CN105358532B - 杂环化合物和它们的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通常涉及可用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的化合物。更特别的是，本发明涉及取代的异喹啉化合物及其作为AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含化合物的药物组合物和它们在调节AT2受体中的用途以及需要调节AT2受体的疗法。

Description

杂环化合物和它们的使用方法
发明领域
本发明通常涉及可用于拮抗血管紧张素II 2型(AT2)受体的化合物。更特别的是，本发明涉及式(I)的杂环化合物及其作为AT2受体拮抗剂的用途。描述了包含化合物的药物组合物和它们在调节AT2受体中的用途以及需要调节AT2受体的疗法。
发明背景
尽管自1980年代开始就已知AT2受体，但关于它的生物学功能的了解却比血管紧张素II 1型(AT1)受体要少得多，已研究所述血管紧张素II 1型受体对血管收缩、醛固酮释放及心血管生长的功能性作用[Wexler等人，1996]。然而，更近来，AT2受体已牵涉于神经元组织的分化和再生[Steckelings等人，2005；Chakrabarty等人，2008]、细胞增殖和血管生成[Clere等人，2010]以及骨量(bone mass)的维持[Izu等人，2009]中。
AT2受体拮抗剂近来也已与对疼痛[Anand等人，2012；Smith,Woodfruff等人，2013]，特别是炎性疼痛[WO 2007/106938；Chakrabarty等人，2013]和神经病性疼痛[WO2006/066361，Smith等人，2013]的治疗相关联，炎性疼痛和神经病性疼痛是难以治疗或减轻的两种类型的疼痛。神经传导速度受损也与神经损伤相关并且已牵涉于外周神经病、腕管综合征、尺骨神经病、吉-巴综合征(Guillian-Barré Syndrome)、面-肩-肱型肌营养不良和椎间盘突出中。神经传导速度受损可导致反射响应削弱和外周感觉改变，例如感觉异常(parathesia)以及在一些情况下的疼痛，并且AT2受体拮抗剂已显示会恢复神经传导速度[WO 2011/088504]。
尽管存在有效治疗伤害感受性疼痛的疗法，但炎性疼痛和神经病性疼痛常对这些疗法具有抗性。此外，神经病性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和难以治疗的其它类型的疼痛的当前疗法具有严重副作用，例如认知变化、镇静、恶心以及在麻醉药物的情况下耐受性和依赖性。对治疗或预防神经病性疼痛、炎性疼痛、神经传导速度受损和当前难以治疗的其它疼痛病症的进一步的疗法存在需要。
细胞增殖和血管生成是正常组织中的重要生物学功能。然而，细胞增殖和血管生成不受控制可导致肿瘤和其它增殖障碍。尽管存在一些可用于肿瘤的有效化学疗法，但许多化学疗法产生不合意的副作用和/或对正常细胞具有很高毒性。需要用于以受控方式降低或防止异常细胞增殖的进一步的疗法并且AT2受体拮抗剂已显示具有抗增殖活性[Clere等人，2010]。
骨质疏松是年长群体中的显著问题，特别是在绝经后女性中。用于骨质疏松的当前疗法依赖钙补充。然而，对骨形成和骨再吸收的控制是复杂的并且需要用于改善骨量的进一步的疗法，并且AT2受体拮抗剂已显示会增加骨量[Izu等人，2009]。
AT2受体在调节神经元外生长方面的作用以及AT2受体拮抗剂对降低神经元外生长的相关作用指示AT2受体拮抗剂可为特征在于神经再生异常的疾病中的可用治疗剂[Chakrabarty等人，2008]。
本发明部分地基于发现具有AT2受体拮抗剂活性的杂环四氢异喹啉化合物。
发明概述
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
其中R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7和-C(＝NR8)CH＝CR6R7；
R2和R3中的一个是氢或氧代(＝O)并且另一个是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)-2-葡糖醛酸、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CN、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
R4是氢、R9、-C1-6烷基R9、-C2-6链烯基R9、-C2-6炔基R9、-OH、-OR9、-OC1-6烷基R9、-OC2-6链烯基R9、-OC2-6炔基R9、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)C1-6烷基R9、-NHC(＝O)C2-6链烯基R9、-NHC(＝O)C2-6炔基R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)NHC1-6烷基R9、-NHC(＝O)NHC2-6链烯基R9、-NHC(＝O)NHC2-6炔基R9、-NHC(＝O)OR9、-NHC(＝O)OC1-6烷基R9、-NHC(＝O)OC2-6链烯基R9、-NHC(＝O)OC2-6炔基R9、-NHSO2R9、-NHSO2C1-6烷基R9、-NHSO2C2-6链烯基R9、-NHSO2C2-6炔基R9、-SO2NHR9、-SO2NHC1-6烷基R9、-SO2NHC2-6链烯基R9、-SO2NHC2-6炔基R9、-C(＝O)NHR9、-C(＝O)NHC1-6烷基R9、-C(＝O)NHC2-6链烯基R9、-C(＝O)NHC2-6炔基R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)C1-6烷基R9、-C(＝O)C2-6链烯基R9、-C(＝O)C2-6炔基R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)OC1-6烷基R9、-C(＝O)OC2-6链烯基R9、-C(＝O)OC2-6炔基R9、-C(＝O)NHR9、-C(＝O)NHC1-6烷基R9、-C(＝O)NHC2-6链烯基R9或-C(＝O)NHC2-6炔基R9；
R5是氢、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C(R10)3、-OC(R10)3、芳基、-C1-6烷基芳基或-OC1-6烷基芳基；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；条件是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-6烷基、芳基或-C1-6烷基芳基；
R9是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
R10各自独立地选自氢和卤素；并且其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自可以任选被取代；
或其可药用盐；
条件是：
(i)R4和R5不都是氢；并且
(ii)当R2是-CH2OH、CO2H或羧酸生物电子等排体并且R4是氢、苯基、-O苯基、-C1-4烷基苯基或-OC1-4烷基苯基，其中烷基是未取代的，联苯基、-O联苯基、萘基或-O萘基时，R5不是氢、-OC1-6烷基、苯基、苄基、萘基、联苯基或-O芳基。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
在本发明的进一步的方面，提供了治疗或预防个体的神经病性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的进一步的方面，提供了治疗或预防个体的特征在于神经元超敏性的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的炎性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的神经传导速度受损的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的进一步的方面，提供了在个体中产生镇痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的细胞增殖障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面，本发明提供了治疗个体的与神经再生异常相关的障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
发明描述
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在实施或试验本发明时可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。对于本发明的目的，下文定义以下术语。
冠词“一”在本文中指的是冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“要素”是指一个要素或多于一个要素。
如本文所用，术语“约”是指数量、水平、数值、尺寸、大小或量相对于参照数量、水平、数值、尺寸、大小或量变化多达30％、25％、20％、15％或10％。
如本文所用，术语“AT2受体”是指可结合血管紧张素II和/或一种或多种其它配体的血管紧张素II 2型(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”包括AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于哺乳动物、爬行动物和禽类同源物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同源物包括但不限于鼠科动物和人同源物。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指降低或抑制AT2受体的生物学活性和/或功能，包括结合AT2受体和阻断到达血管紧张素II的通路，抑制表达AT2受体的基因，或抑制该基因的表达产物的化合物。就术语“选择性”来说，其是指化合物结合和/或抑制AT2受体活性的程度大于结合和抑制AT1受体。在一些情况下，选择性是指结合和/或抑制AT2受体，而在AT1受体处几乎不结合或不结合。
如本文所用的术语“异常性疼痛”是指由非有害刺激物引起的疼痛，即归因于通常不引起疼痛的刺激物的疼痛。异常性疼痛的实例包括但不限于冷异常性疼痛、触觉异常性疼痛(归因于轻微压力或触摸的疼痛)等。
术语“镇痛”在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉以及对有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施用一种或多种疼痛控制剂诱导并且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。术语镇痛包括在本领域中用作动物模型中的镇痛或疼痛敏感性降低的定量量度的术语“抗痛作用(antinociception)”。
术语“抗异常性疼痛”在本文中用于描述疼痛感知减轻状态，包括不存在疼痛感觉以及对非有害刺激物的敏感性降低或不存在状态。所述疼痛感知减轻或不存在状态是由施用一种或多种疼痛控制剂诱导并且在不丧失意识下发生，如本领域中通常所了解。
如本文所用的术语“灼痛”是指在创伤性神经损伤之后的灼伤疼痛、异常性疼痛和痛觉过度，常连同有血管舒缩和催汗功能障碍以及随后营养变化。
就“复杂区域疼痛综合征”来说，其是指包括但不限于反射交感神经性营养不良、灼痛、交感神经维持性疼痛等的疼痛。
就“特征在于神经元超敏性的病症”来说，其是指具有与神经元超敏性和/或异常性疼痛相关的疼痛症状的病症。该类型的病症的实例包括纤维肌痛和肠易激综合征。
就“与神经再生异常相关的障碍”来说，其是指神经元中存在异常轴突外生长的障碍。这种异常外生长可与疼痛病症，包括乳房疼痛、间质性膀胱炎、外阴痛和癌症化学疗法诱发的神经病相关。
