BR112021001853A2 - derivado de benzeno - Google Patents

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BR112021001853A2
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phenyl
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benzenesulfonamide
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BR112021001853-0A
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Shoji Nojima
Kenji Sasaki
Tohru Kambe
Takashi Konemura
Yoshikazu Goto
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

"DERIVADO DE BENZENO". Um composto representado pela fórmula geral (I) (na qual todos os símbolos são conforme descritos na descrição), ou sal do mesmo, possui potente atividade protetora e/ou reparadora dos nervos e, portanto, pode ser usado como agente terapêutico contra uma neuropatia (por exemplo, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Guillain-Barré, periarterite nodosa, vasculite alérgica, neuropatia periférica diabética, neuropatia por aprisionamento, neuropatia periférica associada à administração de um fármaco quimioterápico, ou neuropatia periférica associada à doença de Charcot-Marie-Tooth).

Description

"DERIVADO DE BENZENO" CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção refere-se a um composto representado pela fórmula geral (I): [Fórmula 1] (em que todos os símbolos têm os mesmos significados descritos abaixo) ou a um sal do mesmo (em que o composto, ou sal do mesmo, é por vezes chamado de "composto da presente invenção" doravante).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]Grosso modo, o sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. Em particular, o sistema nervoso periférico permite a comunicação do cérebro e da medula espinhal com regiões periféricas do corpo e está envolvido, portanto, na transmissão neural. O sistema nervoso periférico é dividido em sistema nervoso somático (sistema nervoso cerebroespinhal) e sistema nervoso autônomo. O sistema nervoso somático é dividido ainda em nervos cranianos e nervos espinhais. Do ponto de vista das funções, o sistema nervoso somático é dividido de acordo com o seguinte: as fibras que transmitem um sinal neural (estímulo) gerado por um receptor sensorial aos nervosos centrais são classificadas em fibras nervosas aferentes ou sensoriais, ao passo que as fibras que transmitem um sinal neural direcionado do cérebro e da medula espinhal a órgãos efetores, tais como músculos e glândulas, são classificadas em fibras nervosas eferentes ou motoras. Os nervos cranianos são nervos periféricos que estendem-se desde o cérebro e há conhecimento de 12 pares deles. Entre os nervos cranianos, alguns deles consistem em fibras nervosas sensoriais; alguns deles consistem em fibras nervosas motoras; e alguns deles consistem em fibras nervosas mistas. Os pares de nervos de primeiro a décimo segundo são chamados de nervo olfativo, nervo óptico, nervo oculomotor, nervo troclear, nervo trigêmeo, nervo abducente, nervo facial, nervo auditivo, nervo glossofaríngeo, nervo vago, nervo acessório e nervo hipoglosso, respectivamente. Entre os nervos, o nervo olfativo, o nervo óptico, o nervo trigêmeo, o nervo facial, o nervo auditivo, o nervo glossofaríngeo e o nervo vago são conhecidos como nervos compostos por fibras nervosas sensoriais ou mistas. Os nervos espinhais são nervos periféricos que se estendem desde a medula espinhal e há conhecimento de 31 respectivos pares deles, incluindo 8 pares de nervos cervicais, 12 pares de nervos torácicos, 5 pares de nervos lombares, 5 pares de nervos sacrais e um par de nervos coccígeos. Todos os nervos espinhais consistem em fibras nervosas mistas, cada uma contendo uma fibra sensorial (uma raiz dorsal), que se estende rumo à pele ou seus semelhantes, e uma fibra motora (uma raiz ventral), que se estende rumo a um músculo esquelético.
[003]As fibras nervosas sensoriais, isto é, nervos sensoriais, assumem a função de transferir com precisão um estímulo, tal como luz, som, temperatura e toque, recebido por um receptor sensorial, tal como um órgão óptico, um órgão auditivo, um órgão olfativo, um órgão gustativo e a pele, ao sistema nervoso central. Um sinal neural transferido ao sistema nervoso central é, por fim, transmitido a cada área sensorial no córtex cerebral, tal como área visual, área auditiva e seus semelhantes, e, como resultado, uma sensação é reconhecida normalmente. No entanto, nesses nervos sensoriais, os axônios, bainhas de mielina, células de Schwann ou seus semelhantes podem ser danificados por uma infecção viral, um tumor, câncer, diabetes, isquemia, uma lesão, compressão, um fármaco, uma radioterapia ou algo do gênero, induzindo, por vezes, a várias neuropatias que incluem a morte celular e a desmielinização. Como resultado, não ocorre a neurotransmissão correta em um nervo sensorial que sofre do transtorno, resultando assim no desenvolvimento de uma doença, tal como perda auditiva e dor neuropática Além desses transtornos, também é conhecida a neuropatia periférica, na qual vários nervos periféricos, incluindo os nervos sensoriais, são danificados simultaneamente a um nervo sensorial específico como resultado da experiência com uma doença, tal como doença metabólica e doença autoimune, uma lesão, intoxicação por fármaco ou algo do gênero. Nessa doença, pode ser que um único nervo seja danificado, ou que dois ou mais nervos localizados em diferentes regiões ou um grande número de nervosos sejam danificado simultaneamente. Os sintomas dessa doença incluem dor em uma região periférica, dormência, sensação de queimação, propriocepção das articulações debilitada, sensação vibratória debilitada, dor (incluindo dor neuropática), sensação anômala, frio, ondas de calor e seus semelhantes, e, portanto, são complexos e variados.
[004]No entanto, como os mecanismos de desenvolvimento das doenças relacionadas aos nervos periféricos, conforme mencionado acima, são desconhecidos, ou as mesmas correspondem a danos físicos aos nervos, adotam-se principalmente terapias sintomáticas com a finalidade de atenuar os sintomas, ou seus semelhantes, no tratamento médico dessas doenças. Há pouquíssimas substâncias químicas conhecidas que sejam clinicamente úteis como modalidades para atuar diretamente sobre os sistemas nervosos danificados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS TÉCNICOS
[005]A presente invenção trata do problema de propor um composto com atividade protetora e/ou reparadora dos nervos.
SOLUÇÕES AOS PROBLEMAS
[006]Os presentes inventores realizaram estudos extensivos e intensivos para solucionar o problema. Como resultado, descobriu-se que um composto representado pela fórmula geral (I) possui potente atividade protetora e/ou reparadora dos nervos. Essa descoberta levou à consumação da presente invenção.
[007]A presente invenção refere-se aos itens a seguir.
[1] um composto representado pela fórmula geral (I): [Fórmula 2] [em que: R1 representa (1) -R11-COOR12, (2) -R13-CONR14R15, (3) -R17-CN, (4) -R18- CONHS(O)2-R19, (5) -R20-CycD, ou [Fórmula 3] (em que: o anel 1 representa um anel heterocíclico saturado monocíclico contendo nitrogênio com 3 a 6 membros; R101 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-4, ou (3) um grupo haloalquila C1-4, e n representa um número inteiro de 0 a 3, sendo que, quando n é 2 ou mais, vários R101s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros); cada um de R11, R13, R16, R17, R18 e R20 representa independentemente (1) um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (2) um grupo alquenileno C2-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou (3) um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, sendo que, quando o grupo alquileno, o grupo alquenileno ou o grupo alquinileno é uma cadeia ramificada, dois grupos alquila C1-2 ramificados oriundos de um mesmo átomo de carbono podem, juntos, formar um anel carbocíclico saturado C3-5; cada um de R12, R14, R15 e R19 representa independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-4 ou (3) um grupo haloalquila C1-4; CycD representa triazol ou tetrazol; R2 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-4, ou (3) um grupo haloalquila C1-4, e p representa um número inteiro de 0 a 3, sendo que, quando p é 2 ou mais, vários R2s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; X representa (1) CH2 ou (2) um átomo de oxigênio; L1 representa (1) um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (2) um grupo alquenileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (3) um grupo alquinileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, ou (4) (um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as); RL1a representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo oxo, ou (4) um grupo alquila C1-2, em que: quando há ao menos dois RL1as, vários RL1as podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; e, quando cada um de dois RL1as ligados a um único átomo de carbono é um grupo alquila C1-2, o grupo alquila C1-2 pode formar um anel carbocíclico saturado C3-5 junto com o átomo de carbono ao qual o grupo alquila C1-2 se liga; [Fórmula 4]
representa uma ligação simples, uma ligação dupla ou uma ligação tripla; R3 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-2, ou (5) um grupo metilideno, e q representa um número inteiro de 0 a 2, em que: quando [Fórmula 5]
é uma ligação simples e q é 2, vários R3s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; e, quando ao menos um dos R3s é um grupo metila, o grupo metila pode formar um ciclopropano junto com um átomo de carbono no L1 adjacente; CycA representa (1) um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C5-10 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros; R4 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo alquila C1-4, (4) um grupo haloalquila C1-4, (5) um grupo alcóxi C1-4, (6) um grupo haloalcóxi C1-4, (7) um grupo ciano, ou (8) um -SO2-(grupo alquila C1-2), e r representa um número inteiro de 0 a 6, sendo que, quando r é 2 ou mais, vários R4s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; L2 representa -R31-L3-R32-; L3 representa (1) -NR201-S(O)-, (2) -NR202-S(O)2-, (3) -NR203-C(O)-, (4) - CR204(OH)-, (5) -NR205-, (6) -S(O)- ou (7) -S(O)2-; cada um de R201, R202, R203, R204 e R205 representa independentemente (1) um átomo hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-4 ou (3) um grupo haloalquila C1-4, em que o grupo alquila ou o grupo haloalquila podem ser substituídos com (1) um grupo hidroxila, (2) um grupo oxo, (3) um anel carbocíclico monocíclico C3-6 ou (4) um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros; cada um de R31 e R32 representa independentemente (1) uma ligação ou (2) um grupo alquileno C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente dentre o grupo composto por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo oxo; CycB representa (1) um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C5-10 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros; e R5 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6, (3) um grupo alquenila C2-6, (4) um grupo alquinila C2-6, (5) um grupo haloalquila C1-6, (6) um grupo C2-6 haloalquenila, (7) um grupo haloalquinila C2-6, (8) um grupo alcóxi C1-6 ou (9) um grupo haloalcóxi C1-6, e t representa um número inteiro de 0 a 6, sendo que, quando t é 2 ou mais, vários R5s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros], ou um sal do mesmo;
[2] o composto ou sal do mesmo de acordo com o item [1], em que, na fórmula geral (I), o grupo: [Fórmula 6] representa (1) =CH-(um grupo alquileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-, (2) -(um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)- ou (3) -(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-, (em (1) a (3), RL1a possui o mesmo significado mencionado no item [1]);
[3] o composto ou sal do mesmo de acordo com o item [1] ou [2], em que R1 é -R11-COOR12;
[4] o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [3], em que L2 é (1) -NR202-S(O)2- ou (2) -CR204(OH)-CH2-;
[5] o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [4], em que CycA é um anel carbocíclico monocíclico C5-6;
[6] o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [5], em que CycB é um anel carbocíclico monocíclico C5-6;
[7] o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [6], em que a fórmula geral (I) é a fórmula geral (I-1): [Fórmula 7] [em que: R11-1 representa um grupo alquileno C2-4; L1-1 representa um grupo alquileno C3-4 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as; cada um de CycA1 e CycB1 representa independentemente um anel carbocíclico monocíclico C5-6; L2-1 representa (1) -NH-S(O)2- ou (2) -CH(OH)-CH2-; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados no item [1]];
[8] o composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um dos itens de [1] a [7], em que X é um átomo de oxigênio;
[9] o composto ou sal do mesmo de acordo com o item [1], em que o composto ou sal do mesmo é: (1) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico,
(2) ácido 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico, (3) ácido 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico, (4) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico, (5) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ciclopentilsulfonilamino)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico, (6) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2-metilfenil]-3-hidroxipent- 4-enóxi]fenil]propanoico, (7) ácido 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]butanoico, (8) ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2-hidroxibut-3- enóxi]fenil]propanoico, (9) ácido (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5- enil]fenil]propanoico, (10) ácido (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5- enil]fenil]propanoico, (11) ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico, (12) ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (13) ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1R)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (14) ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1S)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (15) ácido 3-[2-[2-[2-[3- (benzenossulfonamida)fenil]etóxi]etóxi]fenil]propanoico,
(16) ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-oxohexil]fenil]propanoico, ou (17) ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3,3- difluorpentóxi]fenil]propanoico, ou um sal desses;
[10] uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1;
[11] um agente para promoção da diferenciação de células de Schwann contendo o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo de acordo com o item [1];
[12] um agente profiláctico e/ou terapêutico contra uma neuropatia contendo o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo de acordo com o item [1];
[13] o agente de acordo com o item [12], em que a neuropatia é neuropatia periférica;
[14] o agente de acordo com o item [13], em que a neuropatia periférica é polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Guillain-Barré, periarterite nodosa, vasculite alérgica, neuropatia diabética periférica, neuropatia por aprisionamento, neuropatia periférica associada à administração de um fármaco quimioterápico, ou neuropatia periférica associada à doença de Charcot-Marie- Tooth;
[15] um método para prevenir e/ou tratar uma neuropatia, o método incluindo administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com o item [1] a um mamífero;
[16] o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal do mesmo de acordo com o item [1], que é usado na prevenção e/ou tratamento de uma neuropatia;
[17] um uso do composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com o item [1] para produzir um agente profiláctico e/ou terapêutico contra uma neuropatia;
[18] uma composição farmacêutica para a proteção e/ou reparo de um nervo que contém o composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com o item [1];
[19] a composição farmacêutica de acordo com o item [18], em que a proteção e/ou reparo de um nervo é a proteção e/ou reparo de um nervo através de uma célula da glia (por exemplo, uma micróglia, um astrócito, um oligodendrócito, um ependimócito, uma célula de Schwann, uma célula satélite);
[20] a composição farmacêutica de acordo com o item [19], em que a proteção e/ou reparo de um nervo através de uma célula da glia refere-se à proteção e/ou reparo de um nervo pela promoção da mielinização de uma célula de Schwann; ou seus semelhantes.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[008]O composto da presente invenção possui uma potente atividade protetora e/ou reparadora dos nervos e, portanto, é útil no tratamento contra uma neuropatia, tal como uma neuropatia periférica.
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO
[009]A Fig. 1 ilustra os limiares nociceptivos em modelos com estreptozotocina, limiares esses obtidos quando cada um dos compostos dos Exemplos 11, 36, 37 e 84 foi administrado a uma dose de 0,3 mg/kg (o eixo vertical representando o limiar nociceptivo e o eixo horizontal representando o número de dias transcorridos após a administração de estreptozotocina).
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES
[010]Doravante, descrever-se-á a presente invenção em detalhes.
[011]O termo "anel heterocíclico saturado monocíclico contendo nitrogênio com 3 a 6 membros", conforme usado neste documento, refere-se a um anel heterocíclico saturado monocíclico que contém ao menos um átomo de nitrogênio, e exemplos do mesmo incluem aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, peridropirimidina, peridropiridazina, tetraidrooxazol(oxazolidina), tetraidroisoxazol(isooxazolidina), tetraidrotiazol(tiazolidina), tetraidroisotiazol(isotiazolidina), tetraidrofurazano, tetraidrooxadiazol(oxadiazolidina), tetraidrooxazina, tetraidrooxadiazina, tetraidrotiadiazol(tiadiazolidina), tetraidrotiazina, tetraidrotiadiazina, morfolina e tiomorfolina.
[012]O termo "átomo de halogênio", conforme usado neste documento, refere-se a flúor, cloro, bromo, iodo ou seus semelhantes.
[013]O termo "grupo alquila C1-4", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquila C1-4 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[014]O termo "grupo haloalquila C1-4", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo com uma estrutura tal que um grupo alquila C1-4 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem fluormetila, clorometila, bromometila, iodometila, difluormetila, trifluormetila, 1-fluoretila, 2-fluoretila, 2-cloroetila, pentafluoretila, 1-fluorpropila, 2- cloropropila, 3-fluorpropila, 3-cloropropila, 4,4,4-trifluorbutila e 4-bromobutila.
[015]O termo "grupo alquileno C1-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquileno C1-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexanileno e isômeros desses.
[016]O termo "grupo alquenileno C2-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquenileno C2-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem, etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno e isômeros desses.
[017]O termo "grupo alquinileno C2-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquinileno C2-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno e isômeros desses.
[018]O termo "grupo alquileno C3-7 linear", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, propileno, butileno, pentileno, hexanileno e heptanileno.
[019]O termo "grupo alquenileno C3-7 linear", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno e isômeros desses.
[020]O termo "grupo alquinileno C3-7 linear", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno e isômeros desses.
[021]O termo "grupo alquila C1-2", conforme usado neste documento, refere- se a metila ou etila.
[022]O termo "anel carbocíclico saturado C3-5", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano e ciclopentano.
[023]O termo "anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C5-10", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benzeno, pentaleno, peridropentaleno, azuleno, peridroazuleno, indeno, peridroindeno, indano, naftaleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno e peridronaftaleno.
[024]O termo "anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros", conforme usado neste documento, refere-se a um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros que contém um heteroátomo selecionado dentre um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e exemplos do mesmo incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepino, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzooxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, diidropiridina, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazina, tetraidropirazina, piperazina, diidropirimidina, tetraidropirimidina, peridropirimidina, diidropiridazina, tetraidropiridazina, peridropiridazina, diidroazepina, tetraidroazepina, peridroazepina, diidrodiazepina, tetraidrodiazepina, peridrodiazepina, diidrofurano, tetraidrofurano, diidropirano, tetraidropirano, diidrooxepina, tetraidrooxepina, peridrooxepina, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, diidrotiopirano, tetraidrotiopirano, diidrotiepina, tetraidrotiepina, peridrotiepina, diidrooxazol, tetraidrooxazol(oxazolidina), diidroisooxazol, tetraidroisooxazol(isooxazolidina), diidrotiazol, tetraidrotiazol(tiazolidina), diidroisotiazol, tetraidroisotiazol(isotiazolidina), diidrofurazano, tetraidrofurazano, diidrooxadiazol, tetraidrooxadiazol(oxadiazolidina), diidrooxazina, tetraidrooxazina, diidrooxadiazina, tetraidrooxadiazina, diidrooxazepina, tetraidrooxazepina, peridrooxazepina, diidrooxadiazepina, tetraidrooxadiazepina, peridrooxadiazepina, diidrotiadiazol, tetraidrotiadiazol(tiadiazolidina), diidrotiazina, tetraidrotiazina, diidrotiadiazina, tetraidrotiadiazina, diidrotiazepina, tetraidrotiazepine, peridrotiazepina, diidrotiadiazepina, tetraidrotiadiazepina, peridrotiadiazepina,
morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, diidrobenzofurano, peridrobenzofurano, diidroisobenzofurano, peridroisobenzofurano, diidrobenzotiofeno, peridrobenzotiofeno, diidroisobenzotiofeno, peridroisobenzotiofeno, diidroindazol, peridroindazol, diidroquinolina, tetraidroquinolina, peridroquinolina, diidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, peridroisoquinolina, diidroftalazina, tetraidroftalazina, peridroftalazina, diidronaftiridina, tetraidronaftiridina, peridronaftiridina, diidroquinoxalina, tetraidroquinoxalina, peridroquinoxalina, diidroquinazolina, tetraidroquinazolina, peridroquinazolina, diidrocinolina, tetraidrocinolina, peridrocinolina, benzooxatiana, diidrobenzooxazina, diidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, diidrobenzooxazol, peridrobenzooxazol, diidrobenzotiazol, peridrobenzotiazol, diidrobenzoimidazol, peridrobenzoimidazol, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano e benzoditiano.
[025]O termo "grupo alcóxi C1-4", conforme usado neste documento, inclui um grupo alcóxi C1-4 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[026]O termo "grupo haloalcóxi C1-4", conforme usado neste documento, inclui um grupo com uma estrutura tal que um grupo alcóxi C1-4 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem trifluormetóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluormetóxi, iodometóxi, difluormetóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3- bromopropóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 1-fluorbutóxi, 4-fluorbutóxi e 1- clorobutóxi.
[027]O termo "anel carbocíclico monocíclico C3-6", conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno e benzeno.
[028]O termo "anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros", conforme usado neste documento, refere-se a um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros que contém um heteroátomo selecionado dentre um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e exemplos do mesmo incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, diidropiridina, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazina, tetraidropirazina, piperazina, diidropirimidina, tetraidropirimidina, peridropirimidina, diidropiridazina, tetraidropiridazina, peridropiridazina, oxirano, oxetano, diidrofurano, tetraidrofurano, diidropirano, tetraidropirano, tiirano, tietano, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, diidrotiopirano, tetraidrotiopirano, diidrooxazol, tetraidrooxazol(oxazolidina), diidroisooxazol, tetraidroisoxazol(isooxazolidina), diidrotiazol, tetraidrotiazol(tiazolidina), diidroisotiazol, tetraidroisotiazol(isotiazolidina), diidrofurazano, tetraidrofurazano, diidrooxadiazol, tetraidrooxadiazol(oxadiazolidina), diidrooxazina, tetraidrooxazina, diidrooxadiazina, tetraidrooxadiazina, diidrotiadiazol, tetraidrotiadiazol(tiadiazolidina), diidrotiazina, tetraidrotiazina, diidrotiadiazina, tetraidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiana, dioxolano, dioxano, ditiolano e ditiano.
[029]O termo "anel heterocíclico monocíclico com 5 a 6 membros", conforme usado neste documento, refere-se a um anel heterocíclico monocíclico com 5 a 6 membros que contém um heteroátomo selecionado dentre um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e exemplos do mesmo incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, pirrolina, pirrolidina,
imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, diidropiridina, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazina, tetraidropirazina, piperazina, diidropirimidina, tetraidropirimidina, peridropirimidina, diidropiridazina, tetraidropiridazina, peridropiridazina, diidrofurano, tetraidrofurano, diidropirano, tetraidropirano, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, diidrotiopirano, tetraidrotiopirano, diidrooxazol, tetraidrooxazol(oxazolidina), diidroisooxazol, tetraidroisoxazol(isooxazolidina), diidrotiazol, tetraidrotiazol(tiazolidina), diidroisotiazol, tetraidroisotiazol(isotiazolidina), diidrofurazano, tetraidrofurazano, diidrooxadiazol, tetraidrooxadiazol(oxadiazolidina), diidrooxazina, tetraidrooxazina, diidrooxadiazina, tetraidrooxadiazina, diidrotiadiazol, tetraidrotiadiazol(tiadiazolidina), diidrotiazina, tetraidrotiazina, diidrotiadiazina, tetraidrotiadiazina, morfolina, tiomorfolina, oxatiana, dioxolano, dioxano, ditiolano e ditiano.
[030]O termo "anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros", conforme usado neste documento, refere-se a um anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros que contém um heteroátomo selecionado dentre um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e exemplos do mesmo incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol e tiadiazol.
[031]O termo "grupo alquileno C1-3", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquileno C1-3 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metileno, etileno, propileno e isômeros desses.
[032]O termo "grupo alquila C1-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquila C1-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e isômeros desses.
[033]O termo "grupo alquenila C2-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquenila C2-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila e isômeros desses.
[034]O termo "grupo alquinila C2-6", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquinila C2-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e isômeros desses.
[035]O termo "grupo haloalquila C1-6", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo com uma estrutural tal que um grupo alquila C1-6 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem fluormetila, clorometila, bromometila, iodometila, difluormetila, trifluormetila, 1-fluoretila, 2-fluoretila, 2-cloroetila, pentafluoretila, 1-fluorpropila, 2- cloropropila, 3-fluorpropila, 3-cloropropila, 4,4,4-trifluorbutila, 4-bromobutila, 1- fluorpentano e 2-clorohexano.
[036]O termo "grupo haloalquenila C2-6", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo com uma estrutura tal que um grupo alquenila C2-6 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem 1-fluoretenila, 2-fluoretenila, 2-cloroetenila, pentafluoretenila, 1- fluorpropenila, 2-cloropropenila, 3-fluorpropenila, 3-cloropropenila, 4,4,4- trifluorbutenila, 4-bromobutenila, 1-fluorpentenila e 2-clorohexenila.
[037]O termo "grupo haloalquinila C2-6", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo com uma estrutura tal que um grupo alquinila C2-6 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem 1-fluoretinila, 2-fluoretinila, 2-cloroetinila, pentafluoretinila, 1- fluorpropinila, 2-cloropropinila, 3-fluorpropinila, 3-cloropropinila, 4,4,4-trifluorbutinila, 4-bromobutinila, 1-fluorpentinila e 2-clorohexinila.
[038]O termo "grupo alcóxi C1-6", conforme usado neste documento, inclui um grupo alcóxi C1-6 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metóxi,
etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, n-hexilóxi e isohexilóxi.
[039]O termo "grupo haloalcóxi C1-6", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo com uma estrutura tal que um grupo alcóxi C1-6 linear ou ramificado é substituído com ao menos um átomo de halogênio, e exemplos do mesmo incluem trifluormetóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluormetóxi, iodometóxi, difluormetóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2,2,2- tricloroetóxi, 3-bromopropóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 1-fluorbutóxi, 4- fluorbutóxi, 1-clorobutóxi, 2-fluorpentóxi e 3-clorohexilóxi.
[040]O termo “grupo alquileno C2-6 linear”, conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexanileno.
[041]O termo “grupo alquileno C3-7 linear”, conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, propileno, butileno, pentileno, hexanileno e heptanileno.
[042]O termo “grupo alquileno C1-3 linear”, conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, metileno, etileno e propileno.
[043]O termo “anel carbocíclico monocíclico C5-6”, conforme usado neste documento, inclui, por exemplo, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclopentadieno, ciclohexadieno e benzeno.
[044]O termo "grupo alquileno C2-4", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquileno C2-4 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem etileno, propileno, butileno e isômeros desses.
