SE521676C2 - Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet - Google Patents
Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditetInfo
- Publication number
- SE521676C2 SE521676C2 SE0200005A SE0200005A SE521676C2 SE 521676 C2 SE521676 C2 SE 521676C2 SE 0200005 A SE0200005 A SE 0200005A SE 0200005 A SE0200005 A SE 0200005A SE 521676 C2 SE521676 C2 SE 521676C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- sulphates
- glycosaminoglycan according
- group
- heparan
- labor
- Prior art date
Links
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 title claims abstract description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 title description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 30
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 20
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 20
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 14
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 13
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 13
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 8
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 12
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 12
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 206010036872 Prolonged labour Diseases 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 4
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 4
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 208000036365 Normal labour Diseases 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002184 nasal cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
25 30 521 62% livmodern är relaterad till en störd kontraktilitet. En normal uttänjning av cervixöppningen från l till lO cm under etablerat värkarbete motsvaras av en fullständig rekonstruktion av den cervikala bindväven genom en minskning av koncentrationen av kollagen och proteoglykaner vilket ger en mjuk och elastisk cervix. Störningar i den cervikala utmognaden kan, om processen börjar för tidigt, medföra en för tidig förlossning. Värkarbete före fullgången graviditetstid måste samordnas med en för tidig cervikal utmognad för att ge en prematur förlossning. Å andra sidan medför otillräcklig cervikal utmognad överburenhet med hög frekvens av utdraget varkarbete och instrumentella förloss- ningar. Den cervikala utmognaden och myometriekontraktionerna utgör således två processer som måste samordnas för att ge en normal förlossning.
Fysiologin vid både normalt och utdraget värkarbete är fortfarande oklar. Den hormonella kontrollen tycks omfatta en inhiberande effekt av progesteron och aktivering genom ökande halter östrogen. Kortikotropinfrisättande hormon, prostaglandin och ett ändrat förhållande östrogen/progesteron har föreslagits vara involverade i initieringen av värkarbete. Intravenös infusion av oxytocin, som infördes 1950, är fortfarande den dominerande behandlingen av utdraget värkarbete och nyligen publicerade undersökningar och översiktsartiklar om värksvaghet presenterar i huvudsak olika behandlingsscheman för adminis- tration av oxytocin. Denna behandling misslyckas i många fall och medför ett ökande antal operativa förlossningar. Få ansträngningar har gjorts för att utveckla nya läkemedel för att öka värkarbetet trots att utdraget värkarbete är ett betydande globalt problem.
Inducering av varkarbete hos kvinnor med omogen cervix har utförts genom lokal applikation av prostaglandin E2 i cirka 20 àr. I 15-20 % av dessa fall misslyckas cervikal utmognad och induktion av värkarbete. Vanligast är avstannat värkarbete. lO 15 20 25 30 in P3 .¿ O\ \'i O\ KÄND TEKNIK Livmodersammandragningar som beror på heparin beskrives som en biverkan vid intravenös administration av heparin i hög dos för behandling av ventrombos hos en 32 år gammal multigravida i Shaker et al., den trettioandra veckan av graviditeten, av K.
British Medical Journal 16 november 1974. Heparin är en glykos~ aminoglykan som isolerats kommersiellt från animalisk vävnad och som användes kliniskt som ett antitrombotiskt läkemedel.
EP O 509 l2O Bl beskriver användning av glykosamino- glykaner, GAGS, för framställning av en topisk farmaceutisk komposition för prevention och terapi av sjukdomar i det cervikala vaginala området. Som exempel på sådana sjukdomar kan nämnas dystrofiska och atrofiska tillstånd som inducerats av brist på östrogenhormoner, vaginal dermatit, aspecifik vaginit etc. GAGS uppges delta i skydd och återställande av det naturliga vaginala ekosystemet.
Glykosaminoglykaner beskrives tillhöra en mycket heterogen klass av makromolekyler som har mycket långa molekyler som inne- håller upprepade disackaridenheter som bildar linjära makromole- kyler. I allmänhet omfattar var och en av de upprepade enheterna en rest som består av ett aminosocker, dvs. glukosamin eller galaktosamin, och en uronsyrarest som består av glukoronsyra C4 och C6 och eller iduronsyra. Hydroxylgruppen vid C2, CW aminogruppen på C; kan vara substituerad av sulfatgrupper. GAGS representeras av följande föreningar: heparin, heparansulfat, dermatansulfat, hyaluronsyra, kondroitinsulfat, keratansulfat.
EP O 867 452 Al avser ett cervikalt utmognadsmedel vilket som aktiv beståndsdel innehåller hyaluronsyra eller ett derivat därav.
Det är väl känt att glykosaminoglukaner har ett flertal effekter på cellaktiviteten.
BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Det har nyligen visat sig att uttrycket av heparansulfat- 10 15 20 25 30 51231 6176 proteoglykaner varierar under remodelleringen av livmodern under graviditet och värkarbete. De tros således spela en avgörande roll vid värkarbetet. Det har också visat sig att behandling av vävnadsbiopsier från human uterus med sulfaterade glykosamino- glykaner ökar deras kontraktila aktivitet.
Före“iggande uppfinning avser användning av sulfaterade glykosaminoglykaner med en antikoagulerande aktivitet av 100 BP enheter/mg eller mindre för tillverkning av ett farmaceutiskt preparat för profylaktisk aktivering eller kurativ behandlig av livmoderhalsen och myometriet för etablering av effektivt värkarbete hos kvinnor. Normalt värkarbete innefattar uppmjuk- ning av livmoderhalsen och regelbundna myometriska kontrak- tioner.
Den antikoagulerande effekten värderades genom att mäta ökningen i koagulationstid per mg sulfaterad glykosaminoglykan, och anges i BP enheter per mg. Heparin har en antikoagulerande aktivitet av l57 BP enheter/mg. - De sulfaterade glykosaminoglukanerna, dvs. huvudsakligen heparin, heparansulfat, dermatansulfat och kondroitinsulfat, är sammansatta av alternerande hexosamin- och uronsyrarester.
Närvaro av D~glukuronsyra (IdOA) Hyaluronsyra har inga sulfatgrupper.
(GlcA) och dess C-5 epimer L-iduronsyra och den specifika sulfateringen av hexosaminer och uronosylrester ger polymeren en extrem strukturell variation. Strukturen kan variera från inga eller mycket få till nära 100 % iduronsyrahaltiga disackarider.
Organisationen av disackarider som innehåller Glca- och IdoA-N- hexosamin kan variera från långa segment till ett alternerande disackaridmönster. En hög grad av N-sulfatering och en hög grad av iduronsyrasulfat medför i allmänhet en hög biologisk Det finns olika väl definierade (DS), (CS), aktivitet hos föreningen. polysackarider av dermatansulfat kondroitinsulfat heparansulfat (HS) och depolymeriserat heparin.
Heparansulfat som har glukosamin och uronsyra som repeterade disackarider och som består av N-acetylerade och N- l5 20 25 30 5121 67 sulfaterade disackarider som är anordnade huvudsakligen på ett segregerat sätt, är allmänt utbrett på cellytor och i den extracellulära matrisen. Det är i allmänhet mindre sulfaterat och har en lägre iduronathalt än heparin och har en mer varierad struktur. Interaktioner mellan heparansulfat och proteiner förekommer vid en mängd fysiologiska processer, såsom celladhe- sion, enzymreglering, cytokinverkan, virusinföring och anti- koagulerande egenskaper. Heparansulfater har antikoagulerande effekt beroende på förekomsten av en specifik antikoagulerande pentasackarid, men avsevärt mindre än heparin. Heparansulfat är en linjär polysackarid som kan framställas från tarmslemhinna från gris eller från bovin lunga, från heparinsidofraktioner vid användning av cetylpyridiniumklorid-fraktioner och efterföljande saltextraktion såsom beskrivits av Fransson et al., Eur. J.
Biochem. 106, 59-69 (l980), Structural studies on heparan sulphates.
Uppfinningen avser användning av en sulfaterad glykosamino- glykan, som tillhör den grupp som består av heparansulfater och depolymeriserade heparansulfater.
Kondroitinsulfat är en sulfaterad linjär polysackarid som består av alternerande glukuronsyra och N-acetylgalaktosamin- rester, varvid de sistnämnda är sulfaterade i antingen 4- eller 6-ställning. De kan framställas av bovint trakealt eller nasalt I) brosk. CS är av b tydelse för organisationen av extracellulär ( matris, alstrar ett interstitiellt svällningstryck och deltar i rekryteringen av neutrofiler.
Uppfinningen avser även användning av kondroitinsulfater eller depolymeriserade kondroitinsulfater.
Dermatansulfat är en sulfaterad linjär polysackarid som består av alternerande rester av uronsyra och en acetylerad galaktosamin. Uronsyrorna är antingen D-GlcA eller L-IdoA och disackariden kan vara sulfaterad i 4 och 6 och 2 pà galaktosamin respektive IdoA. DS kan framställas av grishud och tarmslemhinna. Dermatansulfat har sådana biologiska aktiviteter 10 15 20 25 30 som organisering av extracellulär matris, interaktioner med cytokiner, antikoagulerande aktiviteter och rekrytering av neutrofiler.
