JP2018507897A

JP2018507897A - 複素環化合物およびその使用方法

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Publication number: JP2018507897A
Application number: JP2017548066A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ジェーン; ネイラー，アラン; ポールワッツ，ジョン; デイビッドマッカーシー，トーマス
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2015-03-12
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2018-03-22
Anticipated expiration: 2036-03-09
Also published as: PT3268356T; US10308628B2; EP3268356A1; CN107466293B; EP3268356B1; JP6826993B2; CN107466293A; PL3268356T3; ES2898635T3; WO2016142867A1; US20180057477A1

Abstract

本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体の拮抗に有用な複素環化合物に関する。より具体的には、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、それを含む組成物、ならびに神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経過敏と関連する状態、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害を含むＡＴ２受容体機能と関連する障害または疾患を治療または予防する方法におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、一般に、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体の拮抗に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の複素環式化合物、およびＡＴ_２受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、およびＡＴ_２受容体の調節におけるその使用、ならびにＡＴ_２受容体の調節を必要とする治療法が記載される。

ＡＴ_２受容体は１９８０年代から知られているが、その生理学的機能についてはアンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ_１）受容体と比べてほとんど知られていないが、血管収縮、アルドステロン放出、および心血管形成に対するその機能的効果は研究されている［Wexler et al., 1996］。しかし、最近になって、ＡＴ_２受容体が、神経組織の分化および再生［Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008］、細胞増殖および血管新生［Clere et al., 2010］、ならびに骨量の維持［Izu et al., 2009］に関連していることが明らかになった。

最近では、ＡＴ_２受容体拮抗薬は、治療または軽減が困難な２つのタイプの疼痛である、疼痛、具体的には炎症性疼痛［国際公開第２００７／１０６９３８号パンフレット］および神経因性疼痛［国際公開第２００６／０６６３６１号パンフレット］の治療にも関連付けられている。神経伝導速度の低下は、神経損傷とも関係しており、末梢神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、および脊椎円板ヘルニアに関与していることが明らかになった。神経伝導速度が低下することによって、反射応答は減少し、感覚異常などのような末梢感覚は変化し、場合によっては疼痛がもたらされることがあり、ＡＴ_２受容体拮抗薬が神経伝導速度を回復させることが示されている［国際公開第２０１１／０８８５０４号パンフレット］。

侵害受容性疼痛の治療には有効な治療法はあるが、炎症性疼痛および神経因性疼痛は、多くの場合でこれらの治療法に耐性を示す。さらに、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および治療が困難な他の種類の疼痛の現在の治療法は、重篤な副作用、例えば、認知力の変化、鎮静作用、悪心、ならびに麻薬の場合は、耐性および依存を有する。神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、および現在のところ治療が困難な他の疼痛状態を治療または予防するさらなる治療法が必要とされている。

細胞増殖および血管新生は、正常な組織における重要な生物学的機能である。しかし、細胞増殖および血管新生が制御されないことにより、腫瘍および他の増殖性疾患がもたらされることがある。腫瘍に対して使用可能ないくつかの有効な化学療法があるが、その多くは、不快な副作用をもたらし、かつ／または正常細胞に対して高い毒性を有する。異常細胞の増殖を制御された手法で減少させるまたは予防するためのさらなる治療法が必要とされており、ＡＴ_２受容体拮抗薬が、抗増殖力活性を有することが示されている［Clere et al., 2010］。

骨粗鬆症は、高齢者人口において、特に閉経後の女性において、深刻な問題である。現在の骨粗鬆症の治療法は、カルシウムの補充に依存している。しかし、骨形成および骨吸収の制御は複雑であり、骨量を改善するためのさらなる治療法が必要とされ、ＡＴ_２受容体拮抗薬が骨量を増加させることが示されている［Izu et al., 2009］。

神経伸長の調節におけるＡＴ_２受容体の役割および神経伸長の減少に対するＡＴ_２受容体拮抗薬の関連する効果は、ＡＴ_２受容体拮抗薬が、異所性神経再生を特徴とする疾患において有用な治療法であり得ることを示す［Chakrabarty et al., 2008］。

複素環式ＡＴ_２受容体拮抗薬が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下、細胞増殖性障害、神経過敏を特徴とする状態と関連する状態、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害、ならびに異所性神経再生と関連する障害の治療において活性を有することは公知である（国際公開第２０１３／１０２２４２号パンフレット、国際公開第２０１３／１１０１３４号パンフレット、および国際公開第２０１３／１１０１３５号パンフレット）。

しかし、本発明は、改良されたＡＴ_２受容体拮抗活性を有する新たな複素環式化合物の発見に一部基づいている。

本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

［式中、
環Ｇは、５〜８員環であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ｙは、−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している）；
Ｚは、存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−、および−Ｗ−（ＣＲ_４Ｒ_５）−から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体（bioisostere）、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法を提供する。

本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法が提供される。

本発明のさらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法が提供される。

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法を提供する。

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される場合と同じ意味を有する。本明細書に記載のものに対し、類似するまたは同等な、任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的のため、下記の用語を以下に定義する。

本明細書において使用される「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という冠詞は、１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つの）冠詞の文法的な対象を指す。例として、「要素（ａｎｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つまたは２つ以上の要素を意味する。

本明細書において使用される「約」という用語は、基準となる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量に対して３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％程度異なる数量、レベル、値、寸法、サイズ、または量を指す。

本明細書において使用される「ＡＴ_２受容体」という用語は、アンジオテンシンＩＩおよび／または１つもしくは複数の別のリガンドと結合することができるアンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ_２）受容体ポリペプチドを意味する。「ＡＴ_２受容体」という用語は、これらに限定されないが、哺乳動物、爬虫類、および鳥類のホモログを含む、ＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの脊椎動物ホモログを包含する。ＡＴ_２受容体ファミリーメンバーの代表的な哺乳動物ホモログとしては、これらに限定されないが、ネズミおよびヒトのホモログが挙げられる。

本明細書において使用される「拮抗薬」という用語は、ＡＴ_２受容体への結合およびアンジオテンシンＩＩへの接近の阻害、ＡＴ_２受容体を発現する遺伝子の阻害、またはその遺伝子の発現産物の阻害を含む、ＡＴ_２受容体の生物学的な活性および／または機能を低下させるまたは阻害する化合物を指す。「選択的」という用語は、化合物が、ＡＴ_１受容体の結合および阻害よりも高度に、ＡＴ_２受容体に結合し、かつ／またはＡＴ_２受容体活性を阻害することを意味する。場合によっては、選択的とは、ＡＴ_１受容体にほとんど結合せずに、または全く結合せずに、ＡＴ_２受容体に結合し、かつ／またはＡＴ_２受容体を阻害することを指す。

本明細書において使用される「異痛」という用語は、非侵害刺激から生じる疼痛、すなわち通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛を指す。異痛の例としては、これらに限定されるものではないが、冷感異痛、接触性異痛（軽い圧力または接触による疼痛）などが挙げられる。

「痛覚消失」という用語は、痛覚がないことならびに侵害刺激に対する感受性が低下したもしくはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、１つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。痛覚消失という用語は、「痛覚抑制」という用語を包含し、これは動物モデルにおける痛覚消失または疼痛感受性低下の定量的尺度として当技術分野で使用される。

「抗異痛」という用語は、痛覚がないことならびに非侵害刺激に対する感受性が低下したまたはない状態を含む、疼痛知覚が低下した状態を記述するために本明細書において使用される。そのような疼痛知覚が低下したまたはない状態は、当該技術分野で通常理解されるように、１つまたは複数の疼痛制御剤の投与によって誘発され、意識を失うことなく起こる。

本明細書において使用される「灼熱痛」という用語は、多くの場合、運動機能不全および発汗刺激不全ならびに後の栄養変化を伴う、焼灼痛、異痛、および外傷性の神経病変後の痛感過敏を指す。

「複合性局所疼痛症候群」は、これらに限定されるものではないが、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛などを含む疼痛を意味する。

