CN107466293A - 杂环化合物及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的杂环化合物。更具体地讲，本发明涉及本文中所述的式(I)化合物、含有它们的组合物及其在治疗或预防与AT2受体功能相关的病症或疾病中的用途，所述疾病包括神经性疼痛、炎性疼痛、与神经元超敏反应相关的疾病、神经传导速度受损、细胞增生性疾病、与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病以及与神经再生异常相关的疾病。

Description

杂环化合物及其应用方法
技术领域
概括地讲，本发明涉及可用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的化合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)的杂环化合物及其作为AT2受体拮抗剂的用途。本发明描述了包含所述化合物的药物组合物及其在调节AT2受体中的用途和在需要调节AT2受体的疗法中的用途。
背景技术
虽然自20世纪80年代以来已经知道了AT2受体，相较于血管紧张素II 1型(AT1)受体，对该受体的生物学功能的了解要少得多，已经研究了其对血管收缩、醛固酮释放和心血管生长的功能影响[Wexler等,1996]。然而，最近发现，AT2受体与下列有关：神经元组织分化和再生[Steckelings等,2005；Chakrabarty等,2008]、细胞增生和血管生成[Clere等,2010]和骨量的维持[Izu等,2009]。
AT2受体拮抗剂最近也与疼痛治疗有关，特别是炎性疼痛[WO 2007/106938]和神经性疼痛[WO 2006/066361]，这两种类型的疼痛难以治疗或缓解。受损的神经传导速度也与神经损伤有关，并且与周围神经病变、腕管综合征、尺神经病变、格林巴雷综合征、面肩肱型肌营养不良和椎间盘突出症有关。受损的神经传导速度可能导致反射响应减少和外周感觉改变(如麻醉)，在某些情况下，还包括疼痛，已经显示AT2受体拮抗剂使神经传导速度恢复[WO 2011/088504]。
虽然有用于治疗伤害性疼痛的有效疗法，但炎症和神经性疼痛通常对这些疗法具有抗性。此外，目前治疗神经性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和其它难以治疗的疼痛类型均具有严重的副作用，例如认知改变、镇静、恶心，并且在为麻醉药物的情况下，还包括耐受性和依赖性。需要进一步治疗或预防神经性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和目前难以治疗的其它疼痛病症的疗法。
细胞增殖和血管生成是正常组织中重要的生物学功能。然而，不受控制的细胞增殖和血管生成可能会导致肿瘤和其它增生性疾病。虽然有一些有效的化学疗法可用于肿瘤，但许多会导致不良的副作用和/或对正常细胞具有高毒性。仍然需要以受控方式减轻或预防异常细胞增殖的其它疗法，AT2受体拮抗剂已被证明具有抗增生活性[Clere等,2010]。
骨质疏松症是老年人群中的一个重大问题，特别是绝经后妇女。目前骨质疏松症的治疗依赖于补钙。然而，骨形成和骨吸收的控制是复杂的，需要改善骨量的进一步疗法，已经显示AT2受体拮抗剂能够增加骨量[Izu等,2009]。
AT2受体在调节神经元生长和AT2受体拮抗剂对减少神经元生长的相关作用方面的作用表明AT2受体拮抗剂在以异常神经再生为特征的疾病中可能是有益的疗法[Chakrabarty等,2008]。
已知杂环AT2受体拮抗剂在下列疾病的治疗中具有活性：神经性疼痛、炎症性疼痛、神经传导速度受损、细胞增生性疾病、与特征为神经元超敏反应的病症相关的病症、与骨吸收与骨形成失衡有关的疾病以及与神经再生异常相关的疾病(WO 2013/102242、WO2013/110134和WO 2013/110135)。
然而，本发明部分地基于具有改善的AT2受体拮抗活性的新杂环化合物的发现。
发明内容
发明概述
第一方面，本发明提供了式(I)化合物：
其中环G为5－8元环，
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、–CR6R7CR4R5-和-W-(CR4R5)-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1－4的整数；
m选自1－3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的；或者
其可药用的盐.
另一方面，本发明提供了药用组合物，其包含式(I)化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经性疼痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防特征为神经元超敏反应的病症的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防炎性疼痛的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中产生镇痛作用的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防细胞增生性疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防与骨吸收和骨形成失衡相关的疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
另一方面，本发明提供了在个体中治疗与神经再生异常相关的疾病的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
发明详述
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的任何方法和材料均可以用于本发明的实践或测试中，但是描述了优选的方法和材料。为了本发明的目的，以下术语定义如下。
本文中使用的冠词“一个”和“一种”是指该冠词语法对象中的一个或多于一个(即至少一个)。例如，“一种元素”是指一种元素或多于一种元素。
本文中使用的术语“约”是指参考量、水平、值、尺寸、大小或数量的变化多达30％、25％、20％、15％或10％的量、水平、值、尺寸、大小或数量。
本文中使用的术语“AT2受体”是指可以与血管紧张素II和/或一种或多种其它配体结合的血管紧张素II 2型(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”包括AT2受体家族成员的脊椎动物同系物，包括但不限于哺乳动物、爬行类动物和禽类的同系物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同系物包括但不限于鼠类和人类的同系物。
本文中使用的术语“拮抗剂”是指能够降低或抑制AT2受体的生物活性和/或功能的化合物，包括与AT2受体结合并阻断其接近血管紧张素II、抑制表达AT2受体的基因或者抑制该基因的表达产物。术语“选择性”是指与AT2受体结合和/或抑制AT2受体活性的程度要大于与AT1受体的结合和抑制的化合物。在某些情况下，选择性是指能够与AT2受体结合和/或抑制而与AT1受体很少或没有结合。
本文使用的术语“异常性疼痛”是指由非有害刺激引起的疼痛，即由于通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。异常性疼痛的实例包括但不限于冷异常性疼痛、触觉性异常性疼痛(由于轻度压力或触摸引起的疼痛)等。
术语“镇痛”在本文中用于描述减少疼痛感觉的状态，包括痛觉的缺失以及对有害刺激的敏感性的降低或缺乏的状态。如本领域通常所理解的，此类痛觉的减轻或缺失的状态是通过给予疼痛控制药物引起的，并且是在没有意识丧失的情况下发生的。术语“镇痛”包括术语“镇痛作用(antinociception)”，其在本领域中用作动物模型中镇痛或降低疼痛敏感性的定量测定。
术语“抗异常性疼痛”在本文中用于描述减少疼痛感觉的状态，包括疼觉的缺失以及对非有害刺激的敏感性降低或缺乏的状态。如本领域通常所理解的，此类痛觉的减轻或缺失的状态是通过给予疼痛控制药物引起的，并且是在没有意识丧失的情况下发生的。
本文所用的术语“灼痛”是指创伤性神经损伤后的灼痛、异常性疼痛和痛觉过敏，通常与血管舒缩和泌汗功能障碍以及后来的营养改变相伴。
“复杂性区域疼痛综合征”是指包括但不限于反射交感神经营养不良、灼痛、交感神经维持性疼痛等。
“特征为神经元超敏反应的病症”是指与神经元过敏和/或异常性疼痛相关的疼痛症状。此类病症的示例包括纤维肌痛和肠易激综合征。
“与异常神经再生相关的病症”是指在神经元中有异常的轴突生长的疾病。这种异常生长可能与疼痛病症相关，包括乳腺疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛和癌症化疗诱导的神经病变。
在整个说明书中，除非上下文另有需要，词语“含有”、“包含”和“包括”应当理解为意味着包含所述步骤或元素或者一组步骤或元素，但不排除任何其它步骤或元素或一组步骤或元素。
“痛觉过敏”是指通常被认为是疼痛的刺激的反应增强。痛觉过敏病症是与由通常轻度或最小程度疼痛的刺激引起的疼痛增强相关的病症。
“神经性疼痛”是指由外周或中枢神经系统的原发性损害或功能障碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经性疼痛的示例包括但不限于热或机械性痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性疼痛(entrapment pain)等。
术语“伤害性疼痛”是指在没有致敏作用的情况下，通过激活位于非损伤的皮肤、内脏和其它器官中的伤害感受器而引起的正常的急性疼痛感觉。
本文使用的“炎性疼痛”是指由炎症引起的疼痛。此类疼痛可以是急性的或慢性的，可以是由炎症特征的多种病症引起，包括但不限于烧伤(包括化学、摩擦或热灼伤)、自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、骨关节炎和包括克罗恩病和结肠炎在内的炎性肠病)以及其它炎性疾病(包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管病)。
这里使用的术语“疼痛”被赋予其最广泛的意义，包括与实际或潜在的组织损伤有关的或者就此类损伤描述的令人不愉快的感觉和情绪体验，包括由于刺激特定的神经末梢而引起的不适、疼痛或痛苦的或多或少的局部感觉。有多种类型的疼痛，包括但不限于：电击痛、幻觉痛、闪痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂性局部疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland编写的Illustrated Medical Dictionary,第28版,W.B.Saunders Company,Philadelphia,Pa.)。疼痛治疗的目的是减轻治疗个体感觉到的疼痛的严重程度。
术语“受损的NCV”或“受损的神经传导速度”等意味着在正常神经信号传导评估的任何一个参数中任何神经传导显示异常。NCV的各种参数是否正常通常是由经相关培训的临床医生进行评估。本领域技术人员已知的用于评估NCV的一般背景、术语和方法描述于“电反应诊断研究的正确表现和解释(Proper performance and interpretation ofelectrodiagnostic studies)”,Muscle Nerve.(2006)33(3)：436－439和“感觉、运动和混合神经的电反应诊断医学目录(Electrodiagnostic medicine listing of sensory,motor,and mixed nerves)”，由美国神经肌肉与电反应诊断医学协会撰写并由美国医学协会出版的2007年现行方法术语(CPT)附录J(Appendix J of Current ProceduralTerminology(CPT)2007,authored by The American Association of Neuromuscular&Electrodiagnostic Medicine and published by the American MedicalAssociation)。受损或异常的神经传导速度是神经功能障碍或损伤的症状，可能是大量疾病或病症的原因或症状，特别是表现出反射响应减退和周围感觉改变(包括感觉异常)的疾病或病症。本文使用的“感觉异常”是指个体皮肤中刺痛、针扎痛、虚弱或麻木的感觉。它也被称为“发麻(pins and needles)”或四肢无力(limb“falling asleep”)。感觉异常可能是短暂的、急性的或慢性的，可能单独发生或伴有其它症状，例如疼痛。
本文使用的术语“细胞增生性疾病”是指通过正常细胞过程没有去除不需要的或受损的细胞的疾病或病症，或者其中细胞经历异常的、不期望或不适当的增生的疾病或病症。以不适当的细胞增生为特征的疾病包括例如炎性病症(例如由急性组织损伤引起的炎症，包括例如急性肺损伤)、癌症(包括以肿瘤为特征的癌症)、自身免疫性疾病、组织肥大等。
