CN111777555B - 脂肪环烷衍生物、其制备方法、药物组合物和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脂肪环烷衍生物、其制备方法、药物组合物和其应用。本发明提供了一种如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，以上化合物可作为AT2R调节剂，并用于治疗和/或预防与AT2R相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及对AT2R具有调节功能的脂肪环烷衍生物、其制备方法、药物组合物和其应用。
背景技术
血管紧张素II 2型受体（Angiotensin II type 2 receptor，AT2R）是血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II）的结合受体。Ang II是由血管紧张素I（Angiotensin I，AngI）在血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下生成的寡肽类激素，具有多种生理功能。已知参与介导Ang II活性的受体主要有两种，分别是Ang II 1型受体（AT1R）和2型受体（AT2R）。
根据其发病原因，慢性痛可以分为炎性痛、神经病理性痛和癌性痛等三种主要类型。目前，对于神经病理性痛和癌性痛的治疗最为棘手。现有的临床用药主要存在药效弱、中枢副作用明显等问题。多项研究显示，AT2R特异性拮抗剂对神经病理性痛(Rice,Dworkin et al. The Lancet 2014, 383(9929): 1637-1647)，癌症诱发的骨痛(Muralidharan, Wyse et al. Pain Med 2014, 15(1): 93-110.)和炎性痛(Chakrabarty, Liao et al. J Pain 2013, 14(10): 1053-1065)等多种类型的疼痛都具有一定的疗效。与传统镇痛药物主要通过作用于中枢神经系统靶点发挥镇痛作用不同，多项研究表明，AT2R特异性拮抗剂的镇痛机制主要作用于外周神经系统(Shepherd, Mickleet al. Proc Natl Acad Sci U S A 2018,115(34): E8057-E8066.)，因此，AT2R特异性拮抗剂药物不必进入中枢神经系统即可发挥镇痛作用，从而可以避免传统镇痛药物常见的中枢副作用。综上，AT2R特异性拮抗剂有望开发成更安全，更有效，更广谱的新一代镇痛药物。
骨质疏松症是骨质形成与吸收的平衡发生紊乱导致的骨病,以骨质疼痛，易骨折为特征。研究显示，AT2R及ACE等血管紧张素系统中的关键蛋白在骨质中均有表达。AT2R特异性拮抗剂能够增加骨骼中的骨质含量，具有潜在的预防或治疗骨质疏松症的功效(Izu,Mizoguchi et al. J Biol Chem 2009,284(8): 4857-4864.)。肿瘤的发生是由细胞的异常增生引起的。在肿瘤的发生过程中，还常伴随血管的异常生成，为肿瘤组织的生长提供营养物质。研究显示，AT2R特异性拮抗剂可以同时抑制肿瘤细胞增生及血管生成，具有抗肿瘤的功效(Clere, Corre et al. Int J Cancer 2010,127(10): 2279-2291.)。甲状腺功能亢进导致甲状腺激素分泌过多，可引起心脏肥大。研究显示，AT2R特异性拮抗剂可以减缓由甲亢导致的心脏肥大，具有预防或治疗甲亢性心脏病的功效(Carneiro-Ramos, Diniz etal. Basic Res Cardiol 2010,105(3): 325-335.)。肺纤维化是由于肺脏受到损伤后过度纤维化修复导致的肺部病变，患者由于肺部功能受到损害，影响正常的呼吸功能。Waseda等的研究报道了抑制AT2R的功能可以延缓肺纤维化的发生，提示AT2R特异性拮抗剂具有潜在的延缓肺纤维化功效(Waseda, Yasui et al. Respir Res 2008,9: 43.)。记忆能力是大脑的重要功能。有研究显示，Ang II特异的通过作用于AT2R阻碍记忆的形成，提示AT2R特异的拮抗剂可以用来改善大脑的记忆功能(Kerr, Bevilaqua et al. Psychopharmacology2004,179(3): 529-535.)。肥胖症是当代社会常见的慢性代谢性疾病。有研究显示，AT2R敲除的实验小鼠，在高脂饮食的条件下不易发生肥胖，AT2R特异的拮抗剂可以有效减少脂肪细胞中葡萄糖向脂肪的转化，提示AT2R拮抗剂具有潜在的预防肥胖的功效(Yvan-Charvet,Even et al. Diabetes 2005,54(4): 991-999)。肾衰竭是肾功能部分或全部丧失的一种病理状态，对于该疾病的治疗目前最有效的手段为肾脏移植。Cao等人研究发现，AT2R特异性拮抗剂具有保护肾脏，延缓肾衰竭的功效(Cao et al.Journal of the AmericanSociety of Nephrology 2002,13(7): 1773-1787.)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中对AT2R有调节功能的药物单一的缺陷，而提供了脂肪环烷衍生物、其制备方法、药物组合物和其应用。
本发明提供了一种如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，X1和X2独立地为CH2或O；R1为螺[3.3]庚烷基、双环[3.1.0]己烷基、螺[3.5]
壬烷基、环己基（
）、2-环丙基乙基（
）、环丙基甲基（
）或环丁基甲基（
）。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
当R1为双环[3.1.0]己烷基时，所述的双环[3.1.0]己烷基为
。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
当R1为螺[3.3]庚烷基时，所述的螺[3.3]庚烷基为
。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
当R1为螺[3.5]壬烷基时，所述的螺[3.5]壬烷基为
。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
X1和X2中的一个为CH2，另一个为O。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
X1为O，X2为CH2，R1为螺[3.3]庚烷基、双环[3.1.0]己烷基或螺[3.5]壬烷基；或者，X1为CH2，X2为O，R1为环己基、2-环丙基乙基、环丙基甲基或环丁基甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义（未提及的基团同本发明任一方案所述），