「神経過敏を特徴とする状態」は、神経過敏および／または異痛に関連する疼痛の症状を有する状態を意味する。この種類の状態の例としては、線維筋痛症および過敏性腸症候群が挙げられる。

「異所性神経再生と関連する障害」は、ニューロンにおいて異常な軸索成長がある障害を意味する。この異常な成長は、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰痛、および癌化学療法によって誘発される神経障害を含む疼痛状態と関連し得る。

本明細書全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、挙げられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を包含することを示すが、他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を排除することを示すものではないと理解されるであろう。

「痛覚過敏」は、通常痛みを伴うとみなされる刺激に対する応答の増加を意味する。痛覚過敏状態は、通常軽度の痛みまたは最小限の痛みを伴う刺激によって引き起こされる疼痛の増加と関連するものである。

「神経因性疼痛」は、末梢神経系または中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる任意の疼痛症候群を意味する。神経因性疼痛の例としては、これらに限定されるものではないが、熱性または機械的痛覚過敏、熱性または機械的異痛、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などが挙げられる。

「侵害受容性疼痛」という用語は、感作なしに、損傷を受けていない皮膚、内臓、および他の器官に位置する侵害受容器の活性化によって引き起こされる通常の急性痛覚を指す。

本明細書において使用される「炎症性疼痛」は、炎症によって誘発される疼痛を指す。このような種類の疼痛は急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷、摩擦熱傷、または熱による熱傷を含む熱傷、関節リウマチ、骨関節炎、ならびにクローン病および大腸炎を含む炎症性腸疾患などの自己免疫疾患、ならびに心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病を含むその他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多数の状態に起因することがある。

本明細書において使用される「疼痛」という用語は、その最も広い意味を与えられ、実際のもしくは潜在的な組織損傷と関連するか、またはそのような損傷に関連して述べられる不快な感覚的および精神的な経験を含み、分化した神経終末の刺激から生じる、ほぼ局在性の、不快感、苦痛感、または苦悶感を含む。これらに限定されないが、電撃痛、幻痛、刺痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含む多くの種類の疼痛がある（Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.）。疼痛の治療の目標は、治療対象によって感知される疼痛の重症度を低下させることである。

「ＮＣＶの低下」または「神経伝導速度の低下」などの語句は、正常な神経シグナル伝導に対して評価されるパラメータのいずれか１つに明らかな異常がある任意の神経伝導を意味する。ＮＣＶの様々なパラメータが正常であるかどうかは、典型的には関連する訓練された臨床医によって評価される。ＮＣＶを評価するための当業者に公知の、一般的背景、専門用語、および手順は、「Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies」Muscle Nerve.(2006) 33(3):436-439および「Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves.」Appendix J of Current Procedural Terminology (CPT) 2007, authored by The American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine and published by the American Medical Associationに記載されている。神経伝導速度の低下または異常は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には反射応答の低下を示し、かつ知覚異常を含む末梢感覚の変化を示す疾患または障害の原因となり得るかまたはその症状であり得る。本明細書中で使用される「知覚異常（ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）」は、対象の皮膚におけるうずき、ちくちくする痛み、脱力感、または無感覚の感覚を指す。それは「ピリピリする感覚（ｐｉｎｓａｎｄｎｅｅｄｌｅｓ）」または手足の「しびれ（ｆａｌｌｉｎｇａｓｌｅｅｐ）」としても知られている。知覚異常は一過性、急性、または慢性であり得、単独で起こることがあるか、または疼痛などの他の症状を伴うことがある。

本明細書中で使用される「細胞増殖性障害」という用語は、不要なもしくは損傷した細胞が正常細胞プロセスによって除去されない疾患もしくは状態、または細胞が異所性の、不要な、もしくは不適切な増殖を経る疾患もしくは状態を指す。不適切な細胞増殖を特徴とする障害としては、例えば急性肺傷害を含む急性組織傷害から生じる炎症などの炎症状態、腫瘍を特徴とする癌を含む癌、自己免疫障害、組織肥大などが挙げられる。

「骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害」という用語には、リモデリングの間の、骨量の不十分な発達、過度の骨吸収、および不十分な骨形成のある障害が含まれる。骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する例示的な障害は骨粗鬆症である。

本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキル基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状または分枝状での配置で有するアルキル基を含む。好適なアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、炭素原子間に１つまたは複数の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルケニル基は、特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」のようなＣ_２〜Ｃ_６は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルが挙げられる。

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を指す。必要に応じて、アルキニル基は特定の数の炭素原子を有していてよい。例えば、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」のようなＣ_２〜Ｃ_６は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状のまたは分枝状の配置で有する基を含む。好適なアルキニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。

本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ_１〜６アルキレンは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキレン基を含む。好適なアルキレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。

本明細書において使用される「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルケニレン基は特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ_２〜６アルケニレンは、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルケニレン基を含む。二重結合はＥまたはＺ立体配置のいずれかであってよい。好適なアルケニレン基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２− −ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。

本明細書において使用される「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する二価の不飽和炭化水素鎖を指す。必要に応じて、アルキニレン基は、特定の数の炭素原子を有していてよく、例えばＣ_２〜６アルキニレンは、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を直線状の配置で有するアルキニレン基を含む。好適なアルキニレン基の例としては、これらに限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。

いくつかの実施形態において、アルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基中の１つまたは複数の「−ＣＨ_２−」基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−を含む、ヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基によって置換されていてよく、ここでＲは水素またはアルキルである。

本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素を指す。シクロアルキル環は、特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、３〜８員シクロアルキル基は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含む。好適なシクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

本明細書において使用される「シクロアルケニル」という用語は、不飽和環状炭化水素を指す。シクロアルケニル環は特定の数の炭素原子を含んでいてよい。例えば、５〜８員シクロアルケニル基は５個、６個、７個、または８個の炭素原子を含む。シクロアルケニル基は、１つまたは複数の二重結合を有し、１つを超える二重結合が存在する場合、二重結合は非共役または共役であってよいが、シクロアルケニル基は芳香族ではない。好適なシクロアルケニル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロペンテニル環、シクロペンタジエニル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプテニル環、シクロヘプタジエニル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロオクテニル環、シクロオクタジエニル環、およびシクロオクタトリエニル環が挙げられる。

本明細書において使用される「アリール」という用語は、各環において最大７個の原子の、任意の安定な、単環式、二環式、または三環式の炭素環系を意味することを意図し、少なくとも１つの環が芳香族である。このようなアリール基の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、フェナントレニル、ビフェニル、およびビナフチルが挙げられる。

本明細書において使用される「ベンジル」という用語は、フェニルメチレン基、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−を指す。

本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、およびヨウ素（ヨード）を指す。

本明細書において使用される「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、およびＯからなる群から独立に選択されるヘテロ原子によって置換されている環状炭化水素を指す。複素環は飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、１、２、または３つの環を含むスピロ環基の一部であってもよく、その環のうちの２つは「スピロ」配置である。好適なヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、ジオキサゾリル、オキサチオゾリル、オキサゾロニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、３−オキソモルホリニル、ジチアニル、トリチアニルおよびオキサジニルが挙げられる。

本明細書において使用される「ヘロアリール」という用語は、各環において最大８個の原子の、安定な、単環式環、二環式環、または三環式環を表し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、クマリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、テトラゾリル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジタニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルが挙げられる。特定のヘテロアリール基は、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ，３Ｈ−１−オキソイソインドリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ならびに１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−チアジアゾリルなどの５員環または６員環を有する。

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ、個々の実体である場合でも、またはより大きな実体の一部としての場合でも、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜６アルキルＯ−、Ｃ_２〜６アルケニルＯ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＯ−、−Ｏシクロアルケニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ−、Ｃ_２〜６アルケニルＳ−、Ｃ_３〜６シクロアルキルＳ−、シクロアルケニルＳ−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＳＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＳＣＨ_２Ｆ、−フェニル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏフェニル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル −ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２フェニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、−ＳＯ_２Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（フェニル）および−ＣＯＮ（フェニル）_２からなる群から選択される１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてよい。好適な置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、オキソ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２フェニル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ_３）、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、フルオロメチルチオ、モルホリノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、ベンジルおよびアセチルが挙げられる。

