RU2011122482A - Apj-рецепторы соединения - Google Patents

Apj-рецепторы соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2011122482A
RU2011122482A RU2011122482/04A RU2011122482A RU2011122482A RU 2011122482 A RU2011122482 A RU 2011122482A RU 2011122482/04 A RU2011122482/04 A RU 2011122482/04A RU 2011122482 A RU2011122482 A RU 2011122482A RU 2011122482 A RU2011122482 A RU 2011122482A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
residue
absent
alanine
acid
compound according
Prior art date
Application number
RU2011122482/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Джей ЯНЗ
Атан КУЛИОПУЛОС
Томас Дж. МАКМЕРИ
Original Assignee
Энкер Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энкер Терапьютикс, Инк. filed Critical Энкер Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2011122482A publication Critical patent/RU2011122482A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

1. Соединение, представленное формулой I:T-L-P,или его фармацевтически приемлемые соли, где:P представляет собой пептид, содержащий, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка внутриклеточной i1, i2, i3 петли или внутриклеточного i4 домена рецептора APJ;L является связывающей частью, представленной C(O) и связанной с P на N-концевом азоте N-концевого аминокислотного остатка;и T является липофильной привязывающей частью, связанной с L, где C-концевой аминокислотный остаток P необязательно функционализирован.2. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, шесть смежных аминокислотных остатков.3. Соединение по п.1, где P получен из i1 петли и представлен следующей структурной формулой или ее фармацевтически приемлемыми солями:X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-R, гдеXотсутствует или является треониновым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является валиновым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является фенилаланиновым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является аргининовым, триптофановым, валиновым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является сериновым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является сериновым остатком, остатком глутаминовой кислоты или аланиновым остатком;Xотсутствует или является аргининовым или аланиновым остатком;Xотсутствует или является остатком глутаминовой кислоты, аланиновым или пролиновым остатком;Xотсутствует или является лизином, аланином, пролином, глутаминовой кислотой, D-2,3-диаминионпропионовой кислотой или D-орнитином;Xотсутствует или является аргининовым, аланиновым или лизиновым остатком;Xотсутствует или является аргининовым или аланиновым остатком;Xотсутствует и�

Claims (56)

