CN117659023A

CN117659023A - 吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Info

Publication number: CN117659023A
Application number: CN202311085988.1A
Authority: CN
Inventors: 刘治国; 钱林艺; 吴杰
Original assignee: Suzhou Almai Biotechnology Co ltd
Current assignee: Suzhou Almai Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-09-06
Filing date: 2023-08-28
Publication date: 2024-03-08

Abstract

本发明提供了以下化合物(I)或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及含有本发明的化合物的药物组合物，还提供本发明化合物作为细胞周期依赖蛋白激酶CDK9抑制剂的用途，以及在与细胞周期依赖蛋白激酶CDK9相关疾病药物制备中的应用，及相应的药物组合物，

Description

吡啶乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

技术领域

本发明属于吡啶乙酰胺类衍生物技术领域，具体涉及一种作为细胞周期依赖蛋白激酶CDK9抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、及用途。

背景技术

细胞周期依赖蛋白激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中起着关键的作用，其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注。CDKs家族共有13个结构类似的不同亚型，可以被10个左右的细胞周期蛋白激活，发挥不同的生物学功能。根据作用机制不同，一般分为细胞周期性CDK(CDK1-6)和转录性CDK(CDK7-9)。CDK9主要参与转录调控过程，由CDK9和cyclin(T1、T2a、T2b、K)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)，在转录调控过程中发挥关键作用。CDK9具有经典的蛋白激酶折叠，由C-端和N-端激酶域及一个小的C-端延伸区组成。CDK9作为P-TEFb的亚单位参与转录的延长过程，在转录过程中发挥重要作用。CDK9调控短寿命抗凋亡蛋白的RNA转录，CDK9通过磷酸化RNApol II来调控抗凋亡蛋白的表达。由RNApol II所催化的转录是一个多步骤过程。RNApol II大亚基的C端结构域包含串联的七肽重复序列上的Ser和Thr的磷酸化在转录过程中起重要作用。P-TEFb复合物中的CDK9磷酸化RNApol IICTD 2位Ser的同时，也会磷酸化敏感的诱导因子DSIF和负性延长因子NELF。磷酸化会使NELF离去，同时会使DSIF转化为正性转录因子，随后RNApol II进入转录延长模式，转录延长过程启动(参见参考文献1)。

抑制CDK9会导致抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP等的下调，从而使这些抗凋亡蛋白失去维持肿瘤细胞稳定性的能力，进而诱导肿瘤细胞的凋亡。CDK9还参与许多细胞功能的调节。选择性地抑制CDK9还可以作为肿瘤侵袭和转移的潜在治疗策略。最近也有报道CDK9的抑制剂能够通过抑制转录和转录后修饰从而下调MYC蛋白，因此对MYC驱动的肿瘤有抑制的作用(参见参考文献2)。

此外抑制CDK9能够增加肿瘤环境中CD45⁺细胞数，提高CD3⁺T细胞的比例和激活树突细胞，因此联合CDK9的抑制剂能够增强肿瘤免疫检验点抑制剂(checkpoint blockage)的免疫响应(参见参考文献3)。

CDK作为治疗肿瘤和其他一些疾病的重要靶点，近20年来已有许多CDK抑制剂进入临床，并已有选择性CDK4/6抑制剂上市，这为研发选择性CDK抑制剂带来信心和希望。CDK9作为新颖和具有巨大潜力的抗肿瘤药物靶标，受到越来越多的关注，已有多个选择性CDK9抑制剂进入临床(Fadraciclib、Zotitraciclib、KB-130742和AZD-4573等)，以CDK9作为抗肿瘤药物靶标具有广阔应用前景。

目前CDK9抑制剂按其母核结构大致分为：黄酮类、嘧啶类、吡啶类、苯三嗪类等其他类。其对CDK9具有较高的选择性(可参考WO2017001354,WO2018192273,WO2019154177等)。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在安全性或选择性等方面依然存在不确定性，这是靶点对生物生存的重要性决定的。因此有必要研究和开发新的既能实现药效，又能尽快从体内清除，以减少对人体毒性的CDK9抑制剂。

参考文献：

1.Boffo et al.CDK9 inhibitors in acute myeloidleukemia.J.Eep.Clin.Cancer Res.37,36(2018).

2.Blake et al.Application of a MYC degradation screen identifiessensitivity to CDK9 inhibitors in KRAS-mutant pancreaticcancer.Sci.Signal.12,eeav7259(2019).

3.Zhang et al.Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically SilencedGenes in Cancer.Cell 175,1244-1258(2018).

发明内容

本发明的发明人发现，具有以下式(I)所示的结构的化合物在细胞水平的药物筛选模型中具有良好的细胞周期依赖蛋白激酶CDK9抑制活性，并且溶解性好，从而可实现注射给药，精准定量入血的药物量；并且被肝微粒体酶代谢清除快，从而减小药物在人体停留时间，在保证有效性的前提下，实现降低药物毒性的目的。具体而言，本发明提供以下式(I)所示的吡啶乙酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，

其中：

R¹选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C3的烷基或取代或未取代的C1-C3的烷氧基；

L¹为C1-C3的亚烃基、-NH-、或-O-；其优选亚甲基、-NH-、或-O-；

环A为3～10元的非芳香性环烃基或者3～10元的非芳香性杂环基；

R²独立地选自取代或未取代的C1-C3烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C3烷基取代氨基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元的杂芳基、S(O)₂R^b1、S(O)₂NH₂、S(O)₂NHR^b1、S(O)₂NR^b1R^b2、NHS(O)₂R^b1、NR^b1S(O)₂R^b2、S(O)(NH)R^b1、S(O)(NR^b1)R^b2、C(O)R^b1、C(O)OR^b1、OC(O)R^b1、NHC(O)R^b1、NR^b1C(O)R^b2、NHC(O)OR^b1、NR^b1C(O)OR^b2、C(O)NH₂、C(O)NHR^b1、C(O)NR^b1R^b2、C(O)NH S(O)₂R^b1、S(O)₂NHC(O)R^b1；R^b1和R^b2分别独立地选自取代或未取代的C1-C3的烷基、取代或未取代的3-6元的环烷基或杂环基，或者R^b1和R^b2连同它们所连接的N原子形成3-7元的杂环基；

n为0-4的整数，n为2以上时，多个R²可以相同的也可以不同，

R³选自下述基团中的一种，

Z为N或CH；

R^c独立地选自氢、卤素、氰基、C(O)NH₂、C(O)NHR^b1、C(O)NR^b1R^b2、C(O)R^b、五元或六元杂芳基或取代或未取代的C₁-C₃的烷基；其中，优选氰基、C(O)NH₂。

X和Y连同它们附接的原子一起形成5-7元杂环基或环烷基，其中杂环基包括1-2个选自N、O、S的杂原子；该5-7元杂环基或环烷基是饱和的或者是部分饱和的而且其中的环碳或环S原子任选进一步被1-3个R^d取代；

R^d独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O或取代或未取代的C₁-C₃烷基，

表示与母核连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，

上述的取代或未取代是指基团中的H被选自卤素、氰基、羟基、C1～C3烷氧基、C4～C6杂环烷基中的一种或者至少两种的组合以上的基团所取代，或者指基团中的-CH₂-中的两个H被替换成氧代＝O。

本发明的化合物中特定的环A基团的限定，以及特定的L¹基团的限定，除了能够增加CDK家族选择性抑制活性，还能够带来更好的水溶解性以及体内稳定性。

在本发明优选的实施方式中，式(I)所示的吡啶乙酰胺类化合物具有以下式(II)～式(V)所述的结构，

式(II)～式(V)中，X为卤素或OMe，Z为CH或N，

L¹、环A、R²、R^c与式(I)中表示的意义相同。

在本发明优选的实施方式中，环A为选自4-8元环烷基或杂环基、6-10元的稠环烷基或稠杂环基、7-10元的桥环烷基或桥杂环基、7-10元的螺环烷基或螺杂环基，在本发明进一步优选的实施方式中，环A为选自以下基团，进一步优选其中的含有环丙烷螺环的基团、或者其中的六元环基团，

在本发明优选的实施方式中，n为0～2的整数，R²选自以下基团：

表示与母核连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。

本发明还提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药无菌粉末。

本发明提供上述化合物以及药物组合物在制备用于治疗癌症的药物或在制备CDK9抑制剂中的用途，其中所述的癌症，优选血液癌，包括急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤等和实体瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等。本发明还提供用作CDK9抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物用于治疗癌症的方法，该方法是通过向患有癌症的受试者给予一个有效量的所述的化合物进行的。

以下说明本发明其他各要素进行更加详细的说明。

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

所谓的“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。

如本文中所使用，所谓的“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。

如本文中所使用，所谓的“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，所谓的“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH₂F、CHF₂、CF₃、CCl₃、C₂F₅、C₂Cl₅、CH₂CF₃、CH₂Cl或-CH₂CH₂CF₃等)。所谓的“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。

如本文中所使用，所谓的“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-6个碳原子(“C_2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。

如本文中所使用，所谓的“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。

如本文中所使用，所谓的“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，所谓的“C_3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。

如本文中所使用，所谓的“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。

如本文中所使用，所谓的“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。

如本文中所使用，所谓的“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，所谓的“C _6-10(亚)芳基”和“C _6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO ₂、C _1-6烷基等)取代。

如本文中所使用，所谓的“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。

如本文中所使用，所谓的“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。

作为更具体地术语解释如下：

“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。

“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp²双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。

“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。

“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：

“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：

“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。

“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)_m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：

“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)_m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：

“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)_m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：

“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。所谓的“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C₆-C₁₀芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：

“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：

“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C₁-C₆的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。

“羟基”指-OH基团。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。

“氨基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“苄基”指-CH₂-苯基。

“羧基”指-C(O)OH。

“乙酰基”指-C(O)CH₃或Ac。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。

如本文中所使用，所谓的“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。

如本文中所使用，所谓的“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)₂的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。

所谓的“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。

如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。

如本文中所使用，所谓的“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。

除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(²H)、氚(³H))；碳的同位素(例如¹¹C、¹³C及¹⁴C)；氯的同位素(例如³⁶Cl)；氟的同位素(例如¹⁸F)；碘的同位素(例如¹²³I及¹²⁵I)；氮的同位素(例如¹³N及¹⁵N)；氧的同位素(例如¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)；磷的同位素(例如³²P)；及硫的同位素(例如³⁵S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即³H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如¹¹C、18F、15O及¹³N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D₂O、丙酮-d₆或DMSO-d₆。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)R^b、-OC(O)R^b、-NR^bR^b、-C(O)NR^bR^b、-NR^bC(O)R^b、-S(O)NR^bR^b或-S(O)₂NR^bR^b，其中，R^b的定义如通式(I)中所述。

此处使用的“儿科病人”一词是指在诊断或治疗时未满16岁的病人。“儿童”一词还可分为以下几个亚类：新生儿(从出生到出生第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；青少年(12岁至21岁(直到但不包括22岁生日))。Berhman RE，Kliegman R，ArvinAM，Nelson we.尼尔森儿科教科书，第15版。费城：W.B.Saunders公司，1996年；Rudolph AM，等人。鲁道夫的儿科，第21版。纽约：McGrow-Hill，2002年；和Avery MD，第一LR。儿科医学，第二版。巴尔的摩：Williams&Wilkins；1994。

如本文所用，化合物的“有效量”是指足以负调节或激动相应靶标的量。

如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、或负调节或激动相应靶标的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。

如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。

如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：

S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry ofOrganic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。所谓的“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。

“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于人或动物体内时具有安全性和有效性。化合物的盐可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶解中用足量的碱或酸获得相应的加成盐。可药用的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等，可药用的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸和有机酸包括盐酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、饭丁烯二酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和甲磺酸等(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。

本文中可使用实线实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。

本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，包括但不限于含有氢键或配位键的盐。

适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。

适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。

适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。

如本文中所使用，所谓的“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。

本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。

在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。

所谓的“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。

本发明的优选化合物

已经记载本发明化合物的通式和优选范围。进一步优选地，本发明化合物的具体例子可以选自如下结构的任意一种，但是并不限于以下化合物，另外需要说明的是下述中化合物9-1、9-2、10-1、16、20、29、32-1、32-2、36由于存在异构体，用编号-P1和编号-P2的形式表示两个化学结构：

*表示化合物构型为初步检测结果，为暂定手性化合物为所示构型，本发明的优选具体化合物，也包含在*位点的手性碳原子完全相反构型的化合物。

本发明化合物获得的一般方法

本发明通式(I)化合物的合成方法可以参照后述的具体实施例中的合成方法，本领域技术人员可通过替换相应的原料和中间体的方法，获得各种目标化合物。作为通用的策略，例举以下方法，但是并不限于以下方法：

方案一

第一步，通式(I-1)的化合物在碱性条件下，胺基Boc保护，得到通式(I-2)的化合物；

第二步，通式(I-2)的化合物在碱性条件下，在金属催化剂的存在下，得到通式(I-3)的化合物；

第三步，通式(I-3)的化合物和通式(I-4)的化合物在碱性条件下，在金属催化剂和配体的存在下经Suzuki反应，得到通式(I-5)的化合物；

第四步，通式(I-5)的化合物在酸性条件下，脱去Boc保护基得到通式(I-A)的化合物；

第五步，通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在碱性条件下，经缩合反应得到通式(I)的化合物。

其中，R¹、环A、R²¹和R³具有与上述通式(I)相同的限定范围。

方案二

第一步，通式(I-4)的化合物在碱性条件下，在金属催化剂的存在下，得到通式(I-Bb)的化合物；

第二步，通式(I-1)的化合物和通式(I-B)的化合物在碱性条件下，经缩合反应得到通式(I-Aa)的化合物；

第三步，通式(I-Aa)的化合物和通式(I-Bb)的化合物在碱性条件下，在金属催化剂和配体的存在下经Suzuki反应，得到通式(I)的化合物。

其中，Hal为卤素，优选为溴；W为R¹，环A，R²¹，R²²和R³具有与上述通式(I)相同的限定范围。

对于上述制备方法中，提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、醋酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，所述的无机碱类为氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠和氢氧化锂中的一种或多种；

提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；

金属催化剂包括但不限于钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh₃)Cl₂)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)中的一种或多种；

配体包括但不限于2-双环己基膦-2,6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(XPhos)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(DavePhos)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(Dppf)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)中的一种或多种，优选为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)；

