JP3319595B2 - Ｄ―２―アルキルトリプトファンを含む生物活性ペプチド - Google Patents
Ｄ―２―アルキルトリプトファンを含む生物活性ペプチドInfo
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- C07K1/006—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length of peptides containing derivatised side chain amino acids
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【発明の詳細な説明】 技術的分野 本発明は、生物活性ペプチドの分野に関する。特に本
発明は、アミノ酸Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Trp）を含
む生物活性ペプチドに関する。
発明は、アミノ酸Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Trp）を含
む生物活性ペプチドに関する。
背景技術 生物活性ペプチド鎖中にＤ−トリプトファン残基を挿
入する又は置換すると鎖の活性が増すことは、周知であ
る。さらにそのような挿入又は置換は、生物活性を長期
化するであろう。長期化され、強化されたそのようなペ
プチドの有効性は、おそらくペプチダーゼによる分解に
対する抵抗性の向上と関連している。
入する又は置換すると鎖の活性が増すことは、周知であ
る。さらにそのような挿入又は置換は、生物活性を長期
化するであろう。長期化され、強化されたそのようなペ
プチドの有効性は、おそらくペプチダーゼによる分解に
対する抵抗性の向上と関連している。
Ｄ−トリプトファン含有ペプチドの例はLHRHアゴニス
トであり、D.H.Coy et al.,Journal of Medical C
hemistry,volume 19,page423（1976）,W.Koenig et
al.,Peptid Chemistry（1987）,T.Shiba and S.Saka
kibara（eds.）,Osaka,Protein Research Foundatio
n,Osaka（1988）,page591,B.J.A.Furr et al.,Journa
l of Endocrinol.Invest.,volume 11,page585（198
8）に記載されている。Ｄ−トリプトファン含有ソマト
スタチン類似体、例えばオクトレオチド及びバプレオチ
ドなどのペプチドの例は、R.Deghenghi,Biomedicine a
nd Pharmacotherapy,volume 42,page585（1988）によ
り開示されている。Ｄ−トリプトファン含有ペプチドの
他の例は、D.Regoli et al.,European Journal of
Pharmacology,volume 99,page193（1984）に記載の
サブスタンスＰの合成拮抗剤、及びC.Y.Bowers et a
l.,Endocrinology,volume 114,page1537（1984）に記
載のGHRP−６である。
トであり、D.H.Coy et al.,Journal of Medical C
hemistry,volume 19,page423（1976）,W.Koenig et
al.,Peptid Chemistry（1987）,T.Shiba and S.Saka
kibara（eds.）,Osaka,Protein Research Foundatio
n,Osaka（1988）,page591,B.J.A.Furr et al.,Journa
l of Endocrinol.Invest.,volume 11,page585（198
8）に記載されている。Ｄ−トリプトファン含有ソマト
スタチン類似体、例えばオクトレオチド及びバプレオチ
ドなどのペプチドの例は、R.Deghenghi,Biomedicine a
nd Pharmacotherapy,volume 42,page585（1988）によ
り開示されている。Ｄ−トリプトファン含有ペプチドの
他の例は、D.Regoli et al.,European Journal of
Pharmacology,volume 99,page193（1984）に記載の
サブスタンスＰの合成拮抗剤、及びC.Y.Bowers et a
l.,Endocrinology,volume 114,page1537（1984）に記
載のGHRP−６である。
トリプトファンを含むペプチドは、“キヌレニン経
路”による分解を受けてきた。この経路において、酵素
トリプトファンピロラーゼ（すなわちインドールアミン
2,3−ジオキシゲナーゼ）がトリプトファンのピロール
環を分解する。この分解により、キヌレニン及び他の分
解生成物が生成する。分解生成物のあるものは、R.M.Si
lver et al.,The New England Journal of Medi
cine,volume 322,page874（1990）に記載の通り、高濃
度で存在すると毒性であることがわかった。
路”による分解を受けてきた。この経路において、酵素
トリプトファンピロラーゼ（すなわちインドールアミン
2,3−ジオキシゲナーゼ）がトリプトファンのピロール
環を分解する。この分解により、キヌレニン及び他の分
解生成物が生成する。分解生成物のあるものは、R.M.Si
lver et al.,The New England Journal of Medi
cine,volume 322,page874（1990）に記載の通り、高濃
度で存在すると毒性であることがわかった。
Ｄ−トリプトファン含有ペプチドは、R.Geiger and
W.Koenig,“The Peptides,"Academic Press,volume
3,page82,New York（1981）に報告されている通り、
酸素及び他の活性ラジカルによる分解を受ける。ペプチ
ド鎖中のＤ−トリプトファンは、ポリ乳酸−ポリグリコ
ール酸ポリマーに基づいた組成物などのある種の配達調
節薬剤中にペプチドを配合すると、活性又は活性化基と
反応することができる。そのような分解は、熱又は触媒
の存在により促進されると思われる。これらの薬剤のイ
オン化滅菌の間に形成される放射線分解生成物が、Ｄ−
トリプトファンの分解を促進することも可能である。明
らかに、Ｄ−トリプトファンの分解及びそれに伴うＤ−
トリプトファンを含む薬剤の分解は、望ましくない影響
である。
W.Koenig,“The Peptides,"Academic Press,volume
3,page82,New York（1981）に報告されている通り、
酸素及び他の活性ラジカルによる分解を受ける。ペプチ
ド鎖中のＤ−トリプトファンは、ポリ乳酸−ポリグリコ
ール酸ポリマーに基づいた組成物などのある種の配達調
節薬剤中にペプチドを配合すると、活性又は活性化基と
反応することができる。そのような分解は、熱又は触媒
の存在により促進されると思われる。これらの薬剤のイ
オン化滅菌の間に形成される放射線分解生成物が、Ｄ−
トリプトファンの分解を促進することも可能である。明
らかに、Ｄ−トリプトファンの分解及びそれに伴うＤ−
トリプトファンを含む薬剤の分解は、望ましくない影響
である。
必要なのは、上記の長期化され、強化された生物活性
を保持し、一方でインドールアミンジオキシゲナーゼ、
酸素又は他の活性ラジカルによる分解に抵抗性であるＤ
−トリプトファンの誘導体である。そのようなＤ−トリ
プトファンの誘導体が天然のＤ−トリプトファン含有生
物活性ペプチドと同等の生物活性を保持していること
は、もちろん重要である。
を保持し、一方でインドールアミンジオキシゲナーゼ、
酸素又は他の活性ラジカルによる分解に抵抗性であるＤ
−トリプトファンの誘導体である。そのようなＤ−トリ
プトファンの誘導体が天然のＤ−トリプトファン含有生
物活性ペプチドと同等の生物活性を保持していること
は、もちろん重要である。
本開示において使用する“生物学的効果”又は“薬理
学的効果”という言葉は、生物活性ペプチドが生物組織
に対して持つ定性的効果を言う。例えばLHRH、黄体形成
ホルモン放出ホルモンは、下垂体前葉腺の細胞に、黄体
形成ホルモンの放出を起こさせる生物学的効果を持つ。
対照的に“力価”という言葉は、従来の意味で、与えら
れたペプチドの生物活性の程度及び持続を言うために用
いる。
学的効果”という言葉は、生物活性ペプチドが生物組織
に対して持つ定性的効果を言う。例えばLHRH、黄体形成
ホルモン放出ホルモンは、下垂体前葉腺の細胞に、黄体
形成ホルモンの放出を起こさせる生物学的効果を持つ。
