CN112513011B - 苯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)(式中，全部的符号如说明书记载)所示的化合物或其盐，其具有强力的神经保护和/或修复作用，因此可用作：神经病(例如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林巴利综合征、结节性动脉周围炎、过敏性血管炎、糖尿病性周围神经病、嵌压性神经病(entrapment neuropathy)、与施用化疗药物相关的周围神经病、或与腓骨肌萎缩症相关的周围神经病等)的治疗剂。[化学式1]

Description

苯衍生物
技术领域
本发明涉及下述通式(I)
[化学式1]
Figure GDA0003880123920000011
(式中，全部的符号表示与后述相同的含义)所示的化合物或其盐(以下，有时简称为本发明化合物)。
背景技术
神经系统大致分为中枢神经系统和周围神经系统，尤其是周围神经系统，其与脑和脊髓以及身体末梢连接，负责神经传递。周围神经系统，可分为体性神经系统(脑脊髓神经系统)和自主神经系统。此外，体性神经系统分为脑神经和脊髓神经。此外，在对体神经系统进行功能分类时，对于将由感觉受体产生的神经信号(兴奋)传递到中枢神经的，分类为传入或感觉神经纤维，而对于将来自大脑和脊髓的神经信号传递到肌肉和腺体等效应器的，则分类为传出或运动神经纤维。就脑神经而言，已知从大脑发出的12对周围神经，其中一些包含感觉神经，其中一些包含运动神经，其中一些包含混合神经纤维。第1～第12神经对分别称为：嗅神经、视神经、动眼神经、滑车神经、三叉神经、外展神经、面神经、听神经、舌咽神经、迷走神经、脊髓副神经和舌下神经。其中，已知由感觉神经或混合神经纤维组成的神经为：嗅神经、视神经、三叉神经、面神经、听神经、舌咽神经和迷走神经。就脊髓神经而言，已知从脊髓发出的31对左右的周围神经，已知其为：8对颈神经、12对胸神经、5对腰神经、5对骶神经和1对尾神经。脊髓神经全部由混合神经纤维构成，包含到达皮肤等的感觉纤维(后根)和到达骨骼肌的运动纤维(前根)。
感觉神经纤维，即感觉神经，负责下述功能：将视觉感受器、听觉感受器、嗅觉感受器、味觉感受器和皮肤等的感觉受体接受的光、声音、温度、接触等的刺激正确地传递至中枢神经系统。传递至中枢神经系统的神经信号，最终传递至大脑皮层的各感觉野，例如，视觉野、听觉野等，正常识别感觉。然而，这些感觉神经，会因例如病毒感染、肿瘤、癌症、糖尿病、缺血、外伤、压迫、药物、放射疗法等，侵入轴突、髓鞘、施万细胞等，引起细胞死亡、脱髓鞘等各种神经病变。其结果，受损的感觉神经无法进行正确的神经传递，因此发生例如听力损伤、神经病(neuropathy)性疼痛等的疾病。除此之外，不仅是特定的感觉神经，包含感觉神经的各种周围神经有时也会因例如代谢疾病、自身免疫疾病等的疾病、外伤、药物中毒等的原因而发生同时受损的周围神经病(peripheral neuropathy)。该疾病可能会损伤一条神经、分开区域的两条以上的神经或同时损伤多条神经。其症状包括：末梢部位的刺痛、麻木、灼热感、关节本体感觉降低、振动感降低、疼痛(包括神经病性疼痛)、异常感觉、发冷或灼烧等，其极为复杂并且多样。
然而，由于上述周围神经系统疾病是致病机制未知或对神经有物理损伤的疾病，因此主要出于改善症状等目的而进行对症疗法，基本上不存在提供对受损神经系统进行直接作用的根本治疗并且在临床上有用的药剂。
发明内容
发明所解决的技术问题
本发明的问题在于，提供具有神经保护和/或修复作用的化合物。
解决问题的技术手段
本发明人等，为了解决所述问题而深入研究的结果，发现了以下表示的通式(I)表示的化合物具有强力的神经保护和/或修复作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
1、一种化合物或其盐，其由通式(I)表示，
[化学式2]
Figure GDA0003880123920000031
式中，R1表示(1)-R11-COOR12、(2)-R13-CONR14R15、(3)-R17-CN、(4)-R18-CONHS(O)2-R19、(5)-R20-CycD或(6)下述化学式3表示的基团，
[化学式3]
Figure GDA0003880123920000032
化学式3表示的基团中，ring1表示3～6元的含氮单环式饱和杂环，R101表示(1)卤素原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，n表示0～3的整数，当n为2以上时，多个R101可以相同，也可以不同，
R11、R13、R16、R17、R18和R20分别独立地表示(1)任选取代有1～3个卤素原子的C1～6亚烷基、(2)任选取代有1～3个卤素原子的C2～6亚烯基或(3)任选取代有1～3个卤素原子的C2～6亚炔基，在基团中的亚烷基、亚烯基或亚炔基为支化链的情况下，从同一碳原子分支的2个C1～2烷基任选一起形成C3～5的饱和碳环，
R12、R14、R15和R19分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，
CycD表示三唑或四唑，
R2表示(1)卤素原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，p表示0～3的整数，当p为2以上时，多个R2可以分别相同，也可以分别不同，
X表示(1)CH2或(2)氧原子，
L1表示(1)任选取代有1～4个RL1a的直链C3～7亚烷基、(2)任选取代有1～4个RL1a的直链C3～7亚烯基、(3)任选取代有1～4个RL1a的直链C3～7亚炔基或(4)(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)，
RL1a表示(1)卤素原子、(2)羟基、(3)氧代基或(4)C1～2烷基，当RL1a为两个以上时，多个RL1a可以相同，也可以不同，并且，当与同一碳原子键合的2个RL1a分别为C1～2烷基时，该C1～2烷基可以与其所键合的碳原子一起形成C3～5的饱和碳环，
[化学式4]
------
表示单键、双键或三键，
R3表示(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)羟基、(4)C1～2烷基或(5)亚甲基，q表示0～2的整数，
[化学式5]
在------
为单键并且q为2的情况下，多个R3可以相同，也可以不同，并且，在至少一个R3为甲基的情况下，可以与相邻的L1中的碳原子一起形成环丙烷，
CycA表示(1)C5～10单环式或双环式碳环或(2)5～10元的单环式或双环式杂环，
R4表示(1)卤素原子、(2)羟基、(3)C1～4烷基、(4)C1～4卤代烷基、(5)C1～4烷氧基、(6)C1～4卤代烷氧基、(7)氰基或(8)-SO2-C1～2烷基，r表示0～6的整数，当r为2以上时，多个R4可以分别相同，也可以分别不同，
L2表示-R31-L3-R32-，
L3表示(1)-NR201-S(O)-、(2)-NR202-S(O)2-、(3)-NR203-C(O)-、(4)-CR204(OH)-、(5)-NR205-、(6)-S(O)-或(7)-S(O)2-，
R201、R202、R203、R204和R205分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，基团中，烷基或卤代烷基任选取代有(1)羟基、(2)氧代基、(3)C3～6单环式碳环或(4)3～6元的单环式杂环，
R31和R32分别独立地表示(1)结合臂或(2)任选取代有选自卤素原子、羟基和氧代基中的1～3个取代基的C1～3亚烷基，
CycB表示(1)C5～10单环式或双环式碳环或(2)5～10元的单环式或双环式杂环，
R5表示(1)卤素原子、(2)C1～6烷基、(3)C2～6烯基、(4)C2～6炔基、(5)C1～6卤代烷基、(6)C2～6卤代烯基、(7)C2～6卤代炔基、(8)C1～6烷氧基或(9)C1～6卤代烷氧基，t表示0～6的整数，当t为2以上时，多个R5可以分别相同，也可以分别不同。
2、根据所述项1所述的化合物或其盐，其中，
在通式(I)中，
[化学式6]
Figure GDA0003880123920000051
为(1)＝CH-(任选取代有1～2个RL1a的直链C2～6亚烷基)-、(2)-(任选取代有1～2个RL1a的直链C3～7亚烷基)-或(3)-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-，在(1)～(3)中，RL1a表示与所述项1相同的含义。
3、根据所述项1或2所述的化合物或其盐，其中，
R1为-R11-COOR12。
4、根据所述项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
L2为(1)-NR202-S(O)2-或(2)-CR204(OH)-CH2-。
5、根据所述项1～4中任一项所述的化合物或其盐，其中，
CycA为C5～6单环式碳环。
6、根据所述项1～5中任一项所述的化合物或其盐，其中，
CycB为C5～6单环式碳环。
7、根据所述项1～6中任一项所述的化合物或其盐，其中，
通式(I)为通式(I-1)，
[化学式7]
Figure GDA0003880123920000061
式中，R11-1表示C2～4亚烷基，L1-1表示任选取代有1～2个RL1a的直链C3～4亚烷基，CycA1和CycB1分别独立地表示C5～6单环式碳环，L2-1表示(1)-NH-S(O)2-或(2)-CH(OH)-CH2-，其它符号表示与所述项1相同的含义。
8、根据所述项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，
X为氧原子。
9、根据所述项1所述的化合物或其盐，其为：
(1)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(2)3-[2-[(3S)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸、
(3)3-[2-[(3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸、
(4)3-[2-[(E,3R)-5-[4-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(5)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(环戊基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(6)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(7)4-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丁酸、
(8)3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基丁-3-烯氧基]苯基]丙酸、
(9)(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸、
(10)(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸、
(11)3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(12)3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(13)3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(14)3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(15)3-[2-[2-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯基]乙氧基]乙氧基]苯基]丙酸、
(16)3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-氧己基]苯基]丙酸、
(17)3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3,3-二氟戊氧基]苯基]丙酸、或
它们的盐。
10、一种药物组合物，其含有所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。
11、一种施万细胞分化促进剂，其含有所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。
12、一种预防和/或治疗神经病的药剂，其含有所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。
13、根据所述项12所述的药剂，其中，
神经病是周围神经病。
14、根据所述项13所述的药剂，其中，
周围神经病为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林巴利综合征、结节性动脉周围炎、过敏性血管炎、糖尿病性周围神经病、嵌压性神经病(Entr apment neuropathy)、与给药化疗药物相关的周围神经病或与腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)相关的周围神经病。
15、一种预防和/或治疗神经病的方法，其中，
向哺乳动物施用有效量的所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。
16、根据所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗神经病。
17、所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐在制造预防和/或治疗神经病的药剂中的用途。
18、一种用于神经保护和/或修复的药物组合物，其含有所述项1所述的通式(I)表示的化合物或其盐。
19、根据所述项18所述的药物组合物，其中，
神经保护和/或修复是通过神经胶质细胞(例如小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、外壳细胞、施万细胞、卫星细胞等)进行的神经保护和/或修复。
20、根据所述项19所述的药物组合物，其中，
胶质细胞介导的神经保护和/或修复是施万细胞的髓鞘化促进带来的神经保护和/或修复。
发明效果
本发明化合物具有强力的神经保护和/或修复作用，因此可用于神经病，例如周围神经病的治疗。
附图说明
图1表示在链脲佐菌素模型中以0.3mg/kg的给药量施用实施例11、36、37和84的化合物时的伤害感受阈值(纵轴表示伤害感受阈值，横轴表示链脲佐菌素给药后的经过天数)。
具体实施方式
以下，对于本发明详细地进行说明。
本发明中，3～6元的含氮单环式饱和杂环是指，至少含有1个以上的氮原子的单环式饱和杂环，例如，可举出：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢噁二唑(噁二唑啉)、四氢噁嗪、四氢噁二嗪、四氢噻二唑(噻二唑啉)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉。
本发明中，卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。
本发明中，C1～4烷基包含直链状或支链状的C1～4烷基，例如，可举出：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明中，C1～4卤代烷基是指，直链状或支链状的C1～4烷基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出：氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基或4-溴丁基。
本发明中，C1～6亚烷基包含直链状或支链状的C1～6亚烷基，例如，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或它们的异构体。
本发明中，C2～6亚烯基包含直链状或支链状的C2～6亚烯基，例如，可举出亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基或它们的异构体。
本发明中，C2～6亚炔基包含直链状或支链状的C2～6亚炔基，例如，可举出亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基或它们的异构体。
本发明中，作为直链C3～7亚烷基，例如可举出亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基。
本发明中，作为直链C3～7亚烯基，例如可举出亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基或它们的异构体。
本发明中，作为直链C3～7亚炔基，例如可举出亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基或它们的异构体。
本发明中，C1～2烷基是指甲基或乙基。
本发明中，C3～5的饱和碳环，例如，可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷。
本发明中，C5～10单环式或双环式碳环，例如，可举出环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、戊搭烯、全氢戊搭烯、奥苷菊环、全氢奥苷菊环、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢萘、四氢萘、全氢萘。
本发明中，5～10元的单环式或双环式杂环是指，包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或双环式杂环，例如，可举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂
Figure GDA0003880123920000091
、二氮杂/>
Figure GDA0003880123920000092
、呋喃、吡喃、噁庚因、噻吩、噻喃、硫杂/>
Figure GDA0003880123920000093
、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噁氮杂/>
Figure GDA0003880123920000094
、噁二氮杂/>
Figure GDA0003880123920000095
、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂/>
Figure GDA0003880123920000096
、硫二氮杂/>
Figure GDA0003880123920000097
、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫杂萘、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、四氢吡咯、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂/>
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、四氢氮杂/>
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、全氢氮杂/>
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、二氢二氮杂/>
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、四氢二氮杂/>
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、全氢二氮杂/>
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、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噁庚因、四氢噁庚因、全氢噁庚因、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂/>
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、四氢硫杂/>
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、全氢硫杂/>
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、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑啉)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噁氮杂/>
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、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、二氧杂茚满、苯并二噁烷、色满、苯并二硫戊环、苯并二噻烷。
本发明中，C1～4烷氧基包含直链状或支链状的C1～4烷氧基，例如，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
本发明中，C1～4卤代烷氧基是指，直链状或支链状的C1～4烷氧基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、1-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1-氯丁氧基。
本发明中，C3～6单环式碳环是指，例如，可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯。
本发明中，3～6元的单环式杂环是指，包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的3～6元的单环式杂环，例如，可举出吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯啉、四氢吡咯、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环硫乙烷、硫杂环丁烷、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑啉)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑啉)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷。
本发明中，5～6元单环式杂环是指，包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～6元的单环式杂环，例如，可举出吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、四氢吡咯、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑啉)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑啉)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷。
本发明中，5～6元单环式芳香族杂环是指，包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～6元的单环式芳香族杂环，例如，可举出吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑。
本发明中，C1～3亚烷基包含直链状或支链状的C1～3亚烷基，例如，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基或它们的异构体。
本发明中，C1～6烷基包含直链状或支链状的C1～6烷基，例如，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或它们的异构体。
本发明中，C2～6烯基包含直链状或支链状的C2～6烯基，例如，可举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或它们的异构体。
本发明中，C2～6炔基包含直链状或支链状的C2～6炔基，例如，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或它们的异构体。
本发明中，C1～6卤代烷基包含直链状或支链状的C1～6烷基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基、4-溴丁基、1-氟戊烷、2-氯己烷。
本发明中，C2～6卤代烯基是指，直链状或支链状的C2～6烯基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、五氟乙烯基、1-氟丙烯基、2-氯丙烯基、3-氟丙烯基、3-氯丙烯基、4,4,4-三氟丁烯基、4-溴丁烯基、1-氟戊烯基、2-氯己烯基。
本发明中，C2～6卤代炔基是指，直链状或支链状的C2～6炔基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出1-氟乙炔基、2-氟乙炔基、2-氯乙炔基、五氟乙炔基、1-氟丙炔基、2-氯丙炔基、3-氟丙炔基、3-氯丙炔基、4,4,4-三氟丁炔基、4-溴丁炔基、1-氟戊炔基、2-氯己炔基。
本发明中，C1～6烷氧基包含直链状或支链状的C1～6烷氧基，例如，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基。
本发明中，C1～6卤代烷氧基是指，直链状或支链状的C1～6烷氧基上取代有1个以上的卤素原子的基团，例如，可举出三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、1-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1-氯丁氧基、2-氟戊氧基、3-氯己氧基。
本发明中，作为直链C2～6亚烷基，例如，可举出亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。
本发明中，作为直链C3～7亚烷基，例如，可举出亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
本发明中，作为直链C1～3亚烷基，例如，可举出亚甲基、亚乙基、亚丙基。
本发明中，C5～6单环式碳环，例如，可举出环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯。
本发明中，C2～4亚烷基包含直链状或支链状的C2～4亚烷基，例如，可举出亚乙基、亚丙基、亚丁基或它们的异构体。
本发明中，C3～4亚烷基包含直链状或支链状的C3～4亚烷基，例如，可举出亚丙基、亚丁基或它们的异构体。
本发明中，
[化学式8]
------
是指单键、双键或三键，在双键的情况下，包含顺式体或反式体。
本发明中，L3的键合方向没有限定，例如，在L3为-NR202-S(O)2-的情况下，L2可以为-R31-NR202-S(O)2-R32或-R31-S(O)2-NR202-R32。
本发明中，就烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基和烷氧基而言，如果没有特别说明，则包含直链或支链的基团。
本发明中，当R3为亚甲基时，作为通式(I)中的部分结构的式
[化学式9]
Figure GDA0003880123920000131
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]是指下述结构
[化学式10]
Figure GDA0003880123920000132
本发明化合物为，CycA-苯环间的原子数为5以上的下述通式(I)中表示的化合物或其盐。
[化学式11]
Figure GDA0003880123920000141
本发明中，作为R1，优选为-R11-COOR12，更优选为-R11-COOH。此外，作为R11，分别优选为任选取代有1～3个卤素原子的C1～6亚烷基，更优选为任选取代有1～3个卤素原子的C2～4亚烷基。
本发明中，R1为
[化学式12]
Figure GDA0003880123920000142
时，作为ring1，更优选为6元的含氮单环式饱和杂环，进一步优选为吗啉。
本发明中，R101优选为氢原子。
本发明中，作为R11、R13、R16、R17、R18和R20，分别优选为任选取代有1～3个卤素原子的C1～6亚烷基，更优选为任选取代有1～3个卤素原子的C2～4亚烷基。
本发明中，作为R12、R14、R15和R19，分别优选为氢原子。
本发明中，作为R2，优选为卤素原子或C1～4烷基。
本发明中，作为X，优选为氧原子。
本发明中，作为L1，优选为(1)任选取代有1～4个RL1a的直链C3～7亚烷基或(2)(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)，更优选为任选取代有1～4个RL1a的直链C3～7亚烷基。
本发明中，作为
[化学式13]
------
优选为单键或双键。
本发明中，作为
[化学式14]
Figure GDA0003880123920000151
优选为(1)＝CH-(任选取代有1～3个RL1a的直链C2～6亚烷基)-、(2)-(任选取代有1～3个RL1a的直链C3～7亚烷基)-或(3)-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-(在(1)～(3)中RL1a表示与上述相同的含义)，
更优选为(1)＝CH-(任选取代有1～3个RL1a的直链C2～6亚烷基)-或(2)-(任选取代有1～3个RL1a的直链C3～7亚烷基)-((1)～(2)中RL1a表示与上述相同的含义)，
进一步优选为(1)＝CH-(任选取代有1～3个RL1a的直链C3亚烷基)-或(2)-(任选取代有1～3个RL1a的直链C4亚烷基)-((1)～(2)中RL1a表示与上述相同的含义)。
本发明中，作为RL1a，优选为羟基、卤素原子或羰基，更优选为羟基。
本发明中，作为R3，优选为氢原子。
本发明中，作为CycA，优选为(1)C5～6单环式碳环或(2)5～10元的单环式或双环式杂环，进一步优选为苯或5～6元单环式芳香族杂环。