「カルボン酸の生物学的等価体（bioisotere）」という用語は、カルボン酸またはカルボキシレート基に生理化学的にまたは位相的に類似している基を指す。好適なカルボン酸等価体またはカルボキシレート等価体の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラゾール、テトラゾレート、−ＣＯＮＨ−テトラゾール、オキサジアゾール、リン酸塩（−ＰＯ_３Ｈ_２）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）−スルホンアミド、アシルスルホンアミド、およびスルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）が挙げられる［Patani and LaVoie, 1996を参照のこと］。カルボキシ基のスルホンアミド等価体の等価物の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＮＨ（Ｒ^ａ）、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^ａ、および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａが挙げられ、ここで、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−ＣＦ_３からなる群から選択される。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。しかし、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。なぜなら、これらは薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、または保管中もしくは輸送中に有用であり得るからである。好適な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。

塩基塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるものが挙げられる。

塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの、低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどの薬剤で四級化してよい。

本発明の化合物は不斉中心を有していてよく、したがって１つを超える立体異性体型で存在することが可能であることも認められるであろう。したがって、本発明はまた、１つまたは複数の不斉中心において実質的に純粋な、例えば、約９５％ｅｅもしくは約９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅを超える、または９９％ｅｅを超える異性体型の化合物、ならびにそのラセミ混合物を含む混合物に関する。このような異性体は、不斉合成によって、例えばキラル中間体を使用してまたはキラル分割によって調製することができる。本発明の化合物は、幾何異性体として存在してよい。本発明はまた、実質的に純粋なシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の化合物またはそれらの混合物に関する。

本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：

［式中、
環Ｇは、５〜８員環であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ｙは−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している）；
Ｚは、存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−、および−Ｗ−（ＣＲ_４Ｒ_５）−から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。

式（Ｉ）の特定の実施形態において、下記の１つ以上が適用される。
環Ｇは、５〜８員環、特に７員環であり；
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−、特に−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、および−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−ＣＲ_６Ｒ_７、とりわけ−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、および−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−ＣＲ_６Ｒ_７、さらにとりわけ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｗ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｗ−、−ＣＨ_２ＷＣＨ_２−、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２−、中でも−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択され；
Ｙは、−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている、５もしくは６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系を形成している）。特定の実施形態において、芳香族環系または複素芳香族環系は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、とりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにとりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、中でもフェニル、ピリジニル、およびチオフェニル、から選択され、ここで芳香族環または複素芳香族環はそれぞれ１つ以上の任意の置換基で任意に置換されていてよい。特定の任意の置換基としては、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、および−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、およびＯＣＦ_３、とりわけメチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロが挙げられ、ここで、硫黄原子は１つまたは２つのカルボニル基で任意に置換されていてよく；
Ｚは存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−および−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−から選択され、特に存在しないか、または−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２から選択され、中でも存在しない。

特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＺはともに、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎＣＲ_８ＣＲ_９−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎＷＣＲ_８ＣＲ_９−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐＷ（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐＣＲ_８ＣＲ_９−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐＣＲ_８ＣＲ_９（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−および−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−ＣＲ_８ＣＲ_９−ＣＲ_４Ｒ_５−、特に−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２Ｗ−ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＷＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＷＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＷＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、とりわけ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＲ_８ＣＲ_９、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＲ_８Ｒ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−および−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、中でも−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＲ_８ＣＲ_９、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＲ_８Ｒ_９−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−および−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＲ_８ＣＲ_９ＣＨ_２−から選択される。

特定の実施形態において、環ＧはＲ_８およびＲ_９とともに、下記の環系：

特に下記の環系：

の１つから選択され、
ここで、
環Ｇ中の炭素原子はそれぞれ、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、またはＲ_７で必要に応じて置換されていてよく、Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ｑは０または１〜４の整数であり、ｑが、置換され得るアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、Ｒ_１５で置換されていない炭素原子は水素原子を有している；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、特に−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ_１０）−から選択され；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３〜８シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（Ｃ_３〜８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾール、テトラゾレート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３〜６シクロアルキル）_２、とりわけ−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２から選択され、中でも−ＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜４アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜４アルキレンＲ_１２、特に水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、とりわけ水素であり；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）から選択され（ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、１つ以上の任意の置換基で任意に置換されている）；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、とりわけ水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２、中でも水素、−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ_６およびＲ_７はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣ_２〜６アルケニル、−ＯＣ_２〜６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、とりわけ水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２、中でも水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、およびハロから選択され；
Ｒ_１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ−_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択され；
Ｒ_１１は、水素またはＣ_１〜３アルキル、特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキルおよびアリール、特にＣ_３〜６シクロアルキルおよびアリール、とりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_５〜６シクロアルケニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され；
ｎは、１、２、または３、特に２または３、とりわけ３であり；
ｍは１または２である。

特定の実施形態において、Ｒ_１およびＲ_２置換基を有している立体中心の炭素原子はＳ配置である。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である：

［式中、
Ｘは、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ａｒは、芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ｑは、０、または１〜４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。

式（ＩＩ）の特定の実施形態において、下記の１つ以上が適用される。
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−、特に−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−および−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−ＣＲ_６Ｒ_７、とりわけ−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−ＣＲ_６Ｒ_７−、−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−および−ＣＲ_６Ｒ_７−Ｗ−ＣＲ_６Ｒ_７、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｗ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｗ−、−ＣＨ_２ＷＣＨ_２−、さらにとりわけ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２−中でも−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択され；
Ａｒは、５または６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環系または複素芳香族環系、例えば、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニル、特にフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニル、とりわけフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリルピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、さらにとりわけ、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、およびピロリル、中でもフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択されるものであり、いくつかの実施形態において、Ａｒは下記：

特に

とりわけ

中でも

［式中、＊は環Ｇとの共通の結合を表し、ｑが、置換され得るアリール環またはヘテロアリール環上の位置の数に満たないとき、Ｒ_１５で置換されていない炭素原子は水素原子を有する］
の１つから選択されるアリール環系またはヘテロアリール環系であり；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３〜８シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（Ｃ_３〜８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、テトラゾール、およびテトラゾレート、特に−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、テトラゾール、テトラゾレート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３〜６シクロアルキル）_２、とりわけ−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２から選択され、中でも−ＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ_２は、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜４アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜４アルキレンＲ_１２、特に水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、とりわけ水素であり；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）、特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）から選択され、ここで、フェニル基はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＣＨＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、および−ＳＯ_２ＮＨ_２から選択される、１つ以上の任意の置換基で任意に置換されており；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、とりわけ水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２、中でも水素、−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＦ_３から選択され；
Ｒ_６およびＲ_７はそれぞれ独立に、水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣ_２〜６アルケニル、−ＯＣ_２〜６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、とりわけ水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯＮＨ_２、中でも水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、およびハロから選択され；
Ｒ_１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ−_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択され；
Ｒ_１１は、水素またはＣ_１〜３アルキル、特に水素およびメチルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキルおよびアリール、特にＣ_３〜６シクロアルキルおよびアリール、とりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_５〜６シクロアルケニル、およびフェニルから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびフッ素から選択され；
Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、特に−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、ハロ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、および−ＣＮ、特に−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、および−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、特にメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、およびＯＣＦ_３、とりわけメチル、メトキシ、およびフルオロから選択され；
ｎは、１、２、または３、特に２または３、とりわけ３であり；
ｍは、１または２であり；
ｑは、０、または１〜３、特に０または１または２、とりわけ０または１である。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の化合物を、以下の表１および表２に示す。

特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、化合物１〜６、９、および１０、とりわけ化合物１、２、３、４、および５、とりわけ化合物１、２、および５のうちの１つである。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬である。特定の実施形態において、選択的ＡＴ_２受容体拮抗薬は、ＡＴ_２受容体において１００ｎＭ以下のＩＣ_５０、およびＡＴ_１受容体において１００，０００ｎＭ（１０μＭ）を超えるＩＣ_５０を有する。