Uppfinningen avser även användning av dermatansulfater eller depolymeriserade dermatansulfater. d (I) w 91 (I) Hepariner med låg molekylvikt eller depolymeris hepariner är linjära oligosackarider med MI mellan 2 och 10 kDa, huvudsakligen bestående av alternerande rester av N-sulfaterad glukosamin och IdoA och innehåller ofta den anti-koagulerande pentasackariden. De kan framställas av hepariner genom specifik kemisk spjälkning. Deras huvudsakliga kliniska funktion är att inhibera faktor Xa, vilket medför en antitrombotisk effekt. Det föreslås ha antimetastatiska egenskaper. Fragmin® (Pharmacia, Sverige) är ett exempel på ett lågmolekylärt heparin som erhållits genom kontrollerad depolymerisation av heparin och som har en antitrombotisk effekt beroende på inhibering av faktor Xa. Heparinfragment som har selektiv antikoagulerande aktivitet: liksom metoder för framställning därav, beskrives i US patent nr 4,303,65l. Den antikoagulerande effekten är emellertid normalt inte önskvärd för ett preparat som ska användas under värk- arbete.
Uppfinningen avser speciellt användning av en glykosamino- glykan som tillhör den grupp som består av depolymeriserade hepariner med en relativ molekylvikt under 10000 Da, lämpligen inte högre än 6000 Da.
Det är väsentligt att den antikoagulerande aktiviteten inte är för hög, och enligt en föredragen aspekt avser uppfinningen användning av en sulfaterad glykosaminoglykan med en antikoagu- lerande aktivitet av 30 BP enheter/mg eller mindre.
Försök in vitro tyder på att lågsulfaterade strukturer med låg eller ingen antikoagulativ förmåga utgör föredragna förenin- gar. Biprodukter som erhålles vid tillverkning av heparin är således goda kandidater för val av utgångsmaterial. Föreningar med de önskade egenskaperna kan erhållas från heparan- och lO l5 20 25 30 heparin-sidofraktioner under användning av specifik perjodat- oxidation för att ta bort de antitrombin III-bindande egenskaperna.
Uppfinningen avser speciellt användning av en glykosamino- glykan med ett förhållande sulfat/hexosamin under 1,0 och en antikoagulerande aktivitet, eller koagulationstid, mindre än 10 BP enheter/mg.
Om mängden endogent oxytocin uppnått en optimal halt vid den tidpunkt värkarbetet kan börja kommer en förbehandling med. de sulfaterade glykosaminoglykanerna som skall användas enligt uppfinningen att initiera igångsättning av värkarbetet. I fallet med en otillräcklig endogen oxytocinhalt kan de sulfaterade glykosaminoglykanerna användas i en enda dos i kombination med i.v. oxytocin för att aktivera myometriet.
Uppfinningen avser även användning av sulfaterade glykosaminoglykaner för tillverkning av ett farmaceutiskt _ preparat som kan administreras lokalt dvs. topiskt, såsom genom intracervikal, vaginal, rektal eller dermal administration, eller systemiskt dvs. parenteralt, som genom subkutan eller intravenös injektion.
För parenteral administration kan de aktiva föreningarna införlivas i en lösning eller suspension, som också innehåller ett eller flera adjuvans såsom sterila spädningsmedel såsom vatten för injektion, salin, fixerade oljor, polyetylenglykol, glycerol, propylenglykol eller andra syntetiska lösningsmedel, antibakteriella medel, antioxidanter, chelateringsmedel, buffertar och medel för reglering av toniciteten. Det parente- rala preparatet kan tillhandahållas i ampuller, engångssprutor eller som infusioner.
Ett topiskt preparat består av de aktiva sulfaterade glykosaminoglykanerna i kombination med en konventionell farmaceutiskt godtagbar bärare. Bäraren eller hjälpämnet kan vara ett fast, halvfast eller flytande material som kan fungera som en bärare för den aktiva substansen. Exempel på topiska 10 15 20 25 30 preparat är en salva, kräm, gel, nasal- eller vaginalspray, lotion, lösning eller suspension.
För att åstadkomma ett effektivt värkarbete kan de sulfate- rade glykosaminoglykanerna administreras i en enstaka dos var 24:e timme under en tid av 1-10 dagar. Dosen måste uppskattas som den lägsta dos som ger myometriska kontraktioner. En upp- skattad enkeldos är 25-100 mg/d.
EXEMPEL Exempel 1. Framställning av heparansulfater 10 g av heparinbiprodukten TB 001-91 SVCM 950130 (Kabi- Pharmacia, Sverige) löstes i 1 1 5 % kalciumacetat - 0,5 M ättiksyra. Lösningen filtrerades. Den filtrerade lösningen O ställdes sedan pà en etanolkoncentration av 18 6. Supernatanten efter centrifugering ställdes sedan på en etanolkoncentration av 36 %. Fällningen uppsamlades genom centrifugering. Följande heparansulfater framställdes i enlighet med Fransson et al., Eur. J. Biochem. 106, 59-69 (1980), Structural studies on heparansulfat.