本发明中，作为CycA，优选为苯、环己烷、吡啶、噻唑、异吲哚啉或四氢喹啉，更优选为苯、异吲哚啉或四氢喹啉，进一步优选为苯。
本发明中，作为R4，优选为卤素原子、C1～4烷基或C1～4卤代烷基，更优选为卤素原子、甲基或三卤代甲基。
本发明中，作为L3，优选为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)。
本发明中，作为L2，优选为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-。
本发明中，作为R201、R202、R203、R204和R205，分别优选为氢原子、C1～4烷基、取代有羟基的C1～4烷基、取代有C3～6单环式碳环的C1～4烷基或取代有3～6元的单环式杂环的C1～4烷基，更优选为氢原子。其中，作为取代有C3～6单环式碳环的C1～4烷基，优选为取代有环丙烷或苯的C1～4烷基，作为取代有3～6元的单环式杂环的C1～4烷基，优选为取代有氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的C1～4烷基。
本发明中，作为R31，优选为结合臂或C1～3亚烷基，更优选为结合臂。
本发明中，作为R32，优选为结合臂或C1～3亚烷基，更优选为C1～3亚烷基。
本发明中，作为CycB，优选为(1)C5～6单环式碳环或(2)5～6元单环式杂环，进一步优选为苯或5～6元单环式芳香族杂环。
本发明中，作为CycB，优选为环戊烷、苯、环己烷、噻吩、吡啶或苯并呋喃，更优选为苯。
本发明中，作为R5，优选为卤素原子、C1～4烷基、C1～4卤代烷基或C1～4烷氧基，更优选为卤素原子、C1～4烷基、三卤代甲基或C1～4烷氧基。
本发明中，作为r和t，分别优选为0～3的整数，进一步优选为0～2的整数。
本发明中，作为通式(I)中的部分结构的
[化学式15]
Figure GDA0003880123920000161
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]的结构，优选为
[化学式16]
Figure GDA0003880123920000171
更优选为
[化学式17]
Figure GDA0003880123920000172
本发明中，作为通式(I)中的部分结构的式
[化学式18]
Figure GDA0003880123920000173
/>
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]，优选为
[化学式19]
Figure GDA0003880123920000181
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]。
本发明中，作为通式(I)中的部分结构的式
[化学式20]
Figure GDA0003880123920000182
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]，优选为
[化学式21]
Figure GDA0003880123920000183
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]。
本发明中，作为通式(I)的方案，可举出通式(I-i)
[化学式22]
Figure GDA0003880123920000184
[式中，L1-i表示(1)任选取代有1～3个RL1a的直链C2～4亚烷基或(2)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)，其它符号表示与上述相同的含义]。
本发明中，作为通式(I-i)的一个方案，可举出通式(I-ii)
[化学式23]
Figure GDA0003880123920000191
[式中，L1-ii表示任选取代有1～3个RL1a的直链C2～4亚烷基，其它符号表示与上述相同的含义]，
通式(I-iii)
[化学式24]
Figure GDA0003880123920000192
[式中，L1-iii表示(1)任选取代有1～3个RL1a的直链C2～4亚烷基或(2)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)，其它符号表示与上述相同的含义]或
通式(I-iv)
[化学式25]
Figure GDA0003880123920000201
[式中，L1-iv表示任选取代有1～3个RL1a的直链C2～4亚烷基，其它符号表示与上述相同的含义]。
作为通式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)所示的化合物或其盐的一个方案，可举出：
(1)R11为C2～4亚烷基，
(2)X为氧原子，
(3)RL1a为羟基，
(4)CycA为(i)C5～6单环式碳环或5～10元的单环式或双环式杂环、(ii)苯或5～6元单环式芳香族杂环、(iii)C5～6单环式碳环或(iv)苯、环己烷、吡啶、噻唑、异吲哚啉或四氢喹啉，
(5)CycB为(i)C5～6单环式碳环或5～6元单环式杂环、(ii)苯或5～6元单环式芳香族杂环、(iii)C5～6单环式碳环或(iv)环戊烷、苯、环己烷、噻吩、吡啶或苯并呋喃，
(6)L2为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-，或
(7)R11、X、RL1a、CycA、CycB和L2以外的符号为上述基团(例如，作为“优选”，“更优选”或“进一步优选”的基团)，
(8)作为所述(1)～(7)所述的定义的二者以上的组合的化合物或其盐。
本发明中，作为通式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)或(I-iv)所示的化合物或其盐，优选为：
(1)X为氧原子，L2为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-的化合物或其盐，
(2)X为氧原子，L2为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-，CycA和CycB为C5～6单环式碳环的化合物或其盐，
(3)R11为C2～4亚烷基，X为氧原子，L2为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-，CycA和CycB为C5～6单环式碳环的化合物或其盐，或
(4)X为氧原子，RL1a为羟基，L2为-NR201-S(O)2-或-CR204(OH)-CH2-，CycA和CycB为C5～6单环式碳环的化合物或其盐。
本发明中，作为通式(I)的其他方案，可举出通式(I-1)
[化学式26]
Figure GDA0003880123920000211
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]。
本发明中，作为通式(I-1)，优选为通式(I-1-A)
[化学式27]
Figure GDA0003880123920000212
[式中，L1-2表示直链C2～3亚烷基，其它符号表示与上述相同的含义]，
通式(I-1-B)
[化学式28]
Figure GDA0003880123920000221
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]，
通式(I-1-C)
[化学式29]
Figure GDA0003880123920000222
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]，
或通式(I-1-D)
[化学式30]
Figure GDA0003880123920000231
[式中，全部的符号表示与上述相同的含义]。
作为通式(I-1-A)、(I-1-B)、(I-1-C)或(I-1-D)所示的化合物或其盐的一个方案，可举出：
(1)X为氧原子，
(2)CycA1为苯、环己烷、吡啶、噻唑、异吲哚啉或四氢喹啉，
(3)CycB1为环戊烷、苯、环己烷、噻吩、吡啶或苯并呋喃，
(4)X、CycA1和CycB1以外的符号为上述基团(例如，作为“优选”，“更优选”或“进一步优选”的基团)，
(5)所述(1)～(4)所述的定义的二者以上的组合
的化合物或其盐。
[异构体]
本发明中，只要没有特别说明，则如本领域技术人员所知的，符号
[化学式31]
Figure GDA0003880123920000232
表示与纸面的里侧(即α配置)进行键合，
[化学式32]
Figure GDA0003880123920000233
表示与纸面的外侧(即β配置)进行键合，
[化学式33]
Figure GDA0003880123920000241
表示α配置和β配置的任意比例的混合物。
本发明中，如果没有特别说明，则包含包含全部异构体。例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫、亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷叉基、烯叉基中包含直链的和支链的。此外，双键、环、稠环中的异构体(E、Z、顺、反式体)、不对称碳的存在等导致的异构体(R、S体、α、β配置、对映异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、l体)、色谱分离导致的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、这些任意比例的混合物、外消旋混合物，全部包含在本发明中。
此外，本发明中的光学活性化合物，并非100％纯粹的物质，可以包含不足50％的其它光学异构体。
本发明中，本发明化合物所涉及的全部，包含通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其共晶体或通式(I)表示的化合物的盐的N-氧化物、其溶剂合物或其共晶体。
通式(I)表示的化合物，通过公知的方法转化为相对应的盐。盐优选为水溶性的盐。此外，盐优选为药学性可允许的盐。作为这样的盐，可举出：碱金属(锂、钾、钠等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、其它金属(银、锌等)的盐、铵盐、药学性可允许的有机胺(四甲基铵、胆碱、三乙胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、叔丁胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苄基-2-苯乙胺、二甲氨基乙醇、2-(二乙氨基)乙醇、1-(2-羟乙基)吡咯烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐、酸加成产物盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、萘二磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等)等)等。
通式(I)表示的化合物或其药学性可允许的盐，可以以非溶剂形式而存在，也可以以与水、乙醇等的药学性可允许的溶剂溶剂化的形式而存在。作为溶剂合物，允许具有低毒性和水溶性，进一步优选为水合物。通式(I)表示的化合物和其盐可通过公知的方法转化为溶剂合物。
通式(I)表示的化合物的N-氧化物是指，通式(I)表示的化合物的氮原子被氧化而得到的物质。此外，通式(I)表示的化合物的N-氧化物可以进一步成为所述的碱(土类)金属盐、铵盐、有机胺盐、酸加成产物盐。
通式(I)表示的化合物或其药学性可允许的盐，可以作为与适当的共晶体形成剂形成共晶体的形式而存在。作为共晶体，优选为与药学性可允许的共晶体形成剂形成的药学性可允许的共晶体。共晶体，典型性地是指通过2种以上的不同分子间相互作用形成的结晶。此外，共晶体可以为中性分子和盐形成的复合体。共晶体，可通过公知的方法，例如通过融解结晶化或通过从溶剂进行的重结晶或通过将成分一同进行物理性粉碎，来进行调整。作为适当的共晶体形成剂，可举出：有机酸(苹果酸、琥珀酸、己二酸、葡萄糖酸、酒石酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、烟酸、异烟酸等)、有机胺(咪唑、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N-苄基-苯乙胺、二甲氨基乙醇、2-(二乙基氨基)乙醇、1-(2-羟乙基)四氢吡咯、4-(2-羟乙基)吗啉、N-甲基-D-葡糖胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸等)、其它有机化合物(咖啡因、糖精等)等。
通式(I)表示的化合物的前体药物是指通过基于生物体内酶、胃酸等的反应而转化为通式(I)表示的化合物的化合物。作为通式(I)表示的化合物的前体药物，例如，在通式(I)表示的化合物具有氨基的情况下，可举出：该氨基被酰基化、烷基化、磷酸化而得到的化合物(例如通式(I)表示的化合物的氨基被二十碳酰化、丙氨酰基化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化而得到的化合物等)；在通式(I)表示的化合物具有羟基的情况下，可举出：该羟基被酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化而得到的化合物(例如通式(I)表示的化合物的羟基被乙酰基化、棕榈酰基化、丙酰基化、戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化、二甲基氨基甲基羰基化而得到的化合物等)；在通式(I)表示的化合物具有羧基的情况下，可举出：该羧基被酯化、酰胺化而得到的化合物(例如通式(I)表示的化合物的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、邻苯二甲酸酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化而得到的化合物等)等。这些化合物可通过本身公知的方法进行制造。此外，通式(I)表示的化合物的前体药物可以为溶剂合物。此外，通式(I)表示的化合物的前体药物，可以在广川书店1990年刊“药物品的开发”第7卷“分子设计”163-198页中记载的生理条件下变化为通式(I)表示的化合物。此外，通式(I)表示的化合物可通过同位素(例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等)等进行标识。
[本发明化合物的制造方法]
本发明化合物，可通过将公知的方法，例如Comprehensive OrganicTransformations:A Guide tOFunctionaLGroup Preparations,2nd Edition(RichardC.Larock,John Wiley&Sons Inc,1999)中记载的方法或实施例表示的方法等进行适宜改良、组合使用来进行制造。
通式(I)表示的化合物中，通式(I-A)
[化学式34]
Figure GDA0003880123920000261
(式中，L1M表示(1)任选取代有1～4个RL1a的直链C2～6亚烷基，(2)任选取代有1～4个RL1a的直链C2～6亚烯基，(3)任选取代有1～4个RL1a的直链C2～6亚炔基或(4)(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)-O-(任选取代有1～2个RL1a的直链C1～3亚烷基)，其它符号表示与上述相同的含义)所示的化合物，可通过以下的反应步骤式1表示的方法进行制造。
[化学式35]
Figure GDA0003880123920000271
(式中，Hal表示卤素原子，其它符号表示与上述相同的含义)
反应步骤式1中，可通过使用通式(A-1)所示的化合物和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷进行亲核加成反应来进行反应1-1。该亲核加成反应是公知的，例如可在有机溶剂(己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、四氢呋喃(以下简称为THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚或它们的2种以上的混合溶剂等)中或无溶剂条件下0～120℃的温度下进行。此外，为了促进反应，可在催化剂的存在下进行。作为该催化剂，例如，可举出甲酸、乙酸、苯甲酸、4-二甲基氨基苯甲酸、Schwartz试剂(CAS登录编号：37342-97-5)等。
反应步骤式1中，可使用通式(A-2)所示的化合物和通式(A-3)所示的化合物进行铃木偶联反应来进行反应1-2。该铃木偶联反应是公知的，例如可在有机溶剂(甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺(以下简称为DMF)、THF、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、二噁烷、二甲基乙酰胺等)或水或它们的2种以上的混合溶剂等中，在钯催化剂(四(三苯基膦)钯(Pd(PPH3)4)、二氯双(三苯基膦)钯(CL2Pd(PPH3)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(tBu3P)2)等)的存在下，在碱基(氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铊、磷酸三钾、氟化铯、氢氧化钡、氟化四丁基铵等)的存在下室温～120℃下进行。
此外，可使用通式(I-A)所示的化合物进行还原反应，来制造通式(I-B)
[化学式36]
Figure GDA0003880123920000281
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物。该还原反应是公知的，可通过以下的方法进行。例如，可举出(1)使用金属的还原反应，(2)二酰亚胺还原反应等。(1)使用金属的还原反应，例如，可在有机溶剂(例如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水或它们的2种以上的混合溶剂等)中，氢化催化剂(钯-碳、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-碳、镍、雷尼镍、氯化钌等)的存在下，酸(盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸(以下简称为TFA)、甲酸等)的存在下或非存在下，常压或加压下的氢氛围下，0～200℃下进行。(2)二酰亚胺还原反应，例如可在有机溶剂(甲苯、苯、DMF、THF、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、二噁烷、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或它们的2种以上的混合溶剂等)中，肼化合物(肼、肼一水合物、对甲苯磺酰肼等)和碱基(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等)的存在下或非存在下0～120℃下进行。
通式(I)表示的化合物中，通式(I-C)
[化学式37]
Figure GDA0003880123920000291
(式中的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过以下的反应步骤式2表示的方法进行制造。
[化学式38]
Figure GDA0003880123920000292
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)
反应步骤式2中，可使用通式(A-1)所示的化合物和通式(A-3)所示的化合物进行薗头反应来进行反应2-1。该薗头反应是公知的，例如可在有机溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、2-丙醇、聚乙二醇、二甲基亚砜、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈)或水或它们的2种以上的混合溶剂等中或无溶剂条件下，碱基(二乙胺、三乙胺、丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二丁胺、三丁胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾等)存在下，催化剂(钯催化剂(四(三苯基膦)钯(Pd(PPH3)4)、二氯双(三苯基膦)钯(Cl2Pd(PPH3)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(tBu 3P)2)等)或它们与铜催化剂(碘化铜(I)等)形成的混合物等)存在下，相转移催化剂(例如氯化四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、乙酸四丁基铵等)的存在下或非存在下室温～120℃下反应来进行。
反应步骤式1和2中的通式(A-3)所示的化合物中，通式(A-3-1)
[化学式39]
Figure GDA0003880123920000301
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物可通过以下的反应步骤式3表示的方法进行制造。
[化学式40]
Figure GDA0003880123920000302
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)
反应步骤式3中，反应3-1可通过使通式(A-3-1a)所示的化合物和通式(A-3-1b)所示的化合物进行磺胺化反应来进行。该磺胺化反应是公知的，例如，可通过在有机溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、庚烷、环己烷、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醇、2-丙醇、二甲基亚砜、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈或它们的2种以上的混合溶剂等)中或无溶剂条件下，碱基(二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾等)的存在下或非存在下，催化剂(4-二甲基氨基吡啶等)的存在下或非存在下，0～120℃下反应来进行。
反应步骤式3中，反应3-2可通过使通式(A-3-1c)所示的化合物和通式(A-3-1d)所示的化合物进行烷基化反应，或者使通式(A-3-1c)所示的化合物和通式(A-3-1e)所示的化合物进行光延反应来进行。该烷基化反应是公知的，例如，可在有机溶剂(DMF、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、THF、甲基叔丁基醚、乙腈、水或它们的2种以上的混合溶剂等)中，碱基(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠等)的存在下，0～100℃下反应来进行。该光延反应是公知的，例如，可在有机溶剂(二氯甲烷、乙醚、THF、乙腈、苯、甲苯等)中，偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1’-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物支载三苯基膦等)的存在下，0～80℃下反应来进行。
反应步骤式1和2中的通式(A-3)所示的化合物中，通式(A-3-2)
[化学式41]
Figure GDA0003880123920000311
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)所示的化合物，可通过以下的反应步骤式4表示的方法进行制造。
[化学式42]
Figure GDA0003880123920000312
(式中，全部的符号表示与上述相同的含义)
反应步骤式4中，反应4-1可通过使通式(A-3-2a)所示的化合物在有机溶剂(例如THF、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、甲醇等)中，氯化铈的存在下或非存在下，使用还原剂(例如硼氢化钠、氢化硼锌等)、在-20～50℃下反应来进行。此外，在仅选择性地制造一种立体异构体的情况下，使用不对称还原剂(例如，氯二异松蒎苯基硼烷等)或不对称辅助剂和还原剂的组合((R)-2-甲基-CBS-Oxazaborolidine和氢化硼·THF络合物或硼烷二甲硫醚络合物、(S)-(-)-联萘酚和氢化铝锂等)，在-100～50℃的温度下进行。
反应步骤式1、反应步骤式2、反应步骤式3或反应步骤式4中，在各通式所示的化合物中存在保护基的情况下，根据需要，可进行脱保护反应。该保护基的脱保护反应是公知的，可通过以下的方法进行。例如，(1)通过碱性水解进行的脱保护反应，(2)酸性条件下中的脱保护反应，(3)通过加氢分解进行的脱保护反应，(4)甲硅烷基的脱保护反应，(5)使用金属的脱保护反应，(6)使用金属络合物的脱保护反应等。
具体性地说明这些方法时，
(1)通过碱性水解进行的脱保护反应，例如在有机溶剂(例如，甲醇、THF、二噁烷等)中，使用碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或这些混合物，在0～40℃下进行。
(2)酸性条件下的脱保护反应，例如在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、THF、苯甲醚等)中，有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如盐酸、硫酸等)或这些混合物(例如溴化氢/乙酸等)中，在2,2,2-三氟乙醇的存在下或非存在下，在0～100℃下进行。
(3)通过加氢分解进行的脱保护反应，例如在溶剂(例如，醚类(例如THF、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(例如甲醇、乙醇等)、苯类(例如苯、甲苯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、酰胺类(例如DMF等)、水、乙酸乙酯、乙酸或它们的2种以上的混合溶剂等)中，催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯-碳、氧化铂、雷尼镍等)的存在下，常压或加压下的氢氛围下或甲酸铵存在下，0～200℃下进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应，例如在可与水混和的有机溶剂(例如，THF、乙腈等)中，使用氟化四丁基铵，在0～40℃下进行。此外，例如，在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如，盐酸、硫酸等)或这些混合物(例如，溴化氢/乙酸等)中，-10～100℃下进行。
(5)使用金属的脱保护反应，例如在酸性溶剂(例如，乙酸、pH4.2～7.2的缓冲液或它们的溶液和THF等的有机溶剂形成的混合液)中，粉末锌的存在下，并且根据需要而施加超声波，在0～40℃下进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应，例如在有机溶剂(例如，二氯甲烷、DMF、THF、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、乙醇等)、水或它们的混合溶剂中、捕集剂(例如氢化三丁基锡、三乙基硅烷、5,5-二甲基-1,3-环己二酮、吗啉、二乙胺、四氢吡咯等)、有机酸(例如乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(例如2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，膦类试剂(例如三苯基膦等)的存在下或非存在下，使用金属络合物(例如四三苯基膦钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、氯化三(三苯基膦)铑(I)等)，在0-40℃下进行。
此外，除此之外，例如可通过T.W.Greene,Protective Groups in Orga nicSynthesis,Wiley,New York,1999中记载的方法，进行脱保护反应。
作为羟基的保护基，例如，可举出：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MO M)基团、1-乙氧基乙基(EE)基团、甲氧基乙氧基甲基(MEM)基团、2-四氢吡喃基(THP)基团、三甲基甲硅烷基(TMS)基团、三乙基甲硅烷基(TES)基团、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团、乙酰基(Ac)基团、叔戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)基团、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)基团、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)基团等。
作为氨基的保护基，例如可举出苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)基团、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)基团、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基(Bn)基团、对甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)基团、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团等。
作为羟基、氨基的保护基，除了上述之外，只要是能够容易地并且选择性地脱离的基团，就没有特别限定。例如，可使用T.W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,Wiley,New York,1999中记载的基团。
本说明书中的各反应中，用作起始原料的化合物，例如，通式(A-1)、(A-3)、(A-3-1a)、(A-3-1b)所示的化合物是公知或可通过公知的方法容易地进行制造。
本说明书中的各反应中，伴随有加热的反应，如本领域技术人员所知，可使用水浴、油浴、砂浴或微波来进行。
