EA020090B1 - Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного - Google Patents

Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного Download PDF

Info

Publication number
EA020090B1
EA020090B1 EA201170114A EA201170114A EA020090B1 EA 020090 B1 EA020090 B1 EA 020090B1 EA 201170114 A EA201170114 A EA 201170114A EA 201170114 A EA201170114 A EA 201170114A EA 020090 B1 EA020090 B1 EA 020090B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mixture
temperature
compound
formula
water
Prior art date
Application number
EA201170114A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170114A1 (ru
Inventor
Серджио Ческо-Канчиан
Джеффри С. Гримм
Неелакандха С. Мани
Кристофер М. Мейпс
Дэвид К. Палмер
Дэниел Дж. Пиппел
Тун Сяо
Диего Броджини
Зузанне Лохнер
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41426846&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020090(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201170114A1 publication Critical patent/EA201170114A1/ru
Publication of EA020090B1 publication Critical patent/EA020090B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение направлено на обеспечение и способы получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного, такого как [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина, которое может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н.

Description

Настоящее изобретение направлено на обеспечение и способы получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного, которое может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н4.
Краткое описание изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение обеспечивает кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
Характеризуется порошковой дифрактограммой, которая содержит следующие дифракционные пики:
Положение [°2θ] Межплоско стное расстояние [А]
6,49 13,62
8,58 10,30
9,17 9, 64
10,35 8,55
10,75 8,23
16, 72 5,30
17,46 5,08
18,89 4,70
23,60 3,77
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
который включает следующие стадии: растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;
добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
который включает следующие стадии:
растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-Α) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и
- 1 020090 удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения, его особенности и достоинства станут понятны из приведенного далее подробного описания и практического осуществления изобрете ния.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на обеспечение кристаллического гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
характеризуется порошковой дифрактограммой, которая содержит следующие дифракционные пики:
Положение [°2θ] Межплоско стное расстояние [А]
6,49 13,62
8,58 10,30
9,17 9,64
10, 35 8,55
10,75 8,23
16,72 5,30
17,46 5,08
18,89 4,70
23,60 3,77
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α)
включающий следующие стадии:
растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;
добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
В предпочтительном варианте осуществления первая температура нагревания составляет приблизительно 50°С.
В предпочтительном варианте осуществления Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
В предпочтительном варианте осуществления вторая температура представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С.
В предпочтительном варианте осуществления предложенный способ дополнительно включает стадию охлаждения полученной горячей смеси до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до прибли
- 2 020090 зительно -5°С.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А)
включающий следующие стадии:
растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
В предпочтительном варианте осуществления гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси одного из следующих составов: смесь воды и денатурированного этанола и смесь метанола и денатурированного этанола.
В предпочтительном варианте осуществления гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и денатурированного этанола; причем вода в смеси присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления растворение проводят в смеси воды и органического растворителя и дополнительно включают стадию нагревания гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя для азеотропного удаления воды.
Каждая из приведенных в настоящем изобретении формул представляет соединения со структурами, показанными данной структурной формулой, так и определенные вариации или формы подобных структур. В частности, соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул могут иметь асимметричные центры и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений приведенной общей формулы, а также любые их смеси считаются представленными в рамках данной формулы. Таким образом, любая приводимая в настоящем изобретении формула представляет рацемат, одну или более энантиомерную форму, одну или более диастереомерную форму, одну или более атропизомерную форму указанного соединения, а также их смеси.
Кроме того, некоторые структуры могут существовать в форме геометрических изомеров (например, цис- и транс-изомеры), в форме таутомеров или в форме атропизомеров. Кроме того, каждая приведенная в настоящем изобретении формула, помимо собственно соединения, также покрывает его гидраты, сольваты и полиморфы, а также их смеси.
Упоминание химического соединения в настоящей заявке означает отсылку к любой из (а) буквально указанной форме данного химического соединения; и (б) любой форме упомянутого химического соединения в той среде, где данное соединение находится на момент упоминания. Например, упоминание в настоящем изобретении такого соединения, как В-СООН, включает отсылку к любой, например, из следующих форм: К-СООН(8), К-СООН(8О1) и В-СОО-(8о1). В приведенном примере В-СООН,,, относится к твердому соединению, например, в виде таблетки или иной твердой фармацевтической формы или композиции; В-СООН,,,1., относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и В-СОО-(,о1) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, независимо от того, получена ли данная диссоциированная форма из ВСООН, из его соли или из любого другого соединения, которые дают В-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере такое выражение, как действие на химическое соединение соединением формулы В-СООН означает действие на упомянутое химическое соединение формой или формами соединения В-СООН, которая существует или которые существуют в той среде, где производится описываемое воздействие. В этой связи, если подобное химическое соединение находится, например, в водной среде, подразумевается, что упомянутое соединение В-СООН находится в той же среде, и поэтому на упомянутое химическое соединение действуют такие реагенты, как В-СООН(ач) и(или) ВСОО-(ач), где нижний индекс (ад) означает водный, в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. В приведенных примерах используемой номенклатуры была использована карбоксильная функциональная группа, однако этот выбор ни в коей мере не является ограничением и был сделан только для иллюстрации. Подразумевается, что аналогичные примеры могут быть приведены и для иных функциональных групп, включая без ограничений такие группы, как гидроксильная группа, азотная основная группа, например, в аминах, а также любые другие группы, которые известным образом взаимодействуют или перестраиваются в содержащей данное соединение среде. Подобные взаимодействия и перестройки включают, помимо прочего, диссоциацию, ассоциацию, таутомеризм, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В другом
- 3 020090 примере цвиттерионное соединение включается в сферу действия настоящего изобретения путем отсылки к соединению, которое может образовывать цвиттерион, даже если оно явно не называется в цвиттерионной форме. Термины цвиттерион, цвиттерионы, а также их синонимы цвиттерионное соединение и цвиттерионные соединения являются стандартными рекомендованными ГОРАС терминами, которые хорошо известны и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи в Словаре химических объектов биологического интереса (С1ЕВ1) термину цвиттерион присвоен уникальный идентификатор СНЕВ1:27369 (см., например, онлайн-версию словаря на сайте
1Шр://\у\у\\\сЬгас.ик/с11сЫ/тЦ.бо). Как хорошо известно, цвиттерион или цвиттерионное соединение представляет собой, в целом, нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда к подобным соединениям также применяется термин внутренние соли. В ряде источников такие соединения называются диполярными ионами, хотя в других источниках последний термин считается неадекватным. В качестве конкретного примера аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу Н2ИСН2СООН и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттериона +Н3ИСН2СОО-. Цвиттерионы, цвиттерионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо устоявшихся значениях перечисленных терминов попадают в сферу действия настоящего изобретения, как без труда определят специалисты в данной области. Поскольку нет необходимости называть каждое отдельное осуществление настоящего изобретения, которое может представить себе специалист в данной области, в настоящей заявке не приводятся явно структуры цвиттерионных соединений, родственных соединениям, составляющим предмет настоящего изобретения. Тем не менее, все такие структуры являются частью осуществлений настоящего изобретения, если упоминаемые в раскрытии изобретения соединения могут образовывать цвиттерионы. В настоящей заявке не приводится дальнейших примеров в этой связи, поскольку возможные взаимодействия и перестройки в каждой конкретной среде хорошо известны специалистам в данной области.
Каждая из приведенных в настоящей заявке формул также представляет как немеченые, так и изотопно-меченые формы соответствующих соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, соответствующие представленным в настоящем изобретении формулам, за исключением того, что один или более атомов в них заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, Ν, О, О, Р, Р, 8, Р, С1, I соответственно. Подобные изотопно-меченые соединения полезны при изучении метаболизма (например, с использованием 14С), кинетики реакций (например, с использованием 2Н или 3Н), для способов детектирования или получения изображений [таких как позитронноэмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая анализ распределения лекарства или субстрата по тканям, или при радиотерапии пациентов. В частности, соединения, меченые 18Р или 11С, могут оказаться особенно предпочтительными для исследований способами РЕТ или 8РЕСТ. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества как следствие большей метаболической стабильности соединений, например повышенный период полувыведения ίη νίνο или снижение необходимой дозировки. Изотопно-меченые соединения настоящего изобретения и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления процедур согласно схемам или примерам и способам получения, описанным ниже, путем замены не содержащего меченых атомов реагента на легкодоступный реагент с мечеными атомами.