其中，X1和X2中的一个为CH2，另一个为O；R1为螺[3.3]庚烷基、双环[3.1.0]己烷基或环丙基甲基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物选自如下化合物，
本发明还提供一种如式I所示的脂肪环烷衍生物的制备方法，其包括如下方案一或方案二；
方案一、
当如式I所示化合物中X1为CH2时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia所示化合物和如式B所示化合物进行缩合反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物，W为Cl、Br、I或三氟硼酸钾，Z为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2如上文所定义；R为C1-C3烷基；
方案二、
当如式I所示化合物中X1为O时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia’所示化合物和如式B’所示化合物反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物， M为H，R3为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2如上文所定义；R为C1-C3烷基；
在本发明某些优选实施方案中，方案一中，W为三氟硼酸钾。
在本发明某些优选实施方案中，方案一中，Z为OTf。
在本发明某些优选实施方案中，方案二中，R3为OTf。
本发明还提供一种如式Ib所示的脂肪环烷衍生物，X1、X2和R1的定义如前述所述；R为C1-C3烷基；
在本发明某些优选实施方案中，R中，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式Ib所示的脂肪环烷衍生物选自如下化合物，
本发明提供了一种药物组合物，其包括物质Y和药学上可接受的载体；所述的物质Y为如上所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐。所述的药物组合物中，所述的物质Y可为治疗有效量。
本发明优选的实施方式中，所述药学上可接受的载体为添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料。
本发明还提供了所述如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐、或所述药物组合物在制备AT2R调节剂的应用。
本发明还提供了所述如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与AT2R相关疾病的药物中的应用。
本发明优选的实施方式中，所述疾病可为疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭中的一种或多种。
发明优选的实施方式中，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。
本发明优选的实施方式中，所述的疼痛选自头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，带状疱疹后神经痛，感染性疾病导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，糖尿病性疼痛，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，可以是适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部（包括颊内和舌下）、经皮、阴道或肠胃外（包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注）给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体（尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式）、和液体（尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂）、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5%-70%的活性化合物；更优选含10%-70%的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂( lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药（例如注射，如快速浓注或连续输注）的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和／或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和／或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂( pastilles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒（如明胶的胶裘或药筒）中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物（包括鼻内用的组合物）中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington's PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学) (Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
在治疗用途中，用于本发明的化合物以起始剂量每天0.001mg/kg 至10mg/kg 体重。但是，这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
本发明的药物组合物还可同时与其它治疗疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭的药物联合使用，包括但不限于吗啡、加巴喷丁等。因此，本发明提供了一种用于治疗疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭的药物，该药物不仅有效，而且没有明显的副作用。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供的化合物可作为一系列新型AT2R调节剂。在初步活性研究中，本发明化合物体表现出良好的体外活性。本发明化合物对AT2R的IC50全部小于100 nM，其中部分化合物小于50 nM。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。