在整篇本说明书中，除非上下文另外需要，否则用词“包含”将被理解为指的是包括一个所述步骤或要素或一组步骤或要素，但不排除任何其它步骤或要素或任何其它组步骤或要素。
就“痛觉过敏”来说，其是指对通常引起疼痛的刺激物的响应增加。痛觉过敏病症是与由通常不引起疼痛的刺激物引起的疼痛相关的病症。
就“神经病性疼痛”来说，其是指由外周或中枢神经系统中的原发性损伤或功能障碍引发或引起的任何疼痛综合征。神经病性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性损害疼痛等。
术语“伤害感受性疼痛”是指在不存在致敏作用下由位于非损伤皮肤、内脏和其它器官中的伤害感受器的活化所引起的正常急性疼痛感觉。
如本文所用，“炎性疼痛”是指由炎症诱导的疼痛。所述类型的疼痛可为急性或慢性的，并且可归因于特征在于炎症的许多病症，不加限制地包括灼伤，包括化学、摩擦或热灼伤；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎和炎性肠病(包括克隆病和结肠炎)；以及其它炎性疾病，包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
如本文所用的术语“疼痛”是以它的最广义给出并且包括与实际或潜在组织损伤相关或以所述损伤描述的不合意感觉和情绪感受，并且包括由刺激专门化神经末梢引起的或多或少的局部不适、难受或痛苦感觉。存在许多类型的疼痛，包括但不限于闪电样疼痛、幻觉疼痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、复杂区域疼痛、神经痛、神经病等(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。疼痛治疗的目标在于降低由治疗个体感知的疼痛的严重程度。
就短语“NCV受损”或“神经传导速度受损”等来说，其是指可证明在相对于正常神经信号传导评估的任一参数方面存在异常的任何神经传导。通常由相关经过训练的临床医师对NCV的多种参数是否正常进行评估。为本领域人员所知的用于评估NCV的一般背景、术语和程序描述于以下中：“Proper performance and interpretation ofelectrodiagnostic studies”Muscle Nerve.(2006)33(3)：436-439和“Electrodiagnostic medicine listing of sensory，motor，and mixed nerves.”Appendix J of Current Procedural Terminology(CPT)2007，由美国神经肌肉和电诊断医学协会(The American Association of Neuromuscular&ElectrodiagnosticMedicine)编写，并且由美国医学协会(American Medical Association)出版。神经传导速度受损或异常是神经功能障碍或损伤的症状，并且可以是许多疾病或障碍、特别是显示反射响应削弱以及外周感觉改变，包括感觉异常的疾病或障碍的病因或症状。如本文所用，“感觉异常”是指个体的皮肤的麻刺感、刺痛、衰弱或麻木感觉。其也称为“发麻(pin andneedle)”或肢“入睡(falling asleep)”。感觉异常可以是短暂、急性或慢性的，并且可以单独发生或伴随有其它症状例如疼痛。
如本文所用，术语“细胞增殖障碍”是指不希望的或损伤的细胞不由正常细胞过程除去的疾病或病症，或细胞经受异常、不希望的或不当增殖的疾病或病症。特征在于不当细胞增殖的障碍包括例如炎性病症，例如由急性组织损伤包括例如急性肺损伤引起的炎症；癌症，包括特征在于肿瘤的癌症；自身免疫障碍；组织肥大等。
术语“与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍”包括在重塑(remodelling)期间存在骨量产生不足、骨再吸收过度及骨形成不足的障碍。与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的示例性障碍是骨质疏松。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基团。适当时，烷基可以具有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链或支链排列的碳原子的烷基。适合的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文所用，术语“链烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键并且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，链烯基可以具有指定数目的碳原子。例如，如“C2-C6链烯基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链排列的碳原子的基团。适合的链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，炔基可以具有指定数目的碳原子。例如，如“C2-C6炔基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链排列的碳原子的基团。适合的炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和环烃。环烷基环可以包含指定数目的碳原子。例如，3至8元环烷基包含3、4、5、6、7或8个碳原子。适合的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和环烃。环烯基环可以包含指定数目的碳原子。例如，5至8元环烯基包含5、6、7或8个碳原子。环烯基具有一个或多个双键并且当存在多于一个双键时，所述双键可以是非共轭的或共轭的，然而，环烯基不是芳族的。适合的环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基和环辛三烯基环。
如本文所用，术语“芳基”旨在表示在各环中具有至多7个原子的任何稳定单环、双环或三环碳环系，其中至少一个环是芳族的。所述芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、芴基、菲基、联苯基和联萘基。
术语“苄基”在本文中使用时是指苯基亚甲基C6H5CH2-。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指1至4个碳原子已被独立地选自N、N(R)、S、S(O)、S(O)2和O的杂原子代替的环烃。杂环可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环基也可以是含有1、2或3个环，其中两个环呈“螺”排列的螺环基的一部分。适合的杂环基的实例包括氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、二硫杂环戊二烯基、氧杂硫杂环戊二烯基、二烷基、二烯基、二唑基、噻唑基(oxathiozolyl)、唑酮基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉基、3-氧代吗啉基、二噻烷基、三噻烷基和嗪基。
如本文所用的术语“杂芳基”表示在各环中具有至多7个原子的稳定单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的并且至少一个环含有1至4个选自O、N和S的杂原子。在该定义的范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二烷、苯并二氧芑、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、苯并唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、四唑基、咔唑基、呫吨基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氮杂基、氧杂基和硫杂基。特别的杂芳基具有5或6元环，例如吡唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、吲哚基、异吲哚基、1H,3H-1-氧代异吲哚基、异唑基、苯并唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1,2,4-二唑基和1,2,4-噻二唑基。
每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基无论是个别实体或作为较大实体的一部分都可以任选被一个或多个选自以下的任选取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、氧代(＝O)、-OH、-SH、C1-6烷基O-、C2-6链烯基O-、C3-6环烷基O-、C1-6烷基S-、C2-6链烯基S-、C3-6环烷基S-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-N(C1-6烷基)(苯基)、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CHF2、-OCHF2、-SCHF2、-苯基、-杂环基、-杂芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-O苯基、-C(O)苯基和-C(O)C1-6烷基。适合的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苄基和乙酰基。
术语“羧酸生物电子等排体”是指在物理化学方面或在拓扑学方面与羧酸或羧酸酯(carboxylate)基团类似的基团。适合的羧酸电子等排体的实例包括但不限于四唑、四唑基(tetrazolate)、-CONH-四唑、二唑、磷酸基(-PO3H2)、-C(OH)(CF3)2、烷基磺酰胺、N-(芳基或杂芳基)-磺酰胺、酰基磺酰胺和磺酸(-SO3H)[参见Patani and LaVoie，1996]。羧基的磺酰胺电子等排等效物的实例包括-C(＝O)NHSO2Ra、-C(＝O)NHSO2N(Ra)2、-C(＝O)NHSO2NH(Ra)、-SO2NHC(＝O)Ra、-SO2NHC(＝O)NHRa、-SO2NHRa和-NHSO2Ra，其中Ra选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CF3和-CHF2。
本发明化合物可以是可药用盐形式。然而，应了解非可药用盐也属于本发明的范围，因为这些盐可用作制备可药用盐的中间体或可以在储存或运输期间应用。适合的可药用盐包括但不限于可药用无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或可药用有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于与可药用阳离子，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那些盐。
碱性含氮基团可以用例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)等的试剂季铵化。
也将认识到本发明化合物可以具有不对称中心并且因此能够以多于一种立体异构形式存在。因此，本发明也涉及在一个或多个不对称中心处的基本上纯的异构形式(例如大于约90％ee，例如约95％或97％ee或大于99％ee)的化合物以及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体可以通过例如使用手性中间体进行不对称合成，或通过手性拆分来制备。本发明化合物可以作为几何异构体存在。本发明也涉及基本上纯的顺式(Z)或反式(E)的化合物或其混合物。
本发明化合物
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
