JP7381170B2 - 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents
受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用 Download PDFInfo
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Description
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
文脈で特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有することを意図している。本明細書で使用される技術への言及は、これらの技術に対する変化、又は当業者に明らかであるような等価な技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解される技術を指すことを意図している。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義は本発明をより良く例示するために述べられている。
)、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チエニル(エン)(
)、ジヒドロインドリル(エン)(
)、ジヒドロイソインドリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]ジチオリル(エン)(
)、ベンゾ[d][1,3]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[c][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、3H-ベンゾ[d][1,2]オキサチオリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル(エン)(
)、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾリル(エン)(
)、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル(エン)(
)、クロマニル(エン)(
)、2H-クロメニル(エン)(
)、4H-クロメニル(エン)(
)、ジヒドロベンゾチオピラニル(エン)(
)、2H-チオクロメニル(エン)(2H-チオクロメン、
)、4H-ベンゾチオピラニル(エン)(4H-チオクロメン、
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロイソキノリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,4,4a,8a-テトラヒドロキノキサリニル(エン)(
)、1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロキナゾリニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジニル(エン)(
)、2,4,4a,8a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジニル(エン)(
)、3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]チアジニル(エン)(
)を含む。架橋系には、例えば8-アザスピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンも含まれる。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及び複素環は、1つ又は複数の(例えば、1、2、3又は4個の)適切な置換基で、任意選択で置換されていてもよい。
)、実線くさび(
)又は点線くさび(
)を使用して本明細書で描かれ得る。不斉炭素原子との結合を描くための実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体(例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物等)が含まれることを示すことを意図している。不斉炭素原子との結合を描くための実線又は点線くさびのいずれかの使用は、示される立体異性体が存在することを示すことを意図している。ラセミ化合物で存在する場合、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために実線及び点線くさびが使用される。特に明言しない限り、本発明の化合物が、シス及びトランス異性体を含む立体異性体、R及びSエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにこれらの混合物として存在することができることを意図している。本発明の化合物は、2種以上の異性を示し、その混合物からなることができる(ラセミ体及びジアステレオマー対など)。
一般的に、本発明は、式(I)の構造:
(式中、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2は以下の意味(1)、(2)、(3)又は(4)に記載される定義を有し:
(1)R1a、R1b及びX1は一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2はCR10又はNであり;
R2aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
又は
(2)R1a、R2a、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10又はNであり;
X2はCR15であり;
R15は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択される;
又は
(3)R1aは、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1はCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2はCR10又はNである;
又は
(4)X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されている;
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(1)、(2)、(3)及び(4)のいずれか1つに記載される定義を有する場合、
Y及びZはそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4はそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10はそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールは、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xは、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a、R1b、X1、R2a、R2b及びX2が、意味(4)に記載される定義を有する場合において、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について列挙されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
X1及びX2がそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
R1a及びR2aがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R1aの利用可能な環原子が、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Y基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されている;並びに/或いはR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールであり、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Y及びZがそれぞれ独立的に、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
好ましくは、Y及びZがそれぞれ独立的に、NR10;1つ、2つ、3つ又はそれより多いエポキシ又はオキソ基で置き換えられたC1~3アルキレン;1つ又は2つのCH2がO、S又はNR10から独立的に選択される基で置き換えられたC1~3アルキレン(式中、C1~3アルキレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置換されており、C2~3アルケニレンはハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている)からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2であり;
但し、
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない;又はR2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Yが-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない、
式(I)の構造を有する上記の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
(式中、R1b及びR2bはそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を有する。
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、ヘテロアリールは好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキレン、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される。
(式中、R1bはHであり;
X3は-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-又は-NR10-S(=O)y-、好ましくは-O-C(=O)-又は-NR10-C(=O)-であり;
R1a、X1、R2a、R2b、X2、R3及びR4は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
を有する。
R1aがC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリール、好ましくはフェニルである。
(式中、
環A及び環Bはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
(式中、
R5a及びR5bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R7は存在しない、又はR10であり;
X1、R10及びYは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
m及びnはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
(式中、
環C及び環Dはそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリール、好ましくはC5~7環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基(シクロペンチル若しくはシクロヘキシルなど)、フェニル又は5~6員ヘテロアリールであり;
は単結合又は二重結合を意味する)
を有する。
(式中、
R6a及びR6bは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、R10であり;
R8は存在しない、又はR10であり;
X2、R10及びZは上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
p及びqはそれぞれ独立的に、0、1、2又は3である)
を有する基である。
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)
から選択される構造を有する。
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(2)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(3)の基が、
から選択される構造を有し;
他の好ましい実施形態では、式(4)の基が、
から選択される構造を有し;
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
好ましくは、式(1)の基及び式(3)の基がそれぞれ、
から選択される構造を有する。
(式中、a、b及びcによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
(式中、t、u及びvによって識別される結合
のうちの1つ又は2つは二重結合を表し、残りは単結合を表す)
を有する基である。
から選択される構造を有し;
