JP4786047B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オ−ファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質であるＡＰＪに対するリガンド活性を有する新規ペプチドおよびその用途などに関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのホルモンや神経伝達物質は細胞膜に存在する特異的なレセプターを通じて生体の機能を調節している。これらのレセプターの多くは共役している guanine nucleotide-binding protein（以下、Ｇ蛋白質と略称する場合がある）の活性化を通じて細胞内のシグナル伝達を行い、また７個の膜貫通領域を有する共通した構造をもっていることから、Ｇ蛋白質共役型レセプターあるいは７回膜貫通型レセプターと総称される。
このようなホルモンや神経伝達物質とＧ蛋白質共役型レセプターとの相互作用を通じて生体のホメオスタシスの維持、生殖、個体の発達、代謝、成長、神経系、循環器系、免疫系、消化器系、代謝系の調節などの生体にとって重要な機能調節が行われている。このように生体機能の調節には様々なホルモンや神経伝達物質に対するレセプター蛋白質が存在し、その機能調節に重要な役割を果たしていることがわかっているが、未知の作用物質（ホルモンや神経伝達物質など）およびそれに対するレセプターが存在するかどうかについては未だ不明なことが多い。
近年、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質がその構造の一部にアミノ酸配列の類似性を示すことを利用して、ポリメラーゼ・チェーン・リアクション(Polymerase Chain Reaction：以下、ＰＣＲと略称する）法によって新規レセプター蛋白質をコードするＤＮＡを探索する方法が行われるようになり、数多くの、リガンドが不明ないわゆるオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質がクローニングされている(Libert, F., et al. Science, 244, 569-572, 1989, Welch, S.K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 209, 606-613, 1995, Marchese, A., et al., Genomics, 23, 609-618, 1994, Marchese, A., Genomics, 29, 335-344, 1995)。また、ゲノムＤＮＡあるいはｃＤＮＡのランダムな配列決定によっても、新規Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質が次々と見出されている(Nomura, N., et al., DNA Research 1巻、27-35頁、1994年）。これらのオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質のリガンドを決定する一般的な手段としては、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の一次構造上の類似性から推定するしかなかった。しかし、多くのオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質は既知のレセプターとのホモロジーが低いものが多く、実際は既知リガンドのレセプターサブタイプである場合を除いては一次構造上の類似性だけでそのリガンドを推定することは困難であった。一方、遺伝子解析から多くのオーファンＧ蛋白質共役型レセプターがみつかっていることから対応する未知のリガンドがまだ数多く存在していることが推定されているが、これまで実際にオーファンＧ蛋白質共役型レセプターのリガンドを同定した例は数少ない。
最近、動物細胞にオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードするｃＤＮＡを導入し、新規オピオイドペプチドを探索した例が報告されている（Reinsheid, R. K. et al. , Science、270巻、792-794頁、1995年、Menular, J.-C., et al. , Nature 377巻、532-535頁、1995年）。しかしこの場合は既知Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質との類似性や組織分布から、容易にリガンドはオピオイドペプチドのファミリーに属することが予想されていた。オピオイドレセプターを介して生体に作用する物質の研究・開発の歴史は長く、種々のアンタゴニスト・アゴニストが開発されていた。そこで人為的に合成した化合物群の中からこの受容体に対するアゴニストを見出し、それをプローブとして受容体ｃＤＮＡ導入細胞における受容体の発現を検証した後に、アゴニストと同じ様な細胞内情報伝達系の活性化物質を探索し、これを精製し、リガンドの構造を決定している。
【０００３】
またカタツムリのオーファンＧ蛋白質共役型レセプター（ＧＲＬ１０４）をコードするｃＤＮＡをＣＨＯ細胞に導入してレセプター発現細胞での特異的な細胞内遊離カルシウム濃度の上昇を指標として新規生理活性ペプチドを同定した例が報告されているが（Cox,K.J.A., et al., J. Neurosci., 17(4), 1197-1205, 1997)、この新規生理活性ペプチドは既知のleucokininと高い相同性を有し、ＧＲＬ１０４は既知のleucokininとの反応性もあった。このようにオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の中でリガンドがおおよそ推定されうるものはほとんどなく、特に、既知のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質ファミリーと類似性が低い場合、リガンドに関する情報はほとんどなく、リガンドを推定することは困難であった。
オーファンＧ蛋白質共役型レセプターとして報告されているものの一つにＡＰＪがある(O'Dowd, B.F., et al., Gene, 436, 355-359, 1993)。ＡＰＪはアンギオテンシンレセプター（ＡＴ１）と低いホモロジーがある。ＡＰＪに対する天然のリガンドおよびその部分ペプチドは、Biochemical and Biophysical Reaearch Communications 251, 471-476 (1998)、ＷＯ ９９／３３９７６号（特願平１０−２２０８５３号）などに記載されているが、天然型のリガンドに人工的に修飾を加えた修飾体（例えば天然型のリガンドの１個ないし数個の構成アミノ酸を他のアミノ酸で置換したもの、天然型のリガンドの１個ないし数個の構成アミノ酸の側鎖を適当な置換基で置換したものなど）については、全く知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
中枢神経系、循環器系、生殖器系、免疫系、消化器等で発現しているオーファンＧ蛋白質共役型レセプターであるＡＰＪに対する天然型のリガンドに人工的に修飾を加えたペプチドは、天然型のリガントに比べ、医薬などとしてより有用であると考えられるが、これまでに天然型のリガンドに比べ、医薬などとしてより有用なペプチドの構造および機能については明らかにされていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題に基づいて、該天然型リガンドの修飾体であるペプチドと上記レセプター蛋白質との結合性の変化を指標とし、種々の新規ペプチドを合成し、天然型リガンドの活性部位を予想・特定することにより、医薬としてより有用な天然型リガンドの修飾体を見いだした。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式
Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５ （Ｉ）
［式中、Ｐ１は水素原子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｐ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｐ４は結合手または側鎖が置換されていてもよい中性または芳香性アミノ酸残基を示し、Ｐ５は▲１▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲２▼水酸基または▲３▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−または−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］で表されるペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（２）Ｐ１が水素原子、ｐＧｌｕまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎである上記（１）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（３）Ｐ２が置換されていてもよいＨｉｓまたは置換されていてもよいＡｌａである上記（１）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（４）Ｐ３が置換されていてもよいＡｒｇまたは置換されていてもよいＬｙｓである上記（１）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（５）−Ｐ４−Ｐ５が−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｈｅまたは−Ｍｅｔ−Ｐｈｅである上記（１）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（６）
▲１▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲２▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲３▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
▲４▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲５▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
▲６▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
▲７▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
▲８▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Pheまたは
▲９▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pheで表される上記（１）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（７）式
Ｑ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｑ２−Ｇｌｙ−Ｑ５−Ｑ３−Ｑ４ （ＩＩ）
［式中、Ｑ１は水素原子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｑ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、Ｑ３は結合手または側鎖が置換されていてもよい中性または芳香性アミノ酸残基を示し、Ｑ４は▲１▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲２▼水酸基または▲３▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、Ｑ５は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］で表されるペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（８）Ｑ１が水素原子、ｐＧｌｕまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎである上記（７）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（９）Ｑ２が置換されていてもよいＡｒｇまたは置換されていてもよいＬｙｓである上記（７）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１０）−Ｑ３−Ｑ４が−ＯＨ、−Ｍｅｔ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）または−Ｃｈａである上記（７）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１１）Ｑ５が置換されていてもよいＰｒｏ、置換されていてもよいＧｌｙまたは置換されていてもよいＡｌａである上記（７）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
【０００７】
（１２）
(i) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(ii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(iii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
(iv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(v) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha、
(vi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
(vii) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(viii) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(ix) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro、
(x) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xi) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(xiii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xiv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Ala-Pro-Phe(Cl)、
(xv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Met-Pro-Phe(Cl)、
(xvi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe-Ala-Met-Pro-Phe(Cl)、
(xvii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pyn、
(xviii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Pyn、
(xix) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Cha、または
(xx) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys(Me)2-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
で表される上記（７）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１３）式
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は水素原子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいＣｈａ、置換されていてもよいＭｅｔまたは置換されていてもよいＮｌｅを示し、Ｒ３は置換されていてもよいＰｈｅ（Ｃｌ）、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよいＮａｌ（２）、置換されていてもよいＣｈａまたは置換されていてもよいＴｙｒを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏまたは−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］で表されるペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１４）Ｒ１が水素原子、ｐＧｌｕまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎである上記（１３）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１５）
▲１▼ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲２▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲３▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲４▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
▲５▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲６▼ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr、
▲７▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、
▲８▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、または
▲９▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Cha、
で表される上記（１３）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１６）
(i) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met(O)、
(ii) Arg-Arg-Lys(Arg-Arg)-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(iii) Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(iv) Arg-Arg-Lys-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(v) Arg-Arg-Ala-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(vi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(vii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(viii) Arg-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(ix) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(x) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(xi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(xii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Leu-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xiii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(xiv) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xv) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Phe-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xvi) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(xvii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(xviii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xix) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Leu-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xx) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe2、
(xxi) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Mor、
(xxii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ala-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxiii) Arg-Pro-Arg-Ala-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxiv) Arg-Pro-Lys(Me)2-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xxv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxvi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(Ac)c-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxvii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(C6)-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxviii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(Adi)-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、または
(xxix) Arg-Pro-Ala-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
で表されるペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩、
（１７）上記（１）、上記（７）、上記（１３）または上記（１６）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩を含有してなる医薬、
（１８）中枢神経機能調節剤、循環機能調節剤、心臓機能調節剤、免疫機能調節剤、消化器機能調節剤、代謝機能調節剤または生殖器機能調節剤である上記（１７）記載の医薬、
（１９）ＨＩＶ感染症またはエイズの予防・治療薬である上記（１７）記載の医薬、
（２０）配列番号：１９で表されるアミノ酸配列を含有する蛋白質またはその塩の作用剤である上記（１７）記載の医薬、
（２１）上記（１）、上記（７）、上記（１３）または上記（１６）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩を含有してなる医薬を製造するための上記（１）、上記（７）、上記（１３）または上記（１６）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩の使用、および
（２２）上記（１）、上記（７）、上記（１３）または上記（１６）記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩を哺乳動物に投与することを特徴とするＨＩＶ感染症またはエイズの予防・治療方法などを提供するものである。
さらに、本発明は、
