JP2015504901A - 複素環式化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概してアンジオテンシンII2型(AT2)受容体の拮抗に有用である化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、式(I)の複素環式化合物、およびAT2受容体拮抗薬としてのその使用に関する。化合物を含む医薬組成物、ならびにAT2受容体の調節におけるその使用およびAT2受容体の調節を必要とする治療法におけるその使用を記載する。
AT2受容体は1980年代から知られているが、その生物学的機能については、血管収縮およびアルドステロン放出および心臓血管成長に対するその機能的効果について研究されているアンジオテンシンII1型(AT1)受容体ほど知られていない[Wexler et al., 1996]。しかしながら、最近では、AT2受容体は神経組織の分化および再生[Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008]、細胞増殖および血管形成[Clere et al., 2010]ならびに骨量の維持[Izu et al., 2009]に関係するとされている。
式中、R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり;
R2は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルまたは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10または−OCH2C(R10)=CHR10であり;
R3aおよびR3bの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、カルボン酸バイオアイソスターまたは−CH2−カルボン酸バイオアイソスターであり;
R4は、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルもしくは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10もしくは−OCH2C(R10)=CHR10であるか、またはR4およびR2は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のR5で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し;
R5は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキレンR10、−C2〜6アルケニレンR10、−C2〜6アルキニレンR10、−OCF3、−OCHF2、−OR9、NHR9、−OC1〜6アルキレンR10、−OC2〜6アルケニレンR10、−OC2〜6アルキニレンR10、−SO2NHR9、−NHSO2R9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)OR9、−CH(OH)CH(OH)R9、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは−CNから選択され;
R6およびR7は独立して、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリルまたは−CH2ヘテロアリールであり;ただし、R6およびR7が両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、−C1〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、アリール、−C1〜8アルキレンアリール、−C2〜8アルケニレンアリール、−C2〜8アルキニレンアリール、−C1〜8アルキレンシクロアルキル、−C1〜8アルキレンシクロアルケニル、−C1〜8アルキレンヘテロシクリル、−C1〜8アルキレンヘテロアリール、−C1〜8アルキレンCF3、−C2〜8アルケニレンシクロアルキル、−C2〜8アルケニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンCF3、−C2〜8アルキニレンシクロアルキル、−C2〜8アルキニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルキニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルキニレンヘテロアリールおよびC2〜8アルキニレンCF3であり;
R9は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり;
Wは、共有結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−、−C1〜4アルキレン−、−C2〜4アルケニレン−、−C2〜4アルキニレン−、−C1〜3アルキレンQC1〜3アルキレン−、−QC1〜4アルキレン−、−QC2〜4アルケニレン−、−QC2〜4アルキニレン−、−C1〜4アルキレンQ−、−C2〜4アルケニレンQ−、−C2〜4アルキニレンQ− −QC1〜4アルキレンQ−、−QC2〜4アルケニレンQ−または−OC2〜4アルキニレンQ−であり;
Qは、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−であり、
Zは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり;
Jは、共有結合、または−C1〜6アルキレン−、−C2〜6アルケニレン−もしくは−C2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−CH2−基は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2− −N(R8)−、−C(=O)−、−C(=O)NH−または−NHC(=O)−で置換されていてもよく;
R10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
定義
別段の定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有するものによって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験では使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下で定義する。
本発明の第1の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される:
式中、R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり;
R2は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルまたは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10または−OCH2C(R10)=CHR10であり;
R3aおよびR3bの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、カルボン酸バイオアイソスターまたは−CH2−カルボン酸バイオアイソスターであり;
R4は、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルもしくは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10もしくは−OCH2C(R10)=CHR10であるか、またはR4およびR2は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のR5で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し;
R5は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキレンR10、−C2〜6アルケニレンR10、−C2〜6アルキニレンR10、−OCF3、−OCHF2、−OR9、NHR9、−OC1〜6アルキレンR10、−OC2〜6アルケニレンR10、−OC2〜6アルキニレンR10、−SO2NHR9、−NHSO2R9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)OR9、−CH(OH)CH(OH)R9、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは−CNから選択され;
R6およびR7は独立して、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリルまたは−CH2ヘテロアリールであり;ただし、R6およびR7が両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、−C1〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、アリール、−C1〜8アルキレンアリール、−C2〜8アルケニレンアリール、−C2〜8アルキニレンアリール、−C1〜8アルキレンシクロアルキル、−C1〜8アルキレンシクロアルケニル、−C1〜8アルキレンヘテロシクリル、−C1〜8アルキレンヘテロアリール、−C1〜8アルキレンCF3、−C2〜8アルケニレンシクロアルキル、−C2〜8アルケニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンCF3、−C2〜8アルキニレンシクロアルキル、−C2〜8アルキニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルキニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルキニレンヘテロアリールおよびC2〜8アルキニレンCF3であり;
R9は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり;
Wは、共有結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−、−C1〜4アルキレン−、−C2〜4アルケニレン−、−C2〜4アルキニレン−、−C1〜3アルキレンQC1〜3アルキレン−、−QC1〜4アルキレン−、−QC2〜4アルケニレン−、−QC2〜4アルキニレン−、−C1〜4アルキレンQ−、−C2〜4アルケニレンQ−、−C2〜4アルキニレンQ− −QC1〜4アルキレンQ−、−QC2〜4アルケニレンQ−または−OC2〜4アルキニレンQ−であり;
Qは、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−であり、
Zは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり;
Jは、共有結合、または−C1〜6アルキレン−、−C2〜6アルケニレン−もしくは−C2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−CH2−基は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2− −N(R8)−、−C(=O)−、−C(=O)NH−または−NHC(=O)−で置換されていてもよく;
R10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
式中、R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり;
R2は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルまたは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10または−OCH2C(R10)=CHR10であり;
R3aおよびR3bの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OHまたはカルボン酸バイオアイソスターであり;
R4は、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルもしくは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10もしくは−OCH2C(R10)=CHR10であるか、またはR4およびR2は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、R5で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し;
R5は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキレンR10、−C2〜6アルケニレンR10、−C2〜6アルキニレンR10、−OCF3、−OCHF2、−OR9、−NHR9、−OC1〜6アルキレンR10、−OC2〜6アルケニレンR10、−OC2〜6アルキニレンR10、−SO2NHR9、−NHSO2R9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)OR9、−CH(OH)CH(OH)R9、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは−CNから選択され;
R6およびR7は独立して、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリルまたは−CH2ヘテロアリールであり;ただし、R6およびR7が両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、−C1〜6アルキル、アリールまたは−C1〜6アルキレンアリールであり;
R9は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり;
Wは、共有結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−、−C1〜4アルキレン−、−C2〜4アルケニレン−、−C2〜4アルキニレン−、−C1〜3アルキレンQC1〜3アルキレン−、−QC1〜4アルキレン−、−QC2〜4アルケニレン−、−QC2〜4アルキニレン−、−C1〜4アルキレンQ−、−C2〜4アルケニレンQ−、−C2〜4アルキニレンQ− −QC1〜4アルキレンQ−、−QC2〜4アルケニレンQ−または−OC2〜4アルキニレンQ−であり;
Qは、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−であり、
Zは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり;
Jは、共有結合、または−C1〜6アルキレン−、−C2〜6アルケニレン−もしくは−C2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−CH2−基は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2− −N(R8)−、−C(=O)−、−C(=O)NH−または−NHC(=O)−で置換されていてもよく;
R10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、特に−C(=O)CH(アリール)(アリール)、−C(=O)CH(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(シクロアルキル)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(アリール)(アルキル)、−C(=O)N(アリール)(アリール)、−C(=O)N(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)N(シクロアルキル)(シクロアルキル)または−C(=O)N(アリール)(アルキル)であり、ここで、各アリールまたはシクロアルキル基は、置換されていてもよく;さらに詳細には、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)、−C(=O)CH(フェニル)(シクロヘキシル)、−C(=O)N(フェニル)(フェニル)または−C(=O)N(フェニル)(シクロヘキシル)であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシル基は、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキルおよびハロ、特にメチル、メトキシおよびフルオロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;特に、R1は−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)および−C(=O)N(フェニル)(フェニル)である;