术语“与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病”包括骨质量发育不足、骨吸收过量和重塑期间骨形成不足的疾病。与骨吸收和骨形成之间失衡相关的示例性疾病为骨质疏松症。
本文使用的术语“烷基”是指具有1－10个碳原子的直链或支链饱和烃基。在适当的情况下，烷基可以具有特定数目的碳原子，例如，包括在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基的C1-6烷基。适当的烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
本文使用的术语“链烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键并且具有2－10个碳原子的直链或支链烃基。在适当的情况下，烯基可以具有特定数目的碳原子。例如，“C2-C6链烯基”中的C2-C6包括直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。适当的链烯基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且具有2－10个碳原子的直链或支链烃基。在适当的情况下，炔基可以具有指定数目的碳原子。例如，“炔基”中的C2-C6包括直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。适当的炔基的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文使用的术语“亚烷基”是指具有1－6个碳原子的二价饱和烃链。在适当的情况下，亚烷基可以具有特定数目的碳原子，例如，C1-6亚烷基包括在线性排列中具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基。适当的亚烷基的示例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
本文使用的术语“亚链烯基”是指具有2－6个碳原子和至少一个双键的二价不饱和烃链。在适当的情况下，亚链烯基可以具有指定数量的碳原子，例如，C2-6亚链烯基包括在线性排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的亚链烯基。所述双键可以是E或Z构型。适当的亚链烯基的示例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2CH2--CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH＝CHCH2-和-CH2CH2CH2CH2CH＝CH-。
本文使用的术语“亚炔基”是指具有2－6个碳原子和至少一个三键的二价不饱和烃链。在适当的情况下，亚炔基可以具有特定数目的碳原子，例如，C2-6亚炔基包括在线性排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的亚炔基。适当的亚炔基的示例包括但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2CH2C≡CCH2-和-CH2CH2CH2CH2C≡C-。
在某些实施方案中，亚烷基、亚链烯基或亚炔基中的一个或多个“-CH2-”基团可以被杂原子或含杂原子的基团所取代，所述杂原子或含杂原子的基团包括–O-、-S-、-NR-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR-和–NHC(O)-，其中R为氢或烷基。
本文使用的术语“环烷基”是指饱和的环烃。环烷基环可以包括特定数目的碳原子。例如，3－8元环烷基包括3、4、5、6、7或8个碳原子。适当的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语“环烯基”是指不饱和的环烃。环烯基环可以包括特定数目的碳原子。例如，5－8元环烯基包括5、6、7或8个碳原子。环烯基具有一个或多个双键，当存在多于一个双键时，双键可以是非共轭的或共轭的，然而环烯基不是芳族的。适当的环烯基的示例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
本文使用的术语“芳基”旨在表示在每个环中具有至多7个原子的任何稳定的单环、双环或三环碳环体系，其中至少一个环是芳族的。这些芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、芴基、菲基、联苯基和联萘基。
本文使用的术语“苄基”是指苯基亚甲基C6H5CH2-。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指其中一至四个碳原子被独立选自N、N(R)、S、S(O)、S(O)2和O的杂原子所替代的环烃。杂环环可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环基团也可以是含有1、2或3个环的螺环基团的一部分，其中两个是“螺环”排列。适当的杂环基的示例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、二硫戊环基(dithiolyl)、氧硫杂戊环基(oxathiolyl)、二噁烷基、二氧杂环己烯基、二噁唑基、oxathiozolyl、噁唑酮基(oxazolonyl)、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3-氧代吗啉基、二噻烷基、三噻烷基和噁嗪基。
本文所用的术语“杂芳基”表示每个环中具有至多8个原子的稳定的单环、双环或三环环，其中至少一个环是芳族并且至少一个环含有1－4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、香豆素基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环己烯基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、四唑基、环戊基(cyclopentyl)[b]吡啶基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、萘啶基、酞嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基。特别的杂芳基具有5-或6-元环，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,2,4-噁二唑基以及1,2,4-噻二唑基。
无论是单个实体还是作为较大实体的一部分，每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个选自下列基团的任选取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、环烯基、氧代(＝O)、-OH、-SH、C1-6烷基O-、C2-6链烯基O-、C3-6环烷基O-、-O环烯基、C1-6烷基S-、C2-6链烯基S-、C3-6环烷基S-、环烯基S-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CHF2、-OCHF2、-SCHF2、-CH2F、-OCH2F、-SCH2F、-苯基、-杂环基、-杂芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-O苯基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)C1-6烷基–SO2H、-SO2C1-6烷基、-SO2苯基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(苯基)、-SO2N(苯基)2、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、-CONH(苯基)和–CON(苯基)2。适当的取代基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氧代、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-SO2CH3、-SO2苯基、-CONH(CH3)、-CON(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)、-SO2N(CH3)2、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、氟甲基、氟甲氧基、氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苄基和乙酰基。
术语“羧酸生物电子等排体”是指在物理化学上或拓扑学上与羧酸或羧酸酯基团相似的基团。适当的羧酸或羧酸酯电子等排体的示例包括但不限于四唑、四唑盐、-CONH-四唑、噁二唑、磷酸盐(-PO3H2)、-C(OH)(CF3)2、N-(芳基或杂芳基)-磺酰胺类、乙酰磺酰胺类和磺酸(-SO3H)[参见Patani和LaVoie,1996]。羧基的磺酰胺电子等排等同物的示例包括–C(＝O)NHSO2Ra、-C(＝O)NHSO2N(Ra)2、-C(＝O)NHSO2NH(Ra)、-SO2NHC(＝O)Ra、-SO2NHC(＝O)NHRa、-SO2NHRa和-NHSO2Ra，其中Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-CF3。
本发明的化合物可以是可药用的盐的形式。然而，应当理解，非可药用的盐也应当属于本发明的范围内，因为它们可用作制备可药用的盐的中间体，或者可以在储存或运输过程中使用。适当的可药用的盐包括但不限于可药用的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或者可药用的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于与可药用的阳离子形成的那些盐，所述阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。
碱性含氮基团可以采用诸如下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基和二乙基硫酸酯；等等。
还应当理解，本发明的化合物可能具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构形式存在。因此，本发明还涉及在一或多个不对称中心处基本上纯的异构体形式的化合物，例如大于约90％ee，例如约95％或97％ee或大于99％ee，还涉及其混合物，包括其外消旋混合物。此类异构体可以通过不对称合成来制备，例如采用手性中间体制备或者通过手性拆分制备。本发明的化合物可以以几何异构体的形式存在。本发明还涉及基本上纯的顺式(Z)或反式(E)化合物或其混合物。
本发明化合物
第一方面，本发明提供了式(I)化合物：
其中环G为5－8元环，
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、-CR6R7CR4R5-和-W-(CR4R5)-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1－4的整数；
m选自1－3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的；或者
其可药用的盐。
在式(I)的特定实施方案中，一或多个下列适用：
环G为5－8元环，特别是7元环；
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-，特别是-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7，更特别是-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7，甚至更特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2WCH2-，例如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2C(O)NH-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)CH2-、-CH2S(O)2NH-、-CH2NHS(O)2-、-CH2CH2S(O)2NH-、-CH2CH2NHS(O)2-、-CH2S(O)2NHCH2-和-CH2NHS(O)2CH2-，最特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2O-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5或6元单环或8－10元双环芳族或杂芳族环系。在特定实施方案中，所述芳族或杂芳族环系选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，甚至更特别是苯基、吡啶基、噻吩基和吡咯基，最特别是苯基、吡啶基和噻吩基，其中每个芳族或杂芳族环可以是被一或多个任选取代基任选取代的。具体的任选取代基包括-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤素、-CN、-SO2C1-6烷基、-C(R14)3和-OC(R14)3，特别是甲基、甲氧基、氟、氯、-CN、-SO2CH3、-CF3和OCF3；更特别是甲基、甲氧基、氟和氯，其中硫原子可以任选被1或2个羰基取代；
