JP5948326B2 - テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物 - Google Patents
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Description
本出願は2010年7月21日出願の米国仮出願第61/366,367号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
実質的に純粋な形態の(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸がそのナトリウム塩および溶媒和物と共に記載される。該化合物、そのナトリウム塩およびその溶媒和物、ならびにそれらを含む薬学的組成物を調製するための方法も記載される。
PD 126055として知られるラセミ体の一方の鏡像異性体である(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸は、2型アンジオテンシンII(AT2)受容体アンタゴニストであり、米国特許第5,246,943号(特許文献1)およびKlutchko et al., 1994, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 4:57-62(非特許文献1)に記載されている。
1. 高価で時間のかかるクロマトグラフィー方法に依存せずに非晶形を薬学的目的に必要なレベルまで精製することは困難である。
2. 化合物1の非晶形は、薬学的使用に許容されるレベルまで除去することが困難な残留溶媒を保持する。
3. 化合物1の非晶形は非常に低い水溶解度を有し、これによりその経口バイオアベイラビリティが限定される。
(i) (S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸をナトリウムアルコキシドで処理する工程;
(ii) 得られた(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の結晶性アルコール溶媒和物を形成する工程; および
(iii) 工程(ii)において形成された溶媒和物を再結晶させる工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を調製する方法が提供される。
(i) (S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のイソキノリン窒素原子を下記式の活性化環状アミドでアシル化する工程:
式中、A環は5員窒素含有複素環である; および
(ii) アルコール溶媒中で工程(i)の生成物をアルコキシド塩によって処理する工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩のアルコール溶媒和物を調製する方法が提供される。
[本発明1001]
(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩、およびその溶媒和物。
[本発明1002]
非晶形である、本発明1001のナトリウム塩。
[本発明1003]
結晶性溶媒和物の形態である、本発明1001のナトリウム塩。
[本発明1004]
溶媒和物が、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、または約2個〜約5個の水分子を有する水和物である、本発明1003のナトリウム塩。
[本発明1005]
溶媒和物がエタノールまたはイソプロパノール溶媒和物である、本発明1004のナトリウム塩。
[本発明1006]
溶媒和物が、約2個の水分子を有する水和物である、本発明1004のナトリウム塩。
[本発明1007]
溶媒和物が、約3個〜約5個の水分子を有する水和物である、本発明1004のナトリウム塩。
[本発明1008]
前記結晶性溶媒和物が、約19.3°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1006のナトリウム塩水和物。
[本発明1009]
前記X線粉末回折パターンが、約18.2°2θでのピークをさらに示す、本発明1008のナトリウム塩水和物。
[本発明1010]
前記結晶性溶媒和物が、約55.7、約128.2、および約151.3ppmでのピークを含む固体 13 C NMRスペクトルを示す、本発明1009のナトリウム塩水和物。
[本発明1011]
前記結晶性溶媒和物が、約15.2°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1007のナトリウム塩水和物。
[本発明1012]
前記X線粉末回折パターンが、約4.8、約7.3、約12.0、約12.6、約23.5、および約24.5°2θからなる群より選択される少なくとも2つのピークをさらに含む、本発明1011のナトリウム塩水和物。
[本発明1013]