其中R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)CH2CHR6R7、-C(＝O)CH＝CR6R7、-C(＝S)CHR6R7、-C(＝S)NR6R7、-C(＝S)CH2CHR6R7、-C(＝S)CH＝CR6R7、-C(＝NR8)CHR6R7、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)CH2CHR6R7和-C(＝NR8)CH＝CR6R7；
R2和R3中的一个是氢或氧代(＝O)并且另一个是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)-2-葡糖醛酸、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CN、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
R4是氢、R9、-C1-6烷基R9、-C2-6链烯基R9、-C2-6炔基R9、-OH、-OR9、-OC1-6烷基R9、-OC2-6链烯基R9、-OC2-6炔基R9、-NHC(＝O)R9、-NHC(＝O)C1-6烷基R9、-NHC(＝O)C2-6链烯基R9、-NHC(＝O)C2-6炔基R9、-NHC(＝O)NHR9、-NHC(＝O)NHC1-6烷基R9、-NHC(＝O)NHC2-6链烯基R9、-NHC(＝O)NHC2-6炔基R9、-NHC(＝O)OR9、-NHC(＝O)OC1-6烷基R9、-NHC(＝O)OC2-6链烯基R9、-NHC(＝O)OC2-6炔基R9、-NHSO2R9、-NHSO2C1-6烷基R9、-NHSO2C2-6链烯基R9、-NHSO2C2-6炔基R9、-SO2NHR9、-SO2NHC1-6烷基R9、-SO2NHC2-6链烯基R9、-SO2NHC2-6炔基R9、-C(＝O)NHR9、-C(＝O)NHC1-6烷基R9、-C(＝O)NHC2-6链烯基R9、-C(＝O)NHC2-6炔基R9、-C(＝O)R9、-C(＝O)C1-6烷基R9、-C(＝O)C2-6链烯基R9、-C(＝O)C2-6炔基R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)OC1-6烷基R9、-C(＝O)OC2-6链烯基R9、-C(＝O)OC2-6炔基R9、-C(＝O)NHR9、-C(＝O)NHC1-6烷基R9、-C(＝O)NHC2-6链烯基R9或-C(＝O)NHC2-6炔基R9；
R5是氢、-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C(R10)3、-OC(R10)3、芳基、-C1-6烷基芳基或-OC1-6烷基芳基；
R6和R7独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-CH2芳基、-CH2环烷基、-CH2环烯基、-CH2杂环基或-CH2杂芳基；条件是R6和R7不都是氢；
R8是氢、-C1-6烷基、芳基或-C1-6烷基芳基；
R9是环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基；
R10各自独立地选自氢和卤素；并且其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基各自可以任选被取代；
或其可药用盐；
条件是：
(i)R4和R5不都是氢；并且
(ii)当R2是-CH2OH、CO2H或羧酸生物电子等排体并且R4是氢、苯基、-O苯基、-C1-4烷基苯基或-OC1-4烷基苯基，其中烷基是未取代的，联苯基、-O联苯基、萘基或-O萘基时，R5不是氢、-OC1-6烷基、苯基、苄基、萘基、联苯基或-O芳基。
在式(I)的特别的实施方案中，应用如下的一种或多种：
R1是-C(＝O)CHR6R7、-C(＝O)NR6R7，特别是-C(＝O)CH(芳基)(芳基)、-C(＝O)CH(芳基)(环烷基)、-C(＝O)CH(环烷基)(环烷基)、-C(＝O)CH(芳基)(烷基)、-C(＝O)N(芳基)(芳基)、-C(＝O)N(芳基)(环烷基)、-C(＝O)N(环烷基)(环烷基)或-C(＝O)N(芳基)(烷基)，其中芳基或环烷基任选被取代；更特别的是-C(＝O)CH(苯基)(苯基)、-C(＝O)CH(苯基)(环己基)、-C(＝O)N(苯基)(苯基)或-C(＝O)N(苯基)(环己基)，其中苯基或环己基各自任选被一个或多个选自-C1-3烷基、-OC1-3烷基和卤素的取代基取代，特别是甲基、甲氧基和氟；最特别的是，其中R1是-C(＝O)CH(苯基)(苯基)和-C(＝O)N(苯基)(苯基)；
R2和R3中的一个是氢，并且另一个是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)-2-葡糖醛酸、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NHSO2C1-6烷基、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NHSO2N(CF3)2、-C(＝O)NHSO2NH(CF3)、-SO3H或-PO3H2，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)NHSO2C1-4烷基、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)HSO2N(C1-4烷基)2或-C(＝O)NHSO2N(CF3)2，更特别的是-CO2H；特别是，其中R3是氢，并且R2是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH、-C(＝O)NHSO2C1-6烷基、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NHSO2N(CF3)2、-C(＝O)NHSO2NH(CF3)、-SO3H或-PO3H2，特别是-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)NHSO2C1-4烷基、-C(＝O)NHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2CF3、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2或-C(＝O)NHSO2N(CF3)2，更特别的是R3是氢，并且R2是-CO2H；或
R3是氢或氧代，并且R2是-CH2CO2H、-C(＝O)C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体，特别是-CH2CO2H、磺酰胺或-C(＝O)-2-葡糖醛酸。特别的磺酰胺包括-CONHSO2C1-6烷基、-CONHSO2芳基、-CONHSO2C(R10)3、-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NHSO2N(CF3)2、-C(＝O)NHSO2NH(CF3)，包括-CONHSO2CH3、-CONHSO2CH2CH3、-CONHSO2CH2CH2CH3、-CONHSO2CH2CH2CH2CH3、-CONHSO2CF3、-CONHSO2CHF2、-CONHSO2苯基、-C(＝O)NHSO2N(CH3)2和-C(＝O)NHSO2N(CF3)2。
R4是-OH、芳基、杂环基、杂芳基、-C1-6烷基芳基、-OC1-6烷基芳基、-C2-6链烯基芳基、-OC2-6链烯基芳基、-C2-6炔基芳基、-OC2-6炔基芳基、-SO2NH芳基、-SO2NHC1-6烷基芳基、-SO2NHC2-6链烯基芳基、-SO2NHC2-6炔基芳基、-NHSO2芳基、-NHSO2C1-6烷基芳基、-NHSO2C2-6链烯基芳基、-NHSO2C2-6炔基芳基、-NHC(＝O)NH芳基、-NHC(＝O)NHC1-6烷基芳基、-NHC(＝O)NHC2-6链烯基芳基、-NHC(＝O)NHC2-6炔基芳基、-NHCO2芳基、-NHCO2C1-6烷基芳基、-NHCO2C2-6链烯基芳基、-NHCO2C2-6炔基芳基，它们各自可以任选被取代；特别是-OH、苯基、苯并唑、4-苯基唑、1-哌啶、4-苯基-1-哌啶、-C1-6烷基苯基、-OC1-6烷基苯基、-C2-6链烯基苯基、-OC2-6链烯基苯基、-C2-6炔基苯基、-OC2-6炔基苯基、-SO2NH苯基、-SO2NHC1-6烷基苯基、-SO2NHC2-6链烯基苯基、-SO2NHC2-6炔基苯基、-NHSO2苯基、-NHSO2C1-6烷基苯基、-NHSO2C2-6链烯基苯基、-NHSO2C2-6炔基苯基、-NHC(＝O)NH苯基、-NHC(＝O)NHC1-6烷基苯基、-NHC(＝O)NHC2-6链烯基苯基、-NHC(＝O)NHC2-6炔基苯基、-NHCO2苯基、-NHCO2C1-6烷基苯基、-NHCOC2-6链烯基苯基、-NHCO2C2-6炔基苯基；更特别的是-OH、苯基、苯并唑、4-苯基唑、4-苯基-1-哌啶、-C1-3烷基苯基、-OC1-3烷基苯基、-C2-3链烯基苯基、-OC2-3链烯基苯基、-C2-3炔基苯基、-OC2-3炔基苯基、-SO2NH苯基、-SO2NHC1-3烷基苯基、-SO2NHC2-3链烯基苯基、-SO2NHC2-3炔基苯基、-NHSO2苯基、-NHSO2C1-3烷基苯基、-NHSO2C2-3链烯基苯基、-NHSO2C2-3炔基苯基、-NHC(＝O)NH苯基、-NHC(＝O)NHC1-3烷基苯基、-NHC(＝O)NHC2-3链烯基苯基、-NHC(＝O)NHC2-3炔基苯基、-NHCO2苯基、-NHCO2C1-3烷基苯基、-NHCO2C2-3链烯基苯基或-NHCO2C2-3炔基苯基；
R5是氢、-OH、-OC1-6烷基或-OC(R10)3；特别是-OH、-OC1-6烷基或OC(R10)3，更特别的是-OH、-OC1-3烷基、-OCF3或-OCHF2；最特别的是-OH、-OCH3、-OCF3或-OCHF2；
R6和R7独立地选自苯基和环己基，特别是其中R6和R7均为苯基；并且
R8是氢、甲基、乙基或苯基。
在一些实施方案中，特别是当R2是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)-2-葡糖醛酸、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CN、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体时；R2具有S立体化学。
在一些实施方案中，R4不是-C1-6烷基芳基或-OC1-6烷基芳基。在一些实施方案中，R5不是-OC1-6烷基。
在一些实施方案中，当R4是氢时，R2是氢，并且R3是羧酸、-CH2CO2H、-C(＝O)-2-葡糖醛酸、-C(＝O)C(＝O)OH、-CH2OH、-C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH2、-CN、-CH2CN、羧酸生物电子等排体或-CH2-羧酸生物电子等排体；
特别的式(II)化合物是：
特别的式(I)化合物包括化合物33、34、40、41、48、49、50和51，特别是33、34、40、48、49、50和51，更特别是34、40、48和50。
在一些实施方案中，式(I)化合物是选择性AT2受体拮抗剂。在具体的实施方案中，使用生物学实施例中所述的测定方法，选择性AT2受体拮抗剂在AT2受体具有IC50≤100nM并且在AT1受体具有IC50＞100,000nM(10μM)。
通过本领域公知的方法、由商购可获得的原料并且通过本领域公知的方法制备本发明的化合物。例如，可以如方案1中所示将适合的2,3-二取代的苯甲醛例如2,3-二羟基苯甲醛官能化，提供R4和R5的适合的取代基：
方案1
例如，将2-羟基与芳基烷基卤化物例如苄基溴、在弱碱例如Na2CO3或K2CO3的存在下、在极性溶剂例如甲醇或乙醇或丙酮中反应，提供二取代的苯甲醛。
然后将该醛与乙内酰脲(hydantoin)在弱酸条件下反应，并且如US5,246,943中所述和方案2中所示进行还原：
方案2
