RU2012153755A - Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающее активностью относительно ядерных гормональных рецепторов - Google Patents

Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающее активностью относительно ядерных гормональных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
RU2012153755A
RU2012153755A RU2012153755/10A RU2012153755A RU2012153755A RU 2012153755 A RU2012153755 A RU 2012153755A RU 2012153755/10 A RU2012153755/10 A RU 2012153755/10A RU 2012153755 A RU2012153755 A RU 2012153755A RU 2012153755 A RU2012153755 A RU 2012153755A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
receptor
group
alkyl
glucagon
Prior art date
Application number
RU2012153755/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2604067C2 (ru
Inventor
Ричард Д. Димарчи
Бинь Ян
Брайан ФАЙНЭН
Original Assignee
Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн filed Critical Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн
Publication of RU2012153755A publication Critical patent/RU2012153755A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2604067C2 publication Critical patent/RU2604067C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
    • C07K14/721—Steroid/thyroid hormone superfamily, e.g. GR, EcR, androgen receptor, oestrogen receptor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Соединение, содержащее структуру Q-L-Y;где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства;Y представляет собой NHR лиганд, который активирует ядерный гормональный рецептор с ECприблизительно 1 мкМ или меньше и имеет молекулярный вес вплоть до приблизительно 1000 дальтон; иL представляет собой связывающую группу или связь.2. Соединение по п.1, где Q обладает по меньшей мере 0,1% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, по меньшей мере 0,1% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора или по меньшей мере 0,1% активности нативного GIP относительно GIP рецептора или их комбинацией.3. Соединение по п.1, где Q имеет ECотносительно GLP-1 рецептора в пределах 10-кратной величины ECY относительного ядерного гормонального рецептора, ECотносительно глюкагонового рецептора в пределах 10-кратной величины ECY относительно ядерного гормонального рецептора или ECотносительно GIP рецептора в пределах 10-кратной величины ECY относительно ядерного гормонального рецептора.4. Соединение по п.1, где Y представляет собой NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор типа I или типа II.5. Соединение по п.4, где Y представляет собой NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор, выбранный из группы, состоящей из эстрогенового рецептора, глюкокортикоидного рецептора, минералокортикоидного рецептора, прогестеронового рецептора, андрогенового рецептора, рецептора тироидного гормона, рецептора ретиноевой кислоты, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, печеночного X рецептора, фарнезоидного X рецептора, рецептора витамина D, RAR-родственного орфанового рецептора и прегна�

Claims (24)

1. Соединение, содержащее структуру Q-L-Y;
где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства;
Y представляет собой NHR лиганд, который активирует ядерный гормональный рецептор с EC50 приблизительно 1 мкМ или меньше и имеет молекулярный вес вплоть до приблизительно 1000 дальтон; и
L представляет собой связывающую группу или связь.
2. Соединение по п.1, где Q обладает по меньшей мере 0,1% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, по меньшей мере 0,1% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора или по меньшей мере 0,1% активности нативного GIP относительно GIP рецептора или их комбинацией.
3. Соединение по п.1, где Q имеет EC50 относительно GLP-1 рецептора в пределах 10-кратной величины EC50 Y относительного ядерного гормонального рецептора, EC50 относительно глюкагонового рецептора в пределах 10-кратной величины EC50 Y относительно ядерного гормонального рецептора или EC50 относительно GIP рецептора в пределах 10-кратной величины EC50 Y относительно ядерного гормонального рецептора.
4. Соединение по п.1, где Y представляет собой NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор типа I или типа II.
5. Соединение по п.4, где Y представляет собой NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор, выбранный из группы, состоящей из эстрогенового рецептора, глюкокортикоидного рецептора, минералокортикоидного рецептора, прогестеронового рецептора, андрогенового рецептора, рецептора тироидного гормона, рецептора ретиноевой кислоты, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, печеночного X рецептора, фарнезоидного X рецептора, рецептора витамина D, RAR-родственного орфанового рецептора и прегнан-X рецептора.
6. Соединение по п.5, где Y выбран из группы, состоящей из жирных кислот и их производных, желчных кислот и их производных, холестерина и его производных, и стероидов и их производных.
7. Соединение по п.6, где Y выбран из группы, состоящей из эстрадиола и его производных, эстрона и его производных, тестостерона и его производных и кортизола и его производных.
8. Соединение по п.5, где L является стабильным in vivo, гидролизуемым in vivo или нестабильным in vivo.
