JP2021518368A - 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents

受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用を開示する。【選択図】なし

Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物、及びＡＴ２受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療するためのその使用に関する。
アンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体の２つの既知のサブタイプ、すなわちＡＴ１及びＡＴ２サブタイプが存在する。ラット脳では、Ａ−ＩＩ受容体が主にＡＴ２サブタイプのものである。ＡＴ２特異的阻害剤は、種々の脳血管、認知及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有用である。さらに、ＡＴ２受容体は、ニューロン腫瘍細胞及び形質転換ヒト神経細胞に見られる。
ＡＴ２受容体はまた、ニューロン組織の分化及び再生、並びに骨量の維持にも関係している。
いくつかの研究で、ＡＴ２受容体拮抗作用が、疼痛、特に治療又は軽減するのが困難である疼痛の２つのタイプである炎症性疼痛及び神経因性疼痛の治療に関連付けられている。神経伝導速度障害も、神経損傷に関連付けられており、末梢性ニューロパチー、手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関係している。神経伝導速度障害は、反射反応の減少、及び感覚異常（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）などの末梢感覚の変化、及びある場合には、疼痛をもたらし得る。ＡＴ２受容体阻害剤は、神経伝導速度を回復させることが示されている。
細胞増殖及び血管新生は、正常な組織で重要な生物学的機能である。しかしながら、制御されていない細胞増殖及び血管新生は、腫瘍及び他の増殖性障害をもたらし得る。ＡＴ２受容体阻害剤は、抗増殖活性を有することが示されている。
骨粗鬆症は、高齢者、特に閉経後女性で重大な問題である。骨粗鬆症の現在の治療法は、カルシウム補充によるものである。しかしながら、骨形成及び骨吸収の制御は複雑である。ＡＴ２受容体阻害剤は、骨量を増加させることが示されている。
ニューロン突起の調節におけるＡＴ２受容体の役割、及びニューロン突起の減少に対するＡＴ２受容体阻害剤の関連する効果は、ＡＴ２受容体阻害剤が、異常な神経再生を特徴とする疾患における有用な治療薬となり得ることを示している。
ＡＴ２受容体はまた、子宮及び卵巣を含む雌哺乳動物の生殖器にも見られる。排卵をもたらす過程におけるアンジオテンシンＩＩの役割が報告されている。
本発明は、ＡＴ２受容体に対する優れた阻害活性、並びにより良好な物理化学特性（例えば、溶解度、物理的及び／又は化学的安定性）、改善した薬物動態特性（例えば、改善した生物学的利用能、適切な半減期及び作用持続時間）及び改善した安全性（治療濃度域での低い毒性及び／又は少ない副作用）などの優れた特性を示すＡＴ２受容体阻害剤として使用するための化合物を提供する。さらに特に、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体と比較して、ＡＴ２受容体に対する選択的阻害活性を有する。
本発明の態様は、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
記号「＊」が付けられた位置の環Ｃ原子は、Ｕ基を介して記号「＃」又は「＃＃」が付けられた位置の環Ｃ原子に接続されており；
Ｕは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択され；
Ｘ３はＣＲ１０又はＮであり；
Ｒは、
Figure 2021518368
（式中、
１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、これらが結合しているＸ１と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
Ｘ４は直接結合である；
又は
２）Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１ｂは存在しない、又はＨ及びＲ１ａからなる群から選択され；
Ｘ１は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
或いは
Ｒ１ｂ及びＸ１は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
Ｘ４は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
但し、Ｘ４が直接結合である場合、Ｘ１はＣＲ１０又はＮである；
又は
３）Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａの利用可能な環原子は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｙ基を介してＲ１ｂの利用可能な環原子に接続されており；
Ｘ１はＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
Ｙは、ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
又は
Figure 2021518368
（式中、
Ｘ６は、Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＲ１０−（式中、Ｃ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙはＲ９に接続されている）からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択される）
であり；
Ｒ’は、
Figure 2021518368
（式中、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、これらが結合しているＸ２と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
Ｘ５は直接結合である；
又は
（２）Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２ｂは存在しない、又はＨ及びＲ２ａからなる群から選択され；
Ｘ２は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
又は
Ｒ２ｂ及びＸ２は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
Ｘ５は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
但し、Ｘ５が直接結合である場合、Ｘ２はＣＲ１０又はＮである；
又は
（３）Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ２ａの利用可能な環原子は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、これらが結合しているＸ２と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｚ基を介してＲ２ｂの利用可能な環原子に接続されており；
Ｘ２はＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
Ｚは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され；
ｈ及びｋはそれぞれ独立的に、１、２、３、４、５又は６であり；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されており、Ｒ１３は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され、置換基Ｒ１３について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており；複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環Ｃ原子を介して、又は可能である場合、環Ｎ原子を介して、分子の残りに接続されており；
ｘは、それぞれの存在において、独立的に０、１又は２であり；
ｙ及びｚは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、１又は２である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
当業者であれば、「Ｘ１は存在しない」という上記の表現が、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ（存在する場合）がＸ４に直接接続されていることを意味することを意図しており、「Ｘ２は存在しない」という上記の表現が、Ｒ２ａ及びＲ２ｂ（存在する場合）がＸ５に直接接続されていることを意味することを意図していることを理解する。
本発明の別の態様は、予防上又は治療上有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグと、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、ＡＴ２受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、ＡＴ２受容体阻害剤として使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、ＡＴ２受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、女性患者のＡＴ２受容体に関連する生殖機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
定義
文脈で特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、これらの技術に対する変化、又は当業者に明らかであるような等価な技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解される技術を指すことを意図している。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く例示するために述べられている。
「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、又は「関する（ｒｅｌａｔｅ）」という用語、及び本明細書で使用される他の変形は包含的で、オープンエンドであり、追加の列挙されていない要素も方法ステップも排除しない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐状飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルが、１〜１２個、特に１〜８個の（「Ｃ１〜８アルキル」）炭素原子、例えば１〜６個の（「Ｃ１〜６アルキル」）、１〜４個の（「Ｃ１〜４アルキル」）炭素原子、さらに特に１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又は１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルなど）を指し、これはハロゲン（その場合、基は「ハロゲン化アルキル」と呼ばれ得る）などの１つ又は複数（例えば１〜３個）の適切な置換基で、任意選択で置換されている（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等）。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合及び２〜８個の炭素原子（「Ｃ２〜６アルケニル」などの「Ｃ２〜８アルケニル」）を有する直鎖状又は分岐状一価ヒドロカルビルを指す。アルケニルは、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル、ヘプテニル及びオクテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、化合物は純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）体、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）体、又はこれらの任意の混合物として存在し得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１つ又は複数の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルを指す。
本明細書で使用される場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」という用語は、例えば３〜１０個の（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個、例えば５〜６個又は５〜７個を有する）環炭素原子を有する飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環内に１つ又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の単環式又は多環式炭化水素環を指し、それだけに限らないが、シクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）などを含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「複素環」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、例えば３〜１０個の（適切には３〜８個を有し、より適切には３〜６個を有する；又は適切には８〜１０個を有し、より適切には９個若しくは１０個を有する）環原子を有する飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の単環式又は二環式基を指す。例えば、「３〜１０員ヘテロシクリル（エン）」又は「３〜１０員複素環」は、２〜９個の（例えば、２、３、４、５、６、７、８又は９個の）環炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１個又は複数の（例えば、１、２、３又は４個の）ヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式のヘテロシクリル（エン）又は複素環を指す。単環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環の例としては、それだけに限らないが、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）又はトリチアニル（エン）が挙げられる。単環式複素環及びヘテロシクリルの他の例としては、それだけに限らないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノなど）、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，３−オキサジナニル（１，３−オキサジナン）、１，３−チアジナニル（１，３−チアジナン）、ヘキサヒドロピリミジル、１，３−オキサチアニル（１，３−オキサチアン）、１，４−オキサチアニル（１，４−オキサチアン）、１，３−ジアゼパニル（１，３−ジアゼパン）、１，４−ジアゼパニル（１，４−ジアゼパン）、１，３−オキサゼパニル（１，３−オキサゼパン）、１，３−チアゼパニル（１，３−チアゼパン）が挙げられる。二環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環には、スピロ環系、縮合（例えば、ベンゾ縮合）系又は架橋系が含まれる。ベンゾ縮合ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、１、２、３又は４個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜６個の（適切には４〜６個、より適切には５〜６個の）環原子を有する、ベンゼンに縮合した上記単環式ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環、例えば飽和又は部分不飽和単環式基のベンゾ誘導体（すなわち、「７〜１０員ベンゾ縮合ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環」）を指し、例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニル（エン）（
Figure 2021518368
）、ジヒドロインドリル（エン）（
Figure 2021518368
）、ジヒドロイソインドリル（エン）（
Figure 2021518368
）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル（エン）（
Figure 2021518368
）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジチオリル（エン）（
Figure 2021518368
）、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオリル（エン）（
Figure 2021518368
）、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチオリル（エン）（
Figure 2021518368
）、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサチオリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル（エン）（
Figure 2021518368
）、クロマニル（エン）（
Figure 2021518368
）、２Ｈ−クロメニル（エン）（
Figure 2021518368
）、４Ｈ−クロメニル（エン）（
Figure 2021518368
）、ジヒドロベンゾチオピラニル（エン）（
Figure 2021518368
）、２Ｈ−チオクロメニル（エン）（２Ｈ−チオクロメン、
Figure 2021518368
）、４Ｈ−ベンゾチオピラニル（エン）（４Ｈ−チオクロメン、
Figure 2021518368
）、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロイソキノリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノキサリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノキサリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキナゾリニル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、２，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジニル（エン）（
Figure 2021518368
）、及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル（
Figure 2021518368
）を含む。架橋系には、例えば８−アザスピロ［４．５］デカン、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンも含まれる。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、１つ又は複数の（例えば、１、２、３又は４個の）適切な置換基で、任意選択で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール（エン）」及び「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ６〜１０アリール（エン）」及び「Ｃ６〜１０芳香環」という用語は、フェニル（エン）（ベンゼン環）又はナフチル（エン）（ナフタレン環）などの、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族基を指す。アリール（エン）又は芳香環は、１つ又は複数（１〜３個など）の適切な置換基（例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及びＣ１〜６アルキル等）で、任意選択で置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（エン）」及び「複素芳香環」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の環原子、特に１個又は２個又は３個又は４個又は５個又は６個又は９個又は１０個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳなど）を含有する、単環式、二環式又は三環式芳香環系を指す。さらに、各場合で、これはベンゾ縮合することができる。特に、「ヘテロアリール（エン）」又は「複素芳香環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、テトラゾリル（エン）（例えば、１−テトラゾリル又は５−テトラゾリル）、チアジアゾリル（エン）等、及びこれらのベンゾ誘導体；又はピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）等、及びこれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。「ヘテロアリール（エン）」又は「複素芳香環」の他の例としては、ピロロピリミジニル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、プリニルなども挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、好ましくはアリール、ヘテロアリール及びアルキルが本明細書で定義される通りである、アリール又はヘテロアリールで置換されているアルキルを意味する。通常、アリール基は６〜１４個の炭素原子を有することができ、ヘテロアリール基は５〜１４個の環原子を有することができ、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有することができる。例示的なアラルキル基には、それだけに限らないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを含むよう定義される。
本明細書で使用される場合、「窒素含有複素環」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の炭素原子及び環内に少なくとも１個の窒素原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、１個、２個、３個又は４個）の環員を任意選択でさらに含むことができる、飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指す。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環内の窒素原子及び任意の他の環原子を介して分子の残りに結合している。窒素含有複素環は、任意選択でベンゾ縮合しており、好ましくは前記窒素含有複素環内の窒素原子及び縮合ベンゼン環内の任意の炭素原子を介して分子の残りに結合している。
「置換されている」という用語は、指定された原子の１つ又は複数（例えば、１個、２個、３個又は４個）の水素が指示された基からの選択で置き換えられていることを意味し、但し、存在する環境下の指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらす。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容できる。
置換基が「任意選択で置換されている」として記載されている場合、置換基は（１）置換されていない、又は（２）置換されている場合がある。置換基の炭素が、置換基のリストのうちの１つ又は複数で、任意選択で置換されていると記載されている場合、炭素上の水素のうちの１つ又は複数が（ある程度まで）、独立的に選択される任意選択の置換基で別個に及び／又は一緒に置き換えられ得る。
置換基がある群から「独立的に選択される」として記載されている場合、各置換基は（１つ又は複数の）他の置換基から独立して選択される。そのため、各置換基は、（１つ又は複数の）他の置換基と同一であることも異なることもある。
本明細書で使用される場合、「１つ又は複数の」という用語は、１つ又は合理的な２つ以上（例えば、２、３、４、５又は１０）を意味する。
本明細書で使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置にあることができる。
置換基との結合が、環内の２個の原子を接続する結合を横断するように示されている場合、このような置換基は、置換可能な環が架橋環である場合、架橋中の利用可能な原子を含む、置換可能なその環内の環形成原子のいずれかに結合することができる。
本発明はまた、１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子で置き換えられていることを除いて、本発明のものと同一である全ての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、それだけに限らないが、２Ｈ、３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素の同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体；１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３２Ｐなどのリンの同位体；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。本発明の一定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究（例えば、アッセイ）に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その組み込みの容易さ及び迅速な検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的には、以前使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、付随するスキーム並びに／或いは実施例及び調製に記載されるものと同様の方法によって調製することができる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６又はＤＭＳＯ−ｄ６を含む。
「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心を有する異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１個、２個、３個又は４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーをもたらすことができる。一定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、迅速な平衡の２つ以上の構造的に異なる形態（一般的に互変異性体と呼ばれる）の混合物として存在し得る。互変異性体の典型的な例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。全てのこのような異性体及び任意の割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％など）のその混合物が、本発明の範囲に包含されることが理解されるべきである。
本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
Figure 2021518368
）、実線くさび（
Figure 2021518368
）又は点線くさび（
Figure 2021518368
）を使用して本明細書で描かれ得る。不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物等）が含まれることを示すことを意図している。不斉炭素原子との結合を描くための実線又は点線くさびのいずれかの使用は、示される立体異性体が存在することを示すことを意図している。ラセミ化合物で存在する場合、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために実線及び点線くさびが使用される。特に明言しない限り、本発明の化合物が、シス及びトランス異性体を含む立体異性体、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにこれらの混合物として存在することができることを意図している。本発明の化合物は、２種以上の異性を示し、その混合物からなることができる（ラセミ体及びジアステレオマー対など）。
本発明は、全ての可能な結晶形態、又は単一多形として若しくは２つ以上の多形の任意の比の混合物としての本発明の化合物の多形を含む。
本発明の一定の化合物を、遊離形態で、又は適切な場合には、薬学的に許容できる誘導体の形態で治療に使用することができることも理解されるべきである。本発明では、薬学的に許容できる誘導体は、それだけに限らないが、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシド、代謝産物、或いはそれを必要とする患者に投与された後に、本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残基を直接的又は間接的に提供することができるプロドラッグを含む。そのため、本明細書で言及される「本発明の化合物」は、上に言及される化合物の種々の誘導体形態も包含することを意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
