JPH07501316A - 治療ペプチドの脂質共役体およびプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

治療ペプチドの脂質共役体およびプロテアーゼ阻害剤

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JPH07501316A
JPH07501316A JP5503064A JP50306493A JPH07501316A JP H07501316 A JPH07501316 A JP H07501316A JP 5503064 A JP5503064 A JP 5503064A JP 50306493 A JP50306493 A JP 50306493A JP H07501316 A JPH07501316 A JP H07501316A
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バサバ，チャナ
ホステトラー，カール・ワイ
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ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
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    • C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療ペプチドの脂質共役体およびプロテアーゼ阻害剤この発明は治療ペプチドの 脂質共役体を提供する。この発明はさらに、ＨＩＶプロテアーゼのペプチド阻害 剤をも提供する。
発明の背景 生体内へ投与された後の、治療ペプチドの細胞への取り込みは効率的ではない。
細胞の取り込みおよび代謝、腎臓による濾過および排尿、または腎臓の近位曲細 管細胞による破壊を含む、様々なメカニズムにより、かなりの量のペプチドか非 常に急速にプラズマから取り除かれてしまう。
さらに、細胞膜の脂質二重層か輸送に対する障壁となっている。これらのペプチ ドにおけるさらにもう１つの不利な点は、ペプチドの口または鼻からの生物学的 利用能が非常に低いため、投与を注射によって行なう必要かあるということであ る。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、長いｇａｇポリプロティンを生成するか、 これはウィルスか発芽する間に分裂して、特定のウィルス機能を存するより小さ いたんばく質になる。このたんばく分解性の分裂は、特定のＨＩＶアスパチルブ ロテアーゼ酵素（ＨＩＶ　ＰＲ）によって触媒される。形態としてはＨＩＶプロ テアーゼの結合部位に似ているか、ｐ１部位か加水分解できない構造体によって 置換されている小さいペプチドフラグメントは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤と して作用するので、エイズの治療薬として有用であろう。
幾つかのそのようなプロテアーゼ阻害剤が合成されている。例としては、メルク （Ｍｅｒｃｋ）のヨーロッパ特許出願＃ＥＰ　Ｏ３３７７１４Ａ、アップジョン （Ｕｐｊｏｈｎ）による刊行物、５ｃｉｅｎｃｅ　２４７：４５４−４５６（１ ９９０年）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）のヨーロッパ特許出願ＨＰ　０３４６８４７ 　Ａ２号、スミス（Ｓｍｉ　ｔｈ）およびクライン（Ｋｌｉｎｅ）のフランス国 際特許出願Ｗ０９０１００３９９号、ツバ特許出願ＥＰ　０３５４５２２　Ａ１ 号を参照されたい。これらのプロテアーゼ阻害剤はすべてペプチドであるが、ペ プチドには代謝的減損および排除の一般的な問題があるため、感染細胞標的に到 達してＨＩＶ　ＰＲを拘束することが妨げられている。
プロテアーゼ阻害ペプチドは、他の治療ペプチドと同じく、元の形では標的を定 めるメカニズムに欠けており、動物に投与されると全体的に分布してしまう。こ の理由のため、これらのペプチドは感染した組織を効果的に治療することかでき ないだろう。たとえば、マクロファージはＨＩＶか感染する主な部位であると信 じられているが、阻害ペプチドはそれ自体としてはマクロファージの貯蔵器を標 的とすることはない。
これらの問題は、排除および減損に抵抗し、細胞を標的とすることができる、治 療ペプチドの共役体を調製することによって克服できる。
したがってこの発明の目的は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害ペプチドを含む治療ペプ チドのプラズマからの減損および排除の問題を克服することである。この発明の さらなる目的は、ＨＩＶ　ＰＲを阻害することができる、加水分解ができない基 を含むペプチドを提供することである。この発明の別の目的は、ウィルスが感染 した部位を効果的に治療するプロテアーゼ阻害ペプチドのプロドラッグを提供す ることである。この発明のさらに別の目的は、治療ペプチドの口および鼻からの 生物学的利用能を高めることである。
発明の概要 この発明はペプチド−脂質結合構造体とプロテアーゼ阻害剤とを提供し、さらに プロテアーゼ阻害剤や他の治療ペプチドがリン脂質、グリセリド、または他の、 細胞膜を標的とするかまたはそれに固着する部位に共有結合される、化合物を提 供する。
この発明の１つの局面に従い、プロテアーゼのための基質の類似体である、治療 ペプチドか提供される。これらのペプチドは、明細書中で詳細に説明されるグル ープＩのプロテアーゼ基質を含む。このグループの好ましいペプチドは、ＨＩＶ プロテアーゼを阻害する。
この発明の別の局面に従い、ペプチドを脂質構造に結合することのできる化合物 か提供される。これらの結合化合物は、明細書中で説明されるグループＩ　ＩＡ −Ｄのアミノ酸リン脂質を他の脂質を運ぶリンカ−とともに含み、これら他のリ ンカ−はペプチドのアミノ基への付加に適するＸ種およびペプチドのカルボキシ ル基への付加に適する０種として規定される。
この発明のさらに他の局面に従い、この発明によって規定される脂質を運ぶリン カ−のいずれかと結合される治療ペプチドを含む、ペプチド−脂質共役体が提供 される。好ましい種は、プロテアーゼ阻害ペプチドの脂質誘導体である。ペプチ ド脂質共役体はまた、Ｙ、Ｚ、およびＷ種として規定される２価性アルキル基を 含むスペーサーを含むこともてき、これらはペプチドと脂質リンカ−との間の距 離を変化させることかできる。好ましいペプチド−脂質共役体は、プロテアーゼ 阻害剤であるペプチドを含む。グループＩ　Ｉ　Ｉ−Ａ−Ｆのこれらの共役体は 、明細書中で詳細に説明される。
この発明はまた、この発明のペプチド−脂質化合物を合成するのに有用な中間化 合物をも提供し、これらは脂質またはペプチドの官能基に結合させるのに適する 誘導された結合化合物を含む。
この発明はまたペプチド−脂質共役体を合成するための方法をも提供し、この方 法は利用可能なアミノ基またはカルボキシル基を有する治療ペプチドを選択する ステップと、２価のリンカ−基をアミノ基またはカルボキシル基のいずれかに化 学結合するステップと、リンカ−に脂質種を化学結合するステップとを含む。好 ましい方法では、ペプチドはプロテアーゼ阻害剤である。
この発明はさらに、ウィルスによって引き起こされる伝染病を治療する方法を提 供し、この方法はウィルスを抑制するのに効果的な量のウィルス性プロテアーゼ 阻害ペプチドの脂質誘導体を、感染者に投与するステップを含む。阻害ペプチド −脂質は、投与に先立ってリポソームの中へ組み込むことができる。この方法の 好ましい実施例では、治療される病気はＨＩＶ感染症であり、ペプチドはＨＩＶ プロテアーゼ阻害剤である。
発明の詳細な説明 この発明は、プロテアーゼ阻害ペプチド、および治療ペプチド、特にＨＩＶプロ テアーゼ阻害ペプチドのような酵素基質であるペプチドの脂質共役体を提供し、 さらにペプチドに脂質種を付加することのできるリンカ−１中間化合物、ならび にそれらを合成しかつ利用する方法を提供する。
グループ■　プロテアーゼ阻害剤 プロテアーゼ阻害剤（Ｐ　Ｉ）は一般に、ＨＩＶＩプロテアーゼの基質であって 、ｐ１部位におけるアミノ酸残基は等配電子（イソステリック）残基によって置 換されている。
ＰＩのデザインの基礎となるＨＩＶプロテアーゼ基質の幾つかを次に示す。
配列　部位 ５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ（ｌｅ−Ｖａｌ　Ｐ１７／Ｐ２４Ａｌ ａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｌａ　ｐ２４　／ｐ７Ａｌａ −Ｔｈｒ−工１ｅ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ−Ｇｉｎ−Ａｒｇ　ｐ２４／ｐ７Ｓａｒ−Ｐ ｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−１１ｅ　１（ｘｖ　ＰＲＮ−４種個々 のＰＩのデザインおよび構造についての詳細な説明をこれより行なう。この発明 は、以下のＰＩを提供する。
５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２；５ｅｒ− Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２：５ｅｒ−Ｇｌｎ− Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ａｃｈｘ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２；５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ −Ｔｙｒ−Ａｃｐｒ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２：５ｅｒ−Ｇｌｎ−ＡＳｎ−Ｔｙ ｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｖａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−八ｒ ｑ−ＮＨ２：ＡＣ−Ａｌａ−Ａ１ａ−（Ｄ−ａ−Ｎａ１）−Ｐｉｐ−（ａ−（Ｏ Ｈ）−ＸＪｅｕ）−ｖａｌ−ＮＦ２；ＡＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ− （ａ−（ｏＨ）−ｒｕ）−Ｖａｌ−ＮＦ２；八ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（ＤＬ−Ｐ ｈｅ（４−Ｃ１））−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−ＮＦ２；Ａ ｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（ベーターＡｌａ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ； Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（Ｎ−ター人１ａ）−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ ；Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（べ’−ターＡｌａ）−（ａ−（ＯＨ）−ｉｓｏ− ／ｌ”レソＩＬ／　）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＨ：Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（ｇ ’−夕−Ａｌａ）−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ；Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｈｅ −（べ’−ターＡｌａｌ−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ；入１ａ−人１ａ− Ｐｈｅ−（べ′−ターＡｌａ）−（ａ−（ＯＨ）−ｉｓｏ−Ｒ’し）Ｉし）−Ｖ ａｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ；ＡＣ−人１ａ−Ａｌａ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ− 〇Ｍｅ；Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ　ｌ　−Ｐｉｐ−ＮＨＮＨ２ ：Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＯＭｅ；Ａｃ−Ａｌａ −八１ａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＮＨＮＨ２；Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− （Ｄ−ｂ−Ｎａｌ　）　−Ｐｉｐ−ＯＭｅ　ＨＡｃ−八１ａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ −Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−）Ｊ）ＬＮＨ２゜Ｃｈｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎ ａｌ）−Ｐｉｐ−○ＭｅＨＣｈｉ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉ ｐ−Ｎｌ（ＮＨ２；Ｐａａ−Ａｌａ−Ａｌａ　−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ　）　−Ｐｉ ｐ−ＯＭｅ　；Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（ＤＬ−Ｐｈｅ（４−Ｃ１））−Ｐｉｐ −ＯＨ：Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１−Ｖａｌ−Ｎ ）１２ｉＶａｌ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（Ｄ−ａ−Ｎａ　１　）　−Ｐｉｐ −（ａ−（ＯＨ）　−Ｌａｕ　）　−Ｖａｌ−ＮＨ２；１Ｂｏｃ−（Ｄ−Ｐｈｅ 　）　−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ　）　−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）　−Ｌｅｕ　）　− Ｖａ　１−ＮＨ２；（ｉＢＯｃ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−ＬＱｕ−）２−（コ、５−ｄ ｉ−Ａｂａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−ＮＨ２；１Ｂｏｃ−（Ｄ−Ｐ ｈｅ　）　−［Ｄ−ａ−Ｎａｌ　］　−Ｐｉｐ−（Ｌ−ａ　−（ＯＨ）　−Ｌｅ ｕ　］　−Ｖａｌ−聞。
１Ｂｏｃ−［０−Ｐｈａ　］　−［］Ｄ−ａ−Ｎａｌ］　−Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ− （Ｏ）（）　−Ｌｅｕ　］　−Ｖａｌ　−０ＨｉＢｏｃ−Ｐｈｅ−［Ｄ−ｂ−Ｎ ａ　１　］　−Ｐｉｐ−（Ｌ−ａ−（ＯＨ）　−Ｌｅｕ　３−Ｖａｌ−ＮＨ２ｉ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−［Ｄ−ｂ−Ｎａｌ　］　−Ｐｉｐ　−［Ｌ−ａ　−（ＯＨ）　 −Ｌａｕ　］−Ｖａｌ−ＯＨｉＢｏｃ−（Ｐｈｅ　（４−Ｂｒ）］　−［］Ｄ− ｂ−Ｎａｌ］−Ｐｉｐ−（Ｌ−ａ−（ＯＨ）−ＬｅｕコーＶａｌ−ＯＨ（ミ７Ａ ｋ４Ｉｔ／−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｌｅｕ−）　２−（３，５−ｄｉ−Ａｂａ）−Ｐ ｒｏ−Ｌｅｕ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−ＮＨ２；１ＢＯＣ−（３，５〜ｄｉ−Ａｂａ） −（Ｄ−ａ−Ｎａ１）−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−テｕ）−Ｖａｌ−ＮＨ２；Ｐ ｒｏ−工１　ｅ−Ｖａ　１−ＮＨ２；Ａｓｎ−Ｐｈａ　（Ｃｏ−ＣＨ２ＮＪ　Ｐ ｉｐ−工１ｅ−ＮＨ２；％　７１Ｌ−ｈ　”ｆ　’レーＡｆ−ｎ−Ｐｈ　ｅ　（ Ｃ０−ＣＨ２Ｎ　）　Ｐ　ｌ　ｐ　−工１　ｅ−Ｎ　Ｈ２；Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇ ｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｉｐ−工１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ２；”ｒ　７＋ し／Ｊ’ｉ＋し　−Ａｓｎ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）Ｄｉｑ−工１ｅ−Ｖ ａｌ−Ｇ１ｎ−ＮＨ２；Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄｉｑ−工 １ｅ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−ＮＨ２：Ｂｏｃ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ　（Ｃｏ−ＣＨ２Ｎ） 　Ｄｉｑ−ＮＨｔＢｕ　；２７１　＝／Ｌ／　−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙ ｒ−Ｐｒｏ＝工１　ｅ　−Ｖ　ａ　１−Ｎ　Ｈ２ｔスフ　シ＝（レ−５ｅｒ−Ｇ ｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ；＋７１１Ｊゝ（ＩＬ／　−Ａｓｎ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ− ＣＨ２Ｎ）Ｐｉｐ−ＩＩＱ−ＮＨ２；Ｐｈｅ　（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）　Ｐｈｅ −工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｐｈｅ　（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）　Ｐｒｏ−工１ｅ −Ｖａｌ−ＮＨ２；Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ （４−Ｎｏ２）−Ｇｌｕ−人１ａ−Ｎｌｅ−５ｅｒ−ＮＨ２；［Ｄ−Ｐｈｅ　］ −［］Ｄ−ａ−Ｎａｌ］−Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ−（ｏ）（）　−Ｌｅｕ　］−Ｖａ 　１−ＮＨ２；１Ｂｏｃ−［Ｄ−Ｐｈｅ　］　−［］Ｄ−ｂ−Ｎａｌ］　−Ｐｉ ｐ−（Ｌ−ａ−（ＯＨ）　−Ｌｅｕ　］　−Ｖａｌ　−ＮＨ。
１Ｂｏｃ−［Ｄ−Ｐｈｅ　］−［］Ｄ−ｂ−Ｎａｌ］−Ｐｉｐ−（Ｌ−ａ　−（ ＯＨ）　−Ｌｅｕ　）　−Ｖａ　１−ＮＨ２ＢｏＣ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２ Ｎ）　Ｐｈｅ−工１ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ，，；Ｂｏａ−Ｐｈｅ　（ＣＨＯＨ−ＣＨ ２Ｎ）　Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２；２２’　”　ＩシーＰｈ　ｅ　（Ｃ ＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ　）　Ｐｈｅ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；［Ｄ−Ｐｈｅ　］　 −［］Ｄ−ｂ−１Ｊａｌ］−Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ−（ＯＨ）　−Ｌａｕ　］−］Ｖ ａｌ−ＮＨ２；１Ｂｏｃ−ＴｙｒＰｒｏ−工１ｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ；（Ｂｏｃ−Ｐ ｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ）２；（ＢｏＣ−Ｖａｌ−Ｐｈａ−０−ＣＨ２−Ｃ ＨＯＨ）　２；（Ｂｏｃ−５ｅｒ−Ｐｈａ−０−ＯＨ２−ＣＨＯＨ）２；　。
（Ｂｏａ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ）２；　ａ、Ｊｒ（Ｂｏａ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ）　２゜脂質を運ぶリンカ− この発明はまた、ウィルス性プロテアーゼ阻害剤を含む治療ペプチドの有用性、 効力、生物学的半減期、細胞膜を通っての輸送、ならびに口およびまたは鼻から の生物学的利用能を、それらをエステル、アミド、リン酸エステルまたはホスホ ジエステルの結合を介して脂質に結合することによって高めるための手段を提供 する。