本说明书中的各反应中，可适宜使用担载在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相担载试剂。
本说明书中的各反应中，反应生成物可通过通常的纯化手段，例如，常压下或减压下的蒸馏、使用了二氧化硅凝胶或硅酸镁的高效液相色谱法、薄层色谱法、离子交换树脂、清除树脂或柱层析或清洗、重结晶等的方法来纯化。纯化可以对于各个反应进行，也可以在数个反应结束后进行。
[毒性]
本发明化合物的毒性非常低，能够安全地用作药物。
[对于药物的适用]
本发明化合物具有神经保护和/或修复作用。
本发明化合物在一实施方式中，具有持续性优异的神经保护和/或修复作用。
因此，本发明化合物例如可用于治疗伴随有神经病的疾病。
本发明中，作为神经保护和/或修复作用的一个方案，可举出：通过神经胶质细胞(例如小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、外壳细胞、施万细胞、卫星细胞等)进行的神经保护和/或修复。作为通过神经胶质细胞进行的神经保护和/或修复作用的一个方案，可举出施万细胞的髓鞘化促进作用。
本发明中，神经病包括周围神经病、中枢神经病。作为伴随有周围神经病的疾病，例如，可举出：糖尿病性神经病、尿毒症伴随的代谢性周围神经病、维生素B缺乏症伴随的周围神经病、传染性疾病如双歧、肉毒杆菌食物中毒、疱疹病毒(带状疱疹)伴随的周围神经病、抗惊厥药的苯妥英钠、抗菌剂(氯霉素、硝基呋喃汀、磺酰胺类药物等)、化学治疗剂(紫杉类：紫杉醇、多西他赛等)、铂制剂：奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂等、长春花生物碱类：长春花碱、长春新碱、长春地辛等)、镇静剂(巴比妥、环己烯巴比妥等)的施用所伴随的药剂性周围神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林巴利综合征、嵌压性神经病(entrapment neuropathy)(例如腕管综合征、胸郭出口综合征、肘管综合征、梨状筋综合征、睑板管综合征、腓神经束缚神经病等)、多灶性运动神经病等免疫性周围神经病、结节性动脉周围炎、过敏性血管炎、系统性红斑狼疮等的变应性疾病所伴随的周围神经病、与铅、水银、砷、铊等的重金属、稀释剂等的有机溶剂、有机磷类杀虫剂、三邻甲苯基磷酸酯(TOCP)等毒性物质、醇的摄取所伴随的中毒性周围神经病、癌症压迫神经导致的周围神经病、遗传性疾病(例如甲状腺功能减退、肾衰竭、Charcot-Marie-Tooth病、Refsum病、卟啉症、Fabry病、遗传性压力易感性周围神经病等)所伴随的周围神经病等。
作为伴随有中枢神经病的疾病，例如，可举出：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、额颞叶变性、进行性核上性麻痹、皮质基底膜变性、亨廷顿舞蹈病、肌张力障碍、病毒病、多系统萎缩、脊髓小脑变性、肌萎缩侧索硬化症、原发性侧索硬化症、球脊髓性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩症、痉挛性截瘫、脊髓空洞症、多发性硬化症、视神经脊髓炎、同心性硬化症、急性弥漫性脑脊髓炎、炎性弥漫性硬化症、亚急性硬化性全脑炎、进行性多发性脑病等感染性神经病、缺氧性脑病、桥脑中枢髓鞘溶解症等毒性/代谢性神经病、以及Binswanger病等血管性神经病。
本发明中，作为周围神经病的预防和/或治疗的一个方案，可举出周围神经病性疼痛的预防和/或治疗。
本发明化合物和其他药物的组合用药，可以以在1个制剂中混合有两种成分的混合剂的方式进行给药，也可以采用制成分开的制剂进行给药的方式。在该制成分开的制剂进行给药的情况下，包括同时给药和具有时间差地进行给药。此外，具有时间差地进行给药的情况下，可以将本发明化合物先进行给药，然后施用其他药物，也可以先施用其他药物，然后施用本发明化合物。各个给药方法可以相同，也可以不同。
通过所述组合用药而实现预防和/或治疗效果的疾病没有特别限定，只要是补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的疾病即可。
作为用于补充和/或增强本发明化合物的对于伴随有神经病的疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如，可举出：醛糖还原酶抑制药物、维生素剂、脑保护药物。作为醛糖还原酶抑制药物，可举出依帕司他。作为维生素剂，可举出：甲钴胺。作为脑保护药物，可举出依达拉奉。
此外，作为与本发明化合物组合的组合用药，包括不仅包括现在已经发现了的，还包括今后所发现的。
本发明化合物，通常，全身性或局部性地以口服或非口服的形式进行给药。口服制剂的实例包括：用于内服的液体制剂(例如酏剂、糖浆剂、药学上可接受的水性制剂、混悬剂、乳剂)、用于内服的固体制剂(例如片剂(包括舌下片剂、口服崩解片)、丸剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、微胶囊)、粉剂、颗粒剂、锭剂)等。非口服制剂的实例包括：液体制剂(例如注射剂(包括玻璃体内注射剂、皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、滴注剂)、滴眼剂(包括水性滴眼剂(例如水性滴眼液、水性混悬滴眼液、粘性滴眼液、可溶型滴眼液)、非水性滴眼液(例如非水性滴眼液、非水性混悬滴眼液等))等)、外用制剂(包括软膏(例如眼软膏))、滴耳剂等。这些制剂可以是例如速释制剂、缓释制剂等控释制剂。这些制剂可以通过公知的方法制备，例如日本药典中记载的方法。
作为口服剂的内服用溶液剂，例如，可通过将有效成分溶解在通常使用的稀释剂(例如，纯化水、乙醇或它们的混合液等)中使其悬浮或乳化来进行制造。此外，该溶液剂还可以包含：湿润剂、悬浮化剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
作为口服剂的内服用固形剂，例如，将有效成分与赋形剂(例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、微结晶纤维素、淀粉等)、结合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)、崩解剂(例如纤维素乙醇酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)、稳定剂、增溶剂(谷氨酸、天门冬氨酸等)等混合，通过常规方法进行制剂化。此外，可以通过需要用涂布剂(例如，白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，还可以包覆2层以上。
作为非口服剂的外用剂，可通过公知的方法或通常使用的处方进行制造。例如，软膏剂可通过将有效成分研磨或融化在基剂中来进行制造。软膏基剂可选择公知或通常使用的。例如，可将选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如蜂蜡、鲸蜡、黄蜡等)、表面活性剂(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(例如二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如亲水凡士林、白色凡士林、纯化羊毛脂、流动石蜡等)、二醇类(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、MACROGOL等)、植物油(例如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、萜品油等)、动物油(例如貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂、抗皮疹剂中的试剂单独使用或混合使用2种以上。此外，可包含：保湿剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、调味剂等。
作为非口服剂的注射剂，包含：溶液、悬浮液、乳浊液和使用时溶解或悬浮于溶剂来进行适宜的固体注射剂。注射剂，例如将有效成分溶解、悬浮或乳化在溶剂中来进行使用。作为溶剂，例如可使用注射用蒸馏水、生理食盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇这样的醇类等和它们的组合。此外，该注射剂，还可包含：稳定剂、增溶剂(例如谷氨酸、天门冬氨酸、POLYSO RBATE 80(注册商标)等)、悬浮化剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防腐剂等。这些可在最终工序中进行灭菌或通过无菌操作法进行制造。此外，也可以制造无菌的固形剂例如冷冻干燥品，并在使用前将其无菌化或使其溶解在无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中进行使用。
为了将本发明的化合物或本发明的化合物与另一种药物的组合药物用于上述目的，通常将其以全身性或局部性、口服或非口服的形式进行给药。给药量取决于年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、治疗时间等，但通常成人每人每天口服一次至几次，每次1ng～1000mg，或者成年人每人每天非口服给药0.1ng～10mg，或者每天进行1～24小时连续静脉内给药。当然，如上所述，由于给药量根据各种条件而变化，因此小于上述给药量的量也可能是足够的，或者可能需要超出上述范围的给药。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限于此。
基于色谱法的分离处和TLC处所示的括弧内的溶剂，表示使用的溶出溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
以下的实施例中LC/MS分析中使用的条件如下所示。柱：YMC Triart C18、2.0mm×30mm、1.9μm；流量：1.0mL/min；温度：30℃；移动相A：0.1％TFA水溶液；移动相B：0.1％TFA乙腈溶液：梯度(记载为移动相A:移动相B的比例)：0～0.10分钟(95:5)，0.10～1.20分钟(95:5至5:95)，1.20分钟～1.50分钟(5:95)。
NMR处所示的括号内表示测定中使用的溶剂。
本说明书中使用的化合物名，通常而言使用基于IUPAC规则进行命名的计算机程序、Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)或基于IUPAC命名法所命名的化合物名。
实施例1:3-(2-羟基苯基)丙酸异丙酯
在3,4-二氢香豆素(50.0g)的异丙醇(500mL)溶液中，添加硫酸(0.26mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残留物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(73.2g)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.20,2.66-2.70,2.87-2.91,4.95-5.08,6.86-6.91,7.06-7.15,7.35。
实施例2:3-(2-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例1中制造的化合物(2.00g)和2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(2.43g)的DMF(4mL)溶液中，添加磷酸钾(2.85g)，将反应混合物70℃下搅拌2小时。将反应混合物注入1M盐酸中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝95:5→4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(2.73g)。
TLC:Rf0.57(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例3:3-(2-(3-氧代丙氧基)苯基)丙酸异丙酯
将实施例2中制造的化合物(500mg)和二甲基吡啶(0.40mL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液冷却至-15℃，添加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(0.42mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应溶液中添加冰(10g)，在0℃下搅拌15分钟。添加水和乙酸乙酯在0℃下搅拌20小时，将反应混合物注入1M盐酸和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(443mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.20,2.50-2.55,2.93-2.96,4.33,4.98,6.85-6.92,7.14-7.19,9.90。
实施例4:3-(2-((3-羟基-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
将三甲基甲硅烷基乙炔(5.0mL)的THF(70mL)溶液冷却至-70℃，添加正丁基锂(1.6M己烷溶液，20mL)，将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟。滴加实施例3中制造的化合物(7.15g)的THF(10mL)溶液，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝95:5→7:3)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.8g)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.17,1.19,2.22-2.33,2.56,2.87-2.98,4.09-4.23,4.70,3.60-4.93-5.03,6.86-6.91,7.14-7.18。
实施例5:3-(2-((3-羟基戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
将实施例4中制造的化合物(6.89g)的THF(38mL)溶液冷却至0℃，添加氟化四丁基铵(以下，简称为TBAF)(1.0M THF溶液，7.3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物注入1M盐酸中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝95:5→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(5.06g)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.19,2.20-2.26,2.43,2.50-2.59,2.87-2.96,4.08-4.26,4.74,4.99,6.86-6.91,7.14-7.21。
实施例6:(R)-3-(2-((3-羟基戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例5中制造的化合物(1.2g)的庚烷(24mL)溶液中，添加乙酸乙烯酯(4mL)。添加CHIRAZYME L-5CA(商品名)(0.4g)，将反应混合物在45℃下搅拌9小时。将反应混合物用CELITE(商品名)过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝95:5→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(0.54g，>99％ee)。将得到的化合物用高效液相色谱法(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IB(4.6mm×250mm)，移动相:己烷:2-丙醇＝95:5，流速:1mL/min，波长:254nm，柱温:40℃)进行分析的结果，保留时间为10.6分钟。
1H-NMR(CDCL3):δ1.19,2.20-2.26,2.41,2.50-2.59,2.90-2.96,4.08-4.26,4.74,4.99,6.86-6.91,7.14-7.21。
实施例7:(R)-3-(2-((3-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
将实施例6中制造的化合物(500mg)的DMF(3.4mL)溶液冷却至0℃，添加氯三甲基硅烷(0.24mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝100:0→9:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(600mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.17,1.21,2.18,2.43,2.54-2.59,2.90-2.95,4.06-4.15,4.67,4.99,6.83-6.89,7.14-7.20。
实施例8:(R,E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例7中制造的化合物(2.45g)的庚烷(6mL)溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.09g)和4-二甲基氨基苯甲酸(53.9mg)，在100℃下搅拌13小时。将反应溶液冷却至室温后，浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝20:1→3:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.45g)。
HPLC保留时间(分钟):1.14。
实施例9:N-(3-溴苯基)苯磺酰胺
在3-溴苯胺(1.02g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在0℃下添加吡啶(0.95mL)、N,N-二甲基氨基吡啶(以下，简称为DMAP)(72.4mg)和苯磺酰氯(1.10g)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩后，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.96g)。
HPLC保留时间(分钟):0.98。
实施例10:3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯
在实施例8中制造的化合物(2.00g)的THF(18mL)溶液中，添加实施例9中制造的化合物(1.18g)、氯(2-双环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(CAS登录编号:1310584-14-5)(0.30g)和2M磷酸三钾水溶液(5.7mL)，在60℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。在得到的残留物的THF(6mL)中，添加TBAF(1.0M THF溶液，6.3mL)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.41g)。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.21,2.05-2.17,2.21,2.57-2.61,2.91-2.95,4.11-4.19,4.62,5.02,6.25,6.55,6.72,6.85-6.91,6.99,7.09-7.22,7.41-7.45,7.53,7.75-7.78。
实施例11:3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式43]
Figure GDA0003880123920000411
在实施例10中制造的化合物(680mg)的THF(5mL)和甲醇(1mL)的溶液中，添加1M氢氧化锂水溶液(5mL)，在30℃下搅拌18小时。添加1M盐酸设为酸性，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到具有下述物性值的标题化合物(600mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ2.05-2.10,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.17,4.51-4.56,6.24,6.53,6.86,6.93,6.98,7.12-7.20,7.45-7.50,7.56,7.75-7.78。
实施例12(1)～(13)
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例12(1):3-[2-[(E,3R)-5-(3-苯甲酰胺苯基)-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ2.10-2.15,2.59-2.63,2.93-2.97,4.13,4.21,4.60,6.39,6.67,6.86,6.95,7.16,7.24,7.33,7.52-7.63,7.81,7.95-7.97。
实施例12(2):3-[2-[(E,3R)-5-[4-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式44]
Figure GDA0003880123920000412
HPLC保留时间(分钟):0.92；
MS(ESI，Pos.):464(M+H-H2O)+。
实施例12(3):3-[2-[(E,3R)-5-(4-苯甲酰胺苯基)-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ2.10-2.14,2.58-2.63,2.93-2.97,4.13,4.20,4.58,6.32,6.64,6.86,6.95,7.15-7.20,7.44-7.55,7.60,7.67-7.71,7.93-7.97。
实施例12(4):3-[2-[(E,3R)-5-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
MS(ESI，Pos.):464(M+H-H2O)+。
实施例12(5):3-[2-[(E,3R)-5-(2-苯甲酰胺苯基)-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.89；
MS(ESI，Pos.):428(M+H-H2O)+。
实施例12(6):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苄氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.85；
1H-NMR(CD3OD):δ2.05-2.10,2.57-2.61,2.92-2.95,4.10,4.17,4.33,4.52,6.19,6.49-6.56,6.69-6.71,6.85,6.93,7.04,7.15-7.24,7.29-7.33,7.37-7.39。
实施例12(7):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(苯氨基磺酰基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
MS(ESI，Pos.):464(M+H-H2O)+。
实施例12(8):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(苯氨基甲酰基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
MS(ESI，Pos.):428(M+H-H2O)+。
实施例12(9):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CD3OD):δ2.08-2.13,2.58-2.62,2.93-2.98,3.06,4.11,4.19,4.56,4.84,6.27,6.62,6.86,6.94,7.10-7.31。
实施例12(10):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰胺甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.93；
MS(ESI，Pos.):478(M+H-H2O)+。
实施例12(11):3-[2-[(E,3R)-5-[2-(苯磺酰胺甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CDCL3):δ1.99-2.07,2.11-2.19,2.68-2.72,2.95-3.08,4.12-4.26,4.73-4.78,6.12,6.59,6.86-6.92,7.04-7.11,7.16-7.23,7.33-7.38,7.44-7.48,7.64-7.67。
实施例12(12):3-[2-[(E,3R)-5-[1-(苯磺酰基)-2-甲基吲哚-4-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
MS(ESI，Pos.):502(M+H-H2O)+。
实施例12(13):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(2-羟基-1-苯基丙-2-基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ2.10-2.15,2.65-2.68,2.94-3.14,4.12-4.22,4.62,6.28,6.64,6.86-6.91,7.00-7.02,7.15-7.28,7.44。
实施例13(1)～(19)
代替实施例9中使用的3-溴苯胺而使用对应的胺化合物，进行与实施例9→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例13(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式45]
Figure GDA0003880123920000441
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CD3OD):δ1.96,2.07-2.12,2.56-2.60,2.90-2.94,4.10,4.18,4.57,6.12,6.78,6.84-6.93,7.04,7.15-7.20,7.36,7.47-7.51,7.60,7.65-7.67。
实施例13(2):3-[2-[(E,3R)-5-[5-(苯磺酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ2.05-2.11,2.19,2.56-2.60,2.91-2.95,4.09,4.19,4.56,6.01,6.76,6.84-6.94,6.99,7.12-7.20,7.44-7.48,7.56,7.73-7.75。
实施例13(3):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-5-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CD3OD):δ1.93-1.98,2.12,2.45-2.49,2.79-2.83,3.98,4.05,4.41,6.09,6.37,6.69,6.74,6.80-6.83,7.03-7.08,7.34-7.38,7.44,7.63-7.66。
实施例13(4):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CD3OD):δ1.89-1.97,1.91,2.46-2.50,2.81-2.84,3.98,4.06,4.40,5.98,6.37,6.75,6.83,6.90,6.97,7.04-7.09,7.34-7.38,7.46,7.56-7.58。
实施例13(5):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-氟苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CD3OD):δ2.03-2.09,2.55-2.59,2.89-2.93,4.09,4.16,4.53,6.36,6.63,6.86,6.92,7.06,7.15-7.19,7.30-7.37,7.45-7.49,7.57,7.75-7.77。
实施例13(6):3-[2-[(E,3R)-5-[5-(苯磺酰氨基)-2-氟苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CD3OD):δ1.90-2.01,2.45-2.49,2.79-2.83,3.99,4.07,4.43,6.17,6.56,6.75,6.81-6.88,7.03-7.09,7.34-7.38,7.45,7.60-7.63。
实施例13(7):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-5-氟苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CD3OD):δ1.92-1.98,2.44-2.48,2.78-2.82,3.98,4.06,4.42,6.17,6.39,6.68,6.70-6.82,7.03-7.08,7.37-7.41,7.47,7.68-7.71。
实施例13(8):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-氟苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.92；
1H-NMR(CD3OD):δ1.95-2.00,2.45-2.49,2.81-2.84,4.00,4.07,4.44,6.10,6.45,6.75,6.81-6.86,7.04-7.10,7.34-7.39,7.47,7.64-7.66。