いくつかのより好ましい実施形態では、式(8)の基が、
から選択される構造を有する
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、R10、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りである)。
好ましくは、
(式中、
f及びgは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、0、1、2又は3であり;
C1~8アルキルは、それぞれの存在において、1つ、2つ又は3つのR13によって任意選択で置換されており;
上記R1a、R1b、R2a、R2b、X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
上記R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり;
好ましくは、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、単結合;NR10;O;S;並びにハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から、特にF、Cl、C1~4アルキル-O-(CH3-O-など)、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されているメチレン、エチレン、-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-、-NR10-CH2-、-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-からなる群から選択される)
の構造を有する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りである。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリールからなる群;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、-OR11及び-NR11R12;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、-OC1~6アルキル(メトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシなど)、アミノ、C1~4アルキル(メチル、エチル若しくはイソプロピルなど)又はC3~7環状ヒドロカルビル基(シクロプロピルなど)、5~7員単環式複素環式基、フェニル及び5~6員ヘテロアリール;
好ましくは、H、F、Cl、Br、I、OH、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル;
より好ましくは、F、Cl、OH、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル
からなる群から選択される。
R1a、R1b及びX1が一緒になって、
(i)
又は
(ii)
(式中、
環
は、飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基又は飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基であり;
XはC、CR10又はNであり;
R1cは、飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、C6~10アリール及び5~14員ヘテロアリール、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、-C1~6アルキレン-C6~10アリール、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択される)
を表し;
X2がCR10又はNであり;
R2aが、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R2bが、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
任意選択で、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、C3~10環状ヒドロカルビル基;3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R2aの利用可能な環原子が、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つ以上の環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
Zが、単結合;NR10;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
(式中、環
は、飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;
好ましくは、前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を任意選択でさらに含有し;より好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
である)
を有する。
(式中、環
は、
飽和若しくは部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、好ましくはC3~7環状ヒドロカルビル基、より好ましくはC3~6環状ヒドロカルビル基であり;好ましくは、前記環状ヒドロカルビル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される;
又は
飽和若しくは部分不飽和3~10員複素環式基、好ましくは3~7員複素環式基、より好ましくは3~6員複素環式基であり;前記複素環式基は、N、O及びSから独立的に選択される1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含有し;好ましくは、前記複素環式基は、
からなる群から選択され、より好ましくは
からなる群から選択され、より好ましくは
であり、*で識別されるC原子はR1c及びX3に接続されている)
を有する。
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、4~6員複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-(4~6員複素環式基)、-C1~4アルキレン-フェニル及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C3~6環状ヒドロカルビル基、フェニル、-C1~4-アルキレン-C3~6環状ヒドロカルビル基及び-C1~4アルキレン-フェニルからなる群から選択され;
好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチルメチレン、シクロペンチルエチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、フェニルメチレン-及びフェニルエチレン-からなる群から選択され;
より好ましくは、フェニルである。
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、1-ヘプチル、1-オクチルなどのC1~6アルキル;
ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニルなどのC2~6アルケニル;
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルなどのC2~6アルキニル;
C5~7環状ヒドロカルビル基などのC3~7環状ヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル;
5~7員単環式複素環式基;
、好ましくは
、より好ましくは
などの8~10員ベンゾ縮合複素環式基;
フェニル;及び
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル、より好ましくはチエニル又はフリル、より好ましくはチエニルなどの5~6員ヘテロアリール;
-C1~6アルキレン-C6~10アリール、好ましくは-C1~4アルキレン-C6~10アリール、より好ましくはフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-;及び
-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)、好ましくは-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)、より好ましくは-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)及び-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)(式中、前記ヘテロアリール基は、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びフラニル並びにそのベンゾ誘導体からなる群から選択され、より好ましくはチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される)
からなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている。
そのため、縮合環系Q2が、いくつかの好ましい実施形態では、式(b)の構造を有する基;いくつかのより好ましい実施形態では、式(3)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(4)の構造を有する基;他のより好ましい実施形態では、式(6)、好ましくは式(8)の構造を有する基である。
など)、-C(=O)NR11S(=O)yR12(
など)、-C(=O)NR11R12、-S(=O)yOR11又は-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12(
など)
であり、R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りである。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
R1a、R2a、R1b及びR2bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10又はNであり;
X2がCR15であり;
R15が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニル(式中、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和5~7員単環式複素環式基;C6~10アリール;5~6員ヘテロアリール;-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基、-C1~4アルキレン-飽和又は部分不飽和5~7員複素環式基;-C1~4アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される、
上記の式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグを提供する。
好ましくは、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C6~10アリール、5~6員ヘテロアリール、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~6員ヘテロアリール)からなる群から選択される。
置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
R1aが、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基、及び-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1b、R2a及びR2bがそれぞれ独立的に、OH;C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
X1がCR10、N、O又はSであり;但し、X1がO又はSである場合、R1bは存在せず;
X2がCR10又はNであり;
X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O);S(=O)y;並びに-O-C(=O)-、-S-C(=O)-、-O-S(=O)y-、-NR10-C(=O)-及び-NR10-S(=O)y-(式中、O、S、NR10はX1又はX2に接続されている)からなる群から選択され;好ましくは、X3及びX4がそれぞれ独立的に、C(=O)、-OC(=O)-又は-NR10-C(=O)-からなる群から選択され;
R3、R4及びR10がそれぞれ独立的に、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11-OH、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から選択され;
R11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から選択され;
