CN105517549B - CaMKII抑制剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKII)抑制剂的化合物、其组合物和其使用方法。心血管疾病仍然是发达国家死亡的第一诱因。此外，发展中国家的心血管疾病发病率显著增高。虽然心血管疾病一般影响老年人，但心血管疾病的前身，尤其是动脉粥样硬化，始于早年生活，使得从幼年时期开始有必要进行初期预防。

Description

CaMKII抑制剂和其用途
背景技术
心血管疾病仍然是发达国家死亡的第一诱因。此外，发展中国家的心血管疾病发病率显著增高。虽然心血管疾病一般影响老年人，但心血管疾病的前身，尤其是动脉粥样硬化，始于早年生活，使得从幼年时期开始有必要进行初期预防。因此，预防动脉粥样硬化受到了更多关注，方法有修改风险因素，如健康饮食、运动和避免吸烟。估计3个人中有1个死于心血管疾病所造成的并发症。“Global Atlas on Cardiovascular Disease Preventionand Control”，世界卫生组织，2012年1月。为了阻止这种趋势并解决该疾病的转移流行病学，必须采取预防或逆转心血管疾病的措施。
肥胖和糖尿病通常与心血管疾病有关，如慢性肾病和高胆固醇血症病史。实际上，心血管疾病是糖尿病并发症中对生命最大的威胁且糖尿病人死于心血管有关诱因的可能性比非糖尿病人高两至四倍。
饮食和运动，即使结合现行药物疗法，通常无法提供心血管症状的充分控制。心血管疾病的持续且高度流行性问题凸显了对治疗该病况和其潜在诱因的新药的迫切需求。
发明内容
现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)的抑制剂。这种化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义并描述。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗各种不同疾病、障碍或病况。例如，所提供化合物可用于治疗与CaMKII调控和抑制相关的疾病、障碍或病况。这些疾病、障碍或病况包括本文所描述的那些内容。
本发明所提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中的CaMKII酶研究；心脏、血管和其它身体组织中的细胞内信号传导途径研究；和新CaMKII抑制剂或其它炎症调节剂在体外或体内的比较评价。
附图说明
图1呈现化合物I-7的体外CaMKII酶抑制试验的结果。
具体实施方式
1.本发明化合物的总体描述：
在某些实施方案中，本发明提供CaMKII的抑制剂。在一些实施方案中，这些化合物包括式I的那些化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳族环组成的组；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括上文大体描述的那些化合物，且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用，除非另外说明，否则应应用以下定义。出于本发明的目的，根据Handbook of Chemistry and Physics第75版，CAS版本元素周期表对化学元素进行识别。此外，有机化学的基本原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March’s Advanced OrganicChemistry”，第5版，编者：Smith,M.B和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全文内容是以引用的方式并入本文。
如本文所使用，术语“脂族基”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(本文还称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，具有与分子其余部分的单点连接。除非另外说明，否则脂族基团含有1个至6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1个至5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1个至4个脂族碳原子。在另外其它实施方案中，脂族基团含有1个至3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1个至2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C6烃，但其不是芳族，具有与分子其余部分的单点连接。合适脂族基团包括，但不限制于，直线型或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。例示低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中))。
如本文所使用，术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文所使用，术语“二价C1-8或(C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。被取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键，其中一个或多个氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：
如本文所使用，术语“环丁烯基”是指以下结构的二价环丁基：
如本文所使用，术语“氧杂环丁基”是指以下结构的二价氧杂环丁基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分的术语“芳基”，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指具有共五个至10个环成员的单环和双环系统，其中在系统中的至少一个环是芳族且其中在系统中的每个环含有三个至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”交换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，包括，但不限制于，可携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基和类似基团。正如在本文所使用，术语“芳基”的范围还包括其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，如茚满基、苯邻二甲酰胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基和类似基团。
单独使用或作为较大部分的一部分的术语“杂芳基”和“杂芳-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5个至10个环原子，优选5个、6个或9个环原子；在环阵列中具有6个、10个或14个共用π电子；且除碳原子外具有一个至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括，但不限制于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中游离基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单-或双环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”交换使用，任何这些术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立为任选取代的。
如本文所使用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环游离基”和“杂环环”可交换使用且是指饱和或部分不饱和，且除碳原子外具有一个或多个，优选一个至四个如上文所定义杂原子的稳定5-至7-员单环或7-至10-员双环杂环部分。当用于指代杂环的环原子时，术语“氮”包括被取代的氮。作为实例，在具有选自氧、硫或氮的0个至3个杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环环可在获得稳定结构的任何杂原子或碳上连接至其侧基且任何环原子可以是任选取代的。这些饱和或部分不饱和杂环游离基的实例包括，但不限制于，四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环游离基”在本文可交换使用，且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中游离基或连接点在杂环基环上。杂环基团可以是单-或双环。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立为任选取代的。
如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双或三键的环部分。术语“部分不饱和”预期涵盖具有多个不饱和部位的环，但预期不包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。基本来说，术语“取代的”，不论是否前置有术语“任选”，意指指定部分的一个或多个氢被合适取代基替换。除非另外说明，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置具有合适取代基，且当在任何指定结构的多于一个位置可被选自特定基团的多于一个取代基取代时，每一个位置处的取代基可以相同或不同。本发明所展望的取代基组合优选是导致形成稳定或化学可行化合物的那些组合。如本文所使用，术语“稳定”是指当经受其生产、检测且在某些实施方案中，其回收、纯化和用于本文所公开目的的一个或多个的条件时不会实质变更的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；可被R○取代的-(CH2)0-4Ph；可被R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被R○取代的-CH＝CHPh；可被R○取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可如下所定义被取代且独立地是氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6员杂芳基环)或具有选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5至6员饱和、部分不饱和或芳基环，或者虽然上文定义，独立存在两个R○，与其中间原子一起，形成具有独立地选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的3-至12-员饱和、部分不饱和或芳基单-或双环，其可如下文所定义被取代。
在R○(或通过独立存在的两个R○与其中间原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR● 、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未被取代或在前置“卤”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。在R○的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。
在R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、-R●、-(卤R●)、-OH、-OR●、-O(卤R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未被取代或在前置有“卤”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中每个独立地是氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂族基、未取代的-OPh或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环，或者虽然上文定义，独立存在的两个与其中间原子一起形成具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的3-至12-员饱和、部分不饱和或芳基单-或双环环。
在的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R●、-(卤R●)、-OH、-OR●、-O(卤R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未被取代或在前置有“卤”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不导致过度毒性、刺激、过敏反应和类似作用且与合理收益/风险比相称的那些盐。本领域熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences、1977、66、1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献是以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适无机和有机酸和碱衍生的那些盐。药学上可接受、无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或利用本领域所使用的其它方法如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和类似盐。
从合适碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐和类似盐。当适当时，其它药学上可接受的盐包括利用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还希望包括所述结构的同分异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体和Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还希望包括仅因存在一个或多个同位素富集原子而不同的化合物。例如，具有包含被氘或氚替换的氢或被13C-或14C-富集碳替换的碳的结构的化合物在本发明的范围内。这些化合物可用作例如分析工具、用作生物试验中的探针或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施方案中，所提供化合物的弹头部分R1包含一个或多个氘原子。
3.例示实施方案的描述：
在某些实施方案中，本发明提供CaMKII的抑制剂。在一些实施方案中，这些化合物包括式I的那些化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7员任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基。
如上文基本定义，R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢。在一些实施方案中，R2'是氢且R3'是-L1-Rx。在一些实施方案中，R2'是-L1-Rx且R3’是氢。
如上文基本定义，L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选被-NRa-或-O-替换。在一些实施方案中，L1是共价键。在一些实施方案中，L1是直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选被-NRa-或-O-替换。在一些实施方案中，L1是C1-3脂族基团。在一些实施方案中，L1是亚甲基。在一些实施方案中，L1是C1-4脂族基团，其中一个或多个亚甲基被-NRa-或-O-替换。在一些实施方案中，L1是C1-4亚烷基，其中第一亚甲基被-NRa-替换(即，-NRa-(CH2)0-3-)。在一些实施方案中，L1是C1-4亚烷基，其中第一亚甲基被-O-替换(即-O-(CH2)0-3-)。
如上文基本定义，Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7员任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组。在一些实施方案中，Rx是NH2。在一些实施方案中，Rx是胍。在一些实施方案中，Rx是具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7员任选取代的饱和杂环。在一些实施方案中，Rx是哌嗪基。在一些实施方案中，Rx是具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6员杂芳环。在一些实施方案中，Rx是咪唑并。
如上文基本定义，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组。在一些实施方案中，R6和R7两者为氢。在一些实施方案中，R6是氢且R7选自由卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组。在一些实施方案中，R7是氢且R6选自由卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组。在一些实施方案中，R6和R7两者独立地选自由卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组。在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是-CN。在一些实施方案中，R6是-OR。在一些实施方案中，R6是-OH。在一些实施方案中，R6是-NR2。在一些实施方案中，R6是-NO2。在一些实施方案中，R6是-COOR。在一些实施方案中，R6是-CONR2。在一些实施方案中，R6是甲氧基。在一些实施方案中，R6是-R，其中R是任选被一个或多个氟取代的C1-3脂族基。在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6是三氟甲基。在一些实施方案中，R7是卤素。在一些实施方案中，R7是-CN。在一些实施方案中，R7是-OR。在一些实施方案中，R7是-OH。在一些实施方案中，R7是-NR2。在一些实施方案中，R7是-NO2。在一些实施方案中，R7是-COOR。在一些实施方案中，R7是-CONR2。在一些实施方案中，R7是甲氧基。在一些实施方案中，R7是-R，其中R是任选被一个或多个氟取代的C1-3脂族基。在一些实施方案中，R7是甲基。在一些实施方案中，R7是三氟甲基。