R2は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルC1〜3アルキレンアリール、−ヘテロアリールC1〜4アルキレンアリール、−C1〜4アルキレンシクロアルキル、−C1〜4アルキレンシクロアルケニル、−C1〜4アルキレンアリール、−C1〜4アルキレンヘテロシクリル、−C1〜4アルキレンヘテロアリール、−C2〜4アルケニレンシクロアルキル、−C2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−C2〜4アルケニレンアリール、−C2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜4アルケニレンヘテロアリール、−C2〜4アルキニレンシクロアルキル、−C2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−C2〜4アルキニレンアリール、−C2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−C2〜4アルキニレンヘテロアリール、−Oシクロアルキル、−Oシクロアルケニル、−Oアリール、−Oヘテロシクリル、−Oヘテロアリール、−OC1〜3アルキレンシクロアルキル、−OC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−OC1〜3アルキレンアリール、−OC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜3アルキレンヘテロアリール、−OC2〜3アルケニレンシクロアルキル、−OC2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−OC2〜3アルケニレンアリール、−OC2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−OC2〜3アルケニレンヘテロアリール、−OC2〜3アルキニレンシクロアルキル、−OC2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−OC2〜3アルキニレンアリール、−OC2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−OC2〜3アルキニレンヘテロアリール、−C1〜3アルキレンOシクロアルキル、−C1〜3アルキレンOシクロアルケニル、−C1〜3アルキレンOアリール、−C1〜3アルキレンOヘテロシクリル、−C1〜3アルキレンOヘテロアリール、−OC1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−OアリールOアリール、−OアリールOC1〜3アルキレンアリール、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルケニル、−NHアリール、−NHヘテロシクリル、−NHヘテロアリール、−NHC1〜3アルキレンシクロアルキル、−NHC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−NHC1〜3アルキレンアリール、−NHC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−NHC1〜3アルキレンヘテロアリール、−NHC2〜3アルケニレンシクロアルキル、−NHC2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−NHC2〜3アルケニレンアリール、−NHC2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−NHC2〜3アルケニレンヘテロアリール、−NHC2〜3アルキニレンシクロアルキル、−NHC2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−NHC2〜3アルキニレンアリール、−NHC2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−NHC2〜3アルキニレンヘテロアリール、−N(CH3)(C1〜8アルキル)、−N(CH3)(C2〜8アルケニル)、−N(CH3)(C2〜8アルキニル)、−N(CH3)(C1〜3アルキレンCF3)、−N(CH3)(C2〜8アルケニルCF3)、−N(CH3)(C2〜3アルキニレンCF3)、−N(CH3)シクロアルキル、−N(CH3)シクロアルケニル、−N(CH3)アリール、−N(CH3)ヘテロシクリル、−N(CH3)ヘテロアリール、−N(CH3)C1〜3アルキレンシクロアルキル、−N(CH3)C1〜3アルキレンシクロアルケニル、−N(CH3)C1〜3アルキレンアリール、−N(CH3)C1〜3アルキレンヘテロシクリル、−N(CH3)C1〜3アルキレンヘテロアリール、−N(CH3)C2〜3アルケニレンシクロアルキル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンアリール、−N(CH3)C2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンヘテロアリール、−N(CH3)C2〜3アルキニレンシクロアルキル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンアリール、−N(CH3)C2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンヘテロアリール、−OCH2CH(フェニル)CH2(フェニル)、−OCH2C(フェニル)=CH(フェニル)、−CHC(=O)NHCH2シクロアルキル、−CHC(=O)NHCH2シクロアルケニル、−CHC(=O)NHCH2アリール、−CHC(=O)NHCH2ヘテロシクリル、−CHC(=O)NHCH2ヘテロアリール、−C(=O)NHC1〜3アルキレンシクロアルキル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンアリール、−C(=O)NHC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンヘテロアリール、−CH2SO2C1〜3アルキレンシクロアルキル、−CH2SO2C1〜3アルキレンシクロアルケニル、−CH2SO2C1〜3アルキレンアリール、−CH2SO2C1〜3アルキレンヘテロシクリル、−CH2SO2C1〜3アルキレンヘテロアリール、−CH2OC1〜3アルキレンシクロアルキル、−CH2OC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−CH2OC1〜3アルキレンアリール、−CH2OC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−CH2OC1〜3アルキレンヘテロアリールもしくは−NHC(=O)N(アリール)2、特に−CH2フェニル、−CH2CH2フェニル、−CH2CH2CH2フェニル、−OCH2フェニル、−OCH2CH2フェニル、−OCH2CH2CH2フェニル、−CH2CH=CHフェニル、−OCH2CH=CHフェニル、−OCH2C≡Cフェニル、−CH2C≡Cフェニル、−CH2OCH2フェニル、−CH2Oフェニル、−N(CH3)(2−フェニルプロピル)、−N(CH3)(3−フェニルプロピン−1−イル)、−N(CH3)(フェネチル)、−3−ベンジルモルホリン、−N(CH3)(ベンジル)、−N(CH3)(CH2C≡CCH3)、−N(CH3)(CH2C≡CCH(CH3)2、−N(CH3)(CH2C≡C−4−フルオロフェニル)、−N(CH3)(CH2−4−フェニル−テトラゾリル)、−N(CH3)(CH2−2−フェニル−1−シクロペント−1−エニル)、−OCH2C≡C−4−フルオロフェニル、−N(CH3)(CH2C≡CCF3)、−N(CH3)(CH2C≡C−C(CH3)3、−3−フェニルピペリジン、−N(CH3)(CH2C≡Cフェニル);2−(5−フェニル)オキサゾリルおよび2−(5−ベンジル)オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである;
R3aおよびR3bのうち、一方は水素であり、かつもう一方は、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2 −CN、−CH2CN、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、テトラゾリル、−CH2テトラゾリル、−SO3Hまたは−PO3H2、特に−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)NH2、−CN、テトラゾリル、−C(=O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(=O)NHSO2N(C1〜4アルキル)2、−C(=O)NHSO2フェニルまたは−C(=O)NHSO2CF3、より特には−CO2H;特にR3bが水素であり、R3aは−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(CH3)2、−C(=O)NHSO2N(CH3)2、テトラゾリル、−CH2テトラゾリル −SO3Hまたは−PO3H2、特に−CO2H、−CH2CO2H、テトラゾリル、−C(=O)NHSO2C1〜4アルキル、−C(=O)NHSO2N(C1〜4アルキル)2、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3、−C(=O)NHSO2N(CH3)2、−C(=O)NH2または−CN、より特には−CO2Hである;
R4は水素であるか、またはR2と一緒になって
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、*は縮合結合を示し、かつR5は、アリール、−C1〜3アルキレンアリール、−Oアリール、−OC1〜3アルキレンアリール、−C1〜3アルキレンOアリール、−C1〜3アルキレンOC1〜3アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルC1〜3アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールC1〜3アルキレンアリール、特にフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、−CH2CH2フェニル、−CH2CH2CH2フェニル、−CH2OCH2フェニル、−OCH2CH2フェニル、−CH2Oフェニル、2−(5−フェニル)オキサゾールおよび2−(5−ベンジル)オキサゾールから選択され;
R6およびR7は独立して、フェニルおよびシクロヘキシルから選択され、特にR6およびR7は両方ともフェニルであり;かつ
R8は、水素、メチル、エチル、フェニル、−プロピルフェニル、−プロピニルフェニル、−エチルフェニル、−CH2フェニル、−ブチニル、−4−メチルプロピン−2−イル、−プロピニル−4−フルオロフェニル、−CH2−(4−フェニル−テトラゾリル)、−CH2−(2−フェニルシクロペンテニル)、−CH2C≡C−CF3または−CH2C≡C−C(CH3)2である。
本発明の1つの態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性状態の症状を治療または予防する方法が提供される。
治療法における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与し得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい。
LC−MS(Agilent):
1.LC:Agilent Technologies 1200シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ultimate AQ−C18、3μm、2.1×50mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:25℃で0.4mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、5分。タイムテーブル:
1.LC:Waters 2695、クォータナリーポンプ、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器、Xbridge−C18、3.5μm、2.1×50mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:30℃で0.3mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、10分。タイムテーブル:
1.LC:Agilent Technologies 1200シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Xbridge−C18、2.5μm、2.1×30mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:30℃で0.5mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、5分。タイムテーブル:
1.LC:Agilent Technologies 1200シリーズ、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、Xbridge−C18、2.5μm、2.1×30mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%HCOOH水溶液)。流速:30℃で0.4mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間、6分。タイムテーブル:
1.(「Aligent」と称するもの)Agilent Technologies 1200シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Ultimate AQ−C18、5μm、4.6×250mmカラム。移動相:B(MeOH)およびA(0.07%TFA水溶液)。流速:30℃で1.00mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間:20分。タイムテーブル:
1.Agilent Technologies 1200シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Waters Nova−pak C18、4μm、3.9×150mmカラム。移動相:C(MeOH)およびD(0.07%TFA水溶液)。流速:30℃で1.00mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間:15分。タイムテーブル:
方法名:SYN−001(高極性)
1.Agilent Technologies1200シリーズ、クォータナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器。Waters Nova−pak C18、4μm、3.9×150mmカラム。移動相:C(MeOH)およびD(0.07%TFA水溶液)。流速:30℃で1.00mL/分。検出器:214nm、254nm。勾配停止時間:30分。タイムテーブル:
方法名:ZSJ−2
無水THF(10mL)中のLiAlH4(0.25g、6.5ミリモル)の撹拌懸濁液に、化合物1a(1.0g、6.2ミリモル)を0℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで2時間還流加熱し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を−5℃まで冷却し、1MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1b(0.8g、88%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.38分;C9H9NOについて計算したm/z[M+H]+ 148.1、[M+Na]+ 170.1、測定値[M+H]+ 148.1、[M+Na]+ 170.1。
CHCl3(10mL)中の化合物1b(0.4g、2.7ミリモル)の撹拌溶液に、MnO2(0.95g、10.9ミリモル)を0℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を一晩還流加熱し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(PE:EA=10:1)によって精製して、1c(0.25g、62%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.59分;C9H7NOについて計算したm/z[M+H]+ 146.1、[M+Na]+ 168.1、測定値[M+H]+ 146.1、[M+Na]+ 168.0。
無水DMF(10mL)中の化合物1c(1.0g、6.9ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(60%w/w鉱油中分散液、0.3g、7.6ミリモル)を0℃でゆっくりと添加した。添加後、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、BnBr(1.3g、7.6ミリモル)を添加し、撹拌を0℃で10分間続けた。TLC(EA:PE=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水(50mL)でクエンチし、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)によって精製して、1d(1.3g、80%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 5.15分;C16H13NOについて計算したm/z[M+Na]+ 258.1、測定値[M+Na]+ 258.1。
無水THF(10mL)中の化合物1d(1.0g、4.25ミリモル)およびホスホネート1e(1.33g、4.47ミリモル)の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジン(0.59g、5.1ミリモル)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、TLC(EA:PE=1:4)は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水(20mL)でクエンチし、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)によって精製し、1f(1.5g、86%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 5.23分;C24H26N2O4について計算したm/z[M+H]+ 407.2、[M+Na]+ 429.2、測定値[M+H]+ 407.2、[M+Na]+ 429.1。
MeOH(15mL)中のBophoz(商標)(23mg、0.038ミリモル)およびRh(COD)2BF4(15mg、0.037ミリモル)の混合物をN2雰囲気下で15分、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物1f(1.0g、2.46ミリモル)を次いで添加し、混合物をH2(×3)でパージし、次いでH2雰囲気下(50psi)の室温で14時間撹拌した。TLC(EA:PE=1:4)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)によって精製し、1g(0.6g、60%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 5.29分;C24H28N2O4について計算したm/z[M+H]+ 409.2、[M+Na]+ 431.2、測定値[M+H]+ 409.2、[M+Na]+ 431.1。
THF(10mL)中の化合物1g(600mg、1.47ミリモル)の撹拌溶液に、水(4mL)中のLiOH・H2O(123mg、2.94ミリモル)の溶液を0℃で添加した。添加後、混合物を室温で5時間撹拌し、TLC(EA:PE=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、1MのHClでpH3〜4に酸性化した。混合物をEA(5mL×2)で抽出し、有機相を塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を次のステップで直接使用した。4MのHCl/ジオキサン(10mL)を残留物に添加し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌し、TLC(MeOH:DCM=1:10+1滴のAcOH)は反応が完了したことを示した。混合物を蒸発乾固させ、1h(0.45g、93%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.69分;C18H18N2O2について計算したm/z[M+H]+ 295.1、[M+Na]+ 371.1、測定値[M+H]+ 295.1、[M+Na]+ 317.1。