9. Соединение по п.8, где L содержит эфирную группу или амидную группу, сложноэфирную группу, кислото-лабильную, чувствительную к восстановлению или фермент-лабильную группу, гидразоновую группу, дисульфидную группу или катепсин-расщепляемую группу.
10. Соединение по п.5, где Q содержит
(I) аминокислотную последовательность на по меньшей мере 50% идентичную нативному глюкагону, которая сохраняет альфа-спиральную конформацию аминокислот, соответствующих аминокислотам 12-29 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601);
(II) аминокислотную последовательность на по меньшей мере 50% идентичную нативному GLP-1, которая сохраняет альфа-спиральную конформацию аминокислот, соответствующих аминокислотам 12-29 нативного GLP-1 (SEQ ID NO: 1603); или
(III) аминокислотную последовательность:
X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Tnr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839) с 1-3 аминокислотными модификациями в ней,
(a) где X1 и/или X2 представляет собой ненативную аминокислоту (относительно SEQ ID NO: 1601), которая снижает подверженность глюкагонового пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(b) где Z выбран из группы, состоящей из -COOH, -Asn-COOH, Asn-Thr-COOH и W-COOH, где W представляет собой 1-2 аминокислоты или GPSSGAPPPS,
(c) где Q содержит модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) лактамной мостиковой связи между боковыми цепями аминокислот в положениях i и i + 4, где i равно 12, 16, 20 или 24, и
(ii) одна, две, три или все из аминокислот в положениях 16, 20, 21, и 24 глюкагонового пептида заменены α,α-дизамещенной аминокислотой;
где Q обладает глюкагоновый агонистической активностью.
11. Соединение по п.10, где Q содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 и содержит:
(a) по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) замены Thr в положении 29 заряженной аминокислотой;
(ii) замены Thr в положении 29 заряженной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из Lys, Arg, His, Asp, Glu, цистеиновой кислоты и гомоцистеиновой кислоты;
(iii) замены в положении 29 Asp, Glu или Lys;
(iv) замены в положении 29 Glu;
(v) вставки после положения 29 1-3 заряженных аминокислот;
(vi) вставки после положения 29 Glu или Lys;
(vii) вставки после положения 29 Gly-Lys или Lys-Lys;
(viii) замены Gln в положении 3 аминокислотой, содержащей боковую цепь структуры I, II или III:
Figure 00000001
Структура I
Figure 00000002
Структура II
Figure 00000003
Структура III
где R1 представляет собой C0-3 алкил или C0-3 гетероалкил; R2 представляет собой NHR4 или C1-3 алкил; R3 представляет собой C1-3 алкил; R4 представляет собой H или C1-3 алкил; X представляет собой NH, O или S; и Y представляет собой NHR4, SR3 или OR3; и
(ix) их комбинации;
(b) замену Ser в положении 16 Thr, Glu или Aib; и по меньшей мере одну аминокислотную модификацию, выбранную из группы, состоящей из:
(i) замены His в положении 1 ненативной аминокислотой, которая снижает подверженность глюкагонового пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(ii) замены Ser в положении 2 ненативной аминокислотой, которая снижает подверженность глюкагонового пептида к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV),
(iii) замены Thr в положении 7 Ile, Abu или Val;
(iv) замены Gln в положении 20 Ser, Thr, Ala, Aib, Arg или Lys;
(v) замены Met в положении 27 Leu или Nle;
(vi) делеции аминокислот в положениях 28-29;
(vii) делеции аминокислоты в положении 29;
(viii) добаления аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к C-концу; и
(ix) добавления аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к C-концу, где X представляет собой любую аминокислоту; и
(x) их комбинации;
где Q обладает глюкагоновый агонистической активностью.