（２３）痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分泌障害、過食症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、高プロラクチン血症、糖尿病、癌、膵炎、腎疾患、ターナー症候群、神経症、リウマチ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫、乳汁分泌不全などの疾病の治療・予防剤である上記（１７）記載の医薬などを提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明においてアミノ酸残基とは、アミノ酸が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部分の構造をいう。例えば、α−アミノ酸残基とはα−アミノ酸（H2NC(R0)(R1)COOH：R0およびR1はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部分の-NHC(R0)(R1)CO-の構造をいう。一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH2NC(R0)(R1)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R0)(R1)COOHで示される。また、β−アミノ酸（H2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)COOH： Ｒ0、R1、R2およびR3はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部分の-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)CO-の構造をいう。一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)COOHで示される。また、γ−アミノ酸（H2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5)COOH ： R0、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部分の-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5)CO-の構造をいう。一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5)COOHで示される。さらに、ε−アミノ酸（H2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5) C(R6)(R7)C(R8)(R9)COOH： R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部分の-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5) C(R6)(R7)C(R8)(R9)CO-の構造をいう。一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH2NC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5) C(R6)(R7)C(R8)(R9)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R0)(R1)C(R2)(R3)C(R4)(R5) C(R6)(R7)C(R8)(R9)COOHで示される。
本明細書において、アミノ酸としては、天然または非天然のアミノ酸であって、Ｄ−体またはＬ−体のいずれでもよく、α−、β−、γ−、ε−型のいずれのものでもよい。
α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−アミノ酸の側鎖を形成する基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、好ましくはＣ1-3アルキルなど）、(2)シアノ基、(3)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、(5)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど、好ましくはＣ1-3アルコキシなど）、(6)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-3アルコキシ−カルボニルなど）、(7)Ｃ1-4アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのホルミルおよびＣ2-4アルカノイルなど）、(8)ヒドロキシ基、(9)式：−Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ21（式中、ａは０〜２の整数を、Ｒ21はＣ1-6アルキル（具体例は、上記と同様のものが挙げられる）を示す）で表わされる基（例、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、エチルチオ、エタンスルフィニル、エタンスルホニルなど）、(10)ベンジルオキシカルボニル、(11)トシル基、(12)カルバモイル基、(13)メルカプト基、(14)アミノ基、(15)スルホ基、(16)ホスホノ基、(17)ホスホ基、（18）カルボキシル基、（19）テトラゾリル基、(20)アミノ−Ｃ1-6アルキル基（例、アミノメチル、アミノエチルなど）、(21)アミノアリル基、(22)チアゾリル基、(23)チエニル基、(24)オキサゾリル基、(25)フリル基、(26)ピラニル基、(27)ピリジル基、(28)ピラジル基、(29)ピラジニル基、(30)ピリミジニル基、(31)ピリダジニル基、(32)インドリル基、(33)インドジニル基、(34)イソインドリル基、(35)ピロリル基、（36）イミダゾリル基、(37)イソチアゾリル基、(38)ピラゾリル基、(39)クロメニル基、(40)プリニル基、(41)キノリジニル基、(42)キノリル基、(43)イソキノリル基、(44)キナゾリニル基、(45)キノキサリニル基、(46)シンノリニル基、(47)モルホリニル基、(48)ベンゾチエニル基、(49)ベンゾフラニル基、（50）ベンズイミダソリル、(51)ベンズイミダゾリル基、(52)Ｃ3-8シクロアルキル基、 (53)上記(2)、(3)、(5)から（17)、(20)から(52)に記載の置換基で置換されたＣ1-4アルキル基、(54) 上記(2)、(3)、(5)から（17)、(20)から(52)に記載の置換基で置換されたホルミル、Ｃ2-4アルカノイルなどのＣ1-4アシル基、(55)上記(1)から(52)の記載の置換基で置換されたフェニルなどのＣ6-10アリール基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニルなど）、(56) 上記(1)から(52)の記載の置換基で置換されたベンジルなどのＣ7-15アラルキル基（メチルベンジル、メトキシベンジルなど）、(57)Ｃ7-15アラルキル基(ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなど)、(58)Ｃ6-10アリール基（フェニル、ナフチル、インデニルなど）、および(59)水素原子などがあげられる。
また、アミノ酸残基を形成する側鎖と窒素原子が結合し、環を形成してもよく（例、プロリンなど）、２つの側鎖が結合し環を形成してもよい（例、３−アミノノルボルナンカルボン酸など）。
【０００９】
α−アミノ酸の例としては、例えば、グリシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，セリン，スレオニン，システイン，メチオニン，アスパラギン酸，グルタミン酸，リジン，アルギニン，フェニルアラニン，チロシン，ヒスチジン，トリプトファン，アスパラギン、グルタミン、プロリン，ピペコリン酸、ノルロイシン，γ−メチルロイシン，tert-ロイシン，ノルバリン，ホモアルギニン，ホモセリン，α−アミノイソ酪酸，α−アミノ酪酸，オルニチン、α−アミノアジピン酸、フェニルグリシン、チエニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、ｐ−ホスホノメチルフェニルアラニン、オクタハイドロインドール−２−カルボン酸、Ｏ−ホスホチロシン、アダマンチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、ピリジルアラニン、ピペリジルアラニン、ピラジルアラニン、キノリルアラニン、チアゾリルアラニン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、ホモシトルリン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、α、β−ジアミノプロピオン酸、α、γ−ジアミノ酪酸、アミノマロン酸、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、ペニシラミン、シクロロイシン、2-アミノ-4-ペンテン酸などがあげられる。
β−アミノ酸の例としては、例えば、β−アラニン、β−アミノ酪酸、イソアスパラギン、3-アミノアジピン酸、3-アミノフェニルプロピオン酸、3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸、3-アミノノルボルナンカルボン酸、3-アミノビシクロヘプタンカルボン酸などがあげられる。
γ−アミノ酸の例としては、例えば、γ-アミノ酪酸、イソグルタミン、スタチン、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-シクロヘキシルペンタン酸、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン酸、6-アミノペニシラン酸、3-アミノアダマンタン-1-カルボン酸などがあげられる。
ε−アミノ酸の例としては、例えば、ε-アミノカプロン酸、4-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸などがあげられる。
該天然のアミノ酸としては、グリシン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，セリン，スレオニン，システイン，シスチン，メチオニン，アスパラギン酸，グルタミン酸，リジン，アルギニン，フェニルアラニン，チロシン，ヒスチジン，トリプトファン，アスパラギン，グルタミン，プロリン，オルニチン，シトルリンなどが挙げられる。
非天然のアミノ酸としては、ノルロイシン，γ−メチルロイシン，tert-ロイシン，ノルバリン，ホモアルギニン，ホモセリン，アミノイソ酪酸， アミノアジピン酸（例、α−アミノアジピン酸）、フェニルグリシン、チエニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、アミノ酪酸、β−アラニン、シクロヘキシルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニン、アダマンチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、ピリジルアラニン、ピペリジルアラニン、ピラジルアラニン、キノリルアラニン、チアゾリルアラニン、イソアスパラギン、イソグルタミン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、ホモシトルリン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、アミノ安息香酸、前記天然アミノ酸、非天然アミノ酸のＮ-メチル化体などが挙げられる。
【００１０】
これらのアミノ酸残基（の側鎖）に置換していてもよい置換基の例としては、(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、好ましくはＣ1-3アルキルなど）、(2)シアノ基、(3)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、(5)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど、好ましくはＣ1-3アルコキシなど）、(6)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど、好ましくはＣ1-3アルコキシ−カルボニルなど）、(7)Ｃ1-4アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのホルミルおよびＣ2-4アルカノイルなど）、(8)ヒドロキシ基、(9)式：−Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ21（式中、ａは０〜２の整数を、Ｒ21はＣ1-6アルキル（具体例は、上記と同様のものが挙げられる）を示す）で表わされる基（例、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、エチルチオ、エタンスルフィニル、エタンスルホニルなど）、(10)ベンジルオキシカルボニル、(11)トシル基、(12)カルバモイル基、(13)メルカプト基、(14)アミノ基、(15)スルホ基、(16)ホスホノ基、(17)ホスホ基、（18）カルボキシル基、（19）テトラゾリル基、(20)アミノ−Ｃ1-6アルキル基（例、アミノメチル、アミノエチルなど）、(21)アミノアリル基、(22)チアゾリル基、(23)チエニル基、(24)オキサゾリル基、(25)フリル基、(26)ピラニル基、(27)ピリジル基、(28)ピラジル基、(29)ピラジニル基、(30)ピリミジニル基、(31)ピリダジニル基、(32)インドリル基、(33)インドジニル基、(34)イソインドリル基、(35)ピロリル基、（36）イミダゾリル基、(37)イソチアゾリル基、(38)ピラゾリル基、(39)クロメニル基、(40)プリニル基、(41)キノリジニル基、(42)キノリル基、(43)イソキノリル基、(44)キナゾリニル基、(45)キノキサリニル基、(46)シンノリニル基、(47)モルホリニル基、(48)ベンゾチエニル基、(49)ベンゾフラニル基、（50）ベンズイミダソリル、(51)ベンズイミダゾリル基、(52)Ｃ3-8シクロアルキル基、(53)オキソ基、(54)上記(2)、(3)、(5)から（19)、(22)から(52)に記載の置換基で置換されたＣ1-4アルキル基、(55) 上記(2)、(3)、(5)から（19)、(22)から(52)に記載の置換基で置換されたホルミル、Ｃ2-4アルカノイルなどのＣ1-4アシル基、(56)上記(1)から(52)の記載の置換基で置換されたフェニルなどのＣ6-10アリール基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニルなど）、(57) 上記(1)から(52)の記載の置換基で置換されたベンジルなどのＣ7-15アラルキル基（メチルベンジル、メトキシベンジルなど）、(58)Ｃ7-15アラルキル基(ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなど)、(59)Ｃ6-10アリール基（フェニル、ナフチル、インデニルなど）、（60）アルギニル基、(61)ヒスチジル基及び（62）アルギニル−アルギニル基などがあげられる。
中性の置換基としては、(1)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、好ましくはＣ1-3アルキルなど）、(2)シアノ基、(3)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなど）、(5)ヒドロキシ基、(6)カルバモイル基、(7)メルカプト基、(8)式:−Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ21(式中の各記号は前記と同意義)で表される基、（9）Ｃ6-10アリール基（例フェニル、ナフチル、インデニル、クロメニルなど）、(10)チエニル基、(11)オキサゾリル基、(12)フリル基、(13)インドリル基、(14)インドリジニル基、(15)イソインドリル基、(16)Ｃ3-8シクロアルキル基、(17)オキソ基、(18)上記(2),(3),(5)から(16)に記載の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、(19) 上記(1)から(16)に記載の置換基で置換されたフェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニルなど）、(20) 上記(1)から(16)に記載の置換基で置換されたベンジルなどのC7-15アラルキル基（メチルベンジル、メトシキベンジルなど）などがあげられる。
酸性の置換基としては、それぞれカルボキシル基、スルホ基、テトラゾリル基等で置換されたＣ1-4アルキル基、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基もしくはベンジルなどのＣ7-15アラルキル基、カルボキシル基などがあげられる。
塩基性の置換基としては、(1)アミノ−Ｃ1-6アルキル基（アミノメチル、アミノエチルなど）、(2)アミノアリル基、(3)ピリジル基、(4)ピラジル基、(5)ピラジニル基、 (6)ピリダジニル基、（7）イミダゾリル基、(8)ピラゾリル基、(9)ピラゾリル基、(10)モルホリニル基、(11)アミノ基、(12)上記(3)から(10)に記載の置換基で置換されたC1-4アルキル基、(13)上記(1)から(11)に記載の置換基で置換されたベンジルなどのＣ7-15アラルキル基、(14)上記(1)から(11)に記載の置換基で置換されたフェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基、（15）アルギニル基、(16)ヒスチジル基及び（17）アルギニル−アルギニル基などがあげられる。
【００１１】
本明細書において、酸性アミノ酸（残基）としては、具体的には、たとえば、側鎖にカルボキシル基、スルホ基、テトラゾリル基のような酸性基を有するアミノ酸があげられる。その具体例としては、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、３−（５−テトラゾリル）アラニン、２−アミノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸などがあげられる。
本明細書において、塩基性アミノ酸（残基）としては、たとえば、ヒスチジン、アルギニン、オルチニン、リジン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、ホモアルギニンなどがあげられる。側鎖が置換された塩基性アミノ酸（残基）としては、具体的には、たとえば、Ｎα−アセチルアルギニン、 Ｎε−トシルアルギニン、 Ｎε−アセチルリジン、Ｎε−メチルリジン、Ｎε−トシルリジンなどがあげられる。
本明細書において、中性アミノ酸（残基）としては、具体的には、たとえば、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、アロイソロイシン、ノルロイシン、ターシャリーロイシン、ガンマメチルロイシン、プロリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、グルタミン、アスパラギン、セリン、スレオニン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、シクロヘキシルアラニン、ナフチルアラニンなどのアミノ酸があげられる。
本明細書において、芳香族性の側鎖を有するアミノ酸（残基）としては、具体的には、たとえば、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、ヒスチジン、ピリジルアラニン（２−ピリジルアラニン）、Ｏ−メチルチロシンなどがあげれらる。側鎖が置換された芳香族性の側鎖を有するアミノ酸（残基）としては、具体的には、たとえば、３−ヨウドチロシン、p-ホスホノメチルフェニルアラニン、Ｏ−ホスホチロシンなどがあげられる。
本明細書において、ヒドロキシ基を側鎖に有るアミノ酸（残基）としては、例えば、セリン、スレオニン、チロシン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）などがあげられる。
本明細書におけるペプチドおよびペプチド鎖はペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。本発明のペプチドおよびペプチド鎖はＣ末端が通常カルボキシル基（-COOH）またはカルボキシレート(-COO-)であるが、Ｃ末端がアミド（-CONH2）またはエステル(-COOR)であってもよい。エステルのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ1-6アルキル基、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-8シクロアルキル基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ6-12アリール基、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル−Ｃ1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ1-2アルキルなどのＣ7-14アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが挙げられる。
本発明のペプチドがＣ末端以外にカルボキシル基またはカルボキシレートを有している場合、それらの基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のポリペプチドに含まれる。この時のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
また、本発明のペプチドまたはペプチド鎖には、Ｎ末端のアミノ酸残基のアミノ基が置換基（例えば、▲１▼ホルミル、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基、グアニジノアセチル、チエニルアクリリル、ピリジルアセチルなどのＣ1-8アシル基、▲２▼メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基、▲３▼フェニル、ナフチルなどＣ6-10アリール基またはベンジル、フェネチルなどのＣ7-16アラルキル基、▲４▼トシル基、▲５▼ベンジルオキシカルボニル基、▲６▼式：−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｒ22（式中、ａは０〜２の整数を、Ｒ22はＣ1-6アルキル（具体例は、上記と同様のものがあげられる）を示す）で表される基（例、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、エチルチオ、エタンスルフィニル、エタンスルホニルなど）、▲７▼ｔ−ブトキシカルボニル基、▲８▼Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）で置換されているもの、生体内で切断されて生成するＮ末端のグルタミン残基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば−ＯＨ、−ＳＨ、アミノ基、イミダゾリル基、インドリル基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基などのＣ1-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖タンパク質などの複合タンパク質なども含まれる。
【００１２】
上記の式
Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５ （Ｉ）、
式
Ｑ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｑ２−Ｇｌｙ−Ｑ５−Ｑ３−Ｑ４ （ＩＩ）、および
式
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
中の各アミノ酸残基（の側鎖）は置換されていてもよく、置換基としては、上記の置換基などがあげられる。
本明細書において、Ｐ１、Ｑ１およびＲ１は「水素原子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖」を示す。
該「側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸」における置換基としては、例えば、上記の「アミノ酸残基の側鎖に置換していてもよい置換基」と同様のものなどがあげられる。
Ｐ１、Ｑ１およびＲ１が「側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基」を示すときの好ましい例としては、例えば、置換されていてもよいピログルタミン酸または側鎖が置換されていてもよいグルタミンなどがあげられ、より好ましくは、ピログルタミン酸またはグルタミンなどがあげられる。
該「側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基」、「置換されていてもよいピログルタミン酸」、「側鎖が置換されていてもよいグルタミン」におけるアミノ酸残基の置換基としては、例えば、上記の「アミノ酸残基の側鎖に置換していてもよい置換基」と同様のものなどがあげられる。
また、「置換されていてもよいピログルタミン酸」の好ましい置換基としては、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
Ｐ１、Ｑ１およびＲ１が「それぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい２ないし２５個のアミノ酸からなるペプチド鎖」を示すときの具体例としては、例えば、式
Ｙ1−Ｙ2（式中、Ｙ1はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし１７個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｙ2はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし８個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示す）で表されるペプチドなどがあげられる。
上記Ｙ1およびＹ2で表されるアミノ酸残基またはペプチド鎖中のアミノ酸残基の側鎖の置換基としては、例えば、上記の「アミノ酸残基の側鎖に置換していてもよい置換基」と同様のものなどがあげられる。