1. Соединение, представленное формулой I:
T-L-P,
или его фармацевтически приемлемые соли, где:
P представляет собой пептид, содержащий, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка внутриклеточной i1, i2, i3 петли или внутриклеточного i4 домена рецептора APJ;
L является связывающей частью, представленной C(O) и связанной с P на N-концевом азоте N-концевого аминокислотного остатка;
и T является липофильной привязывающей частью, связанной с L, где C-концевой аминокислотный остаток P необязательно функционализирован.
2. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, шесть смежных аминокислотных остатков.
3. Соединение по п.1, где P получен из i1 петли и представлен следующей структурной формулой или ее фармацевтически приемлемыми солями:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-R1, где
X1 отсутствует или является треониновым или аланиновым остатком;
X2 отсутствует или является валиновым или аланиновым остатком;
X3 отсутствует или является фенилаланиновым или аланиновым остатком;
X4 отсутствует или является аргининовым, триптофановым, валиновым или аланиновым остатком;
X5 отсутствует или является сериновым или аланиновым остатком;
X6 отсутствует или является сериновым остатком, остатком глутаминовой кислоты или аланиновым остатком;
X7 отсутствует или является аргининовым или аланиновым остатком;
X8 отсутствует или является остатком глутаминовой кислоты, аланиновым или пролиновым остатком;
X9 отсутствует или является лизином, аланином, пролином, глутаминовой кислотой, D-2,3-диаминионпропионовой кислотой или D-орнитином;
X10 отсутствует или является аргининовым, аланиновым или лизиновым остатком;
X11 отсутствует или является аргининовым или аланиновым остатком;
X12 отсутствует или является сериновым остатком, остатком аспарагиновой кислоты, аланиновым или аргининовым остатком;
X13 отсутствует или является аланиновым или сериновым остатком;
X14 отсутствует или является остатком аспарагиновой кислоты или аланиновым остатком;
X15 отсутствует или является изолейциновым, аланиновым остатком или остатком аспарагиновой кислоты;
X16 отсутствует или является фенилаланиновым, валиновым, аланиновым или изолейциновым остатком;
X17 отсутствует или является изолейциновым, аланиновым или фенилаланиновым остатком;
X18 отсутствует или является аланиновым или изолейциновым остатком;
X19 отсутствует или является сериновым остатком;
при условии, что присутствуют, по меньшей мере, пять из X1-X19;
R1 представляет собой OR2 или N(R2)2;
каждый R2 является независимо водородом или (C1-C10)алкилом; и
от 0 до 5 аминокислотных остатков присутствуют в D конфигурации.
4. Соединение по п.3, где присутствуют, по меньшей мере, четыре из X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13 и X14.
5. Соединение по п.4, где
X7 является аргинином или аланином;
X8 является глутаминовой кислотой, аланином или пролином;
X9 является лизином, аланином, пролином, глутаминовой кислотой, D-2,3-диаминионпропионовой кислотой или D-орнитином; и
X10 является аргинином, аланином или лизином.
6. Соединение по п.5, где, по меньшей мере, один из X7, X8, X9 или X10 является аланином.
7. Соединение по п.4, где
X11 является аргинином или аланином;
X12 является серином, аспарагиновой кислотой, аланином или аргинином;
X13 является аланином или серином; и
X14 является аспарагиновой кислотой или аланином.
8. Соединение по п.7, где, по меньшей мере, один из X11, X12, X13 или X14 является аланином.
9. Соединение по п.4, где
X7 является аргинином или аланином;
X8 является глутаминовой кислотой, аланином или пролином;
X9 является лизином, аланином, пролином, глутаминовой кислотой, D-2,3-диаминионпропионовой кислотой или D-орнитином;
X10 является аргинином, аланином или лизином;
X11 является аргинином или аланином;
X12 является серином, аспарагиновой кислотой, аланином или аргинином;
X13 является аланином или серином; и
X14 является аспарагиновой кислотой или аланином.
10. Соединение по п.9, где, по меньшей мере, один из X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13 и X14 является аланином.
11. Соединение по п.9, где
X7 является аргинином;
Х8 является глутаминовой кислотой;
X9 является лизином; и
X10 является аргинином.
12. Соединение по п.9, где
X11 является аргинином;
Х12 является серином;
X13 является аланином; и
X14 является аспарагиновой кислотой.
13. Соединение по п.3, выбранное из:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
,
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутого.
14. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка i1 петли.
15. Соединение по п.14, где P получен из следующей последовательности: TVFRSSREKRRSADIFI (SEQ ID NO: 1).
16. Соединение по п.15, где P является последовательностью, выбранной из:
Figure 00000014
Figure 00000016
17. Соединение по п.1, где P получен из i2 петли и представлен следующей структурной формулой или ее фармацевтически приемлемой солью:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12-Y13-Y14-Y15-Y16-Y17-Y18-Y19-Y20-Y21-Y22-R1,
где:
Y1 отсутствует или является остатком аспарагиновой кислоты;
Y2 отсутствует или является аргининовым остатком;
Y3 отсутствует или является тирозиновым остатком;
Y4 отсутствует или является лейциновым остатком;