適切な酸付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する酸から形成される。特定の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が挙げられる。
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容できる塩を形成する塩基から形成される。特定の例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
適切な塩の概説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を調製する方法は当業者に公知である。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、本出願の種々の式の化合物から誘導されるものを指し、生理学的に加水分解性のエステル（生理学的条件下で加水分解されて、遊離酸又はアルコールの形態の本発明の化合物を放出することができる）を含む。本発明の化合物自体がエステルであることもできる。
本発明の化合物は、本発明の化合物が極性溶媒、特に例えば水、メタノール又はエタノールを、化合物の結晶格子の構造要素として含有する溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができる。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在し得る。
当業者によって理解され得るように、窒素は酸化物への酸化のために利用可能な弧立電子対を要するので、全ての窒素含有複素環がＮ−オキシドを形成することができるわけではない；当業者であれば、Ｎ−オキシドを形成することができる窒素含有複素環を認識するだろう。当業者であれば、第三級アミンがＮ−オキシドを形成することができることも認識するだろう。複素環及び第三級アミンのＮ−オキシドを調製するための合成方法は当業者に周知であり、これらの方法は、過酢酸及びｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの過酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、並びにジメチルジオキシランなどのジオキシランによる複素環及び第三級アミンの酸化を含む。Ｎ−オキシドを調製するこれらの方法は広範囲にわたって記載されており、文献に概説されており、例えばＴ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第７巻、７４８〜７５０頁；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；並びにＧ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、３９０〜３９２頁、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち本発明の化合物を投与するとインビボで形成される物質も、本発明の範囲に含まれる。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、酵素分解などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物をもたらすのに十分な期間にわたって接触させるステップを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
それ自体は薬理活性をほとんど又は全く有さないが、体内又は体上に投与されると、例えば加水分解切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る本発明の化合物の一定の誘導体である、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。一般的に、このようなプロドラッグは、所望の治療活性を有する化合物にインビボで容易に変換される化合物の機能的誘導体であるだろう。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ）に見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載される「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に公知である一定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明は、保護基を有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物を調製する方法のいずれの間にも、当の分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護し、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形態を得ることが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されるものによって達成することができる。保護基は、当技術分野から公知である方法を使用して簡便なその後の段階で除去することができる。
「約」という用語は、指定される値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内の範囲を指す。
発明の実施形態
化合物
一態様では、本発明は、以下に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
１．式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
記号「＊」が付けられた位置の環Ｃ原子は、Ｕ基を介して記号「＃」又は「＃＃」が付けられた位置の環Ｃ原子に接続されており；
Ｕは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択され；
Ｘ３はＣＲ１０又はＮであり；
Ｒは、
Figure 2021518368
（式中、
１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、これらが結合しているＸ１と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
Ｘ４は直接結合である；
又は
２）Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ１ｂは存在しない、又はＨ及びＲ１ａからなる群から選択され；
Ｘ１は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
或いは
Ｒ１ｂ及びＸ１は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
Ｘ４は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
但し、Ｘ４が直接結合である場合、Ｘ１はＣＲ１０又はＮである；
又は
３）Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａの利用可能な環原子は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｙ基を介してＲ１ｂの利用可能な環原子に接続されており；
Ｘ１はＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ４は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
Ｙは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
又は
Figure 2021518368
（式中、
Ｘ６は、Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＲ１０−（式中、Ｃ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙはＲ９に接続されている）からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択される）
であり；
Ｒ’は、
Figure 2021518368
（式中、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、これらが結合しているＸ２と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
Ｘ５は直接結合である；
又は
（２）Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ２ｂは存在しない、又はＨ及びＲ２ａからなる群から選択され；
Ｘ２は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
又は
Ｒ２ｂ及びＸ２は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
Ｘ５は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
但し、Ｘ５が直接結合である場合、Ｘ２はＣＲ１０又はＮである；
又は
（３）Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ２ａの利用可能な環原子は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、これらが結合しているＸ２と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｚ基を介してＲ２ｂの利用可能な環原子に接続されており；
Ｘ２はＣＲ１０又はＮであり；
Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
Ｚは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され；
ｈ及びｋはそれぞれ独立的に、１、２、３、４、５又は６であり；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されており、Ｒ１３は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され、置換基Ｒ１３について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており；複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環Ｃ原子を介して、又は可能である場合、環Ｎ原子を介して、分子の残りに接続されており；
ｘは、それぞれの存在において、独立的に０、１又は２であり；
ｙ及びｚは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、１又は２である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２．式（Ｉ）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ１３は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され、置換基Ｒ１３について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており；複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環Ｃ原子を介して、又は可能である場合、環Ｎ原子を介して、分子の残りに接続されている）
を有する項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３．Ｕが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；好ましくは、Ｕが単結合、メチレン又はエチレンである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４．Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２であり；好ましくは５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２であり；より好ましくは５〜６員ヘテロアリール（チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、例えば１−テトラゾリル若しくは５−テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルなど）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１（ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２（
Figure 2021518368
など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２（
Figure 2021518368
など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１又は−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（
Figure 2021518368
など）
である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５．Ｒ３が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜３アルキル）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜３アルキル）２、より好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６．Ｒ４及びＲ１０が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２；好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ又はＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７．Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくはＨ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；アルキル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールがそれぞれ任意選択で、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されている、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８．Ｒ１３が、それぞれの存在において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、−ＳＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、又はフェニルであり；
好ましくは、アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜６環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されている、
項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
９．Ｒ１３が、それぞれの存在において、
−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２（式中、好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルである）；及び
Ｃ１〜６アルキルによって置換されている、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基又は３〜１０員複素環式基、好ましくはＣ１〜６アルキルによって置換されている、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基又は４〜７員複素環式基、好ましくはＣ１〜３アルキルによって置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は５〜７員単環式複素環式基（式中、アルキルは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＯＨ又はハロゲンによって任意選択で置換されており、好ましくは１つ、２つ又は３つのＯＨ、Ｆ又はＣｌによって任意選択で置換されている）
からなる群から独立的に選択される、項目１及び３〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１０．Ｒが、
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｘ４は直接結合である）
である、
項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１１．式（Ｉ−１）若しくは式（Ｉ’−１）の構造：
Figure 2021518368
を有する項目１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１２．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５員、６員又は７員単環式複素環式基；及びフェニルからなる群から選択される基を形成する、
項目１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１３．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリール（５〜６員ヘテロアリールなど）からなる群から選択される基を形成し；
好ましくは、ヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、プリニルからなる群から選択され；好ましくはピラゾリル、ピリミジニル、キナゾリニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され；より好ましくは
Figure 2021518368
からなる群から選択される、
項目１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１４．Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１１であり；Ｒ１１が、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又は−Ｃ１〜４−アルキレン−フェニルである、
項目１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１５．Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されているフェニルであり；
好ましくは、Ｒ１３がフェニル又はフルオロフェニル（好ましくは、
Figure 2021518368
）である、項目１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１６．Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４−アルキレン−フェニルであり；
好ましくは、Ｒ１３がメチル又は−ＣＨ２−フェニルである、
項目１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１７．Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、フェニル、
Figure 2021518368
からなる群から選択される基を形成する、項目１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１８．Ｒが、
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ１ａは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、４〜７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
Ｒ１ｂは存在しない、又はＨ及びＲ１ａからなる群から選択される）
である、
項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
１９．Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、４〜７員単環式複素環式基（５員、６員又は７員単環式複素環式基を含む）、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール（５〜６員ヘテロアリールを含む）、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基である、
項目１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２０．Ｒ１ｂが存在せず、Ｘ１が存在しない、項目１〜９及び１８〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２１．式（Ｉ−２）若しくは式（Ｉ’−２）の構造：
Figure 2021518368
を有する項目２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２２．Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２０又は２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２３．Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
好ましくは、Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
Ｒ１ｂが存在せず；
Ｘ１が存在せず；
Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−並びに−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｒ１０は、好ましくはＨ又はＣ１〜６アルキレンである）からなる群から選択される、
項目１８及び２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２４．Ｒ１ａが、任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基；
好ましくは任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
項目２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２５．Ｒ１ａが、
任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基（式中、環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；
任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基（式中、複素環式基は、例えば、
Figure 2021518368
、好ましくは
Figure 2021518368
である）；
任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基（式中、複素環式基は、例えば、
Figure 2021518368
である）；
任意選択で置換されているフェニル；
−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル；
任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）（式中、ヘテロアリールは、例えば、
Figure 2021518368
である）
からなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
項目２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２６．Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ１〜４アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル、５員、６員又は７員単環式複素環式基及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立的に、Ｈ及びＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ１〜４アルキル；並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル、５〜７員単環式複素環式基（
Figure 2021518368
など）及び５〜６員ヘテロアリール（
Figure 2021518368
など）からなる群から選択される、
項目２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２７．Ｒ１ａが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、項目２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２８．Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、ｙが好ましくは２である、項目２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
２９．Ｒ３がＣＯＯＨ、
Figure 2021518368
であり；Ｒ４がＨである、項目２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３０．Ｘ４が直接結合である、項目２０又は２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３１．Ｒ１ａが、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルである、項目３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３２．Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ２〜６アルケニル（好ましくは、ビニル、１−プロペニル又は２−プロペニル）及びＣ２〜６アルキニル（好ましくは、エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニル）からなる群から選択され；
Ｘ４がＣ（＝Ｏ）又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、
項目２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３３．Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル又はピリジルである、
項目３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３４．Ｒ１ａが、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、
項目３２又は３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３５．Ｘ１がＣＲ１０又はＮである、項目１〜９及び１８〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３６．Ｘ４が直接結合である、項目３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３７．Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３８．Ｒ１ｂが、Ｈ及びＲ１ａからなる群から選択され、好ましくは、Ｘ１がＣＨである、項目３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
３９．Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ２〜６アルケニル（ビニル、１−プロペニル又は２−プロペニルなど）及びＣ２〜６アルキニル（エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニルなど）からなる群から選択される；並びに／或いは
Ｒ１ｂが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
項目３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４０．Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルであり；
より好ましくは、Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルなど）；又はＦ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基によって任意選択で置換されているフェニルである、