【００１３】
上記Ｙ1としての具体例としては、例えば、
(a) 式 Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、Ａ1ないしＡ17はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示す）、
(b) 式 Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(c) 式 Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(d) 式 Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(e) 式 Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(f) 式 Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(g) 式 Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(h) 式 Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(i) 式 Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(j) 式 Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(k) 式 Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(l) 式 Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(m) 式 Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(n) 式 Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(0) 式 Ａ15−Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(p) 式 Ａ16−Ａ17（式中、各記号は前記と同意義を示す）または
(q) Ａ17（Ａ17は前記と同意義を示す）で表されるアミノ酸残基またはペプチド鎖などがあげられる。
【００１４】
上記Ａ1は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、芳香性の側鎖を有するアミノ酸残基、より好ましくは、芳香性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ−チロシンなどを示す。
上記Ａ2およびＡ3はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性アミノ酸残基、さらに好ましくはＡ2としてはＬ−ロイシンなど、Ａ3としてはＬ−バリンなどがあげられる。
上記Ａ4は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性または塩基性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性またはＬ−塩基性アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ-リジンまたはＮε−アセチルリジンなどを示す。
上記Ａ5は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、置換されていてもよいＬ-プロリン、さらに好ましくは、Ｌ-プロリンなどを示す。
上記Ａ6およびＡ9はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよいＬ−塩基性アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ−アルギニンなどを示す。
上記Ａ7およびＡ10は、それぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基などを示す。
Ａ7としては、置換されていてもよいグリシン、特にグリシンなどが好ましく用いられる。
上記Ａ8は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、Ｌ-プロリンやヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基、より好ましくは、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリンまたはオキシプロリン（ヒドロキシプロリン）などを示す。
上記Ａ10として好ましくは、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくはセリン、スレオニン、アスパラギンなどを示す。
上記Ａ11ないしＡ14はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、Ａ11としてはグリシン、Ａ12としてはＬ-プロリン、Ａ13としてはグリシン、Ａ14としてはＬ-アラニン、Ｌ-プロリンなどがあげられる。
上記Ａ15は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基、より好ましくは、芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ−トリプトファンなどを示す。
上記Ａ16は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、カルバモイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ-グルタミンを示す。
カルバモイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基としては、例えばＬ−グルタミン、Ｌ−アスパラギンなどがあげられる。
Ａ17は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、グリシンなどを示す。
【００１５】
上記Ｙ2としての具体例としては、例えば、
▲１▼ 式 Ｂ1−Ｂ2−Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、Ｂ1ないしＢ8はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示す）、
▲２▼ 式 Ｂ2−Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、各記号は上記と同意義を示す）、
▲３▼ 式 Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、各記号は上記と同意義を示す）、
▲４▼ 式 Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、各記号は上記と同意義を示す）、
▲５▼ 式 Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8 （式中、各記号は上記と同意義を示す）、
▲６▼ 式 Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8 （式中、各記号は上記と同意義を示す）、
▲７▼ 式 Ｂ7−Ｂ8（式中、各記号は上記と同意義を示す）または
▲８▼ 式 Ｂ8（Ｂ8は上記と同意義を示す）で表されるアミノ酸残基またはペプチド鎖などがあげられる。
上記Ｂ1は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、置換されていてもよいグリシン、最も好ましくは、グリシンなどを示す。
上記Ｂ2ないしＢ4はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、Ｂ2としてはＬ−アルギニン、Ｂ3としてはＬ−アルギニン、Ｂ4としては、Ｌ−リジンなどを示す。
上記Ｂ5は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基、より好ましくは、芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、Ｌ−フェニルアラニンなどを示す。
上記Ｂ6およびＢ7はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、Ｌ-アルギニンなどを示す。
上記Ｂ8は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよいグルタミン、より好ましくは、Ｌ-グルタミンなどを示す。
【００１６】
Ｙ1とＹ2の組み合わせとしては、
上記(a)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合（即ちＸ1が、Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17−Ｂ1−Ｂ2−Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8で表される場合：以下の組み合わせの説明においては省略する）、
上記(a)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(a)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲２▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲３▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲４▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲５▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲６▼で表される式で表される場合、
上記(q)で表される式＋上記▲７▼で表される式で表される場合、および
上記(q)で表される式＋上記▲８▼で表される式で表される場合があげられるが、
【００１７】
なかでも、
上記(a)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(b)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(c)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(d)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(e)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(f)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(g)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(h)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(i)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(j)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(k)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(l)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(m)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(n)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(o)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、
上記(p)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合、および
上記(q)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合が好ましい。
なかでも、上記(a)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合および上記(b)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合がより好ましい例としてあげられる。
上記(a)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合および
上記(b)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合の更に好ましい具体例を以下に示す。
上記(b)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合とは、Ｐ１、Ｑ１および／またはＲ１が式 Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17−Ｂ1−Ｂ2−Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、Ａ2ないしＡ17およびＢ1ないしＢ8は上記と同意義を示す）で表される場合のことをいうが、この場合の好ましい具体例としては、
Ａ2およびＡ3がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性アミノ酸残基、好ましくはＡ2としてはＬ−ロイシンなど、Ａ3としてはＬ−バリンなどであり、
Ａ4が側鎖が置換されていてもよいＬ−中性またはＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−グルタミン、 Ｌ-リジンまたはＮε−アセチルリジンなどであり、
Ａ5が側鎖が置換されていてもよいＬ-プロリン、好ましくは、Ｌ-プロリンなどであり、
Ａ6およびＡ9がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−アルギニンなどであり、
Ａ7が置換されていてもよいグリシン、好ましくはグリシンなどであり、
Ａ8がＬ-プロリンまたはヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリンまたはオキシプロリン（ヒドロキシプロリン）などであり、
Ａ10が、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、好ましくはＬ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギンなどであり、
Ａ11がグリシン、Ａ12がＬ-プロリン、Ａ13がグリシン、Ａ14がＬ-アラニンまたはＬ-プロリンなどであり、
Ａ15が芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくはＬ−トリプトファンなどであり、
Ａ16がカルバモイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくはＬ-グルタミンであり、
Ａ17が中性アミノ酸残基、好ましくは、グリシンなどであり、
Ｂ1が側鎖が置換されていてもよい中性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、置換されていてもよいグリシン、より好ましくは、グリシンなどであり、
Ｂ2ないしＢ4がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｂ2としてはＬ−アルギニン、Ｂ3としてはＬ−アルギニン、Ｂ4としては、Ｌ−リジンなどであり、
Ｂ5が芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−フェニルアラニンなどであり、
Ｂ6およびＢ7がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ-アルギニンなどであり、
Ｂ8が側鎖が置換されていてもよいグルタミン、好ましくは、Ｌ-グルタミンなどである場合などがあげられる。
【００１８】
上記(a)で表される式＋上記▲１▼で表される式で表される場合とは、Ｘ1が式 Ａ1−Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9−Ａ10−Ａ11−Ａ12−Ａ13−Ａ14−Ａ15−Ａ16−Ａ17−Ｂ1−Ｂ2−Ｂ3−Ｂ4−Ｂ5−Ｂ6−Ｂ7−Ｂ8（式中、Ａ1ないしＡ17およびＢ1ないしＢ8は上記と同意義を示す）で表される場合のことをいうが、この場合の好ましい具体例としては、
Ａ1が芳香性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、より好ましくはＬ−チロシンなどであり、
Ａ2およびＡ3がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性アミノ酸残基、好ましくはＡ2としてはＬ−ロイシンなど、Ａ3としてはＬ−バリンなどであり、
Ａ4が側鎖が置換されていてもよいＬ−中性またはＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−グルタミン、Ｌ-αアミノアジピン酸、Ｌ-リジンまたはＮε−アセチルリジンなどであり、
Ａ5が置換されていてもよいＬ-プロリン、好ましくは、Ｌ-プロリンなどであり、
Ａ6およびＡ9がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−アルギニンなどであり、
Ａ7が置換されていてもよいグリシン、好ましくはグリシンなどであり、
Ａ8がＬ-プロリンまたはヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリンまたはオキシプロリン（ヒドロキシプロリン）などであり、
Ａ10がヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、好ましくはＬ−セリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギンなどであり、
Ａ11がグリシン、Ａ12がＬ-プロリン、Ａ13がグリシン、Ａ14がＬ-アラニンまたはＬ-プロリンなどであり、
Ａ15が芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくはＬ−トリプトファンなどであり、
Ａ16がカルバモイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくはＬ-グルタミンであり、
Ａ17が中性アミノ酸残基、好ましくは、グリシンなどである、
Ｂ1が側鎖が置換されていてもよい中性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、置換されていてもよいグリシン、より好ましくは、グリシンなどであり、
Ｂ2ないしＢ4がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｂ2としてはＬ−アルギニン、Ｂ3としてはＬ−アルギニン、Ｂ4としては、Ｌ−リジンなどであり、
Ｂ5が芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−フェニルアラニンなどであり、
Ｂ6およびＢ7がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ-アルギニンなどであり、
Ｂ8が側鎖が置換されていてもよいグルタミン、好ましくは、Ｌ-グルタミンＬ-ピログルタミン酸などである場合などがあげられる。
【００１９】
Ｐ１、Ｑ１およびＲ１として、好ましい具体例としては、
(1)水素原子、
(2)Arg-Gln、
(3)Arg、
(4)Gln、
(5)pGlu、または
(6)Arg-Arg-Glnなどがあげられる。
さらに、Ｐ１としては、水素原子、ｐＧｌｕまたはArg-Arg-Glnがより好ましく、Ｑ１としては、水素原子、ｐＧｌｕまたはArg-Arg-Glnがより好ましく、Ｒ１としては、水素原子、pGluまたはArg-Arg-Gln（さらには水素原子またはArg-Arg-Gln）がより好ましい。
本明細書において、Ｐ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示すが、好ましくは（側鎖が）置換されていてもよいＬ−アラニン、（側鎖が）置換されていてもよいＬ−ヒスチジンなどがあげられる。
本明細書において、Ｐ３およびＱ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基、または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示す。塩基性アミノ酸残基の側鎖への置換基としては、例えばＣ1-4アシル基、トシル基、Ｃ1-6アルキル基などがあげられる。
Ｃ1-4アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのおよびＣ2-4アルカノイルなどがあげられる。
Ｃ1-6アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
Ｐ３およびＱ２として好ましくは、側鎖が置換されていてもよいＬ−リジン、側鎖が置換されていてもよいＬ−ノルロイシン、または側鎖が置換されていてもよいＬ−アルギニンなどがあげられ、より好ましくは、側鎖がＣ1-4アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのおよびＣ2-4アルカノイルなど）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）またはトシル基で置換されていてもよいＬ−リジン、Ｌ−ノルロイシンまたはＬ−アルギニンなどがあげられ、さらに好ましくは、Ｌ−リジン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｎε−アセチルリジン、Ｎε−メチルリジン、 Ｎε−トシルリジン、 Ｎg−トシルアルギニンなどがあげられる。
さらに、Ｐ３およびＱ２としては、置換されていてもよいＬ−アルギニンまたは置換されていてもよいＬ−リジンが好ましい。
本明細書において、Ｐ４およびＱ３は結合手または側鎖が置換されていてもよい中性または側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基を示す。 Ｐ４およびＱ３として好ましくは、結合手、側鎖が置換されていてもよいＬ−ノルロイシン、側鎖が置換されていてもよいＬ−メチオニン、側鎖が置換されていてもよいＬ−メチオニンスルフォキシドまたは側鎖が置換されていてもよいＬ−アラニンなどがあげられ、より好ましくは結合手、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−メチオニンスルフォキシドまたはＬ−シクロヘキシルアラニンなどがあげられる。
さらに、Ｐ４としては、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−メチオニンまたはＬ−シクロヘキシルアラニンなどが特に好ましい。また、Ｑ３としては、結合手、Ｌ−メチオニンまたはＬ−シクロヘキシルアラニンなどが特に好ましい。
本明細書において、Ｐ５およびＱ４は▲１▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲２▼水酸基または▲３▼側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示す。
【００２０】
Ｐ５およびＱ４として好ましくは、▲１▼側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲２▼水酸基または▲３▼側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよい芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体などがあげられる。
Ｐ５およびＱ４としてさらに好ましくは、▲１▼側鎖が置換されていてもよいＬ−プロリンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲２▼側鎖が置換されていてもよい４−クロロフェニルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲３▼側鎖が置換されていてもよい２−ナフチルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲４▼側鎖が置換されていてもよいシクロヘキシルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、▲５▼水酸基または▲６▼置換されていてもよいＬ−プロリンと(a)側鎖が置換されていてもよいＬ−フェニルアラニン、(b)側鎖が置換されていてもよいＬ−チロシン、(c)側鎖が置換されていてもよいＬ−２−チエニルアラニン、（d）側鎖が置換されていてもよいＬ−フェニルグリシンもしくは（e）側鎖が置換されていてもよいＬ−２−ピリジルアラニンが結合してなるジペプチド鎖、またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体などがあげられる。