Y5 отсутствует или является аланиновым остатком;
Y6 отсутствует или является изолейциновым остатком;
Y7 отсутствует или является валиновым остатком;
Y8 отсутствует или является аргининовым остатком;
Y9 отсутствует или является пролиновым остатком;
Y10 отсутствует или является валиновым остатком;
Y11 отсутствует или является аланиновым остатком;
Y12 отсутствует или является аспарагиновым остатком;
Y13 отсутствует или является аланиновым остатком;
Y14 отсутствует или является аргининовым остатком;
Y15 отсутствует или является лейциновым остатком;
Y16 отсутствует или является аргининовым остатком;
Y17 отсутствует или является лейциновым остатком;
Y18 отсутствует или является аргининовым или лейциновым остатком;
Y19 отсутствует или является валиновым или лейциновым остатком;
Y20 отсутствует или является серином;
Y21 отсутствует или является глициновым остатком; и
Y22 отсутствует или является аланином, при условии, что присутствуют, по меньшей мере, пять из Y1-Y22;
R1 представляет собой OR2 или N(R2)2;
каждый R2 является независимо водородом или (C1-C10)алкилом; и
от 0 до 5 аминокислотных остатков присутствуют в D конфигурации.
18. Соединение по п.17, где присутствуют, по меньшей мере, три из Y8, Y9, Y10, Y11, Y12, Y13 и Y14.
19. Соединение по п.18, где
Y8 является аргининовым остатком;
Y9 является пролиновым остатком;
Y10 является валиновым остатком; и
Y11 является аланиновым остатком.
20. Соединение по п.18, где
Y12 является аспарагиновым остатком;
Y13 является аланиновым остатком; и
Y14 является аргининовым остатком; и
Y15 является лейциновым остатком.
21. Соединение по п.17, выбранное из:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
,
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутого.
22. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка i2 петли.
23. Соединение по п.22, где P получен из следующей последовательности:
DRYLAIVRPVANARLRLRVSGA (SEQ ID NO: 56).
24. Соединение по п.23, где P является последовательностью, выбранной из:
Figure 00000022
Figure 00000023
25. Соединение по п.1, где P получен из i3 петли и представлен следующей структурной формулой или ее фармацевтически приемлемой солью:
P представляет собой Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-Z16-Z17-Z18-Z19-Z20-Z21-Z22-Z23-Z24-Z25-Z26-Z27-Z28-Z29-Z30-R1,
где:
Z1 отсутствует или является изолейциновым остатком;
Z2 отсутствует или является аланиновым остатком;
Z3 отсутствует или является глутаминовым или глициновым остатком;
Z4 отсутствует или является треониновым или сериновым остатком;
Z5 отсутствует или является изолейциновым или глициновым остатком;
Z6 отсутствует или является аланиновым или сериновым остатком;
Z7 отсутствует или является глициновым остатком;
Z8 отсутствует или является гистидиновым остатком;
Z9 отсутствует или является фенилаланиновым остатком;
Z10 отсутствует или является аргининовым остатком;
Z11 отсутствует или является лизиновым остатком;
Z12 отсутствует или является остатком глутаминовой кислоты;
Z13 отсутствует или является аргининовым остатком;
Z14 отсутствует или является изолейциновым остатком;
Z15 отсутствует или является остатком глутаминовой кислоты или глициновым остатком;
Z16 отсутствует или является глициновым остатком;
Z17 отсутствует или является лейциновым остатком;
Z18 отсутствует или является аргининовым или глициновым остатком;
Z19 отсутствует или является лизиновым остатком;
Z20 отсутствует или является аргининовым остатком;
Z21 отсутствует или является аргининовым остатком;
Z22 отсутствует или является аргининовым остатком;
Z23 отсутствует или является лейциновым остатком;
Z24 отсутствует или является лейциновым остатком;
Z25 отсутствует или является сериновым, аланиновым, фенилаланиновым или триптофановым остатком;
Z26 отсутствует или является изолейциновым остатком;
Z27 отсутствует или является изолейциновым остатком;
Z28 отсутствует или является валиновым остатком;
Z29 отсутствует или является валиновым остатком; и
Z30 отсутствует или является лейциновым остатком; при условии, что присутствуют, по меньшей мере, пять из Z1-Z30; и
R1 представляет собой OR2 или N(R2)2;
каждый R2 является независимо водородом или (C1-C10)алкилом; и
от 0 до 5 аминокислотных остатков присутствуют в D конфигурации.
26. Соединение по п.25, где присутствуют, по меньшей мере, четыре из Z12, Z13, Z14, Z15, Z16, Z17, Z18 и Z19.
27. Соединение по п.26, где:
Z12 является остатком глутаминовой кислоты;
Z13 является аргининовым остатком;
Z14 является изолейциновым остатком; и
Z15 является остатком глутаминовой кислоты или глициновым остатком.
28. Соединение по п.26, где:
Z16 является глициновым остатком;
Z17 является лейциновым остатком;
Z18 является аргининовым остатком или глициновым остатком; и
Z19 является лизиновым остатком.
29. Соединение по п.25, где присутствуют, по меньшей мере, четыре из Z21, Z22, Z23, Z24 и Z25.
30. Соединение по п.29, где:
Z21 является аргининовым остатком;
Z22 является аргининовым остатком;
Z23 является лейциновым остатком;
Z24 является лейциновым остатком; и
Z25 является сериновым или аланиновым, фенилаланиновым или триптофановым остатком.
31. Соединение по п.30, где Z25 является аланиновым остатком.
32. Соединение по п.25, где присутствуют Z3, Z4, Z5 и Z6.