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13が、それぞれの存在において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6~12アラルキル、-OR11、-SR11、-OC(=O)R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12、-C(=O)NR11S(=O)yR12、-S(=O)yR11、-S(=O)yOR11、-S(=O)yNR11R12、-S(=O)yNR11S(=O)zOR12、-S(=O)yNR11C(=O)R12、-S(=O)yNR11C(=O)OR12、-NR11R12、-NR11-C(=O)R12、-NR11-C(=O)OR12、-NR11-S(=O)y-R12、-NR11-C(=O)-NR11R12、-C1~6アルキレン-OR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)R11、-C1~6アルキレン-C(=O)OR11、-C1~6アルキレン-S(=O)xR11、-C1~6アルキレン-S(=O)yOR11、-C1~6アルキレン-OC(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-C(=O)NR11-S(=O)yR12、-C1~6アルキレン-NR11-C(=O)NR11R12、-C1~6アルキレン-OS(=O)yR11、-C1~6アルキレン-OS(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11-S(=O)yNR11R12、-C1~6アルキレン-NR11R12及び-O-C1~6アルキレン-NR11R12からなる群から独立的に選択され;置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルが、ハロゲン、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;複素環式基、アリール又はヘテロアリールが、置換基である場合、環C原子を介して、又は可能である場合、環N原子を介して、分子の残りに接続されており;
xが、それぞれの存在において、独立的に0、1又は2であり;
y及びzが、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、1又は2である、
式(I)の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、N-オキシド、同位体標識化合物、代謝産物若しくはプロドラッグに関する。
好ましくは、OH、C1~4アルキル、飽和又は部分不飽和C3~7環状ヒドロカルビル基及びC6~10アリールからなる群から選択される。
好ましくは、置換基R13について定義されるアルキル、アルキレン、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル及びヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、OH、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル、ハロゲン化C1~4アルキル、C5~6環状ヒドロカルビル基、5~7員単環式複素環式基、フェニル、5~6員ヘテロアリール;好ましくはF、Cl、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル及びハロゲン化C1~4アルキルからなる群から独立的に選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い置換基によって任意選択でさらに置換されており;
R11、R12及びyが上記の第1の態様による実施形態のいずれかに定義される通りであり、いくつかのさらに好ましい実施形態では、R11及びR12について定義されるC1~6アルキル、C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール、5~14員ヘテロアリール及びC6~12アラルキルがさらには置換されていない。
(式中、
PGは、アミノ保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)であり;
Hal1及びHal2は、同じである又は異なり、F、Cl、Br又はIなどのハロゲンであり;
残りの基は上記の実施形態のいずれかに定義される通りである);
ステップ1:化合物IN-1と化合物SM-1を反応させて化合物IN-2を得るステップ
反応を、好ましくは塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルムを含む、ハロゲン化メタンなどのハロゲン化炭化水素である適切な有機溶媒中で好ましくは行う。反応を、好ましくはジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びピリジンを含む、有機アミンなどの有機塩基である適切な塩基の存在下で好ましくは行う。反応を、好ましくは0~10℃、例えば0~8℃、1~6℃又は2~5℃である適切な温度で好ましくは行う。
ステップ2:化合物IN-2を、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、式(I)の化合物を得るステップ。
(式中、
R’は、C1~4アルキルなどのC1~6アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり;
残りの基は上記の反応スキーム1に定義される通りである);
ステップ1:上記の反応スキーム1のステップ1に記載されるように、化合物IN-1’を化合物SM-Iと反応させて、化合物IN-2を得るステップ;
ステップ2:化合物IN-2’を、上記の反応スキーム1のステップ2に記載されるように、PGに適した条件下(好ましくは1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中及びHClなどの酸の存在下)で脱保護して、化合物IN-3’を得るステップ;
ステップ3:化合物IN-3’を適切なアルコールでエステル化して、化合物IN-4’を得るステップ;
反応を、好ましくは適切な触媒の存在下、例えばSOCl2の存在下で行う。適切なアルコールは、C1~6アルカノール、例えばC1~4アルカノール、好ましくはメタノール又はエタノールであり得る。
ステップ4:化合物IN-4’を、ステップ1と同様の条件下、化合物SM-IIと反応させて、化合物IN-5’を得るステップ;及び
ステップ5:エステルIN-5’を適切な条件下で加水分解して、式I’の化合物を得るステップ。
ニューロパチー状態(原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー)又は同状態に関連する症状(知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む)、好ましくは神経因性疼痛;続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー;腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群;反復行動(タイピング若しくは組み立てラインの作業など)によって引き起こされるニューロパチー;抗レトロウイルス薬(ザルシタビン及びジダノシンなど)、抗生物質(メトロニダゾール及びイソニアジドなど)、金化合物、化学療法薬(ビンクリスチンなど)、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー;感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー(ギランバレー症候群など)が含まれる;
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態;
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害;
炎症を特徴とする状態(化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷;関節リウマチなどの自己免疫疾患;クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患;骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む)により得る炎症性疼痛;
上記のニューロパチー状態(末梢性ニューロパチーなど)並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害;
がん(白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む);及び非がん性増殖性障害(疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む)を含む細胞増殖性障害;
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療される障害の症状の1つ又は複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。
化合物C1-1(1015mg、5mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)及び水(20mL)に溶解し、Na2CO3(795mg、1.08mol)及び(Boc)2O(136mg、0.81mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(20mL)を添加し、酢酸エチル(40mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(40mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、引き続いて無水硫酸ナトリウム(10g)を添加して、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(1.07g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
化合物C1-2(460mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(808mg、8mmol)及びSM2(462mg、2mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1(0.1%ギ酸)]によって分離して、化合物C1-3(700mg、白色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.0 [M+Na]+.
化合物C1-3(700mg、1.65mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、HClの1,4-ジオキサン中溶液(5mL、1,4-ジオキサン中、4.0M)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、化合物C1-4(535mg、白色固体、収率:100%)を得た。
MS m/z (ESI): 326.0 [M+H]+.
化合物C1-4(535mg、1.65mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(667mg、6.6mmol)及びSM1(420mg、1.65mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮し、次いで、分取高速液体クロマトグラム[CH3CN/H2O、5%~40%、(0.1%CF3COOH)]によって分離して、化合物C1(350mg、白色固体、収率:39%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 16.9, 7.9 Hz, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.13 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (d, J =13.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63(m, 2H), 2.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 545.0 [M+H]+.
化合物C1-1(4.06g、20mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)及び水(40mL)に溶解し、Na2CO3(3.18g、30mol)及び(Boc)2O(4.76g、22mol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを蒸発させ、引き続いて精製水(60mL)を添加し、酢酸エチル(80mL)で抽出した。2N HCl溶液を滴加することによって、水相をpH=4~5に調整し、次いで、n-ブタノール(80mL×2)で抽出した。n-ブタノールを合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C1-2(4.05g、白色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 231.0 [M+H]+.