Следующие сокращения использованы в спецификации, в частности в схемах и примерах:
- 4 020090
ООО = 2,3-дихлор-5,6-дицианобенвохинон
в1Ьа1-н, О1ВАЬ-н = диизобутилалюмогидрид
ΏΜΑ = диметилацетамид
ΏΜΕ = 1,2-диметоксиэтан
ΏΜΕ = Ν, Ν- диметилформамид
ЕСОН = этанол
НРЬС = высокоэффективная жидкостная
хроматография
ΙΡΑ = изопропиловый спирт
2-Ме-ТНР = 2-метилтетрагидрофуран
МТВЕ = метил-т-бутиловый эфир
ΝΜΜ = N-метилморфолин
ΝΜΡ = 1-метил-2-пирролидинон
ΟΧΟΝΕ® = тройная соль калия
пероксомоносульфата
Никель Ренея® = алюмоникелевый сплав
кеа-А1 = бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид
натрия
ТЕА = триэтиламин
ТЕМРО® = стабильный радикал 2,2,
тетраметил-1-пиперидинилоксил
ТНР = тетрагидрофуран
ХР.Б = рентгеновская
дифракция/дифрактометрия
Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А), составляющий предмет настоящего изобретения, может найти применение в качестве модулятора гистаминового рецептора Н4 в способах настоящего изобретения. Упомянутый агент может использоваться в способах для лечения или профилактики медицинских состояний, заболеваний или расстройств, опосредуемых модуляцией гистаминового рецептора Н4, в том числе описанных в настоящем изобретении. Таким образом, соединение в соответствии с настоящим изобретением может применяться в качестве противовоспалительного агента. Симптомы и болезненные состояния также включаются в круг упомянутых медицинских состояний, заболеваний или расстройств.
Соответственно, предложенное в настоящем изобретении соединение можно использовать для лечения пациентов, страдающих от или диагностированных заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, опосредуемым активностью гистаминового рецептора Н4, таким как воспаление.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением вводится пациенту для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, расстройствами и состояниями, такими как воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и иммунодефицитные расстройства, включая более конкретные состояния и заболевания, перечисленные ниже. В плане возникновения и развития воспаления к воспалительным или к опосредуемым воспалением заболеваниям и состояниям относятся, помимо прочего, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Типичные примеры воспалений, для лечения которых может применяться модулирующий гистаминовый рецептор Н4 агент в соответствии с настоящим изобретением, включают воспаления, связанные с одним или несколькими из таких состояний, как аллергия, астма, синдром сухого глаза, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ). атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, прурит, чесотка, кожный зуд, атопический дерматит, аллергическая сыпь (крапивница), воспаление глаз, конъюнктивит, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные тироидные заболевания, иммуно-опосредуемый сахарный диабет (также известный как диабет 1 типа) и волчанка, которые характеризуются избыточным или затянутым во времени воспалением на одной из стадий заболевания. Другие ведущие к воспалению аутоиммунные заболевания включают такие заболевания, как тяжелая псевдопаралитическая миастения (Муаййеша дтаущ), аутоиммунные нейропатии, синдром Гийана-Барре (Сш11аш-Ватге), аутоиммунный увеит, аутоиммунная гемолитическая анемия, злокачественная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулити
- 5 020090 ды, такие как грануломатоз Вегенера, болезнь Беце (Вейсе!), герпетиформный дерматит, пузырчатка обыкновенная, витилиго, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, анкилозирующий спондилоартрит и синдром Съергена.
Зуд, для лечения которого может применяться модулирующий гистаминовый рецептор Н4 агент в соответствии с настоящим изобретением, включает зуд, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как атопический дерматит и крапивница), других расстройств метаболизма (таких как хроническая почечная недостаточность, гепатический холестаз и сахарный диабет).
Соединение в соответствии с настоящим изобретением вводится пациенту для лечения таких заболеваний, как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания или зуд.
Используемый в настоящей заявке термин лечить или лечение относится к введению агента или композиции в соответствии с настоящим изобретением пациенту для получения желательного терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности гистаминового рецептора Н4. Лечение включает обращение течения, улучшение, облегчение, замедление прогрессирования, уменьшение чувствительности или предотвращение заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, обусловленного модуляцией активности гистаминового рецептора Н4. Используемый в настоящем изобретении термин пациент относится к представителю млекопитающих, нуждающихся в обсуждаемом лечении, например к человеку. Модуляторы включают одновременно ингибиторы и активаторы, причем термин ингибиторы относится к соединениям, которые снижают, блокируют, инактивируют, снижают чувствительность или понижают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4, а активаторы представляют собой соединения, которые повышают, активируют, облегчают, повышают чувствительность или повышают уровень экспрессии или активность гистаминового рецептора Н4.
В способах лечения пациентам, страдающим от или диагностированным подобным заболеванием, расстройством или медицинским состоянием, вводится эффективное количество по меньшей мере одного фармацевтического агента в соответствии с настоящим изобретением. Эффективное количество означает количество или дозировку, достаточную для достижения в общем желательного терапевтического или профилактического эффекта для пациента, нуждающегося в таком лечении при указанном заболевании, расстройстве или состоянии. Эффективные количества или дозировки агентов в соответствии с настоящим изобретением могут быть определены стандартными способами, такими как моделирование, исследования с увеличением дозы или клинические испытания, а также путем принятия во внимания стандартных факторов, таких как способ или путь введения или доставки лекарства, фармакокинетика агента, степень тяжести и характер течения болезни, расстройства или состояния, текущая или предшествующая терапии пациента, состояние здоровья и реакция на лекарства пациента, а также здравый смысл лечащего врача.
Типичная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг агента на 1 кг веса тела пациента в день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; например от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; или, например, от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/день или в любом входящем в указанный меньшем диапазоне; в виде однократной дозировки или дробного введения (например, два, три или четыре раза в день). Для пациента весом 70 кг типичный диапазон соответствующих дозировок составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон; например от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон; например от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,0 г/день или любой входящий в указанный меньший диапазон.
После улучшения состояния пациента, облегчения симптомов заболевания или расстройства дозировка может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка, частота введения или и то, и другое могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается желательный терапевтический или профилактический эффект от приема препарата. Разумеется, если симптомы облегчены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако при наличии рецидивов симптомов пациенту может потребоваться долговременное периодическое лечение.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в сочетании с дополнительными активными компонентами для лечения перечисленных выше состояний. Упомянутые дополнительные активные компоненты могут вводиться пациенту отдельно от активного агента формулы (I) или входить одновременно с подобным агентом в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В одном из примеров осуществления упомянутые дополнительные активные компоненты представляют собой компоненты, для которых известна либо обнаружена эффективность в лечении состояний, расстройств или болезней, опосредуемых активностью гистаминового рецептора Н4, такие как другой модулятор гистаминового рецептора Н4 или соединение с активностью против другой мишени, связанной с данным конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Упомянутое сочетание компонентов может служить для повышения эффективности (например, путем
- 6 020090 включения в состав данной комбинации соединения, повышающего эффективность или активность агента в соответствии с настоящим изобретением), ослабления одного или нескольких побочных эффектов или снижения требуемой дозировки агента в соответствии с настоящим изобретением.
Применительно к модулированию целевого рецептора «эффективное количество» означает количество, достаточное для воздействия на активность подобного рецептора. Измерение активности целевого рецептора может быть выполнено стандартными аналитическими способами. Модуляция целевого рецептора может быть полезна в ряде обстоятельств, включая проведение анализов.
Агенты настоящего изобретения используются самостоятельно или в сочетании с одним или более дополнительным активным компонентом для приготовления фармацевтических композиций, соответствующих целям настоящего изобретения. В состав соответствующей целям настоящего изобретения фармацевтической композиции входит эффективное количество по меньшей мере одного агента в соответствии с настоящим изобретением. Ряд осуществлений соответствующих целям настоящего изобретения фармацевтических композиций также имеют в своем составе фармацевтически приемлемый наполнитель.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает нетоксичное, биологически переносимое и по остальным параметрам биологически допустимое для введения пациенту вещество, такое как инертное вещество, добавляемое в фармакологическую композицию или иным образом используемое в качестве средства доставки, носителя или разбавителя для облегчения введения агента и совместимое с последним. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более единиц дозирования фармацевтических агентов, могут быть приготовлены с использованием соответствующих фармацевтических наполнителей и способов приготовления, известных специалистам сегодня или доступных в будущем. Описываемые композиции могут в соответствии с целями настоящего изобретения вводиться любым соответствующим путем, например перорально, парэнтерально, ректально, местно, в глаза либо через ингалятор.
Композиция может быть приготовлена в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. В одном из примеров композиции формулируются для внутривенного вливания, местного применения или перорального введения.
Для перорального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме таблеток или капсул, а также в форме раствора, эмульсии или суспензии. Для приготовления композиций для перорального введения активные компоненты могут вводиться в композиции в количествах, обеспечивающих дозировки, например, в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; например в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 25 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне; или, например, в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/день или в любом входящем в него меньшем диапазоне.
Таблетки для перорального введения могут включать агент и иные активные компоненты, смешанные с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, вещества для улучшения распадаемости таблеток, связывающие агенты, смазывающие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты. Соответствующие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннитол, сорбитол и т.д. Примеры жидких наполнителей для перорального введения включают этанол, глицерин, воду и т.п. Примеры компонентов для улучшения распадаемости таблеток включают крахмал, поливинилпирролидон (РУР), крахмала натрия гликолят, микрокристаллическую целлюлозу и альгиновую кислоту. Связывающие агенты могут включать крахмал и желатин. Функции смазывающего агента, если он присутствует, может выполнять стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления всасывания в желудочно-кишечном тракте, или могут иметь энтеросолюбельную оболочку.