前記結晶性溶媒和物が、約53.7、約122.9、および約128.1ppmでのピークを含む固体 13 C NMRスペクトルを示す、本発明1012のナトリウム塩水和物。
[本発明1014]
前記結晶性溶媒和物が、約14.3°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1005のエタノール溶媒和物。
[本発明1015]
前記結晶性溶媒和物が、約14.7°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1005のエタノール溶媒和物。
[本発明1016]
前記結晶性溶媒和物が、約14.3、約14.7、約26.9、および約29.7°2θを含む群より選択される少なくとも2つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1005のエタノール溶媒和物。
[本発明1017]
前記結晶性溶媒和物が、約18.4、約139.7、および約141.4ppmでのピークを含む固体 13 C NMRスペクトルを示す、本発明1016のエタノール溶媒和物。
[本発明1018]
前記結晶性溶媒和物が、約20.6、約26.6、約27.2、約28.3、および約29.3°2θからなる群より選択される少なくとも1つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1005のイソプロパノール溶媒和物。
[本発明1019]
前記結晶性溶媒和物が、約25.0、約26.0、約26.6、約27.2、約28.3、および約29.3°2θからなる群より選択される少なくとも2つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1018のイソプロパノール溶媒和物。
[本発明1020]
前記結晶性溶媒和物が、約10.8、約14.0、約21.1、約21.9、および約22.5°2θからなる群より選択される少なくとも1つのピークをさらに含むX線粉末回折パターンを示す、本発明1018のイソプロパノール溶媒和物。
[本発明1021]
前記結晶性溶媒和物が、約63.1および約140.7ppmでのピークを含む固体 13 C NMRスペクトルを示す、本発明1020のイソプロパノール溶媒和物。
[本発明1022]
実質的に純粋な形態の(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸。
[本発明1023]
(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸、そのナトリウム塩、または該ナトリウム塩の溶媒和物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩を含む、本発明1023の薬学的組成物。
[本発明1025]
ナトリウム塩が非晶形である、本発明1024の薬学的組成物。
[本発明1026]
経口送達用に製剤化される、本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1027]
(i) (S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸をナトリウムアルコキシドで処理する工程、
(ii) (i)で形成され得られたナトリウム塩の結晶性アルコール溶媒和物を形成する工程、および
(iii) 溶媒和物を再結晶させる工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩またはその溶媒和物を調製する方法。
[本発明1028]
結晶性アルコール溶媒和物が、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、または約2個〜約5個の水分子を有する水和物である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
工程(ii)において形成された結晶性アルコール溶媒和物のアルコール分子が、工程(iii)の前、途中、または後に、別の溶媒和物分子に交換される、本発明1027の方法。
[本発明1030]
工程(iii)において再結晶される溶媒和物がイソプロパノール溶媒和物である、本発明1027または1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
形成される溶媒和物が水和物である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
溶媒和物を乾燥させるさらなる工程を含む、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
ナトリウム塩を酸性化することで実質的に純粋な形態の(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸を形成する工程をさらに含む、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