12. Соединение по п.10, где
(I) Q содержит родственный глюкагону пептид SEQ ID NO: 1601, со следующими модификациями:
(a) аминокислотная модификация в положении 1, которая придает GIP агонистическую активность,
(b) модификация, выбранная из группы, состоящей из:
(i) лактамной мостиковой связи между боковыми цепями аминокислот в положениях i и i+4 или между боковыми цепями аминокислот в положениях j и j+3, где i равно 12, 13, 16, 17, 20 или 24, и где j равно 17, и
(ii) одна, две, три или все из аминокислот в положениях 16, 20, 21, и 24 аналога заменены α,α-дизамещенной аминокислотой,
(c) 1-10 дополнительных аминокислотных модификаций;
где Q обладает активностью относительно GIP рецептора;
(II) Q содержит аминокислотную последовательность:
X1-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X3-Ser-X4-Tyr-Leu-X5-X6-X7-X8-Ala-X9-X10-Phe-X11-X12-Trp-Leu-X13-X14-X15 (SEQ ID NO: 55) или ее аналог, где указанный аналог отличается от SEQ ID NO: 55 1-3 аминокислотными модификациями, выбранными из положений 1, 2, 3, 5, 7, 10, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21 и 25, где:
(a) X1 представляет собой His, D-His, (дезамино)His, гидроксил-His, ацетил-His, гомо-His или альфа,альфа-диметилимидазолуксусную кислоту (DMIA), N-метил His, альфа-метил His или имидазолуксусную кислоту;
(b) X2 представляет собой Ser, D-Ser, Ala, D-Ala, Val, Gly, N-метил Ser, аминоизомасляную кислоту (Aib) или N-метил Ala;
(c) X3, X4, X5, X10, X11 и X14 представляют собой отдельно любую аминокислоту;
(d) X6 представляет собой Ser, Glu, Gln, гомоглютаминовую кислоту или гомоцистеиновую кислоту;
(e) X7 представляет собой Arg, Gln, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(f) X8 представляет собой Arg, Ala, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(g) X9 представляет собой Gln, Lys, Arg, Orn или цитруллин;
(h) X12 представляет собой Ala, Gln, Glu, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин;
(i) X13 представляет собой Met, Leu или Nle;
(j) X15 представляет собой Thr, Gly, Lys, Cys, Orn, гомоцистеин или ацетилфенилаланин; и
необязательно содержит одну из следующих модификации:
(a) делецию аминокислот в положениях 28-29;
(b) делецию аминокислоты в положении 29;
(c) добавление аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к C-концу; и
(d) добавление аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к C-концу, где X представляет собой любую аминокислоту; и
(e) их комбинацию;
(III) Q содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от SEQ ID NO: 1601 не более чем десятью аминокислотными модификациями, состоящими из:
(a) одной или более аминокислотных замен Aib в положениях 16, 20, 21 и/или 24, и
(b) аминокислотной модификации в положении 1 и/или 2, которая приводит к снижению подверженности к расщеплению дипептидилпептидазой IV, и
необязательно содержащую одну или более из следующих модификаций:
(a) делецию аминокислот в положениях 28 и 29,
(b) делецию аминокислоты в положении 29,
(c) добавление аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к C-концу,
(d) добавление аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к C-концу, где X представляет собой любую аминокислоту,
(e) замену C-концевой карбоксильной группой амидом или сложным эфиром, и
где Q обладает GLP-1 агонистической активностью и глюкагоновой агонистической активностью.
13. Соединение по п.12, где 1-10 дополнительных аминокислотных модификаций в (I) выбраны из группы, состоящей из:
(i) замены серина в положении 2 D-Ser, Ala, D-Ala, Gly, N-метил-Ser, Aib, Val или ε-амино-N-масляной кислотой;
(ii) замены серина в положении 16 Glu, Gln, гомоглютаминовой кислотой, гомоцистеиновой кислотой, Thr, Gly или Aib;
(iii) замены глютамина в положении 20 Ser, Thr, Ala, Lys, цитруллином, Arg, Orn или Aib;
(iv) замены метионина в положении 27 Leu;
(v) замены аргинина в положении 28 Ala;
(vi) замены треонина в положении 29 Gly;
(vii) консервативной замены в любом положении 2, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 27, 28 и 29;
(viii) добавления 1-21 аминокислот к C-концу
(ix) добавления аминокислотной последовательности GPSSGAPPPS к C-концу,
(x) добавления аминокислотной последовательности GPSSGAPPPSX к C-концу, где X представляет собой любую аминокислоту,
(xi) замены C-концевой карбоксильной группы амидом или сложным эфиром, и
(xii) их комбинации.
14. Соединение по п.5, где L-Y ковалентно конъюгирован с N-концом, C-концом или боковой цепью аминокислоты Q.
15. Соединение по п.5, где L-Y конъюгирован с боковой цепью аминокислоты Q, которая соответствует положению 10, 30, 37, 38, 39, 40,41, 42 или 43 нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601), или последовательности, содержащий нативный глюкагон.