另一种选择是使用Homer-Wadsworth-Emmons反应，其中将醛与稳定的膦酸酯负碳离子反应，然后使用催化剂进行不对称还原。可以通过不对称合成，例如通过Burk等人,1993的方法制备二取代的苯丙氨酸衍生物。
可以如US 5,246,943中所述和方案3中所示使用Pictet-Spengler反应将苯丙氨酸衍生物环化为四氢异喹啉：
方案3
R1可以通过与适合的羧酸和环氮的酰胺形成被引入。酰胺形成是本领域众所周知的，并且可以包括活化羧酸，例如通过形成酰氯、碳二亚胺、三唑或非亲核阴离子的脲或磷盐活化羧基。适合的活化基团是本领域众所周知的，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、乙基-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸酯(OxymaPure)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟磷酸盐(HCTU)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBOP)；(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代-碳(carbenium)六氟磷酸盐(COMU)和O-[(乙氧基羰基)-氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)。
四氢异喹啉的羧酸在四氢异喹啉氮原子酰胺化过程中可能需要保护。适合的保护基是已知的并且可以在Greene&Wulz,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons中找到。
在一些情况中，用于引入R1的羧酸可以以环活性酰胺的形式被活化。2,2-二苯基乙酸的环活性酰胺的应用减少了对异喹啉羧酸的这种临时保护的需求，因为环活性酰胺对与异喹啉氮反应更具有选择性。可以通过将2,2-二苯基乙酰氯与5元含氮杂环反应形成环活性酰胺。适合的杂环的实例包括吡唑、吡咯、咪唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。
R2或R3的羧酸可以被修饰，提供羧酸生物电子等排体或其它基团，例如醇、酰胺或腈。通过还原将羧酸转化成醇、通过酰胺化将其转化成酰胺和通过与卤代腈一起加热转化成腈是本领域众所周知的方法。
还易于通过与适合的磺酰胺或磺酰脲反应将羧酸转化成磺酰胺。实例如方案4中所示：
方案4
其中R是四氢异喹啉，并且R’各自独立地是这样的基团，例如氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基。
四唑羧酸生物电子等排体可以通过用叠氮化物在碘的存在下处理腈制备，如方案5中所示：
方案5
在任意的合成方法过程中，反应官能团可能需要保护以避免不希望的反应，并且确保在特定位置上的反应。适合的保护基是本领域公知的并且可以在上文的Greene&Wute中找到。
本发明方法
在本发明的一个方面，提供了治疗或预防个体的神经病性病症的症状的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
式(I)化合物有效预防或减弱神经病性病症包括原发性和继发性的神经病性病症的症状。根据本发明，式(I)化合物可用于治疗、预防或减弱一种或多种与神经病性病症相关的症状，包括但不限于神经病性疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛和/或自发灼伤疼痛。在一些实施方案中，式(I)化合物用于预防或减弱一种或多种与外周神经病性病症相关的症状，所述症状的说明性实例包括麻木、衰弱、灼伤疼痛、射痛和反射丧失。疼痛可以是严重的和失能性的。在一些实施方案中，作为预防和/或减弱的对象的症状是神经病性疼痛。因此，在一相关方面，本发明提供了用于预防和/或减弱个体的神经病性疼痛的方法，所述方法包括给所述个体施用疼痛预防或减弱有效量的适合地呈药物组合物形式的AT2受体拮抗剂。
神经病和神经病性疼痛存在许多可能的原因，并且应了解本发明涵盖治疗或预防无论原因如何的任何神经病性病症的症状。在一些实施方案中，神经病性病症是神经疾病(原发性神经病)和由例如但不限于以下的全身疾病引起的神经病(继发性神经病)的结果：糖尿病性神经病；带状疱疹(Herpes Zoster)(带状疱疹(shingles))相关的神经病；尿毒症相关的神经病；淀粉样变性神经病；HIV感觉神经病；遗传性运动和感觉神经病(HMSN)；遗传性感觉神经病(HSNs)；遗传性感觉和自主性神经病；伴有溃疡破坏(mutilation)的遗传性神经病；呋喃妥英神经病；腊肠样神经病；由营养缺乏引起的神经病；由肾衰竭引起的神经病和复杂区域疼痛综合征。其它原因包括重复活动(例如打字或在装配线上工作)、已知会引起外周神经病的药物，例如多种抗反转录病毒药物(ddC(扎西他滨)和ddI(去羟肌苷)、抗生素(用于克隆病的抗生素甲硝哒唑、用于结核的异烟肼)、金化合物(用于类风湿性关节炎)、一些化学疗法药物(例如长春新碱等)和许多其它药物。也已知化合物会引起外周神经病，所述化合物包括醇、铅、砷、汞和有机磷酸酯杀虫剂。一些外周神经病与感染过程相关(例如吉-巴综合征)。在某些实施方案中，神经病性病症是外周神经病性病症，其适合地是继发于机械神经损伤或疼痛糖尿病性神经病(PDN)或相关病症的疼痛。
神经病性病症可以是急性的或慢性的，并且就此而论，本领域技术人员将了解神经病的时程将基于它的潜伏原因而不同。就创伤而言，症状的发作可以是急性的或突然的；然而，最严重症状可以随时间显现并且持续多年。炎性和一些代谢神经病具有延续数天至数周的亚急性病程。历经数周至数月的慢性病程通常指示毒性或代谢神经病。历经许多年的慢性缓慢进展神经病例如与疼痛糖尿病性神经病一起，或与大多数遗传性神经病一起，或与称为慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病(CIDP)一起发生。具有会复发和缓解的症状的神经病性病症包括吉-巴综合征。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的特征在于神经元超敏性的病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，特征在于神经元超敏性的病症是痛觉过敏病症，例如纤维肌痛。在其它实施方案中，病症是特征在于肠中的神经元超敏性的肠易激惹综合征。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防与神经再生异常相关的障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，与神经再生异常相关的障碍也包括神经元超敏性。与神经再生异常相关的障碍的实例是乳房疼痛、间质性膀胱炎和外阴痛。在其它实施方案中，障碍是癌症化学疗法诱导的神经病。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的炎性疼痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
与炎症相关的疼痛可以是急性的或慢性的，并且可归因于特征在于炎症的许多病症，包括但不限于灼伤，例如化学、摩擦或化学灼伤；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；炎性肠病，例如克隆病和结肠炎；和其它炎性疾病，例如炎性肠病、心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的神经传导速度受损的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
神经传导速度受损是神经功能障碍或损伤的症状并且可以作为许多疾病或障碍(特别是展现感觉异常作为症状的疾病或障碍)的症状存在。在一些实施方案中，神经传导速度受损与如上所述的神经病性病症相关。在其它实施方案中，神经传导速度受损与腕管综合征、尺骨神经病、吉-巴综合征、面-肩-肱型肌营养不良和椎间盘突出相关。在一些实施方案中，神经传导速度受损是无痛性的症状。
通过评估运动和感觉神经在体内的电传导来评估神经传导速度。运动神经传导速度是通过刺激外周神经并且测量在与神经相关的肌肉中检测到电脉冲所花费的时间来测量。花费的时间是以毫秒进行测量并且通过考虑行进距离来转换成速度(m/s)。在刺激外周神经和在例如指或爪垫的感觉部位处进行记录下，以类似方式评估感觉神经传导。
在本发明的进一步的方面，提供了在个体中产生镇痛的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，个体是患有神经病性病症、炎性病症、神经传导速度受损、特征在于神经元超敏性的病症或与神经再生异常相关的障碍的个体。在其它实施方案中，个体是处于发展为神经病性疼痛、炎性疼痛、与神经传导速度受损相关的疼痛、特征在于神经元超敏性的病症或与神经再生异常相关的障碍的风险下的个体。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防个体的细胞增殖障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，细胞增殖障碍是癌症，特别是当癌症选自白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、肉样瘤(sarquoides)、纤维肉瘤、结肠癌、肺癌和其它实体肿瘤癌症时。
在其它实施方案中，细胞增殖障碍是非癌性增殖障碍。所述非癌性增殖障碍的实例包括皮肤学障碍，例如疣、疤痕疙瘩、银屑病、疤障碍以及疤痕组织减少和美容化妆重塑。
在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防个体的与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的病症是骨质疏松。
待治疗的个体(subjects)、个体(individuals)或患者是哺乳动物个体，包括但不限于人、灵长类动物、家畜动物例如绵羊、牛、猪、马、驴和山羊；实验室试验动物例如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；伴侣动物(例如猫和狗)或捕获野生动物(例如在动物园中饲养的那些动物)。在特别的实施方案中，个体是人。
“有效量”是指至少部分获得所需响应或延迟发作或抑制进程或完全停止所治疗的具体病症的发作或进程所需的量。所述量取决于待治疗的个体的健康和身体状况、待治疗的个体的分类组、所需保护程度、组合物的配制、医学情况的评估和其它相关因素而不同。预期所述量将属于可以通过常规试验确定的相对宽泛范围。关于人患者的有效量例如可处于每剂每千克体重约0.1ng至1g的范围。剂量优选在每剂每千克体重1μg至1g的范围，例如在每剂每千克体重1mg至1g的范围。在一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至500mg的范围。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至250mg的范围。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1mg至100mg的范围，例如每剂每千克体重至多50mg。在另一个实施方案中，剂量在每剂每千克体重1μg至1mg的范围。可以调整剂量方案以提供最优治疗响应。例如，可以每日、每周、每月或根据其它适合时间间隔施用多个分剂量，或可以如由情况的紧急性所指示，按比例降低剂量。
在本文中提及“治疗”和“预防”，应在它的最广泛情形下考虑。术语“治疗”不是必须指治疗个体直至完全恢复。“治疗”也可以减轻现存病症的严重性。术语“预防”不是必须指个体将不最终染上疾病病症。术语“预防”可以考虑为包括延迟具体病症的发作。因此，治疗和预防包括改善具体病症的症状或预防或另外降低发展为具体病症的风险。
在一些实施方案中，式(I)化合物或它们的可药用盐可以连同其它疗法一起施用。施用可以以单一组合物进行或以分开的组合物同时或依次进行以使两种化合物或疗法同时在体内发挥作用。