[045]O termo "grupo alquileno C3-4", conforme usado neste documento, inclui um grupo alquileno C3-4 linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem propileno, butileno e isômeros desses.
[046]Na presente invenção,
[Fórmula 8] refere-se a uma ligação simples, ligação dupla ou ligação tripla. No caso em que o símbolo representa uma ligação dupla, a ligação dupla inclui uma forma cis e uma forma trans da mesma.
[047]Na presente invenção, a direção da ligação de L3 não é limitada. Por exemplo, no caso em que L3 representa -NR202-S(O)2-, L2 pode ser -R31-NR202-S(O)2- R32 ou -R31-S(O)2-NR202-R32.
[048]Na presente invenção, cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, alquinileno e alcóxi inclui ambas de uma forma linear e uma forma ramificada do mesmo, salvo menção em contrário.
[049]Na presente invenção, no caso em que R3 representa um grupo metilideno, isso significa que a fórmula: [Fórmula 9] [em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima], que é uma estrutura parcial da fórmula geral (I), possui a estrutura dada abaixo: [Fórmula 10]
[050]O composto da presente invenção é um composto representado pela fórmula geral (I) em que o número de átomos localizados entre CycA e o anel benzeno é de 5 ou mais, ou um sal do mesmo. [Fórmula 11]
[051]Na presente invenção, R1 é de preferência -R11-COOR12, mais preferivelmente -R11-COOH. R11 é de preferência um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, mais preferivelmente um grupo alquileno C2-4 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
[052]Na presente invenção, no caso em que R1 representa o grupo: [Fórmula 12] , o anel 1 é mais preferivelmente um anel saturado monocíclico contendo nitrogênio com 6 membros, ainda mais preferivelmente morfolina.
[053]Na presente invenção, R101 é de preferência um átomo de hidrogênio.
[054]Na presente invenção, cada um de R11, R13, R16, R17, R18 e R20 é de preferência um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, mais preferivelmente um grupo alquileno C2-4 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio.
[055]Na presente invenção, cada um de R12, R14, R15 e R19 é de preferência um átomo de hidrogênio.
[056]Na presente invenção, R2 é de preferência um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-4.
[057]Na presente invenção, X é de preferência um átomo de oxigênio.
[058]Na presente invenção, L1 é de preferência (1) um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as ou (2) (um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as), mais preferivelmente um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as.
[059]Na presente invenção, [Fórmula 13] é de preferência uma ligação simples ou uma ligação dupla.
[060]Na presente invenção, [Fórmula 14] é de preferência (1) =CH-(um grupo alquileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)-, (2) -(um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)- ou (3) -(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-, (em (1) a (3), RL1a possui o mesmo significado mencionado acima), mais preferivelmente, (1) =CH-(um grupo alquileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)- ou (2) -(um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)- (em (1) a (2), RL1a tem o mesmo significado mencionado acima), ainda mais preferivelmente, (1) =CH-(um grupo alquileno C3 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)- ou (2) -(um grupo alquileno C4 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as)- (em (1) a (2), RL1a tem o mesmo significado mencionado acima).
[061]Na presente invenção, RL1a é de preferência um grupo hidroxila, um átomo de halogênio ou um grupo oxo, mais preferivelmente um grupo hidroxila.
[062]Na presente invenção, R3 é de preferência um átomo de hidrogênio.
[063]Na presente invenção, CycA é de preferência (1) um anel carbocíclico monocíclico C5-6 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a10 membros, ainda mais preferivelmente benzeno ou um anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros.
[064]Na presente invenção, CycA é de preferência benzeno, ciclohexano, piridina, tiazol, isoindolina ou tetraidroquinolina, mais preferivelmente benzeno, isoindolina ou tetraidroquinolina, ainda mais preferivelmente benzeno.
[065]Na presente invenção, R4 é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-4 ou um grupo haloalquila C1-4, mais preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo metila ou um grupo trihalometila.
[066]Na presente invenção, L3 é de preferência -NR201-S(O)2- ou - CR204(OH).
[067]Na presente invenção, L2 é de preferência -NR201-S(O)2- ou - CR204(OH)-CH2-.
[068]Na presente invenção, cada um de R201, R202, R203, R204 e R205 é de preferência um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-4, um grupo alquila C1-4 que é substituído com um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-4 que é substituído com um anel carbocíclico monocíclico C3-6, ou um grupo alquila C1-4 que é substituído com um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio. O grupo alquila C1-4 que é substituído com um anel carbocíclico monocíclico C3-6 é de preferência um grupo alquila C1-4 que é substituído com ciclopropano ou benzeno, e o grupo alquila C1-4 que é substituído com um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros é de preferência um grupo alquila C1-4 que é substituído com oxetano, tetraidrofurano ou tetraidropirano.
[069]Na presente invenção, R31 é de preferência uma ligação ou um grupo alquileno C1-3, mais preferivelmente uma ligação.
[070]Na presente invenção, R32 é de preferência uma ligação ou um grupo alquileno C1-3, mais preferivelmente um grupo alquileno C1-3.
[071]Na presente invenção, CycB é de preferência (1) um anel carbocíclico monocíclico C5-6 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico com 5 a 6 membros, mais preferivelmente benzeno ou um anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros.
[072]Na presente invenção, CycB é de preferência ciclopentano, benzeno, ciclohexano, tiofeno, piridina ou benzofurano, mais preferivelmente benzeno.
[073]Na presente invenção, R5 é de preferência um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-4, um grupo haloalquila C1-4 ou um grupo alcóxi C1-4, mais preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-4, um grupo trihalometila ou um grupo alcóxi C1-4.
[074]Na presente invenção, cada um de r e t é de preferência um número inteiro de 0 a 3, mais preferivelmente um número inteiro de 0 a 2.
[075]Na presente invenção, a estrutura do grupo:
[Fórmula 15] [em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima], que é uma estrutura parcial da fórmula geral (I), é de preferência: [Fórmula 16] , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , mais preferivelmente [Fórmula 17] , ou .
[076]Na presente invenção, a estrutura da fórmula: [Fórmula 18]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima], que é uma estrutura parcial da fórmula geral (I), é de preferência: [Fórmula 19] [em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[077]Na presente invenção, a estrutura da fórmula: [Fórmula 20] [em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima], que é uma estrutura parcial da fórmula geral (I), é de preferência: [Fórmula 21]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[078]Na presente invenção, uma modalidade da fórmula geral (I) é a fórmula geral (I-i): [Fórmula 22] [em que L1-i representa (1) um grupo alquileno C2-4 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as ou (2) -O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[079]Na presente invenção, uma modalidade da fórmula geral (I-i) é: a fórmula geral (I-ii): [Fórmula 23]
[em que L1-ii representa um grupo alquileno C2-4 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima]; a fórmula geral (I-iii): [Fórmula 24]
[em que L1-iii representa (1) um grupo alquileno C2-4 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as ou (2) -O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima]; ou a fórmula geral (I-iv): [Fórmula 25]
[em que L1-iv representa um grupo alquileno C2-4 linear que pode ser substituído com 1 a 3 RL1as; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[080]Uma modalidade do composto representado pela fórmula geral (I-i), (I- ii), (I-iii) ou (I-iv), ou um sal do mesmo, é um composto no qual: (1) R11 representa um grupo alquileno C2-4; (2) X representa um átomo de oxigênio; (3) RL1a representa um grupo hidroxila; (4) CycA representa (i) um anel carbocíclico monocíclico C5-6, ou um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros, (ii) benzeno ou um anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros, (iii) um anel carbocíclico monocíclico C5-6, ou (iv) benzeno, ciclohexano, piridina, tiazol, isoindolina ou tetraidroquinolina; (5) CycB representa (i) um anel carbocíclico monocíclico C5-6 ou um anel heterocíclico monocíclico com 5 a 6 membros, (ii) benzeno ou um anel heterocíclico aromático monocíclico com 5 a 6 membros, (iii) um anel carbocíclico monocíclico C5- 6, ou (iv) ciclopentano, benzeno, ciclohexano, tiofeno, piridina ou benzofurano; (6) L2 representa -NR201-S(O)2- ou -CR204(OH)-CH2-; ou
(7) os símbolos que não R11, X, RL1a, CycA, CycB e L2 representam os grupos mencionados acima (por exemplo, os grupos que são mencionados acima como grupos "preferidos", "mais preferidos" ou "ainda mais preferidos"); ou (8) uma combinação de dois ou mais dos itens de (1) a (7) é satisfeita, ou um sal do composto.
[081]Na presente invenção, o composto representado pela fórmula geral (I-i), (I-ii), (I-iii) ou (I-iv), ou um sal do mesmo, é de preferência: (1) um composto em que X representa um átomo de oxigênio e L2 representa -NR201-S(O)2- ou -CR204(OH)-CH2-, ou um sal do mesmo; (2) um composto em que X representa um átomo de oxigênio, L2 representa -NR201-S(O)2- ou -CR204(OH)-CH2-, e cada um de CycA e CycB representa um anel carbocíclico monocíclico C5-6, ou um sal do mesmo; (3) um composto em que R11 representa um grupo alquileno C2-4, X representa um átomo de oxigênio, L2 representa -NR201-S(O)2- ou -CR204(OH)-CH2-, e cada um de CycA e CycB representa um anel carbocíclico monocíclico C5-6, ou um sal do mesmo; ou (4) um composto em que X representa um átomo de oxigênio, RL1a representa um grupo hidroxila, L2 representa -NR201-S(O)2- ou -CR204(OH)-CH2-, e cada um de CycA e CycB representa um anel carbocíclico monocíclico C5-6, ou um sal do composto.
[082]Na presente invenção, outra modalidade da fórmula geral (I) é a fórmula geral (I-1): [Fórmula 26]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[083]Na presente invenção, a fórmula geral (I-1) é de preferência a fórmula geral (I-1-A): [Fórmula 27] [em que L1-2 representa um grupo alquileno C2-3 linear; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima]; a fórmula geral (I-1-B): [Fórmula 28]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima]; a fórmula geral (I-1-C): [Fórmula 29]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima]; a fórmula geral (I-1-D): [Fórmula 30]
[em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima].
[084]As modalidades do composto representado pela fórmula geral (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) ou (I-1-D), ou de um sal do mesmo, incluem: (1) um composto em que X representa um átomo de oxigênio, ou um sal do mesmo; (2) um composto em que CycA1 representa benzeno, ciclohexano, piridina, tiazol, isoindolina ou tetraidroquinolina, ou um sal do mesmo; (3) um composto em que CycB1 representa ciclopentano, benzeno, ciclohexano, tiofeno, piridina ou benzofurano, ou um sal do mesmo; (4) um composto em que os grupos que não X, CycA1 e CycB1 representam os grupos supramencionados (por exemplo, os grupos que são mencionados acima como grupos "preferidos", "mais preferidos" ou "ainda mais preferidos"), ou um sal do mesmo; e (5) um composto em que uma combinação de dois ou mais dos itens de (1) a (4) é satisfeita, ou um sal do mesmo. [Isômeros]
[085]Na presente invenção, como transparecerá aos versados na técnica, o símbolo: [Fórmula 31]
significa que a ligação projeta-se por trás do plano do papel (isto é, uma configuração α), o símbolo: [Fórmula 32] significa que a ligação projeta-se para fora do plano do papel do papel (isto é, uma configuração β), e o símbolo: [Fórmula 33] significa que a ligação é uma mistura da configuração α e configuração β a uma razão de mistura arbitrária, salvo menção em contrário.
[086]Na presente invenção, o isômero inclui todos esses isômeros, salvo especificação em contrário. Por exemplo, cada um de alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquileno, alquenileno, alquilnileno, alquilideno e alquenilideno inclui ambas de uma forma linear e uma forma ramificada do mesmo. Além disso, um isômero em uma ligação dupla, um anel ou um anel condensado (uma forma E, Z, cis ou trans), um isômero devido à presença de um carbono assimétrico ou seus semelhantes (uma forma R ou S, uma configuração α ou β, um enantiômero, um diastereômero), uma forma opticamente ativa com atividade óptica (uma forma D, L, d ou l), um corpo polar (um corpo altamente polar, um grupo precariamente polar) obtido por separação cromatográfica, um composto de equilíbrio e um isômero rotativo, e uma mistura e uma mistura racêmica desses a uma razão de mistura arbitrária também enquadram-se no âmbito da presente invenção.
[087]O composto opticamente ativo na presente invenção pode incluir uma forma 100% pura do mesmo, bem como outros isômeros ópticos, cada um com uma pureza inferior a 50%.
[088]Na presente invenção, todas as declarações acerca do composto da presente invenção cobrem aquelas acerca de um composto representado pela fórmula geral (I), ou um sal, N-óxido, solvato ou cocristal do mesmo, ou um N-óxido, solvato ou cocristal de um sal do composto representado pela fórmula geral (I).
[089]O composto representado pela fórmula geral (I) pode ser convertido em um sal correspondente por um método conhecido. O sal é preferivelmente solúvel em água. O sal também é de preferência um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem um sal de um metal alcalino (por exemplo, lítio, potássio, sódio), um sal de um metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio, magnésio), um sal de outro metal (por exemplo, prata, zinco), um sal de amônio, um sal de uma amina orgânica farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tetrametilamônio, colina, trietilamina, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, terc-butilamina, etilenodiamina, piperidina, piperazina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-benzil-2- fenetilamina, deanol, 2-(dietilamino)etanol, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina), um sal por adição de ácido (por exemplo, um sal de ácido inorgânico (um sal de ácido clorídrico, um sal de ácido bromídrico, um sal de ácido iodídrico, um sal de ácido sulfúrico, um sal de ácido fosfórico, um sal de ácido nítrico etc.), um sal de ácido orgânico (um sal de ácido acético, um sal de ácido trifluoracético, um sal de ácido láctico, um sal de ácido tartárico, um sal de ácido oxálico, um sal de ácido fumárico, um sal de ácido maleico, um sal de ácido benzoico, um sal de ácido cítrico, um sal de ácido metanossulfônico, um sal de ácido etanossulfônico, um sal de ácido benzenossulfônico, um sal de ácido toluenossulfônico, um sal de ácido isetiônico, um sal de ácido napadisílico, um sal de ácido glucurônico, um sal de ácido glicônico etc.)), e seus semelhantes.
[090]O composto representado pela fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode se fazer presente em uma forma não solvatada ou uma forma solvatada com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como água e etanol. O solvato é de preferência de baixa toxicidade e solúvel em água, e é mais preferivelmente um hidrato. O composto representado pela fórmula geral (I), ou um sal do mesmo, pode ser convertido em um solvato por um método conhecido.
[091]Uma forma N-óxido do composto representado pela fórmula geral (I) refere-se a um composto produzido oxidando um átomo de nitrogênio no composto representado pela fórmula geral (I). A forma N-óxido do composto representado pela fórmula geral (I) pode ser na forma do sal de metal alcalino (terroso) supramencionado, sal de amônio, sal de amina orgânica ou sal por adição de ácido.
[092]O composto representado pela fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode se fazer presente na forma de um cocristal com um agente formador de cocristal apropriado. O cocristal é de preferência um cocristal farmaceuticamente aceitável que é formado com um agente formador de cocristal farmaceuticamente aceitável. Um cocristal é tipicamente definido como um cristal formado por ao menos dois tipos de diferentes interações entre moléculas. O cocristal pode ser um complexo de uma molécula neutra e um sal. O cocristal pode ser preparado por um método conhecido, tal como cristalização por fundição, recristalização a partir de um solvente, e trituração física de todos os componentes juntos. Exemplos do agente formador de cocristal apropriado incluem: um ácido orgânico (por exemplo, ácido málico, ácido succínico, ácido adípico, ácido glicônico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 3- hidroxibenzoico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico); uma amina orgânica (por exemplo, imidazol, dietanolamina, trietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, N- benzil-fenetilamina, deanol, 2-(dietilamino)etanol, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, 4-(2- hidroxietil)morfolina, N-metil-D-glucamina, glicina, histidina, prolina); e outros compostos orgânicos (por exemplo, cafeína, sacarina).
[093]O termo "pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (I)" refere-se a um composto que pode ser convertido em um composto representado pela fórmula geral (I) através de uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou seus semelhantes in vivo.
Exemplos do pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (I) incluem: no caso em que o composto representado pela fórmula geral (I) possui um grupo amino, um grupo com uma estrutura tal que o grupo amino no composto correspondente é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto com uma estrutura tal que o grupo amino no composto correspondente representado pela fórmula geral (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado ou terc- butilado); no caso em que o composto representado pela fórmula (I) possui um grupo hidroxila, um composto com uma estrutura tal que o grupo hidroxila no composto correspondente é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto com uma estrutura tal que o grupo hidroxila no composto correspondente representado pela fórmula geral (I) é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado); e, no caso em que o composto representado pela fórmula geral (I) possui um grupo carboxila, um composto com uma estrutura tal que o grupo carboxila no grupo correspondente é esterificado ou amidado (por exemplo, um composto com uma estrutura tal que o grupo carbonila no composto correspondente representado pela fórmula geral (I) é etil-esterificado, fenil-esferificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil- esterificado, ftalidil-esterificado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-esterificado, ciclohexiloxicarboniletil-esterificado ou metilamidado). Esses compostos podem ser produzidos por métodos conhecidos.
O pró-fármaco do composto representado pela fórmula geral (I) pode ser um solvato.
Como alternativa, o pró-fármaco do composto representado pela fórmula (I) pode ser um composto que pode transformar-se em um composto representado pela fórmula (I) nas condições fisiológicas mencionadas em "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, "Design of Molecules", páginas: 163- 198, 1990, Hirokawa-Shoten Ltd. Além disso, o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I) ou algo do gênero. [Método para produzir o composto da presente invenção]
[094]O composto da presente invenção pode ser produzido por um método apropriadamente modificado de um método conhecido, tal como o método mencionado em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) e pelos métodos mencionados na seção "EXEMPLOS", ou por uma combinação desses métodos.
[095]Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), um composto representado pela fórmula geral (I-A): [Fórmula 34] (em que L1M representa (1) um grupo alquileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (2) um grupo alquenileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (3) um grupo alquinileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, ou (4) (um grupo alquinileno linear C1-3 que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as); e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima) pode ser produzido pelo método ilustrado no esquema de reação 1 a seguir. [Fórmula 35] (em que Hal representa um átomo de halogênio; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.)
[096]No esquema de reação 1, a reação 1-1 pode ser obtida realizando-se uma reação de adição nucleofílica usando um composto representado pela fórmula geral (A-1) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. A reação de adição nucleofílica é conhecida e pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, hexano, heptano, octano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano (abreviado doravante para "THF"), dioxano, dimetoxietano, éter dietílico ou um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes) ou em condições sem solvente a uma temperatura de 0° a 120° C. A reação também pode ser realizada na presença de um catalisador com a finalidade de acelerar a reação. Exemplos do catalisador incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido 4-dimetilaminobenzoico e reagente de Schwartz (Número de Registro CAS: 37342-97-5).
[097]No esquema de reação 1, a reação 1-2 pode ser obtida realizando-se uma reação de acoplamento de Suzuki usando um composto representado pela fórmula geral (A-2) e um composto representado pela fórmula geral (A-3). A reação de acoplamento de Suzuki é conhecida e pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, tolueno, benzeno, N,N-dimetilformamida (abreviada doravante para "DMF"), THF, metanol, etanol, acetonitrila, dimetoxietano, acetona, dioxano, dimetilacetamida), água, um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes ou seus semelhantes, na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (Cl2Pd(PPh3)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2), bis(tri- terc-butilfosfina)paládio(0) (Pd(tBu3P)2)) e na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de tálio, fosfato de tripotássio, fluoreto de césio, hidróxido de bário, fluoreto de tetrabutilamônio) em temperatura ambiente a 120° C.
[098]Além disso, um composto representado pela fórmula geral (I-B): [Fórmula 36]
(em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima) pode ser produzido realizando-se uma reação de redução usando um composto representado pela fórmula geral (I-A). A reação de redução é conhecida e pode ser realizada pelos métodos a seguir. Por exemplo, uma (1) reação de redução usando um metal e (2) uma reação de redução por diimida são mencionadas. A reação de redução usando um metal (1) pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, THF, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, metanol, etanol, benzeno, tolueno, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, DMF, acetato de etila, ácido acético, água ou um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes) na presença ou ausência de um catalisador de hidrogeração (por exemplo, paládio-carbono, negro de paládio, paládio, hidróxido de paládio, dióxido de platina, platina-carbono, níquel, níquel Raney, cloreto de rutênio) na presença ou ausência de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorbórico, ácido acético, ácido p- toluenossulfônico, ácido oxálico, ácido trifluoracético (abreviado doravante para "TFA"), ácido fórmico) sob atmosfera de hidrogênio sob pressão ambiente ou sob pressão a 0° a 200° C. A reação de redução por diimida (2) pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, tolueno, benzeno, DMF, THF, acetonitrila, dimetoxietano, acetona, dioxano, dimetilacetamida, metanol, etanol, um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes) na presença ou ausência de um composto hidrazina (por exemplo, hidrazina, monoidrato de hidrazina, tosilhidrazina) e de uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio) a 0° a 120° C.
[099]Entre os compostos representados pela fórmula geral (I), um composto representado pela fórmula geral (I-C): [Fórmula 37]
(em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima) pode ser produzido pelo método ilustrado no esquema de reação 2 abaixo. [Fórmula 38] (em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima).
[0100]No esquema de reação 2, a reação 2-1 pode ser obtida submetendo- se um composto representado pela fórmula geral (A-1) e um composto representado pela fórmula geral (A-3) a uma reação de Sonogashira. A reação de Sonogashira é conhecida e pode ser obtida, por exemplo, realizando a reação em um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila, acetato de isopropila, benzeno, tolueno,
xileno, heptano, ciclohexano, THF, dioxano, dimetoxietano, etanol, 2-propanol, polietileno glicol, dimetilsulfóxido, DMF, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidinona, cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitrila), água, um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes ou seus semelhantes ou em condições sem solvente, na presença de uma base (por exemplo, dietilamina, trietilamina, propilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, dibutilamina, tributilamina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, piridina, hidróxido de sódio, bicarbonato sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio), na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de paládio (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (Cl2Pd(PPh3)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (Pd(tBu3P)2), uma mistura do catalisador de paládio e um catalisador de cobre (por exemplo, iodeto de cobre (I))), na presença ou ausência de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, cloreto de tetrabutil amônio, brometo de tetrabutil amônio, iodeto de tetrabutil amônio, acetato de tetrabutilamônio) em temperatura ambiente a 120° C.
[0101]Entre os compostos representados pela fórmula geral (A-3) nos esquemas de reação 1 e 2, um composto representado pela fórmula geral (A-3-1): [Fórmula 39] (em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima) pode ser produzido pelo método ilustrado no esquema de reação 3 abaixo.
[Fórmula 40] (em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima).
[0102]No esquema de reação 3, a reação 3-1 pode ser obtida submetendo- se um composto representado pela fórmula geral (A-3-1a) e um composto representado pela fórmula geral (A-3-1b) a uma reação de sulfonamidação. A reação de sulfonamidação é conhecida e pode ser obtida, por exemplo, realizando a reação em um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila, acetato de isopropila, benzeno, tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, THF, dioxano, dimetoxietano, etanol, 2-propanol, dimetilsulfóxido, DMF, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitrila, um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes) ou em condições sem solvente, na presença ou ausência de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, dimetilanilina, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio) na presença ou ausência de um catalisador (por exemplo, 4-dimetilaminopiridina) a 0° a 120° C.
[0103]No esquema de reação 3, a reação 3-2 pode ser realizada submetendo-se um composto representado pela fórmula (A-3-1c) e um composto representado pela fórmula geral (A-3-1d) a uma reação de alquilação ou submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (A-3-1c) e um composto representado pela fórmula geral (A-3-1e) a uma reação de Mitsunobu. A reação de alquilação é conhecida e pode ser obtida, por exemplo, realizando a reação em um solvente orgânico (por exemplo, DMF, dimetilsufóxido, clorofórmio, diclorometano, éter dietílico, THF, éter metil terc-butílico, acetonitrila, água, um solvente misto comosto por dois ou mais desses solventes) na presença de uma base (por exemplo, um hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio) a 0° a 100° C. A reação de Mitsunobu é conhecida e pode ser obtida, por exemplo, realizando a reação em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, éter dietílico, THF, acetonitrila, benzeno, tolueno) na presença de um composto azo (por exemplo, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, 1,1’-(azodicarbonil)-dipiperidina, 1,1’-azobis(N,N- dimetilformamida)) e um composto de fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, trifenilfosfina suportada por polímero) a 0° a 80° C.
[0104]Entre os compostos representados pela fórmula geral (A-3) nos esquemas de reação 1 e 2, um composto representado pela fórmula geral (A-3-2): [Fórmula 41] (em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima) pode ser produzido pelo método ilustrado no esquema de reação 4 abaixo. [Fórmula 42]
(em que todos os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima).
[0105]No esquema de reação 4, a reação 4-1 pode ser obtida, por exemplo, reagindo um composto representado pela fórmula geral (A-3-2a) em um solvente orgânico (por exemplo, THF, dimetoxietano, tolueno, diclorometano, éter dietílico, dioxano, metanol) na presença ou ausência de cloreto de cério usando um agente redutor (por exemplo, boroidreto de sódio, bodoidreto de zinco) a -20° a 50° C. No caso em que tenciona-se produzir só um dos estereoisômeros seletivamente, a reação é realizada usando um agente redutor assimétrico (por exemplo, clorodiisopinocanfeilborano) ou uma combinação de um agente auxiliar quiral e um agente redutor (por exemplo, (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina e um complexo boroidreto-THF ou um complexo dimetil sulfeto borano, (S)-(-)-binaftol e hidreto de alumínio de lítio) a uma temperatura de -100° a 50° C.