16. Пролекарство соединения по п.5, содержащее структуру A-B, где
A представляет собой аминокислоту или гидроксикислоту;
B представляет собой N-алкилированную аминокислоту, соединенную с Q амидной связью между карбоксильной группой B и амином Q;
A, B или аминокислота Q, с которой соединена A-B, представляет собой некодируемую аминокислоту, где время химического полуотщепления (t1/2) A-B от Q составляет по меньшей мере от приблизительно 1 часа до приблизительно 1 недели в PBS в физиологических условиях.
17. Соединение по п.16, где A-B содержит структуру:
Figure 00000004
где
(a) R1, R2, R4 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из H, C1-C18 алкила, C2-C18 алкенила, (C1-C18 алкил)OH, (C1-C18 алкил)SH, (C2-C3 алкил)SCH3, (C1-C4 алкил)CONH2, (C1-C4 алкил)COOH, (C1-C4 алкил)NH2, (C1-C4 алкил)NHC(NH2 +)NH2, (C0-C4 алкил)(C3-C6 циклоалкил), (C0-C4 алкил)(C2-C5 гетероциклил), (C0-C4 алкил)(C6-C10 арил)R7, (C1-C4 алкил)(C3-C9 гетероарил) и C1-C12 алкил(W1)C1-C12 алкила, где W1 представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, S и O, или
(ii) R1 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C3-C12 циклоалкил или арил; или
(iii) R4 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C3-C6 циклоалкил;
(b) R3 выбран из группы, состоящей из C1-C18 алкила, (C1-C18 алкил)OH, (C1-C18 алкил)NH2, (C1-C18 алкил)SH, (C0-C4 алкил)(C3-C6)циклоалкила, (C0-C4 алкил)(C2-C5 гетероциклил), (C0-C4 алкил)(C6-C10 арил)R7 и (C1-C4 алкил)(C3-C9 гетероарил), или R4 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо;
(c) R5 представляет собой NHR6 или OH;
(d) R6 представляет собой H, C1-C8 алкил, или R6 и R2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
(e) R7 выбран из группы, состоящей из H и OH.
18. Соединение по п.5, дополнительно содержащее боковую цепь аминокислоты Q, ковалентно присоединенную к ацильной группе или алкильной группе алкиламиновой, амидной, эфирной, сложноэфирной, тиоэфирной или тиосложноэфирной связью, где ацильная группа или алкильная группа является ненативной для встречающейся в природе аминокислоты.
19. Соединение по п.18, где аминокислота, к которой присоединяют ацильную или алкильную группу, находится в положении, соответствующем положению 10, 20, 24, 30, 37, 38, 39, 40, 41, 32 или 43 последовательности, содержащей нативный глюкагон, или является C-концевой аминокислотой.
20. Соединение по п.19, где ацильную группу или алкильную группу присоединяют к боковой цепи аминокислоты через спейсер.
21. Соединение по п.5, где Q ковалентно присоединен к одной или более гетерологичным молекулам.
22. Соединение по п.5, где Q выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-564, 566-570, 573-575, 577, 579-580, 585-612, 616, 618-632, 634-642, 647, 657-692, 694-695, 715-718, 722, 724-725, 729, 731-760, 801-878, 883-919, 1001-1275, 1301-1371, 1401-1518 и 1601-1650.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Способ лечения заболевания или медицинского состояния у пациента, где заболевание или медицинское состояние выбраны из группы, состоящей из метаболического синдрома, диабета, ожирения, стеатоза печени и нейродегенеративного заболевания, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.23 в количестве, эффективном для лечения заболевания или медицинского состояния.