対照的に“力価”という言葉は、従来の意味で、与えら
れたペプチドの生物活性の程度及び持続を言うために用
いる。
上記で定義したこれらの言葉を用いて必要なことは、
酸化的分解及び活性ラジカル攻撃に抵抗性でありなが
ら、現在利用できる類似ペプチドが与えると同様の生物
活性及びそれと同様か又はそれより大きい力価を保持し
ているトリプトファン含有生物活性ペプチドである。
酸化的分解及び活性ラジカル攻撃に抵抗性でありなが
ら、現在利用できる類似ペプチドが与えると同様の生物
活性及びそれと同様か又はそれより大きい力価を保持し
ているトリプトファン含有生物活性ペプチドである。
発明の概略 ここで本発明に従い、非変性Ｄ−トリプトファンを挿
入したペプチドが示す生物活性及び薬理学的効果を保持
しながらトリプトファン誘導体の酸化的分解反応に対す
る抵抗性の向上を、誘導体を挿入したペプチドに与える
Ｄ−トリプトファンの誘導体を見いだした。特に本発明
は、２位において低級アルキル基、好ましくは炭素数が
１−３のアルキル基を置換した少なくとも１個のＤ−ト
リプトファンを挿入した生物活性ペプチドに関する。そ
のような置換Ｄ−トリプトファンを挿入したペプチド
は、活性ラジカルの存在下で、又はそのようなペプチド
を含む薬剤を電離性放射線に暴露した時に比較的安定で
ある。
入したペプチドが示す生物活性及び薬理学的効果を保持
しながらトリプトファン誘導体の酸化的分解反応に対す
る抵抗性の向上を、誘導体を挿入したペプチドに与える
Ｄ−トリプトファンの誘導体を見いだした。特に本発明
は、２位において低級アルキル基、好ましくは炭素数が
１−３のアルキル基を置換した少なくとも１個のＤ−ト
リプトファンを挿入した生物活性ペプチドに関する。そ
のような置換Ｄ−トリプトファンを挿入したペプチド
は、活性ラジカルの存在下で、又はそのようなペプチド
を含む薬剤を電離性放射線に暴露した時に比較的安定で
ある。
発明の詳細な説明 本発明の生物活性ペプチドは、以下の式を特徴とす
る： Ａ−Ｄ−２−ALK−TRP−Ｂ 式中、alkは低級アルキル基であり、好ましくは１−
３個の炭素を含む。Ａは配列位置１のグルタミン酸残基
がPyroGluであるSEQUENCE ID NO:1;D−Phe−Cys−Ph
e;配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のプロリン残基がＤ−プロリンであり、
配列位置７及び９のトリプトファン残基がＤ−トリプト
ファンであるSEQUENCE ID NO:2;Arg−Ｄ−Trp−Ｎ−
メチル−Phe;又はHisであり、Ｂは配列位置４のグリシ
ン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:3;Leu−Arg
−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2OH）CHOH
（CH3）；配列位置４のトリプトファン残基がTrp−NH2
であるSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;配
列位置３のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、配
列位置４のリシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID
NO:5であり;AがSEQUENCE ID NO:1の時、Ｂは配列位置
４のグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:3
又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であるか;AがＤ−Phe−Cy
s−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合したLys−Thr−Cys−NHCH（CH2OH）CHOH
（CH3）であるか;AがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはシス
テイン単位が環状ジスルフィドにより互いに結合し、配
列位置４のトリプトファン残基がTrp−NH2であるSEQUEN
CE ID NO:4であるか;Aが配列位置１のプロリン残基が
Ｄ−Proであり、配列位置４及び６のトリプトファン残
基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6の時、ＢはMet−
NH2であるか;AがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、
ＢはLeu−Met−NH2であるか；又はＡがHisの時、Ｂは配
列位置３のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、配
列位置４のリシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID
NO:5である。
る： Ａ−Ｄ−２−ALK−TRP−Ｂ 式中、alkは低級アルキル基であり、好ましくは１−
３個の炭素を含む。Ａは配列位置１のグルタミン酸残基
がPyroGluであるSEQUENCE ID NO:1;D−Phe−Cys−Ph
e;配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のプロリン残基がＤ−プロリンであり、
配列位置７及び９のトリプトファン残基がＤ−トリプト
ファンであるSEQUENCE ID NO:2;Arg−Ｄ−Trp−Ｎ−
メチル−Phe;又はHisであり、Ｂは配列位置４のグリシ
ン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:3;Leu−Arg
−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2OH）CHOH
（CH3）；配列位置４のトリプトファン残基がTrp−NH2
であるSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;配
列位置３のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、配
列位置４のリシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID
NO:5であり;AがSEQUENCE ID NO:1の時、Ｂは配列位置
４のグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:3
又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であるか;AがＤ−Phe−Cy
s−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合したLys−Thr−Cys−NHCH（CH2OH）CHOH
（CH3）であるか;AがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはシス
テイン単位が環状ジスルフィドにより互いに結合し、配
列位置４のトリプトファン残基がTrp−NH2であるSEQUEN
CE ID NO:4であるか;Aが配列位置１のプロリン残基が
Ｄ−Proであり、配列位置４及び６のトリプトファン残
基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6の時、ＢはMet−
NH2であるか;AがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、
ＢはLeu−Met−NH2であるか；又はＡがHisの時、Ｂは配
列位置３のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、配
列位置４のリシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID
NO:5である。
以下の化合物は、本発明に従って少なくとも１個のＣ
−２置換Ｄ−トリプトファンを含む本発明の生物活性ペ
プチドである。
−２置換Ｄ−トリプトファンを含む本発明の生物活性ペ
プチドである。
A.配列位置１のグルタミン酸残基がPyro−Gluであり、
配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Tr
pであり、配列位置10のグリシンがPro−Gly−NH2である
SEQUENCE ID NO:7。
配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Tr