[0106]No esquema de reação 1, 2, 3 ou 4, no caso em que um grupo protetor se faz presente em um composto representado por cada uma das fórmulas gerais, uma reação de desproteção pode ser realizada conforme necessário. A reação de desproteção para um grupo protetor é conhecida e pode ser realizada pelos métodos a seguir. Por exemplo, (1) uma reação de desproteção por hidrólise alcalina, (2) uma reação de desproteção em condições ácidas, (3) uma reação de desproteção por hidrogenólise, (4) uma reação para a desproteção de um grupo silila, (5) uma reação de desproteção usando um metal, e (6) uma reação de desproteção usando um complexo metálico podem ser mencionadas.
[0107]Esses métodos serão descritos concretamente conforme o seguinte. (1) A reação de desproteção por hidrólise alcalina pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, metanol, THF, dioxano) usando um hidróxido de um metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio), um hidróxido de um metal alcalinoterroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxido de cálcio), um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio) ou uma solução aquosa desses ou uma mistura desses a 0° a 40° C. (2) A reação de desproteção em condições ácidas pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dioxano, acetato de etila, metanol, álcool isopropílico, THF, anisol) em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido p-tósico) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico) ou uma mistura desses (por exemplo, brometo de hidrogênio/ácido acético) na presença ou ausência de 2,2,2-trifluoretanol a 0° a 100° C. (3) A reação de desproteção por hidrogenólise pode ser realizada, por exemplo, em um solvente (por exemplo, um solvente do tipo éter (por exemplo, THF, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico), um solvente do tipo álcool (por exemplo, metanol, etanol), um solvente do tipo benzeno (por exemplo, benzeno, tolueno), um solvente do tipo cetona (por exemplo, acetona, metil etil cetona), um solvente do tipo nitrila (por exemplo, acetonitrila), um solvente do tipo amida (por exemplo, DMF), água, acetato de etila, ácido acético ou um solvente misto composto por dois ou mais desses solventes) na presença de um catalisador (por exemplo, paládio- carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio-carbono, óxido de platina, níquel Raney) sob atmosfera de hidrogênio sob pressão ambiente ou sob pressão ou na presença de formato de amônio a 0° a 200° C.
(4) A reação de desproteção de um grupo silila pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico miscível em água (por exemplo, THF, acetonitrila) usando fluoreto de tetrabutilamônio a 0° a 40° C. Como alternativa, a reação de desproteção também pode ser realizada, por exemplo, em um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido p-tósico) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico) ou uma mistura desses (por exemplo, brometo de hidrogênio/ácido acético) a -10° a 100° C. (5) A reação de desproteção usando um metal pode ser realizada, por exemplo, em um solvente ácido (por exemplo, uma solução mista de ácido acético, uma solução de tampão com um valor de pH de 4,2 a 7,2 ou uma solução desses com um solvente orgânico tal como THF) na presença de zinco em pó a 0° a 40° C opcionalmente enquanto aplicam-se ondas ultrassônicas. (6) A reação de desproteção usando um complexo metálico pode ser realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, DMF, THF, acetato de etila, acetonitrila, dioxano, etanol), água ou um solvente misto desses na presença de um agente de aprisionamento (por exemplo, hidreto de tributiltina, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina), um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etil hexanoico) e/ou um sal de ácido orgânico (por exemplo, 2-etilhexanoato de sódio, 2-etilhexanoato de potássio) na presença ou ausência de um reagente do tipo fosfina (por exemplo, trifenilfosfina) usando um complexo metálico (por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), acetato de paládio(II), clorotris(trifenilfosfina)ródio (I)) a 0° a 40° C.
[0108]Além dos métodos supramencionados, a reação de desproteção também pode ser realizada, por exemplo, pelo método descrito em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova York, 1999.
[0109]Exemplos do grupo protetor para um grupo hidroxila incluem um grupo metila, um grupo tritila, um grupo metoximetila (MOM), um grupo 1-etoxietila (EE), um grupo metoxietoximetila (MEM), um grupo 2-tetraidropiranila (THP), um grupo trimetilsilila (TMS), um grupo trietilsilila (TES), um grupo t-butildimetilsilila (TBDMS), um grupo t-butildifenilsilila (TBDPS), um grupo acetila (Ac), um grupo pivaloíla, um grupo benzoíla, um grupo benzila (Bn), um grupo p-metoxibenzila, um grupo aliloxicarbonila (Alloc), e um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc).
[0110]Exemplos do grupo protetor para um grupo amino incluem um grupo benziloxicarbonila, um grupo t-butoxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila (Alloc), um grupo 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonila (Bpoc), um grupo trifluoracetila, um grupo 9- fluorenilmetiloxicarbonila, um grupo benzila (Bn), um grupo p-metoxibenzila, um grupo benziloximetila (BOM), e um grupo 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM).
[0111]Além dos grupos protetores supramencionados, o grupo protetor para um grupo hidroxila ou um grupo amino não é particularmente limitado, contanto que o grupo protetor possa ser destacado fácil e seletivamente. Por exemplo, os grupos protetores mencionados em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova York, 1999 podem ser usados.
[0112]Em cada uma das reações mencionadas na descrição, um composto a ser usado como material bruto inicial, por exemplo, um composto representado pelas fórmulas gerais (A-1), (A-3), (A-3-1a) e (A-3-1b), é conhecido ou pode ser produzido com facilidade por um método conhecido.
[0113]Em cada uma das reações mencionadas na descrição, uma reação que inclua aquecimento pode ser realizada usando um banho de água, um banho de óleo, um banho de areia ou micro-ondas, como transparecerá aos versados na técnica.
[0114]Em cada uma das reações mencionadas na descrição, um reagente suportado em fase sólida que seja suportado sobre um polímero de peso molecular elevado (por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno, polietileno glicol) também pode ser usado apropriadamente.
[0115]Em cada uma das reações mencionadas na descrição, um produto de reação pode ser purificado por um meio de purificação convencional, tal como destilação sob pressão ambiente ou sob pressão reduzida, cromatografia líquida de alto rendimento usando sílica-gel ou silicato de magnésio, cromatografia em camada delgada, uma resina de troca iônica, uma resina removedora, cromatografia em coluna, lavagem e recristalização. A purificação pode ser realizada para cada reação, ou pode ser realizada após a conclusão de várias reações. [Toxicidade]
[0116]A toxicidade do composto da presente invenção é suficientemente baixa, e, portanto, ele pode ser usado como medicamento com segurança. [Aplicação em um medicamento]
[0117]O composto da presente invenção possui atividade protetora e/ou reparadora dos nervos.
[0118]Em uma modalidade, o composto da presente invenção possui atividade protetora e/ou reparadora dos nervos com ótima sustentabilidade.
[0119]Logo, o composto da presente invenção é útil, por exemplo, no tratamento de uma doença associada a uma neuropatia.
[0120]Na presente invenção, um exemplo de atividade protetora e/ou reparador dos nervos é uma atividade protetora e/ou reparadora dos nervos através de uma célula da glia (por exemplo, uma micróglia, um astrócito, um oligodendrócito, um ependimócito, uma célula de Schwann, uma célula satélite). Um exemplo de atividade protetora e/ou reparadora dos nervos através de uma célula da glia é uma atividade para promover a mielinização de uma célula de Schwann.
[0121]Na presente invenção, a neuropatia inclui neuropatia periférica e neuropatia central. Exemplos de doença associada a neuropatia periférica incluem neuropatia diabética, uma neuropatia periférica metabólica associada a uremia, neuropatia periférica associada a deficiência de vitamina B, neuropatia periférica associada a uma doença infecciosa tal como difteria, intoxicação alimentar por botulismo, herpes vírus (herpes zóster), uma neuropatia periférica induzida por fármaco associada à administração de fenitoína, que é um agente anticonvulsivo, um agente antimicrobiano (por exemplo, cloranfenicol, nitrofurantoína, um fármaco do tipo sulfonamida), um fármaco quimioterápico (à base de taxano: paclitaxel, docetaxel etc., um preparado de platina: oxaliplatina, cisplatina, carboplatina, nedaplatina etc., à base alcaloides da vinca: vinblastina, vincristina, vindesina etc.) ou um agente sedativo (por exemplo, barbital, hexobarbital), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia por aprisionamento (por exemplo, síndrome do túnel do carpo, síndrome do desfiladeiro torácico, síndrome do túnel cubital, síndrome piriforme, síndrome do túnel do tarso, neuropatia por aprisionamento do nervo peroneal), uma neuropatia periférica imunológica tal como neuropatia motora multifocal, neuropatia periférica associada a uma doença alérgica tal como periarterite nodosa, vasculite alérgica e lúpus eritematoso sistêmico, uma neuropatia periférica tóxica associada à ingestão de um metal pesado tal como chumbo, mercúrio, arsênio e tálio, um solvente orgânico tal como um afinador, um inseticida orgânico à base de fósforo, uma substância tóxica tal como fosfato de tri-orto-cresila (TOCP) ou um álcool, neuropatia periférica induzida pela compressão de um nervo por um câncer, e neuropatia periférica associada a uma doença genética (por exemplo, hipotiroidismo, insuficiência renal, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Refsum, porfiria, doença de Fabry, neuropatia hereditária com paralisia por pressão).
[0122]Exemplos de doença associada a uma neuropatia central incluem mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Demência por Corpos de Lewy, degeneração lobar frontotemporal, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, mal de
Huntington, distonia, doença priônica, atrofia sistêmica múltipla, degeneração espinocerebelar, esclerose lateral amiotrófica, esclerose lateral primária, atrofia muscular espinhal e bulbar, atrofia muscular espinhal, paraparesia espástica, siringomielia, esclerose múltipla, neuromielite óptica, esclerose concêntrica, encefalomielite disseminada aguda, esclerose difusa inflamatória, panencefalite esclerosante subaguda, uma neuropatia infecciosa tal como leucoencefalopatia multifocal progressiva, neuropatia tóxica/metabólica tal como encefalopatia hipóxico- isquêmica e mielinólise pontina central, e neuropatia vasculítica tal como mal de Binswanger.
[0123]Na presente invenção, um exemplo de prevenção e/ou tratamento de uma neuropatia periférica é a prevenção e/ou tratamento de uma dor neuropática periférica.
[0124]No que diz respeito a um fármaco combinado que compreende o composto da presente invenção e outro fármaco, o fármaco combinado pode ser administrado na forma de um preparado misturado no qual ambos os componentes são misturados em um mesmo preparado, ou esses fármacos podem ser preparados em separado e administrados. No caso em que os fármacos são preparados em separado e administrados, a administração inclui a administração simultânea e a administração em momentos distintos. No caso da administração em momentos distintos, é possível administrar o composto da presente invenção primeiramente e administrar o outro fármaco mais tarde, ou administrar o outro fármaco primeiramente e administrar o composto da presente invenção mais tarde. O método para administração do composto da presente invenção e o método para administração do outro fármaco podem ser o mesmo ou diferentes um do outro.
[0125]A doença sobre a qual o fármaco combinado exerce seu efeito profiláctico e/ou terapêutico não é particularmente limitada, e qualquer outro fármaco pode ser empregado contanto que o efeito profiláctico e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra a doença seja complementado ou aprimorado.
[0126]Exemplos do outro fármaco para complementar e/ou aprimorar o efeito profiláctico e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra uma doença associada a neuropatia incluem um fármaco inibidor da aldose redutase, um agente vitamínico e um fármaco protetor do cérebro. Um exemplo de fármaco inibidor da aldose redutase é o epalrestato. Um exemplo de agente vitamínico é a mecobalamina. Um exemplo de fármaco protetor do cérebro é a edaravona.
[0127]O fármaco concomitante a ser usado em combinação ao composto da presente invenção inclui fármacos que já foram descobertos até hoje, bem como fármacos que serão descobertos no futuro.
[0128]Em termos gerais, o composto da presente invenção é administrado sistêmica ou topicamente em uma forma de dosagem oral ou parentérica. Exemplos do preparado oral incluem um preparado líquido para uso interno (por exemplo, um elixir, um xarope, um preparado à base de água farmaceuticamente aceitável, uma suspensão, uma emulsão) e um preparado sólido para uso interno (por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais e comprimidos que se desintegram na boca), pílulas, cápsulas (incluindo cápsulas rígidas, cápsulas moles, cápsulas de gelatina e microcápsulas), pó, grânulos, uma pastilha). Exemplos do preparado parentérico incluem um preparado líquido (por exemplo, uma injeção (incluindo uma injeção intravítrea, uma injeção subcutânea, uma injeção intravenosa, uma injeção intramuscular, uma injeção intraperitoneal, uma infusão por gotejamento), colírios (inclusive colírios à base de água (por exemplo, uma solução de colírio à base de água, uma suspensão de colírio à base de água, uma solução de colírio viscosa, uma solução de colírio solubilizada), um colírio que não à base de água (por exemplo, uma solução de colírio que não à base de água, uma suspensão de colírio que não à base de água)), um preparado externo (incluindo uma pomada (por exemplo, uma pomada oftálmica)), e gotas otológicas. Esses preparados podem ser preparados com liberação controlada, tais como preparados de liberação rápida e preparados de liberação sustentada. Esses preparados podem ser produzidos por métodos conhecidos, tais como os métodos descritos na Farmacopeia Japonesa.
[0129]O preparado líquido para uso interno que é usado como preparado oral pode ser produzido, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsificando um ingrediente ativo em um agente diluente comumente usado (por exemplo, água purificada, etanol, uma solução mista desses). O preparado líquido pode conter ainda um agente umectante, um agente suspensor, um agente emulsificante, um agente edulcorante, um agente flavorizante, um agente aromatizante, um agente conservante, um agente tamponante e seus semelhantes.
[0130]O preparado sólido para uso interno que é usado como preparado oral pode ser formulado de acordo com o método convencional, por exemplo, misturando um ingrediente ativo a um excipiente (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido), um aglutinante (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, aluminometassilicato de magnésio), um agente desintegrante (por exemplo, carboximetil celulose de cálcio), um agente lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um agente estabilizante, um auxiliador de dissolução (ácido glutâmico, ácido aspártico) e seus semelhantes. Se necessário, o preparado sólido pode ser revestido com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar branco, gelatina, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose) ou pode ser revestido com duas ou mais camadas.
[0131]O preparado externo que é usado como preparado parentérico pode ser produzido por um método conhecido ou pelo uso de uma fórmula comumente empregada. Por exemplo, a pomada pode ser produzida triturando ou fundindo um ingrediente ativo em um agente de base. O agente de base da pomada pode ser selecionado dentre materiais conhecidos ou comumente usados. Por exemplo, um ou dois ou mais componentes selecionados dentre um ácido graxo superior ou um éster de ácido graxo superior (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido adípico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico, éster de ácido oleico), uma cera (por exemplo, cera de abelha, cera de espermacete, cera de ceresina), um agente tensoativo (por exemplo, um éster de fosfato de éter alquílico de polioxietileno), um álcool superior (por exemplo, cetanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico), um óleo de silicone (por exemplo, dimetilpolissiloxano), um hidrocarboneto (por exemplo, petrolato hidrófilo, petrolato branco, lanolina purificada, parafina líquida), um glicol (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, macrogol), um óleo vegetal (por exemplo, óleo de rícino, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de turpentina), um óleo animal (por exemplo, óleo de visom, óleo de vitelo, esqualano, esqualeno), água, um promotor de absorção e um agente antierupção são usados sozinhos ou em uma forma misturada. A pomada pode conter ainda um agente hidratante, um agente conservante, um agente estabilizante, um agente antioxidante, um agente aromatizante e seus semelhantes.
[0132]A injeção que é usada como preparado parentérico inclui uma injeção sólida que é dissolvida ou suspensa em uma solução, uma suspensão, uma emulsão ou um solvente para uso extemporâneo, quando do uso. A injeção é usada em uma forma preparada, por exemplo, dissolvendo, suspendendo ou emulsificando um ingrediente ativo em um solvente. Exemplos do solvente a ser usado incluem água destilada para uso em injeção, soro fisiológico, um óleo vegetal, um álcool tal como propileno glicol, polietileno glicol e etanol, e uma combinação desses. A injeção pode conter ainda um agente estabilizante, um ácido de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, polissorbato 80®), um agente suspensor, um agente emulsificante, um agente analgésico, um agente tamponante, um agente conservante e seus semelhantes. A injeção é esterilizada em uma etapa final, ou é produzida por um método de operação sem germes. Como alternativa, também é possível produzir um preparado sólido sem germes, por exemplo, um produto liofilizado, da injeção e dissolver o preparado sólido em água esterilizada ou água destilada sem germes para injeção ou outro solvente antes do uso.
[0133]Para a aplicação do composto da presente invenção, ou de um fármaco combinado com o composto da presente invenção e outro fármaco para os fins supramencionados, o composto da presente invenção, ou o fármaco combinado, geralmente é administrado sistêmica ou topicamente em uma forma de dosagem oral ou parentérica. A quantidade de dose pode variar dependendo da idade, peso corporal, condição clínica, efeito terapêutico, método de administração, período de tratamento e seus semelhantes, e geralmente é administrada por via oral em dose única ou em várias doses divididas diariamente em uma dose única de 1 ng a 1.000 mg por dose por adulto ou administrada por via parentérica em dose única ou em várias doses divididas diariamente em uma dose única de 0,1 ng a 10 mg por dose por adulto, ou administrada por via intravenosa de uma maneira sustentada durante 1 a 24 horas ao dia por adulto. Como mencionado acima, a quantidade de dose varia dependendo de diversos fatores. Logo, a administração em uma quantidade de dose mais baixa do que a quantidade de dose supramencionada pode ser suficiente, ou a administração em uma quantidade de dose mais alta do que a quantidade de dose supramencionada pode se fazer necessária.
EXEMPLOS
[0134]Doravante, descrever-se-á a presente invenção em detalhes com referência aos exemplos. No entanto, a presente invenção não se limita a esses exemplos.
[0135]Um solvente mencionado em uma seção referente à separação por cromatografia ou dado entre parênteses nos dados de TLC é um solvente de eluição ou um solvente de desenvolvimento usado, em que a razão é expressa em volume.
[0136]As condições adotadas nas análises de LC/MS nos exemplos a seguir são dadas abaixo. Coluna: YMC Triart C18, 2,0 mm × 30 mm, 1,9 μm; taxa de fluxo: 1,0 mL/min temperatura: 30° C; fase móvel A: uma solução aquosa de TFA a 0,1%; fase móvel B: uma solução de TFA acetonitrila a 0,1%; gradiente (a razão (fase móvel A) : (fase móvel B)): 0 a 0,10 minuto (95 : 5), 0,10 a 1,20 minuto (95 : 5 a 5 : 95), 1,20 a 1,50 minuto (5 : 95).
[0137]Uma substância dada entre parênteses nos dados de RMN representa um solvente usado para a medição.
[0138]Cada um dos compostos usados na descrição foi nomeado usando um programa de computador "ACD/Name"® desenvolvido pela Advanced Chemistry Development (que nomeia em termos gerais de acordo com as regras de nomenclatura da IUPAC) ou foi nomeado de acordo com o método de nomenclatura da IUPAC. Exemplo 1: 3-(2-hidroxifenil)propanoato de isopropila
[0139]Adicionou-se ácido sulfúrico (0,26 mL) a uma solução de 3,4- diidrocumarina (50,0 g) em álcool isopropílico (500 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila. A solução foi lavada com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (73,2 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,20, 2,66-2,70, 2,87-2,91, 4,95-5,08, 6,86-6,91, 7,06- 7,15, 7,35. Exemplo 2: 3-(2-(2-(1,3-dioxan-2-il)etóxi)fenil)propanoato de isopropila
[0140]Adicionou-se fosfato de potássio (2,85 g) a uma solução do composto produzido no Exemplo 1 (2,00 g) e 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (2,43 g) em DMF (4 mL), e a mistura de reação foi agitada a 70° C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em ácido clorídrico a 1 M, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 → 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (2,73 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,57 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 3: 3-(2-(3-oxopropóxi)fenil)propanoato de isopropila
[0141]Uma solução do composto produzido no Exemplo 2 (500 mg) e lutidina (0,40 mL) em diclorometano (1,5 mL) foi resfriada a -15° C, e adicionou-se trimetilsililtrifluormetanossulfonato (0,42 mL) à solução. A mistura de reação resultante foi agitada a 0o C durante 2 horas. Adicionou-se gelo (10 g) à solução de reação, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 15 minutos. Adicionaram-se água e acetato de etila à solução, a solução resultante foi agitada a 0° C durante 20 horas, a mistura de reação resultante foi despejada em ácido clorídrico a 1 M e acetato de etila, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (443 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,20, 2,50-2,55, 2,93-2,96, 4,33, 4,98, 6,85-6,92, 7,14-7,19, 9,90. Exemplo 4: 3-(2-((3-hidróxi-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0142]Uma solução de trimetilsililacetileno (5,0 mL) em THF (70 mL) foi resfriada a -70° C, em seguida adicionou-se n-butilítio (uma solução de hexano a 1,6
M, 20 mL) à solução, e a mistura de reação foi agitada a -70° C durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução do composto produzido no Exemplo 3 (7,15 g) em THF (10 mL) gota a gota à solução, e a mistura de reação resultante foi agitada a 0° C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de cloreto de amônio, e a solução resultante foi então extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 → 7 : 3). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,8 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,17, 1,19, 2,22-2,33, 2,56, 2,87-2,98, 4,09-4,23, 4,70, 3,60-4,93-5,03, 6,86-6,91, 7,14-7,18. Exemplo 5: 3-(2-((3-hidroxipent-4-in-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0143]Uma solução do composto produzido no Exemplo 4 (6,89 g) em THF (38 mL) foi resfriada a 0° C, e então adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio (abreviado doravante para "TBAF") (uma solução de THF a 1,0 M, 7,3 mL) à solução. A mistura de reação foi agitada a 0° C durante 10 minutos. A mistura de reação foi despejada em ácido clorídrico a 1 M, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (5,06 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,19, 2,20-2,26, 2,43, 2,50-2,59, 2,87-2,96, 4,08-4,26, 4,74, 4,99, 6,86-6,91, 7,14-7,21. Exemplo 6: (R)-3-(2-((3-hidroxipent-4-in-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0144]Adicionou-se acetato de vinila (4 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 5 (1,2 g) em heptano (24 mL). Adicionou-se CHIRAZYME L-5 CA® (0,4 g) à solução, e a mistura de reação resultante foi agitada a 45° C durante 9 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 95 : 5 → 1 : 1) para produzir o composto do título (0,54 g, > 99%ee) com os valores de propriedade física dados abaixo. O composto assim produzido foi analisado por cromatografia líquida de alto rendimento (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (4,6 mm × 250 mm), fase móvel: hexano : 2-propanol = 95 : 5, taxa de fluxo: 1 mL/min, comprimento de ondas: 254 nm, temperatura da coluna: 40° C). Como resultado, o tempo de retenção foi de 10,6 minutos. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,19, 2,20-2,26, 2,41, 2,50-2,59, 2,90-2,96, 4,08-4,26, 4,74, 4,99, 6,86-6,91, 7,14-7,21. Exemplo 7: (R)-3-(2-((3-((trimetilsilil)óxi)pent-4-in-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0145]Uma solução do composto produzido no Exemplo 6 (500 mg) em DMF (3,4 mL) foi resfriada a 0° C, e então adicionou-se clorotrimetilsilano (0,24 mL) à solução. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 100 : 0 → 9 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (600 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,17, 1,21, 2,18, 2,43, 2,54-2,59, 2,90-2,95, 4,06-4,15, 4,67, 4,99, 6,83-6,89, 7,14-7,20.
Exemplo 8: (R,E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-3- ((trimetilsilil)óxi)pent-4-en-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0146]Adicionaram-se 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,09 g) e ácido 4-dimetilaminobenzoico (53,9 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 7 (2,45 g) em heptano (6 mL), e a solução resultante foi agitada a 100° C durante 13 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 20 : 1 → 3 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,45 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,14. Exemplo 9: N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida
[0147]Adicionaram-se piridina (0,95 mL), N,N-dimetilaminopiridina (abreviada doravante para "DMAP") (72,4 mg) e cloreto de benzenossulfonila (1,10 g) a uma solução de 3-bromoanilina (1,02 g) em diclorometano (20 mL) a 0° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,96 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98. Exemplo 10: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila
[0148]Adicionaram-se o composto produzido no Exemplo 9 (1,18 g), cloro(2- diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paládio (II) (Número de Registro CAS: 1310584-14-5) (0,30 g) e uma solução aquosa de fosfato de tripotássio a 2 M (5,7 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 8 (2,00 g) em THF (18 mL), e a solução resultante foi agitada a 60° C durante 2 horas.