实施例13(9):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ1.94-2.00,2.43-2.47,2.78-2.82,3.99,4.06,4.45,6.08,6.74,6.79-6.85,7.03-7.10,7.32-7.43,7.50,7.58-7.60。
实施例13(10):3-[2-[(E,3R)-5-[5-(苯磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CD3OD):δ1.94-2.00,2.43-2.47,2.79-2.83,3.99,4.07,4.47,6.09,6.73-6.82,7.04-7.08,7.27,7.38-7.42,7.48,7.73-7.76。
实施例13(11):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CD3OD):δ1.91-2.03,2.42-2.46,2.79-2.83,3.99,4.07,4.46,6.25,6.49,6.74,6.81,7.03-7.07,7.16,7.22-7.26,7.37-7.41,7.47,7.67-7.70。
实施例13(12):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-(三氟甲基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ1.94-2.00,2.46-2.50,2.80-2.84,4.00,4.08,4.46,6.19,6.49,6.76,6.84,7.05-7.10,7.24,7.28,7.39-7.52,7.67-7.70。
实施例13(13):3-[2-[(E,3R)-5-[6-(苯磺酰氨基)吡啶-2-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.85；
1H-NMR(CD3OD):δ1.92-2.00,2.45-2.49,2.79-2.83,3.96-4.10,4.47,6.42,6.64,6.75,6.79-6.83,6.88,7.03-7.08,7.36-7.49,7.85-7.88。
实施例13(14):3-[2-[(E,3R)-5-[1-(苯磺酰基)-2,3-二氢吲哚-6-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.11-2.16,2.59-2.63,2.82-2.86,2.94-2.98,3.94-3.98,4.14,4.22,4.60,6.34,6.66,6.87,6.96,7.05-7.09,7.16-7.21,7.48-7.52,7.63,7.66,7.78-7.81。
实施例13(15):3-[2-[(E,3R)-5-[1-(苯磺酰基)-2,3-二氢吲哚-4-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.04-2.09,2.51-2.55,2.70-2.89,3.89-3.96,4.08,4.14,4.53,6.23,6.50,6.83,6.90,7.08-7.19,7.48-7.53,7.63,7.78-7.81。
实施例13(16):3-[2-[(E,3R)-5-[2-(苯磺酰基)-1,3-二氢异吲哚-5-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.10,2.55-2.59,2.89-2.93,4.10,4.17,4.54,4.60,6.31,6.60,6.85,6.92,7.13-7.18,7.28-7.30,7.58-7.68,7.90-7.93。
实施例13(17):3-[2-[(E,3R)-5-[1-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-7-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.59-1.66,2.10-2.15,2.40-2.43,2.59-2.63,2.93-2.97,3.82-3.85,4.14,4.21,4.59,6.31,6.62,6.86,6.94-7.01,7.16-7.21,7.45-7.49,7.59-7.63,7.79。
实施例13(18):3-[2-[(E,3R)-5-[1-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-5-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.50-1.57,2.01-2.15,2.19-2.37,2.53-2.57,2.88-2.92,3.75-3.78,4.07,4.16,4.56,6.12,6.67,6.84,6.90,7.13-7.21,7.32,7.45-7.49,7.56-7.65。
实施例13(19):3-[2-[(E,3R)-5-[2-(苯磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-7-基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.07-2.12,2.57-2.61,2.87-2.95,3.36-3.39,4.11,4.18,4.25,4.55,6.29,6.57,6.85,6.93,7.05,7.14-7.19,7.23,7.59-7.70,7.87-7.89。
实施例14:N-(3-溴苯基)-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯磺酰胺
在实施例9中制造的化合物(313mg)的THF(2mL)溶液中，添加氧杂环丁烷-2-甲醇(132mg)、三苯基膦(394mg)、偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.68mL)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(381mg)。
TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝2:1)
实施例15:3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例14中制造的化合物，进行与实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.10,2.48-2.69,2.91-2.95,3.80,4.00,4.10,4.18,4.47-4.64,4.83,6.21,6.55,6.87,6.94-6.96,7.03,7.17-7.21,7.27,7.38,7.50-7.54,7.60-7.65。
实施例16(1)～(8)
代替实施例14中使用的氧杂环丁烷-2-甲醇而使用对应的醇化合物，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例14→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例16(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(氧杂环丁烷-3-甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.11,2.57-2.61,2.91-2.95,3.04,3.95,4.10,4.18,4.36-4.40,4.55,4.63-4.67,6.22,6.55,6.85-6.97,7.16-7.21,7.29,7.40,7.52-7.56,7.62-7.67。
实施例16(2):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.72,1.84-1.99,2.06-2.11,2.57-2.61,2.92-2.95,3.57,3.66-3.80,3.89,4.10,4.18,4.55,6.22,6.56,6.87,6.94-6.97,7.05,7.16-7.21,7.28,7.38,7.49-7.53,7.58-7.64。
实施例16(3):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(四氢呋喃-3-甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ1.74,1.95,2.06-2.11,2.25,2.57-2.61,2.91-2.95,3.57-3.61,3.67-3.73,3.87,4.10,4.19,4.55,6.23,6.56,6.87,6.94-6.96,7.02,7.16-7.21,7.30,7.41,7.50-7.54,7.57-7.65。
实施例16(4):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(四氢吡喃-2-基甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CD3OD):δ1.26,1.39-1.55,1.68,1.82,2.06-2.11,2.57-2.61,2.92-2.95,3.23-3.30,3.51,3.70,3.87,4.10,4.18,4.55,6.20,6.56,6.87,6.93-6.96,7.02,7.16-7.21,7.28,7.38,7.49-7.53,7.58-7.63。
实施例16(5):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(丙-2-基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.04,1.98-2.21,2.67,2.89-3.01,4.10-4.24,4.55-4.66,6.22,6.59,6.85-6.92,7.07,7.16-7.28,7.38-7.57,7.76。
实施例16(6):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(2-甲基丙基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ0.91,1.57,2.08-2.15,2.67,2.97,3.30,4.10-4.24,4.62,6.20,6.57,6.83-6.92,7.08,7.16-7.25,7.31,7.40-7.47,7.51-7.60。
实施例16(7):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(环丙基甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.79(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCL3):δ0.09-0.13,0.38-0.43,0.80-0.90,2.09-2.18,2.67,2.97,3.42,4.11-4.23,4.63,6.22,6.58,6.86-6.93,7.14-7.26,7.33,7.44,7.55,7.63。
实施例16(8):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(2-苯基乙基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.74(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.07-2.21,2.64-2.71,2.74-2.81,2.94-3.01,3.72-3.80,4.11-4.24,4.63,6.22,6.59,6.81-6.93,7.09-7.26,7.31-7.45,7.51-7.60。
实施例17:N-(3-溴苯基)-N-(2-氧代丙基)苯磺酰胺
在实施例9中制造的化合物(1.00g)的DMF(6mL)溶液中，在冰冷下，添加氢化钠(60％in矿物油，141mg)，在室温下搅拌。30分钟后，添加氯丙酮(0.52mL)，在室温下搅拌4小时。在反应液中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝80:20→50:50)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.10g)。
TLC:Rf 0.42(己烷:乙酸乙酯＝2:1)
实施例18:N-(3-溴苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
在实施例17中制造的化合物(313mg)的THF(3mL)溶液中，在冰冷下，添加甲基溴化镁(0.95M THF溶液，1.0mL)，在室温下搅拌一晚。在反应液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝80:20→50:50)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(50mg)。
TLC:Rf 0.58(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例19:3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例18中制造的化合物，进行与实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ1.18,2.06-2.10,2.58-2.62,2.92-2.96,3.66,4.10,4.18,4.54,6.20,6.55,6.87,6.95,6.99,7.05,7.17-7.21,7.25,7.35,7.46-7.54,7.60。
实施例20(1)～(4)
代替实施例17中使用的氯丙酮而使用对应的卤化物，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例17→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例20(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(甲基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ2.06-2.11,2.57-2.61,2.91-2.95,3.20,4.10,4.19,4.55,6.24,6.57,6.87,6.93-7.00,7.08,7.17-7.20,7.27,7.36,7.50-7.56,7.63。
实施例20(2):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(乙基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.01；
1H-NMR(CDCL3):δ1.07,2.06-2.11,2.57-2.61,2.92-2.96,3.66,4.11,4.19,4.55,6.22,6.57,6.87,6.92-6.96,7.01,7.16-7.21,7.29,7.39,7.50-7.54,7.59-7.65。
实施例20(3):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(苄基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.07；
1H-NMR(CDCL3):δ2.04-2.09,2.57-2.61,2.91-2.95,4.08,4.16,4.52,4.80,6.14,6.48,6.85-6.89,6.93-6.96,7.14-7.28,7.54-7.58,7.63-7.69。
实施例20(4):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[苯磺酰基(2,2，2-三氟乙基)氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.49(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.08-2.17,2.62-2.70,2.94-3.00,4.11-4.26,4.62,6.21,6.57,6.83-6.93,7.10,7.17-7.25,7.36,7.47,7.57-7.63。
实施例21:(R)-1-(3-溴苯基)-2-苯基乙烷-1-醇
在1-(3-溴苯基)-2-苯乙酮(CAS登录编号:40396-53-0)(2.00g)的THF(70mL)溶液中，在-20℃下添加(R)-甲基噁唑硼烷(1.0M甲苯溶液，3.6mL)和硼烷·二甲硫醚(2.0M THF溶液，3.6mL)，在相同温度下搅拌1小时。在反应溶液中在-20℃下添加甲醇(1mL)，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.91g，96％ee)。将得到的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHI RALPAK-IA(10mm×250mm)，移动相:CO2:乙腈:甲醇＝90:9:1，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，保留时间为5.6分钟。
HPLC保留时间(分钟):1.08。
实施例22:3-(2-(((R,E)-3-羟基-5-(3-((R)-1-羟基-2-苯基乙基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例21中制造的化合物，进行与实施例10同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.21。
实施例23:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例22中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ2.08-2.13,2.58-2.62,2.93-2.98,3.06,4.11,4.19,4.56,4.84,6.28,6.62,6.86,6.94,7.10-7.31。
实施例24:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例21中使用的(R)-甲基噁唑硼烷而使用(S)-甲基噁唑硼烷，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例21→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ2.08-2.13,2.58-2.62,2.93-2.98,3.06,4.11,4.19,4.56,4.84,6.27,6.61,6.86,6.94,7.10-7.31。
实施例25:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例21中使用的1-(3-溴苯基)-2-苯乙酮而使用2-(3-溴苯基)-1-苯乙酮(CAS登录编号:27798-44-3)，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例21→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ2.10-2.15,2.64-2.68,2.94-3.05,4.10-4.21,4.59-4.64,4.92,6.27,6.61,6.86-6.91,7.05-7.24,7.27-7.37。
实施例26:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例25中使用的(R)-甲基噁唑硼烷而使用(S)-甲基噁唑硼烷，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例25同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(CDCL3):δ2.10-2.15,2.63-2.67,2.94-3.05,4.10-4.22,4.59-4.64,4.91,6.27,6.61,6.86-6.91,7.06-7.08,7.14-7.24,7.28-7.38。
实施例27:1-(3-溴苯基)-3-苯基丙-1-醇
将3-溴苯甲醛(500mg)的THF(13.5mL)溶液冷却至0℃，添加苯基氯化镁(1.0M THF溶液，3.5mL)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物注入饱和氯化铵溶液中，用甲基-叔丁基醚提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(610mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.85,1.98-2.15,2.65-2.80,4.65-4.69,7.18-7.31,7.39-7.42,7.51。
实施例28:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(1-羟基-3-苯基丙基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例27中制造的化合物，进行与实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.82-2.03,2.36-2.40,2.47-2.63,2.81-2.85,3.96-4.09,4.46-4.51,6.22,6.54,6.69-6.79,6.98-7.29。
实施例29:1-(3-溴苯基)-2-甲基-2-苯基丙-1-醇
在1-(3-溴苯基)-2-苯乙酮(CAS登录编号:40396-53-0)(220mg)的甲苯(0.4mL)溶液中，添加氢氧化钾(179mg)和18-冠-6-醚(4mg)和碘甲烷(0.29mL)，将反应混合物在70℃下搅拌4小时。在反应混合物中添加水，用2-甲氧基-2-甲基丙烷提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。在得到的残留物的甲醇(1.5mL)溶液中，添加硼氢化钠(61mg)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(129mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.15(条件)。
实施例30:3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(1-羟基-2-甲基-2-苯基丙基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例29中制造的化合物，进行与实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ2.08-2.13,2.64-2.68,2.94-2.97,4.08-4.21,4.59,4.75,6.15,6.56,6.86-6.91,6.97-7.00,7.09,7.15-7.25,7.30-7.38。
实施例31:3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酰胺
在实施例11中制造的化合物(50mg)的THF(1mL)溶液中，在冰冷下，添加三乙胺(0.021mL)和氯甲酸异丁酯(0.016mL)，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下添加氨(0.5M 1,4-二噁烷溶液，0.4mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(38mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.88；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.21,2.54-2.63,3.01,4.13-4.23,4.59,5.70,6.36,6.54,6.87-6.94,7.00-7.22,7.40-7.53,7.79-7.82,7.93。
实施例32(1)～(3)
代替实施例31中使用的氨而使用对应的胺化合物，进行与实施例31同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例32(1):N-[3-[(E,3R)-3-羟基-5-[2-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)苯氧基]戊-1-烯基]苯基]苯磺酰胺
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.19,2.60-2.65,2.92-2.99,3.41,3.50-3.70,4.09-4.23,4.57,6.30,6.52,6.85-6.91,7.02-7.20,7.40-7.56,7.78-7.81。
实施例32(2):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-N,N-二甲基丙酰胺
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.19,2.60-2.65,2.86-3.03,4.09-4.22,4.55,6.33,6.51,6.84-6.91,6.98-7.00,7.12-7.20,7.23-7.26,7.40-7.52,7.78-7.83,7.98。
实施例32(3):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-N-甲基丙酰胺
HPLC保留时间(分钟):0.90；
1H-NMR(CDCL3):δ2.07-2.19,2.41-2.53,2.82,2.93-2.97,4.10-4.22,4.60,5.58,6.31,6.54,6.86-6.90,7.02-7.20,7.40-7.54,7.78。
实施例33:3-[2-[(3S)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸
[化学式46]
Figure GDA0003880123920000541
在实施例11中制造的化合物(1.1g)的甲醇(10mL)溶液中，添加5％钯-碳(200mg)，在氢氛围下，在室温下搅拌1小时。将反应溶液过滤后，将滤液减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝70:30→乙酸乙酯:甲醇＝95:5)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.05g)。
TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.69-2.02,2.59-2.75,2.90-2.96,3.89,4.05-4.18,6.85-7.00,7.11-7.22,7.36-7.43,7.44-7.53,7.76。
实施例34:3-[2-[(3S)-5-[3-(苄氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例12(6)中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.81；
1H-NMR(CD3OD):δ1.74-1.90,2.00,2.51-2.55,2.59,2.70,2.85-2.89,3.85,4.07-4.16,4.31,6.47-6.56,6.85,6.92,7.00,7.13-7.23,7.28-7.32,7.36-7.38。
实施例35:3-(2-(((S)-3-羟基-5-(3-((R)-1-羟基-2-苯基乙基)苯基)戊基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例22中制造的化合物(782mg)的THF(10mL)溶液中，在室温下添加对甲苯磺酰肼(2.66g)和乙酸钠(1.17g)，在80℃下搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(515mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.22。
实施例36:3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸
[化学式47]
Figure GDA0003880123920000561
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例35中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CD3OD):δ1.74-1.81,1.89,2.02,2.52-2.56,2.66,2.79,2.86-2.90,2.94,3.05,3.86,4.08-4.19,4.82,6.85,6.94,7.08-7.23。
实施例37:3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸
[化学式48]
Figure GDA0003880123920000562
代替实施例21中使用的(R)-甲基噁唑硼烷而使用(S)-甲基噁唑硼烷，代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例21→实施例10→实施例35→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CD3OD):δ1.74-1.81,1.89,2.02,2.52-2.56,2.66,2.79,2.86-2.90,2.94,3.05,3.86,4.08-4.19,4.81,6.85,6.94,7.08-7.23。
实施例38:3-(2-((3R)-3-羟基-3-(2-(3-(苯磺酰氨基)苯基)环丙基)丙氧基)苯基)丙酸异丙酯
将实施例10中制造的化合物(50mg)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，添加二乙基锌(1M己烷溶液，0.5mL)，接着将二碘甲烷(128mg)反应混合物在0℃下搅拌1个半小时。在0℃下添加饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物投入水中，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(15mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.10。