Капсулы для перорального применения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул активные компоненты могут быть смешаны с твердым, полужидким или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного компонента с водой, маслом, таким как арахисовое или оливковое масло, вазелиновым маслом, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Возможные жидкости для перорального применения включают суспензии, растворы, эмульсии или сиропы либо могут быть лиофилизованы и поставляться в сухом виде для восстановления водой или иным соответствующим носителем перед использованием. В состав подобных жидких композиций могут
- 7 020090 входить следующие компоненты: фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитол, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гелеобразный стеарат алюминия и т.д.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; а также, при необходимости, ароматизаторы или красители.
Активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также вводиться пациенту непероральными путями. Например, соединения могут быть сформулированы для ректального применения в виде суппозиториев. В случае композиций для парэнтерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение, агенты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в форме стерильных водных растворов или суспензий, с добавлением соответствующих буферных растворов до получения требуемых значений рН и изотоничности, либо в виде парэнтерально приемлемого масла. Соответствующие жидкие носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Подобные лекарственные формы могут быть приготовлены в виде однодозовой формы, такой как ампула или одноразовое приспособление для инъекций, в виде многодозовой формы, такой как флаконы, из которых может быть отобрано требуемое количество препарата, или в твердой форме, или в форме первичного концентрата, который может быть использован для приготовления составов для инъекций. Характерные дозы для инъекций находятся в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин агента в виде смеси с фармацевтическим носителем в течение промежутка времени от нескольких минут до нескольких дней.
Для местного применения агенты могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% препарата в носителе. В соответствии с другим способом введения агентов, составляющих предмет настоящего изобретения, могут использоваться пластыри для трансдермальной доставки препарата.
В альтернативном варианте в целях настоящего изобретения агенты могут вводиться путем ингаляции, через нос или рот, например, в виде спрея, также содержащего соответствующий носитель.
Далее примеры агентов, которые могут применяться в способах, составляющих предмет настоящего изобретения, будут описаны со ссылкой на приведенные ниже типичные синтетические схемы для их общего получения и следующие за ними конкретные примеры. Как определят специалисты в данной области, для получения различных раскрываемых в настоящем изобретении соединений могут быть соответствующим образом выбраны исходные материалы так, чтобы требуемые в конечном соединении заместители могли быть проведены через схему реакции при наличии или в отсутствие защиты, в зависимости от ситуации, с образованием желаемого продукта. В качестве альтернативы может быть необходимо или желательно ввести на место желаемого заместителя соответствующую группу, которая может быть проведена через схему реакции и затем заменена соответствующим образом на требуемый заместитель. Если не указано иное, все переменные в формулах определяются согласно данному выше описанию формулы (Ι).
Многократно используемые в настоящем письменном изложении такие термины, как подвергать взаимодействию и подверженный взаимодействию, в целях настоящего изложения относятся к химическому соединению или форме, которые представляют собой: (а) указанное в тексте описания химическое соединение или форму и (б) любую из возможных форм данного химического соединения, в которых оно может присутствовать в среде, рассматриваемой при описании соединения.
Специалист в данной области определит, что, если иное не указано особо, все описываемые стадии химических превращений проводятся в соответствующих условиях и следуя известным методам для получения искомого продукта. Специалист в данной области также определит, что там, где в приводимых ниже спецификациях и пунктах формулы изобретения реагент или класс/тип реагентов (например, основание, растворитель и т.д.) упоминается более чем для одной стадии процесса, индивидуальные реагенты независимо выбираются для каждой реакционной стадии и могут быть одинаковыми либо отличаться друг от друга. Например, если органическое или неорганическое основание указывается в качестве реагента для двух стадий процесса, выбранное для первой стадии органическое или неорганическое основание может быть таким же либо отличаться от органического или неорганического основания, используемого во второй реакции. Далее специалист в данной области также определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или систем растворителей.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается без модификатора приблизительно. Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор приблизительно явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и(или) измерения для подобного приведенного значения. При указании выхода соединения в процентах приводимый выход относится к массе
- 8 020090 структурной единицы, для которой указывается выход, по отношению к максимально достижимому количеству данной структурной единицы в конкретных стехиометрических условиях. Если не указано иное, приводимые в процентах концентрации относятся к массовым соотношениям.
Для большей краткости описания ряд приводимых в настоящей заявке количественных выражений дается в виде диапазона от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ. Подразумевается, что при указании диапазона значений упомянутый диапазон не ограничивается указанными верхней и нижней границами, но включает полный диапазон от приблизительно количества X до приблизительно количества Υ или любой входящий в него меньший диапазон.
Примеры соответствующих целям настоящего изобретения растворителей, оснований, температур и иных условий проведения реакции и используемых компонентов даются в приведенных ниже подробных описаниях. Специалист в данной области определит, что перечень упомянутых примеров ни в коей мере не призван ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
Используемый в настоящем изобретении термин апротонный растворитель, если иное не оговорено особо, означает любой растворитель, не способный предоставить свободный протон. Соответствующие примеры включают, помимо прочего, такие растворители, как ΌΜΡ, 1,4-диоксан, ТНР, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и ацетон.
Используемый в настоящем изобретении термин уходящая группа, если иное не оговорено особо, означает нейтральный или заряженный атом/группу атомов, которые покидают молекулу в ходе реакции замещения или вытеснения. Соответствующие целям настоящего изобретения примеры подобных групп включают, помимо прочего, Вг, С1, I, мезилат, тозилат, циано и трифлат.
Используемый в настоящей заявке термин защитная группа для азота, если иное не оговорено особо, означает группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты упомянутого атома азота от взаимодействия и которая может быть затем легко снята после проведения реакции. Типичные соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота включают, помимо прочего, следующие группы: карбаматы (группы, содержащие фрагмент -С(О)О-В, где В представляет собой, например, метил, этил, т-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СН-СН2- и 2,2,2-трихлорэтил); амиды (группы, содержащие фрагмент -С(О)-В', где В' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т-бутил (пивалол)); Ν-сульфонильные производные (группы, содержащие фрагмент -8О2-В, где В представляет собой, например, метил, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-или 2,3,6-триметил-4-метоксибензол). Другие соответствующие целям настоящего изобретения примеры защитных групп для азота описаны в стандартной справочной литературе, например в книгах Р.С.М. Аи1к & Т.А. Стеепе РтоГесЕуе Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к, ίοΐιη Абеу & 8опк, 2007, и РгоЮсОус Сгоирк ίη Отдашс Сйетщбу, еб. б.Е.А. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973.
Специалист в данной области определит, что если реакционная стадия в соответствии с настоящим изобретением может быть проведена в различных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может быть проведена в смесях соответствующих растворителей или систем растворителей.
В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широкоизвестных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как формирование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активными кислотами, такими как, например, (-)-ди-птолуоил-Э-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном осуществлении соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для НРЬС.
В ходе процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например описанные в книгах РгсИесОуе Сгоирк ίη Отдашс Сйетщбу, еб. б.Е.А. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Р.С.М. Аи1к & Т.А. Сгеепе РтоГесбуе Сгоирк т Отдашс 8уййек1к, 1оНп АПеу & 8опк, 2007. Защитные группы могут затем быть удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.
Приведенные в настоящем изобретении порошковые дифрактограммы получили с использованием дифрактометрической системы ХРЕВТ-РВО. Образец помещали в стандартный держатель образца для дифрактометра и анализировали при температуре 25°С. Образец сканировали от 4,01° 2Θ до 40,98° 2Θ с шагом 0,0170° 2Θ и временем на точку 17,44 с. Напряжение и ток прибора составляли 45 кВ и 40 мА со
- 9 020090 ответственно.
Настоящее изобретение далее направлено на получение кристаллического гемитартрата соединения формулы (ГЛ). Упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (ГЛ) может быть охарактеризован, например, его порошковой дифрактограммой.
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) может быть охарактеризован его порошковой дифрактограммой, имеющей пики, перечисленные в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1
Дифрактометрические пики
Положение [°2Θ] Ширина на полувысоте [’2θ] Межплоскостное расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
6,49 0,15 13,62 100
8,58 0,17 10,30 48
9,17 0,20 9,64 5
10,35 0,13 8,55 10
10,75 0,20 8,23 23
12, 92 0,20 6,85 4
15,37 0,40 5,77 1
16,72 0,40 5,30 6
17,46 0,20 5,08 6
18,89 0,17 4,70 9
20,72 0,54 4,29 2
22,14 0,40 4,02 4
23,60 0,22 3,77 24
25,92 0,80 3,44 2
28,09 0,54 3,18 1
29,88 0,27 2,99 1
35,53 0,80 2,53 0,2
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 5%, перечисленные в приведенной ниже табл. 2.