A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se TBAF (uma solução de THF a 1,0 M, 6,3 mL) a uma solução do resíduo resultante em THF (6 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,41 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,21, 2,05-2,17, 2,21, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,11-4,19, 4,62, 5,02, 6,25, 6,55, 6,72, 6,85-6,91, 6,99, 7,09-7,22, 7,41-7,45, 7,53, 7,75-7,78. Exemplo 11: Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 43]
[0149]Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1 M (5 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 10 (680 mg) em THF (5 mL) e metanol (1 mL), e a solução resultante foi agitada a 30° C durante 18 horas. Adicionou-se ácido clorídrico a 1 M à solução para torná-la ácida, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (600 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,17, 4,51- 4,56, 6,24, 6,53, 6,86, 6,93, 6,98, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,75-7,78. Exemplos 12(1) a (13)
[0150]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, compostos de haleto correspondentes. Dessa maneira, produziram- se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 12(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-(3-benzamidofenil)-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,10-2,15, 2,59-2,63, 2,93-2,97, 4,13, 4,21, 4,60, 6,39, 6,67, 6,86, 6,95, 7,16, 7,24, 7,33, 7,52-7,63, 7,81, 7,95-7,97. Exemplo 12(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 44] Tempo de retenção da HPLC (min): 0,92; MS (ESI, Pos.): 464 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-(4-benzamidofenil)-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95;
RMN de 1H (CD3OD): δ 2,10-2,14, 2,58-2,63, 2,93-2,97, 4,13, 4,20, 4,58, 6,32, 6,64, 6,86, 6,95, 7,15-7,20, 7,44-7,55, 7,60, 7,67-7,71, 7,93-7,97. Exemplo 12(4): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; MS (ESI, Pos.): 464 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(5): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-(2-benzamidofenil)-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,89; MS (ESI, Pos.): 428 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(6): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzilamino)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,85; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 4,10, 4,17, 4,33, 4,52, 6,19, 6,49-6,56, 6,69-6,71, 6,85, 6,93, 7,04, 7,15-7,24, 7,29-7,33, 7,37-7,39. Exemplo 12(7): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(fenilsulfamoil)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; MS (ESI, Pos.): 464 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(8): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(fenilcarbamoil)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; MS (ESI, Pos.): 428 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(9): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(1-hidróxi-2- feniletil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96;
RMN de 1H (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,27, 6,62, 6,86, 6,94, 7,10-7,31. Exemplo 12(10): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamidametil)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; MS (ESI, Pos.): 478 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(11): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenossulfonamidametil)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,99-2,07, 2,11-2,19, 2,68-2,72, 2,95-3,08, 4,12-4,26, 4,73-4,78, 6,12, 6,59, 6,86-6,92, 7,04-7,11, 7,16-7,23, 7,33-7,38, 7,44-7,48, 7,64- 7,67. Exemplo 12(12): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenossulfonil)-2-metilindol-4-il]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; MS (ESI, Pos.): 502 (M+H-H2O)+. Exemplo 12(13): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(2-hidróxi-1-fenilpropan-2- il)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,65-2,68, 2,94-3,14, 4,12-4,22, 4,62, 6,28, 6,64, 6,86-6,91, 7,00-7,02, 7,15-7,28, 7,44. Exemplos 13(1) a (19)
[0151]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 9 → Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez da 3-bromoanilina usada no Exemplo 9, compostos de amina correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir.
Exemplo 13(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2-metilfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 45]
Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,96, 2,07-2,12, 2,56-2,60, 2,90-2,94, 4,10, 4,18, 4,57, 6,12, 6,78, 6,84-6,93, 7,04, 7,15-7,20, 7,36, 7,47-7,51, 7,60, 7,65-7,67. Exemplo 13(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenossulfonamida)-2-metilfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,05-2,11, 2,19, 2,56-2,60, 2,91-2,95, 4,09, 4,19, 4,56, 6,01, 6,76, 6,84-6,94, 6,99, 7,12-7,20, 7,44-7,48, 7,56, 7,73-7,75. Exemplo 13(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-5-metilfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,93-1,98, 2,12, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,98, 4,05, 4,41, 6,09, 6,37, 6,69, 6,74, 6,80-6,83, 7,03-7,08, 7,34-7,38, 7,44, 7,63-7,66. Exemplo 13(4): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4-metilfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,89-1,97, 1,91, 2,46-2,50, 2,81-2,84, 3,98, 4,06, 4,40, 5,98, 6,37, 6,75, 6,83, 6,90, 6,97, 7,04-7,09, 7,34-7,38, 7,46, 7,56-7,58.
Exemplo 13(5): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2-fluorfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,03-2,09, 2,55-2,59, 2,89-2,93, 4,09, 4,16, 4,53, 6,36, 6,63, 6,86, 6,92, 7,06, 7,15-7,19, 7,30-7,37, 7,45-7,49, 7,57, 7,75-7,77. Exemplo 13(6): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenossulfonamida)-2-fluorfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,90-2,01, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,43, 6,17, 6,56, 6,75, 6,81-6,88, 7,03-7,09, 7,34-7,38, 7,45, 7,60-7,63. Exemplo 13(7): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-5-fluorfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,92-1,98, 2,44-2,48, 2,78-2,82, 3,98, 4,06, 4,42, 6,17, 6,39, 6,68, 6,70-6,82, 7,03-7,08, 7,37-7,41, 7,47, 7,68-7,71. Exemplo 13(8): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4-fluorfenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,92; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,95-2,00, 2,45-2,49, 2,81-2,84, 4,00, 4,07, 4,44, 6,10, 6,45, 6,75, 6,81-6,86, 7,04-7,10, 7,34-7,39, 7,47, 7,64-7,66. Exemplo 13(9): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2- (trifluormetil)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,43-2,47, 2,78-2,82, 3,99, 4,06, 4,45, 6,08, 6,74, 6,79-6,85, 7,03-7,10, 7,32-7,43, 7,50, 7,58-7,60. Exemplo 13 (10): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenossulfonamida)-2- (trifluormetil)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,43-2,47, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,47, 6,09, 6,73-6,82, 7,04-7,08, 7,27, 7,38-7,42, 7,48, 7,73-7,76. Exemplo 13(11): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-5- (trifluormetil)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,91-2,03, 2,42-2,46, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,46, 6,25,6,49, 6,74, 6,81, 7,03-7,07, 7,16, 7,22-7,26, 7,37-7,41, 7,47, 7,67-7,70. Exemplo 13(12): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4- (trifluormetil)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,46-2,50, 2,80-2,84, 4,00, 4,08, 4,46, 6,19, 6,49, 6,76, 6,84, 7,05-7,10, 7,24, 7,28, 7,39-7,52, 7,67-7,70. Exemplo 13(13): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[6-(benzenossulfonamida)piridin-2-il]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,85; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,92-2,00, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,96-4,10, 4,47, 6,42, 6,64, 6,75, 6,79-6,83, 6,88, 7,03-7,08, 7,36-7,49, 7,85-7,88. Exemplo 13(14): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenossulfonil)-2,3-diidroindol-6- il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,11-2,16, 2,59-2,63, 2,82-2,86, 2,94-2,98, 3,94- 3,98, 4,14, 4,22, 4,60, 6,34, 6,66, 6,87, 6,96, 7,05-7,09, 7,16-7,21, 7,48-7,52, 7,63, 7,66, 7,78-7,81. Exemplo 13(15): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenossulfonil)-2,3-diidroindol-4- il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00;
RMN de 1H (CD3OD): δ 2,04-2,09, 2,51-2,55, 2,70-2,89, 3,89-3,96, 4,08, 4,14, 4,53, 6,23, 6,50, 6,83, 6,90, 7,08-7,19, 7,48-7,53, 7,63, 7,78-7,81. Exemplo 13(16): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenossulfonil)-1,3- diidroisoindol-5-il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,55-2,59, 2,89-2,93, 4,10, 4,17, 4,54, 4,60, 6,31, 6,60, 6,85, 6,92, 7,13-7,18, 7,28-7,30, 7,58-7,68, 7,90-7,93. Exemplo 13(17): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H- quinolin-7-il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,59-1,66, 2,10-2,15, 2,40-2,43, 2,59-2,63, 2,93- 2,97, 3,82-3,85, 4,14, 4,21, 4,59, 6,31, 6,62, 6,86, 6,94-7,01, 7,16-7,21, 7,45-7,49, 7,59-7,63, 7,79. Exemplo 13(18): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H- quinolin-5-il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,50-1,57, 2,01-2,15, 2,19-2,37, 2,53-2,57, 2,88- 2,92, 3,75-3,78, 4,07, 4,16, 4,56, 6,12, 6,67, 6,84, 6,90, 7,13-7,21, 7,32, 7,45-7,49, 7,56-7,65. Exemplo 13(19): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenossulfonil)-3,4-diidro-1H- isoquinolin-7-il]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,07-2,12, 2,57-2,61, 2,87-2,95, 3,36-3,39, 4,11, 4,18, 4,25, 4,55, 6,29, 6,57, 6,85, 6,93, 7,05, 7,14-7,19, 7,23, 7,59-7,70, 7,87-7,89. Exemplo 14: N-(3-bromofenil)-N-(oxetan-2-ilmetil)benzenossulfonamida
[0152]Adicionaram-se oxetan-2-ilmetanol (132 mg), trifenilfosfina (394 mg) e azodicarboxilato de dietila (uma solução de tolueno a 40%, 0,68 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 9 (313 mg) em THF (2 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (381 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,34 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 15: Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(oxetan-2- ilmetil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0153]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, o composto produzido no Exemplo 14. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,48-2,69, 2,91-2,95, 3,80, 4,00, 4,10, 4,18, 4,47-4,64, 4,83, 6,21, 6,55, 6,87, 6,94-6,96, 7,03, 7,17-7,21, 7,27, 7,38, 7,50- 7,54, 7,60-7,65. Exemplos 16(1) a (8):
[0154]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 14 → Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando compostos de álcool correspondentes em vez do oxetan-2-ilmetanol usado no Exemplo 14 e usando compostos de haleto correspondentes em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 16(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(oxetan-3- ilmetil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94;
RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,04, 3,95, 4,10, 4,18, 4,36-4,40, 4,55, 4,63-4,67, 6,22, 6,55, 6,85-6,97, 7,16-7,21, 7,29, 7,40, 7,52- 7,56, 7,62-7,67. Exemplo 16(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(oxolan-2- ilmetil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,72, 1,84-1,99, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 3,57, 3,66-3,80, 3,89, 4,10, 4,18, 4,55, 6,22, 6,56, 6,87, 6,94-6,97, 7,05, 7,16-7,21, 7,28, 7,38, 7,49-7,53, 7,58-7,64. Exemplo 16(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(oxolan-3- ilmetil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,74, 1,95, 2,06-2,11, 2,25, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,57-3,61, 3,67-3,73, 3,87, 4,10, 4,19, 4,55, 6,23, 6,56, 6,87, 6,94-6,96, 7,02, 7,16- 7,21, 7,30, 7,41, 7,50-7,54, 7,57-7,65. Exemplo 16(4): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(oxan-2-ilmetil)amino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,26, 1,39-1,55, 1,68, 1,82, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 3,23-3,30, 3,51, 3,70, 3,87, 4,10, 4,18, 4,55, 6,20, 6,56, 6,87, 6,93-6,96, 7,02, 7,16-7,21, 7,28, 7,38, 7,49-7,53, 7,58-7,63. Exemplo 16(5): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(propan-2- il)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,31 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,04, 1,98-2,21, 2,67, 2,89-3,01, 4,10-4,24, 4,55-4,66, 6,22, 6,59, 6,85-6,92, 7,07, 7,16-7,28, 7,38-7,57, 7,76.
Exemplo 16(6): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(2- metilpropil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,34 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 0,91, 1,57, 2,08-2,15, 2,67, 2,97, 3,30, 4,10-4,24, 4,62, 6,20, 6,57, 6,83-6,92, 7,08, 7,16-7,25, 7,31, 7,40-7,47, 7,51-7,60. Exemplo 16(7): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3- [benzenossulfonil(ciclopropilmetil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,79 (acetato de etila); RMN de 1H (CDCl3): δ 0,09-0,13, 0,38-0,43, 0,80-0,90, 2,09-2,18, 2,67, 2,97, 3,42, 4,11-4,23, 4,63, 6,22, 6,58, 6,86-6,93, 7,14-7,26, 7,33, 7,44, 7,55, 7,63. Exemplo 16(8): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(2- feniletil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,74 (acetato de etila); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,07-2,21, 2,64-2,71, 2,74-2,81, 2,94-3,01, 3,72-3,80, 4,11-4,24, 4,63, 6,22, 6,59, 6,81-6,93, 7,09-7,26, 7,31-7,45, 7,51-7,60. Exemplo 17: N-(3-bromofenil)-N-(2-oxopropil)benzenossulfonamida
[0155]Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 141 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 9 (1,00 g) em DMF (6 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, adicionou-se cloroacetona (30 ㎕, 0,52 mmol) à solução, que foi então agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20 → 50 : 50). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,10 g) com o valor de propriedade física dado abaixo.
CCD: Rf 0,42 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 18: N-(3-bromofenil)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)benzenossulfonamida
[0156]Adicionou-se brometo de metilmagnésio (uma solução de THF a 0,95 M, 1,0 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 17 (313 mg) em THF (3 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 80 : 20 → 50 : 50). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (50 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,58 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 19: Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil-(2-hidróxi-2- metilpropil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0157]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, o composto produzido no Exemplo 18. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,18, 2,06-2,10, 2,58-2,62, 2,92-2,96, 3,66, 4,10, 4,18, 4,54, 6,20, 6,55, 6,87, 6,95, 6,99, 7,05, 7,17-7,21, 7,25, 7,35, 7,46-7,54, 7,60. Exemplos 20(1) a (4)
[0158]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 17 → Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando compostos de haleto correspondentes em vez da cloroacetona usada no Exemplo 17 e usando compostos de haleto correspondentes em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 20(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(metil)amino]fenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,20, 4,10, 4,19, 4,55, 6,24, 6,57, 6,87, 6,93-7,00, 7,08, 7,17-7,20, 7,27, 7,36, 7,50-7,56, 7,63. Exemplo 20(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(etil)amino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,01; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,07, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,96, 3,66, 4,11, 4,19, 4,55, 6,22, 6,57, 6,87, 6,92-6,96, 7,01, 7,16-7,21, 7,29, 7,39, 7,50-7,54, 7,59-7,65. Exemplo 20(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(benzil)amino]fenil]- 3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,07; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,04-2,09, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,08, 4,16, 4,52, 4,80, 6,14, 6,48, 6,85-6,89, 6,93-6,96, 7,14-7,28, 7,54-7,58, 7,63-7,69. Exemplo 20(4): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenossulfonil(2,2,2- trifluoretil)amino]fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,49 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,08-2,17, 2,62-2,70, 2,94-3,00, 4,11-4,26, 4,62, 6,21, 6,57, 6,83-6,93, 7,10, 7,17-7,25, 7,36, 7,47, 7,57-7,63. Exemplo 21: (R)-1-(3-bromofenil)-2-feniletan-1-ol
[0159]Adicionaram-se (R)-metiloxazaborolidina (uma solução de tolueno a 1,0 M, 3,6 mL) e sulfeto de borano-dimetila (uma solução de THF a 2,0 M, 3,6 mL) a uma solução de 1-(3-bromofenil)-2-feniletanona (Número de Registro CAS: 40396- 53-0) (2,00 g) em THF (70 mL) a -20° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se metanol (1 mL) à solução de reação a -20° C, e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,91 g, 96%ee) com o valor de propriedade física dado abaixo. O composto assim produzido foi analisado por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : acetonitrila : metanol = 90 : 9 : 1, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, o tempo de retenção foi de 5,6 minutos. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,08. Exemplo 22: 3-(2-(((R,E)-3-hidróxi-5-(3-((R)-1-hidróxi-2-feniletil)fenil)pent-4- en-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0160]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, o composto produzido no Exemplo 21. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,21. Exemplo 23: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(1R)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0161]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 22. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,28, 6,62, 6,86, 6,94, 7,10-7,31.
Exemplo 24: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(1S)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0162]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 21 → Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando (S)-metiloxazaborolidina em vez da (R)- metiloxazaborolidina usada no Exemplo 21 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo
10. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,27, 6,61, 6,86, 6,94, 7,10-7,31. Exemplo 25: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(2R)-2-hidróxi-2- feniletil]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0163]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 21 → Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando 2-(3-bromofenil)-1-feniletanona (Número de Registro CAS: 27798-44-3) em vez da 1-(3-bromofenil)-2-feniletanona usada no Exemplo 21 e usando um composto de haleto em vez da N-(3- bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,64-2,68, 2,94-3,05, 4,10-4,21, 4,59-4,64, 4,92, 6,27, 6,61, 6,86-6,91, 7,05-7,24, 7,27-7,37. Exemplo 26: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(2S)-2-hidróxi-2- feniletil]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0164]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 25 foi conduzido usando (S)-metiloxazaborolidina em vez da (R)-metiloxazaborolidina usada no Exemplo 25 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3-
bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,63-2,67, 2,94-3,05, 4,10-4,22, 4,59-4,64, 4,91, 6,27, 6,61, 6,86-6,91, 7,06-7,08, 7,14-7,24, 7,28-7,38. Exemplo 27: 1-(3-bromofenil)-3-fenilpropan-1-ol
[0165]Uma solução de 3-bromobenzaldeído (500 mg) em THF (13,5 mL) foi resfriada a 0° C, adicionou-se cloreto de fenilmagnésio (uma solução de THF a 1,0 M, 3,5 mL) à solução, e a mistura de reação resultante foi agitada a 0° C durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em uma solução saturada de cloreto de amônio, e a solução resultante foi extraída com éter metil-terc-butílico. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (610 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,85, 1,98-2,15, 2,65-2,80, 4,65-4,69, 7,18-7,31, 7,39- 7,42, 7,51. Exemplo 28: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(1-hidróxi-3- fenilpropil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0166]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 10 → Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, o composto produzido no Exemplo 27. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,82-2,03, 2,36-2,40, 2,47-2,63, 2,81-2,85, 3,96- 4,09, 4,46-4,51, 6,22, 6,54, 6,69-6,79, 6,98-7,29.
Exemplo 29: 1-(3-bromofenil)-2-metil-2-fenilpropan-1-ol
[0167]Adicionaram-se hidróxido de potássio (179 mg), 18-coroa-6-éter (4 mg) e iodeto de metila (0,29 mL) a uma solução de 1-(3-bromofenil)-2-fenil-etanona (Número de Registro CAS: 40396-53-0) (220 mg) em tolueno (0,4 mL), e a mistura de reação resultante foi agitada a 70° C durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com 2-metóxi-2-metilpropano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se boroidreto de sódio (61 mg) a uma solução do resíduo resultante em metanol (1,5 mL), e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura de reação, que foi então extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (129 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,15 (condicionado). Exemplo 30: Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(1-hidróxi-2-metil-2- fenilpropil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0168]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, o composto produzido no Exemplo 29. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,64-2,68, 2,94-2,97, 4,08-4,21, 4,59, 4,75, 6,15, 6,56, 6,86-6,91, 6,97-7,00, 7,09, 7,15-7,25, 7,30-7,38. Exemplo 31: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanamida
[0169]Adicionaram-se trietilamina (0,021 mL) e cloroformato de isobutila (0,016 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 11 (50 mg) em THF (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada a 0° C durante 10 minutos. Adicionou-se amônia (uma solução de 1,4-dioxano a 0,5 M , 0,4 mL) à solução a 0° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 → 0 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (38 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,88; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,21, 2,54-2,63, 3,01, 4,13-4,23, 4,59, 5,70, 6,36, 6,54, 6,87-6,94, 7,00-7,22, 7,40-7,53, 7,79-7,82, 7,93. Exemplos 32(1) a (3)
[0170]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 31 foi conduzido usando, em vez da amônia usada no Exemplo 31, compostos de amina correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 32(1): N-[3-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[2-(3-morfolin-4-il-3- oxopropil)fenóxi]pent-1-enil]fenil]benzenossulfonamida Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,60-2,65, 2,92-2,99, 3,41, 3,50-3,70, 4,09- 4,23, 4,57, 6,30, 6,52, 6,85-6,91, 7,02-7,20, 7,40-7,56, 7,78-7,81. Exemplo 32(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent- 4-enóxi]fenil]-N,N-dimetilpropanamida Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,60-2,65, 2,86-3,03, 4,09-4,22, 4,55, 6,33, 6,51, 6,84-6,91, 6,98-7,00, 7,12-7,20, 7,23-7,26, 7,40-7,52, 7,78-7,83, 7,98.
Exemplo 32(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent- 4-enóxi]fenil]-N-metilpropanamida Tempo de retenção da HPLC (min): 0,90; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,07-2,19, 2,41-2,53, 2,82, 2,93-2,97, 4,10-4,22, 4,60, 5,58, 6,31, 6,54, 6,86-6,90, 7,02-7,20, 7,40-7,54, 7,78. Exemplo 33: Ácido 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 46]
[0171]Adicionou-se paládio-carbono a 5% (200 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 11 (1,1 g) em metanol (10 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada, em seguida o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 70 : 30 → acetato de etila : metanol = 95 : 5). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,05 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,30 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,69-2,02, 2,59-2,75, 2,90-2,96, 3,89, 4,05-4,18, 6,85- 7,00, 7,11-7,22, 7,36-7,43, 7,44-7,53, 7,76. Exemplo 34: Ácido 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzilamino)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico
[0172]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando o composto produzido no Exemplo 12(6) em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33. Dessa maneira, produziu-se o composto do Exemplo a seguir. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,81; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,74-1,90, 2,00, 2,51-2,55, 2,59, 2,70, 2,85-2,89, 3,85, 4,07-4,16, 4,31, 6,47-6,56, 6,85, 6,92, 7,00, 7,13-7,23, 7,28-7,32, 7,36-7,38. Exemplo 35: 3-(2-(((S)-3-hidróxi-5-(3-((R)-1-hidróxi-2- feniletil)fenil)pentil)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0173]Adicionaram-se p-toluenossulfonil hidrazida (2,66 g) e acetato de sódio (1,17 g) a uma solução do composto produzido no Exemplo 22 (782 mg) em THF (10 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada a 80° C durante 19 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (515 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,22. Exemplo 36: Ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1R)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 47]
[0174]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando o composto produzido no Exemplo 35 em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,74-1,81, 1,89, 2,02, 2,52-2,56, 2,66, 2,79, 2,86- 2,90, 2,94, 3,05, 3,86, 4,08-4,19, 4,82, 6,85, 6,94, 7,08-7,23. Exemplo 37: Ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1S)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 48]
[0175]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 21 → Exemplo 10 → Exemplo 35 → Exemplo 11 foram conduzidos usando (S)-metiloxazaborolidina em vez da (R)-metiloxazaborolidina usada no Exemplo 21 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no
Exemplo 10. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,74-1,81, 1,89, 2,02, 2,52-2,56, 2,66, 2,79, 2,86- 2,90, 2,94, 3,05, 3,86, 4,08-4,19, 4,81, 6,85, 6,94, 7,08-7,23. Exemplo 38: 3-(2-((3R)-3-hidróxi-3-(2-(3- (fenilsulfonamida)fenil)ciclopropil)propóxi)fenil)propanoato de isopropila
[0176]Uma solução do composto produzido no Exemplo 10 (50 mg) em diclorometano (2 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se dietilzinco (uma solução de hexano a 1 M, 0,5 mL) à solução, e então a mistura de reação de diiodometano (128 mg) foi agitada a 0° C durante 1 hora e meia. Adicionou-se uma solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à solução a 0° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura de reação foi despejada em água, a solução resultante foi extraída com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (15 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10. Exemplo 39: Ácido 3-[2-[(3R)-3-[2-[3-(benzenossulfonamida)fenil]ciclopropil]- 3-hidroxipropóxi]fenil]propanoico
[0177]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando o composto produzido no Exemplo 38 em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo.
Tempo de retenção da HPLC (min): 0,92; RMN de 1H (CD3OD): δ 0,85-0,92, 1,03-1,08, 1,72-1,75, 2,03-2,09, 2,57, 2,91, 4,06-4,15, 6,68-6,69, 6,73-6,75, 6,84-6,89, 7,06, 7,14-7,20, 7,44-7,57, 7,72- 7,74. Exemplo 40: 5-((3-nitrobenzil)sulfonil)-1-fenil-1H-tetrazol
[0178]Uma solução de 5-[(3-nitrobenzil)tio]-1-fenil-1H-tetrazol [J. Org. Chem. (2001), 80, pp. 11611-11617] (8,50 g) em acetonitrila (150 mL) e etanol (150 mL) foi resfriada a 0° C, e adicionou-se uma solução de tetraidrato de molibdato de amônio (3,35 g) em uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio (35%, 26 mL) gota a gota à solução resultante ao longo de 10 minutos. A mistura de reação resultante foi agitada a 0° C durante 2 hora e então em temperatura ambiente durante 2 hora horas e meia. A solução de reação foi resfriada a 0° C novamente, e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (1 M, 150 mL) foi então adicionada à solução de reação lentamente ao longo de 20 minutos. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sobre pressão reduzida. Um produto oleoso assim produzido foi suspenso em um solvente misto composto por hexano e acetato de etila, e um material sólido azul foi removido por filtragem. O material sólido foi dissolvido em diclorometano para produzir um material sólido, o material sólido foi removido por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (7,71 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 5,12, 7,46–7,64, 7,82, 8,27, 8,35. Exemplo 41: (R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-((4-metoxibenzil)óxi)butan-2-ol
[0179]Adicionaram-se DMAP (0,73 g) e imidazol (6,08 g) a uma solução de (R)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]butan-1,2-diol (Número de Registro CAS: 213978-61-1)
(13,5 g) em DMF (300 mL), e a mistura de reação resultante foi agitada a 0° C durante 5 minutos. Adicionou-se cloro-terc-butil-dimetilsilano (8,93 g) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação para diluir a solução de reação, e uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa e saturada de cloreto de amônio e solução de salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (18,1 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,02, 0,83, 1,65–1,71, 2,73, 3,62–3,41, 3,74, 3,74– 3,76, 4,39, 6,82, 7,18–7,21. Exemplo 42: Benzoato de (R)-1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-((4- metoxibenzil)óxi)butan-2-ila
[0180]Uma solução do composto produzido no Exemplo 41 (5,60 g) e piridina (27 mL) em diclorometano (55 mL) foi resfriada a 0° C, e então adicionaram- se N,N-diisopropiletilamina (27 mL) e DMAP (0,2 g) à solução. Adicionou-se cloreto de benzila (2,5 mL) à solução de reação resultante, e a solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi despejado em acetato de etila, e uma camada orgânica foi então lavada com ácido clorídrico a 1 M e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e saturado, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 7 : 3). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (6,31 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,00, 0,01, 0,85, 2,02–2,08, 3,53–3,57, 3,76, 3,79, 4,40, 5,27–5,30, 6,81, 7,21, 7,42, 7,53–7,56, 8,01. Exemplo 43: Benzoato de (R)-1-hidróxi-4-((4-metoxibenzil)óxi)butan-2-ila
[0181]Uma solução do composto produzido no Exemplo 42 (6,31 g) em THF (170 mL) foi resfriada a 0° C, adicionaram-se ácido acético (3,6 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução de THF a 1,0 M, 21,2 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O resíduo resultante foi despejado em acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com amônia aquosa e saturada e hidrogenocarbonato de sódio aquoso e saturado, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (4,10 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,06–2,09, 2,57, 3,54–3,65, 3,78, 3,80–3,86, 4,41– 4,46, 5,27–5,30, 6,84, 7,23, 7,43, 7,56, 8,02. Exemplo 44: Benzoato de (R)-4-((4-metoxibenzil)óxi)-1-oxobutan-2-ila
[0182]Dicromato de piridínio (10,6 g) e Molecular Sieve® (21,7 g) foram suspensos em diclorometano (30 mL), e adicionou-se uma solução do composto produzido no Exemplo 43 (3,1 g) em diclorometano (100 mL) à solução resultante gota a gota. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e meia e então diluída com éter dietílico, e a solução resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,27–2,40, 3,57–3,70, 3,76, 4,43, 5,40, 6,82, 7,15– 7,24, 7,45, 7,60, 8,03, 9,64. Exemplo 45: Benzoato de (R,E)-5-((4-metoxibenzil)óxi)-1-(3-nitrofenil)pent-1- en-3-ila
[0183]Uma solução do composto produzido no Exemplo 40 (3,56 g) em THF (70 mL) foi resfriada a -70° C, e adicionou-se hexametildisilazida de potássio (uma solução de tolueno a 0,5 M, 22,5 mL) à solução. A solução de reação resultante foi agitada a -70° C durante 30 minutos, em seguida adicionou-se uma solução do composto produzido no Exemplo 44 (3,09 g) em THF (20 mL) gota a gota à solução de reação ao longo de 5 minutos, e a solução de reação foi então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se acetato de etila à solução de reação para diluí-la, uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (2,23 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,11-2,24, 3,60, 3,75, 6,81, 7,22, 7,43–7,47, 7,56– 7,63, 8,04–8,09, 8,21. Exemplo 46: Benzoato de (R,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila ou benzoato de (S,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila
[0184]Adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (2,26 g) a uma solução do composto produzido no Exemplo 45 (2,23 g) em diclorometano (100 mL) e um tampão de fosfato (pH7,100 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 3 horas e meia. A mistura de reação foi despejada em acetato de etila, e uma camada orgânica foi então lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 4) para produzir uma mistura dos compostos do título (1,25 g). A mistura resultante foi submetida a resolução óptica empregando SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 90 : 10, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 254 nm, temperatura da coluna: 35° C). Substâncias opticamente ativas produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel
Corporation, CHIRALPAK-IA (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 75 : 22,5 : 2,5, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para o benzoato de (R,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila e o benzoato de (S,E)-5- hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila foram de 5,4 minutos e 8,5 minutos, respectivamente. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,04, 2,10–2,14, 3,77–3,82, 5,92–5,95, 6,47, 6,79, 7,46–7,51, 7,60, 7,68, 8,08–8,12, 8,26. Exemplo 47: 2-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de metila
[0185]Adicionou-se diisopropilamida de lítio (uma solução de THF a 2,0 M, 18 mL) a uma solução de 2-(2-hidroxifenil)acetato de metila (Número de Registro CAS: 22446-37-3) (1,5 g) em THF (120 mL) a -78° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora. Adicionou-se iodeto de metila (5,2 g) à solução de reação a -78° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água (40 mL) e ácido acético (1 mL) à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante (1,8 g) foi dissolvido em THF (150 mL), adicionou-se diisopropilamida de lítio (uma solução de THF a 2,0 M, 10 mL) à solução a -78° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 hora. Adicionou-se iodeto de metila (2,85 g) à solução de reação a -78° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água (40 mL) e ácido acético (1 mL) à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 7 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (538 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,42, 3,51, 6,70-6,83, 7,05, 7,19, 9,49. Exemplo 48: 1-(2-hidroxibenzil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0186]Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de sódio (uma solução de THF a 1,0 M, 75 mL) a uma solução de ciclopropilcarbonitrila (Número de Registro CAS: 5500-21-0) (3,35 g) em THF (50 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se 1-(clorometil)-2- metoxibenzeno (Número de Registro CAS: 7035-02-1) (7,83 g) à solução de reação em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada durante 3 horas sob aquecimento ao refluxo. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou- se uma solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 10 : 1) para obter um produto bruto (6,00 g) de um composto de nitrila. Adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (20 mL) a uma solução do produto bruto (4,50 g) do composto de nitrila em metanol (50 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada durante 5 horas sob aquecimento ao refluxo. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água resfriada com gelo ao resíduo resultante, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto (3,20 g) de um composto de éster. Adicionou-se tribrometo de boro (uma solução de diclorometano a 1,0 M, 18,2 mL) gota a gota a uma solução do produto bruto (2,00 g) do composto de éster em diclorometano (30 mL) a -10° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado preparativamente por cromatografia líquida de alto rendimento (fase móvel A (uma solução aquosa de ácido trifluoracético (abreviado doravante por "TFA") a 0,1% : fase móvel B (TFA a 0,1%/acetonitrila) = 95 : 5 → 5 : 95). Dessa maneira, produziu- se o composto do título (550 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11, 1,39, 2,90, 3,67, 6,87, 6,99, 7,18, 8,45. Exemplo 49: 4-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetilbutanoato de metila
[0187]Adicionou-se uma solução de diisopropilamida de lítio (uma solução de THF a 2,0 M, 22,5 mL) a uma solução de 4-(2-hidroxifenil)butanoato de metila (Número de Registro CAS: 93108-07-7) (3,00 g) em THF (150 mL) -78° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Adicionou- se iodeto de metila (6,3 g) à solução de reação a -78° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi preparativamente purificado por cromatografia líquida de alto rendimento (fase móvel A (uma solução aquosa de TFA a 0,1%) : fase móvel B (TFA a 0,1%/acetonitrila) = 95 : 5 → 5 : 95). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (538 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,17, 1,67-1,73, 2,38-2,43, 3,59, 6,66-6,76, 6,95- 7,00, 9,19. Exemplo 50: 1-(2-metoxifenetil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0188]Adicionou-se zinco (18,2 g) a uma solução de dicloreto de bis(ciclopentadienil)titânio(IV) (Número de Registro CAS: 1271-19-8) (34,6 g) em THF (200 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de 2-(1-acetoximetil)-2-
propenoato de metila (Número de Registro CAS: 30982-08-2) (11,0 g) e 1- (clorometil)-2-metoxibenzeno (Número de Registro CAS: 7035-02-1) (10,9 g) em THF (200 mL) à solução de reação em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com éter dietílico. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo : acetato de etila = 5 : 1 → 2 : 1) para obter um produto bruto (13,0 g) de um composto de éster. Adicionaram-se acetato de paládio (II) e diazometano (uma solução de éter dietílico a 0,5 M, 32,6 mL) a uma solução do produto bruto do composto de éster (3,00 g) em éter dietílico (100 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionaram-se ácido acético (4 mL) e água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com éter dietílico. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (3,00 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,70, 1,21, 1,76-1,88, 2,76-2,87, 3,70, 3,83, 6,80- 6,96, 7,11-7,32. Exemplo 51: 1-(2-hidroxifenetil)ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0189]Adicionou-se tribrometo de boro (uma solução de diclorometano a 1,0 M, 38,4 mL) gota a gota a uma solução do composto produzido no Exemplo 50 (3,00 g) em diclorometano (100 mL) -78° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 5 horas. Adicionaram-se metanol (30 mL) e água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi preparativamente purificado por cromatografia líquida de alto rendimento (fase móvel A (uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de amônio a 0,5%) : fase móvel B (acetonitrila) = 80 : 20 → 25 : 75). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (515 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,73, 1,06, 1,67-1,79, 2,58-2,70, 3,58, 6,63-6,80, 6,95-7,01, 9,17. Exemplo 52: (E)-3-(2-(benzilóxi)-5-fluorfenil)acrilato de etila
[0190]Uma solução preparada suspendendo hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,80 g) em DMF (30 mL) foi resfriada a 0° C. Adicionou-se fosfonoacetato de trietila (10,0 g) à solução, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 30 minutos, e adicionou-se uma solução de 2-benzilóxi-5-flúor-benzaldeído (Número de Registro CAS: 312314-37-7) (8,70 g) em DMF (10 mL) gota a gota à solução, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 1 hora. A mistura de reação mista foi despejada em água resfriada com gelo, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (13,2 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,33, 4,24, 5,13, 6,47, 6,85-7,00, 7,21-7,41, 7,99-8,05. Exemplo 53: 3-(5-flúor-2-hidroxifenil)propanoato de etila
[0191]Adicionou-se paládio-carbono (1,95 g mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 52 (11,0 g) em etanol (18 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hora sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite®, e um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (5,8 g) com os valores de propriedade física dados abaixo.
RMN de 1H (CDCl3): δ 1,24, 2,71, 2,86, 4,15, 6,77-6,83, 7,23. Exemplo 54: Benzoato de (R,E)-5-(2-((E)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)fenóxi)-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila
[0192]Adicionou-se azodicarboxilato de diisopropila (abreviado doravante para "DIAD") (0,1 mL) a uma solução de benzoato de (R,E)-5-hidróxi-1-(3- nitrofenil)pent-1-en-3-ila (110 mg) produzido no Exemplo 46, (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila (Número de Registro CAS: 6236-69-7) (90 mg) e trifenilfosfina (130 mg) em THF (1 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 2). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (200 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,43–2,55, 3,78, 4,24, 5,94-5,98, 6,46-6,53, 6,82, 6,90, 6,96, 7,29–7,33, 7,44–7,51, 7,57-7,60, 7,68, 8,00, 8,07-8,10, 8,23-8,24. Exemplo 55: Benzoato de (R,E)-1-(3-aminofenil)-5-(2-((E)-3-metóxi-3- oxoprop-1-en-1-il)fenóxi)pent-1-en-3-ila
[0193]Adicionou-se cloreto de estanho (IV) (310 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 54 (160 mg) em etanol (7 mL), e a solução resultante foi agitada a 70° C durante 3 horas e meia. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então despejada em acetato de etila, e uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 2). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (120 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo.
RMN de 1H (CDCl3): δ 2,39–2,52, 3,66, 3,79, 4,20, 5,90, 6,28, 6,53, 6,57– 6,59, 6,68, 6,73, 6,79, 6,89, 6,94, 7,09, 7,28–7,32, 7,42–7,47, 7,49–7,50, 7,54–7,58, 8,01, 8,05–8,07. Exemplo 56: Benzoato de (R,E)-5-(2-((E)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1- il)fenóxi)-1-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-1-en-3-ila
[0194]Uma solução do composto produzido no Exemplo 55 (60 mg) e piridina (0,016 mL) em diclorometano (1 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se cloreto de fenilsulfonila (0,018 mL) à solução resultante, e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro enquanto aquecia-se a solução à temperatura ambiente. Adicionaram-se ácido clorídrico a 1 M e solução salina saturada à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (62 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,41–2,45, 3,87, 4,18–4,22, 5,84–5,88, 6,30–6,34, 6,51, 6,64, 6,89, 6,99, 7,05–7,19, 7,30–7,34, 7,38–7,50, 7,50–7,52, 7,56–7,59, 7,74– 7,77, 8,04–8,07. Exemplo 57: Ácido (E)-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]prop-2-enoico
[0195]Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1 M (0,5 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 56 (62 mg) em THF (1,5 mL) e metanol (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Adicionaram-se ácido clorídrico a 1 M e solução salina saturada à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol = 10 : 0 → 9 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (29 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,89; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,91–2,04, 4,10–4,22, 4,36, 5,12, 6,21–6,25, 6,44, 6,55, 6,93–6,99, 7,08–7,11, 7,16, 7,36–7,40, 7,52–7,55, 7,58–7,61, 7,66–7,68, 7,75– 7,77, 7,85, 10,27, 12,31. Exemplo 58: N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-cianoetil)fenóxi]-3-hidroxipent-1- enil]fenil]benzenossulfonamida
[0196]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2-hidroxifenil)prop-2- enoato de metila usado no Exemplo 54, um composto de fenol correspondente. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,07-2,19, 2,60-2,65, 2,89-3,00, 4,10-4,23, 4,58, 6,24, 6,44, 6,56, 6,89-6,95, 7,10-7,27, 7,42-7,46, 7,52-7,56, 7,75-7,78. Exemplo 59: 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent- 4-enóxi]fenil]etil]ciclopropano-1-carboxilato de metila
[0197]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2-hidroxifenil)prop-2- enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto de fenol produzido no Exemplo
51. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10;
RMN de 1H (CDCl3): δ 0,71, 1,22, 1,79-1,83, 2,07-2,15, 2,44, 2,77-2,81, 3,65, 4,10-4,23, 6,24, 6,44, 6,55, 6,83-6,94, 7,08-7,20, 7,41-7,45, 7,51-7,55, 7,75-7,77. Exemplo 60: 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]-2,2-dimetilbutanoato de metila
[0198]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2-hidroxifenil)prop-2- enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto de fenol produzido no Exemplo
49. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,53, 1,56, 2,33-2,45, 3,63, 4,10-4,19, 5,95, 6,46, 6,71-6,91, 7,17-7,24, 7,45-7,52, 7,57-7,68. Exemplos 61(1) a (8)
[0199]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, compostos de fenol correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 61(1): Ácido (E)-3-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]prop-2-enoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,85; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,84–1,92, 4,06–4,17, 4,32–4,33, 5,07, 5,60–6,00, 6,10, 6,21, 6,37, 6,44, 6,94–6,97, 7,09–7,11, 7,16, 7,48–7,63, 7,75, 10,27, 12,15. Exemplo 61(2): Ácido 3-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,86;
RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,80–1,84, 1,87-1,96, 2,48, 2,74, 3,95–4,01, 4,01- 4,08, 4,28–4,34, 5,04, 6,21, 6,43, 6,82–6,94, 6,93-6,96, 7,08–7,13, 7,17, 7,51–7,56, 7,57-7,59, 7,75-7,78, 10,27, 12,04. Exemplo 61(3): Ácido (E)-3-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]prop-2-enoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,89; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,83–1,98, 4,06-4,17, 4,31-4,35, 5,06, 6,20-6,25, 6,44, 6,54, 6,94-6,99, 7,09–7,11, 7,17, 7,23-7,26, 7,31, 7,52-7,61, 7,75-7,77, 10,27, 12,35. Exemplo 61(4): Ácido 3-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,89; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,81–1,95, 2,51, 2,78, 4,31, 5,05, 6,21, 6,43, 6,73- 6,79, 6,93-6,96, 7,09–7,10, 7,14-7,18, 7,52-7,55, 7,58-7,61, 7,75-7,78, 10,25, 12,10. Exemplo 61 (5): Ácido 2-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]-2-metilpropanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,44, 1,81–1,97, 3,99-4,10, 4,30-4,35, 5,05, 6,21, 6,44, 6,79-6,82, 6,84-6,85, 6,88-6,90, 6,93-6,96, 7,08–7,10, 7,16, 7,23, 7,51-7,55, 7,57-7,61, 7,75-7,78, 10,25, 12,30. Exemplo 61(6): Ácido 2-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]-2-metilpropanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,92; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,44, 1,83–1,93, 3,99-4,08, 4,29-4,33, 5,04, 6,21, 6,42, 6,86-6,88, 6,93-6,95, 7,07–7,09, 7,16, 7,23-7,25, 7,51-7,55, 7,57-7,60, 7,75- 7,77, 10,25, 12,30.
Exemplo 61(7): Ácido 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]butanoico [Fórmula 49] Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,92-2,00, 2,12, 2,28-2,42, 2,68-2,71, 4,07-4,20, 4,63, 6,85-6,96, 7,08-7,19, 7,40-7,59, 7,59-7,63, 7,75-7,77. Exemplo 61(8): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]-2,2-dimetilpropanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95 RMN de 1H (CDCl3): δ 1,21, 2,05-2,15, 2,96, 4,07-4,15, 4,60, 6,23, 6,53, 6,85-7,00, 7,07-7,20, 7,40-7,63, 7,76-7,78. Exemplo 62: Ácido 2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]-2-metilpropanoico
[0200]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto de fenol produzido no Exemplo 47. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,63-1,65, 2,09-2,14, 4,13-4,21, 4,58, 6,28, 6,52, 6,82-6,84, 7,00-7,06, 7,15-7,19, 7,40-7,62, 7,76-7,78.
Exemplo 63: Ácido 1-[[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]metil]ciclopropano-1-carboxílico
[0201]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto produzido no Exemplo 48. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,38-1,40, 2,11-2,16, 4,13-4,18, 4,58, 6,28, 6,54, 6,85-7,20, 7,38-7,52, 7,74-7,76. Exemplo 64: Ácido 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]-2,2-dimetilbutanoico
[0202]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto produzido no Exemplo 49. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,28, 1,74-1,91, 2,08-2,17, 2,61, 4,01-4,16, 4,62, 6,22, 6,51, 6,81-7,17, 7,39-7,43, 7,48-7,53, 7,75-7,78. Exemplo 65: Ácido 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]etil]ciclopropano-1-carboxílico
[0203]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto de fenol produzido no Exemplo 51. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo.
Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 0,66-0,76, 1,19-1,30, 1,64-1,72, 1,79-1,88, 2,08-2,14, 2,75-2,89, 4,10-4,21, 4,65, 6,28, 6,55, 6,83-6,90, 6,96-7,00, 7,07-7,18, 7,35-7,39, 7,46-7,52, 7,73-7,76. Exemplos 66(1) a (3)
[0204]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 1 → Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez da 3,4-diidrocumarina usada no Exemplo 1, compostos de lactona correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 66(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-5-bromofenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,56-2,60, 2,88-2,92, 4,07-4,19, 4,51, 6,23, 6,53, 6,86-6,88, 6,97-7,00, 7,11-7,19, 7,29-7,32, 7,46-7,50, 7,54-7,58, 7,76- 7,78. Exemplo 66(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-5-metilfenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,92-1,96, 2,13, 2,42-2,46, 2,75-2,79, 3,63-4,03, 4,41, 6,11, 6,42, 6,69, 6,84-6,89, 6,99-7,06, 7,34-7,46, 7,64-7,66. Exemplo 66(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-4-metilfenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,92-1,97, 2,18, 2,41-2,45, 2,74-2,78, 3,93-4,06, 4,42, 6,11, 6,41, 6,56, 6,64, 6,86-6,92, 7,00-7,07, 7,33-7,46, 7,64-7,66. Exemplo 67: Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-5-fluorfenil]propanoico
[0205]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando, em vez do (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54, o composto de fenol produzido no Exemplo 53. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,67-2,71, 2,93-2,97, 4,10-4,15, 4,59, 6,27, 6,54, 6,77-6,80, 6,84-6,90, 6,95-7,00, 7,08-7,10, 7,16, 7,40-7,44, 7,50-7,55, 7,76- 7,78. Exemplos 68(1) a (2)
[0206]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 52 → Exemplo 53 → Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando compostos de aldeído correspondentes em vez do 2-benzilóxi-5-flúor- benzaldeído usado no Exemplo 52 e usando compostos de fenol correspondentes em vez do (E)-3-(2-hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 68(1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-6-fluorfenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,61-2,65, 2,97-3,01, 4,10-4,17, 4,60, 6,26, 6,54, 6,65-6,70, 6,97-7,00, 7,05-7,18, 7,41-7,44, 7,50-7,54, 7,76-7,79. Exemplo 68(2): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]-3-fluorfenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,69-2,73, 3,01-3,05, 4,22-4,24, 4,67, 6,30, 6,58, 6,95-7,01, 7,10-7,20, 7,42-7,45, 7,51-7,54, 7,77-7,79.
Exemplo 69: Ácido 3-[2-[(E,3S)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0207]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 57 foram conduzidos usando o composto produzido no Exemplo 1 em vez do (E)-3-(2-hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54 e usando benzoato de (S,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila produzido no Exemplo 54 em vez do benzoato de (R,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent- 1-en-3-ila usado no Exemplo 54. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,17, 4,51- 4,56, 6,24, 6,53, 6,86, 6,93, 6,98, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,75-7,78. Exemplo 70: Ácido 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 50]
[0208]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando o composto produzido no Exemplo 69. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,69-2,02, 2,59-2,75, 2,90-2,96, 3,89, 4,05-4,18, 6,85-7,00, 7,11-7,22, 7,36-7,43, 7,44-7,53, 7,76.
Exemplo 71: (R,E)-3-(2-((5-(3-aminofenil)-3-((trimetilsilil)óxi)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0209]Adicionaram-se 3-bromoanilina (421 mg), cloro(2-diciclohexilfosfino- 2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paládio (II) (0,30 g) e uma solução aquosa de fosfato de tripotássio a 2 M (5,7 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 8 (1,00 g) em THF (10 mL), e a solução resultante foi agitada a 70° C durante 19 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (515 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,82. Exemplo 72: (R,E)-3-(2-((5-(3-((4-fluorfenil)sulfonamida)fenil)-3-hidroxipent- 4-en-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0210]Adicionaram-se piridina (0,018 mL), DMAP (2,7 mg) e cloreto de 4- fluorbenzenossulfonila (Número de Registro CAS: 349-88-2) (25,6 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 71 (50 mg) em THF (1 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 16 horas. Adicionou-se TBAF (uma solução de THF a 1,0 M, 0,27 mL) à solução de reação em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi preparativamente purificado por cromatografia líquida de alto rendimento (fase móvel A (uma solução aquosa de TFA a 0,1%) : fase móvel B (TFA a 0,1%/acetonitrila) = 90 : 0 → 10 : 90). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (515 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,11. Exemplo 73: Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-fluorfenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0211]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 72. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94 RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,55, 6,26, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,13-7,25, 7,79-7,82. Exemplos 74(1) a (21)
[0212]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 72 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez do cloreto de 4-fluorbenzenossulfonila usado no Exemplo 72, compostos de sulfonila correspondentes. Dessa maneira, produziram- se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 74 (1): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-Clorofenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,55, 6,26, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,13-7,21, 7,48-7,51, 7,71-7,75. Exemplo 74(2):
[0213]Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(4-metilfenil)sulfonilamino]fenil]pent- 4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96;
RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,37, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,54, 6,24, 6,54, 6,86, 6,93, 6,98, 7,11-7,20, 7,27-7,30, 7,63-7,66. Exemplo 74(3): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[[4- (trifluormetil)fenil]sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,01; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,54, 6,27, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,15-7,22, 7,80-7,83, 7,93-7,95. Exemplo 74(4): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butilfenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,08; RMN de 1H (CD3OD): δ 0,93, 1,31-1,36, 1,55-1,63, 2,06-2,10, 2,57-2,67, 2,91-2,95, 4,11, 4,18, 4,54, 6,24, 6,54, 6,86, 6,93, 6,98, 7,11-7,20, 7,28-7,30, 7,65- 7,68. Exemplo 74(5): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-fluorfenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; MS (ESI, Pos.): 482 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(6): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-Clorofenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; MS (ESI, Pos.): 498 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(7): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(3- metilfenil)sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; MS (ESI, Pos.): 478 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(8): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[[3- (trifluormetil)fenil]sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; MS (ESI, Pos.): 532 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(9): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-fluorfenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; MS (ESI, Pos.): 482 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(10): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-Clorofenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; MS (ESI, Pos.): 498 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(11): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(2- metilfenil)sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; MS (ESI, Pos.): 478 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(12): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[[2- (trifluormetil)fenil]sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; MS (ESI, Pos.): 532 (M+H-H2O)+. Exemplo 74(13): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ciclopentilsulfonilamino)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 51]
Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93;
RMN de 1H (CD3OD): δ 1,60-1,67, 1,74-1,81, 1,90-2,05, 2,08-2,13, 2,58- 2,62, 2,92-2,96, 3,56, 4,13, 4,20, 4,58, 6,35, 6,62, 6,86, 6,94, 7,14-7,20, 7,26-7,32. Exemplo 74(14): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(oxan-4- ilsulfonilamino)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,48 (acetato de etila); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,88-2,00, 2,15-2,20, 2,63-2,74, 2,90-3,02, 3,22-3,35, 4,04, 4,17, 6,38, 6,60, 6,88, 7,13-7,28. Exemplo 74(15): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzilsulfonilamino)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,55 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,13-2,18, 2,67, 2,96, 4,13-4,22, 4,34, 4,64, 6,35, 6,61, 6,89, 6,96, 7,06, 7,13-7,36. Exemplo 74(16): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(piridin-2- ilsulfonilamino)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,36 (acetato de etila); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,06-2,23, 2,72, 3,02, 4,16, 4,60, 6,31, 6,52, 6,86- 6,93, 7,01, 7,10-7,22, 7,46, 7,85, 7,97, 8,41, 8,65. Exemplo 74(17): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-benzofuran-3- ilsulfonilamino)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,69, 2,96, 4,11, 4,55-4,62, 6,21, 6,52, 684- 6,92, 6,99-7,03, 7,09-7,19, 7,30-7,40, 7,50, 7,70, 8,05. Exemplo 74(18): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butoxifenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,40 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 0,95, 1,40-1,50, 1,68-1,79, 2,10-2,14, 2,68, 2,96, 3,93, 4,10-4,19, 4,60, 6,26, 6,52, 6,81-6,91, 6,97-7,09, 7,12-7,24, 7,68.
Exemplo 74(19): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-(tiofen-3- ilsulfonilamino)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,35 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,68, 2,96, 4,09-4,20, 4,62, 6,27, 6,54, 6,84-6,92, 7,00-7,23, 7,27-7,32, 7,86. Exemplo 74(20): Ácido 3-[2-[(E,3R)-3-hidróxi-5-[3-[(2- propilfenil)sulfonilamino]fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,38 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,00, 1,64-1,74, 2,10-2,15, 2,70, 2,93-3,01, 4,10-4,19, 4,60, 6,26, 6,53, 6,85-6,92, 7,02-7,06, 7,10-7,24, 7,33, 7,45, 7,95. Exemplo 74(21): Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-butilfenil)sulfonilamino]fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,38 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 0,86, 1,18-1,28, 1,42-1,53, 2,08-2,14, 2,57, 2,69, 2,97, 4,10-4,21, 4,61, 6,25, 6,53, 6,84-6,92, 6,98, 7,04-7,21, 7,29-7,32, 7,55-7,60. Exemplo 75: Ácido 3-[2-[(3S)-5-[3-(ciclopentilsulfonilamino)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico
[0214]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no Exemplo 74(13). Dessa maneira, produziu-se o composto do Exemplo a seguir. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,55-1,63, 1,74-2,07, 2,52-2,56, 2,73, 2,84, 2,85- 2,89, 3,53, 3,89, 4,09-4,19, 6,85, 6,93, 7,02, 7,08-7,19, 7,23. Exemplo 76: (R,E)-3-(2-((3-hidróxi-5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de metila
[0215]Adicionou-se trimetilsilildiazometano (uma solução de hexano a 2,0 M, 2,6 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 11 (500 mg) em metanol (10 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se ácido acético (1 mL) à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (495 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,03. Exemplo 77: 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-oxopent-4- enóxi]fenil]propanoato de metila
[0216]Adicionou-se dióxido de manganês (868 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 76 (495 mg) em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 20 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite®, e um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (439 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,59-2,63, 2,88-2,92, 3,08-3,11, 3,68, 4,31-4,34, 6,80, 6,85-6,92, 7,12, 7,18-7,34, 7,42-7,56, 7,77-7,80. Exemplo 78: Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-oxopent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0217]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 77 foi conduzido usando, em vez do (R,E)-3-(2-((3-hidróxi-5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-en-1-
il)óxi)fenil)propanoato de metila usado no Exemplo 77, o composto produzido no Exemplo 11. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,44-2,48, 2,81-2,85, 3,22, 3,25,4,33-4,37, 6,82, 6,86, 6,97, 7,14-7,21, 7,29, 7,33-7,39, 7,48-7,52, 7,56-7,63, 7,79-7,81. Exemplo 79: Ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- oxopentóxi]fenil]propanoico
[0218]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no Exemplo 78. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,47-2,51, 2,80-2,85, 2,88-2,91, 4,21-4,24, 6,85- 6,95, 7,09-7,21, 7,44-7,48, 7,54, 7,74-7,76. Exemplo 80: Ácido 3-[2-[5-[3-(1-hidróxi-2-feniletil)fenil]-3- oxopentóxi]fenil]propanoico
[0219]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 78 → Exemplo 79 foram conduzidos usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 78, o composto produzido no Exemplo 12(9). Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,48-2,52, 2,80-2,96, 3,03-3,08, 4,25, 4,82, 6,85- 6,94, 7,08-7,22. Exemplo 81: 3-(2-(pent-4-in-1-ilóxi)fenil)propanoato de isopropila
[0220]Adicionou-se carbonato de césio (9,39 g) a uma solução do composto produzido no Exemplo 1 (3,00 g) em N,N-dimetilacetamida (25 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. Adicionou-se 5-cloro-1-pentino (Número de Registro CAS: 14267-92-6) (1,63 g) à solução de reação em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada a 60° C durante 3 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com éter dietílico. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 0 → 5 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (2,40 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,13. Exemplo 82: (E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)pent-4-en- 1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0221]Adicionaram-se 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,17 g) e ácido 4-dimetilaminobenzoico (60,2 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 81 (1,00 g) em heptano (2 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada a 100° C durante 4 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 20 : 1 → 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (503 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,38. Exemplo 83: (E)-3-(2-((5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0222]Adicionaram-se o composto produzido no Exemplo 9 (168 mg), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-
bifenil)]paládio (II) (0,035 g) e uma solução aquosa de fosfato de tripotássio a 2 M (0,67 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 82 (180 mg) em THF (3 mL), e a solução resultante foi agitada a 60° C durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água à solução, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (113 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,24. Exemplo 84: Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 52]
[0223]Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1 M (0,5 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 83 (146 mg) em THF (0,5 mL) e metanol (0,1 mL), e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 8 horas. Adicionou-se ácido clorídrico a 1 M à solução para torná-la ácida, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (105 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10
RMN de 1H (CD3OD): δ 1,95-2,03, 2,41-2,46, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 4,03- 4,06, 6,24, 6,36, 6,86, 6,90-6,95, 7,06-7,08, 7,11-7,19, 7,45-7,49, 7,55, 7,75-7,78. Exemplo 85: Ácido 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hidróxi-2-feniletil)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0224]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 83, 1-(4-bromofenil)-2-feniletan-1-ol (Número de Registro CAS: 20498- 64-0). Dessa maneira, produziu-se o composto do Exemplo a seguir. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,97-2,03, 2,41-2,45, 2,67-2,71, 2,96-3,03, 4,04, 4,86- 4,90, 6,23-6,30, 6,44, 6,83-6,89, 7,16-7,34. Exemplo 86: Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-hidróxi-2-feniletil]fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0225]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 83, o composto produzido no Exemplo 21. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,20; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,00, 2,43, 2,64-2,70, 2,95-3,07, 4,04, 4,89, 6,28, 6,44, 6,83-6,89, 7,15-7,39. Exemplo 87: Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-hidróxi-2-feniletil]fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0226]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 21 → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando (S)-metiloxazaborolidina em vez da (R)- metiloxazaborolidina usada no Exemplo 21 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo
83. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,20; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,00, 2,44, 2,66-2,70, 2,95-3,07, 4,04, 4,89, 6,28, 6,45, 6,83-8,89, 7,15-7,40. Exemplos 87(1) a (10)
[0227]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 9 → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez da 3-bromoanilina usada no Exemplo 9, compostos de amina correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Exemplo 87(1): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2- (trifluormetil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,08; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,92-1,99, 2,36-2,42, 2,64-2,68, 2,93-2,97, 3,99, 5,98, 6,02, 6,58-6,65, 6,81, 6,88, 7,00, 7,15-7,20, 7,39-7,45, 7,51-7,56, 7,65, 7,70-7,73. Exemplo 87(2): Ácido 3-[2-[(E)-5-[5-(benzenossulfonamida)-2- (trifluormetil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,97-2,04, 2,43-2,49, 2,74-2,78, 3,00-3,04, 4,04, 6,25- 6,32, 6,66, 6,85, 6,91, 7,10-7,25, 7,44-7,48, 7,53-7,58, 7,84-7,87. Exemplo 87(3): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-5- (trifluormetil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,11; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,96-2,02, 2,41-2,46, 2,72-2,76, 2,97-3,01, 4,03, 6,31- 6,40, 6,84, 6,90, 7,15-7,25, 7,43-7,48, 7,52-7,57, 7,79-7,82. Exemplo 87(4): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4- (trifluormetil)fenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico
Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,45-2,50, 2,68-2,72, 2,97-3,01, 4,04, 6,36- 6,47, 6,80-6,91, 7,15-7,22, 7,37-7,44, 7,51-7,55, 7,74-7,79. Exemplo 87(5): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2- cianofenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,01; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,44-2,49, 2,64-2,68, 2,93-2,97, 4,01, 6,44, 6,60, 6,82, 6,88, 7,15-7,20, 7,31-7,32, 7,42-7,50, 7,52-7,60, 7,82-7,85. Exemplo 87(6): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4- cianofenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,98-2,04, 2,46-2,51, 2,57-2,61, 2,92-2,96, 4,04- 4,07, 6,38-6,46, 6,87, 6,92, 7,16-7,20, 7,24, 7,34, 7,49-7,55, 7,60, 7,75-7,78. Exemplo 87(7): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2,4- diclorofenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,07; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,87-1,94, 2,36-2,41, 2,44-2,48, 2,81, 3,95, 6,25, 6,59, 6,74, 6,79, 7,03-7,08, 7,22, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,67-7,70. Exemplo 87(8): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-4- metilsulfonilfenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,46-2,50, 2,67-2,50, 2,77, 2,96-3,00, 4,03, 6,40-6,42, 6,84, 6,90, 7,16-7,22, 7,47-7,52, 7,58, 7,64, 7,71, 7,91-7,94. Exemplo 87(9): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)-5- metilsulfonilfenil]pent-4-enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99;
RMN de 1H (CDCl3): δ 1,97-2,03, 2,44-2,49, 2,72-2,76, 2,97-3,03, 4,04, 6,36, 6,41-6,48, 6,84, 6,90, 7,15-7,22, 7,40, 7,45-7,49, 7,54-7,58, 7,77, 7,82-7,84. Exemplo 87(10): Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamidametil)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,96-2,02, 2,39-2,44, 2,66-2,70, 2,93-2,97, 4,03, 4,12, 5,33, 6,24, 6,36, 6,83-6,90, 6,96-6,99, 7,14-7,21, 7,47-7,52, 7,54-7,59, 7,84-7,88. Exemplos 88(1) a (2)
[0228]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 83 → Exemplo 35 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez da N-(3- bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 83, compostos de haleto correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Exemplo 88(1): Ácido 3-[2-[5-[3-(1-hidróxi-2- feniletil)fenil]pentóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,61 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,47-1,55, 1,67-1,74, 1,79-1,85, 2,58, 2,65, 2,88, 2,97-3,07, 3,96, 4,89, 6,79-6,88, 7,09-7,33. Exemplo 88(2): Ácido 3-[2-[5-[4-(1-hidróxi-2- feniletil)fenil]pentóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,1; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,47-1,80, 2,48-2,56, 2,64-2,69, 2,82-2,88, 3,02-3,06, 3,95, 4,89-4,93, 6,79-6,87, 7,11-7,34. Exemplo 89: Ácido (R)-3-[2-[5-[3-(1-hidróxi-2- feniletil)fenil]pentóxi]fenil]propanoico ou ácido (S)-3-[2-[5-[3-(1-hidróxi-2- feniletil)fenil]pentóxi]fenil]propanoico
[0229]O composto produzido no Exemplo 88(1) foi submetido a resolução óptica por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IF (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : acetonitrila : metanol = 75 : 22,5 : 2,5, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). As substâncias opticamente ativas do Exemplo 88(1) produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IF (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : acetonitrila : metanol = 75 : 22,5 : 2,5, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para um primeiro pico e um segundo pico foram de 14,9 minutos e 19,1 minutos, respectivamente. Exemplo 90: 4-bromo-N-metóxi-N-metiltiazol-2-carboxamida
[0230]Adicionaram-se cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (609 mg), diisopropiletilamina (2,5 mL) e hexafluorfosfato 1-(cloro-1- pirrolidinilmetileno)pirrolidínio (2,4 g) a uma solução de ácido 4-bromotiazol-2- carboxílico (1,0 g) em diclorometano (9,6 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,0 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,3 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 91: 1-(4-bromotiazol-2-il)-2-feniletan-1-ona
[0231]Adicionou-se brometo de benzilmagnésio (uma solução de éter dietílico a 0,1 M, 40 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 90 (300 mg) em éter dietílico (1 mL) a 0° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amônio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com éter dietílico.
Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 8 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (181 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,7 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 92: Ácido 3-[2-[(E)-5-[2-(1-hidróxi-2-feniletil)-1,3-tiazol-4-il]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0232]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 21 → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando o composto produzido no Exemplo 91 em vez da 1-(3-bromofenil)-2-feniletanona usada no Exemplo 21, usando (RS)- metiloxazaborolidina em vez da (R)-metiloxazaborolidina usada no Exemplo 21 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3- bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 83. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 1,92-2,00, 2,41-2,48, 2,80-2,84, 2,85-2,90, 3,10- 3,15, 4,01-4,06, 4,80-4,85, 5,83, 6,60-6,72, 6,85, 6,95, 7,14-7,18, 7,21-7,25. Exemplo 93: Ácido 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hidróxi-2-feniletil)-1,3-tiazol-2-il]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0233]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 90 → Exemplo 91 → Exemplo 21 (no qual utilizou-se (RS)-metiloxazaborolidina em vez de (R)- metiloxazaborolidina) → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico em vez do ácido 4-bromotiazol-2-carboxílico usando no Exemplo 90 e usando um composto de haleto correspondente em vez da N-(3- bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 83. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00;
RMN de 1H (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,41-2,47, 2,66-2,70, 2,96-3,00, 3,08, 3,34, 4,03, 5,18, 6,42-6,46, 6,58, 6,62, 6,83-6,89, 6,93, 7,16-7,25, 7,27-7,34. Exemplo 94: Ácido 3-[2-[5-[5-(1-hidróxi-2-feniletil)-1,3-tiazol-2- il]pentóxi]fenil]propanoico
[0234]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 35 foi realizado usando, em vez do 3-(2-(((R,E)-3-hidróxi-5-(3-((R)-1-hidróxi-2-feniletil)fenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 35, o composto produzido no Exemplo 93. Dessa maneira, produziu-se o composto do Exemplo a seguir. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,56-1,64, 1,80-1,90, 2,57-2,61, 2,94, 3,05, 3,09-3,11, 3,96, 5,14, 6,80, 6,86, 7,14-7,25, 7,29-7,33, 7,46. Exemplo 95: Ácido 3-[2-[5-[2-(1-hidróxi-2-feniletil)-1,3-tiazol-5- il]pentóxi]fenil]propanoico
[0235]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 35 foi realizado usando, em vez do 3-(2-(((R,E)-3-hidróxi-5-(3-((R)-1-hidróxi-2-feniletil)fenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 35, o composto produzido no Exemplo 92. Dessa maneira, produziu-se o composto do Exemplo a seguir. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,51-1,59, 1,68-1,85, 2,57-2,61, 2,84, 2,90, 3,09, 3,27, 3,97, 5,14, 6,81, 6,86, 7,13-7,25, 7,28-7,32, 7,39. Exemplo 95(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4-enóxi]fenil]- N-metilsulfonilpropanamida
[0236]Adicionaram-se metanossulfonamida (102 mg), coridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (124 mg) e DMAP (78,7 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 84 (100 mg) em DMF (1 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas. Adicionou-se ácido clorídrico a 1 M à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 0 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (80,7 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,97-2,04, 2,37-2,42, 2,64-2,67, 2,96-2,99, 3,19, 4,05, 6,22, 6,33, 6,73, 6,85-6,92, 7,06-7,08, 7,13-7,17, 7,21, 7,41-7,45, 7,50-7,54, 7,76- 7,78. Exemplo 95(2): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanamida
[0237]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 31 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 31, o composto produzido no Exemplo 84. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,98; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,40-2,45, 2,60-2,64, 3,03-3,07, 4,04, 5,55, 5,82, 6,29, 6,34-6,41, 6,86, 6,89-6,95, 7,03-7,06, 7,11-7,22, 7,41-7,44, 7,49-7,53, 7,82-7,85, 8,25. Exemplo 95(3): N-[3-[(E)-5-[2-(2-cianoetil)fenóxi]pent-1- enil]fenil]benzenossulfonamida
[0238]Adicionaram-se piridina (0,052 mL) e anidrido de ácido trifluoracético (67,8 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 95(2) (100 mg) em THF (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Adicionaram-se metanol e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M à solução de reação, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (91,0 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,37-2,42, 2,61-2,65, 2,95-2,99, 4,03, 6,20, 6,34, 6,49, 6,84-6,94, 7,05-7,25, 7,41-7,46, 7,51-7,55, 7,75-7,78. Exemplo 95(4): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]fenóxi]pent-1- enil]fenil]benzenossulfonamida
[0239]Adicionaram-se trimetilsilil azida (44,0 mg) e óxido de dibutilestanho (24,0 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 95(3) (43,0 mg) em tolueno (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 100° C de um dia para o outro. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila : metanol = 50 : 50 : 3 → 0 : 100 : 3). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (15,0 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,92-1,99, 2,34-2,39, 3,11-3,15, 3,30-3,34, 4,02, 6,20, 6,30, 6,83-6,90, 7,30-7,22, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,76-7,78. Exemplo 95(5): (E)-(3-(5-(2-(3-amino-3-oxopropil)fenóxi)pent-1-en-1-il)fenil) (fenilsulfonil)carbamato de isobutila
[0240]Adicionaram-se trietilamina (0,20 mL) e cloroformato de isobutila (110 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 84 (100 mg) em THF (1 mL) sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se amônia (uma solução aquosa a 28% , 0,5 mL) à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 → 0 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (120 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,11. Exemplo 95(6): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]fenóxi]pent-1- enil]fenil]benzenossulfonamida
[0241]Adicionou-se N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,5 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 95(5) (120 mg) em DMF (0,2 mL), e a solução resultante foi agitada a 100° C durante 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida adicionaram-se ácido acético (1 mL) e monoidrato de hidrazina (0,1 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada a 100° C durante 3 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1 → 0 : 1). Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M (0,2 mL) a uma solução do resíduo resultante (48 mg) em metanol (1 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de diidrogenofosfato de sódio a 1 M, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila : metanol = 50 : 50 :
3 → 0 : 100 : 3). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (24,0 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,90; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,38-2,43, 3,08-3,18, 4,04, 6,22, 6,32, 6,84-6,89, 6,94-6,97, 7,02, 7,07-7,21, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,67, 7,75-7,77, 8,04. Exemplo 96: (E)-3-(2-((4-hidróxi-6-(3-(fenilsulfonamida)fenil)hex-5-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0242]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 2 → Exemplo 3 → Exemplo 4 → Exemplo 5 → Exemplo 7 → Exemplo 8 → Exemplo 10 foram conduzidos usando, em vez do 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano usado no Exemplo 2, 2- (3-bromopropil)-1,3-dioxano. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,43 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 97: Ácido 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5- enóxi]fenil]propanoico
[0243]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 96. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78- 7,81. Exemplo 98: (R,E)-3-(2-((4-hidróxi-6-(3-(fenilsulfonamida)fenil)hex-5-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila ou (S,E)-3-(2-((4-hidróxi-6-(3- (fenilsulfonamida)fenil)hex-5-en-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0244]O composto produzido no Exemplo 96 foi submetido a resolução óptica por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IC (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 85 : 15, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). As substâncias opticamente ativas do Exemplo 96 produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 85 : 15, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para um primeiro pico e um segundo pico foram de 13,6 minutos e 15,8 minutos, respectivamente. Exemplo 99: Ácido (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihex-5-enóxi]fenil]propanoico ou ácido (S)-3-[2-[(E)-6-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5-enóxi]fenil]propanoico
[0245]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, a substância opticamente ativa correspondente ao primeiro pico, que fora produzida no Exemplo
98. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78- 7,81. Exemplo 100: Ácido (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihex-5-enóxi]fenil]propanoico ou ácido (S)-3-[2-[(E)-6-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5-enóxi]fenil]propanoico
[0246]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, a substância opticamente ativa correspondente ao segundo pico, que fora produzida no Exemplo
98. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78- 7,81. Exemplo 101: Ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihexóxi]fenil]propanoico
[0247]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no Exemplo 97. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,58-1,67, 1,72-2,00, 2,65-2,09, 2,93-3,07, 3,59-3,65, 3,95-4,05, 6,82-6,93, 6,98-7,01, 7,12-7,22, 7,40-7,45, 7,50-7,54, 7,77-7,80. Exemplo 102: Ácido (R)-3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihexóxi]fenil]propanoico ou ácido (S)-3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihexóxi]fenil]propanoico
[0248]O composto produzido no Exemplo 101 foi submetido a resolução óptica por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : acetonitrila : metanol = 80 : 18 : 2, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C).
As substâncias opticamente ativas do Exemplo 101 produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : acetonitrila : metanol = 80 : 18 : 2, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para um primeiro pico e um segundo pico foram de 9,6 minutos e 12,3 minutos, respectivamente. Exemplo 103: Ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- oxohexóxi]fenil]propanoico
[0249]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 78 → Exemplo 79 foram conduzidos usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 78, o composto produzido no Exemplo 97. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,45 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,01-2,10, 2,61-2,75, 2,83, 2,96, 3,96, 6,78-6,82, 6,86-6,91, 6,96, 7,10, 7,14-7,21, 7,42, 7,51, 7,68-7,84. Exemplos 104(1) a (2)
[0250]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 81 → Exemplo 82 → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez do 3-(2- hidroxifenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 81, compostos de fenol correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 104(1): Ácido 2-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]acético Tempo de retenção da HPLC (min): 1,01;
RMN de 1H (CDCl3): δ 1,89-1,96, 2,33-2,38, 3,67, 4,01, 6,14, 6,29, 6,68, 6,85-6,94, 7,00-7,28, 7,39-7,43, 7,48-7,52, 7,74-7,77. Exemplo 104(2): Ácido 4-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]butanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,07; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,93-2,00, 2,37-2,43, 2,70, 4,00, 6,21, 6,33, 6,82-6,92, 7,04-7,19, 7,40-7,44, 7,49-7,53, 7,75-7,78. Exemplos 105(1) a (3)
[0251]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 81 → Exemplo 82 → Exemplo 83 → Exemplo 84 foram conduzidos usando, em vez do 5-cloro-1-pentino usado no Exemplo 81, compostos de haleto correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 105(1): Ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]but-3- enóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,01; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,52-2,56, 2,67-2,71, 2,88-2,92, 4,10-4,13, 6,31, 6,46, 6,86, 6,93-6,98, 7,09-7,20, 7,44-7,49, 7,52-7,57, 7,75-7,78. Exemplo 105(2): Ácido 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]hex-5- enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,44 (hexano : acetato de etila = 1 : 1); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,65-1,76, 1,77-1,88, 2,25-2,31, 2,69-2,75, 2,99-3,05, 3,99, 6,18, 6,33, 6,83, 6,89, 6,95-7,00, 7,10-7,21, 7,44, 7,53, 7,67, 7,81. Exemplo 105(3): Ácido 3-[2-[(E)-7-[3-(benzenossulfonamida)fenil]hept-6- enóxi]fenil]propanoico CCD: Rf 0,44 (hexano : acetato de etila = 1 : 1); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,61-1,73, 1,77-1,88, 2,27, 2,76-2,82, 3,02-3,07, 4,01, 6,29-6,33, 6,83-6,93, 7,08-7,23, 7,45, 7,53, 7,84, 8,75.
Exemplo 106: 3-(2-((4-hidróxi-5-(3- (fenilsulfonamida)fenil)pentil)óxi)fenil)propanoato de metila
[0252]O composto produzido no Exemplo 84 (200 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 mL). Adicionaram-se metanol (1 mL) e trimetilsilildiazometano (uma solução de hexano a 2 M, 0,3 mL) à solução de reação, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Adicionaram-se uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio (2 mL) e ácido m-cloroperoxibenzoico (171 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou- se solução aquosa e saturada de tiossulfato de sódio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL), adicionou-se paládio-carbono a 5% (20 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 70 : 30 → acetato de etila). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (53 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,31 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 107: Ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxipentóxi]fenil]propanoico
[0253]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 106. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,60 (acetato de etila); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,50-1,68, 1,68-1,74, 1,77-2,00, 2,61-2,70, 2,72-2,79, 2,92-2,99, 3,87, 3,95-4,05, 6,82-7,03, 7,15-7,21, 7,38-7,45, 7,48-7,53, 7,77. Exemplo 108: 3-(2-(4-oxobutil)fenil)propanoato de etila
[0254]Adicionaram-se hidrogenocarbonato de sódio (0,56 g) e 1,1,1- triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (Número de Registro CAS: 87413-09- 0) (1,13 g) a uma solução de 3-[2-(4-hidroxibutil)fenil]propanoato de etila (Número de Registro CAS: 864677-94-1) (0,56 g) em diclorometano (9 mL) a 0° C, e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi então extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa e saturada de tiossulfato de sódio, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (0,34 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,30 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 109: Ácido 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex- 5-enil]fenil]propanoico
[0255]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 4 → Exemplo 5 → Exemplo 7 → Exemplo 8 → Exemplo 10 → Exemplo 11 usando, em vez do 3-(2-(3- oxopropóxi)fenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 4, o composto produzido no Exemplo 108. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95;
RMN de 1H (CDCl3): δ 1,60-1,79, 2,66-2,72, 2,97-3,01, 4,30-4,35, 6,16, 6,49, 6,98-7,07, 7,13-7,17, 7,40-7,53, 7,77-7,79. Exemplo 110: Ácido (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihex-5-enil]fenil]propanoico ou ácido (S)-3-[2-[(E)-6-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5-enil]fenil]propanoico [Fórmula 53]
[0256]O composto produzido no Exemplo 109 foi submetido a resolução óptica por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IC (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 85 : 15, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). As substâncias opticamente ativas do Exemplo 109 produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : metanol = 85 : 15, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para um primeiro pico e um segundo pico foram de 12,4 minutos e 14,4 minutos, respectivamente. Exemplo 111: Ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- hidroxihexil]fenil]propanoico
[0257]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no Exemplo 109. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo.
Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,37-1,61, 2,39-2,58, 2,84, 6,79-6,81, 6,98-7,08, 7,30-7,42, 7,61-7,63. Exemplo 112: Ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4- oxohexil]fenil]propanoico [Fórmula 54]
[0258]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 78 → Exemplo 79 foram conduzidos usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 78, o composto produzido no Exemplo 109. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,75-1,83, 2,44-2,47, 2,54-2,61, 2,65-2,69, 2,75- 2,79, 2,92-2,96, 6,90-6,94, 7,09-7,14, 7,18, 7,43-7,48, 7,54, 7,74-7,76. Exemplo 113: 3-(2-((5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-in-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0259]Adicionaram-se trietilamina (6 mL), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (100 mg) e iodeto de cobre (I) (50 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 81 (1,5 g) e composto produzido no Exemplo 9 (1,7 g) em DMF (6 mL), e a solução resultante foi agitada a 60° C de um dia para o outro. Adicionou-se água à solução de reação, e então a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1 → 0 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,57 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,39 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 114: Ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- inóxi]fenil]propanoico
[0260]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 113. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,06-2,12, 2,55-2,59, 2,64-2,67, 2,92-2,96, 4,13- 4,16, 6,87, 6,95, 7,03-7,07, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,74-7,77. Exemplo 115: (R)-3-(2-((5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)-3-((trimetilsilil)óxi)pent- 4-in-1-il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0261]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 113 foi conduzido usando, em vez do 3-(2-(pent-4-in-1-ilóxi)fenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 113, o composto produzido no Exemplo 7. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,12. Exemplo 116: (R)-3-(2-((3-hidróxi-5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-in-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0262]Adicionou-se TBAF (uma solução de THF a 1,0 M, 0,48 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 115 (170 mg) em THF (1 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 20 minutos. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 → hexano : acetato de etila = 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (82,8 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,12. Exemplo 117: Ácido 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-inóxi]fenil]propanoico
[0263]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 116. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,93; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,19-2,30, 2,57-2,60, 2,91-2,95, 4,16-4,26, 4,85, 6,88, 6,96, 7,07-7,22, 7,46-7,51, 7,57, 7,75-7,77. Exemplo 118: Ácido 3-[2-[5-[3- (benzenossulfonamida)fenil]pentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 55]
[0264]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no
Exemplo 114. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,42 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,42-1,49, 1,58-1,65, 1,75-1,82, 2,55, 2,67, 2,95, 3,95, 6,80-6,97, 7,10-7,21, 7,27, 7,40, 7,49, 7,76. Exemplo 119: (Z)-3-(2-((5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0265]Adicionaram-se o catalisador de Lindlar (contendo paládio em uma quantidade de 5% em peso) (10,0 mg) e quinolina (12,8 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 113 (100 mg) em acetato de etila (10 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 5 horas sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 3 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (92,3 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,23. Exemplo 120: Ácido 3-[2-[(Z)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico
[0266]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 119. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,89-1,95, 2,37-2,43, 2,49-2,53, 2,83-2,87, 3,97- 4,00, 5,74, 6,38, 6,83-6,89, 6,96-7,02, 7,13-7,19, 7,41-7,45, 7,51, 7,72-7,76.
Exemplo 121: Ácido 3-[2-[(Z,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0267]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 119 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez do 3-(2-((5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4-in-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila usado no Exemplo 119, o composto produzido no Exemplo 116. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,92; RMN de 1H (CD3OD): δ 2,00-2,07, 2,44-2,48, 2,77-2,80, 4,02, 4,11, 4,75, 5,72, 6,46,6,83-6,88, 6,92-7,04, 7,12-7,18, 7,42-7,47, 7,52, 7,74-7,77. Exemplo 122: (E)-3-(2-(3-(benzilóxi)-2-hidroxipropóxi)fenil)acrilato de etila
[0268]Adicionou-se éter benzil glicidílico (6,57 g) a uma solução de (E)-3-(2- hidroxifenil)prop-2-enoato de etila (Número de Registro CAS: 6236-62-0) (1,92 g) e diisopropiletilamina (0,69 mL) em hexametilforforamida (20 mL), e a mistura de reação foi agitada a 80° C durante 19 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e então despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (2,66 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,33 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 123: (E)-3-(2-(3-(benzilóxi)-2-((terc- butildimetilsilil)óxi)propóxi)fenil)acrilato de etila
[0269]Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsilila (330 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 122 (300 mg) e imidazol (200 mg) em DMF (3 mL) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 9 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (380 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,41 (hexano : acetato de etila = 9 : 1). Exemplo 124: 3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3- hidroxipropóxi)fenil)propanoato de etila
[0270]Uma solução do composto produzido no Exemplo 123 (380 mg) e paládio sobre carbono a 5% (50% líquido, 180 mg) em etanol (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (290 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,34 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 125: 3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-oxopropóxi)fenil)propanoato de etila
[0271]Adicionou-se 1,1,1-triacetóxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (390 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 124 (290 mg) e hidrogenocarbonato de sódio (190 mg) em cloreto de metileno (3 mL) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno. Uma camada orgânica foi lavada com solução aquosa e saturada de tiossulfato de sódio, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (250 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,40 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 126: (E)-3-(2-((2-hidróxi-4-(3-(fenilsulfonamida)fenil)but-3-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de etila
[0272]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 45 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 116 foram conduzidos usando, em vez do benzoato de (R)-4-((4-metoxibenzil)óxi)-1-oxobutan-2-ila usado no Exemplo 45, o composto produzido no Exemplo 125. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,43 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 127: Ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2-hidroxibut- 3-enóxi]fenil]propanoico [Fórmula 56]
[0273]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 126. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95;
RMN de 1H (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79. Exemplo 128: (S,E)-3-(2-((2-hidróxi-4-(3-(fenilsulfonamida)fenil)but-3-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de etila ou (R,E)-3-(2-((2-hidróxi-4-(3- (fenilsulfonamida)fenil)but-3-en-1-il)óxi)fenil)propanoato de etila
[0274]O composto produzido no Exemplo 126 foi submetido a resolução óptica por SFC (coluna usada: Daicel Corporation CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : 2-propanol = 83 : 17, taxa de fluxo: 100 mL/min, pressão: 120 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). As substâncias opticamente ativas do Exemplo 126 produzidas nas condições de resolução óptica foram analisadas por SFC (coluna usada: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (10 mm × 250 mm), fase móvel: CO2 : 2-propanol = 83 : 17, taxa de fluxo: 30 mL/min, pressão: 100 bares, comprimento de onda: 220 nm, temperatura da coluna: 35° C). Como resultado, os tempos de retenção para um primeiro pico e um segundo pico foram de 12,6 minutos e 14,6 minutos, respectivamente. Exemplo 129: Ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2-hidroxibut- 3-enóxi]fenil]propanoico
[0275]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, a substância opticamente ativa correspondente ao primeiro pico, que fora produzida no Exemplo
128. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79.
Exemplo 130: Ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2-hidroxibut- 3-enóxi]fenil]propanoico
[0276]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, a substância opticamente ativa correspondente ao segundo pico, que fora produzida no Exemplo
128. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79. Exemplo 131: N-(3-bromofenil)-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
[0277]Adicionaram-se trietilamina (1,6 mL), DMAP (177 mg) e anidrido de ácido benzenossulfônico (1,9 g) a uma solução de 3-bromoanilina (500 mg) em diclorometano (10 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (950 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,30 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 132: N-(3-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenil)-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida
[0278]Adicionaram-se trietilamina (1,5 mL), 3-butin-1-ol (220 mg), iodeto de cobre (40 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfina paládio) (147 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 131 (949 mg) em DMF (4 mL), e a solução resultante foi agitada a 80° C durante 2 horas. Adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (771 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,30 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 133: N-(3-(4-hidroxibutil)fenil)-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida
[0279]Uma solução do composto produzido no Exemplo 132 (600 mg) e hidróxido de paládio sobre carbono a 20% (50% líquido, 150 mg) em metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 9 horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (575 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00. Exemplo 134: Ácido 3-[3-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]propanoico
[0280]Adicionaram-se 3-(3-hidroxifenil)propanoato de metila (22 mg), DIAD (82 mg) e trifenilfosfina (40 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 133 (45 mg) em THF (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 N (0,4 mL) a uma solução do resíduo resultante em metanol (0,5 mL) e 1,2-dimetoxietano (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 45° C durante 19 horas. Adicionou-se ácido clorídrico a 2 M à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (14 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,66-1,75, 2,61, 2,74, 2,94, 3,94, 6,71-6,73, 6,79-6,86, 6,91-7,00, 7,14, 7,21, 7,37-7,41, 7,47-7,52, 7,72-7,74. Exemplos 135(1) a (6)
[0281]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 134 foi conduzido usando, em vez do 3-(3-hidroxifenil)propanoato de metila usado no Exemplo 134, compostos de fenol correspondentes. Dessa maneira, produziram-se os compostos dos Exemplos a seguir. Exemplo 135(1): Ácido 3-[4-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,64-1,74, 2,55-2,61, 2,86, 3,91, 6,80-6,84, 6,92- 6,94, 7,11-7,15, 7,42-7,46, 7,50-7,54, 7,73-7,76. Exemplo 135(2): Ácido 4-[2-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]butanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,77-1,83, 1,96-2,03, 2,48, 2,60, 2,71-2,75, 3,97, 6,82, 6,87-6,90, 7,05-7,07, 7,11-7,20, 7,39-7,43, 7,47-7,52, 7,78-7,81. Exemplo 135(3): Ácido 4-[3-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]butanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,70-1,74, 1,95-2,02, 2,40, 2,59, 2,65, 3,93, 6,71-6,78, 6,86, 6,93-6,95, 7,12-7,21, 7,39-7,43, 7,48-7,52, 7,74-7,77.
Exemplo 135(4): Ácido 2-[2-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]acético Tempo de retenção da HPLC (min): 0,94; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,68-1,72, 2,57, 3,65, 3,96, 6,80-6,94, 7,13, 7,21-7,24, 7,37-7,42, 7,47-7,52, 7,74-7,77. Exemplo 135(5): Ácido 2-[3-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]acético Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,74-1,77, 2,57-2,60, 3,66, 3,98, 6,83-6,86, 6,91-6,96, 7,11, 7,19-7,26, 7,36-7,43, 7,48-7,52, 7,75-7,78. Exemplo 135(6): Ácido 3-[2-[4-[3- (benzenossulfonamida)fenil]butóxi]fenil]propanoico Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,70-1,86, 2,61, 2,66-2,70, 2,97-3,01, 3,97, 6,82, 6,87-6,91, 7,03-7,06, 7,12-7,21, 7,40-7,44, 7,48-7,53, 7,60, 7,78-7,81. Exemplo 136: (E)-3-(2-((5-(3-nitrofenil)-3-oxopent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0282]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 10 → Exemplo 77 foram conduzidos usando, em vez da N-(3-bromofenil)benzenossulfonamida usada no Exemplo 10, 3-bromonitrobenzeno. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,43 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 137: (E)-3-(2-((3,3-diflúor-5-(3-nitrofenil)pent-4-en-1- il)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0283]O composto produzido no Exemplo 136 (205 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,4 mL), em seguida adicionou-se trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (1,5 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A solução de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 90 : 10 → acetato de etila). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (29 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,66 (hexano : acetato de etila = 2 : 1). Exemplo 138: Ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3,3- difluorpent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0284]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez do benzoato de (R,E)-5-(2-((E)-3- metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)fenóxi)-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila usado no Exemplo 55, o composto produzido no Exemplo 137. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,22 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,50-2,62, 2,72, 2,93, 4,20, 6,30, 6,80-6,95, 7,05, 7,12-7,25, 7,43, 7,53, 7,78, 7,89. Exemplo 139: Ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3,3- difluorpentóxi]fenil]propanoico [Fórmula 57]
[0285]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 33 foi conduzido usando, em vez do ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico usado no Exemplo 33, o composto produzido no Exemplo 138. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. CCD: Rf 0,20 (hexano : acetato de etila = 1 : 2); RMN de 1H (CDCl3): δ 2,14-2,47, 2,67-2,74, 2,76-2,84, 2,88-2,98, 4,13-4,21, 6,79-6,88, 6,89-7,07, 7,11-7,25, 7,42, 7,52, 7,79. Exemplo 140: (S)-5-((2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)tio)-1-fenil-1H- tetrazol
[0286]Adicionaram-se 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (Número de Registro CAS: 86-93-1) (3,66 g), trifenilfosfina (5,38 g) e DIAD (1,10 g) a uma solução de 2-[(S)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etanol (Número de Registro CAS: 32233-43-5) (2,00 g) em THF (25 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (4,14 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97. Exemplo 141: (S)-5-((2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)sulfonil)-1-fenil-1H- tetrazol
[0287]Adicionaram-se tetraidrato de molibdato de amônio (1,57 g) e peróxido de hidrogênio aquoso a 30% em peso (8,3 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 140 (4,14 g) em acetonitrila (15 mL) e etanol (15 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a camada aquosa obtida foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 2,2-dimetoxipropano (8,3 mL), em seguida adicionou-se monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (129 mg) à solução em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (3,96 g) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,96. Exemplo 142: (S,E)-N-(3-(4,5-diidroxipent-1-en-1- il)fenil)benzenossulfonamida
[0288]Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio (uma solução de tolueno a 0,5 M, 15,3 mL) a uma solução do composto produzido no Exemplo 141 (1,04 g) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) a -78° C, e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou-se uma solução de N-(3- formilfenil)benzenossulfonamida (Número de Registro CAS: 151721-35-6) (800 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) à solução de reação a -78° C, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto de amônio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 1). O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (3 mL), em seguida adicionou-se ácido clorídrico a 2 M (3 mL) em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 30 minutos. A solução de reação foi resfriada com gelo, em seguida neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M e então extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 0 → 9 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (675 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,73. Exemplo 143: Benzoato de (S,E)-1-hidróxi-5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent- 4-en-2-ila
[0289]Adicionou-se t-butildimetilclorossilano (uma solução de DMF a 0,7 M, 2 mL) gota a gota a uma solução do composto produzido no Exemplo 142 (450 mg) e imidazol (131 mg) em DMF (5 mL) ao longo de 5 minutos sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A solução de reação foi resfriada com gelo, em seguida adicionaram-se imidazol (131 mg) e t-butildimetilclorossilano (213 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se água à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e em seguida adicionaram-se piridina (0,42 mL), cloreto de benzoíla (215 mg) e DMAP (15,7 mg) à solução sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução de reação foi resfriada com gelo, em seguida adicionou-se cloreto de benzoíla (215 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 2 : 1). O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 mL) e ácido acético (0,30 mL), em seguida adicionou-se TBAF (uma solução de THF a 1,0 M, 1,6 mL) à solução sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Adicionou-se solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio à solução de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (292 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,97. Exemplo 144: Benzoato de (S,E)-1-iodo-5-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-4- en-2-ila
[0290]Adicionaram-se imidazol (68,6 mg) e trifenilfosfina (106 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 143 (147 mg) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente. Adicionou-se iodo (102 mg) à solução de reação sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 1,5 hora. A solução de reação foi resfriada com gelo, em seguida adicionou-se trifenilfosfina (26,0 mg) e iodo (25,0 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 30 minutos. A solução de reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 3 : 2). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (121 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,20. Exemplo 145: Benzoato de (S,E)-1-(2-(3-isopropóxi-3-oxopropil)fenóxi)-5-(3- (fenilsulfonamida)fenil)pent-4-en-2-ila
[0291]Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 13,1 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 1 (68,4 mg) em DMF (0,5 mL) sob resfriamento com gelo, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução do composto produzido no Exemplo 144 (60 mg) em DMF (0,5 mL) à solução de reação em temperatura ambiente, e a solução resultante foi agitada a 60° C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi então purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 7 : 1 → 3 : 2). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (12,1 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,29. Exemplo 146: Ácido 3-[2-[(E,2S)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2- hidroxipent-4-enóxi]fenil]propanoico
[0292]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 57 foi conduzido usando, em vez do benzoato de (R,E)-5-(2-((E)-3-metóxi-3-oxoprop-1-en-1-il)fenóxi)- 1-(3-(fenilsulfonamida)fenil)pent-1-en-3-ila usado no Exemplo 57, o composto produzido no Exemplo 145. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,95 RMN de 1H (CD3OD): δ 2,50, 2,59-2,65, 2,95-2,99, 3,95-4,02, 4,09, 6,29, 6,43, 6,86-6,96, 7,08-7,10, 7,12-7,20, 7,44-7,48, 7,54, 7,75-7,77. Exemplo 147: Ácido 2-(3-nitrofenetóxi)acético
[0293]Uma solução de 2-(3-nitrofenil)etanol (Número de Registro CAS: 52022-77-2) (2,00 g) em DMF (4 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,7 g) à solução, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 15 minutos. Adicionou-se bromoacetato de isopropila (2,6 g) gota a gota à solução, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 1 hora e então em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se um composto de éster (1,80 g). O composto de éster foi dissolvido em metanol (15 mL), em seguida adicionou-se hidróxido de sódio (uma solução aquosa a 2 N, 10 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em ácido clorídrico a 2 M, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,15 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 3,05-3,07, 3,84-3,87, 4,14, 7,48, 7,58-7,60, 8,09-8,14. Exemplo 148: 2-(3-nitrofenetóxi)etan-1-ol
[0294]Uma solução do composto produzido no Exemplo 147 (1,15 g) e 4- metilmorfilina (0,8 mL) em THF (10 mL) foi resfriada a 0° C, e em seguida adicionou- se cloroformato de isobutila (0,8 mL) gota a gota à solução. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos para gerar um material sólido branco, e o material sólido branco foi removido por filtragem. O filtrado foi resfriado a 0° C, depois adicionou-se boroidreto de sódio (1,15 g) ao filtrado, em seguida a solução resultante foi agitada a 0° C durante 10 minutos, então adicionou-se um pequeno valor de água à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (1,15 g) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,82, 3,00-3,03, 3,56-3,58, 3,69-3,78, 7,47, 7,56-7,58, 8,07-8,13. Exemplo 149: Ácido 3-[2-[2-[2-[3- (benzenossulfonamida)fenil]etóxi]etóxi]fenil]propanoico [Fórmula 58]
[0295]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 54 → Exemplo 55 → Exemplo 56 → Exemplo 11 foram conduzidos usando o composto produzido no Exemplo 148 em vez do benzoato de (R,E)-5-hidróxi-1-(3-nitrofenil)pent-1-en-3-ila usado no Exemplo 54 e usando o composto produzido no Exemplo 1 em vez do (E)- 3-(2-hidroxifenil)prop-2-enoato de metila usado no Exemplo 54. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 0,99; RMN de 1H (DMSO-d6): δ 2,70-2,80, 3,17-3,18, 3,56-3,60, 3,68-3,71, 4,05- 4,08, 6,84-6,96, 7,09-7,19, 7,50-7,60, 7,74-7,76. Exemplo 150: (S)-2-(3-(1-hidróxi-2-feniletil)fenil)acetato de terc-butila
[0296]Adicionaram-se bromo-(2-terc-butóxi-2-oxo-etil)zinco (uma solução de THF a 0,5 M, 9 mL) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (76 mg) a uma solução de (1S)-
1-(3-bromofenil)-2-fenil-etanol (412 mg) em THF (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 70° C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto amônio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (296 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,40 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 151: 2-(3-((1S)-2-fenil-1-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)fenil)acetato de terc-butila
[0297]Adicionaram-se 3,4-diidro-2H-pirano (239 mg) e 4-toluenossulfonato de piridínio (71 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 150 (296 mg) em diclorometano (2 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. Adicionou-se solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com diclorometano. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (341 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,60 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 152: 2-(3-((1S)-2-fenil-1-((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)fenil)etan-1- ol
[0298]Adicionaram-se água (0,15 mL) e boroidreto de lítio (187 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 151 (341 mg) em THF (4 mL), e a solução resultante foi agitada a 40° C durante 16 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, que foi então extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (236 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,50 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 153: 2-(3-((1S)-2-fenil-1-((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)etil)fenetóxi)acetato de terc-butila
[0299]Adicionaram-se bromoacetato de terc-butila (424 mg) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 87 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 152 (236 mg) em DMF (2 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se solução aquosa e saturada de cloreto de sódio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (250 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,60 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 154: 2-(3-((1S)-2-fenil-1-((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)etil)fenetóxi)etan-1-ol
[0300]Adicionaram-se água (0,1 mL) e boroidreto de lítio (123 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 153 (250 mg) em THF (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada a 40° C durante 2,5 horas. Adicionou-se água à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-
gel (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (107 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,30 (hexano : acetato de etila = 1 : 1). Exemplo 155: (S)-3-(2-(2-(3-(1-hidróxi-2- feniletil)fenetóxi)etóxi)fenil)propanoato de isopropila
[0301]Adicionaram-se o composto produzido no Exemplo 1 (90 mg), trifenilfosfina (114 mg) e 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina (110 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 154 (107 mg) em diclorometano (1 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 5 : 1) para produzir um composto de éster (181 mg). Adicionaram-se água (0,8 mL) e ácido acético (3,2 mL) a uma solução do composto de éster (181 mg) em THF (0,6 mL), e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 7 horas. Adicionou-se solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio à mistura de reação, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (97 mg) com o valor de propriedade física dado abaixo. CCD: Rf 0,20 (hexano : acetato de etila = 4 : 1). Exemplo 156: Ácido 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]etóxi]etóxi]fenil]propanoico
[0302]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto produzido no Exemplo 155. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,59-2,63, 2,90-2,94, 3,00-3,03, 3,76-3,80, 3,84-3,86, 4,10-4,13, 4,88, 6,82, 7,13-7,21, 7,22-7,32. Exemplo 157: Ácido 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]etóxi]etóxi]fenil]propanoico
[0303]Os mesmos procedimentos indicados no Exemplo 150 → Exemplo 151 → Exemplo 152 → Exemplo 153 → Exemplo 154 → Exemplo 155 → Exemplo 11 foram conduzidos usando, em vez do (1S)-1-(3-bromofenil)-2-fenil-etanol usado no Exemplo 150, o composto produzido no Exemplo 21. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,00; RMN de 1H (CDCl3): δ 2,58-2,62, 2,90-2,95, 2,99-3,06, 3,77-3,81, 3,84-3,86, 4,10-4,13, 4,88, 6,82, 6,88, 7,13-7,21, 7,25-7,32. Exemplo 158: (trans-4-(3-hidroxipropil)ciclohexil)carbamato de terc-butila
[0304]Uma solução de trans-3-[4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclohexil]propanoato de metila (500 mg) em THF (5 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se uma solução de boroidreto de lítio (72,8 mg) em THF (1 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e então a 50° C durante 3 horas e meia. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (429 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo.
RMN de 1H (CDCl3): δ 0,95-1,28, 1,44, 1,53-1,60, 1,75-1,78, 1,98-2,01, 2,27- 2,31, 3,36, 3,62, 4,36. Exemplo 159: (trans-4-(3-oxopropil)ciclohexil)carbamato de terc-butila
[0305]Uma solução do composto produzido no Exemplo 158 (429 mg) em diclorometano (8,3 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se 1,1,1-triacetóxi- 1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (848 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (429 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,96-1,28, 1,44, 1,53-1,60, 1,62-1,75, 1,98-2,01, 2,42- 2,46, 3,36, 4,38. Exemplo 160: (E)-5-(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)pent-2- enoato de etila
[0306]Uma solução de dietilfosfonoacetato de etila (747 mg) em THF (5 mL) foi resfriada a 0° C, em seguida adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 145 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada a 0° C durante 15 minutos. Adicionou-se uma solução do composto produzido no Exemplo 159 (429 mg) em THF (5 mL) à solução, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 1 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (270 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,95-1,38, 1,44, 1,53-1,59, 1,74-1,77, 1,98-2,01, 2,17- 2,31, 3,36, 4,09-4,17, 4,35, 5,78-5,83, 6,91-7,00. Exemplo 161: 5-(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)pentanoato de etila
[0307]Adicionou-se paládio sobre carbono (54 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 160 (270 mg) em etanol (10 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e meia sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite®, e um filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (282 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,95-1,38, 1,44, 1,53-1,59, 1,74-1,77, 1,98-2,01, 2,17- 2,31, 3,36, 4,09-4,17, 4,35, 5,78-5,83, 6,91-7,00. Exemplo 162: (trans-4-(5-hidroxipentil)ciclohexil)carbamato de terc-butila
[0308]Uma solução do composto produzido no Exemplo 161 (282 mg) em THF (5 mL) foi resfriada a 0° C, adicionou-se boroidreto de lítio (36 mg) à solução, e a solução resultante foi agitada a 50° C durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (270 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,92-1,32, 1,44, 1,53-1,60, 1,73-1,78, 1,98-2,01, 2,26- 2,31, 3,36, 3,64, 4,36. Exemplo 163: Cloridrato de 5-(trans-4-aminociclohexil)pentan-1-ol
[0309]Adicionou-se cloreto de hidrogênio (uma solução de dioxano a 4,0 M, 6 mL) ao composto produzido no Exemplo 162 (140 mg), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e meia e então concentrada. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (180 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 0,88-0,97, 1,15-1,42, 1,73-1,76, 1,90-1,93, 2,91, 3,36-3,75, 7,86. Exemplo 164: Benzeno de sulfonato de 5-(trans-4- (fenilsulfonamida)ciclohexil)pentila
[0310]Uma solução do composto produzido no Exemplo 163 (180 mg) em piridina (2 mL) e diclorometano (2 mL) foi resfriada a 0° C, e em seguida adicionou- se DMAP (5 mg) à solução. Adicionou-se cloreto de benzenossulfonila (0,14 mL) gota a gota à solução de reação, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em ácido clorídrico a 1 M, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. Dessa maneira, produziu-se o composto do título (180 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,84-0,89, 1,07-1,83, 3,04-3,09, 3,98-4,27, 7,51-8,07. Exemplo 165: 3-(2-((5-(trans-4- (fenilsulfonamida)ciclohexil)pentil)óxi)fenil)propanoato de isopropila
[0311]Adicionou-se carbonato de césio (377 mg) a uma solução do composto produzido no Exemplo 164 (180 mg) em 1-metil-2-pirrolidona (2 mL), e a mistura de reação foi agitada a 50° C durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. Uma camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida seca sobre sulfato de sódio anídrico e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano : acetato de etila = 10 : 0 → 2 : 1). Dessa maneira, produziu-se o composto do título (60 mg) com os valores de propriedade física dados abaixo. RMN de 1H (CDCl3): δ 0,83-0,92, 1,07-1,84, 2,53-2,57, 2,89-2,93, 3,04-3,12, 3,92-3,95, 4,26-4,27, 4,96-5,02, 6,79-6,86, 7,13-7,17, 7,48-7,59, 7,87-7,89. Exemplo 166: Ácido 3-[2-[5-[4- (benzenossulfonamida)ciclohexil]pentóxi]fenil]propanoico
[0312]O mesmo procedimento indicado no Exemplo 11 foi conduzido usando, em vez do 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoato de propan-2-ila usado no Exemplo 11, o composto de éster produzido no Exemplo 165. Dessa maneira, produziu-se o composto do título com os valores de propriedade física dados abaixo. Tempo de retenção da HPLC (min): 1,20; RMN de 1H (CDCl3): δ 0,83-0,92, 1,07-1,83, 2,64-2,68, 2,92-2,96, 3,05-3,13, 3,93-3,96, 4,42-4,43, 6,80-6,88, 7,14-7,20, 7,48-7,59, 7,87-7,89.
[0313]Doravante, ilustrar-se-ão exemplos de experimentos biológicos. Os efeitos dos compostos da presente invenção foram confirmados por esses métodos experimentais. Exemplo de Experimento Biológico 1: Teste in vitro usando células de Schwann (Método de Teste) (1) Preparo de células de Schwann de rato
[0314]Um gânglio da raiz dorsal (abreviado doravante para "DRG") foi extirpado de um rato recém-nascido com 0 a 2 dias de idade em uma bancada de fluxo laminar e coletado em DMEM. Após a coleta, o tubo foi centrifugado a 400 g em temperatura ambiente durante 3 minutos, em seguida o sobrenadante foi descartado e adicionou-se uma solução de colagenase a 0,25%. A solução resultante foi incubada a 37° C durante 30 minutos para dispersar e separar o DRG extirpado e então foi centrifugada em temperatura ambiente a 400 g durante 3 minutos, em seguida o sobrenadante foi descartado, e então adicionaram-se Tripsina a 0,25%/EDTA e DNaseI. Após a incubação a 37° C durante 30 minutos, a tripsina foi inativada com DMEM suplementado com FBS a 10% (FBS a 10%- DMEM), e a centrifugação foi realizada em temperatura ambiente a 400 g durante 3 minutos. O sobrenadante foi descartado, em seguida adicionou-se FBS a 10%- DMEM ao resíduo para preparar uma suspensão celular, e então permitiu-se que essa suspensão celular atravessasse um filtro (diâmetro: 70 μm). O número de células na suspensão celular que atravessou o filtro foi contabilizado para preparar uma solução com uma concentração de 2,0 × 105 células/mL, e a suspensão foi semeada em uma placa negra-clara de 96 poços revestida com poli-D-lisina a uma quantidade de 100 μL/poço e então estaticamente cultivada em uma incubadora de CO2 em condições incluindo 5% de CO2, 95% de ar e 37° C. (2) Adição do composto
[0315]O meio de cultura na placa de cultura celular foi removido por sucção usando um aspirador, e então adicionou-se DMEM suplementado com 1% de FBS dialisado e 100 μmol/L de AMP cíclico de dibutirila. Subsequentemente, adicionou-se uma solução de um composto da presente invenção dissolvido em DMSO, e a solução resultante foi estaticamente cultivada em uma incubadora de CO2 em condições incluindo 5% de CO2, 95% de ar e temperatura de 37° C. A concentração final do composto da presente invenção em cada poço na placa de cultura celular foi ajustada para 0,1, 0,3, 1 ou 3 μmol/L. (3) Imunocoloração das células
[0316]Três dias após o tratamento com o composto, adicionou-se formaldeído a cada poço na placa de cultura celular, e reservou-se a placa de cultura celular em temperatura ambiente durante 30 minutos ou mais. O sobrenadante foi descartado, em seguida adicionou-se uma solução de 0,3% de triton X-100 a cada poço, e então reservou-se a placa de cultura celular em temperatura ambiente durante 20 minutos ou mais. O sobrenadante foi descartado, em seguida adicionaram-se 5 μg/mL de uma solução de anticorpos anti-glicoproteína associada à mielina (anticorpos anti-MAG) a cada poço, e então reservou-se a placa de cultura celular em temperatura ambiente durante 60 minutos ou mais a 4° C (faixa aceitável: 1° a 9° C) de um dia para o outro. Cada poço foi lavado com uma solução de 0,1% de triton X-100 por três vezes, em seguida adicionaram-se 10 μg/mL de solução anti-IgG de rato Alexa fluor 488 a cada poço, e então reservou-se a placa de cultura celular em temperatura ambiente durante 60 ou mais ou a 4° C de um dia para o outro. Cada poço foi lavado com uma solução de triton X-100 a 0,1% por quatro vezes, e em seguida adicionou-se 1 μg/mL de uma solução de Hoechst33342 a cada poço para tingir os núcleos. (Método de avaliação)
[0317]Calcularam-se a área Mag-positiva e o número de núcleos celulares em uma imagem fluorescente. Com relação a cada um de a área MAG-positiva e o número de núcleos celulares, determinou-se a soma total dos valores obtidos em 5 campos de visualização/poço. Os valores foram empregados como um valor para a área MAG-positiva e um valor para o número de núcleos celulares, respectivamente, em cada poço. Subsequentemente, calculou-se um valor determinado dividindo o valor para a área MAG-positiva em cada poço pelo valor para o número de núcleos celulares no poço (isto é, valor numérico MAG/núcleos celulares). A taxa de promoção da diferenciação de células de Schwann foi determinada para cada um dos veículos de acordo com as fórmulas a seguir. [Expressão 1]
Taxa de promoção da diferenciação de células de Schwann por veículo (%) = {(valor numérico MAG/núcleos celulares do composto da invenção) - A}/(B - A) × 100 A: Valor numérico MAG/núcleos celulares em uma placa não tratada B: Valor numérico MAG/núcleos celulares do veículo (Resultados)
[0318]As taxas de promoção da diferenciação de células de Schwann (% do veículo) para os veículos no caso em que cada um dos compostos da presente invenção foi adicionado a uma concentração de 0,3 ou 3 μmol/L são dadas abaixo. Com base nesses resultados, considerou-se que os compostos da presente invenção exibiram potente atividade protetora/reparadora dos nervos. Tabela 1 % de veículo % de veículo Nº do Nº do 0,3 Exemplo 0,3 μmol/L 3 μmol/L Exemplo 3 μmol/L μmol/L 10 86,2 593,4 37 170,6 914,9 11 113,7 248,1 39 211,3 322,6 12(1) 120,0 274,5 74(13) 79,9 184,2 12(5) 146,7 234,5 74(15) 204,5 428,1 12(6) 143,5 435,1 74(16) 212,0 300,5 12(7) 110,8 379,4 74(17) 85,6 252,4 12(8) 157,9 458,8 74(19) 187,0 270,0 12(11) 202,8 505,4 75 181,0 244,4 13(15) 219,1 325,8 77 115,1 255,6 13(16) 169,9 376,9 84 161,9 445,3 13(19) 142,1 598,0 93 107,7 373,7 26 195,5 438,6 103 198,7 353,9
28 187,8 628,2 112 255,0 503,7 32(1) 408,0 1007,4 139 208,6 541,0 32(2) 340,3 787,5 149 159,6 644,6 36 125,7 732,1 166 103,7 464,6 Exemplo de Experimento Biológico 2: Teste usando um modelo de rato induzido com estreptozotocina
[0319]A fim de avaliar o efeito terapêutico de cada um dos compostos da presente invenção sobre a neuropatia periférica diabética, conduziu-se um teste in vivo usando um modelo de estreptozotocina. (Método de Teste) (1) Produção do modelo
[0320]Um modelo foi produzido administrando intravenosamente estreptozotocina (abreviada doravante para "STZ") uma vez a uma quantidade de dose de 55 mg/kg a um rato. (2) Medição do limiar nociceptivo
[0321]O rato foi introduzido em uma gaiola de medição de acrílico clara uma ou mais vezes durante 10 minutos ou mais até que a administração de STZ tivesse início. Dessa maneira, o rato foi aclimatado ao ambiente de medição. Oito filamentos de von Frey respectivamente com pesos de 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g foram aplicados verticalmente a uma pata traseira do rato por sob um piso de tela metálica. Quando uma rápida reação de fuga ou esquiva foi observada, determinou-se que ocorreu uma reação positiva (isto é., "observou-se resposta"). Cada um dos compostos da presente invenção foi administrado por via oral uma vez ao dia por um período do dia 14 ao dia 28 após a administração de STZ, sendo que a quantidade de dose de cada um dos compostos foi de 0,03, 0,3 ou 3 mg/kg. Mediu-se o limiar nociceptivo 2 horas após a administração de cada um dos compostos da presente invenção nos momentos antes da administração de STZ, 14 dias após a administração de STZ (isto é, no dia do início da administração de cada um dos compostos da presente invenção), 21 dias após a administração de STZ (isto é, 7 dias após o início da administração do composto), 28 dias após a administração de STZ (isto é, 14 dias após o início da administração do composto) e 35 dias após a administração de STZ (isto é, 7 dias após o corte da administração do composto). (Método de avaliação)
[0322]O limiar nociceptivo foi medido pelo método cima-baixo de acordo com o método de Chaplan et al. (J Neurosci Methods. 1994; 53:55-63). A taxa de melhora no limiar nociceptivo foi calculada de acordo com a fórmula a seguir. [Expressão 2] Taxa de melhora no limiar nociceptivo (%) = (limiar nociceptivo em cada um dos dias transcorridos após a administração de STZ - B)/(A - B) × 100 A: Limite nociceptivo antes da administração de STZ B: Limite nociceptivo com 14 dias transcorridos após a administração de STZ (Resultados)
[0323]Os resultados dos limites nociceptivos e das taxas de melhora no limiar nociceptivo obtidos quando cada um dos compostos da presente invenção foi administrado a uma quantidade de dose de 0,3 mg/kg são dados na Fig. 1 e na Tabela 2, respectivamente. Com relação a todos os compostos, observou-se um potente efeito de alívio da dor na neuropatia periférica. Com relação ao composto do Exemplo 11, por exemplo, observou-se melhora no limiar nociceptivo desde 7 dias após o início da administração do composto, e esse efeito durou ainda por 7 dias após o corte da administração. Logo, foi confirmado um efeito de alívio da dor sustentado. Tabela 2 Nº do Taxa de melhora no limiar nociceptivo (%) Exemplo Após uma única 7 dias após o 14 dias após o 7 dias após o administração início da início da corte da inicial administração administração administração 11 -14,6 ± 6,37 26,6 ± 9,30 27,1 ± 8,39 41,1 ± 13,71 12(1) 6,2 ± 5,72 17,4 ± 17,19 44,6 ± 11,54 9,1 ± 13,37 13(15) -15,4 ± 14,26 15,9 ± 7,17 8,5 ± 11,50 7,1 ± 9,51 13(16) -6,0 ± 3,87 25,8 ± 5,28 29,6 ± 8,19 -7,8 ± 14,90 36 3,6 ± 7,07 57,1 ± 13,78 64,2 ± 13,02 57,4 ± 10,74 37 -11,9 ± 10,78 61,3 ± 16,58 78,9 ± 9,85 58,7 ± 19,84 74(13) 2,6 ± 1,69 28,3 ± 7,44 57,3 ± 17,63 76,3 ± 13,41 84 5,7 ± 2,48 35,0 ± 16,24 49,9 ± 11,50 58,8 ± 12,51 Exemplo de Experimento Biológico 3: Teste de medição dos metabólitos reativos
[0324]Um complexo de um metabólito reativo de cada um dos compostos da presente invenção e glutationa de amônio quaternário (QA-GSH) foi semiquantificado por LC/MS/MS (Soglia JR et al., Chem. Res. Toxicol. 19(3), 480- 490, 2006), e a quantidade de metabólito reativo dependente do NADPH foi medida.
[0325]A um tampão de fosfato a 100 mM (pH 7,4) (187,5 μL), adicionaram- se 20 mg/mL de microssomas hepáticos humanos (Xenotech) em uma quantidade de 12,5 μL (concentração final: 1 mg/ mL), 10 mmol/L de QA-GSH em uma quantidade de 25 μL (concentração final: 1 mmol/L) e 0,5 mmol/L de uma solução de cada um dos compostos da presente invenção (DMSO : acetonitrila : água = 5 : 38 : 57) em uma quantidade de 5 μL (concentração final do composto: 10 μmol/L). A solução resultante foi pré-incubada em um banho de água a 37° C durante 3 minutos, e então adicionaram-se 25 mmol/L de NADPH em uma quantidade de 20 μL (concentração final: 2 mmol/L) à solução para iniciar a reação. Após a reação ser realizada durante 1 hora, 500 μL de acetonitrila contendo IS foram misturados à solução de reação para terminar a reação. Um complexo de um metabólito reativo e
QA-GSH (isto é, um aduto de QA-GS) produzido na amostra terminada por reação foi analisado por LC/MS/MS. A medição também foi realizada sobre uma substância de padrão interno (IS) para o aduto de QA-GS.
[0326]Calculou-se a concentração do aduto de QA-GS de acordo com a fórmula a seguir. [Expressão 3] Concentração do aduto de QA-GS = (área de pico correspondente ao aduto de QA-GS)/(área de pico correspondente ao IS) ) × (concentração do IS) (Resultados)
[0327]A concentração de um aduto de QA-GS de cada um dos compostos da presente invenção foi baixa. Por exemplo, todas as concentrações dos adutos de QA-GS dos compostos dos Exemplos 11, 36, 37, 74(13), 84 e 149 foram de 200 nmol/L ou menos. Exemplo de Experimento Biológico 4: Teste Hand-1EST
[0328]A toxicidade de reprodução e desenvolvimento de cada um dos compostos da presente invenção foi medida por POCA® Hand1-EST (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) empregando, como medidas, o número de células vivas e a eficiência de diferenciação no processo de diferenciação de uma célula ES murídea para um músculo cardíaco (Le Coz F et al., J. Toxicol., 40(2):251-61, 2015).
[0329]Preparou-se uma solução de 1.000 mg/mL de cada um dos compostos da presente invenção em DMSO. A solução de 1.000 mg/mL de cada um dos compostos da presente invenção em DMSO foi diluída com um meio de cultura de diferenciação do músculo cardíaco para preparar uma solução de 1.000 μg/mL do composto (concentração final de DMSO: 0,1%). A solução foi diluída três vezes em sequência com um meio de cultura de diferenciação do músculo cardíaco (concentração final de DMSO: 0,1%) enquanto confirmava-se a presença ou ausência de precipitados a olho nu, e uma concentração à qual não observou-se nenhum precipitado foi registrada como solubilidade máxima.
[0330]Células Hand1-ES congeladas (células ES murídeas, cada uma das quais fora transfectada com uma região promotora para um gene Hand1 marcador de diferenciação do músculo cardíaco e um gene da luciferase localizado a jusante da região promotora usando pGL4.17 como vetor) foram suspensas em um meio de cultura de manutenção do estado não diferenciado, e a solução resultante foi semeada em um prato de 60 mm revestido com gelatina e então cultivada durante 2 a 3 dias. Depois de realizar o cultivo durante 2 a 3 dias, as células Hand1-ES tratadas com tripsina foram subcultivadas a uma concentração de 2 × 106 células/5 mL em um prato de 60 mm revestido com gelatina e então cultivadas de um dia para o outro. Subsequentemente, as células Hand1-ES tratadas com tripsina foram suspensas em um meio de cultura de diferenciação do músculo cardíaco, e a solução resultante foi semeada em uma placa de 96 poços com fundo em forma de U PrimeSurface® a uma concentração de 750 células/50 μL/poço e foi então cultivada durante 2 horas. Após 2 horas, adicionaram-se 50 μL de um meio de cultura de diferenciação do músculo cardíaco contendo cada um dos compostos da presente invenção ou uma substância de controle positivo 5-FU (concentração final do composto da presente invenção: 1.000, 333, 111, 37,0, 12,3, 4,12 e 1,37 μg/mL; concentração final de 5-FU: 1, 0,333, 0,111, 0,0370, 0,0123, 0,00412 e 0,00137 μg/mL; concentração final de DMSO: 0,1%) durante 5 dias. Depois de expor os compostos da presente invenção ou 5-FU às células durante 5 dias, a fim de determinar o número de células vivas, adicionou-se CellTiter-Fluor® (Promega), e a fluorescência a um comprimento de onda de excitação Ex de 390 nm e um comprimento de onda fluorescente Em de 505 nm foi medida usando um leitor de placas SpectraMax M5e (Molecular Devices). Além disso, a fim de determinar a eficiência de diferenciação, adicionou-se Steady-Glo® (Promega), e a fluorescência foi medida usando um leitor de placas SpectraMax M5e. A solubilidade máxima, a concentração à qual o número de células vivas foi inibido em 50% e a concentração à qual a eficiência de diferenciação foi inibida em 50%, que foram determinadas acima, foram introduzidas em um software de análise especial POCA Hand1-EST Analysis Software para determinar o risco teratogênico. Os critérios para determinação foram os seguintes: baixo risco: a probabilidade foi inferior a 0,52; alto risco: a probabilidade foi de 0,52 ou mais (Nagahori et al., Toxicology Letters 259, 44-51). (Resultados)
[0331]Entre os compostos da presente invenção, cada um dos compostos dos Exemplos 84, 86 e 87 exibiu uma probabilidade inferior a 0,52, e, portanto, considera-se que esses compostos têm baixo risco teratogênico. [Exemplos de Fórmula] Exemplo de Fórmula 1
[0332]Os componentes dados abaixo são misturados da maneira convencional e a mistura é processada em comprimidos. Dessa maneira, 10.000 comprimidos, cada um contendo 10 mg do componente ativo por comprimido, são produzidos.  Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico: 100 g  Carboximetil celulose potássio: 20 g  Estearato de magnésio: 10 g  Celulose microcristalina: 870 g Exemplo de Fórmula 2
[0333]Os componentes dados abaixo são misturados da maneira convencional, em seguida a mistura é filtrada através de um filtro de poeira, então o filtrado é embalado em ampolas a um volume de 5 ml por ampola, e as ampolas são termicamente esterilizadas com uma autoclave. Dessa maneira, 10.000 ampolas, cada uma contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 20 mg/ampola, são produzidas.  Ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico: 200 g  Manitol: 20 g  Água destilada: 50 L Aplicabilidade Industrial
[0334]O composto da presente invenção possui uma potente atividade protetora e/ou reparadora dos nervos e, portanto, é útil na prevenção e/ou tratamento de doenças associadas a neuropatias.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral (I): [Fórmula 1] [em que: R1 representa (1) -R11-COOR12, (2) -R13-CONR14R15, (3) -R17-CN, (4) -R18- CONHS(O)2-R19, (5) -R20-CycD, ou [Fórmula 2] (em que: o anel 1 representa um anel heterocíclico saturado monocíclico contendo nitrogênio com 3 a 6 membros; R101 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-4, ou (3) um grupo haloalquila C1-4; e n representa um número inteiro de 0 a 3, sendo que, quando n é 2 ou mais, vários R101s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros); cada um de R11, R13, R16, R17, R18 e R20 representa independentemente (1) um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (2) um grupo alquenileno C2-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou (3) um grupo alquinileno C2-6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, sendo que, quando o grupo alquileno, o grupo alquenileno ou o grupo alquinileno é uma cadeia ramificada, dois grupos alquila C1-2 ramificados oriundos de um mesmo átomo de carbono podem, juntos, formar um anel carbocíclico saturado C3-5; cada um de R12, R14, R15 e R19 representa independentemente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-4 ou (3) um grupo haloalquila C1-4; CycD representa triazol ou tetrazol; R2 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-4, ou (3) um grupo haloalquila C1-4, e p representa um número inteiro de 0 a 3, sendo que, quando p é 2 ou mais, vários R2s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; X representa (1) CH2 ou (2) um átomo de oxigênio; L1 representa (1) um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (2) um grupo alquenileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, (3) um grupo alquinileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 4 RL1as, ou (4) (um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as); RL1a representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo oxo, ou (4) um grupo alquila C1-2, em que: quando há ao menos dois RL1as, vários RL1as podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; e, quando cada um de dois RL1as ligados a um único átomo de carbono é um grupo alquila C1-2, o grupo alquila C1-2 pode formar um anel carbocíclico saturado C3-5 junto com o átomo de carbono ao qual o grupo alquila C1-2 se liga; [Fórmula 3]
representa uma ligação simples, uma ligação dupla ou uma ligação tripla;
R3 representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) um átomo de halogênio, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-2, ou (5) um grupo metilideno, e q representa um número inteiro de 0 a 2, em que: quando [Fórmula 4]
é uma ligação simples e q é 2, vários R3s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; e, quando ao menos um dos R3s é um grupo metila, o grupo metila pode formar um ciclopropano junto com um átomo de carbono no L1 adjacente; CycA representa (1) um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C5-10 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros; R4 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo hidroxila, (3) um grupo alquila C1-4, (4) um grupo haloalquila C1-4, (5) um grupo alcóxi C1-4, (6) um grupo haloalcóxi C1-4, (7) um grupo ciano, ou (8) um -SO2-grupo alquila C1-2, e r representa um número inteiro de 0 a 6, sendo que, quando r é 2 ou mais, vários R4s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros; L2 representa -R31-L3-R32-; L3 representa (1) -NR201-S(O)-, (2) -NR202-S(O)2-, (3) -NR203-C(O)-, (4) - CR204(OH)-, (5) -NR205-, (6) -S(O)- ou (7) -S(O)2-; cada um de R201, R202, R203, R204 e R205 representa independentemente (1) um átomo hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-4 ou (3) um grupo haloalquila C1-4, em que o grupo alquila ou o grupo haloalquila podem ser substituídos com (1) um grupo hidroxila, (2) um grupo oxo, (3) um anel carbocíclico monocíclico C3-6 ou (4) um anel heterocíclico monocíclico com 3 a 6 membros; cada um de R31 e R32 representa independentemente (1) uma ligação ou (2) um grupo alquileno C1-3 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente dentre o grupo composto por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo oxo;
CycB representa (1) um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico C5-10 ou (2) um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 membros; e R5 representa (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6, (3) um grupo alquenila C2-6, (4) um grupo alquinila C2-6, (5) um grupo haloalquila C1-6, (6) um grupo C2-6 haloalquenila, (7) um grupo haloalquinila C2-6, (8) um grupo alcóxi C1-6, ou (9) um grupo haloalcóxi C1-6, e t representa um número inteiro de 0 a 6, sendo que, quando t é 2 ou mais, vários R5s podem ser iguais ou diferentes uns dos outros], ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula geral (I), o grupo: [Fórmula 5] representa (1) =CH-(um grupo alquileno C2-6 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-, (2) -(um grupo alquileno C3-7 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)- ou (3) -(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-O-(um grupo alquileno C1-3 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as)-, (em (1) a (3), RL1a possui o mesmo significado mencionado na reivindicação 1).
3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -R11-COOR12.
4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é (1) -NR202-S(O)2- ou (2) -CR204(OH)-CH2-.
5. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que CycA é um anel carbocíclico monocíclico C5-6.
6. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que CycB é um anel carbocíclico monocíclico C5-6.
7. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a fórmula geral (I) é a fórmula geral (I-1): [Fórmula 6] [em que: R11-1 representa um grupo alquileno C2-4; L1-1 representa um grupo alquileno C3-4 linear que pode ser substituído com 1 a 2 RL1as; cada um de CycA1 e CycB1 representa independentemente um anel carbocíclico monocíclico C5-6; L2-1 representa (1) -NH-S(O)2- ou (2) -CH(OH)-CH2-; e os demais símbolos têm os mesmos significados mencionados na reivindicação 1].
8. Composto ou sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que X é um átomo de oxigênio.
9. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser: (1) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico,
(2) ácido 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico, (3) ácido 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3- hidroxipentóxi]fenil]propanoico, (4) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico, (5) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ciclopentilsulfonilamino)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]propanoico, (6) ácido 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)-2-metilfenil]-3-hidroxipent- 4-enóxi]fenil]propanoico, (7) ácido 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3-hidroxipent-4- enóxi]fenil]butanoico, (8) ácido 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-2-hidroxibut-3- enóxi]fenil]propanoico, (9) ácido (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5- enil]fenil]propanoico, (10) ácido (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-hidroxihex-5- enil]fenil]propanoico, (11) ácido 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pent-4- enóxi]fenil]propanoico, (12) ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (13) ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1R)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (14) ácido 3-[2-[(3S)-3-hidróxi-5-[3-[(1S)-1-hidróxi-2- feniletil]fenil]pentóxi]fenil]propanoico, (15) ácido 3-[2-[2-[2-[3- (benzenossulfonamida)fenil]etóxi]etóxi]fenil]propanoico,
(16) ácido 3-[2-[6-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-4-oxohexil]fenil]propanoico, ou (17) ácido 3-[2-[5-[3-(benzenossulfonamida)fenil]-3,3- difluorpentóxi]fenil]propanoico, ou um sal desses.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender o composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1.
11. Agente para promoção da diferenciação de células de Schwann CARACTERIZADO por compreender o composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1.
12. Agente profiláctico e/ou terapêutico contra uma neuropatia CARACTERIZADO por compreender o composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1.
13. Agente, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a neuropatia é neuropatia periférica.
14. Agente, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a neuropatia periférica é polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Guillain-Barré, periarterite nodosa, vasculite alérgica, neuropatia periférica diabética, neuropatia por aprisionamento, neuropatia periférica associada à administração de um fármaco quimioterápico, ou neuropatia periférica associada à doença de Charcot-Marie-Tooth.
15. Método para prevenir e/ou tratar uma neuropatia, o método sendo CARACTERIZADO por compreender administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 a um mamífero.
16. Composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser usado na prevenção e/ou tratamento de uma neuropatia.
17. Uso do composto representado pela fórmula geral (I) ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO por se dar para produzir um agente profiláctico e/ou terapêutico contra uma neuropatia.
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