(i) (S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のイソキノリン窒素原子を、下記式の活性化環状アミドでアシル化する工程であって、
式中、環Aが5員窒素含有複素環である、工程、および
(ii) アルコール溶媒中で工程(i)の生成物をアルコキシド塩によって処理する工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩のアルコール溶媒和物を調製する方法。
(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩(以下、化合物2と呼ぶ)は下記式を有する。
((R-S)/(R+S)) x 100 = %ee
式中、RおよびSは、R + S = 1となる鏡像異性体の各分率である。特定の態様では、(S)-鏡像異性体のeeは高く、すなわち80%を超え、特に85%、87.5%、90%、92.5%、95%、96%、97%、98%、99%を超え、100%を含む。
(i) (S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のイソキノリン窒素原子を下記式の活性化環状アミドでアシル化する工程:
式中、A環は5員窒素含有複素環である; および
(ii) アルコール溶媒中で工程(i)の生成物をアルコキシド塩によって処理する工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩のアルコール溶媒和物を調製する方法が提供される。
ラセミ体の古典的分割
化合物1および化合物3のラセミ混合物を米国特許第5246943号の方法によって得て、キラル塩形成を使用する分割に供した。20個のキラル塩基を使用して、化合物1および化合物3を含有するラセミ材料から鏡像異性体をキラル塩として分離した。分割手順は、結晶化した固体形態で鏡像異性体化合物1の塩を与えるというものであり、そこから遊離酸である化合物1を調製することができた。
ラセミ体のさらなるキラル分割
溶媒500μL中遊離酸50mgを使用して、表5に記載の適切な溶媒中にラセミ化合物を溶解させた。溶液中に完全には溶解しなかったキラル塩基を遊離酸溶液に固体として加えて、溶液全体が1.05モル当量のキラル溶液を含有するようにした。溶液を攪拌しながら50℃に加熱した後、20時間かけて10℃に冷却した。
X線粉末回折(XRPD)
Siemens D5000
XRPDパターンをBruker AXSまたはSiemens D5000回折計上で収集した。
粉末を受け取ったまま使用して、周囲条件下で処理される試料を平板検体として調製した。研磨されたゼロバックグラウンド(510)シリコンウェーハに切り込んだ空洞に試料約35mgを徐々に充填した。分析中に試料をそれ自体の平面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである。
角度範囲: 2〜42°2θ
ステップ幅: 0.05°2θ
収集時間: 4秒/ステップ-1
X線粉末回折パターンをBruker AXS C2 GADDS回折計上でCuKα線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、オートサンプルポジショニング用レーザービデオ顕微鏡およびHiStar二次元面積検出器を使用して収集した。X線光学は、単一のGobel多層ミラーと0.3mmのピンホールコリメータとの組み合わせからなる。
粉末を受け取ったまま粉砕せずに使用して、周囲条件下で処理される試料を平板検体として調製した。試料約1〜2mgをガラススライドに軽く押しつけて平らな表面を得た。
非周囲条件下で処理される試料を熱伝導性化合物と共にシリコンウェーハ上に載せた。次に試料を約20℃/分で適温に加熱し、続いて約1分間等温に保持した後、データ収集を開始した。
Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置を備えたBruker AXS 1K SMART CCD回折計上でデータを収集した。構造を、SHELXSプログラムまたはSHELXDプログラムのいずれかを使用して解析し、Bruker AXS SHELXTLスイートの一部としてのSHELXLプログラムによって精密化した。別途明記しない限り、炭素に結合した水素原子を幾何的に配置し、ライディング等方性変位パラメータによって精密化した。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成に位置づけ、等方性変位パラメータによって自由に精密化した。
オートサンプラーを備えたBruker 400MHz分光計上でNMRスペクトルを収集した。別途明記しない限り、試料をd6-DMSO中で調製した。