pであり、配列位置10のグリシンがPro−Gly−NH2である
SEQUENCE ID NO:7。
B.配列位置１のグルタミン酸残基がPro−Gluであり、配
列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Trp
であり、配列位置９のプロリン残基がPro−NHCH2CH3で
あるSEQUENCE ID NO:8。
列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Trp
であり、配列位置９のプロリン残基がPro−NHCH2CH3で
あるSEQUENCE ID NO:8。
C.配列位置１のプロリン残基がＤ−Proであり、配列位
置４のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配列位置
６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配列位置７
のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Trpであり、
配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2であるSEQUENCE
ID NO:9。
置４のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配列位置
６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配列位置７
のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Trpであり、
配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2であるSEQUENCE
ID NO:9。
D.配列位置２のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、
配列位置３のフェニルアラニン残基がＮ−メチル−Phe
であり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−イ
ソプロピル−Trpであり、配列位置６のメチオニン残基
がMet−NH2であるSEQUENCE ID NO:10。
配列位置３のフェニルアラニン残基がＮ−メチル−Phe
であり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−イ
ソプロピル−Trpであり、配列位置６のメチオニン残基
がMet−NH2であるSEQUENCE ID NO:10。
E.配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がCys−NHCH
（CH2OH）CHOHCH3であるSEQUENCE ID NO:11（及びそ
の環状酸化生成物）。
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がCys−NHCH
（CH2OH）CHOHCH3であるSEQUENCE ID NO:11（及びそ
の環状酸化生成物）。
F.配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残基がTrp−
NH2であるSEQUENCE ID NO:12（及びその環状酸化生成
物）。
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残基がTrp−
NH2であるSEQUENCE ID NO:12（及びその環状酸化生成
物）。
G.配列位置２のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−
Trpであり、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−P
heであり、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSE
QUENCE ID NO:13。
Trpであり、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−P
heであり、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSE
QUENCE ID NO:13。
化合物Ａ及びＢは、配列位置１のグルタミン酸がPyro
−Gluであり、配列位置10のグリシンがGly−NH2である
天然のペプチドSEQUENCE ID NO:14の類似体である。S
EQUENCE ID NO:14は、視床下部で生産される神経液性
ホルモンである黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH−R
H）であり、それは下垂体前葉腺によるLH黄体形成ホル
モンの分泌を刺激する。従って化合物Ａ及びＢは、LHRH
アゴニストの種類に属し、それぞれ以下のようにも定義
される：［Ｄ−２−メチル−Trp6］LHRH及び［Des−Gly
10−Ｄ−２−メチル−Trp6−Pro−エチルアミド９］LHR
H。
−Gluであり、配列位置10のグリシンがGly−NH2である
天然のペプチドSEQUENCE ID NO:14の類似体である。S
EQUENCE ID NO:14は、視床下部で生産される神経液性
ホルモンである黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH−R
H）であり、それは下垂体前葉腺によるLH黄体形成ホル
モンの分泌を刺激する。従って化合物Ａ及びＢは、LHRH
アゴニストの種類に属し、それぞれ以下のようにも定義
される：［Ｄ−２−メチル−Trp6］LHRH及び［Des−Gly
10−Ｄ−２−メチル−Trp6−Pro−エチルアミド９］LHR
H。
化合物Ｃ及びＤは、サブスタンスＰの拮抗剤である。
サブスタンスＰは、感覚ニューロンが用いる神経伝達物
質であり、痛みや他の有害な刺激を中枢神経系に伝え
る。従って化合物Ｃ及びＤは、鎮痛及び抗−炎症効果を
持つ。ペプチドＥ及びＦは、ソマトスタチンの類似体
（アゴニスト）であり、そのままで抗分泌及び抗腫瘍活
性を示す。ペプチドＧは、成長ホルモンの放出を刺激す
るGHRP（成長ホルモン放出ペプチド）の類似体である。
サブスタンスＰは、感覚ニューロンが用いる神経伝達物
質であり、痛みや他の有害な刺激を中枢神経系に伝え
る。従って化合物Ｃ及びＤは、鎮痛及び抗−炎症効果を
持つ。ペプチドＥ及びＦは、ソマトスタチンの類似体
（アゴニスト）であり、そのままで抗分泌及び抗腫瘍活
性を示す。ペプチドＧは、成長ホルモンの放出を刺激す
るGHRP（成長ホルモン放出ペプチド）の類似体である。
２−メチル−トリプトファンは周知であり（H.N.Rydo
n,J.Chem.Soc.1948,705参照）、類似アルキル化誘導体
が、対応する２−アルキルインドールから周知の方法に
より簡単に製造される（J.P.Li et al.,Synthesis
（１）,73,1988）。本発明のＤ−エナンチオマーを与え
るための、ラセミトリプトファン誘導体の分割も多様な
方法により行うことができる（Amino Acids,Peptides
and Proteins,Vol.16,pages18−20,The Royal Soc
iety of Chemistry,London,1985を参照）。本発明の
ペプチドの製造に、液相及び固相ペプチド合成法の両方
を用いることができる（R.Geiger et al.,“The Pep
tides",Academic Press,New York 1981を参照）。固
相法を用いる場合、Applied Biosystem 430A、Biores
earch Sam 9500又はBeckman Model 990などのペプ
チド合成機を用いるのが好ましい。
n,J.Chem.Soc.1948,705参照）、類似アルキル化誘導体
が、対応する２−アルキルインドールから周知の方法に
より簡単に製造される（J.P.Li et al.,Synthesis
（１）,73,1988）。本発明のＤ−エナンチオマーを与え
るための、ラセミトリプトファン誘導体の分割も多様な
方法により行うことができる（Amino Acids,Peptides
and Proteins,Vol.16,pages18−20,The Royal Soc
iety of Chemistry,London,1985を参照）。本発明の
ペプチドの製造に、液相及び固相ペプチド合成法の両方
を用いることができる（R.Geiger et al.,“The Pep