項目３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４１．Ｒ１ａが、
Figure 2021518368
である；並びに／或いは
Ｒ１ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである、
項目３９又は４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４２．Ｘ１がＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨである、項目３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４３．Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
好ましくは、Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
項目３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４４．Ｒ１ａが、
任意選択で置換されているフェニル；
−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）（環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；
−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）（複素環式基は、例えば、
Figure 2021518368
である）；
−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル；
任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）（ヘテロアリールは、例えば、
Figure 2021518368
である）
からなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
項目４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４５．Ｒ１３が、ハロゲン、−ＯＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ３〜７環状ヒドロカルビル基；並びに１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル及びＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立的に、Ｈ及びＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、Ｃ２〜４アルケニル及びＣ２〜４アルキニル；並びに１つ、２つ、３つ又はそれより多いＦ、Ｃｌ又はＢｒによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
より好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、シクロプロピル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、エチニル、１−プロペニル、２−プロピニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びＣＦ３からなる群から選択される；或いは
Ｒ１３が項目９に定義される通りである、
項目４３又は４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４６．Ｒ１ａが、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、項目４３又は４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４７．Ｒ１ｂが、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されているフェニル、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
好ましくは、Ｒ１ｂが、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されているフェニル、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
より好ましくは、Ｒ１ｂが、
Ｈ、フェニル；
任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル（アルキルは、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである）；
任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基）（環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；並びに
−Ｃ１〜３アルキレン−フェニル
からなる群から選択される基であり；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
Ｒ１３が、好ましくはハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルからなる群から選択される、
項目４３〜４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４８．Ｒ１ｂが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３ＣＨ２、シクロプロピル、
Figure 2021518368
、フェニル、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、項目４７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
４９．Ｘ１がＣＨ又はＮ、好ましくはＮである、項目４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５０．Ｘ４がＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択され、ｙが好ましくは２である、項目４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５１．Ｒ３がＣＯＯＨ又は
Figure 2021518368
であり；Ｒ４がＨである、項目４３〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５２．Ｒ２ａが、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２ａが、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される；並びに／或いは
Ｒ２ｂが、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
好ましくは、Ｒ２ｂが、Ｃ１〜４アルキル、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
項目１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５３．Ｒ１３がハロゲン及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、Ｒ１１がＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）から選択され；
好ましくは、Ｒ１３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される、
項目５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５４．Ｒ２ａが、フェニル、
Figure 2021518368
からなる群から選択される；並びに／或いは
Ｒ２ｂが、メチル、フェニル、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、
項目５２又は５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５５．式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2021518368
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｈ及びｋは項目４３〜５４のいずれか一項に定義される通りである）
を有する項目４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５６．Ｒが、
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ１ａは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
Ｒ１ｂ及びＸ１は一緒になって、二価Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は二価５員、６員又は７員単環式複素環式基を形成し；
Ｘ４はＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択される）
である、
項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５７．Ｒ１ａがフェニルであり；
Ｒ１ｂ及びＸ１が一緒になって、
Figure 2021518368
を形成する、
項目５６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５８．Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；及びハロゲンから独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル又はフェニルからなる群から選択される、項目１８〜２２、３５〜３８及び５６〜５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
５９．アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチルからなる群から選択され；
アルケニルが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル及び２−ヘキセニルからなる群から選択され；
アルキニルが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル及び３−ヘキシニルからなる群から選択され；
−Ｃ１〜３アルキレンフェニルがベンジル及びフェネチルからなる群から選択され；
環状ヒドロカルビル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
単環式複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノなど）、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，３−オキサジナニル（１，３−オキサジナン）、１，３−チアジナニル（１，３−チアジナン）、ヘキサヒドロピリミジル、１，３−オキサチアニル（１，３−オキサチアン）、１，４−オキサチアニル（１，４−オキサチアン）、１，３−ジアゼパニル（１，３−ジアゼパン）、１，４−ジアゼパニル（１，４−ジアゼパン）、１，３−オキサゼパニル（１，３−オキサゼパン）、１，３−チアゼパニル（１，３−チアゼパン）からなる群から選択され；
ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリルなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択される；並びに／或いは
ベンゾ縮合複素環式基が、
Figure 2021518368
からなる群から選択される、
項目１０〜１２、１４〜１６、１８〜２４、２６、３１〜３３、３９〜４０、４３、４５、４７、５２〜５３、５６及び５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６０．Ｒが、
Figure 2021518368
Figure 2021518368
である、
項目１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６１．Ｙが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６２．Ｒが、
Figure 2021518368
であり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがこれらが結合しているＸ１と一緒になって形成する３つ以上の環を含む任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系が、式（ａ）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリール、好ましくはＣ５〜７環状ヒドロカルビル基（シクロペンチル又はシクロヘキシルなど）、５〜７員単環式複素環式基、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり；
Figure 2021518368
は単結合又は二重結合を表す）
を有し；
好ましくは、縮合環系が、式（１）又は式（２）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｒ１０であり；
Ｒ７は存在しない、又はＲ１０であり；
ｍ及びｎは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、０、１、２又は３である）
を有する、
項目１〜９及び６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６３．Ｘ１がＣＨ又はＮである、項目１〜９及び６１〜６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６４．式（１）の基が、
Figure 2021518368
Figure 2021518368
からなる群から選択される構造を有する；又は
式（２）の基が、
Figure 2021518368
Figure 2021518368
からなる群から選択される構造を有する、
項目６２又は６３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６５．Ｒが、
Figure 2021518368
であり；
Ｘ６が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＲ１０−からなる群から選択され、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＨ−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−からなる群から選択され、より好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、さらにより好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される；並びに／或いは
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及びフェニル−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から選択され、好ましくはＨ、Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む）、Ｃ２〜４アルケニル（ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含む）、Ｃ２〜４アルキニル（エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルを含む）、フェニル及びフェニル−Ｃ１〜４アルキレン−（フェニル−メチレン−及びフェニル−エチレン−を含む）からなる群から選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれ、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されており；
Ｒ１３が項目１〜９のいずれか一項に定義される通りであり；
好ましくは、Ｒ１３が、それぞれの存在において、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；ＯＨ；アミノ；シアノ；ニトロ；並びにハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルを含む）及びＣ６〜１０アリール（フェニルなど）からなる群から独立的に選択される、
項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６６．Ｒ９がフェニル−Ｃ１〜４アルキレン−である、項目６５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６７．Ｒが、ＯＨ、
Figure 2021518368
からなる群から選択され；
好ましくは、
Figure 2021518368
である、項目６５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６８．Ｘ６がＯ及びＳからなる群から選択され、好ましくはＯである、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
６９．Ｘ３がＣＨである、項目６５〜６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７０．Ｒ２ａ、Ｒ２ｂが、これらが結合しているＸ２と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５員、６員又は７員単環式複素環式基；フェニル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
Ｘ５が直接結合である、
項目１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７１．Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニル−Ｃ１〜４−アルキル−である、項目７０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７２．Ｒ２ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
Ｒ２ｂが存在しない、又はＨ及びＲ２ａからなる群から選択される、
項目１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７３．Ｒ２ｂが存在せず、Ｘ２が存在しない、項目１〜５１、５６〜６９及び７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７４．Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、
項目７３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７５．Ｒ２ａが、任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され、「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
Ｒ２ｂが存在せず；
Ｘ２が存在せず；
Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−並びに−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｒ１０は、好ましくはＨ又はＣ１〜６アルキレンである）からなる群から選択される、
項目７０〜７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７６．Ｘ２がＣＲ１０又はＮであり、Ｒ１０が、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１〜４アルキル（メチルなど）である、項目１〜６９及び７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７７．Ｘ５が直接結合である、項目７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７８．Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
７９．Ｒ２ｂがＨ及びＲ２ａからなる群から選択され、好ましくはＸ２がＣＨである、項目７６〜７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８０．Ｒ２ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
Ｒ２ｂ及びＸ２が一緒になって、二価Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は二価５員、６員若しくは７員単環式複素環式基を形成し；
Ｘ５がＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択される、
項目１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８１．Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；並びにハロゲンから独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルからなる群から選択される、項目７２〜８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８２．アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチルからなる群から選択され；
アルケニルが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル及び２−ヘキセニルからなる群から選択され；
アルキニルが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル及び３−ヘキシニルからなる群から選択され；
環状ヒドロカルビル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
単環式複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノなど）、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，３−オキサジナニル（１，３−オキサジナン）、１，３−チアジナニル（１，３−チアジナン）、ヘキサヒドロピリミジル、１，３−オキサチアニル（１，３−オキサチアン）、１，４−オキサチアニル（１，４−オキサチアン）、１，３−ジアゼパニル（１，３−ジアゼパン）、１，４−ジアゼパニル（１，４−ジアゼパン）、１，３−オキサゼパニル（１，３−オキサゼパン）、１，３−チアゼパニル（１，３−チアゼパン）からなる群から選択され；
ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリルなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され；
ベンゾ縮合複素環式基が、
Figure 2021518368
からなる群から選択される；並びに／或いは
−Ｃ１〜３アルキレンフェニルがベンジル及びフェネチルからなる群から選択される、
項目７０〜８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８３．Ｒ’が、
Figure 2021518368
である、項目１〜５１及び５６〜８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８４．Ｚが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である、項目１〜５１及び項目５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８５．Ｒ２ａ及びＲ２ｂがこれらが結合しているＸ２と一緒になって形成する３つ以上の環を含む任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系が、式（ｂ）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
環Ｃ及び環Ｄはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリール、好ましくはＣ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり；
Figure 2021518368
は単結合又は二重結合を表す）
を有し；
好ましくは、縮合環系が、式（３）又は式（４）の構造：
Figure 2021518368
（式中、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｒ１０であり；
Ｒ８は存在しない、又はＲ１０であり；
ｐ及びｑは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、０、１、２又は３である）
を有する、
項目１〜５１、５６〜６９及び８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８６．Ｘ２が、それぞれの存在において、独立的にＣＲ１０又はＮであり、Ｒ１０が、Ｈ、ＯＨ、アミノ又はＣ１〜４アルキル（メチルなど）である、項目１〜６９及び８４〜８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８７．式（３）の基が、
Figure 2021518368
Figure 2021518368
からなる群から選択される構造を有する；又は
式（４）の基が、
Figure 2021518368
Figure 2021518368
からなる群から選択される構造を有する、
項目８５又は８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８８．式（Ｉ−ａ）若しくは式（Ｉ’−ａ）の構造：
Figure 2021518368
；
特に、式（ＩＶ）若しくは式（Ｖ）の構造：
Figure 2021518368
；又は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）若しくは（ａ−８）の構造：
Figure 2021518368
を有する；又は
式（Ｉ−ｂ）若しくは式（Ｉ’−ｂ）の構造：
Figure 2021518368
特に、式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）若しくは（ｂ−４）の構造：
Figure 2021518368
を有する項目１〜１０、１２〜２０、２２〜５４及び５６〜８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
８９．
Figure 2021518368
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の構造を有する項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、ＡＴ１受容体と比較して、ＡＴ２受容体に対する選択的な阻害活性を有する。
医薬組成物及び治療方法
いくつかの実施形態では、本発明は、予防上又は治療上有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグと、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、１つ又は複数の追加の治療剤をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体阻害剤として使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＴ２受容体媒介障害又はこれに関連する症状を予防又は治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＴ２受容体媒介障害が、脳血管障害（脳血管攣縮及び脳虚血を含む）；認知障害（健忘症、老年認知症、ＡＩＤＳ関連認知症及びダウン症候群を含む）；中枢神経系疾患又は障害（アルコール依存症などの嗜癖、不安、抑うつ又は気分変調性障害、てんかん、運動亢進、疼痛、パーキンソン病、精神病、睡眠障害、自律機能障害及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患を含む）；呼吸器疾患（気管支痙攣、喘息、慢性閉塞性気道疾患を含む）；神経性腫瘍；炎症性疾患（炎症性腸疾患及び骨関節炎を含む）；胃腸（ＧＩ）疾患又は障害（潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁を含む）；血管拡張によって引き起こされる血流の障害；過敏性障害（湿疹、鼻炎及び接触性皮膚炎などのアレルギーを含む）；血管攣縮性疾患（アンギナ、片頭痛及びレイノー病を含む）；線維症及び膠原病（強皮症及び好酸球性肝蛭症を含む）；反射性交感神経性ジストロフィー（肩／手症候群を含む）；ストレス関連身体障害；末梢性ニューロパチー；神経痛；自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬及び移植片対宿主病を含む）；及びリウマチ性疾患（結合組織炎を含む）から選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＴ２受容体媒介障害が以下から選択される：