NMRスペクトルをBruker Avance DRX-200分光光度計上で収集した。試料を50.3MHzでの13C NMRのために4mm Bruker SBマジック角回転プローブ中にて5kHzで回転させた。試料を4mm ZnO NMRローターに充填し、Kell-Fキャップで封止した。13Cデータ取得の間、プロトンデカップリングのために、プロトン送信機出力を90°パルス幅2.8μ秒に対応する値に増大させた。過渡状態を1時間にわたって平均した。グリシンのカルボニル共鳴(176ppm)を使用して化学シフトを外部基準に基準化した。
50ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000上でDSCデータを収集した。認定インジウムを使用して機器をエネルギーおよび温度較正のために較正した。
16ポジションオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGA上でTGAデータを収集した。認定アルメルを使用して機器を温度較正した。
CFRSorpソフトウェアによって制御されるHiden IGASorp水分吸収分析計を使用して吸収等温線を得た。Huber再循環油浴によって試料温度を25℃に維持した。乾燥窒素流と湿潤窒素流とを総流量250mL/分で混合することによって湿度を制御した。試料の近くに位置する較正済みVaisala RHプローブ(動的範囲0〜95%RH)によって相対湿度を測定した。%RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和)を微量天秤(精度±0.001mg)によって常にモニタリングした。
各試料の含水量をMettler Toledo DL39電量計上でHydranal Coulomat AG試薬およびアルゴン掃流を使用して測定した。水の進入を回避するためのスバシールに接続された白金TGAパン上で、秤量された固体試料を容器に導入した。滴定当たり試料約10mgを使用し、二つ組での決定を行った。
純度決定
ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステム上でChemStationソフトウェアv9を使用して純度分析を行った。方法を表7および表8に示す。
データをMetrohm 861 Advanced Compact IC上でIC Netソフトウェアv2.3を使用して収集した。試料を水中1000ppmストックとして調製した。試料の溶解度が低い場合、DMSOなどの好適な溶媒を使用した。試験前に試料を適切な溶媒で50ppmまたは100ppmに希釈した。分析されるイオンの公知濃度の標準溶液との比較によって定量化を実現した。条件を表9Aおよび表9Bに示す。
塩選択
表10に明記するように化合物1を溶媒イソプロパノール(IPA)またはテトラヒドロフラン(THF)に溶解させ、薬学的に許容される塩基1.05モル当量を加えた。塩基が溶解しない場合でない限りは塩基を1モル溶液で調製し、そのような場合は固体として加えた。すべての溶液に塩基1.05モル当量を加えた。
さらなる塩選択
カリウムまたはナトリウムとの塩を作製する試みを異なる溶媒によって繰り返した。化合物1 20mgを適切な溶媒20μLに溶解させ、そこに水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム1.05モル当量を1モル水溶液として加えた。溶液を50℃に2時間加熱し、21時間かけて5℃に冷却し、その間ずっと攪拌した。冷却後固体が形成されない場合、溶液を超音波処理し、その後依然として固体が形成されない場合、溶媒を蒸発させて塩を結晶化させることを試みた。
ナトリウム塩試験
ゴムからの結晶化なしに直接ナトリウム塩エタノール溶媒和物である化合物4を形成する試みとして、水中水酸化ナトリウムを使用する代わりにエタノール中ナトリウムエトキシドを使用して塩を調製した。初期調製における水の存在が結晶化を防止した可能性があると考えられた。
ナトリウム塩水和物
ナトリウム塩水和物は高湿度への曝露によってのみ調製され、したがって、一連の実験を、溶液から水和物を結晶化させることによりナトリウム塩溶媒和物を水和物に変換するように設定した。
一ナトリウム塩(化合物2)の多形
一エタノール和物ナトリウム塩(化合物4)約30mgを15個の各バイアルに加えた。適切な溶媒200μLを加えて、室温での溶解度を記録した。材料が完全に溶解した場合、5℃に置き、完全には溶解しなかった場合、50℃に置いた。次にすべてのバイアルを5℃で16時間保管した。固体を与えた溶液をXRPDによって分析し、溶液のままであったものを周囲条件でゆっくりと蒸発させた。結果を表19に示す。
化合物1のカリウム塩
ナトリウムエトキシドを使用してナトリウム塩を形成するための手順を、カリウムエトキシドを使用して繰り返した。非晶質遊離酸である化合物1 25mgをエタノール50μLに溶解させた。カリウムエトキシド(エタノール中24%)22μL、1モル当量を加え、溶液を振盪機中にて25℃で3日間保管した。固体は析出せず、バイアルを超音波処理器中に5分間置いた後、5℃で保管して、カリウム塩の結晶化を誘導するように試みた。ある範囲の異なる溶媒を使用してこれを繰り返して遊離酸を溶解させた。結果を表21に示す。