tides",Academic Press,New York 1981を参照）。固
相法を用いる場合、Applied Biosystem 430A、Biores
earch Sam 9500又はBeckman Model 990などのペプ
チド合成機を用いるのが好ましい。
本方法に従い、第１アミノ酸をベンズヒドリルアミン
樹脂に結合し、その後残りの保護アミノ酸を、合成機の
製造者が薦める標準的方法を用いて段階的にカップリン
グさせる。例えばApplied Biosystems合成機の場合は
対称無水物を用いて、及びBioresearch又はBeckman機の
場合はジイソプロピルカーボジイミドを用いてアミノ酸
カップリングを行う。合成の間、アミノ酸誘導体のアル
ファ−アミノ官能基を第３ブトキシ−カルボニル基によ
り保護する。側鎖中のアミノ酸に存在する官能基は、例
えばアセチル（Ac）、ベンゾイル（Bz）、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシメチル（Bo
m）、ベンジル（Bzl）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ホルミル（For）、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル（ONp）、トシル（Tos）などによりあらかじめ保護す
る。例えばヒスチジンの官能基は、ベンジルオキシメチ
ル（His（Bom））、トシル（His（Tos））により保護
し、トリプトファンの官能基はホルミル（Trp（For））
により保護し、セリンの官能基はベンジル（Ser（Bz
l））により保護し、チロシンの官能基は２−Br−ベン
ジルオキシカルボニル（Tyr（２−Br−Ｚ）により保護
し、アルギニンの官能基はトシル（Arg（Tos））により
保護し、ロイシンの官能基はＯ−ベンジル−ｐ−トシル
（Leu（Ｏ−Bzl−ｐ−Tos））により保護し、プロリン
の官能基はＯ−ベンジルHCl（Pro（Ｏ−BzlHCl））によ
り保護し、グリシンの官能基はＯ−ベンジルHCl（Gly
（Ｏ−BzlHCl））により保護し、システインの官能基は
４−メチル−ベンジル（Cys（４−Me−Bzl））により保
護し、リシンの官能基はベンジルオキシカルボニル（Ly
s（Ｚ））により保護し、トレオニンの官能基はベンジ
ル−OH（Thr（Bzl−OH））により保護し、バリンの官能
基はＯ−ベンジル−トシル（Val（Ｏ−Bzl−ｐ−To
s））により保護し、グルタミン酸の官能基はＯ−ベン
ジル（Glu（Ｏ−Bzl））により保護し、メチオニンの官
能基はｐ−ニトロフェニルエステル（Me（Onp））によ
り保護し、アラニンの官能基はＯ−ベンジルHCl（Ala
（Ｏ−BzlHCl））により保護する。
樹脂に結合し、その後残りの保護アミノ酸を、合成機の
製造者が薦める標準的方法を用いて段階的にカップリン
グさせる。例えばApplied Biosystems合成機の場合は
対称無水物を用いて、及びBioresearch又はBeckman機の
場合はジイソプロピルカーボジイミドを用いてアミノ酸
カップリングを行う。合成の間、アミノ酸誘導体のアル
ファ−アミノ官能基を第３ブトキシ−カルボニル基によ
り保護する。側鎖中のアミノ酸に存在する官能基は、例
えばアセチル（Ac）、ベンゾイル（Bz）、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシメチル（Bo
m）、ベンジル（Bzl）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ホルミル（For）、ｐ−ニトロフェニルエステ
ル（ONp）、トシル（Tos）などによりあらかじめ保護す
る。例えばヒスチジンの官能基は、ベンジルオキシメチ
ル（His（Bom））、トシル（His（Tos））により保護
し、トリプトファンの官能基はホルミル（Trp（For））
により保護し、セリンの官能基はベンジル（Ser（Bz
l））により保護し、チロシンの官能基は２−Br−ベン
ジルオキシカルボニル（Tyr（２−Br−Ｚ）により保護
し、アルギニンの官能基はトシル（Arg（Tos））により
保護し、ロイシンの官能基はＯ−ベンジル−ｐ−トシル
（Leu（Ｏ−Bzl−ｐ−Tos））により保護し、プロリン
の官能基はＯ−ベンジルHCl（Pro（Ｏ−BzlHCl））によ
り保護し、グリシンの官能基はＯ−ベンジルHCl（Gly
（Ｏ−BzlHCl））により保護し、システインの官能基は
４−メチル−ベンジル（Cys（４−Me−Bzl））により保
護し、リシンの官能基はベンジルオキシカルボニル（Ly
s（Ｚ））により保護し、トレオニンの官能基はベンジ
ル−OH（Thr（Bzl−OH））により保護し、バリンの官能
基はＯ−ベンジル−トシル（Val（Ｏ−Bzl−ｐ−To
s））により保護し、グルタミン酸の官能基はＯ−ベン
ジル（Glu（Ｏ−Bzl））により保護し、メチオニンの官
能基はｐ−ニトロフェニルエステル（Me（Onp））によ
り保護し、アラニンの官能基はＯ−ベンジルHCl（Ala
（Ｏ−BzlHCl））により保護する。
アルファ−アミノ官能基のBoc保護基は、ジクロロメ
タン中の60％の三フッ化酢酸（“TFA"）で処理すること
により各段階で除去する。すべての側鎖保護基を同時に
除去するTrp及びMet含有ペプチドの、樹脂からの切断
は、J.P.Tam et al.,J.Am.Chem.Soc.,Vol 105,page6
442（1983）に記載の要領で行うことができる。HF切断
の後、粗ペプチドを、50％酢酸中Sephadex Ｇ−50 Ｆ
カラム上で、又はアセトニトリル及び0.1％の三フッ化
酢酸を含む水の勾配を用いた分取逆相HPLCにより精製す
る。
タン中の60％の三フッ化酢酸（“TFA"）で処理すること
により各段階で除去する。すべての側鎖保護基を同時に
除去するTrp及びMet含有ペプチドの、樹脂からの切断
は、J.P.Tam et al.,J.Am.Chem.Soc.,Vol 105,page6
442（1983）に記載の要領で行うことができる。HF切断
の後、粗ペプチドを、50％酢酸中Sephadex Ｇ−50 Ｆ
カラム上で、又はアセトニトリル及び0.1％の三フッ化
酢酸を含む水の勾配を用いた分取逆相HPLCにより精製す
る。
以下の実施例は、単に例示を目的としており、本発明
を制限するものではない。
を制限するものではない。
実施例１ 配列位置１のグルタミン酸残基がPyro−Gluであり、
配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Tr
pであり、配列位置10のグリシンがPro−Gly−NH2である
SEQUENCE ID NO:7 側鎖の保護基は、アルギニン及びヒスチジンにはトシ
ル（Tos）、ならびにチロシンにはブロモ−ベンジルオ
キシカルボニル（２−Br−Ｚ）である。ベンズヒドリル
アミン樹脂（2.2g）（BachemR）はプロリンを用いて１
％で架橋し、使用した装置はBeckman Model 990であ
った。Boc（tert−ブチルオキシカルボニル）により保
護したアミノ酸をジシクロヘキシルカーボジイミドとカ
ップリングさせる。Boc基をメチレンクロリド中で三フ
ッ化酢酸により除去する。
配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Tr
pであり、配列位置10のグリシンがPro−Gly−NH2である
SEQUENCE ID NO:7 側鎖の保護基は、アルギニン及びヒスチジンにはトシ
ル（Tos）、ならびにチロシンにはブロモ−ベンジルオ
キシカルボニル（２−Br−Ｚ）である。ベンズヒドリル
アミン樹脂（2.2g）（BachemR）はプロリンを用いて１
％で架橋し、使用した装置はBeckman Model 990であ
った。Boc（tert−ブチルオキシカルボニル）により保
護したアミノ酸をジシクロヘキシルカーボジイミドとカ
ップリングさせる。Boc基をメチレンクロリド中で三フ
ッ化酢酸により除去する。
合成により、4.07gのデカペプチド−樹脂（理論値の9
8％）を得た。この樹脂の一部（1.5g）をHF（24ml）及
びアニソール（8ml）と共に０℃にて30分撹拌した。そ
の後真空中でHFをできるだけ迅速に（約60分）除去し、
それにより得られた残留物にEtOAcを加えた。固体物質
を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥し、2MのAcOHで抽出し
た。凍結真空乾燥により白色粉末を得、それをSephadex
Ｇ−25（ファィン）のカラム（2.5x95cm）上の2M Ac
OHを用いた溶離によるゲル濾過により精製した。主ピー