RU2012153755/04A 2010-05-13 2011-05-10 Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов RU2604067C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33443510P 2010-05-13 2010-05-13
US61/334,435 2010-05-13
US201161432077P 2011-01-12 2011-01-12
US61/432,077 2011-01-12
PCT/US2011/035913 WO2011143209A1 (en) 2010-05-13 2011-05-10 Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012153755A true RU2012153755A (ru) 2014-06-20
RU2604067C2 RU2604067C2 (ru) 2016-12-10

Family

ID=44914673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012153755/04A RU2604067C2 (ru) 2010-05-13 2011-05-10 Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9127088B2 (ru)
EP (1) EP2569000B1 (ru)
JP (1) JP6121323B2 (ru)
KR (1) KR20130062931A (ru)
CN (1) CN103079587B (ru)
AR (1) AR081043A1 (ru)
BR (1) BR112012028704A2 (ru)
CA (1) CA2797095A1 (ru)
ES (1) ES2661228T3 (ru)
MX (1) MX2012013001A (ru)
RU (1) RU2604067C2 (ru)
WO (1) WO2011143209A1 (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338368B2 (en) 2005-11-07 2012-12-25 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
WO2008086086A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
JP6017754B2 (ja) 2007-02-15 2016-11-02 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴン／ｇｌｐ−１受容体コアゴニスト
CA2682174C (en) 2007-03-28 2021-04-06 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
CA2702289A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
EP2217701B9 (en) 2007-10-30 2015-02-18 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon antagonists
BRPI0915282A2 (pt) 2008-06-17 2017-02-07 Univ Indiana Res & Tech Corp agonistas mistos baseados no gip para o tratamento de distúrbios metabólicos e obesidade
AU2009260302B2 (en) 2008-06-17 2014-10-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JP5753779B2 (ja) 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
US8962563B2 (en) 2009-12-21 2015-02-24 Baxter International, Inc. TFPI inhibitors and methods of use
AU2009327418A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
US9150632B2 (en) 2009-06-16 2015-10-06 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
RU2012136450A (ru) 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
US9145451B2 (en) 2010-05-13 2015-09-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhbiting G protein coupled receptor activity
EP2569000B1 (en) 2010-05-13 2017-09-27 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
EP2588126A4 (en) 2010-06-24 2015-07-08 Univ Indiana Res & Tech Corp AMID-BASED GLUCAGON SUPERFAMILY PEPTIDE PRODRUGS
KR20130099938A (ko) 2010-08-13 2013-09-06 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
CA2821766A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
CN102643339B (zh) * 2011-02-21 2014-04-09 天津药物研究院 一种glp-1类似物、制备方法及其应用
BR112013032717A2 (pt) 2011-06-22 2017-01-24 Univ Indiana Res & Tech Corp coagonistas do receptor de glucagon/glp-1
EA031230B1 (ru) 2011-06-22 2018-12-28 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Агонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора
CN104039342A (zh) 2011-10-18 2014-09-10 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
CA2847246A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
NZ627528A (en) 2012-02-15 2016-05-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
AR091422A1 (es) * 2012-06-14 2015-02-04 Sanofi Sa Analogos peptidicos de la exendina 4
JP6300239B2 (ja) * 2012-06-21 2018-03-28 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｇｉｐ受容体活性を示すグルカゴンアナローグ
RU2015101697A (ru) 2012-06-21 2016-08-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Аналоги глюкагона, обладающие активностью рецептора gip
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
IL294622B2 (en) 2012-10-11 2023-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Antibody-drug conjugates and methods for their preparation
US9872924B2 (en) 2012-10-19 2018-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
SG11201503052RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Aileron Therapeutics Inc Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
TWI674270B (zh) * 2012-12-11 2019-10-11 英商梅迪繆思有限公司 用於治療肥胖之升糖素與glp-1共促效劑
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
CA2902352A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Medimmune Limited Pegylated glucagon and glp-1 co-agonists for the treatment of obesity
JP2016520572A (ja) 2013-04-24 2016-07-14 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ ビタミンｄ受容体／ｓｍａｄゲノム回路は線維化反応を制御する
AU2014274864B2 (en) 2013-06-05 2018-10-18 Salk Institute For Biological Studies Vitamin D receptor agonists to treat diseases involving CXCL12 activity
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
AR098616A1 (es) 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa
DK3424955T3 (da) * 2013-12-25 2025-06-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af anti-trop2 antistof-lægemiddelkonjugat
EP4212552B1 (en) 2014-01-31 2024-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antibody-drug conjugate
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
SG11201608309PA (en) 2014-04-10 2016-11-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-her3 antibody-drug conjugate
US11185594B2 (en) 2014-04-10 2021-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
MX2017003797A (es) 2014-09-24 2017-06-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
ES2794125T3 (es) * 2014-12-08 2020-11-17 Gi Biome Composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades metabólicas, que comprende Bacteroides acidifaciens como principio activo
WO2016154058A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TWI726889B (zh) 2015-06-10 2021-05-11 英商梅迪繆思有限公司 蛋白酶抗性之脂化肽
AU2016286898B2 (en) 2015-06-29 2022-12-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
CN108602894A (zh) * 2015-10-30 2018-09-28 纽约州立大学研究基金会 胃泌酸调节素类似物及其制备和使用方法
PL3393496T3 (pl) 2015-12-23 2024-04-22 The Johns Hopkins University Długo działający agonista glp-1r jako terapia stanów neurologicznych i neurodegeneracyjnych
CN106046145B (zh) * 2016-04-22 2022-11-04 深圳市图微安创科技开发有限公司 Glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化
IL299516A (en) * 2016-05-06 2023-02-01 Astrazeneca Ab Oligonucleotides conjugated to the GLP-1 receptor ligand complex and their uses
WO2017210242A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Indiana University Research And Technology Corporation Insulin-nuclear hormone conjugates
WO2017210099A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon-t3 conjugates
US20190290772A1 (en) * 2016-06-02 2019-09-26 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon-like peptide-1-t3 conjugates
JPWO2018110515A1 (ja) 2016-12-12 2019-10-24 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
BR112019012847A2 (pt) 2017-01-17 2019-12-10 Daiichi Sankyo Co Ltd anticorpo ou fragmento funcional do anticorpo, polinucleotídeo, vetor de expressão, células hospedeiras, método para produção de um anticorpo de interesse ou de um fragmento funcional do anticorpo e para produção de um conjugado de anticorpo-fármaco, conjugado de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, fármaco antitumoral, e, método de tratamento de um tumor.