- 10 020090
Таблица 2
Дифрактометрические пики
Положение [°20] Ширина на полувысоте [β2θ] Межплоскостное расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
6,49 0,15 13,62 100
8,58 0/17 10,30 48
9/17 0,20 9/64 5
10,35 0, 13 8,55 10
10,75 0,20 8/23 23
16,72 0,40 5,30 6
17,46 0,20 5,08 6
18,89 0,17 4,70 9
23/60 0,22 3 / 77 24
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 10%, перечисленные в приведенной ниже табл. 3.
Таблица 3
Дифрактометрические пики
Положение [°2θ] Ширина на полувысоте [°2Θ] Межплоскостное расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
6/49 0,15 13,62 100
8, 58 0,17 10,30 48
10,35 0,13 8,55 10
10,75 0,20 8,23 23
23,60 0,22 3,77 24
В одном из осуществлений настоящего изобретения упомянутый кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) характеризуется его порошковой дифрактограммой, имеющей пики с относительной интенсивностью, большей или равной приблизительно 20%, перечисленные в приведенной ниже табл. 4.
Таблица 4
Дифрактометрические пики
Положение [’2Θ] Ширина на полувысоте [β2θ] Межплоскостное расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
6,49 0,15 13,62 100
6,58 0,17 10,30 48
10,75 0,20 8,23 23
23,60 0,22 3,77 24
Настоящее изобретение далее направлено на способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α). Упомянутый гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) может быть получен в соответствии со следующей процедурой.
Соединение формулы (Ι-Α) растворяют в органическом растворителе, таком как денатурированный этанол, метанол или ΙΡΑ. В ряде осуществлений для растворения используют денатурированный этанол. В других осуществлениях для растворения используют смесь денатурированного этанола и изопропанола.
Необязательно дополнительно из полученного раствора соединения формулы (Ι-Α) удаляют воду. В ряде осуществлений воду удаляют азеотропически, например путем добавления соответствующим образом выбранного органического растворителя, такого как циклогексан, к приготовленному раствору соединения формулы (Ι-Α) с последующей азеотропной перегонкой полученной смеси.
После удаления воды или без удаления воды приготовленный раствор соединения формулы (Ι-Α) нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения ис
- 11 020090 пользуемого растворителя, например до температуры приблизительно 50°С, и к нагретой смеси добавляют Ь-виннокаменную кислоту. Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0 мол.экв. В ряде осуществлений кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
Полученную смесь с добавленной Ь-виннокаменной кислотой нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя. В ряде осуществлений смесь нагревают до температуры приблизительно 50°С. В других осуществлениях смесь нагревают до температуры в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С. В некоторых случаях полученную смесь дополнительно фильтруют. После фильтрования или без фильтрования получают раствор тартрата.
Осуществления настоящего изобретения в некоторых случаях дополнительно включают одну или две описанных ниже стадии для получения гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в твердом виде.
Охлаждение полученного раствора тартрата.
В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят до температуры ниже комнатной. В других осуществлениях упомянутое охлаждение проводят до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С. Гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. Полученный осадок может дополнительно быть далее изолирован. Для этого полученный осадок промывают холодным органическим растворителем и затем возможно дополнительно высушивают осадок в соответствии с известными способами, например под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
Настоящее изобретение далее направлено на способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А). В ряде осуществлений упомянутую рекристаллизацию проводят следующим образом.
Гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и органического растворителя, такого как денатурированный этанол, и в некоторых случаях дополнительно фильтруют полученную смесь. Типичные примеры подобных смесей вода/органический растворитель даются смесью состава приблизительно 1% (об./об.) воды/денатурированный этанол; смесью воды и денатурированного этанола, в которой вода присутствует в количестве от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 мас.%; и смесью воды и денатурированного этанола, в которой вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%. Из приготовленной таким образом смеси удаляют воду с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 80°С. В ряде осуществлений упомянутая точка кипения находится в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С. В других осуществлениях упомянутая точка кипения находится в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С. Упомянутое удаление воды в ряде осуществлений проводят путем азеотропной перегонки. Полученную смесь затем в некоторых случаях дополнительно фильтруют.
Осуществления настоящего изобретения в некоторых случаях дополнительно включают одну или две описанных ниже стадии для получения гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в рекристаллизованном виде. Охлаждение полученной смеси, при этом кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. Например, упомянутое охлаждение проводят до температуры приблизительно 0°С. Последующая изоляция полученного осадка. Например, полученный осадок фильтруют и затем возможно дополнительно промывают холодным органическим растворителем. Промытый осадок затем в некоторых случаях дополнительно высушивают в соответствии с известными способами, например под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А), проводимый следующим образом.
Г емитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в такой смеси органических растворителей, как смесь метанола и денатурированного этанола. Полученную смесь необязательно дополнительно нагревают до температуры выше, чем приблизительно комнатная температура. Примеры подобных температур включают температуру, приблизительно равную точке кипения используемого растворителя, и температуру в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 60°С. Затем полученную смесь в некоторых случаях дополнительно фильтруют.
Затем приготовленную таким образом смесь охлаждают, при этом кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-А) выпадает в осадок. В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят до температуры приблизительно 0°С. В ряде осуществлений упомянутое охлаждение проводят ступенчато. Затем полученный таким образом осадок изолируют. В ряде осуществлений упомянутую изоляцию проводят путем фильтрования, и изолированный таким образом осадок в некоторых случаях дополнительно промывают холодным органическим растворителем. Полученный остаток в некоторых случаях дополнительно высушивают в соответствии с известными способами, например, под вакуумом и(или) при повышенной температуре.
Следующие ниже примеры приводятся для облегчения понимания сути настоящего изобретения и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение, раскрытое в приводимых далее пунктах формулы изобретения.
В приведенных ниже примерах некоторые продукты синтеза упоминаются как изолированные в виде остатка. Специалист в данной области определит, что термин остаток не ограничивает физическое
- 12 020090 состояние, в котором был выделен продукт, и может включать, например, твердый продукт, масло, пену, смолу или сироп.
В примере 1, стадиях Ά-Ό описаны протоколы/процедуры для синтеза искомого соединения. Следуя описанным ниже протоколам/процедурам, было получено несколько партий упомянутых соединений. Приведенные в конце раздела с описанием синтеза физические характеристики полученных соединений (например, МС+, 1Н ЯМР и т.д.) представляют собой перечень физических характеристик, измеренных для представительного образца полученного соединения.
Пример 1: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил)пропил] амин
Стадия А.
В реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой поместили 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4ил)пропиламино]бензонитрил (5,41 кг, 19,8 моль) и толуол (47,13 кг). Полученную суспензию при перемешивании охладили до температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С. Затем, используя избыточное давление азота, добавили 1,0М раствор диизобутилалюмогидрида (ОГВАЬ-Н) в толуоле (40,55 кг, 47,33 моль), поддерживая температуру смеси, равной <2°С. Затем полученную смесь подогрели до температуры приблизительно 5-10°С, контролируя ход реакции с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции в течение 30 мин добавили холодный этилацетат (4,89 кг) и полученную смесь перемешали в течение 15-20 мин. Полученную смесь (содержащую 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил) пропиламино]бензальдегид) перенесли в стеклянный сосуд объемом 100 л, смыв остатки толуолом (1,00 кг).
Стадия В.
В реактор из сплава НаЧсНоу объемом 100 л и в реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой поместили холодную смесь воды с серной кислотой (по 27,05 кг/2,26 кг в каждый сосуд). Полученные водные растворы кислоты при перемешивании охладили до температуры приблизительно 2-5°С. Постоянно поддерживая температуру смеси <30°С, в каждый из сосудов с водным раствором серной кислоты добавили по 50 об.% смеси, приготовленной на стадии А выше. У полученных суспензий проверили рН (целевая рН 4-5) и затем перемешивали их при температуре приблизительно 20-25°С в течение приблизительно 1,5-2 ч. Затем полученные суспензии охладили до температуры приблизительно 10-15°С и довели их рН до рН ~11-12, добавляя 6н. раствор гидроксида натрия (16,12 кг, 81,42 моль) в течение 20 мин. Полученные смеси перемешали в течение дополнительных 15-20 мин, затем перемешивание выключили и дали фазам расслоиться.
Верхние слои с органической фазой в каждом сосуде сняли с помощью пониженного давления и объединили. Водную фазу и средние маслянистые фазы в каждом из сосудов слили через кран на дне и утилизировали. Объединенные органические фазы сконцентрировали при температуре приблизительно 40°С и получили твердое вещество. Полученное твердое вещество перенесли в поддоны для сушки и высушили в течение ночи при давлении 8,0 кПа (60 торр) и температуре 30-35°С, получив твердый 2метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]бензальдегид.
Стадия С.