本発明の化合物は、市販の出発材料から、当技術分野において公知の方法によって作られる。

ピペリジン誘導体を調製する場合、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピペリジン−１，２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩などの市販の出発材料を使用してよい。

Ｒ_２は、カルボン酸またはエステルに対してα位の水素を、好適な塩基を用いて除去し、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤を用いてアルキル化することによって導入することができる。

Ｒ_３は窒素含有複素環式基の導入前または導入後のいずれかで導入することができる。Ｒ_３を導入する前に窒素含有複素環式基を導入する場合、アミノ化反応の間中、Ｒ_３を有している環の窒素を保護することが必要とされることがある。好適な窒素保護基は当技術分野、例えば、Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999において公知である。好適な窒素保護基はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

Ｒ_３はＰｈ_２ＣＨＣ（Ｏ）Ｃｌなどの酸塩化物を用いて、ＮａＨＣＯ_３またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で導入することができる。

あるいは、Ｒ_３は、好適なカルボン酸および環の窒素を用いてアミドを形成することによって導入することができる。アミドの形成は当技術分野で周知であり、カルボン酸の活性化、例えば、カルボキシ基を、酸塩化物、カルボジイミド、トリアゾール、または非求核アニオンのウロニウム塩もしくはホスホニウム塩を形成することで活性化させることを伴い得る。好適な活性化基は当技術分野で周知であり、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル−２−シアノ−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（ＯｘｙｍａＰｕｒｅ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロフォスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）が挙げられる。

Ｎ−複素環（環Ｇ）はＲ_３を導入する前にまたは後に、ピペリジン環に導入することができ、ここで、ピペリジン環が４−オキソピペリジン環である場合、Ｒ_１は任意に保護される。窒素複素環およびオキソピペリジンを化合させ、例えば酢酸を用いて酸性化する。その後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシヒドロボレートなどのホウ酸塩を、不活性雰囲気下で添加する。

あるいは、Ｎ含有複素環は当技術分野において公知の方法（例えば、Reger et al., 2010）によって導入することができる。例えば、カルボキシ保護基を任意に有する４−ヒドロキシピペリジン誘導体を、トリフリック無水物などの無水物およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタン中で処理し、続いて、所望のＮ含有複素環と−３０℃で処理し、室温に加温する。

その後、必要であれば、Ｒ_１カルボン酸を、例えばＬｉＯＨなどの塩基を用いて脱保護してよく、Ｒ_３を導入してよい。Ｒ_１およびＲ_３は、必要であれば、さらに誘導体化してもよい。

Ｎ含有複素環（環Ｇ）が市販されていない場合、場合によっては、この環または基は公知の方法によって作ってよい。例えば、置換ベンゾ［ｂ］アゼピンは、ヒドロキシルアミン塩酸塩とピリジン存在下で反応させ、オキシムを得て、続いて、還元し、転移させること、例えば、ＤＩＢＡＬを用い、Ｎａｆおよび水で処置することによって、適切に置換されている３，４−ジヒドロナフタレン−１−（２Ｈ）−オンから調製することができる。置換ベンゾオキサゼピンは、３−ハロプロピオン酸を用いて処理し、トリフリック酸存在下で環化し、置換クロマン−４−オンを得て、その後、これを前述のようにヒドロキシルアミン塩酸塩およびＤＩＢＡＬで処理し、置換ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを形成することによって、適切に置換されているフェノールから調製することができる。

本発明の方法
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。

式（Ｉ）の化合物は、原発性および続発性の神経因性状態を含む神経因性状態の症状の予防または軽減に有効である。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、これらに限定されないが、知覚過敏、痛覚過敏、異痛、および／または自発性の焼灼痛を含む神経因性状態と関連する１つまたは複数の症状を治療、予防、または軽減するために作用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して、末梢性神経因性状態と関連する１つまたは複数の症状を予防または軽減し、この状態の実例としては、無感覚、脱力感、焼灼痛、刺痛、および反射の消失が挙げられる。疼痛は、重篤であり、かつ障害を引き起こすことがある。いくつかの実施形態において、予防および／または軽減の対象である症状は神経因性疼痛である。したがって、関連する態様において、本発明は、疼痛の予防または軽減に有効な量の、好適な医薬組成物の形態であるＡＴ_２受容体拮抗薬を、個体に投与することを含む、個体における神経因性疼痛を予防および／または軽減するための方法を提供する。

神経障害および神経因性疼痛の考えられる原因は数多くあり、本発明は原因に関係なく任意の神経因性状態の症状の治療または予防を検討することが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、神経因性状態は、神経の疾患（原発性神経障害）、およびこれらに限定されないが、糖尿病性神経障害；帯状疱疹（帯状ヘルペス）関連神経障害；尿毒症関連神経障害；アミロイド症神経障害；ＨＩＶ感覚性神経障害；遺伝性運動感覚性神経障害（ＨＭＳＮ）；遺伝性感覚性神経障害（ＨＳＮ）；遺伝性感覚性自律神経性神経障害；潰瘍断節を伴う遺伝性神経障害（hereditary neuropathies with ulcero-mutilation）；ニトロフラントイン神経障害；ソーセージ様神経障害；栄養失調によって引き起こされる神経障害、腎不全および複合性局所疼痛症候群によって引き起こされる神経障害などの全身性疾患によって引き起こされる神経障害（続発性神経障害）の結果である。他の原因としては、タイピングまたは組み立てラインでの作業などの反復活動、複数の抗レトロウイルス薬（ｄｄＣ（ザルシタビン）およびｄｄＩ（ジダノシン）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病に用いられる抗生物質、結核に用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチに用いられる）、いくつかの化学療法薬（ビンクリスチンなど）、およびその他多数のものなど、末梢性神経障害を引き起こすことが知られている薬物が挙げられる。アルコール、鉛、ヒ素、水銀、および有機リン農薬を含む化学化合物が、末梢性神経障害を引き起こすことも知られている。一部の末梢性神経障害（ギラン・バレー症候群など）は感染プロセスと関連する。特定の実施形態において、神経因性状態は、機械的神経損傷に続発することが予想される疼痛、または有痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）、もしくは関連する状態である、末梢性神経因性状態である。

神経因性状態は急性または慢性であり得、これに関して、神経障害の時間経過がその根本原因に基づいて変化することは当業者によって理解されるであろう。外傷の場合、症状の発現は急性すなわち突然であるが、最も重篤な症状は時間とともに発現し、数年間持続することがある。炎症性および一部の代謝性神経障害は、数日から数週間に及ぶ亜急性の経過をたどる。数週間から数か月を超える慢性の経過は、通常、毒性または代謝性神経障害を示す。長年にわたる慢性緩徐進行性神経障害などは、有痛性糖尿病性神経障害またはほとんどの遺伝性神経障害または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）と称する状態を併発する。再発しかつ寛解する症状を有する神経因性状態としては、ギラン・バレー症候群が挙げられる。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、神経過敏を特徴とする状態は、線維筋痛症などの痛覚過敏状態である。他の実施形態において、状態は、腸における神経過敏を特徴とする過敏性腸症候群である。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、異所性神経再生と関連する障害を治療または予防する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、異所性神経再生と関連する障害としては、神経過敏も挙げられる。異所性神経再生と関連する障害の例としては、乳房痛、間質性膀胱炎、および外陰痛が挙げられる。他の実施形態において、障害は、癌化学療法誘発性神経障害である。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法が提供される。

炎症に関連する疼痛は、急性または慢性であり得、限定されるものではないが、化学熱傷、摩擦熱傷、もしくは化学熱傷などの熱傷、関節リウマチおよび骨関節炎などの自己免疫疾患、クローン病および大腸炎などの炎症性腸疾患、ならびに炎症性腸疾患、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、および膠原血管病などの他の炎症性疾患を含む炎症を特徴とする多くの状態に起因することがある。