TW202542161A (zh) 2017-05-15 2025-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－藥物結合物及其用途
WO2019023149A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Salk Institute For Biological Studies USE OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEIN-9 ANTAGONISTS IN ASSOCIATION WITH VITAMIN D RECEPTOR AGONISTS IN THE TREATMENT OF DIABETES
AU2018327171B2 (en) 2017-08-31 2023-03-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Improved method for producing antibody-drug conjugate
JP7248578B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-29 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートの新規製造方法
JP7503492B2 (ja) * 2017-11-08 2024-06-20 アイオニス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｇｌｐ－１受容体リガンド部分コンジュゲート化オリゴヌクレオチド及びその使用
TWI707865B (zh) 2018-05-04 2020-10-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Gip衍生物及其用途
HUE067382T2 (hu) 2018-05-18 2024-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Anti-MUC1-exatecan antitest-hatóanyag konjugátum
EP3831853A4 (en) 2018-07-27 2022-06-01 Daiichi Sankyo Company, Limited ANTIBODY-DRUG CONJUGATE PROTEIN-RECOGNIZING DRUG UNIT
KR20250172902A (ko) 2018-07-31 2025-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트 투여에 의한 전이성 뇌종양의 치료
EP3856768A2 (en) * 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
CA3124129A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Sapreme Technologies B.V. Saponin conjugated to epitope-binding proteins
CN111825758B (zh) * 2019-04-19 2024-11-22 上海翰森生物医药科技有限公司 Glp-1和gip共激动剂化合物
WO2023168249A2 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Cysteamides, therapeutic compositions thereof, and related methods

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275152A (en) 1977-02-03 1981-06-23 Eastman Kodak Company Hydrolysis of protein-bound cholesterol esters
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
EP0272253A4 (en) 1986-03-07 1990-02-05 Massachusetts Inst Technology METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY.
ES2075196T3 (es) 1989-02-17 1995-10-01 Chiron Mimotopes Pty Ltd Metodo para el uso y la sintesis de peptidos.
CA2024855C (en) 1990-09-07 1997-12-09 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee Process and intermediates for producing glucagon
JPH04145099A (ja) 1990-10-05 1992-05-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd Ｇｉｐ様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途
US5510459A (en) 1991-01-17 1996-04-23 Zymogenetics, Inc. Glucagon antagonists
JP3266311B2 (ja) 1991-05-02 2002-03-18 生化学工業株式会社 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5480867A (en) 1993-12-29 1996-01-02 The Rockefeller University Glucagon analogs with serine replacements
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5691309A (en) 1995-01-31 1997-11-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
DE19530865A1 (de) 1995-08-22 1997-02-27 Michael Dr Med Nauck Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung
EP0801557B1 (en) 1995-10-12 2003-07-02 Supergen, Inc. Liposome formulations of 5beta steroids
JP2001503963A (ja) 1996-02-06 2001-03-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 糖尿病治療
NZ334595A (en) 1996-09-09 2000-08-25 Zealand Pharmaceuticals As Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker that have increased stability against enzymatic cleavage
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
AU5518798A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Trustees Of Boston University Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
US20030236190A1 (en) 1998-09-02 2003-12-25 Renuka Pillutla Isulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
AU6294899A (en) 1998-10-07 2000-04-26 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
GB0404124D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Univ Ulster Antagonists of GIP
US6921748B1 (en) 1999-03-29 2005-07-26 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory polypeptide and their use for treatment of diabetes
EP1180121B9 (en) 1999-05-17 2004-09-08 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
CA2405900A1 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Bionebraska, Inc. Gastric inhibitory polypeptide diagnostic test for detecting susceptibility to type-2 diabetes, impaired glucose tolerance, or impaired fasting glucose
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
AU2001269833A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Cytovax Biotechnologies, Inc. Use of coiled-coil structural scaffold to generate structure-specific peptides
AU6479101A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide-1 analogs
CN1454214A (zh) 2000-08-02 2003-11-05 赛莱技术公司 具有增高功效的修饰生物肽
US6528520B2 (en) 2000-08-15 2003-03-04 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
US6846831B2 (en) 2000-08-15 2005-01-25 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of lipodystrophy
US20020045572A1 (en) 2000-08-15 2002-04-18 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of type 2 diabetes in humans
US6262062B1 (en) 2000-08-15 2001-07-17 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
WO2002026265A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Schering Corporation Pegylated interleukin-10
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
US20040002468A1 (en) 2001-08-08 2004-01-01 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes and other blood sugar disorders
CA2458371A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003020201A2 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
US7041646B2 (en) 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
AR036711A1 (es) 2001-10-05 2004-09-29 Bayer Corp Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico
HUP0700151A2 (en) 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2005508360A (ja) 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
MXPA04006679A (es) 2002-01-08 2004-11-10 Lilly Co Eli Analogos extendidos de peptido-1 de tipo glucagon.
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
EP1575490A4 (en) 2002-06-04 2007-08-08 Lilly Co Eli MODIFIED ANALOGUES OF GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1)
WO2003103697A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Cell Therapeutics Scandinavia Ab Use of compounds having gip activity for the treatment of disorders associated with abnormal loss of cells and/or for the treatment of obesity
US20040029805A1 (en) 2002-06-15 2004-02-12 Wolfe M. Michael Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) by antagonism of the receptor to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
CA2497794A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004078777A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Dipeptidyl-peptidase protected proteins
EA009366B1 (ru) 2003-03-19 2007-12-28 Эли Лилли Энд Компани Связанные с полиэтиленгликолем соединения гпп-1
CA2843439A1 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd Reversible pegylated drugs
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
CN1822851B (zh) 2003-05-15 2011-04-13 塔夫茨大学信托人 肽和多肽药物的稳定类似物
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
EP1633391B1 (en) 2003-06-03 2011-10-19 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
EA008831B1 (ru) 2003-06-12 2007-08-31 Эли Лилли Энд Компани Слитые белки аналогов glp-1
US20050124550A1 (en) 2003-06-18 2005-06-09 Peri Krishna G. Compounds that modulate the glucagon response and uses thereof
CA2539253A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US7364875B2 (en) 2003-10-30 2008-04-29 Cresent Innovations, Inc. Method for producing medical and commercial grade poly-gamma-glutamic acid of high molecular weight
AU2004298424A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel GLP-1 compounds
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
US20080318837A1 (en) 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
CA2592065A1 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. Glp-1 agonists, compositions, methods and uses
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
EP1853627A2 (en) 2005-02-11 2007-11-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
WO2006121904A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use
KR101011081B1 (ko) 2005-05-13 2011-01-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｐｅｇ화된 ｇｌｐ-1 화합물
DK1891105T3 (da) 2005-06-13 2012-07-16 Imp Innovations Ltd Hidtil ukendte forbindelser og deres påvirkninger på spiseadfærd
EP1940438A4 (en) 2005-09-08 2009-10-21 Tufts College STABILIZED GLP-1 ANALOGUES
EP1943274A2 (en) 2005-09-08 2008-07-16 Uutech Limited Treatment of diabetes related obesity
US20090286722A1 (en) 2005-09-08 2009-11-19 Utech Limited Analogs of Gastric Inhibitory Polypeptide as a Treatment for Age Related Decreased Pancreatic Beta Cell Function
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
US8338368B2 (en) 2005-11-07 2012-12-25 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
WO2007100535A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
ES2397659T3 (es) 2006-03-15 2013-03-08 Novo Nordisk A/S Mezclas de amilina e insulina
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
MX2008013304A (es) 2006-04-20 2008-10-27 Amgen Inc Compuestos de peptido 1 tipo glucagon.
MX2008014418A (es) 2006-05-15 2008-11-27 Wisconsin Alumni Res Found Administracion pulmonar de la 1 alfa, 25-dihidroxivitamina d3 y co-administracion de la homona paratiroidea o calcitonina.
FR2902092B1 (fr) 2006-06-07 2008-09-05 Sapelem Soc Par Actions Simpli Appareil de manutention de charge
WO2008022015A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Trustees Of Tufts College Retro-inverso incretin analogues, and methods of use thereof
WO2008021560A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
DK2615108T3 (en) 2006-09-08 2017-01-30 Ambrx Inc Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their applications
EP2102355B1 (en) 2006-12-14 2016-03-02 Bolder Biotechnology, Inc. Long acting proteins and peptides and methods of making and using the same
WO2008086086A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
JP6017754B2 (ja) 2007-02-15 2016-11-02 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴン／ｇｌｐ−１受容体コアゴニスト
CN103298935A (zh) 2007-08-15 2013-09-11 阿穆尼克斯公司 用于改善生物活性多肽性能的组合物和方法
ES2672770T3 (es) 2007-09-05 2018-06-18 Novo Nordisk A/S Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
EP2200626A4 (en) 2007-09-07 2012-02-15 Ipsen Pharma Sas ANALOGUE OF EXENDIN-4 AND EXENDIN-3
EP2036923A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Improved derivates of amylin
EP2036539A1 (en) 2007-09-11 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of amylin and its analogues
CN101854948A (zh) 2007-09-11 2010-10-06 诺沃-诺迪斯克有限公司 含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂
EP2217701B9 (en) 2007-10-30 2015-02-18 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon antagonists
CA2702289A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
EP2249853A4 (en) 2008-01-30 2012-12-26 Univ Indiana Res & Tech Corp ESTER BASED PEPTIDE PRODRUGS
CN101980725B (zh) 2008-02-01 2013-06-12 阿森迪斯药物股份有限公司 包含可自裂解的连接体的前药
BRPI0915282A2 (pt) 2008-06-17 2017-02-07 Univ Indiana Res & Tech Corp agonistas mistos baseados no gip para o tratamento de distúrbios metabólicos e obesidade
JP5753779B2 (ja) 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
AU2009260302B2 (en) 2008-06-17 2014-10-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CN102281865B (zh) 2008-10-15 2017-04-05 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
KR20110114568A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 디펩티드 링크된 약효 물질
AU2009327418A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
US9150632B2 (en) 2009-06-16 2015-10-06 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
RU2012136450A (ru) 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
EP2569000B1 (en) 2010-05-13 2017-09-27 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
US9145451B2 (en) 2010-05-13 2015-09-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhbiting G protein coupled receptor activity
EP2588126A4 (en) 2010-06-24 2015-07-08 Univ Indiana Res & Tech Corp AMID-BASED GLUCAGON SUPERFAMILY PEPTIDE PRODRUGS
WO2011163473A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012013001A (es) 2013-02-26
CN103079587A (zh) 2013-05-01
CN103079587B (zh) 2016-05-11
US9783592B2 (en) 2017-10-10
KR20130062931A (ko) 2013-06-13
JP2013534906A (ja) 2013-09-09
EP2569000A1 (en) 2013-03-20
CA2797095A1 (en) 2011-11-17
BR112012028704A2 (pt) 2019-09-24
RU2604067C2 (ru) 2016-12-10
US20130123178A1 (en) 2013-05-16
JP6121323B2 (ja) 2017-05-10
EP2569000A4 (en) 2014-01-15
WO2011143209A1 (en) 2011-11-17
US9127088B2 (en) 2015-09-08
AR081043A1 (es) 2012-05-30
EP2569000B1 (en) 2017-09-27
ES2661228T3 (es) 2018-03-28
US20150320871A1 (en) 2015-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012153755A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающее активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
RU2014117678A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие глюкокортикоидной рецепторной активностью
RU2012153753A (ru) Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью в отношении сопряженных с g-белком рецепторов
JP2013534906A5 (ru)
JP2015504431A5 (ru)
RU2580317C2 (ru) Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов
JP2013533849A5 (ru)
JP2016512255A (ja) インスリン‐インクレチン複合物
CN105324125A (zh) 具有长效的前体药物
KR20110110174A (ko) 아미드 기반 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드럭
MX2012014573A (es) Agentes medicinales unidos a dipeptido.
ES2993282T9 (en) Method of using a gip/glp1 co-agonist for diabetes
TW201143790A (en) Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
WO2017210242A1 (en) Insulin-nuclear hormone conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180511