В реакторе объемом 100 л со стеклянной футеровкой растворили метабисульфит натрия (Иа282О5) (1,96 кг, 9,79 моль) в очищенной воде (54,63 кг) и затем добавили 3,5-диметил-1,2-бензолдиамин-2НС1 (2,07 кг, 9,86 моль), перемешав полученную смесь при температуре приблизительно 20-25°С до полного растворения. Затем последовательно добавили концентрированную соляную кислоту (1,65 кг, 16,79 моль) и 2-метил-4-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]бензальдегид, полученный на стадии В выше (2,74 кг, 9,79 моль), перемешав полученную смесь при температуре приблизительно 23-27°С до полного растворения.
Температуру полученной смеси довели до приблизительно 57-62°С и контролировали ход реакции с помощью ВЭЖХ.
По окончании реакции смесь охладили до температуры приблизительно 20-25°С, затем половину ее объема (~30 л) через насос с измерителем перенесли в стеклянный реактор объемом 50 л с мешалкой, содержащий раствор карбоната калия (3,9 кг, 28,2 моль) в очищенной воде (15 кг), что привело к выпадению осадка. Раствор с выпавшим осадком перемешивали в течение еще приблизительно 1 ч, затем дали ему отстояться. Из реактора объемом 50 л удалили верхний слой прозрачного супернатанта (~20 л) и добавили очищенную воду (~20 кг). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, отфильтровали, промыли водой (13 кг) и высушили при температуре 35-40°С при пониженном давлении, получив твердый [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин.
- 13 020090
МС: [М=Н]+ = 393.
Ή ЯМР (600 МГц, метанол-б6) δ рр, 1,38-1,43 (м, 2Н); 1,43-1,52 (м, 2Н); 1,53-1,61 (уш м, 1Н); 1,641,71 (м, 2Н); 1,90-1,96 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 2,78-2,86 (уш м, 2Н); 3,15-3,36 (м, 2Н); 3,36-3,47 (м, 2Н) 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Стадия Ό.
Получение гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реакторе из сплава На§1е11оу объемом 100 л растворили полученный на стадии С выше [5-(4,6диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (6,58 кг, 15,56 моль) в денатурированном этаноле (31,00 кг, 95/5 этанол/2-пропанол) при температуре приблизительно 48-52°С. После перемешивания в течение 15 мин полученный мутный раствор охладили до температуры приблизительно 25-30°С. Затем добавили сульфат магния (0,60 кг) и перемешивали полученную смесь в течение дополнительных 30 мин. Сульфат магния отфильтровали на слое Целита® (0,30 кг), полученный прозрачный раствор (влажность КГ = 0,22%) перенесли в чистый реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой и нагрели до температуры приблизительно 48-52°С. В реактор в течение 20 мин добавляли раствор Ь-виннокаменной кислоты (1,16 кг, 7,73 моль) в денатурированном этаноле (10,0 кг). Полученную смесь нагрели до температуры приблизительно 70-75°С и выдержали в течение 1 ч. Полученную кашицу желтого цвета в течение 2 ч охлаждали до температуры приблизительно 0-5°С и выдержали 20 мин. Выпавший в осадок продукт отфильтровали, промыли холодным денатурированным этанолом (5,20 кг) и высушили при температуре приблизительно 75-80°С при пониженном давлении, получив [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил) пропил]амин в виде его соответствующей твердой гемитартратной соли.
Стадия Е. Рекристаллизация.
В реакторе из сплава На§1е11оу объемом 100 л растворили полученный на стадии Ό выше гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (5,19 кг, 11,10 моль) в смеси денатурированного этанола (32,40 кг, 95/5 этанол/2-пропанол) и воды (2,62 кг) при температуре приблизительно 75-78°С. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 50-55°С и тонко отфильтровали (для удаления посторонних частиц) в чистый реактор объемом 100 л со стеклянной футеровкой, смыв остатки денатурированным этанолом (4,15 кг). Затем добавили денатурированный этанол (25,62 кг) и полученный раствор при перемешивании нагрели до температуры приблизительно 78-80°С, атмосферной перегонкой отогнав приблизительно 51 л растворителя. Полученный раствор охладили до температуры приблизительно 55-60°С, добавили еще одну порцию денатурированного этанола (27,63 кг) и снова довели температуру смеси до приблизительно 7880°С, атмосферной перегонкой отогнав приблизительно 27 л растворителя. Полученный раствор затем охладили до температуры приблизительно 50-55°С, внесли зародыши кристаллизации (2,0 г, 4,3 ммоль), охладили далее до температуры приблизительно 18-22°С и перемешали в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли денатурированным спиртом (5,00 кг) и высушили при температуре приблизительно 75-80°С при пониженном давлении, получив твердый гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Нбензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
Т.пл. 179°С.
Спектр 'Н ЯМР образца гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина имел следующие линии:
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ ррт 1,34-1,75 (м, о, 7Н); 1,88-1,99 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,75 (с, 3Н); 2,76-2,89 (о, м, 2Н); 3,35-3,48 (м, 4Н); 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Пример 2: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил)пропил] амин
В колбу объемом 4 мл поместили 3,5-диметилбензол-1,2-диамин-2НС1 (69 мг, 0,33 ммоль), 4-метил2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]-пиримидин-5-карбальдегид (92 мг, 0,33 ммоль), 2,3-дихлор5,6-дициано-п-бензохинон (75 мг, 0,33 ммоль) и ΌΜΕ (2 мл). После добавления триэтиламина (0,09 мл, 0,66 ммоль) полученную смесь в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем полученную смесь разбавили 1Н раствором №ОН (7,5 мл) и дихлорметаном (7,5 мл). Отделенный органический слой сконцентрировали и очистили флэш-хроматографией, получив искомое соединение.
МС: [М=Н]+ = 393.
Ή ЯМР (600 МГц, метанол-б6) δ рр, 1,38-1,43 (м, 2Н); 1,43-1,52 (м, 2Н); 1,53-1,61 (уш м, 1Н); 1,641,71 (м, 2Н); 1,90-1,96 (уш м, 2Н); 2,42 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,54 (с, 3Н); 2,74 (с, 3Н); 2,78-2,86 (ушм, 2Н);
- 14 020090
3,15-3,36 (м, 2Н); 3,36-3,47 (м, 2Н); 4,35 (с, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 8,44 (уш с, 1Н).
Пример 3: 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид
В реактор объемом 5 л с рубашкой и установленными верхнеприводной механической мешалкой, вводом для подачи газообразного азота, термопарным датчиком температуры и поршневым насосом фирмы 1-Кет поместили раствор 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5карбонитрила (160,0 г, 585 ммоль) в ТНЕ (1,6 л). Полученную смесь охладили до температуры 5°С и с помощью поршневого насоса в течение 2,33 ч добавили диизобутилалюмогидрид (ΌΙΒΆΕ-Н) (1М раствор в толуоле, 1,755 л, 1,755 моль), поддерживая температуру смеси <8°С. Затем полученную смесь в течение 40 мин прогревали до температуры 20°С и в течение дополнительных 3 ч выдерживали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь погасили водным раствором Н2§О4 (110 мл серной кислоты в воде, полный объем 2 л). Гашение производили в течение 1 ч при температуре рубашки 0°С и внутренней температуре смеси 20-30°С, этот процесс шел со значительным выделением тепла (также была проверена возможность гашения солью Рошеля. Этот подход оказался успешным, но требовал продолжительного перемешивания (после гашения) для получения двух прозрачных слоев. Также использовали гашение НС1, результаты оказались аналогичными гашению серной кислотой). Полученную смесь перемешали в течение 45 мин и осторожно слили водный слой со взвешенными твердыми частицами. рН снятой водной фазы довели до рН ~10,6 с помощью 50% раствора ЫаОН (336 мл). Путем экстрагирования водной фазы (2x2 л дихлорметана) и концентрирования объединенных органических фаз получили масло, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС (ЭРИ): рассчитано для С15Н23^: 276,20; получено т/ζ: 277,1 [М+Н]+.
Пример 4: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпипе-
В коническую колбу объемом 2 л поместили 3,5-диметилбензол-1,2-диамин-2 НС1 (54,85 г, 262,3 ммоль) и №ь8205 (64,82 г, 341,0 ммоль), а также раствор 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегида (полученного в примере 3 выше) (72,5 г, 262,3 ммоль) в ΌΜΕ (725 мл). После добавления триэтиламина (73,1 мл, 524,6 ммоль) полученную смесь при перемешивании нагрели на плитке до температуры 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали практически досуха и разделили между дихлорметаном (0,7 л) и 1Н раствором ЫаОН (1 л). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем отфильтровали, отделив образовавшийся обильный твердый остаток. Отделенный твердый остаток высушили и затем разделили между хлороформом (700 мл) и насыщенным водным раствором ИаНСО3 (700 мл). Фазы отделили друг от друга, органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали, получив остаток. Остаток рекристаллизовали из горячей смеси гептан/этилацетат (1,8:1, полный объем 840 мл) с первичной горячей фильтрацией (отделили ~1 г маслянистого остатка) и конечной промывкой остатка на фильтре смесью гептан/этилацетат (3:1, полный объем 250 мл), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ, 8,43 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 3,42 (т, 1 = 7,0, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,54 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 2,42 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 2,03-1,94 (м, 2Н); 1,77-1,70 (м, 2Н); 1,69-1,61 (м, 2Н); 1,38-1,18 (м, 5Н).