ニューロン伝導速度の低下は、神経機能障害または神経損傷の症状であり、多数の疾患または障害、具体的には症状として知覚異常を示す疾患または障害の症状として存在し得る。いくつかの実施形態において、神経伝導速度の低下は上述のような神経因性状態と関連する。他の実施形態において、神経伝導速度の低下は、手根管症候群、尺骨神経障害、ギラン・バレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、および脊椎椎間板ヘルニアと関連する。

神経伝導速度は、体内の運動神経および感覚神経の電気伝導を評価することによって判断される。運動神経伝導速度は、末梢神経を刺激し、神経と関連する筋肉で検出される電気的刺激にかかる時間を計測することによって計測される。かかった時間はミリ秒で計測され、移動した距離を考慮することによって速度（ｍ／ｓ）に変換される。感覚神経伝導は、末梢神経の刺激と同様の手法で、指または肉球などの感覚部位で記録して評価される。

いくつかの実施形態において、対象は、神経因性状態、炎症状態、神経伝導速度の低下、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を有する対象である。他の実施形態において、対象は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経伝導速度の低下に関連する疼痛、神経過敏を特徴とする状態、または異所性神経再生と関連する障害を発症する危険性がある対象である。

いくつかの実施形態において、細胞増殖性障害は癌であり、特に癌は、白血病、黒色腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、類肉腫、線維肉腫、結腸癌、肺癌、および他の固形腫瘍癌から選択される。

他の実施形態において、細胞増殖性障害は非癌性増殖性障害である。そのような非癌性増殖性障害の例としては、疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽組織障害、また瘢痕組織および美容リモデリング（cosmetic remodelling）の萎縮（reduction）などの皮膚障害が挙げられる。

いくつかの実施形態において、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害は骨粗鬆症である。

治療される対象、個体、または患者は、これらに限定されないが、ヒト、霊長類、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、ロバ、およびヤギなどの家畜動物；マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットなどの実験室用テスト動物、；ネコおよびイヌなどのペットまたは動物園で飼育されているものなどの捕獲された野生動物を含む哺乳動物対象である。特定の実施形態において、対象はヒトである。

「有効量」は、所望の応答を少なくとも部分的に達成するために、または治療される特定の状態の発症を遅らせるため、もしくは進行を阻害するため、もしくは発症もしくは進行を完全に停止させるために必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康状態および生理的状態、治療される個体の分類群、所望の保護の程度、組成物の剤型、医学的状況の評価、および他の関連する因子に応じて変化する。量は、所定の試験によって測定することができる比較的広範囲内にあることが予想される。ヒト患者に関する有効量は、例えば１回の投薬量あたり、体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇ〜体重１ｋｇあたり１ｇの範囲にあってよい。投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲内など、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲内であることが好ましい。１つの実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、投薬量は１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり最大５０ｍｇなど、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。さらに別の実施形態において、投薬量は、１回の投薬量あたり体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｍｇの範囲内である。投薬計画は、最適の治療応答を得るために調節することができる。例えば、数回に分割された用量を、毎日、毎週、毎月、もしくは他の好適な時間間隔で投与してよく、または用量を状況の緊急性によって示されるように比例して減少させてよい。

本明細書における「治療」および「予防」への言及は、その最も広い文脈で考慮される。「治療」という用語は、対象が完全に回復するまで治療することを必ずしも意味しない。「治療」はまた、既存の状態の重篤度を減少し得る。「予防」という用語は、対象が疾患状態に最終的に罹患しないことを必ずしも意味しない。「予防」という用語は、特定の状態の発症を遅らせることを含むとみなすことができる。したがって、治療および予防には、特定の状態の症状の緩和または特定の状態を発症する危険性を予防または低減することが含まれる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、別の治療法とともに投与してよい。単一の組成物で投与してよく、または両方の化合物もしくは治療法が体内で同時に活性であるように個別の組成物を同時もしくは連続して投与してよい。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための別の治療法とともに投与される。いくつかの実施形態において、第２の薬物の量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与するときに減少してよい。

疼痛を治療するための好適なさらなる薬物としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルホン、およびブプレノルフィンなどのアヘン剤、およびアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジフルニサル、サルサレート、フェナセチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ（lumaricoxib）、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド（rimesulide）およびリコフェロンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。

神経障害を治療するための薬物の例としては、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン（carbamazebine）、レボカルニチン、アミトリプチリン（amitryptiline）などの三環系抗うつ薬、およびリドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬が挙げられる。

増殖性障害のための化学療法薬の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、カルムスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エピルビシン、エベロリムス、ゲムシタビン（gemcitibine）、ゴセレリン、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、イダルビシン、インターフェロン−α、イリノテカン、メトトレキサート、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、アビラテロン、フルオロウラシル、デノスマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ（geftinib）、ラパチニブ、パゾパニブ、リツキシマブ、スニチニブ、エルロチニブ、およびボリノスタット（vorinistat）が挙げられる。

骨形成と骨吸収の間の不均衡と関連する障害を治療するための薬物の例としては、アレンドロン酸ナトリウム、リセドロン酸ナトリウム、およびイバンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート、ラロキシフェン、カルシトニン、テリパラチド、ラネル酸ストロンチウム、またはカルシウムサプリメントが挙げられる。

過敏性腸症候群などの神経過敏を特徴とする状態を治療するために用いられる薬物の例としては、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））などの５ＨＴ_３受容体拮抗薬が挙げられる。

本発明のＡＴ_２受容体拮抗薬は癌患者において放射線療法と組み合わせても有用である。

本発明の組成物
治療法における使用に関して、本発明の化合物をニート化学物質として投与してよい可能性があるが、活性成分を医薬組成物として示すことが好ましい。

したがって、本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。

担体は、組成物の他の成分と適合するという意味で「許容される（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」でなければならず、その受容者に対して有害であってはならない。

医薬処方物としては、経口、直腸、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経膣、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）での投与に好適なもの、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態のものが挙げられる。本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤とともに、医薬組成物の形態およびその単位投薬形態中に入れてよく、このような形態は、全て経口使用用である、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、直腸投与のための坐剤の形態で、または非経口（皮下を含む）使用のために無菌注射剤の形態で使用してよい。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物または成分とともにまたはそれらを有さずに含んでいてよく、このような単位投薬形態は、使用される所望の１日投薬量範囲に等しい任意の好適な有効量の活性成分を含んでいてよい。したがって、１錠あたり、１０ミリグラムの活性成分、またはより広範には０．１〜２００ミリグラムを含む処方物は、好適で代表的な単位投薬形態である。本発明の化合物は、多岐にわたる経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、活性要素として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩もしくは誘導体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであってよい。固体形態製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であってよい。

粉末において、担体は微粉状の活性要素との混合物の形態の微粉固体である。

錠剤において、活性要素は、好適な割合で必要な結合能を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。

粉末剤および錠剤は、５または１０〜約７０パーセントの活性化合物を含むことが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、活性化合物の、カプセルを提供する担体としての封入材料との処方物を含むことを意図し、この場合、担体含有または非含有の活性要素が担体によって取り囲まれることにより、それらを一体化している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

坐剤の調製の場合、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、活性要素を、撹拌などによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を手ごろなサイズの型中に注ぎ入れ、冷やし、それによって固める。

膣内投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供してよい。

液体形態の製剤としては、液剤、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口的注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として処方することができる。

したがって、本発明による化合物は、（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に処方してもよく、アンプル、充填済シリンジ、少容量注入容器または多回用量容器の単位用量形態で、保存剤を添加して提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの処方用薬剤（formulatory agent）を含んでいてよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に構成するための粉末形態であってよい。

経口使用に好適な水溶液は、活性要素を水に溶解し、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、および増粘剤を要望どおりに添加することによって調製することができる。

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉状の活性要素を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料とともに水中に分散させることによって作ることができる。

使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変えることが意図される固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性要素に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含んでいてよい。

上皮へ局所投与する場合、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として処方してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して水性または油性の基剤と処方してよい。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤と処方してよく、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も一般的には含む。