Ｐ５およびＱ４としてさらに好ましくは、(1)Ｌ−プロリンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(2)４−クロロフェニルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(3)２−ナフチルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(4)シクロヘキシルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(5)水酸基、(6)Ｌ−プロリンとＬ−フェニルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(7)Ｌ−プロリンとＬ−チロシンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(8)Ｌ−プロリンとＬ−２−チエニルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(9)Ｌ−プロリンとＬ−フェニルグリシンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(10)Ｌ−プロリンと４−クロロフェニルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(11)Ｌ−プロリンと２−ナフチルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(12)Ｌ−プロリンと３−ヨードチロシンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(13)Ｌ−プロリンとＯ−メチルチロシンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、または(14)Ｌ−プロリンとＬ−２−ピリジルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体などがあげられる。
【００２１】
「−Ｐ４−Ｐ５」および「−Ｑ３−Ｑ４」として、特に好ましくは、
(1) -Nle-Pro-Phe、
(2) -Nle-Pro-Tyr、
(3) -Nle-Pro、
(4) -Nle、
(5) -Met-Pro-Phe、
(6) -Nle-Pro-Thi、
(7) -Nle-Pro-Phg、
(8) -Nle-Pro-Pya(2)、
(9) -Met(O)、
(10) -Met-Phe(Cl)、
(11) -Met-Pro-Phe(Cl)、
(12) -Met-Pro-Nal(2)、
(13) -Met-Nal(2)、
(14) -Met-Cha、
(15) -Cha-Pro-Phe、
(16) -Cha、
(17) -Met-Pro-Tyr(I)、
(18) -Cha-Pro-Phe(Cl)、
(19) -Cha-Phe(Cl)、
(20) -Nle-Pro-Tyr(I)、
(21) -Nle-Phe(Cl)、
(22) -Cha-Pro-Tyr(I)、
(23) -Cha-Tyr(I)、
(24) -Cha-Phe、
(25) -Met-Phe、
(26) -Met-Pro-Tyr(Me)、
(27) -OH、
(28) -Met、
(29) -Met-Pro-Phe、および
(30) -Ala-Pro-Phe(Cl)などがあげられる。
また、「−Ｐ４−Ｐ５」としては、
(1) -Cha-Pro-Phe(Cl)、
(2) -Cha-Pro-Phe、
(3) -Met-Pro-Phe(Cl)、
(4) -Met-Pro-Phe
(5) -Cha-Phe、および
(6) -Met-Pheが好ましく、
(1) -Cha-Pro-Phe(Cl)、
(2) -Cha-Pro-Phe、
(3) -Met-Pro-Phe(Cl)、および
(4) -Met-Pro-Pheが特に好ましい。
さらに、「−Ｑ３−Ｑ４」としては、
(1) -Met-Pro-Phe(Cl)、
(2) -Cha-Phe(Cl)、
(3) -Cha-Pro-Phe(Cl)、
(4) -Cha、
(5) -Cha-Pro-Phe、
(6) -OH、
(7) -Met、
(8) -Met-Pro-Phe、および
(9) -Ala-Pro-Phe(Cl)が特に好ましい。
【００２２】
本明細書において、Ｑ５は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示し、好ましくは、置換されていてもよいＬ−プロリン、置換されていてもよいＬ−グリシンまたは置換されていてもよいＬ−アラニンを示す。
Ｑ５として特に好ましくは、Ｌ−プロリン、Ｌ−グリシンまたはＬ−アラニンを示す。
本明細書において、Ｒ２は置換されていてもよいＬ−シクロヘキシルアラニンを示し、好ましくはＬ−シクロヘキシルアラニンを示す。
本明細書において、Ｒ３は置換されていてもよいＬ−フェニルアラニン、置換されていてもよいＬ−２−ナフチルアラニン、置換されていてもよいＬ−シクロヘキシルアラニンまたは置換されていてもよいチロシンを示し、好ましくはＬ−４−クロロフェニルアラニン、Ｌ−２−ナフチルアラニン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−フェニルアラニンまたはＬ−チロシンを示す。
【００２３】
本発明のペプチドの具体例としては、例えば、
(1) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(2) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(3) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(4) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
(5) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(6) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha、
(7) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(8) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(9) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
(10) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(11) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
(12) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(13) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(14) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr、
(15) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
(16) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(17) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(18) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(19) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro、
(20) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met（O）、
(21) Arg-Arg-Lys(Arg-Arg)-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(22) Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(23) Arg-Arg-Lys-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(24) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(25) Arg-Arg-Ala-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(26) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(27) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(28) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(29) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(30) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(31) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(32) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、
(33) Arg-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(34) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(35) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(36) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(37) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
(38) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Leu-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(39) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、
(40) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(41) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(42) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(43) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Phe-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(44) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(45) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(46) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(47) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Phe、
(48) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(49) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Cha、
(50) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Leu-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(51) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe2、
(52) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Mor、
(53) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Ala-Pro-Phe(Cl)、
(54) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Met-Pro-Phe(Cl)、
(55) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-N-MeAla-Met-Pro-Phe(Cl)、
(56) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ala-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(57) Arg-Pro-Arg-Ala-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(58) Arg-Pro-Ala-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(59) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)-NH2、
(60) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pyn、
(61) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Pyn、
(62) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Cha、
(63) Arg-Pro-Lys(Me)2-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(64) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys(Me)2-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(65) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(66) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（Ac）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(67) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（C6）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、および
(68) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（Adi）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)などがあげられる。
【００２４】
上記の式
Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５ （Ｉ）
で表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩の具体例としては、
▲１▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲２▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲３▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
▲４▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲５▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
▲６▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
▲７▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
▲８▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
▲９▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met- Pheで表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩などがあげられる。
上記の式
Ｑ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｑ２−Ｇｌｙ−Ｑ５−Ｑ３−Ｑ４ （ＩＩ）
で表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩の具体例としては、
(i) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(ii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
(iii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
(iv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(v) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha、
(vi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
(vii) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(viii) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(ix) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro、
(x) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xi) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met、
(xiii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xiv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Ala-Pro-Phe(Cl)、
(xv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Met-Pro-Phe(Cl)、
(xvi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe-Ala-Met-Pro-Phe(Cl)、
(xvii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pyn、
(xviii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Pyn、
(xix) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Cha、または
(xx) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys(Me)2-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
で表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩などがあげられる。
【００２５】
上記の式
Ｒ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｒ２−Ｐｒｏ−Ｒ３ （ＩＩＩ）
で表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩の具体例としては、
▲１▼ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲２▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
▲３▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲４▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
▲５▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
▲６▼ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr、
▲７▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、
▲８▼ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、
▲９▼ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Chaで表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩などがあげられる。
さらに、本発明は、
(i) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met(O)、
(ii) Arg-Arg-Lys(Arg-Arg)-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(iii) Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(iv) Arg-Arg-Lys-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(v) Arg-Arg-Ala-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(vi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(vii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(viii) Arg-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(ix) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(x) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、
(xi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(xii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Leu-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xiii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(xiv) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xv) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Phe-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xvi) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha、
(xvii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、
(xviii) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xix) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Leu-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xx) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe2、
(xxi) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Mor、
(xxii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ala-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxiii) Arg-Pro-Arg-Ala-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxiv) Arg-Pro-Lys(Me)2-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
(xxv) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxvi) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(Ac)c-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxvii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(C6)-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
(xxviii) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap(Adi)-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、または
(xxix) Arg-Pro-Ala-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
で表されるペプチドもしくはそのエステルまたはその塩などにも関する。
【００２６】
本発明のペプチドの塩としては、生理学的に許容される塩基（例えばアルカリ金属など）や酸（有機酸、無機酸）との塩が用いられるが、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
本発明のペプチドは、ヒトや温血動物の組織または細胞からペプチドを精製する方法によって天然型のリガンドを取得した後、後述のペプチド合成法に準じて適宜修飾を加えて製造することができるし、また、天然型のリガンドを原料とせずに、後述のペプチド合成法に準じて製造することもできる。
なお、天然型のリガンドをヒトや温血動物の組織または細胞から製造する場合、ヒトや温血動物の組織または細胞をホモジナイズした後、酸などで抽出を行い、該抽出液を、塩析、透析、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを組み合わせることにより精製単離することができる。
天然型のリガンドの取得方法は、例えば、ＷＯ ９９／３３９７６号（特願平１０−２２０８５３号）に記載の方法に準じて取得することができる。
本発明のペプチドは、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離としてはたとえば、以下の▲１▼〜▲５▼に記載された方法が挙げられる。
▲１▼M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York (1966年)▲２▼SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
▲３▼泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
▲４▼矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
▲５▼矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
【００２７】
また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム類、テトラメチルウロニウム類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム類としてはベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリスピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリスピロリジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBroP)、テトラメチルウロニウム類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト、O-(N-スクシミジル)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、HONB,HOBt、HOOBtなど)の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水または含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジンなどの三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５ないし４倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾールを用いて未反応アミノ酸をアセチル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、たとえば、Ｚ、Boc、ターシャリーペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmocなどが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、たとえばＲとして上記したＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル基およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ターシャリーブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級（Ｃ2-4）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基などの有機酸から誘導される基などが挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ターシャリーブチル基、トリチル基（Trt）などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジクルルベンジル、２−ニトロベンジル、Br-Z、ターシャリーブチルなどが挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾリルの保護基としては、Tos、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはTos，Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2などが挙げられる。
【００２８】
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）などが挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなどが挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt, キサンチル(Xan)、 4,4’-ジメトキシベンヅヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（HOBt）とのエステル］などが挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
保護基の除去（脱離）方法としては、たとえばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に−２０℃〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは公知の基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか又はカルボキシル末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（またはアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
ペプチドのエステル体を得るにはカルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基を所望のアルコール類と縮合しアミノ酸エステルとした後、ペプチドのアミド体と同様にして所望のペプチドのエステル体を得ることができる。
本発明のペプチドは、さらに、機能あるいは性質がよく知られているタンパク質との融合タンパク質であってもよい。
【００２９】
本発明のペプチドは、▲１▼本発明のペプチドの有する生理作用の探索、▲２▼組換え型レセプター蛋白質の発現系を用いたレセプター結合アッセイ系の開発と医薬品候補化合物のスクリーニング、▲３▼中枢神経機能調節剤、循環機能調節剤、心臓機能調節剤、免疫機能調節剤、消化器機能調節剤、代謝機能調節剤あるいは生殖器機能調節剤などの医薬の開発などに用いることができる。
特に、後述の組換え型Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の発現系を用いたレセプター結合アッセイ系によって、ヒトなどの温血動物に特異的なＧ蛋白質共役型レセプターアゴニストまたはアンタゴニストをスクリーニングすることができ、該アゴニストまたはアンタゴニストを各種疾病の予防・治療剤などとして使用することができる。
さらに、上記▲３▼に関し、本発明のペプチドは中枢神経系、循環器系、心臓、免疫系、消化器系、代謝系または生殖器系などで発現しているＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（例、APJ）がリガンドとして認識するものであるので、安全で低毒性な医薬として有用である。本発明のペプチドは中枢神経機能調節作用、循環機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器機能調節作用などに関与していることから、たとえば老人性痴呆、脳血管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病など）に起因する痴呆、感染性疾患（例：クロイツフェルト−ヤコブ病などの遅発ウイルス感染症など）に起因する痴呆、内分泌性・代謝性・中毒性疾患（例：甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２欠乏症、アルコール中毒、各種薬剤・金属・有機化合物による中毒など）に起因する痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍など）に起因する痴呆、外傷性疾患（例：慢性硬膜下血腫など）に起因する痴呆などの痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分泌障害（例：巨人症、末端肥大症など）、過食症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、高プロラクチン血症、糖尿病（例、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、癌（例：乳癌、リンパ性白血病、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、腎疾患（例：慢性腎不全、腎炎など）、ターナー症候群、神経症、リウマチ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫または乳汁分泌不全などの疾病の治療・予防剤として用いることができる。さらに手術後の栄養状態改善剤、昇圧剤などとしても用いることができる。
【００３０】
加えて、ＨＩＶ感染症、エイズ（ＡＩＤＳ（Acquired Immune Deficiency Syndrome）：後天性免疫不全症候群）などの治療・予防剤として用いることができる。
本発明のペプチドを上述の医薬として使用する場合、常套手段に従って実施することができる。例えば、必要に応じて糖衣や腸溶性被膜を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤などとして経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤などの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、該化合物またはその塩を生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤などとともに一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製造することができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量が得られるようにするものである。
錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えばゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油などのような天然産出植物油などを溶解または懸濁させるなどの通常の製剤実施にしたがって処方することができる。
注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（たとえばエタノール）、ポリアルコール（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。
また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填される。このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジーなど）に対して投与することができる。
本発明のペプチドの投与量は、症状などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人のHIV感染症患者（体重６０ｋｇとして）においては、一日につき約０.１から１００ｍｇ、好ましくは約１．０から５０ｍｇ、より好ましくは約１．０から２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の形では成人のHIV感染症患者（体重６０ｋｇとして）への投与においては、一日につき約０．０１から３０ｍｇ程度、好ましくは約０．１から２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．１から１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
【００３１】
上記本発明のペプチドに対するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質としては、ヒトや温血動物（例えば、哺乳温血動物（例、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ラット、マウス、モルモット、ウシ、ウマ、ブタ）、鳥類（例、ニワトリ、ハト、アヒル、ガチョウ、ウズラ）など）のあらゆる組織（例えば、下垂体、膵臓、脳、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管、血管、心臓など）または細胞などに由来するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質であって、例えば、 配列番号：１９で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するものであれば如何なるものであってもよい。すなわち、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質としては、 本明細書における配列番号：１９で表わされるアミノ酸配列を含有する蛋白質などの他に、 本明細書における配列番号：１９で表わされるアミノ酸配列と約９０〜９９．９％の相同性を有するアミノ酸配列を含有し、本明細書における配列番号：１９で表わされるアミノ酸配列を含有する蛋白質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが挙げられる。
これらの蛋白質が示す活性としては、例えばリガンド結合活性、シグナル伝達活性などが挙げられる。実質的に同質とは、リガンド結合活性などが性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性の強さなどの強弱、レセプター蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
さらに、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質には、Ｎ末端のMetが保護基（例えば、ホルミル、アセチルなどのＣ2-6アルカノイル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、ＧｌｎのＮ端側が生体内で切断され、該Ｇｌｎがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸残基の側鎖が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基などのＣ1-6アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の塩としては、上記したペプチドの塩と同様のものが挙げられる。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質またはその塩またはその部分ペプチドは、ヒトや温血動物の組織または細胞から自体公知の蛋白質の精製方法によって製造することもできるし、また、前述のペプチド合成法に準じて製造することもできる。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドとしては、例えば、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位などが用いられる。すなわちＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
【００３２】
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドの塩としては、上記したペプチドの塩と同様のものが用いられる。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードするＤＮＡとしては、本明細書における配列番号：１９のアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードする塩基配列を含有するものであればいかなるものであってもよい。また、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、組織・細胞由来のｃＤＮＡ、組織・細胞由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターはバクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、組織・細胞よりＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接自体公知のＲＴ-ＰＣＲ法によって増幅することもできる。
具体的には、本明細書における配列番号：１９で表されるのアミノ酸配列を含有するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードするＤＮＡとしては、本明細書における配列番号：２０で表わされる塩基配列を有するＤＮＡなどが用いられる。
【００３３】
本発明のペプチドまたはその塩（以下、本発明のペプチド等と略記する場合がある）などの用途について、以下に具体的に説明する。
（１）リガンドペプチド欠乏症の予防・治療剤
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に対する本発明のペプチド等が有する作用に応じて、本発明のペプチド等をリガンドペプチドまたはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）欠乏症の予防・治療剤としても使用することができる。
例えば、生体内において、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）が減少しているためにリガンドの生理作用（中枢神経機能調節作用，循環機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器機能調節作用など）が期待できない患者がいる場合に、本発明のペプチド等を該患者に投与することによって、該患者の生体内のリガンドペプチドの量を増加させ、リガンドペプチドの作用を充分に発揮させることができる。したがって、本発明のペプチド等は、安全で低毒性なリガンドペプチド欠乏症の予防・治療剤などとして用いることができる。
（２）リガンドペプチドに対するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の定量法
本発明のペプチド等はＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）またはその塩や該レセプター蛋白質の部分ペプチドまたはその塩に対して結合性を有しているので、生体内におけるＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩、または該レセプター蛋白質の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩の濃度を感度良く定量することができる。
該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドとしては、例えば、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）分子のうち、細胞膜の外に露出している部位などが用いられる。すなわちＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドのアミド、エステルは上記した本発明のペプチドのアミドまたはエステルと同様にして得ることができる。また、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドの塩としては、上記した本発明のペプチドの塩と同様のものが用いられる。
この定量法は、例えば競合法と組み合わせることによって用いることができる。
すなわち、被検体を本発明のペプチド等と接触させることによって被検体中のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩、またはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩の濃度を測定することができる。具体的には、例えば、以下の▲１▼または▲２▼などに記載の自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って用いることができる。
▲１▼入江寛編「ラジオイムノアッセイ」（講談社、昭和４９年発行）
▲２▼入江寛編「続ラジオイムノアッセイ」（講談社、昭和５４年発行）
【００３４】
（３）Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）と、本発明のペプチド等との結合性を変化させる化合物のスクリーニング方法
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）またはその塩や該部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩を用いるか、または組換え型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の発現系を構築し、該発現系を用いたレセプター結合アッセイ系を用いることによって、本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物（例えば、ペプチド、蛋白質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物など）またはその塩をスクリーニングすることができる。このような化合物には、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介して細胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ2+遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性など）を有する化合物（即ちＧ蛋白質共役型レセプターアゴニスト）と該細胞刺激活性を有しない化合物（即ちＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニスト）などが含まれる。「結合性を変化させる」とは、本発明のペプチド等との結合を阻害する場合と本発明のペプチド等との結合を促進する場合の両方を包含するものである。
すなわち、本発明は、（ｉ）Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩または該レセプター蛋白質の部分ペプチドもしくはその塩に、本発明のペプチド等を接触させた場合と（ii）上記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩または該レセプター蛋白質の部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩に、本発明のペプチド等および試験化合物を接触させた場合との比較を行なうことを特徴とする本発明のペプチド等と上記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法を提供する。
本発明のスクリーニング方法においては、（ｉ）上記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）または該レセプター蛋白質の部分ペプチドに、本発明のペプチド等を接触させた場合と（ii）上記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）または該レセプター蛋白質の部分ペプチドに、本発明のペプチド等および試験化合物を接触させた場合における、例えば該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）または該レセプター蛋白質の部分ペプチドに対する本発明のペプチド等の結合量、細胞刺激活性などを測定して、比較する。
【００３５】
本発明のスクリーニング方法は具体的には、
▲１▼標識した本発明のペプチド等を、上記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩またはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩に接触させた場合と、標識した本発明のペプチド等および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩またはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩に接触させた場合における、標識した本発明のペプチド等の該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩、または該部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
▲２▼標識した本発明のペプチド等を、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合と、標識した本発明のペプチド等および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合における、標識した本発明のペプチド等の該細胞または該膜画分に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
▲３▼標識した本発明のペプチド等を、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に接触させた場合と、標識した本発明のペプチド等および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に接触させた場合における、標識した本発明のペプチド等の該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
▲４▼Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物（例えば、本発明ペプチド）をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合と、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合における、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ2+遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性など）を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、および
▲５▼Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物（例えば、本発明のペプチド等など）をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に接触させた場合と、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物、および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に接触させた場合における、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介する細胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ2+遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性など）を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法などである。
【００３６】
本発明のスクリーニング方法の具体的な説明を以下にする。
まず、本発明のスクリーニング方法に用いるＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）としては、上記のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質またはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドを含有するものであれば何れのものであってもよいが、ヒトや温血動物の臓器の膜画分などが好適である。しかし、特にヒト由来の臓器は入手が極めて困難なことから、スクリーニングに用いられるものとしては、組換え体を用いて大量発現させたＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）などが適している。
本発明のスクリーニング方法において、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞あるいは該細胞膜画分などを用いる場合、後述の調製法に従えばよい。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞を用いる場合、該細胞をグルタルアルデヒド、ホルマリンなどで固定化してもよい。固定化方法はそれ自体公知の方法に従って行うことができる。
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞としては、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を発現した宿主細胞をいうが、宿主としては、たとえばエシェリヒア属菌、バチルス属菌、酵母、昆虫または昆虫細胞、動物細胞などが用いられる。
エシェリヒア属菌としては、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）Ｋ１２・ＤＨ１〔プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Natl. Acad. Sci. ＵＳＡ），６０巻，１６０(１９６８)〕，ＪＭ１０３〔ヌクイレック・アシッズ・リサーチ，（Nucleic Acids Research），９巻，３０９(１９８１)〕，ＪＡ２２１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Journal of Molecular Biology）〕，１２０巻，５１７(１９７８)〕，ＨＢ１０１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー，４１巻，４５９(１９６９)〕，Ｃ６００〔ジェネティックス（Genetics），３９巻，４４０(１９５４)〕などが用いられる。
バチルス属菌としては、たとえばバチルス・サチルス（Bacillus subtilis）ＭＩ１１４〔ジーン，２４巻，２５５(１９８３)〕，２０７−２１〔ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Journal of Biochemistry），９５巻，８７(１９８４)〕などが用いられる。
酵母としては、たとえばサッカロマイセス セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）ＡＨ２２，ＡＨ２２Ｒ-，ＮＡ８７−１１Ａ，ＤＫＤ−５Ｄ，２０Ｂ−１２などが用いられる。
昆虫としては、例えばカイコの幼虫などが用いられる〔前田ら、ネイチャー（Nature），３１５巻，５９２(１９８５)〕。
昆虫細胞としては、例えば、ウイルスがＡｃＮＰＶの場合は、夜盗蛾の幼虫由来株化細胞（Spodoptera frugiperda cell；Ｓｆ細胞）、Trichoplusia niの中腸由来のＭＧ１細胞、Trichoplusia niの卵由来のHigh FiveTM細胞、Mamestra brassicae由来の細胞またはEstigmena acrea由来の細胞などが用いられる。ウイルスがＢｍＮＰＶの場合は、蚕由来株化細胞（Bombyx mori N；ＢｍＮ細胞）などが用いられる。該Ｓｆ細胞としては、例えば、Ｓｆ９細胞（ATCC CRL1711）、Ｓｆ２１細胞〔以上、Vaughn, J.L.ら、イン・ヴィトロ（in Vitro），１３巻，２１３−２１７頁（１９７７年）〕などが用いられる。
動物細胞としては、たとえばサルＣＯＳ−７細胞，Vero細胞，チャイニーズハムスター細胞ＣＨＯ，ＤＨＦＲ遺伝子欠損チャイニーズハムスター細胞ＣＨＯ（ｄｈｆｒ-ＣＨＯ細胞），マウスＬ細胞，マウス３Ｔ３細胞、マウスミエローマ細胞，ヒトＨＥＫ２９３細胞、ヒトＦＬ細胞、２９３細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ３Ｔ３細胞、Ｓｐ−２／Ｏ細胞などが用いられる。
膜画分としては、細胞を破砕した後、それ自体公知の方法で得られる細胞膜が多く含まれる画分のことをいう。細胞の破砕方法としては、Potter−Elvehjem型ホモジナイザーで細胞を押し潰す方法、ワーリングブレンダーやポリトロン（Kinematica社製）による破砕、超音波による破砕、フレンチプレスなどで加圧しながら細胞を細いノズルから噴出させることによる破砕などが挙げられる。細胞膜の分画には、分画遠心分離法や密度勾配遠心分離法などの遠心力による分画法が主として用いられる。例えば、細胞破砕液を低速（５００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍ）で短時間（通常、約１分〜１０分）遠心し、上清をさらに高速（１５０００ｒｐｍ〜３００００ｒｐｍ）で通常３０分〜２時間遠心し、得られる沈澱を膜画分とする。該膜画分中には、発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質と細胞由来のリン脂質や膜蛋白質などの膜成分が多く含まれる。
該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞や膜画分中のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の量は、１細胞当たり１０3〜１０8分子であるのが好ましく、１０5〜１０7分子であるのが好適である。なお、発現量が多いほど膜画分当たりのリガンド結合活性（比活性）が高くなり、高感度なスクリーニング系の構築が可能になるばかりでなく、同一ロットで大量の試料を測定できるようになる。
【００３７】
本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプターとの結合性を変化させる化合物をスクリーニングする前記の▲１▼〜▲３▼を実施するためには、適当なＧ蛋白質共役型レセプター画分と、標識した本発明のペプチド等が用いられる。Ｇ蛋白質共役型レセプター画分としては、天然型のＧ蛋白質共役型レセプター画分か、またはそれと同等の活性を有する組換え型Ｇ蛋白質共役型レセプター画分などが望ましい。ここで、同等の活性とは、同等のリガンド結合活性などを示す。標識したリガンドとしては、標識したリガンド、標識したリガンドアナログ化合物などが用いられる。例えば〔3Ｈ〕、〔125Ｉ〕、〔14Ｃ〕、〔35Ｓ〕などで標識されたリガンドなどを利用することができる。
具体的には、本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質との結合性を変化させる化合物のスクリーニングを行うには、まずＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞または細胞の膜画分を、スクリーニングに適したバッファーに懸濁することによりレセプター標品を調製する。バッファーには、ｐＨ４〜１０（望ましくはｐＨ６〜８）のリン酸バッファー、トリス−塩酸バッファーなどのリガンドとレセプターとの結合を阻害しないバッファーであればいずれでもよい。また、非特異的結合を低減させる目的で、ＣＨＡＰＳ、Ｔｗｅｅｎ−８０TM（花王−アトラス社）、ジギトニン、デオキシコレートなどの界面活性剤をバッファーに加えることもできる。さらに、プロテアーゼによるレセプターや本発明のペプチド等の分解を抑える目的でＰＭＳＦ、ロイペプチン、Ｅ−６４（ペプチド研究所製）、ペプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤を添加することもできる。０.０１ml〜１０ｍｌの該レセプター溶液に、一定量（５０００ｃｐｍ〜５０００００ｃｐｍ）の標識した本発明のペプチド等を添加し、同時に１０-4〜１０-1μＭの試験化合物を共存させる。非特異的結合量（ＮＳＢ）を知るために大過剰の未標識の本発明のペプチド等を加えた反応チューブも用意する。反応は０℃から５０℃、望ましくは４℃から３７℃で２０分から２４時間、望ましくは３０分から３時間行う。反応後、ガラス繊維濾紙等で濾過し、適量の同バッファーで洗浄した後、ガラス繊維濾紙に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターまたはγ−カウンターで計測する。拮抗する物質がない場合のカウント(Ｂ0)から非特異的結合量（ＮＳＢ）を引いたカウント（Ｂ0−ＮＳＢ）を１００％とした時、特異的結合量（Ｂ−ＮＳＢ）が例えば５０％以下になる試験化合物を拮抗阻害能力のある候補物質として選択することができる。
本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物をスクリーニングする方法を実施するためには、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を介する細胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ2+遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性など）を公知の方法または市販の測定用キットを用いて測定することができる。具体的には、まず、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞をマルチウェルプレート等に培養する。スクリーニングを行うにあたっては前もって新鮮な培地あるいは細胞に毒性を示さない適当なバッファーに交換し、試験化合物などを添加して一定時間インキュベートした後、細胞を抽出あるいは上清液を回収して、生成した産物をそれぞれの方法に従って定量する。細胞刺激活性の指標とする物質（例えば、アラキドン酸など）の生成が、細胞が含有する分解酵素によって検定困難な場合は、該分解酵素に対する阻害剤を添加してアッセイを行なってもよい。また、ｃＡＭＰ産生抑制などの活性については、フォルスコリンなどで細胞の基礎的産生量を増大させておいた細胞に対する産生抑制作用として検出することができる。
細胞刺激活性を測定してスクリーニングを行なうには、適当なＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質を発現した細胞が必要である。本発明のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質を発現した細胞としては、前述の組換え型Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）発現細胞株などが望ましい。
試験化合物としては、例えばペプチド、タンパク、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などが挙げられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。
本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング用キットは、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質またはその塩、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまたはその塩、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞、あるいはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞の膜画分、および本発明のペプチド等を含有するものである。
【００３８】
本発明のスクリーニング用キットの例としては、次のものが挙げられる。
１．スクリーニング用試薬
▲１▼測定用緩衝液および洗浄用緩衝液
Hanks' Balanced Salt Solution（ギブコ社製）に、０.０５％のウシ血清アルブミン（シグマ社製）を加えたもの。
孔径０.４５μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存するか、あるいは用時調製しても良い。
▲２▼Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）標品
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を発現させたＣＨＯ細胞を、１２穴プレートに５×１０5個／穴で継代し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％ａｉｒで２日間培養したもの。
▲３▼標識した本発明のペプチド等
〔3Ｈ〕、〔125Ｉ〕、〔14Ｃ〕、〔35Ｓ〕などで標識した本発明のペプチド等を適当な溶媒または緩衝液に溶解したものを４℃あるいは−２０℃にて保存し、用時に測定用緩衝液にて１μＭに希釈する。
▲４▼本発明のペプチド等標準液
本発明のペプチド等を０.１％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）を含むＰＢＳで１ｍＭとなるように溶解し、−２０℃で保存する。
２．測定法
▲１▼１２穴組織培養用プレートにて培養したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を発現させた細胞を、測定用緩衝液１ｍｌで２回洗浄した後、４９０μｌの測定用緩衝液を各穴に加える。
▲２▼１０-3〜１０-10Ｍの試験化合物溶液を５μｌ加えた後、標識した本発明のペプチド等を５μｌ加え、室温にて１時間反応させる。非特異的結合量を知るためには試験化合物のかわりに１０-3Ｍのリガンドを５μｌ加えておく。
▲３▼反応液を除去し、１ｍｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄する。細胞に結合した本発明のペプチド等を０.２Ｎ ＮａＯＨ−１％ＳＤＳで溶解し、４ｍｌの液体シンチレーターＡ（和光純薬製）と混合する。
▲４▼液体シンチレーションカウンター（ベックマン社製）を用いて放射活性を測定し、Percent Maximum Binding（ＰＭＢ）を次の式〔数１〕で求める。
〔数１〕
ＰＭＢ＝［（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ0−ＮＳＢ）］×１００
ＰＭＢ：Percent Maximum Binding
Ｂ ：検体を加えた時の値
ＮＳＢ：Non-specific Binding（非特異的結合量）
Ｂ0 ：最大結合量
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩は、本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）との結合を変化させる（結合を阻害あるいは促進する）化合物であり、具体的にはＧ蛋白質共役型レセプターを介して細胞刺激活性を有する化合物またはその塩（いわゆるＧ蛋白質共役型レセプターアゴニスト）、あるいは該刺激活性を有しない化合物（いわゆるＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニスト）である。該化合物としては、ペプチド、タンパク、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物などが挙げられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。
【００３９】
上記Ｇ蛋白質共役型レセプターアゴニストであるかアンタゴニストであるかの具体的な評価方法は以下の（ｉ）または（ii）に従えばよい。
（ｉ）前記▲１▼〜▲３▼のスクリーニング方法で示されるバインディング・アッセイを行い、本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）との結合性を変化させる（特に、結合を阻害する）化合物を得た後、該化合物が上記したＧ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介する細胞刺激活性を有しているか否かを測定する。細胞刺激活性を有する化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターアゴニストであり、該活性を有しない化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニストである。
（ii）(a)試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させ、上記Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細胞刺激活性を測定する。細胞刺激活性を有する化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターアゴニストである。
(b)Ｇ蛋白質共役型レセプターを活性化する化合物（例えば、本発明のペプチド等またはＧ蛋白質共役型レセプターアゴニストなど）をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合と、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合における、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細胞刺激活性を測定し、比較する。Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物による細胞刺激活性を減少させ得る化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニストである。
該Ｇ蛋白質共役型レセプターアゴニストは、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に対する本発明のペプチド等が有する生理活性と同様の作用を有しているので、本発明のペプチド等と同様に安全で低毒性な医薬として有用である。
逆に、Ｇ蛋白質共役型レセプターアンタゴニストは、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に対する本発明のペプチド等が有する生理活性を抑制することができるので、該レセプター活性を抑制する安全で低毒性な医薬として有用である。
本発明のペプチド等は中枢神経機能調節作用、循環機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器機能調節作用などに関与していることから、上記したアゴニストあるいはアンタゴニストをたとえば老人性痴呆、脳血管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病など）に起因する痴呆、感染性疾患（例：クロイツフェルト−ヤコブ病などの遅発ウイルス感染症など）に起因する痴呆、内分泌性・代謝性・中毒性疾患（例：甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２欠乏症、アルコール中毒、各種薬剤・金属・有機化合物による中毒など）に起因する痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍など）に起因する痴呆、外傷性疾患（例：慢性硬膜下血腫など）に起因する痴呆などの痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分泌障害（例：巨人症、末端肥大症など）、過食症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、高プロラクチン血症、低血糖症、下垂体機能低下症、下垂体性小人症、糖尿病（例：糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、癌（例：乳癌、リンパ性白血病、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、腎疾患（例：慢性腎不全、腎炎など）、ターナー症候群、神経症、リウマチ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫または乳汁分泌不全などの疾病の治療・予防剤として用いることができる。さらに催眠鎮静剤、手術後の栄養状態改善剤、昇圧剤、降圧剤などとしても用いることができる。
加えて、ＨＩＶ感染症、エイズ（ＡＩＤＳ（Acquired Immune Deficiency Syndrome）：後天性免疫不全症候群）などの治療・予防剤として用いることができる。
上記のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物の塩としては、例えば、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。
【００４０】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩あげられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などとの塩があげられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸などとの塩があげられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルチニンなどとの塩があげられ、酸性アミノ酸との好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩を上述の医薬として使用する場合、上記の本発明のペプチド等を医薬として実施する場合と同様にして実施することができる。
【００４１】
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ ：アデニン
Ｔ ：チミン
Ｇ ：グアニン
Ｃ ：シトシン
Ｙ ：チミンまたはシトシン
Ｎ ：チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン
Ｒ ：アデニンまたはグアニン
Ｍ ：シトシンまたはアデニン
Ｗ ：チミンまたはアデニン
Ｓ ：シトシンまたはグアニン
ＲＮＡ ：リボ核酸
ｍＲＮＡ ：メッセンジャーリボ核酸
ｄＡＴＰ ：デオキシアデノシン三リン酸
ｄＴＴＰ ：デオキシチミジン三リン酸
ｄＧＴＰ ：デオキシグアノシン三リン酸
ｄＣＴＰ ：デオキシシチジン三リン酸
ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＥＩＡ ：エンザイムイムノアッセイ
ＧｌｙまたはＧ ：グリシン
ＡｌａまたはＡ ：アラニン
ＶａｌまたはＶ ：バリン
ＬｅｕまたはＬ ：ロイシン
ＩｌｅまたはＩ ：イソロイシン
ＳｅｒまたはＳ ：セリン
ＴｈｒまたはＴ ：スレオニン
ＣｙｓまたはＣ ：システイン
ＭｅｔまたはＭ ：メチオニン
ＧｌｕまたはＥ ：グルタミン酸
ＡｓｐまたはＤ ：アスパラギン酸
ＬｙｓまたはＫ ：リジン
ＡｒｇまたはＲ ：アルギニン
ＨｉｓまたはＨ ：ヒスチジン
ＰｈｅまたはＦ ：フェニルアラニン
ＴｙｒまたはＹ ：チロシン
ＴｒｐまたはＷ ：トリプトファン
ＰｒｏまたはＰ ：プロリン
ＡｓｎまたはＮ ：アスパラギン
ＧｌｎまたはＱ ：グルタミン
ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸
Ｍｅ ：メチル基
Ｅｔ ：エチル基
Ｂｕ ：ブチル基
Ｐｈ ：フェニル基
Ｎｌｅ ：ノルロイシン
Ｔｈｉ ：２−チエニルアラニン
Ｐｈｇ ：フェニルグリシン
Ｐｙａ（２） ：２−ピリジルアラニン
Ａｄｉ（ＮＨ2） ：２-アミノアジピン酸−６アミド
Ｈｙｐ ：オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）
Ａｃ-Ａｒｇ ：Ｎα−アセチルアルギニン
Ｌｙｓ（Ａｃ） ：Ｎε−アセチルリジン
Ｌｙｓ（Ｍｅ） ：Ｎε−メチルリジン
Ｌｙｓ（Ｔｏｓ）：Ｎε−トシルリジン
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）：Ｎε−トシルアルギニン
Ｐｈｅ（Ｃｌ） ：４-クロロフェニルアラニン
Ｎａｌ（２） ：２−ナフチルアラニン
Ｃｈａ ：シクロヘキシルアラニン
Ｍｅｔ（Ｏ） ：メチオニンスルフォキシド
Ｔｙｒ（Ｍｅ） ：Ｏ−メチルチロシン
Ｔｙｒ（Ｉ） ：３−ヨードチロシン
【００４２】
また、本明細書中で繁用される置換基、保護基および試薬を下記の記号で表記する。
Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルフォニル
ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネンー２，３−ジカルボキシイミド
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ ：２−クロルベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＤＣＣ ：Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸
Ｆｍｏｃ ：Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＤＮＰ ：ジニトロフェニル
Ｂｕｍ ：ターシャリーブトキシメチル
Ｔｒｔ ：トリチル
Ｐｂｆ ： 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
ＨＯＯＢｔ ： ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＴＦＥ ：トリフルオロエタノール
ＨＯＡｔ ： 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒｏｐ ： ブロモトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＴＭＳ−Ｂｒ ： 臭化トリメチルシリル
ＴＣ ：チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド基
Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル
ＮＭＰ ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＡＭ ：フェニルアセトアミドメチル
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｃｌｔ ：２−クロロトリチル
Ｆｏｒ ：ホルミル
Lys(Arg-Arg) ：Ｎε−アルギニルアルギニルリジン
ＡＭ ：アミノメチル
Ｐｙｎ :１−ピレニルアラニン
Ｍｏｒ :モルホリン
Ｎ−ＭｅＡｌａ :Ｎ−メチルアラニン
Ｌｙｓ（Ｍｅ）2 ：Ｎε−ジメチルリジン
Ｄａｐ ：ジアミノプロピオン酸
Ｍｍｔ ：４−メトキシトリチル
Ａｄｉ ：アジポイル
Ｄａｐ（Ｃ6） ：Ｎβ−ヘキサノイルジアミノプロピオン酸
ＤＩＰＣＤＩ ：Ｎ，Ｎ’−ジイソピロピルカルノジイミド
ＮＭｅ２ ：ジメチルアミン
Ｄａｐ（Ａｃ） ：Ｎβ−アセチルジアミノプロピオン酸
Ｄａｐ（Ａｄｉ）：Ｎβ−アジポイルジアミノプロピオン酸
【００４３】
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕後述の実施例１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕後述の実施例２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３〕後述の実施例３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４〕後述の実施例４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５〕後述の実施例５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６〕後述の実施例６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：７〕後述の実施例７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：８〕後述の実施例８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：９〕後述の実施例９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１０〕後述の実施例１０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１１〕後述の実施例１１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１２〕後述の実施例１２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１３〕後述の実施例１３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１４〕後述の実施例１４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１５〕後述の実施例１５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１６〕後述の実施例１６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１７〕後述の参考例１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１８〕後述の参考例２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：１９〕ＡＰＪのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２０〕配列番号：１９のアミノ酸配列をコードするＤＮＡの塩基配列を示す。
〔配列番号：２１〕後述の実施例１７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２２〕後述の実施例１８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２３〕後述の実施例１９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２４〕後述の実施例２０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２５〕後述の実施例２１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２６〕後述の実施例２２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２７〕後述の実施例２３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２８〕後述の実施例２４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２９〕後述の実施例２５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３０〕後述の実施例２６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３１〕後述の実施例２７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３２〕後述の実施例２８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３３〕後述の実施例２９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３４〕後述の実施例３０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３５〕後述の実施例３１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３６〕後述の実施例３２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３７〕後述の実施例３３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３８〕後述の実施例３４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：３９〕後述の実施例３５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４０〕後述の実施例３６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４１〕後述の実施例３７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４２〕後述の実施例３８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４３〕後述の実施例３９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４４〕後述の実施例４０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４５〕後述の実施例４１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４６〕後述の実施例４２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４７〕後述の実施例４３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４８〕後述の実施例４４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：４９〕後述の実施例４５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５０〕後述の実施例４６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５１〕後述の実施例４７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５２〕後述の実施例４８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５３〕後述の実施例４９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５４〕後述の実施例５０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５５〕後述の実施例５１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５６〕後述の実施例５２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５７〕後述の実施例５３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５８〕後述の実施例５４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：５９〕後述の実施例５５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６０〕後述の実施例５６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６１〕後述の実施例５７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６２〕後述の実施例５８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６３〕後述の実施例５９で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６４〕後述の実施例６０で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６５〕後述の実施例６１で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６６〕後述の実施例６２で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６７〕後述の実施例６３で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６８〕後述の実施例６４で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：６９〕後述の実施例６５で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：７０〕後述の実施例６６で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：７１〕後述の実施例６７で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：７２〕後述の実施例６８で得られたペプチドのアミノ酸配列を示す。
【００４４】
【実施例】
以下に参考例、実施例および実験例を示して、本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００４５】
実施例１
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)（配列番号：１）の製造
市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.22mmol/g) にFmoc-Phe(Cl)-OH を導入したFmoc-Phe(Cl)-O-Clt resin (0.495mmol/g) 0.25mmol分をペプチド合成機ABI 433A の反応曹に入れ、 Fmoc/ DCC/ HOBt法を用い、固相合成を行った。Fmocアミノ酸の側鎖保護基はArgにはPbf基、SerにtBu基、GlnにTrt基を用いた。他のアミノ酸は側鎖無保護のものを用い、上記に示す配列のProからN末端方向へ順にペプチド鎖を導入し、目的の保護ペプチド樹脂を得た。
この樹脂200mg(39.8mmol)をTFA, thioanisole, m-cresol, H2O, ethanedithiol, triisopropylsilane (80 : 5 : 5 : 5 : 2.5 : 2.5)の混合液3ml中で室温、2時間攪拌した後、反応溶液にエーテルを加え、白色粉末を析出させ遠心分離後、上清を除く操作を3回繰り返した。残渣を水で抽出後、凍結乾燥し白色粉末91.7mgを得た。得られた粗ペプチド52.2 mgをTSK GEL ODS 120T カラム(20 x 300mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 81/19〜71/29への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末15.5 mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1858.7 (計算値1859.0)
HPLC溶出時間 19.7 分
溶出条件
カラム YMC ODS AM-301, S-5μm, 120A (4.6 x 100mm)
溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶出(25分)
流速 1.0ml/分
【００４６】
以下、実施例２〜実施例１６および参考例１の化合物は、実施例１と同様の固相合成と脱保護、精製を行うことにより製造した。各化合物の質量分析による(M+H)+値（測定値および計算値）およびHPLC保持時間(分）は表１に示す。
実施例２の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)（配列番号：２）
実施例３の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：３）
実施例４の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl) （配列番号：４）
実施例５の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：５）
実施例６の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha（配列番号：６）
実施例７の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：７）
実施例８の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：８）
実施例９の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe（配列番号：９）
実施例１０の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：１０）
実施例１１の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe（配列番号：１１）
実施例１２の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：１２）
実施例１３の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：１３）
実施例１４の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr（配列番号：１４）
実施例１５の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe（配列番号：１５）
実施例１６の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：１６）
参考例１の化合物：
Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-Arg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr（配列番号：１７）
【００４７】
【表１】
Figure 0004786047
【００４８】
実施例１と同様の固相合成と脱保護、精製を行い実施例１７〜実施例１９、２１〜４６、４８〜５０の化合物の化合物を得た。各化合物の質量分析による(M+H)+値（測定値および計算値）およびHPLC保持時間(分）は表２に示す。
実施例１７の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２１）
実施例１８の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met（配列番号：２２）
実施例１９の化合物：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro（配列番号：２３）
実施例２１の化合物：
Arg-Arg-Lys(Arg-Arg)-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２５）
実施例２２の化合物：
Arg-Arg-Arg-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２６）
実施例２３の化合物：
Arg-Arg-Lys-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２７）
実施例２４の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２８）
実施例２５の化合物：
Arg-Arg-Ala-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：２９）
実施例２６の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３０）
実施例２７の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met（配列番号：３１）
実施例２８の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)（配列番号：３２）
実施例２９の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３３）
実施例３０の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３４）
実施例３１の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３５）
実施例３２の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)（配列番号：３６）
実施例３３の化合物：
Arg-Arg-Phe-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３７）
実施例３４の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：３８）
実施例３５の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)（配列番号：３９）
実施例３６の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha（配列番号：４０）
実施例３７の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)（配列番号：４１）
実施例３８の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Leu-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：４２）
実施例３９の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)（配列番号：４３）
実施例４０の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)（配列番号：４４）
実施例４１の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：４５）
実施例４２の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：４６）
実施例４３の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Phe-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：４７）
実施例４４の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：４８）
実施例４５の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Cha（配列番号：４９）
実施例４６の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)（配列番号：５０）