水(6mL)中の化合物1h(400mg、1.36ミリモル)の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド(170mg、2.04ミリモル)およびH3PO4(251mg、2.18ミリモル)を室温で添加した。添加後、混合物を60℃で一晩撹拌し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性NaOAcでpH3〜4に塩基性化し、濾過して、生成物を集めた。生成物を冷水(1mL×2)で洗浄し、乾燥させて、1i(350mg、83%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.44分;C19H18N2O2について計算したm/z[M+H]+ 307.1、測定値[M+H]+ 307.1。
DCM(4mL)中の化合物1i(40mg、0.13ミリモル)およびEt3N(27mg、0.26ミリモル)の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド(45mg、0.20ミリモル)を0℃で添加した。添加後、混合物をゆっくりと室温まで温め、10分間撹拌し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。反応をより大きなバッチの化合物1i(150mg、0.49ミリモル)で繰り返し、2つの反応混合物を組み合わせ、水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、塩水(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:EA=20:1〜10:1)によって精製して、1(150mg、48%)を淡黄色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.77分;C33H28N2O3について計算したm/z[M+H]+ 501.2、測定値[M+H]+ 501.2。HPLC(214および254nm):Rt 14.08分。
化合物9cをJ. Chem. Soc. (Perkin 1) 1990, 1071に従って調製した。
無水HMPA(60mL)中の9b(5.9g、53.6ミリモル)の撹拌懸濁液にカリウム金属(3.8g、96.5ミリモル)を20℃にてN2雰囲気下でゆっくりと添加した。全てのカリウム金属が溶解した際に、化合物9a(4.5g、26.8ミリモル)を添加し、混合物を110℃で4時間加熱し、TLC(EA:PE=1:4)は化合物9aが完全に消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、冷水(300mL)でクエンチし、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE)によって精製し、9c(2.0g、41%)を灰白色固体として得た。
化合物9dをJ. Org. Chem. 1990, 55, 438に従って調製した。
無水Et2O(30mL)中の化合物9c(1.4g、7.6ミリモル)の撹拌溶液にn−BuLi(3.7mL、9.1ミリモル)を室温でゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。DMF(0.84g、11.4ミリモル)を混合物に添加し、撹拌を室温で10分間続け、TLC(PE:EA=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水(30mL)で、0℃でクエンチした。有機層を分離し、塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE)によって精製し、9d(1.1g、68%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 5.16分;C13H8O3について計算したm/z[M+H]+ 213.1、[M+Na]+ 235.0、測定値[M+H]+ 213.0、[M+Na]+ 235.0。
無水THF(20mL)中の化合物9d(1.3g、6.13ミリモル)およびホスホネート9e(1.93g、6.43ミリモル)の撹拌溶液にテトラメチルグアニジン(0.85g、7.36ミリモル)を0℃でゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(EA:PE=1:4)は出発物質が消費されたことを示した。反応を冷水(30mL)で、0℃でクエンチし、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)によって精製し、9f(1.5g、64%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Waters):Rt 6.67分;C21H21NO6について計算したm/z[M−Boc+H]+ 284.1、[M+Na]+ 406.1、測定値[M−Boc+H]+ 284.0、[M+Na]+ 405.9。
MeOH(25mL)中のBophoz(商標)(41mg、0.067ミリモル)およびRh(COD)2BF4(23mg、0.064ミリモル)の混合物をN2雰囲気下で15分間、透明溶液が得られるまで撹拌した。化合物9f(1.7g、4.43ミリモル)を添加し、混合物をH2(×3)でパージした。混合物を次いで室温のH2雰囲気(50psi)下で40時間撹拌し、TLC(EA:PE=1:4)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)によって精製し、9g(1.5g、88%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.88分;C21H23NO6について計算したm/z[M−Boc+H]+ 286.1、[M+Na]+ 408.1、測定値[M−Boc+H]+ 286.1、[M+Na]+ 408.1。
THF(15mL)中の化合物9g(1.5g、3.89ミリモル)の撹拌溶液に水(4mL)中のLiOH(330mg、7.78ミリモル)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で5時間撹拌し、TLC(EA:PE=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をEA/水(10mL/5mL)の間で分配し、水層を1MのHClでpH3〜4に酸性化した。有機層を分離し、塩水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。4MのHCl/ジオキサン(10mL)を残留物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、9h(0.95g、80%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.88分;C15H13NO4について計算したm/z[M+H]+ 272.1、測定値[M+H]+ 272.1。
水(8mL)中の化合物9h(500mg、1.63ミリモル)の撹拌懸濁液に、パラホルムアルデヒド(200mg、2.44ミリモル)およびH3PO4(300mg、2.61ミリモル)を室温で添加し、混合物を60℃で一晩加熱し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水性NaOAcでpH3〜4に塩基性化し、生成物を濾過によって集め、冷水(1mL×2)で洗浄し、乾燥させて、9i(380mg、82%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.00分;C16H13NO4について計算したm/z[M+H]+ 284.1、測定値[M+H]+ 284.1。
DCM(4mL)中の化合物9i(40mg、0.14ミリモル)およびEt3N(28mg、0.28ミリモル)の撹拌溶液にジフェニルアセチルクロリド(48mg、0.21ミリモル)を0℃で添加した。混合物を次いで室温までゆっくりと温め、10分間撹拌し、TLC(MeOH:DCM=1:10)は出発物質が消費されたことを示した。反応をさらに大きなバッチの化合物9i(200mg、0.71ミリモル)で繰り返し、反応混合物を組み合わせ、水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:EA=20:1〜10:1)によって精製し、9(100mg、45%)を灰白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.60分;C30H23NO5について計算したm/z[M+H]+ 478.2、[M+Na]+ 500.1、測定値[M+H]+ 478.1、[M+Na]+ 500.1。HPLC(214および254nm):Rt 14.27分。
ケトピペリジン26aをTetrahedron, 1997, 53(46), 15671−15680に従って調製した。0℃のTHF(10mL)中の化合物26a(500mg、1.93ミリモル)の撹拌溶液に、NaBH4(80mg、2.13ミリモル)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は反応が完了したことを示した。反応をNH4Cl飽和水溶液(10mL)、次いで0.5MのHCl水溶液(5mL)でクエンチし、EA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、26b(450mg、90%)を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
DMF(10mL)中の化合物26b(440mg、1.69ミリモル)およびBnBr(347mg、2.03ミリモル)の撹拌溶液をN2雰囲気下で−30℃まで冷却した。t−BuO−K+(225mg、1.09ミリモル)を数回に分けて添加し、混合物を次いで室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。水(20mL)、次いで0.5MのHCl水溶液(10mL)を添加し、混合物をEA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:0〜10:1)によって精製し、26c(100mg、17%)を粘稠性無色油状物として得た。
MeOH(2mL)中の化合物26c(200mg、0.57ミリモル)の撹拌溶液に4MのHCl/EtOH溶液(10mL)を添加し、混合物を室温で7時間撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をK2CO3飽和水溶液でpH7〜8に塩基性化し、有機層を分離し、塩水(20mL×1)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、ジフェニル酢酸(131mg、0.61ミリモル)、EDCI・HCl(128mg、0.67ミリモル)および触媒量のDMAPを添加した。混合物を次いで室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は反応が完了したことを示した。混合物を水(20mL)で洗浄し、水層をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=100:1〜10:1)によって精製し、26d(170mg、67%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.52分;C28H29NO4について計算したm/z[M+H]+ 444.2、測定値[M+H]+ 444.2。
THF/水(10mL/3mL)中の化合物26d(160mg、0.36ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(15mg、0.72ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、ヘキサン(20mL)で洗浄した。水層を0℃まで冷却し、1MのHCl水溶液でpH4に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、45℃で一晩乾燥させ、26(105mg、68%)を白色固体として得た。分析的HPLC分析によって、トランス/シス異性体29および30の約9:1混合物であることが明らかになった。LC−MS(Agilent):Rt 3.43分;C27H27NO4について計算したm/z[M+H]+ 430.2、測定値[M+H]+ 430.2。HPLC(214および254nm):Rt 8.26分。HPLC(ZSJ−2)(214nm)Rt 20.97分(主)および21.38分(副)。
MeOH(5mL)中の30a(1.00g、3.86ミリモル)の溶液に4MのHCl/MeOH溶液(10mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、30b(730mg)を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(Agilent):Rt 0.70分;C7H13NO3について計算したm/z[M+Na]+ 182.1、測定値[M+H]+ 182.1。
0℃の水/EA(10mL/10mL)中の30b(0.73g、3.86ミリモル)およびK2CO3(0.9g、6.56ミリモル)の混合物に、EA(10mL)中のジフェニルアセチルクロリド(1.07g、4.63ミリモル)の溶液を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は新しい主生成物が形成されたことを示した。層を分離し、水層をEA(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜2:1)によって精製し、30c(830mg、60%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.07分;C21H23NO4について計算したm/z[M+H]+ 354.2、[M+Na]+ 376.2、測定値[M+H]+ 354.2、[M+Na]+ 376.2。
DCM(15mL)中の30c(220mg、0.62ミリモル)およびベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(234mg、0.95ミリモル)の溶液にTfOH(2滴)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)によって精製し、30d(130mg、47%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.46分;C28H29NO4について計算したm/z[M+H]+ 444.2、[M+Na]+ 466.2、測定値[M+H]+ 444.2、[M+Na]+ 466.2。
THF/水(8mL/2mL)中の30d(130mg、0.29ミリモル)およびLiOH・H2O(37mg、0.88ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、生成物(70mg、56%)を白色固体として得た。分析的HPLC分析によって、シス/トランス異性体30および29の約7:3混合物であることが明らかになった。LC−MS(Agilent):Rt 4.17分;C27H27NO4について計算したm/z[M+H]+ 430.2、[M+Na]+ 452.2、測定値[M+H]+ 430.2、[M+Na]+ 452.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.21分。HPLC(ZSJ−2)(214nm):Rt 20.97分(副)および21.37分(主)。
MeOH(10mL)中の31a(100mg、0.27ミリモル)および3−フェニルプロパナール(55mg、0.40ミリモル)の撹拌溶液に1滴のAcOHを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。NaCNBH3(25mg、0.40ミリモル)を添加し、撹拌を室温で一晩続け、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。MeOHの大部分を真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、EA(15mL×2)で溶解させた。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=150:1〜50:1)によって精製し、31b(80mg、61%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.75分;C31H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 485.3、測定値[M+H]+ 485.3。
THF/水(6mL/2mL)中の31b(80mg、0.16ミリモル)およびLiOH・H2O(14mg、0.32ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、Et2O(15mL)で洗浄した。DCM(15mL)を添加し、水層を1MのHCl水溶液でpH2〜3に酸性化した。層を分離し、水層をさらにDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、31(35mg、46%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.84分;C30H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 471.3、測定値[M+H]+ 471.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.83分。
DMF(15mL)中の31a(240mg、0.66ミリモル)、1−(3−ブロモプロプ−1−イニル)ベンゼン(153mg、0.78ミリモル)およびCs2CO3(255mg、0.78ミリモル)の混合物を35℃で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。水(50mL)を添加し、混合物をEA(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜5:1)で精製し、32a(120mg、39%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.97分;C31H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 481.2、測定値[M+H]+ 481.2。
THF/水(6mL/2mL)中の32a(120mg、0.25ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(21mg、0.5ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、エーテル(10mL)で洗浄した。DCM(15mL)を添加し、水層を1MのHCl水溶液でpH2〜3に酸性化した。層を分離し、水層をさらにDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、32(70mg、60%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.91分;C30H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 467.2、測定値[M+H]+ 467.2。HPLC(214および254nm):Rt 8.28分。