33. Соединение по п.32, где
Z3 является глутаминовым остатком;
Z4 является треониновым остатком;
Z5 является изолейциновым остатком; и
Z6 является аланиновым остатком.
34. Соединение по п.32, где:
Z3 является глициновым остатком;
Z4 является сериновым остатком;
Z5 является глициновым остатком; и
Z6 является сериновым остатком.
35. Соединение по п.25, выбранное из:
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
,
или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутого.
36. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка i3 петли.
37. Соединение по п.36, где P получен из следующей последовательности: IAQTIAGHFRKERIEGLRKRRRLLSIIVVL (SEQ ID NO: 74).
38. Соединение по п.37, где P происходит последовательности, выбранной из:
Figure 00000031
Figure 00000032
39. Соединение по п.1, где P получен из i4 домена и представлен следующей структурной формулой или ее фармацевтически приемлемой солью:
M1-M2-M3-M4-M5-M6-M7-M8-M9-M10-M11-M12-M13-M14-R1,
где:
M1 отсутствует или является фенилаланиновым остатком;
M2 отсутствует или является фенилаланиновым остатком;
M3 отсутствует или является остатком аспарагиновой кислоты;
M4 отсутствует или является пролиновым остатком;
M5 отсутствует или является аргининовым остатком;
M6 отсутствует или является фенилаланиновым остатком;
M7 отсутствует или является аргининовым остатком;
M8 отсутствует или является глутаминовым остатком;
M9 отсутствует или является аланиновым остатком;
M10 отсутствует или является сериновым остатком;
M11 отсутствует или является треониновым остатком;
M12 отсутствует или является сериновым остатком;
M13 отсутствует или является метиониновым остатком; и
M14 отсутствует или является лейциновым остатком; при условии, что присутствуют, по меньшей мере, пять из M1-M14;
R1 представляет собой OR2 или N(R2)2;
каждый R2 является независимо водородом или (C1-C10)алкилом; и
от 0 до 5 аминокислотных остатков присутствуют в D конфигурации.
40. Соединение по п.39, где
M3 является остатком аспарагиновой кислоты;
M4 является пролиновым остатком;
M5 является аргининовым остатком; и
M6 является фенилаланиновым остатком.
41. Соединение по п.1, где P содержит, по меньшей мере, три смежных аминокислотных остатка i4 домена.
42. Соединение по п.41, где P получен из следующей последовательности:
FFDPRFRQACTSMLCCGQSRCAGTSHSSSGEKSASYSSGHSQGPGPNMGKGGEQMHEKSIPYSQETLVVD (SEQ ID NO: 100).
43. Соединение по п.42, где P является последовательностью, выбранной из:
Figure 00000033
44. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где T является необязательно замещенным (C6-C30)алкилом, (C6-C30)алкенилом, (C6-C30)алкинилом, где 0-3 атомов углерода замены кислородом, серой, азотом или их комбинацией.
45. Соединение по п.44, где T выбрана из группы, состоящей из:
CH3(CH2)16, CH3(CH2)15, CH3(CH2)14, CH3(CH2)13, CH3(CH2)12, CH3(CH2)11, CH3(CH2)10, CH3(CH2)9, CH3(CH2)8, CH3(CH2)9OPh-, CH3(CH2)6C=C(CH2)6, CH3(CH2)11O(CH2)3 и CH3(CH2)9O(CH2)2.
46. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где T является производным жирной кислоты.
47. Соединение по п.46, где жирная кислота выбрана из группы, состоящей из: масляной кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, миристолеиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, α-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эруковой кислоты, докозагексаеновой кислоты.
48. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где T является производным желчной кислоты.
49. Соединение по п.48, где желчная кислота выбрана из группы, состоящей из: литохолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, холановой кислоты, холевой кислоты, урсохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, изоурсодезоксихолевой кислоты, лагодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты, гиохолевой кислоты и гиодезоксихолевой кислоты.
50. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где T выбрана из стеролов, прогестагенов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.
51. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где T выбрана из:
Figure 00000034
Figure 00000035
52. Соединение по любому одному из пп.1-12, 14-20, 22-34 и 36-43, где TL выбрана из:
CH3(CH2)15-C(O);
CH3(CH2)13-C(O);
CH3(CH2)9O(CH2)2C(O);
CH3(CH2)10O(CH2)2C(O);
CH3(CH2)6C=C(CH2)6-C(O);
LCA-C(O); и
CH3(CH2)9OPh-C(O), где
Figure 00000036
53. Способ лечения сердечных заболеваний, рака, диабета, направленной миграции стволовых клеток, жидкостного гомеостаза, клеточной пролиферации, иммунной функции, ожирения, метастазирующей опухоли и ВИЧ-инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-52.
54. Способ по п.53, где сердечное заболевание выбирают из: гипертензии и сердечной недостаточности.
55. Способ по п.54, где сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-52 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2011122482/04A 2008-11-04 2009-11-04 Apj-рецепторы соединения RU2011122482A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19829208P 2008-11-04 2008-11-04
US61/198,292 2008-11-04
PCT/US2009/005974 WO2010053545A2 (en) 2008-11-04 2009-11-04 Apj receptor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2011122482A true RU2011122482A (ru) 2012-12-20