化合物C1-2(3.24g、13.9mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(5.62g、55.6mmol)及びSM1(3.55g、13.9mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C2-1(3.62g、白色固体、収率:60%)を得た。
MS m/z (ESI): 394.0 [M+H-56]+.
化合物C2-1(3.62g、8.24mmol)を無水メタノール(40mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(1.47g、12.4mmol)を滴加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。次いで、残渣をジクロロメタン(80mL)で溶解し、飽和ブライン(50mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-2(2.90g、白色固体、収率:95%)を得た。
MS m/z (ESI): 364.0 [M+H]+.
化合物C2-2(2.90g、8.0mmol)を無水ジクロロメタン(60mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.23g、32mmol)及びSM2(1.84g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(50mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、引き続いて濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1~10:1)によって分離して、化合物C2-3(2.80g、白色固体、収率:64%)を得た。
MS m/z (ESI): 559.0 [M+H]+.
化合物C2-3(2.80g、5.0mmol)を無水メタノール(30mL)及び水(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(1.6g、40mmol)を添加した。反応溶液を40℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールを回転蒸発によって除去した。水(60mL)を添加することによって、残渣を溶解し、2N HCl溶液を滴加することによって、pH=4~5に調整して、白色沈殿を得た。混合物を濾過し、白色固体を水(50mL)ですすぎ、次いで、減圧下で濃縮した。白色固体を回転蒸発によって乾燥させて、その中の水を除去して、化合物C2(2.5g、白色固体、収率:93%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.74 (s, 1H), 7.39 - 7.27(m, 12H), 7.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 6H), 4.39 (s, 1H), 3.92 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67 (s,1H), 2.42 (t, J = 10.2 Hz, 2H).
MS m/z (ESI): 544.9 [M+H]+.
化合物C2-2(100mg、0.27mmol)及びトリエチルアミン(82mg、0.81mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に添加した。0℃に冷却した後、トリホスゲン(80mg、0.27mmol)を添加した。さらに0.5時間撹拌した後、ジペンチルアミン(43mg、0.27mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。ジクロロメタン(30mL)を添加した後、これを飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって分離して、化合物C7-1(80mg、白色固体、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 546.4 [M+H]+.
化合物C7-1(80mg、0.15mmol)をメタノール(8mL)及び水(6mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(59mg、1.5mmol)を室温で添加し、次いで、40℃に加熱し、16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、1N希塩酸でpH5に調整し、次いで、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%TFA)=30%~70%)によって分離して、化合物C7(10mg、白色固体、収率:12.8%)を得た。
1H NMR(400 MHz, -DMSO-d6): δ 12.81 (brs, 1H), 7.57 (d, J =7.6, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (s, 1H),3.55 - 3.52 (m, 1H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m,1H), 1.39 - 1.31 (m, 4H), 1.25 - 1.18 (m, 4H), 1.14 - 1.08 (m, 4H), 0.82 (t, J= 7.6 Hz, 6H).
MS m/z (ESI): 532.8 [M+H]+.
化合物C77-1(10g、44.8mmol)及びトリエチルアミン(13.6g、133.4mmol)を1,2-ジクロロエタン(150mL)に溶解し、トリホスゲン(13.2g、44.8mmol)を0℃で、少しずつ添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。その後、反応溶液を飽和ブライン(60mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:石油エーテル=1:10)によって分離して、化合物C77-2(7.2g、黄色固体、収率:57%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H),7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.34 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.93 (d,J = 5.2Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 285.7 [M+H]+.
化合物1-2(5.8g、25mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(7.6g、75mmol)及びC77-2(7.2g、25mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(100mL)で1回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C77-3(10g、黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H-56]+.
化合物C77-3(10g、20.9mmol)を無水メタノール(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(10mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)をそこに添加した。次いで、これを酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(40g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)によって分離して、化合物C77-4(4g、淡黄色固体、収率:50.6%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 5.30(s, 1H), 4.81 (brs, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m,2H), 3.14 (s, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.55 (t, J =10.8 Hz, 1H ).
MS m/z (ESI): 379.7 [M+H]+.
化合物C77-4(4g、10.5mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(3.2g、31.5mmol)及びSM2(2.43g、8.0mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(80mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(60mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(30g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C77-5(5.4g、淡黄色固体、収率:90%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H),7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 8H), 7.12 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H),4.08 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.8Hz,1H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 574.5 [M+H]+.
化合物C77-5(5.3g、9.2mmol)を無水メタノール(100mL)及び水(40mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(2.2g、55.2mmol)を添加した。反応溶液を室温で3時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)で溶解し、次いで、白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、これを濾過した。白色固体を水(50mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C77(4.5g、淡黄色固体、収率:88%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz,1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.37 -7.25 (m, 8H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.31 - 3.89 (m,4H), 3.58 (s, 1H), 3.34 (brs, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 560.7 [M+H]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.28 (m, 6H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (m, 4H),4.28 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.70 (m,1H), 2.36 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 651.1 [M+H]+.
化合物C77-5(80mg、0.14mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、これを30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C51-1(20mg、淡赤色固体、収率:24%)を得た。
MS m/z (ESI): 592.4 [M+H]+.
化合物C51-1(20mg、0.38mmol)を無水メタノール(6mL)及び水(3mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(15mg、3.8mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(150mL)を添加することによって溶解し、1N HCl溶液を滴加することによってpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~60%)によって分離して、化合物C51(2.5mg、白色固体、収率:13%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 7.70 - 7.51 (m,6H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.89(d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.21 (d, J = 22 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m,2H), 3.02 - 2.95 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 578.7 [M+H]+.
化合物C53-1(2.16g、20mmol)、C53-2(5.5g、20mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g、2mmol)及び炭酸セシウム(13g、40mmol)をジオキサン(100mL)に溶解した。反応物を100℃で16時間加熱した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、これを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:8)によって分離して、化合物C53-3(2.5g、黄色固体、収率:49%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.62(m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (ESI): 257.0 [M+H]+.