クに対応する溶離液部分を乾燥し、あらかじめ平衡化し
たSephadex Ｇ−25（ファィン）のカラム（2.5x95cm）
上で、ｎ−BuOH−AcOH−H2O（4:1:5）の二相溶媒混合物
の下相を用いて、その後上相を用いてさらに溶離した。
上相を用いた溶離により主ピークを得、この領域からの
ペプチドを集め、濃縮乾固し、希AcOHから凍結真空乾燥
し、標題ペプチドを白色粉末として得た。アミノ酸分析
は、所望の構造と一致した。
8％）を得た。この樹脂の一部（1.5g）をHF（24ml）及
びアニソール（8ml）と共に０℃にて30分撹拌した。そ
の後真空中でHFをできるだけ迅速に（約60分）除去し、
それにより得られた残留物にEtOAcを加えた。固体物質
を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥し、2MのAcOHで抽出し
た。凍結真空乾燥により白色粉末を得、それをSephadex
Ｇ−25（ファィン）のカラム（2.5x95cm）上の2M Ac
OHを用いた溶離によるゲル濾過により精製した。主ピー
クに対応する溶離液部分を乾燥し、あらかじめ平衡化し
たSephadex Ｇ−25（ファィン）のカラム（2.5x95cm）
上で、ｎ−BuOH−AcOH−H2O（4:1:5）の二相溶媒混合物
の下相を用いて、その後上相を用いてさらに溶離した。
上相を用いた溶離により主ピークを得、この領域からの
ペプチドを集め、濃縮乾固し、希AcOHから凍結真空乾燥
し、標題ペプチドを白色粉末として得た。アミノ酸分析
は、所望の構造と一致した。
実施例２ 配列位置１のグルタミン酸残基がPro−Gluであり、配
列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Trp
であり、配列位置９のプロリン残基がPro−NHCH2CH3で
あるSEQUENCE ID NO:8 ヒスチジンのイミダゾール基の保護にジニトロフェノ
ール基を用いる以外は実施例１で用いたと同一の条件及
び保護基を用いて１％架橋Pro−Merrifield樹脂（2.0
g、1.0ミリモルのPro）上にペプチドを組み立てた。得
られたペプチド樹脂（3.45g）をエチルアミン（20ml、
０℃）と共に６時間撹拌し、過剰のアミンを真空中で除
去した。保護ペプチド樹脂をMeOHで抽出し、大過剰のEt
OAcの添加により沈澱させ、1.36gの物質を得た。得られ
た精製物をHF−アニソールで処理して脱保護し、この処
理の後に得た粗ペプチドをゲル濾過、及びその後分配ク
ロマトグラフィーにより精製して上記の均一なペプチド
を得た。アミノ酸分析は、所望の構造と一致した。
列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Trp
であり、配列位置９のプロリン残基がPro−NHCH2CH3で
あるSEQUENCE ID NO:8 ヒスチジンのイミダゾール基の保護にジニトロフェノ
ール基を用いる以外は実施例１で用いたと同一の条件及
び保護基を用いて１％架橋Pro−Merrifield樹脂（2.0
g、1.0ミリモルのPro）上にペプチドを組み立てた。得
られたペプチド樹脂（3.45g）をエチルアミン（20ml、
０℃）と共に６時間撹拌し、過剰のアミンを真空中で除
去した。保護ペプチド樹脂をMeOHで抽出し、大過剰のEt
OAcの添加により沈澱させ、1.36gの物質を得た。得られ
た精製物をHF−アニソールで処理して脱保護し、この処
理の後に得た粗ペプチドをゲル濾過、及びその後分配ク
ロマトグラフィーにより精製して上記の均一なペプチド
を得た。アミノ酸分析は、所望の構造と一致した。
実施例３−７ 上記の方法を用い、同業者に周知の適した修正を行っ
て以下のペプチドを合成した： 配列位置１のプロリン残基がＤ−Proであり、配列位
置４及び６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配
列位置７のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Trp
であり、配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2である
SEQUENCE ID NO:9。
て以下のペプチドを合成した： 配列位置１のプロリン残基がＤ−Proであり、配列位
置４及び６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配
列位置７のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Trp
であり、配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2である
SEQUENCE ID NO:9。
配列位置２のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、
配列位置３のフェニルアラニン残基がＮ−メチル−Phe
であり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−イ
ソプロピル−Trpであり、配列位置６のメチオニン残基
がMet−NH2であるSEQUENCE ID NO:10。
配列位置３のフェニルアラニン残基がＮ−メチル−Phe
であり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−イ
ソプロピル−Trpであり、配列位置６のメチオニン残基
がMet−NH2であるSEQUENCE ID NO:10。
配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がCys−NHCH
（CH2OH）CHOHCH3であるSEQUENCE ID NO:11（環状ジ
スルフィド）。
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がCys−NHCH
（CH2OH）CHOHCH3であるSEQUENCE ID NO:11（環状ジ
スルフィド）。
配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残基がTrp−
NH2であるSEQUENCE ID NO:12（環状ジスルフィド）。
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残基がTrp−
NH2であるSEQUENCE ID NO:12（環状ジスルフィド）。
配列位置２のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−
Trpであり、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−P
heであり、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSE
QUENCE ID NO:13。
Trpであり、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−P
heであり、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSE
QUENCE ID NO:13。
本発明の前記の実施例は、その特別な具体化を開示し
ているが、少なくとも１個のトリプトファン残基を含む
生物活性ペプチドにおけるＤ−２−アルキルトリプトフ
ァンの置換は、上記で議論した利点及び利益を備えた生
物活性ペプチドを与えると思われる。
ているが、少なくとも１個のトリプトファン残基を含む
生物活性ペプチドにおけるＤ−２−アルキルトリプトフ
ァンの置換は、上記で議論した利点及び利益を備えた生
物活性ペプチドを与えると思われる。
上記の生物活性ペプチドにおけるＤ−２−アルキルト
リプトファンの挿入は、そのようなペプチドの活性を長
期化し、保持する方法となる。Ｄ−２−アルキルトリプ
トファンで置換していない類似生物活性ペプチドを種々
の加工条件及び基質にさらすと、そのようなペプチドの
活性は悪影響を受ける。薬剤工業で用いる滅菌法は、生
物活性化合物を電離性放射線にさらす。そのような放射
線は、活性ラジカルの形成に影響する。トリプトファン
含有ペプチドは、そのようなラジカルの攻撃を特に受け
易く、そのような攻撃がペプチドを無効力に、あるいは
毒性にする。さらに種々の配合化合物、例えばポリ乳酸
−ポリグコリール酸ポリマーなどが活性又は活性化基を
持ち、それらもトリプトファン含有生物活性ペプチドを
攻撃することがあり得る。本発明は、トリプトファン含
有生物活性ペプチドをこれらの製造中の危険から保護
し、一方で調製の完了後の酸化的分解に対するペプチド