在一些实施方案中，式(I)化合物或它们的可药用盐是连同用以治疗神经病性或炎性疼痛或引起神经病性或炎性疼痛的潜在病症的其它疗法或用以治疗特征在于神经元超敏性的病症、与神经再生异常相关的障碍、增殖障碍或与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍的其它疗法一起施用。在一些实施方案中，当连同式(I)化合物或其可药用盐一起施用时，可以降低第二药物的量。
适用以治疗疼痛的其它药物包括鸦片剂，例如吗啡(morphine)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、氢可酮(hydrocodone)、醋氢可待因(acetyldihydrocodeine)、羟可酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)和丁丙诺啡(buprenorphine)；以及非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、二氟尼柳(diflunisal)、双水杨酯(salsalate)、非那西汀(phenacetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、洛索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)、萘丁美酮(nabumetone)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、塞来考昔(celecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、鲁玛考昔(lumaricoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、非罗考昔(firocoxib)、里梅舒得(rimesulide)和利克飞龙(licofelone)。
用以治疗神经病的药物的实例包括度洛西汀(duloxetine)、普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazebine)、左卡尼汀(levocarnitine)、三环抗抑郁剂(例如阿米替林(amitryptiline))和钠通道阻断剂(例如利多卡因(lidocaine))。
用于增殖障碍的化学疗法药物的实例包括顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、喜树碱(camptothecin)、卡莫司汀(carmustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地塞米松(dexamethasone)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、表柔比星(epirubicin)、依维莫司(everolimus)、吉西他滨(gemcitibine)、戈舍瑞林(goserelin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)伊达比星(idarubicin)、干扰素-α、伊立替康(irinotecan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、雷洛昔芬(raloxifene)、链脲菌素(streptozocin)、他莫昔芬(tamoxifen)、拓扑替康(topotecan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、阿比特龙(abiraterone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、地诺单抗(denosumab)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(geftinib)、拉帕替尼(lapatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、利妥昔单抗(rituximab)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)和沃瑞塞特(vorinistat)。
用以治疗与骨形成和骨再吸收之间的不平衡相关的障碍的药物的实例包括双膦酸盐(例如阿屈膦酸钠(sodium alendronate)、利塞膦酸钠(sodium risedronate)和伊班膦酸钠(sodium ibandronate))、雷洛昔芬(raloxifene)、降钙素(calcitonin)、特立帕肽(teriparatide)、雷尼酸锶(strontium ranelate)或钙补充剂。
用于治疗特征在于神经元超敏性的病症(例如肠易激惹综合征)的药物的实例包括5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼(alosetron)
本发明的AT2受体拮抗剂还可与放射疗法组合用于癌症患者中。
本发明的组合物
尽管有可能的是对于在疗法中使用，本发明化合物可以作为纯化学品施用，但优选的是作为药物组合物呈现活性成分。
因此，在本发明的进一步的方面，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体的药物组合物。
载体在可与组合物的其它成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。
药物制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过吸入或吹入施用的形式的那些制剂。因此，可以将本发明化合物连同常规佐剂、载体、赋形剂或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量的形式中，并且在所述形式的情况下，可以作为以下形式应用：都供口服应用的固体例如片剂或填充胶囊剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用所述液体填充的胶囊剂；用于直肠施用的栓剂形式；或用于非肠道(包括皮下)应用的无菌可注射溶液剂。所述药物组合物及其单位剂型可以以常规比例包含常规成分，有或无其它活性化合物或成分，并且所述单位剂型可以含有与待应用的预定每日剂量范围相称的任何适合有效量的活性成分。每片含有十(10)毫克活性成分或更广泛地0.1至两百(200)毫克的制剂是相应适合的代表性单位剂型。本发明化合物可以以广泛多种口服和非肠道剂型施用。将为本领域技术人员显而易见的是以下剂型可以包含本发明化合物或本发明化合物的可药用盐或衍生物作为活性组分。
对于从本发明化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在散剂的情况下，载体是处于与微细活性组分的混合物中的微细固体。
在片剂的情况下，以适合比例使活性组分与具有需要的粘合能力的载体混合并且以所需形状和尺寸加以压制。
散剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括配制活性化合物与作为载体的包囊材料，从而提供活性组分与或不与载体一起由载体(其因此与活性组分关联)围绕的胶囊剂。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服施用的固体形式应用。
对于制备栓剂，首先熔融低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且如通过搅拌将活性组分均质分散于其中。接着将熔融均匀混合物倾入适宜尺寸化模具中，使其冷却，并且由此固化。
适于阴道施用的制剂可以呈现为除活性成分之外也含有如本领域中已知为适当的载体的子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，例如水溶液剂或水-丙二醇溶液剂。例如，非肠道注射液体制剂可以配制成于聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
因此，本发明化合物可以被配制用于非肠道施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液中的单位剂型或添加有防腐剂的多剂量容器存在。组合物可以采用例如于油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在使用之前用适合的介质，例如无菌无热原水构建的粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过自溶液冻干获得。
适于口服使用的水溶液剂可以通过将活性组分溶解于水中并且根据需要添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性混悬液可以通过将微细活性组分与粘稠材料(例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知的助悬剂)一起分散于水中来制备。
也包括旨在在使用之前即刻转换成口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于向表皮进行局部施用，本发明化合物被配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂或经皮贴片。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质在添加适合的增稠剂和/或胶凝剂下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部施用的制剂包括锭剂，其包含活性剂于通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的矫味基质中；软锭剂，其包含活性成分于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中；以及嗽口剂，其包含活性成分于适合的液体载体中。
溶液剂或混悬剂是通过常规手段，例如用滴管、吸量管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸量管的后述情况下，这可以通过患者施用适当预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵来实现。为了改善鼻递送和滞留，本发明化合物可以用环糊精包囊，或与它们的预期会增强在鼻粘膜中的递送和滞留的试剂一起配制。
向呼吸道施用也可以借助于气雾剂制剂来实现，其中活性成分以具有适合的抛射剂，例如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适合气体的加压包装提供。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
或者，活性成分可以以干燥粉末形式提供，例如化合物于适合的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。
方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如以例如明胶胶囊剂或药筒，或粉末可借助于吸入器自其施用的泡罩包装提供。
在旨在向呼吸道施用的制剂，包括鼻内制剂的情况下，化合物通常具有例如1至10微米或更小数量级的小粒度。所述粒度可以通过本领域中已知的手段，例如通过微粉化获得。
当需要时，可以应用适合于持续释放活性成分的制剂。
药物制剂优选为单位剂型。在所述形式的情况下，制剂被再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和散剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可以是适当数目的包装形式的任何这些。