ニューロパチー状態（原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー）又は同状態に関連する症状（知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む）、好ましくは神経因性疼痛；続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー；尿毒症関連ニューロパチー；アミロイドーシスニューロパチー；ＨＩＶ感覚性ニューロパチー；遺伝性運動感覚性ニューロパチー；遺伝性感覚性ニューロパチー；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー；潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー；ニトロフラントインニューロパチー；ソーセージ様ニューロパチー；栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー；腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群；反復行動（タイピング若しくは組み立てラインの作業など）によって引き起こされるニューロパチー；抗レトロウイルス薬（ザルシタビン及びジダノシンなど）、抗生物質（メトロニダゾール及びイソニアジドなど）、金化合物、化学療法薬（ビンクリスチンなど）、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー；感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー（ギランバレー症候群など）が含まれる；
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態；
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害；
炎症を特徴とする状態（化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷；関節リウマチなどの自己免疫疾患；クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患；骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む）により得る炎症性疼痛；
上記のニューロパチー状態（末梢性ニューロパチーなど）並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害；
がん（白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む）；及び非がん性増殖性障害（疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む）を含む細胞増殖性障害；
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害。
いくつかの実施形態では、本発明は、女性患者のＡＴ２受容体に関連する生殖機能を調節する方法であって、有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、生殖機能が、月経周期、妊孕性及び性周期のホルモンバランスから選択される。
本発明の「薬学的に許容できる担体」という用語は、一緒に治療薬が投与される希釈剤、補助物質、賦形剤又はビヒクルを指し、これは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わないで、ヒト及び動物の組織と接触するのに適している。
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容できる担体には、それだけに限らないが、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む、水及び油などの無菌液体が含まれる。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が例示的な担体である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。医薬組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含むことができる。適切な医薬担体の例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載される。
本発明の医薬組成物は、全身的及び／又は局所的に作用することができる。このために、組成物を注射（点滴注入を含む静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射）若しくは経皮投与を通すなどの適切な経路を通して投与することができる、又は経口、頬側、鼻腔内、経筋肉、局所を介して、眼製剤として、若しくは吸入を介して投与することができる。
これらの投与経路について、本発明の医薬組成物を適切な剤形で投与することができる。
適切な剤形には、それだけに限らないが、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ハードキャンディ剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤及びシロップ剤が含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療される障害の症状の１つ又は複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。
投与レジメンは、最適な所望の反応をもたらすよう調節することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができる、数回に分割した用量を経時的に投与することができる、又は用量を治療状況の急迫によって指示されるように比例的に減少若しくは増加させることができる。投与量値は、軽減する状態の種類及び重症度によって変化することができ、単回用量又は複数回用量を含むことができることに留意する。いずれの特定の対象についても、特定の投与レジメンを、個々の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的な判断に従って経時的に調節すべきであることがさらに理解されるべきである。
投与される本発明の化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の素質、及び処方する医師の裁量に依存する。一般的に、有効投与量は、単一又は分割用量で約０．０００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトについては、これは約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日となるだろう。ある例では、前記範囲の下限未満の投与量レベルが十分以上となる場合があり、他の例では、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量を使用することができる場合があり、但し、このような多い用量は最初に１日中の投与のために数回の少用量に分割される。
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量又は投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、適切には０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、特に好ましくは１〜５０ｍｇ、例えば１．５ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ等である。
特に指示しない限り、本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」という用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト又はヒト以外の動物を含む。例示的なヒト対象は、疾患（本明細書に記載される疾患など）を有するヒト対象（患者と呼ばれる）又は正常な対象を含む。本明細書で使用される「ヒト以外の対象」という用語は、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）並びにヒト以外の霊長類、家畜及び／又は飼育動物（ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳動物などの全ての脊椎動物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物が、１つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤をさらに含むことができる。
本発明を以下の実施例を参照してさらに記載するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するために提供されるものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）又は質量スペクトル（ＭＳ）によって確認した。
化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表す。１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００分光計で記録し、試験溶媒は、重メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）とし、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
ＬＳ−ＭＳアッセイは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳ−１１１０液体クロマトグラフィー−質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳ−６１１０液体クロマトグラフィー−質量分析計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳ−６１２０液体クロマトグラフィー−質量分析計（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ）又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−ＭＳ−２０２０で行った。
分取高速液体クロマトグラフィーは、ＭＳ誘導型ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）又は半分取液体クロマトグラフ（Ｔｏｎｇ Ｈｅｎｇ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＬＣ３０００（Ｄｄｌｓｏｇｅｌ、Ｃ１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ １０μｍ）で行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ ２５４（５×２０ｃｍ）シリカゲルプレートで実施し、分取薄層クロマトグラフィーは、Ｙａｎｔａｉで製造されるＧＦ２５４（０．４〜０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで実施した。
反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによって監視し、展開溶媒系は、ジクロロメタン及びメタノール系、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系、並びに石油エーテル及び酢酸エチル系を含んでおり、分離する化合物の極性に従って、（溶媒の体積比を調整することによって、又はトリエチルアミン等を添加することによって）調整した。
マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｐ（４００Ｗ、ＲＴ〜３００℃）マイクロ波反応器によって行った。
通常は、Ｙｕｃｈｅｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄによって製造されるシリカゲル（２００〜３００メッシュ）を、カラムクロマトグラフィーの固定相として使用した。溶離系は、ジクロロメタン及びメタノール系、並びにｎ−ヘキサン及び酢酸エチル系を含んでおり、分離する化合物の極性に従って、（溶媒の体積比を調整することによって、又はトリエチルアミン等を添加することによって）調整した。
以下の実施例では、特に指定しない限り、反応温度は室温（２０℃〜３０℃）とした。
実施例で使用される試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｒｅｅｎｃｈｅｍ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．又はＡｂｌｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．等などの会社から購入した。
本発明で使用される略語は以下の意味を有する：
Figure 2021518368
中間体化合物の調製
中間体調製実施例１：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−エチル４−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（化合物５）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−エチル４−オキソ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（化合物５’）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物１（１４．３ｇ、０．１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。出発物質、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で１６時間反応させた。反応溶液を氷水浴中で冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８．０に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって分離及び精製して、化合物２（８．５ｇ、黄色油状物、収率：５４％）を得た。
MS m/z (ESI): 158.0 [M+H]+.
ステップ２：
化合物２（８．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）と化合物３（２１．６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液に、シリカゲル５０ｇを添加し、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって分離及び精製して、化合物４（４ｇ、黄色油状物、収率：２９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (brs, 1H),4.64 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H),3.20 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 259.0 [M+H]+.
ステップ３：
化合物４（１２ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解し、１０％湿潤パラジウム炭素１２ｇを添加した。反応溶液を密閉槽中、水素で５回パージし、次いで、水素雰囲気（０．４ＭＰａ）下、室温で７２時間反応させた。反応を完了した後、これを濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離及び精製して、２つの異性体：化合物５（３ｇ、黄色固体、収率：３２．６％）及び化合物５’（１．５ｇ、茶黄色固体、１６．３％）を得た。
化合物５：
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.25 (s, 1H), 4.25(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.75 - 3.7 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.4Hz, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 9.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 199.0 [M+H]+.
化合物５’：
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (s, 1H), 4.20- 4.05 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz,1H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.20 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 199.0 [M+H]+.
表１の中間体化合物を、中間体調製実施例１に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
中間体調製実施例２：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−エチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（化合物６）の調製
Figure 2021518368
中間体調製実施例１から得られた化合物５（３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、ボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、窒素で５回パージし、窒素雰囲気中、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液をメタノールにゆっくり注ぎ入れ、５０℃で１６時間撹拌し、次いで、反応物をクエンチした。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離及び精製して、化合物６（１．５ｇ、茶黄色油状物、収率：５４％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.42 (s, 1H), 4.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.4Hz, 1H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H),1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 185.0 [M+H]+.
表２の中間体を、中間体調製実施例２に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
中間体調製実施例３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−エチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（化合物６’）の調製
Figure 2021518368
中間体調製実施例２と同様の方法によって、中間体調製実施例１で得られた化合物５’（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）から、化合物６’（０．１６ｇ、茶黄色油状液体、１１％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.65 (s, 1H), 4.10(q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.22 - 1.60 (m, 4H), 1.19 (t, J= 9.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 185.0 [M+H]+.
本発明の化合物の調製
実施例１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３，８−ビス（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ１）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
中間体調製実施例２から得られた化合物６（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び化合物７（０．２０３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することによって、溶液をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その後、有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝３：７）による分離に供して、化合物Ｃ１−１（５０ｍｇ、暗黄色固体、収率：１１％）を得た。
MS m/z (ESI): 573.0 [M+H]+.
ステップ２：
化合物Ｃ１−１（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その後、有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）６０／４０〜７０／３０）による分離に供して、標的化合物Ｃ１（１５ｍｇ、淡黄色固体、収率：３１％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 - 7.00 (m, 20H), 5.50 - 5.30 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.90 - 4.60 (m, 2H), 3.90 - 3.40 (m,2H), 1.70 - 1.00 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 545.0 [M+H]+.
表３の化合物を、実施例１に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
Figure 2021518368

Figure 2021518368
実施例２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンゾイル−８−（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ３１）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
中間体調製実施例２から得られた化合物６（２．３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、引き続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７８ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：７）によって分離及び精製して、化合物８（１．４ｇ、黄色油状物、粗生成物）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 4.20- 4.00 (m, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H),2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz,3H).
MS m/z (ESI): 307.0 [M+Na]+.
ステップ２：
化合物８（１．４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）、次いで、化合物７（１．１４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を添加した。室温で３時間反応させた後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。水（３０ｍＬ）を添加することによって、溶液をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。その後、有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝３：２）による分離に供して、化合物９（０．８ｇ、暗黄色固体、粗生成物）を得た。
MS m/z (ESI): 479.0 [M+H]+.
ステップ３：
化合物９（０．８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール中塩酸溶液（８Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、化合物１０の粗生成物を濃縮によって得た（０．５ｇ、暗黄色固体、粗生成物）。
MS m/z (ESI): 379.0 [M+H]+.
ステップ４：
化合物１０（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、引き続いて化合物１１（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって分離及び精製して、化合物Ｃ３１−１（０．２ｇ、黄色油状物、６９％）を得た。
MS m/z (ESI): 483.0 [M+H]+.
ステップ５：
化合物Ｃ３１−１（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、引き続いて水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。濃縮後、得られた粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整した。固体を濾過し、水１０ｍＬで洗浄し、次いで、乾燥させて、化合物Ｃ３１（１３０ｍｇ、淡黄色固体、収率：７０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 - 7.00 (m,15H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 1H), 4.70 - 4.40 (m, 2H), 4.25 -3.80 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 1.8 - 1.25 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 455.0 [M+H]+.
表４の化合物を、実施例２に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368
実施例３：（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ８１）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物６＃（３６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、化合物１３（５１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を密封管中、５０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離及び精製して、化合物１４（４０．３ｍｇ、黄色固体、５０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.25 (m,8H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H),3.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz,1H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (t, J = 7.1 Hz,3H).
MS m/z (ESI): 404.0 [M+H]+.
ステップ２：
化合物１４（４０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、化合物１５（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応を５０℃で１６時間行った。反応が完了した後、水２０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離及び精製して、化合物Ｃ８１−１（２５ｍｇ、黄色固体、４６％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 14.1, 10.6, 4.3 Hz, 8H), 7.06 (d, J =1.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.86 - 3.76(m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H),1.34 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 538.0 [M+H]+.