DMF(10mL)中の33a(170mg、0.46ミリモル)、1−(3−ブロモプロプ−1−イニル)ベンゼン(109mg、0.57ミリモル)およびCs2CO3(181mg、0.57ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水(200mL)中に注ぎ、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=8:1〜1:1)で精製し、33b(94mg、42%)を淡黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 4.28分;C31H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 481.2、測定値[M+H]+ 481.2。
THF/水(6mL/2mL)中の33b(94mg、0.20ミリモル)およびLiOH・H2O(25mg、0.59ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、Et2O(10mL)で洗浄した。水層を3MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、33(23mg、57%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.81分;C30H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 467.2、測定値[M+H]+ 467.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.74分。
イソプロパノール(10mL)中の34a(250mg、0.55ミリモル)の溶液に10%Pd(OH)2/C(25mg)を添加し、混合物を30℃にてH2雰囲気(1気圧)下で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、31a(200mg、99%)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(Agilent):Rt 3.39分;C22H26N2O3について計算したm/z[M+H]+ 367.2、測定値[M+H]+ 367.2。
MeOH(10mL)中の31a(100mg、0.27ミリモル)およびフェニルアセトアルデヒド(50mg、0.40ミリモル)の撹拌溶液に2滴のAcOHを添加し、混合物を室温で40分間撹拌した。NaCNBH3(25mg、0.40ミリモル)を添加し、撹拌を室温で2日間続け、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のMeOHを真空中で除去し、残留物を水(15mL)とEA(15mL)との間で分配した。層を分離し、水層をさらにEA(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=120:1〜50:1)によって精製し、34b(80mg、63%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.70分;C30H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 471.3、測定値[M+H]+ 471.3。
THF/水(6mL/2mL)中の34b(80mg、0.17ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(14mg、0.34ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、エーテル(15mL)で洗浄した。DCM(15mL)を添加し、水層を1MのHCl水溶液でpH2〜3に酸性化した。層を分離し、水層をさらにDCM(15mL)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、34(40mg、52%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.77分;C29H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 457.3、測定値[M+H]+ 457.3。HPLC(214および254nm):Rt 8.72分。
イソプロパノール(20mL)中の39d(320mg、0.70ミリモル)の溶液に10%Pd(OH)2/C(25mg)を添加し、混合物を室温のH2雰囲気(1気圧)下で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質の一部が残存したことを示した。混合物を次いで30℃で一晩加熱し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、33a(290mg、100%超)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS(Agilent):Rt 3.39分;C22H26N2O3について計算したm/z[M+H]+ 367.2、測定値[M+H]+ 367.2。
0℃のMeOH(5mL)中の33a(88mg、0.24ミリモル)およびフェニルアセトアルデヒド(43mg、0.36ミリモル)の撹拌溶液に2滴のAcOHを添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。NaCNBH3(23mg、0.36ミリモル)を添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のMeOHを真空中で除去し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、EA(15mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜10:1)によって精製し、35a(60mg、53%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.34分;C30H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 471.3、測定値[M+H]+ 471.3。
THF/水(5mL/1.5mL)中の35a(60mg、0.13ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(16mg、0.38ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、Et2O(10mL)で洗浄した。水層を3MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、DCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、35(25mg、43%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.77分;C29H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 457.2、測定値[M+H]+ 457.2。HPLC(214および254nm):Rt 8.68分。
室温のMeOH(3mL)中の38a(800mg、2.2ミリモル)の溶液に、4MのHCl/MeOH溶液(5mL)を添加し、混合物を一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(20mL)で溶解させ、Et2O(15mL)で洗浄した。DCM(15mL)を添加し、水層をK2CO3でpH8に塩基性化し、DCM(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、38b(400mg、69%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 0.55分;C15H22N2O2について計算したm/z[M+H]+ 263.2、測定値[M+H]+ 263.2。
0℃のDCM(10mL)中の38b(400mg、1.5ミリモル)およびEt3N(187mg、1.8ミリモル)の溶液にジフェニルアセチルクロリド(421mg、1.8ミリモル)を添加し、混合物を0℃で15分間撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜3:1)によって精製し、34a(600mg、87%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.61分;C29H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 457.2、測定値[M+H]+ 457.2。
THF/水(6mL/2mL)中の34a(50mg、0.1ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(10mg、0.2ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、Et2O(15mL)で洗浄した。DCM(15mL)を添加し、水層を1MのHCl水溶液でpH2〜3に酸性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。分取HPLCによる精製によって、38(10mg、23%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.73分;C28H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 443.2、測定値[M+H]+ 443.2。HPLC(214および254nm):Rt 8.57分。
0℃のDMF(130mL)中の39a(16.0g、65.8ミリモル)の溶液に、K2CO3(13.6g、98.7ミリモル)、次いでCH3I(11.4g、78.9ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水(600mL)中に注ぎ、エーテル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)によって精製し、26a(8.0g、47%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.20分;C12H19NO5について計算したm/z[M+H−boc]+ 158.1、測定値[M+H−boc]+ 158.1。
MeOH(50mL)中の26a(4.00g、15.5ミリモル)の溶液に、CH3NHBn(2.06g、17.1ミリモル)、次いで2滴のAcOHを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。NaCNBH3(1.17g、18.6ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のMeOHを真空中で除去し、残留物をEA(60mL)と塩水(60mL)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)で精製し、38a(0.82g、15%)、次いで39b(1.3g、23%)を無色油状物として得た。38aについてのLC−MS(Agilent):Rt 3.47分;C20H30N2O4について計算したm/z[M+H]+ 363.2、測定値[M+H]+ 363.2。39bについてのLC−MS(Agilent):Rt 3.47分;C20H30N2O4について計算したm/z[M+H]+ 363.2、測定値[M+H]+ 363.2。
MeOH(4mL)中の39b(1.00g、2.76ミリモル)の溶液に4MのHCl/MeOH溶液(5mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のMeOHを真空中で除去し、残留物を水中に溶解させ、エーテルで洗浄した。水層をK2CO3でpH7〜8に塩基性化し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、39c(220mg、30%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 0.61分;C15H22N2O2について計算したm/z[M+H]+ 263.2、測定値[M+H]+ 263.2。
DCM(15mL)中の39c(310mg、1.18ミリモル)、ジフェニルアセチルクロリド(326mg、1.42ミリモル)およびTEA(144mg、1.42ミリモル)の溶液を0℃で20分間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水(15mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=6:1〜3:1)によって精製し、39d(420mg、78%)を黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.31分;C29H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 457.2、測定値[M+H]+ 457.2。
THF/水(7mL/2mL)中の39d(46mg、0.10ミリモル)の混合物にLiOH・H2O(13mg、0.30ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH5〜6に酸性化し、EA(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた白色固体を分取HPLCによって精製し、39(15mg、34%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent):Rt 3.68分;C28H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 443.2、測定値[M+H]+ 443.2。HPLC(214および254nm):Rt 8.52分。
−78℃のTHF(15mL)中の26a(2.00g、7.77ミリモル)の溶液にL−セレクトライド(THF中1Mの溶液、11.7mL、11.7ミリモル)を滴加し、混合物を−78℃で1時間撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いで水(20mL)とEA(30mL)との間で分配した。有機層を分離し、塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、30a(1.80g、89%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.84分;C12H21NO5について計算したm/z[M+H]+ 260.1測定値[M+H]+ 260.1。
MeOH(2mL)中の40a(1.80g、6.94ミリモル)の溶液に4MのHCl/MeOH溶液(10mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。K2CO3(1.92g)を添加し、次いでEA(15mL)中のジフェニルアセチルクロリド(1.92g、8.33ミリモル)の溶液を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜3:2)で精製し、生成物(254mg、10%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.75分;C21H23NO4について計算したm/z[M+H]+ 354.2、[M+Na]+ 376.1、測定値[M+H]+ 354.2、[M+Na]+ 376.1。
DCM(20mL)中の3−フェニルプロプ−2−イン−1−オール(1.00g、7.57ミリモル)の溶液にDBU(115mg、0.757ミリモル)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。トリクロロアセトニトリル(2.20g、15.1ミリモル)を添加し、混合物を次いで10分間還流加熱し、TLC(PE:EA=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜20:1)によって精製し、40a(1.50g、72%)を無色油状物として得た。
DCM(15mL)中の30c(254mg、0.72ミリモル)および40a(298mg、1.08ミリモル)の溶液にCF3SO3H(1滴)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質の一部が残存したことを示し、新しい生成物が形成された。混合物を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜5:1)によって精製し、40b(54mg、16%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.83分;C30H29NO4について計算したm/z[M+H]+ 468.2、[M+Na]+ 490.2、測定値[M+H]+ 468.2、[M+Na]+ 490.2。
THF/水(10mL/2mL)中の40b(54mg、0.12ミリモル)およびLiOH・H2O(15mg、0.35ミリモル)の混合物を室温で48時間撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(5mL)中に溶解させ、Et2O(8mL×2)で洗浄した。水層を4MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、40(15mg、29%)を白色固体として得た。分析的HPLCおよびNMR分析は、シス/トランス異性体の約87:13混合物の存在を明らかにした。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.03分;C29H27NO4について計算したm/z[M+H]+ 454.2、[M+Na]+ 476.2、測定値[M+H]+ 454.2、[M+Na]+ 476.2。HPLC(ZSJ−2)(214および254nm):Rt 21.88分(副)および22.35分(主)。
EA(10mL)中の40(10mg、0.02ミリモル)および10%Pd/C(3mg)の混合物を室温にてH2雰囲気(1気圧)で2時間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、41(8mg、80%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.99分;C29H31NO4について計算したm/z[M+H]+ 471.3、[M+Na]+ 480.2、測定値[M+H]+ 471.3、[M+Na]+ 480.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt9.37分。