化合物1のカルシウム塩およびマグネシウム塩
ナトリウムイオンをカルシウムまたはマグネシウムイオンに交換する試みにおいて、化合物2の一エタノール和物ナトリウム塩を使用した。ナトリウム塩50mgをIPA/水混合物に溶解させた。塩化カルシウム5.47mgおよび塩化マグネシウム4.70mgをメタノール11mLおよび9mLにそれぞれ溶解させた。塩化カルシウム溶液と塩化マグネシウム溶液をそれぞれナトリウム塩50mgの溶液に加え、3時間攪拌した後、5℃で終夜保管した。
ナトリウム塩から遊離酸への変換
非晶質化合物2(5.00g、8.59mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、1M HCl(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて黄色泡状物を得た。この泡状物を50℃で2時間高真空乾燥させて黄色泡状物4.373g(100%)を得た。1H NMRスペクトル中でのδ1.25、2.39および2.87での積分は、酢酸エチル2.6% w/wが泡状物中に捕捉されたままであることを示唆した。HPLC分析は純度97.1%を示す。キラルHPLCは、試料が鏡像体過剰率>98%であることを示す。
遊離酸の再結晶
実施例10において形成された遊離酸(化合物1)を10個のバイアルに各25mgで加え、そこに適切な溶媒15μLを加え、50℃で4時間と室温で4時間とを循環させる熟成室に3日間配置した。この時間の後、再結晶されなかったものを超音波処理し、依然として固体が形成されない場合は5℃で保管した。結果を表22に示す。
ナトリウム塩から遊離酸を結晶化させる試み
α-メチルベンジルアミン塩から化合物1の非晶形を調製する手順は米国特許第5,246,943号(1992年)に記載されており、これは化合物1のα-メチルベンジルアミン塩のメタノール溶液に硫酸水素カリウム水溶液を加えることを包含する。硫酸水素カリウム溶液を用いる析出によって化合物1の遊離酸形態を調製するこの技術は、この技術をナトリウム塩(化合物2)に適用する際に得られた遊離酸の物理的形態を特性決定する試みにおいて使用された。ナトリウム塩50mgを最小量のメタノールに溶解させ、硫酸水素カリウム溶液をメタノール中に(硫酸水素カリウム1%過剰で)滴下して遊離酸を析出させた。50℃と室温とを4時間毎に交替させる熟成室にバイアルを3日間配置した。試料を濾過し、XRPDディフラクトグラムは材料が非晶質であることを示したが、ディフラクトグラム中には残留無機材料の一部が引き起こすいくつかのピークが存在した。
様々な湿度に対するエタノール溶媒和物の安定性
エタノール溶媒和物の試料を40℃/75%RHに終夜置いてナトリウム塩三水和物を形成した。この変換をXRPDによって変換した後で水和形を使用した。約600mgを調製した。
化合物2の溶解度および安定性
水、メタノール、アセトニトリル(ACN)およびイソプロパノールより選択される溶媒中、ならびにpH 1、2、7および8の50mMリン酸緩衝液、pH 3、4、5および6の50mMクエン酸緩衝液、ならびにpH 9の50mMホウ酸緩衝液中での化合物2の溶解度を評価した。
HPMCおよびゼラチンカプセル剤の比較
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、ヒプロメロースとしても知られる)とゼラチンとの両方の20個のカプセルに25±1mgの非晶質化合物2を充填することで、HPMCカプセル剤に見られるより低い含水量が該化合物の水取り込みを遅延させるか否かの決定を行った。両方のカプセル剤の種類の化合物2の試料を25℃/60%RHおよび40℃/75%RHに1週間置いた。試料をt=0およびt=1週間での含水量、抗力および純度%(面積%)について分析した。
20個の透明サイズ00 HPMCカプセル剤および20個の透明サイズ00ゼラチンカプセル剤に手でAPIを充填した。
t=0時点で化合物2を含水量、抗力および純度%(面積%)について分析した。
含水量について化合物2の2つの試料をt=0で採取した。HPMCカプセルに充填した後に第1の試料を採取し、ゼラチンカプセルに充填した後に第2の試料を採取した。この試料採取手順を行うことで、カプセル剤に充填している間に起こった水取り込みを相殺した。
化合物2 76.17mgを100mLメスフラスコに直接秤量した。
化合物2の粒径分布、粉体流、かさ密度、タップ密度および製粉可能性
化合物2の粒径分布を篩スクリーン分析によって決定した。53、106、250、500、710および1000μmメッシュスクリーンを含む一連の篩に化合物2の試料を通した。篩い分けが生じる前および後に各スクリーンを秤量することで、各粒径での化合物の量を決定した。
溶解比較