化合物C53-3(2.5g、9.8mmol)及びリン酸カリウム(3.1g、14.6mmol)をエチレングリコール(50mL)に溶解し、次いで、100℃で16時間反応させた。冷却し、水(100mL)を添加した後、酢酸エチル(50mL×3)を抽出のために添加し、引き続いて飽和ブライン(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)上で30分間脱水させた。濾過し、濃縮した後、粗化合物C53-4が得られた(2g、黒色固体、収率:100%)。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68(dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 6H).
MS m/z (ESI): 211.0 [M+H]+.
化合物53-4(1.9g、9mmol)及びトリエチルアミン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリホスゲン(2.9g、10mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C53-5(1.5g、黒色固体、収率:61%)を得た。
MS m/z (ESI): 272.8 [M+H]+.
化合物C1-2(127mg、0.55mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(112mg、1.1mmol)及びC53-5(150mg、0.55mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C53-6(150mg、淡黄色固体、収率:58%)を得た。
MS m/z (ESI): 489.0 [M+Na]+.
化合物C53-6(150mg、0.32mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C53-7(50mg、淡黄色固体、収率:41%)を得た。
MS m/z (ESI): 381.1[M+H]+.
化合物53-7(50mg、0.13mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(27mg、0.26mmol)及びSM2(30mg、0.13mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C53-8(60mg、淡黄色固体、収率:79%)を得た。
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
化合物53-8(60mg、0.1mmol)を無水メタノール(4mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加してpH=4~5とした。白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C53(25mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.37 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 5H), 6.69(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m,2H), 2.91 - 2.80 (m, 3H).
MS m/z (ESI): 561.8[M+H]+.
化合物C53-4(100mg、0.48mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した。温度を0℃に低下させた後、NaH(19mg、0.48mmol)を添加し、次いで、0.5時間撹拌した。ヨードメタン(68mg、0.48mmol)を反応溶液に添加し、室温で1時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。氷水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(5g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-1(80mg、淡黄色固体、収率:74.7%)を得た。
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m,4H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 225.0 [M+H]+.
化合物C96-1(80mg、0.36mmol)及びピリジン(1.8g、18mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解し、トリホスゲン(106mg、0.36mmol)を0℃で、少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。DCM(20mL)を添加した。次いで、反応溶液を飽和ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、30分間乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C96-2(100mg、淡赤色固体、収率:97%)を得た。
MS m/z (ESI): 287.0 [M+H]+.
化合物C1-2(80mg、0.35mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(106mg、1.05mmol)及びC96-2(100mg、0.35mmol)を順次添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(30mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮して、化合物C96-3(140mg、淡黄色固体、収率:83%)を得た。
MS m/z (ESI): 425.0 [M-56+H]+.
化合物C96-3(140mg、0.29mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(0.5mL)を滴加した。反応溶液を50℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。次いで、これを酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させた。その後、これを濾過し、濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C96-4(60mg、淡黄色固体、収率:52%)を得た。
MS m/z (ESI): 395.0 [M+H]+.
化合物C96-4(60mg、0.15mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリエチルアミン(46mg、0.26mmol)及びSM2(35mg、0.15mmol)を順次添加した。反応溶液を35℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C96-5(50mg、淡黄色固体、収率:55%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.0 [M+H]+.
化合物C96-5(50mg、0.085mmol)を無水メタノール(5mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)で溶解し、引き続いて白色沈殿が生じるまで、1N HCl溶液を滴加して、pH=4~5とした。次いで、白色固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、化合物C96(35mg、白色固体、収率:71%)を得た。
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m,2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 4.29 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.77(m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 576.0 [M+H]+.
化合物C2-1(550mg、1.22mmol)及びトリエチルアミン(247mg、2.44mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(183mg、1.34mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で0.5時間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(30mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-1(500mg、黄色油状物、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 448.7 [M+H]+.
化合物C31-1(450mg、1mmol)及びトリエチルアミン(202mg、2mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:2)によって分離して、化合物C31-2(400mg、黄色固体、収率:92%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (brs, 2H), 7.43(brs, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.86- 3.78 (m, 1H), 3.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.33 (m,1H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 430.7 [M+H]+.
化合物C31-2(300mg、0.7mmol)を無水ジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温でゆっくり添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を濃縮乾固させ、引き続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C31-3(240mg、淡黄色固体、収率:99%)を得た。
MS m/z (ESI): 348.8 [M+H]+.
化合物31-3(240mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.38mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、SM2(159mg、0.69mmol)を室温で添加し、反応溶液を30℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、ジクロロメタン(20mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(20mL×3)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=2:1)によって分離して、化合物C31-4(200mg、黄色油状物、収率:53%)を得た。
MS m/z (ESI): 544.0 [M+H]+.
化合物31-4(180mg、0.33mmol)及びトリエチルアミン(100mg、1mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(77mg、0.36mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(100mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(20mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ジクロロメタン=1:3)によって分離して、化合物C31-5(160mg、黄色固体、収率:91%)を得た。
MS m/z (ESI): 525.8 [M+H]+.
化合物C31-5(100mg、0.19mmol)、アジ化ナトリウム(15mg、0.28mmol)、塩化リチウム(8mg、0.19mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(3mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~70%)によって精製して、化合物C31(45mg、白色固体、収率:42%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (brs, 1H), 7.49 (brs, 1H),7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 6H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.6Hz, 4H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.93 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 568.8 [M+H]+.
化合物C50(160mg、0.28mmol)及びトリエチルアミン(56mg、0.56mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、クロロギ酸ブチル(45mg、0.33mmol)を0℃で添加し、反応溶液を0℃で30分間反応させた。反応溶液に、アンモニア水(1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。酢酸エチル(40mL)を添加した後、反応溶液を飽和ブライン(30mL×3)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(20g)を添加することによって、30分間乾燥させた。その後、これを濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物C104-1(150mg、淡黄色固体、収率:94%)を得た。
MS m/z (ESI): 574.1[M+H]+.