口中への局所投与に好適な処方物としては、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

液剤または懸濁剤は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用する。処方物は単一形態または多回投与形態で提供してよい。スポイトまたはピペットの多回投与形態の場合、これらは、患者によって行われてよく、適切な予め決められた容積の液剤または懸濁剤が投与される。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって行うことができる。鼻腔での送達および保持を改善するために、本発明による化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよく、または鼻腔粘膜中の送達および保持を促進することが期待される薬剤と処方してよい。

気道への投与は、活性成分がクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴霧剤とともに加圧包装で提供されているエアゾール処方物によって達成することもできる。エアゾール剤は、好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含んでいてよい。薬物の用量は、計量式バルブを備えることによって制御してよい。

あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供してよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば粉末がそこから吸入器によって投与され得る、例えばゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジの形態で提供してよい。

鼻内処方物を含む気道への投与を対象とした処方物において、化合物は概して例えば１〜１０ミクロン以下の程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当該技術分野において公知の手段によって、例えば微粒子化によって得ることができる。

所望のとき、活性成分の持続放出を得るために適用される処方物を使用してよい。

医薬製剤は好ましくは単位投薬形態である。このような形態において、製剤は適切な量の活性要素を含む単位用量に細分割される。単位投薬形態はパッケージ化された製剤であってよく、パッケージはパック入りの錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの製剤の個別量を含む。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体とすることができるか、または適切な数でパッケージ化された形態のこれらのいずれかとすることができる。

医薬組成物は、神経因性疼痛もしくは炎症性疼痛または神経障害性もしくは炎症性疼痛の原因となる根本的な状態を治療するための別の治療法、または神経過敏を特徴とする状態、異所性神経再生と関連する障害、増殖性障害、または骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療するための治療法などの、さらなる活性成分を含んでいてよい。

本発明を、本発明のいくつかの好ましい態様を示す以下の実施例を参照して記述する。しかし、本発明の以下の説明の詳細は本発明の前述の説明の概論に変わるものではないことは理解されるべきである。

好ましい実施形態
実施形態１：式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

［式中、
環Ｇは５〜８員環であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ｙは、−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している）；
Ｚは、存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−、および−Ｗ−（ＣＲ_４Ｒ_５）−から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体（bioisostere）、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ任意に置換されていてもよい］。

実施形態２：Ｘは存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択される、実施形態１に記載の化合物。

実施形態３：Ｙが−ＣＲ_８ＣＲ_９−から選択される（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、クマリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキサラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾジチオリル、ベンゾジヒドロジチオリル、ベンゾジチアニル、シクロペンチル［ｂ］ピリジニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアジニルおよびプテリジニルから選択される、５もしくは６員単環式または８〜１０員二環式の芳香族環または複素芳香族環を形成している）、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。

実施形態４：Ｚが存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−および−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−から選択される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態５：Ｗが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される、実施形態４に記載の化合物。

実施形態６：Ｗが−Ｏ−または−ＮＲ_１０−である、実施形態５に記載の化合物。

実施形態７：Ｒ_１が−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_３〜８シクロアルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（Ｃ_３〜８シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３、テトラゾール、およびテトラゾレートから選択される、実施形態１から６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態８：Ｒ_２が水素、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜４アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜４アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜４アルキニレンＲ_１２から選択される、実施形態１から７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態９：Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（フェニル）（フェニル）から選択される、実施形態１から８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１０：Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ独立に水素−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣ_２〜６アルケニル、−ＯＣ_２〜６アルキニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択される、実施形態１から９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１１：Ｒ_６およびＲ_７がそれぞれ独立に水素−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣ_２〜６アルケニル、−ＯＣ_２〜６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯ_２フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アリール、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１２：Ｒ_１０が水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２〜６アルキニル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＣＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルケニル、−ＳＯ_２Ｃ_２〜６アルキニル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルケニル）、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_２〜６アルキニル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、−ＳＯ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）および−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２から選択される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１３：Ｒ_１１が水素またはＣ_１〜３アルキルから選択される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１４：Ｒ_１２がシクロアルキルおよびアリールから選択される、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１５：Ｒ_１３がそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_５〜６シクロアルケニル、およびフェニルから選択される、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１６：ｎが２または３である、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１７：ｍが１または２である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１８：式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である実施形態１に記載の化合物：

［式中、
Ｘは、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族の環または環系であり、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ｑは、０、または１〜４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。

実施形態１９：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

実施形態２０：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経因性疼痛を治療または予防する方法。

実施形態２１：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。

実施形態２２：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。

実施形態２３：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度の低下を治療または予防する方法。

実施形態２４：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における鎮痛作用をもたらす方法。

実施形態２７：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。

実施形態２８：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療または予防する方法。

実施形態２９：実施形態１から１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生と関連する障害を治療する方法。

略語
ａｑ：水溶液；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；（ＥＳ^＋）：エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード；ｈ：時間；ＨＣｌ：塩酸；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリ；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル濃度；［Ｍ＋Ｈ］^＋：プロトン化分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量分析；ｍ／ｚ：質量電荷比；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＲＴ：室温（約２０℃）；Ｒ_ｔ：保持時間；ｓａｔ：飽和；ＳＣＸ：強陽イオン交換；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＶ：紫外線

一般的な実験条件
全ての出発材料および溶媒は、市販の供給元から得るか、または文献手順に従って調製するかのいずれかで得た。

シリカゲルクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆシステムなどの、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆプレパックドシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジを使用した、自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。

保持時間および関連する質量イオンを測定するための分析的ＬＣＭＳ実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０または６１２０シリーズシングル四重極質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施し、下記の分析方法の１つを実行した。

分取用ＨＰＬＣ精製は、ＷａｔｅｒｓＸ−ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８．５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用し、ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸および０．１％ギ酸水溶液の勾配を使用して実施した。フラクションは、Ｇｉｌｓｏｎ２１５もしくはＶａｒｉａｎＰｒｅｐＳｔａｒ分取用ＨＰＬＣにて可変波長検出器により測定される単波長のＵＶ、またはＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘＬＣＭＳにて、正および負イオンエレクトロスプレーを用いるＺＱシングル四重極型質量分析計および二波長検出器によって測定される質量イオンおよび単波長のＵＶ検出、のいずれかによる検出に続いて収集した。

ＳＣＸ樹脂はＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｌｉｃｙｃｌｅから購入し、ＭｅＯＨで洗浄してから使用した。

分析方法
方法１−酸性４分の方法
カラム：ＷａｔｅｒｓＸ−ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）のＵＶ、ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸
勾配

方法２−酸性１５分の方法
カラム：ＷａｔｅｒｓＸ−ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
検出：２５４ｎｍ（または２１５ｎｍ）のＵＶ、ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー
溶媒Ａ：水／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸
勾配：

実施例１：化合物１（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

１ｂの調製のための手順

ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液で、続いてＴｉ（^ｉＰｒＯ）_４（０．２４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で１５分かけて３回に分け、処理した。反応混合物を、室温で６４時間にわたって撹拌した。この後、混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色のゴム状物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート１ｂ（１５０ｍｇ、４２％）を得た。室温、２．６７分でｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

１ｃの調製のための手順

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート１ｂ（１５５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌで処理した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固形物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷水で冷やし、ＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて２，２−ジフェニルアセチルクロリド（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１．５時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜４５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート１ｃ（１７０ｍｇ、７５％）を得た。室温、２．７８分でｍ／ｚ５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

１の調製のための手順

ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）中の、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボキシレート１ｃ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性化し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割し、混合物を疎水性フリットに通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜５０％（ＥｔＯＡｃ中１％ＡｃＯＨ））によって精製すると、白色固形物とし（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸１（１２３ｍｇ、７４％）を得た。室温、７．４９分でｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）、５０５［Ｍ−Ｈ］⁻（ＥＳ⁻）（方法２）。

化合物１ｄの調製のための手順

ステップ１：
水（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロフェノール１ｅ（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピオン酸（６．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（３．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を４．５時間にわたって還流した。室温に冷やした後、反応混合物のｐＨを、３ＭＨＣｌを添加することによって約２に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、クリーム色の固形物として３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸１ｆ（１．９ｇ、２２％）を得た。室温、１．７１分で、ｍ／ｚ２０１［Ｍ−Ｈ］⁻（ＥＳ⁻）（方法１）。