本申请中使用的命名规则是基于ChemDraw产生的IUPAC 系统命名。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
通式(I)的化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的盐的示例为通式(I)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸形成的盐，无机酸为例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；有机酸为例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”是指此类盐。含有酸性基团例如COOH 的式(I)化合物还可以与碱形成盐。此类盐的示例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na+、K+、Ca2+ 和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”也指此类盐。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J. Che. Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或者其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素，所述同位素具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘（2H）、氚（3H）、碘-125（125I）或C-14（14C）。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点，比如氘富集可以增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在通式I内的同位素富集的化合物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明还涉及生产上文定义的通式(I)化合物的方案一或方案二，
方案一、
当如式I所示化合物中X1为CH2时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia所示化合物和如式B所示化合物进行缩合反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物，W为Cl、Br、I或三氟硼酸钾，Z为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2如上文所定义；R为C1-C3烷基；
方案二、
当如式I所示化合物中X1为O时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia’所示化合物和如式B’所示化合物反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物，M为H，R3为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2如上文所定义；R为C1-C3烷基；
上述反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在LDA、Cs2CO4、K2CO4、NaH、叔丁醇钾或钠等碱的作用下、在适当的溶剂( 如乙腈、二氧六环) 中、在加热（如50℃、110℃、130℃或150℃）室温下( 如20℃ ) 下进行。或者是利用Mitsunobu条件（PPh3，DEAD）、相转移催化剂（TBAB，冠醚）等生成醚的反应条件。
2-（2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（1-4）的制备
将5-（苄氧基）-2-（2,2-二苯基乙酰基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(5.5 g, 10 mmol)，制备参考文献：[Tetrahedron, 2015, 71(38), 6881-6887)] 溶于 25 mL乙酸乙酯中, 加入1.1克钯碳，加完后，用氢气换气3分钟，反应在室温搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，将合并滤液旋干得到化合物1-4 (3.82g, 84%)，为黄色固体。LC-MS: m/z (ES+)[M+H]+=446。
2-（2,2-二苯基乙酰基）-6-甲氧基-5-（（（三氟甲基）磺酰基）氧基）乙基）1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（4-4）的制备
将2-（2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（458 mg, 1.34 mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）中，在0 oC滴加(TfO)2O (567 mg, 2.01mmol)，而后加入DMAP（490 mg, 4.02 mmol），加完后，反应搅拌3小时。反应混合物蒸出溶剂后，硅胶柱分离纯化得到化合物4-4 (332 mg, 43%)，为黄色固体。LC-MS:m/z (ES+)[M+H]+=578。
实施例1
2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
合成螺环[3.3]庚烷-2-甲醇1-2
将螺环[3.3]庚烷-2-羧酸 (111 mg, 0.79 mmol) 溶在四氢呋喃 (1.5 ml) 中，在零℃下加入氢化铝锂 (1摩尔每升在四氢呋喃中) (1.2 ml, 1.189 mmol)，然后在30℃氮气下反应过夜。向反应液中加入0.3ml的水淬灭反应，然后过滤，滤液浓缩得到无色油状螺环[3.3]庚烷-2-甲醇。(100 mg, 粗品) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.552 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H)。
合成螺环[3.3]庚烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸酯1-3