Framställning av HS6 Den fällning som erhölls mellan 18 och 36 % etanol löstes I 1,2 M NaCl. 18 g cetylpyridiniumklorid, CPC, tillsattes och en fällning fick utvecklas under 24 h. Fällning återvanns genom filtrering och återupplöstes i 2 M NaCl. Filtratet användes för framställning av HS5. Till den upplösta fällning sattes 3 volymer etanol. Den erhållna fällningen fick utvecklas i 16 h och uppsamlades sedan genom centrifugering. Den upplöstes slutligen i vatten och återutfälldes med 3 volymer etanol - 0,4 % natriumacetat. Fällningen uppsamlades genom centrifugering och torkades. Utbytet var 4,34 g.
Framställning av HS5 Filtratet från framställningen av HS6 späddes därefter med 0,1 % CPC till en slutkoncentration av 1,0 M NaCl. Det behand- lades sedan som i HS6. Filtratet användes för framställning av 10 15 20 5121 676 HS4. Utbytet var 0,82 g.
Framställning av HS4 Filtratet från framställningen av HS5 späddes därefter med \ 0,1 % CPC till en slutkoncentration av 0,8 M NaCl. Det behand- lades sedan som i HS6. Filtratet användes för framställning av H53. Utbytet var 0,51 g.
Framställning av HS3 Filtratet från framställningen av HS4 späddes därefter med \ 0,1 % CPC till en slutkoncentration av 0,6 M NaCl. Det behand-_ lades sedan som i HS6. Filtratet användes för framställning av HS2. Utbytet var 0,17 g.
Framställning av HS2 Filtratet från framställningen av HS3 späddes sedan med 0,1 % CPC till en slutkoncentration av 0,4 M NaCl. Det behand- \ lades sedan som i HS6. Utbytet var 0,9 g.
De olika heparansulfaterna analyserades med avseende på q innehåll av glukuronsyra, iduronsyra, och totala mängden sulfat- grupper. Antalet sulfatgrupper på aminogruppen i hexosaminen bestämdes som mol per mol, och den procentuella mängden iduron- syrarester bestämdes. Resultaten anges i Tabell 1 nedan.
Den antikoagulerande effekten värderades genom att mäta ökningen i koagulationstid per mg heparinsulfat, och anges i BP enheter per mg.
Tabell 1. Analys av heparansulfater Pre- Sulfat/ N-sulfat/ IdoA/total IdoA-S04/ Antikoaguler- parat hexosamin hexosamin uronsyra total ande effekt (mol/mol) (mol/mol) (%) uronsyra(%) (BP enheter/mg) HS2 0,56 0,26 30 10 - H53 1,00 0,40 35 20 8 HS4 1,15 0,47 40 25 30 H55 1,23 0,62 50 45 88 HS6 1,63 0,73 65 60 140 10 15 20 25 5 12 1 676 10 Exempel 2. Framställning av dermatansulfat Ett kg torkad grishud suspenderades i 5 l 0,5 NaCl, 0,01 M EDTA och 0,01 M cysteinhydroklorid, pH 6,5. 500 mg av kristal- lint papain tillsattes och digereringen fick fortgå i 50 h. Den digererade blandningen filtrerades och utfälldes sedan med 75 ml O av en 10 6 lösning av CPC. Det bildade pyridiniumkomplexet uppsamlades genom filtrering och löstes sedan åter i 2 M NaCl innehållande 15 % etanol. Denna lösning späddes med 3 volymer 0,5 CPC. Fallningen uppsamlades och löstes i 200 ml 1 M NaCl och 40 ml etanol. Materialet àterupplöstes i 100 ml vatten och fälldes sedan med 3 volymer etanol - 0,4 % natriumacetat. Den erhållna fällningen uppsamlades och torkades. Det slutliga utbytet var 2,32 g. Se Fransson et al., Structure of pig skin Distribution of D-glucuronic acid residues. 422-430. dermatan sulfate. 1. (1971) Eur. JL Biochem. 18, Framstallning av DS med olika halt L-iduronsyra a O 2,2 g av det ovan erhållna materialet löstes i 220 ml 5 fi kalciumacetat - 0,5 M ättiksyra. Denna lösning blandades med O etanol och de fällningar som bildades mellan 0-18 e 18-36 % etanol (DS-50), etanol (DS- 18), (DS-36), och 36-50 % etanol upp- samlades. Materialen återupplöstes i vatten och återfälldes med 3 volymer etanol - 0,4 % natriumacetat. Efter torkning var det slutliga utbytet 0,9 g av DS-18; 1,02 g av DS-36; 0,28 g av DS- 50.