本发明的组合物可以包含其它活性成分，例如用于治疗神经病性或炎性疼痛或引起神经病性或炎性疼痛的潜在病症的疗法或用于治疗神经传导速度受损、特征在于神经元超敏性的病症、与神经再生异常相关的障碍、增殖障碍或与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍的疗法。
本发明现将参照以下实施例加以描述，所述实施例说明本发明的一些优选方面。然而，应了解本发明的以下描述的特别性不应优先于本发明的先前描述的一般性。
实施例
缩写：
合成实施例中使用的通用方法
LC-MS(Agilent)：
1.LC：Agilent Technologies 1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。UltimateAQ-C18，3μm，2.1×50mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.4mL/分钟，在25℃。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 10 90
0.2 10 90
1.2 95 5
2.8 95 5
3 10 90
5 10 90
2.MS：G6110A，四极杆LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，裂解电压：60，干燥气体流速：10L/分钟，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3500V。
3.样品制备：将样品以1～10μg/mL溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
LC-MS(Agilent，P-2)(正离子模式)或LC-MS(Agilent，N-2)(负离子模式)：
1.LC：Agilent Technologies 1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。Xbridge-C18，2.5μm，2.1×30mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％HCOOH水溶液)。流速：0.5mL/分钟，在30℃。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 80 20
0.2 80 20
0.8 5 95
2.8 5 95
3 80 20
5 80 20
2.MS：G6110A，四极杆LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，裂解电压：60，干燥气体流速：10L/分钟，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3500V。
1.样品制备：将样品以1～10μg/mL溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
分析型HPLC：
1.(称为“Aligent”)Agilent Technologies 1200系列，四元泵，二极管阵列检测器。Ultimate AQ-C18，5μm，4.6×250mm柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07％TFA水溶液)。流速：1.00mL/分钟，在30℃。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：20分钟。时间表：
T(分钟) B(％) A(％)
0 40 60
3 40 60
5 60 40
7 80 20
8 95 5
15 95 5
17 40 60
20 40 60
2.样品制备：将样品以～1mg/mL溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
称为“JULY-L”
1.Agilent Technologies 1200系列，四元泵，二极管阵列检测器。Waters Nova-pak C18，4μm，3.9×150mm柱。流动相：C(MeOH)和D(0.07％TFA水溶液)。流速：1.00mL/分钟，在30℃。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间：15分钟。时间表：
方法名称：JULY-L(平均极性和低极性)
T(分钟) C(％) D(％)
0 20 80
2 20 80
4 40 60
5 70 30
6 95 5
10 95 5
11 70 20
12 20 80
15 20 80
2.样品制备：将样品以～1mg/mL溶解于甲醇中，接着经0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1～10μL。
实施例1：化合物33的制备
1.用于制备化合物33b的方法
在10-15℃的温度向化合物33a(39.95kg，262Mol)和碳酸钾(39.9kg，288Mol)的300kg丙酮溶液中加入苄基溴(47.2kg，276Mol)。将该混合物在60℃加热至回流，历时1.5-2.5小时，并且通过TLC监测转化。在化合物33a耗尽后，向该混合物中加入水(53L)和甲苯(115kg)。用盐水(2×59L)将有机相洗涤2次，并且减压蒸发。在40℃向残留固体中加入异丙基醚(232kg)，并且当溶解完成时，加入427kg己烷，并且将该溶液冷却至2℃。过滤出固体，用己烷洗涤，并且在35℃干燥56小时，得到35.7kg化合物33b。再萃取母液，又得到7.75kg化合物33b，经分析与最初萃取的相同。得到合并收率为43.45kg(68.3％)。
2.用于制备化合物33d的方法
在0-5℃的温度向搅拌的膦酸酯33c(61.3kg，206Mol)和四甲基胍(24.8kg，215Mol)的100kg THF溶液中加入化合物33b(43.45kg，179Mol)的100kg THF溶液，历时100分钟。在添加反应物完成后，TLC显示化合物33b完全耗尽。减压除去THF，并且向剩余的油状混合物中加入乙酸乙酯(129kg)。用10％柠檬酸(143L)和10％盐水(4×39L)洗涤乙酸乙酯相。使用硅胶柱色谱法用140kg硅胶进行纯化。用乙酸乙酯:己烷(1:4w/w)洗脱产物。减压蒸发溶剂，得到约70kg(94.4％)化合物33d。TLC显示纯度为>99％。
3.用于制备化合物33e的方法
向250L压力容器中加入包含150kg甲苯和约15kg(36.2Mol)化合物33d的溶液。在5巴下用氮气将该溶液脱气3次，并且冷却至15℃。在此过程中，通过在5.0L THF中在恒流氮气中合并BoPhoz配体(150g，245mmol，1.07当量)和四氟硼酸双(1,5-环辛二烯)铑(I)(92.6g，228mmol，1.00当量)制备催化剂溶液。在络合物完全形成后，得到深红色溶液，将形成的催化剂加入到化合物33d的溶液中。
然后用氮气给250L容器加压2次，并且用氢气加压3次，并且将容器温度维持在15℃。然后通过使用质量流量计控制氢气摄取进行反应。将反应在2巴氢气压力下搅拌总计12小时。对该反应混合物的手性HPLC分析显示>99.9％转化成化合物33c，超过99.5％ee。
用活性炭(0.76kg)处理该溶液，并且通过硅胶(10kg)过滤。在压力下蒸馏出溶剂，并且用异丙基醚(234kg)溶解产生的油状物，并且通过1.2μm过滤器过滤，以除去任何痕量的BoPhoz/BoPhoz-氧化物。减压蒸发该溶液，得到化合物33e。
4.用于制备化合物33f的方法
在17℃向氢氧化锂(12.2kg，290Mol)的314L水溶液中加入化合物33c(60.3kg，145Mol)的THF(200L)溶液。将该反应搅拌1小时，并且TLC分析显示>99％转化成化合物33f。在用柠檬酸中和至pH 5后，在33℃减压蒸发THF，并且用乙酸乙酯(272kg)溶解该混合物，用10％柠檬酸溶液(160L)和10％盐水溶液(4×，总计118L)洗涤，达到pH 5。减压蒸发乙酸乙酯相至最终体积为100L。加入215kg乙酸乙酯，并且再蒸馏出来，以减少含水量至约0.04％。TLC显示得到化合物33f，纯度超过99％。
5.用于制备化合物33g的方法
在10℃将化合物33f(55.3kg)的320L乙酸乙酯溶液与3.9M HCl的乙酸乙酯溶液(241kg)合并。2小时后，TLC分析显示>99％转化成化合物33g。加入异丙基醚(160kg)，并且在10℃搅拌1小时后，过滤该反应混合物，并且用异丙基醚(2×46L)洗涤。得到湿固体(123kg)，并且在35℃在真空锥形干燥器中用氮气吹扫干燥约60小时。得到化合物33g(50.45kg，83.3％)，为白色粉末。
6.用于制备化合物33h的方法
向搅拌的化合物33g(60.0g，195mmol)的990mL水溶液中加入Na2CO3(10.7g，101mmol)的60mL水溶液，达到pH 5。用300mL水稀释白色混悬液，过滤该混合物，并且用200mL水洗涤白色固体。将湿产物与磷酸(85％，21mL)和甲醛水溶液(37％，22mL)一起混悬于540mL水中。将该白色反应混合物加热至60℃。在50℃，该混合物变均匀，并且在60℃再经过30分钟后，形成白色沉淀。将该混悬液加热12小时，并且通过TLC监测反应。转化完成后，将该混悬液冷却至22℃，并且加入乙酸钠(24.5g)的水(74mL)溶液，达到pH 3。过滤并且用水(3×150mL)和丙酮(100mL)洗涤后，在30℃减压干燥白色固体，得到化合物33h，为白色均匀粉末(43.4g，71％)。
7.用于制备化合物33i的方法
吡唑活性酯形成
将玻璃或不锈钢加套的容器置于惰性气氛中。向该容器中加入吡唑(1.1当量)、N-甲基吗啉(NMM)(1.3当量)和乙酸乙酯。逐步加入二苯基乙酰氯的乙酸乙酯溶液(1.0eq)。对反应容器施加冷却，以便维持内部温度低于+30℃。在添加完成后，将内容物搅拌最少20分钟。用水、1M硫酸(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、水和盐水洗涤该反应混合物。浓缩乙酸乙酯相，并且用庚烷反萃取(stripped)残留物。
将残留物在庚烷中加热至70℃，以溶解全部固体。冷却产生的溶液，并且保持在15±5℃达1小时，同时结晶。过滤晶体，并且最少干燥16小时。来自二苯基乙酰氯的收率：80-90％。
异喹啉酰化
将玻璃或不锈钢容器置于惰性气氛中。向该容器中加入DMF、四甲基胍(1.03当量)和化合物33h(1.0当量)。将该混合物搅拌约1小时，以使溶解发生(预期在此阶段仅部分溶解)。向该反应混合物中加入吡唑活性酯(1.2当量)。将该反应混合物搅拌最少16小时。进行IPC(HPLC)以验证反应程度。向该反应混合物中加入二甲基乙二胺(0.3当量)，并且再继续搅拌2小时。
用甲苯稀释该反应混合物，并且用1M硫酸(2×)和水(2×)洗涤。通过蒸发溶剂减小有机相的体积。向该反应混合物中加入乙醇钠(1.0当量)。从该反应混合物中蒸发出其余的溶剂。从乙酸乙酯中蒸发残留物。
将粗产物在乙酸乙酯中搅拌，并且将该混合物转入搅拌的容器。以受控添加的方式向乙酸乙酯溶液中加入异丙醇，导致结晶发生。将该混合物最少搅拌1小时。过滤结晶，并且用小体积的异丙醇洗涤。真空干燥晶体最少16小时，得到化合物33i。
8.用于制备化合物33j的方法
用DBU(1.69mL，11.33mmol)，然后用烯丙基溴(1.07mL，12.4mmol)处理D-葡糖醛酸(2.0g，10.3mmol)的DMF(20mL)溶液。将产生的混合物在环境温度搅拌16小时。蒸发溶剂，并且用丙酮(40mL)稀释残留物，导致油状残留物沉积。将上清液应用于硅胶柱，并且用在丙酮中的25％甲苯洗脱，得到油状物。使该油状物从丙酮/甲苯中结晶，并且干燥产生的白色晶体，得到1.026g(43％)的化合物33j。
9.用于制备化合物33k的方法
从乙腈(2×30mL)中蒸发化合物33i(1.71g，3.02mmol，通过1H NMR评估为90％纯度)和葡糖醛酸烯丙酯化合物33j(1.026g，3.02mmol，通过1H NMR评估为69％纯度)，以除去存在的残留水。将残留物溶于乙腈(30mL)，并且用NMM(0.67mL)，6.05mmol)、然后用TBTU(971mg，3.02mmol)处理。将产生的混合物在环境温度搅拌16小时。用约3g AmberjetTM强酸性树脂处理该反应混合物。过滤出树脂，并且蒸发滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，用在二氯甲烷中的3％增加至5％乙醇洗脱。蒸发包含产物的级分，得到1.671g(76％)橙色油状物。HPLC分析显示期望的非对映异构体产物混合物化合物33k，纯度良好。
10.用于制备化合物33的方法
将化合物33k(1.661g，2.30mmol)和N,N’二甲基巴比妥酸(358mg，2.30tnmol)溶于THF(20mL)中并且脱气。加入四(三苯膦)钯(27mg，0.023mmol)，并且将该混合物在环境温度在氩气下搅拌。2小时后，蒸发该反应混合物，上硅胶(8g)，并且通过快速硅胶色谱法纯化残留物，首先用在二氯甲烷中的5％乙醇洗脱，然后用20:79:1[乙醇:DCM:乙酸]洗脱，以便洗脱产物。蒸发溶剂，得到橙色油状物，静置时结晶，将该物质在1:1甲醇:水(30mL)中搅拌1小时。过滤产生的混合物，并且干燥固体，得到42mg化合物33，为白色粉末。
实施例2：化合物34的制备
2.用于制备化合物34b的方法
将二羟基苯甲醛化合物34a(1g，7.24mmol)在THF(15mL)中搅拌，并且加入NaH(290mg，724mmol)，形成浓稠黄色沉淀。20分钟后，将该混合物冷却至0℃，并且滴加苄基溴(0.87mL，7.23mmol)。将该混合物温至环境温度；剩余浓稠黄色浆状物。用DMP(10mL)稀释该混合物。搅拌16小时后，TLC表明仅部分反应。
蒸发溶剂，并且将残留物溶于DMF(10mL)中，并且再用苄基溴(0.87mL，7.24mmol)处理。在10分钟内，溶液开始脱色，并且变成均匀。4小时后，用甲苯稀释该溶液，并且用水(3×)洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，用8:1、然后用6:1EA:PE(60/80)洗脱。蒸发包含产物的级分，得到化合物34b(1.031g，62％)，为白色固体。
2.用于制备化合物34d的方法
向搅拌的膦酸酯34c(1.611g，5.42mmol)和醛34b(1.031g，4.52mmol)的THF(10mL)溶液中加入四甲基胍(1.25mL，9.94mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌16小时。用水稀释该反应混合物，并且蒸发THF。使用1M盐酸水溶液酸化残留物，并且用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物(MgSO4)，并且蒸发，得到棕色油状物。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，用4:1、然后用3:1PE(60/80):EA洗脱，得到化合物34d，为白色固体(1.59g，88％)。
3.用于制备化合物34e的方法
给化合物34d(1.59g，3.97mmol)和铑(S,S)-diEtDuPhos][COD]OTf(57mg，0.079mmol)的甲醇(90mL)溶液脱气。将产生的溶液在氢气球压力下搅拌2小时。对该反应混合物的1H NMR分析显示反应未发生。
将该反应混合物加入到高压反应容器中并且脱气。再加入催化剂(57mg，0.079mmol)，并且给该溶液脱气，并且在5巴氢气压力下搅拌3小时。蒸发该反应混合物，并且通过快速色谱法纯化残留物，用在PE(60/80)中的25％EA洗脱，得到化合物34e，为无色油状物(1.46g，91％)。
4.用于制备化合物34f的方法
将化合物34e(1.46g，3.63mmol)在THF(15mL)中搅拌，并且一次性加入一水合氢氧化锂(380mg，9.07mmol)。继续搅拌1小时。再加入一水合氢氧化锂(76mg，1.81mmol)，并且继续搅拌30分钟。用1M盐酸水溶液酸化该混合物，并且用乙酸乙酯(2×)萃取，用MgSO4干燥，并且蒸发，得到化合物34f，为无色油状物(1.44g，102％)。
5.用于制备化合物34g的方法
将化合物34f(0.73g，1.88mmol)在1,4-二烷(10mL)中搅拌，并且用氯化氢气体(约0.04mol)处理。将产生的溶液在环境温度搅拌1小时。再使氯化氢气体(约0.04mol)鼓泡通入该溶液。高度真空干燥残留物，得到化合物34g，为无色油状物(608mg，100％)。
6.用于制备化合物34h的方法
向化合物34g(608mg，1.88mmol)在1M盐酸水溶液(10mL)中的溶液中加入甲醛水溶液(0.84mL，11.3mmol，37％w/w)。将产生的溶液在60℃加热1小时，并且用乙酸钠(1.23g，15mmol)的水(5mL)溶液处理。将该混合物保持在4℃达2小时，导致白色固体形成。过滤固体，并且通过与乙醇一起共蒸发干燥，得到化合物34h，为白色固体(330mg，59％)。
7.用于制备化合物34的方法
在0℃用吡啶(0.59mL，7.32mmol)和氯三甲基硅烷(0.66g，5.23mmol)处理化合物34h(313mg，1.05mmol)的DCM(10mL)混悬液。5分钟后，一次性加入酰氯34i(224mg，0.97mmol)。将该反应混合物温至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并且用1M盐酸水溶液(2×)萃取，干燥(MgSO4)，并且蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，用在PE(+1％乙酸)中的50％EA洗脱，得到无色油状物。1H NMR和MS分析显示6-苯酚未完全脱甲硅烷基化。
将油状物溶于THF(10mL)中，并且用四丁基氟化铵(0.84mL，1.0M，在THF中)处理。2小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1M盐酸水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发。通过快速硅胶色谱法纯化残留物，用2:1、然后用1:1PE(60/80):EA(+0.5％乙酸)洗脱。蒸发包含产物的级分，得到无色油状物。从EA(3×)中蒸发该油状物，并且干燥，得到化合物34，为黄色泡沫状物(4.14mg，80％)。
实施例3：化合物40的制备
向化合物33h(2.50g，4.83mmol)的DCM(30mL)溶液中加入N,N-二甲基甲磺酰胺(0.60g，4.83mmol)、DCC(1.20g，5.80mmol)和DMAP(0.17g，1.45mmol)，并且将该混合物在RT搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示大部分原料耗尽。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、盐水(30mL×2)洗涤该混合物，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过色谱法纯化残留物(PE:EA＝1:0至3:1)，得到化合物40(1.68g，55％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 3.16分钟；m/z计算值C34H35N3O6S[M+H]+614.2，实测值|M+H]+614.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.22分钟。
实施例4：化合物41的制备
将化合物40(1.50g，2.44mmol)和10％Pd(OH)2/C(100mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT在H2气氛(1atm)下搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料耗尽。通过过滤除去催化剂，并且真空浓缩滤液。使残留物从PE/EA中重结晶，得到化合物41(1.21g，95％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 3.00分钟；m/z计算值C27H29N3O6S[M+H]+524.2，|M+Na]+546.2，实测值[M+H]+524.2，[M+Na]+546.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt，8.89分钟。
实施例5：化合物48的制备
将化合物50(150mg，0.27mmol)、N,N-二甲基磺酰胺(41mg，0.33mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和DCC(68mg，0.33mmol)在DCM(3mL)中的混合物在RT搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大部分原料耗尽。用DCM(30mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过色谱法纯化残留物(DCM:MeOH＝1:0至50:1)，得到化合物48(75mg，43％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 2.89分钟；m/z计算值C36H35N3O6S[M+H]+638.2，[M+Na]+660.2，实测值[M+H]+638.3，[M+Na]+660.3。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.59分钟。
实施例6：化合物49的制备
将化合物51(70mg，0.127mmol)、N,N-二甲基磺酰胺(19mg，0.153mmol)、DMAP(5mg，0.038mmol)和DCC(32mg，0.153mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大部分原料耗尽。用DCM(30mL)稀释该混合物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到化合物49(40mg，48％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 2.95分钟；m/z计算值C36H34FN3O6S[M+H]+656.2，[M+Na]+678.2，实测值[M+H]+656.2，[M+Na]+678.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.597分钟。
实施例7：化合物50的制备
1.用于制备化合物50a的方法
将化合物33h的钠盐(10.0g，18.8mmol)和10％Pd/C(1.0g)在MeOH(150mL)中的混合物在RT在H2气氛(1atm)中搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料耗尽。过滤该混合物，并且真空浓缩滤液，得到化合物50a(8g，117％)，为白色固体，不经纯化用于下一步。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 2.97分钟；m/z计算值C25H23NO5[M+H]+418.2，[M+Na]+440.2，实测值[M+H]+418.2，[M+Na]+440.1。
2.用于制备化合物50b的方法
向搅拌的化合物50a(2.00g，4.55mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入SOCl2(0.5mL)，并且将该混合物回流加热3小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料耗尽。将该混合物冷却至RT，真空浓缩，并且使残留物在EA与水之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩，得到化合物50b(1.98g，100％)，为白色固体。LC-M5(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 3.01分钟；m/z计算值C26H25NO5[M+H]+432.2，[M+Na]+454.2，实测值[M+H]+432.2，[M+Na]+454.2。