将螺环[3.3]庚烷-2-甲醇 (100 mg, 0.79 mmol)，对甲苯磺酰氯 (300 mg, 1.58mmol) 和4-二甲氨基吡啶 (144 mg, 1.185 mmol) 溶于二氯甲烷 (1 ml) 中，室温反应过夜。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩薄层层析(石油醚：乙酸乙酯 = 20：1)得到无色油状螺环[3.3]庚烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸酯。(50 mg, 产率22%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.05-2.00 (m,2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.68-1.63 (m,2H)。
合成2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯1b
将螺环〔3.3〕庚烷-2-甲基-4-甲基苯磺酸 (50 mg, 0.178 mmol)，2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(87.4 mg, 0.196 mmol)，碳酸铯 (116 mg, 0.356 mmol)，溶在乙腈 (2 mL) 中，50℃下反应过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析 (石油醚：乙酸乙酯 = 3：1) 得到白色固体2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯。(50mg, 产率51%) LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=554。
合成2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸 1
将原料2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚烷-2-甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(50 mg, 0.0904 mmol)， 溶于四氢呋喃/水 (0.4 mL/0.2 mL)中，加入氢氧化钠 (18 mg, 0.45 mmol), 室温下反应过夜。用0.5摩尔每升的盐酸调节PH至4-5，浓缩，用甲醇和乙腈溶解，过反相分离得到白色固体2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-(螺[3.3]庚-2-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸 (5 mg, 10%). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.37-6.57 (m, 12H), 5.59-5.44 (m, 1H), 5.17-4.99 (m, 1H), 4.83-4.47 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 5H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.97-2.44 (m, 2H), 2.15-1.78 (m, 10H). LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=526。
实施例2
5-(双环[3.1.0]己烷基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
将四氢锂铝（85.5 mg，2.25 mmol）加入到4 mL四氢呋喃中溶解，冰水浴下加入双环[3.1.0]己烷-3-羧酸（95 mg，0.75 mmol），60℃加热搅拌3h。将水（85.5 mg）溶于1 mL四氢呋喃，搅拌下滴加到反应液中。过滤，浓缩，得到化合物（2-2）粗品130 mg，外观为白色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=113。
将化合物2-2（130 mg，粗品）和4-二甲氨基吡啶（193 mg，1.58 mmol）加入到5 mL二氯甲烷中，冰水浴冷却并加入对甲苯磺酰氯（301 mg，1.58 mmol），室温搅拌15 h。加石油醚直到不再有白色固体析出，过滤并浓缩，用制备薄层色谱法分离，获得化合物2-3，72 mg，外观为浅绿色油状液体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=280。
将2-（2,2-二苯基乙酰基）-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（116 mg，0.26 mmol），化合物2-3（72 mg，0.26 mmol）和碳酸铯（297 mg，0.91 mmol）加入到乙腈（5 mL）中，50℃搅拌15 h。过滤，浓缩。用制备薄层色谱法分离，获得化合物2b（42 mg，30.2%），外观为浅黄色固体。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=540。
5-(双环[3.1.0]己烷基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（2）
将化合物2b（42 mg，0.078 mmol）加入到THF（2ml）中，加入1mol/L NaOH溶液（1mL），室温搅拌48 h。用石油醚(2 mL * 2)，无水乙醚(2 mL * 3)洗涤。加1mol/L HCl溶液调节pH值约为2~3。用无水乙醚(2 mL * 4)萃取，合并萃取液后浓缩，获得化合物2（12.10 mg，30.8%）外观为白色固体。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.29 - 7.35 (m, 5 H)，7.17 - 7.26 (m, 5 H)，6.68 (d, J=8.31 Hz, 1 H)，6.54 (d, J=8.80 Hz, 1 H)，5.27 - 5.39 (m, 2 H)，4.61(d, J=15.16 Hz, 1 H)，4.44 (d, J=14.67 Hz, 1 H)，3.80 (s, 3 H)，3.69 - 3.75 (m,1 H)，3.61 - 3.67 (m, 1 H)，3.43 (dd, J=16.14, 4.89 Hz, 1 H)，3.02 (dd, J=15.90,6.11 Hz, 1 H)，2.14 - 2.24 (m, 2 H)，1.94 - 2.04 (m, 1 H)，1.58 (dt, J=13.33,4.59 Hz, 2 H)，1.28 - 1.33 (m, 4 H)。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=512。