缩合剂包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，1-羟基苯并三唑(HOBt)和1-丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、乙醚、二甘醇及其混合物。

本发明的典型化合物包括但不限于如上表格中的化合物，本发明中的化合物命名遵循系统命名，或者，使用ChemDraw软件进行命名。

药物组合物、医药用途和治疗方法

本发明提供一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。

本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。

对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。

所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。

本发明所述药物组合物，含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂等中的一种或几种。药物制剂应与给药方式相匹配。

本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合物也可以被制成粉剂用于雾化吸入。

活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重；优选地，为约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重；进一步优选地，为约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明化合物还可与其他治疗剂一起使用。

对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。

使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约50毫克/千克体重，较佳地，该剂量是约10微克/千克体重-约20毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

如本文中所使用的所谓的“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。具体而言，如本文所用，化合物的“有效量”是指足以抑制细胞周期依赖蛋白激酶CDK9或者抑制癌症的量。如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、或抑制细胞周期依赖蛋白激酶CDK9的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。

可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。

如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

本发明的一个重要方面是提供本发明上述提供吡啶乙酰胺类衍生物在制备用于治疗癌症的药物或在制备CDK9家族抑制剂中的用途，其中所述的癌症为实体癌或血液癌，血液癌包括急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病，实体癌包括滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌和肺癌等。

本发明还提供用作CDK9抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物用于治疗癌症的方法，该方法是通过向患有癌症的受试者给予一个有效量的所述的化合物进行的。

本发明的这些化合物可以进一步与治疗有效量的一种或多种治疗癌症的试剂组合来给予，其中这些试剂的实例包括，例如辐射、烷化剂、血管生成抑制剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、极光激酶抑制剂、细胞死亡活化剂(例如，Bcl-2、BclxL、Bcl-w、Bfl-1、或Mcl-1的抑制剂)、死亡受体途径的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BET(溴结构域蛋白)抑制剂、Ras信号通路抑制剂(例如MEK、Raf或Ras的抑制剂)、抗体、BiTE(双特异性T细胞接合器)抗体、抗体药物偶联物、生物应答调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD(双重可变结构域抗体)、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫药、细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP)、激酶抑制剂、肿瘤驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、微小RNA、丝裂原激活胞外信号-调节的激酶抑制剂、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、小抑制核糖核酸酸类(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂、以及类似物，以及这些试剂的一种或多种组合。

如在此所使用的，所谓的“有效量”意指一种化合物或组合物的足以显著和积极改变有待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的量。用于一种药物组合物中的活性成分的有效量将随着正在被治疗的具体病症、该病症的严重性，治疗的持续时间、同步治疗的性质，该一种或多种使用的具体的活性成分，一种或多种所使用的药学上可接受的赋形剂/载体、以及主治医生的知识和专业技能内的类似因素而变化。

具体地，用于在癌症治疗中使用的具有化学式(I)的化合物的一个有效量是足以对症减轻在人中癌症的症状的量，以减缓癌症的进展，或减少患有癌症的患者中症状恶化的风险。在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中¹H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。¹H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。

质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。

高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrigeC18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H₃PO₄)；流速：1.0mL/min；梯度：5％Afor 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％Awithin 8min,80％A for2min,back to 5％A within 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。

在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。

CD₃OD：氘代甲醇

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽

XPhos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯

HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

DCM：二氯甲烷

PE：石油醚

EA：乙酸乙酯

MeOH：甲醇

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱法

HPLC：高效液相色谱法

purity：纯度

&：和

氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。

中间体的制备

中间体1

5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑IN-1

第一步羟基三甲基乙酸甲酯IN-1b

2,2-二甲基-3-羟基丙酸IN-1a(100.0g,0.85mol)溶于甲醇(1L)中，室温下滴加浓硫酸(91.1g,0.36mol)，加完升温至75℃反应4小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色透明液体标题化合物IN-1b(93.0g,粗品)，直接用于下一步。

第二步2,2-二甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯IN-1c

化合物IN-1b(93.0g,粗品)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入三乙胺(85.9g,0.85mol)，降温至-5℃，氮气保护下，滴加甲基磺酰氯(88.2g,0.77mol)，加完升至室温反应2小时，TLC显示反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色透明液体标题化合物IN-1c(121.0g,粗品)，直接用于下一步。

第三步3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯IN-1d

化合物IN-1c(121.0g,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(800mL)中，室温下加入溴化锂(101.0g,1.16mol)，升温至100℃反应过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色透明液体标题化合物IN-1d(85.0g,三步收率51％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.69(s,3H),3.48(s,2H),1.29(s,6H).

第四步2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯IN-1e

化合物IN-1d(85.0g,0.44mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中，室温下加入碳酸铯(173.0g,0.53mol)和咪唑(32.6g,0.48mol)，升温至85℃反应过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色透明液体标题化合物IN-1e(41.0g,收率52％)。

LC-MS:m/z＝183.2[M+H]⁺

第五步2,2-二甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸IN-1f

化合物IN-1e(41.0g,0.22mol)溶于四氢呋喃(150mL)和甲醇(100mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(18.0g,0.45mol)的水(100mL)溶液，室温搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩去除四氢呋喃和甲醇，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物IN-1f(33.0g,粗品)，直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.44(s,1H),7.61(t,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),6.21(t,J＝2.0Hz,1H),4.24(s,2H),1.06(s,6H).

第六步5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-酮IN-1g

化合物IN-1f(33.0g,粗品)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，氮气保护下，降温至-65℃，缓缓滴加正丁基锂(160mL,0.4mol,2.5M四氢呋喃溶液)，滴完升温至-45℃反应1小时，再升至室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液缓缓倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色液体标题化合物IN-1g(18.1g,两步收率55％)。

第七步5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑IN-1h

化合物IN-1g(18.1g,0.12mol)溶于二甘醇(300mL)中，室温下加入水合肼(30mL,0.6mol,85％)，升温至180℃(内温156℃)反应2小时，降温至150℃，缓慢加入氢氧化钾(23.6g,0.42mol)，加完升温至180℃反应5小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，加盐酸(3M)溶液调节pH＝6-7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色液体标题化合物IN-1h(7.8g,收率48％)。

第八步3-溴-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑IN-1i

化合物IN-1h(7.1g,52.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(9.3g,52.2mmol)，室温反应过夜，TLC显示反应完全。反应液加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到黄色液体标题化合物IN-1i(7.8g,收率48％)。

第九步5,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑IN-1

化合物IN-1i(5.5g,25.6mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入联硼酸频那醇酯(9.7g,38.2mmol)、醋酸钾(5.0g,51.0mmol)和Pd(dppf)Cl₂二氯甲烷络合物(244mg,0.3mmol)，氮气保护下，升温至85℃反应过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色液体标题化合物IN-1(2.4g,收率36％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),3.88(s,2H),2.79(s,2H),1.26(s,12H),1.24(s,6H).

中间体2

5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺IN-2

第一步(4-溴-5-氯吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯IN-2b

4-溴-5-氯吡啶-2-氨基IN-2a(3.0g,14.5mmol)分散在叔丁醇/丙酮(1:1)的混合溶剂(100mL)中，加入三乙胺(6.2g,61.3mmol)，二碳酸二叔丁酯(12.7g,58.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(催化量)，室温搅拌3小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩除去有机溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体标题化合物IN-2b(7.5g,粗品)，直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),8.03(s,1H),1.41(s,18H).

第二步(2-((二叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)硼酸IN-2c

化合物IN-2b(1.0g,粗品)分散在1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(950mg,3.7mmol)，乙酸钾(730mg,7.4mmol)和Pd(dppf)Cl₂二氯甲烷络合物(催化量)，氮气保护下，升温至90℃搅拌1小时，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色油状物标题化合物IN-2c(2.5g,粗品)直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝373.1[M+H]⁺

第三步(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯IN-2d

化合物IN-1i(215mg,1.0mmol)和化合物IN-2c(746mg,2.0mmol)分散在1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中，室温下依次加入碳酸钠(212mg,2.0mmol)和Pd(dppf)Cl₂(催化量)，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤多次，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体标题化合物IN-2d(398mg,收率86％)。

第四步5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺IN-2

化合物IN-2d(398mg,0.86mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体标题化合物IN-2(215mg,粗品)，直接用于下一步。

实施例1

(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶)-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-羧酸甲酯1-1

(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶)-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-羧酸甲酯1-2

第一步(1R,3S)-环己烷-1,3-二甲酸二乙酯1b

将(1R,3S)-环己烷-1,3-二甲酸1a(2.0g,11.61mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入浓硫酸(2mL)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，浓缩，粗品经乙酸乙酯(50mL)溶解，水(30mL)洗，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物1b(2.2g,收率94.8％)。

第二步(1R,3S)-3-(甲氧基羰基)环己烷-1-羧酸和(1S,3R)-3-(甲氧基羰基)环己烷-1-羧酸混合物1c

将化合物1b(2.2g,10.49mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入水(5mL)和氢氧化钾固体(0.59g,10.49mmol)，加毕，室温搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，反应液加入稀盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物1c(1.6g,收率78.4％)。

LC-MS:m/z＝185.1[M-H]^-

第三步2-((1R,3S)-3-(甲氧基羰基)环己基)乙酸和2-((1S,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基)乙酸混合物1d

将化合物1c(1.0g,5.38mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加草酰氯(1.37g,10.75mmol)和3滴N,N-二甲基甲酰胺，滴毕，室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全，反应液浓缩干。固体粗品溶于四氢呋喃(5mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中，加入重氮甲基三甲基硅烷(6.13g,53.8mmol)，加毕，继续室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全，反应液直接浓缩。粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入氧化银(4.99g,21.52mmol)，加毕，反应液加热至120℃反应20分钟。TLC检测原料反应完全，反应液降至室温，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到黄色油状标题化合物1d(2.2g,收率94.8％)。

LC-MS:m/z＝199.2[M-H]^-

第四步(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-羰甲基)环己烷-1-甲酸甲酯和(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-羰甲基)环己烷-1-甲酸甲酯混合物1e

将化合物1d(300mg,1.5mmol)和中间体IN-2(473mg,1.8mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(909mg,9.0mmol)和1-丙基磷酸酐(3.82g,6.0mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，将反应液降至室温，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到黄色固体标题化合物1e(120mg,收率18％)。

LC-MS:m/z＝445.2[M+H]⁺

第五步(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-羰甲基)环己烷-1-甲酸和(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-羰甲基)环己烷-1-甲酸1f

将化合物1e(120mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠固体(22mg,0.54mmol)，加毕，室温搅拌1小时。TLC检测原料反应完全，反应液加入稀盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物1f(90mg,收率77.6％)。

第六步(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶)-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-羧酸甲酯1-1&(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶)-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环己烷-1-羧酸甲酯1-2

将化合物1f(224mg,0.520mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(280mg,0.736mmol)和N,N-二异丙基乙胺(168mg,1.3mmol)，加毕，反应液室温反应20分钟。TLC检测原料反应完全，中间体产生，加入盐酸甲胺(168mg,1.300mmol)，继续室温反应2小时。TLC监测中间体反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得白色固体标题化合物1-1和1-2混合物(242mg,收率105％,纯度96.81％)。混合物经手性HPLC制备得白色粉末标题化合物1-1(107mg,收率46％,纯度99.16％)和白色粉末标题化合物1-2(114mg,收率49％,纯度93.81％)。

分析方法:CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm),内径(4.6mm),长度(250mm),流速:1mL/min,IPA:Hexane＝40:60,波长254nm；

化合物1-1出峰时间:7.160min；

化合物1-2出峰时间:11.610min；

制备方法:UniChiral AD-5H,填料粒径(5μm),内径(30mm),长度(250mm),流速:30mL/min,IPA:Hexane＝40:60,波长220/254nm；

化合物1-1出峰时间:20.998min；

化合物1-2出峰时间:34.339min；

1-1和1-2混合物：

LC-MS:m/z＝444.25[M+H]⁺

化合物1-1：

LC-MS:m/z＝444.29[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.35-2.24(m,2H),2.10(t,J＝10.8Hz,1H),1.79-1.66(m,5H),1.30-1.23(m,11H),1.13-1.03(m,1H),0.95-0.83(m,1H).

化合物1-2：

LC-MS:m/z＝444.27[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.36-2.25(m,2H),2.10(t,J＝10.8Hz,1H),1.79-1.66(m,5H),1.30-1.23(m,11H),1.13-1.03(m,1H),0.95-0.83(m,1H).

实施例2

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-环己基乙酰胺2

第二步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-环己基乙酰胺2

将2-环己基乙酸2a(33mg,0.2mmol)和化合物中间体IN-2(50mg,0.2mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温下加入1-丙基磷酸环酐(484mg,0.8mmol,50％乙酸乙酯)和吡啶(95mg,1.2mmol)，加完升温至80℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液直接倒入水(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体标题化合物粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得类白色固体标题化合物2(35mg,收率47％)。

LC-MS:m/z＝387.26[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.53(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.28(d,J＝6.8Hz,2H),2.07(d,J＝6.8Hz,1H),1.82-1.55(m,9H).1.27(s,6H),1.23-1.20(m,1H).

实施例3

1-(1R,3R)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-1-1

1-(1S,3S)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-1-2

1-(1S,3R)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-2-1

1-(1R,3S)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-2-2

第一步(Z)-2-(1-苄基吡咯烷-3-亚基)羧酸甲酯3c

将钠氢(8.4g,0.21mol，60％)悬浮于干燥的四氢呋喃(800mL)中，机械搅拌溶解，氮气保护下，降温至-10℃，缓缓加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯3b(38.2g,0.21mol)的四氢呋喃(500mL)溶液(滴加过程中有大量固体生成)，加毕回到室温搅拌20分钟。加入1-苄基吡咯烷-3-酮3a(30.0g,0.17mol)。滴加完成后继续室温反应1小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化得无色油状标题化合物3c(38.0g,收率91％)。

LC-MS:m/z＝232.2[M+H]⁺。

第二步5-苄基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯3d

将三甲基碘化亚砜(39.5g,0.18mol)悬浮于二甲基亚砜(200mL)中，氮气保护，室温下分批加入钠氢(7.2g,0.18mol,60％)，并搅拌20分钟。加入化合物3c(38.0g,0.15mol)的二甲基亚砜(150mL)溶液，室温搅拌1小时后，加热至50℃反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(500mL)淬灭，二氯甲烷(200mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得黄色油状标题化合物3d(13.2g,收率36％)。

LC-MS:m/z＝246.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.22(m,5H),3.67(s,1.5H),3.66(s,1.5H),3.62-3.60(m,2H),2.79-2.71(m,2H),2.62-2.54(m,1.5H),2.45-2.42(m,0.5H),1.93-1.85(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.32(t,J＝5.2Hz,0.5H),1.28-1.24(m,0.5H),1.13-1.08(m,1H).

第三步5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯甲酸盐3e

将化合物3d(5.0g,20.4mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入甲酸(6mL)和钯碳(0.5g,10％)，氢气置换3次，室温反应48小时。反应液直接浓缩得黄色油状标题化合物3e(2.3g,粗品)，直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝156.1[M+1]⁺.

第四步5-乙酰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸甲酯3f

将化合物3e(2.3g,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至10℃以下，加入三乙胺(1.3g,13.2mmol)，搅拌15分钟后加入醋酸酐(1.1g,10.7mmol)，加毕回到室温搅拌1小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体标题化合物3f(1.8g,两步收率42％)。

LC-MS:m/z＝198.2[M+1]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.70-3.67(m,3H),3.61-3.52(m,3H),3.46-3.35(m,1H),2.09-2.00(m,4H),1.84-1.77(m,2H),1.37-1.30(m,1H),1.22-1.15(m,1H).

第五步5-乙酰基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-羧酸3g

将化合物3f(1.8g,8.5mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氢氧化钠(3.4g,85.3mmol)的水(20mL)溶液，加完室温反应16小时。TLC显示反应完全。6M盐酸调节pH＝1-2，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色粘稠液体标题化合物3g(1.0g,收率64％)。

LC-MS:m/z＝182.1[M-1]^-.

第六步1-(1R,3R)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-1-1&1-(1S,3S)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-1-2&1-(1S,3R)-5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-1-基)-3-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)脲3-2-1&

将化合物3g(250mg,1.4mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入三乙胺(838mg,8.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.8g,6.5mmol)，加完升温至回流反应3小时，TLC检测原料反应完全。反应液加入中间体IN-2(1.4g,5.5mmol)，加完升温至回流反应16小时，TLC，LCMS检测有50％原料剩余，继续加热反应也无明显变化。反应液直接浓缩得粗品，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得黄色固体标题化合物3(510mg,收率21％)。经Prep-HPLC纯化得白色固体化合物3-1-1和3-1-2的混合物(310mg)和黄色固体化合物3-2-1和3-2-2的混合物(140mg)。化合物3-1-1和3-1-2的混合物经手性制备得1号峰白色固体化合物3-1-1(140mg,收率45％)和2号峰白色固体化合物3-1-2(142mg,收率:46％)。化合物3-2-1和3-2-2的混合物经手性制备得1号峰白色固体化合物3-2-1(58mg,收率41％)和2号峰黄色固体化合物3-2-2(60mg,收率43％)。

手性HPLC分析方法：

CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,IPA:Hexane＝25:75,波长：220/254nm；

化合物3-1-1出锋时间：19.500min；

化合物3-1-2出锋时间：23.303min；

CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,EtOH:Hexane＝40:60,波长：220/254nm；

化合物3-2-1出锋时间：24.077min；

化合物3-2-2出锋时间：30.650min；

制备拆分方法：

CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm)，内径(20mm)，长度(250mm)，流速：20mL/min，IPA:Hexane＝25:75,波长：220/254nm；

化合物3-1-1出锋时间：23.858min

化合物3-1-2出锋时间：37.395min

CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm)，内径(20mm)，长度(250mm)，流速：20.0mL/min,EtOH:Hexane＝40:60,波长：220/254nm；

化合物3-2-1出锋时间：31.695min

化合物3-2-2出锋时间：36.527min

化合物3-1-1：

LC-MS:m/z＝443.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(s,1H),8.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),3.93(s,2H),3.60-3.55(m,1H),3.44-3.38(m,1.5H),3.24-3.14(m,1.5H),2.87(s,2H),2.66-2.50(m,1H),1.97-1.82(m,4H),1.77-1.68(m,1H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),1.06-1.01(m,1H),0.70-0.65(m,1H).

化合物3-1-2：

LC-MS:m/z＝443.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),3.93(s,2H),3.58-3.56(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.27-3.14(m,2H),2.87(s,2H),2.64-2.60(m,1H),1.97-1.82(m,4H),1.79-1.68(m,1H),1.27(s,3H),1.26(s,3H),1.06-1.01(m,1H),0.70-0.65(m,1H).

化合物3-2-1：

LC-MS:m/z＝443.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),3.94(s,2H),3.59-3.49(m,3H),3.22(s,1H),2.88(d,J＝2.8Hz,2H),2.73-2.67(m,1H),2.02-1.91(m,4H),1.84-1.73(m,1H),1.26(s,6H),1.05-1.01(m,1H),0.68-0.62(m,1H).

化合物3-2-2：

LC-MS:m/z＝443.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.25(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),3.94(s,2H),3.57-3.31(m,3H),3.22(s,1H),2.88(d,J＝2.8Hz,2H),2.74-2.65(m,1H),2.00-1.88(m,4H),1.83-1.77(m,1H),1.26(s,6H),1.06-1.02(m,1H),0.68-0.63(m,1H).

实施例4

(S)-2-(1-乙酰哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺4-1

第一步(S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺)-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4b

将化合物4a(347mg,1.43mmol)和化合物IN-2(250mg,0.95mmol)溶于乙酸乙酯(5.0mL)中，加入吡啶(451mg,5.70mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,2422mg,3.80mmol)，氮气保护，80℃反应1小时。TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得白色固体标题化合物4b(529mg,收率76％)。

第二步(S)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)乙酰氨4c

向化合物4b(529mg,1.08mmol)中加入二氯甲烷(3.0mL)，三氟乙酸(1.5mL)，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物4c(385mg,收率92％)。

第三步(S)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-yl)吡唑-2-基)乙酰胺4-1

将化合物4c(285mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)中，依次加入三乙胺(148mg,1.46mmol)和乙酸酐(97mg,0.95mmol)，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加水(10mL)，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得白色固体标题化合物4-1(215mg,收率69％)。

LCMS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.63(d,J＝12.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),4.20(d,J＝10.8Hz,0.5H),4.03(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.94(s,2H),3.75-3.64(m,1H),3.02(t,J＝10.8Hz,0.5H),2.94-2.80(m,2.5H),2.74(t,J＝10.4Hz,0.5H),2.47-2.26(m,2.5H),1.98(s,3.5H),1.90-1.73(m,1.5H),1.71-1.54(m,1H),1.46-1.21(m,8H).

实施例5

(R)-2-(1-乙酰哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺4-2

第一步(R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)胺)-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4e

将化合物4d(250mg,1.028mmol)和化合物IN-2(180mg,0.685mmol)溶于乙酸乙酯(3.5mL)中，加入吡啶(325mg,4.11mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液,1743mg,2.74mmol)，氮气保护，升温至80℃反应1小时。TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得白色固体标题化合物4e(252mg,收率75％)。

第二步(R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)乙酰氨4f

向化合物4e(252mg,0.516mmol)中加入二氯甲烷(1.5mL)，三氟乙酸(0.75mL)，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，加水(10mL)，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物4f(171mg,收率85％)。

第三步(R)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-yl)吡唑-2-基)乙酰胺4-2

将化合物4f(171mg,0.441mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，依次加入三乙胺(89mg,0.882mmol)，乙酸酐(58mg,0.573mmol)，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加水(10mL)，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得白色固体标题化合物4-2(153mg,收率81％)。

LCMS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.63(d,J＝12.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),4.20(d,J＝11.6Hz,0.5H),4.03(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.94(s,2H),3.75-3.64(m,1H),3.01(t,J＝11.6Hz,0.5H),2.96-2.80(m,2.5H),2.74(t,J＝10.6Hz,0.5H),2.47-2.29(m,2.5H),1.98(s,3.5H),1.85-1.76(m,1.5H),1.72-1.50(m,1H),1.50-1.14(m,8H).

实施例6

(S)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙酰胺5-1

(R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙酰胺5-2

参考化合物4-1和4-2的合成方法,分别以4c和4f为起始原料，合成得到目标化合物5-1和5-2。

化合物5-1：白色固体，收率34％。

LCMS:m/z＝466.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.50(d,J＝10.4Hz,2H),3.42(d,J＝11.6Hz,2H),2.89(s,2H),2.83(s,3H),2.39(d,J＝4.8Hz,2H),2.06(s,1H),1.74(s,2H),1.49(s,2H),1.27(s,6H).

化合物5-2：白色固体，收率41％。

LCMS:m/z＝466.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.50(d,J＝9.6Hz,2H),3.42(d,J＝15.2Hz,2H),2.89(s,2H),2.83(s,3H),2.39(d,J＝6.8Hz,2H),2.06(s,1H),1.75(s,2H),1.52(s,2H),1.27(s,6H).

实施例7

(1R,2S)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺6-1

(1S,2R)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺6-2

第一步(1R,2S)-环戊烷-1,2-二羧酸6b

化合物6a(25.0g,0.15mol)溶于三氯甲烷(500mL)中，降温至10℃以下，恒压分液漏斗滴加溴素(23.5g,0.15mol)，加完室温搅拌16小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(500mL)淬灭，三氯甲烷(100mL x2)萃取，浓缩得黄色粘稠液体粗品。将粗品溶于氢氧化钾(35.3g,0.63mol)的水(500mL)溶液中，并保持混合物室温反应16小时。TLC检测原料反应完全。3M盐酸调节水相pH至1-2，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物6b(26.2g,粗品)，直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝157.1[M-H]^-.

第二步(3aR,6aS)-四氢-1H-环戊烷[c]呋喃-1,3(3aH)-二酮6c

将化合物6b(26.2g,粗品)溶于乙酸酐(20mL)中，140℃反应16小时。TLC显示反应完全。反应液直接浓缩得黄色粘稠标题化合物6c(20.1g,粗品)。直接用于下一步反应。

第三步(1R,2S)-2-(甲氧基羰基)环戊烷-1-羧酸6d

将化合物6c(20.1g,粗品)溶于甲醇(20mL)中，60℃反应16小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接浓缩得黄色粘稠标题化合物6d(17.0g,粗品)。反应液加水(300mL)，3M盐酸调节水相pH至1-2，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得黄色液体标题化合物6d(7.0g,三步收率：27％)。

LC-MS:m/z＝171.1[M-H]^-.

第四步2-(甲氧羰基)环戊烷-1-羧酸6e

将化合物6d(2.0g,11.6mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，降温至-65℃以下，加入二异丙基氨基锂(17.4mL,34.8mmol,2M in THF)，并保持-65℃以下反应2小时。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得黄色液体标题化合物6e(1.0g,收率：50％)。

LC-MS:m/z＝171.1[M-H]^-.

第五步2-(甲氧羰基)环戊基)乙酸6f

将化合物6e(1.0g,5.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至10℃以下，缓缓滴加草酰氯(1.5g,11.6mmol)，加完室温搅拌1小时。反应液直接浓缩得黄色液体粗品。将粗品溶于四氢呋喃(20mL)和乙腈(20mL)的混合溶剂中，室温下，加入三甲基硅基重氮甲烷(15mL,29.0mmol，2M in正己烷)，加毕，室温反应2小时。TLC显示反应完成。反应液直接浓缩得黄色液体粗品。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(30mL)的混合溶剂中，加入氧化银(5.4g,23.2mmol)，加完120℃反应0.5小时。TLC显示反应完成。反应液减压抽滤，滤液加水(50mL)稀释，3M盐酸调节水相pH至1-2，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得黄色油状标题化合物6f(520mg,收率：48％)。

LC-MS:m/z＝185.1[M-H]^-.

第六步2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶)-2-基)氨基)-2-氧代乙基)环戊烷-1-羧酸甲酯6g

将化合物6f(250mg,1.3mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入1-丙基磷酸环酐(3.3g,5.2mmol,50％in DMF)和三乙胺(788mg,7.8mmol)，加完升温至80℃反应16小时，TLC显示反应完全。反应液直接倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(40mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得黄色固体标题化合物6g(130mg,收率：23％)。

LC-MS:m/z＝431.2[M+H]⁺.

第七步(1R,2S)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺6-1&(1S,2R)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺6-2

将化合物6g(150mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入甲胺水溶液(372mg,3.0mmol,25％-30％)，加完50℃反应16小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得白色固体标题化合物6。然后经过手性拆分得到化合物6-1和6-2。

手性HPLC分析方法：大赛璐AD-H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,IPA:Hexane＝40:60,波长：220/254nm。

化合物6-1：白色固体，产率10％，保留时间为6.620min。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.55(d,J＝4.8Hz,3H),2.46-2.34(m,4H),2.24-2.18(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.67-1.56(m,3H),1.26(d,J＝2.4Hz,6H).

化合物6-1：白色固体，产率17％，保留时间为17.520min。

LC-MS:m/z＝430.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.55-2.53(m,4H),2.46-2.34(m,3H),2.23-2.18(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.67-1.55(m,3H),1.26(d,J＝2.0Hz,6H).

实施例8

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(四氢-1H-吡咯并-7a(5H)-基)乙酰胺7

参考化合物2的合成方法，以2-(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙酸盐酸盐为起始原料，合成得到目标化合物7(白色固体，收率75％)。

LC-MS:414.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.14(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),3.95(s,2H),2.97-2.88(m,6H),1.97-1.86(m,8H),1.26(s,6H).

实施例9

2-((1S,3R)-3-乙酰氨基环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺8

第一步(1S,3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羰基氯8b

将化合物8a(600mg,3.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入DMF(1滴)，滴加草酰氯(822mg,6.48mmol)，滴毕，反应液升至室温反应1小时。TLC检测原料反应完全。反应液浓缩得黄色固体标题化合物8b(630mg,粗品)，直接投入下一步。

第二步N-((1R,3S)-3-(2-重氮乙酰基)环己基)乙酰胺8c

将化合物8b(630mg,粗品)溶于乙腈(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合液中，将反应液降温至0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷(5mL,10mmol,2M)。滴毕，反应液升至室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液浓缩得黄色固体标题化合物8c(630mg,粗品)。直接用于下一步。

第三步2-((1S,3R)-3-乙酰氨基环己基)乙酸8d

将化合物8c(630mg,粗品)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入氧化银(225mg,0.96mmol)，加毕，反应液升温至100℃反应0.5小时。TLC检测原料反应完全。反应液加入稀盐酸(5mL,3N)调pH至2，乙酸乙酯(10mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得黄色油状液体标题化合物8d(200mg,粗品)，直接用于下一步。

第四步2-((1S,3R)-3-乙酰氨基环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺8

将化合物8d(80mg,0.30mmol)和化合物IN-2(200mg,粗品)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(763mg,1.20mmol,50％)和三乙胺(182mg,1.80mmol)，加毕，反应液升温至80℃反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化得白色固体标题化合物8(12mg,四步收率0.83％)。

LC-MS:m/z＝442.2[M-H]^-.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.55(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.61-3.44(m,1H),2.89(s,2H),2.36-2.27(m,2H),1.83-1.61(m,9H),1.27(s,6H),0.86-0.83(m,3H).

实施例10

2-((1S,3R)-3-(1H-吡唑-5-基)环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-((1R,3S)-3-(1H-吡唑-5-基)环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺9-1-P1和9-1-P2；

2-((1S,3S)-3-(1H-吡唑-5-基)环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-((1R,3R)-3-(1H-吡唑-5-基)环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺9-2-P1和9-2-P2

第一步2-(3-氧代环己基)丙二酸二甲酯9b

将化合物9a(10.0g,0.104mol)和丙二酸二甲酯(16.49g,0.125mol)溶于四氢呋喃(160mL)中，冰浴下加入叔丁醇钾(1.17g,10.2mmol)，加毕，反应液室温搅拌3小时。TLC显示反应完全，反应液加稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯(80mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)提纯得到黄色油状标题化合物9b(25.8g,收率108％)。

LC-MS:m/z＝229.2[M+H]⁺.

第二步2-(3-氧代环己基)乙酸甲酯9c

将化合物9b(28.8g,0.126mol)溶于二甲基亚砜(200mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入氯化锂(10.7g,0.252mol)，加毕，反应液加热至140℃搅拌4小时。TLC显示原料反应完全，反应液降至室温，加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)提纯得到黄色油状标题化合物9c(9.6g,收率45％)。

第三步2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-2-烯-1-基)乙酸甲酯9d

将化合物9c(2.0g,11.75mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，降温至-70℃，滴加双三甲基硅基氨基锂(14.1mL,14.1mmol,1M in THF)，加毕，此温度继续搅拌30分钟。加入N-苯基双(三氟甲磺酰)亚胺(5.04g,14.10mmol)，搅拌30分钟后缓慢升至室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)提纯得到黄色油状标题化合物9d(2.5g,收率71％)。

第四步2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-基)乙酸甲酯9e

将化合物9d(2.5g,8.27mmol)和1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(2.53g,9.10mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl₂(500mg)和碳酸钠(1.75g,16.54mmol)，加毕，氮气保护下升温至90℃反应4小时。TLC显示原料反应完全，反应液降至室温，加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA ＝2/1)提纯得到白色固体标题化合物9e(1.8g,收率72％)。

LC-MS:m/z＝305.2[M+H]⁺.

第五步2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)环己基)乙酸甲酯9f

将化合物9e(1.8g,5.9mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入钯碳(200mg,10％)，加毕，氢气保护下室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，滤饼甲醇(100mL)洗，滤液浓缩得到无色油状标题化合物9f(1.8g,收率98％)。

LC-MS:m/z＝307.2[M+H]⁺

第六步2-(3-(1H-吡唑-5-基)环己基)乙酸9g

将化合物9f(1.8g,5.87mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(470mg,11.74mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入稀盐酸调节pH＝4，乙酸乙酯(40mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色油状标题化合物9g(650mg,收率54％)。

LC-MS:m/z＝209.2[M+H]⁺.

第七步2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)环己基)乙酸9h

将化合物9g(630mg,3.03)溶于甲苯(20mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(509mg,6.05mmol)和对甲苯磺酸(55mg,0.30mmol)，加毕，反应液加热至80℃反应4小时。TLC显示反应完全，反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)提纯得到白色固体标题化合物9h(240mg,收率27％)。

LC-MS:m/z＝293.2[M+H]⁺.

第八步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)环己基)乙酰胺9i

将化合物9h(240mg,0.82mmol)和化合物IN-2(216mg,0.82mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(497mg,4.93mmol)和1-丙基磷酸酐(2.1g,3.28mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物9i(190mg,收率43％)。

LC-MS:m/z＝537.3[M+H]⁺.

第九步2-(3-(1H-吡唑-5-基)环己基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺9

将化合物9i(190mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC纯化得到标题化合物9-1-P1和9-1-P2混合物以及9-2-P1和9-2-P2混合物。

9-1-P1和9-1-P2混合物:白色固体,收率33％。

LC-MS:m/z＝453.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.42(s,1H),10.58(s,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.44(s,1H),6.06(s,1H),3.94(s,2H),3.00-2.93(m,1H),2.89(s,2H),2.44(d,J＝6.8Hz,2H),2.27-2.17(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.60-1.55(m,3H),1.49-1.42(m,1H),1.29(s,1H),1.26(s,6H).

9-2-P1和9-2-P2混合物:黄色固体,收率31％。

LC-MS:m/z＝453.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.39(s,1H),10.56(s,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.41(s,1H),6.00(s,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.70-2.60(m,1H),2.38-2.29(m,2H),

2.00-1.88(m,3H),1.80-1.73(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.27(s,6H),1.16-1.06(m,1H),1.02-0.94(m,1H).

实施例11

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((1S,3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酰胺；N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-

基)-2-((1R,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酰胺10-1-P1和10-1-P2；

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((1S,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酰胺10-2；

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((1R,3S)-3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酰胺10-3

第一步3-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-醇10b

将化合物10a(3.0g,25.83mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，依次加入碘化钠(0.39g,2.69mmol)，氢氧化钾(5.8g,103.37mmol)和2-溴乙基甲基醚(14.36g,103.32mmol)，加毕，反应液室温反应48小时。TLC检测原料少量剩余，有新点生成。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化得黄色油状液体标题化合物10b(790mg,收率17.56％)。

第二步3-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-酮10c

将化合物10b(690mg,3.96mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入邻苯二甲酸二甲酯(2.01g,4.75mmol)，加毕，反应液升至室温反应3小时。TLC检测原料反应完全。反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)稀释，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得黄色液体标题化合物10c(506mg,收率74.19％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.88-3.78(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.40(t,J＝4.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.57(dd,J＝14.2,3.6Hz,1H),2.41-2.13(m,3H),1.93-1.56(m,4H).

第三步(E)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)亚环己基)乙酸乙酯10d

将化合物膦酰基乙酸三乙酯(790mg,3.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入钠氢(141mg,3.53mmol,60％)，搅拌10分钟后加入化合物10c(506mg,2.94mmol)的THF(2mL)溶液。加毕，反应液升至室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经Pre-TLC(PE/EA＝10/1)纯化得无色液体标题化合物10d(630mg,收率88.43％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.66(d,J＝13.8Hz,1H),4.17-4.11(m,2H),3.80-3.64(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.38(d,J＝2.2Hz,3H),2.57(dd,J＝12.8,3.6Hz,0.5H),2.42(dd,J＝12.8,9.6Hz,0.5H),2.27-1.86(m,4H),1.78-1.32(m,3H),1.27(td,J＝7.2,2.0Hz,3H).

第四步2-(3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酸乙酯10e

将化合物10d(630mg,2.60mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(100mg,10％)，加毕，反应液室温下加氢反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，母液浓缩得无色液体标题化合物10e(634mg,收率99.80％)。

第五步2-(3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酸10f

将化合物10e(529mg,2.17mmol)溶于乙醇(6mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(207mg,8.68mmol)，加毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液浓缩除去乙醇，加入稀盐酸(3mL,3N)调pH＝2，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得无色液体标题化合物10f(450mg,收率96.2％)。

LC-MS:m/z＝215.2[M-H]^-.

第六步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)环己基)乙酰胺10

将化合物10f(181mg,0.84mmol)和化合物IN-2(200mg,0.76mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入1-丙基磷酸酐(1.93g,3.03mmol,50％)和三乙胺(461mg,4.55mmol)。加毕，反应液升温至80℃反应3小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经Pre-HPLC制备得标题化合物10-1-P1和10-1-P2、10-2和10-3混合物。10-2和10-3混合物通过手性拆分得到化合物10-2和化合物10-3。

手性HPLC分析方法：CHIRALPAK AD-H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,EtOH:Hexane＝40:60,波长：220/254nm。

10-1-P1和10-1-P2混合物：黄色固体，收率1.14％。

LC-MS:m/z＝461.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.56(s,1H),8.34(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),3.94(s,2H),3.58(s,1H),3.51-3.43(m,4H),3.24(s,3H),2.89(s,2H),2.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.19-1.93(m,2H),1.84-1.35(m,7H),1.27(s,6H).

化合物10-2：黄色固体，收率7.14％,保留时间为18.643min。

LC-MS:m/z＝461.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.55(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.56-3.46(m,2H),3.39(t,J＝4.8Hz,3H),3.22(s,3H),2.89(s,2H),2.39-2.28(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.87-1.55(m,4H),1.35-1.25(m,3H),1.27(s,6H).

化合物10-3：黄色固体，收率6.57％,保留时间为21.353min。

LC-MS:m/z＝461.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.55(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.55-3.47(m,2H),3.44-3.36(m,3H),3.22(s,3H),2.89(s,2H),2.37-2.28(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.75-1.58(m,4H),1.30(s,3H),1.27(s,6H).

实施例12

(S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺11-1；

(R)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺11-2

第一步3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基))氨基)-2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯11b

将化合物IN-2(200mg,0.76mmol)分散于乙酸乙酯(5mL)中，依次加入化合物11a(209.5mg,0.91mmol)，(50％乙酸乙酯溶液)1-丙基磷酸酐(1.9g,3.05mmol)和三乙胺(462.2mg,4.57mmol)，加毕，反应液升温至80℃反应3小时，TLC检测反应完全。反应液加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(EA/PE＝1/1)纯化得白色固体标题化合物11b(320.0mg,收率88.6％)。

LC-MS:m/z＝474.3[M+H]⁺.

第二步N-5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺11c

将化合物11b(320mg,0.68mmol)分散于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，加毕，反应液在25℃反应2小时，TLC检测反应完全，反应液直接浓缩，饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7，反应液加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x3)萃取，合并有机相，浓缩得黄色油状标题化合物11c(230mg,收率91.2％)。

LC-MS:m/z＝374.2[M+H]⁺.

第三步2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺11

将化合物11c(100mg,0.27mmol)分散于四氢呋喃(3mL)中，依次加入三乙胺(54.2mg,0.53mmol)和乙酸酐(32.8mg,0.32mmol)，加毕，25℃反应1小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(5mL x2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-TLC(MeOH/DCM＝1/20)纯化得标题化合物11。通过手性拆分得到化合物11-1和化合物11-2。

手性HPLC分析方法：AD-H-40IPA，填料粒经(5um),内经(4.6mm),长度(250mm)，流速:1mL/min,IPA:Hexane＝40:60，波长220nm。

化合物11-1：白色固体，收率31.3％,保留时间为15.677min。

LC-MS:m/z＝416.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.65(d,J＝11.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.64-3.48(m,2H),3.45-3.38(m,1H),3.22-3.06(m,1H),2.94-2.89(m,3H),2.66-2.53(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.91(d,J＝2.4Hz,3H),1.66-1.47(m,1H),1.26(s,6H).

化合物11-2：白色固体，收率34％,保留时间为19.413min。

LC-MS:m/z＝416.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.65(d,J＝11.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.66-3.43(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.95-2.86(m,3H),2.68-2.52(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.91(d,J＝2.4Hz,3H),1.67-1.47(m,1H),1.26(s,6H).

实施例13

(S)-2-(4-乙酰吗啉-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺12-1；

(R)-2-(4-乙酰吗啉-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺12-2

参考化合物2的合成方法，以2-(4-乙酰吗啉-2-基)乙酸为起始原料，合成得到目标化合物12。通过手性拆分得到化合物12-1和化合物12-2。

化合物12-1：白色固体，收率10％，保留时间为13.527min。

LC-MS:m/z＝432.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),4.28(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.12(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.95(s,2H),3.89-3.75(m,2H),3.78-3.61(m,1H),3.51-3.35(m,1H),3.24-3.10(m,0.5H),3.00-2.94(m,0.5H),2.89(s,2H),2.77-2.54(m,2.5H),2.48-2.38(m,0.5H),2.00(s,3H),1.27(s,6H).

化合物12-2：白色固体，收率30％,保留时间为19.134min。

LC-MS:m/z＝432.3[M+H]⁺.

实施例14

2-(1-乙酰哌啶-4-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺13

参考化合物11的合成方法，以1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸为起始原料，合成得到目标化合物13(白色固体)。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.59(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.77(d,J＝13.6Hz,1H),3.01(t,J＝13.2Hz,1H),2.89(s,2H),2.59-2.50(m,1H),2.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.10-1.92(m,4H),1.67(t,J＝14.6Hz,2H),1.27(s,6H),1.22-0.94(m,2H).

实施例15

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰胺14

参考化合物11的合成方法，以1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸为起始原料，合成得到目标化合物14(白色固体)。

LC-MS:m/z＝466.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.53(d,J＝11.8Hz,2H),2.89(s,2H),2.84(s,3H),2.70(t,J＝11.6Hz,2H),2.38(d,J＝7.0Hz,2H),1.90(s,1H),1.76(d,J＝13.2Hz,2H),1.27(s,6H),1.23(s,2H).

实施例16

2-((1R,3S)-3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15-1-1；

2-((1S,3R)-3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15-1-2；

2-((1R,3R)-3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15-2-1；

2-((1S,3S)-3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15-2-2；

第一步2-(3-(叔丁氧羰基)氨基)环戊基)乙酸乙酯15b

将磷酰三乙酯(1.08g,4.82mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴下加入氢化钠(209mg,5.22mmol,60％)，加毕，室温搅拌30分钟。加入化合物15a(800mg,4.02mmol)，室温继续搅拌3小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入氯化铵溶液(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝6/1)提纯得到白色油状标题化合物15b(750mg,收率69％)。

第二步2-(3-(叔丁氧羰基)氨基)环戊基)乙酸乙酯15c

将化合物15b(750mg,2.78mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(200mg,10％)，加毕，氢气保护下室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，旋干得到黄色油状标题化合物15c(670mg,收率89％)。

第三步2-(3-(叔丁氧羰基)氨基)环戊基)乙酸15d

将化合物15c(670mg,2.47mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(198mg,4.94mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加入稀盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物15d(450mg，收率75％)。

第四步(3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯15e

将化合物15d(450mg,1.85mmol)和化合物IN-2(400mg,1.53mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(925mg,9.16mmol)和1-丙基磷酸酐(3.9g,6.11mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物15e(510mg,收率69％)。

LC-MS:m/z＝488.3[M+H]⁺.