実施例４８の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Phe-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：５２）
実施例４９の化合物：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Cha（配列番号：５３）
実施例５０の化合物：
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Leu-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：５４）
【００４９】
【表２】
Figure 0004786047
【００５０】
実施例２０ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met（O）（配列番号：２４）の製造
上述の実施例１に同様の方法により得られた粗ペプチド２０ mgをLiChroprep（商品名） RP-18を充填した逆相クロマトカラム（2.6 x 60 cm）に付け0.1%TFA水 200mlで洗浄、0.1%TFA水 300mlと0.1%TFA含有33%アセトニトリル水 300mlを用いた線型勾配溶出を行い、目的画分を集め凍結乾燥し、白色粉末30mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1634.9 (計算値1634.9)
HPLC溶出時間 １４．０３ 分
溶出条件
カラム Wakosil5C18T (4.6 x 100mm)
溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: ５５/９５〜５５/４５へ直線型濃度勾配溶出(25分)
流速 １．０ml/分
【００５１】
実施例４７ Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Phe（配列番号：５１）の製造
上述の実施例１に同様の方法により得られた粗ペプチド１５ mgをTSK GEL ODS 120T カラム(20 x 300mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 81/19〜71/29への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末１０．５ mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1347.5 (計算値1347.7)
HPLC溶出時間 １５．８１ 分
溶出条件
カラム YMC ODS AM-301, S-5μm, 120A (4.6 x 100mm)
溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: １０/９０〜６０/４０へ直線型濃度勾配溶出(25分)
流速 １．０ml/分
【００５２】
参考例２ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr（配列番号：１８）の製造
市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) にFmoc-Gly-OH を導入したFmoc-Gly-O-Clt resin(0.392mmol/g) 0.25mmol分をペプチド合成機ABI 433A の反応曹に入れ、 Fmoc/ DCC/ HOBt法を用い、Fmoc-Lys(Boc), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Leu, Fmoc-Arg(Pbf), Fmoc-Pro, Fmoc-Arg(Pbf), Boc-Glnの順に導入し、目的の保護ペプチド樹脂を得た。
この樹脂１gを、AcOH: TFE: DCM (1:2:7) 20ml中で室温、2時間攪拌した後、濾過によって樹脂を除き、溶媒を留去しエーテルで結晶化し、保護ペプチド（Boc-Gln-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Leu-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-OH）362mgを得た。
H-Tyr(Bzl)-OBzl・HClにBoc-Pro, Boc-Nle, Boc-Proを順に縮合しBoc-Pro-Nle-Pro-Tyr(Bzl)-Bzlを217.8mg得た。
Boc-Gln-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Leu-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-OH 100mgとHOAt 8.04mgをDCM:DMF(4:1) 1 mlに溶かし、氷冷下にDIEA 38.5μl, PyBrop 34.20mg, H-Pro-Nle-Pro-Tyr(Bzl)-OBzl・HCl（Boc-Pro-Nle-Pro-Tyr(Bzl)-OBzlを4N-HCl/ジオキサンで処理し調製）62.2 mgを加えた後、氷浴を取り、室温で1hr攪拌した。クエン酸結晶を溶液に加え中和した後、溶媒を留去、水を加え析出した固体をクロロホルムで抽出した。1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去しエーテルを加え粉末を濾取、さらに酢酸エチルとエーテルから再沈殿精製し、
Boc-Gln-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Leu-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr(Bzl)-OBzl 122.27mgを得た。
この保護ペプチド63.6ｍｇをthioanisole 1089μl, m-cresol 122μl, triisopropylsilane 238.5μl, TFA 4.7ml中で室温90分攪拌した後TMS-Br 1.23mlを加え、氷冷下1時間攪拌後、氷浴を外し20℃の水浴上でさらに1hr攪拌した。反応後、反応溶液を留去し、残渣にエーテルを加え、白色粉末を析出させ遠心分離後、上清を除く操作を3回繰り返した。残渣を水で抽出後凍結乾燥し、50% 酢酸水を用いたセファデックスG-25ゲル濾過カラムを通し主要画分を80%AcOH中、70℃で2hr加温後、溶液を水で希釈し凍結乾燥した。得られた粗ペプチドをTSK GEL ODS 120T カラム(20 x 300mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 85/15〜75/25への直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾燥し白色粉末29.18mgを得た。
質量分析による(M+H)+ 1532.0 (計算値1531.9)
HPLC溶出時間 14.6 分
溶出条件
カラム Wakosil 5C18T (4.6 x 100mm)
溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ直線型濃度勾配溶出(25分)
流速 1.0ml/分
【００５３】
実施例５１ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-NMe2（配列番号：５５）の製造
市販の4-sulfamylbutyryl AM resin (1.09mmol/g)1gをDMF中Fmoc-Gly-OH 356mg(1.199mmol), PyBOP 567mg(1.09mmol), DIEA 0.417ml (2.398mmol)と室温30min反応した。濾過後、樹脂をDMFで洗浄し、DMF中Ac2O 1.03ml(10.9mmol), pyridine 0.882ml(10.9mmol)で室温2hr反応した。樹脂をDMF, MeOHで洗浄乾燥後、樹脂をpiperidineで処理して遊離のFmoc基の吸光度を測定し、1.0496g(Fmoc-Gly含量： 0.295mmol/g)のFmoc-Gly-4-sulfamylbutyryl AM resin を得た。
Fmoc-Gly-4-sulfamylbutyryl AM resinを用いて実施例１と同様の固相合成を行い、最後のArgを導入の後Fmoc基をBoc基に置換した。この樹脂をNMP中ICH2CN と DIEA で活性化した後、50%−NHMe2水で処理し保護ペプチドを取り出した。該ペプチドを実施例１と同様にTFA, thioanisole, m-cresol, H2O, ethanedithiol, triisopropylsilane (80 : 5 : 5 : 5 : 2.5 : 2.5)で処理し、更に同様にHPLC精製し目的物を得た。
【００５４】
実施例５２：Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Mor（配列番号：５６）の製造
実施例５１の50%−NHMe2水をモルホリンに代え同様の処理と精製を行い、目的物を得た。
【００５５】
実施例１と同様の固相合成と脱保護、精製を行い実施例５３〜６４の化合物を得た。
実施例５３：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Ala-Pro-Phe(Cl)（配列番号：５７）
実施例５４：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：５８）
実施例５５：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-N-MeAla-Met-Pro-Phe(Cl) （配列番号：５９）
実施例５６：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ala-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：６０）
実施例５７：
Arg-Pro-Arg-Ala-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：６１）
実施例５８：
Arg-Pro-Ala-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：６２）
実施例５９：実施例１の化合物のカルボキシル末端を常法の手段でアミド化し、Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)-NH2を得た。
実施例６０：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pyn（配列番号：６３）
実施例６１：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Pyn（配列番号：６４）
実施例６２：
Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Gly-Cha（配列番号：６５）
実施例６３：
Arg-Pro-Lys(Me)2-Leu-Ser-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：６６）
実施例６４：
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Ala-Lys(Me)2-Gly-Pro-Met-Pro-Phe（配列番号：６７）
【００５６】
実施例６５： Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：６８）の製造
市販のWang resinと側鎖アミノ基をMmtで保護したFmoc-Dap(Mmt)を用い実施例１と同様に固相合成を行った。 得られた樹脂を樹脂を実施例１と同様の処理に処理精製し、目的物を得た。
【００５７】
実施例６６： Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（Ac）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：６９）の製造
実施例６５で得た樹脂を1%TFA/5% triisopropylsilane /94%DCMで処理してDapの側鎖保護基Mmtのみを除去し、無水酢酸でアセチル化した後実施例６５と同様に処理精製し、目的物を得た。
実施例６７： Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（C6）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) （配列番号：７０）の製造
実施例６６の無水酢酸に代えヘキサン酸とＤＩＰＣＤＩでアミノ基を修飾し同様に目的物を得た。
実施例６８： Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Dap（Adi）-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl) 配列番号：７１）の製造
実施例６７のヘキサン酸に代えアジピン酸を用い目的物を得た。
上記実施例５１〜６８の化合物の質量分析による(M+H)+値（測定値および計算値）およびHPLC保持時間(分)は表３に示す。
【００５８】
【表３】
Figure 0004786047
【００５９】
実験例１ ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生の抑制活性の測定
24-well組織培養プレートにＷＯ ９９／３３９７６号（特願平１０−２２０８５３号）の実施例７に記載のCHO-A10 clone 6細胞を3×105cells/wellで播種し、一晩培養した。0.2mM 3-isobutyl-1-methylxantine (IBMX)、0.05%ウシ血清アルブミンを含有するHanks' balanced salt solution (HBSS)をアッセイバッファーとして準備し、各wellを500μlのアッセイバッファーで２回洗浄した後、37℃で30分間プレインキュベーションを行なった。さらに500μlのアッセイバッファーで１回洗浄した後、1μＭのホルスコリンを添加したアッセイバッファーに溶解したサンプルを500μlずつ各wellに添加し、37℃で30分間インキュベーションを行なった。細胞の基礎的ｃＡＭＰ産生量（basal level）を知るためにホルスコリンを加えないアッセイバッファーでインキュベーションしたwellを、また、ホルスコリン刺激による最大ｃＡＭＰ産生量（maximum level）を知るためにホルスコリンを添加したアッセイバッファーでインキュベーションしたwellも同様に用意した。インキュベーション終了後に各wellを500μlのアッセイバッファーで１回洗浄した後、各wellにAmersham社のcAMP EIA systemに付属のlysis buffer 1Bを500μlを加え、ｃＡＭＰの抽出を行なった。キットの処方に従い、各抽出液のうち100μlを用いてｃＡＭＰ量の測定をおこなった。ｃＡＭＰの産生抑制活性は、maximum levelとサンプルを添加したwellのｃＡＭＰ量の差（ｃＡＭＰの産生抑制量）を求め、さらにホルスコリンに刺激によるｃＡＭＰ産生増大量（maximum levelとbasal levelの差）に対する百分率として算出し、その用量反応曲線からEC50値を求めた。
表４に、実験例１の方法で測定した実施例１〜１６の化合物の活性を示し、表５に、実験例１の方法で測定した実施例１７〜５０の化合物の活性を示し、表６に実験例１の方法で測定した実施例５１〜６８の化合物の活性を示す。
【００６０】
【表４】
Figure 0004786047
【００６１】
【表５】
Figure 0004786047
【００６２】
【表６】
Figure 0004786047
【００６３】
実験例２ レセプターバインディングアッセイ−１：
参考例１の化合物を用いラクトペルオキシダーゼ法によって以下のように125I標識化したものを調製した。ペプチドの0.1mM水溶液20μｌに対し、0.1M HEPES-NaOH/pH7.0 に10μg/mlの濃度で溶解したラクトペルオキシダーゼ（Sigma社）を20μl、Iodine-125（Amersham社、IMS-30、74MBq）を20μl、30％過酸化水素水（和光純薬）を6000倍に希釈した水溶液を２０μlを加え、ボルテックスミキサーで混合した後、室温で10分間インキュベートした。0.1％TFAを含有する蒸留水を600μl添加して反応を停止した後、TSKgel ODS-80TM CTR 4.6 x 100mm カラムを用いた逆相HPLCによって分離し、反応によって生成した標識体のピーク部分を分取した。等量のアッセイバッファー（50mM Tris-HCl/pH7.5, 5mM EDTA, 0.5mM PMSF, 20μg/ml leupeptin, 0.1μg/ml pepstatin A, 4μg/ml E-64（株式会社ペプチド研究所）, 0.1% ウシ血清アルブミン）と混合し、使用時まで-30℃にて保存した。
CHO-A10細胞を培養し、5mM EDTA含有PBSを用いて培養容器より細胞を回収した後、ウシ血清アルブミンを含有しない前出のアッセイバッファーに懸濁した。ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて12,000rpm、15秒のホモジナイズを3回行ない、遠心分離（1000×g、4℃、10分間）した後の上清を回収した。沈殿に対して同じ操作を再び行ない、それぞれの上清を集めた後、100,000×g、4℃、1時間の遠心を行ない、沈殿（膜画分）を回収した。膜画分は少量のバッファーに再懸濁した後、テフロンホモジナイザーを用いて均一化し、使用時まで-80℃にて保存した。
バインディングアッセイは以下の条件にて実施した。ポリプロピレン製の96ウェルプレートに0.25μgの膜画分、終濃度100pMの125I標識化合物、被検体、アッセイバッファーを加えた100μlの溶液を調製し、室温で1.5時間インキュベートした。非特異結合量の測定は検体の代わりに1μＭの非標識化化合物を加えたウェルを用いて行なった。インキュベート終了後に96ウェル対応のセルハーベスター（パッカード社）およびフィルターユニット（GF/C、パッカード社）を用いて分離を行ない、フィルターに膜画分を捕集した。フィルターを充分に乾燥させた後、Microcinti O（パッカード社）を添加し、トップカウント（パッカード社）を用いてフィルターに膜画分と共に捕集された標識体の量を測定した。それぞれの測定値より非特異結合量を引いた後、検体を添加しないウェル（全結合量）に対して検体の添加によって減少した結合量の割合（阻害率）を算出し、さらに各検体の用量-阻害曲線からIC50値を算出した（表７〜表９）。
【００６４】
【表７】
Figure 0004786047
【００６５】
【表８】
Figure 0004786047
【００６６】
【表９】
Figure 0004786047
【００６７】
実験例３ レセプターバインディングアッセイ−２：
参考例２の化合物を用い実験例２と同様に各検体の用量-阻害曲線からIC50値を算出した（表１０〜表１２）。
【００６８】
【表１０】
Figure 0004786047
【００６９】
【表１１】
Figure 0004786047
【００７０】
【表１２】
Figure 0004786047
【００７１】
【発明の効果】
本発明のペプチド誘導体は中枢神経機能調節作用、循環機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器機能調節作用などに関与していることから、上記したアゴニストあるいはアンタゴニストをたとえば老人性痴呆、脳血管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病など）に起因する痴呆、感染性疾患（例：クロイツフェルト−ヤコブ病などの遅発ウイルス感染症など）に起因する痴呆、内分泌性・代謝性・中毒性疾患（例：甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２欠乏症、アルコール中毒、各種薬剤・金属・有機化合物による中毒など）に起因する痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍など）に起因する痴呆、外傷性疾患（例：慢性硬膜下血腫など）に起因する痴呆などの痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分泌障害（例：巨人症、末端肥大症など）、過食症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、高プロラクチン血症、低血糖症、下垂体機能低下症、下垂体性小人症、糖尿病（例：糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症など）、癌（例：乳癌、リンパ性白血病、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、腎疾患（例：慢性腎不全、腎炎など）、ターナー症候群、神経症、リウマチ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫または乳汁分泌不全などの疾病の治療・予防剤として用いることができる。さらに催眠鎮静剤、手術後の栄養状態改善剤、昇圧剤、降圧剤などとしても用いることができる。
加えて、ＨＩＶ感染症、エイズ（ＡＩＤＳ（Acquired Immune Deficiency Syndrome）：後天性免疫不全症候群）などの治療・予防剤として用いることができる。
【００７２】
【配列表】
Figure 0004786047
Figure 0004786047
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Figure 0004786047
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Claims (6)

  1. 式
    Ｐ１−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐ２−Ｐ３−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐ４−Ｐ５（Ｉ）
    ［式中、
    Ｐ１は水素原子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、
    Ｐ２は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、
    Ｐ３は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を示し、
    Ｐ４は結合手または側鎖が置換されていてもよい中性または芳香性アミノ酸残基を示し、
    Ｐ５は(1)側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(2)水酸基または(3)側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−または−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置換されていてもよい。］
    で表されるペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
  2. Ｐ１が水素原子、ｐＧｌｕまたはＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎである請求項１記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
  3. Ｐ２が置換されていてもよいＨｉｓまたは置換されていてもよいＡｌａである請求項１記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
  4. Ｐ３が置換されていてもよいＡｒｇまたは置換されていてもよいＬｙｓである請求項１記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
  5. −Ｐ４−Ｐ５が−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｃｌ）、−Ｃｈａ−Ｐｈｅまたは−Ｍｅｔ−Ｐｈｅである請求項１記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
  6. (1) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
    (2) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe(Cl)、
    (3) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Phe、
    (4) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、
    (5) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
    (6) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Cha-Phe(Cl)、
    (7) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Arg-Arg-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、
    (8) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Pheまたは
    (9) Arg-Pro-Arg-Leu-Phe-Ala-Arg-Gly-Pro-Met-Phe
    で表される請求項１記載のペプチドもしくはそのエステルもしくはそのアミドまたはその塩。
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