De olika dermatansulfaterna analyserades med avseende på halten sulfatgrupper, glukuronsyra, iduronsyra och hexosamin, och resultaten presenteras i Tabell 2 nedan.
Tabell 2. Analys av dermatansulfater Preparat Sulfat/ IdoA/total IdoA-SO4/ hexosaminer uronsyra (%) total (mol/mol) uronsyra(%) DS-18 1,16 90 20 DS-36 1,12 75 15 DS-50 1,06 50 10 10 15 20 25 30 ll DS preparaten innehåller 99% galaktosamin av total mängd hexosamin och HS och heparinpreparaten innehåller >97% glukosamin av den totala halten hexosamin.
FÖRSÖK Test 1. Kontraktilitetsanalys I följande test undersöktes heparansulfat HS2 och HS6 som erhållits från heparinsidofraktionerna TB 001-91 SVCM 950130 (Kabi-Pharmacia, Sweden). HS6 skiljer sig från HS2 genom att vara mer höggradigt sulfaterad och genom att ha fler L-iduron- syrarester (se Tabell 1 ovan) Livmoderprover erhölls från kvinnor som genomgick planerade kejsarsnitt vid 38-39 veckors graviditet. Proverna mätte 20x10xl0 mm och togs från den övre delen av dem istmiska incisionen. Biopsin placerades omedelbart i iskall Krebs-Ringer buffert. Biopsierna skars i längsgående remsor med en längd av 10-15 mm och en bredd av cirka 5 mm. Remsan monterades vertikalt i ett organbad av 37°C som innehöll 2 ml Krebs-Ringer lösning.
Lösningen bubblades med en blandning av 95 % 02 och 5 % C02 för att upprätthålla ett pH i badet av 7,35-7,45. Försök utfördes efter att remsorna ekvilibrerats till ett stabilt kontraktilt tillstånd, vanligen 1-2 h efter monteringen. Kontraktionerna registrerades isomeriskt med en Grass model 7 polygraph (Grass Instr. Co., Quincy, MA, USA). Samtliga prover exponerades för 100 mM KCl under försöket för att ge ett standardiserat maximalt svar. Olika doser av heparansulfat tillsattes därefter till badet som innehöll livmoderremsan. Efter 20 min tillsattes 1 U oxytocin. Tillsats av 1 U oxytocin enbart användes som kontroll.
Detta förfarande upprepades med användning av 6 ug heparansulfat. Efter 20 min tillsattes en enhet oxytocin.
Kontraktionerna registrerade och värderades genom integrering av ytan under kurvan. Två heparansulfater, H52 och HS6, med olika struktur tillsattes och som kontroll användes 1 enhet oxytocin.
Se Tabell 3 nedan. 10 20 25 30 Tabell 3. Relativ kontraktilitet av myometrisk remsa efter stimulering med heparansulfat och oxitocin, i % av icke- stimulerad kontroll Icke-stimulerad Oxytocinkon- HS HS och kontroll troll, l U oxytocin H52 100 226 289 936 HS6 100 226 183 584 Kombinationen av oxytocin och HS6 medförde en 2,5 faldig ökning av kontraktil kraft och kombinationen med HS2 gav en 4,1 faldig ökning av kontraktil kraft.
Detta visar att heparansulfat ökar den kontraktila kraften hos humana livmoderremsor in vitro. Effekten beror på heparansulfatstrukturen, och en làgsulfaterad struktur synes vara mer effektiv.
Nar detta test upprepades med dermatansulfat, DS-18, se _ Tabell 2, registrerades kontraktilitet, men resultaten har ännu inte värderats.
Test 2. Kliniskt test med dalteparin-natriumsalt (Fragmin®) Kliniska data om förlossningsresultat för förstföderskor har studerats. 14 förstföderskor erhöll Fragmin® (Pharmacia, Sverige) subkutant under graviditeten på grund av en ökad trombosrisk. Den administrerade profylaktiska dosen var 5000 IE per dag till samtliga utom 4 kvinnor som erhöll 2500 IE per dag. Åtta av kvinnorna behandlades i mer än 12 veckor (intervall 12- 28 veckor) och 6 av dessa i 1-6 veckor. Som matchade kontroller användes nästföljande 13 förstföderskor utan Fragmin® medicin- ering som födde på samma klinik omedelbart efter de kvinnor som ingick i studien. Slutpunkter var tiden för varkarbete-förloss- ning (timmar) och antalet kejsarsnitt och indikationerna för dessa.