第五步2-(3-氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15f

将化合物15e(510mg,1.05mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状标题化合物15f(240mg,收率59％)。

LC-MS:m/z＝388.2[M+H]⁺.

第六步2-(3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺15

将化合物15f(240mg,0.62mmol)和乙酸酐(95mg,0.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(125mg,1.24mmol)，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到标题化合物15。通过手性拆分得到化合物15-1-1、15-1-2、15-2-1和15-2-2。

化合物15-1-1：白色固体，收率15％,保留时间为8.160min。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.58(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),4.07(d,J＝12.0,6.4Hz,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.41(s,3H),1.94-1.84(m,2H),

1.76(s,3H),1.61-1.58(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.39-1.34(m,2H),1.27(s,6H).

化合物15-1-2：白色固体，收率16％,保留时间为10.730min。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.46(d,J＝5.6Hz,2H),2.25-2.22(m,1H),

2.08-2.02(m,1H),1.81(s,1H),1.77(s,3H),1.74-1.66(m,1H),1.43-1.35(m,2H),1.27(s,6H),1.09-1.02(m,1H).

化合物15-2-1：白色固体，收率15％,保留时间为13.263min。

LC-MS:m/z＝430.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),3.98(d,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.27-2.19(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.77(s,3H),1.74-1.69(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.35(s,1H),1.27(s,6H),1.09-1.01(m,1H).

化合物15-2-2：白色固体，收率18％,保留时间为10.247min。

LC-MS:m/z＝430.32[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.58(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),4.07(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.41(s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.76(s,3H),1.62-1.56(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.39-1.34(m,2H),1.27(s,6H).

实施例17

(R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；(S)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-

基)-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺16-P1和16-P2

参考化合物11的合成方法,以11c为起始原料，合成得到目标化合物16-P1和16-P2(白色固体)。

LC-MS:m/z＝452.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.66(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),7.99(s,1H),3.94(s,2H),3.46-3.42(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.89(s,6H),2.65-2.53(m,3H),2.08-2.00(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.26(s,6H).

实施例18

(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺17-1；

(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺17-2

第一步3-(甲氧羰基)环戊烷-1-羧酸17b

将化合物17a(10.00g,53.70mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入氢氧化钠(2.15g,53.7mmol)，室温反应15小时。TLC检测原料剩余，有新点生成。反应液过滤，母液浓缩除去甲醇。加水(30mL)，加入稀盐酸(10mL,3N)调至pH＝3，加入二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)纯化得淡黄色液体标题化合物17b(6.00g,收率64.89％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.11(s,1H),3.59(s,3H),2.97-2.65(m,2H),2.24-1.64(m,6H).

第二步3-(氯甲酰基)环戊烷-1-甲酸甲酯17c

将化合物17b(2.00g,11.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入草酰氯(1.77g,13.94mmol)，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。直接浓缩得棕色液体标题化合物17c(2.1g,粗品)。直接用于下一步。

第三步3-(2-二唑乙酰)环戊烷-1-羧酸甲酯17d

将化合物17c(2.1g,粗品)溶于乙腈(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶液中，室温下加入(三甲基硅基)重氮甲烷(14.5mL,29mmol,2M)，加毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接浓缩得黄色液体标题化合物17d(2.15g,粗品)。直接用于下一步。

第四步2-(3-(甲氧羰基)环戊基)乙酸17e

将化合物17d(2.15g,10.96mmol)溶于水(6mL)和DMF(10mL)的混合溶液中，缓慢加入氧化银(10.16g,43.84mmol)，加毕，反应液升温至120℃反应0.5小时。TLC检测原料反应完全。反应液加入稀盐酸(5mL,3N)调至pH＝2，过滤，母液加水(10mL)，加入二氯甲烷(50mLx2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得黄色液体标题化合物17e(905mg,三步收率41.92％)。

第五步3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)环戊烷-1-羧酸甲酯17f

将化合物17e(319mg,1.71mmol)和化合物IN-2(300mg,1.14mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入1-丙基磷酸酐(2.9g,4.57mmol)和三乙胺(690mg,6.82mmol)。加毕，反应液升温至80℃反应3小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA ＝2/1)纯化得黄色液体标题化合物17f(391mg,收率53.06％)。

LC-MS:m/z＝431.2[M+H]⁺.

第六步2-(3-乙酰氨基环戊基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺17

将化合物17f(391mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入甲胺水溶液(2mL,25％)。加毕，反应液升温至50℃反应15小时。TLC检测反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)和Pre-HPLC纯化得小极性1号峰白色固体标题化合物17。化合物17经手性拆分得到化合物17-1和化合物17-2。

化合物17-1：白色固体，收率12.82％,保留时间为7.690min。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.75-7.62(m,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.64-2.57(m,1H),2.55(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.32-2.18(m,1H),2.03-1.86(m,1H),1.83-1.64(m,3H),1.41-1.29(m,2H),1.27(s,6H).

化合物17-2：白色固体，收率10.25％,保留时间为10.710min。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.99(s,1H),7.74-7.62(m,1H),3.94(s,2H),2.89(s,2H),2.64-2.57(m,1H),2.55(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(d,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.18(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.80-1.62(m,3H),1.39 -1.28(m,2H),1.27(s,6H).

实施例19

2-((1R,4R,5R)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺18-1；

2-((1R,4R,5S)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺18-2

第一步5-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯18b

将化合物磷酰基乙酸三乙酯(255mg,1.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下分批加入钠氢(45.6mg,1.14mmol,60％)。搅拌10分钟后加入化合物18a(200mg,0.95mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，反应液升至室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得无色液体标题化合物18b(253mg,收率95.11％)。

第二步5-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯18c

将化合物18b(253mg,0.90mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(100mg,10％)，室温下，加氢反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液垫硅藻土过滤，母液浓缩得无色液体标题化合物18c(249mg,收率97.65％)。

LC-MS:m/z＝228.2[M-Bu+H]⁺.

第三步2-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙酸18d

将化合物18c(249mg,0.88mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂(84mg,3.52mmol)，加毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液浓缩除去乙醇，加入稀盐酸(5mL,3N)调pH至2，加入二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得无色粘稠液体标题化合物18d(208mg,收率92.86％)。

LC-MS:m/z＝254.2[M-H]^-.

第四步5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯18e

将化合物18d(208mg,0.81mmol)和化合物IN-2(191mg,0.73mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入1-丙基磷酸酐(1.88g,2.96mmol,50％)和三乙胺(448mg,4.43mmol)。加毕，反应液升温至80℃反应1小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)纯化得白色固体标题化合物18e(247mg,收率60.98％)。

第五步2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺18f

将化合物18e(247mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液浓缩除去三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)调pH至9。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得黄色固体标题化合物18f(105mg,收率53.58％)。

第六步2-(2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺18

将化合物18f(105mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸酐(32mg,0.32mmol)和三乙胺(39mg,0.39mmol)。加毕，反应液室温反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经Pre-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得标题化合物18。再经手性拆分得化合物18-1和化合物18-2。

手性HPLC分析方法：大赛璐AD-H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,IPA:Hexane＝30:70,波长：220/254nm。

化合物18-1：白色固体，收率26.11％,保留时间为29.100min。

LC-MS:m/z＝442.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.67(d,J＝10.8Hz,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),4.29(s,0.5H),4.12(s,0.5H),3.94(s,2H),3.43-3.34(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.88(s,2H),2.47-2.40(m,3H),1.91(d,J＝18.8Hz,4H),1.85-1.47(m,4H),1.27(s,6H).

化合物18-2：白色固体，收率26.98％,保留时间为34.200min。

LC-MS:m/z＝442.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.67(d,J＝10.8Hz,1H),8.35(d,J＝4.0Hz,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),4.29(s,0.5H),4.12(s,0.5H),3.94(s,2H),3.48-3.33(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.88(s,2H),2.48-2.41(m,3H),1.91(d,J＝18.8Hz,4H),1.86-1.49(m,4H),1.27(s,6H).

实施例20

(S)-5-(2-(2-(1-乙酰哌啶-3-基)乙酰胺基)-5-氯吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯利嗪-7-甲酰胺19-1

第一步(S)-3-(2-((5-氯-4-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)吡啶-2-基)胺)-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯19b

将化合物19a(109mg,0.38mmol)，化合物4a(86mg,0.35mmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)中，依次加入吡啶(142mg,1.79mmol)和1-丙基磷酸酐(50％ N,N-二甲基甲酰胺溶液,763mg,1.20mmol)，加毕，反应液升温至80℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经TLC-Prep(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得白色固体标题化合物19b(150mg,收率77％)。

第二步(S)-N-(5-氯-4-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)乙酰胺19c

将化合物19b(150mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，加水(20mL)，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物19c(144mg,粗品)，直接用于下一步。

第三步(S)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(7-氰基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺19d

将化合物19c(144mg,粗品)溶于四氢呋喃(1.5mL)中，加入三乙胺(75mg,0.74mmol)和乙酸酐(49mg,0.48mmol)，加毕，室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物19d(139mg,粗品)，直接用于下一步。

第四步(S)-5-(2-(2-(1-乙酰哌啶-3-基)乙酰胺基)-5-氯吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯利嗪-7-甲酰胺19-1

将化合物19d(139mg,粗品)溶于二甲亚砜(4.2mL)中，加入碳酸钾(85mg,0.61mmol)，反应液降温至0℃，滴加过氧化氢溶液(30％,1.4mL)，滴毕，反应液升至室温反应1小时。TLC检测反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，加水(30mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经TLC-Prep(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得白色固体标题化合物19-1(76mg,三步收率56％)。

LCMS:m/z＝472.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(d,J＝11.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,0.5H),4.03(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.82(s,2H),3.73(d,J＝12.4Hz,0.5H),3.66(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.01(t,J＝11.0Hz,0.5H),2.9-2.79(m,2.5H),2.73(t,J＝11.7Hz,0.5H),2.47-2.26(m,2.5H),1.98(s,3.5H),1.89-1.71(m,1.5H),1.70-1.54(m,1H),1.47-1.26(m,1.5H),1.19(s,6.5H).

实施例21

(R)-5-(2-(2-(1-乙酰哌啶-3-基)乙酰胺基)-5-氯吡啶-4-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯利嗪-7-甲酰胺19-2

参考化合物19-1的合成方法,以化合物4d为起始原料，合成得到目标化合物19-2(白色固体)。

LCMS:m/z＝472.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(d,J＝11.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.20(d,J＝11.2Hz,0.5H),4.03(d,J＝12.0Hz,0.5H),3.82(s,2H),3.74(d,J＝12.0Hz,0.5H),3.66(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.01(t,J＝10.8Hz,0.5H),2.93-2.80(m,2.5H),2.73(t,J＝10.8Hz,0.5H),2.47-2.29(m,2.5H),2.03-1.90(m,3.5H),1.89-1.71(m,1.5H),1.70-1.55(m,1H),1.47-1.28(m,1.5H),1.19(s,6.5H).

实施例22

(S)-2-(6-乙酰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；(R)-2-(6-乙酰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺20-P1和20-P2

第一步6-乙酰-6-氮螺环[2.5]辛烷-1-羰基氯20b

将化合物20a(490mg,2.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，室温下缓缓加入草酰氯(635mg,5.0mmol)，加毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接浓缩得黄色油状标题化合物20b(610mg,粗品)。直接用于下一步反应。

第二步1-(6-乙酰-6-氮螺环[2.5]辛基-1-基)-2-二氮乙烷-1-酮20c

将化合物20b(610mg,粗品)溶于乙腈(10mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶液中，氮气保护，室温下滴加三甲基硅烷化重氮甲烷(7mL,14.0mmol,2M in正己烷)，加毕，室温反应2小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接浓缩得黄色油状标题化合物20c(800mg,粗品)。直接用于下一步反应。

第三步2-(6-乙酰-6-氮杂螺环[2.5]辛基-1-基)乙酸20d

将化合物20c(800mg,粗品)溶于水(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶液中，加入氧化银(2.3g,10.0mmol)，加毕，反应液升温至120℃反应1小时。TLC显示原料消失。反应液加入乙酸乙酯(50mL)稀释，4M稀盐酸酸化至pH＝2-3，抽滤，滤液分层，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得黄色油状标题化合物20d(51mg,三步收率10％)。

LC-MS:m/z＝210.2[M-H]^-.

第四步(S)-2-(6-乙酰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；(R)-2-(6-乙酰基-6-氮杂螺[2.5]辛-1-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺20-P1和20-P2

将化合物20d(51mg,0.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，室温加入化合物IN-2(79mg,0.3mmol)，1-丙基磷酸环酐(509mg,0.8mmol,50％in N,N-二甲基甲酰胺)和三乙胺(121mg,1.2mmol)，加完，反应液升温至80℃反应16小时，TLC显示原料消失。反应液直接倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得黄色固体标题化合物20-P1和20-P2(9mg,收率10％)。

LC-MS:m/z＝456.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.54(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),3.94(s,2H),3.58-3.52(m,4H),2.88(s,2H),2.47-2.43(m,2H),1.98(s,3H),1.52-1.36(m,4H),1.26(s,6H),1.06-0.98(m,1H),0.56-0.52(m,1H),0.23-0.20(m,1H).

实施例23

2-((1S,4S,6R)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺21-1；

2-((1S,4S,6S)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺21-2

第一步6-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯21b

将化合物21a(947mg,4.48mmol)和(苄氧羰基亚甲基)三苯基膦(4.60g,11.20mmol)溶于甲苯(20mL)中，升温至100℃反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)纯化得无色液体标题化合物21b(1.32g,收率85.80％)。

第二步2-(2-(叔丁氧羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)乙酸21c

将化合物21b(1.32g,3.84mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(500mg,10％)。加毕，反应液室温下加氢反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液垫硅藻土过滤，母液浓缩得无色液体标题化合物21c(980mg,收率99.86％)。

LC-MS:m/z＝254.1[M-H]^-.