固体ナトリウム塩の3つの形態、すなわち一ナトリウム三水和物(化合物6)、一ナトリウム塩二水和物(化合物7)および非晶質化合物2の溶解を分析した。
非晶質化合物2を周囲温度/75%RHに24時間曝露することで結晶性材料を作製した。乾燥室中に封止された飽和塩化ナトリウム溶液を使用してこれらの条件を作り出した。結晶性材料を作り出した時点でそれを収集し、溶解試験が行われるまで2〜8℃で保管した。25mg±1mgをサイズ00乳白色ゼラチンカプセル剤に秤量することで、溶解用の2つの試料を調製した。
化合物2のイソプロパノール溶媒和物の試料を周囲温度および湿度条件に2週間置くことで結晶性化合物7二水和物を作製した。化合物2のイソプロパノール溶媒和物は容易に二水和物に変換される。化合物7を調製した時点でそれを収集し、溶解試験を行うまで2〜8℃で保管した。25mg±1mgをサイズ00乳白色ゼラチンカプセル剤に秤量することで、溶解用の2つの試料を調製した。
非晶質化合物2 25mg±1mgをサイズ00乳白色ゼラチンカプセル剤に秤量することで、溶解用の2つの試料を調製した。
製剤
表35に示す成分を混合して均一混合物を得て、混合物をゼラチンまたはHMPCカプセル剤中に入れた。
遊離酸化合物1からの化合物2の調製
化合物1(31.35g、61.8mmol、純度95.82%)をジクロロメタン(DCM)(150mL)に溶解させ、ナトリウムエトキシド溶液(20.05mL、21%w/w)で処理した。混合物を蒸発乾固させた後、酢酸エチル(110mL)に溶解させた。この溶液にイソプロパノール(315mL)を攪拌しながら滴下したところ、急速な結晶化が引き起こされた。イソプロパノールの添加完了の20分後、結晶を濾過し、イソプロパノール(80mL)で洗浄し、シンターで約3時間乾燥させた。これによりクリーム色粉末28.71gを得た。この材料を蒸留水290mLに昇温(40℃)させながら溶解させ、周囲温度で1時間攪拌した結果、結晶化した。混合物を濾過し、残渣を減圧乾燥させて白色固体21.35g(65%)を得た。HPLC分析は、材料が>98%e.e.および純度99.3%であることを明らかにした。
イソキノリンのアシル化、および結晶化
アシル化工程
ジクロロメタン(DCM)、イソキノリン(1.0当量)およびピリジン(6.0当量)の懸濁液を不活性窒素雰囲気下で-12±2℃に冷却した。内温を-10℃以下に維持しながらクロロトリメチルシラン(4.0当量)を徐々に懸濁液に加えた。添加完了後、ほぼ均一の溶液が生じる。反応混合物を最低20分間攪拌し、内温を-12±2℃に調整した。次に、内温を-10℃未満に維持しながらジフェニルアセチルクロリドのDCM溶液(0.9当量)を徐々に反応混合物に加えた。添加完了後、内温を-10℃未満に維持しながら反応混合物を最低15分間攪拌した。
粗ナトリウム塩エタノール溶媒和物化合物4を酢酸エチル(EA)に溶解させた後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させた後、+20±5℃で攪拌した。攪拌酢酸エチル溶液にイソプロパノールを制御添加で徐々に加えた。これはイソプロパノール溶媒和物である化合物5の結晶化を引き起こす。添加完了後、混合物を1時間攪拌した。結晶を濾過、イソプロパノールで洗浄した。イソプロパノールレベルが10%未満になるまで結晶を減圧乾燥させた。攪拌下のRO水に結晶を加えて急速な溶解を生じさせた。得られた溶液を2時間攪拌して濃厚析出物を形成させた。次に得られたスラリーを凍結乾燥させて化合物2を帯黄白色粉末として得た。
ピラゾール活性エステル形成
ガラスまたはステンレス鋼のジャケット付き容器を不活性雰囲気下に置いた。溶液にピラゾール(1.1当量)、N-メチルモルホリン(NMM)(1.3当量)および酢酸エチルを加えた。ジフェニルアセチルクロリドの酢酸エチル溶液(1.0当量)を徐々に加えた。内温を+30℃未満に維持するように反応溶液に冷却を適用した。添加完了後、内容物を最低20分間攪拌した。反応混合物を水、1M硫酸(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x)、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル相を濃縮し、残渣をヘプタンで抜き取った。
ガラスライニングまたはステンレス鋼容器を不活性雰囲気下に置いた。容器にDMF、テトラメチルグアニジン(1.03当量)およびイソキノリン(1.0当量)を加えた。混合物を約1時間攪拌して溶解を生じさせた(この段階では部分的溶解のみが予想された)。反応混合物にピラゾール活性エステル(1.2当量)を加えた。反応混合物を最低16時間攪拌した。IPC(HPLC)を行うことで反応の程度を確認した(合格条件: 残留イソキノリン<5.00%)。ジメチルエチレンジアミン(0.3当量)を反応混合物に加え、攪拌をさらに2時間続けた。IPC(HPLC)をピラゾール活性エステルについて行った(合格条件: ピラゾール活性エステル<0.10%)。
化合物2のバイオアベイラビリティ