の抵抗性も強化する方法を提供する。トリプトファンの
２位におけるアルキル基の存在が、活性ラジカル及び活
性又は活性化基による攻撃が起こるピロール環の安定化
を増すと思われる。
リプトファンの挿入は、そのようなペプチドの活性を長
期化し、保持する方法となる。Ｄ−２−アルキルトリプ
トファンで置換していない類似生物活性ペプチドを種々
の加工条件及び基質にさらすと、そのようなペプチドの
活性は悪影響を受ける。薬剤工業で用いる滅菌法は、生
物活性化合物を電離性放射線にさらす。そのような放射
線は、活性ラジカルの形成に影響する。トリプトファン
含有ペプチドは、そのようなラジカルの攻撃を特に受け
易く、そのような攻撃がペプチドを無効力に、あるいは
毒性にする。さらに種々の配合化合物、例えばポリ乳酸
−ポリグコリール酸ポリマーなどが活性又は活性化基を
持ち、それらもトリプトファン含有生物活性ペプチドを
攻撃することがあり得る。本発明は、トリプトファン含
有生物活性ペプチドをこれらの製造中の危険から保護
し、一方で調製の完了後の酸化的分解に対するペプチド
の抵抗性も強化する方法を提供する。トリプトファンの
２位におけるアルキル基の存在が、活性ラジカル及び活
性又は活性化基による攻撃が起こるピロール環の安定化
を増すと思われる。
ここに開示した本発明は、上記の目的を達成するよう
十分に計画されていることは明らかであるが、同業者に
より多数の具体化及び修正が提案され得ることが認識さ
れ、そのような修正及び具体化は、本発明の真の精神及
び範囲内である限り添付特許請求の範囲に含まれるもの
とする。
十分に計画されていることは明らかであるが、同業者に
より多数の具体化及び修正が提案され得ることが認識さ
れ、そのような修正及び具体化は、本発明の真の精神及
び範囲内である限り添付特許請求の範囲に含まれるもの
とする。
配列表 （１）SEQ ID NO:1に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:5 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:1 （２）SEQ ID NO:2に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:9 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:2 （３）SEQ ID NO:3に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:4 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:3 （４）SEQ ID NO:4に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:4 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:4 （５）SEQ ID NO:5に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:4 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:5 （６）SEQ ID NO:6に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:6 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:6 （７）SEQ ID NO:7に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:10 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:7 （８）SEQ ID NO:8に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:9 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:8 （９）SEQ ID NO:9に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:8 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:9 （10）SEQ ID NO:10に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:6 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:10 （11）SEQ ID NO:11に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:7 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:11 （12）SEQ ID NO:12に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:8 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖及び環状酸化生成物 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:12 （13）SEQ ID NO:13に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:6 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:13 （14）SEQ ID NO:14に関する情報 （ｉ）配列の性質 （Ａ）長さ:10 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖:1重鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖 （ii）分子の種類：ペプチド （iii）仮定：あり （xi）配列:SEQ ID NO:14
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 35/00 29/00 Ｃ０７Ｋ 105:00 35/00 Ａ６１Ｋ 37/43 // Ｃ０７Ｋ 105:00 37/24 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 7/04 - 7/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (13)
- 【請求項１】少なくとも１個のＤ−トリプトファン残基
を、２位に置換した低級アルキルを持つＤ−２−アルキ
ルトリプトファンで置換された生理活性ペプチドであっ
て、式Ａ−Ｄ−２−alk−Trp−Ｂにより特徴づけられ、 ［式中、alkは低級アルキル基であり； Ａはグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1;D−Phe−Cys−Phe;D−Phe−Cys−Tyr;プロリン残基
がＤ−Proであり、配列位置４及び６のトリプトファン
残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6;Arg−Ｄ−Trp
−Ｎ−メチル−Phe;又はHisであり； Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:
3;Leu−Arg−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2
OH）CHOH（CH3）；トリプトファン残基がTrp−NH2であ
るSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;又はフ
ェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、リシン残基がLys
−NH2であるSEQUENCE ID NO:5であり； Ａがグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1の時、Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE
ID NO:3又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環
状ジスルフィドにより互いに結合したLys−Thr−Cys−N