ステップ３：
化合物Ｃ８１−１（２５ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、引き続いて水酸化ナトリウム（５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。濃縮後、得られた粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、濾過した。得られた固体を水１０ｍＬで洗浄し、次いで、乾燥させた。化合物の得られた粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）５５／４５〜８５／１５）による分離に供して、標的化合物Ｃ８１（３．４１ｍｇ、白色固体、収率：１４．４％）を得た。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (dd, J =40.7, 31.1 Hz, 15H), 5.01 (dd, J = 15.4, 9.5 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.32 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 1.57 (d, J = 79.4 Hz, 3H),1.22 - 1.17 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 510.1 [M+H]+.
表５の化合物を、実施例３に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−８−（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ６２）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物１０（０．１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。トリホスゲン（１１８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、０℃で２時間反応させた。次いで、化合物１６（４８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、室温までゆっくり加熱し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）によって分離及び精製して、化合物Ｃ６２−１（５０ｍｇ、黄色油状物、３６％）を得た。
MS m/z (ESI): 526 [M+H]+.
ステップ２：
化合物Ｃ６２−１（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、引き続いて水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、得られた粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。その後、有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）２５／７５〜５０／５０）による分離に供して、化合物Ｃ６２（１２ｍｇ、淡黄色固体、収率：２５％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 6.90 (m,15H), 5.58 - 5.40 (m, 1H), 5.00 - 4.20 (m, 5H), 3.60 - 3.30 (m, 2H), 2.80 -2.70 (m, 3H), 2.00 - 1.10 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 498.0 [M+H]+.
表６の化合物を、実施例４に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
Figure 2021518368
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−８−（フェノキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ７９）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−８−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ８２）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物５（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離及び精製して、化合物１７（２．３ｇ、黄色油状物、７７％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.65 (brs, 1H), 4.50- 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H),1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz,3H).
MS m/z (ESI): 321.0 [M+Na]+.
ステップ２：
化合物１７（２．３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、窒素で５回パージし、窒素雰囲気中、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、反応物をメタノールでゆっくりクエンチし、５０℃で１６時間撹拌した。化合物１８の粗生成物を濃縮によって得て、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：７）によって分離及び精製して、化合物１８（１．１ｇ、黄色油状物、粗生成物）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.2 - 4.15 (m,1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.80 - 2.55 (m, 2H),1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 285.1 [M+Na]+.
ステップ３：
化合物１８（０．５５ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液に、化合物７（０．４４６ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５８６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で４８時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することによって、溶液をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝２：３）による分離に供して、化合物１９（０．５５ｇ、暗黄色固体、粗生成物）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35 - 7.10 (m,10H), 5.43 (s, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 5H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 2.00 - 1.50 (m,4H), 1.34 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 479.0 [M+H]+.
ステップ４：
化合物１９（０．５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を塩酸のエタノール中溶液（８Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、化合物２０の粗生成物を濃縮によって得た（０．３５ｇ、黄色固体、８１％）。
MS m/z (ESI): 379.0 [M+H]+.
ステップ５ａ：
化合物２０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸フェニル（４２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって分離及び精製して、化合物Ｃ７９−１（５０ｇ、黄色固体、７６％）を得た。
MS m/z (ESI): 499.0 [M+H]+.
ステップ５ｂ：
化合物２０（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で０℃に冷却した。溶液に、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間反応させた。次いで、化合物１６（２４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、室温で１６時間のさらなる反応のために室温までゆっくり加熱した。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）によって分離及び精製して、化合物Ｃ８２−１（５０ｍｇ、黄色油状物、７２％）を得た。
MS m/z (ESI): 526.0 [M+H]+.
ステップ６：
化合物Ｃ７９−１（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）４０／６０〜２０／８０）による分離に供して、化合物Ｃ７９（２５ｍｇ、淡黄色固体、収率：５３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 12.995 (brs, 1H),7.50 - 6.90 (m, 15H), 5.60 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m,1H), 3.70 - 3.40 (m, 2H), 2.10 - 1.40 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 471.0 [M+H]+.
化合物Ｃ８２−１（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた粗生成物を３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）２５／７５〜５０／５０）による分離に供して、化合物Ｃ８２（３０ｍｇ、淡黄色固体、収率：６３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 - 6.90 (m,15H), 5.46 - 5.38(m, 1H), 4.70 - 4.20 (m, 4H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.60(m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.05 - 1.45(m, 4H).
MS m/z (ESI): 498.1 [M+H]+.
表７の化合物を、実施例５に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
Figure 2021518368

Figure 2021518368

Figure 2021518368

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実施例６：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−エチル８−（（４−シアノベンジル）（メチル）カルバモイル）−３−（ジフェニルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ１６７−１）の調製：
Figure 2021518368
化合物Ｃ１６５−１（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を窒素保護下、１００℃で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。次いで、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム（５ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、分取プレートクロマトグラフィーによる分離に供して、化合物Ｃ１６７−１（５０ｍｇ、白色固体、収率：９０％）を得た。
MS m/z (ESI): 551.8 [M+H]+.
実施例７：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−エチル８−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル）−３−（ジフェニルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２７０−１）及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−エチル８−（（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル）−３−（ジフェニルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｃ２６９−１）の調製
Figure 2021518368
化合物２３（９０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解し、引き続いてＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１時間反応させた。次いで、化合物ＳＭ２（８８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加し、５０℃で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、引き続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：７）によって分離及び精製して、化合物Ｃ２６９−１（９０ｍｇ、黄色固体、粗生成物）を得た。
MS m/z (ESI): 555.2 [M+H]+.
ＳＭ２をＳＭ３で置き換えることを除いて、上記の反応プロセスによって、化合物Ｃ２７０−１を調製した。
MS m/z (ESI): 555.2 [M+H]+.
実施例８：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−８−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ３４）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物５（１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸フェニル（０．８６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水５０ｍＬを反応溶液に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）を添加することによって、３０分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）によって分離及び精製して、化合物２１（１ｇ、黄色油状物、粗生成物）を得た。
MS m/z (ESI): 333.1 [M+H]+.
ステップ２：
化合物２１（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン中溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、窒素で５回パージし、窒素雰囲気中、室温で３時間反応させた。反応が完了した後、反応物をメタノールでゆっくりクエンチし、次いで、濃縮して、化合物２２の粗生成物（０．３５ｇ、茶色がかった黄色油状液体、粗生成物）を得た。
MS m/z (ESI): 319.0 [M+H]+.
ステップ３：
化合物２２（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。化合物７（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、上記反応溶液に滴加し、室温で４時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加することによってこれをクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝１．５：１）による分離に供して、化合物Ｃ３４−１（０．１２ｇ、暗黄色固体、粗生成物）を得た。
MS m/z (ESI): 513.0 [M+H]+.
ステップ４：
化合物Ｃ３４−１（０．１２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール及び水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム（４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した後、これを濃縮して粗生成物を得た。次いで、これを３Ｎ塩酸溶液でｐＨ５．０に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを添加することによって、３０分間乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）４０／６０〜２０／８０）によって精製して、化合物Ｃ３４（３０ｍｇ、淡黄色固体、収率：２６％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.00 (m,15H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.45 - 4.00 (m,3H), 3.75 - 3.25 (m, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.25 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 485.0 [M+H]+.
実施例９：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２８３）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物Ｃ２８３−１（１０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。無水硫酸ナトリウム（３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びグリオキシル酸エチルのトルエン中５０％溶液（１６．８ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応溶液を室温で１８時間反応させた。濾過後、濾過ケークをトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してトルエンを除去して、化合物Ｃ２８３−２（１６ｇ、無色油状液体、収率：９４％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 -7.24 (m, 5 H), 4.61 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２：
化合物Ｃ２８３−２（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、これを−１５℃〜−２０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（１２．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）及び１，３−シクロヘキサジエン（６．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を−１０℃で２時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってこれをクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３００ｍＬ）で１回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３０：１）による分離に供して、化合物Ｃ２８３−３（７．４ｇ、淡黄色油状液体、収率：３３．６％）を得た。
1HNMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.42 - 7.31 (m, 2H),7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 6.27 - 6.24 (m, 1H), 3.97 ( q, J =7.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (brs, 1H),2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H,), 1.05 - 0.99 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 304.1 [M+H]+.
ステップ３：
化合物Ｃ２８３−３（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃に冷却した。１Ｍ／Ｌ ＢＨ３ＴＨＦ（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、３Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２溶液（２０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で０．５時間撹拌し、引き続いて飽和ブライン（１００ｍＬ）を添加し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）による分離に供して、化合物Ｃ２８３−４（１．３ｇ、無色油状液体、収率：３０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.36 (m, 2H),7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz 2H), 3.59 - 3.54(m, 1H), 3.17 (brs, 1H), 3.10 (brs, 1H), 2.45 - 2.38(m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.05 - 1.18 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]+.
ステップ４：
化合物Ｃ２８３−４（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び１０％湿潤Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気中、室温で１８時間反応させ、濾過した。濾過ケークをエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２８３−５（５００ｍｇ、無色油状液体、収率：９５％）を得た。
MS m/z (ESI): 200.1 [M+H]+.
ステップ５：
化合物Ｃ２８３−５（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、飽和ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２８３−６の粗生成物（３００ｍｇ、無色油状液体、収率：１００％）を得た。
MS m/z (ESI): 322.2 [M+Na]+.
ステップ６：
化合物Ｃ２８３−６（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。窒素保護下、ＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した後、ベンジルブロミド（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加することによってこれをクエンチし、１Ｎ酢酸溶液でｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２８３−７の粗生成物（６０ｍｇ、淡黄色油状液体、収率：３８％）を得た。
MS m/z (ESI): 411.9 [M+Na]+.
ステップ７：
化合物Ｃ２８３−７（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加し、４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２０％〜５０％）による分離に供して、化合物Ｃ２８３−８（４０ｍｇ、無色油状液体、収率：８７％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.31 (m, 6H),4.53 (s, 2H), 4.37 - 4.35 (m, 3H), 4.06 (brs, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 2.58(brs, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.36- 1.33 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 275.9 [M+H]+.
ステップ８：
２，２−ジフェニル酢酸（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加した。０℃に冷却した後、塩化オキサリル（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、２，２−ジフェニルアセチルクロリド溶液を得た。Ｃ２８３−８（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、前の２，２−ジフェニルアセチルクロリド溶液をゆっくり添加した。反応溶液を室温で５時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、飽和ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による分離に供して、化合物Ｃ２８３−９（３０ｍｇ、無色油状液体、収率：４４％）を得た。
MS m/z (ESI): 470.0 [M+H]+.
ステップ９：
Ｃ２８３−９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ希塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２０％〜７０％）による分離に供して、化合物Ｃ２８３（１２ｍｇ、白色固体、収率：４１％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (brs, 1H),7.33 - 7.19 (m, 15H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m,2H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (m,1H), 1.51 - 1.23 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 455.8 [M+H]+.
表８の化合物を、実施例９に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
Figure 2021518368

Figure 2021518368
実施例１０：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２８５）及び（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２９５）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
２，２−ジフェニル酢酸（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加した。０℃に冷却した後、塩化オキサリル（２８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解して、２，２−ジフェニルアセチルクロリド溶液を得た。Ｃ２８３−５（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、前の２，２−ジフェニルアセチルクロリド溶液をゆっくり添加した。反応溶液を室温で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による分離に供して、化合物Ｃ２９５−１（３５０ｍｇ、白色固体、収率：５９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 - 7.18 (m,10H), 5.10 (s, 1 H), 4.36 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.92 (brs, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H),1.55 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.2Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 394.0 [M+H]+.
ステップ２：
化合物Ｃ２９５−１（３２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（６９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、これを濾過した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を濾液に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×２）、次いで、飽和ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。その後、これを無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３０：１）による分離に供して、化合物Ｃ２９５−２（３００ｍｇ、白色固体、収率：９３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.37 - 7.17 (m, 10H), 5.16 (s, 1H),4.63 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.4Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.22 - 2.15(m, 2H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.28(t, J = 6.4 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 391.8 [M+H]+.
ステップ３：
化合物Ｃ２９５−２（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を順次添加した。室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、化合物Ｃ２９５−３（３０ｍｇ、淡黄色油状液体、収率８３％）を得た。
MS m/z (ESI): 483.0 [M+H]+.
ステップ４：
Ｃ２９５−３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で１６時間撹拌しながら加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ希塩酸でｐＨ５に調整し、引き続いて酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２０％〜５０％）による分離に供して、化合物Ｃ２８５（７０ｍｇ、白色固体、収率：７４％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (brs, 1H),7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.35 - 7.19 (m, 10H), 5.44 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14 -4.11 (m, 3H), 2.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m,4H).