Z不存在或者选自–CR4R5-和–CR6R7CR4R5-，特别是不存在或为-CH2--和-CH2CH2，最特别是不存在。
在特定的实施方案中，X、Y和Z一起选自：-(CR6R7)nCR8CR9-、-(CR6R7)nWCR8CR9--、-(CR6R7)pW(CR6R7)pCR8CR9-、-(CR6R7)pCR8CR9(CR6R7)p-和-CR6R7-W-CR8CR9-CR4R5-，特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2W-CR8CR9-、-CH2CH2WCR8CR9-、-CH2WCH2CR8CR9-、-CH2CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-和-CH2WCR8CR9CH2-，更特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2OCR8CR9、-CH2OCH2CR8CR9-、-CH2CH2NH-CR8CR9-、-CH2CH2N(CH3)-CR8R9-、-CH2NHCH2CR8CR9-、-CH2N(CH3)CH2CR8CR9-、-CH2CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9-CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-、-CH2OCR8CR9CH2-、-CH2NHCR8CR9CH2-、-CH2N(CH3)CR8CR9CH2-、-CH2C(O)NHCR8CR9-、-CH2NHC(O)CR8CR9-、-CH2CH2C(O)NHCR8CR9-、-CH2CH2NHC(O)CR8CR9-、-CH2NHC(O)CH2CR8CR9-、-CH2C(O)NHCH2CR8CR9-、-CH2S(O)2NHCR8CR9-、-CH2NHS(O)2CR8CR9-、-CH2CH2S(O)2NHCR8CR9-、-CH2CH2NHS(O)2CR8CR9-、-CH2NHS(O)2CH2CR8CR9-和-CH2S(O)2NHCH2CR8CR9-，最特别是-CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2CH2CH2CR8CR9-、-CH2CH2OCR8CR9、-CH2OCH2CR8CR9-、-CH2CH2NH-CR8CR9-、-CH2CH2N(CH3)-CR8R9-、-CH2NHCH2CR8CR9-、-CH2N(CH3)CH2CR8CR9-、-CH2CH2CR8CR9CH2-、-CH2CR8CR9-CH2-、-CH2CR8CR9CH2CH2-、-CH2OCR8CR9CH2-、-CH2NHCR8CR9CH2-和-CH2N(CH3)CR8CR9CH2-。
在特定的实施方案中，环G与R8和R9一起选自下列环系之一：
特别是下列环系：
在适当的情况下，其中环G中的每个碳原子可以被R4、R5、R6或R7取代，每个R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，q为0或1－4的整数；当q小于可用于取代的芳基或杂芳基环上的位置数目时，没有被R15取代的碳原子携有氢原子；
W选自-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-S(O)2N(R11)-和–N(R11)S(O)2-；特别是-O-和-N(R10)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)NH2、四唑、四唑盐、-C(O)NHSO2C1-4烷基、-C(O)NHSO2C3-6环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2CF3、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和-C(O)NHSO2N(C3-6环烷基)2；更特别是-CO2H和-CONH2，最特别是-CO2H；
R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚链烯基R12和-C2-4亚炔基R12，特别是氢和C1-6烷基，更特别是氢；
R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)，特别是-C(O)CH(苯基)(苯基)，其中每个苯基基团独立被一或多个选自下列的任选取代基任选取代：-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-OCF3、-CHF2、-OCHF2、-CH2F、-OCH2F、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-SO2C1-6烷基和-SO2NH2；
R4和R5每个独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、--S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基和-CF3；
每个R6和R7独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基、-CF3和卤代；
R10选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C2-6炔基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2C2-6炔基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C2-6链烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C2-6链烯基、-SO2C2-6炔基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C2-6链烯基)、-SO2NH(C2-6炔基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1--6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2，特别是氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1-6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2；
R11选自氢或C1-3烷基，特别是氢和甲基；
R12选自环烷基和芳基，特别是C3-6环烷基和芳基，更特别是环丙基、环戊基、环己基和苯基；
每个R13独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和苯基；
每个R14独立选自氢和氟；
n为1、2或3，特别是2或3，更特别是3；
m为1或2。
在特定的实施方案中，携有R1和R2取代基的立体碳原子为S构型。
在一个实施方案中，式(I)化合物为式(II)化合物：
其中：
X选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Ar为芳族或杂芳族环或环系；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
m选自1－3的整数；
n选自1－4的整数；
p选自1或2的整数；
q为0或1－4的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的；或者
其可药用的盐。
在式(II)的特定实施方案中，下列一或多个适用：
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-，特别是-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7,更特别是-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-、-CR6R7-W-、-CR6R7CR6R7-W-和-CR6R7-W-CR6R7,例如-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2W-、-CH2CH2W-、-CH2WCH2-，甚至更特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2C(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2C(O)NH-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)CH2-、-CH2S(O)2NH-、-CH2NHS(O)2-、-CH2CH2S(O)2NH-、-CH2CH2NHS(O)2-、-CH2S(O)2NH CH2-和-CH2NHS(O)2CH2-，最特别是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2O-；
Ar为5或6元单环或8－10元双环芳族或杂芳族环系，例如选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，更特别是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，甚至更特别是苯基、吡啶基、噻吩基和吡咯基，最特别是苯基、吡啶基和噻吩基。在某些实施方案中，Ar为选自下列基团之一的芳基或杂芳基环系：
特别是
更特别是
最特别是
其中*代表与环G的共同键；当q小于可用于取代的芳基或杂芳基环上位置的数目时，没有被R15取代的碳原子携有氢原子；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)NH2、四唑、四唑盐、-C(O)NHSO2C1-4烷基、-C(O)NHSO2C3-6环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2CF3、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-3烷基)(C3-6环烷基)和-C(O)NHSO2N(C3-6环烷基)2；更特别是-CO2H和-CONH2，最特别是-CO2H；
R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚链烯基R12和-C2-4亚炔基R12，特别是氢和C1-6烷基，更特别是氢；
R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)，特别是-C(O)CH(苯基)(苯基)，其中每个苯基基团独立被一或多个选自下列的任选取代基任选取代：-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-OCF3、-CHF3、-OCHF2、-CH2F、-OCH2F、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CONH2、-SO2C1-6烷基和-SO2NH2；
R4和R5每个独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、--S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基和-CF3；
每个R6和R7独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2，特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2NH2、–S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-C(O)C1-6烷基，更特别是氢、-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H和-CONH2，最特别是氢、-C1-6烷基、-CF3和卤代；