如上文基本定义，每个Ra独立地为氢或C1-3脂族基。在一些实施方案中，每个Ra是氢。在一些实施方案中，每个Ra是C1-3脂族基。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3、R4、R5、R8、R4’、R5’和R6’各自是氢，从而形成式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2’、R3’、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2’是氢且R3’是-L1-Rx，从而形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R2’是-L1-Rx且R3’是氢，从而形成式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中L1是-NRa-(CH2)0-3-，从而形成式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6、R7和Ra中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式III化合物，其中L1是-NRa-(CH2)0-3-，从而形成式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6、R7和Ra中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在一些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中L1是-O-(CH2)0-3-，从而形成式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式III化合物，其中L1是-O-(CH2)0-3-，从而形成式VII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式II化合物，其中L1是共价键，从而形成式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供式III化合物，其中L1是共价键，从而形成式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、R6和R7中的每个单独且组合地在上文定义并描述于本文实施方案中。
例示式I化合物列于下表1中：
表1例示式I化合物
在某些实施方案中，本发明提供选自上表1中所描绘的任何化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物或其盐可以任何各种不同形式使用。例如，在一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以固体形式使用；在这样一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以无定形固体形式使用。在一些实施方案中，所提供化合物是以晶形固体形式使用。在一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以溶剂化物或水合物的固体形式(例如结晶固体形式)使用。
4.用途、配制和施用和药学上可接受的组合物
根据一些实施方案，本发明提供包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受载体、佐剂或媒介物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供含有可有效明显抑制生物样本或患者中的CaMKII的化合物量的组合物。在某些实施方案中，在本发明组合物中的化合物量使得可有效地明显抑制在生物样本或患者中的CaMKII介导的生物过程。在某些实施方案中，所提供组合物含有单位剂量的本文所描述化合物，其中作为治疗方案一部分施用该单位剂量会获得所需药物学和/或治疗结果。
在某些实施方案中，本发明组合物被配制以供施用于需要这种组合物的患者。在一些实施方案中，本发明组合物被配制以供经口施用于患者。
如本文所使用，“给药方案”或“治疗方案”是指一般间隔一段时间单独施用于个体的一组单位剂量(一般多于一个)。在一些实施方案中，指定治疗剂具有建议的给药方案，其可涉及一次或多次给药。在一些实施方案中，给药方案包括多次给药，每次给药相互间隔相同长度的时间；在一些实施方案中，给药方案包括多次给药和间隔各次给药的至少两个不同时间。在一些实施方案中，在给药方案内的所有给药采取相同单位剂量。在一些实施方案中，在给药方案内的不同给药采取不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括采用第一剂量的第一次给药，接着是采用不同于第一剂量的第二剂量的一次或多次其它给药。在一些实施方案中，给药方案包括采用第一剂量的第一次给药，接着是采用与第一剂量相同的第二剂量的一次或多次其它给药。
如本文所使用，术语“患者”意指动物，通常是哺乳动物，且在许多实施方案中是人类。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不会破坏与其配制在一起的化合物的药理学活性的无毒性载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受载体、佐剂或媒介物包括，但不限制于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指当施用于接受者时能够直接或非直接提供本发明化合物或抑制性活性代谢物或其残余物的本发明化合物的任何无毒性盐、酯或酯盐。
如本文所使用，术语“抑制性活性代谢物或其残余物”意指同样是CaMKII抑制剂或保留治疗相同疾病、障碍或病况的治疗活性的代谢物或其残余物。
本发明组合物可被配制以用于任何适当施用途经。例如，在一些实施方案中，所提供组合物可经口、经肠外、由吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、以口含方式、经阴道或经植入式储药盒施用。如本文所使用，术语“肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、囊内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，所提供组合物经口、经腹腔内或经静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这种悬浮液可根据本领域已知的技术利用合适分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可被配制为可注射制剂。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术利用合适分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是溶于无毒性经肠外可接受的稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如溶于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规上将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。为此可采用任何温和固定油，包括合成单-或二甘油酯。此外，将脂肪酸如油酸用于可注射剂的制备。
在一些实施方案中，可注射配制物可经过灭菌，例如，通过过滤通过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，在使用前可将其溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
在一些实施方案中，例如为了延长化合物或组合物的功效，需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的晶形或无定形材料的液体悬浮液实现。化合物的吸收速率取决于其溶出速率，其进一步取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地或此外，经肠外施用化合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现。可注射仓库形式是通过使化合物在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成微囊封基质制造。视乎化合物对聚合物的比和所采用的特定聚合物的属性，可控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。仓库可注射配制物还通过将化合物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
在一些实施方案中，无菌可注射制剂可以是或包括溶于无毒性经肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如溶于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。
为此，可采用任何温和固定油，包括合成单-或二甘油酯。可将脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物用于可注射剂的制备，如天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚环氧乙烷化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型包括乳液和悬浮液的类似分散剂。还可将其它常用表面活性剂，如Tweens、Spans和其它乳化剂或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用率增强剂用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口可接受剂型，包括但不限制于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液经口施用。在口用片剂的情况中，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，那么还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，如例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用了诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇和类似化合物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可被制备成具有包衣和壳，如肠溶衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。这些包衣可任选含有乳浊剂且还可以是仅仅或优先在肠道的某个部分，任选按延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可用作使用了诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇和类似化合物的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，所提供化合物可呈现具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊封形式。固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可被制备成具有包衣和壳，如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型还可包含，正如常规做法，除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可包含缓冲剂。这些包衣可任选含有乳浊剂且还可以是仅仅或优先在肠道的某个部分，任选按延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于经口施用的液体剂型包括，但不限制于，药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有领域中常用的惰性稀释剂，如例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特定来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
替代地或此外，本发明的药学上可接受的组合物可以直肠施用栓剂的形式施用。这种组合物可通过将所提供化合物与合适无刺激性赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中将熔化以释放药物)组合来制备。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可经局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施药可轻易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或肠道低位疾病。可轻易制备供每个这些区域或器官用的合适局部配制物。
可用直肠栓剂配制物(见上文)或用合适灌肠配制物实施肠道低位的局部施药。还可使用局部经皮药贴。
对于局部施药来说，可将所提供药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适油膏。用于局部施用本发明化合物的载体包括，但不限制于，矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷化合物、乳化蜡和水。替代地或此外，可将所提供药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适乳液或乳霜。合适载体包括，但不限制于，矿物油、单硬脂酸山梨醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括油膏、糊剂、乳霜、乳液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或药贴。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科配制物、滴耳液和滴眼液也包含在本发明的范围内。此外，本发明涵盖经皮药贴的用途，其具有提供化合物向身体受控递送的额外优点。这种剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制造。还可将吸收增强剂用于增大跨过皮肤的化合物通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中加以控制。
对于眼科用途来说，可将所提供药学上可接受的组合物配制为溶于等渗pH经调节无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选，溶于等渗pH经调节无菌盐水中的溶液，不论是否具有防腐剂如苯扎氯铵。替代地或此外，对于眼科用途来说，可将药学上可接受的组合物配制在诸如矿脂的油膏中。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可通过鼻用气雾剂或吸入施用。这种组合物可根据药物配制领域中熟知的技术制备，例如，作为溶于盐水中的溶液，同时采用苄醇或其它合适防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶或分散剂。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物被配制以供经口施用。这种配制物可与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载体材料组合以制造单一剂型组合物的本发明化合物的量将视接受治疗的主体、特定施用模式而变化。在一些实施方案中，所提供组合物经过配制以使可将介于0.01至100mg/kg体重/天的抑制剂剂量施用于接收这些组合物的患者。
还应理解任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于各种不同因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、合并用药和主治医师的判断和待治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，包含于本文所描述组合物中的本发明化合物的量由特定化合物的活性和/或生物利用率决定，使得不同化合物的组合物可包含不同的绝对化合物量。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文描述的化合物和组合物可用于治疗任何各种不同疾病、障碍和病况。在一些实施方案中，所提供化合物和组合物可用于治疗与CaMKII的活性相关的疾病、障碍或病况。
Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKII)是丝氨酸/苏氨酸激酶。几项证据有力地证明直接抑制CaMKII活性可作为治疗一系列疾病的重要治疗目标，包括心血管疾病如心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中的支架内再狭窄；用于心肌保护；炎症性肺病如哮喘；神经性疾病和病况如疼痛、中风、局部缺血、忧郁、阿片耐受和依赖和黄斑变性；代谢障碍如II型糖尿病、胰岛素耐受和肥胖；癌症和其它增生性障碍，如骨肉瘤、黑素瘤和前列腺癌；骨病如骨质疏松症；和炎症性疾病如类风湿性关节炎。