实施例39:3-[2-[(3R)-3-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯基]环丙基]-3-羟基丙氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例38中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.92；
1H-NMR(CD3OD):δ0.85-0.92,1.03-1.08,1.72-1.75,2.03-2.09,2.57,2.91,4.06-4.15,6.68-6.69,6.73-6.75,6.84-6.89,7.06,7.14-7.20,7.44-7.57,7.72-7.74。
实施例40:5-((3-硝基苄基)磺酰基)-1-苯基-1H-四唑
将5-[(3-硝基苄基)硫]-1-苯基-1H-四唑[J.Org.Chem.(2001)，80，pp.11611-11617](8.50g)的乙腈(150mL)和乙醇(150mL)溶液冷却至0℃，耗费10分钟滴加钼酸铵四水合物(3.35g)的过氧化氢水溶液(35％，26mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌2个半小时。再次将反应液冷却至0℃，耗费20分钟添加硫代硫酸钠水溶液(1M，150mL)。减压浓缩，将残留物用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的油状物悬浮于己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，过滤得到蓝色固体。将固体溶解于二氯甲烷，过滤生成的固体，将滤液减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(7.71g)。
1H-NMR(CDCL3):δ5.12,7.46-7.64,7.82,8.27,8.35。
实施例41:(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁烷-2-醇
在(R)-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]丁烷-1,2-二醇(CAS登录编号:213978-61-1)(13.5g)的DMF(300mL)溶液中，添加DMAP(0.73g)和咪唑(6.08g)，将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。添加氯-叔丁基-二甲基硅烷(8.93g)，在室温下彻夜搅拌。在反应液中添加乙酸乙酯稀释后，将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(18.1g)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.02,0.83,1.65-1.71,2.73,3.62-3.41,3.74,3.74-3.76,4.39,6.82,7.18-7.21。
实施例42:(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁烷-2-基苯甲酸酯
实施例41中制造的化合物(5.60g)和吡啶(27mL)的二氯甲烷(55mL)溶液冷却至0℃、添加N,N-二异丙基乙胺(27mL)和DMAP(0.2g)。在反应溶液中添加苄氯(2.5mL)，在室温下彻夜搅拌后，减压浓缩。将得到的残留物投入乙酸乙酯中，将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→7:3)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(6.31g)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.00,0.01,0.85,2.02-2.08,3.53-3.57,3.76,3.79,4.40,5.27-5.30,6.81,7.21,7.42,7.53-7.56,8.01。
实施例43:(R)-1-羟基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)丁烷-2-基苯甲酸酯
将实施例42中制造的化合物(6.31g)的THF(170mL)溶液冷却至0℃，添加乙酸(3.6mL)和四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，21.2mL)，在室温下彻夜搅拌。将得到的残留物投入乙酸乙酯中，将有机层用饱和氨水、饱和碳酸氢钠水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(4.10g)。
1H-NMR(CDCL3):δ2.06-2.09,2.57,3.54-3.65,3.78,3.80-3.86,4.41-4.46,5.27-5.30,6.84,7.23,7.43,7.56,8.02。
实施例44:(R)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代丁烷-2-基苯甲酸酯
将二铬酸吡啶鎓(10.6g)和分子筛(商品名)(21.7g)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，向该溶液中滴加实施例43中制造的化合物(3.1g)的二氯甲烷溶液(100mL)。在室温下搅拌2个半小时后，用乙醚稀释，过滤。将滤液减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物。
1H-NMR(CDCL3):δ2.27-2.40,3.57-3.70,3.76,4.43,5.40,6.82,7.15-7.24，745，760，803，964。
实施例45:(R,E)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯
将实施例40中制造的化合物(3.56g)的THF(70mL)溶液冷却至-70℃，添加六甲基二硅氮化钾(0.5M甲苯溶液，22.5mL)。将反应液在-70℃下搅拌30分钟，耗费5分钟滴加实施例44中制造的化合物(3.09g)的THF(20mL)溶液，将反应溶液在室温下彻夜搅拌。在反应液中添加乙酸乙酯稀释后，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(2.23g)。
1H-NMR(CDCL3):δ2.11-2.24,3.60,3.75,6.81,7.22,7.43-7.47,7.56-7.63,8.04-8.09,8.21。
实施例46:(R,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯或(S,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯
在实施例45中制造的化合物(2.23g)的二氯甲烷(100mL)和磷酸缓冲液(pH7,100mL)溶液中，在室温下添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(2.26g)，在室温下剧烈搅拌3个半小时。将反应混合物投入乙酸乙酯中，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:4)进行纯化，从而得到标题化合物的混合物(1.25g)。将得到的混合物用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IA(20mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝90:10，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:254nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的光学活性体用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IA(10mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝75:22.5:2.5，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，(R,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯和(S,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯的保留时间分别为5.4分钟和8.5分钟。
1H-NMR(CDCL3):δ2.04,2.10-2.14,3.77-3.82,5.92-5.95,6.47,6.79,7.46-7.51,7.60,7.68,8.08-8.12,8.26。
实施例47:2-(2-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(CAS登录编号:22446-37-3)(1.5g)的THF(120mL)溶液中，在-78℃下添加二异丙基氨基锂(2.0M THF溶液，18mL)，在相同温度下搅拌1.5小时。在反应溶液中，在-78℃下添加碘甲烷(5.2g)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中添加水(40mL)和乙酸(1mL)，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残留物(1.8g)溶解在THF(150mL)后，在-78℃下添加二异丙基氨基锂(2.0MTHF溶液，10mL)，在相同温度下搅拌1.5小时。在反应溶液中，在-78℃下添加碘甲烷(2.85g)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中添加水(40mL)和乙酸(1mL)，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(538mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.42,3.51,6.70-6.83,7.05,7.19,9.49。
实施例48:1-(2-羟基苄基)环丙-1-羧酸甲酯
在环丙基腈(CAS登录编号:5500-21-0)(3.35g)的THF(50mL)溶液中，在室温下双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M THF溶液，75mL)，搅拌20分钟。在反应溶液中，在室温下添加1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(CAS登录编号:7035-02-1)(7.83g)，加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，在反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行纯化，从而得到腈化合物的粗生成物(6.00g)。在得到的腈化合物的粗生成物(4.50g)的甲醇(50mL)溶液中，在室温下添加浓硫酸(20mL)，在加热回流下搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩。向得到的残留物添加冰水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，通过进行减压浓缩而得到酯化合物的粗生成物(3.20g)。在得到的酯化合物的粗生成物(2.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在-10℃下滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，18.2mL)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩后，将得到的残留物用高效液相色谱法(移动相A(0.1％三氟乙酸(以下，简称为TFA)水溶液):移动相B(0.1％TFA/乙腈)＝95:5→5:95)进行分离纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(550mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.11,1.39,2.90,3.67,6.87,6.99,7.18,8.45。
实施例49:4-(2-羟基苯基)-2,2-二甲基丁酸甲酯
在4-(2-羟基苯基)丁酸甲酯(CAS登录编号:93108-07-7)(3.00g)的THF(150mL)溶液中，在-78℃下添加二异丙基氨基锂溶液(2.0M THF溶液，22.5mL)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应溶液中，在-78℃下添加碘甲烷(6.3g)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用高效液相色谱法(移动相A(0.1％TFA水溶液):移动相B(0.1％TFA/乙腈)＝95:5→5:95)进行分离纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(538mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17,1.67-1.73,2.38-2.43,3.59,6.66-6.76,6.95-7.00,9.19。
实施例50:1-(2-甲氧基苯乙基)环丙-1-羧酸甲酯
在二(环戊二烯基)二氯化钛(IV)(CAS登录编号:1271-19-8)(34.6g)的THF(200mL)溶液中，在室温下添加锌(18.2g)，在相同温度下搅拌1小时。在反应溶液中，在室温下添加2-(1-乙酰氧基甲基)-2-丙酸甲酯(CAS登录编号:30982-08-2)(11.0g)和1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(CAS登录编号:7035-02-1)(10.9g)的THF(200mL)溶液，在相同温度下彻夜搅拌。在反应溶液中添加水，用乙醚提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1→2:1)进行纯化，从而得到酯化合物的粗生成物(13.0g)。在得到的酯化合物(3.00g)的粗生成物的乙醚(100mL)溶液中，在冰冷下添加乙酸钯(II)和重氮甲烷(0.5M乙醚溶液，32.6mL)，在室温下搅拌4小时。在反应溶液中添加乙酸(4mL)和水，用乙醚提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到具有下述物性值的标题化合物(3.00g)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.70,1.21,1.76-1.88,2.76-2.87,3.70,3.83,6.80-6.96,7.11-7.32。
实施例51:1-(2-羟基苯乙基)环丙-1-羧酸甲酯
在实施例50中制造的化合物(3.00g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在-78℃下滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，38.4mL)，在相同温度下搅拌5小时。在反应溶液中添加甲醇(30mL)和水，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用高效液相色谱法(移动相A(0.5％碳酸氢铵水溶液):移动相B(乙腈)＝80:20→25:75)进行分离纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(515mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.73,1.06,1.67-1.79,2.58-2.70,3.58,6.63-6.80,6.95-7.01,9.17。
实施例52:(E)-3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)丙烯酸乙酯
将氢化钠(60％in矿物油，1.80g)悬浮于DMF(30mL)而得到的溶液冷却至0℃。添加膦酰基乙酸三乙酯(10.0g)，在0℃下搅拌30分钟后，滴加2-苄氧基-5-氟-苯甲醛(CAS登录编号:312314-37-7)(8.70g)的DMF(10mL)溶液，在0℃下搅拌1小时。将反应混合液投入冰水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(13.2g)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.33,4.24,5.13,6.47,6.85-7.00,7.21-7.41,7.99-8.05。
实施例53:3-(5-氟-2-羟基苯基)丙酸乙酯
在实施例52中制造的化合物(11.0g)的乙醇(18mL)的溶液中添加钯碳(1.95g)，在氢氛围下，在室温下搅拌3小时。将反应液用CELITE(商品名)过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(5.8g)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.24,2.71,2.86,4.15,6.77-6.83,7.23。
实施例54:(R,E)-5-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯
在实施例46中制造的(R,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯(110mg)、(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯(CAS登录编号:6236-69-7)(90mg)以及三苯基膦(130mg)的THF(1mL)溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(以下，简称为DIAD)(0.1mL)，在室温下彻夜搅拌。减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:2)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ2.43-2.55,3.78,4.24,5.94-5.98,6.46-6.53,6.82,6.90,6.96,7.29-7.33,7.44-7.51,7.57-7.60,7.68,8.00,8.07-8.10,8.23-8.24。
实施例55:(R,E)-1-(3-氨基苯基)-5-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯
在实施例54中制造的化合物(160mg)的乙醇溶液(7mL)添加氯化锡(310mg)，在70℃下搅拌3个半小时。将反应液返回至室温后，投入乙酸乙酯中，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:2)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ2.39-2.52,3.66,3.79,4.20,5.90,6.28,6.53,6.57-6.59,6.68,6.73,6.79,6.89,6.94,7.09,7.28-7.32,7.42-7.47,7.49-7.50,7.54-7.58,8.01,8.05-8.07。
实施例56:(R,E)-5-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-1-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯
将实施例55中制造的化合物(60mg)和吡啶(0.016mL)的二氯甲烷溶液(1mL)冷却至0℃，添加苯磺酰氯(0.018mL)，返回至室温并且彻夜搅拌。在反应溶液中添加1M盐酸和饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(62mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ2.41-2.45,3.87,4.18-4.22,5.84-5.88,6.30-6.34,6.51,6.64,6.89,6.99,7.05-7.19,7.30-7.34,7.38-7.50,7.50-7.52,7.56-7.59,7.74-7.77,8.04-8.07。
实施例57:(E)-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙-2-烯酸
在实施例56中制造的化合物(62mg)的THF(1.5mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(0.5mL)，在室温下7小时搅拌。在反应溶液中添加1M盐酸和饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:0→9:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(29mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.89；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.91-2.04,4.10-4.22,4.36,5.12,6.21-6.25,6.44,6.55,6.93-6.99,7.08-7.11,7.16,7.36-7.40,7.52-7.55,7.58-7.61,7.66-7.68,7.75-7.77,7.85,10.27,12.31。
实施例58:N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-氰基乙基)苯氧基]-3-羟基戊-1-烯基]苯基]苯磺酰胺
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用对应的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ2.07-2.19,2.60-2.65,2.89-3.00,4.10-4.23,4.58,6.24,6.44,6.56,6.89-6.95,7.10-7.27,7.42-7.46,7.52-7.56,7.75-7.78。
实施例59:1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]乙基]环丙-1-羧酸甲酯
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例51中制造的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ0.71,1.22,1.79-1.83,2.07-2.15,2.44,2.77-2.81,3.65,4.10-4.23,6.24,6.44,6.55,6.83-6.94,7.08-7.20,7.41-7.45,7.51-7.55,7.75-7.77。
实施例60:4-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2,2-二甲基丁酸甲酯
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例49中制造的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.53,1.56,2.33-2.45,3.63,4.10-4.19,5.95,6.46,6.71-6.91,7.17-7.24,7.45-7.52,7.57-7.68。
实施例61(1)～(8)
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用对应的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例61(1):(E)-3-[4-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙-2-烯酸
HPLC保留时间(分钟):0.85；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.84-1.92,4.06-4.17,4.32-4.33,5.07,5.60-6.00,6.10,6.21,6.37,6.44,6.94-6.97,7.09-7.11,7.16,7.48-7.63,7.75,10.27,12.15。
实施例61(2):3-[4-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.86；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.80-1.84,1.87-1.96,2.48,2.74,3.95-4.01,4.01-4.08,4.28-4.34,5.04,6.21,6.43,6.82-6.94,6.93-6.96,7.08-7.13,7.17,7.51-7.56,7.57-7.59,7.75-7.78,10.27,12.04。
实施例61(3):(E)-3-[3-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙-2-烯酸
HPLC保留时间(分钟):0.89；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.83-1.98,4.06-4.17,4.31-4.35,5.06,6.20-6.25,6.44,6.54,6.94-6.99,7.09-7.11,7.17,7.23-7.26,7.31,7.52-7.61,7.75-7.77,10.27,12.35。
实施例61(4):3-[3-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.89；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.81-1.95,2.51,2.78,4.31,5.05,6.21,6.43,6.73-6.79,6.93-6.96,7.09-7.10,7.14-7.18,7.52-7.55,7.58-7.61,7.75-7.78,10.25,12.10。
实施例61(5):2-[3-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2-甲基丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.44,1.81-1.97,3.99-4.10,4.30-4.35,5.05,6.21,6.44,6.79-6.82,6.84-6.85,6.88-6.90,6.93-6.96,7.08-7.10,7.16,7.23,7.51-7.55,7.57-7.61,7.75-7.78,10.25,12.30。
实施例61(6):2-[4-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2-甲基丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.92；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.44,1.83-1.93,3.99-4.08,4.29-4.33,5.04,6.21,6.42,6.86-6.88,6.93-6.95,7.07-7.09,7.16,7.23-7.25,7.51-7.55,7.57-7.60,7.75-7.77,10.25,12.30。
实施例61(7):4-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丁酸
[化学式49]
Figure GDA0003880123920000661
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ1.92-2.00,2.12,2.28-2.42,2.68-2.71,4.07-4.20,4.63,6.85-6.96,7.08-7.19,7.40-7.59,7.59-7.63,7.75-7.77。
实施例61(8):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2,2-二甲基丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95
1H-NMR(CDCL3):δ1.21,2.05-2.15,2.96,4.07-4.15,4.60,6.23,6.53,6.85-7.00,7.07-7.20,7.40-7.63,7.76-7.78。
实施例62:2-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2-甲基丙酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例47中制造的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ1.63-1.65,2.09-2.14,4.13-4.21,4.58,6.28,6.52,6.82-6.84,7.00-7.06,7.15-7.19,7.40-7.62,7.76-7.78。
实施例63:1-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]甲基]环丙-1-羧酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例48中制造的化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.38-1.40,2.11-2.16,4.13-4.18,4.58,6.28,6.54,6.85-7.20,7.38-7.52,7.74-7.76。