Family

ID=42153452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011122482/04A RU2011122482A (ru) 2008-11-04 2009-11-04 Apj-рецепторы соединения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20120028888A1 (ru)
EP (1) EP2362878A4 (ru)
JP (1) JP2012507523A (ru)
KR (1) KR20110091702A (ru)
CN (2) CN102203117A (ru)
AU (1) AU2009311640B2 (ru)
BR (1) BRPI0921815A2 (ru)
CA (1) CA2742528A1 (ru)
IL (1) IL212550A0 (ru)
NZ (1) NZ592738A (ru)
RU (1) RU2011122482A (ru)
WO (1) WO2010053545A2 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
WO2012139137A2 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Tufts Medical Center, Inc. Pepducin design and use
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2013106437A1 (en) * 2012-01-09 2013-07-18 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US8921307B2 (en) 2012-11-20 2014-12-30 Novartis Ag Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
ES2875957T3 (es) 2012-12-20 2021-11-11 Amgen Inc Agonistas del receptor APJ y usos de los mismos
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6525951B2 (ja) 2013-03-14 2019-06-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アペリン融合タンパク質およびその使用
WO2015010045A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Anchor Therapeutics, Inc. Apj receptor compounds
CN105612172A (zh) 2013-07-25 2016-05-25 诺华股份有限公司 用于治疗心力衰竭的环状多肽
WO2015013167A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Disulfide cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
JP6505691B2 (ja) * 2013-07-25 2019-04-24 ノバルティス アーゲー 心不全治療用の環状アペリン誘導体
US9340582B2 (en) 2013-07-25 2016-05-17 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MX2016006709A (es) 2013-11-20 2016-09-08 Regeneron Pharma Moduladores de aplnr y usos de estos.
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
PE20170664A1 (es) 2014-06-06 2017-06-10 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina(apj) y usos de los mismos
MA41580A (fr) * 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
RS59220B1 (sr) * 2015-06-03 2019-10-31 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroksi-3-(heteroaril)piridin-2-on apj agonisti za primenu u lečenju kardiovaskularnih poremećaja
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017066759A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Thomas Jefferson University TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE WITH COMPOUNDS THAT PROMOTE SELECTIVE INTERACTION OF THE β2-ADRENERGIC RECEPTOR WITH β-ARRESTIN
US11091533B2 (en) 2015-11-13 2021-08-17 Oasis Pharmaceuticals, LLC Protease-activated receptor-2 modulators
BR112018011784A2 (pt) 2015-12-09 2018-12-04 Res Triangle Inst agonistas aprimorados do receptor de apelina (apj) e usos dos mesmos
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
EP3441382B1 (en) * 2016-04-05 2023-08-30 Moresco Corporation Oxa acid compound
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105488B1 (en) * 1998-02-27 2006-09-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services G protein-coupled receptor antagonists
AU5759399A (en) * 1998-09-25 2000-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Peptide derivative
US7696168B2 (en) * 2000-04-21 2010-04-13 Tufts Medical Center, Inc. G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of activating and inhibiting G protein coupled receptors using the same
WO2002061087A2 (en) * 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
ATE497167T1 (de) * 2003-06-20 2011-02-15 Arena Pharm Inc Menschlicher g-protein-gekoppelter rezeptor und modulatoren davon zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2006052723A2 (en) * 2004-11-04 2006-05-18 New England Medical Center Hospitals, Inc. G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of use
JP5697869B2 (ja) * 2006-06-01 2015-04-08 セラピューティック ペプタイズ，インコーポレーテッド 高分子バイオサーファクタント