МС (ЭРИ): рассчитано для С23Н32Ы6: 392,27; получено т/ζ: 393,2 [М+Н]+.
Элементный анализ для С23Н32Ы6-0,25Н2О: Рассчитано: С, 69,58; Н, 8,25; Ν, 21,17; Получено: С, 69,45; Н, 8,06; Ν, 21,30.
Пример 5: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 50 мл с установленной верхнеприводной механической мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником, термопарным датчиком температуры и динамическим вводом для подачи газообразного азота поместили [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2ил]- [3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (1,01 г, 2,58 ммоль) и Е1ОН (15 мл, абсолютный). Полученный гетерогенный раствор нагрели до температуры 50°С, при этом смесь превратилась в однородный
- 15 020090 раствор. Затем при температуре 50°С в течение 2 мин по каплям добавляли раствор Ь-виннокаменной кислоты (0,193 г, 1,29 ммоль) в Ε1ΘΗ (5,0 мл, абсолютный). В месте добавления кислоты наблюдали небольшое помутнение, однако постоянный осадок не образовывался. После добавления кислоты полученный однородный раствор выдерживали при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем полученный раствор охладили до температуры приблизительно 20°С, и после выдержки в течение приблизительно 30 мин в растворе началась нуклеация осадка. Полученную смесь выдерживали при температуре приблизительно 20°С в течение 4,5 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали с отсасыванием и высушивали в вакуумной печи под стандартным вакуумом из магистрали при температуре 50°С в течение 2,5 дней. После полного удаления растворителя получили искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 6: рекристаллизация гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил] -[3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил] амина.
Представительный пример гемитартрата соединения формулы (Ι-А), приготовленного в примере 5 выше, рекристаллизовали следующим образом.
В круглодонную колбу объемом 500 мл с установленной верхнеприводной механической мешалкой, обратным холодильником и датчиком температуры поместили гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Нбензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (8,03 г, 17,2 ммоль) и Ε1ΘΗ (160 мл, абсолютный). Полученную неоднородную смесь нагрели до температуры кипения используемого растворителя (77,3°С). Поддерживая кипение через шприц по каплям добавили Н2О (1,6 мл) и получили однородный раствор. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем в течение 90 мин охладили до температуры приблизительно 21,3°С. После достижения указанной температуры и 30-минутной выдержки в растворе началась нуклеация осадка. Полученную смесь выдерживали при указанной температуре в течение дополнительных 4 ч. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали с отсасыванием и высушивали при комнатной температуре под стандартным вакуумом из магистрали в течение 20 ч. Полученный остаток затем далее высушивали при температуре 50°С в вакуумной печи в течение 20 ч, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 8: [5-(5-фтор-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин
В коническую колбу объемом 2 л поместили 4-фтор-3-метилбензол-1,2-диамин-НС1 (46,32 г, 262,3 ммоль), №282О5 (64,82 г, 341,0 ммоль) и 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (72,5 г, 262,3 ммоль) в ΌΜΓ (725 мл). Затем в полученную смесь добавили триэтиламин (36,6 мл, 262,3 ммоль), при перемешивании нагрели смесь на плитке до температуры 90°С и выдержали ее при этой температуре в течение 2 ч. Затем полученную смесь сконцентрировали практически досуха и разделили между дихлорметаном (1л) и 1Н раствором ЫаОН (1 л). После разделения слоев водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (1 л). Затем объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором ЫаНСОз (1,6 л). После этого органические фазы экстрагировали 1М одно/двухосновным фосфатным буфером (рН 5,62, 1,23 л). Затем 50% раствором ЫаОН (80 мл) рН водной фазы довели до рН 10,8, полученный неоднородный слой экстрагировали дихлорметаном (1,5 л и 500 мл) и объединенные органические фазы сконцентрировали, получив искомое соединение.
Искомое соединение рекристаллизовали из горячей смеси гептан/этилацетат (2:1, полный объем 1,15 л) с первичной горячей фильтрацией и конечной промывкой остатка на фильтре смесью гептан/этилацетат (3:1, полный объем 250 мл), получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ, 8,45 (с, 1Н); 7,37 (дд, 1 = 8,8; 4,4, 1Н); 6,99 (дд, 1= 10,3; 8,8, 1Н); 3,42 (т, 1= 7,0, 2Н); 2,89-2,82 (м, 2Н); 2,54 (с, 3Н); 2,49 (д, 1 = 1,6, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 2,03-1,94 (м, 2Н); 1,77-1,70 (м, 2Н); 1,69-1,61 (м, 2Н); 1,38-1,18 (м, 5Н).
МС (ЭРИ): рассчитано для С22Н29ЕЫ6: 396,2; получено т/ζ: 397,2 [М+Н]+.
Элементный анализ для С22Н29ГХ6: Рассчитано: С, 66,64; Н, 7,37; Ν, 21,19. Получено: С, 66,31; Н, 7,61; Ν, 21,19.
Пример 9: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпиперидин-4 -ил) пропил] амин
- 16 020090
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрил (10,0 г, 36,6 ммоль) перемешали с сухим толуолом (80,7 г) в атмосфере азота. Затем при температуре 3-10°С в течение 80 мин добавляли диизобутилалюмогидрид (ΌΙΒΑΤ-Η) (20% раствор в толуоле) (62,6 г, 88,0 ммоль). Полученную смесь выдерживали при температуре 10-20°С в течение 65 мин и затем в течение 15 мин добавляли в нее этилацетат (9,0 г, 102,1 ммоль). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре получившийся желтый раствор в течение 60 мин по каплям добавляли к раствору 37% водной соляной кислоты (16,0 г, 162,4 ммоль) в воде (70,0 г) при температуре приблизительно 20°С (экзотермическая реакция, выделение газа). Полученную двухфазную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре и затем в течение 20 мин добавляли гидроксид натрия (30% раствор в воде) (34,1 г, 255,8 ммоль), что привело к образованию третьего слоя (оранжевое масло). Полученную смесь перемешивали при температуре 35-40°С в течение 30 мин, затем слоям дали разделиться и удалили водный слой и средний оранжевый слой. Оставшуюся толуольную органическую фазу экстрагировали смесью 37% водной соляной кислоты (3,60 г, 36,5 ммоль) и воды (60,4 г) при комнатной температуре. Полученный водный слой (содержащий 4-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид) использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки или выделения продукта.
Стадия В.
В чистом реакторе размешали метабисульфит натрия (4,87 г, 25,6 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1,2диамин -1,5 НС1 (4,87 г, 25,6 ммоль) в воде (64,9 г) и добавили 37% водную соляную кислоту (3,61 г, 36,5 ммоль). К полученной смеси при комнатной температуре в течение 9 мин добавляли водную фазу, полученную на стадии А выше (умеренно экзотермическая реакция). Затем полученную смесь нагрели до температуры 55-65°С и выдержали при указанной температуре в течение 2-3 ч (открытый реактор, О2 из воздуха). По завершении реакции (контролируемой с помощью ВЭЖХ) полученную смесь охладили до комнатной температуры и профильтровали для удаления выпавших в осадок нерастворимых солей.
Стадия С.
Карбонат калия (25,3 г, 183,0 ммоль) при комнатной температуре растворили в воде (100,0 г), добавили 2-метилтетрагидрофуран (9,0 г) и затем в течение 60 мин по каплям добавляли полученный на стадии В фильтрат, что привело к осаждению искомого продукта. Полученную суспензию в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, осадок отделили фильтрованием и промыли водой (60,5 г), получив искомое соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 10: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпипе-
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (полученный из 4метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрила восстановлением над Никелем Ренея) (20,0 г, 72,4 ммоль) при комнатной температуре размешали в воде (60,0 г). Затем по каплям добавили соляную кислоту (37% водный раствор) до полного растворения твердого осадка (10,0 г, 101,5 ммоль).
Стадия В.