实施例64:4-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]-2,2-二甲基丁酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例49中制造的化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ1.28,1.74-1.91,2.08-2.17,2.61,4.01-4.16,4.62,6.22,6.51,6.81-7.17,7.39-7.43,7.48-7.53,7.75-7.78。
实施例65:1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]乙基]环丙-1-羧酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例51中制造的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ0.66-0.76,1.19-1.30,1.64-1.72,1.79-1.88,2.08-2.14,2.75-2.89,4.10-4.21,4.65,6.28,6.55,6.83-6.90,6.96-7.00,7.07-7.18,7.35-7.39,7.46-7.52,7.73-7.76。
实施例66(1)～(3)
代替实施例1中使用的3,4-二氢香豆素而使用对应的内酯化合物，进行与实施例1→实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例66(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-5-溴苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.10,2.56-2.60,2.88-2.92,4.07-4.19,4.51,6.23,6.53,6.86-6.88,6.97-7.00,7.11-7.19,7.29-7.32,7.46-7.50,7.54-7.58,7.76-7.78。
实施例66(2):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-5-甲基苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(CD3OD):δ1.92-1.96,2.13,2.42-2.46,2.75-2.79,3.63-4.03,4.41,6.11,6.42,6.69,6.84-6.89,6.99-7.06,7.34-7.46,7.64-7.66。
实施例66(3):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-4-甲基苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ1.92-1.97,2.18,2.41-2.45,2.74-2.78,3.93-4.06,4.42,6.11,6.41,6.56,6.64,6.86-6.92,7.00-7.07,7.33-7.46,7.64-7.66。
实施例67:3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-5-氟苯基]丙酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例53中制造的酚化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.15,2.67-2.71,2.93-2.97,4.10-4.15,4.59,6.27,6.54,6.77-6.80,6.84-6.90,6.95-7.00,7.08-7.10,7.16,7.40-7.44,7.50-7.55,7.76-7.78。
实施例68(1)～(2)
代替实施例52中使用的2-苄氧基-5-氟-苯甲醛而使用对应的醛化合物，代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用对应的酚化合物，进行与实施例52→实施例53→实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例68(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-6-氟苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.15,2.61-2.65,2.97-3.01,4.10-4.17,4.60,6.26,6.54,6.65-6.70,6.97-7.00,7.05-7.18,7.41-7.44,7.50-7.54,7.76-7.79。
实施例68(2):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]-3-氟苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CDCL3):δ2.09-2.15,2.69-2.73,3.01-3.05,4.22-4.24,4.67,6.30,6.58,6.95-7.01,7.10-7.20,7.42-7.45,7.51-7.54,7.77-7.79。
实施例69:3-[2-[(E,3S)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例1中制造的化合物，代替实施例54中使用的(R,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯而使用实施例54中制造的(S,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ2.05-2.10,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.17,4.51-4.56,6.24,6.53,6.86,6.93,6.98,7.12-7.20,7.45-7.50,7.56,7.75-7.78。
实施例70:3-[2-[(3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸
[化学式50]
Figure GDA0003880123920000691
使用实施例69中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ1.69-2.02,2.59-2.75,2.90-2.96,3.89,4.05-4.18,6.85-7.00,7.11-7.22,7.36-7.43,7.44-7.53,7.76。
实施例71:(R,E)-3-(2-((5-(3-氨基苯基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例8中制造的化合物(1.00g)的THF(10mL)溶液中，添加3-溴苯胺(421mg)、氯(2-双环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.30g)和2M磷酸三钾水溶液(5.7mL)，在70℃下搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(515mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.82。
实施例72:(R,E)-3-(2-((5-(3-((4-氟苯基)磺酰氨基)苯基)-3-羟基戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例71中制造的化合物(50mg)的THF(1mL)溶液中，在室温下添加吡啶(0.018mL)、DMAP(2.7mg)和4-氟苯磺酰氯(CAS登录编号:349-88-2)(25.6mg)，在相同温度下搅拌16小时。在反应溶液中在室温下添加TBAF(1.0M THF溶液，0.27mL)，在相同温度下搅拌1小时。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用高效液相色谱法(移动相A(0.1％TFA水溶液):移动相B(0.1％TFA/乙腈)＝90:0→10:90)进行分离纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(515mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.11。
实施例73:3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-氟苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例72中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.94
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.11,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.18,4.55,6.26,6.55,6.86,6.93,6.99,7.13-7.25,7.79-7.82。
实施例74(1)～(21)
代替实施例72中使用的4-氟苯磺酰氯而使用对应的磺酰基化合物，进行与实施例72→实施例11同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例74(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-氯苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.11,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.18,4.55,6.26,6.55,6.86,6.93,6.99,7.13-7.21,7.48-7.51,7.71-7.75。
实施例74(2):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(4-甲基苯基)磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.11,2.37,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.18,4.54,6.24,6.54,6.86,6.93,6.98,7.11-7.20,7.27-7.30,7.63-7.66。
实施例74(3):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.01；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.10,2.57-2.61,2.91-2.95,4.10,4.18,4.54,6.27,6.55,6.86,6.93,6.99,7.15-7.22,7.80-7.83,7.93-7.95。
实施例74(4):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-丁基苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.08；
1H-NMR(CD3OD):δ0.93,1.31-1.36,1.55-1.63,2.06-2.10,2.57-2.67,2.91-2.95,4.11,4.18,4.54,6.24,6.54,6.86,6.93,6.98,7.11-7.20,7.28-7.30,7.65-7.68。
实施例74(5):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-氟苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
MS(ESI，Pos.):482(M+H-H2O)+。
实施例74(6):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-氯苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
MS(ESI，Pos.):498(M+H-H2O)+。
实施例74(7):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(3-甲基苯基)磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
MS(ESI，Pos.):478(M+H-H2O)+。
实施例74(8):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[3-(三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
MS(ESI，Pos.):532(M+H-H2O)+。
实施例74(9):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-氟苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
MS(ESI，Pos.):482(M+H-H2O)+。
实施例74(10):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-氯苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
MS(ESI，Pos.):498(M+H-H2O)+。
实施例74(11):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(2-甲基苯基)磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.97；
MS(ESI，Pos.):478(M+H-H2O)+。
实施例74(12):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[2-(三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
MS(ESI，Pos.):532(M+H-H2O)+。
实施例74(13):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(环戊基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式51]
Figure GDA0003880123920000721
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ1.60-1.67,1.74-1.81,1.90-2.05,2.08-2.13,2.58-2.62,2.92-2.96,3.56,4.13,4.20,4.58,6.35,6.62,6.86,6.94,7.14-7.20,7.26-7.32。
实施例74(14):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(四氢吡喃-4-基磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.48(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.88-2.00,2.15-2.20,2.63-2.74,2.90-3.02,3.22-3.35,4.04,4.17,6.38,6.60,6.88,7.13-7.28。
实施例74(15):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苄基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.13-2.18,2.67,2.96,4.13-4.22,4.34,4.64,6.35,6.61,6.89,6.96,7.06,7.13-7.36。
实施例74(16):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(吡啶-2-基磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.36(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.06-2.23,2.72,3.02,4.16,4.60,6.31,6.52,6.86-6.93,7.01,7.10-7.22,7.46,7.85,7.97,8.41,8.65。
实施例74(17):3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-苯并呋喃-3-基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(CDCL3):δ2.08-2.13,2.69,2.96,4.11,4.55-4.62,6.21,6.52,684-6.92,6.99-7.03,7.09-7.19,7.30-7.40,7.50,7.70,8.05。
实施例74(18):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-丁氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ0.95,1.40-1.50,1.68-1.79,2.10-2.14,2.68,2.96,3.93,4.10-4.19,4.60,6.26,6.52,6.81-6.91,6.97-7.09,7.12-7.24,7.68。
实施例74(19):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-(噻吩-3-基磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.35(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.10-2.15,2.68,2.96,4.09-4.20,4.62,6.27,6.54,6.84-6.92,7.00-7.23,7.27-7.32,7.86。
实施例74(20):3-[2-[(E,3R)-3-羟基-5-[3-[(2-丙基苯基)磺酰氨基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.00,1.64-1.74,2.10-2.15,2.70,2.93-3.01,4.10-4.19,4.60,6.26,6.53,6.85-6.92,7.02-7.06,7.10-7.24,7.33,7.45,7.95。
实施例74(21):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-丁基苯基)磺酰氨基]苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ0.86,1.18-1.28,1.42-1.53,2.08-2.14,2.57,2.69,2.97,4.10-4.21,4.61,6.25,6.53,6.84-6.92,6.98,7.04-7.21,7.29-7.32,7.55-7.60。
实施例75:3-[2-[(3S)-5-[3-(环戊基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例74(13)中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ1.55-1.63,1.74-2.07,2.52-2.56,2.73,2.84,2.85-2.89,3.53,3.89,4.09-4.19,6.85,6.93,7.02,7.08-7.19,7.23。
实施例76:(R,E)-3-(2-((3-羟基-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸甲酯
在实施例11中制造的化合物(500mg)的甲醇(10mL)溶液中，在冰冷下添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液，2.6mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中冰冷下添加乙酸，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(495mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.03。
实施例77:3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-氧代戊-4-烯氧基]苯基]丙酸甲酯
在实施例76中制造的化合物(495mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下添加二氧化锰(868mg)，在相同温度下搅拌20小时。将反应溶液用CELIT E(商品名)过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(439mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.10。
1H-NMR(CDCL3):δ2.59-2.63,2.88-2.92,3.08-3.11,3.68,4.31-4.34,6.80,6.85-6.92,7.12,7.18-7.34,7.42-7.56,7.77-7.80。
实施例78:3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-氧代戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例77中使用的甲基(R,E)-3-(2-((3-羟基-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸酯而使用实施例11中制造的化合物，进行与实施例77同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ2.44-2.48,2.81-2.85,3.22,3.25，4.33-4.37,6.82,6.86,6.97,7.14-7.21,7.29,7.33-7.39,7.48-7.52,7.56-7.63,7.79-7.81。
实施例79:3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-氧代戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例78中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CD3OD):δ2.47-2.51,2.80-2.85,2.88-2.91,4.21-4.24,6.85-6.95,7.09-7.21,7.44-7.48,7.54,7.74-7.76。
实施例80:3-[2-[5-[3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]-3-氧代戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例78中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例12(9)中制造的化合物，进行与实施例78→实施例79同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.48-2.52,2.80-2.96,3.03-3.08,4.25,4.82,6.85-6.94,7.08-7.22。
实施例81:3-(2-(戊-4-炔-1-氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例1中制造的化合物(3.00g)的N,N-二甲基乙酰胺(25mL)溶液中，在室温下添加碳酸铯(9.39g)，在相同温度下搅拌15分钟。在反应溶液中在室温下添加5-氯-1-戊炔(CAS登录编号:14267-92-6)(1.63g)，在60℃下搅拌3小时。在反应溶液中添加水，用乙醚提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:0→5:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(2.40g)。
HPLC保留时间(分钟):1.13。
实施例82:(E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例81中制造的化合物(1.00g)的庚烷(2mL)溶液中，在室温下添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.17g)和4-二甲基氨基苯甲酸(60.2mg)，在100℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后，浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝20:1→4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(503mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.38。
实施例83:(E)-3-(2-((5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例82中制造的化合物(180mg)的THF(3mL)溶液中，添加实施例9中制造的化合物(168mg)、氯(2-双环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(0.035g)和2M磷酸三钾水溶液(0.67mL)，在60℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(113mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.24。
实施例84:3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式52]
Figure GDA0003880123920000761
在实施例83中制造的化合物(146mg)的THF(0.5mL)和甲醇(0.1mL)的溶液中，添加1M氢氧化锂水溶液(0.5mL)，在50℃下搅拌8小时。添加1M盐酸设为酸性，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩，从而得到具有下述物性值的标题化合物(105mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.10
1H-NMR(CD3OD):δ1.95-2.03,2.41-2.46,2.57-2.61,2.92-2.95,4.03-4.06,6.24,6.36,6.86,6.90-6.95,7.06-7.08,7.11-7.19,7.45-7.49,7.55,7.75-7.78。
实施例85:3-[2-[(E)-5-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用1-(4-溴苯基)-2-苯基乙烷-1-醇(CAS登录编号:20498-64-0)，进行与实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.97-2.03,2.41-2.45,2.67-2.71,2.96-3.03,4.04,4.86-4.90,6.23-6.30,6.44,6.83-6.89,7.16-7.34。
实施例86:3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用实施例21中制造的化合物，进行与实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.20；
1H-NMR(CDCL3):δ2.00,2.43,2.64-2.70,2.95-3.07,4.04,4.89,6.28,6.44,6.83-6.89,7.15-7.39。
实施例87:3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例21中使用的(R)-甲基噁唑硼烷而使用(S)-甲基噁唑硼烷，代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例21→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.20；
1H-NMR(CDCL3):δ2.00,2.44,2.66-2.70,2.95-3.07,4.04,4.89,6.28,6.45,6.83-8.89,7.15-7.40。
实施例87(1)～(10)
代替实施例9中使用的3-溴苯胺而使用对应的胺化合物，进行与实施例9→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
实施例87(1):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.08；
1H-NMR(CDCL3):δ1.92-1.99,2.36-2.42,2.64-2.68,2.93-2.97,3.99,5.98,6.02,6.58-6.65,6.81,6.88,7.00,7.15-7.20,7.39-7.45,7.51-7.56,7.65,7.70-7.73。
实施例87(2):3-[2-[(E)-5-[5-(苯磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.97-2.04,2.43-2.49,2.74-2.78,3.00-3.04,4.04,6.25-6.32,6.66,6.85,6.91,7.10-7.25,7.44-7.48,7.53-7.58,7.84-7.87。