DMF(10mL)中の31a(300mg、0.81ミリモル)、1−ブロモ−2−ブチン(130mg、0.98ミリモル)およびCs2CO3(320mg、0.98ミリモル)の混合物を50℃にて密封された試験管中で一晩加熱し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30mL)中に注ぎ、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)によって精製し、42a(120mg、35%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.65分;C26H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 419.2、測定値[M+H]+ 419.2。
THF/水(3mL/1mL)中の42a(120mg、0.28ミリモル)およびLiOH・H2O(36mg、0.86ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、42(80mg、71%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.72分;C25H28N2O3について計算したm/z[M+H]+ 405.2、測定値[M+H]+ 405.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.38分。
DMF(10mL)中の33a(180mg、0.49ミリモル)、1−ブロモ−2−ブチン(72mg、0.54ミリモル)およびCs2CO3(175mg、0.54ミリモル)の混合物を40℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30mL)に注ぎ、EA(15mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜2:1)によって精製し、43a(70mg、34%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.94分;C26H30N2O3について計算したm/z[M+H]+ 419.2、測定値[M+H]+ 419.2。
THF/水(3mL/1mL)中の43a(65mg、0.15ミリモル)およびLiOH・H2O(19mg、0.45ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、43(20mg、33%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.66分;C25H28N2O3について計算したm/z[M+H]+ 405.2、測定値[M+H]+ 405.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.06分。
−65oCのN2下のTHF(30mL)中の3−メチル−ブチン(3.00g、43.9ミリモル)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、19.3mL、48.2ミリモル)を添加し、混合物を−65℃で1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(1.97g、65.8ミリモル)を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルと塩水の間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、44a(4.0g、93%)を黄色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
0℃のN2下のDCM(30mL)中の44a(2.5g、25.5ミリモル)およびEt3N(2.84g、28.1ミリモル)の溶液にMsCl(2.92g、25.5ミリモル)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、44b(2.0g、44%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.52分;C7H12O3Sについて計算したm/z[M+Na]+ 199.0、測定値[M+H]+ 199.0。
DMF(5mL)中の31a(300mg、0.82ミリモル)、44b(187mg、1.06ミリモル)およびCs2CO3(345mg、1.06ミリモル)の混合物を40℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30mL)に注ぎ、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜3:1)によって精製し、44c(90mg、24%)を濃厚な、黄色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.72分;C28H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 447.3、測定値[M+H]+ 447.3。
THF/水(3mL/1mL)中の44c(90mg、0.20ミリモル)およびLiOH・H2O(25mg、0.60ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。THFの大部分を真空中で除去し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3に酸性化し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜50:1)、次いで分取HPLCによって精製し、44(20mg、23%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.87分;C27H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 433.2、測定値[M+H]+ 433.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.71分。
DMF(5mL)中の33a(180mg、0.49ミリモル)、44b(113mg、0.63ミリモル)およびCs2CO3(204mg、0.63ミリモル)の混合物を40℃にて密封した試験管中で一晩加熱し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、氷水(30mL)中に注ぎ、EA(15mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜2:1)によって精製し、45a(50mg、23%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.73分;C28H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 447.3、測定値[M+H]+ 447.3。
THF/水(3mL/1mL)中の45a(50mg、0.11ミリモル)およびLiOH・H2O(14mg、0.33ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH5に酸性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、45(15mg、31%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.85分;C27H32N2O3について計算したm/z[M+H]+ 433.2、測定値[M+H]+ 433.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.63分。
−65℃のN2雰囲気下のTHF(30mL)中の4−フルオロフェニルアセチレン(5.0g、41.7ミリモル)の撹拌溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、18.3mL、45.8ミリモル)を添加し、混合物を−65℃で1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(2.5g、83.3ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。水を添加し、混合物をEA(30mL)で抽出した。有機抽出物を水(20mL×2)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、47a(6.5g、100%)を褐色油状物として得、次のステップで直接使用した。
THF(15mL)中の47a(1.0g、6.67ミリモル)の溶液にPPh3(1.92g、7.34ミリモル)、次いでCBr4(2.21g、6.67ミリモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。PE(30mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(100%PE)によって精製し、47b(1.5g、100%)を無色油状物として得た。
DMF(5mL)中の33a(80mg、0.22ミリモル)の溶液にK2CO3(46mg、0.33ミリモル)および47b(45mg、0.22ミリモル)を添加し、混合物を30℃で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:2)は出発物質が消費されたことを示した。混合物をEA(30mL)とH2O(30mL)との間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜1:2)によって精製し、47c(50mg、45%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.964分;C31H31FN2O3について計算したm/z[M+H]+ 499.3、測定値[M+H]+ 499.3。
THF/H2O(5mL/0.2mL)中の47c(50mg、0.1ミリモル)およびLiOH・H2O(17mg、0.4ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:2)は出発物質が消費されたことを示した。大部分のTHFを真空中で除去し、水性残留物を3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、次いで分取HPLCによって精製し、47(25mg、51%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.933分;C30H29FN2O3について計算したm/z[M+H]+ 485.3、測定値[M+H]+ 485.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.749分。
DMF(5mL)中の31a(200mg、0.54ミリモル)の撹拌溶液にK2CO3(90mg、0.65ミリモル)、次いで47b(116mg、0.54ミリモル)を添加し、混合物を30℃で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を0〜5℃まで冷却し、氷水(40mL)に注ぎ、EA(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:1)によって精製し、46a(84mg、31%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.08分;C31H31FN2O3について計算したm/z[M+H]+ 499.2、測定値[M+H]+ 499.3。
THF/H2O(3mL/1mL)中の46a(84mg、0.17ミリモル)およびLiOH・H2O(27mg、0.64ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH約3に酸性化し、DCM(10mL×3)で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、46(57mg、69%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.00分;C30H29FN2O3について計算したm/z[M+H]+ 485.2、測定値[M+H]+ 485.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.83分。
0〜5℃のDCM(20mL)中の47a(1.00g、6.66ミリモル)の溶液にDBU(101mg、0.66ミリモル)を添加し、混合物を0〜5℃で10分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル(1.92g、13.3ミリモル)を次いで加え、撹拌をさらに10分間続け、TLC(PE:EA=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜20:1)によって精製し、52a(1.2g、63%)を黄色油状物として得た。
−10℃のN2雰囲気下のDCM(10mL)中の30c(200mg、0.56ミリモル)および52a(333mg、1.13ミリモル)の溶液にTMSトリフラート(37mg、0.17mol)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質の大部分が消費されたことを示した。混合物を塩水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)によって精製し、52b(30mg、11%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.25分;C30H28FNO4について計算したm/z[M+H]+ 486.2、[M+Na]+ 508.2、測定値[M+H]+ 486.2、[M+Na]+ 508.2。
THF/H2O(5mL/0.5mL)中の52b(30mg、0.062ミリモル)およびLiOH・H2O(11mg、0.25ミリモル)の混合物を室温で3日間撹拌し、TLC(PE:EA=3:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(5mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、52(16mg、50%)を白色固体として得た。分析的HPLCおよびNMR分析によって、シス/トランス異性体の約87:13混合物であることが明らかになった。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.18分;C29H26FNO4について計算したm/z[M+H]+ 472.2、測定値[M+H]+ 472.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.55分。HPLC(ZSJ−2)(214および254nm):Rt 25.25分。
0℃のN2下のMeOH(10mL)中の26a(500mg、1.94ミリモル)および(S)−3−フェニルピペリジン(376mg、2.33ミリモル)の溶液に2滴のAcOHを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。NaCNBH3(158mg、2.52ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEA/塩水の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:2)によって精製し、57a(248mg、32%)を第1溶出生成物として得、次いで57b(191mg、24%)を得、それぞれ無色油状物として得た。57aについてのLC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.715分;C23H34N2O4について計算したm/z[M+H]+ 403.3、測定値[M+H]+ 403.3。57bについてのLC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.756分;C23H34N2O4について計算したm/z[M+H]+ 403.3、[M+Na]+ 425.3、測定値[M+H]+ 403.3、[M+Na]+425.3。
4MのHCl/MeOH(10mL)中の57a(248mg、0.62ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、エーテルで洗浄し、次いでK2CO3でpH9〜10に塩基性化し、クロロホルム/イソプロパノール(3/1、v/v、10mL×6)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をDCM(5mL)中に溶解させた。Et3N(102mg、0.74ミリモル)を得られたDCM溶液に0℃で添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド(171mg、0.74ミリモル)を添加し、混合物を室温まで温め、10分間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜2:1)によって精製し、57c(93mg、30%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.75分;C32H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 497.3、測定値[M+H]+ 497.3。
THF/H2O(3mL/1mL)中の57c(93mg、0.187ミリモル)およびLiOH・H2O(24mg、0.562ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(3mL)中に溶解させ、4MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、フィルターケーキをEA/エーテルから結晶させ、57(38mg、42%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.05分;C31H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 483.3、測定値[M+H]+ 483.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.65分。
4MのHCl/MeOH(15mL)中の57b(191mg、0.47ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(10mL)中に溶解させ、エーテル(10mL)で洗浄し、次いでK2CO3でpH9〜10に塩基性化し、IPA/CHCl3(1/3、v/v、10mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をDCM(5mL)中に溶解させ、0℃まで冷却し、Et3N(79mg、0.57ミリモル)、次いでジフェニルアセチルクロリド(131mg、0.57ミリモル)を添加した。混合物を室温まで温め、10分間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水(5mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜1.5:1)によって精製し、58a(40mg、17%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 3.05分;C32H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 497.3、測定値[M+H]+ 497.3。