ステップ２：
３−（３，４ジフルオロフェノキシ）プロパン酸１ｆ（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリフリック酸（５．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた固形物をろ過によって収集すると、白色の固形物として６，７−ジフルオロクロマン−４−オン１ｇ（３７０ｍｇ、８１％）を得た。室温、１．７６分で、ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

ステップ３：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）中の６，７−ジフルオロクロマン−４−オン１ｇ（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として６，７−ジフルオロクロマン−４−オンオキシム１ｈ（２７５ｍｇ、６９％）を得た。室温、１．８５分で、ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

ステップ４：
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の６，７−ジフルオロクロマン−４−オンオキシム１ｈ（２７０ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら１０分かけて、少量ずつ添加した。５分後、溶液を室温に加温し、５時間撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のＮａＦ（２ｇ）、続いて水（１ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を室温で３０分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色の固形物として７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン１ｄ（１７０ｍｇ、６６％）を得た。室温、１．５６分で、ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

実施例２：化合物２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸

（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸２（４８ｍｇ、最終ステップに対して３４％）を化合物１（実施例１）と、ステップ１において、７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン１ｄの代わりに７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２ａを使用したことは除いて、実質的に同一の手法で調製した。室温、７．１８分でｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法２）。

２ａの調製のための手順

ステップ１：
ヒドロキシアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の７−フルオロクロマン−４−オン２ｂ（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、オフホワイト色の固形物として７−フルオロクロマン−４−オンオキシム２ｃ（５２０ｍｇ、８６％）を得た。室温、１．７０分でｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

ステップ２：
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ）（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−フルオロクロマン−４−オンオキシム２ｃ（５２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、窒素雰囲気下、氷水で冷却しながら１５分かけて、少量ずつ添加した。５分後、溶液を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。混合物を氷水で冷やし、粉末状のＮａＦ（３ｇ）、続いて水（１．５ｍＬ）を慎重に添加した。懸濁液を３０分にわたって撹拌し、次いで、セライトろ過し、次いで、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製すると、ペールオレンジ色の固形物として８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン２ａ（４４０ｍｇ、９０％）を得た。室温、０．６１分でｍ／ｚ１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

実施例３：化合物３（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸

（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−フルオロ−３，４ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸３（６１ｍｇ、最終ステップに対して９４％）を、ステップ１において、７，８−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン１ｄの代わりに７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（化合物２ａと同一の手法で調製した）を使用したことは除いて、化合物１（実施例１）と実質的に同一の手法で調製した。室温、６．９３分で、ｍ／ｚ４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法２）。

実施例４：化合物４（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸

４ａの調製のための手順

ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート１ａ（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液で、続いてＴｉ（^ｉＰｒＯ）_４（０．３９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を氷水で冷やし、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２０分かけて３回に分け、添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間にわたって撹拌した。この後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）の間で分割した。有機溶液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって、無色のゴム状物としての（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート４ａ（３５０ｍｇ、６３％）に精製した。室温、２．４４分でｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

４ｂの調製のための手順

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート４ａ（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌで処理し、混合物を室温で２３時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏ（１２ｍＬ）で希釈し、２０分間にわたって撹拌し、得られた固形物をろ過によって収集し、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。固形物をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および水（０．７５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間にわたって撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌで酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＳＣＸを使用した捕捉および放出によって精製し、生成物をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ_３で溶出した。溶液を真空中で濃縮すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸４ｂ（１９２ｍｇ、７６％）を得た。室温、０．８３分でｍ／ｚ２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）、２７５（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）（方法１）。

４の調製のための手順

ＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）ピペリジン−２−カルボン酸４ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。混合物を５分間にわたって撹拌し、次いで、２，２−ジフェニルアセチルクロリド（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。

室温で３時間にわたって撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（６ｍＬ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、０．５ｍＬ）の混合物とＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分割した。水相を１ＭＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜６０％（ＥｔＯＡｃ中の１％ＡｃＯＨ））によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸４（２０ｍｇ、２１％）を得た。室温、２．３３分でｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）、４６９［Ｍ−Ｈ］⁻（ＥＳ⁻）（方法１）。

実施例５：化合物５（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸

５ｂの調製のための手順

２，２−ジフェニルアセチルクロリド（６８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩５ａ（５２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４９０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の二相混合物へ添加した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、疎水性フリットに通過させることによって分離した。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％イソヘキサン）によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート５ｂ（８３０ｍｇ、８７％）を得た。室温、１．８８分でｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

５ｃの調製のための手順

ＤＭＰ（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート５ｂ（８３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を窒素下、室温で７０時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液（０．２５Ｍ、２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、得られた二相混合物を３０分間にわたって急速に撹拌した。層を分離し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１００％イソヘキサン）によって精製すると、粘稠な無色の油状物として（Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−オキソピペリジン−２−カルボキシレート５ｃ（７９０ｍｇ、９２％）を得た。室温、２．０１分でｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）（方法１）。

５の調製のための手順

ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−オキソピペリジン−２−カルボキシレート５ｃ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中の７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン５ｄ（７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＴｉ（^ｉＰｒＯ）_４（０．１２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１０分間にわたって撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間にわたって撹拌した。混合物を真空中でシリカゲル上に濃縮させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、シスおよびトランスジアステレオ異性体の２：１混合物を得た。混合物をＴＨＦ（１．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットに通過させた。有機溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜５０％（ＥｔＯＡｃ中の１％ＡｃＯＨ））によって精製すると、白色の固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）−４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸５（２４ｍｇ、１０％）を得た。室温、５．６０分でｍ／ｚ４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋（ＥＳ^＋）、４９７［Ｍ−Ｈ］⁻（ＥＳ⁻）（方法２）。

生物学的実施例１：ＡＴ_２受容体結合
材料
特に規定がなければ、試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。透析済みウシ胎仔血清（ＦＢＳ）はＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号１００７３７７２）製であった。Ｖａｌｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ヒトアンジオテンシンＡＴ_２受容体細胞株（カタログ番号ＥＳ−０７０−Ｃ）、［^１２５Ｉ］ＣＧＰ４２１１２Ａ（カタログ番号ＮＥＸ３２４０２５ＵＣ）、およびＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）４０（カタログ番号６０１３６４１）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ＣＧＰ４２１１２Ａ（カタログ番号２５６９）およびＰＤ１２３，３１９ジトリフルオロアセテート（カタログ番号１３６１）はＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。ＥＭＡ４０１［（Ｓ）−２−（ジフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−（フェニルメトキシ）−３−イソキノリンカルボン酸］は、国際公開第２０１２／０１０８４３号パンフレットに記載されている方法を用いて合成することによって得た。

培地および溶液
１．成長培地
ＥＸ−ＣＥＬＬ（登録商標）ＣＨＯＤＨＦＲ培地
１０％ＦＢＳ、透析済み
１ｍＭピルビン酸ナトリウム
２ｍＭＬ−グルタミン
２．回収緩衝剤
ＰＢＳ
２ｍＭＥＤＴＡ
３．懸濁緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
１０ｍＭＥＤＴＡ
４．再懸濁緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
０．１ｍＭＥＤＴＡ
０．１％スクロース
５．結合アッセイ緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４
５ｍＭＭｇＣｌ_２
１ｍＭＥＤＴＡ
０．１％ゼラチン
６．洗浄緩衝剤
５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４

膜の調製手順
・ヒトＡＴ_２受容体を安定的に発現するＶａｌｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＣＨＯ−Ｋ１細胞を成長培地で培養した。
・細胞をＴ−１７５フラスコへ播種し、７０〜８０％コンフルエンスに増殖させた。
・培地をコンフルエントなフラスコから除去し、細胞を加温したＰＢＳで洗浄した。
・細胞を、回収緩衝剤とともに３７℃で１０分間にわたってインキュベートすることによって回収し、次いで、氷上の遠心管に移した。
・細胞を４℃、２００ｇで５分にわたって遠心分離した。
・細胞ペレットを氷冷懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・ホモジネートを４℃、４０，０００ｇで１５分にわたって遠心分離した。
・ペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中で再懸濁し、４℃、４０，０００ｇで１５分にわたって遠心分離した。
・最終的なペレットを氷冷再懸濁緩衝剤中でホモジネートした。
・タンパク質濃度を、標準としてＢＳＡを用いたＢＣＡアッセイ方法によって測定した。

化合物の調製
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から調製した。希釈物は、電動マルチチャンネルピペットを使用して作成した。化合物ＣＧＰ４２１１２Ａ（水中の１ｍＭ原液から）およびＥＭＡ４０１（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液から）が、それぞれの実験において標準として含まれた。

用量プレートの調製（９６ウェルプレート）
・化合物希釈物を１００％ＤＭＳＯ中で１００倍の最終濃度に希釈した。
・化合物を１００％ＤＭＳＯ中で適切な最大濃度に希釈した。
・化合物３０μＬをＡ列へ添加した。
・１００％ＤＭＳＯ２１．６μＬをＢ〜Ｈ列へ添加した。
・１０μＬをＡ列からＢ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＢ列からＣ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＣ列からＤ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＤ列からＥ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＥ列からＦ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＦ列からＧ列へ移した（半対数希釈）。
・１０μＬをＧ列からＨ列へ移した（半対数希釈）。

作業プレートの調製（９６ウェルプレート）
・化合物をアッセイ緩衝剤で１０倍に希釈した。
・用量プレートから化合物溶液１０μＬを、作業プレートの対応するウェルに移した。
・アッセイ緩衝剤９０μＬを作業プレートのウェルへ添加した。
・作業溶液はアッセイ緩衝剤中に１０％ＤＭＳＯを含んでいた（１％のＤＭＳＯ最終アッセイ濃度）。

対照
・総結合（高対照）を、非標識リガンドの非存在下で測定した。アッセイ緩衝剤中の１０％ＤＭＳＯの溶液を調製した。
・非特異的結合（低対照）を、非常に過剰な（１０μＭの）ＰＤ１２３，３１９の存在下で測定した。水中の１ｍＭＰＤ１２３，３１９原液を、緩衝剤中の１０％ＤＭＳＯで１０倍に希釈した。

アッセイプレートの調製（９６ウェルプレート）
化合物溶液１５μＬを、アッセイプレートの二重ウェルに移した。１つのプレートあたり５つの化合物をテストした。対照溶液１５μＬを、アッセイプレートの１段および１２段に移した。

ＡＴ_２受容体結合アッセイの手順
・最終濃度０．０５ｎＭの［^１２５Ｉ］ＣＧＰ４２１１２Ａ１５μＬをアッセイプレートのウェルへ添加した。
・膜を２１ゲージ針を用いて分散させ、アッセイ緩衝剤の適切なタンパク質濃度に希釈した。
・膜懸濁液１２０μＬ（タンパク質１５μｇ／ウェル）をアッセイプレートのウェルへ添加した。
・アッセイプレートを室温で２時間にわたってインキュベートした。
・洗浄緩衝剤でフィルターを予め湿らせた後で、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＨＴＳ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＳＶＭＨＴＳ００）を使用して、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＧＦ／Ｃプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＦＣＮ０Ｂ５０）に通して急速にろ過することによってインキュベートを停止した。
・フィルターを氷冷洗浄緩衝剤で５回洗浄した。
・フィルターを室温で乾燥させた。
・ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）４０５０μＬをそれぞれのウェルへ添加した。
・結合^１２５Ｉを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用し、Ｔｒｉｌｕｘモードで、１ウェルあたり１分にわたって測定した。

データ解析
データを、ＤｏｔｍａｔｉｃｓＳｔｕｄｉｅｓを使用して４パラメータロジスティックにフィットさせ、ＩＣ_５０値を決定した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を用い、個別の飽和結合実験により測定された［^１２５Ｉ］ＣＧＰ４２１１２ＡＫｄ（０．１５ｎＭ）の評価を用いて、導出した。一般的なアッセイ性能パラメータはＳ／Ｂ＝１１、Ｚ’＝０．６０であった。標準化合物に対する解離定数（ｐＫｉ）は次のとおり：ＣＧＰ４２１１２Ａ９．７５±０．０６、ＥＭＡ４０１８．７１±０．０６であった（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）。

結果を以下の式に示す。

引用文献
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Wexler et al., 1996, Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: The next generation in antihypertensive therapy. J. Med. Chem., 39(3):325-656.

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：

［式中、
環Ｇは５〜８員環であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ｙは−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されている芳香族または複素芳香族の環または環系を形成している）；
Ｚは、存在しないか、または−ＣＲ_４Ｒ_５−、−ＣＲ_６Ｒ_７ＣＲ_４Ｒ_５−、−Ｗ−（ＣＲ_４Ｒ_５）−から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
環Ｇは、５〜８員環であり、
Ｘは、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−であり、
Ｙは、−ＣＲ_８ＣＲ_９−であり（ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に置換されているフェニルを形成している）、
Ｚは存在せず、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈまたはカルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）であり、
Ｒ_４およびＲ_５は水素であり、
Ｒ_６およびＲ_７は水素であり、
ｎは、１〜４の整数から選択され、
ｍは、１〜３の整数から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が−ＣＯ_２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜８シクロアルキルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ｎが１、２または４である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｍが１または２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物：

［式中、
Ｘは、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−、−Ｗ−、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−、−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−、および−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−Ｗ−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｐ−から選択され；
Ａｒは、芳香族または複素芳香族の環または環系であり、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＮ、カルボン酸の生物学的等価体、および−ＣＨ_２カルボン酸の生物学的等価体から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＲ_１２、−Ｃ_２〜６アルケニレンＲ_１２、および−Ｃ_２〜６アルキニレンＲ_１２から選択され；
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アリール）から選択され；
Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択されるか、またはＲ_６およびＲ_７は一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ_１０−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ_１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）−、および−Ｎ（Ｒ_１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１１）−から選択され；
Ｒ_１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、および−ＣＯ_２Ｒ_１３から選択され；
Ｒ_１１は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ_１２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ_１４はそれぞれ独立に、水素およびハロから選択され；
Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_２〜６アルケニル、−Ｃ_２〜６アルキニル、−ＯＲ_１３、−ＳＲ_１３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_１３）_２、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＣＯＮ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_１３）_２、−Ｃ（Ｒ_１４）_３、−ＯＣ（Ｒ_１４）_３、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
ｍは、１〜３の整数から選択され；
ｎは、１〜４の整数から選択され；
ｐは、１または２の整数から選択され；
ｑは、０、または１〜４の整数であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意に置換されていてもよい］。
請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｘは、−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｎ−または−（ＣＲ_６Ｒ_７）_ｍ−Ｗ−であり、
Ａｒは芳香族環系であり、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈまたはカルボン酸の生物学的等価体であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）（アリール）であり、
Ｒ_４およびＲ_５は水素であり、
Ｒ_６およびＲ_７は水素であり、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｒ_１３はアルキルであり、
Ｒ_１５はそれぞれ独立に、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ_１３、ハロ、および−ＣＮから選択され、
ｍは、１〜３の整数から選択され、
ｎは、１〜４の整数から選択され、
ｑは、０、または１〜４の整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項７または８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ_１は、−ＣＯ_２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_３〜８シクロアルキルであり、
Ｒ_３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（フェニル）（フェニル）であり、
Ａｒは、フェニルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
ｎは、１、２、または４であり、
ｍは、１または２であり、
ｑは、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
神経因性疼痛を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
神経伝導速度の低下を治療もしくは予防するための、神経過敏を特徴とする状態を治療もしくは予防するための、細胞増殖性障害を治療もしくは予防するための、骨吸収と骨形成の間の不均衡と関連する障害を治療もしくは予防するための、または異所性神経再生と関連する障害を治療もしくは予防するための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
炎症性疼痛を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
鎮痛作用をもたらすための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。