实施例87(3):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.11；
1H-NMR(CDCL3):δ1.96-2.02,2.41-2.46,2.72-2.76,2.97-3.01,4.03,6.31-6.40,6.84,6.90,7.15-7.25,7.43-7.48,7.52-7.57,7.79-7.82。
实施例87(4):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-(三氟甲基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.98-2.05,2.45-2.50,2.68-2.72,2.97-3.01,4.04,6.36-6.47,6.80-6.91,7.15-7.22,7.37-7.44,7.51-7.55,7.74-7.79。
实施例87(5):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-氰基苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.01；
1H-NMR(CDCL3):δ1.95-2.02,2.44-2.49,2.64-2.68,2.93-2.97,4.01,6.44,6.60,6.82,6.88,7.15-7.20,7.31-7.32,7.42-7.50,7.52-7.60,7.82-7.85。
实施例87(6):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.98-2.04,2.46-2.51,2.57-2.61,2.92-2.96,4.04-4.07,6.38-6.46,6.87,6.92,7.16-7.20,7.24,7.34,7.49-7.55,7.60,7.75-7.78。
实施例87(7):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2,4-二氯苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.07；
1H-NMR(CD3OD):δ1.87-1.94,2.36-2.41,2.44-2.48,2.81,3.95,6.25,6.59,6.74,6.79,7.03-7.08,7.22,7.39-7.43,7.49-7.53,7.67-7.70。
实施例87(8):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-4-甲基磺酰基苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.98-2.05,2.46-2.50,2.67-2.50,2.77,2.96-3.00,4.03,6.40-6.42,6.84,6.90,7.16-7.22,7.47-7.52,7.58,7.64,7.71,7.91-7.94。
实施例87(9):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)-5-甲基磺酰基苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ1.97-2.03,2.44-2.49,2.72-2.76,2.97-3.03,4.04,6.36,6.41-6.48,6.84,6.90,7.15-7.22,7.40,7.45-7.49,7.54-7.58,7.77,7.82-7.84。
实施例87(10):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰胺甲基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.96-2.02,2.39-2.44,2.66-2.70,2.93-2.97,4.03,4.12,5.33,6.24,6.36,6.83-6.90,6.96-6.99,7.14-7.21,7.47-7.52,7.54-7.59,7.84-7.88。
实施例88(1)～(2)
代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例83→实施例35→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
实施例88(1):3-[2-[5-[3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.61(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.47-1.55,1.67-1.74,1.79-1.85,2.58,2.65,2.88,2.97-3.07,3.96,4.89,6.79-6.88,7.09-7.33。
实施例88(2):3-[2-[5-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.1；
1H-NMR(CDCL3):δ1.47-1.80,2.48-2.56,2.64-2.69,2.82-2.88,3.02-3.06,3.95,4.89-4.93,6.79-6.87,7.11-7.34。
实施例89:(R)-3-[2-[5-[3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸或(S)-3-[2-[5-[3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸
将实施例88(1)中制造的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHI RALPAK-IF(10mm×250mm)，移动相:CO2:乙腈:甲醇＝75:22.5:2.5，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的实施例88(1)的光学活性体使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IF(10mm×250mm)，移动相:CO2:乙腈:甲醇＝75:22.5:2.5，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，第一峰和第二峰的保留时间分别为14.9分钟和19.1分钟。
实施例90:4-溴-N-甲氧基-N-甲基噻唑-2-羧酰胺
在4-溴噻唑-2-羧酸(1.0g)的二氯甲烷(9.6mL)溶液中，添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(609mg)和二异丙基乙胺(2.5mL)和1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸酯(2.4g)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.0g)。
TLC:Rf 0.3(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例91:1-(4-溴噻唑-2-基)-2-苯基乙烷-1-酮
在实施例90中制造的化合物(300mg)的乙醚(1mL)溶液中，在0℃下添加苄基溴化镁(0.1M乙醚溶液，40mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵溶液，用乙醚提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝8:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(181mg)。
TLC:Rf 0.7(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例92:3-[2-[(E)-5-[2-(1-羟基-2-苯基乙基)-1,3-噻唑-4-基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例21中使用的1-(3-溴苯基)-2-苯乙酮而使用实施例91中制造的化合物，代替实施例21中使用的(R)-甲基噁唑硼烷而使用(RS)-甲基噁唑硼烷，代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例21→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.92-2.00,2.41-2.48,2.80-2.84,2.85-2.90,3.10-3.15,4.01-4.06,4.80-4.85,5.83,6.60-6.72,6.85,6.95,7.14-7.18,7.21-7.25。
实施例93:3-[2-[(E)-5-[4-(1-羟基-2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例90中使用的4-溴噻唑-2-羧酸而使用2-溴噻唑-4-羧酸，代替实施例83中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用对应的卤化物，进行与实施例90→实施例91→实施例21(其中，代替(R)-甲基噁唑硼烷而使用(RS)-甲基噁唑硼烷)→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ1.98-2.05,2.41-2.47,2.66-2.70,2.96-3.00,3.08,3.34,4.03,5.18,6.42-6.46,6.58,6.62,6.83-6.89,6.93,7.16-7.25,7.27-7.34。
实施例94:3-[2-[5-[5-(1-羟基-2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例35中使用的3-(2-(((R,E)-3-羟基-5-(3-((R)-1-羟基-2-苯基乙基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯而使用实施例93中制造的化合物，进行与实施例35同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.56-1.64,1.80-1.90,2.57-2.61,2.94,3.05,3.09-3.11,3.96,5.14,6.80,6.86,7.14-7.25,7.29-7.33,7.46。
实施例95:3-[2-[5-[2-(1-羟基-2-苯基乙基)-1,3-噻唑-5-基]戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例35中使用的3-(2-(((R,E)-3-羟基-5-(3-((R)-1-羟基-2-苯基乙基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯而使用实施例92中制造的化合物，进行与实施例35同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ1.51-1.59,1.68-1.85,2.57-2.61,2.84,2.90,3.09,3.27,3.97,5.14,6.81,6.86,7.13-7.25,7.28-7.32,7.39。
实施例95(1):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]-N-甲基磺酰基丙酰胺
在实施例84中制造的化合物(100mg)的DMF(1mL)溶液中，添加甲磺酰胺(102mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(124mg)和DMAP(78.7mg)，在室温下搅拌23小时。在反应混合物中添加1M盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(80.7mg)。HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ1.97-2.04,2.37-2.42,2.64-2.67,2.96-2.99,3.19,4.05,6.22,6.33,6.73,6.85-6.92,7.06-7.08,7.13-7.17,7.21,7.41-7.45,7.50-7.54,7.76-7.78。
实施例95(2):3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酰胺
代替实施例31中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例84中制造的化合物，进行与实施例31同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.98；
1H-NMR(CDCL3):δ1.95-2.02,2.40-2.45,2.60-2.64,3.03-3.07,4.04,5.55,5.82,6.29,6.34-6.41,6.86,6.89-6.95,7.03-7.06,7.11-7.22,7.41-7.44,7.49-7.53,7.82-7.85,8.25。
实施例95(3):N-[3-[(E)-5-[2-(2-氰基乙基)苯氧基]戊-1-烯基]苯基]苯磺酰胺
在实施例95(2)中制造的化合物(100mg)的THF(1mL)溶液中，在冰冷下，添加吡啶(0.052mL)和三氟乙酸酐(67.8mg)，在相同温度下搅拌1小时。添加甲醇和1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1小时。将反应溶液注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(91.0mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ1.95-2.02,2.37-2.42,2.61-2.65,2.95-2.99,4.03,6.20,6.34,6.49,6.84-6.94,7.05-7.25,7.41-7.46,7.51-7.55,7.75-7.78。
实施例95(4):N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基]戊-1-烯基]苯基]苯磺酰胺
在实施例95(3)中制造的化合物(43.0mg)的甲苯(0.5mL)溶液中，添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(44.0mg)和二丁基氧化锡(24.0mg)，在100℃下搅拌一晚。将反应溶液用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯:甲醇＝50:50:3→0:100:3)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(15.0mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ1.92-1.99,2.34-2.39,3.11-3.15,3.30-3.34,4.02,6.20,6.30,6.83-6.90,7.30-7.22,7.39-7.43,7.49-7.53,7.76-7.78。
实施例95(5):(E)-(3-(5-(2-(3-氨基-3-氧代丙基)苯氧基)戊-1-烯-1-基)苯基)(苯基磺酰基)氨基甲酸异丁酯
在实施例84中制造的化合物(100mg)的THF(1mL)溶液中，在冰冷下，添加三乙胺(0.20mL)和氯甲酸异丁酯(110mg)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中冰冷下，添加氨(28％水溶液，0.5mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(120mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.11。
实施例95(6):N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]苯氧基]戊-1-烯基]苯基]苯磺酰胺
在实施例95(5)中制造的化合物(120mg)的DMF(0.2mL)溶液中，添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.5mL)，在100℃下搅拌4小时。将反应溶液减压浓缩后，添加乙酸(1mL)和肼一水合物(0.1mL)，在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，在反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1→0:1)进行纯化。在得到的残留物(48mg)的甲醇(1mL)溶液中，添加2M氢氧化钠水溶液(0.2mL)，在室温下搅拌一晚。将反应混合物用1M磷酸二氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯:甲醇＝50:50:3→0:100:3)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(24.0mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.90；
1H-NMR(CDCL3):δ1.95-2.02,2.38-2.43,3.08-3.18,4.04,6.22,6.32,6.84-6.89,6.94-6.97,7.02,7.07-7.21,7.39-7.43,7.49-7.53,7.67,7.75-7.77,8.04。
实施例96:(E)-3-(2-((4-羟基-6-(3-(苯磺酰氨基)苯基)己-5-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
代替实施例2中使用的2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷而使用2-(3-溴丙基)-1,3-二噁烷，进行与实施例2→实施例3→实施例4→实施例5→实施例7→实施例8→实施例10同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例97:3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例96中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.82-1.95,2.67-2.71,2.98-3.02,3.97-4.04,4.36-4.40,6.20,6.52,6.83,6.87-6.91,7.00-7.04,7.10-7.21,7.40-7.45,7.49-7.54,7.66,7.78-7.81。
实施例98:(R,E)-3-(2-((4-羟基-6-(3-(苯磺酰氨基)苯基)己-5-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯或(S,E)-3-(2-((4-羟基-6-(3-(苯磺酰氨基)苯基)己-5-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
将实施例96中制造的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICELCHIRA LPAK-IC(20mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝85:15，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的实施例96的光学活性体使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IC(10mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝85:15，流速:30mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，第一峰和第二峰的保留时间分别为13.6分钟和15.8分钟。
实施例99:(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯氧基]苯基]丙酸或(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例98中制造的第一峰的光学活性体，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.82-1.95,2.67-2.71,2.98-3.02,3.97-4.04,4.36-4.40,6.20,6.52,6.83,6.87-6.91,7.00-7.04,7.10-7.21,7.40-7.45,7.49-7.54,7.66,7.78-7.81。
实施例100:(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯氧基]苯基]丙酸或(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例98中制造的第二峰的光学活性体，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.82-1.95,2.67-2.71,2.98-3.02,3.97-4.04,4.36-4.40,6.20,6.52,6.83,6.87-6.91,7.00-7.04,7.10-7.21,7.40-7.45,7.49-7.54,7.66,7.78-7.81。
实施例101:3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己氧基]苯基]丙酸
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例97中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CDCL3):δ1.58-1.67,1.72-2.00,2.65-2.09,2.93-3.07,3.59-3.65,3.95-4.05,6.82-6.93,6.98-7.01,7.12-7.22,7.40-7.45,7.50-7.54,7.77-7.80。
实施例102:(R)-3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己氧基]苯基]丙酸或(S)-3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己氧基]苯基]丙酸
将实施例101中制造的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)，移动相:CO2:乙腈:甲醇＝80:18:2，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的实施例101的光学活性体使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)，移动相:CO2:乙腈:甲醇＝80:18:2，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，第一峰和第二峰的保留时间分别为9.6分钟和12.3分钟。
实施例103:3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-氧代己氧基]苯基]丙酸
代替实施例78中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例97中制造的化合物，进行与实施例78→实施例79同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.45(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.01-2.10,2.61-2.75,2.83,2.96,3.96,6.78-6.82,6.86-6.91,6.96,7.10,7.14-7.21,7.42,7.51,7.68-7.84。
实施例104(1)～(2)
代替实施例81中使用的3-(2-羟基苯基)丙酸异丙酯而使用对应的酚化合物，进行与实施例81→实施例82→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例104(1):2-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]乙酸
HPLC保留时间(分钟):1.01；
1H-NMR(CDCL3):δ1.89-1.96,2.33-2.38,3.67,4.01,6.14,6.29,6.68,6.85-6.94,7.00-7.28,7.39-7.43,7.48-7.52,7.74-7.77。
实施例104(2):4-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丁酸
HPLC保留时间(分钟):1.07；
1H-NMR(CDCL3):δ1.93-2.00,2.37-2.43,2.70,4.00,6.21,6.33,6.82-6.92,7.04-7.19,7.40-7.44,7.49-7.53,7.75-7.78。
实施例105(1)～(3)
代替实施例81中使用的5-氯-1-戊炔而使用对应的卤化物，进行与实施例81→实施例82→实施例83→实施例84同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例105(1):3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁-3-烯氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):1.01；
1H-NMR(CD3OD):δ2.52-2.56,2.67-2.71,2.88-2.92,4.10-4.13,6.31,6.46,6.86,6.93-6.98,7.09-7.20,7.44-7.49,7.52-7.57,7.75-7.78。
实施例105(2):3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]己-5-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.65-1.76,1.77-1.88,2.25-2.31,2.69-2.75,2.99-3.05,3.99,6.18,6.33,6.83,6.89,6.95-7.00,7.10-7.21,7.44,7.53,7.67,7.81。
实施例105(3):3-[2-[(E)-7-[3-(苯磺酰氨基)苯基]庚-6-烯氧基]苯基]丙酸
TLC:Rf 0.44(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.61-1.73,1.77-1.88,2.27,2.76-2.82,3.02-3.07,4.01,6.29-6.33,6.83-6.93,7.08-7.23,7.45,7.53,7.84,8.75。
实施例106:甲基3-(2-((4-羟基-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊基)氧基)苯基)丙酸酯
将实施例84中制造的化合物(200mg)溶解在乙酸乙酯(1mL)。添加甲醇(1mL)、三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，0.3mL)，在室温下搅拌一晚。将反应液减压浓缩，将得到的残渣溶解在二氯甲烷(2mL)。添加饱和重碳酸钠水溶液(2mL)、间氯过苯甲酸(171mg)，在室温下搅拌5小时。在反应溶液中，添加饱和硫代硫酸钠水溶液后，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在甲醇(2mL)，添加5％钯-碳(20mg)，在氢氛围下，在室温下搅拌3小时。将反应溶液过滤后，将滤液减压浓缩，将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝70:30→乙酸乙酯)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(53mg)。
TLC:Rf 0.31(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例107:3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例106中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.60(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.50-1.68,1.68-1.74,1.77-2.00,2.61-2.70,2.72-2.79,2.92-2.99,3.87,3.95-4.05,6.82-7.03,7.15-7.21,7.38-7.45,7.48-7.53,7.77。
实施例108:3-(2-(4-氧代丁基)苯基)丙酸乙酯
在3-[2-(4-羟基丁基)苯基]丙酸乙酯(CAS登录编号:864677-94-1)(0.56g)的二氯甲烷(9mL)溶液中，在0℃下添加碳酸氢钠(0.56g)和1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(CAS登录编号:87413-09-0)(1.13g)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层，用饱和硫代硫酸钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(0.34g)。
TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例109:3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸
代替实施例4中使用的3-(2-(3-氧代丙氧基)苯基)丙酸异丙酯而使用实施例108中制造的化合物，进行与实施例4→实施例5→实施例7→实施例8→实施例10→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ1.60-1.79,2.66-2.72,2.97-3.01,4.30-4.35,6.16,6.49,6.98-7.07,7.13-7.17,7.40-7.53,7.77-7.79。