MS m/z (ESI): 455.0 [M+H]+.
ステップ５：
化合物Ｃ２８５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び３０％ホルムアルデヒド水溶液（１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解した。次いで、酢酸（０．１ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）を順次添加し、室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。減圧下で濃縮した後、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２０％〜５０％）による分離に供して、化合物Ｃ２９５（１０ｍｇ、白色固体、収率：３２％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (brs, 1H),7.52 - 7.26 (m, 15H), 5.50 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H),4.19 (brs, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 1H),1.80 - 1.41 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 468.8 [M+H]+.
表９の化合物を、実施例１０に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
実施例１１：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−５−ヒドロキシル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２８８）の調製
Figure 2021518368
Ｃ２９５−１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ希塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２０％〜６０％）による分離に供して、化合物Ｃ２８８（１６ｍｇ、白色固体、収率：５７％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (brs, 1H),7.28 - 7.20 (m, 10H), 5.41 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.81 - 4.77 (m,1H), 2.10 (s, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m,2H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.13 - 1.08 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 365.9 [M+H]+.
実施例１２：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−ベンズアミド−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２８６）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
Ｃ２９５−３（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２０％、１２ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に添加し、水素雰囲気中で１６時間水素化し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ｃ２８６−１（４０ｍｇ、白色固体、収率：８３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (brs, 2H),7.34 - 7.20 (m, 10H), 5.47 (s, 1 H), 4.40 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 3H), 2.94(s, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.28(m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 393.2 [M+H]+.
ステップ２：
化合物Ｃ２８６−１（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化ベンゾイル（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させた。次いで、これを濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による分離に供して、化合物Ｃ２８６−２（２５ｍｇ、無色固体、収率：８０％）を得た。
MS m/z (ESI): 496.7 [M+H]+.
ステップ３：
Ｃ２８６−２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で１６時間撹拌しながら加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ希塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で３０分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３０％〜６０％）による分離に供して、化合物Ｃ２８６（６ｍｇ、白色固体、収率：２５％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.25(m, 10H), 5.45 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.99 -1.50 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 468.8 [M+H]+.
実施例１３：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−５−（（４，４−ジメチルペンタ−２−アルキン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−（２，２−ジフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２９８）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物Ｃ２９８−１（２．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素で３回パージした。その後、反応溶液を窒素保護下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムを滴加し（１８ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）、−３０℃以下の温度で２時間反応させた。再び−７８℃に冷却した後、パラホルムアルデヒド（１．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の反応後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２９８−２（２．４ｇ、黄色油状液体、収率：７０．５９％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.02 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H).
ステップ２：
化合物Ｃ２９８−２（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。塩化トシル（６．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間反応させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２９８−３（１ｇ、橙色油状液体、収率：４３．５％）を得た。
MS m/z (ESI): 267.1 [M+H]+.
ステップ３：
化合物Ｃ２９８−４（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）及び酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０３．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、これを飽和ブライン（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）上で３０分間脱水させ、濾過し、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）による分離に供して、化合物Ｃ２９８−５（２００ｍｇ、淡黄色油状液体、収率：４８．６６％）を得た。
MS m/z (ESI): 497.1[M+H]+.
ステップ４：
化合物Ｃ２９８−５（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を添加した。これを水素で３回パージし、室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。次いで、これを濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ｃ２９８−６（６０ｍｇ、淡黄色油状液体、収率３６．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 407.2 [M+H]+.
ステップ５：
化合物Ｃ２９８−６（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（６１．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣ２９８−３（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳは、生成物が生成されていることを示した。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、分取高速液体クロマトグラフィーによる分離に供し、凍結乾燥して、化合物Ｃ２９８−７（８ｍｇ、白色固体、収率：１１．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 501.1 [M+H]+.
ステップ６：
化合物Ｃ２９８−７（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５．１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝６０：４０）による分離に供して、凍結乾燥して、化合物Ｃ２９８（４．４ｍｇ、白色固体、収率：５８．３％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.29 (m, 10H), 5.40(s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J =17.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m,2H), 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 9H).
MS m/z (ESI): 473.1 [M+H]+.
実施例１４：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２−ジフェニルアセチル）−５−（（３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（Ｃ２９９）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物Ｃ２９９−１（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（８５．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３１５．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びプロピノール（３７８．４ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回パージし、窒素保護下、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７０：３０）による分離に供して、化合物Ｃ２９９−２（６４２ｍｇ、黄色油状液体、収率：９５．０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43(dd, J = 5.6,8.4 Hz, 2H),7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.51 (s, 2H).
ステップ２：
化合物Ｃ２９９−２（６４２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化トシル（１．６３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（９５６．５ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間行い、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機相を飽和ブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で３０分間乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ２９９−３（３６０ｍｇ、橙色油状液体、収率：２７．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 305.3 [M+H]+.
ステップ３：
実施例１０のステップ３及びステップ４に従って調製した化合物Ｃ２９８−６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１０１．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＣ２９９−３（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物が生成されていることを示した。濾過後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：４０）による分離に供して、化合物Ｃ２９９−４（２８ｍｇ、透明液体、収率：２１．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 538.9 [M+H]+.
ステップ４：
化合物Ｃ２９９−４（２８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５．１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝６０：４０）による分離に供し、次いで、凍結乾燥して、化合物Ｃ２９９（６．５ｍｇ、白色固体、収率：２５．０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.63 -7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.14 (m, 12H), 5.46 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.30 - 4.24 (m,1H), 3.51 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.23 - 2.21 (m,1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 510.9 [M+H]+.
実施例１５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−（２，２−ジフェニルアセチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（Ｃ２３３）の調製
Figure 2021518368
化合物Ｃ３４（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミド（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶液に順次添加し、室温で１６時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを反応溶液に添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で３０分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸溶液）、５０／５０〜９０／１０）によって精製して、化合物Ｃ２３３（５０ｍｇ、淡黄色固体、収率：３２％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (brs, 1H),7.49 - 7.11 (m, 15H), 5.52 (s, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.80 (m, 1H),4.66 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.75 (s,6H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.25 - 1.05(m, 1H).
MS m/z (ESI): 591.0 [M+H]+.
実施例１６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−８−（（４−アリルベンジル）（メチル）カルバモイル）−３−（ジフェニルカルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ２３５）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（ジフェニルカルバモイル）−８−（メチル（４−プロピルベンジル）カルバモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸（Ｃ２３６）の調製
Figure 2021518368
ステップ１：
化合物Ｃ１６５−１（１２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ＳＭ１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順次添加し、窒素保護下、１００℃で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、トルエンを蒸発させ、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）上で３０分間脱水させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）による分離に供して、化合物Ｃ２３５−１（７０ｍｇ、白色固体、収率：６１％）を得た。
MS m/z (ESI): 566.8 [M+H]+.
ステップ２：
化合物Ｃ２３５−１（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃で１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に調整し、白色沈殿を得た。反応溶液を濾過し、白色固体を水（１０ｍＬ）ですすいだ。その後、これを減圧下で濃縮し、白色固体を回転蒸発によって乾燥させてその中の水を除去し、化合物Ｃ２３５（６０ｍｇ、白色固体、収率：９０％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 7.38- 7.32 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 6H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 5.12 -4.98 (m, 2H), 4.43 - 4.19 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 2.68 (s,3H), 1.78 - 1.22 (m, 4H).
MS m/z (ESI): 538.8 [M+H]+.
ステップ３：
化合物Ｃ２３５（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｍｇ）を添加し、反応をＨ２の保護下、室温で０．５時間行った。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物Ｃ２３６（３０ｍｇ、白色固体、収率：５７％）を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 7.37- 7.31 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 6H), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 4.40 - 4.20 (m, 3H),3.91 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.78 -1.22 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 540.8 [M+H]+.
表１０の化合物を、実施例１６に記載される方法と同様の方法によって調製した。
Figure 2021518368
生物学的アッセイ
ＡＴ１受容体（ＡＴ１Ｒ）／ＡＴ２受容体（ＡＴ２Ｒ）に対する阻害活性の測定
以下のステップを通して、ＡＴ１Ｒ／ＡＴ２Ｒに対する化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を決定した：
１）適切な量の１Ｘ ＴＬＢ（Ｔａｇ−ｌｉｔｅ緩衝液）を調製し、使用するために十分混合した。
２）化合物をｄｄＨ２Ｏ又はＤＭＳＯで１０倍希釈した。次いで、化合物を、１Ｘ ＴＬＢで使用濃度の４倍に希釈し、使用するために十分混合した。
３）８６００ｎＭ Ｔａｇ−ｌｉｔｅアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを１Ｘ ＴＬＢで１２ｎＭ（４Ｘ Ｋｄ）に希釈した。
４）５ｍｌ １Ｘ ＴＬＢを１５ｍｌ遠心管に入れた。
５）３７℃の水浴中で１管のＴｂ標識ＡＴ１Ｒ／ＡＴ２Ｒ細胞を解凍した後、細胞をステップ４）の１Ｘ ＴＬＢに迅速に移し、穏やかに混合し、室温で５分間、１２００ｇで遠心分離した。
６）上清を穏やかに吸引し、細胞を２．７ｍｌ １Ｘ ＴＬＢ中で再懸濁及び混合し、次いで、使用するまで室温に置いた。
７）１０μｌの細胞を全ての試験ウェルに添加し、５μｌのステップ２）からの化合物の４Ｘ使用液を対応する試験ウェルに添加した。ステップ３）で十分希釈した５μｌの４Ｘ Ｔａｇ−ｌｉｔｅアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを全ての試験ウェルに添加した。
８）反応プレートを室温で１時間放置した後、データを測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＨＴＲＦ Ｒｅａｄｅｒを使用して分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４パラメーター式で、ＡＴ１Ｒ／ＡＴ２Ｒに対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
化合物の測定したＩＣ５０値を以下の表１１に示す。
Figure 2021518368
Figure 2021518368

Figure 2021518368
本明細書に記載されるのもの加えて、本発明の種々の修正が、前記説明から当業者に明らかになるだろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲に入ることを意図している。本明細書で参照される、全ての特許、出願、雑誌論文、本及び任意の他の開示を含む各参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (94)

  1. 式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    記号「＊」が付けられた位置の環Ｃ原子は、Ｕ基を介して記号「＃」又は「＃＃」が付けられた位置の環Ｃ原子に接続されており；
    Ｕは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択され；
    Ｘ３はＣＲ１０又はＮであり；
    Ｒは、
    （１）
    Figure 2021518368
    （式中、
    １）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、これらが結合しているＸ１と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
    Ｘ４は直接結合である；
    又は
    ２）Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
    Ｒ１ｂは存在しない、又はＨ及びＲ１ａからなる群から選択され；
    Ｘ１は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
    或いは
    Ｒ１ｂ及びＸ１は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
    Ｘ４は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
    但し、Ｘ４が直接結合である場合、Ｘ１はＣＲ１０又はＮである；
    又は
    ３）Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ１ａの利用可能な環原子は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｙ基を介してＲ１ｂの利用可能な環原子に接続されており；
    Ｘ１はＣＲ１０又はＮであり；
    Ｘ４は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ１に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
    Ｙは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
    又は
    （２）
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｘ６は、Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＲ１０−（式中、Ｃ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙはＲ９に接続されている）からなる群から選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択される）
    であり；
    Ｒ’は、
    Figure 2021518368
    （式中、
    （１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、これらが結合しているＸ２と一緒になって、飽和若しくは部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、飽和若しくは部分不飽和３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールを形成し；
    Ｘ５は直接結合である；
    又は
    （２）Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニル（式中、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル及びＣ２〜８アルキニルのＣＨ２部分のいずれか１つは、Ｏ又はＳで、任意選択で置き換えられている）；飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；５〜１４員ヘテロアリール；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；−Ｃ１〜６アルキレン−飽和又は部分不飽和３〜１０員複素環式基；−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール；並びに−Ｃ１〜６アルキレン−（５〜１４員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
    Ｒ２ｂは存在しない、又はＨ及びＲ２ａからなる群から選択され；
    Ｘ２は存在しない、又はＣＲ１０若しくはＮである；
    又は
    Ｒ２ｂ及びＸ２は一緒になって、飽和若しくは部分不飽和二価Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和二価３〜１０員複素環式基を形成し；
    Ｘ５は、直接結合；Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくは直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−であり；
    但し、Ｘ５が直接結合である場合、Ｘ２はＣＲ１０又はＮである；
    又は
    （３）Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基；３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリールであり、Ｒ２ａの利用可能な環原子は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、これらが結合しているＸ２と一緒になって、３つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Ｚ基を介してＲ２ｂの利用可能な環原子に接続されており；
    Ｘ２はＣＲ１０又はＮであり；
    Ｘ５は、Ｃ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）ｙ；Ｏ；Ｓ；ＮＲ１０；並びに−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０はＸ２に接続されている）からなる群から選択され；好ましくはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）ｙであり；
    Ｚは、単結合；ＮＲ１０；Ｃ１〜３アルキレン（式中、１つ又は２つのＣＨ２部分は、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている）；及びＣ２〜３アルケニレン（式中、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成するＣＨ部分のいずれか１つは、Ｎで、任意選択で置き換えられている）からなる群から選択される）
    であり；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から選択され；
    ｈ及びｋはそれぞれ独立的に、１、２、３、４、５又は６であり；
    上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されており、Ｒ１３は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され、前記置換基Ｒ１３について列挙される前記アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており；前記複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環Ｃ原子を介して、又は可能である場合、環Ｎ原子を介して、分子の残りに接続されており；
    ｘは、それぞれの存在において、独立的に０、１又は２であり；
    ｙ及びｚは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、１又は２である）
    を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  2. 式（Ｉ）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
    Ｒ１３は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｚＯＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｘＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され、前記置換基Ｒ１３について列挙される前記アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１４員ヘテロアリール及びＣ６〜１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており；前記複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環Ｃ原子を介して、又は可能である場合、環Ｎ原子を介して、前記分子の残りに接続されている）
    を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  3. Ｕが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり；好ましくは、Ｕが単結合、メチレン又はエチレンである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  4. Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２であり；好ましくは５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜３アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２であり；より好ましくは５〜６員ヘテロアリール（チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、例えば１−テトラゾリル若しくは５−テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルなど）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１（ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ２ＣＨ３など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２（
    Figure 2021518368
    など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２（
    Figure 2021518368
    など）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１又は−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（
    Figure 2021518368
    など）
    である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  5. Ｒ３が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜３アルキル）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜３アルキル）２、より好ましくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  6. Ｒ４及びＲ１０が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２；好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ又はＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  7. Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくはＨ及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールがそれぞれ任意選択で、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  8. Ｒ１３が、それぞれの存在において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ６〜１２アラルキル、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）ｙＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＯＲ１１、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜４アルキレン−ＯＳ（＝Ｏ）ｙＲ１１又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｙＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立的に選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、−ＳＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである）、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、又はフェニルであり；
    好ましくは、前記アルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜６環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されている、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  9. Ｒ１３が、それぞれの存在において、
    −Ｐ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２（式中、好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル、より好ましくはメチルである）；及び
    Ｃ１〜６アルキルによって置換されている、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基又は３〜１０員複素環式基、好ましくはＣ１〜６アルキルによって置換されている、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基又は４〜７員複素環式基、好ましくはＣ１〜３アルキルによって置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は５〜７員単環式複素環式基（式中、前記アルキルは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＯＨ又はハロゲンによって任意選択で置換されており、好ましくは１つ、２つ又は３つのＯＨ、Ｆ又はＣｌによって任意選択で置換されている）
    からなる群から独立的に選択される、請求項１及び３〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  10. Ｒが、
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５〜１０員複素環式基；Ｃ６〜１０アリール；及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
    Ｘ４は直接結合である）
    である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  11. 式（Ｉ−１）若しくは式（Ｉ’−１）の構造：
    Figure 2021518368
    を有する請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  12. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５員、６員又は７員単環式複素環式基；及びフェニルからなる群から選択される基を形成する、
    請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  13. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、５〜１０員ヘテロアリール（５〜６員ヘテロアリールなど）からなる群から選択される基を形成し；
    好ましくは、前記ヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、プリニルからなる群から選択され；好ましくはピラゾリル、ピリミジニル、キナゾリニル及びピラゾロピリミジニルからなる群から選択され；より好ましくは
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、
    請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  14. Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール又は−Ｃ１〜４アルキレン−Ｒ１１であり；Ｒ１１が、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、フェニル又は−Ｃ１〜４−アルキレン−フェニルである、
    請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  15. Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されているフェニルであり；
    好ましくは、Ｒ１３がフェニル又はフルオロフェニル（好ましくは、
    Figure 2021518368
    ）である、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  16. Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ１〜４−アルキレン−フェニルであり；
    好ましくは、Ｒ１３がメチル又は−ＣＨ２−フェニルである、
    請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  17. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂが、これらが結合しているＸ１と一緒になって、フェニル、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される基を形成する、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  18. Ｒが、
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ１ａは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、４〜７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    Ｒ１ｂは存在しない、又はＨ及びＲ１ａからなる群から選択される）
    である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  19. Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、４〜７員単環式複素環式基（５員、６員又は７員単環式複素環式基を含む）、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜１０員ヘテロアリール（５〜６員ヘテロアリールを含む）、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基である、
    請求項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  20. Ｒ１ｂが存在せず、Ｘ１が存在しない、請求項１〜９及び１８〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  21. 式（Ｉ−２）若しくは式（Ｉ’−２）の構造：
    Figure 2021518368
    を有する請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  22. Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  23. Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    好ましくは、Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
    Ｒ１ｂが存在せず；
    Ｘ１が存在せず；
    Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−並びに−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｒ１０は、好ましくはＨ又はＣ１〜６アルキレンである）からなる群から選択される、
    請求項１８及び２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  24. Ｒ１ａが、任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基；
    好ましくは任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
    請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  25. Ｒ１ａが、
    任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基（式中、前記環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；
    任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基（式中、前記複素環式基は、例えば、
    Figure 2021518368
    、好ましくは
    Figure 2021518368
    である）；
    任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基（式中、前記複素環式基は、例えば、
    Figure 2021518368
    である）；
    任意選択で置換されているフェニル；
    −任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル；
    任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）（式中、前記ヘテロアリールは、例えば、
    Figure 2021518368
    である）
    からなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
    請求項２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  26. Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ１〜４アルキル；並びにハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル、５員、６員又は７員単環式複素環式基及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立的に、Ｈ及びＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＣ１〜４アルキル；並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル、５〜７員単環式複素環式基（
    Figure 2021518368
    など）及び５〜６員ヘテロアリール（
    Figure 2021518368
    など）からなる群から選択される、
    請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  27. Ｒ１ａが、
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  28. Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ及び−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、ｙが好ましくは２である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  29. Ｒ３がＣＯＯＨ、
    Figure 2021518368
    であり；Ｒ４がＨである、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  30. Ｘ４が直接結合である、請求項２０又は２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  31. Ｒ１ａが、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル、好ましくは−ＣＨ２−フェニルである、請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  32. Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ２〜６アルケニル（好ましくは、ビニル、１−プロペニル又は２−プロペニル）及びＣ２〜６アルキニル（好ましくは、エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニル）からなる群から選択され；
    Ｘ４がＣ（＝Ｏ）又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、
    請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  33. Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、フェニル又はピリジルである、
    請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  34. Ｒ１ａが、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、
    請求項３２又は３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  35. Ｘ１がＣＲ１０又はＮである、請求項１〜９及び１８〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  36. Ｘ４が直接結合である、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  37. Ｘ４が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  38. Ｒ１ｂが、Ｈ及びＲ１ａからなる群から選択され、好ましくは、Ｘ１がＣＨである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  39. Ｒ１ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ２〜６アルケニル（ビニル、１−プロペニル又は２−プロペニルなど）及びＣ２〜６アルキニル（エチニル、１−プロピニル又は２−プロピニルなど）からなる群から選択される；並びに／或いは
    Ｒ１ｂが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
    請求項３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  40. Ｒ１３が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、シアノ及びＣ１〜４アルキルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、フェニル及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルであり；
    より好ましくは、Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルなど）；又はＦ、Ｃｌ及びＢｒからなる群から独立的に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基によって任意選択で置換されているフェニルである、
    請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  41. Ｒ１ａが、
    Figure 2021518368
    である；並びに／或いは
    Ｒ１ｂがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである、
    請求項３９又は４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  42. Ｘ１がＣＨ又はＮ、好ましくはＣＨである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  43. Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    好ましくは、Ｒ１ａが、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されている４〜７員単環式複素環式基、任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
    請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  44. Ｒ１ａが、
    任意選択で置換されているフェニル；
    −Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）（前記環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；
    −Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基）（前記複素環式基は、例えば、
    Figure 2021518368
    である）；
    −Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニル；
    任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール及び−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されている５〜１０員ヘテロアリール）（前記ヘテロアリールは、例えば、
    Figure 2021518368
    である）
    からなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
    請求項４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  45. Ｒ１３が、ハロゲン、−ＯＲ１１（好ましくは、Ｒ１１は、１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、より好ましくは１つ、２つ又は３つのＦ又はＣｌによって任意選択で置換されているＣ１〜３アルキルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２、シアノ及びＣ３〜７環状ヒドロカルビル基；並びに１つ、２つ、３つ又はそれより多いハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル及びＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立的に、Ｈ及びＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、Ｃ２〜４アルケニル及びＣ２〜４アルキニル；並びに１つ、２つ、３つ又はそれより多いＦ、Ｃｌ又はＢｒによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
    より好ましくは、Ｒ１３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、シクロプロピル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、エチニル、１−プロペニル、２−プロピニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びＣＦ３からなる群から選択される；或いは
    Ｒ１３が請求項９に定義される通りである、
    請求項４３又は４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  46. Ｒ１ａが、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、請求項４３又は４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  47. Ｒ１ｂが、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されているフェニル、−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
    好ましくは、Ｒ１ｂが、Ｈ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基、任意選択で置換されているフェニル、−Ｃ１〜３アルキレン−（任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基）及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり；
    より好ましくは、Ｒ１ｂが、
    Ｈ、フェニル；
    任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル（前記アルキルは、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである）；
    任意選択で置換されているＣ３〜７環状ヒドロカルビル基及び−Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基）（前記環状ヒドロカルビル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである）；並びに
    −Ｃ１〜３アルキレン−フェニル
    からなる群から選択される基であり；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
    Ｒ１３が、好ましくはハロゲン及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、より好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びメチルからなる群から選択される、
    請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  48. Ｒ１ｂが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＦ３ＣＨ２、シクロプロピル、
    Figure 2021518368
    、フェニル、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  49. Ｘ１がＣＨ又はＮ、好ましくはＮである、請求項４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  50. Ｘ４がＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択され、ｙが好ましくは２である、請求項４３〜４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  51. Ｒ３がＣＯＯＨ又は
    Figure 2021518368