实施例3
5-(螺[3.5]壬烷)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸（1）
将螺环[3.5]壬烷-7-羧酸（134 mg，0.8 mmol）溶于1 mL四氢呋喃，用氮气保护。冰水浴下缓慢加入1M 四氢锂铝己烷溶液（1.2 mL，1.2 mmol），30℃下反应过夜。向反应液中加几滴水进行淬灭，抽滤，旋干滤液，得到化合物3-2粗品140 mg，外观为黄色油状液体，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=155。
将化合物3-2（140 mg，粗品），对甲苯磺酰氯（305 mg，1.6 mmol）和4-二甲氨基吡啶（146 mg，1.2 mmol）依次加入到1 mL 二氯甲烷中，室温反应过夜。加水淬灭，用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干，薄层层析（PE/EA=20：1），得到化合物3-3（120mg，48.7%），外观为白色固，LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=309。
将2-(2,2-二苯基乙酰基)-5-羟基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯（98 mg，0.22 mmol），化合物3-3（60 mg，0.2 mmol）和碳酸铯（130.4 mg，0.4 mmol）依次加入到乙腈（2 mL）中，50℃搅拌过夜。抽滤，用乙酸乙酯洗涤，收集滤液并旋干，得到化合物3b粗品150 mg。LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=582。
将化合物3b（150 mg，粗品）和氢氧化钠（40 mg，1.0 mmol）加入到THF（2 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，40℃反应5 h后，室温反应过夜。加0.5 mol/L HCl溶液调节pH值约为4~5。反相制备获得化合物3（25 mg，45.2 %），外观为白色固体。
1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.31 - 7.27 (m, 6 H), 7.24 - 7.20(m, 4 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1H), 5.20 (dd, J = 4.3, 5.9 Hz, 1 H), 4.72 - 4.54 (m, 3 H), 3.78 - 3.76 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 1.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.43 (m, 1 H), 2.94 (dd, J = 6.3,16.0 Hz, 1 H), 1.90 -1.84 (m, 3 H), 1.72 (d, J = 7.4 Hz, 4 H), 1.36 - 1.26(m, 4 H), 1.25 - 1.06 (m, 4 H)。
LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=554。
实施例4
5-((环己氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
(环己氧基)甲基三氟硼酸钾
将环己醇 (747 mg, 7.47 mmol) 溶于四氢呋喃 (12 mL)中，0 oC 下加入氢化钠(60%, 299 mg, 7.47 mmol), 0 oC 下搅拌15分钟后升温至40 oC, 搅拌30分钟。再次冷却至0 oC，加入溴甲基三氟硼酸钾(550 mg, 2.49 mmol) 搅拌15分钟后，升温至室温后加热40 oC反应过夜，加入氟氢化钾 (2N, 3.7 mL)，浓缩，用丙酮溶解产物，过滤，除去无机盐，并用丙酮多次洗涤，将滤液浓缩，用乙醚洗涤，得到白色固体 (350 mg, 64%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.90-2.85 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H),1.66-1.62 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 5H)。
5-((环己氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-((三氟甲基)磺酰)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯(100 mg, 0.173 mmol), (环己氧基)甲基三氟硼酸钾 (57 mg, 0.26mmol), 二环己基(2’,6’-二异丙氧基-[1,1’-联苯]-2-基)膦 (9 mg, 0.02 mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (8mg, 0.009 mmol), 碳酸钠 (28 mg, 0.26 mmol) 加入到二氧六环(1.5 mL) 中， 加入水 (0.15 mL)，110 oC搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，垫硅胶过滤，并用二氯甲烷洗涤，将有机溶液浓缩，用薄层虽色谱分离 (石油醚 : 乙酸乙酯 = 3 :1) 得到产物4b(12 mg, 12.8 %) 为白色固体。 LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+= 542.3。