化合物104-1(150mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(79mg、0.78mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、トリフルオロ酢酸無水物(231mg、1.1mmol)をゆっくり添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(20mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、化合物C104-2(140mg、淡黄色固体、収率:96%)を得た。
MS m/z (ESI): 556.2 [M+H]+.
化合物C104-2(140mg、0.25mmol)、アジ化ナトリウム(20mg、0.38mmol)、塩化リチウム(12mg、0.28mmol)及び塩化アンモニウム(18mg、0.28mmol)を無水DMF(5mL)に溶解した。反応溶液を120℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。水(10mL)を添加することによって、反応物をクエンチし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって分離して、化合物C104-3(100mg、淡黄色固体、収率:67%)を得た。
MS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+.
化合物C104-3(90mg、0.15mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解した。温度を0℃~5℃に低下させた後、SOCl2(3mL)を滴加した。反応溶液を70℃で48時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、回転蒸発によって乾燥させ、引き続いて酢酸エチル(60mL)を添加した。これを飽和ブライン(50mL×2)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:40%~80%)によって分離して、化合物C104(20mg、白色固体、収率:22.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m,1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.18(m, 9H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.78 - 6.68 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.22 - 4.19(m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.59 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 585.2 [M+H]+.
化合物C77-5(90mg、0.15mmol)及び二酸化セレン(352mg、0.31mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、次いで、反応溶液を100℃で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が実質的に完了していることを示した。反応溶液に、酢酸エチル(30mL)を添加し、次いで、飽和ブライン(40mL×2)で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)を添加することによって、有機相を30分間乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって分離して、粗化合物C116-1(80mg、黄色固体、収率:87%)を得た。
MS m/z (ESI): 589.1 [M+H]+.
化合物C116-1(80mg、0.13mmol)を無水メタノール(10mL)及び水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(52mg、1.3mmol)を添加した。反応溶液を室温で16時間反応させた。LC-MSは、出発物質の反応が完了していることを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(10mL)を添加することによって溶解した。その後、1N HCl溶液を添加することによって、これをpH=4~5に調整し、次いで、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン(30mL)で2回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム(10g)上で30分間脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル-水(0.1%トリフルオロ酢酸)、勾配:30%~50%)によって分離して、化合物C116(30mg、黄色固体、収率:38%)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.92 - 7.83(m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H),7.13 (t, J = 6.8Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 574.6 [M+H]+.
以下のステップを通して、AT1R/AT2Rに対する化合物の阻害活性(IC50値)を決定した:
1)適切な量の1X TLB(Tag-lite緩衝液)を調製し、使用するために十分混合した。
2)化合物をddH2O又はDMSOで10倍希釈した。次いで、化合物を、1X TLBで使用濃度の4倍に希釈し、使用するために十分混合した。
3)8600nM Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを1X TLBで12nM(4X Kd)に希釈した。
4)5ml 1X TLBを15ml遠心管に入れた。
5)37℃の水浴中で1管のTb標識AT1R/AT2R細胞を解凍した後、細胞をステップ4)の1X TLBに迅速に移し、穏やかに混合し、室温で5分間、1200gで遠心分離した。
6)上清を穏やかに吸引し、細胞を2.7ml 1X TLB中で再懸濁及び混合し、次いで、使用するまで室温に置いた。
7)10μlの細胞を全ての試験ウェルに添加し、5μlのステップ2)からの化合物の4X使用液を対応する試験ウェルに添加した。ステップ3)で十分希釈した5μlの4X Tag-liteアンジオテンシン受容体赤色アゴニストを全ての試験ウェルに添加した。
8)反応プレートを室温で1時間放置した後、データを測定し、Envision HTRF Readerを使用して分析し、GraphPad Prism 4パラメーター式で、AT1R/AT2Rに対する化合物の半数阻害濃度(IC50)を計算した。
化合物の測定したIC50値を以下の表6に示す。
雄ICRマウスに、共にビヒクル系がDMSO、solutol及び脱イオン水(1:2:17、v:v:v)である本発明の化合物C2の溶液(1mg/mL)及び対照化合物Aの溶液(1mg/mL)を、静脈内(IV)及び胃内(PO)投与した。化合物C2及び化合物Aについて、IV及びPO投与量はそれぞれ3mg/kg及び20mg/kgとした。IV投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取し、PO投与については、血液を、投与前(0)時間並びに投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間にマウスの眼静脈叢から採取した。化合物C2については、各時点で0.05mLの血液試料を採取し、化合物Aについては、各時点で0.03mLの血液試料を採取した。採取した血液試料を、EDTA-K2(4%)を含有する清潔な試料管に入れ、4℃で5分間、5000rpmで遠心分離した。得られた血漿を別の清潔な試料管に移し、-20℃で保管した。血漿試料にLC-MS/MS分析を実施した。WinNonlin 6.3ソフトウェアを使用して、薬物動態パラメーターを計算した。結果を表7に示す。
Claims (37)
- 式(I’)の構造:
(式中、
R1aは、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1bは、H、C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニル(式中、前記C1~8アルキル、C2~8アルケニル及びC2~8アルキニルのCH2部分のいずれか1つは、O又はSで、任意選択で置き換えられている);飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;C6~10アリール;5~14員ヘテロアリール;-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基、-C1~6アルキレン-飽和又は部分不飽和3~10員複素環式基;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~14員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ、3つ又はそれより多いR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、C1~6アルキル及び-OR11(R11は、HまたはC1~6アルキルである)からなる群から独立的に選択され;
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、前記C3~10環状ヒドロカルビル基、3~10員複素環式基、C6~10アリール又は5~14員ヘテロアリールである場合、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、任意選択でY基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されており;