Also Published As

Publication number Publication date
CN103396474A (zh) 2013-11-20
CN102203117A (zh) 2011-09-28
NZ592738A (en) 2013-01-25
US20120028888A1 (en) 2012-02-02
CA2742528A1 (en) 2010-05-14
AU2009311640A1 (en) 2010-05-14
EP2362878A2 (en) 2011-09-07
JP2012507523A (ja) 2012-03-29
EP2362878A4 (en) 2015-09-16
BRPI0921815A2 (pt) 2018-10-09
KR20110091702A (ko) 2011-08-12
IL212550A0 (en) 2011-06-30
WO2010053545A2 (en) 2010-05-14
WO2010053545A3 (en) 2010-07-15
AU2009311640B2 (en) 2013-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2011122482A (ru) Apj-рецепторы соединения
RU2011122647A (ru) Cxcr4-рецепторные соединения
RU2012108874A (ru) Композиции, содержащие расщепляемые ферментами опиоидные пролекарства с модифицированным кетоном и их дополнительные ингибиторы
EP3253775B1 (en) Immunomodulators
AU2017227777B2 (en) Immunomodulators
AU2015346343B2 (en) Macrocyclic peptides useful as immunomodulators
TWI666026B (zh) Ｗｔ１抗原胜肽結合疫苗
JP5176964B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
JP2013534906A5 (ru)
RU2012153755A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающее активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
JP2022022455A (ja) 環状ｎｔｃｐ標的化ペプチドおよび侵入阻害剤としてのその使用
RU2012153753A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
JP6934011B2 (ja) Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １結合ペプチド
JP2013533864A5 (ru)
JP2013503862A5 (ru)
TW201348252A (zh) Ｇｉｐ－ｇｌｐ－１雙重促效劑化合物及方法
JP2013543497A5 (ru)
TW200408402A (en) Growth hormone releasing peptides
RU2519948C2 (ru) Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов
WO2014142102A1 (ja) 液体水性組成物
AU2015207776B2 (en) Lipidated peptides for lowering blood glucose
MX2007013655A (es) Nuevos compuestos como agonistas glp-i.
CO5160245A1 (es) Compuestos organicos inhibidores de las proteinasas de cisteina, en particular inhibidores de catepsina k de arilaminoalquilamida, y su uso farmaceutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones medicas en donde este implicada
CA3221611A1 (en) Long-acting dual gip/glp-1 peptide conjugates and methods of use
DK1794182T3 (en) RELATIONS modulates TRH-EFFECTS AND INHIBITS TRH DECOMPOSITION ENZYME

Legal Events

Date Code Title Description
FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20131001

FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150825