R10选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C2-6炔基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2C2-6炔基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C2-6链烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C2-6链烯基、-SO2C2-6炔基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C2-6链烯基)、-SO2NH(C2-6炔基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1--6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2，特别是氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1-6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2；
R11选自氢或C1-3烷基，特别是氢和甲基；
R12选自环烷基和芳基，特别是C3-6环烷基和芳基、更特别是环丙基、环戊基、环己基和苯基；
每个R13独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和苯基；
每个R14独立选自氢和氟；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2H、-SO2H、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，特别是-C1-6烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、卤素、-OC1-6烷基、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)、-S(O)2N(C1-6烷基)2和-CN；特别是-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、卤素、-C(R14)3和-OC(R14)3，特别是甲基、甲氧基、氟、氯、-CN、-SO2CH3、-CF3和OCF3；更特别是甲基、甲氧基和氟；
n为1、2或3，特别是2或3，更特别是3；
m为1或2；
q为0或1－3，特别是0或1或2，更特别是0或1。
特定的式(I)和(II)化合物如下面表1和2所示：
表1
表2
在特定的实施方案中，式(I)或(II)化合物为化合物1－6、9和10之一，更特别是化合物1、2、3、4和5，更特别是化合物1、2和5。
在某些实施方案中，式(I)化合物为选择性AT2受体拮抗剂。在特定的实施方案中，所述选择性AT2受体拮抗剂对AT2受体的IC50≤100nM，对AT1受体的IC50>100,000nM(10μM)。
本发明化合物可以根据本领域中已知的方法采用获自商业的原料制备。
为制备哌啶衍生物，可以采用获自商业的原料，例如(S)-1-叔-丁基2-甲基4-氧代哌啶-1,2-甲酸和(2S,4R)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲基酯盐酸盐。
R2如下引入：采用适当的碱除去羧酸或酯的氢α-，然后采用适当的烷化剂(例如烷基卤化物)进行烷化反应。
R3可以在含氮杂环基团引入之前或之后引入。如果含氮杂环基团在R3引入之前引入，则在胺化反应期间必须保护携有R3的环氮。适当的氮保护基团在本领域中是公知的，例如Greene&Wutz,有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版,John Wiley&Sons,1999。适当的氮保护基团为叔-丁氧基羰基(Boc)。
R3可以采用酰氯(例如Ph2CHC(O)Cl)引入，该引入在碱存在下进行，例如NaHCO3或二异丙基乙胺。
或者，R3可以采用适当的羧酸和所述环氮通过酰胺形成反应引入。酰胺形成反应在本领域中是众所周知的，涉及羧酸的活化，例如羧基通过酰氯、碳二亚胺、三唑或非亲核阴离子的脲鎓或膦盐的形成而活化。适当的活化基团在本领域中是公知的，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI),、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(6-氯代-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟磷酸盐(HCTU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基膦六氟磷酸盐(PyBOP)；(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)和O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)。
在R3引入之前或之后，可以N-杂环(环G)引入到哌啶环上，其中R1任选保护，哌啶环为4-氧代-哌啶环。将氮杂环和氧代-哌啶结合并酸化，例如采用乙酸酸化。随后，在惰性环境下，加入硼酸盐，例如四甲基三乙酰氧基硼氢化铵。或者，根据本领域中已知的方法引入含N杂环(例如，Reger等,2010)。例如，任选采用羧基保护基团保护的4-羟基哌啶衍生物可以在二氯甲烷中采用酸酐(例如三氟甲磺酸酐)和碱(例如二异丙基乙基胺)处理，随后于-30℃采用需要的含N杂环处理并温热至室温。
随后，如果需要，R1羧酸可以采用碱(例如LiOH)脱保护，引入R3。如果需要，R1和R3也可以进一步衍生化。
在某些情况下，当含N杂环(环G)无法获自商业时，该环或基团可以通过已知的方法制备。例如，在吡啶存在下，通过将适当取代的3,4-二氢萘-1-(2H)-酮与盐酸羟胺反应，得到肟，随后通过还原和重排(例如采用DIBAL)，采用NaF和水处理，可以制备取代的苯并[b]氮杂取代的苯并氧氮杂可以制备如下：将适当取代的酚采用3-卤代丙酸处理，在三氟甲磺酸存在下环合，获得取代的苯并二氢吡喃-4-酮，随后将其采用盐酸羟胺和DIBAL处理，形成取代的苯并[b][1,4]氧氮杂
本发明方法
在一个方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经病症状的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
式(I)化合物可有效预防或减轻包括原发性和继发性神经病在内的神经病症状。根据本发明，式(I)化合物可以用于治疗、预防或减轻与神经病相关的一或多种症状，包括但不限于感觉异常、痛觉过敏、异常性疼痛和/或自发性灼痛。在某些实施方案中，式(I)化合物可以用于预防或减轻与外周神经病相关的一或多种症状，其说明性示例包括麻木、虚弱、灼痛、闪痛和反射丧失。所述疼痛可能很严重和致残。在某些实施方案中，作为预防和/或减轻的个体的症状是神经性疼痛。因此，在相关方面，本发明提供了用于预防和/或减轻个体神经性疼痛的方法，该方法包括给予个体疼痛预防或减轻有效量的AT2受体拮抗剂，其适当的形式为药物组合物。
神经病和神经性疼痛有许多可能的原因，应当理解，本发明应当包括治疗或预防任何神经病的症状，而不管其原因如何。在某些实施方案中，神经病是由神经本身引起的疾病(原发性神经病)和全身性疾病引起的神经病(继发性神经病)，例如但不限于：糖尿病性神经病；带状疱疹(带状疱疹)相关神经病；尿毒症相关神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病(HMSN)；遗传性感觉神经病(HSNs)；遗传性感觉和自主神经病变；具有溃疡残毁(ulcero-mutilation)的遗传性神经病；呋喃妥因神经病；腊肠样神经病(tomaculous neuropathy)；由营养不良引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病；和复杂性局部疼痛综合征。其它原因包括重复活动，例如打字或在装配线上工作；已知会导致周围神经病变的药物，例如几种抗逆转录病毒药物(ddC(扎西它宾)和ddl(地达诺新))、抗生素(甲硝唑，用于克罗恩病的抗生素，用于结核病的异烟肼)、金化合物(用于类风湿性关节炎)、某些化疗药物(如长春新碱等)和许多其它药物。还已知化学化合物能够引起周围神经病，包括酒精、铅、砷、汞和有机磷农药。某些周围神经病与感染过程相关(如格林巴雷综合征)。在某些实施方案中，神经性病症是外周神经病症，是机械性神经损伤或疼痛性糖尿病神经病(PDN)或相关病症的继发性疼痛。
神经病可能是急性或慢性的，在这一点上，本领域技术人员应当理解，神经病的时间进程将根据其潜在病因而变化。伴有创伤时，症状的发作可能是急性的或突然的；然而，最严重的症状可能会随着时间的推移发展并持续多年。炎症性和某些代谢性神经病具有数日至数周的亚急性病程。数周至数月的慢性病程通常表示有毒性或代谢性神经病变。多年的慢性进展性神经病变例如发生于疼痛性糖尿病性神经病或者大多数遗传性神经病或者所谓的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)。具有再发和复发症状的神经病包括格林巴雷综合征。
在本发明的另一方面，提供了在个体中治疗或预防特征在于神经元超敏反应的病症的方法，该方法包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，以神经元超敏反应为特征的病症是痛觉过敏疾病，如纤维肌痛。在其它实施方案中，所述病症为肠易激综合征，其特征在于肠道中的神经元超敏反应。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防与异常神经再生相关的病症的方法，其包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，与异常神经再生相关的疾病也包括神经元超敏反应。与异常神经再生相关的疾病的示例是乳房疼痛、间质性膀胱炎和外阴痛。在其它实施方案中，该病症是癌症化疗诱发的神经病变。
在本发明的另一方面，提供了在个体中治疗或预防炎性疼痛的方法，其包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
与炎症相关的疼痛可能是急性的或慢性的，可能是由于以炎症为特征的病症导致的，包括但不限于诸如烧伤(化学、摩擦或化学性灼伤)、自身免疫疾病(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、炎症性肠病(例如克罗恩病和结肠炎)以及其它炎性疾病，例如炎性肠病、心肌炎(carditis)、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管病。
在另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
神经元传导速度受损是神经功能障碍或损伤的症状，可能作为许多疾病或病症的症状存在，特别是表现出感觉异常症状的疾病或病症。在某些实施方案中，神经传导速度受损与如上所述的神经病状态相关。在其它实施方案中，神经传导速度受损与腕管综合征、尺神经病、格林巴雷综合征、面肩肱型肌营养不良和椎间盘突出症有关。
神经传导速度通过评估运动和感觉神经在体内的电传导进行评估。通过刺激周围神经并测定在与神经相关的肌肉中检测到电脉冲所需的时间测定运动神经传导速度。所需时间以毫秒为单位测量，通过考虑行驶距离将其转换为速度(m/s)。感觉神经传导通过刺激周围神经并在感觉部位(如手指或爪垫)进行记录以类似的方式进行评估。
本发明的另一方面，提供了在个体中产生痛觉缺失的方法，其包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，所述个体为患有神经性疾病、炎性疾病、神经传导速度受损、特征为神经元超敏反应的疾病或与异常神经再生有关的疾病的个体。在其它实施方案中，所述个体为具有发展为下列疾病风险的个体：神经性疼痛、炎症性疼痛、与神经传导速度受损有关的疼痛、特征为神经元超敏反应的疾病或与异常神经再生有关的疾病。
在本发明的另一方面，提供了在个体中治疗或预防细胞增生性疾病的方法，其包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，细胞增生性疾病为癌症，特别是选自下列的癌症：白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、sarquoides、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌和其它实体肿瘤。
在其它实施方案中，细胞增生性疾病是非癌性增生性疾病。此类非癌性增生性疾病的示例包括皮肤病学疾病，如疣、瘢痕疙瘩(keloids)、银屑病、赘肉障碍(proud fleshdisorder)以及瘢痕组织的减少和化妆品重塑。