R2a及びR2bはそれぞれ独立的に、フェニルであり、R2aの利用可能な環原子は、R2a及びR2bが、これらが結合しているX2と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている部分不飽和縮合環系Q2を形成するように、Z基を介してR2bの利用可能な環原子に接続されており;
X1及びX2はそれぞれ独立的に、CR10又はNであり;
Yは、単結合;C1~3アルキレン(式中、1つ又は2つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で、任意選択で置き換えられている);及びC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)からなる群から選択され;前記C1~3アルキレン及びC2~3アルケニレンはそれぞれ任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12 (R 11 及びR 12 は、それぞれHである)、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C1~6アルキル-O-、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されており;
Zは、
(1)C1~3アルキレン(前記C1~3アルキレンは、エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ又は2つの基によって置換されている);
(2)C1~3アルキレン(式中、1つのCH2部分はO、S又はNR10から独立的に選択される基で置き換えられており、前記C1~3アルキレンは任意選択で、1つのオキソによって置換されている);及び
(3)C2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられており、前記C2~3アルケニレンは任意選択で、ハロゲン、OH、-NR11R12(R11及びR12は、それぞれHである)、シアノ、ニトロ及びC1~6アルキル-O-からなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって置換されている)
からなる群から選択され;
X3は、C(=O);-O-C(=O)-、-S-C(=O)-及び-NR10-C(=O)-(式中、O、S、NR10はX1に接続されている)からなる群から選択され;
X4は、C(=O)であり;
R3は、テトラゾリル、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11S(=O)yNR11R12及び-C(=O)NR11S(=O)yR12からなる群から選択され、R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H及びC1~6アルキルからなる群から選択され;
R4は、Hであり;
R10は、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1~6アルキル、C3~7環状ヒドロカルビル基、-OR11、-SR11及び-NR11R12からなる群から選択され、R11及びR12は、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、Hであり;
yは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、2であり;
但し、R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C1~8アルキルである場合、Zは-CH2-、-CH2-CH2-及び-CH2-CH2-CH2-ではない)
を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R1aがC1~8アルキル;飽和又は部分不飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;8~10員ベンゾ縮合複素環式基;C6~10アリール;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;前記環状ヒドロカルビル基、複素環式基、アリール及びヘテロアリールは、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されており、R13は、それぞれの存在において、ハロゲン、C1~6アルキル及び-OR11(R11は、HまたはC1~6アルキルである)からなる群から独立的に選択され;
R1bがH、C1~8アルキル、飽和C3~10環状ヒドロカルビル基;8~10員ベンゾ縮合複素環式基;C6~10アリール;-C1~6アルキレン-C6~10アリール;並びに-C1~6アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、C6~10アリールである場合、R1aの利用可能な環原子は、R1a及びR1bが、これらが結合しているX1と一緒になって、3つの環を含有する任意選択で置換されている飽和又は部分不飽和縮合環系Q1を形成するように、任意選択でY基を介してR1bの利用可能な環原子に接続されており;並びに/或いは
YがC2~3アルケニレン(式中、C=C二重結合を形成するCH部分のいずれか1つはNで、任意選択で置き換えられている)である、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - X3がC(=O);-O-C(=O)-(式中、OはX1に接続されている)、又は-NR10-C(=O)-(式中、NR10はX1に接続されている)である、請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X3がC(=O)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、
C1~6アルキル、C5~7環状ヒドロカルビル基、8~10員ベンゾ縮合複素環式基、フェニル、-C1~4アルキレン-C6~10アリール及び-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)からなる群から選択され;
R1aについて定義される上記環状ヒドロカルビル基、複素環式基、フェニル、アリール及びヘテロアリールが、それぞれの存在において、それぞれ任意選択で、1つ、2つ又は3つのR13によって置換されている、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 8~10員ベンゾ縮合複素環式基が
であり;
-C1~4アルキレン-C6~10アリールがフェニルメチレン-又はフェニルエチレン-であり;並びに/或いは
-C1~4アルキレン-(5~10員ヘテロアリール)が-メチレン-(5~10員ヘテロアリール)又は-エチレン-(5~10員ヘテロアリール)である、
請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 5~10員ヘテロアリールがチエニル及びそのベンゾ誘導体からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1a及びR1bがそれぞれ独立的に、
メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
からなる群から選択される、請求項5~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - X3が-O-C(=O)-又は-NR10-C(=O)-である、請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- X1がCHである;並びに/或いは
R1aがフェニルである、
請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - Yが-CH=CH-、-CH=N-又は-N=CH-であり;並びに/或いは
Zが
(1)NR10;O;S;
(2)エポキシ及びオキソからなる群から選択される1つ又は2つの基によって置換されているメチレン及びエチレン;
(3)1つのオキソ基によって任意選択で置換されている-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-NR10-及び-NR10-CH2-;
(4)ハロゲン、OH、-NH2、シアノ、ニトロ及びC1~6アルキル-O-からなる群から選択される1つ、2つ、3つ又はそれより多い基によって任意選択で置換されている-CH=CH-、-CH=N-及び-N=CH-;
からなる群から選択される、
請求項13に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - Zにおいて定義される-CH=CH-、-CH=N-及び-N=CH-における任意選択の置換基が、F、Cl及びC1~4アルキル-O-からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 任意選択の置換基が、F、Cl及びCH3-O-からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 式(1)の前記基が、
から選択される構造を有する、
請求項17に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 式(3)の前記基が、
から選択される構造を有する、
請求項17に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - 式(3)の前記基が、
から選択される構造を有する;
(式中、R5a、R5b、R6a、R6b、R7、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項13に定義される通りである);
請求項13~16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 -