第三步6-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯21d

将化合物21c(321mg,1.26mmol)和化合物IN-2(300mg,1.15mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入1-丙基磷酸酐(2.9g,4.56mmol,50％)和三乙胺(691mg,6.83mmol)。加毕，反应液升温至80℃反应3小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mLx2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化得白色固体标题化合物21d(250mg,收率39.68％)。

第四步2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺21e

将化合物21d(250mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1.53g,13.42mmol)，加毕，室温反应1小时。TLC检测原料反应完全。浓缩除去三氟乙酸，加水(5mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)调pH至9，加入二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得白色固体标题化合物21e(200mg，粗品)，直接投下一步。

第五步2-(2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺21

将化合物21e(200mg,0.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸酐(61mg,0.60mmol)和三乙胺(75mg,0.75mmol)。加毕，反应液室温反应1小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经Pre-TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得白色固体标题化合物21。再经手性拆分得化合物21-1和化合物21-2。

手性HPLC分析方法：纳微AD-5H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,IPA:Hexane＝40:60,波长：220/254nm。

化合物21-1：白色固体，收率24.88％,保留时间为23.200min。

LC-MS:m/z＝442.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.66(d,J＝15.6Hz,1H),8.34(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(d,J＝12.4Hz,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(s,0.5H),4.14(s,0.5H),3.94(s,2H),3.43-3.36(m,0.5H),3.26-3.18(m,0.5H),3.06(d,J＝8.8Hz,0.5H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.82(d,J＝10.4Hz,0.5H),2.49-2.35(m,3.5H),2.31-2.20(m,0.5H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.89-1.82(m,1H),1.62-1.50(m,2H),1.26(s,6H).

化合物21-2：白色固体，收率14.03％,保留时间为31.400min。

LC-MS:m/z＝442.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.66(d,J＝15.6Hz,1H),8.34(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(d,J＝12.4Hz,1H),7.99(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(s,0.5H),4.14(s,0.5H),3.94(s,2H),3.43-3.35(m,0.5H),3.28-3.18(m,0.5H),3.06(d,J＝8.8Hz,0.5H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.82(d,J＝10.8Hz,0.5H),2.51-2.34(m,3.5H),2.32-2.17(m,0.5H),1.91(d,J＝7.2Hz,3H),1.89-1.82(m,1H)，1.62-1.50(m,2H),1.25(d,J＝11.9Hz,6H).

实施例24

(R)-3-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺22-1

第一步(R)-3-(3-(苄氧基)-3-氧代丙烷-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯22b

将化合物22a(300mg,1.51mmol)和苄基(三苯基膦)乙酸酯(742mg,1.81mmol)溶于甲苯(20mL)中，加热至100℃反应3小时。TLC显示原料反应完全，反应液降至室温，旋干溶剂，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝8/1)提纯得到黄色固体标题化合物22b(480mg,收率96％)。

第二步(S)-3-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)丙酸22c

将化合物22b(480mg,1.45mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯碳(200mg,10％)，加毕，氢气保护下室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，旋干得到黄色油状标题化合物22c(320mg,收率91％)。

LC-MS:m/z＝242.2[M-H]^-.

第三步(R)-3-(3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯22d

将化合物22c(150mg,0.62mmol)和化合物IN-2(100mg,0.38mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(231mg,2.28mmol)和1-丙基磷酸酐(969mg,1.52mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物22d(180mg,收率94％)。

第四步(R)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吡咯烷-3-基)丙酰胺22e

将化合物22d(180mg,0.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物22e(150mg,收率97％)。

第五步(R)-3-(1-乙酰吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺22

将化合物22e(150mg,0.39mmol)和乙酸酐(59mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(78mg,0.77mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到白色固体标题化合物22(140mg，收率84％)。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),3.95(s,2H),3.61-3.49(m,1H),3.34(s,1H),3.16-3.01(m,1H),2.89(s,2H),2.85-2.76(m,1H),2.45(s,2H),2.18-1.99(m,2H),1.91(s,3H),1.68(d,J＝2.8,2H),1.52-1.40(m,1H),1.27(s,6H).

实施例25

(S)-3-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺22-2

参考化合物22-1的合成方法，以(S)-3-甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为起始原料，合成得到目标化合物22-2(白色固体)。

LC-MS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.65(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),3.95(s,2H),3.62-3.54(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.18-3.01(m,1H),2.90(s,2H),2.86-2.81(m,1H),2.49-2.43(m,2H),2.19-1.99(m,2H),1.92(d,J＝4.0Hz,3H),1.70-1.64(m,2H),1.59-1.43(m,1H),1.27(s,6H).

实施例26

(S)-3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺23-1；

(R)-3-(1-乙酰基哌啶-3-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺23-2

参考化合物22-1的合成方法，以3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)丙酸为起始原料，合成得到目标化合物23。再经手性拆分得化合物23-1和化合物23-2。

化合物23-1：白色固体，收率41％,保留时间为19.810min。

LC-MS:m/z＝444.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(s,1H),4.18(dd,J＝29.6,12.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.70(dd,J＝23.2,13.2Hz,1H),2.99(t,J＝11.6Hz,1H),2.89(s,2H),2.77-2.71(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.47-2.45(m,2H),2.37-2.31(m,1H),1.98(s,3H),1.80(s,1H),1.64-1.49(m,3H),1.35(s,1H),1.27(s,6H).

化合物23-2：白色固体，收率43％,保留时间为23.717min。

LC-MS:m/z＝444.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝4.0Hz,1H),8.01(s,1H),4.18(dd,J＝28.8,12.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.70(dd,J＝23.2,12.8Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),2.89(s,2H),2.79-2.68(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.47-2.45(m,2H),2.34(t,J＝11.2Hz,1H),1.98(s,3H),1.80(s,1H),1.67-1.60(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.35(s,1H),1.27(s,6H).

实施例27

(R)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺24-1

参考化合物4-1的合成方法，以(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基)乙酸为起始原料，合成得到目标化合物24-1(白色固体)。

LCMS:m/z＝430.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80-10.55(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.26-8.16(m,1H),8.02-7.97(m,1H),5.06(q,J＝5.2Hz,0.4H),4.52-4.42(m,0.6H),4.32(dd,J＝13.2Hz,2.4Hz,0.6H),3.95(s,2H),3.65(d,J＝12.8Hz,0.4H),3.12(t,J＝12.8Hz,0.4H),3.01(dd,J＝14.6,9.0Hz,0.6H),2.91-2.85(m,J＝5.5Hz,2H),2.79(dd,J＝13.8,8.2Hz,0.4H),2.72-2.60(m,1.2H),2.49-2.44(m,0.4H),2.08-1.92(m,3H),1.69-1.29(m,6H),1.26(s,6H).

实施例28

(S)-2-(1-乙酰基哌啶-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺24-2

参考化合物4-1的合成方法，以(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-基)乙酸为起始原料，合成得到目标化合物24-2(白色固体)。

LCMS:m/z＝430.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80-10.55(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.26-8.16(m,1H),8.02-7.97(m,1H),5.06(q,J＝5.2Hz,0.4H),4.52-4.42(m,0.6H),4.32(d,J＝12.8Hz,0.6H),3.95(s,2H),3.65(d,J＝12.8Hz,0.4H),3.12(t,J＝13.0Hz,0.4H),3.01(dd,J＝14.2,9.0Hz,0.6H),2.91-2.85(m,J＝5.5Hz,2H),2.79(dd,J＝13.8,8.2Hz,0.4H),2.72-2.60(m,1.2H),2.49-2.44(m,0.4H),2.08-1.92(m,3H),1.69-1.29(m,6H),1.26(s,6H).

实施例29

(R)-2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺25-1

参考化合物4-1的合成方法，以(R)-吡咯烷-2-乙酸盐酸盐为起始原料，合成得到目标化合物25-1(白色固体)。

LC-MS:m/z＝416.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(d,J＝60.4Hz,1H),8.36(d,J＝10.0Hz,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(s,1H),4.29(s,1H),3.95(s,2H),3.53-3.45(m,1H),3.41-3.37(m,1H),2.90(s,2H),2.85(dd,J＝15.2,4.0Hz,1H),2.70-2.57(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.02(s,1H),1.94(s,3H),1.89-1.80(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.27(s,6H).

实施例30

(S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺25-2

参考化合物4-1的合成方法，以(S)-吡咯烷-2-乙酸盐酸盐为起始原料，合成得到目标化合物25-2(白色固体)。

LC-MS:m/z＝416.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(d,J＝60.4Hz,1H),8.36(d,J＝9.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(s,1H),4.29(s,1H),3.95(s,2H),3.51-3.43(s,1H),2.90(s,2H),2.83(d,J＝2.8Hz,1H),2.70-2.58(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.02(s,1H),1.94(s,3H),1.89-1.78(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.27(s,6H).

实施例31

(R)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺26-1

参考化合物4-1的合成方法，以(R)-吡咯烷-2-乙酸盐酸盐为起始原料，合成得到目标化合物26-1(白色固体)。

LC-MS:m/z＝431.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.63(s,1H),8.35(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),6.08(d,J＝3.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.95(s,2H),3.25(d,J＝7.2,1H),3.19-3.13(m,1H),2.90(s,2H),2.85(dd,J＝14.8,3.2,1H),2.57(d,J＝3.6Hz,3H),2.39(dd,J＝14.0,10.0Hz,1H),1.94-1.82(m,3H),1.67(s,1H),1.27(d,J＝2.4Hz,6H).

实施例32

(S)-2-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺26-2

参考化合物4-1的合成方法，以(S)-吡咯烷-2-乙酸盐酸盐为起始原料，合成得到目标化合物26-2(白色固体)。

LC-MS:m/z＝431.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.63(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),6.08(d,J＝4.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.95(s,2H),3.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.17-3.13(m,1H),2.90(s,2H),2.85(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),2.58(d,J＝4.0Hz,3H),2.39(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),1.94-1.81(m,3H),1.68(s,1H),1.27(d,J＝2.8Hz,6H).

实施例33

2-((5S)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺27-1；

2-((5R)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺27-2

第一步5-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯27b

将氢化钠(144mg,3.6mmol,60％)悬浮于干燥的四氢呋喃(10mL)中，降温至-10℃，该温度下缓缓加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(493mg,2.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，加毕，回到室温搅拌1小时。加入化合物27a(400mg,1.8mmol)。室温下继续反应1小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得无色油状标题化合物27b(410mg,收率：77％)。

第二步5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯27c

将化合物27b(410mg,1.4mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(150mg,10％)，氢气置换4次，氢气氛围下，室温反应16小时。抽滤，滤液直接浓缩得黄色油状标题化合物27c(330mg,收率：79％)。

LC-MS:m/z＝242.2[M-55]⁺.

第三步2-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)乙酸27d

将化合物27c(330mg,1.10mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入氢氧化钠(220mg,5.50mmol)的水(3mL)溶液，加完室温反应2小时。TLC显示反应完全。反应液加6M盐酸酸化至pH＝1-2，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色粘稠液体标题化合物27d(280mg,收率：95％)。

第四步5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-羧酸叔丁酯27e

将化合物27d(200mg,0.7mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入三乙胺(424mg,4.2mmol)，1-丙基磷酸酐(1.8g,2.8mmol，50％)和化合物IN-2(195mg,0.7mmol)，加完，反应液升温至80℃反应2小时，TLC检测原料反应完全。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体标题化合物27e(480mg,粗品)。直接用于下一步反应。

第五步2-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐27f

将化合物27e(480mg,粗品)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(1.6g,14.0mmol)，加完室温反应0.5小时。TLC显示反应完全。反应液直接浓缩得黄色油状标题化合物27f(300mg,粗品)。直接用于下一步反应。

第六步2-(2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺27

将化合物27f(300mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至10℃以下，加入三乙胺(212mg,2.10mmol)，搅拌15分钟后加入乙酸酐(112mg,1.10mmol)，加毕，回到室温搅拌0.5小时。TLC检测原料反应完全。反应液直接倒入水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物27。然后制备得化合物27-1和化合物27-2。

化合物27-1：黄色固体，收率：23％。

LC-MS:m/z＝456.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.66(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(s,1H),4.27(s,0.5H),3.92(s,2H),3.73(d,J＝2.8Hz,0.5H),3.60(d,J＝10.8Hz,0.5H),3.41(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.32(d,J＝10.4Hz,0.5H),3.18(d,J＝12.4Hz,0.5H),2.88(s,2H),2.48-2.42(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.97-1.82(m,4H),1.77-1.54(m,5H),1.38-1.33(m,0.5H),1.26-1.20(m,6.5H).

化合物27-2：黄色固体，收率：24％。

LC-MS:m/z＝456.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.65(s,1H),8.36(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),4.27(s,0.5H),3.94(s,2H),3.44(s,1H),3.31-3.22(m,1.5H),2.88(s,2H),2.59-2.53(m,1H),2.45-2.44(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.07-2.00(m,0.5H),1.93-1.89(m,3.5H),1.84-1.59(m,5H),1.52-1.43(m,1H),1.26(s,6H).

实施例34

(S)-3-(4-乙酰基吗啉-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺28-1；

(R)-3-(4-乙酰基吗啉-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺28-2

第一步2-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯28b

将化合物三乙基膦酰乙酸酯(375mg,1.67mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(73mg,1.81mmol,60％)，加毕，反应液室温搅拌30分钟后将化合物28a(300mg,1.39mmol)加入到上述反应液中，继续室温反应3小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)提纯得到黄色固体标题化合物28b(310mg,收率78％)。

第二步2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯28c

将化合物28b(310mg,1.09mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(100mg,10％)，加毕，氢气保护下室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干得到黄色油状标题化合物28c(270mg,收率87％)。

第三步3-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基丙酸28d

将化合物28c(270mg,0.94mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠固体(75mg,1.88mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入稀盐酸调节至pH＝4，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物28d(230mg,收率94％)。

LC-MS:m/z＝258.0[M-H]⁺.

第四步2-(3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯28e

将化合物28d(230mg,0.89mmol)和化合物IN-2(233mg,0.89mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(538mg,5.32mmol)和1-丙基磷酸酐(2.3g,3.55mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物28e(320mg,收率72％)。

LC-MS:m/z＝504.3[M+H]⁺.

第五步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(吗啉-2-基)丙酰胺28f

将化合物28e(320mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，加毕，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物28f(270mg,粗品)，直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝404.2[M+H]⁺.