Ingen korrelation kunde ses mellan behandlingens varaktighet och förlossningens längd. Tiden för varkarbete- 10 15 20 25 30 5§i1 6176 13 förlossning visade sig vara 5,8 i 2,6 h i patientgruppen och 14,0 i 6,3 i kontrollgruppen (p<0,00l). Vidare rapporterades värksvaghet hos 6 av 13 individer i kontrollgruppen jämfört med 1 av 14 i behandlingsgruppen.
I kontrollgruppen var tiden värkarbete-förlossning 3 gånger längre jämfört med den undersökta gruppen. 6 av 13 kvinnor i kontrollgruppen hade värksvaghet och en kvinna i den studerande gruppen. Antalet kejsarsnitt var 3 i varje grupp, men indika- tionerna i den undersökta gruppen var preeklampsi, otillräcklig analgesi och misstänkt fetal asfyxi. I kontrollgruppen hade samtliga 3 den huvudsakliga indikationen avstannat värkarbete, och hos två kvinnor i kombination med misstänkt fetal asfyxi.
Claims (10)
1. 0 15 20 25 30 5121 6 76 14
2. PATENTKRAV
3. Användning av sulfaterade glykosaminoglykaner med en antikoagulerande aktivitet av 100 BP enheter/mg eller mindre för tillverkning av ett farmaceutiskt preparat för profylaktisk aktivering eller kurativ behandling av cervix och myometrium för att åstadkomma ett effektivt värkarbete hos kvinnor.
4. Användning av en glykosaminoglykan enligt krav 1, som tillhör den grupp som består av heparansulfater och depolymeriserade heparansulfater.
5. Användning av en glykosaminoglykan enligt krav 1, som tillhör den grupp som består av kondroitinsulfater och depolymeriserade kondroitinsulfater.
6. Användning av en glykosaminoglykan enligt krav 1, som tillhör den grupp som består av dermatansulfater och depolymeriserade dermatansulfater.
7. Användning av en glykosaminoglykan enligt krav 1, som tillhör den grupp som består av depolymeriserade hepariner med en relativ molekylvikt under 10 000 Da, lämpligen inte högre än 6 OOO Da.
8. Användning av en glykosaminoglykan enligt något av kraven 1-5, med en antikoagulerande aktivitet av 30 BP enheter/mg eller mindre.
9. Användning av en glykosaminoglykan enligt krav 2 eller 6, med ett förhållande sulfat/hexosamin under 1,0 och en antikoagulerande aktivitet av 10 BP enheter/mg eller mindre. 10 15 20 25 30
10. 521 676 15 Användning av en glykosaminoglykan enligt något av kraven 1-7 i kombination med oxytocin. Användning av en glykosaminoglykan enligt något av kraven 1-7 för tillverkning av ett topiskt farmaceutiskt preparat. Användning av en glykosaminoglykan enligt något av kraven l-7 för tillverkning av ett parenteralt farmaceutiskt preparat.
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0200005A SE521676C2 (sv) | 2002-01-02 | 2002-01-02 | Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet |
| PT03700633T PT1461049E (pt) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Utilização de glicosaminoglicanos sulfatados para estabelecer um parto efectivo em mulheres |
| IL16266403A IL162664A0 (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor inwomen |
| CA2472093A CA2472093C (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| AT03700633T ATE395067T1 (de) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Verwendung von sulfatierten glykosaminoglykanen zur herbeiführung von effektiven wehen bei frauen |
| DE60320931T DE60320931D1 (de) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Verwendung von sulfatierten glykosaminoglykanen zur herbeiführung von effektiven wehen bei frauen |
| PCT/SE2003/000004 WO2003055499A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| ES03700633T ES2306852T3 (es) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Uso de glicosaminoglicanos sulfatados para establecer un parto efectivo en mujeres. |
| US10/500,284 US7407945B2 (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| EP03700633A EP1461049B1 (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| AU2003201787A AU2003201787B2 (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| KR1020047010488A KR100958691B1 (ko) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | 임부의 효과적인 분만을 유도하기 위한 황산화글리코스아미노글리칸의 용도 |
| CNB038019442A CN100341518C (zh) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | 硫酸化葡糖胺聚糖在制备预防和治疗足月分娩进展缓慢的药物制剂中的用途 |
| JP2003556076A JP4434741B2 (ja) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | 女性の有効な分娩を確立するための硫酸化グリコサミノグリカンの使用 |
| NZ53385603A NZ533856A (en) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Sulphated glycosaminoglycans with an anticoagulant activity of 100 BP units/mg or less for prophylactic priming or curative treatment of the cervix and myometrium during labour |
| DK03700633T DK1461049T3 (da) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Anvendelse af sulfaterede glycosaminoglykoner til etablering af effektiv födsel hos kvinder |
| PL370428A PL206458B1 (pl) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Zastosowanie siarczanowanych glikozoaminoglikanów w położnictwie |