HPMCカプセル剤中の化合物2を健康な男性対象(18〜55歳)に様々な量、すなわち10mg、25mg、50mg、100mgおよび200mgで1日1回、7日間経口投与した。
単回経口投薬後のオスビーグル犬における化合物2(非晶質)、6、7および1の薬物動態分析
この試験は、絶食状態で単回経口カプセル剤として投与された以下の4つの形態の化合物1のPKプロファイルを比較するように設計された。動物のランダム化スケジュールを以下の表に要約する。手短に言えば、試験は4匹のオスのイヌからなり、それぞれ10mg/kgの単一用量の以下の4つの各化合物、すなわち化合物2ナトリウム塩非晶質、化合物6、化合物7および化合物1遊離カルボン酸を受け取った。投薬間には4日間の休薬期間が存在した。試験1日目、4日目、8日目および11日目の所定の時点で各動物から血液試料を収集した。有効なHPLC-MS/MSアッセイによって血漿を化合物1について分析した。
A - 化合物2(非晶質)
B - 化合物6
C - 化合物7
D - 化合物1
・Cmaxは、投薬後に観察される最大血漿中濃度である。
・Tmaxは、Cmaxに到達するまでの時間である。
・T1/2は、ln(2)/λによって計算される見かけの半減期であり、λは、終末相の対数線形部分の速度定数である。血漿中濃度-時間曲線の分布相後の3つの値のうちの最小値がλの計算に必要である。
・AUC(0-T)は、線形台形法を使用して決定される、ゼロ時点から最終測定可能血漿中濃度の時点までの血漿中濃度-時間曲線下の面積である。
・AUC(0-inf)は、ゼロ時点から無限大までの血漿中濃度-時間曲線下の面積である。AUC(0-T)とTから無限大までの外挿面積とを合計することで計算される。
a 中央値および範囲として表す
b 調和平均および擬似SDとして表す
BQL - 定量化可能限界未満<2.00ng/mL
NA - 該当なし
a 中央値および範囲として表す
b 調和平均および擬似SDとして表す
BQL - 定量化可能限界未満<2.00ng/mL
NA - 該当なし
a 中央値および範囲として表す
b 調和平均および擬似SDとして表す
BQL - 定量化可能限界未満<2.00ng/mL
NA - 該当なし
a 中央値および範囲として表す
b 調和平均および擬似SDとして表す
BQL - 定量化可能限界未満<2.00ng/mL
NA - 該当なし
ND - 未決定
Claims (29)
- (S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の結晶性溶媒和物。
- 溶媒和物が、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、または2個〜5個の水分子を有する水和物である、請求項1記載の結晶性溶媒和物。
- 溶媒和物がエタノールまたはイソプロパノール溶媒和物である、請求項2記載の結晶性溶媒和物。
- 溶媒和物が、2個の水分子を有する水和物である、請求項2記載の結晶性溶媒和物。
- 溶媒和物が、3個〜5個の水分子を有する水和物である、請求項2記載の結晶性溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、19.3°2θ±0.1°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項4記載のナトリウム塩水和物。
- 前記X線粉末回折パターンが、18.2°2θ±0.1°2θでのピークをさらに示す、請求項6記載のナトリウム塩水和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、55.7、128.2、および151.3ppm±0.2 ppmでのピークを含む固体13C NMRスペクトルを示す、請求項7記載のナトリウム塩水和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、15.2°2θ±0.1° 2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項5記載のナトリウム塩水和物。
- 前記X線粉末回折パターンが、4.8、7.3、12.0、12.6、23.5、および24.5°2θ±0.1°2θからなる群より選択される少なくとも2つのピークをさらに含む、請求項9記載のナトリウム塩水和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、53.7、122.9、および128.1ppm±0.2 ppmでのピークを含む固体13C