HCH（CH2OH）CHOH（CH3）であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはトリプトファン残基
がTrp−NH2でありシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合しているSEQUENCE ID NO:4であり； Ａがプロリン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６
のトリプトファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID N
O:6の時、ＢはMet−NH2であり； ＡがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、ＢはLeu−Me
t−NH2であり； ＡがHisの時、Ｂはフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、リシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID NO:5で
ある；］ 該Ｄ−２−アルキルトリプトファンが酸化に対する抵抗
性の強化をペプチドに与えながら少なくとも１個のトリ
プトファン残基が置換されていない類似生物活性ペプチ
ドと実質的に同様の薬理学的効果を保持している、Ｄ−
トリプトファン残基を含む生物活性ペプチド。 - 【請求項２】低級アルキル基が１−３個の炭素を含む、
請求項１に記載の生物活性ペプチド。 - 【請求項３】低級アルキル基がメチル、エチル又はイソ
プロピルである、請求項２に記載の活性ペプチド。 - 【請求項４】式Ａ−Ｄ−２−alk−Trp−Ｂにより特徴づ
けられ、 式中、alkは低級アルキル基であり； Ａはグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1;D−Phe−Cys−Phe;D−Phe−Cys−Tyr;プロリン残基
がＤ−Proであり、配列位置４及び６のトリプトファン
残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6;Arg−Ｄ−Trp
−Ｎ−メチル−Phe;又はHisであり； Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:
3;Leu−Arg−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2
OH）CHOH（CH3）；トリプトファン残基がTrp−NH2であ
るSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;又はフ
ェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、リシン残基がLys
−NH2であるSEQUENCE ID NO:5であり； Ａがグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1の時、Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE
ID NO:3又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環
状ジスルフィドにより互いに結合したLys−Thr−Cys−N
HCH（CH2OH）CHOH（CH3）であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはトリプトファン残基
がTrp−NH2でありシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合しているSEQUENCE ID NO:4であり； Ａがプロリン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６
のトリプトファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID N
O:6の時、ＢはMet−NH2であり； ＡがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、ＢはLeu−Me
t−NH2であり； ＡがHisの時、Ｂはフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、リシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID NO:5で
あり；該ペプチドがイオン化滅菌、活性ラジカル、及び
酸化に対する抵抗性の増大を与えながら、１個のＤ−２
−アルキルトリプトファンも含まない類似するＤ−トリ
プトファン含有ペプチドと比較して同様の薬理学的効果
を保持している、生物活性ペプチド。 - 【請求項５】低級アルキル基が１−３個の炭素を含む、
請求項４に記載の生物活性ペプチド。 - 【請求項６】アルキル基がメチル、エチル又はイソプロ
ピルである、請求項５に記載の生物活性ペプチド。 - 【請求項７】配列位置１のグルタミン酸残基がPyro−Gl
uであり、配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−
メチル−Trpであり、配列位置10のグリシン残基がGly−
NH2であるSEQUENCE ID NO:7;配列位置１のグルタミン
酸残基がPyro−Gluであり、配列位置６のトリプトファ
ン残基がＤ−２−メチル−Trpであり、配列位置９のプ
ロリン残基がPro−NHCH2CH3であるSEQUENCE ID NO:8;
配列位置１のプロリン残基がＤ−Proであり、配列位置
４及び６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、配列
位置７のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Trpで
あり、配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2であるSE
QUENCE ID NO:9;配列位置２のトリプトファン残基が
Ｄ−Trpであり、配列位置３のフェニルアラニン残基が
Ｎ−メチル−Pheであり、配列位置４のトリプトファン
残基がＤ−２−イソプロピル−Trpであり、配列位置６
のメチオニン残基がMet−NH2であるSEQUENCE ID NO:1
0;配列位置２のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−
Trpであり、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−P
heであり、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSE
QUENCE ID NO:13である、請求項４に記載の生物活性
ペプチド。 - 【請求項８】配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−
Pheであり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２
−メチル−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がC
ys−NHCH（CH2OH）CHOHCH3であり、システイン単位が環
状ジスルフィド結合により互いに結合したSEQUENCE ID
NO:11;又は配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−
Pheであり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２
−メチル−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残
基がTrp−NH2であり、システイン単位が環状ジスルフィ
ド結合により互いに結合したSEQUENCE ID NO:12であ
る、請求項４に記載の生物活性ペプチド。 - 【請求項９】配列位置１のグルタミン酸残基がPyro−Gl
uであり、配列位置６のトリプトファン残基がＤ−２−
メチル−Trpであり、配列位置10のグリシン残基がGly−
NH2であるSEQUENCE ID N:7;配列位置１のグルタミン
酸残基がPyro−Gluであり、配列位置６のトリプトファ
ン残基がＤ−２−メチル−Trpであり、配列位置９のプ
ロリン残基がPro−NHCH2CH3であるSEQUENCE ID NO:8;
配列位置１のプロリン残基がＤ−プロリンであり、配列
位置４及び６のトリプトファン残基がＤ−Trpであり、