Ca2+用作信息性或第二信差以调控许多激素和神经传导物质的作用以及心脏、骨骼肌和脑部中可兴奋膜的去极化。在许多情况中Ca2+通过称为钙调蛋白的Ca2+结合蛋白介导其作用。Ca2+/钙调蛋白复合物可通过激活CaMKII(各种组织，包括心脏、脑部、骨骼肌和肝脏中的主要多功能蛋白激酶)调整多种细胞功能。Ca2+对激酶的有力激活可导致自磷酸化或自体磷酸化，其使激酶持续呈活性，即还可通过氧化实现的状态。
CaMKII是指CaMKII的四个高度保守亚型α、β、γ和δ。CaMKIIα、β和γ广泛地表达，而δ亚型在心脏中占主导。一旦激活，CaMKII催化磷酸根从ATP转移至选定底物蛋白(如兰尼碱受体RyR2和心脏中的L型Ca2+通道)上的特异部位上。这些亚型已结晶为截短的单体催化区(Rellos P、Pike ACW、Niesen FH、Salah E、Lee WH、von Delft F、Knapp S.(2010)“Structure of the CaMKIIdelta/Calmodulin Complex Reveals the MolecularMechanism of CaMKII Kinase Activation”PLoS Biol8:e1000426)以及在天然多聚全酶中(Chao LH、Stratton MM、Lee I-H、Rosenberg OS、Levitz J、Mandell DJ、Kortemme T、Groves JT、Schulman H、Kuriyan J.(2011)“A Mechanism for Tunable Autoinhibitionin the Structure of a Human Ca2+/Calmodulin-Dependent Kinase II Holoenzyme”Cell 146:732-745)。序列比较、催化部位的三维结构和有限药理学提出亚型之间存在大量同源性，且任何亚型的ATP竞争抑制剂将可能抑制所有其它亚型。还已知ATP竞争抑制剂会阻碍Ca2+/钙调蛋白激活酶以及通过自体磷酸化或反应性氧的氧化作用生成的持续活化形式。
CaMKII的药理学和遗传抑制减少了兰尼碱受体介导钙泄漏并阻碍了心房纤维颤动小鼠模型中的心房纤维颤动诱发。在来自心房纤维颤动患者的心房细胞中，CaMKII活性增大，导致钙泄漏，这会促进心房纤维颤动，而激酶抑制会减小钙泄漏。(Dobrev D等人，“Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy”(2012)Nature ReviewsDrug Discovery 11:275-291；Chelu MG等人，“Calmodulin kinase II-mediatedsarcoplasmic reticulum Ca2+leak promotes atrial fibrillation in mice”(2009)JClin Invest 119:1940-1951；Neef S等人，“CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+leakand elevated diastolic Ca2+levels in right atrial myocardium of patients withatrial fibrillation”(2010)Circ Res 106:1134-1144)。
发现CaMKII的药理学抑制会减小体外和体内心脏心律失常，包括抑制导致猝死的尖端扭转(torsade)。(Anderson ME等人，“KN-93，an inhibitor of multifunctional Ca++/Calmodulin-dependent protein kinase，decreases early afterdepolarizations inrabbit heart”(1998)J Pharmacol Exp Ther 287:996-1006；Sag CM等人，“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II contributes to cardiacarrhythmogenesis in heart failure”(2009)Circ Heart Fail 2:664-675；EricksonJR、Anderson ME，“CaMKII and Its role in cardiac arrhythmia”(2008)Journal ofCardiovascular Electrophysiology 19:1332-1336)。CaMKII整合了通过Ca2+和反应性氧物质增大CaMKII活性的几个药物性心律失常途经，且这会进一步作用于兰尼碱受体、电压依赖性钙通道(Cav1.2)和Na通道(Nav1.5)以促进心律失常(Rokita AG和Anderson ME“NewTherapeutic Targets in Cardiology Arrhythmias and Ca2+/Calmodulin-DependentKinase II(CaMKII)”(2012)Circulation126:2125-2139)。
研究表明CaMKII导致了小鼠模型和人心脏组织中的心力衰竭和结构性心脏疾病。发现CaMKII的药理学和遗传抑制保护了细胞机械功能并在心肌梗塞后维持钙稳态。在来自心力衰竭的人心脏细胞的细胞中CaMKII有所增加且其药理学抑制改善了已建立CaMKII途径的收缩力。(Schulman H、Anderson ME，“Ca/Calmodulin-dependent Protein Kinase IIin Heart Failure”(2010)Drug Discovery Today:Disease Mechanisms7:e117-e122；Zhang R等人“Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heartdisease”(2005)Nat Med11:409-417；Sossalla S等人“Inhibition of Elevated Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Improves Contractility in HumanFailing Myocardium”(2010)Circulation Research 107:1150-1161)。
CaMKII的遗传激活和药理学抑制被用于显示CaMKII介导心脏肥大而δ-CaMKII的遗传删除保护心脏免于在压力超负荷后发生病理性心脏肥大和重构。(Backs J等人，“Thedelta isoform of CaM kinase II is required for pathological cardiachypertrophy and remodeling after pressure overload”(2009)Proc Natl Acad SciUSA 106:2342-2347；Zhang T等人，“The cardiac-specific nuclear delta(B)isoformof Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II induces hypertrophy and dilatedcardiomyopathy associated with increased protein phosphatase 2A activity”(2002)J Biol Chem 277:1261-1267；Anderson ME等人，“CaMKII in myocardialhypertrophy and heart failure”(2011)Journal of Molecular and CellularCardiology 51:468-473)。
发现CaMKII抑制可以几种心脏保护方式生效，包括防止在心脏病发作或心肌缺血再灌注后由癌症疗法(阿霉素)所导致的心脏中毒，例如，对于针对心脏病发作的急性干预情况(早期血管成形术)，和对于存在导致猝死(如儿茶酚胺多形性室性心动过速)的突变的患者来说(Sag CM等人，“CaMKII-dependent SR Ca leak contributes to doxorubicin-induced impaired Ca handling in isolated cardiac myocytes”(2011)Journal ofMolecular and Cellular Cardiology 51:749-759；Zhang R等人“Calmodulin kinase IIinhibition protects against structural heart disease”(2005)Nat Med 11:409-417；Liu N等人，“Calmodulin kinase II inhibition prevents arrhythmias in RyR2(R4496C+/-)mice with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia”(2011)Journal of Molecular and Cellular Cardiology50:214-222；Joiner、M-L A等人，“CaMKII determines mitochondrial stress responses in heart”(2012).Nat Med,DOI:10.1038/nature11444，于2012年10月10日线上公开)。
动脉粥样硬化病理包括脉管系统重构以及粥样斑块破裂。CaMKII抑制阻碍了血管细胞增生以及导致细胞凋零(构成粥样斑块破裂)的介导性ER应激源。(Timmins JM等人，“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II links ER stress with Fas andmitochondrial apoptosis pathways”(2009)The Journal of ClinicalInvestigation119:2925-2941；Li W等人，“The multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent kinase IIδ(CaMKIIδ)controls neointima formation after carotidligation and vascular smooth musclecell proliferation through cell cycleregulation by p21”(2011)J Biol Chem 286:7990-7999)。
研究指出CaMKII是重要但先前未意识到的促哮喘信号，将哮喘气道的助氧化剂环境与下游炎症和重构事件关联。在上皮细胞中需要CaMKII活性来增强通过ROS-CaMKII-嗜酸性粒细胞趋化因子-1依赖性途经向肺部的嗜酸性粒细胞募集。CaMKII活性的抑制可以是未来哮喘疗法的新目标。(Sanders PN等人，“Camkii As A Pro-Asthmatic Signal”(2011)Am J Respir Care Med 183:A2795，2011年5月6日海报展示)。
平滑肌增生造成血管重构和阻塞性血管炎，如动脉粥样硬化和经皮冠状动脉干预后的再狭窄且激酶抑制阻碍了血管平滑肌增生和导致再狭窄的内膜增生。(Li W等人，“Themultifunctional Ca2+/calmodulin-dependent kinase IIδ(CaMKIIδ)controlsneointima formation after carotid ligation and vascular smooth muscle cellproliferation through cell cycle regulation by p21”(2011)J Biol Chem286:7990-7999；House SJ、Singer HA，“CaMKII-delta isoform regulation of neointimaformation after vascular in jury”(2008)Arterioscler Thromb Vasc Biol28:441-447)。
利用CaMKII的药理学和遗传抑制证实由损伤或发炎引起的中央和外周疼痛以及对疼痛的敏化作用有所下降。(Zeitz KP等人，“The contribution ofautophosphorylated alpha-calcium-calmodulin kinase II to injury-inducedpersistent pain”(2004)Neuroscience 128:889-898；Luo F等人，“Reversal of chronicinflammatory pain by acute inhibition of Ca2+/calmodulin-dependent proteinkinase II”(2008)J Pharmacol Exp Ther 325:267-275；Chen Y等人，“Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase IIα is required for the initiation and maintenanceof opioid-induced hyperalgesia”(2010)J Neurosci 30:38-46；Crown ED等人，“Calcium/calmodulin dependent kinase II contributes to persistent centralneuropathic pain following spinal cord injury”(2012)Pain 153:710-721)。
CaMKII的抑制具有神经保护作用，减小了中风模型中因缺氧引起的伤害。通过抑制CaMKII减小心房纤维颤动还可降低中风发生率。(Vest RS等人，“Effective post-insult neuroprotection by a novel CaMKII inhibitor”(2010)J Biol Chem285:20675-20682；Ashpole NM等人，“Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II(CaMKII)Inhibition Induces Neurotoxicity via Dysregulation of Glutamate/Calcium Signaling and Hyperexcitability”(2012)Journal of Biological Chemistry287:8495-8506；Dobrev D等人，“Novel molecular targets for atrial fibrillationtherapy”(2012)Nature Reviews Drug Discovery 11:275-291)。
刺激阿片受体会增加CaMKII并导致耐受和依赖，通过抑制CaMKII可使其减小。(Liang D等人，“Increased expression of Ca2+/calmodulin-dependent proteinkinase II alpha during chronic morphine exposure”(2004)Neuroscience123:769-775；Fan GH等人，“Inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIin rat hippocampus attenuates morphine tolerance and dependence”(1999)MolPharmacol 56:39-45)。
抑制CaMKII减弱了介导视网膜血管内皮细胞发生血管形成增加或血管新生的VEGF途经。(Banumathi E等人，“VEGF-induced retinal angiogenic signalling iscritically dependent on Ca2+signalling via Ca2+/calmodulin-dependent proteinkinase II”(2011)Investigative Ophthalmology&Visual Science 52:3103-3111)。
CaMKII可具有支持在II型糖尿病中进行CaMKII抑制的概念的几个作用部位。CaMKII调控在胰岛素抵抗的发病机理中起作用的胰岛素信号传导。在肝脏中，CaMKII调控葡萄糖产生且其抑制可有益于糖尿病。(Illario M等人，“Calcium-calmodulin-dependentkinase II(CaMKII)mediates insulin-stimulated proliferation and glucoseuptake”(2009)Cellular Signalling 21:786-792；Ozcan L等人，“Calcium Signalingthrough CaMKII Regulates Hepatic Glucose Production in Fasting and Obesity”(2012)Cell Metabolism 15:739-751)。
研究显示CaMKII的药理学抑制减少了骨肉瘤细胞株增生并指示了与生长有关的信号传导的变化。施用于带有人骨肉瘤异种移植物的小鼠的抑制剂显著减小了肿瘤尺寸。(Yuan K等人，“α-CaMKII controls the growth of human osteosarcoma by regulatingcell cycle progression”(2007)Lab Invest 87:938-950)。
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)在黑素瘤疗法中提供了途经，但在转移后黑素瘤通常耐TRAIL。发现通过使用激酶(CaMKII)的优势负性形式恢复了黑素瘤经TRAIL发生细胞死亡的敏感性。(Xiao C等人，“Inhibition of CaMKII-mediated c-FLIPexpression sensitizes malignant melanoma cells to TRAIL-induced apoptosis”(2005)Exp Cell Res 304:244-255)。
研究已显示通过药理学抑制CaMKII减少了前列腺癌细胞株的增生和侵袭。使用激酶抑制发现激酶对于前列腺癌细胞存活来说是重要的且促进其进展至雄激素非依赖性状态。(Mamaeva OA等人，“Calcium/calmodulin-dependent kinase II regulates notch-1signaling in prostate cancer cells”(2009)J Cell Biochem 106:25-32；Rokhlin OW等人，“Calcium/calmodulin-dependent kinase II plays an important role inprostate cancer cell survival”(2007)Cancer Biol Ther 6:732-742)。
CaMKII的药理学抑制减小了破骨细胞的分化且抑制了以骨质疏松症为特征的骨吸收。(Ang ESM等人，“Calcium/calmodulin-dependent kinase activity is requiredfor efficient induction of osteoclast differentiation and bone resorption byreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand(RANKL)”(2007)Journal ofcellular physiology 212:787-795)。
CaMKII的药理学和遗传抑制展示了其在巨噬细胞产生促炎细胞因子和干扰素中的作用。使用CaMKII的小分子抑制剂显示其导致了肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)介导成纤维样滑膜细胞的细胞凋亡，说明其是类风湿性关节炎疗法的目标。(Liu X等人，“CaMKII promotes TLR-triggered proinflammatory cytokine and type Iinterferon production by directly binding and activating TAK1and IRF3inmacrophages”(2008)Blood112:4961-4970；Fujikawa K等人，“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)regulates tumour necrosis factor-relatedapoptosis inducing ligand(TRAIL)-mediated apoptosis of fibroblast-likesynovial cells(FLS)by phosphorylation of Akt”(2009)Clinical and experimentalrheumatology 27:952-957)。
CaMKII抑制的遗传模型以及CaMKIIδ的基因剔除显示心脏避免了一般分别由心肌梗塞和压力超负荷诱发的纤维化和结构重构。(Zhang R等人，“Calmodulin kinase IIinhibition protects against structural heart disease”(2005)Nat Med11:409-417；Backs J等人“The delta isoform of CaM kinase II i s required for pathologicalcardiac hypertrophy and remodeling after pressure overload”(2009)Proc NatlAcad Sci U S A 106:2342-2347)。这些结论与CaMKII药理学抑制减少了纤维母细胞增生、纤维母细胞生长因子β1分泌和几种金属蛋白酶表达下降(导致心脏肥大和纤维化)的观察现象相符(Zhang W等人，“Inhibition of calcium-calmodulin-dependent kinase IIsuppresses cardiac fibroblast proliferation and extracellular matrixsecretion”(2009)J Cardiovascular Pharmacology55:96-105)。纤维化还会因反应性氧激活CaMKII而被促进，如在血管紧张素II刺激期间。这些数据支持CaMKII抑制剂在减少其中纤维化显著的多种可能适应症(包括心肌纤维化、心脏肥大和心肌梗塞)中的纤维化的作用。
在本发明中用作CaMKII抑制剂或CaMKII-介导疾病、障碍或病况的治疗的化合物的活性可在体外或体内加以分析。可利用患CaMKII介导疾病、障碍或病况的动物模型，例如啮齿动物或灵长动物模型进行本发明化合物的体内效力评估。可利用(例如)从表达CaMKII的组织分离出的细胞株实施细胞为基础的试验。此外，可利用纯化的蛋白质、诺瑟杂交(Northern blot)、RT-PCR等实施生物化学或机理学为基础的试验，例如，转录试验。体外试验包括确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物治疗细胞的后续功能结果的试验。可利用替代或其它体外试验定量测定抑制剂结合至细胞内的蛋白质或核酸分子的能力。可通过在结合前放射标记抑制剂、分离抑制剂/标靶分子复合物并确定放射标记结合的量测定抑制剂结合。替代地或另外，可运行竞争实验，在其中用结合至已知放射配体的纯化蛋白质或核酸培养新抑制剂，从而确定抑制剂结合。用于分析在本发明中用作CaMKII抑制剂的化合物的例示系统的详细条件描述于以下实例中。这些试验为例示试验且不希望限制本发明的范围。熟练技术人员可明白可对常规试验进行修改以开发可用于同等地评估活性或按其它方式表征本文所描述化合物和/或组合物的等效或其它试验。
如本文所使用，术语“治疗”是指逆转、缓解、延迟发病、降低发生率或严重程度或抑制如本文所描述疾病、障碍或病况或其一个或多个症状的进程。在一些实施方案中，可在出现一个或多个症状后施用治疗。在其它实施方案中，可在未出现症状时施用治疗。例如，可在症状发病前将治疗施用于易感个体(例如鉴于症状历史和/或鉴于遗传或其它易感因子)。还可在症状转好后继续治疗，例如，以防止或延迟其复发。
可利用可有效治疗疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用本文描述的化合物和/或组合物。在一些实施方案中，按可有效治疗心血管疾病、障碍或病况、炎症性疾病、障碍或病况、神经性疾病、障碍或病况、眼睛疾病、障碍或病况、代谢疾病、障碍或病况、癌症或其它增生性疾病、障碍或病况、骨疾病、障碍或病况或成瘾性疾病、障碍或病况的量和/或途径施用化合物和/或组合物。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗或减轻与CaMKII相关的疾病、障碍或病况的严重程度的任何量和任何施用途经施用本文描述的化合物和/或组合物。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗心血管疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用化合物和/或组合物。在一些实施方案中，心血管疾病、障碍或病况是心脏疾病。在一些实施方案中，心血管疾病、障碍或病况是血管疾病。在一些实施方案中，心血管疾病、障碍或病况选自心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化、纤维化或再狭窄。在一些实施方案中，再狭窄是冠状动脉疾病中的支架内再狭窄。
在一些实施方案中，可利用可有效实现针对心脏中毒的心脏保护的任何量和任何施用途经施用所提供化合物和/或组合物。在一些实施方案中，通过施用本发明化合物和组合物避免的心脏中毒源自药物疗法、心脏病发作、缺血再灌注损伤或导致猝死的突变，如儿茶酚胺多形性室性心动过速。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗炎症性疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，炎症性疾病、障碍或病况是哮喘或类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗神经性疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，神经性疾病、障碍或病况是疼痛或中风。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗成瘾性疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，成瘾性疾病、障碍或病况是阿片耐受或依赖。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗眼睛疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病况是黄斑变性。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗代谢疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，代谢疾病、障碍或病况是糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗癌症或另一种增生性疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，癌症或其它增生性疾病、障碍或病况是骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌。
在一些实施方案中，可利用可有效治疗骨疾病、障碍或病况的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，骨疾病、障碍或病况是骨质疏松症。
熟悉本领域技术人员将明白所提供化合物或组合物的准确量可因不同接受者，视乎接受者的物种、年龄和健康状况、感染的严重程度、特定作用剂、其施用模式和类似因素而变化。
在一些实施方案中，将本发明化合物配制为单位剂型形式，例如以便施用和实现剂量均匀性。如本文所使用，表述“单位剂型形式”或“单位剂型”是指适用于待治疗患者的一个物理离散单位的作用剂。然而，将理解本发明化合物和组合物的总日用量可在正确医学判断的范围内由主治医师决定。用于任何特定患者或器官的具体有效剂量水平可取决于各种不同因素，包括待治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途经和所采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物结合或同时使用的药物，和医学领域中熟知的类似因素。
根据一些实施方案，本发明涉及抑制生物样本中的CaMKII的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所使用，术语“生物样本”包括，但不限制于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、排泄物、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样本中的酶可用于本领域技术人员所知晓的各种不同目的。这些目的的实例包括，但不限制于，生物试验、基因表达研究和生物标靶识别。
本发明的一些实施方案关于一种抑制患者中的CaMKII的方法，其包括将本发明化合物或包含所述化合物的组合物施用于所述患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明关于一种抑制患者中的CaMKII活性的方法，其包括将本发明化合物或包含所述化合物的组合物施用于所述患者的步骤。在某些实施方案中，本发明提供一种治疗在有需要患者中由CaMKII介导的疾病、障碍或病况的方法，其包括将根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物施用于所述患者的步骤。这些疾病、障碍和病况详细描述于本文中。
在一些实施方案中，可将本发明化合物和/或组合物用于治疗心血管疾病、障碍或病况、炎症性疾病、障碍或病况、神经性疾病、障碍或病况、眼睛疾病、障碍或病况、代谢疾病、障碍或病况、癌症或其它增生性疾病、障碍或病况或骨疾病、障碍或病况的方法中。在某些实施方案中，本发明化合物和组合物可用于治疗哺乳动物中的心血管疾病、障碍或病况、炎症性疾病、障碍或病况、神经性疾病、障碍或病况、眼睛疾病、障碍或病况、代谢疾病、障碍或病况、癌症或其它增生性疾病、障碍或病况或骨疾病、障碍或病况。在某些实施方案中，哺乳动物是人类患者。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗心血管疾病、障碍或病况、炎症性疾病、障碍或病况、神经性疾病、障碍或病况、眼睛疾病、障碍或病况、代谢疾病、障碍或病况、癌症或其它增生性疾病、障碍或病况或骨疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于有需要的患者。在某些实施方案中，所述治疗心血管疾病、障碍或病况、炎症性疾病、障碍或病况、神经性疾病、障碍或病况、眼睛疾病、障碍或病况、代谢疾病、障碍或病况、癌症或其它增生性疾病、障碍或病况或骨疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗心血管疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患心血管疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗心血管疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
在某些实施方案中，本发明提供治疗癌症或另一种增生性疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患癌症或另一种增生性疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗癌症或其它增生性障碍的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
如本文所使用，术语“治疗癌症”是指通过细胞毒性、养分枯竭或诱发细胞凋亡抑制癌细胞生长、分裂、成熟或生存能力且/或导致癌细胞单独或与其它癌细胞一起死亡。
含有其增生被本文所描述化合物和组合物抑制且可对其使用本文所描述方法的癌性细胞的组织的实例包括但不限制于乳房、前列腺、脑、血液、骨髓、骨、肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、脑垂体、胸腺、视网膜、眼色素膜、结膜、脾脏、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾腺、肾上腺、喉咙、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施方案中，由本发明化合物或组合物治疗的癌症是皮肤癌、肺癌、乳房癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、骨癌或结肠癌。在一些实施方案中，由本发明化合物或组合物治疗的癌症是骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌。
在某些实施方案中，本发明提供治疗神经性疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患神经性疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗神经性疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。在某些实施方案中，神经性疾病、障碍或病况是疼痛或中风。
在某些实施方案中，本发明提供治疗炎症性疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患炎症性疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗炎症性疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。在某些实施方案中，所述神经性疾病、障碍或病况是哮喘或类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，本发明提供治疗代谢疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患代谢疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗代谢疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。在某些实施方案中，代谢疾病、障碍或病况是糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。
在某些实施方案中，本发明提供治疗阿片耐受或依赖的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于阿片耐受或依赖患者。在某些实施方案中，所述治疗阿片耐受或依赖的方法包括将本发明化合物和组合物施用于人。在一些实施方案中，阿片耐受或依赖是吗啡耐受或依赖。
在某些实施方案中，本发明提供治疗眼睛疾病、障碍或病况的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患眼睛疾病、障碍或病况的患者。在某些实施方案中，所述治疗眼睛疾病、障碍或病况的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。在某些实施方案中，眼睛疾病、障碍或病况是黄斑变性。
视乎待治疗的特定疾病、障碍或病况，可将一般施用以治疗那个病况的其它治疗剂与本发明化合物和组合物组合施用。如本文所使用，一般施用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂被认为“适用于待治疗的疾病或病况”。
在某些实施方案中，将所提供化合物或其组合物与另一种CaMKII抑制剂组合施用。在一些实施方案中，将所提供化合物或其组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用。这些CaMKII抑制剂包括，但不限制于，CaM激酶II钙调蛋白拮抗剂肽、KN-93和熏草菌素C。
在某些实施方案中，将所提供化合物或其组合物与另一种抗癌、细胞毒素或化学治疗剂组合施用。