NMRスペクトルを示す、請求項10記載のナトリウム塩水和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、14.3°2θ±0.1°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項3記載のエタノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、14.7°2θ±0.1°2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項3記載のエタノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、14.3、14.7、26.9、および29.7°2θ±0.1°2θを含む群より選択される少なくとも2つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項3記載のエタノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、18.4、139.7、および141.4ppm±0.2 ppmでのピークを含む固体13C NMRスペクトルを示す、請求項14記載のエタノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、20.6、26.6、27.2、28.3、および29.3°2θ±0.1°2θからなる群より選択される少なくとも1つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項3記載のイソプロパノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、25.0、26.0、26.6、27.2、28.3、および29.3°2θ±0.1°2θからなる群より選択される少なくとも2つのピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項16記載のイソプロパノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、10.8、14.0、21.1、21.9、および22.5°2θ±0.1°2θからなる群より選択される少なくとも1つのピークをさらに含むX線粉末回折パターンを示す、請求項16記載のイソプロパノール溶媒和物。
- 前記結晶性溶媒和物が、63.1および140.7ppm±0.2 ppmでのピークを含む固体13C NMRスペクトルを示す、請求項18記載のイソプロパノール溶媒和物。
- (S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩の結晶性溶媒和物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
- 経口送達用に製剤化される、請求項20記載の薬学的組成物。
- (i) (S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸をナトリウムアルコキシドで処理する工程、
(ii) (i)で形成され得られたナトリウム塩の結晶性アルコール溶媒和物を形成する工程、および
(iii) 溶媒和物を再結晶させる工程
を含む、(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸のナトリウム塩またはその溶媒和物を調製する方法。 - 結晶性アルコール溶媒和物が、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、または2個〜5個の水分子を有する水和物である、請求項22記載の方法。
- 工程(ii)において形成された結晶性アルコール溶媒和物のアルコール分子が、工程(iii)の前、途中、または後に、別の溶媒和物分子に交換される、請求項22記載の方法。
- 工程(iii)において再結晶される溶媒和物がイソプロパノール溶媒和物である、請求項22または24のいずれか一項記載の方法。
- 形成される溶媒和物が水和物である、請求項24記載の方法。
- 溶媒和物を乾燥させるさらなる工程を含む、請求項22〜26のいずれか一項記載の方法。
- ナトリウム塩を酸性化することで実質的に純粋な形態の(S)-2-(ジフェニルアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-5-(フェニルメトキシ)-3-イソキノリンカルボン酸を形成する工程をさらに含み、実質的に純粋な形態は、96%超の化学的純度および/または97%ee超を有する生成物であることを示す、請求項22〜26のいずれか一項記載の方法。
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JP2016164178A (ja) * | 2010-07-21 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物 |
JP2017214415A (ja) * | 2010-07-21 | 2017-12-07 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物 |
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