在另一方面，本发明提供了在个体中治疗或预防与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病的方法，其包括给予式(I)化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病为骨质疏松症。
待治疗的对象、个体或患者为哺乳动物个体，包括但不限于人类、灵长目动物、家畜动物，例如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室试验动物，如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；宠物，例如猫和狗；或者被关押的野生动物，例如在动物园中的野生动物。在特定实施方案中，所述个体为人类。
“有效量”是指至少部分达到所需响应或延迟发作或抑制进展或完全终止待治疗的特定疾病的发作或进展所必需的量。该量取决于待治疗个体的健康和身体状况、待治疗个体的种群、所需的保护程度、组合物的配方、医疗状况的评估以及其它相关因素。预计所述量处于可以通过常规试验确定的相对较宽的范围内。例如，与人类患者相关的有效量可以在每剂量每kg体重约0.1ng至1g的范围内。剂量范围优选为每剂量每kg体重为1μg至1g，例如每剂量每kg体重1mg至1g。在一个实施方案中，所述剂量范围为每剂量每kg体重1mg至500mg。在另一个实施方案中，剂量范围为每剂量每kg体重1mg至250mg。在另一个实施方案中，剂量范围为每剂量每kg体重1mg至100mg，例如每剂量每kg体重至多50mg。在另一个实施方案中，剂量范围为每剂量每kg体重1μg至1mg。可以调节剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，可以每天、每周、每月或其它适当的时间间隔给予几个分开的剂量，或者如紧急情况所指示，该剂量可以按比例减少。
本文提到的“治疗”和“预防”应当在最广泛的背景下考虑。术语“治疗”并不一定意味着个体被治疗直到完全康复。“治疗”也可能是降低现有疾病的严重程度。术语“预防”不一定意味着个体最终不会感染疾病。术语“预防”可以被认为包括延迟特定疾病的发作。因此，治疗和预防包括缓解特定疾病的症状或者预防或以其它方式降低发展为特定病症的风险。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐可以与另一种治疗方法一起施用。给药可以在单一组合物或不同的组合物中同时或相继进行，使得化合物或治疗方法在体内同时具有活性。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其可药用的盐与另一种治疗方法一起施用以治疗神经性或炎性疼痛或者引起神经性或炎性疼痛的潜在疾病，或者另一种治疗方法用于治疗以神经元超敏反应为特征的疾病、与异常神经再生相关的疾病、增生性疾病以及与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病。在某些实施方案中，当与式(I)化合物或其可药用的盐一起施用时，可以减少第二种药物的量。
用于治疗疼痛的适当的其它药物包括：鸦片类，如吗啡、可待因、二氢可待因、氢可酮、乙酰二氢可待因、羟考酮、羟吗啡酮和丁丙诺啡；以及非甾体抗炎药(NSAID)，如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、非那西丁、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、塞来考昔、帕瑞考昔、铝美昔布、依托考昔、非罗考昔、rimesulide和licofelone。
用于治疗神经病的药物的示例包括度洛西汀、普瑞巴林、加巴喷丁、苯妥英、卡马西平(carbamazebine)、左卡尼汀、三环抗抑郁药(如阿米替林)和钠通道阻滞剂(如利多卡因)。
用于增生性疾病的化疗药物的示例包括顺铂、卡铂、喜树碱、卡莫司汀、环磷酰胺、更生霉素、柔红霉素、地塞米松、多西它赛、多柔比星、依托泊苷、表柔比星、依维莫司、吉西它滨、戈舍瑞林、曲妥单抗伊达比星、干扰素-α、伊立替康、甲氨蝶呤、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷洛昔芬、链脲佐菌素、它莫昔芬、拓扑替康、长春花碱、长春新碱、阿比特龙、氟尿嘧啶、地诺单抗(denosumab)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、利妥昔单抗、舒尼替尼、埃罗替尼和维罗尼它汀(vorinistat)。
用于治疗与骨形成和骨吸收失衡有关的疾病的药物的示例包括双膦酸盐，例如阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠和伊班膦酸钠，雷洛昔芬，降钙素，特立帕肽，雷尼酸锶或钙补充剂。
用于治疗以神经元超敏反应为特征的疾病(例如肠易激综合征)的药物的示例包括5HT3受体拮抗剂，如阿洛司琼
本发明的AT2受体拮抗剂也可以在癌症患者中与放射治疗组合使用。
本发明的组合物
对于治疗应用而言，尽管本发明化合物可以作为纯化学品施用，但优选将活性成分以药物组合物的形式提供。
因此，在本发明的另一方面，提供了包含式(I)化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体的药物组合物。
在与所述组合物的其它成分相容的意义上，载体必须是“可接受的”，并且对其接收者无害。
药物制剂包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药或者适用于通过吸入或吹入给药形式的那些制剂。因此，本发明的化合物可以与常规的辅助剂、载体、赋形剂或稀释剂一起制成药物组合物的形式及其单位剂量的形式，当为这种形式时，可以固体形式使用，例如片剂或填充胶囊；或液体，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有它们的胶囊，全部用于口服使用；用于直肠给药的栓剂形式；或用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式。此类药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，其可以含有或不含有其它活性化合物或成分，该单位剂型可以含有任何合适的有效量的活性成分，与预期使用的日剂量范围相匹配。因此，每片含有10毫克活性成分(或者更广泛地为0.1至200毫克)的制剂是合适的代表性单位剂型。本发明的化合物可以以各种口服和肠胃外剂型给药。本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物的可药用的盐或衍生物。
为了采用本发明化合物制备药物组合物，可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。
固体载体可以是一种或多种材料，还可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包衣材料。
在散剂中，所述载体是微粉化的固体，其可以与微粉化的活性成分组成混合物。
在片剂中，可以将活性成分与具有必要粘合能力的载体以适当的比例混合，按所需要的形状和尺寸压制成型。
散剂和片剂优选含有5或10至约70％的活性化合物。适当的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”应当包括由活性化合物与作为载体的包衣材料制成胶囊的制剂，其中有或无载体的活性组分被载体所包围，因此与其结合。同样，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融，通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，其除了活性成分之外还含有本领域已知的适当的载体。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)，可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小容量输液或加入防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，可以含有配方成分，例如悬浮剂助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离获得，或者通过冷冻干燥溶液获得，使用前用适当的载体(例如无菌、无热原水)构建。
适合于口服使用的水溶液可以通过将活性成分溶解在水中制备，根据需要加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适用于口服使用的水性悬浮液可以通过将微粉化的活性成分与粘性材料分散在水中制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的助悬剂。
还包括预期在使用前不久将其转化成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除了活性成分外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮的局部给药，本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴剂。软膏和乳膏可以例如与水性或油性基质一起配制，加入适当的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常还可以含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部给药的制剂包括包含在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的含活性成分的锭剂；包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的锭剂；以及包含在适当的液体载体中的活性成分的漱口水。
溶液或悬浮液可以通过常规方法直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管以多剂量给药的情况下，这可以由患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。为了改善鼻腔输送和保留，本发明的化合物可以用环糊精包封，或者与其它预期能够增强鼻粘膜传递和保留的成分一起配制。
向呼吸道施用也可以通过气溶胶制剂来实现，其中活性成分在含有适当的推进剂的加压包装中提供，所述抛射剂例如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适当的气体。气溶胶也可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。
或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如在适当的粉末基质中的化合物的粉末混合物，所述基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
粉末载体可以在鼻腔中方便地形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式提供，例如以例如明胶的胶囊或短囊的形式，或者为泡罩包装形式，其中粉末可以通过吸入器给药。
在用于给予呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物通常具有例如1－10微米或更小量级的粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化获得。
当需要时，可以采用适合于活性成分持续释放的制剂。
药物制剂优选为单位剂量形式。当为这种形式时，将制剂细分为含有适量的活性成分的单位剂量。所述单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它们可以是这些包装形式中的任何一种。
药物组合物可以包含其它活性成分，例如治疗神经性或炎性疼痛或导致神经性或炎性疼痛的潜在病症的其它疗法或者治疗下列疾病的疗法：以神经元超敏反应为特征的病症、与异常神经再生有关的疾病、增生性疾病或与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病。
现在将参考以下说明本发明的一些优选方面的实施例来描述本发明。然而，应当理解，本发明的以下描述的特殊性并非是代替本发明的前面描述的一般性。
优选的实施方案
实施方案1：式(I)化合物：
其中环G为5－8元环；
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、-CR6R7CR4R5-、-W-CR4R5-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1－4的整数；