在某些实施方案中，与本发明化合物或组合物组合使用的抗癌或化学治疗剂包括，但不限制于，伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、抗癌药(salinosporamide A)、视黄酸、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、瘤可宁(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、足叶草毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、泰鲁泼昔(tafluposide)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷(Azacitidine)、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、紫杉醇(Abraxane)、放线菌素-D、 阿地白介素(Aldesleukin)、阿伦单抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿里维A酸(Alitretinoin)、全反义视黄酸、α-干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲喋呤、氨磷汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、 三氧化砷、天冬酰胺酶(Asparaginase)、ATRA、阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀(Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、蓓萨罗丁(Bexarotene)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、C225、亚叶酸钙(Calcium Leucovorin)、喜树碱-11(Camptothecin-11)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、卡氮芥片、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、西妥昔单抗(Cetuximab)、瘤可宁、嗜橙菌因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、CPT-11、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、放线菌素、达依泊汀α(Darbepoetin Alfa)、达沙替尼(Dasatinib)、柔红霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、地塞米松(Decadron)、地西他滨、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米、地塞米松磷酸钠、地塞松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、抗癌药(Diodex)、多西他赛(Docetaxel)、阿霉素、阿霉素脂质体、DTIC、 EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、表柔比、依泊汀α(Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文氏菌左旋天冬酰胺酶、雌莫司汀(Estramustine)、氨磷汀(Ethyol)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Everolimus、依西美坦(Exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳霜)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亚叶酸(FolinicAcid)、氟维司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼、吉西他、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、Gemzar GleevecTM、片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、粒细胞集落刺激因、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、 地塞米松(Hexadrol)、六甲蜜胺、HMM、Hydrocort氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可的松、羟基脲(Hydroxyurea)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、替坦异贝莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、IFN-α、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺(Imidazole Carboxamide)、α干扰素、α干扰素-2b(PEG共轭物)、白介素-2、白介素-11、 (α干扰素-2b)、伊立替康(Irinotecan)、异维甲酸(Isotretinoin)、依沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、拉帕替尼(Lapatinib)、左旋天冬酰胺、LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、亚叶酸(Leucovorin)、瘤可宁(Leukeran)、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、长春新碱、LeustatinTM、Ara-C脂质体、Liquid罗氮芥(Lomustine)、L-PAM、苯丙氨氮芥(L-Sarcolysin)、Lupron地塞米松(Maxidex)、氮芥(Mechlorethamine)、盐酸氮芥、甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮、美法仑(Melphalan)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、MesnexTM、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、MTC、MTX、氮芥(Mustine)、MylocelTM、奈拉滨(Nelarabine)、NeulastaTM、 尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、氮芥(Nitrogen Mustard)、罗米司亭(Nplate)、奥曲肽(Octreotide)、醋酸奥曲肽、奥法木单抗(Ofatumumab)、OnxalTM、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、结合蛋白质的紫杉醇、帕米膦酸二钠(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、PEG干扰素、培门冬酶(Pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-左旋天冬酰胺酶、培美曲塞(PEMETREXED)、喷司他丁(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥(PhenylalanineMustard)、氢化波尼松(Prednisolone)、强的松(Prednisone)、甲苄肼(Procarbazine)、 带卡莫司汀植入剂的Prolifeprospan 20、雷洛昔芬(Raloxifene)、利妥昔单抗(Rituximab)、(α干扰素-2a)、罗米司亭(Romiplostim)、盐酸柔红霉、Sandostatin沙格司亭(Sargramostim)、 索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、它莫西芬(Tamoxifen)、 替莫唑胺(Temozolomide)、西罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、TESPA、萨力多胺(Thalidomide)、 硫鸟嘌呤(Thioguanine)、Thioguanine硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、噻替派(Thiotepa)、拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、维甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、TSPA、VCR、VectibixTM、ViadurTM、长春花碱(Vinblastine)、硫酸长春花、Vincasar长春新碱、长春瑞宾、酒石酸长春瑞宾、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、福退癌(Votrient)、VP-16、ZevalinTM、唑来膦酸(Zoledronic acid)、伏立诺他(Zolinza)、或以上任何物质的组合。
在某些实施方案中，可将2种或更多种治疗剂的组合与本发明化合物一起施用。在某些实施方案中，可将3种或更多种治疗剂的组合与本发明化合物一起施用。
可与本发明抑制剂组合的作用剂的其它实例包括，但不限制于：维生素和营养增补剂、癌症疫苗、嗜中性白血球减少症的治疗(例如G-CSF、非格司亭、来格司亭(lenograstim))、血小板减少症的治疗(例如输血、红细胞生成素)、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组织胺受体拮抗剂、大麻类、苯二氮卓类或抗胆碱能类)、阿尔茨海默氏病的治疗，如和帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺(amantadine)；治疗多发性硬化症(MS)的作用剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘的治疗，如沙丁胺醇(albuterol)和治疗精神分裂症的作用剂，如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎药，如皮质类固醇类、TNF阻滞剂、IL-1RA、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素类、皮质类固醇类、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经元营养因子，如胰腺胆碱酯酶抑制剂、、MAO抑制剂干扰素类、抗痉挛药、离子通道阻滞剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病药；治疗心血管疾病的作用剂，如β阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂(diuretics)、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类、纤维酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；治疗肝病的作用剂，如皮质类固醇类、消胆胺(cholestyramine)、干扰素类和抗病毒药；治疗血液障碍的作用剂，如皮质类固醇类、抗白血病药和生长因子；治疗免疫缺陷障碍的作用剂，如γ球蛋白；和抗糖尿病药，如双胍类(二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin))、噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、磺脲类(甲糖宁(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide))、氯茴苯酸类(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose))、肠降糖素拟似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他思鲁泰(taspoglutide))、胃抑制肽类似物、DPP-4抑制剂(维达列汀(vildagliptin)、西塔列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin))、糊精类似物(普兰林肽(pramlintide))和胰岛素和胰岛素类似物。
在某些实施方案中，将本发明化合物或其药学上可接受的组合物与反义作用剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些其它作用剂可作为多剂方案的一部分，与含本发明化合物的组合物分开施用。替代或除分开施用的那些其它作用剂外，那些作用剂可作为单剂形式的一部分，在单个组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多剂方案的一部分施用，那么两种活性作用剂可同时、依序或相互间隔一段时间内(一般相互间隔五小时内)服用。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和有关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可与另一种治疗剂同时或依序地以不同单位剂型形式或一起作为单一单位剂型形式施用。因此，本发明提供单一单位剂型形式，其包含如式I、I-a、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
可与载体材料组合以制造单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)两者的量将视待治疗主体和特定施用模式而变化。优选，本发明组合物应经过配制以使可施用介于0.01至100mg本发明物质/kg体重/日之间的剂量。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，那个其它治疗剂和本发明化合物可协同地作用。因此，在这些组合物中的其它治疗剂的量将小于在仅使用那个治疗剂的单一疗法中所需的量。在这些组合物中，可施用介于0.01至100μg/kg体重/日之间的其它治疗剂的剂量。
在本发明组合物中的其它治疗剂的量将不超过在包含那个治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常施用的量。优选在本文所公开组合物中的其它治疗剂的量将为在包含那个作用剂作为唯一治疗活性剂的组合物正常存在的量的约50％至100％。
例示
如以下实例所描绘，在某些例示实施方案中，化合物是根据以下基本程序制备。将明白，虽然基本方法描绘了本发明某些化合物的合成，但可以下基本方法和本领域一般技术人员已知的其它方法应用于如本文所描述的所有化合物和每种这些化合物的子类和种类。
在某些实施方案中，根据方案1中给出的程序制备式I-a化合物。
方案1
根据R2'和R3'具体实例上的官能基的属性，根据本领域已知的标准程序用保护基改性在那些取代基上的官能基，然后进行铃木(Suzuki)偶联步骤并在铃木偶联后利用任选去保护步骤移除那些保护基。在一些实施方案中，可在偶联步骤之前保护取代基R2’和R3’上的伯胺官能团，从而分别形成改性的基团R2’-P和R3’-P，其中P是适合用于伯胺的保护基。在一些实施方案中，保护基P是氨基甲酸根(例如Cbz、BOC、甲基氨基甲酸根、乙基氨基甲酸根)。在一些实施方案中，保护基P是BOC(叔丁氧基羰基)基团。引入和移除这些伯胺保护基的方法为本领域所熟知，如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”WutsPGM，Greene，TW，第4版，2006年，Wiley-Interscience所例示，该文献是以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，本发明化合物和其合成中间体可根据本领域一般技术人员已知的方法制备。本领域一般技术人员将明白携带其它取代基R4’、R5’、R6’、R5和R8的式I化合物可根据与上文针对式I-a描述的那些方法类似的程序制备。
以下实例阐明了用于制备本发明相关结构的方法。在这些实例的全文中，将某些设备、HPLC色谱柱和溶剂系统用于反应的执行和反应产物的纯化。因此，利用AntonParMonowave 300微波反应器实施微波反应。利用配备Discovery C-18色谱柱(50×21.2mm，5μ)的Shimadzu[Prominence LC-20AP]，利用以下方法实施制备型HPLC纯化：溶剂A＝乙腈，溶剂B＝水；梯度95％溶剂B至10％溶剂B，20分钟，流速10mL/分钟。利用配备SHIMPAK，XRODS-II色谱柱(50×2mm)的Shimadzu[LCMS-2020]，利用以下方法获取LCMS分析数据：流速＝0.2mL/分钟，溶剂A＝乙腈，溶剂B＝0.1％TFA水溶液；梯度＝初始95％溶剂B至10％溶剂B，10分钟，接着10％溶剂再10分钟。
实例1
化合物9(I-7)的例示制备程序如下。
1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3)的合成:
将1H-苯并-[1,2,3]三唑(1，40g，335mmol)和2-溴吡啶(2，105g，671mmol)溶于甲苯(160mL)的悬浮液在回流下加热18小时，然后将反应混合物倾倒至EtOAc(1L)中。通过添加KOH水溶液(10％，85mL)溶解所获得的白色固体沉淀。分离相，并用KOH水溶液(10％，2×250mL)清洗有机层。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩至干。从CH3OH重新结晶所分离的固体，得到62％产率的化合物3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.65(d,1H),8.62(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.94(m,1H),7.59(t,1H),7.46(t,1H),7.33(m,1H)；质量(m/z):197.2(M+H)。