    であり；Ｒ４がＨである、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  52. Ｒ２ａが、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ２ａが、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される；並びに／或いは
    Ｒ２ｂが、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ２ｂが、Ｃ１〜４アルキル、任意選択で置換されているフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択され；
    「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味する、
    請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  53. Ｒ１３がハロゲン及び−ＯＲ１１からなる群から選択され、Ｒ１１がＣ１〜４アルキル（好ましくは、メチル）から選択され；
    好ましくは、Ｒ１３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される、
    請求項５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  54. Ｒ２ａが、フェニル、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される；並びに／或いは
    Ｒ２ｂが、メチル、フェニル、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、
    請求項５２又は５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  55. 式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｘ１、Ｘ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、ｈ及びｋは請求項４３〜５４のいずれか一項に定義される通りである）
    を有する請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  56. Ｒが、
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ１ａは、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    Ｒ１ｂ及びＸ１は一緒になって、二価Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は二価５員、６員又は７員単環式複素環式基を形成し；
    Ｘ４はＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択される）
    である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  57. Ｒ１ａがフェニルであり；
    Ｒ１ｂ及びＸ１が一緒になって、
    Figure 2021518368
    を形成する、
    請求項５６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  58. Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；及びハロゲンから独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル又はフェニルからなる群から選択される、請求項１８〜２２、３５〜３８及び５６〜５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  59. 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチルからなる群から選択され；
    前記アルケニルが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル及び２−ヘキセニルからなる群から選択され；
    前記アルキニルが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル及び３−ヘキシニルからなる群から選択され；
    前記−Ｃ１〜３アルキレンフェニルがベンジル及びフェネチルからなる群から選択され；
    前記環状ヒドロカルビル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
    前記単環式複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノなど）、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，３−オキサジナニル（１，３−オキサジナン）、１，３−チアジナニル（１，３−チアジナン）、ヘキサヒドロピリミジル、１，３−オキサチアニル（１，３−オキサチアン）、１，４−オキサチアニル（１，４−オキサチアン）、１，３−ジアゼパニル（１，３−ジアゼパン）、１，４−ジアゼパニル（１，４−ジアゼパン）、１，３−オキサゼパニル（１，３−オキサゼパン）、１，３−チアゼパニル（１，３−チアゼパン）からなる群から選択され；
    前記ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリルなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択される；並びに／或いは
    前記ベンゾ縮合複素環式基が、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される、
    請求項１０〜１２、１４〜１６、１８〜２４、２６、３１〜３３、３９〜４０、４３、４５、４７、５２〜５３、５６及び５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  60. Ｒが、
    Figure 2021518368
    Figure 2021518368
    である、
    請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  61. Ｙが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  62. Ｒが、
    Figure 2021518368
    であり、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂがこれらが結合しているＸ１と一緒になって形成する３つ以上の環を含む任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系が、式（ａ）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    環Ａ及び環Ｂはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリール、好ましくはＣ５〜７環状ヒドロカルビル基（シクロペンチル又はシクロヘキシルなど）、５〜７員単環式複素環式基、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり；
    Figure 2021518368
    は単結合又は二重結合を表す）
    を有し；
    好ましくは、前記縮合環系が、式（１）又は式（２）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｒ１０であり；
    Ｒ７は存在しない、又はＲ１０であり；
    ｍ及びｎは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、０、１、２又は３である）
    を有する、
    請求項１〜９及び６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  63. Ｘ１がＣＨ又はＮである、請求項１〜９及び６１〜６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  64. 前記式（１）の基が、
    Figure 2021518368
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される構造を有する；又は
    前記式（２）の基が、
    Figure 2021518368
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される構造を有する、
    請求項６２又は６３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  65. Ｒが、
    Figure 2021518368
    であり；
    Ｘ６が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＲ１０−からなる群から選択され、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−ＮＨ−及び−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−からなる群から選択され、より好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、さらにより好ましくはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される；並びに／或いは
    Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及びフェニル−Ｃ１〜６アルキレン−からなる群から選択され、好ましくはＨ、Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む）、Ｃ２〜４アルケニル（ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含む）、Ｃ２〜４アルキニル（エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルを含む）、フェニル及びフェニル−Ｃ１〜４アルキレン−（フェニル−メチレン−及びフェニル−エチレン−を含む）からなる群から選択され；
    上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれ、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されており；
    Ｒ１３が請求項１〜９のいずれか一項に定義される通りであり；
    好ましくは、Ｒ１３が、それぞれの存在において、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；ＯＨ；アミノ；シアノ；ニトロ；並びにハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）、ＯＨ、アミノ、シアノ、ニトロ及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ、３つ又はそれより多い置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルを含む）及びＣ６〜１０アリール（フェニルなど）からなる群から独立的に選択される、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  66. Ｒ９がフェニル−Ｃ１〜４アルキレン−である、請求項６５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  67. Ｒが、ＯＨ、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択され；
    好ましくは、
    Figure 2021518368
    である、請求項６５に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  68. Ｘ６がＯ及びＳからなる群から選択され、好ましくはＯである、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  69. Ｘ３がＣＨである、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  70. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂが、これらが結合しているＸ２と一緒になって、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基；５員、６員又は７員単環式複素環式基；フェニル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される基を形成し；
    Ｘ５が直接結合である、
    請求項１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  71. Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル及びフェニルからなる群から独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニル−Ｃ１〜４−アルキル−である、請求項７０に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  72. Ｒ２ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    Ｒ２ｂが存在しない、又はＨ及びＲ２ａからなる群から選択される、
    請求項１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  73. Ｒ２ｂが存在せず、Ｘ２が存在しない、請求項１〜５１、５６〜６９及び７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  74. Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、
    請求項７３に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  75. Ｒ２ａが、任意選択で置換されている５員、６員又は７員単環式複素環式基、任意選択で置換されているフェニル及び−任意選択で置換されているＣ１〜３アルキレン−任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される基であり、「任意選択で置換されている」という用語が、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって置換されていることを意味し；
    Ｒ２ｂが存在せず；
    Ｘ２が存在せず；
    Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）−並びに−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−（式中、Ｒ１０は、好ましくはＨ又はＣ１〜６アルキレンである）からなる群から選択される、
    請求項７０〜７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  76. Ｘ２がＣＲ１０又はＮであり、Ｒ１０が、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１〜４アルキル（メチルなど）である、請求項１〜６９及び７２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  77. Ｘ５が直接結合である、請求項７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  78. Ｘ５が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｙ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−、−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｙ−からなる群から選択され、好ましくはＣ（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲ１０−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  79. Ｒ２ｂがＨ及びＲ２ａからなる群から選択され、好ましくはＸ２がＣＨである、請求項７６〜７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  80. Ｒ２ａが、１つ、２つ、３つ又はそれより多いＲ１３によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基、５員、６員又は７員単環式複素環式基、８〜１０員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ３〜７環状ヒドロカルビル基、−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜７員単環式複素環式基）、−Ｃ１〜３アルキレンフェニル及び−Ｃ１〜３アルキレン−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択される基であり；
    Ｒ２ｂ及びＸ２が一緒になって、二価Ｃ５〜７環状ヒドロカルビル基又は二価５員、６員若しくは７員単環式複素環式基を形成し；
    Ｘ５がＣ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）ｙからなる群から選択される、
    請求項１〜５１及び５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  81. Ｒ１３が、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む）；並びにハロゲンから独立的に選択される１つ、２つ又は３つの置換基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜４アルキル又はフェニルからなる群から選択される、請求項７２〜８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  82. 前記アルキルが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、１−ヘプチル、１−オクチルからなる群から選択され；
    前記アルケニルが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル及び２−ヘキセニルからなる群から選択され；
    前記アルキニルが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル及び３−ヘキシニルからなる群から選択され；
    前記環状ヒドロカルビル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルからなる群から選択され；
    前記単環式複素環式基が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノなど）、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，３−オキサジナニル（１，３−オキサジナン）、１，３−チアジナニル（１，３−チアジナン）、ヘキサヒドロピリミジル、１，３−オキサチアニル（１，３−オキサチアン）、１，４−オキサチアニル（１，４−オキサチアン）、１，３−ジアゼパニル（１，３−ジアゼパン）、１，４−ジアゼパニル（１，４−ジアゼパン）、１，３−オキサゼパニル（１，３−オキサゼパン）、１，３−チアゼパニル（１，３−チアゼパン）からなる群から選択され；
    前記ヘテロアリールが、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリルなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなる群から選択され；
    前記ベンゾ縮合複素環式基が、
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される；並びに／或いは
    前記−Ｃ１〜３アルキレンフェニルがベンジル及びフェネチルからなる群から選択される、
    請求項７０〜８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  83. Ｒ’が、
    Figure 2021518368
    である、請求項１〜５１及び５６〜８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  84. Ｚが、単結合、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、メチレン、エチレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項１〜５１及び請求項５６〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  85. Ｒ２ａ及びＲ２ｂがこれらが結合しているＸ２と一緒になって形成する３つ以上の環を含む任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系が、式（ｂ）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    環Ｃ及び環Ｄはそれぞれ独立的に、Ｃ３〜１０環状ヒドロカルビル基、３〜１０員複素環式基、Ｃ６〜１０アリール又は５〜１４員ヘテロアリール、好ましくはＣ５〜７環状ヒドロカルビル基、５〜７員単環式複素環式基、フェニル又は５〜６員ヘテロアリールであり；
    Figure 2021518368
    は単結合又は二重結合を表す）
    を有し；
    好ましくは、前記縮合環系が、式（３）又は式（４）の構造：
    Figure 2021518368
    （式中、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Ｒ１０であり；
    Ｒ８は存在しない、又はＲ１０であり；
    ｐ及びｑは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、０、１、２又は３である）
    を有する、
    請求項１〜５１、５６〜６９及び８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  86. Ｘ２が、それぞれの存在において、独立的にＣＲ１０又はＮであり、Ｒ１０が、Ｈ、ＯＨ、アミノ又はＣ１〜４アルキル（メチルなど）である、請求項１〜６９及び８４〜８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  87. 前記式（３）の基が、
    Figure 2021518368
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される構造を有する；又は
    前記式（４）の基が、
    Figure 2021518368
    Figure 2021518368
    からなる群から選択される構造を有する、
    請求項８５又は８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  88. 式（Ｉ−ａ）若しくは式（Ｉ’−ａ）の構造：
    Figure 2021518368
    ；
    特に、式（ＩＶ）若しくは式（Ｖ）の構造：
    Figure 2021518368
    ；又は
    式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）若しくは（ａ−８）の構造：
    Figure 2021518368
    を有する；又は
    式（Ｉ−ｂ）若しくは式（Ｉ’−ｂ）の構造：
    Figure 2021518368
    特に、式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）若しくは（ｂ−４）の構造：
    Figure 2021518368
    を有する請求項１〜１０、１２〜２０、２２〜５４及び５６〜８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  89. Figure 2021518368
    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    Figure 2021518368

    の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ。
  90. 予防上又は治療上有効量の請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、好ましくは固体、半固体、液体又は気体調製物の形態である医薬組成物。
  91. アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体阻害剤、好ましくは選択的ＡＴ２受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は請求項９０に記載の医薬組成物の使用。
  92. 前記医薬がＡＴ２受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、脳血管障害（脳血管攣縮及び脳虚血を含む）；認知障害（健忘症、老年認知症、ＡＩＤＳ関連認知症及びダウン症候群を含む）；中枢神経系疾患又は障害（アルコール依存症などの嗜癖、不安、抑うつ又は気分変調性障害、てんかん、運動亢進、疼痛、パーキンソン病、精神病、睡眠障害、自律機能障害及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患を含む）；呼吸器疾患（気管支痙攣、喘息、慢性閉塞性気道疾患を含む）；神経性腫瘍；炎症性疾患（炎症性腸疾患及び骨関節炎を含む）；胃腸（ＧＩ）疾患又は障害（潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁を含む）；血管拡張によって引き起こされる血流の障害；過敏性障害（湿疹、鼻炎及び接触性皮膚炎などのアレルギーを含む）；血管攣縮性疾患（アンギナ、片頭痛及びレイノー病を含む）；線維症及び膠原病（強皮症及び好酸球性肝蛭症を含む）；反射性交感神経性ジストロフィー（肩／手症候群を含む）；ストレス関連身体障害；末梢性ニューロパチー；神経痛；自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬及び移植片対宿主病を含む）；及びリウマチ性疾患（結合組織炎を含む）から選択される、請求項９１に記載の使用。
  93. 前記医薬がＡＴ２受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、
    ニューロパチー状態（原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー）又は同状態に関連する症状（知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む）、好ましくは神経因性疼痛；続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー；尿毒症関連ニューロパチー；アミロイドーシスニューロパチー；ＨＩＶ感覚性ニューロパチー；遺伝性運動感覚性ニューロパチー；遺伝性感覚性ニューロパチー；遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー；潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー；ニトロフラントインニューロパチー；ソーセージ様ニューロパチー；栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー；腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群；反復行動（タイピング若しくは組み立てラインの作業など）によって引き起こされるニューロパチー；抗レトロウイルス薬（ザルシタビン及びジダノシンなど）、抗生物質（メトロニダゾール及びイソニアジドなど）、金化合物、化学療法薬（ビンクリスチンなど）、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー；感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー（ギランバレー症候群など）が含まれる；
    線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態；
    ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害；
    炎症を特徴とする状態（化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷；関節リウマチなどの自己免疫疾患；クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患；骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む）により得る炎症性疼痛；
    上記のニューロパチー状態（末梢性ニューロパチーなど）並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害；
    がん（白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む）；及び非がん性増殖性障害（疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む）を含む細胞増殖性障害；
    骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害
    から選択される、請求項９１に記載の使用。
  94. それを必要とする女性患者のＡＴ２受容体に関連する生殖機能（月経周期、妊孕性及び性周期のホルモンバランスを含む）を調節するための医薬の製造における、請求項１〜８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ−オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグ、又は請求項９０に記載の医薬組成物の使用。
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