m选自1－3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的；或者
其可药用的盐。
实施方案2：实施方案1的化合物，其中X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-。
实施方案3：实施方案1或实施方案2的化合物，其中Y选自-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成5或6元单环或者8－10元双环芳族或杂芳族环，其选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、萘啶基、酞嗪基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，它们每一个可以是任选取代的。
实施方案4：实施方案1－3中任一项的化合物，其中Z不存在或者选自–CR4R5-和–CR6R7CR4R5-。
实施方案5：实施方案4的化合物，其中W选自-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-S(O)2N(R11)-和–N(R11)S(O)2-。
实施方案6：实施方案5的化合物，其中W为–O-或-NR10-。
实施方案7：实施方案1－6中任一项的化合物，其中R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐。
实施方案8：实施方案1－7中任一项的化合物，其中R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚链烯基R12和-C2-4亚炔基R12。
实施方案9：实施方案1－8中任一项的化合物，其中R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)。
实施方案10：实施方案1－9中任一项的化合物，其中每个R4和R5独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2。
实施方案11：实施方案1－11中任一项的化合物，其中每个R6和R7独立选自氢、-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤素、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF2、-OCHF2、-OCH2F、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2。
实施方案12：实施方案1－11中任一项的化合物，其中R10选自氢、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C2-6炔基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2C2-6炔基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH(C2-6链烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C2-6链烯基、-SO2C2-6炔基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH(C2-6链烯基)、-SO2NH(C2-6炔基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2CF3、-SO2NHC(O)NH2、-SO2NHC(O)NH(C1--6烷基)和-SO2NHC(O)N(C1-6烷基)2。
实施方案13：实施方案1－11中任一项的化合物，其中R11选自氢或C1-3烷基。
实施方案14：实施方案1－13中任一项的化合物，其中R12选自环烷基和芳基。
实施方案15：实施方案1－14中任一项的化合物，其中每个R13独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C5-6环烯基和苯基。
实施方案16：实施方案1－15中任一项的化合物，其中n为2或3。
实施方案17：实施方案1－16中任一项的化合物，其中m为1或2。
实施方案18：实施方案1的化合物，其为式(II)化合物：
其中：
X选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Ar为芳族或杂芳族环或环系；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
m选自1－3的整数；
n选自1－4的整数；
p选自1或2的整数；
q为0或1－4的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的；或者
其可药用的盐。
实施方案19：药用组合物，其包含实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
实施方案20：在个体中治疗或预防神经性疼痛的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案21:在个体中治疗或预防特征为神经元超敏反应的疾病的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案22：在个体中治疗或预防炎性疼痛的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案23：在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案24：在个体中治疗或预防神经传导速度受损的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案27：在个体中治疗或预防细胞增生性疾病的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案28：在个体中治疗或预防与骨吸收和骨形成之间失衡相关疾病的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施方案29：在个体中治疗或预防与神经再生异常相关疾病的方法，该方法包括给予实施方案1－18中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐。
实施例
缩写
aq：水的；DCE：1,2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DIPEA：二异丙基乙胺；DMP：Dess Martin Periodinane；EtOAc：乙酸乙酯；(ES+)：电喷雾离子化，正模式；h：小时；HCl：盐酸；HPLC：高效液相色谱；i-PrOH：异丙醇；LCMS：液相色谱–质谱；LiOH：氢氧化锂；M：摩尔；[M+H]+：质子化的分子态离子；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；min：分钟；MS：质谱；m/z：质荷比；NaOH：氢氧化钠；RT：室温(ca.20℃)；Rt：保留时间；sat：饱和的；SCX：强阳离子交换；THF：四氢呋喃；UV：紫外光谱
通用实验条件
所有的原料和溶剂均可以获自商业，或者根据文献方法制备。
硅胶色谱可以在自动快速色谱系统上进行，例如CombiFlash Companion或CombiFlash Rf系统，采用Rf预装二氧化硅(230－400目,40－63μm)柱芯。
确定保留时间和相关质量离子的分析性LCMS实验采用Agilent 1200系列HPLC系统进行，该系统与Agilent 6110或6120系列单四极质谱仪联用，运行以下所述分析方法之一。
制备型HPLC纯化采用Waters X-Select CSH C18，5μm，19×50mm柱进行，使用0.1％的甲酸的MeCN溶液和0.1％的甲酸水溶液的梯度洗脱。通过Gilson 215或VarianPrepStar制备型HPLC上的可变波长检测器于单一波长处进行UV检测之后收集组分，或者通过ZQ单四极质谱仪于单一波长处进行质量离子和UV检测，采用正离子和负离子电喷雾以及Waters FractionLynx LCMS上的双波长检测。
SCX树脂购自Sigma Aldrich或Silicycle，在使用前用MeOH洗涤。
分析方法
方法1–酸性4min方法
柱：Waters X-Select CSH C18,2.5μm,4.6×30mm
检测：UV于254nm(或215nm)，MS离子化方法–电喷雾
溶剂A：水/0.1％甲酸
溶剂B：MeCN/0.1％甲酸
梯度：
时间 ％A ％B 流速(mL/min)
0.0 95 5 2.5
3.0 5 95 2.5
3.01 5 95 4.5
3.5 5 95 4.5
3.6 95 5 3.5
4.0 95 5 2.5
方法2–酸性15min方法
柱：Waters X-Select CSH C18,2.5μm,4.6×30mm
检测：UV于254nm(或215nm)，MS离子化方法–电喷雾
溶剂A：水/0.1％甲酸
溶剂B：MeCN/0.1％甲酸
梯度：
时间 ％A ％B 流速(mL/min)
0.0 95.0 5.0 2.5
14.0 5.0 95.0 2.5
14.01 5.0 95.0 4.5
14.50 5.0 95.0 4.5
14.60 95.0 5.0 3.5
15.00 95.0 5.0 2.5
实施例1：化合物1(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸
1b的制备方法
将(S)-1-叔-丁基2-甲基4-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(290mg,1.13mmol)的AcOH(2mL)溶液采用7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(150mg,0.81mmol)的DCE(2mL)溶液处理，随后加入Ti(iPrO)4(0.24mL,0.81mmol)，然后在15分钟内分三次加入三乙酰氧基硼氢化钠(275mg,1.30mmol)。将反应混合物于室温下搅拌64h。然后，将混合物在硅胶上真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(0－40％的EtOAc的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-1-叔-丁基2-甲基4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-1,2-二甲酸酯1b(150mg,42％)，为无色胶状物：m/z 427[M+H]+(ES+)，Rt 2.67min(方法1)。
1c的制备方法
将(2S,4R)-1-叔-丁基2-甲基4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-1,2-二甲酸酯1b(155mg,0.363mmol)的DCM(1mL)溶液采用4M HCl的二氧六环溶液(1.4mL,5.6mmol)处理。将混合物于室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将获得的固体溶于DCM(2mL)中，将溶液在冰冷的水中冷却，用DIPEA(250μL,1.4mmol)处理，随后用2,2-二苯基乙酰氯(99mg,0.43mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌1.5h，然后真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(0－45％的EtOAc的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯1c(170mg,75％)，为白色固体：m/z 521[M+H]+(ES+)，Rt 2.78min(方法1)。
1的制备方法
将(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸甲酯1c(170mg,0.33mmol)和LiOH(12mg,0.49mmol)在THF(2mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物于室温下搅拌18h.。将混合物采用1M HCl酸化，然后真空浓缩。将残留物在DCM(5mL)和水(5mL)之间分配，将混合物通过疏水性烧结玻璃漏斗过滤。将有机溶液真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(0－50％(1％的AcOH的EtOAc溶液)的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-4-(7,8-二氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸1(123mg,74％)，为白色固体：m/z 507[M+H]+(ES+),505[M-H]-(ES-)，Rt 7.49min(方法2)。
1d的制备方法
步骤1：将3,4-二氟苯酚1e(5.0g,38mmol)、3-溴丙酸(6.5g,42mmol)和NaOH(3.1g,77mmol)在水(50mL)中的混合物回流4.5h。冷却至室温后，将反应混合物的pH通过加入3MHCl调节至～2，产物用EtOAc(200mL)萃取。有机溶液用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(0－60％的EtOAc的异己烷溶液)，获得3-(3,4-二氟苯氧基)丙酸1f(1.9g,22％)，为奶油色固体：m/z 201[M-H]-(ES-)，Rt1.71min(方法1)。
步骤2：将3-(3,4-二氟苯氧基)丙酸1f(0.50g,2.5mmol)和三氟甲磺酸(5.0mL,56mmol)的混合物于室温下搅拌18h。然后，将反应混合物倒入冰冷的水(30mL)中。过滤收集获得的固体，得到6,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮1g(370mg,81％)，为白色固体：m/z 185[M+H]+(ES+)，Rt 1.76min(方法1)。
步骤3：将盐酸羟胺(0.3g,4mmol)加至搅拌的6,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮1g(0.4g,2mmol)的吡啶(4mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌20h，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc(25mL)和水(30mL)之间分配。水层用EtOAc(25mL)再萃取，合并的有机层用饱和的盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－50％的EtOAc的异己烷溶液)，获得6,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮肟1h(275mg,69％)，为白色固体：m/z 200[M+H]+(ES+)，Rt 1.85min(方法1)。
步骤4：在氮气环境中，10分钟内将DIBAL-H(1M的己烷溶液,8.1mL,8.1mmol)分次加入搅拌的6,7-二氟苯并二氢吡喃-4-酮肟1h(270mg,21.4mmol)的DCM(12mL)溶液中，同时用冰冷的水冷却。5min后，将溶液温热至室温并搅拌5h。将混合物用冰冷的水冷却，加入粉末NaF(2g)，随后小心地加入水(1mL)。将悬浮液搅拌30min，然后通过硅藻土过滤，随后将其用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－50％的EtOAc的异己烷溶液)，获得7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂1d(170mg,66％)，为白色固体：m/z 186[M+H]+(ES+)，Rt 1.56min(方法1)。
实施例2:化合物2(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸
(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(8-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸2(48mg,最终步骤34％)根据与化合物1(实施例1)基本相同的方法制备，但是在步骤1中采用7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂2a替代7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂1d：m/z 489[M+H]+(ES+)，Rt 7.18min(方法2)。
2a的制备方法
步骤1：将盐酸羟胺(0.46g,6.6mmol)加至搅拌的7-氟苯并二氢吡喃-4-酮2b(0.55g,3.3mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌3h，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc(25mL)和水(30mL)之间分配。水层用EtOAc(25mL)再萃取，然后合并的有机层用饱和的盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将溶液真空浓缩，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－25％EtOAc/异己烷)，获得7-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟2c(520mg,86％)，为灰白色固体：m/z 182[M+H]+(ES+)，Rt 1.70min(方法1)。
步骤2：在氮气环境中，15分钟内将DIBAL-H(1M的己烷溶液)(17.2mL,17.2mmol)滴加至搅拌的7-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟2c(520mg,2.9mmol)的DCM(20mL)溶液中，同时用冰冷的水冷却。5min后，将溶液温热至室温并搅拌2h。将混合物用冰冷的水冷却，加入粉末NaF(3g)，随后小心地加入水(1.5mL)。将悬浮液搅拌30min，然后通过硅藻土过滤，随后将其用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，残留物通过硅胶色谱纯化(12g,0－15％EtOAc/异己烷)，获得8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂2a(440mg,90％)，为浅橙色固体：m/z 168[M+H]+(ES+)，Rt 0.61min(方法1)。
实施例3：化合物3(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸
((2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-氟-3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸3(61mg,最终步骤94％)根据与化合物1(实施例1)基本相同的方法制备，但是在步骤1中采用7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(采用化合物2a的相同方法制备)替代7,8-二氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂1d：m/z 489[M+H]+(ES+)，Rt6.93min(方法2)。
实施例4：化合物4(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸
4a的制备方法
将(S)-1-2-甲基4-氧代哌啶-1,2-二甲酸叔-丁基酯1a(480mg,1.9mmol)的AcOH(2mL)溶液采用2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(200mg,1.3mmol)的DCE(2mL)溶液处理，随后加入Ti(iPrO)4(0.39mL,1.3mmol)。将混合物用冰冷的水冷却，然后在20分钟内分三次加入三乙酰氧基硼氢化钠(455mg,2.14mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌20h。然后，将反应混合物真空浓缩，将残留物在DCM(50mL)和sat.NaHCO3溶液(25mL)之间分配。有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(0－20％的EtOAc的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-1-叔-丁基2-甲基4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-1,2-二甲酸酯4a(350mg,63％)，为无色胶状物：m/z 391[M+H]+(ES+)，Rt 2.44min(方法1)。
4b的制备方法
将(2S,4R)-1-叔-丁基2-甲基4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-1,2-二甲酸酯4a(340mg,0.87mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液采用4M HCl的二氧六环溶液(2.2mL,8.8mmol)处理，将混合物于室温下搅拌23h。将混合物用Et2O(12mL)稀释，搅拌20分钟，获得的固体通过过滤收集，用Et2O(15mL)洗涤。将固体溶于THF(3mL)和MeOH(0.75mL)，加入LiOH(85mg,3.5mmol)和水(0.75mL)。将混合物于室温下搅拌24h，然后采用1M HCl酸化。将混合物真空浓缩，残留物采用SCX通过捕获和释放进行纯化；产物采用1％的NH3的MeOH溶液洗脱。将溶液真空浓缩，获得(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸4b(192mg,76％)，为白色固体：m/z 277[M+H]+(ES+),275[M-H]-(ES-)，Rt 0.83min(方法1)。
4的制备方法
将DIPEA(95μL,0.54mmol)加至搅拌的(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)哌啶-2-甲酸4b(50mg,0.18mmol)的DCM(1mL)溶液中。将混合物搅拌5min，然后加入2,2-二苯基乙酰氯(46mg,0.18mmol)。
于室温下搅拌3h后，将混合物真空浓缩。将残留物在水(6mL)和NaOH(2M,0.5mL)的混合物和Et2O(20mL)之间分配。水相用1M HCl酸化，产物用Et2O(20mL)萃取。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(0－60％(1％的AcOH的EtOAc溶液)的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-4-(3,4-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂-5(2H)-基)-1-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-2-甲酸4(20mg,21％)，为白色固体：m/z 471[M+H]+(ES+),469[M-H]-(ES-)，Rt 2.33min(方法1)。
实施例5:化合物5(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)哌啶-2-甲酸
5b的制备方法
将2,2-二苯基乙酰氯(680mg,2.9mmol)加至(2S,4R)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯盐酸盐5a(520mg,2.7mmol)和NaHCO3(490mg,5.9mmol)在DCM(6mL)和水(3mL)的两相混合物中。将混合物于室温下搅拌20h，然后通过疏水性烧结玻璃漏斗分离。将有机溶液真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(0－100％的异己烷的EtOAc溶液)，获得(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯5b(830mg,87％)，为白色固体：m/z 354[M+H]+(ES+)，Rt1.88min(方法1)。
5c的制备方法
将DMP(1.3g,3.0mmol)加至(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸甲酯5b(830mg,2.3mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，将混合物于室温下、氮气环境中搅拌70h。加入硫代硫酸钠溶液(0.25M,20mL)，随后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将获得的两相混合物快速搅拌30min。分层，有机溶液用sat.aq.NaHCO3洗涤，然后真空浓缩。产物通过硅胶色谱纯化(0－100％的异己烷的EtOAc溶液)，获得(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯5c(790mg,92％)，为浓厚的无色油状物：m/z 352[M+H]+(ES+)，Rt 2.01min(方法1)。