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4)的合成:
向化合物3(40g，203mmol)添加预热至160℃的多磷酸(160g)。一旦气体逸出完成，添加H2O(900mL)并通过添加NaOH水溶液(10M)将溶液的pH调节至>10。随后在50℃下超声波处理混合物直至反应物料充分悬浮。将悬浮液倾倒至H2O(500mL)中并冷却至室温。20分钟后，通过过滤收集所获得的固体，用H2O(2×150ML)清洗，并在真空下干燥，得到35％产率的粗制化合物4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.72(br,1H),8.44(d,1H),8.37(d,1H),8.11(d,1H),7.47(dd,1H),7.38-7.44(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.15(d,1H)；质量(m/z):169.2(M+H)
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5)的合成:
将H2O2水溶液(35％，2.8g，83mmol)逐滴添加至粗制化合物4(2g，11.9mmol)的CH3COOH(17mL)溶液。将反应混合物回流4小时。继续逐滴添加H2O2水溶液(35％，1mL)并再继续回流2小时。随后在真空下移除溶剂并通过饱和K2CO3水溶液处理将油状残余物的pH调节至8。将所获得的溶液搅拌过夜。通过过滤收集所获得的固体，用H2O清洗并干燥，给出67％产率的化合物5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.58(br,1H),8.34(d,1H),8.20(dd,2H),7.56(m,2H),7.30(t,1H),7.23(t,1H)。质量(m/z):185.2(M+H)。
4-溴-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6)的合成:
将化合物5(1g，5.5mmol)于无水DMF(10mL)的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下逐滴添加POBr3(3.66g，12.8mmol)。将反应在室温下搅拌24小时并随后倾倒至H2O(20mL)中。冷却至0-5℃后，用KOH水溶液(10％)将溶液的pH调节至8-10。再搅拌15分钟后，通过过滤收集所获得的沉淀，用15mL H2O清洗并在真空下干燥。在硅胶(20％EtOAc的己烷溶液)上纯化粗材料，得到50％产率的化合物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(br,1H),8.46(d,1H),8.27(d,1H),7.57(m,2H),7.46(d,1H),7.32(m,1H)。质量(m/z):247.2(M+H)。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(8)的合成:
用氮气净化化合物6(250mg，1.01mmol)、硼酸酯7(550mg，1.52mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和二氧杂环己烷(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。将所获得的混合物在微波反应器中在140℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倾倒至水(30mL)中并用EtOAc(2×50mL)清洗。在无水Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩。在硅胶(40％EtOAc的己烷溶液)上纯化粗产物，得到40％产率的化合物8。质量(m/z):403.4(M+H)。
N1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(9，化合物I-7)的合成:
将三氟乙酸(114mg，1.0mmol)逐滴添加至化合物8(100mg，0.2mmol)的无水二氯甲烷(3mL)悬浮液。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩混合物，得到110mg化合物9。将这个材料在脱盐树脂(MP-碳酸酯，150mg)的MeOH(4mL)溶液中搅拌2小时。通过过滤移除树脂并将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物得到22mg(30％产率)的纯化合物9。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.9(br,1H),8.41(d,1H),7.8(br,2H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.39(t,1H),7.33(m,1H),7.04(m,2H),6.78-6.85(m,3H),6.0(br,1H),3.25(t,2H),2.97(t,2H)。质量(m/z):303.2(M+H)。纯度:98.4％，HPLC法。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基)-乙基氨基甲酸叔丁酯(7)的合成:
2-(3-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(12)的合成:
将1,3-二溴苯10(2.2g，9.36mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯11(1g，6.2mmol)、CuI(237mg，1.2mmol)、L-脯氨酸(215mg，1.8mmol)和碳酸钾(1.7g，12.4mmol)溶于DMSO(20mL)中的混合物置于N2下并加热至90℃维持14小时。将反应混合物冷却至室温并在降低的压力下浓缩至干。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×25mL)清洗并用盐水(2×25mL)清洗。在无水Na2SO4上干燥后，过滤有机相并浓缩至干。在硅胶(30％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到呈棕色固体形式的化合物12(1g，50％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.00(t,1H),6.81(d,1H),6.72(s,1H),6.51(d,1H),4.75(br,1H),4.2(br,1H),3.35(t,2H),3.22(t,2H),1.45(s,9H)。质量(m/z):315.1和317.1。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基)-乙基氨基甲酸叔丁酯(7)的合成:
将2-(3-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯12(1g，3.17mmol)、联硼酸频哪醇酯13(1.2g，4.76mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.2mmol)、BINAP(100mg，0.15mmol)和碳酸铯(2g，6.3mmol)溶于二氧杂环己烷(20mL)的混合物在90℃、N2下搅拌14小时。冷却至室温后，经Celite过滤混合物并用EtOAc清洗。将滤液浓缩至干，得到粗化合物7(1.2g)，其在无需纯化下使用。质量(m/z):363.3(M+H)。
实例2
N1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)丙烷-1,3-二胺(9a，化合物I-8)的合成:
根据针对化合物8和化合物9的制备描述的方案从化合物6和化合物7a制备化合物8a和化合物9a。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(8a)的合成:
根据化合物8(实例1)的程序，利用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物7a(228mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和相称摩尔当量的碳酸钠水溶液和二氧杂环己烷制备化合物8a。分离得到80mg(47％产率)的化合物8a。质量(m/z):417.4(M+H)。纯度，98.2％，HPLC法。
N1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)丙烷-1,2-二胺(9a，化合物I-8)的合成:
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物8a(80mg，0.19mmol)和三氟乙酸(109mg，0.95mmol)制备化合物9a。分离得到12mg(20％产率)的化合物9a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.91(br,1H),8.41(d,1H),7.7(br,2H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.41(t,1H),7.31(t,1H),7.04-7.06(m,2H),6.83(d,1H),6.78(d,1H),5.94(br,1H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),1.83-1.85(m,2H)。质量(m/z):317.3(M+H)。
3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基)-丙基氨基甲酸叔丁酯(7a)的合成:
根据针对化合物12和化合物7的制备所描述的方案从1,3-二溴苯10和适当的单Boc保护二胺11a制备化合物12a和化合物7a。
化合物10向化合物12a的转化：
根据化合物12的程序(实例1)，利用化合物11a(350mg，2.96mmol)和相称摩尔当量的化合物10、CuI、L-脯氨酸、碳酸钾和DMSO制备化合物12a。分离出25％产率的化合物12a。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:6.99(t,1H),6.77(d,1H),6.73(s,1H),6.50(d,1H),3.22(d,2H),3.15(t,2H),1.75(m,2H),1.45(s,9H)。质量(m/z):329.1、331.1。
化合物12a向化合物7a的转化：
根据化合物7的程序(实例1)利用12a(1g，3.03mmol)、联硼酸频那醇酯13(1.15g，4.55mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.2mmol)、BINAP(100mg，0.15mmol)和碳酸铯(1.98g，6.07mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液制备化合物7a。粗化合物7a(1.25g)在无需纯化下使用。质量(m/z):377.3(M+H)。
实例3
3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯胺(9b，化合物I-6)的合成:
根据针对化合物8和化合物9的制备所描述的方案从化合物6和化合物7b制备化合物8b和化合物9b。
化合物6向化合物8b的转化
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物7b(194mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和相称摩尔当量的碳酸钠水溶液和二氧杂环己烷制备化合物8b。分离得到67mg(46％产率)的化合物8b。质量(m/z):360.4(M+H)。纯度:97.12％，HPLC法。
化合物8b向化合物9b(I-6)的转化：
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物8b(67mg，0.18mmol)和三氟乙酸(106mg，0.90mmol)制备化合物9b。分离得到22mg(45％产率)的化合物9b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(br,1H),8.41(d,1H),7.66(d,2H),7.50(d,1H),7.48(d,1H),7.39(t,1H),7.22(t,1H),7.03(m,2H),6.83(s,1H),6.75(m,2H),5.30(br,2H)。质量(m/z):260.3(M+H)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(7b)的合成:
3-溴苯基氨基甲酸叔丁酯(12b)的合成:
在0℃下向3-溴苯胺(300mg，1.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(3.4mL，0.47mmol，2.0当量)。搅拌5至10分钟后，缓慢添加二碳酸二叔丁酯(452mg，2摩尔，1.2当量)并将反应在室温下搅拌12小时。随后将反应浓缩至干并在硅胶(5％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物12b(272mg，60％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δPPM:7.65(s,1H),7.25(d,1H),7.11-7.13(m,2H),6.51(br,1H),1.46(s,9H)。
化合物12b向化合物7b的转化：
根据化合物7的程序(实例1)，利用化合物12b(200mg)和相称摩尔当量的化合物13、乙酸钯(II)、BINAP、碳酸铯和二氧杂环己烷制备化合物7b。分离出300mg粗制7b并在无需纯化下使用。
实例4
(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)甲胺(9c，化合物I-3)的合成:
根据针对化合物8和化合物9的制备所描述的方案从化合物6和化合物7c制备化合物8c和化合物9c。
化合物6向化合物8c的转化：
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物7c(199mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和相称摩尔当量的碳酸钠水溶液和二氧杂环己烷制备化合物8c。分离得到75mg(50％产率)的化合物8c。质量(m/z):374.4(M+H)。纯度:95.5％，HPLC法。
化合物8c向化合物9c(I-3)的转化：
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物8c(75mg，0.2mmol)和三氟乙酸(118mg，0.90mmol)制备化合物9c。分离得到12mg(20％产率)的化合物9a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.89(br,1H),8.48(d,1H),7.77(s,1H),7.65-7.68(m,3H),7.53(dd,2H),7.42(t,1H),7.10(d,1H),7.09(t,1H),4.12(s,2H)。质量(m/z):274.3(M+H)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(7c)的合成:
根据针对化合物12b和化合物7b的制备所描述的方案从3-溴苄基胺盐酸盐和化合物13制备化合物12c和化合物7c。
3-溴苄基氨基甲酸叔丁酯(12c)的合成:
根据化合物12b的程序(实例3)，利用3-溴苄基胺盐酸盐(125mg，0.56mmol)和相称摩尔当量的二氯甲烷、三乙胺和二碳酸二叔丁酯制备化合物12c。分离得到98mg(60％产率)的化合物12c。
12c向7c的转化：
根据化合物7的程序(实例1)，利用化合物12c(90mg)和相称摩尔当量的化合物13、乙酸钯(II)、BINAP、碳酸铯和二氧杂环己烷制备化合物7c。分离得到199mg粗制7c且在无需纯化下使用。
实例5
1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)胍(14，化合物I4)的合成:
向9b(30mg，0.115mmol)的乙醇(2mL)溶液添加NH2CN(29mg，6当量)。将混合物回流2天，然后，在降低的压力下移除挥发性物质。将所获得的粗制残余物溶于水中并利用2NNaOH水溶液将pH调节至～10。用EtOAc(5mL)萃取水性混合物。在Na2SO4上干燥有机相，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体形式的化合物14(4mg，12％产率)。质量(m/z):302.3(M+H)。纯度:90.05％，HPLC法。
实例6
1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苄基)胍(14a，化合物I-5)的合成:
根据化合物14的制法(实例5)利用化合物9c(40mg，0.146mmol)和NH2CN(35mg，6当量)制备化合物14a。分离得到4mg(8.6％产率)的化合物14a。质量(m/z):316.4(M+H)。纯度:98.1％，HPLC法。
实例7
化合物18(I-2)的合成:
化合物16的制备：
用氮气净化化合物6(250mg，1.01mmol)、3-羟基苯基硼酸15(167mg，1.2mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液。添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)并将所获得的混合物在90℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物倾倒至水(30mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干。在硅胶(40％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物16(50％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(br,1H),9.68(br,1H),8.42(d,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.39(m,2H),7.04(m,4H),6.92(d,1H)。质量(m/z):261.3(M+H)。
3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基三氟甲磺酸酯(17)的合成:
在0℃下向化合物16(200mg，0.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(0.26mL，1.9mmol)。在搅拌5至10分钟后，逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.2mL，1.5mmol)。在室温下继续搅拌2小时，然后将反应浓缩至干并在硅胶(20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物17(150mg，33％产率)。质量(m/z):393.3(M+H)。
4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(18，I-2)的合成:
将化合物17(150mg，0.38mmol)、咪唑(77mg，1.14mmol)、乙酸钯(II)(9mg，10mol％)、BINAP(24mg，10mol％)和碳酸铯(250mg，0.76mmol)溶于THF(4mL)的混合物在微波反应器中在150℃下搅拌45分钟。经Celite过滤混合物并用EtOAc清洗Celite垫。将合并的滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化粗产物以得到呈灰白色固体形式的化合物18(7mg，5.8％产率)。质量(m/z):311.2(M+H)。纯度:99.2％，HPLC法。
实例8
化合物23(I-1)的合成:
4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20)的合成:
将1,3-二溴苯10(1.5g，6.35mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯19(1.18g，6.35mmol)、乙酸钯(II)(14mg，0.06mmol)、BINAP(79mg，0.12mmol)和碳酸铯(4g，12.7mmol)的二氧杂环己烷(25ml)溶液的混合物在90℃、N2下搅拌16小时。经Celite过滤混合物并用EtOAc清洗Celite垫。将合并的滤液浓缩至干并在硅胶(5％EtoAc/己烷)上纯化粗产物，得到呈灰白色固体形式的化合物20(500mg，23％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.10(t,1H),7.08(s,1H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),3.55(t,4H),3.13(t,4H),1.45(s,9H)。
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸(21)的合成:
在-78℃下向化合物20(500mg，1.46mmol)的无水THF(5mL)溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M的THF溶液，0.05mL，2.19mmol)。在-78℃下搅拌45分钟后，逐滴添加硼酸三异丙酯(0.68mL，2.93mmol)。在-78℃下继续搅拌2小时并使反应升温至室温过夜。用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应并用EtOAc(2×25mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干。在硅胶(5％MeOH/二氯甲烷)上纯化残余物，得到化合物21(150mg，33％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.10(t,1H),7.08(s,1H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),3.55(t,4H),3.13(t,4H),1.45(s,9H)。质量(m/z):307.3(M+H)。
4-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22)的合成:
根据化合物16的程序(实例7)，利用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物21(148mg，0.48mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)制备化合物22。分离得到90mg(52％产率)的化合物22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.94(br,1H),8.45(d,1H),7.50-7.58(m,3H),7.42(t,1H),7.25(s,1H),7.19-7.21(m,3H),7.03(t,1H),3.20(t,4H),3.47(t,4H).1.41(s,9H)。质量(m/z):429.3(M+H)。
4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(23，I-1)的合成:
根据化合物9的流程(实例1)，利用化合物22(75mg，0.2mmol)和三氟乙酸(118mg，0.90mmol)制备化合物23。分离得到12mg(20％产率)的化合物23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.97(br,1H),8.87(b,1H),8.45(d,1H),7.54-7.58(m,3H),7.42(d,1H),7.25(s,1H),7.19-7.21(m,3H),7.03(t,1H),3.26(t,4H),3.37(t,4H)。质量(m/z):
实例9
化合物28(I-9)的合成:
2-(3-溴苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25)的合成:
将3-溴苯酚24(200mg，1.15mmol)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(257mg，1.15mmol)和碳酸铯(753mg，2.3mmol)的DMF(5mL)溶液的混合物在90℃、N2下搅拌5小时。经Celite过滤混合物并用DMF(3mL)清洗Celite垫。将滤液浓缩至干并在硅胶(20％EtOAc/己烷)上纯化粗产物，得到60％产率的化合物25。1H NMR(500MHz,CDCl3)δPPM:7.05-7.19(m,3H),6.80(dd,1H),5.0(br,1H),3.98(t,2H),3.52(t,2H),1.46(s,9H)。
2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(26)的合成:
将2-(3-溴苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯25(300mg，0.94mmol)、联硼酸频那醇酯(360mg，1.42mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)、BINAP(22mg，0.03mmol)和碳酸铯(590mg，1.8mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液的混合物在90℃、N2下搅拌16小时。经Celite过滤混合物并用EtOAc清洗Celite垫。将滤液浓缩至干，得到粗化合物26，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(27)的合成:
用氮气净化化合物6(100mg，0.40mmol)、化合物26(220mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)溶于二氧杂环己烷(4mL)中的混合物。添加Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)并将所获得的混合物在微波反应器中在140℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倾倒至水(10mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干。在硅胶(40％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物27(50％产率)。质量(m/z):404.4(M+H)。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)乙胺(28，化合物I-9)的合成:
向化合物27(100mg，0.24mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液逐滴添加三氟乙酸(141mg，1.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应浓缩至干。将残余物与MP-碳酸酯树脂(150mg)的MeOH(5mL)溶液一起搅拌2小时。通过过滤移除树脂。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体形式的化合物28(14mg，18％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.98(br,1H),8.43(d,1H),7.98(br,2H),7.55(m,3H),7.40(t,1H),7.29(d,1H),7.24(s,1H),7.18(d,2H),7.08(d,3H),7.02(t,1H)。质量(m/z):304.3(M+H)。
实例10
化合物28a(I-10)的合成:
根据针对化合物25、化合物26、化合物27和化合物28的制备所描述的方案从化合物24制备化合物28a。
3-(3-溴苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(25a)的合成:
根据化合物25的程序(实例9)，利用化合物24(200mg，1.15mmol)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(273mg，1.15mmol)、Cs2CO3(753mg，2.31mmol)和DMF(5mL)制备化合物25a。分离得到235mg(62％产率)的化合物25a。1HNMR(500MHz,CDCl3)δPPM:7.05-7.19(m,3H),6.80(dd,1H),4.7(br,1H),3.99(t,2H),3.31(t,2H),1.97(m,2H),1.44(s,9H)。
3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据化合物26的程序(实例9)，利用化合物25a(300mg，0.9mmol)、联硼酸频那醇酯(346mg，1.36mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)、BINAP(22mg，0.03mmol)和碳酸铯(590mg，1.8mmol)的二氧杂环己烷(20ml)溶液制备化合物26a。将粗化合物26a(350mg)在不进一步纯化下用于下一步骤。
3-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(27a)的合成:
根据化合物27的程序(实例9)，利用化合物6(100mg，0.40mmol)、化合物26a(229mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液制备化合物27a。分离得到54％产率的化合物27a。质量(m/z):418.4(M+H)。
3-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)丙-1-胺(28a，I-10)的合成:
根据化合物28的程序(实例9)，利用化合物27a(100mg，0.23mmol)和三氟乙酸(136mg，1.2mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液制备化合物28a。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体形式的化合物28a(13mg，17％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.97(br,1H),8.44(d,1H),7.80(br,2H),7.51-7.54(m,2H),7.39(t,1H),7.25(d,1H),7.19(s,1H),7.08(d,2H),7.07(dd,2H),7.02(t,1H)；4.12(t,2H),2.99(m,2H),2.01(t,2H)。质量(m/z):318.3(M+H)。纯度:97.02％，HPLC法。
实例11
制备化合物36a-d(I-11、I-13、I-14、I-12)的方案和制备化合物32a-d的基本程序：
合成化合物32a-d(I-11、I-13、I-14、I-12)的基本程序：
用氮气喷射2,3-二氯吡啶29(1g，6.76mmol)、苯胺30(7.43mmol)、Pd(OAc)2(98mg，0.065mmol)、PPh3(198mg，0.13mmol)和NaOtBu(780mg，1.2mmol)溶于邻二甲苯(16mL)的混合物5分钟，放置于氮气氛围下，并在密封样品瓶中加热至130℃维持3小时。将反应混合物冷却至室温，得到化合物31。将Pd(OAc)2(98mg，0.065mmol)、PCy3(200mg，0.1mmol)、DBU(2g，2mmol)和二甲基乙酰胺(16mL)添加至反应容器。向反应混合物喷气5分钟，放置于氮气氛围下并加热至160℃维持16小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(2×200mL)中。用水(3×50mL)且随后用盐水(2×50mL)清洗混合物，在无水Na2SO4上干燥，过滤并浓度。在硅胶(70％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物32。
实例12
7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(32a，I-11)的合成:
根据实例11，利用3-甲基苯胺(877mg，7.43mmol)30a和相称摩尔当量的化合物29、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物32a。继续根据实例11，利用相称摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离的化合物31a转化为化合物32a。分离得到480mg(40％产率)的化合物32a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.61(br,1H),8.41(dd,2H),8.02(d,1H),7.38(s,1H),7.21(d,1H),7.15(d,1H),2.45(s,3H)。质量(m/z):183.2(M+H)。
7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(33a)的合成:
根据化合物5的程序(实例1)，利用化合物32a(370mg，2.02mmol)和相称摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物33a。分离得到160mg(40％产率)的化合物33a。质量(m/z):199.2(M+H)。
4-溴-7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(34a)的合成:
根据化合物6的程序(实例1)，利用化合物33a(155mg，0.782mmol)和相称摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物34a。分离得到61mg(30％产率)的化合物34a。质量(m/z):261.1,263.1。
3-(7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(35a)的合成:
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物34a(61mg，0.23mmol)和相称摩尔当量的硼酸酯7、碳酸钠水溶液(2.0M)、二氧杂环己烷和Pd(PPh3)4制备化合物35a。分离得到49mg(50％产率)的化合物35a。质量(m/z):417.3(M+H)。
2-(3-(7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙胺(36a，I-11)的合成:
根据化合物9的程序(实例1)，从化合物35a(49mg，0.117mmol)并用相称摩尔当量的三氟乙酸的无水二氯甲烷溶液处理来制备化合物36a。通过制备型HPLC纯化得到14mg(37％产率)的化合物36a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.89(br,1H),8.39(d,1H),7.58(d,1H),7.35(m,2H),7.05(d,1H),6.86(m,3H),6.80(d,1H),6.02(br,1H),2.98(t,2H),2.40(s,3H)。1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.32(d,1H),7.50(d,1H),7.35(m,2H),7.05(d,1H),6.86(m,3H),6.80(d,1H),3.35(t,2H),2.98(t,2H),2.38(s,3H)。质量(m/z):317.3(M+H)。
实例13
6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(32b，I-13)的合成:
根据实例11，利用4-甲基苯胺(877mg，7.43mmol)30b和相称摩尔当量的化合物29、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物32b。继续根据实例11，利用相称摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离化合物31b转化为化合物32b。分离得到495mg(41％产率)的化合物32b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(br,1H),8.41(d,1H),8.38(d,1H),7.9(s,1H),7.38(d,1H),7.25(d,1H),7.18(t,1H),2.42(s,3H)。质量(m/z):183.2(M+H)。
6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(33b)的合成:
根据化合物5的程序(实例1)，利用化合物32b(420mg，2.29mmol)和相称摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物33b。分离得到173mg(38％产率)的化合物33b。质量(m/z):199.2(M+H)。
4-溴-6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(34b)的合成:
根据化合物6的程序(实例1)，利用化合物33b(170mg，0.857mmol)和相称摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物34b。分离得到69mg(31％产率)的化合物34b。质量(m/z):261.1,263.1。
3-(6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(35b)的合成:
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物34b(68mg，0.256mmol)和相称摩尔当量的硼酸酯7、碳酸钠水溶液(2.0M)、二氧杂环己烷和Pd(PPh3)4制备化合物35b。分离得到54mg(49％产率)的化合物35b。质量(m/z):417.3(M+H)。
N1-(3-(6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(36b，I-13)的合成:
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物35b(53mg，0.126mmol)和相称摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物36b。通过制备型HPLC纯化得到16mg(40％产率)的化合物36b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.95(br,1H),8.62(d,1H),7.70(s,1H),7.65(d,2H),7.58(t,1H),7.45(d,1H),7.24(d,1H),7.10(dd,2H),7.0(d,1H),6.20(br,1H),3.20(t,2H),2.70(s,3H)。1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.38(d,1H),7.45(m,2H),7.38(t,1H),7.22(d,1H),7.05(d,1H),6.85(m,2H),6.80(d 1H),3.35(t,2H),2.98(t,2H),2.22(s,3H)。质量(m/z):317.3(M+H)。
实例14
6氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(32c)的合成:
根据实例11，利用4-氯苯胺(1.03g，7.43mmol)30c和相称摩尔当量的化合物29、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物32c。继续根据实例11，利用相称摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离化合物31c转化为化合物32c。分离得到400mg(30％产率)的化合物32c。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.95(br,1H),8.59(d,1H),8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.21(t,1H)。质量(m/z):203.2,205.2。
6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(33c)的合成:
根据化合物5的程序(实例1)，利用化合物32c(380mg，1.88mmol)和相称摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物33c。分离得到205mg(50％产率)的化合物33c。质量(m/z):219.2,221.2。
4-溴-6-氯-9H-吡啶并[2,3-b[吲哚(34c)的合成:
根据化合物6的程序(实例1)，利用化合物33c(200mg，0.917mmol)和相称摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物34c。分离得到90mg(35％产率)的化合物34c。质量(m/z):283.0,285.0。
3-(6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(35c)的合成:
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物34c(85mg，0.302mmol)和相称摩尔当量的硼酸酯7、碳酸钠水溶液(2.0M)、二氧杂环己烷和Pd(PPh3)4制备化合物35c。分离得到59mg(45％产率)的化合物35c。质量(m/z):437.3,439.3。
N1-(3-(6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(36c，I-14)的合成:
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物35c(58mg，0.133mmol)和相称摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物36c。通过制备型HPLC纯化得到15mg(36％产率)的化合物36c。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:12.10(br,1H),8.40(d,1H),7.80(br,2H),7.55(s,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.38(t,1H),7.08(d,1H),6.8(m,3H),6.00(br,1H),3.00(t,2H)。1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.38(d,1H),7.59(m,2H),7.39(d,1H),7.35(t,1H),7.15(d,1H),6.89(m,3H),3.38(t,2H),2.98(t,2H)。质量(m/z):337.2.339.2。
实例15
7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(32d)的合成:
根据实例11，利用3-甲氧基苯胺(890mg，7.43mmol)30d和相称摩尔当量的化合物29、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物32d。继续根据实例11，利用相称摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离化合物31d转化为化合物32d。分离得到355mg(30％产率)的化合物32d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.61(br,1H),8.38(d,1H),8.34(d,1H),7.18(d,1H),6.90(s,1H),6.81(t,1H),3.82(s,3H)，质量(m/z):199.2(M+H)。
7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(33d)的合成:
根据化合物5的程序(实例1)，利用化合物32d(330mg，1.67mmol)和相称摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物33d。分离得到89mg(25％产率)的化合物33d。质量(m/z):215.2(M+H)。
4-溴-7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(34d)的合成:
根据化合物6的程序(实例1)，利用化合物33d(88mg，0.411mmol)和相称摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物34d。分离得到45mg(40％产率)的化合物34d。质量(m/z):277.1、279.1。
3-(6-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(35d)的合成:
根据化合物8的程序(实例1)，利用化合物34d(44mg，0.158mmol)和相称摩尔当量的硼酸酯7、碳酸钠水溶液(2.0M)、二氧杂环己烷和(PPh3)4制备化合物35d。分离得到27mg(40％产率)的化合物35d。质量(m/z):433.3(M+H)。
N1-(3-(7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(36d，I-12)的合成:
根据化合物9的程序(实例1)，利用化合物35d(27mg，0.062mmol)和相称摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物36d。通过制备型HPLC纯化得到6.3mg(30％产率)的化合物36d。质量(m/z):333.2(M+H)。
其它式I化合物是按照大体类似于上文所描述的方式制备。
实例16
体外CaMKIIδ活性试验
可用于确定本发明化合物对CaMKII的抑制作用的体外CaMKIIδ抑制试验的例示程序如下。所述程序取自Chao LH等人，(2010)Nat Struct Mol Biol.17(3):264–272，该文献是以引用其全文的方式并入本文。
利用测定ATP水解且磷光体转移至肽底物AC3(KKALHRQETVDAL；SEQ ID NO：1)(1)后所释放ADP的偶联试验评价CaMKII活性的抑制。使用了全长度C末端His/Gln标记CaMKIIδ构造(序列列于下表2中)。
表2：CaMKIIδ构造的氨基酸序列。
将5uL体积的化合物添加至UV透明96-孔板(1/2面积孔尺寸)的孔中。待测试的最终化合物浓度介于0.5nM至10uM范围内)。试验平行实施两次。将CaMKIIδ以16nM的最终浓度添加至含有100mM Tris(pH 7.5)、150mM KCl、0.27mM EGTA、1.3mM PEP、0.2mg/ml AC3、6.9％(v/v)PK/LDH混合物(Sigma P0294)、0.38mM NADH的混合物并置于冰上。将72uL酶混合物添加至含有化合物的孔中并轻柔振荡孔板并置于冰上。通过添加含有100mM Tris(pH7.5)、150mM KCl、1.7mM CaCl2、48mM MgCl2、0.35mM ATP和6.7ug/mL钙调蛋白的23uL混合物启动试验。按25℃下340nM吸光度下降的速率测定ADP释放的速率并相对于化合物浓度的log绘图(图1)。利用GraphPad Prism软件拟合IC50数据。
体外CaMKIIδ活性试验的结果列于表3中。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有被指定为“A”的活性的化合物提供≤50nM的IC50；具有被指定为“B”的活性的化合物提供50至250nM的IC50；具有被指定为“C”的活性的化合物提供250至1000nM的IC50；且具有被指定为“D”的活性的化合物提供≥1μM的IC50。“NA”代表“未分析”。化合物I-7对CaMKIIδ的酶抑制曲线示于图1中。
表3体外CaMKII活性抑制试验的结果
化合物ID CaMKIIδIC50
I-1 B
I-2 D
I-3 D
I-4 B
I-5 C
化合物ID CaMKIIδIC50
I-6 B
I-7 A
I-8 A
I-9 A
I-10 A
I-11 A
I-12 A
I-13 A
I-14 A
虽然我们描述了本发明的许多实施方案，但明白可对我们的基础实力进行变更以提供采用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，将明白本发明的范围将由随附权利要求书而非由通过实例方式表示的具体实施方案限定。

Claims (14)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R4’、R5’和R6’中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；可被R°取代的-(CH2)0-4Ph；可被R°取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被R°取代的-CH＝CHPh；可被R°取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°独立地是氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph；
其中在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中每个独立地是氢、C1-6脂族基、未取代的-OPh或具有独立选自氮、氧或硫的0个至4个杂原子的5-至6-员饱和、部分不饱和或芳基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I--a：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II：
或其药学上可接受的盐；其中
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式III：
或其药学上可接受的盐；其中
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
5.根据权利要求3所述的化合物，其具有式IV：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
6.根据权利要求4所述的化合物，其具有式V：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
7.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VI：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
8.根据权利要求4所述的化合物，其具有式VII：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
9.根据权利要求3所述的化合物，其具有式VIII：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
10.根据权利要求4所述的化合物，其具有式IX：
或其药学上可接受的盐；其中
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构：
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
13.一种合成式I--a化合物的方法：
其中
R2'和R3'中的一个是-L1-Rx，且另一个是氢；
L1是共价键或直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立且任选地被-NRa-或-O-替换；
Rx选自由NH2、胍基、具有独立地选自氮、氧或硫的1个至2个杂原子的4至7元任选取代的饱和杂环和具有独立地选自硫、氮和氧的1个至2个杂原子的5至6元杂芳环组成的组；
R6和R7中的每个独立地选自由氢、卤素、CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R组成的组；
每个Ra独立地是氢或C1-3脂族基；且
每个R独立地是氢或任选取代的C1-6脂族基；
其中在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基和在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基如权利要求1所定义；
包括：
1)使下式化合物：
其中
R6和R7如上文所定义；
与下式化合物：
接触；其中
R2’-P和R3’-P如上文针对R2’和R3’所定义，伯胺保护基在任何伯胺上；且
2)移除保护基P。
14.一种根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病：
心血管疾病，其选自心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化、再狭窄；或源自药物疗法、心脏病发作、缺血再灌注损伤或儿茶酚胺多形性室性心动过速的心脏中毒，或
炎症性疾病，其选自哮喘或类风湿性关节炎，或
神经性疾病，其选自疼痛或中风，或
代谢疾病，其是糖尿病，或
癌症，其选自骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌，或
成瘾性疾病，其选自阿片耐受或依赖。
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