配列位置７のトリプトファン残基がＤ−２−エチル−Tr
pであり、配列位置８のメチオニン残基がMet−NH2であ
るSEQUENCE ID NO:9;配列位置２のトリプトファン残
基がＤ−Trpであり、配列位置３のフェニルアラニン残
基がＮ−メチル−Pheであり、配列位置４のトリプトフ
ァン残基がＤ−２−イソプロピル−Trpであり、配列位
置６のメチオニン残基がMet−NH2であるSEQUENCE ID
NO:10;配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheで
あり、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチ
ル−Trpであり、配列位置７のシステイン残基がCys−NH
CH（CH2OH）CHOHCH3であり、システイン単位が環状ジス
ルフィド結合により互いに結合したSEQUENCE ID NO:1
1;配列位置１のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置４のトリプトファン残基がＤ−２−メチル
−Trpであり、配列位置８のトリプトファン残基がTrp−
NH2であり、システイン単位が環状ジスルフィド結合に
より互いに結合したSEQUENCE ID NO:12;及び配列位置
２のトリプトファン残基がＤ−２−メチル−Trpであ
り、配列位置５のフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、配列位置６のリシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE
ID NO:13である、Ｄ−２−アルキルトリプトファン
残基を含む生物活性ペプチド。 - 【請求項１０】ペプチドの少なくとも１個のＤ−トリプ
トファン残基を、Ｄ−２−アルキルトリプトファン残基
で置換し、トリプトファン残基を置換していない類似生
物活性ペプチドと比較して同様の生物学的効果を保持し
ながら酸素、活性ラジカル及び他の活性基による分解に
対する該ペプチドの抵抗性を増すことを含んで成る。１
個又はそれ以上のＤ−トリプトファン残基を含んで成
り、１個又はそれ以上のＤ−トリプトファン残基を含む
式Ａ−Trp−Ｂにより特徴づけられる、 ［式中;Aはグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE
ID NO:1;D−Phe−Cys−Phe;D−Phe−Cys−Tyr;プロ
リン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６のトリプ
トファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6;Arg
−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Phe;又はHisであり； Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:
3;Leu−Arg−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2
OH）CHOH（CH3）；トリプトファン残基がTrp−NH2であ
るSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;又はフ
ェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、リシン残基がLys
−NH2であるSEQUENCE ID NO:5であり； Ａがグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1の時、Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE
ID NO:3又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環
状ジスルフィドにより互いに結合したLys−Thr−Cys−N
HCH（CH2OH）CHOH（CH3）であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはトリプトファン残基
がTrp−NH2でありシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合しているSEQUENCE ID NO:4であり； Ａがプロリン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６
のトリプトファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID N
O:6の時、ＢはMet−NH2であり； ＡがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、ＢはLeu−Me
t−NH2であり； ＡがHisの時、Ｂはフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、リシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID NO:5で
ある；］ 生物活性ペプチドの薬理学的活性を長期化する方法。 - 【請求項１１】ペプチドの少なくとも１個のトリプトフ
ァン残基をＤ−２−アルキルトリプトファン残基で置換
し、１個のトリプトファン残基をもそのように置換して
いない類似生物活性ペプチドと比較して滅菌又は活性あ
るいは活性化基への暴露の影響に対する該ペプチドの抵
抗性を増すことを含んで成り、製造の間に滅菌又は活性
あるいは活性化基に対する暴露をしなければならない１
個又はそれ以上のトリプトファン残基を含んで成り式Ａ
−Trp−Ｂにより特徴づけられる、 ［式中;Aはグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE
ID NO:1;D−Phe−Cys−Phe;D−Phe−Cys−Tyr;プロ
リン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６のトリプ
トファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID NO:6;Arg
−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Phe;又はHisであり； Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE ID NO:
3;Leu−Arg−Pro−NHCH2CH3;Lys−Thr−Cys−NHCH（CH2
OH）CHOH（CH3）；トリプトファン残基がTrp−NH2であ
るSEQUENCE ID NO:4;Met−NH2;Leu−Met−NH2;又はフ
ェニルアラニン残基がＤ−Pheであり、リシン残基がLys
−NH2であるSEQUENCE ID NO:5であり； Ａがグルタミン酸残基がPyroGluであるSEQUENCE ID N
O:1の時、Ｂはグリシン残基がGly−NH2であるSEQUENCE
ID NO:3又はLeu−Arg−Pro−NHCH2CH3であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Pheの時、Ｂはシステイン単位が環
状ジスルフィドにより互いに結合したLys−Thr−Cys−N
HCH（CH2OH）CHOH（CH3）であり； ＡがＤ−Phe−Cys−Tyrの時、Ｂはトリプトファン残基
がTrp−NH2でありシステイン単位が環状ジスルフィドに
より互いに結合しているSEQUENCE ID NO:4であり； Ａがプロリン残基がＤ−Proであり、配列位置４及び６
のトリプトファン残基がＤ−TrpであるSEQUENCE ID N
O:6の時、ＢはMet−NH2であり； ＡがArg−Ｄ−Trp−Ｎ−メチル−Pheの時、ＢはLeu−Me
t−NH2であり； ＡがHisの時、Ｂはフェニルアラニン残基がＤ−Pheであ
り、リシン残基がLys−NH2であるSEQUENCE ID NO:5で
ある；］ 生物活性ペプチドの薬理学的有効性を保持する方法。 - 【請求項１２】生物活性ペプチドを電離放射線に対する
暴露により滅菌する、請求項11に記載の方法。 - 【請求項１３】ペプチドを、ポリ乳酸−ポリグリコール
酸ポリマーに基づく配達調節物質中に存在する活性又は
活性化基に暴露する、請求項11に記載の方法。
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