5的制备方法
向(S)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸甲酯5c(200mg,0.6mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂5d(72mg,0.41mmol)的无水DCE(2mL)溶液，随后加入Ti(iPrO)4(0.12mL,0.41mmol)。将获得的悬浮液于室温下搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg,0.65mmol)，将混合物于室温下搅拌20h。将混合物在硅胶上真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(20－40％的EtOAc的异己烷溶液)，获得顺式和反式非对映异构体的2:1混合物。将混合物溶于THF(1.6mL)、MeOH(0.4mL)和水(0.4mL)中，采用LiOH(19mg,0.79mmol)处理。将混合物于室温下搅拌20h，然后采用1M HCl处理，真空浓缩。将残留物在水(5mL)和DCM(5mL)之间分配，通过疏水性烧结玻璃漏斗过滤。将有机溶液真空浓缩，产物通过硅胶色谱纯化(0－50％(1％的AcOH的EtOAc溶液)的异己烷溶液)，获得(2S,4R)-1-(2,2-二苯基乙酰基)-4-(7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-基)哌啶-2-甲酸5(24mg,10％)，为白色固体：m/z499[M+H]+(ES+),497[M-H]-(ES-)，Rt5.60min(方法2)。
生物学实施例1：AT2受体结合
材料
除非另有规定，试剂均购自Sigma-Aldrich。透析的胎牛血清(FBS)获自LifeTechnologies(cat.no.10073772)。人血管紧张素AT2受体细胞系(cat.no.ES-070-C)、[125I]CGP 42112A(cat.no.NEX324025UC)和MicroScintTM 40(cat.no.6013641)购自PerkinElmer.CGP 42112A(cat.no.2569)，PD 123,319二三氟乙酸盐(cat.no.1361)获自Tocris Biosciences。EMA401[(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉甲酸]采用WO2012/010843所述方法通过合成获得。
培养基和溶液
1.生长培养基
CHO DHFR-培养基
10％FBS，经透析的
1mM丙酮酸钠
2mM L-谷氨酰胺
2.收获缓冲液
PBS
2mM EDTA
3.悬浮缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
10M EDTA
4.再悬浮缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
0.1mM EDTA
0.1％蔗糖
5.结合试验缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
5mM MgCl2
1mM EDTA
0.1％明胶
6.洗涤缓冲液
50mM Tris-HCl,pH 7.4
膜制备方法
●将稳定表达人AT2受体的CHO-K1细胞在生长培养基中培养。
●将细胞接种到T-175烧瓶中，生长至70－80％汇合。
●将培养基自汇合烧瓶中取出，细胞用温PBS洗涤。
●通过采用收获缓冲液于37℃培养10分钟收获细胞，然后转移至冰上的离心管中。
●细胞于4℃以200g离心5分钟。
●将细胞沉淀在冰冷的悬浮缓冲液中均化。
●均化物于4℃以40,000g离心15分钟。
●将沉淀再悬浮于冰冷的再悬浮缓冲液中，于4℃以40,000g离心15分钟。
●将最终的沉淀在冰冷的再悬浮缓冲液中匀化。
●通过BCA分析方法测定蛋白质浓度，采用BSA作为标准物。
化合物制备
化合物制备自100％DMSO中的10mM储备液。使用电子多通道移液器进行稀释。在每个实验中包括化合物CGP 421 12A(制备自水中的1mM储备液)和EMA401(制备自100％DMSO中的10mM储备液)作为标准物。
剂量板制备(96-孔板)
●以100×最终分析浓度在100％DMSO中制备化合物稀释液。
●将化合物在100％DMSO中稀释至适当的最大浓度。
●将30μL化合物加至A列。
●将21.6μL的100％DMSO加至B-H列。
●自A列转移10μL至B列中(半对数稀释)。
●自B列转移10μL至C列(半对数稀释)。
●自C列转移10μL至D列(半对数稀释)。
●自D列转移10μL至E列(半对数稀释)。
●自E列转移10μL至F列(半对数稀释)。
●自F列转移10μL至G列(半对数稀释)。
●自G列转移10μL至H列(半对数稀释)。
工作板制备(96-孔板)
●将化合物在试验缓冲液中稀释10倍。
●将剂量板的10μL化合物溶液转移至工作板的相应的孔中。
●将90μL试验缓冲液加至工作板的孔中。
●工作溶液含有在试验缓冲液中的10％DMSO(1％的DMSO最终试验浓度)。
对照
●在没有未标记配体的情况下测定总结合(高对照)。在试验缓冲液中制备10％DMSO溶液。
●在大量过量PD 123,319(10μM)存在下，测定非特异性结合(低对照)，将1mM的PD123,319的水溶液用试验缓冲液中的10％DMSO稀释10倍。
试验板制备(96-孔板)
将15μL化合物溶液转移至试验板的一式两份孔中。每块板测试5种化合物。将15μL的对照溶液转移至分析板的第1和12列。
AT2受体结合试验方法
●将终浓度为0.05nM的15μL的[125I]CGP 42112A加至试验板的孔中。
●采用21号针分散膜，在试验缓冲液中稀释至适当的蛋白浓度。
●将120μL的膜悬浮液(15μg蛋白/孔)加至试验板的孔中。
●将试验板于室温下温育2h。
●使用洗涤缓冲液预湿润滤器后，采用 HTS真空岐管(Millipore,cat.no.MSVMHTS00)通过GF/C板(Millipore,cat.no.MAFCN0B50)快速过滤终止温育。
●采用冰冷的洗涤缓冲液洗涤滤器5次。
●将滤器于室温下干燥。
●向每个孔中加入50μL的MicroScintTM 40。
●采用MicroBeta闪烁计数仪以Trilux模式测定结合的125I，每孔测定1分钟。
数据分析
数据采用Dotmatics Studies以4参数对数方程拟合用于测定IC50值。采用在各自的饱和结合试验中测定的[125I]CGP 42112A Kd的估算值(0.15nM)，通过Cheng-Prussoff方程获得Ki值。典型的试验性能参数为S/B＝11；Z’＝0.60。标准化合物的解离常数(pKi)如下(平均值±S.E.M.)：CGP42112A 9.75±0.06；EMA401 8.71±0.06。
结果如下表所示：
参考
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Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中环G为5-8元环；
X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或环系；
Z不存在或者选自–CR4R5-、-CR6R7CR4R5-、-W-CR4R5-；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
n选自1-4的整数；
m选自1-3的整数；
p选自1或2的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐，
其中环G为5-8元环；
X为-(CR6R7)n-或-(CR6R7)m-W-；
Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的苯基；
Z不存在；
W为-O-或-S(O)2-；
R1为-CO2H或羧酸生物电子等排体；
R2为氢；
R3为-C(O)CH(芳基)(芳基)；
R4和R5为氢；
R6和R7为氢；
n选自1-4的整数；
m选自1-3的整数。
3.权利要求1或2中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R1为-CO2H或-C(O)NHSO2C3-8环烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R3为-C(O)CH(苯基)(苯基)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中n为1、2或4。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2。
7.权利要求1的化合物，所述化合物为式(II)化合物或其可药用的盐：
其中
X选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；
Ar为芳族或杂芳族环或环系；
R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；
R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚链烯基R12和-C2-6亚炔基R12；
R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；
每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基基团；
R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基基团；
W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；
R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；
R11选自氢和烷基；
R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R14独立选自氢和卤素；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、-OR13、-SR13、卤素、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-CON(R13)2、-C(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；
m选自1-3的整数；
n选自1-4的整数；
p选自1或2的整数；
q为0或1-4的整数；
其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的。
8.权利要求7的式(II)化合物或其可药用的盐：
其中
X为-(CR6R7)n-或-(CR6R7)m-W-；
Ar为芳族环系；
R1为-CO2H或羧酸生物电子等排体；
R2为氢；
R3为-C(O)CH(芳基)(芳基)；
R4和R5为氢；
R6和R7为氢；
W为-O-或-S(O)2-；
R13为烷基；
每个R15独立选自-C1-6烷基、-OR13、卤素和-CN；
m选自1-3的整数；
n选自1-4的整数；
q为0或1-4的整数。
9.权利要求7或8中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为-CO2H或-C(O)NHSO2C3-8环烷基；
R3为-C(O)CH(苯基)(苯基)；
Ar为苯基。
10.权利要求7-9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
n为1、2或4；
m为1或2；
q为1或2。
11.药用组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
12.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防神经性疼痛的药物中的用途。
13.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：神经传导速度受损、特征为神经元超敏反应的疾病、细胞增生性疾病、与骨吸收和骨形成之间失衡相关的疾病或与神经再生异常相关的疾病。
14.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防炎性疼痛的药物中的用途。
15.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其可药用的盐在生产用于产生痛觉缺失的药物中的用途。
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