この発明のプロテアーゼ阻害ペプチドは、他の治療ペプチドと同しく、ペプチド のプラズマ半減期を高めかつ組織および腎臓による排除から保護する助けとなる 基を用いて誘導することかできる。適切な固着基（ａｎｃｈｏｒｉｎｇ　ｇｒｏ ｕｐｓ）　、すなわち膜をめざし脂質に固着する基を選択することによって、ペ プチドまたはプロテアーゼ阻害剤の選択的な標的付けを達成することか可能であ る。糖脂質、リン脂質、脂肪酸、ジグリセリド、ならびにコレステロール等の脂 質を結合する基などの多くの天然および合成分子は、プロテアーゼ阻害剤を細胞 膜の脂質二重層に固着させるための候補として役立つ。
さらに、固着基とペプチドまたはプロテアーゼ阻害剤との間の結合を変化させて 、薬剤を放出する最適速度を得るか、または薬剤を最も適切な形態に位置づける ことかできる。これらの、ウィルス性プロテアーゼ阻害ペプチドの修飾された類 似体は、その後リポソームの中へ組み込まれ、注射（皮下注射、静脈注射、腹腔 内注射、または筋肉注射）によって動物に投与されてよい。そうすれば、リポソ ーム内の誘導ペプチドかプラズマ内に保持される時間はずっと長くなり、ＨＩＶ の感染する主な部位であるマクロファージへ届くまで残っているだろう。加えて 、ＣＤＪ＋リンパ球のような循環中の細胞の表面膜へ交換されかつ転移されるこ とかできる脂質修飾ペブチ１〜の能力のおかげで、ＨＩＶ感染のリンパ球貯蔵器 は、より多量の脂質修飾ペプチドを受け取ることも期待できる。最後に、このア プローチはレニンのためのものなと、他のプロテアーゼ阻害ペプチドに応用して も有益である。
ペプチド−脂質共役体を調製するために、幾つかのリンカ−基か設計された。こ れらは脂質、リン脂質、脂肪酸またはグリセリドを小さいペプチドまたはプロテ アーゼ阻害剤に結合するのに便利な方法を提供する。これらのリンカ−は、自然 な生化学的プロセスを利用して活性な薬剤を酵素か作用する部位で、またはその 近くて放出し、それにより親剤に向上した生物学的機能を与えるべく設計される 。
複数の官能基を含む幾つかの分子か、リンカ−に適している。
リンカ−として用いるのに特に適しているのは、ヒドロキシル官能基を有するア ミノ酸である。これらのヒドロキシアミノ酸は、ホスフェートとアミノ酸ヒドロ キシルとの間のホスホエステル結合を介して、リン酸エステルまたはリン脂質の リン酸エステル基に付加され、そして特徴的なアミノ酸基であるアミノ酸ＮＨ９ とアミノ酸Ｃ０ＯＨの双方は、アミド結合を介してそれぞれペプチドカルボキシ ル基とアミノ基とに付加されることのできる状態のままである。ヒドロキシアミ ノ酸リン酸エステルはジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、モノア シルグリセロール、またはモノアルキルグリセロールに付加されて、モノホスフ ェート結合を介して脂質に結合されるペプチドを提供する。ホスファチジル−チ ロシン、ホスファチジル−セリン、ホスファチジル−トレオニン、およびホスフ ァチジル−ヒドロキシプロリンか、好ましいリンカ−の幾つかの例である。類似 の態様で、ジアシルリン脂質、ジアルキルリン脂質、モノアシルリン脂質または モノアルキルリン脂質をホスファチジル−ヒドロキシアミノ酸に付加して、ジホ スフェート結合を介して脂質に結合されるペプチドを与えることもできる。
ペプチド−脂質共役体を調製するには、以下のリンカ一部分か好ましい。
グループＴＩ・脂質を運ぶリンカ−化合物この発明は上述したホスホエステル結 合を有するリン脂質−アミノ酸化合物を提供し、リン脂質は、１つまたは２つの 線状または技分かれしたＣ４　Ｃ！４アルキル鎖を含み、各鎖は０から６の二重 結合を有する。好ましくはＣ、、−Ｃ目アルキル鎖であり、特に好ましいのは偶 数個の炭素原子を有するものである。
アルキル鎖は、１，２−シラジル（ｄｉｒａｄｙｌ）の形、すなわちアシル／ア シル、アシル／アルキル、アルキル／アシル、またはアルキル／アルキルの結合 を介する形で、リン脂質のグリセリル部分のヒドロキシル基によって付加するこ とかできる。代替例としては、リン脂質かアルキル鎖をただ１つしか持たないリ ソ種てあってもよい。
したがって、脂質を運ぶリンカ−の好ましい種は以下に示すようなものである。
グループＩＩ−Ａ：１．２−シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チロ シン、■、２−シラジルー５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１．２− シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、および１． ２−シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−トレオニン、 グループＩＩ−Ｂ：１．２−シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−チ ロシン、１．２−シラジル−ｓｎ−グリセロー３−ジホスホー〇−セリン、１． ２−シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−ヒドロキシプロリン、およ びｌ、２−シラジル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー０−トレオニン、 グループＩ　Ｔ−Ｃ：１−０−アシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−チロ シン、１−０−アシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−０−ア シル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、およびｌ−〇− アシルー５ｎ−グリセロー３−ホスホ−ｏ−トレオニン、ならびに グループＩＩ−Ｄ：１−０−アシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−チロ シン、１−０−アシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−セリン、１−０− アシル−８ｎ−グリセロ−３−ンホスホー０−ヒドロキシプロリン、および１− ０−アシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−トレオニン。
グループＴＩ−Ｅ：１−０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−チロ シン、１−０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−０− アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、および１− ０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−トレオニン、ならびに グループＩＩ−Ｆ：１−０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−チ ロシン、１−０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−セリン、１− ０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー０−ヒドロキシプロリン、およ び１−０−アルキル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー０−トレオニン。
グループＩＩ−Ａの特に好ましい種は、ホスファチジル−チロシン、ホスファチ ジル−セリン、ホスファチジル−トレオニン、およびホスファチジル−ヒドロキ シプロリンである。
グループＩＩＢの特に好ましい種は、チロシン−〇−ジホスフェートジパルミト イルグリセロール、セリン−〇−ジホスフェートジパルミトイルグリセロール、 ヒドロキシプロリン−Ｏ−ジホスフェートジパルミトイルグリセロール、および トレオニン−〇−ジホスフェートジパルミトイルグリセロールである。
グループＩ　Ｉ−Ｅの特に好ましい種は、１−０−へキサ゛デシルー５ｎ−グリ セロ−３−ホスホ−０−チロシン、ｌ−〇−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３ −ホスホ−〇−セリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ− ０−ヒドロキシプロリン、および１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３− ホスホ−０−トレオニンである。
グループＴＩ−Ｆの特に好ましい種は、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ −３−ジホスホーＯ−チロシン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３− ジホスホー〇−セリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホ ー〇−ヒドロキシプロリン、および１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３ −シホスホー〇−トレすニンである。
脂質リンカ−とペプチドとの間の距離は、スペーサ一部分を挿入することによっ て調節できる。この発明のペプチド−脂質で用いるのに適しているスペーサーは ２つの官能基を有しており、これらは脂質リンカ−およびペプチド上に存在する 官能基に結合されてそれらの脂質リンカ−およびペプチドを結合するべく働く。
好ましいスペーサーを以下に示す。
Ｗ：　Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨ，ｎ＝１ないしＩ２であり、これはペプ チドのカルボキシル末端に挿入して、それを脂質リンカ−および後の記載でＣと して規定される部分につなぐのに適している。
Ｙ　：　ＨＯＯＣ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨ，ｎ＝１ないし１２てあり、これはペプ チドのアミノ末端に挿入して、それをアミノ官能基を存するリン脂質とつなぐの に適している。後に記載するグループＩＩＩ−Ａを参照されたいが、たとえばス クシニルは、ホスファチジル−エタノールアミン種ＤＰＰＥおよびＤＭＰＥをペ プチド種のＮ−末端アミノ酸につなぐスペーサーである。
Ｚ　：　ＨＯ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨ，ｎ＝１ないし１２てあり、これはペプチド のアミノ末端に挿入して、そのペプチドを、たとえばＤＭＰＡおよびＤＰＰＡな とのホスファチジン酸種のような、ホスフェート末端基を有するすン脂質につな ぐのに適している。
グループＩＩＩ・ペプチド−脂質共役体阻害剤の生体内での生物学的寿命を延ば し、かつその最適な標的付けおよび放出を達成するため、発明者らは以下に述べ る一連のプロテアーゼ阻害ペプチドの誘導体を設計した。リン脂質とペプチドと の間には幾つかの結合が可能である。たとえば、ホスファチジン酸はペプチドの アミノ基またはヒドロキシル基に結合することができる。代替例として、ペプチ ドのカルボキシル基はホスファチジル−エタノールアミンのアミノ基に付加され 得る。
ペプチドリン脂質共役体を得るためのさらに別の方策は、前に述べたヒドロキシ アミノ酸を含むもののような適切なリンカ−を用いることである。様々な他の部 分が、ペプチドを脂質に結合させるための適切なリンカ−として役に立つ。
以下にペプチド−脂質共役体を例として説明するが、それ以外の治療ペプチドお よび酵素阻害剤も同様に、この発明で提供される手順に従うことにより、適切な 脂質部分で都合よく誘導することができる。
グループＩＩＩ−Ａ： 以下に述へるのはペプチド−脂質共役体の例であって、脂質、通常はリン脂質、 または上述の脂質リンカ−の種（Ｘ）が、ペプチドの末端のアミノ基に付加され る。
１Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ａ−Ｇｌｙ−ＤＰＰＥＤＰＰＡ−５ｅｒ−Ｇｌ ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ　−ＮＨ２ＤＰＰＡ−５ｅｒ−Ｇ ｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−人ｃｐｎｔ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２ＤＰＰＥ−λル＝ 　ＩＬ／　−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｍａｌ　）　−Ｐｉｐ−ＯＭｅＤＰＰ Ｅ−２２＞＝＋７−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｉｐ−工１　 ｅ　−Ｖａ　ｌ−Ｇ　１　ｎ　−Ｎ）！２ＤＭＰＥ−２２ｐ＞　１７−Ｖａｌ− ５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｉｐ−工１ａ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−ＮＨ２Ｄ ＭＰＥ−スフ＊＝ＩＬ／−Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇ’１ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄｉｑ −工１　ａ　−Ｖ　ａ　ｌ　−Ｇ　１　ｎ−ＮＨ２ＤＰＰＥ−スル＝　ＩＬ／　 −［Ｄ−Ｐｈｅ］−［Ｄ−ａ−Ｎａｌ　］−Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ−（ＯＨ）　−Ｌ ａｕ　］−Ｖａｌ−ＮＨ２ＤＰＰＥ−；ｚ　；＞　＝　ＩＬ／　−Ｐｈａ　（Ｃ ＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）　Ｐｈｅ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨｚＤＰＰＥ−２ル＝　ＩＬ ／　−Ｐｈｅ−［Ｄ−ｂ−Ｎａｌ　］　−Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ−（ＯＨ）−Ｌｅｕ 　］　−］Ｖａｌ−ＮＨ２Ｘ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ　）　Ｐｈｅ−工１ ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｘ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）　Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａ ｌ−ＮＨ２略号：Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝±−ブチルオキシカルボニル；５ｕ ｃ＝コハク酸；　−ＯＭｅ＝メチルエステル。
−ＮＨ２−アミド、−ＮＨＯＨ＝ヒドロキシルアミド；−ＮＨＮＨ２＝ヒドラジ ド；ＤＰＰＡ＝１．２−ジ−バルミトイル−ホスファチジン酸；　ＤＰＰＥ＝１ ゜２−ジ−バルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン；Ａｃｈｘ＝１−ア ミン、１−シクロヘキサンカルボン酸；Ａｃｐｒ＝１−アミノ、ｌ−シクロプロ パンカルボン酸；Ａｃｐｎｔ＝１−アミハ　１−シクロペンタンカルボン酸；Ｐ ｉｐ＝ピペコリン酸（４−ピペリジンカルボン酸）；Ａｖａ＝５−アミノ吉草酸 。
ａ　（ＯＨ）　−Ｌｅｕ＝ｌ、−ロイシン酸（２−ＯＨ−Ｌ−イソカプロン酸） ；Ｎａ１−ナフチルアラニン；Ｐｈｅ　（４−ＣＩ）−ｐ−クロロ−フェニルア ラニン；Ｐｈｅ　（４−Ｂｒ）＝ｐ−ブロモーフェニルアラニン；Ｎｖａ−ノル バリン；Ｐａａ＝ホスホノ酢酸；Ｃｈｌ＝コール酸。３．５−ｄｉ−Ａｂａ＝３ ．５−ジ−アミノ安息香酸。
Ｘは、ホスファチジル−チロシン、ホスファチジル−セリン、ホスファチジル− トレオニン、ホスファチジル−ヒドロキシプロリン、ｌ−０−ヘキサデシル−５ ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−チロシン、１−Ｏ−ヘキサデシル−５ｎ−グリ セロ−３−ホスホ−０−セリン、１−〇−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３− ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３ −ホスホ−０−トレオニン、■−〇−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３−ジホ スホー〇−チロシン、ｌ−０−ヘキサデシル−８ｎ−グリセロ−３−ジホスホー セリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホーヒドロキシプ ロリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホートレオニン、 もしくはＤＰＰＥ−ＹまたはＤＰＰＡ−Ｚを表わし、 ＹはＨＯＯＣ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨてあり、ＺはＨＯ−（ＣＨ２）　、、− ＣＯＯＨであり、ｎ＝１ないし１２である。
ここて説明されるリンカ一部分は、脂質基をたとえば以下に述へる公報または特 許出願で説明される幾つかの治療ペプチドおよびプロテアーゼ阻害剤に結合する のに有用である。それらの公報または特許出願は、米国特許第４，７４３．５８ ５号、ＤＥ　３９１３２７２号、ＤＥ　３８４０４５２号、ＤＥ　３８１９８４ ６号、ＤＥ　３８００２３３号、ＥＰ　Ｏ３８７２３１号、ＥＰ　Ｏ３３７７１ ４号、ＥＰ　０　３５４　５２２号、ＥＰ　０　３５６　２２３号、ＥＰ　０　 ３７３　５７６号、ＥＰ　０３７３　５４９号、ＥＰ　０　３７２　５３７号、 ＥＰｏ　３６５　９９２号、ＥＰ　０　３６１　３４１号、ＥＰ　０　３８６　 ６１１号、ＥＰ　０　３５７　３３２号、ＥＰ　Ｏ３４２５４１号、ＥＰ　Ｏ３ ３７７１４号、ＰＲ２６４６３５３号、Ｗｏ　９１０１３２７号、Ｗｏ　９０１ ２８０４号、Ｗｏ　９０００３９９号、Ｗｏ　８９１０９２０号、Ｗｏ　８８０ ９８１５号である。
ペプチド、および前記の化合物とそれに関連の中間体との調製のために説明され る手順は、ここでは引用により援用される。
これより述へる例では、Ｘおよび略号はグループＩＩＩ−Ａについて上で規定さ れたものと同じであり、Ｃか表わすものは、ＨｌＯＨｌＯＭ　ｅ　ＳＮ　Ｈｔ　 、　Ｎ　ＨＲてあり、Ｒ１はＣｌ−１２アルキル、ベンジル、置換されたベンジ ル、（ＣＨ２）、−フェニル、ｎ＝１ないしｌ２．２−メチルビリジル、ホスフ ァチジル−チロシン、ホスファチジル−セリン、ホスファチジル−１〜レオニン 、ホスファチジル−ヒドロキシプロリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセ ロ−３−ホスホ−０−チロシン、］−］０−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ３− ホスホ−セリン、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−ヒ ドロキシプロリン、および１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ ー〇−トレオニン、１−０−ヘキサデシル−６ｎ−グリセロ−３−ジホスホーＯ −チロシン、ｌ−。
−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−セリン、１−０−ヘキサ デシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−ヒドロキシプロリン、１−０−ヘ キサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−トレオニン、またはＤＰＰＥ −Ｗを表わし、ＷはＨ，Ｎ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨであり、ｎ＝１ないし１２ 以下に述へるのはペプチド−脂質共役体の例であって、脂質および上で説明した 脂質リンカ−の一種（Ｘ）かペプチドの末端アミノ基に付加され、または一種（ Ｃ）がペプチドのカルボキシル末端に付加されている。このクラスにおける好ま しい種では、ペプチドは１つの脂質種に結合され、したかってＸは、Ｃが不在で あるかまたは脂質ではない場合にのみ、存在する。Ｃが存在するならば、それは 上述したＷタイプのスペーサーを挿入することによってペプチドから分離できる 。Ｘが存在する場合、それは同じく上述されているＹタイプまたはＺタイプのス ペーサーによってペプチドから分離できる。
５　（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルＩ−２（Ｒ）− （フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃ。
５　（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルＩ−２（Ｒ）− （フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｃ。