THF/H2O(3mL/1mL)中の58a(40mg、0.080ミリモル)およびLiOH・H2O(10mg、0.241ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:2)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(8mL)中に溶解させ、4MのHCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(15mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、58(30mg、78%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.83分;C31H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 483.3、測定値[M+H]+ 483.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.70分。
−65℃のN2雰囲気下のTHF(30mL)中の3,3−ジメチルブト−1−イン(6.0g、24.4ミリモル)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、10.7mL、26.8ミリモル)をゆっくりと添加し、混合物を−65℃で1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(1.46g、48.8ミリモル)を次いで数回に分けて添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、混合物をEA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、54a(6.0g、74%)を無色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。
0℃のDCM(10mL)中の54a(1.0g、8.9ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(1.08g、10.7ミリモル)を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。MsCl(1.1g、9.8ミリモル)を次いで添加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、TLC(PE:EA=4:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、有機層を集め、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜5:1)によって精製し、54b(850mg、50%)を無色油状物として得た。
DMF(10mL)中の31a(300mg、0.82ミリモル)の溶液に、K2CO3(226mg、1.64ミリモル)および54b(186mg、0.98ミリモル)を添加し、混合物を60℃で一晩加熱し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、EA(30mL)とH2O(40mL)との間で分配した。層を分離し、水層をEA(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜2:1)によって精製し、54c(100mg、26%)を無色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.943分;C29H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 461.3、測定値[M+H]+ 461.3。
THF/H2O(3mL/0.5mL)中の54c(100mg、0.22ミリモル)およびLiOH・H2O(37mg、0.87ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(3mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、エーテル/ヘキサンから再結晶し、次いで分取HPLCによって精製し、54(40mg、41%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.92分;C28H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 447.3、測定値[M+H]+ 447.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.06分。
4MのHCl/MeOH(5mL)中の55a(350mg、0.87ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、K2CO3でpH9〜10に塩基性化し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(0.13g、1.31ミリモル)および2,2−ジフェニルアセチルクロリド(0.24g、1.04ミリモル)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応を水でクエンチし、DCM層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=5:1〜1:2)によって精製し、55b(250mg、57%)を褐色油状物として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.84分;C32H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 497.3、測定値[M+H]+ 497.3。
THF/H2O(5mL/0.5mL)中の55b(250mg、0.5ミリモル)およびLiOH・H2O(84mg、2.0ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH3〜4に酸性化した。結果として得られた沈殿物を濾過によって集め、EA/エーテルから再結晶し、55(105mg、43%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.82分;C31H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 483.3、測定値[M+H]+ 483.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.59分。
0℃のN2下のMeOH(10mL)中の26a(500mg、1.94ミリモル)および(R)−3−フェニル−ピペリジン(376mg、2.33ミリモル)の溶液に2滴のAcOHを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。NaCNBH3(158mg、2.52ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(PE:EA=2:1)は出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水(30mL)で希釈し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:1)によって精製し、55a(340mg、43%)を第1溶出生成物として得、次いで56a(113mg、14%)を得、それぞれ無色油状物として得た。55aについてのLC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.742分;C23H34N2O4について計算したm/z[M+H]+ 403.3、[M+Na]+ 425.3、測定値[M+H]+ 403.3、[M+Na]+ 425.3。56aについてのLC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.749分;C23H34N2O4について計算したm/z[M+H]+ 403.3、[M+Na]+ 425.3、測定値[M+H]+ 403.3、[M+Na]+ 425.3。
4MのHCl/MeOH(10mL)中の56a(113mg、0.28ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(PE:EA=1:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(30mL)中に溶解させ、K2CO3でpH10に塩基性化し、DCM(20mL×2)、次いでクロロホルム/イソプロパノール(3/1、v/v、15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をDCM(20mL)中に溶解させた。Et3N(42mg、0.42ミリモル)を得られたDCM溶液に添加し、次いでジフェニルアセチルクロリド(71mg、0.31ミリモル)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:2)によって精製し、56b(70mg、50%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.79分;C32H36N2O3について計算したm/z[M+H]+ 497.3、測定値[M+H]+ 497.3。
THF/H2O(3mL/1mL)中の56b(70mg、0.14ミリモル)およびLiOH・H2O(23mg、0.56ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(15mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH約3に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、56(40mg、59%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.85分;C31H34N2O3について計算したm/z[M+H]+ 483.3、測定値[M+H]+ 483.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.68分。
DMF(10mL)中の32(550mg、1.17ミリモル)の溶液にEt3N(141mg、1.40ミリモル)およびHATU(530mg、1.40ミリモル)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。27%のNH4OH水溶液(110mg、1.75ミリモル)を次いで添加し、撹拌を室温で一晩続け、TLC(DCM:MeOH=10:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を氷水(80mL)に注ぎ、EA(30mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗59(530mg)を黄色油状物として得た。この粗生成物の一部(150mg)をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜50:1)によって2回精製し、純粋な59(50mg、33%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.84分;C30H31N3O2について計算したm/z[M+H]+ 466.2、測定値[M+H]+ 466.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.87分。
0〜5℃のN2雰囲気下のDCM(10mL)中の粗59(350mg、0.75ミリモル)の溶液にEt3N(114mg、1.13ミリモル)、次いでトリフリック無水物(296mg、1.05ミリモル)を添加し、混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。反応を塩水(10mL)でクエンチし、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜2:1)によって精製し、60(140mg、2ステップにわたって41%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.57分;C30H29N3Oについて計算したm/z[M+H]+ 448.2、測定値[M+H]+ 448.2。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.05分。
DMF(1mL)中の60(78mg、0.17ミリモル)の溶液に、NaN3(56.6mg、0.87ミリモル)およびNH4Cl(62.5mg、1.17ミリモル)を添加した。反応器を密閉し、混合物を100℃で一晩加熱し、TLC(DCM:MeOH=50:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、水(15mL)中に溶解させ、3MのHCl水溶液でpH4〜5に調節し、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1〜10:1)、次いで分取HPLCによって精製し、61(36mg、43%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.951分;C30H30N6Oについて計算したm/z[M+H]+ 491.3、測定値[M+H]+ 491.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 8.947分。
DCM(1mL)中の32(50mg、0.107ミリモル)、N,N−ジメチルスルファミド(16mg、0.128ミリモル)、DMAP(4mg、0.032ミリモル)およびDCC(26mg、0.128ミリモル)の混合物を室温で一晩撹拌し、TLC(DCM:MeOH=20:1)は出発物質が消費されたことを示した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜50:1)で精製し、62(36mg、59%)を白色固体として得た。LC−MS(Agilent、P−2):Rt 2.66分;C32H33N4O4Sについて計算したm/z[M+H]+ 573.2、測定値[M+H]+ 573.3。HPLC(JULY−L)(214および254nm):Rt 9.12分。
培地および溶液
1.トリプシン−EDTA(100mLの調製につき)
トリプシン 0.25g
2%EDTA 2mL
PBS 98mL
トリプシンを2%EDTAおよびPBS中に完全に溶解させる;溶液を0.20μM膜フィルターに通すことによって滅菌する;4℃で保管する。
2.DMEM培地(1Lの調製につき)
粉末を950mLの蒸留水中に穏やかに撹拌しながら溶液が透明になるまで溶解させた。
DMEM培地に対してNaHCO31.176gを添加する。
培地のpHを、1MのNaOHまたは1MのHClを使用して最終作業pHよりも0.2〜0.3低い値に調節する。撹拌しながらゆっくり添加する。
ddH2Oで1リットルに希釈する。
濾過によって培地を直ちに滅菌する。
4℃で保管する。
3.TE緩衝液
20mM Tris−HCl、pH7.4、
5mM EDTA
4.結合アッセイ緩衝液
50mM Hepes、pH7.4
5mM MgCl2
1mM CaCl2
0.2% BSA
5.洗浄緩衝液
50mMのHepes、pH7.4
トランスフェクション
・一過性トランスフェクションのために、細胞を150mmシャーレ中に50%の密度で播いた。細胞は一晩のインキュベーション後にトランスフェクションができる状態になった(コンフルエンスは約80%に達する)。
・6.25mLのOptiMEM I低血清培地中で希釈した75μLのLipofectamine(商標)2000を穏やかに混合し、そして室温で5分間インキュベートした。血清を含まない6.25mLのOptiMEM I低血清培地中で希釈した50μgの発現プラスミドDNAを穏やかに混合した。
・5分間のインキュベーション後、希釈したDNAを希釈したLipofectamine(商標)2000と合わせた(総体積は12.5mLである)。混合物を穏やかに混合し、30分間室温でインキュベートして、DNA−Lipofectamine(商標)2000複合体を形成させた。
・12.5mLのDNA−Lipofectamine(商標)2000複合体を150mmシャーレ中に添加し、シャーレを前後に揺らすことによって穏やかに混合した。
・細胞を37℃にて5%CO2で48時間インキュベートした。
・細胞を集め、−80℃で凍結保管した。
・凍結HEK293/AT2受容体(一過性にトランスフェクトした)細胞を氷冷TE緩衝液中で10秒間ホモジナイズした。
・ホモジネートを25,000gで30分間遠心分離した。
・ペレットを氷冷組織緩衝液中に再懸濁させた。
・標準としてBSAを使用したBradfordアッセイ法を用いてタンパク質濃度を測定した。
・膜タンパク質を−80℃より低い温度で凍結した。
全ての化合物の溶液をJanusまたはPrecision2000などのマイクロプレート液体取扱い装置によって調製した。DMSO中に溶解させた化合物をフリーザー中で保管した。化合物を100%DMSO中30mMの溶液から調製した。
・3μL[30mM]の化合物ストックをプレート上のカラム1に添加する。
・15μLの100%DMSOをカラム1に添加する。
・10.81μLの100%DMSOをカラム2〜12に添加する。
・カラム1から5μLをカラム2に移す(100.5倍希釈(half log dilution))。
・カラム2から5μLをカラム3に移す(100.5倍希釈)。
・カラム3から5μLをカラム4に移す(100.5倍希釈)。
・カラム4から5μLをカラム5に移す(100.5倍希釈)。
・カラム5から5μLをカラム6に移す(100.5倍希釈)。
・カラム6から5μLをカラム7に移す(100.5倍希釈)。
・カラム7から5μLをカラム8に移す(100.5倍希釈)。
・カラム8から5μLをカラム9に移す(100.5倍希釈)。
・カラム9から5μLをカラム10に移す(100.5倍希釈)。
・カラム10から5μLをカラム11に移す(100.5倍希釈)。
・カラム11から5μLをカラム12に移す(100.5倍希釈)。
全ての化合物を、Precision2000マイクロプレート液体取扱い装置を用いて希釈した。化合物の最高濃度は100%DMSOで5mMであった。
・化合物を緩衝液で50倍に希釈した。
・49μLの緩衝液を96ウェルプレートのウェルに添加した。
・用量プレートから1μLの化合物溶液を作業プレートの対応するウェルに移した。
・化合物の最高濃度は2%DMSOで100μMであった。
15μLの化合物溶液を作業プレートの各ウェルからアッセイプレートのウェルにJanusによって移した。各化合物を各プレートにおいて二つ組で分析し、プレートごとに4つの化合物があった。
・120μLの膜(5mgタンパク質/ウェル)を15μLの[125I]−CGP42112Aおよび15μLの化合物とともに室温にて1.5時間インキュベートした。
・Unifilter GF/Cプレート(0.3%(v:v)BSA中に予浸)を通して迅速に濾過することによって結合反応を停止させた。
・プレートを氷冷洗浄緩衝液で3回洗浄した。
・濾過プレートを37℃で一晩乾燥させた。
・50μLのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。
・MicroBetaTriluxマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。
データを、Prism 5.0ソフトウェアを用いて4パラメータロジックにより解析した。
トランスフェクトしたHEK−293細胞におけるヒトアンジオテンシンII AT1受容体についての試験化合物の親和性の評価を、放射リガンドアッセイで測定した(Le, et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513:35)。
[本発明1001]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、R 1 は、−C(=O)CHR 6 R 7 、−C(=O)NR 6 R 7 、−C(=O)CH 2 CHR 6 R 7 、−C(=O)CH=CR 6 R 7 、−C(=S)CHR 6 R 7 、−C(=S)NR 6 R 7 、−C(=S)CH 2 CHR 6 R 7 、−C(=S)CH=CR 6 R 7 、−C(=NR 8 )CHR 6 R 7 、−C(=NR 8 )NR 6 R 7 、−C(=NR 8 )CH 2 CHR 6 R 7 および−C(=NR 8 )CH=CR 6 R 7 であり;
R 2 は、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 2〜6 アルキニル、−OR 8 、−SR 8 、−N(R 8 ) 2 、−C(=O)R 8 、−C(=O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(=O)R 8 、−N(R 8 )C(=O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 N(R 8 ) 2 、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルまたは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R 10 、=CHC(=O)NH−J−R 10 、−OCH 2 CHR 10 CH 2 R 10 または−OCH 2 C(R 10 )=CHR 10 であり;
R 3a およびR 3b の一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−CH 2 CO 2 H、−C(=O)NH 2 、−CH 2 C(=O)NH 2 、−CN、−CH 2 CN、−C(=O)C(=O)OH、−CH 2 OH、カルボン酸バイオアイソスターまたは−CH 2 −カルボン酸バイオアイソスターであり;
R 4 は、水素、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 2〜6 アルキニル、−OR 8 、−SR 8 、−N(R 8 ) 2 、−C(=O)R 8 、−C(=O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )C(=O)R 8 、−N(R 8 )C(=O)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 R 8 、−SO 2 N(R 8 ) 2 、−N(R 8 )SO 2 N(R 8 ) 2 、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルもしくは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R 10 、=CHC(=O)NH−J−R 10 、−OCH 2 CHR 10 CH 2 R 10 もしくは−OCH 2 C(R 10 )=CHR 10 であるか、またはR 4 およびR 2 は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のR 5 で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し;
R 5 は、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C 1〜6 アルキレンR 10 、−C 2〜6 アルケニレンR 10 、−C 2〜6 アルキニレンR 10 、−OCF 3 、−OCHF 2 、−OR 9 、NHR 9 、−OC 1〜6 アルキレンR 10 、−OC 2〜6 アルケニレンR 10 、−OC 2〜6 アルキニレンR 10 、−SO 2 NHR 9 、−NHSO 2 R 9 、−NHC(=O)NHR 9 、−NHC(=O)OR 9 、−CH(OH)CH(OH)R 9 、ハロゲン、−CF 3 、CHF 2 、−CH 2 Fまたは−CNから選択され;
R 6 およびR 7 は独立して、水素、−C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH 2 アリール、−CH 2 シクロアルキル、−CH 2 シクロアルケニル、−CH 2 ヘテロシクリルまたは−CH 2 ヘテロアリールであり;ただし、R 6 およびR 7 が両方とも水素であることはなく;
R 8 は、水素、−C 1〜8 アルキル、−C 2〜8 アルケニル、−C 2〜8 アルキニル、アリールまたは−C 1〜8 アルキレンアリール、−C 2〜8 アルケニレンアリール、−C 2〜8 アルキニレンアリール、−C 1〜8 アルキレンシクロアルキル、−C 1〜8 アルキレンシクロアルケニル、−C 1〜8 アルキレンヘテロシクリル、−C 1〜8 アルキレンヘテロアリール、−C 1〜8 アルキレンCF 3 、−C 2〜8 アルケニレンシクロアルキル、−C 2〜8 アルケニレンシクロアルケニル、−C 2〜8 アルケニレンヘテロシクリル、−C 2〜8 アルケニレンヘテロシクリル、−C 2〜8 アルケニレンCF 3 、−C 2〜8 アルキニレンシクロアルキル、−C 2〜8 アルキニレンシクロアルケニル、−C 2〜8 アルキニレンヘテロシクリル、−C 2〜8 アルキニレンヘテロアリールおよびC 2〜8 アルキニレンCF 3 であり;
R 9 は、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり;
Wは、共有結合、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 − −N(R 8 )−、−C(=O)−、−N(R 8 )C(=O)−、−C(=O)N(R 8 )−、−C 1〜4 アルキレン−、−C 2〜4 アルケニレン−、−C 2〜4 アルキニレン−、−C 1〜3 アルキレンQC 1〜3 アルキレン−、−QC 1〜4 アルキレン−、−QC 2〜4 アルケニレン−、−QC 2〜4 アルキニレン−、−C 1〜4 アルキレンQ−、−C 2〜4 アルケニレンQ−、−C 2〜4 アルキニレンQ− −QC 1〜4 アルキレンQ−、−QC 2〜4 アルケニレンQ−または−OC 2〜4 アルキニレンQ−であり;
Qは、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 − −N(R 8 )−、−C(=O)−、−N(R 8 )C(=O)−、−C(=O)N(R 8 )−であり、
Zは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり;
Jは、共有結合、または−C 1〜6 アルキレン−、−C 2〜6 アルケニレン−もしくは−C 2〜6 アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−CH 2 −基は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O) 2 − −N(R 8 )−、−C(=O)−、−C(=O)NH−または−NHC(=O)−で置換されていてもよく;
R 10 は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。
[本発明1002]
R 1 が、−C(=O)CH(アリール)(アリール)、−C(=O)CH(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(シクロアルキル)(シクロアルキル)、−C(=O)N(アリール)(アリール)、−C(=O)N(アリール)(シクロアルキル)または−C(=O)N(シクロアルキル)(シクロアルキル)である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 が、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)、−C(=O)CH(フェニル)(シクロヘキシル)、−C(=O)CH(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)、−C(=O)N(フェニル)(フェニル)、−C(=O)N(フェニル)(シクロヘキシル)または−C(=O)N(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−C 1〜3 アルキル、−OC 1〜3 アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R 2 が、−C 1〜6 アルキル、−C 2〜6 アルケニル、−C 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルC 1〜4 アルキレンアリール、−ヘテロアリールC 1〜4 アルキレンアリール、−C 1〜4 アルキレンシクロアルキル、−C 1〜4 アルキレンシクロアルケニル、−C 1〜4 アルキレンアリール、−C 1〜4 アルキレンヘテロシクリル、−C 1〜4 アルキレンヘテロアリール、−C 2〜4 アルケニレンシクロアルキル、−C 2〜4 アルケニレンシクロアルケニル、−C 2〜4 アルケニレンアリール、−C 2〜4 アルケニレンヘテロシクリル、−C 2〜4 アルケニレンヘテロアリール、−C 2〜4 アルキニレンシクロアルキル、−C 2〜4 アルキニレンシクロアルケニル、−C 2〜4 アルキニレンアリール、−C 2〜4 アルキニレンヘテロシクリル、−C 2〜4 アルキニレンヘテロアリール、−Oシクロアルキル、−Oシクロアルケニル、−Oアリール、−Oヘテロシクリル、−Oヘテロアリール、−OC 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−OC 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−OC 1〜3 アルキレンアリール、−OC 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−OC 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−OC 2〜3 アルケニレンシクロアルキル、−OC 2〜3 アルケニレンシクロアルケニル、−OC 2〜3 アルケニレンアリール、−OC 2〜3 アルケニレンヘテロシクリル、−OC 2〜3 アルケニレンヘテロアリール、−OC 2〜3 アルキニレンシクロアルキル、−OC 2〜3 アルキニレンシクロアルケニル、−OC 2〜3 アルキニレンアリール、−OC 2〜3 アルキニレンヘテロシクリル、−OC 2〜3 アルキニレンヘテロアリール、−C 1〜3 アルキレンOシクロアルキル、−C 1〜3 アルキレンOシクロアルケニル、−C 1〜3 アルキレンOアリール、−C 1〜3 アルキレンOヘテロシクリル、−C 1〜3 アルキレンOヘテロアリール、−OC 1〜3 アルキレンシクロアルキルアリール、−OアリールOアリール、−OアリールOC 1〜3 アルキレンアリール、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルケニル、−NHアリール、−NHヘテロシクリル、−NHヘテロアリール、−NHC 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−NHC 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−NHC 1〜3 アルキレンアリール、−NHC 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−NHC 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−NHC 2〜3 アルケニレンシクロアルキル、−NHC 2〜3 アルケニレンシクロアルケニル、−NHC 2〜3 アルケニレンアリール、−NHC 2〜3 アルケニレンヘテロシクリル、−NHC 2〜3 アルケニレンヘテロアリール、−NHC 2〜3 アルキニレンシクロアルキル、−NHC 2〜3 アルキニレンシクロアルケニル、−NHC 2〜3 アルキニレンアリール、−NHC 2〜3 アルキニレンヘテロシクリル、−NHC 2〜3 アルキニレンヘテロアリール、−N(CH 3 )(C 1〜8 アルキル)、−N(CH 3 )(C 2〜8 アルケニル)、−N(CH 3 )(C 2〜8 アルキニル)、−N(CH 3 )(C 1〜3 アルキレンCF 3 )、−N(CH 3 )(C 2〜8 アルケニルCF 3 )、−N(CH 3 )(C 2〜3 アルキニレンCF 3 )、−N(CH 3 )シクロアルキル、−N(CH 3 )シクロアルケニル、−N(CH 3 )アリール、−N(CH 3 )ヘテロシクリル、−N(CH 3 )ヘテロアリール、−N(CH 3 )C 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−N(CH 3 )C 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−N(CH 3 )C 1〜3 アルキレンアリール、−N(CH 3 )C 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−N(CH 3 )C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−N(CH 3 )C 2〜3 アルケニレンシクロアルキル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルケニレンシクロアルケニル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルケニレンアリール、−N(CH 3 )C 2〜3 アルケニレンヘテロシクリル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルケニレンヘテロアリール、−N(CH 3 )C 2〜3 アルキニレンシクロアルキル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルキニレンシクロアルケニル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルキニレンアリール、−N(CH 3 )C 2〜3 アルキニレンヘテロシクリル、−N(CH 3 )C 2〜3 アルキニレンヘテロアリール、−OCH 2 CH(フェニル)CH 2 (フェニル)、−OCH 2 C(フェニル)=CH(フェニル)、−CHC(=O)NHCH 2 シクロアルキル、−CHC(=O)NHCH 2 シクロアルケニル、−CHC(=O)NHCH 2 アリール、−CHC(=O)NHCH 2 ヘテロシクリル、−CHC(=O)NHCH 2 ヘテロアリール、−C(=O)NHC 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−C(=O)NHC 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−C(=O)NHC 1〜3 アルキレンアリール、−C(=O)NHC 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−C(=O)NHC 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−CH 2 SO 2 C 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−CH 2 SO 2 C 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−CH 2 SO 2 C 1〜3 アルキレンアリール、−CH 2 SO 2 C 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−CH 2 SO 2 C 1〜3 アルキレンヘテロアリール、−CH 2 OC 1〜3 アルキレンシクロアルキル、−CH 2 OC 1〜3 アルキレンシクロアルケニル、−CH 2 OC 1〜3 アルキレンアリール、−CH 2 OC 1〜3 アルキレンヘテロシクリル、−CH 2 OC 1〜3 アルキレンヘテロアリールまたは−NHC(=O)N(アリール) 2 であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 2 が、−CH 2 フェニル、−CH 2 CH 2 フェニル、−CH 2 CH 2 CH 2 フェニル、−OCH 2 フェニル、−OCH 2 CH 2 フェニル、−OCH 2 CH 2 CH 2 フェニル、−CH 2 CH=CHフェニル、−OCH 2 CH=CHフェニル、−OCH 2 C≡Cフェニル、−CH 2 C≡Cフェニル、−CH 2 OCH 2 フェニル、−CH 2 Oフェニル、−N(CH 3 ) 2 −フェニルプロピル)、−N(CH 3 )(3−フェニルプロピン−1−イル)、−N(CH 3 )(フェネチル)、−3−ベンジルモルホリン、−N(CH 3 )(ベンジル)、−N(CH 3 )(CH 2 C≡CCH 3 )、−N(CH 3 )(CH 2 C≡CCH(CH 3 ) 2 、−N(CH 3 )(CH 2 C≡C−4−フルオロフェニル)、−N(CH 3 )(CH 2 −4−フェニル−5−テトラゾリル)、−N(CH 3 )(CH 2 −2−フェニル−1−シクロペント−1−エニル)、−OCH 2 C≡C−4−フルオロフェニル、−N(CH 3 )(CH 2 C≡CCF 3 )、−N(CH 3 )(CH 2 C≡C−C(CH 3 ) 3 、−3−フェニルピペリジン、−N(CH 3 )(CH 2 C≡Cフェニル);2−(5−フェニル)オキサゾリルおよび2−(5−ベンジル)オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R 3b が水素であり、かつR 3a が、−CO 2 H、−CH 2 CO 2 H、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NH 2 、−CN、テトラゾリル −C(=O)NHSO 2 N(C 1〜6 アルキル) 2 、−C(=O)NHSO 2 C 1〜6 アルキル、−C(=O)NHSO 2 フェニル、−C(=O)NHSO 2 CF 3 −SO 3 Hまたは−PO 3 H 2 である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 3a が−CO 2 Hである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 4 がHである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 2 およびR 4 が一緒になって