5-((环己氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-((环己氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯 (35 mg, 0.065 mmol)溶于四氢呋喃 (0.5 mL)中，加入氢氧化钠水溶液(0.5 mL, 26 mg,0.65 mmol), 40 oC下搅拌2小时。加水稀释，用2M 盐酸调节pH = 2，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(2mL)溶解，用prep-HPLC (碳酸氢铵)制备分离，得到产物4 (17 mg, 52 %) 为白色固体。 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.29 (m, 7H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.06-6.64 (m,2H), 5.34-5.20 (m, 1H), 5.15-4.44 (m, 5H), 3.78-3.77 (m, 3H), 3.43-3.31 (m,2H), 3.20-2.65 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.55-1.53 (m,2H), 1.33-1.17 (m, 5H). LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+= 514.2。
实施例5
5-((2-环丙基乙氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
(2-环丙基乙氧基)甲基三氟硼酸钾
将2-环丙基乙醇 (1.0 g, 11.6 mmol) 溶于四氢呋喃 (20 mL)中，0 oC 下加入氢化钠(60%, 464 mg, 11.6 mmol), 并搅拌15分钟。升温至40 oC, 搅拌30分钟。再次冷却至0 oC，加入溴甲基三氟硼酸钾 (1.16 g, 5.8 mmol) 搅拌15分钟后，加热至40 oC反应过夜。冷却至室温，加入氟氢化钾 (905 mg, 11.6 mmol)的水 (5 mL)，并搅拌15分钟，浓缩，用丙酮溶解产物，过滤，并用热的丙酮洗涤滤渣，收集滤液，浓缩，用乙醚洗涤，得到白色固体 (980 mg, 82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.24-3.20 (m, 2H), 2.47-2.44(m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 2H), 0.01-0.03(m, 2H)。
5-((2-环丙基乙氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5-((三氟甲基)磺酰)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯 (300 mg, 0.52 mmol), (2-环丙基乙氧基)甲基三氟硼酸钾 (468mg, 2.08 mmol), [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (76 mg, 0.104 mmol), 碳酸钾(215 mg, 1.56 mmol) 加入到二氧六环 (3 mL) 中，加入水 (0.6 mL)，130 oC下，氮气保护，搅拌过夜。直接浓缩，柱层析 (石油醚 : 乙酸乙酯 = 5 :1) 得到产物 (130 mg, 47%) 为淡黄色固体。 LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+= 528.4.
5-((2-环丙基乙氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将5-((2-环丙基乙氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯 (130 mg, 0.25 mmol)溶于四氢呋喃 (1 mL)中，加入水 (1 mL), 氢氧化钠(99 mg，2.5 mmol), 40 oC搅拌过夜。用2N的盐酸调节pH = 2，加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用四氢呋喃(2 mL)溶解，用prep-HPLC (碳酸氢铵)制备分离，得到产物 (29 mg, 23.6 %)为白色固体。 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 6H), 7.01-6.62 (m,2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.97-4.44 (m, 5H), 3.777-3.74 (m, 3H), 3.57-3.46 (m,2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 0.75-0.64 (m,1H), 0.43-0.37 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H) . LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+= 500.2。
实施例6
5 - ((环丙基甲氧基)甲基) -2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
（环丙基甲氧基）甲基三氟硼酸钾
环丙基乙醇 (1.081 g, 15.0 mmol) 加到四氢呋喃 (20 mL) 中，加入钠氢 (600mg, 15.0 mmol)，室温搅拌1小时，冷却到0℃，加入(溴甲基)三氟硼酸钾 (1.0 g, 5.0mmol)，室温搅拌过夜，然后加入KHF2 (591 mg, 10 mmol)，搅拌30分钟。反应液浓缩干，加入丙酮，加热回流，趁热抽滤，滤液浓缩，然后用丙酮和石油醚的混合溶液打浆，抽滤得淡黄色固体 (600 mg, 63%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.94-2.92 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H),0.86-0.82 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 2H), 0.01-0 (m, 2H)。
5 -（（环丙基甲氧基）甲基）-2-（2,2-二苯基乙酰基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯
2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5 - (((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯 (200 mg, 0.347 mmol), （环丙基甲氧基）甲基三氟硼酸钾 (332mg, 1.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 和碳酸钾 (144 mg, 1.04 mmol)加到二氧六环和水 (2 mL/ 0.4 mL)中，N2保护下，130℃搅拌反应8小时。反应液浓缩，柱层析 (石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1) 得到无色油状物 (120 mg，68%)。LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+ =514。
5 – (环丙基甲氧基)甲基)-2-（2,2-二苯基乙酰基）-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯 (120 mg, 0.234 mmol) 加到四氢呋喃和水 (2 mL/ 1 mL) 中，再加入氢氧化钠 (93 mg, 0.234 mmol)，50℃搅拌过夜。反应液用稀盐酸酸化，制备分离得白色固体 (50 mg, 41%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.22-6.68 (m, 11H), 6.57 (s, 1H),5.47-5.26 (m, 1H), 4.87-4.40 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 3H),3.28-2.56 (m, 4H), 0.95-0.82 (m, 1H), 0.38-0.32 (m, 2H), 0.07-0 (m, 2H). LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+ =486。
实施例 7
5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
合成路线 7
钾((环丁基甲氧基)甲基)三氟硼酸钾
将环丁基甲醇 (1.93 g, 22.5 mmol)，溶于四氢呋喃 (25 mL)中，加入氢化钠(60%) (900 mg, 22.5 mmol)，室温反应1小时。冷却至0℃加入钾(溴甲基)三氟硼酸盐(1.5 g, 7.5 mmol)，室温反应过夜。再加入氟化氢钾 (886 mg, 15 mmol)，室温搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入丙酮回流，趁热过滤，滤液浓缩，用乙醚打浆，抽滤，滤渣浓缩得到黄色固体钾((环丁基甲氧基)甲基)三氟硼酸钾 (1 g, 64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.17-3.15 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H),1.66-1.57 (m, 2H)。
5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯
将原料钾((环丁基甲氧基)甲基)三氟硼酸钾 (178 mg, 0.86 mmol)，2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-5 - (((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯 (100 mg, 0.17 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(62 mg, 0.085 mmol)和碳酸钾 (70 mg, 0.52 mmol)，溶于1，4-二氧六环/水 (5/1) (2 mL) 中，150℃，氮气环境下微波反应4小时。将反应液直接浓缩，再用二氯甲烷溶解，浓缩柱层析分离，(石油醚：乙酸乙酯=5：1) 得到淡黄色油状5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯(130 mg, 粗品)。LC-MS: m/z(ES+) [M+H]+ =528。
5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
将5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯 (130 mg, 0.246 mmol)，溶于四氢呋喃/水 (2 mL/1mL)中，加入氢氧化钠 (98 mg, 2.46 mmol), 然后在50℃下反应过夜。将反应液用0.5摩尔每升的盐酸调节PH至4-5，浓缩，用甲醇溶解，液相制备得到白色固体5 - ((环丁基甲氧基)甲基)-2-(2,2-二苯基乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(21 mg, 17%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.15 (m, 10H), 6.70-6.27 (m, 2H), 5.32-4.44 (m, 6H), 3.77-3.74 (m, 3H), 3.45-3.30 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.05-1.66 (m, 6H). LC-MS: m/z (ES+) [M+H]+=500.3。
生物学实验方法：
AT2R受体结合试验
AT2结合试验采用Cisbio公司基于Tag-lite®技术开发的Angiotensin AT2Receptor Ligand Binding Assay 试剂盒。其主要原理是将表达有AT2R（该受体被Tag-lite染料标记）的细胞与AT2R配体（该配体被荧光染料标记）共孵育。由于配体-受体结合，使得Tag-lite配体上的荧光染料产生能量共振转移，产生荧光信号，根据信号强弱来检测受体配体结合程度。
1.材料和设备
Tag-lite Angiotensin AT2 标记细胞, 即用型 (已转化并标记), 200 个测试(384-孔 小体积测试白板, 20ul)（生产商Cisbio，货号C1TT1AT2）；Angiotensin AT2 受体红色荧光标记配体, 5000 测试 (384-孔小体积测试板, 20ul)（生产商Cisbio，货号L0007RED）；Tag-lite 缓冲液 (TLB，5X 浓缩), 100 mL（生产商Cisbio，货号LABMED）；384-孔小体积测试板 (40 板/盒)（生产商，货号784075）；符合Echo 使用标准的384-孔 聚丙烯平底微孔板(100 板/箱) （生产商LABCYTE，货号PP-0200）；圆底聚丙烯384-孔板 (100 板/箱)（生产商Corning，货号3657）；无RNA/DNA 酶96孔板 (120 板/箱)（生产商ThermoFisher，货号249944）；EnVision（生产商Perkin Elmer，型号2203-1060）。
2.1试验过程
2.1化合物母液配制
将化合物溶解于100% DMSO中制备终浓度为100mM的母液用于后续测试。
2.2 根据Angiotensin AT2 Receptor Ligand Binding Assay 试剂盒的实验操作说明书按照以下步骤测定化合物IC50（半数抑制浓度）
将10 mM化合物母液按照5×稀释倍数做梯度稀释（包含10个浓度，每个浓度两次重复），将160 nL不同浓度的化合物加入384孔板中。在每个孔中加入40 uL 1×TLB，室温震荡15分钟。预先准备一支加入5 mL 1×TLB的 15 mL离心管备用。将冻存的标记细胞在37℃水浴中融解（1-2分钟）。迅速将融解好的细胞转移至上述 15 mL离心管中，混匀后室温1000g离心5分钟。去上清，加入2.7 mL 1×TLB重悬细胞。取新的384孔板，将10 uL混匀的细胞按照试验设计加入相应的孔内。每孔中加入5 uL 4×化合物溶液，5 uL 4×Tag-lite 红色荧光标记配体。室温孵育1小时后，用EnVision的HTRF模式读取数据。
2.3数据分析
分别读取每孔中 665nM和615nM激发光强度，计算出比值（Ratio = A665nM/B615nM），按照以下公式计算出IC50数值。
Y=底部+（顶部-底部）/（1 + 10 ^（（LogIC50-X）* HillSlope）(Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))
X: 化合物浓度的对数值; Y: A665nM/B615nM的比值(X: log value ofcompound concentration; Y : Ratio of A665nM/B615nM)。
3. 试验结果
由上表的体外活性数据来看，本发明化合物对AT2的IC50全部小于100 nM，其中部分化合物小于50 nM，表现出良好的体外活性。
Claims (10)
1.一种如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，X1和X2独立地为CH2或O；R1为螺[3.3]庚烷基、双环[3.1.0]己烷基、螺[3.5]壬烷基、环己基、2-环丙基乙基、环丙基甲基或环丁基甲基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1为双环[3.1.0]己烷基时，所述的双环[3.1.0]己烷基为
，当R1为螺[3.3]庚烷
基时，所述的螺[3.3]庚烷基为
，当R1为螺[3.5]壬烷基时，所述的螺[3.5]壬烷基为
；
和/或，X1和X2中的一个为CH2，另一个为O。
3.如权利要求1所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物为如下方案1或方案2；
方案1、
其中，X1和X2中的一个为CH2，另一个为O；R1为螺[3.3]庚烷基，双环[3.1.0]己烷基或环丙基甲基；
方案2、
X1为O，X2为CH2，R1为螺[3.3]庚烷基、双环[3.1.0]己烷基或螺[3.5]壬烷基；或者，X1为CH2，X2为O，R1为环己基、2-环丙基乙基、环丙基甲基或环丁基甲基。
4.如权利要求1所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在
于，所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物选自如下化合物，
或
。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下方案一或方案二；
方案一、
当如式I所示化合物中X1为CH2时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia所示化合物和如式B所示化合物进行缩合反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物，W为Cl、Br、I或三氟硼酸钾，Z为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2的定义如权利要求1-4任一项所述；R为C1-C3烷基；
方案二、
当如式I所示化合物中X1为O时，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式Ia’所示化合物和如式B’所示化合物反应得到如式Ib所示化合物，如式Ib所示化合物水解得到如式I所示化合物， M为H，R3为OTs、OTf或OMs；其中R1和X2的定义如权利要求1-4任一项所述；R为C1-C3烷基；
6.一种如式Ib所示的脂肪环烷衍生物，其特征在于， X1、X2和R1的定义如权利要求1-4任一项所述；R为C1-C3烷基；
7.如权利要求6所述的如式Ib所示的脂肪环烷衍生物，其特征在于，所述的如式Ib所示的脂肪环烷衍生物选自如下化合物，
8.一种药物组合物，其特征在于，其包括物质Y和药学上可接受的载体；所述的物质Y为如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的脂肪环烷衍生物或其药学上可接受的盐、或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与AT2R相关疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述与AT2R相关的疾病为疼痛、骨质疏松症、肿瘤、甲亢性心脏病、肺纤维化、肥胖症和肾衰竭中的一种或多种。
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Denomination of invention: Fatty cycloalkane derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions, and their applications Effective date of registration: 20230814 Granted publication date: 20201201 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Shanghai branch Pledgor: SHANGHAI SIMR BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.|Shanghai Semerode Biotechnology Co.,Ltd.|RUDONG SIMR BIOTECH Co.,Ltd. Registration number: Y2023310000463 |