５　（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロへキシル−２（Ｒ ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｃ１ ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（ フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃ１ ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｃ１および ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−シクロへキシル−２（Ｒ） −（フェニルメチル）ヘキサノイルＸおよびＣは前述のように規定される。
グループｌ１ｌ−Ｃニアツブジョンによる公開・５ＣＩＥＮＣＥ第２４７号、、 　ｐｐ４５４−４５６．１９９０年、およびＰｅｐｔｉｄｅｓ　１９９０年、ｐ ｐ８５５のペプチドに基づく、ペプチド−脂質共役体以上に示すのは、グループ Ｉ　Ｔ　Ｉ−Ｂで示されたものと同じタイプのペプチド−脂質共役体の例である 。
５　（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクルコへキシル−２（ Ｒ）−イソプロピル−ヘキサノイル−１１ｅ−Ｃ。
５　（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−シクルコへキシル−２（ Ｓ）−イソプロピル−ヘキサノイル−１１ｅ−Ｃ１ ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−イソ プロピル−ヘキサノイル−１１ｅ−５（Ｓ）　−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロ キシ−６−フェニル−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサノイル−１１ｅ−Ｘおよ びＣは、上述のように規定される。
グループＩＩＩ−Ｄ・ロシュのヨーロッパ特許出願＃ＥＰ０３４６８４７　Ａ２ 号のペプチドに基づく、ペプチド−脂質共役体 以下に示すのは、グループＩ　Ｉ　Ｉ−Ｂで示されたものと同じタイプのペプチ ド−脂質共役体の例である。
（３（Ｓ）〜Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｃ。
（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｓ）　−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｃ１（３（Ｓ）　−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２ （Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｃ。
（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル−Ｐｒｏ−１１ｅ−（３（Ｓ）−Ｘ−口イシル−アスパラギニル ）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｐｒ。
−Ｉｌｅ−Ｃ１ （３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロ（Ｒ，Ｓ）イソキノリンカル ボキシル−〇、（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｓ）　−ヒド ロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロ（Ｒ，Ｓ）イ ソキノリンカルボキシル−Ｃ１（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２ （Ｒ２Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−ｆｌ−１，２，３゜４−テトラ ヒドロ（Ｒ，Ｓ）イソキノリンカルボキシル−（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル ）−アミノ−２（Ｒ１Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−デカヒドロ −３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−Ｃ１（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル ）−アミノ−２（Ｒ）　−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−デカヒドロ− ３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−Ｃ１および（３（Ｓ）　−Ｘ−アスパラ ギニル）−アミノ−２（Ｓ）　−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−デカヒ ドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−〇〇ＸおよびＣは、上述のように 規定される。
以下に示すのは、グループＩ　Ｉ　Ｉ−Ｂで示されたものと同じタイプのペプチ ド−脂質共役体の例である。
４　（Ｓ）−’（Ｘ−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル −ペンタノイル−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ　−Ｃ。
４　（Ｓ）−（Ｘ−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシー５− フェニルーペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ１ ４（Ｓ）−（Ｘ−セリル−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ −５−フェニル−ペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ１ ４（Ｓ）−（Ｘ−アラニル）アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フｘ−ルーペ ンタノイル−Ｖａ　１−Ｖａ　１−Ｃ。
４　（Ｓ）−（Ｘ−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５− フェニル−ペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ。
４　（Ｓ）−（Ｘ−セリル−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキ シ−５−フェニル−ペンタノイル−Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ｃ。
ＸおよびＣは、上述のように規定される。
以下に示すのは、グループ１１１−Ｂで示されたものと同じタイプのペプチド− 脂質共役体の例である。
Ｘ−Ｖａ　１−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル（４，４，５，５− テトラメチル−１，３，２−ジオキソポルラン−２−イル）メチルアミド： Ｘ−Ｖａ　１−Ｐｈｅ−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル。
ジヒドロキシボロニル）メチルアミド。
Ｘ−Ｖａ　１−　（Ｌ−ａ−Ｎａ　１）　−Ｎｖａ　−（シクロヘキシルメチル （４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２＝ジオキソポルラン−２−イル） メチルアミドＸ−Ｖａ　ｌ　−（Ｌ−ａ−Ｎａ　１）　−Ｎｖａ　−（シクロヘ キシルメチル、ジヒドロキシボロニル）メチルアミド；Ｘ−Ｎｖａ−（シクロヘ キシルメチル、ジヒドロキシボロニル）メチルアミド： Ｘ−Ｖａｌ−（シクロヘキシルメチル、ジヒドロキシボロニル）メチルアミド。
Ｘは上述のように規定される。
実験の部で説明されるように、脂質リンカ一種、特にホスファチジル−ヒドロキ シアミノ酸は２官能性であり、所望に応じてプロテアーゼ阻害ペプチドのＣ−末 端に位置づけることも、Ｎ−末端に位置づけることも、中央の内部に位置づける こともてきる。必要であれば、その脂質リンカ−の種は適切なスペーサーを用い て同しペプチドの２つの部位に付加されることも可能である。モノグリセリドま たはジグリセリドを脂質のヒドロキシ基を介してペプチドの遊離カルボキシル、 好ましくは末端カルボキシルに直接結合することも、この発明が企図するところ に含まれる。
ペプチドの合成 この発明のペプチドは、当業者に知られているペプチド合成法のうちいかなるも のによっても生成できるものであり、たとえば、液相合成、フラグメント縮合、 酵素合成、または固相合成の方法のうちのいずれかである。これらのペプチドは 、組換えＤＮＡ技術によって生成することもてきる。好ましいのは、液相法およ び固相法である。特に好ましいのは、固相法である。これらの方法は当業者には よく知られており、たとえばバラニー、シイ（Ｂａｒａｎｙ、　Ｇ、）およびア ール・ヒイ・メリフィールド（Ｒ，Ｂ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）らによるＴｈ ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ第２巻、イー・グロス（Ｅ、Ｇｒｏｓｓ）オヨびシェイ・ マイエンホツファ（Ｊ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｆｅｒ）　ｉｍのＡｃａｄｅｍｉｃ 　Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、ｐｐ３−２８４（１９７９年）などの文献におい て詳細に説明される。この発明で説明されるペプチドの合成に用いられる、商業 的に入手可能な誘導されたアミノ酸を以下に示す。
Ｂｏｃ−Ａｌａ−０）！、　Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−人５ｎ −０１（、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（０−Ｂｏｃ−Ｐｈａ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ ，Ｂｏｃ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−０１（、ＢｏＣ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏ ｃ−’ｒｈｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｂｏｃ−’ｒｒｐ（２ ，ＬｊＩＬ、）−ＯＨ，ＢＯＣ−ＴＹｒ（Ｂｒ−Ｚ）−ＯＨ。
４、よりＸＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。
治療」二の応用 リンノ、アルギニン、およびヒスチジンなどの塩基性のアミノ酸を含む、この発 明のペプチドは、塩化物、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、コノ１り酸塩、シュ ウ酸塩ｆ也のような塩の形て存在するだろう。酢酸塩および塩酸塩の形力（特に 好ましい。アスパラギン酸、グルタミン酸、また（まＩＪン酸のリンカ一部分を 含む、この発明のペプチド；よ、ナト１ノウム、カリウム、カルシウム、〕（リ ウム、アンモニウムまたは他の可能なカチオンなとの塩の形で存在するだろう。
この発明の目的のため、この発明のペプチドおよびペプチドの酸付加塩は、１つ の同じものであると考えられる。
この発明のペプチドおよびペプチド−脂質共役体は、つイルスプロテアーゼの阻 害剤として作用であり、したがって治療薬として、たとえば、ヒト免疫不全ウィ ルス（ＨＩＶ）による感染、ならびにそれに続く、後天性免疫不全症候群（ＡＩ ＤＳ）およびＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）などの症状の予防または治療のため の治療薬として用いることができる。
ペプチド脂質共役体は、レニンの阻害剤など他のプロテアーゼ阻害剤の効力を向 上させるのにも有用である。レニンはおよそ４０．ＯＯＯＭＷのプロテアーゼで あって、皮質性糸球体の心性細動脈を取り囲む傍系球体細胞によって腎臓で分泌 される。レニン自体は活性を有しないが、たんばく基質であるアンギオテンシノ ゲンに対して働きかけ、不活性デカペプチドであるアンギオテンシンＩを分解し 、次にこれが２つのＣ−末端ペプチドの分解を介して活性な昇圧剤であるオクタ ペプチドアンギオテンシン−ＩＩに変換される。アンギオテンシン−ＴＩは、体 内で作られる最も強い昇圧剤であり、小動脈の滑らかな筋への直接的な作用によ ってその昇圧作用を発揮する。レニンの分泌は様々な障害の中で刺激され、高血 圧を引き起こす。高血圧の治療に対するアプローチには、レニン基質類似体であ るレニン阻害ペプチドを投与することが含まれており、これはＨ■Ｖ感染の治療 においてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を投与することに比類され得る。この発明に おけるペプチド−脂質の組成を存するレニン阻害ペプチドの脂質共役体は同じよ うに、排除および分解に抵抗しかつ細胞による効率的な取り込みを促進するよう な形でレニンペプチドを与えることによって、高血圧の効果的な治療に寄与する ことかできる。
この発明はまた、この発明の治療ペプチドおよびペプチド共役体、ならびにヒＩ ・の医学および獣医学における薬剤として用いることのできる薬学的処方物を調 製するための、治療ペプチドおよびペプチド共役体の生理学的に受け入れられる 塩の用途にも関する。このために、これらを適切な形に変換して少なくとも１つ の賦形剤または補助剤とともに投与することか可能である。適切な賦形剤は有機 および無機の物質であり、これらは腸内から（たとえば経口）の、非経口の、局 所性の、経皮のまたは鼻からの投与に適しており、活性な薬剤物質とは反応しな い。示された処方物は滅菌されるおよび／または補助剤を含むことができ、補助 剤は潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、着色料および香味料な どである。
活性ペプチドは非経口で、すなわち皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、または静 脈注射で投与されてもよい。注射による利用に適する薬学的処方物は、水溶液、 もしくは分散液または注射できる溶液または分散液を即席に調製するための粉末 を含む。ペプチドを凍結乾燥して、得られた凍結乾燥物をたとえば注射のための 生成物の調製に用いることも可能である。いずれの場合も、その形態は無菌でな げればならず、溶液は容易に注射てきる程度まで流動性がなくてはならない。こ れは製造および保存の条件下で安定していなくてはならず、たとえばバクテリア や黴などの微生物による汚染から保護されなければならない。担体は溶液または 分散媒であってよく、これはたとえば水またはグリセロールなどのポリオール、 およびそれらの適切な混合物を含む。筋肉内への利用のための組成は、張度を調 整し溶液を緩衝するために、少量の塩、酸、および塩基をも含んでいてよい。適 切な緩衝および等張剤は、当業者によって容易に決定できる。
特にペプチド−脂質共役体では、口または鼻からの投与も可能である。経口の摂 取のための処方物は、粉末の活性な薬剤を錠剤、カプセル、火剤、アンプル剤に したもの、もしくは油性または水性の懸濁液または溶液の形である。
錠剤または他の液体でない経口の組成物は、薬学的組成物の製造についての技術 分野では知られている、許容可能な賦形剤を含んでいてよく、薬学的組成物は乳 糖または炭酸カルシウムなとの希釈剤、ゼラチンまたは澱粉なとの結合剤、およ び甘味料、香味料、着色料または保存料からなるグループより選択される１また は２以上の薬剤を含む。さらに、そのような経口の調製物は既知の技術によって 被覆されることにより腸管内での崩壊および吸収をさらに遅らせてもよい。その ような経口の組成物および調製物は、組成におけるパーセンテージは大きく変動 するかもしれないが、少なくとも活性なペプチドを０．　１％は含むべきである 。そのような組成における治療上活性な化合物の量は、摂取に都合のよい容量内 で適切な投与量が得られるような量である。
鼻からの投与のための処方物は、液体の形であってよく、選択肢としては、たと えば水溶性有機酸のラクトン、および当業者によく知られている類似の機能を持 つ他の化合物のような、吸収促進物質を含んでいてもよい。鼻から投与するだめ の処方物はまた、ペプチドをエキステンダーとともに含むエアロゾルの形であっ てもよく、エキステンダーはアミノ酸、たとえばメチオニンであってよい。
経皮的適用の処方物は、ペプチドおよびそれらの脂質共役体を含むことができ、 これらは任意に適切な局所的担体または皮膚に関するバッチに組み込まれる。化 合物は浸透促進物質、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホ ルムアミＦ、ジメチルアセトアミド、またはアゾン（Ａｚｏｎｅ　）　（登録商 標）、すなわちアザシクロへブタン−２−オンと組合わせることができる。局所 的担体および浸透促進剤の利用は、双方ともブラウグ、ニス（Ｂｌａｕｇ。
２　（１９７５年）で開示されている。
ＨＩＶに感染した患者を治療する際には、脂質が結合されたプロテアーゼ阻害ペ プチドを非経口で、経口で、または鼻から投与する。非経口の投与量は、通常３ ないし８時間ごとに０．ＯｌからＩｇｍである。鼻または口からの投与量は、ペ プチドの生物学的利用能、ならびにプラズマおよび組織内での保持の度合に従っ て、非経口投与量の２ないし１０倍であろう。最も効果的な投与量は、動物や人 間に対する標準的な薬物速度論のおよび毒物学の研究によって容易に決定するこ とができる。
実験法 使用されているアミノ酸の略号は、ペプチドの技術では共通に用いられているも のであり、たとえばＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学学術用語委員会によるＪ、　Ｂｉ ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２４７゜９７９−９８２　（１９７２年）のような文献で 説明されている。ここで用いられるさらなる略号は、Ａｃ＝アセチル；Ｂｏｃ＝ １−ブチルオキシカルボニル；５ｕｃ−コハク酸ニーＯＭｅ＝メチルエステル、 −ＮＨ２＝アミド、−ＮＨＯＨ＝ヒドロキシアミド、−ＮＨＮＨ２＝ヒドラジド ；ＤＰＰＡ＝１．２−ジパルミトイル−ホスファチジン酸、ＤＰＰＥ＝１．２− ジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン；　Ａｃｈｘ＝Ｉ−アミノ、 １−シクロヘキサンカルボン酸；Ａｃｐｒ＝１−アミノ、１−シクロプロパンカ ルボン酸；Ａｃｐｎｔ＝］−アミノ、■−シクロペンタンカルボン酸；Ｐｉｐ＝ ピペコリン酸（４−ピペリジンカルボン酸）；Ａｖａ＝５−アミノ吉草酸、ａ− （ＯＨ）−Ｌｅｕ＝Ｌ−ロイシン酸（２−ＯＨ−Ｌ−イソカプロン酸）：Ｎａ１ ＝ナフチルアラニン；Ｐｈｅ　（４−ｃＤ＝ｐ−クロロフェニルアラニン；Ｎｖ ａ＝ノルバリン；Ｐａａ＝ホスホノ酢酸；Ｃｈｌ＝１−ル酸ｏ、３，５　ｄ　１ Ａｂａ＝３゜５−ジアミノ安息香酸。ここで論じられるアミノ酸は、それ以外の ものであるという記述がなければＬ型である。
記述される温度はすべて摂氏によるものであり、補正されていないものである。
蒸発は真空下の３５°Ｃ未満で行なわれた。ＴＬＣはＥ、　Ｍｅｒｃｋの予めコ ーティングされたプレートを用いて行なわれ、スポットは紫外線、ヨウ素、ニン ヒドリン噴霧、リン噴霧、または硫酸噴霧に晒された後適切に炭化されることに よって検出された。分析ＨＰＬＣがベックマンシステムおよびビダック（Ｖｙｄ ａｃ）逆相カラム（適切さに応じてＣ−４またはＣ−１８）を用いて行なわれた 。分取ＨＰＬＣは、ウォーターズデルタブレップ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｄｅｌｔａｐ ｒｅｐ）システムを用いて実行されたが、これは逆相またはシリカカラムのいず れかを用いるものである。
化合物の純度および信頼性は、必要性と適切さとに応じてＴＬＣ１分析ＨＰＬＣ 、アミノ酸分析、元素分析、紫外分光、ＮＭＲ，ＦＡＢ−ＭＳにより確立され、 た。
これより説明する化学反応は、この発明のペプチドの調製に対するその一般的な 応用との関連で包括的に開示される。場合によっては、反応は開示された範囲内 に含まれる各ペプチドに対し、説明されるようには応用てきないかもしれない。
この反応が応用できないペプチドは、当業者によって容易に認識されるだろう。
そのようなすべての場合において、反応はいずれも、当業者に知られている従来 の変更、たとえば妨害基を適切に保護すること、代替的な従来の試薬に変更する こと、または反応条件の通常的な変更を行なうことによって成功裏に行なうこと ができる。代替的には、ここで開示されるか、そうでなければ従来のものである 他の反応を、対応するこの発明のペプチドの調製に応用できる。すへての調製法 において、出発原料はすべて既知であるか、または既知の出発原料から調製可能 である。