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、式中、 * は縮合結合を示し、かつR 5 は、アリール、−C 1〜3 アルキレンアリール、−Oアリール、−OC 1〜3 アルキレンアリール、−C 1〜3 アルキレンOアリール、−C 1〜3 アルキレンOC 1〜3 アルキレンアリール、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルC 1〜3 アルキレンアリール、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアリールおよび−ヘテロアリールC 1〜3 アルキレンアリールから選択される、本発明1001〜1003および本発明1006〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[本発明1011]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1012]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
[本発明1013]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
[本発明1014]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
[本発明1017]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1009のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
Claims (18)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、R1は、−C(=O)CHR6R7、−C(=O)NR6R7、−C(=O)CH2CHR6R7、−C(=O)CH=CR6R7、−C(=S)CHR6R7、−C(=S)NR6R7、−C(=S)CH2CHR6R7、−C(=S)CH=CR6R7、−C(=NR8)CHR6R7、−C(=NR8)NR6R7、−C(=NR8)CH2CHR6R7および−C(=NR8)CH=CR6R7であり;
R2は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルまたは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10または−OCH2C(R10)=CHR10であり;
R3aおよびR3bの一方は水素であり、かつもう一方は、カルボン酸、−CH2CO2H、−C(=O)NH2、−CH2C(=O)NH2、−CN、−CH2CN、−C(=O)C(=O)OH、−CH2OH、カルボン酸バイオアイソスターまたは−CH2−カルボン酸バイオアイソスターであり;
R4は、水素、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、−OR8、−SR8、−N(R8)2、−C(=O)R8、−C(=O)N(R8)2、−N(R8)C(=O)R8、−N(R8)C(=O)N(R8)2、−N(R8)SO2R8、−SO2N(R8)2、−N(R8)SO2N(R8)2、−W−シクロアルキル、−W−シクロアルケニル、−W−アリール、−W−ヘテロシクリル、−W−ヘテロアリール、−W−Z−W−シクロアルキル、−W−Z−W−シクロアルケニル、−W−Z−W−アリール、−W−Z−W−ヘテロシクリルもしくは−W−Z−W−ヘテロアリール、=CH−C(=O)−J−R10、=CHC(=O)NH−J−R10、−OCH2CHR10CH2R10もしくは−OCH2C(R10)=CHR10であるか、またはR4およびR2は一緒になって、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、クマラニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキサンベンゼン、テトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、チアゾリル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ピラジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルから選択される、1つ以上のR5で置換されていてもよい縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環系を形成し;
R5は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜6アルキレンR10、−C2〜6アルケニレンR10、−C2〜6アルキニレンR10、−OCF3、−OCHF2、−OR9、NHR9、−OC1〜6アルキレンR10、−OC2〜6アルケニレンR10、−OC2〜6アルキニレンR10、−SO2NHR9、−NHSO2R9、−NHC(=O)NHR9、−NHC(=O)OR9、−CH(OH)CH(OH)R9、ハロゲン、−CF3、CHF2、−CH2Fまたは−CNから選択され;
R6およびR7は独立して、水素、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CH2アリール、−CH2シクロアルキル、−CH2シクロアルケニル、−CH2ヘテロシクリルまたは−CH2ヘテロアリールであり;ただし、R6およびR7が両方とも水素であることはなく;
R8は、水素、−C1〜8アルキル、−C2〜8アルケニル、−C2〜8アルキニル、アリールまたは−C1〜8アルキレンアリール、−C2〜8アルケニレンアリール、−C2〜8アルキニレンアリール、−C1〜8アルキレンシクロアルキル、−C1〜8アルキレンシクロアルケニル、−C1〜8アルキレンヘテロシクリル、−C1〜8アルキレンヘテロアリール、−C1〜8アルキレンCF3、−C2〜8アルケニレンシクロアルキル、−C2〜8アルケニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルケニレンCF3、−C2〜8アルキニレンシクロアルキル、−C2〜8アルキニレンシクロアルケニル、−C2〜8アルキニレンヘテロシクリル、−C2〜8アルキニレンヘテロアリールおよびC2〜8アルキニレンCF3であり;
R9は、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールアリール−、アリールヘテロシクリル−またはアリールヘテロアリール−であり;
Wは、共有結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−、−C1〜4アルキレン−、−C2〜4アルケニレン−、−C2〜4アルキニレン−、−C1〜3アルキレンQC1〜3アルキレン−、−QC1〜4アルキレン−、−QC2〜4アルケニレン−、−QC2〜4アルキニレン−、−C1〜4アルキレンQ−、−C2〜4アルケニレンQ−、−C2〜4アルキニレンQ− −QC1〜4アルキレンQ−、−QC2〜4アルケニレンQ−または−OC2〜4アルキニレンQ−であり;
Qは、−O−、−S−、−SO−、−SO2− −N(R8)−、−C(=O)−、−N(R8)C(=O)−、−C(=O)N(R8)−であり、
Zは、−シクロアルキル−、−シクロアルケニル−、−アリール−、−ヘテロシクリル−または−ヘテロアリール−であり;
Jは、共有結合、または−C1〜6アルキレン−、−C2〜6アルケニレン−もしくは−C2〜6アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中の1つの−CH2−基は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2− −N(R8)−、−C(=O)−、−C(=O)NH−または−NHC(=O)−で置換されていてもよく;
R10は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;かつ
ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは場合によって置換されていてもよい。 - R1が、−C(=O)CH(アリール)(アリール)、−C(=O)CH(アリール)(シクロアルキル)、−C(=O)CH(シクロアルキル)(シクロアルキル)、−C(=O)N(アリール)(アリール)、−C(=O)N(アリール)(シクロアルキル)または−C(=O)N(シクロアルキル)(シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−C(=O)CH(フェニル)(フェニル)、−C(=O)CH(フェニル)(シクロヘキシル)、−C(=O)CH(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)、−C(=O)N(フェニル)(フェニル)、−C(=O)N(フェニル)(シクロヘキシル)または−C(=O)N(シクロヘキシル)(シクロヘキシル)であり、ここで、各フェニルまたはシクロヘキシルが、−C1〜3アルキル、−OC1〜3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- R2が、−C1〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール、−ヘテロシクリルC1〜4アルキレンアリール、−ヘテロアリールC1〜4アルキレンアリール、−C1〜4アルキレンシクロアルキル、−C1〜4アルキレンシクロアルケニル、−C1〜4アルキレンアリール、−C1〜4アルキレンヘテロシクリル、−C1〜4アルキレンヘテロアリール、−C2〜4アルケニレンシクロアルキル、−C2〜4アルケニレンシクロアルケニル、−C2〜4アルケニレンアリール、−C2〜4アルケニレンヘテロシクリル、−C2〜4アルケニレンヘテロアリール、−C2〜4アルキニレンシクロアルキル、−C2〜4アルキニレンシクロアルケニル、−C2〜4アルキニレンアリール、−C2〜4アルキニレンヘテロシクリル、−C2〜4アルキニレンヘテロアリール、−Oシクロアルキル、−Oシクロアルケニル、−Oアリール、−Oヘテロシクリル、−Oヘテロアリール、−OC1〜3アルキレンシクロアルキル、−OC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−OC1〜3アルキレンアリール、−OC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−OC1〜3アルキレンヘテロアリール、−OC2〜3アルケニレンシクロアルキル、−OC2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−OC2〜3アルケニレンアリール、−OC2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−OC2〜3アルケニレンヘテロアリール、−OC2〜3アルキニレンシクロアルキル、−OC2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−OC2〜3アルキニレンアリール、−OC2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−OC2〜3アルキニレンヘテロアリール、−C1〜3アルキレンOシクロアルキル、−C1〜3アルキレンOシクロアルケニル、−C1〜3アルキレンOアリール、−C1〜3アルキレンOヘテロシクリル、−C1〜3アルキレンOヘテロアリール、−OC1〜3アルキレンシクロアルキルアリール、−OアリールOアリール、−OアリールOC1〜3アルキレンアリール、−NHシクロアルキル、−NHシクロアルケニル、−NHアリール、−NHヘテロシクリル、−NHヘテロアリール、−NHC1〜3アルキレンシクロアルキル、−NHC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−NHC1〜3アルキレンアリール、−NHC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−NHC1〜3アルキレンヘテロアリール、−NHC2〜3アルケニレンシクロアルキル、−NHC2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−NHC2〜3アルケニレンアリール、−NHC2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−NHC2〜3アルケニレンヘテロアリール、−NHC2〜3アルキニレンシクロアルキル、−NHC2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−NHC2〜3アルキニレンアリール、−NHC2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−NHC2〜3アルキニレンヘテロアリール、−N(CH3)(C1〜8アルキル)、−N(CH3)(C2〜8アルケニル)、−N(CH3)(C2〜8アルキニル)、−N(CH3)(C1〜3アルキレンCF3)、−N(CH3)(C2〜8アルケニルCF3)、−N(CH3)(C2〜3アルキニレンCF3)、−N(CH3)シクロアルキル、−N(CH3)シクロアルケニル、−N(CH3)アリール、−N(CH3)ヘテロシクリル、−N(CH3)ヘテロアリール、−N(CH3)C1〜3アルキレンシクロアルキル、−N(CH3)C1〜3アルキレンシクロアルケニル、−N(CH3)C1〜3アルキレンアリール、−N(CH3)C1〜3アルキレンヘテロシクリル、−N(CH3)C1〜3アルキレンヘテロアリール、−N(CH3)C2〜3アルケニレンシクロアルキル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンシクロアルケニル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンアリール、−N(CH3)C2〜3アルケニレンヘテロシクリル、−N(CH3)C2〜3アルケニレンヘテロアリール、−N(CH3)C2〜3アルキニレンシクロアルキル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンシクロアルケニル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンアリール、−N(CH3)C2〜3アルキニレンヘテロシクリル、−N(CH3)C2〜3アルキニレンヘテロアリール、−OCH2CH(フェニル)CH2(フェニル)、−OCH2C(フェニル)=CH(フェニル)、−CHC(=O)NHCH2シクロアルキル、−CHC(=O)NHCH2シクロアルケニル、−CHC(=O)NHCH2アリール、−CHC(=O)NHCH2ヘテロシクリル、−CHC(=O)NHCH2ヘテロアリール、−C(=O)NHC1〜3アルキレンシクロアルキル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンアリール、−C(=O)NHC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−C(=O)NHC1〜3アルキレンヘテロアリール、−CH2SO2C1〜3アルキレンシクロアルキル、−CH2SO2C1〜3アルキレンシクロアルケニル、−CH2SO2C1〜3アルキレンアリール、−CH2SO2C1〜3アルキレンヘテロシクリル、−CH2SO2C1〜3アルキレンヘテロアリール、−CH2OC1〜3アルキレンシクロアルキル、−CH2OC1〜3アルキレンシクロアルケニル、−CH2OC1〜3アルキレンアリール、−CH2OC1〜3アルキレンヘテロシクリル、−CH2OC1〜3アルキレンヘテロアリールまたは−NHC(=O)N(アリール)2であり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−CH2フェニル、−CH2CH2フェニル、−CH2CH2CH2フェニル、−OCH2フェニル、−OCH2CH2フェニル、−OCH2CH2CH2フェニル、−CH2CH=CHフェニル、−OCH2CH=CHフェニル、−OCH2C≡Cフェニル、−CH2C≡Cフェニル、−CH2OCH2フェニル、−CH2Oフェニル、−N(CH3)2−フェニルプロピル)、−N(CH3)(3−フェニルプロピン−1−イル)、−N(CH3)(フェネチル)、−3−ベンジルモルホリン、−N(CH3)(ベンジル)、−N(CH3)(CH2C≡CCH3)、−N(CH3)(CH2C≡CCH(CH3)2、−N(CH3)(CH2C≡C−4−フルオロフェニル)、−N(CH3)(CH2−4−フェニル−5−テトラゾリル)、−N(CH3)(CH2−2−フェニル−1−シクロペント−1−エニル)、−OCH2C≡C−4−フルオロフェニル、−N(CH3)(CH2C≡CCF3)、−N(CH3)(CH2C≡C−C(CH3)3、−3−フェニルピペリジン、−N(CH3)(CH2C≡Cフェニル);2−(5−フェニル)オキサゾリルおよび2−(5−ベンジル)オキサゾリルなどのアリールまたはアルキルアリール置換されたオキサゾリルである、請求項4に記載の化合物。
- R3bが水素であり、かつR3aが、−CO2H、−CH2CO2H、−C(=O)C(=O)OH、−C(=O)NH2、−CN、テトラゾリル −C(=O)NHSO2N(C1〜6アルキル)2、−C(=O)NHSO2C1〜6アルキル、−C(=O)NHSO2フェニル、−C(=O)NHSO2CF3 −SO3Hまたは−PO3H2である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが−CO2Hである、請求項6に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経障害性疼痛を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経過敏を特徴とする状態を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疼痛を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における神経伝導速度低下を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象において痛覚消失をもたらす方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における細胞増殖性障害を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における骨吸収と骨形成との間の不均衡に関連する障害を治療または予防する方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における異所性神経再生に関連する障害を治療する方法。
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