В реактор объемом 1 л поместили сульфит натрия (9,15 г, 72,6 ммоль) и 3,5-диметилбензол-1,2диамин-2НС1 (15,2 г, 72,7 ммоль). Твердые вещества при комнатной температуре размешали в воде (120,0 г) и добавили соляную кислоту (37% водный раствор, 4,25 г, 4 3,1 ммоль) и затем воду (20,0 г). Полученную смесь перемешали в течение приблизительно 5 мин и затем нагрели до температуры 4550°С. В течение 40 мин двумя порциями добавляли приготовленный на стадии А раствор и полученную смесь перемешивали (открытый реактор, О2 из воздуха) в течение 2 ч 20 мин при температуре 55-62°С. Затем полученную смесь охладили до температуры 45°С и добавили гидроксид натрия (30% водный раствор) (11,5 г, 86,3 ммоль) и затем 2-метилтетрагидрофуран (200,0 г). После корректировки рН гидроксидом натрия (30% водный раствор) (27,3 г, 204,8 ммоль) полученную двухфазную смесь перемешивали при температуре 45-52°С в течение 25 мин. Образовавшиеся фазы разделили и водный слой слили. К
- 17 020090 органической фазе добавили воду (100,0 г) и полученную смесь перемешивали при температуре 45-52°С в течение 20 мин. Образовавшимся фазам снова дали расслоиться и слили водный слой. К оставшейся органической фазе в течение приблизительно 60 мин при температуре 50°С по каплям добавляли циклогексан (122,0 г). После добавления циклогексана полученную смесь медленно охладили до комнатной температуры, что привело к спонтанному началу кристаллизации. Полученную смесь выдержали при температуре 0°С в течение 2 ч, фильтрацией отделили твердый осадок, промыли его циклогексаном (61,0 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 65°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 11: [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4 -ил) пропил] амин
Стадия А.
4-Метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид (полученный из 4метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбонитрила восстановлением над Никелем Ренея) (22,5 г, 81,4 ммоль) при комнатной температуре размешали в воде (67,7 г). Затем по каплям добавили соляную кислоту (37% водный раствор) (9,67 г, 98,1 ммоль) до полного растворения твердого осадка.
Стадия В.
В реактор объемом 500 мл поместили сульфит натрия (10,30 г, 81,8 ммоль) и 3,5-диметилбензол1,2-диамин-2НС1 (17,10 г, 81,7 ммоль). Твердые вещества при комнатной температуре размешали в воде (135,6 г) и добавили соляную кислоту (37% водный раствор) (6,40 г, 64,9 ммоль) в воде (21,6 г). Полученную смесь в течение 20 мин нагревали до температуры 45-50°С. В полученную смесь в течение 30 мин по каплям добавляли приготовленный на стадии А раствор. Затем полученную смесь выдерживали при температуре 60°С в течение 2,5 ч (открытый реактор, О2 воздуха). По завершении реакции (контролируемой с помощью ВЭЖХ) полученную смесь профильтровали для удаления выпавших в осадок нерастворимых солей.
Стадия С.
В чистом реакторе объемом 500 мл растворили карбонат калия (56,27 г, 407,2 ммоль) в воде (202,5 г) и при комнатной температуре добавили 2-метилтетрагидрофуран (20,3 г). Затем в течение 2 ч по каплям добавляли полученный на стадии В выше фильтрат. Полученную суспензию желтоватого цвета в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, выпавший осадок отделили фильтрованием и промыли водой.
Затем в реактор поместили влажный продукт/осадок (49,26 г) и 2-метилтетрагидрофуран (200,0 г) и нагрели полученную смесь до температуры 50°С для растворения осадка. Полученный раствор дважды промыли смесью гидроксида натрия (30% водный раствор) (7,58 г, 60,6 ммоль и 7,56, 60,8 ммоль соответственно) с водой (40,0 г и 40,5 г соответственно) при температуре 45-55°С и затем один раз промыли водой (40,1 г). После удаления водной фазы в течение 50 мин при температуре 50°С по каплям добавляли циклогексан (135,0 г), что привело к спонтанному началу кристаллизации. Полученную смесь затем медленно охладили до температуры 0°С и выдержали при указанной температуре в течение 1 ч. Твердый осадок отделили фильтрацией, промыли его циклогексаном (60,0 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 65°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 12: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 2 л в атмосфере азота поместили [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (200,0 г, 486 ммоль). В реактор последовательно добавили денатурированный этанол (770,0 г), затем изопропанол (230 г) и нагрели полученную смесь до температуры 45°С, получив прозрачный желтый раствор. К полученному раствору в течение 70 мин при температуре 40-50°С добавляли раствор Ь-(+)-виннокаменной кислоты (36,5 г, 243 ммоль) в денатурированном этаноле (294,0 г). Полученный раствор выдержали при температуре 40-50°С в течение 75 мин, что привело к началу кристаллизации. Полученную суспензию медленно охладили до температуры 15°С, в течение ночи выдержали при указанной температуре и затем охладили далее до температуры 0°С. После выдержки при температуре 0°С в течение 3 ч 15 мин искомое соединение в виде осадка отделили фильтрованием, промыли холодным денатурированным этанолом (400 г) и высушили при пониженном давлении при температуре 45°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества желтоватого цвета.
Пример 13: гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1
- 18 020090 метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
[5-(4,6-Диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амин (4,6 г, 10,8 ммоль) растворили в денатурированном этаноле (24,3 г) при температуре 40-50°С. Затем добавили циклогексан (15,6 г) и полученную смесь нагрели до точки кипения при атмосферном давлении, чтобы отогнать растворитель. Азеотропную перегонку продолжали до тех пор, пока температура кипения смеси не достигла 75°С. После перегонки добавили денатурированный этанол (12,5 г) и полученный раствор при перемешивании нагрели до температуры 40-50°С. Затем в течение 45 мин добавили раствор Ь-(+)-виннокаменной кислоты (0,80 г, 5,4 ммоль) в денатурированном этаноле (6,7 г), выдержали полученную смесь при температуре 40-50°С в течение 40 мин и затем внесли кристаллызародыши искомого гемитартрата. Полученную суспензию выдержали при температуре 40-50°С в течение 4 ч, затем медленно охладили до комнатной температуры и в течение ночи выдержали при комнатной температуре. Полученную смесь затем в течение 30-60 мин охладили до температуры 0°С, выпавший осадок собрали фильтрованием, промыли денатурированным этанолом (10,0 г) в два приема и высушили при пониженном давлении при температуре 40-50°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Пример 14: рекристаллизация гемитартрата [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4-метилпиримидин-2-ил]-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил]амина.
В реактор объемом 500 мл поместили гемитартрат [5-(4,6-диметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-4метилпиримидин-2-ил]-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амина (24,0 г, 25,7 ммоль) и метанол (63,0 г). Полученную смесь выдерживали при температуре 50°С в течение 15 мин до полного растворения твердого осадка. Затем добавили денатурированный этанол (105,0 г) и полученную смесь профильтровали (при температуре 50°С) для удаления нерастворившихся частиц. Собранный фильтрат на короткое время нагрели до точки кипения, охладили до температуры приблизительно 60°С и затем внесли кристаллызародыши искомого гемитартрата. Для кристаллизации полученную смесь выдержали согласно следующему профилю температуры: 1 ч при температуре 60°С, охлаждение до температуры 40°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 50°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 30°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 40°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 20°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 30°С в течение 1 ч, охлаждение до температуры 10°С в течение 2 ч, нагрев до температуры 20°С в течение 1 ч, затем охлаждение до температуры 0°С в течение 2 ч. Полученную суспензию выдерживали при температуре 0°С в течение 7 ч, затем выпавший твердый осадок отделили фильтрацией с отсасыванием, промыли денатурированным этанолом (3x30,0 г) и высушили ίη таено при температуре 40°С, получив искомое соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.
Пример 15: 4-метил-2-[3 -(1 -метилпиперидин-4-ил)пропиламино]пиримидин-5-карбальдегид
В приведенной ниже процедуре представлен протокол получения искомого соединения. Искомое соединение получили несколько раз, следуя приведенному ниже протоколу.
В сосуд при комнатной температуре поместили муравьиную кислоту (800 мл) и 4-метил-2-(3-(1метилпиперидин-4-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил (100 г), полученную смесь перемешали до получения прозрачного раствора и затем охладили до температуры 10-15°С. Добавили воду (200 мл) и полученную смесь охладили до температуры в диапазоне от -2 до 0°С. Затем поддерживая температуру смеси в диапазоне от -2 до 0°С добавили никель Ренея® (160 г) и перемешивали полученную смесь при указанной температуре в течение 2-3 ч. Затем полученную смесь отфильтровали для отделения никеля Ренея® и промыли оставшийся на фильтре осадок водой (100 мл). Полученный фильтрат охладили до температуры 0-5°С и медленно обработали 50% раствором карбоната натрия в воде (3,0 л) до получения рН раствора в районе рН ~10. Затем добавили толуол (400 мл), полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин и затем дали ей отстояться в течение приблизительно 1 ч. Образовавшиеся слои разделили и водную фазу промыли толуолом (400 мл х2). Объединенные толуольную фазу и смыв перегнали при температуре 55-60°С для удаления толуола, получив искомое соединение в виде маслянистого остатка.
К полученному остатку добавили гексан (100 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем перегнали под вакуумом, получив остаток. К полученному остатку добавили гексан (200 мл), полученную смесь охладили до температуры 10-15°С и затем перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч, что привело к выпадению осадка. Полученную смесь отфильтровали, оставшийся на фильтре осадок промыли гексаном (50 мл) и затем высушили сначала при пониженном давлении и потом в открытой печи при температуре 30-35°С, получив искомое соединение в виде твердого вещества беловато-светло-желтого цвета.