| SI200331314T SI1461049T1 (sl) | 2002-01-02 | 2003-01-02 | Uporaba sulfatiranih glikozaminoglikanov za uvedbo učinkovitega poroda pri ženskah |
| IL162664A IL162664A (en) | 2002-01-02 | 2004-06-21 | Use of sulfated glycosaminoglycans for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of slow progress of term labor |
| ZA2004/05015A ZA200405015B (en) | 2002-01-02 | 2004-06-24 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| NO20043190A NO332702B1 (no) | 2002-01-02 | 2004-07-27 | Anvendelse av sulfaterte glykosaminoglykaner for fremstilling av et farmasoytisk preparat for forebygging og behandling av langsom utvikling av fodselsveer hos kvinner |
| HK05108458A HK1076389A1 (en) | 2002-01-02 | 2005-09-26 | Use of sulfated glycosaminoglycans for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of slow progress of term labor |
| US12/168,683 US8207145B2 (en) | 2002-01-02 | 2008-07-07 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
| CY20081100861T CY1108260T1 (el) | 2002-01-02 | 2008-08-13 | Χρηση θειικων γλυκοζαμινογλυκανιων για την πραγματοποιηση αποτελεσματικου τοκετου σε γυναικες |
| US13/467,918 US8524688B2 (en) | 2002-01-02 | 2012-05-09 | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0200005A SE521676C2 (sv) | 2002-01-02 | 2002-01-02 | Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE0200005D0 SE0200005D0 (sv) | 2002-01-02 |
| SE0200005L SE0200005L (sv) | 2003-07-03 |
| SE521676C2 true SE521676C2 (sv) | 2003-11-25 |
Family
ID=20286575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE0200005A SE521676C2 (sv) | 2002-01-02 | 2002-01-02 | Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7407945B2 (sv) |
| EP (1) | EP1461049B1 (sv) |
| JP (1) | JP4434741B2 (sv) |
| KR (1) | KR100958691B1 (sv) |
| CN (1) | CN100341518C (sv) |
| AT (1) | ATE395067T1 (sv) |
| AU (1) | AU2003201787B2 (sv) |
| CA (1) | CA2472093C (sv) |
| CY (1) | CY1108260T1 (sv) |
| DE (1) | DE60320931D1 (sv) |
| DK (1) | DK1461049T3 (sv) |
| ES (1) | ES2306852T3 (sv) |
| HK (1) | HK1076389A1 (sv) |
| IL (2) | IL162664A0 (sv) |
| NO (1) | NO332702B1 (sv) |
| NZ (1) | NZ533856A (sv) |
| PL (1) | PL206458B1 (sv) |
| PT (1) | PT1461049E (sv) |
| SE (1) | SE521676C2 (sv) |
| SI (1) | SI1461049T1 (sv) |
| WO (1) | WO2003055499A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA200405015B (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521676C2 (sv) | 2002-01-02 | 2003-11-25 | Dilafor Ab | Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet |
| WO2005007223A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Sasha John | Programmable medical drug delivery systems and methods for delivery of multiple fluids and concentrations |
| RS56874B1 (sr) * | 2011-12-19 | 2018-04-30 | Dilafor Ab | Glikozaminoglikani koji nisu antikoagulanti koji sadrže ponavljajuću jedinicu disaharida i njihova medicinska upotreba |
| WO2013095215A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Dilaforette Ab | Low anticoagulant heparins |
| US20150045322A1 (en) * | 2012-03-26 | 2015-02-12 | Dilafor Ab | Combination treatment comprising sulphated glycosaminoglycans for inducing labor |
| MY185108A (en) * | 2012-03-26 | 2021-04-30 | Dilafor Ab | Method for treatment of labor arrest |
| MY192330A (en) * | 2012-05-08 | 2022-08-17 | Dilafor Ab | Treatment of postpartum haemorrhage with chemically modified heapin or heparan sulphate and a uterotonic agent |
| CN104884080A (zh) | 2012-08-03 | 2015-09-02 | Lfb美国股份有限公司 | 抗凝血酶在体外膜式氧合中的用途 |
| JP2023512920A (ja) | 2020-02-17 | 2023-03-30 | ディラフォール アクチエボラグ | 子癇前症の処置のためのタフォキシパリン |
| WO2023213788A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Dilafor Ab | New medical use of tafoxiparin |
| EP4272749A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-08 | Dilafor AB | New medical use of tafoxiparin |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| EP0209924A1 (en) * | 1985-07-12 | 1987-01-28 | Akzo N.V. | New anti-trombosis agent based on glycosaminoglycan, process for its preparation, and pharmaceutical compositions |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US5190926A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents |
| SE8702254D0 (sv) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Kabivitrum Ab | Novel heparin derivatives |
| GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US5470838A (en) * | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
| US5736531A (en) * | 1987-10-28 | 1998-04-07 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides |
| US6020322A (en) * | 1993-11-09 | 2000-02-01 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| US5968914A (en) * | 1987-10-28 | 1999-10-19 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5543389A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