これ以上詳しく述へなくても、当業者か前述した説明を用いてこの発明を最大限 に利用することができるということは信じられる。したがって、これより述へる 好ましい実施例は、単なる例示であり、いかなる点においても開示の残りの部分 を限定するものではないと解釈されるべきである。以下の例では、すべての温度 は補正されることなく摂氏て記述されており、すへての部分およびパーセンテー ジは、それ以外の表示かない限り重量によるものである。
この発明は以下の例を用いてこれより詳細に述べられるか、これより説明される 方法はこの発明の範囲に包含されるすべてのペプチドの調製に応用てきるもので あって、以下に述へる例によって制限されるものではない。
１．２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、２Ｎａ　（ ＤＰＰＡ、２Ｎａ　；アバンティ’ポーラ・リピッズ（Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏ１ａ ｒ　Ｌｉｐｉｄｓ　）　、アラバマ州バーミングハム；ＭＷ：　６９７．８４　 ；　６９８ｍｇ、１ｍｍｏ１）が、クロロホルム；メタノール（２：　Ｉ　（ｖ ／ｖ）；２００ｍ１）と冷ＩＮＨｃＩ　（５０ｍｌ）との間に分配された。水層 かクロロホルムメタノール（２：ｌ（ｖ／ｖ）　；　１００ｍ　ｌ）で再抽出さ れた。合わされた有機相は蒸発されてＰ２Ｏ，のちと真空下で乾燥された。その 結果得られた遊離のホスファチジン酸はＤＭＦ　（２ｍ　ｌ　）およびピリジン （２ｍｌ）の混合物中に溶解され、その溶液には遊離のアミノ基を有する適当な ペプチド（１ｍｍ。
ｌ）とそれに続いてＮＮ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；アル ドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 ）　、ウィスコンシン州ミルウオーキー。
ＭＷ：　２０６，６２０ｍｇ、３ｍｍｏ　１）か加えられた。
反応混合物は、室温で２４時間の間、攪拌された。溶剤は蒸発され、その生成物 はクロロホルム中０から５０％のメタノールの線形勾配を用いてシリカゲルのカ ラム（２，５ｘ５０ｃｍ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製された 。ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって示される所望の生成物を含むフラクションは、 プールされ蒸発された。必要かあれば、生成物は分取ＨＰＬＣまたは結晶化によ って、さらに精製された。
周上Ａ：ＤＰＰＡ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｖａｌ −ＮＨｚおよび例Ｉ　Ｂ　：　ＤＰＰＡ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ａ ｃｐｎ　ｔ−Ｔ　ｌｅ　−Ｖａ　Ｉ−ＮＨ，が、上述の手順によって調製された 。
上述のように準備された１、２−ジパルミトイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスフ ァチジン酸（Ｉｍｍｏｌ）は、ＤＭＦ　（２ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）との混 合物中に溶解され、溶液には遊離のヒドロキシル基を有する適当なペプチド（Ｉ ｍｍｏｌ）とそれに続いてＤＣＣ（６２０ｍｇ。
３ｍｍｏｉ）か加えられた。反応が行なわれ、生成物は例１て説明したように単 離された。
ホスファチジン酸とペプチドのヒドロキシル基との縮合は、２，４．６−ドリイ ソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳ−Ｃ１；アルドリッチ・ケミカ ル・カンパニー、ウィスコンシン州ミルウオーキー１ＭＷ・３０２゜８６；７５ ８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＣの代わりに結合剤として用いることによって も便宜的に行なわれた。
適切なペプチド（Ｉｍｍｏｌ）とホスファチジル−エタノールアミン（１ｍｒｎ ｏｌ）との混合物がピリジン（５ｍｌ）中に溶解され、ＤＣＣ（３ｍｍｏ　ｌ） とそれに続いてｌ−ヒドロキソベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；アルドリッチ・ ケミカル・カンパニー、ＨＯＢｔ、ＭＷ：　１５３　。
４５０ｍｇ、３ｍｍｏ　、１　）とか加えられた。反応混合物は室温で２４時間 の間攪拌され、生成物は例１で説明されたようにシリカゲルクロマトグラフィー によって精製された例３Ａ： １Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｇｌｙ−ＤＰＰＥは、上述の手順によって 調製された。
例４ 適切なペプチド（Ｉｍｍｏｌ）と、ジアシルグリセロールまたはジアルキルグリ セロール（Ｉｍｍｏｌ）との混合物か、ピリジン（５ｍｌ）中に溶解され、ＤＣ Ｃ（３ｍｍ０１）とそれに続いて４−ジメチルアミノピリジン（アルドリッチ・ ケミカル・カンパニー、ＤＭＡＰ、ＭＷ：　１２２．１７　；　ｌ　２２ｍｇ、 １ｍｍｏ　ｌ）とか加えられた。反応混合物は室温で２４時間の間攪拌され、生 成物は例１て説明されたようにシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され た。
例５ Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチルオキシカルボニル−セリン−ヒドロＢｏｃ−３ｅｔ−ＯＨ （２０，５２ｇ、１００ｍｍ。
ｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（アルドリッチ・ケミカル・カンパニ ー、ウィスコンシン州ミルウォーキー；ＭＷ：　１１５，０９：　２３．３ｇ、 ２００ｍｍｏｌ）か乾燥ＴＨＦ　（４００ｍ　ｌ）中に溶解された。溶液は一１ Ｏ°Ｃまで冷却され、ＤＣＣ（ＭＷ・２０６゜３３．３０゜１０ｇ；　１５０ｍ ｍｏｌ）が加えられた。この混合物は一１Ｏ°Ｃて２時間の間攪拌されてから、 室温でｌ晩の間攪拌された。溶剤は真空下で蒸発され、残渣は酢酸エチル（１リ ツトル）中で攪拌され、不溶性物質を取り除くために濾過された。その結果得ら れた濾液は、連続的に水（３×２５０ｍ１）、冷ＩＮ　ＨＣＩ　（３ｘ２５０ｍ ｌ）、水（３ｘ２５０ｍｌ）、冷ｌＯ％ＮａＨＣＯｚ　（３Ｘ　２５０ｍ１）お よび水（３Ｘ２５０ｍｌ）で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。蒸発 後、残渣はイソプロピルアルコールから結晶化された。
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＳｕ、　Ｂｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＳｕ、およびＢｏｃ−Ｔｈｒ− ＯＳｕか、同様に調製された。
例６ ＯＤＰＰ）−０Ｓｕの調製ＭＷ：８５０．１７１、　２−ジパルミトイル−５ｎ −グリセロ−３−ホスファチジン酸（Ｉｍｍｏｌ）が無水ピリジン（５ｍｌ）中 に溶解され、２’、４．６−ドリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（Ｔ ＰＳ−ＣＩ、７５８ｍｇ、２．５ｍｍ。
Ｉ）とそれに続いてＢｏｃ−３ｅ　ｒ−ＯＳｕ　（ＭＷ：　３０２．２６；３０ ２ｍｇ、Ｉｍｍｏｌ）とか加えられた。反応混合物は室温で１６時間の間、乾燥 した窒素雰囲気の下で攪拌された。反応はその後、水（１ｍｌ）を加えることて 停止され、溶剤は真空下で蒸発された。残渣はクロロホルム（５ｍｌ）中に溶解 され、クロロホルムで平衡されたシリカゲル６０カラム（２，５ｃｍｘ４５ｃｍ ）上で流された。カラムはクロロホルム（５００ｍｌ）からクロロホルム中１５ ％ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）への濃度勾配で溶出された。所望の生成物を含むフラ クション（ＴＬＣて示される）はプールされ、蒸発されてＢｏｃ−３ｅｔ　（Ｏ ＤＰＰ）−０Ｓｕを与えた。
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（ＯＤＰＰ）−０Ｓｕ、Ｂｏｃ−Ｈｙｐ（ＯＤＰＰ）−０Ｓｕ 、およびＢｏｃ−Ｔｈｒ　（ＯＤＰＰ）−０Ｓｕか、同様に調製された。
例７ Ｂｏｃ−３ｅｔ　（ＯＤＰＰ）　−０Ｓｕ　（０，１ｍｍ。
１）および遊離アミン官能基を含む課題のペプチド（０゜１ｍｍｏりはＤＭＦ（ ２ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）中に溶解され、室温で２４時間の間攪拌され た。溶剤は蒸発され、生成物は、クロロホルム中Ｏから５０％メタノールの線形 勾配を用いてシリカゲルカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）でフラッシュクロマトグラ フィーによって精製された。ＴＬＣおよびＨＰＬＣて示されるような所望の生成 物を含むフラクションは、プールされ蒸発された。必要があれば、生成物は分取 ＨＰＬＣまたは結晶化によってさらに精製され、室温で１２時間の間トリフルオ ロ酢酸（２ｍｌ）による処理で脱保護された。酸は真空下で蒸発によって取り除 かれ、生成物は凍結乾燥によって水から単離された。
ホスファチジルーチロシン、ホスファチジル−ヒドロキソプロリン、およびホス ファチジル−トレオニンに結合されたペプチドか、同様に調製された。
か、上述の手順に従って調製された。
例８ Ｆｍｏｃ−３ｅ　ｒ−ＯＢｚ　１から出発して、標題の化合物はＢｏｃ−３ｅｒ 　（ＯＤＰＰ）−０Ｓｕについて説明された手順に従って調製された。Ｆｍｏｃ −Ｔｙｒ　（ＯＤＰＰ）−０Ｂｚ　１．、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ　（ＯＤＰＰ）−０ Ｂｚ１およびＦｍｏｃ−Ｔｈｒ　（ＯＤＰＰ）−０Ｂｚ１が、同様に調製された 。
例９ Ｆｍｏｃ−３ｅｔ　（ＯＤＰＰ）−０Ｂｚ１　（０，Ｉｍｍｏｌ）はＤＭＦ（２ ｍｌ）およびピペリジン（０，２ｍ１）巾に溶解され、混合物は乾燥した窒素雰 囲気の下で４時間の間攪拌され、溶剤は真空下で蒸発された。残渣は乾燥ＤＭＦ （５ｍｌ）中に溶解され、遊離のカルボキシル基（０，Ｉｍｍｏｌ）を含む課題 のペプチドがそれに加えられ、続いてＤＣＣ（０，１ｍｍｏ　１）およびＨＯＢ ｔ　（０゜Ｉｍｍｏｌ）か加えられた。反応生成物は室温で２４時間の間攪拌さ れた。溶剤は蒸発され、生成物はクロロホルム中０から５０％メタノールの線形 勾配を用いてシリカゲルカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）でフラッシュクロマトグラ フィーによって精製された。ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって示される所望の生成 物を含むフラクションは、プールされ蒸発された。必要かあれば、生成物は分取 ＨＰＬＣまたは結晶化によってさらに精製された。生成物はその後、ＤＭＦ　（ ５ｍｌ）中に溶解され、パラジウム−カーボン（５％）触媒の存在下で水素化さ れた。触媒は濾過によって取り除かれ、生成物は上て説明したようにシリカゲル クロマトグラフィーによって精製された。
ホスファチジル−チロシン、ホスファチジル−ヒドロキシプロリン、およびホス ファチジル−トレオニンを含むペプチドが、同様に調製された。
例ｌ０ Ｂｏｃ−セリン（０−ジホスフェートジパルミトイルグリセロール）−Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミドエステルの調Ｂｏｃ−３ｅｒ−Ｏ３ｕ　（ＭＷ：　３０２ ．２６　；　３０２ｍｇ、Ｉｍｍｏｌ）か、リン酸トリエチル（５ｍｌ）中に溶 解され、−５°Ｃまて冷却された。ＰＯＣｌ、（ＭＷ１５３．３３；４６０ｍｇ 、３ｍｍｏｌ）が上述の溶液に加えられ、反応化合物は一１Ｏ°Ｃて１６時間の 間乾燥した窒素雰囲気の下で撹拌された。エーテル（２０ｍｌ）が加えられ、そ の結果得られた沈澱物かデカンテーションにより上澄み液から分離され、残渣は エーテル（各２０ｍ１）で洗われた。その残渣は氷冷水（１０ｒｎｌ）中で再懸 濁され、そのｐＨはＩＮ　ＮａＯＨを加えることにより即座に調節された。溶液 はｐＨを７．５に維持しつつＯ’Ｃで１時間の間攪拌され、凍結乾燥された。結 果として得られた生成物は水（５ｍｌ）中に溶解され、０．０１Ｍの重炭酸アン モニウム（ｐＨ７）で平衡されたＤＥＡＥセファデックスＡ−２５カラム（１ｃ ｍＸ　Ｉ　Ｏｃｍ）上に流された。カラムは０．０１Ｍの重炭酸アンモニウムか ら０．３Ｍの重炭酸アンモニウム（ｐＨ７）への濃度勾配で溶出された。所望の 生成物を含むフラクション（ＴＬＣで示される）はプールされ凍結乾燥されて、 Ｂｏｃ−３ｅｔ　（０−ホスフェ−１ｉ　−０ｓｕを与えた。
１、　２−ジパルミトイル＝ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＰＰＡ 、６５０ｍｇ、Ｉｍｍｏｌ）およびモルホリン（３５０ｍｇ、４ｍｍｏ　１）が クロロホルム（１０ｍｌ）、ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）に 溶解された。溶液は２時間の同種やかな還流の下で攪拌され、このときＤＣＣ（ ８２５ｍｇ、４ｍｍｏ　Ｉ）のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）溶液か加えられた。
混合物はさらに４時間の間攪拌され、乾燥するまで蒸発されてから水（ｌｏＯｍ ｌ）中で懸濁され、エーテル（１００ｍｌ）で３回抽出され、乾燥するまで蒸発 されて凍結乾燥された。
ＤＰＰＡ−モルホリゾート（０，５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−３ｅｒ（０−ホス ７ｘ−１）−０ｓｕ　（０，３ｍｍｏ１）が、無水ピリジン（２５ｍｌ）中に溶 解された。溶液は真空中で無水ピリジンから乾燥するまで５回蒸発され、その後 無水ピリジン（５ｍｌ）が加えられた。反応混合物は４０°Ｃで攪拌され、乾燥 するまで蒸発された。生成物はクロロホルム：メタノール：水（２：３：１）に 溶解され、クロロホルム：メタノール：水（２：　３　二１）で平衡されたＤＥ ＡＥセファデックスＡ−２５カラム（１ｃｍＸ１０ｃｍ）上で流された。カラム は同じ溶剤の中で０から０゜３Ｍ重炭酸アンモニウムの線形勾配で溶出された。
所望の生成物を含むフラクション（ＴＬＣにより示される）はプールされ６０ｍ １の容量まで濃縮されてクロロホルムで５回（各５０ｍ１）抽出された。クロロ ホルム溶液は蒸発されてＢｏｃ−セリン（０−ジホスフェートジパルミトイルグ リセロール）−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを与えた。
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−ＯＮＳｕ、Ｂ。
ｃ−Ｈｙｐ　ｃｏ−ＤＰ−ＤＰＧ）　−０ＮＳｕ、およびＢ。
ｃ−Ｔｈｒ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−ＯＮＳｕが、同様に調製された。
般的手順 Ｂｏｃ−３ｅｒ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−ＯＮＳｕ　（０゜１ｍｍｏｌ）および 遊離のアミン官能基を含む課題のペプチド（０，１ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（２ｍｌ ）およびピリジン（２ｍｌ）中に溶解され、室温で２４時間の間攪拌された。溶 液は蒸発され、生成物はクロロホルム中０から５０％のメタノールの線形勾配を 用いてシリカゲルカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）でフラッシュクロマトグラフィー によって精製された。ＴＬＣおよびＨＰＬＣで示される所望の生成物を含むフラ クションはプールされ、蒸発された。
生成物は、必要があれば分取ＨＰＬＣまたは結晶化によってさらに精製され、室 温で１２時間の間トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）による処理で脱保護された。酸は 真空下で蒸発によって取り除かれ、生成物は凍結乾燥によって水から単離された 。
ペプチドを含むチロシン−〇−ジホスフェートシバルミ）・イルグリセロール、 ヒドロキシプロリン−〇−ジホスフェートジパルミトイルグリセロール、および トレオニン−〇−ジホスフェートジパルミトイルグリセロールが、同様に調製さ れた。
Ｆｍｏｃ−３ｅｒ−ＯＢｚｌおよびＤＰＰＡ−モルホリゾートから出発して、標 題の化合物は例１１で説明された手順に従って調製された。
Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）　−０Ｂｚ　Ｉ、Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ　 （０−ＤＰ−ＤＰＧ）−０Ｂｚ　ＩおよびＦｍｏｃ−Ｔｈｒ　（０−ＤＰ−ＤＰ Ｇ）−０Ｂｚ　１が、同様に調製された。
Ｆｍｏｃ−３ｅ　ｔ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−０Ｂｚ　ｌから出発して、Ｆｍｏ ｃ−基の脱保護、結合反応、触媒による水素化、それに続く精製が上述したとお り行なわれた。
ペプチドを含む、対応するチロシン−〇−シボスフエートジパルミトイルグリセ ロール、ヒトロキップロリンー〇−ノホスフエーＩ・ジパルミトイルグリセロー ル、およびトレオニン−〇−ジホスフェートジパルミトイルグリセロールが、同 様に調製された。
Ｂｏｃ−３ｅｒ　（０−ホスフェート）−０Ｓｕ　（１ｍｍｏｆ）か無水ピリジ ン（５ｍｌ）中に溶解され、２，４゜６−ドリイソプロビルベンゼンスルホニル クロリド（ＴＰＳ−ＣＩ：アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、ライスコンシ ン州ミルウォーキー＋ＭＷ：３０２．８６；７５８ｍｇ、２．５ｍ’ｍｏｌ）と それに続いて１−０−ヘキサデシル＝ｓｎ−グリセロールとが加えられた。反応 混合物は室温で１６時間の間乾燥した窒素雰囲気の下で攪拌された。
その後反応は水（１ｍｌ）を加えることによって停止され、溶剤は真空下で蒸発 された。残渣はクロロホルム（５ｍｌ）中に溶解され、クロロホルムで平衡され たシリカゲル６０カラム（２，５ｃｍｘ４５ｃｍ）上に流された。カラムはクロ ロホルム（５００ｍｌ）からクロロホルム中１５％のＭｅＯＨ（５００ｍ　ｌ） の濃度勾配で溶出された。所望の生成物を含むフラクション（ＴＬＣによって示 される）はプールされ、蒸発されて表題の化合物を与えた。
■−０−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｔ ｙｒ−Ｏ３ｕ、ｌ　−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスポー０（Ｎ −Ｂｏｃ））（ｙｐ−Ｏ３ｕ、および１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ− ３−ホスホ−０−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ−Ｏ３ｕの調製か類似の態様で行なわ れた。
この結合反応、それに続く脱保護、および生成物の精製は、１−０−ヘキサデシ ル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３ｅｒ−ＯＳｕをＢｏ ｃ−３ｅｒ（ＯＤＰＰ）−０Ｓｕの代わりに用いることを除いては、例９て説明 された手順に従って行なわれた。
１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−チロシン、１−〇− ヘキサデシルー８ｎ−グリセロ＝３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、および ｌ−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−１−レオニンを含む ペプチドが、類似の態様で調製された。
例１６ １−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−（Ｆｍｏｃ）　−３ ｅｒ−ＯＢｚ　Ｉの調製Ｆｍｏｃ−３ｅ　ｒ−ＯＢｚ　Ｉから出発して、標題の 化合物は１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−（Ｎ−Ｂｏ ｃ）−３ｅ　ｒ−ＯＳｕの調製について説明された手順に従って調製された。
１−〇−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−（Ｆｍｏｃ）　−Ｔ ｙｒ−ＯＢｚ　］、］１−０−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ３−ホスホ−０− （Ｆｍｏｃ）−）（ｙｐ−ＯＢｚ　Ｉ、および１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グ リセロ−３−ホスホ−０−（Ｆｍｏｃ）−Ｔｈｒ−ＯＢｚｌの調製が、同様に行 なわれた。
例１７ 遊離のカルボキシル基を含むペプチドを１−０−ヘキサデ１−０−ヘキサデシル −５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−（Ｆｍｏｃ）−３ｅ、ｒ−ＯＢｚ　Ｉから 出発して、Ｆｍ０Ｃ−基の脱保護、結合反応、触媒による水素化、それに続く精 製が例１０て説明された通り行なわれた。
１−０−ヘキサデシル−８ｎ−グリセロ−３−ホスホーチロシン、１−０−ヘキ サデシル−８ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、および１− ０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−トレオニンを含むペプチドが 、類似の態様で調製された。
例１８ Ｂｏｃ−３ｅｔ　（０−ホスフェート）−０ＳＬＪ　（１ｍｍｏ１）が、ＤＣＣ およびモルホリンと反応することにより対応するモルホリゾ−］・に変換された 。生成物はその後Ｂｏｃ−３ｅｔ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−０Ｓｕの調製につし ）で説明されたように、■−〇−ヘキサデシルグリセロール−３−ホスフェート と反応された。
１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−（Ｎ−Ｂｏｃ）− Ｔｙｒ−ＯＳｕ、１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇− （Ｎ−Ｂ。
Ｃ）−Ｈｙｐ−ＯＳｕ、および１−０−ヘキサデシル−８ｎ−グリセロ−３−ジ ホスホー〇−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ−ＯＳｕの調製が、類似の態様で行なわれ た。
例１９ １−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホーセリンを遊離のアミン 官能基を含むペプチドに結合するための一般的手順 この結合反応とそれに続く脱保護、および生成物の精製は、１−０−ヘキサデシ ル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３ｅｒ−ＯＳｕをＢ ｏｃ−３ｅｒ　（０−ＤＰ−ＤＰＧ）−ＯＳｕＯ代わりに用いることを除けば、 例９て説明された手順に従って行なわれた。
１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー０−チロシン、１−０ −ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−ヒドロキシプロリン、お よび１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー０−１・しオニン を含むペプチドが、類似の態様で調製された。
０−　（Ｆｍｏｃ）−８ｅｒ−ＯＢｚ　］の］調製Ｆｒｎｏｃ−３ｅｒ−ＯＢｚ から出発して、標題の化合物は１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジ ホスホー〇−（Ｎ−Ｂｏｃ）−３ｅｒ−ＯＳｕの調製について説明された手順に 従って調製された。
１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−（Ｆｍｏｃ）　− Ｔｙｒ−ＯＢｚ　ｌ　１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー ０−（Ｆｍ。
ｃ）−Ｈｙｐ−ＯＢｚ　］、および］ｌ−０−ヘキサデシルー５ｎ−グリセロ３ −ジホスホー〇−（Ｆｍｏｃ）−Ｔｈｒ−ＯＢｚｌの調製か、類似の態様で行な われた。
１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−（Ｆｍｏｃ）−３ ｅ　ｒ−ＯＢｚ　］から出発して、Ｆｍｏｃ−基の脱保護、結合反応、触媒によ る水素化、それに続く精製が１、例９て説明されたように行なわれた。
１０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−チロシン、１−０− ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−ヒドロキシプロリン、およ び１−０−ヘキサデシル−５ｎ−グリセロ−３−ジホスホー〇−トレオニンを含 むペプチドが、類似の態様で調製された。
クロロホルム（１０ｍｌ）中１，２−ジパルミトイルーｓｎ−グリセロ−３−ホ スファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ；アバンティ・ポーラ・リビッズ、ア ラバマ州バーミングハム；ＭＷ：　６９０．　９６　；　３４６ｍｇ、０゜５ｍ ｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解された無水コハク酸（シ グマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）、ミズ ーリ州セントルイス；ＭＷ：　１００．７．ｌ００ｍｇ、Ｉｍｍｏｌ）とトリエ チルアミン（０，１ｍ１）とが加えられた。反応混合物は室温で１６時間の間乾 燥した窒素雰囲気の下で攪拌された。反応はＴＬＣを様々な段階で実施すること によってモニタされた。反応が完了した後、溶剤は真空下で蒸発され、残渣はク ロロホルム（５ｒｎｌ）中に溶解され、クロロホルムで平衡されたシリカゲル６ ０カラム（２，５ｃｍＸ４５ｃｍ）上で流された。カラムはクロロホルム（５０ ０ｍｌ）からクロロホルム（５００ｍｌ）中１５％のＭｅＯＨの濃度勾配で溶出 された。所望の生成物を含むフラクション（ＴＬＣで示される）は、プールされ 蒸発されてＤＰＰＥ−コハク酸を与えた。
ｌ、２−シミリストイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−（Ｎ−スクシニル ）−エタノールアミン、ＤＭＰ　Ｅ−コハク酸の調製か、同様に行なわれた。
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５，，３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥ Ａ；ＭＷ：１０１．＋９；３．Ｉｇ。
３１ｍｍｏ　Ｉ）　、無水ＫＦ　（１，２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および１．３− ジブロモブタン−２，３−ジオール（Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ ２−Ｂｒ、２．５ｇ。
１０ｍｍｏｌ）の混合物がＤＭＦ　（２５ｍｌ）中に溶解され、溶液は４５°Ｃ で２４時間の間攪拌された。溶剤は真空下で蒸発され、残渣はＥｔＡｃ　（３３ ０ｍｌ）中に溶解されて、ｌＯ％重炭酸ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）、水（３ｘ ５０ｍｌ）、１０９６クエン酸（３Ｘ５０ｍｌ）および水（３Ｘ５０ｍｌ）で抽 出された。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥されて真空下て蒸発され、残渣は アセトニトリルから結晶化されて生成物を白色の非晶質粉末として与えた。
例２３の化合物（６１６ｍｇ、１ｍｍｏ　］）が無水ＴＦＡ　（５ｍｌ）中に溶 解され、１５分間、攪拌された。溶剤は蒸発され、残渣はエーテルとともに粉砕 されて濾過された。生成物はＤＭＦ　（２０ｍｌ）中に溶解され、−１０’Ｃま て冷却された。Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｉ　−ＯＨ（ＭＷ：　２１７゜１４．６９６ｍｇ 、３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ　（４５６ｍｇ。
３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（６２０ｍｇ、３ｍｍｏ　りが上の溶液に加えられた 。反応化合物は一１０°Ｃで２時間、室温で１６時間、攪拌された。溶剤はその 後真空下で蒸発され、残渣は酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解されて不溶解性 の物質を取り除くために濾過された。その結果得られた濾液は連続的に水（３ｘ ５０ｍｌ）、冷ＩＮ　ＨＣＩ（３Ｘ５０ｍｌ）、水（３ｘ５０ｍｌ）、冷ｌＯ％ ＮａＨＣＣｈ　（３Ｘ５０ｍｌ）、および水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗われ、無水硫 酸ナトリウムの上で乾燥された。溶剤の蒸発、アセトニトリルからの結晶化によ って精製された粗生成物が提供された。
Ｂｏｃ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨＢｏｃ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−０− ＣＨ２−ＣＨＯＨ標題の化合物は、Ｂｏｃ−３ｅｒ−ＯＨをＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｏ Ｈの代わりに用いることを除けば、例２４について説明された手順に従って調製 された。
Ｂｏｃ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨＢｏｃ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−０− ＣＨ２−ＣＨＯＨ標題の化合物は、Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨをＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｏ Ｈの代わりに用いることを除けば、例２４について説明された手順に従って調製 された。
例２７ 固相法によってペプチドを合成するための一般的手順Ａ、　樹脂ペプチド合成　 Ｂｏｃ−アミノアシル−ベンジルエステル樹脂またはＢｏｃ−アミノアシル−（ ４−メチル）ベンズヒドリルアミン樹脂（Ｂ　ｏ　ｃ−ＡＡ−樹脂、２ｇ、Ｉｍ ｍｏｌ）が、ベックマン９９０Ｂペプチド合成装置（ベックマン・インストルメ ンツ（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、カリフォルニア州バロアル ト）の中に入れられ、以下の操作が行なわれた。各ステップが行なわれるのは、 それ以外に特定されていない限りは１回であり、各ステップ後に得られる試薬お よび溶剤は窒素下での濾過によってペプチド樹脂から分離される。
ステップ　試薬／溶剤／回数　混合の時間（分）Ｉ　ＤＣＭ（３０ｍｌ、３回） １．５ ２　ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：　１）（３０ｍｌ）　１．５３　ＴＦＡ−ＤＣＭ（１ ：１）（３０ｍｌ）　３０．０４　ＤＣＭ（３０ｍ１．３回）■、５ ５　メタノール（３０ｍｌ、３回）１．５６　ＤＣＭ（３０ｍｌ、３回）１．５ ７　ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：　ｌ）（３０ｍｌ）　１．５８　ＴＦＡ−ＤＣＭ　（ １：　Ｉ）（３０ｍｌ）　５．０９　ＤＣＭ（３０ｍｌ、３回）１．５ １０　ＤＭＦ　（３０ｍｌ、’　３回）１．５１１　ＤＭＦ　（２０ｍ　ｌ）中 Ｂｏｃ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）　−ＯＨ／ＨＯＢｔ／ＤＣＣ（各４ｍｍｏｌ）２４ ０、　０＊ １２　ＤＣＭ（３０ｍｌ、３回）１．５１３　メタノール（３０ｍｌ、３回）１ ．５１４　ＤＣＭ（３０ｍｌ、３回）１．５代替例としては、樹脂は以下の操作 を受ける。
１、ＤＣＭ　（３０ｍｌ　；　１回）■、０２、ニートＴＦＡ　（３０ｍｌ　； 　１回）１．　０３、ニー）ＴＦＡ　（３０ｍｌ　；　１回）５．。
４、ＤＣＭ　（３０ｍｌ　；　２回）１．０５、ＤＭＦ　（３０ｍｌ　；　２回 ）ｌ、０６、ＤＩＥＡ−ＤＭＦ　（３０ｍｌ　；　１回）１．０７、ＤＩＥＡ− ＤＭＦ　（３０ｍｌ　；　１回）５．０８、ＤＭＦ　（３０ｍｌ　；　３回）ｌ 、０９、ＤＭＦ中でＢｏｃ−アミノ酸−〇Ｈ／ＨＯＢｔ／ＤＣＣ（各４ｍｍｏｌ ）（２０ｍｌ；１回’）　１２０．０ １０、ＤＭＦ　（３０ｍｌ　；　３回）１．０＊結合反応はこの場合のように平 均で４時間行なわれるか、またはニンヒドリン検査（カイザー、イー・ティ（Ｋ ａｉｓｅｒ））が、遊離のアミノ基の不在を示すネガティブな結果を示すまで行 なわれた。同じシーケンスの反応が、適切なアミノ酸誘導体を用いて必要とされ るペプチド鎖が樹脂の上に組み立てられるまで繰返された。合成の完了後、樹脂 は容器から移され、真空下で乾燥された。
旦エ　フッ化水素（ＨＦ）を用いた樹脂−ペプチドの開裂・Ｃ−末端で遊離のカ ルボキシル基またはカルボキサミド官能基を含むペプチドは、対応するベンジル エステルが結合された、または４−メチルベンズヒドリルアミンが結合されたペ プチド樹脂を以下の手順に従って処理することによって調製される。乾燥したペ プチド樹脂（Ｉｇ）、アニソール（１ｍｌ）、およびｐ−クレゾール（０，１ｇ ）がケルエフ反応容器の中に入れられた。容器は液体窒素浴の中に置かれ、無水 ＨＦ　（１５ｍｌ）が容器の中へ凝縮された。反応混合物は−ｌＯ°Ｃて１時間 攪拌され、ＨＦは真空下で蒸発により取り除かれた。残渣は乾燥エーテル（５０ ｍｌ）とともに粉砕され、濾過されて、追加量のエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗 われた。混合物中のペプチド生成物は氷酢酸（３ｘ５０ｍｌ）による抽出で単離 され、その後溶剤は凍結乾燥された。
ｑエ　エステル交換反応によるペプチドメチルエステルのｉ１１聚：Ｂｏｃ−ペ プチジル−ベンジルエステル樹脂（１ｇ）が、メタノール（１０ｍｌ）およびト リエチルアミン（１ｍｌ）とともに、室温で１８時間の間攪拌された。樹脂は濾 過され、メタノールで３回（各回につき１０ｍ１）で洗われ、合わせられた濾液 は蒸発されてペプチドメチルエステルを生成した。この方法によって調製される ペプチドのあるものは、上述のような液体ＨＦでの処理によって非常に都合よく 脱保護される他の官能基のための保護基を含む。結果として得られた生成物は以 下で説明するように精製された。
Ｄ、　ペプチドヒドラジドの調製：Ｂｏｃ−ペプチジル−ベンジルエステル樹脂 （Ｉｇ）が、メタノール（１０ｍ１）および無水ヒドラジン（１ｍｌ）とともに 、室温で１８時間の間攪拌された。樹脂は濾過され、メタノールで３回（各回に つき２０ｍ１）洗われ、合わせられた濾液は蒸発されてペプチドヒドラジドエス テルをもたらした。この方法によって調製されるペプチドのあるものは、上で説 明したような液体ＨＦでの処理によって非常に都合よく脱保護される他の官能基 のための保護基を含む。結果として得られた生成物は以下のように精製された。
Ｅ、　ペプチドの精製　上で得られたペプチドの粉末（２００ｍｇ）はＩＮ酢酸 （３ｍｌ）中に溶解され、セファデックス（、−２５（スーパーファイン）カラ ム（１，５ｃｍＸ１００ｃｍ）上で流され、ＩＮ酢酸で溶出された。ペプチドを 含む溶離剤フラクションはプールされ凍結乾燥された。その結果得られたペプチ ド（５０ｍｇ）はウォーターズＣ−４カラムおよび水中０．Ｉ％ＴＦＡから水中 ０．１％ＴＦＡ中７０％アトセニトリルへの緩衝剤勾配を用いて、分取逆相高性 能クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によりさらに精製された。純粋なペプ チドを含むフラクション（分析ＨＰＬＣによって判定される）は、集められ、生 成物は凍結乾燥によって単離された。ペプチドの純度はＨＰＬＣでは９５％より も高く、アミノ酸分析とそれに続く酸の加水分解（６Ｎ　ＨＣＩ、１１０°Ｃ１ ２４時間）では、予想通りのアミノ酸の割合が得られた。
上述の例によるペプチドを以下に列挙するが、これらは固相法によって調製され たものである。
ｇ４２７−０ユ　５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ− ＮＨ２ｇ４２７−０２　５ａｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖ ａｌ−ＭＷ２例２７−０３　５ｉｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ａｃｈｘ−工１ ｅ−Ｖａｌ　−ＮＨ２例２７−０４　５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ａｃｐ ｒ−工１ｅ−Ｖａｌ　−ＮＨ２例２７−０５　５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ａｃｐｎｔ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２例２７−０６　Ｔｈｒ−工１　ｅ−］− ４ａｕ　−（ｂＱｔａ　−Ａｌ　ａ　）　−−ｕ−Ｇｌ　ｎ　−Ａｒｑ−ＮＨ２ 例２７−０７　５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌａｌ 　−Ｔｈｒ−Ｌａｕ−Ａｖａ−Ｔｈｒ−例２７−１７　ＡＣ−人１ａ−Ａｌａ− （ＤＬ−Ｐｈｅ（４−ＣＩ））−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ− ＮＨ２ 例２７−４８　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（Ｒ−９−Ａｌａ）　−Ｖａｌ−Ｖａ ｌ−ＧＩＹ−０８例２７−１９　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（ｗ−ターＡｌａ） −Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−０８例２７−２０　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（、 −（−夕−Ａｌａ）−（ａ−（ＯＨ）−ｉｓｏ−ハ’Ｌ７１Ｌ／　）−Ｖａｌ− ＧＬｙ−ＯＨ 例２７−２１　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（、ｙ−９−Ａｌａ）−Ｖａｌ−Ｖａ ｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ［２７−２２Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（＜・−９−Ａｌａ ）−Ｎｖａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ例２７−２３　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ− （べ’−ターＡｌａ）−（ａ−（ＯＨ）−ｉｓｏ−パ゛ｂソＩし　）−Ｖａｌ− ＧＩＹ−○Ｍｅ 例２７−２４　Ｂｏａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（＃−タ、−Ａｌａ）−Ｎｖ ａ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ１！Ｎ２７−２５　（ａ、ｅ−！；ミ２λにブｌレーＫ）　 −ｄＰ−Ａｖａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈａ−Ａｖａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ 例２７−２６　Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）　−Ｐｉｐ−ＯＭｅ 例２７−２７　Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＮＨＮＨ ２例２７−２８　Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＯＭｅ 例２７−２９　人ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＮＨＮＨ ２例２７−３０　Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＯＭｅ 例２７−３１　人ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＮＨＮＨ ２例２７−３２　Ｃｈｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＯＭ ｅ例２７−３３　Ｃｈｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−ＮＨ ＮＨ２例２７−：＋４　Ｐａａ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌｌ−Ｐｉｐ −ＯＭｅ６１１２７−３６　Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（ＤＬ−Ｐｈａ（４−Ｃ１ ））−Ｐｉｐ−ＯＨ４１４２７−３８Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ 、−Ｐｒｏ−工１−’／ａｌ−ＮＨ２ｆＭ２７−：１９　Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｉ ｎ−八５ｎ−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−Ｌｅｕｌ−Ｖａ　 １−Ｎｌ２ 例２７−４０　１Ｂｏｃ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−（ａ −（ＯＨ）−Ｌａｕ）−Ｖａｌ−Ｎｌ２ 例２７−４１　（ｉＢｏｃ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｌａｕ−）２−（３，５−ｄｉ− Ａｂａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−（Ｄ−Ｐｈｅ　）　−Ｎｌ２ 例２７−４２　（ミノｘｇイＩＬｚ　−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｌｅｕ−）２−（’３ ．５−ｄｉ−八ｂａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｎｌ２ 例２７−４３　１Ｂｏｃ−（：１，５−ｄｉ−Ａｂａ）−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）− Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−Ｌｅｕ）−Ｖａｌ−Ｎｌ２ 例２７−４６　Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２例２７−４７　５ｅｒ−Ｇｌｎ −Ａｓｎ−Ｔｙｒ例２７−４８　Ａｓｎ−Ｐｈｅ（Ｃｏ−ＣＨ２Ｎ）Ｐｉｐ−１ １ｅ−８８２例２７−４９　Ｑｕｉｎａｌｄｏｙｌ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ（Ｃｏ−Ｃ Ｈ２Ｎ）Ｐｉｐ−工１　ｅ−８８２例２７−５０　Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａ ｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｉｐ−工１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−ＮＨ２例２７−５１．　）７ ＋＞Ｇ’ブＩレーＡｓｎ−Ｐｈｅ（ＣＨＯＨ−ＣＨ，）Ｊ）Ｄｉｑ−工１ｅ−Ｖ ａｌ−Ｇｌｎ−）Ｊｌ（２例２７−５２　Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔ ｙｒ−Ｄｉｑ−１１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｉｎ−８８２例２７−５：ｌ　Ｂｏａ−Ａｓ ｎ−Ｐｈｅ（Ｃｏ−ＣＨ２Ｎ）Ｄｉｑ−聞ｔＢｕ例２７−５４　スハユＩレー５ ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−工１ｅ−Ｖａｌ−ＮＨ２例２７−５５ 　スフ；＝Ｉンー５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ例２７−５６　１７１ＬＪ’ ｊｌレーＡｓｎ−Ｐｈｅ　（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）　Ｐｉｐ−１１ｅ−８８２例 ２７−８０　１Ｂｏｃ−［Ｄ−Ｐｈｅ］−［Ｄ−ａ−Ｎａｉｌ−Ｐｉｐ−［Ｌ− ａ−（ＯＨ）−Ｌａｕｌ−Ｖａｌ−ＯＨ 例２７−８３　よりｏｃ−（Ｐｈｅ　（４−Ｂｒ）　］　−［］Ｄ−ｂ−Ｎａｌ ］−Ｐｉｐ−（Ｌ−ａ−（ＯＨ）　−Ｌａｕ　］−］ＤＭＰＥ−コハクまたはＤ ＰＰＥ−コハク酸を遊離のアミン基を含むペプチドに結合するための一般的手順 ＤＰＰＥ−：ｌハク酸またはＤＭＰＥ−コハク酸（１ｍｍｏ１）と遊離のアミン 基を有する必要なペプチド（１ｍｍｏ１）とが、ＤＭＦ　（５ｍｌ）中に溶解さ れ、ＤＣＣ（３ｍｍｏｌ）とその後にヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ 、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、ＨＯＢｔ。
ＭＷ：　ｌ　５３　；　４５０ｍｇ、３ｍｍｏ　］）とが加えられた。
反応混合物は室温で２４時間攪拌され、生成物は例１で説明したシリカゲルクロ マトグラフィーによって精製された。
この手順は以下のペプチドを調製するために用いられた。
！、２８Ａ：　ＤＰＰＥ−５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｎａｌ）−Ｐｉ ｐ−ＯＭｅ＠２８Ｂ：　ＤＰＰＥ−λクシこＩレーＶａｌ−５ａｒ−Ｇｌｎ−Ａ ｓｎ−’］コ゛ｙｒ−Ｐｉｐ−工１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｎｌ２ ｆｉ２８Ｃ：　ＤＭＰＥ−スフ　シュ＋ｌ／−Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ −Ｔｙｒ−Ｐｉｐ−工１ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ２ ｐ２ＢＤ：　ＤＭＰＥ−λ２シュレーｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｄｉｑ−工１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＮＨ２ ｆｉ２８Ｅ：　ＤＰＰＥ−スクシー／レー［Ｄ−Ｐｈｅ］−［Ｄ−ａ−Ｎａｉｌ −Ｐｉｐ−［Ｌ−ａ−（ＯＨ）−Ｌａｕｌ−Ｖａｌ−Ｎｌ２ ｆｉ２８Ｆ：　ＤＰＰＥ−λ、７ｐミｌレーＰｈａ（ＣＨＯＨ−ＣＨ２Ｎ）Ｐｈ ｅ−工１ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２コ■ユ■Ｊ員町１炙虹左土ビ皇」桂工１副ための検 定 ラーダー、Ｂ、（Ｌａｒｄｅｒ、　Ｂ、）らによる５ｃｉｅｎｃｅ２４３：１７ ３１−１７３４　（１９８９年）で説明されたような合胞体低減の検定か、プロ テアーゼ阻害剤の１元ウィルス効果を測定するのに用いられた。表面でヒトＣＤ ４受容体を発現させるＨ　ｅ　Ｌ　ａ細胞系ＨＴ４−６Ｃ力凡、５分間０．２５ ％のトリプシンで消化された。細胞は残ったト１ノブシンを取り除くために遠心 分離され、細胞ベレ、）、１１よ１０％ＦＣ８とともにＤＭＥＭ中で再懸濁され た。ＨｅＬａ細胞（よｌ晩の間９６ウエルプレート（ウェル１つ（二つきｌＸＩ Ｏ３の細胞）において平板培養されｔこ。細胞土仔養物（よ１時間、ＨＩＶ（ウ ェル１つにつきおよそ１００ＰＦＵ）で感染させられた。感染した細胞が次にス トック溶液中で調製されると、０．５％メチルセルロースとともに２％ＤＭＥＭ Ｉこおいて２倍に希釈された。希釈された抗ウイルス効果１００μｌがＨＩＶに 感染した細胞の各ウニ）しに加えられた。処理された細胞培養物は２４時間３７ ＣＣＯ２インキュベーターの中でインキュベートされた。ＨＩＶＩこ感染した細 胞培養物のプレートはメタノールで固定され、１０分間１％のクリスタルバイオ レントで染色され、染料（ま水道水ですすぎ落とされた。プレートは乾燥され、 合胞体力く数えられた。プロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス効果１よ、５０％の合 胞体の低減によって計算された。
この発明の化合物についての抗ウイルス性の活性をまとめると、以下の表のよう になる。
働２７−３０：　＞１ｏｏ　ｐＨ Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｎａｌ　）−Ｐｉｐ−ＯＭｅｍ２１ｉ’Ａ： 　１０μＨ ＤＰＰＥ−５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−（Ｄ−ｂ−Ｎａｌ　）　−Ｐｉｐ−ＯＭｅ １１５２クー隼０　１０　μＨ ｉＢｏｃ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−ａ−Ｎａｌ）−Ｐｉｐ−（ａ−（ＯＨ）−Ｌ ｅｕ）−Ｖａｌ−ＮＨ２１月コＳε゛　２　μト咥 ＤＰＰＥ−λクシ＝ＩＬ／−［０−Ｐｈａ３−［Ｄ−ａ−Ｎａｉｌ−Ｐｉｐ−（ ｒ、−ａ−（ＯＨ）−ｘ、ｅｕ］−Ｖａｌ−ＮＨ２ｆｒ＋２４：　ｌｐＭ （ＢｏＣ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ）２ブＪり２Ｓ・　３１Ｍ （Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ）２配列リスト （１）一般情報： （ｉ）出願人：バサバ、チャナ ホステラー、カール・ワイ （ｉｉ）発明の名称：治療ペプチドの脂質共役体およびプロテアーゼ阻害剤 （ｉｉ）シーケンス数：３５ （ｉｖ　）通信用住所。
（Ａ）受信人：バイカル・インコーホレイテッド（Ｂ）通り：９３７３　タウン ・センター・ドライブ（Ｃ）市：サン・ディエゴ （Ｄ）州：カリフォルニア （Ｅ）国：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号：９２１２１ （ｖ）コンピュータ続出可能形式 （Ａ）媒体種類：フロッピィディスク （Ｂ）コンピュータ：ＩＢＭＰＣコンパティプル（Ｃ）オペレイティングシステ ム：　ＰＣ−ＤＯ３／Ｍ−ＤＯ３ （Ｄ）ソフトウェア　パテントイン・リリース＃１゜０・バージョンｔＮ、２５ （ｖｉ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号：ＵＳ　０７／７３４，４３４（Ｂ）出願臼：１９９１年７月２ ３日 （Ｃ）分類： （ｖｉ　）弁理士／代理人情報：。
（Ａ）氏名：カークパトリック、アニタ・エム（Ｂ）登録番号・３’２，６１７ （Ｃ）参照／畜類番号：ＶＴＣＡＬ、０１９Ａ（２）配列ＩＤＮ０：１について の情報：（ｉ）配列特性： （Ａ）長さニアアミノ酸 （Ｂ）タイプ二アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｉ）仮説：ノー （１ｖ）アンチセンス：ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：ｍ１ｓｃ−差異 （Ｂ）位置ニア （Ｄ）その他の情報、末端Ｖａｌ−７の残基のカルボキシル基はアミドの形であ る。
（１ｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：ｌ：Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　Ｐｈｅ Ｐｒｏ工ｌｅ　Ｖａ１（２）配列ＩＤ　ＮＯ：２についての情報。
（ｉ）配列特性２ （Ａ）長さ、７アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ＝　（Ａ）ペプチド（ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス、ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉＸ）特徴・ （Ａ）名称／キー：ｍ１ｓｃ−差異 （Ｂ）位置、７ （Ｄ）その他の情報：末端Ｖａｌ−７の残基のカルボキシル基はアミドの形であ る。
（ｌｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：３につい ての情報。
（ｉ）配列特性： （Ａ）長さニアアミノ酸 （Ｂ）タイプ・アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス：ノー （Ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴。
（Ａ）名称／キー二特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置、５，７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝１−アミノ、ｌ−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ 　ｃ　ｈ　ｘ）。末端Ｖａ１−７の残基のカルボキシル基はアミドの形である。
（１ｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３（２）　配置ｊｌ　Ｉ　Ｄ　ＮＯ： 　４　ニツィＴ：（ＤｔＷＨ：（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さニアアミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｉ）仮説：ノー （ｉｖ　）アンチセンス二ノー （Ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特＠： （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置・５．７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝１−アミン、１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ ｃｐｒ）。末端Ｖａ】−７の残基のカルボキシル基はアミドの形である。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　１０　ＮＯ：４：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：５につい ての情報。
（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 ＜Ｃ＞ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｍ）仮説　ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ＩＸ）特＠： （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸：ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置・５．７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝１−アミン、ｌ−シクロペンタンカルボン酸（Ａ ｃｐｎｔ）。末端Ｖａ１−７の残基のカルボキシル基はアミドの形（２）配列ｒ Ｄ　ＮＯ：６についての情報。
（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ・７アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （１ｉ）分子タイプ、ペプチド （ｉｉｉ）仮説・ノー （ｉｖ　）アンチセンス：ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特＠： （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸：ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位ｒａ：４．７ （Ｄ）その他の情報：　Ｘａａ＝ｂＡ１　ａ、末端Ａｒｇ−７の残基のカルボキ シル基はアミドの形である。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ＋６：（２）配列ＩＤＮ０ニアについて の情報：（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ：１３アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｉ）分子タイプ・ペプチド （ｉｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス、ノー （Ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）　＃徴： （Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ　差異（Ｂ）位置：１０，１３ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝５−アミノイソ吉草酸（Ａｖａ）。末端Ａｒｇ− １３の残基のカルボキシル基はアミドの形である。
（１ｘ）配列表示：ＳＥＱ　ｒｏ　ＮＯニア：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：８につい ての情報：（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ・６アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉｉ）仮説二ノー （ｉｖ　）アンチセンス：ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：　１．　３． 　４．　５．　６（Ｄ）その他の情報　Ｘａａ３＝フェニルアラニン（Ｐｈｅ） 　、Ｘａａ４＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐｉｐ）、Ｘａａ５＝ａ−ヒドロキ シロイシン（α−○Ｈ−Ｌｅｕ）、最初のＡｌａ−１残基のアミン基はアセチル 化されており、末端Ｖａｌ−６の残基のカルボキシル基はアミドの形である。
（１ｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：８：Ａｌａ　Ａｌａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｖａ１（２）配列ＩＤ　ＮＯ：９についての情報：（ｉ）配列特性・ （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ・アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー：線形 （１ｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉｉ）仮説　ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （Ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴・ （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸＋ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：４．７ （Ｄ）その他の清ｉｌｌ：Ｘａａ：βアラニン（ｂＡ］ａ）Ｃ末端Ｇｌｙ−７の 残基は水酸化される。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ、９・（２）配列ＴＤ　ＮＯ：ＩＯにつ いての清報（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｌ）分子タイプ、ペプチド （ｉｉ）仮説口ノー （ｉｖ　）アンチセンス二ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ＩＸ）特徴。
（Ａ）名称／キー・特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：４．５．７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ４＝ｂＡｌ　ａ、Ｘａａ５＝Ｎｖａ、カルボキシ末 端Ｇｌｙ−７の残基は水酸化される。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１Ｏ（２）配列ＩＤ　ＮＯ：１１につ いての情報・（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストラン）・の態様　単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｕ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説　ノー （ｉｖ　）アンチセンス、ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：４．　５．　 ７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ４＝ｂＡｌａ、Ｘａａ５＝α−０Ｈ−インバレリル 。カルボキシ末端Ｇ１ｙ〜７の残基は水酸化される。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１１（２）配列ＩＤ　ＮＯ・Ｉ２につ いての情報（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ス１〜ランドの態様・単一 （Ｄ）１へボロシー　線形 （ｊｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説　ノー （ｉｖ）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置・４，７ （Ｄ）その他の情報　Ｘａａ　βアラニン（ｂＡ］ａ）。カルボキシ末端Ｇｌｙ −７の残基はメチルエステルである。
（１ｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１２：（２）配列ｒＤ　ＮＯ：Ｉ３に ついての情報（１）配列特性。
（Ａ）長さ一７アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様・単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｌ）分子タイプ　ペプチド （■）仮説　ノー （］Ｖ）アンチセンス・ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　４．　５．　 ７ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ４＝ｂＡ］ａ、Ｘａａ５＝Ｎｖａ０カルボキシ末端 ＧＩＹ−７の残基はメチルエステルである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１３：（２）配列ＩＤ　Ｎｏ、１４に ついての情報。
（ｉ）配列特性・ （Ａ）長さ　７アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸− （Ｃ）ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｌ）分子タイプ：ペプチド （ｉｉｉ）仮説・ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （Ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｒｎｉｓｃ、差異（Ｂ）位置　４．　５． 　７ （Ｄ）その他の情？１７：Ｘａａ４＝ｂＡＩ　ａ、Ｘａａ５＝α−〇Ｈ−イソバ レリル。カルボキシ末端Ｇ１ｙ−７の残基はメチルエステルである。
（１ｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１４（２）配列ＩＤ　ＮＯ：１５につ いての情報。
（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ・６アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｉ）分子タイプ・ペプチド （ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス、ノー （Ｖ）フラグメントタイプ・内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　４．　５．　 ６ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ４＝ｂＡｌａ、Ｘａａ５＝ノルバリン（Ｎｖａ）。
アミノ末端Ａｌａ−１の残基はアミノ基に付加されるｔ−ブチルオキシカルボニ ルによって修飾され、末端ｃｔｙ−６の残基はメチルエステルである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ・１５゜（２）配列ＩＤ　ＮＯ：１６に ついての情報。
（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様２単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説二ノー （ｉｖ）アンチセンス二ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置・３．４ （Ｄ）その他の情報・Ｘａａ３＝Ｌ−α−ナフチルアラニン（Ｌ−ａ−Ｎａ　１ ）　、　Ｘａ　ａ　４＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ　ｉ　ｐ）。最初のアミ ノ末端Ａｌａ−１の残基はアセトアミドであり、カルボキシ末端ピペコリン酸、 Ｐｉｐ−７はメチルエステルである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＴＤ　ＮＯ：１６：（２）配列ＩＤ　ＮＯ・１７に ついての情報（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ、ペプチド （ｉｉｉ）仮説二ノー （ｉｖ　）アンチセンス・ノー （Ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：３，４ （Ｄ）その他の情報・Ｘａａ３＝Ｌ−α−ナフチルアラ＝ン（Ｌ−ａ−Ｎａ　］ ）　、］Ｘａａ４＝４−ピペリジンカルボン酸Ｐ　ｉ　ｐ）。最初のアミノ基ｉ Ａ　１　ａ　−１の残基はアセトアミド下あり、カルボキシ末端ピペコリン酸、 Ｐ　ｉ　ｐ　−４ｆｔヒドラジドである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：Ｉ７：Ａｌａ　Ａｌａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：］８につし１ての情幸侵：（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様　単一 （Ｄ）トポロジー、線形 （１ｉ）分子タイプ　ペブチト （ｉｉｉ）仮説二ノー （ｉｖ　）アンチセンス・ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ　）特徴。
（Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸：ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置、３，４ （Ｄ）その他の情報・Ｘａａ３＝Ｌ−α−ナフチルアラーン（Ｌ−ａ　−Ｎａ　 １）　、Ｘａａ４＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ　ｉ　ｐ）。アミノ末端Ａｌ ａ−１残基はコールアミドであり、カルボキシ末端ピペコリン酸、Ｐｉｐ−４は メチルエステルである。
（ｉｘ）配列表示：３ＥＱ　ＴＤ　ＮＯ：１８：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：１９に ついての情報。
（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ・４アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｍ）仮説　ノー （ｉｖ）アンチセンス二ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴。
（Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸：ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置、３．４ （Ｄ）その他の情報・Ｘａａ３＝Ｌ−α−ナフチルアラニン（Ｌ−ａ−Ｎａ　１ ）　、Ｘａａ４＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐｉｐ）。最初のアミノ末端Ａｌ ａ−１の残基はコールアミドであり、カルボキシ末端ピペコリン酸、Ｐｉｐ−４ はヒドラジドである。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１９：Ａｌａ　Ａｌａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：２０についての情報：（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ　８アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー・線形 （ｊｉ　）分子タイブーペプチド （市）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴・ （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置・８ （Ｄ）その他の情報：カルボキシ末端Ｖａｌ−８の残基はアミドである。
（１ｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２０Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ 　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ工１ｅ　Ｖａ１（２）配列ＩＤ　ＮＯ：２１についての情報・ （ｉ）配列特性： （Ａ）長さ、４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｌ）分子タイプ、ペプチド （ｍ）仮説°ノー （ＩＶ）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ・内部 （ｉｘ　）特徴 （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ　差異（Ｂ）位置　３．４ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ　ｉｐ）　。Ｐ ｈｅ−２は構造−Ｃ（０）−ＣＨ２−Ｎ−を有する等配電子結合によって）（ａ ａに結合され、カルボキシ末端１１ｅ−４はアミドである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２１：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：２２に ついての情報。
（１）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （１ｉ）分子タイプ、ペプチド （ｉｉ）仮説　ノー （１■）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴 （Δ）名称／キー　特異なアミノ酸＋ｍ１ｓｃ　差異（Ｂ）位置　２−３．　３ ．　４ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ　ｉ　ｐ）　。Ｐ ｈｅ−２は構造−Ｃ（０）−ＣＨ２−Ｎ−を有する等配電子結合によってＸａａ に結合され、アミノ末端ＡＳｎ−ｔの残基はキノロイル誘導体であり、カルボキ シ末端１ｉｅ−４はアミドである。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ２２゜Ａｓｎ　Ｐｈｅ　Ｘａａ　工ｌａ （２）配列ＩＤ　Ｎｏ　：　２３ｆ：ライての情報：（ｉ）配列特性・ （Ａ）長さ・９アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸 （Ｃ）ストランＩ・の態様二車− （Ｄ）トポロジー、線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　６，９ （Ｄ）その他の情￥Ｈ：　Ｘ　ａ　ａ　＝　４−ピペリジンカルボン酸（Ｐ　ｉ 　ｐ）。カルボキシ末端Ｇ１ｎ−９の残基はアミ）・である。
（ｉｘ）配列表示：ｓＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２３：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：２４に ついての情報：（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ二６アミノ酸　、 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｉｉｉ）仮説：ノー （ｉｖ　）アンチセンス°ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴。
（Ａ）名称／キー、特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置、３，６ （Ｄ）その他の情報　Ｘａａ＝デカヒドロイソキノリンカルボン酸（Ｄ　ｉ　ｑ ）。Ｐｈｅ−２は構造−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｎ−を有する等配電子結合によって Ｘａａに結合され、アミノ末端Ａｓｎ−１の残基はキノロイル誘導体であり、カ ルボキシ末端Ｇ１ｎ−６はアミドである。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２４：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：２５に ついての情報（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ、９アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様・単一 （Ｄ）トポロジー、線形 （ｕ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説・ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー・特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　６．９ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ＝デカヒドロイソキノリンカルボン酸（Ｄ　ｉ　ｑ ）。カルボキシ末端Ｇ１ｎ−９の残基はアミドである。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２５：（２）配列ＩＤ　ＮＱ：２６に ついての情報：（ｉ）配列特性。
（Ｃ）ストランドの態様　単一 （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス二ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー：ｍ１ｓｃ−差異 （Ｂ）位置：Ｉ、７ ＣＤ）その他の情報　アミノ末端５ｅｒ−１はスクシニル誘導体であり、末端Ｖ ａｌ−７の残基のカルボキシル基はアミドの形である。
（ｉｘ）　配Ｆｌｒ表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２６Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｓｎ　 Ｔｙｒ　Ｐｒｏ工１ｅ　Ｖａ１（２）　配列ｒ　Ｄ　Ｎｏ　：　２７　ニラいテ （Ｄ情報：（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの匹様、単一 （Ｄ）トポロジー・線形 （ｉｉ）分子タイプ、ペプチド （ｉｉｉ）仮説２ノー （１ｖ）アンチセンス、ノー （ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴 （Ａ）名称／キー　ｍ１ｓｃ−差異 （Ｂ）位置、１ （Ｄ）その他の情報　アミノ末端５ｅｒ−１はスクシニル誘導体である。
（ｉｘ）　配列表示：　ＳＥＱ　Ｉ　Ｄ　Ｎｏ　：　２７（２）配列ＩＤ　Ｎｏ 　２８についての情報。
（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ、アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様　単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （■）分子タイプ　ペプチド （ｉｉｉ）仮説　ノー （１ｖ）アンチセンス、ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ　）特徴： （Ａ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　１．　３．　 ４ （Ｄ）そのｆ也の１青報　Ｘａａ＝４−ヒ°ペリノンカルホン酸（Ｐｉｐ）、Ｐ ｈｅは構造−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｎ−を有する等配電子結合によってＸａａに結 合され、アミノ末端Ａｓｎ−１の残基はキノロイル誘導体であり、カルボキシ末 端１１ｅ−４はアミドである。
（ｉｘ）配列表示・ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２８Ａｓｎ　Ｐｈｅ　Ｘａａ　工１ｅ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：２９についての情報（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様　単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉ）分子タイプ：ペプチド （ｍ）仮説　ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴。
（Ａ）名称／キー　Ｍｉｓｃ　差異 （Ｂ）位置　１−２．４ （Ｄ）その他の情報　Ｐｈｅ−１は構造−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｎ−を存する等配 電子結合によってＰｈｅ−２に結合され、カルボキシ末端１１ｅ−４はアミドで ある。
（ＩＸ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２９（ｉ）配列特性： （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様・単一 （Ｄ）トポロジー、線形 （ｎ）分子タイプ：ペプチド （市）仮説・ノー （１ｖ）アンチセンス　ノー （Ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｙ、）特徴 （Ａ）名称／キー　Ｍｉｓｃ、差異 （Ｂ）位置　１２．４ （Ｄ）その他の清報　Ｐｈｅ−］は］構造−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２−Ｎを有する等配 電子結合によってＰｈｅ−２に結合され、カルボキシ末端Ｖａｌ−４はアミ）・ である。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３０：（２）配列ＩＤ　ＮＯ：３１に ついての情報。
（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ　１１アミノ酸 （Ｂ）タイプ　アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様　単一 （Ｄ）トポロジー　線形 （１ｉ）分子タイプ−ペプチド （ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス　ノー （ｖ）フラグメントタイプ　内部 （ｉｘ）特徴 （Δ）名称／キー　特異なアミノ酸；ｒｎｉｓｃ、差異（Ｂ）位置ニア、１０． 　ＩＩ （Ｄ）その他の情報：Ｘａａ７＝４−ＮＯ２フェールアラニン（４−ＮＯ２−Ｐ ｈｅ）　、Ｘａａ　ｌ　Ｏ＝ノルロイシン（Ｎｌｅ）。カルボキシ末端５ｅｒ− １１はアミドである。
（ＩＸ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ・３１（２）配列ＩＤ　Ｎｏ　３２につ いての情報（ｉ）配列特性 （Ａ）長さ・４アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様：単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｉｉ）仮説二ノー （ｉｖ　）アンチセンス、ノー （ｖ）フラグメントタイプ・内部 （ｉｘ）特徴・ （Ａ）名称／キー：Ｍｉｓｃ、差異 （Ｂ）位置　１．　ｌ−２，４ （Ｄ）その他の情報二アミノ末端Ｐｈｅ−１の残基はｔ−ブチルオキシカルボニ ル誘導体であり、Ｐｈｅ−１とＰｈｅ−２とは構造−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｎ−を 有する等配電子結合によって結合され、カルボキシ末端Ｐｈｅ−４はアミドであ る。
（ｉｘ）配列表示：ＳＥＱ　ｒＤ　ＮＯ：３２ＰｈｅＰｈｅ工１ｅ　Ｐｈ１ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：３３についての情報。
（ｉ）配列特性・ （Ａ）長さ、４アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー、線形 （ｉｉ）分子タイプ；ペプチド （ｉｉ）仮説、ノー （ｉｖ　）アンチセンス二ノー （Ｖ）フラグメントタイプ：内部 （ｉｘ）特徴・ （Ａ）名称／キー・特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置　１．　１−２ ．　４ （Ｄ）その他の情報二アミノ末端Ａｌａ−１の残基はｔ−ブチルオキシカルボニ ル誘導体であり、Ｐｈｅ−１とＰｒｏ−２とは構造−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−Ｎ−を 有する等配電子結合によって結合され、カルボキシ末端Ｖａｌ−４はアミドであ る。
（ｉｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３３：Ｐｈｅ　Ｐｒｏ工ｌｅ　Ｖａｌ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：３４についての情報。
（１）配列特性・ （Ａ）長さ　４アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様、単一 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ・ペプチド （ｉｉ）仮説：ノー （ｉｖ　）アンチセンス：ノー （ｖ）フラグメントタイプ；内部 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：特異なアミノ酸；ｍ１ｓｃ、差異（Ｂ）位置：１，４ （Ｄ）その他の情報二アミノ末端Ｐｈｅ−１の残基はアミン基に付加されたスク シニルによって修飾され、カルボキシ末端Ｐｈｅ−４はアミドである。
（１ｘ）配列表示　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３４：Ｐｈａ　Ｐｈｅ工１ａ　Ｐｈｅ （２）配列ＩＤ　ＮＯ：３５についての情報：（ｉ）配列特性。
（Ａ）長さ・４アミノ酸 （Ｂ）タイプ：アミノ酸 （Ｃ）ストランドの態様二車− （Ｄ）トポロジー　線形 （ｉｉ）分子タイプ　ペプチド （ｉｉ）仮説・ノー （ｉｖンアンチセンス：ノー （ｖ）フラグメントタイプ、内部 （ｉｘ）特徴。
（Ａ）名称／キー　Ｍｉｓｃ、差異 （Ｂ）位置、１，４ （Ｄ）その他の情報二アミノ末端Ｔｙｒ−１の残基はアミノ基に付加されたｔ− ブチルオキシカルボニルによって修飾され、カルボキシ末端Ｇ１ｙ−４は水酸化 される。
（１ｘ）配列表示：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３５：フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｋ　５１０２ Ｉ

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. １．【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】；および 【配列があります】 からなるグループより選択されるペプチド。
  2. ２．【配列があります】 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】；および 【配列があります】 からなるグループより選択される、ペプチド−脂質共役体であって、 Ｘは、ホスファチジルーチロシン、ホスファチジルーセリン、ホスファチジルー トレオニン、ホスファチジルーヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ− グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３− ホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ− セリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ− アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−ア シル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−０−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキ ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−トレオニン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グ リセロ−３−ホスホ−Ｏ−トレオニン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３ −ジホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ− Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン 、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アル キル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アシ ル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキ ル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−トレオニン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ− グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−トレオニン、ホスファチジルエタノールアミン− Ｙ、ホスファチジン酸、またはホスファチジン酸−Ｚ、（ＤＭＰＥ、ＤＰＰＡ、 ＤＰＰＥ、ＤＭＰＥ−Ｙ、ＤＰＰＥ−ＹまたはＤＰＰＡ−Ｚ）を表わし、ＹはＨ ＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、ＺはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨで あり、ｎ＝１ないし１２であり、Ｃは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ（ Ｒ１はＣ１−１２アルキル）、ベンジル、置換されたベンジル、（ＣＨ２）ｎ− フェニル（ｎ＝１ないし１２）、２−メチルピリジル、ホスファチジルーチロシ ン、ホスファチジルーセリン、ホスファチジルートレオニン、ホスファチジルー ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チ ロシン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ −アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アシルーｓｎ −グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３ −ホスホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホ スホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス ホ−Ｏ−トレオニン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−トレ オニン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−チロシン、− Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アルキル −ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセ ロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホ スホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホス ホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホス ホ−Ｏ−トレオニン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−ト レオニン、ホスファチジルエタノ−ルアミン、またはホスファチジルエタノ−ル アミン−Ｗ（ＤＰＰＥ−Ｗ）を表わし、ＷはＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨで あり、ｎ＝１ないし１２である、ペプチド−脂質共役体。
  3. ３．５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）− （フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃ、 ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｃ、５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）− ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル −Ｃ、 ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｃ、 ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ ェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ−Ｃ、および ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ） −（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｃ からなるグループより選択される、ペプチド−脂質共役体。
  4. ４．５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクルコヘキシル−２ （Ｒ）−イソプロピル−ヘキサノイル−Ｉｌｅ−Ｃ、 ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−シクルコヘキシル−２（Ｓ ）−イソプロピル−ヘキサノイル−Ｉｌｅ−Ｃ、 ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−イソ プロピル−ヘキサノイル−Ｉｌｅ−Ｃ、および ５（Ｓ）−Ｘ−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｓ）−イソ プロピル−ヘキサノイル−Ｉｌｅ−Ｃ からなるグル−プより選択され、 ＸおよびＣは上で規定されるものと同じである、ペプチド−脂質共役体。
  5. ５．（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｃ、（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２ （Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｃ、（３（Ｓ）−Ｘ−アス パラギニル）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｐｒ ｏ−Ｃ、（３（Ｓ）−Ｘアスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチル−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｃ、（３（Ｓ）−Ｘ−ロイシル−アス パラギニル）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｐｒ ｏ−Ｉｌｅ−Ｃ、 （３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロ（Ｒ，Ｓ）イソキノリンカルボ キシル−Ｃ、３（Ｓ）−Ｘ（アスパラギニル）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ −４−フェニルブチル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロ（Ｒ，Ｓ）イソキノ リンカルボキシル−Ｃ、（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ， Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロ（ Ｒ，Ｓ）イソキノリンカルボキシル−Ｃ、 （３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４− フェニルブチル−Ｎ−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−Ｃ、 （３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ ニルブチル−Ｎ−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−Ｃ、およ び（３（Ｓ）−Ｘ−アスパラギニル）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ ェニルブチル−Ｎ−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシル−Ｃから なるグループより選択され、 ＸおよびＣは上で規定されるものと同じである、ペプチド−脂質共役体。
  6. ６．４（Ｓ）−（Ｘ−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル −ペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ、 ４（Ｓ）−（Ｘ−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フ ェニル−ペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ、 ４（Ｓ）−（Ｘ−セリル−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ −５−フェニルーペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ、 ４（Ｓ）−（Ｘ−アラニル）アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルーペ ンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ、４（Ｓ）−（Ｘ−アラニルーアラニル）アミ ノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルーペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ 、および ４（Ｓ）−（Ｘ−セリル−アラニル−アラニル）アミノ−３（Ｒ）−ヒドロキシ −５−フェニルーペンタノイル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｃ からなるグル−プより選択され、 ＸおよびＣは上で規定されるものと同じである、ペプチド−脂質共役体。
  7. ７．Ｘ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル（４，４，５，５− テトラメチル−１，３，２−ジオキソボルラン−２−イル）メチルアミド、Ｘ− Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチル，ジヒドロキシボロニル）メ チルアミド、Ｘ−Ｖａｌ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｎｖａ−（シクロヘキシルメチ ル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボルラン−２−イル ）メチルアミド、Ｘ−Ｖａｌ−（Ｌ−ａ−Ｎａｌ）−Ｎｖａ−（シクロヘキシル メチル，ジヒドロキシボロニル）メチルアミド、Ｘ−Ｎｖａ−（シクロヘキシル メチル，ジヒドロキシボロニル）メチルアミド、および Ｘ−Ｖａｌ−（シクロヘキシルメチル，ジヒドロキシボロニル）メチルアミド からなるグループより選択され、 ＸおよびＣは上で規定されるものと同じである、ペプチド−脂質共役体。
  8. ８．ホスファチジルーチロシン、ホスファチジルートレオニン、およびホスファ チジルーヒドロキシプロリンからなるグループより選択される、アミノ酸−リン 脂質組成物。
  9. ９．チロシンジホスフェートジグリセリド、トレオニンジホスフェートジグリセ リド、およびヒドロキシプロリンジホスフェートジグリセリドからなるグループ より選択される、アミノ酸リン脂質組成物。
  10. １０．【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列 があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】 、および【配列があります】からなるグル−プより選択される、中間化合物。
  11. １１．【配列があります】、【配列があります】、【配列があります】、【配列 があります】、【配列があります】、【配列があります】および【配列がありま す】からなるグループより選択される、中間化合物。
  12. １２．１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ −アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アルキル−ｓ ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３ −ホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ− ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−ヒド ロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−トレオ ニン、および１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｏ−トレオニンか らなるグループより選択される、化合物。
  13. １３．１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−チロシン、１− Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−チロシン、１−Ｏ−アルキル −ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセ ロ−３−ジホスホ−Ｏ−セリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホ スホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホス ホ−Ｏ−ヒドロキシプロリン、１−Ｏ−アルキル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホス ホ−Ｏ−トレオニン、および１−Ｏ−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−ジホスホ− Ｏ−トレオニンからなるグループより選択される、化合物。
  14. １４．請求項８、９、１２、または１３に記載のリンカーのアミノ基に結合され る治療ペプチドを含む、化合物。
  15. １５．請求項８、９、１２、または１３に記載のリンカーのカルボキシル基に結 合される治療ペプチドを含む、化合物。
  16. １６．請求項８、９、１２、または１３に記載のリンカーのアミノ基に結合され る、ウイルス性プロテアーゼ阻害剤を含む化合物。
  17. １７．請求項８、９、１２、または１３に記載のリンカーのカルボキシル基に結 合される、ウイルス性プロテアーゼ阻害剤を含む化合物。
  18. １８．ペプチドの脂質誘導体を調製するための方法であって、利用可能なアミノ 基またはカルボキシル基を有するペプチドを選択するステップと、 ２価リンカー基を前記アミノ基または前記カルボキシル基のいずれかに化学結合 するステップと、脂質種を前記リンカーに化学結合するステップとを含む、方法 。
  19. １９．前記ペプチドはウイルス性プロテアーゼ阻害剤である、請求項１８に記載 の方法。
  20. ２０．ウイルス感染者に、脂質に結合されたウイルス性プロテアーゼ阻害ペプチ ドを、ウィルスを阻害するのに効果的な量だけ投与するステップを含む、ウイル ス性の病気を治療するための方法。
  21. ２１．リボソームに脂質と結合されたウイルス性プロテアーゼ阻害ペプチドを組 み込むステップと、前記リボソームに組み込まれたペプチドを、ウィルスを阻害 するのに効果的な量だけウイルス感染者に投与するステップとを含む、ウイルス 性の病気を治療するための方法。
  22. ２２．前記脂質に結合されたウイルス性プロテアーゼ阻害ペプチドは、経口で投 与される、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. ２３．前記ウイルス性の病気はＨＩＶ感染症である、請求項２０または２１に記 載の方法。
  24. ２４．脂質に共有結合されたペプチドである、化合物。
  25. ２５．前記脂質はリン脂質である、請求項２４に記載の化合物。
  26. ２６．前記プロテアーゼ阻害剤と前記脂質とは、酵素によって分裂可能な結合に よって結合される、請求項２４に記載の化合物。
  27. ２７．【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】； 【配列があります】；および 【配列があります】， からなるグループより選択され、 ＤＭＰＥはジミリストイルホスファチジルエタノールアミンであり、ＤＰＰＥは ジパルミトイルエタノールアミンであり、ＤＰＰＡはジパルミトイルホスファチ ジン酸であり、かつＳｅｒ（ＤＰＰ）はジパルミトイルホスファチジルセリンで ある、請求項２に記載のペプチド−脂質共役体。
  28. ２８．前記ペプチドはプロテアーゼ阻害剤である、請求項２６に記載の化合物。
  29. ２９．前記ペプチドと前記脂質とはアミノ酸を介して結合される、請求項２４に 記載の化合物。
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