(式中、
f及びgは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、0、1、2又は3であり;
上記X1、X2、R3、R4、R10、R13、Y及びZは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項1~13のいずれか一項に定義される通りであり;
上記R5a、R5b、R6a、R6b、R8、m、n、p及びqは、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項13に定義される通りである)
の構造を有する、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - Y及びZがそれぞれの存在において、それぞれ独立的に、請求項14~16のいずれか一項に定義される通りである、請求項22又は23に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R10が、H、F、Cl、Br、I、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1~4アルキル又はシクロプロピルである、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R10が、H、OH、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項26に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- R1aにおいて定義されるR11がC1~4アルキルであり;並びに/或いは
R3において定義されるR11及びR12が、それぞれの存在において、それぞれ独立的に、H及びC1~4アルキルからなる群から選択される、
請求項1又は2に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。 - R13が、それぞれの存在において、F、Cl、Br、I、C1~4アルキル及び-OC1~4アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物。
- 予防上又は治療上有効量の請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- アンジオテンシンII2型(AT2)受容体阻害剤として使用するための医薬の製造における、請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物、又は請求項31に記載の医薬組成物の使用。
- 選択的AT2受容体阻害剤として使用するための医薬である、請求項32に記載の使用。
- 前記医薬がAT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、脳血管障害(脳血管攣縮及び脳虚血を含む);認知障害(健忘症、老年認知症、AIDS関連認知症及びダウン症候群を含む);中枢神経系疾患又は障害(アルコール依存症などの嗜癖、不安、抑うつ又は気分変調性障害、てんかん、運動亢進、疼痛、パーキンソン病、精神病、睡眠障害、自律機能障害及び遅発性ジスキネジア、統合失調症、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患を含む);呼吸器疾患(気管支痙攣、喘息、慢性閉塞性気道疾患を含む);神経性腫瘍;炎症性疾患(炎症性腸疾患及び骨関節炎を含む);胃腸(GI)疾患又は障害(潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁を含む);血管拡張によって引き起こされる血流の障害;過敏性障害(湿疹、鼻炎及び接触性皮膚炎などのアレルギーを含む);血管攣縮性疾患(アンギナ、片頭痛及びレイノー病を含む);線維症及び膠原病(強皮症及び好酸球性肝蛭症を含む);反射性交感神経性ジストロフィー(肩/手症候群を含む);ストレス関連身体障害;末梢性ニューロパチー;神経痛;自己免疫疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬及び移植片対宿主病を含む);及びリウマチ性疾患(結合組織炎を含む)から選択される、請求項32又は33に記載の使用。
- 前記医薬がAT2受容体媒介障害又はこれに関連する症状の予防又は治療に有用であり、前記障害が、
ニューロパチー状態(原発性ニューロパチー及び続発性ニューロパチー、例えば末梢性ニューロパチー)又は同状態に関連する症状(知覚過敏、痛覚過敏、アロディニア、突発性灼熱痛、しびれ、脱力、灼熱痛、刺痛及び反射喪失を含む);続発性ニューロパチーには、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹関連ニューロパチー;尿毒症関連ニューロパチー;アミロイドーシスニューロパチー;HIV感覚性ニューロパチー;遺伝性運動感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性ニューロパチー;遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー;潰瘍切除を伴う遺伝性ニューロパチー;ニトロフラントインニューロパチー;ソーセージ様ニューロパチー;栄養欠乏によって引き起こされるニューロパチー;腎不全によって引き起こされるニューロパチー及び複合性局所疼痛症候群;反復行動(タイピング若しくは組み立てラインの作業など)によって引き起こされるニューロパチー;抗レトロウイルス薬(ザルシタビン及びジダノシンなど)、抗生物質(メトロニダゾール及びイソニアジドなど)、金化合物、化学療法薬(ビンクリスチンなど)、アルコール、鉛、ヒ素、水銀及び有機リン系殺有害生物剤によって引き起こされる末梢性ニューロパチー;感染プロセスに関連する末梢性ニューロパチー(ギランバレー症候群など)が含まれる;
線維筋痛症及び過敏性腸症候群などの痛覚過敏状態を含むニューロン過敏症を特徴とする状態;
ニューロン過敏症、乳房痛、間質性膀胱炎、外陰部痛、がん化学療法誘発性ニューロパチーを含む、神経再生異常に関連する障害;
炎症を特徴とする状態(化学熱傷、摩擦熱傷又は温度熱傷などの熱傷;関節リウマチなどの自己免疫疾患;クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患;骨関節炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎及び膠原血管病を含む)により得る炎症性疼痛;
上記のニューロパチー状態(末梢性ニューロパチーなど)並びに手根管症候群、尺骨神経障害、ギランバレー症候群、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー及び椎間板ヘルニアに関連し得る神経伝導速度障害;
がん(白血病、黒色腫、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、基底細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、線維肉腫、結腸がん、肺がんを含む);及び非がん性増殖性障害(疣贅、ケロイド、乾癬、肉芽障害などの皮膚科学的障害、及び瘢痕組織の減少及び美容的リモデリングも含む)を含む細胞増殖性障害;
骨粗鬆症を含む、骨吸収と骨形成の不均衡に関連する障害
から選択される、請求項33又は34に記載の使用。 - 障害が神経因性疼痛である、請求項35に記載の使用。
- それを必要とする女性患者のAT2受容体に関連する生殖機能(月経周期、妊孕性及び性周期のホルモンバランスを含む)を調節するための医薬の製造における、請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、立体異性体、溶媒和物若しくは同位体標識化合物、又は請求項31に記載の医薬組成物の使用。
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US5543311A (en) * | 1992-08-07 | 1996-08-06 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Labeled carbamazepine hapten analogues for competitive enzyme immunoassays |
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US5891872A (en) * | 1995-04-07 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Tricyclic compounds |
US5712280A (en) * | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Schering Corporation | Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
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---|---|---|---|---|
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JP2007531729A (ja) | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アデノシン、セラピューティックス、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
WO2017165822A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Small molecule inhibitor of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer |
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