| US5149794A (en) * | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
| US5256641A (en) * | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
| US5543390A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5280016A (en) | 1991-03-29 | 1994-01-18 | Glycomed Incorporated | Non-anticoagulant heparin derivatives |
| US5554728A (en) * | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
| SE9302135D0 (sv) * | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Kabi Pharmacia Ab | New pharmaceutical composition |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| ES2276404T3 (es) * | 1995-06-07 | 2007-06-16 | Emory University | Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b. |
| US6025335A (en) * | 1995-09-21 | 2000-02-15 | Lipitek International, Inc. | L-Nucleoside Dimer Compounds and therapeutic uses |
| US5767269A (en) * | 1996-10-01 | 1998-06-16 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Processes for the preparation of low-affinity, low molecular weight heparins useful as antithrombotics |
| NZ330603A (en) * | 1996-10-15 | 2000-01-28 | Toray Industries | Hyaluronic acid derivatives used as cervical ripening agents |
| JP4412756B2 (ja) | 1998-02-26 | 2010-02-10 | 生化学工業株式会社 | 新規多糖誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| AU4716299A (en) * | 1998-06-24 | 2000-01-10 | Emory University | Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv |
| IL127896A0 (en) * | 1998-12-31 | 1999-10-28 | Gail Laster | A novel treatment for preeclampsia and related diseases |
| JP2000309544A (ja) * | 1999-02-25 | 2000-11-07 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 早産または流産防止剤および子宮頚管熟化抑制剤ならびにヒアルロニダーゼの阻害剤 |
| SE521676C2 (sv) | 2002-01-02 | 2003-11-25 | Dilafor Ab | Användning av glykosaminoglykaner för prevention och behandling av värksvaghet vid fullgången graviditet |
-
2002
- 2002-01-02 SE SE0200005A patent/SE521676C2/sv unknown
-
2003
- 2003-01-02 CN CNB038019442A patent/CN100341518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-02 SI SI200331314T patent/SI1461049T1/sl unknown
- 2003-01-02 WO PCT/SE2003/000004 patent/WO2003055499A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-02 AU AU2003201787A patent/AU2003201787B2/en not_active Ceased
- 2003-01-02 EP EP03700633A patent/EP1461049B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-02 DE DE60320931T patent/DE60320931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-02 NZ NZ53385603A patent/NZ533856A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-02 IL IL16266403A patent/IL162664A0/xx unknown
- 2003-01-02 KR KR1020047010488A patent/KR100958691B1/ko active IP Right Grant
- 2003-01-02 DK DK03700633T patent/DK1461049T3/da active
- 2003-01-02 US US10/500,284 patent/US7407945B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-02 CA CA2472093A patent/CA2472093C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-02 ES ES03700633T patent/ES2306852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-02 JP JP2003556076A patent/JP4434741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-02 AT AT03700633T patent/ATE395067T1/de active
- 2003-01-02 PL PL370428A patent/PL206458B1/pl unknown
- 2003-01-02 PT PT03700633T patent/PT1461049E/pt unknown
-
2004
- 2004-06-21 IL IL162664A patent/IL162664A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-24 ZA ZA2004/05015A patent/ZA200405015B/en unknown
- 2004-07-27 NO NO20043190A patent/NO332702B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-26 HK HK05108458A patent/HK1076389A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-07 US US12/168,683 patent/US8207145B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-13 CY CY20081100861T patent/CY1108260T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-09 US US13/467,918 patent/US8524688B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8207145B2 (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women | |
| KR102135485B1 (ko) | 반복 다이사카라이드 단위를 포함하는 비-항응고 글리코스아미노글리칸 및 이의 의학적 용도 | |
| JPH11504018A (ja) | 硫酸化オリゴ糖の製造および使用 | |
| US20150057226A1 (en) | Method for treatment of labor arrest | |
| US20150045322A1 (en) | Combination treatment comprising sulphated glycosaminoglycans for inducing labor | |
| EP3060223B1 (en) | Sulfated polysaccharides for use in the treatment of cancer | |
| AU2003242881A1 (en) | Low molecular weight oversulfated polysaccharide | |
| US20150099703A1 (en) | Treatment of postpartum haemorrhage with chemically modified heparin or heparan sulphate and a uterotonic agent | |
| WO2002083155A1 (en) | Use of sulfated bacterial polysaccharides suitable for the inhibition of angiogenesis | |
| AU2012203519A1 (en) | Treatment of cytokine mediated conditions | |
| CA2779838A1 (en) | Treatment of cytokine mediated conditions |