- 19 020090
Пример 16: композиция для перорального применения.
В качестве конкретного осуществления лекарственной формы для перорального применения 100 мг полученного в примере 1 соединения размешивают с достаточно тонко измельченной лактозой до получения общей массы в диапазоне от 580 до 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и(или) модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α)
    СНз Н3С Г~ / Ν—СН3 χΎ -Ν )= уч =Ν у--' ΝΗ Ν У Н —N (РА).
  2. 2. Кристаллический гемитартрат соединения формулы (Ι-Α) порошковая дифрактограмма которого содержит следующие дифракционные пики:
  3. 3. Способ получения гемитартрата соединения формулы (Ι-Α) включающий следующие стадии:
    растворение соединения формулы (Ι-Α) в органическом растворителе с получением раствора; нагревание полученного раствора до первой температуры в диапазоне от приблизительно 35°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя;
    добавление Ь-виннокаменной кислоты с образованием раствора тартрата и нагревание полученного раствора тартрата до второй температуры в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно точки кипения используемого растворителя с получением горячей смеси.
  4. 4. Способ по п.3, где первая температура нагревания составляет приблизительно 50°С.
  5. 5. Способ по п.3, где Ь-виннокаменную кислоту добавляют в количестве приблизительно 0,5 мол.экв.
  6. 6. Способ по п.3, где вторая температура представляет собой температуру в диапазоне от приблизительно 70 до приблизительно 75°С.
  7. 7. Способ по п.3, дополнительно включающий стадию охлаждения полученной горячей смеси до
    - 20 020090 температуры в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно -5°С.
  8. 8. Способ рекристаллизации гемитартрата соединения формулы (Ι-А) включающий следующие стадии:
    растворение гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя или смеси органических растворителей и удаление из приготовленной смеси воды с получением смеси, имеющей точку кипения в диапазоне от приблизительно 78 до приблизительно 80°С.
  9. 9. Способ по п.8, где гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси одного из следующих составов: смесь воды и денатурированного этанола и смесь метанола и денатурированного этанола.
  10. 10. Способ по п.9, где гемитартрат соединения формулы (Ι-А) растворяют в смеси воды и денатурированного этанола; причем вода в смеси присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 мас.%.
  11. 11. Способ по п.10, где вода присутствует в количестве приблизительно 1,4 мас.%.
  12. 12. Способ по п.8, где растворение проводят в смеси воды и органического растворителя; дополнительно включающий стадию нагревания гемитартрата соединения формулы (Ι-А) в смеси воды и органического растворителя для азеотропного удаления воды.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170114A 2008-06-30 2009-06-29 Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного EA020090B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7675908P 2008-06-30 2008-06-30
PCT/US2009/049033 WO2010002777A2 (en) 2008-06-30 2009-06-29 Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170114A1 EA201170114A1 (ru) 2011-08-30
EA020090B1 true EA020090B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=41426846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170114A EA020090B1 (ru) 2008-06-30 2009-06-29 Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного

Country Status (27)

Country Link
US (3) US20100029942A1 (ru)
EP (2) EP2865678A3 (ru)
JP (2) JP2011526911A (ru)
KR (1) KR20110022721A (ru)
CN (2) CN103319459A (ru)
AR (1) AR072397A1 (ru)
AU (1) AU2009267159B2 (ru)
BR (1) BRPI0913989A2 (ru)
CA (1) CA2729703A1 (ru)
CL (1) CL2010001639A1 (ru)
CO (1) CO6341626A2 (ru)
CR (1) CR20110057A (ru)
EA (1) EA020090B1 (ru)
EC (1) ECSP11010744A (ru)
IL (1) IL210213A (ru)
MX (1) MX2011000081A (ru)
MY (1) MY157197A (ru)
NI (1) NI201000233A (ru)
NZ (2) NZ599747A (ru)
PE (1) PE20140592A1 (ru)
SG (1) SG192446A1 (ru)
SV (1) SV2011003789A (ru)
TW (2) TWI485147B (ru)
UA (1) UA102855C2 (ru)
UY (1) UY31951A (ru)
WO (1) WO2010002777A2 (ru)
ZA (1) ZA201100760B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007235576B2 (en) 2006-03-31 2011-11-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
MX2011000081A (es) 2008-06-30 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
AR072396A1 (es) * 2008-06-30 2010-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para preparar derivados de pirimidina sustituidos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
JP6471103B2 (ja) 2013-03-06 2019-02-13 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ
WO2017076888A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
WO2001080857A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate
WO2005044807A2 (en) * 2003-09-30 2005-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
WO2006037043A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
WO2007117400A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
US20070244126A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Edwards James P Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3005852A (en) 1959-12-22 1961-10-24 Gen Aniline & Film Corp Production of sulfoxides and sulfones
GB1062357A (en) * 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US4337341A (en) * 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
GB9422391D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Solvay Interox Ltd Oxidation of organosulphur compounds
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
BR0112712A (pt) 2000-07-21 2003-05-20 Syngenta Partcipations Ag Processo para preparação de 4,6-dimetóxi-2-(metilsulfonil)-1,3-pirimidina
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
TWI270542B (en) 2002-02-07 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Method for preparing sulfone or sulfoxide compound
JP4767857B2 (ja) * 2003-09-30 2011-09-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ベンゾイミダゾール化合物
CN101022728B (zh) 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
AU2006259525B2 (en) 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
MX2011000081A (es) 2008-06-30 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de benzoimidazol-2-il pirimidina.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
WO2001080857A1 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolpidem hemitartrate
WO2005044807A2 (en) * 2003-09-30 2005-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
WO2006037043A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
WO2007117400A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
US20070244126A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Edwards James P Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
WO2007117399A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0913989A2 (pt) 2015-10-20
MY157197A (en) 2016-05-13
CR20110057A (es) 2013-01-25
MX2011000081A (es) 2011-03-02
NI201000233A (es) 2011-11-09
SG192446A1 (en) 2013-08-30
US8921550B2 (en) 2014-12-30
CO6341626A2 (es) 2011-11-21
US8835633B2 (en) 2014-09-16
NZ590169A (en) 2012-05-25
AU2009267159A1 (en) 2010-01-07
CN102137857A (zh) 2011-07-27
US20120178932A1 (en) 2012-07-12
EP2865678A2 (en) 2015-04-29
TW201018668A (en) 2010-05-16
WO2010002777A2 (en) 2010-01-07
TWI485147B (zh) 2015-05-21
PE20140592A1 (es) 2014-05-16
AR072397A1 (es) 2010-08-25
WO2010002777A3 (en) 2010-06-24
US20120184740A1 (en) 2012-07-19
UA102855C2 (ru) 2013-08-27
IL210213A (en) 2015-08-31
JP2014040426A (ja) 2014-03-06
ZA201100760B (en) 2012-07-25
SV2011003789A (es) 2011-04-08
EA201170114A1 (ru) 2011-08-30
CL2010001639A1 (es) 2011-06-24
CN103319459A (zh) 2013-09-25
CA2729703A1 (en) 2010-01-07
JP2011526911A (ja) 2011-10-20
NZ599747A (en) 2013-03-28
KR20110022721A (ko) 2011-03-07
EP2865678A3 (en) 2015-05-27
UY31951A (es) 2010-01-29
US20100029942A1 (en) 2010-02-04
IL210213A0 (en) 2011-03-31
TW201422609A (zh) 2014-06-16
AU2009267159B2 (en) 2014-05-15
ECSP11010744A (es) 2011-02-28
EP2303869A2 (en) 2011-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020090B1 (ru) Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного
KR102230383B1 (ko) 히스타민 h4 수용체의 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 조절제
US20030229096A1 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
CN103097340A (zh) 治疗活性组合物及其使用方法
JPWO2003082808A1 (ja) ベンズアミド誘導体
CN102264707A (zh) 新型双环型杂环化合物
JP2023525748A (ja) Ｂｃｌ－２阻害剤としての化合物
CN115397412A (zh) Mas相关g蛋白受体x4的调节剂及相关产物和方法
WO2017143011A1 (en) Histone demethylase inhibitors
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
US9371311B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2017098733A1 (ja) インドール酢酸誘導体
AU2013204436B2 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
CN113735825B (zh) 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2021110135A1 (zh) 作为acc1和acc2抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN118772107A (zh) Hdac抑制剂及其用途
WO2019154380A1 (zh) 犬尿氨酸通路抑制剂
JP2022546958A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤とその製造方法および使用
AU619943B2 (en) Substituted-(3,4-dihydroxyphenyl) pyrrolidine compounds
JP2020186182A (ja) 標的蛋白質分解誘導化合物
BR112021001853A2 (pt) derivado de benzeno
BR112021009443A2 (pt) derivados de 7-fenóxi-n-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6,7-di-hidro-5h-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amina e compostos relacionados como moduladores de gama-secretase para o tratamento da doença de alzheimer.
EA045074B1 (ru) Соединения пирролидина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM