 2.4 0.6 0.2
1158491 36 2.1 0.5 0.2
1304900 34 1.9 0.6 0.3
1158492 36 2 0.6 0.2
1304899 35 2 0.5 0.2
1158812 27 1.9 0.4 0.1
1304895 37 1.9 0.5 0.2
1158139 34 2.6 0.5 0.1
1304882 32 3.1 0.5 0.1
1158168 37 5.4 0.5 0.2
1304901 32 5 0.5 0.2
1157974 26 1.2 0.5 0.1
1304885 36 2.3 0.6 0.2
研究4
將數組4只4至6週齡雄性CD-1小鼠一週兩次皮下注射50 mg/kg/劑量經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組4只雄性CD-1小鼠注射PBS。在最後一次投與之後72小時將小鼠安樂死。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之值先前已呈現於上文表15及表16中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之資料與表15表16中呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 93 CD-1 雄性小鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 19 56 16 0.2
1304879 36 48 14 0.1
1304880 129 153 16 0.1
1304881 103 80 14 0.2
1304884⁂ 33 55 15 0.1
1304886 27 71 17 0.1
1304887 1531 1672 20 1.5
1304891 242 143 17 0.1
1304892 79 94 17 0.2
1304894 1009 569 19 0.2
1304896 51 54 15 0.2
1304897 99* 106* 16* 0.1*
1304902 34 47 16 0.1
1304904 29 52 15 0.1
1304905 737 389 16 0.1
1304907 102 84 14 0.1
1304908 71 69 17 0.1
在第1天及第25天量測CD-1雄性小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、腎及脾重量且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的經修飾之寡核苷酸。表 94 體重及器官重量 ( 以公克計 )
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 34 2 0.5 0.1
1304879 34 2.2 0.5 0.1
1304880 36 2.5 0.5 0.2
1304881 34 2.2 0.5 0.2
1304884⁂ 37 2.2 0.5 0.2
1304886 38 2.2 0.6 0.1
1304887 33 2.9 0.4 0.1
1304891 37 3.2 0.5 0.2
1304892 35 2.3 0.5 0.2
1304894 33 1.7 0.4 0.1
1304896 35 2.1 0.5 0.1
1304897 35 2.2* 0.5* 0.2*
1304902 39 2.4 0.6 0.2
1304904 37 2.2 0.5 0.2
1304905 38 2.6 0.5 0.2
1304907 36 1.9 0.5 0.1
1304908 37 2.3 0.6 0.3
研究5
將數組4只4至6週齡雄性CD-1小鼠一週兩次皮下注射50 mg/kg/劑量經修飾之寡核苷酸達4週(總計8次治療)。一組4只雄性CD-1小鼠注射PBS。在最後一次投與之後24小時將小鼠安樂死。下表中標記有三重星號之經修飾之寡核苷酸之值先前已呈現於上文表9及表10中。下表中標記有三重星號(⁂)之經修飾之寡核苷酸之資料與表9表10中呈現之資料相同，因為該資料來自相同實驗。
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 95 CD-1 雄性小鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 43 71 26 0.2
1157034 891 641 23 0.2
1157032 579 652 20 0.2
1157048 2247 2324 20 4.2
1157110 1408 966 25 0.3
1157111⁂ 341 200 22 0.2
1158139 651 307 25 0.2
1158614 8358* 6909* 37* 4.6*
1158615 1699 1170 30 0.3
1158168 3846 1734 27 10.7
1157974 1399 1957 16* 1.1
在第1天及第25天量測CD-1雄性小鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、腎及脾重量且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的經修飾之寡核苷酸。表 96 體重及器官重量 ( 以公克計 )
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 37 2 0.6 0.1
1157032 35 2.3 0.4 0.2
1157034 33 2 0.4 0.1
1157048 31 2.7 0.4 0.1
1157110 32 1.8 0.5 0.2
1157111⁂ 38 2.8 0.5 0.2
1157974 30 1.6 0.5 0.2
1158139 34 3 0.4 0.1
1158168 31 5.1 0.4 0.1
1158614 27 3.2 0.4 0
1158615 26 1.6 0.3 0.1
實例 20 ：史 - 道二氏大鼠中之靶向人類 MALAT1 之經修飾之寡核苷酸之耐受性
史-道二氏大鼠為用於安全性及功效評估的多用途模型。用上文實例中所述之研究的Ionis經修飾之寡核苷酸治療大鼠且評估其各種血漿化學性質標誌物之水準的變化。 研究1
將數組4只史-道二氏大鼠各自每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸達6週(共7劑)。將大鼠安樂死；在最後一劑之後兩天，收集器官、尿及血漿以供進一步分析。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。檢定包括一組4只動物，除了其中星號(*)指示特定檢定使用3只動物或更少動物。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 97 史 - 道二氏大鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 65 133 16 0.7
1157034* 333 292 195 0.8
1157111 37 73 31 0.2
1157190 47 83 19 0.2
1157929 42 74 20 0.2
1158161 92 117 22 0.2
1158162 882 700 96 1.7
在研究結束時，第43天，將獲自大鼠組之血液送至IDEXX BioAnalytics，以用於測量血細胞計數。取得之計數包括紅血球(RBC)計數、血紅素(HGB)、血容比(HCT)、血小板計數(PLT)、總白血球計數(WBC)、嗜中性白血球計數(NEU)、淋巴球計數(LYM)及單核球計數(MON)。結果呈現在下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的血細胞計數變化的Ionis寡核苷酸。表 98 史 - 道二氏大鼠中之血細胞計數
化合物編號 RBC (x106/μL) HGB (g/dL) HCT (%) PLT (10³/μL) WBC (x10³/μL) NEU (%) LYM (%) MON (%)
PBS 8 15 44 667 8 18 75 5
1157034* 6 11 32 836 15 42 53 5
1157111 6 11 34 677 17 32 62 5
1157190 6 12 35 632 10 19 76 4
1157929 7 12 36 771 9 25 69 5
1158161 7 13 36 1068 10 28 65 7
1158162 7 11 33 743 21 33 60 7
為了評估Ionis寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測微量總蛋白(MTP)及肌內醯胺之尿水準。MTP與肌內醯胺之比(MTP/C比率)呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的比率水準變化的Ionis寡核苷酸。表 99 史 - 道二氏大鼠中之 MTP 與肌內醯胺比率
化合物編號 MTP/C 比率
PBS 3
1157034* 837
1157111 77
1157190 11
1157929 15
1158161 13
1158162 161
在第41天時量測大鼠之體重，且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、脾及腎重量，且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的Ionis寡核苷酸。表 100 體重及器官重量 (g)
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 469 17 3.5 1.1
1157034* 338 13 7.1 1.3
1157111 348 16 3.2 1.8
1157190 358 16 3.7 2.2
1157929 389 16 3.2 1.8
1158161 422 16 3.3 1.7
1158162 306 13 4.1 1.2
研究2
將數組4只史-道二氏大鼠各自每週皮下注射50 mg/kg Ionis寡核苷酸達6週(共7劑)。將大鼠安樂死；在最後一劑之後1天，收集器官、尿及血漿以供進一步分析。血漿化學性質標誌物
為了評估經修飾之寡核苷酸對肝及腎功能之作用，使用自動化臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、血尿素氮(BUN)及總膽紅素(TBIL)之血漿水準。結果呈現在下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的任何肝或腎功能標誌物水準變化的經修飾之寡核苷酸。表 101 史 - 道二氏大鼠中之血漿化學性質標誌物
化合物編號 ALT (IU/L) AST (IU/L) BUN (mg/dL) TBIL (mg/dL)
PBS 70 66 15 0.12
1304884 70 85 19 0.11
1304890 49 78 18 0.11
1304906 77 103 18 0.15
在研究結束時，第43天，將獲自大鼠組之血液送至IDEXX BioAnalytics，以用於測量血細胞計數。取得之計數為紅血球(RBC)計數、血紅素(HGB)、血容比(HCT)、血小板計數(PLT)、總白血球計數(WBC)、嗜中性白血球計數(NEU)、淋巴球計數(LYM)及單核球計數(MON)。結果呈現在下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的血細胞計數變化的Ionis寡核苷酸。表 102 史 - 道二氏大鼠中之血細胞計數
化合物編號 RBC (x106/μL) HGB (g/dL) HCT (%) PLT (10³/μL) WBC (x10³/μL) NEU (%) LYM (%) MON (%)
PBS 7 14 39 351 8 13 81 5
1E+06 7 14 39 450 11 17 79 4
1E+06 8 14 40 578 8 7 86 6
1E+06 8 15 41 545 10 15 78 7
為了評估Ionis寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析器(Hitachi Olympus AU400c，Melville，NY)量測微量總蛋白(MTP)及肌內醯胺之尿水準。MTP與肌內醯胺之比(MTP/C比率)呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的比率水準變化的Ionis寡核苷酸。表 103 史 - 道二氏大鼠中之 MTP 與肌內醯胺比率
化合物編號 MTP/C
PBS 3
1304884 15
1304890 16
1304906 12
在第1天及第38天量測大鼠之體重且各組之平均體重呈現於下表中。在研究結束時量測肝、脾及腎重量，且呈現於下表中。進一步研究中不包括引起在經修飾之寡核苷酸之預期範圍之外的器官重量之任何變化的Ionis寡核苷酸。表 104 體重及器官重量 (g)
化合物編號 體重(g) 肝(g) 腎(g) 脾(g)
PBS 474 17.4 3.7 0.8
1E+06 385 15.5 3.3 1.9
1E+06 385 15 3.4 1.5
1E+06 404 15.1 3.4 2.1
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
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Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
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Claims (71)

  1. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
  2. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由9至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。
  3. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。
  4. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由11至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。
  5. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由12至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者之至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。
  6. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者的核鹼基序列。
  7. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個經連接之核苷組成且具有由SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者組成之核鹼基序列。
  8. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由8至80個經連接之核苷組成且在SEQ ID NO:1之核苷酸1535-1550、2034-2049、2341-2356、4821-4836、4840-4855、4931-4946、5049-5064、5494-5509或5495-5510內互補。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯，該經修飾之寡核苷酸之至少一個糖為經修飾之糖，或該經修飾之寡核苷酸之至少一個核鹼基為經修飾之核鹼基。
  10. 如請求項9之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
  11. 如請求項9或10之化合物，其中該經修飾之糖為雙環糖。
  12. 如請求項11之化合物，其中該雙環糖選自由以下組成之群：4'-(CH2 )-O-2' (LNA)；4'-(CH2 )2 -O-2' (ENA)；及4'-CH(CH3 )-O-2' (cEt)。
  13. 如請求項9或10之化合物，其中該經修飾之糖為2'-O-甲氧基乙基。
  14. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
  16. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16至80個經連接之核苷組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-10或36-2813中任一者的核鹼基序列；其中該經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段之各核苷包含經修飾之糖。
  17. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16-80個經連接之核鹼基組成且具有包含核鹼基序列SEQ ID NO:2-7、36-2646或2664-2813中任一者的核鹼基序列；其中該經修飾之寡核苷酸具有： 間隙區段，其由10個經連接之2'-去氧核苷組成； 5'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成；及 3'側翼區段，其由3個經連接之核苷組成； 其中該間隙區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；其中各側翼區段之各核苷包含cEt核苷；其中各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且其中各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中該寡核苷酸與SEQ ID NO:1至少80%、85%、90%、95%或100%互補。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該化合物為單股化合物。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該化合物為雙股化合物。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸由16至30個經連接之核苷組成。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物由該經修飾之寡核苷酸組成。
  25. 一種化合物，其由如請求項1至24之化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽組成。
  26. 如請求項25之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  27. 如請求項26之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  28. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
    Figure 03_image013
    (SEQ ID NO:6)，或其鹽。
  29. 如請求項28之經修飾之寡核苷酸，其中該經修飾之寡核苷酸為鈉鹽或鉀鹽。
  30. 一種根據以下化學結構之經修飾之寡核苷酸：
    Figure 03_image015
    (SEQ ID NO:6)。
  31. 一種組成物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物或如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  32. 一種組成物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物或如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸及水。
  33. 一種組成物，其包含如請求項1至27中任一項之化合物或如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸，該組成物用於療法。
  34. 一種治療或改善個體中之癌症之方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而治療或改善該癌症。
  35. 如請求項34之方法，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
  36. 如請求項34或35之方法，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型(luminal A)乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌(merkel cell carcinoma)；血癌；造血系統癌症(hematopoetic cancer)；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。
  38. 如請求項34至37中任一項之方法，其中投與該化合物增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。
  39. 如請求項34至38中任一項之方法，其中投與該化合物誘導癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。
  40. 如請求項34至39中任一項之方法，其中投與該化合物誘導癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構。
  41. 如請求項40之方法，其中該更加分化的表現型或結構包含存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化、或E-鈣黏蛋白或酪蛋白水準增加。
  42. 一種抑制癌細胞中之MALAT1之表現的方法，其包含使該癌細胞與靶向MALAT1之化合物接觸，從而抑制該癌細胞中之MALAT1之表現。
  43. 如請求項42之方法，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  44. 一種減少或抑制患有癌症之個體中之癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而在該個體中減少或抑制癌細胞增殖、癌細胞遷移、癌細胞分枝形態形成、腫瘤進展、腫瘤生長或轉移。
  45. 一種增加或誘導患有癌症之個體中之癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而在該個體中增加或誘導癌細胞分化、癌細胞黏附或腫瘤分化。
  46. 一種在患有癌症之個體中誘導癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態的方法，其包含向該個體投與靶向MALAT1之化合物，從而誘導該癌細胞或腫瘤具有囊狀、導管狀或腺泡狀表現型或形態。
  47. 一種誘導癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構的方法，其包含向個體投與靶向MALAT1之化合物，從而誘導該癌細胞或腫瘤具有更加分化的表現型或結構。
  48. 如請求項47之方法，其中該更加分化的表現型或結構包含存在分泌脂質小滴、橋粒結構增加、導管結構極化或E-鈣黏蛋白或酪蛋白水準增加。
  49. 如請求項44至48中任一項之方法，其中該個體患有乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  50. 如請求項34至49中任一項之方法，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
  51. 如請求項34至49中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至27中任一項之化合物、如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項31或32之組成物。
  52. 如請求項34至51中任一項之方法，其中該化合物係經腸胃外投與。
  53. 一種以靶向MALAT1之化合物於治療、預防或改善與MALAT1有關的癌症上之用途。
  54. 如請求項53之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  55. 如請求項53或54之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
  56. 如請求項53至55中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至27中任一項之化合物、如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項31或32之組成物。
  57. 一種以靶向MALAT1之化合物在製造供治療或改善與MALAT1有關的癌症之藥劑上之用途。
  58. 如請求項57之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  59. 如請求項57或58之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
  60. 如請求項57至59中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至27中任一項之化合物、如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項31或32之組成物。
  61. 一種以靶向MALAT1之化合物於製備供治療或改善與MALAT1有關的癌症之藥劑上之用途。
  62. 如請求項61之用途，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  63. 如請求項61或62之用途，其中該化合物為靶向MALAT1之反義化合物。
  64. 如請求項61至63中任一項之用途，其中該化合物為如請求項1至27中任一項之化合物、如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項31或32之組成物。
  65. 一種包含向個體投與靶向MALAT1之化合物的方法。
  66. 如請求項65之方法，其中該化合物為反義化合物。
  67. 如請求項66之方法，其中該反義化合物包含與MALAT1互補之反義寡核苷酸。
  68. 如請求項65至67中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
  69. 如請求項68之方法，其中該癌症為乳癌；炎性乳癌；乳管癌；乳小葉癌；管狀A型乳癌；管狀B型乳癌；類基底細胞型乳癌；HER2陽性(HER2+)乳癌；HER2陰性(HER2-)乳癌；雌激素受體陰性(ER-)乳癌；雌激素受體陽性(ER+)乳癌；黃體素受體陰性(PR-)乳癌；黃體素受體陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且PR陰性(PR-)乳癌；ER陰性(ER-)且PR陽性(PR+)乳癌；ER陽性(ER+)且HER2陰性(HER2-)乳癌；ER-、PR-且HER2-三陰性乳癌(ER-、PR-、HER2-；TNBC)；激素受體陰性乳癌(ER-且PR-)；ER+、PR+且HER2+三陽性乳癌(ER+、PR+、HER2+；TPBC)；肝細胞癌(HCC)；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；口腔舌頭鱗狀細胞癌(OTSCC)；肉瘤(例如，上皮樣肉瘤、橫紋肌樣肉瘤及滑膜肉瘤)；食道癌；胃癌；卵巢癌；胰臟癌；肺癌；非小細胞肺癌(NSCLC)；小細胞肺癌(SCLC)；鱗狀細胞癌(SCC)；頭頸部癌；頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)；胃腸道癌症；大腸癌；小腸癌；胃癌；結腸癌；結腸直腸癌；膀胱癌；肝癌；膽道癌；泌尿上皮癌；子宮內膜癌；子宮頸癌；攝護腺癌；間皮瘤；脊索癌；腎癌；腎細胞癌(RCC)；腦癌；神經母細胞瘤；神經膠質母細胞瘤；皮膚癌；黑色素瘤；基底細胞癌；默克細胞癌；血癌；造血系統癌症；骨髓瘤；多發性骨髓瘤(MM)；B細胞惡性腫瘤；淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；何傑金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；白血病；或急性淋巴球性白血病(ALL)。
  70. 如請求項65至69中任一項之方法，其中該化合物為如請求項1至27中任一項之化合物、如請求項28至30中任一項之經修飾之寡核苷酸或如請求項31或32之組成物。
  71. 如請求項65至70中任一項之方法，其中該化合物係經腸胃外投與。
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