第六步3-(4-乙酰基吗啉-2-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺28

将化合物28f(270mg,粗品)和乙酸酐(102mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(135mg,1.34mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到白色固体标题化合物28。然后制备得化合物28-1和化合物28-2。

化合物28-1：白色固体，收率22％。

LC-MS:m/z＝446.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),4.18(dd,J＝45.2,13.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.82(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),3.69(dd,J＝40.8,12.8Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),3.31-3.20(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.89(s,2H),2.87-2.83(m,0.5H),2.68-2.53(m,1.5H),2.48-2.33(m,1H),1.99(d,J＝2.0Hz,3H),1.81-1.64(m,2H),1.27(s,6H).

化合物28-2：白色固体，收率24％。

LC-MS:m/z＝446.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.00(s,1H),4.18(dd,J＝46.8,13.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),3.69(dd,J＝41.6,13.2Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.31-3.21(m,1H),3.19-3.06(m,1H),2.89(s,2H),2.87-2.83(m,0.5H),2.68-2.53(m,1.5H),2.48-2.33(m,1H),1.99(d,J＝2.0Hz,3H),1.81-1.66(m,2H),1.26(s,6H).

实施例35

2-((3aS,7S,7aR)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-((3aS,7R,7aR)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺29-P1和29-P2

第一步(3aR,7aS)-2-苄基六氢吡喃并[3,4-c]吡咯-7(6H)-酮29b

将化合物29a(900mg,9.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温下加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(2.7g,13.8mmol)和三氟乙酸(103mg,0.9mmol)，加完，室温反应16小时。TLC检测原料反应完成。反应液加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mLx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化得黄色油状标题化合物29b(510mg,收率：24％)。

LC-MS:m/z＝232.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33-7.23(m,5H),4.09(s,2H),3.93-3.88(m,1H),3.60(q,J＝12.4Hz,2H),3.51-3.46(m,1H),3.02-2.73(m,5H),2.45-2.41(m,1H).

第二步2-((3aR,7aR)-2-苄基六氢吡喃[3,4-c]吡咯-7(6H)-亚乙基)乙酸乙酯29c

将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(740mg,3.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下分批加入氢化钠(176mg,4.4mmol)，搅拌1小时后加入化合物29b(510mg,2.2mmol)。加完室温继续搅拌1小时。TLC检测反应完全。反应液加水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得黄色油状标题化合物29c(400mg,收率：60％)。

LC-MS:m/z＝302.2[M+H]⁺.

第三步2-((3aR,7aS)-八氢吡喃并[3,4-c]吡咯-7-基)乙酸乙酯29d

将化合物29c(310mg,1.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(100mg,10％)，加毕，氢气置换4次，室温反应16小时，TLC检测原料反应完全。反应液直接抽滤，滤液浓缩得黄色油状标题化合物29d(200mg,粗品)。直接进行下一步反应。

LC-MS:m/z＝214.2[M+H]⁺.

第四步2-((3aR,7aS)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)乙酸乙酯29e

将化合物29d(200mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(182mg,1.8mmol)和乙酸酐(141mg,1.4mmol)，加完，室温反应0.5小时，TLC检测原料反应完全。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化得黄色油状标题化合物29e(150mg，两步收率：60％)。

第五步2-((3aR,7aS)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)乙酸29f

将化合物29e(150mg,0.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠(120mg,3.0mmol)的水(5mL)溶液，加完室温搅拌3小时。TLC检测反应完全。反应液经3M的稀盐酸酸化至pH＝1-2，直接浓缩得黄色固体标题化合物29f(130mg,粗品)，直接用于下一步反应。

LC-MS:m/z＝228.2[M+H]⁺.

第六步2-((3aS,7S,7aR)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-((3aS,7R,7aR)-2-乙酰基八氢吡喃[3,4-c]吡咯-7-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺29-P1和29-P2

将化合物29f(130mg,粗品)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(364mg,3.6mmol)，1-丙基磷酸酐(1.5g,2.4mmol,50％)和化合物IN-2(236mg,0.9mmol)，加完，反应液升温至80℃反应16小时，TLC检测仅有少量原料剩余。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得白色固体标题化合物29-P1和29-P2(12mg,两步收率：4％)。

LC-MS:m/z＝472.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72-10.67(m,1H),8.36(s,0.7H),8.35(s,0.2H),8.25(s,0.7H),8.22(s,0.2H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),3.94(s,2H),3.82-3.39(m,5H),3.28-3.19(m,1H),3.15-2.99(m,2H),2.88(s,2H),2.63-2.54(m,0.5H),2.47-2.35(m,1.5H),2.30-2.22(m,2H),1.96-1.89(m,4H),1.26(s,6H).

实施例36

3-((1S,4S,5S)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺30-1；

3-((1S,4S,5R)-2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺30-2

第一步5-(甲氧基亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯30a

将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(2.44g,7.10mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下滴加二异丙基氨基锂(3.5mL,7.10mmol,2M)，加毕，移去冰浴，缓慢升至室温搅拌30分钟。降温至0℃后加入化合物18a(500mg,2.37mmol)，加毕，移去冰浴，缓慢升至室温搅拌2小时。TLC检测反应完全，反应液加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色液体标题化合物30a(3.2g,粗品)，直接用于下一步。

第二步5-甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯30b

将化合物30a(3.2g,粗品)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入稀盐酸(3mL,3M)，加毕，室温搅拌16小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得到黄色固体标题化合物30b(820mg,粗品)，直接用于下一步。

第三步5-(3-(苄氧基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯30c

将化合物30b(820mg,粗品)和苄基(三苯基膦)乙酸酯(2.98g,7.28mmol)溶于甲苯(20mL)中，反应液加热至100℃反应3小时。TLC显示原料反应完全，反应液降至室温，浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝8/1)提纯得到黄色固体标题化合物30c(450mg,三步收率53％)。

第四步3-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙酸30d

将化合物30c(450mg,1.26mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入钯碳(200mg,10％)，加毕，氢气保护下，反应液室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干得到黄色油状标题化合物30d(380mg,粗品)，直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝268.2[M-H]⁺.

第五步5-(3-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯30e

将化合物30d(380mg,粗品)和化合物IN-2(370mg,1.41mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(854mg,8.46mmol)和1-丙基磷酸酐(1.8g,5.64mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物30e(360mg,两步收率56％)。

LC-MS:m/z＝514.3[M+H]⁺

第六步3-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺30f

将化合物30e(360mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，加毕，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物30f(320mg,粗品)，直接用于下一步。

LC-MS:m/z＝414.3[M+H]⁺

第七步3-(2-乙酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺30

将化合物30f(320mg,粗品)和乙酸酐(118mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(156mg,1.55mmol)，加毕，反应液室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到标题化合物30。再经手性拆分得化合物30-1和化合物30-2。

手性HPLC分析方法：纳微OD-5H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,IPA:Hexane＝30:70,波长：220/254nm。

化合物30-1：白色固体，收率19％,保留时间为9.383min。

LC-MS:m/z＝456.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.01(s,1H),4.20(d,J＝72.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.38(d,J＝10.0Hz,1H),3.24(d,J＝9.6Hz,1H),2.99(d,J＝10.0Hz,1H),2.89(s,2H),2.46-2.31(m,3H),1.92(s,2H),1.88-1.78(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.27(s,6H),1.06-0.97(m,1H).

化合物30-2：白色固体，收率53％,保留时间为13.733min。

LC-MS:m/z＝456.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),4.24(d,J＝68.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.14-3.01(m,1H),2.89(s,2H),2.42-2.31(m,3H),1.91(s,2H),1.80(s,1H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.57(m,3H),1.52-1.34(m,3H),1.27(s,6H),1.18-1.10(m,1H).

实施例37

3-((1S,4S,5S)-2-环丙甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺31-1；

3-((1S,4S,5R)-2-环丙甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺31-2

参考化合物18的合成方法，以中间体18f和环丙基甲酰氯为起始原料，合成得到目标化合物31。再经手性拆分得化合物31-1和化合物31-2。

手性HPLC分析方法：纳微OD-5H,填料粒径(5μm)，内径(4.6mm)，长度(250mm)，流速：1.0mL/min,EtOH:Hexane＝40:60,波长：220/254nm。

化合物31-1：白色固体，收率27.16％，保留时间为19.933min。

LC-MS:m/z＝468.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),4.49-4.44(m,0.5H),4.34-4.29(m,0.5H),3.94(s,2H),3.63-3.60(m,0.5H),3.46-3.40(m,0.5H),3.39-3.35(m,0.5H),3.11-3.00(m,0.5H),2.88(s,2H),2.61-2.52(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.02-1.51(m,5H),1.27(s,6H),1.18-1.00(m,1H),0.80-0.60(m,4H).

化合物31-2：白色固体，收率40.08％，保留时间为34.747min。

LC-MS:m/z＝468.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),4.51-4.43(m,0.5H),4.38-4.27(m,0.5H),3.94(s,2H),3.69-3.53(m,0.5H),3.47-3.41(m,0.5H),3.40-3.37(m,0.5H),3.10-3.03(m,0.5H),2.89(s,2H),2.58-2.52(m,2H),2.48-2.43(m,1H),2.07-1.52(m,5H),1.27(s,6H),1.19-1.10(m,0.5H),1.09-1.00(m,0.5H),0.78-0.64(m,4H).

实施例38

(3R,5R)-1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺；(3S,5S)-1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺32-1-P1和32-1-P2；

(3S,5R)-1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺；(3R,5S)-1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺32-2-P1和32-2-P2

第一步3-甲基-5-氧代哌啶-1,3-二羧酸叔丁酯32b

将化合物32a(3.20g,12.34mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入戴斯-马丁试剂(10.47g,24.68mmol)，加毕，室温搅拌3小时。TLC检测原料反应完全，反应液浓缩，剩余物用(PE/EA＝1/1)打浆30分钟，过滤得到白色固体标题化合物32b(3.1g,粗品)，直接用于下一步。

第二步3-甲基-(Z)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代亚乙基)哌啶-1,3-二羧酸叔丁酯32c

将化合物32b(3.2g,粗品)和(三苯基膦)乙酸苄酯(9.89g,24.10mmol)溶于甲苯(40mL)中，加热至100℃反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液降至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)提纯得到黄色固体标题化合物32c(4.7g,两步收率98％)。

第三步2-(1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)哌啶-3-基)乙酸32d

将化合物32c(4.7g,12.07mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入钯碳(1.0g,10％)，加毕，氢气保护下室温反应16小时。TLC显示原料反应完全，反应液过滤，滤液浓缩得到黄色油状标题化合物32d(2.2g，收率61％)。

LC-MS:m/z＝300.2[M-H]^-.

第四步3-甲基-5-(2-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1,3-二羧酸叔丁酯32e

将化合物32d(500mg,1.66mmol)和IN-2(436mg,1.66mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入三乙胺(1.01g,9.96mmol)和1-丙基磷酸酐(4.22g,6.64mmol)，加毕，反应液加热至70℃反应3小时。TLC检测反应完全，反应液降至室温，加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝1/1)得到白色固体标题化合物32e(520mg,收率57％)。

LC-MS:m/z＝546.3[M+H]⁺.

第五步5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸甲酯32f

将化合物32e(520mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时。TLC显示反应完全，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状标题化合物32f(420mg,收率98％)。

LC-MS:m/z＝446.2[M+H]⁺.

第六步1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸甲酯32g

将化合物32f(420mg,0.94mmol)和乙酸酐(114mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(190mg,1.88mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，反应液加水(30mL)淬灭，二氯甲烷(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20/1)提纯得到白色固体标题化合物32g(350mg,收率76％)。

LC-MS:m/z＝488.3[M+H]⁺.

第七步1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-3-羧酸32h

将化合物32g(350mg,0.72mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠固体(58mg,1.43mmol)，加毕，室温搅拌2小时。TLC显示原料反应完全，反应液加入稀盐酸酸化至pH＝4，乙酸乙酯(30mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物32h(230mg,收率68％)。

LC-MS:m/z＝472.2[M-H]^-.

第八步1-乙酰基-5-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺32

将化合物32h(230mg,0.49mmol)和二甲胺(59mg,0.73mmol)溶于DMF(5mL)中，加入三乙胺(250mg,1.96mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(279mg,0.74mmol)，加完室温反应16小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-HPLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得标题化合物32-1-P1和32-1-P2以及化合物32-2-P1和32-2-P2。

化合物32-1-P1和32-1-P2：淡黄色固体，收率14％。

LC-MS:m/z＝501.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.69(d,J＝24.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),4.27(d,J＝11.2Hz,0.5H),3.95(s,2H),3.82(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.69-3.55(m,1H),3.09(d,J＝13.6Hz,1H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),2.78(s,3H),2.72-2.68(m,1H),2.56(s,1H),2.44-2.26(m,2H),2.01(d,J＝24.0Hz,3H),1.67(m,2H),1.27(s,6H).

化合物32-2-P1和32-2-P2：淡黄色固体，收率11％。

LC-MS:m/z＝501.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),4.43(dd,J＝26.8,8.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.82(dd,J＝40.0,14.4Hz,1H),3.60(s,1H),3.13(s,1H),3.02(d,J＝8.0Hz,3H),2.89(s,3H),2.80(s,3H),2.70(d,J＝14.0Hz,1H),2.39(dd,J＝24.8,11.6Hz,2H),2.16(s,1H),2.02(s,2H),1.88(d,J＝16.8Hz,2H),1.26(s,6H).

实施例39

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((5S,7R)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺33-1-1；

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((5R,7S)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺33-1-2；

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((5R,7R)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺33-2-1；

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((5S,7S)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺33-2-2

第一步1,4-二氧阿司匹林[4.5]癸-7-羧酸乙酯33b

将三氟甲磺酸三甲基硅酯(496mg,2.23mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至-60℃，加入化合物33a(3.8g,22.33mmol)和1,2-双(三甲基硅氧基)乙烷(5.07g,24.56mmol)，加毕，-60℃下反应3小时。TLC检测原料反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝9，加水(1000mL)稀释，加入二氯甲烷(100mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)纯化得黄色油状液体标题化合物33b(4.56g,收率95.31％)。

第二步7-(氰基甲基)-1,4-二氧阿司匹林[4.5]癸-7-羧酸乙酯33c

将化合物33b(4.56g,21.28mmol)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，降温至-70℃，氮气保护下，滴加二异丙基氨基锂(13.8mL,31.94mmol,2M)，搅拌1小时后滴加溴乙腈(3.83g,31.92mmol)和N,N-二甲基丙烯基脲(1.36g,10.64mmol)的THF(5mL)溶液。加毕，反应液升至室温反应15小时。TLC检测原料少量剩余。反应液加入饱和氯化铵(5mL)水溶液淬灭，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)纯化得黄色液体标题化合物33c(3.47g,收率64.38％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.33-4.09(m,2H),4.09-3.84(m,4H),2.79(dd,J＝51.4,16.6Hz,2H),2.09-1.48(m,8H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).

第三步1,4-二氧-9-氮杂二异[4.147.35]十四烷-8-酮33d

将化合物33c(1.42g,5.61mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(200mg)，室温下加氢反应48小时，TLC检测原料反应完全。反应液直接过滤，母液浓缩，经硅胶柱层析(EA)纯化得白色固体标题化合物33d(428mg,收率36.11％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.55(s,1H),3.96-3.73(m,4H),3.10(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),2.29-1.82(m,2H),1.80-1.08(m,8H).

第四步9-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.1.47.35]十四烷-8-酮33e

将化合物33d(330mg,1.56mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入钠氢(93mg,2.34mmol,60％)，搅拌30分钟后加入4-甲氧基氯苄(293mg,1.87mmol)和四正丁基溴化膦(52mg,0.16mmol)。加毕，室温反应16小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化得无色液体标题化合物33e(200mg,收率38.68％)。

第五步2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,7-二酮33f

将化合物33e(200mg,0.60mmol)溶于丙酮(5mL)中，加入对甲苯磺酸(10mg,0.060mmol)。室温反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝9，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化得无色液体标题化合物33f(140mg,收率81.20％)。

第六步7-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮33g

将化合物33f(50mg,0.17mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入乙酸铵(157mg,2.04mmol)和氰基硼氢化钠(12mg,0.20mmol)，加毕，室温反应15小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得无色粘稠液体标题化合物33g(30mg,收率61.19％)。

LC-MS:m/z＝289.2[M+H]⁺.

第七步1-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-3-(2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)脲33h

将化合物33g(263mg,0.91mmol)和化合物IN-2(348mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(184mg,1.82mmol)，加毕，室温反应15小时。TLC检测原料少量剩余。反应液加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经Pre-TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得白色固体标题化合物33h(收率56％)。

第八步(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-((5R,7S)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺33

将化合物33h(79mg,0.14mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入硝酸铈铵(230mg,0.42mmol)的水溶液(3mL)。室温反应4小时。TLC检测原料反应完全。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x2)萃取，合并有机层并用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经Pre-TLC(DCM/MeOH＝12/1)纯化得标题化合物33-1-1和33-1-2混合物、33-2-1和33-2-2混合物。33-1-1和33-1-2的混合物和33-2-1和33-2-2的混合物分别进行手性拆分得到化合物33-1-1、化合物33-1-2、化合物33-2-1、化合物33-2-2。

化合物33-1-1：黄色固体，收率22.38％，保留时间为9.133min。

LC-MS:m/z＝457.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.10(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.66-3.48(m,1H),3.17-3.14(m,2H),2.88(s,2H),2.05-1.83(m,3H),1.77-1.62(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.46-1.30(m,5H),1.26(s,6H).

化合物33-1-2：黄色固体，收率25.58％，保留时间为14.410min。

LC-MS:m/z＝457.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.10(s,1H),8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.69-3.48(m,1H),3.22-3.05(m,2H),2.88(s,2H),2.03-1.84(m,3H),1.75-1.63(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.47-1.30(m,5H),1.26(s,6H).

化合物33-2-1：黄色固体，收率18.50％，保留时间为7.907min。

LC-MS:m/z＝457.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.15(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.48(s,1H),4.29-4.00(m,1H),3.94(s,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.88(s,2H),1.98-1.71(m,5H),1.67-1.37(m,3H),1.27(s,6H),1.26-1.18(m,2H).

化合物33-2-2：黄色固体，收率19.77％，保留时间为10.690min。

LC-MS:m/z＝457.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.14(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.65-7.53(m,2H),7.48(s,1H),4.25-4.05(m,1H),3.93(s,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.88(s,2H),2.05-1.69(m,5H),1.67-1.37(m,3H),1.27(s,6H),1.28-1.15(m,2H).

实施例40

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氧-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺34

第一步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-氧化环己基)乙酰胺34b

将化合物IN-2(200mg,0.76mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，依次加入化合物34a(178mg,1.14mmol)，吡啶(360mg,4.55mmol)和1-丙基磷酸酐(50％in DMF,1930mg,3.03mmol)，加毕，反应液升温至80℃反应2小时。TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1/40)纯化得白色固体标题化合物34b(250mg,收率55％)。

第二步N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氧-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺34

将化合物34b(125mg,0.31mmol)溶于乙醇(2.2mL)中，依次加水(0.9mL)，碳酸铵(330mg,3.43mmol)和三甲基氰基硅烷(155mg,1.56mmol)，加毕，反应也升温至60℃反应5小时。TLC检测原料少量剩余，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经TLC-Prep(甲醇/二氯甲烷＝1/20)纯化得白色固体标题化合物34(82mg,收率56％)。

LCMS:m/z＝471.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.62(s,2H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.40-2.26(m,2H),2.18-2.03(m,1H),1.78-1.61(m,2H),1.60-1.47(m,4H),1.38(t,J＝12.8Hz,1H),1.27(s,6H),1.03-0.91(m,1H).

实施例41

N-(5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2,4-二氧代

-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙酰胺35

将化合物34(66mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入碳酸钾(39mg,0.28mmol)和碘甲烷(30mg,0.21mmol)，加毕，反应液室温反应24小时。TLC检测原料剩余，补加碘甲烷(30mg,0.21mmol)，继续室温反应72小时。TLC检测反应完全，反应液加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经TLC-Prep(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化得白色固体粗品，该粗品经HPLC-Prep纯化得白色固体标题化合物35(39mg,收率57％)。

LCMS:m/z＝485.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.59(s,1H),8.78(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),3.95(s,2H),2.89(s,2H),2.81(s,3H),2.41-2.26(m,2H),2.20-2.04(m,1H),1.78-1.37(m,7H),1.27(s,6H),1.09-0.94(m,1H).

实施例42

(1S,3R)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-氰基环己烷-1-甲酰胺；(1R,3S)-3-(2-((5-氯-4-(5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧乙基)-N-氰基环己烷-1-甲酰胺36-P1和36-P2

参考化合物1的合成方法，以中间体1f和单氰胺为原料，合成得到目标化合物36-P1和36-P2(白色固体)。

LC-MS:m/z＝455.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.60(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),3.95(s,2H),2.90(s,2H),2.41-2.13(m,3H),1.94-1.55(m,5H),1.27(s,6H),1.22-0.74(m,4H).

测试例1化合物对CDK9体外酶活性抑制作用的测试

使用100％的DMSO将化合物3倍稀释10个浓度点，并转移至检测板内。离心后，每孔加入5μL的CDK9/CyclinT1酶稀释液，1000rpm离心1min，常温下孵育10min。随后，加入5μL的Substrate Mix(pRb-Protein-biotin和ATP的混合液)，1000rpm离心1min，30℃下开始酶反应120min。最后，加入10μL的Antibody mix(Anti-pRb(Ser780)-EuK和XL665的混合液)，1000rpm离心1min，常温继续孵育120min。使用Envision对反应产物进行检测，并根据检测的结果计算出待测化合物的IC50值。

使用内插法计算化合物抑制率：分别计算阳性对照和阴性对照的平均值，使用公式：单孔抑制率＝1-(单孔信号值-阳性对照信号平均值)/(阴性对照信号平均值-阳性对照信号平均值)即可计算出化合物孔的抑制率。

表1本发明中化合物对CDK9酶活性的抑制IC₅₀(nM)

结论：本发明化合物对CDK9具有明显的抑制作用。

测试例2化合物在pH7.4的PBS中的溶解度测定

(1)化合物储备液制备

制备10mM DMSO受试物和对照化合物孕酮储备液。

(2)制备PBS

a)取1.152mL H 3PO 4加入到100mL纯水中制备成100mM H 3PO 4溶液。

b)称取1.42g Na 2HPO 4加入到100mL纯水中制备成100mM Na 2HPO 4溶液。

c)称取1.20g NaH 2PO 4加入到100mL纯水中制备成100mM NaH 2PO 4溶液。

混合100mM Na 2HPO 4和100mM NaH 2PO 4至pH为7.4。

(3)表观溶解度测定的试验步骤

取15μL10 mM样品储备液加入96孔架上的玻璃瓶中，将485μL的PBS添加到无盖溶解度样品板的每个小瓶中。试验样品进行双平行制备。向小瓶中加入一根搅拌棒，并用PTFE/硅胶塞密封。然后将溶解度样品板转移至Eppendorf混旋振荡器中，并在25℃、1100rpm条件下孵育2小时。孵育完成后，取下塞子，用磁铁取走搅拌棒。将溶解度样品板上的样品转移到过滤板上。用真空装置把样品过滤。从上清液中取5μL并加入5μL DMSO，然后再加入490μL含有内标的水和乙腈混合液(v：v＝1：1)。根据峰型，用一定比例的超纯水稀释样品。根据溶解度值和LC-MS信号响应调整稀释因子。

(4)300nM标准品的制备

取6μL 10mM DMSO标准品于剩余空的孔位中，加入194μL DMSO得到300μM的标准品.取5μL 300μM DMSO标准品于新的板子中，加入5μL PBS和490μL含有内标的水和乙腈混合液(v：v＝1：1)，得到3μM的标准品。然后转移20μL 3μM标准品于新的板子中，加入180μL含有内标的水和乙腈混合液(v：v＝1：1)得到最终浓度为300nM的标准品。标准品的浓度可能会根据LC/MS的信号响应作适当的调整。

(5)数据处理

所有数据的计算均在Microsoft Excel进行。利用LC/MS/MS分析样品，并通过已知浓度的标准品对试验样品进行分析和定量，测试化合物的溶解度计算公式如下：

溶解度值＝样品面积比×样品稀释因子×标准品浓度/标准品面积比

如果化合物的溶解度值未在特定的限定值内，则此次结果不被接受，需重新试验进行验证。结果见表2。阳性化合物ALM-1095-P2(071P2)为专利CN113173924B中的化合物2-2。

表2本发明中化合物的溶解性数据

结论：本发明化合物溶解性优于阳性化合物，满足注射液要求。

测试例3化合物在人肝微粒体中代谢稳定性的研究

(1)待测药和阳性药的稀释

制备100μM的受试物和阳性对照品(维拉帕米)储备液，将2μL 10mM的DMSO储备液加入到198μL乙腈中。

(2)孵育过程

实验在两种条件下孵育：a)添加辅助因子(25μL的10mM的NADPH以形成终浓度为0.25mg/mL的微粒体和1mM NADPH)；b)不添加辅助因子(在孵育过程中添加25μL的100mM磷酸盐缓冲液以形成终浓度为0.25mg/mL的微粒体)。孵育体系在37℃预孵育10分钟。

加入2.5μL浓度为100μM的阳性对照药和受试物起始反应。维拉帕米作为试验的阳性对照药。受试物和阳性对照药的终浓度为1μM。孵育过程在37℃水浴中进行。

(3)终止反应

分别于时间点0.5、5、15、30、45和60分钟取样25μL，加入125μL的含内标(100nM阿普唑仑，200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁脲)的冷乙腈中终止反应。

(4)取样

每个时间点在3,220g和4摄氏度下离心30分钟。将每个化合物的100μL上清液转移到相应孔中含有100μl纯水的96孔分析板中。以1000rpm摇晃分析板2分钟，用LC-MS/MS进行分析。所有样品双平行制备。

(5)数据处理

所有计算均在Microsoft Excel软件中进行.通过提取离子图谱确定峰面积并用于计算每个时间点母药的剩余百分数。通过剩余百分数的自然对数与孵育时间进行线性拟合，计算清除率常数k。

体外半衰期(t 1/2)通过斜率计算：

in vitro t 1/2＝-0.693/k

通过以下公式由体外半衰期(t 1/2)计算体外固有清除率(单位μL/min/mg)：

结果见表3。阳性化合物ALM-1095-P2(071P2)为专利CN113173924B中的化合物2-2。

表3本发明中化合物的人肝微粒体稳定性数据

结论：本发明化合物在人肝微粒体稳定性与阳对药相当，满足化合物在体内快速清除的要求，从而实现有效抗肿瘤，并降低药物在体内的停留，最终降低了药物对人体的毒性。

需要声明的是，本发明通过上述实施例来说明本发明的CDK9抑制活性，以此证明其用于与CDK9过表达相关疾病的治疗或者缓解方面的治疗用途。

同时，本发明的化合物在水中的溶解性非常优异，并且提示了体内代谢稳定性，有着非常广阔的产业界应用前景。

本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims

1.式(I)所示的吡啶乙酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，

其中：

L¹为C1-C3的亚烃基、-NH-、或-O-；

n为0-4的整数，n为2以上时，多个R²可以相同的也可以不同，

R³选自下述基团中的一种，

Z为N或CH；

R^c独立地选自氢、卤素、氰基、C(O)NH₂、C(O)NHR^b1、C(O)NR^b1R^b2、C(O)R^b、五元或六元杂芳基或取代或未取代的C₁-C₃的烷基；

R^d独立地选自卤素、羟基、氰基、＝O或取代或未取代的C1-C3烷基，

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，式(I)所示的吡啶乙酰胺类化合物具有以下式(II)～式(V)所述的结构，

式(II)～式(V)中，X表示卤素或OMe，Z为CH或N，

L¹、环A、R²、R^c与式(I)中表示的意义相同。

3.如权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，

环A为选自4-8元环烷基或杂环基、6-10元的稠环烷基或稠杂环基、7-10元的桥环烷基或桥杂环基、7-10元的螺环烷基或螺杂环基。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，

环A为选自以下基团：

5.如权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，

n为0～2的整数，R²选自以下基团：

6.如权利要求1-5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其为以下具体化合物中的一种：

标注*的C原子为手性碳原子。

7.一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂，

所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的权利要求1-6中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药的无菌粉末。

9.如权利要求1-6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备细胞周期依赖蛋白激酶CDK9家族抑制剂中的用途。

10.如权利要求1-6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗癌症药物中的用途，所述癌症为实体癌或血液癌；优选地，所述实体癌为滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结直肠癌或肺癌；优选地，所述血液癌为急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞性白血病。