3.用于制备化合物50c的方法
将化合物50b(300mg，0.69mmol)、1-(3-溴丙-1-炔基)苯(163mg，0.83mmol)和K2CO3(143mg，1.04mmol)在DMF(10mL)中的混合物在50℃加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料耗尽。将该混合物冷却至RT，倾入冰-水(100mL)中，并且用醚(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过色谱法纯化残留物(PE:EA＝1:0至4:1)，得到化合物50c(270mg，71％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 3.26分钟；m/z计算值C35H31NO5[M+H]+546.2，实测值[M+H]+546.2。
4.用于制备化合物50的方法
将化合物50c(270mg，0.49mmol)和LiOH.H2O(79mg，1.88mmol)在THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在RT搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料耗尽。真空浓缩该混合物，以除去THF，并且将残留物溶于水(30mL)中，并且用3M HCl水溶液酸化至pH～4。通过过滤收集产生的沉淀，并且将得到的固体溶于DCM，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。使残留物从PE/EA中重结晶，得到化合物50(210mg，80％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 2.81分钟；m/z计算值C34H29NO5[M+H]+532.2，实测值[M+H]+532.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.63分钟。
实施例8：化合物51的制备
1.用于制备化合物51a的方法
在-65℃在N2气氛下向搅拌的4-氟苯基乙炔(5.0g，41.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，18.3mL，45.8mmol)，并且将该混合物在-65℃搅拌1小时。加入低聚甲醛(2.5g，83.3mmol)，并且将该混合物缓慢地温至RT，并且搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示原料耗尽。加入水，并且用EA(30mL)萃取该混合物。用水(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩，得到化合物51a(6.5g，100％)，为棕色油状物，将其直接用于下一步。
2.用于制备化合物51b的方法
向化合物51a(1.0g，6.67mmol)的THF(15mL)溶液中加入PPh3(1.92g，7.34mmol)，然后加入CBr4(2.21g，6.67mmol)，并且将该混合物在RT搅拌过夜，TLC(PE:EA＝4:1)显示原料耗尽。加入PE(30mL)，并且过滤该混合物。真空浓缩滤液，并且通过色谱法纯化残留物(100％PE)，得到化合物51b(1.5g，100％)，为无色油状物。
3.用于制备化合物50c的方法
将化合物50b(300mg，0.69mmol)、化合物51b(177mg，0.83mmol)和K2CO3(143mg，1.04mmol)在DMF(10mL)中的混合物在50℃加热过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料耗尽。将该混合物冷却至RT，倾入冰-水(80mL)，并且用醚(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过色谱法纯化残留物(PE:EA＝1:0至4:1)，得到化合物51c(280mg，72％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt 3.41分钟；m/z计算值C35H30FNO5[M+H]+564.2，[M+Na]+586.2，实测值[M+H]+564.2，[M+Na]+586.2。
4.用于制备化合物51的方法
将化合物51c(280mg，0.49mmol)和LiOH.H2O(63mg，1.49mmol)在THF/H2O(3mL/1mL)中的混合物在RT搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料耗尽。真空浓缩该混合物，以除去THF，并且将残留物溶于水(30mL)，用3M HCl水溶液酸化至pH～3，并且用DCM萃取。用盐水洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，并且真空浓缩。通过色谱法纯化残留物(DCM:MeOH＝1:0至100:1)，得到化合物51(120mg，44％)，为白色固体。LC-MS(Agilent，SYN-LCMS-P-2)：Rt3.48分钟；m/z计算值C34H28FNO5[M+H]+550.2，[M+Na]+572.2，实测值[M+H]+550.2，[M+Na]+572.2。HPLC(JULY-L)(214和254nm)：Rt 9.64分钟。
生物学实施例1：AT2受体结合
培养基和溶液
1.胰蛋白酶-EDTA(用于制备100mL)
胰蛋白酶 0.25g
2％EDTA 2mL
PBS 98mL
将胰蛋白酶完全溶解于2％EDTA和PBS中；通过穿过0.20μM膜过滤器来将溶液灭菌；在4℃储存。
2.DMEM培养基(用于制备1L)
在温和搅拌下将粉末溶于950mL蒸馏水中直至溶液变澄清。
添加1.176g NaHCO3用于制备DMEM培养基。
使用1M NaOH或1M HCl调节培养基的pH至低于最终工作pH0.2-0.3。在搅拌下缓慢添加。
用ddH2O稀释至1升。
即刻通过过滤将培养基灭菌。
在4℃储存。
3.TE缓冲液
20mM Tris-HCl，pH7.4，
5mM EDTA
4.结合测定缓冲液
50mM Hepes，pH7.4
5mM MgCl2
1mM CaCl2
0.2％BSA
5.洗涤缓冲液
50mM Hepes，pH7.4
用于HEK293/AT2受体瞬时细胞的方法
转染
·将细胞以50％密度铺板至150mm培养皿中用于瞬时转染。在过夜温育后(汇合达到约80％)，细胞准备好进行转染。
·温和混合于6.25mL OptiMEM I减少血清培养基(Reduced Serum Medium)中稀释的75μL LipofectamineTM 2000，并且在室温温育5分钟。温和混合于无血清的6.25mLOptiMEM I减少血清培养基中稀释的50μg表达质粒DNA。
·在温育5分钟后，将稀释的DNA与稀释的LipofectamineTM 2000合并(总体积是12.5mL)。温和混合混合物并且在室温温育30分钟以使形成DNA-LipofectamineTM 2000复合物。
·添加12.5mL DNA-LipofectamineTM 2000复合物至150mm培养皿中并且通过来回摇动培养皿加以温和混合。
·在37℃、5％CO2温育细胞48小时。
·收集细胞并且在-80℃冷冻储存。
用于HEK293/AT2受体细胞膜制备的方法
·在冰冷的TE缓冲液中将冷冻的HEK293/AT2受体(瞬时转染)细胞匀化10秒。
·在25,000g下离心匀化物30分钟。
·将沉淀再混悬于冰冷的组织缓冲液中。
·使用Bradford测定方法，以BSA作为标准物来测定蛋白质浓度。
·在-80℃冷冻膜蛋白。
化合物制备
所有化合物的溶液都是通过例如Janus或Precision 2000的微板液体处理设备制备。溶解于DMSO中的化合物被储存在冰箱中。自于100％DMSO中的30mM制备化合物。
步骤1：剂量板制备(96孔板)
·添加3μL[30mM]化合物储备液至板上的第1列中。
·添加15μL 100％DMSO至第1列中。
·添加10.81μL 100％DMSO至第2-12列中。
·自第1列转移5μL至第2列中(半对数稀释)。
·自第2列转移5μL至第3列中(半对数稀释)。
·自第3列转移5μL至第4列中(半对数稀释)。
·自第4列转移5μL至第5列中(半对数稀释)。
·自第5列转移5μL至第6列中(半对数稀释)。
·自第6列转移5μL至第7列中(半对数稀释)。
·自第7列转移5μL至第8列中(半对数稀释)。
·自第8列转移5μL至第9列中(半对数稀释)。
·自第9列转移5μL至第10列中(半对数稀释)。
·自第10列转移5μL至第11列中(半对数稀释)。
·自第11列转移5μL至第12列中(半对数稀释)。
所有化合物都是使用Precision 2000微板液体处理设备稀释。最高化合物浓度是用100％DMSO获得的5mM。
步骤2：工作板制备(96孔板)
·化合物用缓冲液稀释50倍。
·添加49μL缓冲液至96孔板的孔中。
·将1μL化合物溶液自剂量板转移至工作板的相应孔中。
·最高化合物浓度是用2％DMSO获得的100μM。
步骤3：测定板制备(96孔板)
通过Janus将15μL化合物溶液自工作板的各孔转移至测定板的孔中。在各板中一式两份测定各化合物并且每板有4种化合物。
用于AT2受体结合测定的方法
·将120μL膜(5mg蛋白质/孔)与15μL[125I]-CGP42112A和15μL化合物一起在RT温育1.5小时。
·通过经Unifilter GF/C板(于0.3％(v:v)BSA中预浸渍)快速过滤来终止结合反应。
·用冰冷的洗涤缓冲液将板洗涤三次。
·在37℃将过滤板干燥过夜。
·添加50μL闪烁混合物至各孔中。
·使用MicroBetaTrilux微板闪烁计数器测定放射性。
数据分析
使用Prism 5.0软件通过4参数逻辑分析数据。
结果显示于下表中：
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
33 431.3
34 33.54
40 10.86
41 1793
48 79.53
49 205.8
50 96.15
51 133.2
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Claims (9)

1.式(I)化合物：
其中R1是-C(＝O)CHR6R7；
R3是氢，并且R2是-C(＝O)NHSO2N(C1-6烷基)2或-C(＝O)-2-葡糖醛酸；
R4是-OH、-OC1-6烷基R9或-OC2-6炔基R9；
R5是-OC1-6烷基；
R6和R7是苯基；
R9是苯基；并且
其中苯基各自可以任选被卤素取代；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4是-OC1-3烷基苯基或-OC2-3炔基苯基。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R5是-OCH3。
4.权利要求1的式(I)化合物，其选自
或其可药用盐。
5.权利要求1的式(I)化合物，其是
或其可药用盐。
6.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。
7.权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经病性疼痛的药物中的用途。
8.权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经传导速度受损、用于治疗或预防特征在于神经元超敏性的病症、用于治疗或预防与骨再吸收和骨形成之间的不平衡相关的障碍、用于治疗或预防与神经再生异常相关的障碍或用于产生镇痛的药物中的用途。
9.权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防炎性疼痛的药物中的用途。
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