实施例110:(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸或(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸
[化学式53]
Figure GDA0003880123920000881
将实施例109中制造的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IC(20mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝85:15，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的实施例109的光学活性体使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IC(10mm×250mm)，移动相:CO2:甲醇＝85:15，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，第一峰和第二峰的保留时间分别为12.4分钟和14.4分钟。
实施例111:3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己基]苯基]丙酸
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例109中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CD3OD):δ1.37-1.61,2.39-2.58,2.84,6.79-6.81,6.98-7.08,7.30-7.42,7.61-7.63。
实施例112:3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-氧己基]苯基]丙酸
[化学式54]
Figure GDA0003880123920000891
代替实施例78中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例109中制造的化合物，进行与实施例78→实施例79同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ1.75-1.83,2.44-2.47,2.54-2.61,2.65-2.69,2.75-2.79,2.92-2.96,6.90-6.94,7.09-7.14,7.18,7.43-7.48,7.54,7.74-7.76。
实施例113:3-(2-((5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例81中制造的化合物(1.5g)和实施例9中制造的化合物(1.7g)的DMF(6mL)溶液中，添加三乙胺(6mL)、双(三苯基膦)钯(II)二氯(100mg)、碘化铜(I)(50mg)，在60℃下搅拌一晚。在反应溶液中添加水后，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1→0:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.57g)。
TLC:Rf 0.39(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例114:3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-炔酰基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例113中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CD3OD):δ2.06-2.12,2.55-2.59,2.64-2.67,2.92-2.96,4.13-4.16,6.87,6.95,7.03-7.07,7.12-7.20,7.45-7.50,7.56,7.74-7.77。
实施例115:(R)-3-(2-((5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
代替实施例113中使用的3-(2-(戊-4-炔-1-氧基)苯基)丙酸异丙酯而使用实施例7中制造的化合物，进行与实施例113同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.12。
实施例116:(R)-3-(2-((3-羟基-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例115中制造的化合物(170mg)的THF(1mL)溶液中，在室温下添加TBAF(1.0M THF溶液，0.48mL)，在相同温度下搅拌20分钟。将反应溶液用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3→己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(82.8mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.12。
实施例117:3-[2-[(3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-炔酰基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例116中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.93；
1H-NMR(CD3OD):δ2.19-2.30,2.57-2.60,2.91-2.95,4.16-4.26,4.85,6.88,6.96,7.07-7.22,7.46-7.51,7.57,7.75-7.77。
实施例118:3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸
[化学式55]
Figure GDA0003880123920000901
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例114中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.42(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ1.42-1.49,1.58-1.65,1.75-1.82,2.55,2.67,2.95,3.95,6.80-6.97,7.10-7.21,7.27,7.40,7.49,7.76。
实施例119:(Z)-3-(2-((5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例113中制造的化合物(100mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，在室温下添加林德拉催化剂(含有钯5重量％)(10.0mg)和喹啉(12.8mg)，在同温、氢氛围化下搅拌5小时。将反应溶液用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:3→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(92.3mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.23。
实施例120:3-[2-[(Z)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例119中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CD3OD):δ1.89-1.95,2.37-2.43,2.49-2.53,2.83-2.87,3.97-4.00,5.74,6.38,6.83-6.89,6.96-7.02,7.13-7.19,7.41-7.45,7.51,7.72-7.76。
实施例121:3-[2-[(Z,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例119中使用的3-(2-((5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯而使用实施例116中制造的化合物，进行与实施例119→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.92；
1H-NMR(CD3OD):δ2.00-2.07,2.44-2.48,2.77-2.80,4.02,4.11,4.75,5.72,6.46，6.83-6.88,6.92-7.04,7.12-7.18,7.42-7.47,7.52,7.74-7.77。
实施例122:(E)-3-(2-(3-(苄氧基)-2-羟基丙氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在乙基(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸酯(CAS登录编号:6236-62-0)(1.92g)和二异丙基乙胺(0.69mL)的六甲基磷酰胺(20mL)溶液中，添加苄基缩水甘油基醚(6.57g)，将反应混合物在80℃下搅拌19小时。将反应液冷却至室温后，注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(2.66g)。
TLC:Rf 0.33(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例123:(E)-3-(2-(3-(苄氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)丙烯酸乙酯
在实施例122中制造的化合物(300mg)和咪唑(200mg)的DMF(3mL)溶液中，在0℃下添加叔丁基二甲基氯硅烷(330mg)，将反应混合物在室温下搅拌5日。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层，用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝9:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(380mg)。
TLC:Rf 0.41(己烷:乙酸乙酯＝9:1)。
实施例124:3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-羟基丙氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例123中制造的化合物(380mg)和5％钯碳(50％wet，180mg)的乙醇(8mL)溶液，在氢氛围下，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用CELITE(商品名)过滤后，将滤液浓缩，从而得到具有下述物性值的标题化合物(290mg)。
TLC:Rf 0.34(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例125:3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)丙酸乙酯
在实施例124中制造的化合物(290mg)和碳酸氢钠(190mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在0℃下添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(390mg)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层，用饱和硫代硫酸钠水溶液清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(250mg)。
TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例126:(E)-3-(2-((2-羟基-4-(3-(苯磺酰氨基)苯基)丁-3-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
代替实施例45中使用的(R)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代丁烷-2-基苯甲酸酯而使用实施例125中制造的化合物，进行与实施例45→实施例55→实施例56→实施例116同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例127:3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基丁-3-烯氧基]苯基]丙酸
[化学式56]
Figure GDA0003880123920000931
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例126中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ2.59-2.72,2.93-3.08,4.00,4.17,4.68-4.72,6.40,6.64,6.84,6.90-6.94,7.03-7.07,7.13-7.22,7.38-7.52,7.76-7.79。
实施例128:(S,E)-3-(2-((2-羟基-4-(3-(苯磺酰氨基)苯基)丁-3-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸乙酯或(R,E)-3-(2-((2-羟基-4-(3-(苯磺酰氨基)苯基)丁-3-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸乙酯
将实施例126中制造的化合物使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)，移动相:CO2:2-丙醇＝83:17，流速:100mL/min，压力:120bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行光学分割。将所述光学分割条件中得到的实施例126的光学活性体使用SFC(使用柱:株式会社DAICEL CHIRALPAK-IB(10mm×250mm)，移动相:CO2:2-丙醇＝83:17，流速:30mL/min，压力:100bar，波长:220nm，柱温:35℃)进行分析的结果，第一峰和第二峰的保留时间分别为12.6分钟和14.6分钟。
实施例129:3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基丁-3-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例128中制造的第一峰的光学活性体，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ2.59-2.72,2.93-3.08,4.00,4.17,4.68-4.72,6.40,6.64,6.84,6.90-6.94,7.03-7.07,7.13-7.22,7.38-7.52,7.76-7.79。
实施例130:3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基丁-3-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例128中制造的第二峰的光学活性体，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ2.59-2.72,2.93-3.08,4.00,4.17,4.68-4.72,6.40,6.64,6.84,6.90-6.94,7.03-7.07,7.13-7.22,7.38-7.52,7.76-7.79。
实施例131:N-(3-溴苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺
在3-溴苯胺(500mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，添加三乙胺(1.6mL)和DMAP(177mg)和苯磺酸酐(1.9g)，在室温下搅拌18小时。在反应混合物中添加水，用二氯甲烷提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(950mg)。
TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例132:N-(3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺
在实施例131中制造的化合物(949mg)的DMF(4mL)溶液中，添加三乙胺(1.5mL)、3-丁炔-1-醇(220mg)、碘化铜(40mg)和双(三苯基膦钯)二氯化物(147mg)，80℃下搅拌2小时。在反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层，用水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(771mg)。
TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例133:N-(3-(4-羟基丁基)苯基)-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺
将实施例132中制造的化合物(600mg)和20％氢氧化钯碳(50％wet，150mg)的甲醇(5mL)溶液，氢氛围化，在室温下搅拌9小时。将反应混合物用CEL ITE(商品名)过滤后，将滤液浓缩，从而得到具有下述物性值的标题化合物(575mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.00。
实施例134:3-[3-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]丙酸
在实施例133中制造的化合物(45mg)的THF(0.5mL)溶液中，添加3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(22mg)和DIAD(82mg)和三苯基膦(40mg)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物，减压浓缩。在得到的残留物的甲醇(0.5mL)和1,2-二甲氧基乙烷(0.5mL)溶液中，添加5N氢氧化钠水溶液(0.4mL)，在45℃下搅拌19小时。在反应混合物中，添加2M盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(14mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.97；
1H-NMR(CDCL3):δ1.66-1.75,2.61,2.74,2.94,3.94,6.71-6.73,6.79-6.86,6.91-7.00,7.14,7.21,7.37-7.41,7.47-7.52,7.72-7.74。
实施例135(1)～(6)
代替实施例134中使用的3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯而使用对应的酚化合物，进行与实施例134同样目的的操作，从而得到以下的实施例化合物。
实施例135(1):3-[4-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.96；
1H-NMR(CD3OD):δ1.64-1.74,2.55-2.61,2.86,3.91,6.80-6.84,6.92-6.94,7.11-7.15,7.42-7.46,7.50-7.54,7.73-7.76。
实施例135(2):4-[2-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]丁酸
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ1.77-1.83,1.96-2.03,2.48,2.60,2.71-2.75,3.97,6.82,6.87-6.90,7.05-7.07,7.11-7.20,7.39-7.43,7.47-7.52,7.78-7.81。
实施例135(3):4-[3-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]丁酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ1.70-1.74,1.95-2.02,2.40,2.59,2.65,3.93,6.71-6.78,6.86,6.93-6.95,7.12-7.21,7.39-7.43,7.48-7.52,7.74-7.77。
实施例135(4):2-[2-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]乙酸
HPLC保留时间(分钟):0.94；
1H-NMR(CDCL3):δ1.68-1.72,2.57,3.65,3.96,6.80-6.94,7.13,7.21-7.24,7.37-7.42,7.47-7.52,7.74-7.77。
实施例135(5):2-[3-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]乙酸
HPLC保留时间(分钟):0.95；
1H-NMR(CDCL3):δ1.74-1.77,2.57-2.60,3.66,3.98,6.83-6.86,6.91-6.96,7.11,7.19-7.26,7.36-7.43,7.48-7.52,7.75-7.78。
实施例135(6):3-[2-[4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]丁氧基]苯基]丙酸
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(CDCL3):δ1.70-1.86,2.61,2.66-2.70,2.97-3.01,3.97,6.82,6.87-6.91,7.03-7.06,7.12-7.21,7.40-7.44,7.48-7.53,7.60,7.78-7.81。
实施例136:(E)-3-(2-((5-(3-硝基苯基)-3-氧代戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
代替实施例10中使用的N-(3-溴苯基)苯磺酰胺而使用3-溴硝基苯，进行与实施例10→实施例77同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.43(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例137:(E)-3-(2-((3,3-二氟-5-(3-硝基苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
就实施例136中制造的化合物(205mg)溶解在二氯甲烷(0.4mL)，添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.5mL)，在室温下搅拌3日。将反应溶液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝90:10→乙酸乙酯)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(29mg)。
TLC:Rf 0.66(己烷:乙酸乙酯＝2:1)。
实施例138:3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3,3-二氟戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例55中使用的(R,E)-5-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯而使用实施例137中制造的化合物，进行与实施例55→实施例56→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.22(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.50-2.62,2.72,2.93,4.20,6.30,6.80-6.95,7.05,7.12-7.25,7.43,7.53,7.78,7.89。
实施例139:3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3,3-二氟戊氧基]苯基]丙酸
[化学式57]
Figure GDA0003880123920000971
代替实施例33中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸而使用实施例138中制造的化合物，进行与实施例33同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
TLC:Rf 0.20(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；
1H-NMR(CDCL3):δ2.14-2.47,2.67-2.74,2.76-2.84,2.88-2.98,4.13-4.21,6.79-6.88,6.89-7.07,7.11-7.25,7.42,7.52,7.79。
实施例140:(S)-5-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)硫)-1-苯基-1H-四唑
在2-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙醇(CAS登录编号:32233-43-5)(2.00g)的THF(25mL)溶液中，在室温下添加1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(CAS登录编号:86-93-1)(3.66g)、三苯基膦(5.38g)和DIAD(1.10g)，在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩后，用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(4.14g)。
HPLC保留时间(分钟):0.97。
实施例141:(S)-5-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙基)磺酰基)-1-苯基-1H-四唑
在实施例140中制造的化合物(4.14g)的乙腈(15mL)和乙醇(15mL)溶液中，在冰冷下添加钼酸铵四水合物(1.57g)和30重量％过氧化氢水(8.3mL)，在室温下搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩后，将得到的水层用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物溶解在2,2-二甲氧基丙烷(8.3mL)中后，在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(129mg)，在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(3.96g)。
HPLC保留时间(分钟):0.96。
实施例142:(S,E)-N-(3-(4,5-二羟基戊-1-烯-1-基)苯基)苯磺酰胺
在实施例141中制造的化合物(1.04g)的1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中，在-78℃下添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液，15.3mL)，在相同温度下搅拌10分钟。在反应溶液中，在-78℃下添加N-(3-甲酰基苯基)苯磺酰胺(CAS登录编号:151721-35-6)(800mg)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:1)纯化。将得到的残留物溶解在甲醇(3mL)后，在室温下添加2M盐酸(3mL)，在50℃下搅拌30分钟。将反应溶液冰冷后，用2M氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:0→9:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(675mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.73。
实施例143:(S,E)-1-羟基-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-2-基苯甲酸酯
在实施例142中制造的化合物(450mg)和咪唑(131mg)的DMF(5mL)溶液中，在冰冷下耗费5分钟滴加叔丁基二甲基氯硅烷(0.7M DMF溶液，2mL)后，在室温下2搅拌4小时。将反应溶液冰冷后，添加咪唑(131mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(213mg)，在室温下搅拌5小时。在反应溶液中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物溶解在二氯甲烷(5mL)后，在冰冷下添加吡啶(0.42mL)、氯化苯甲酰(215mg)和DMAP(15.7mg)，在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液冰冷后，添加氯化苯甲酰(215mg)，在室温下搅拌1.5小时。在反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→2:1)纯化。将得到的残留物溶解在THF(3mL)和乙酸(0.30mL)后，在冰冷下添加TBAF(1.0M THF溶液1.6mL)，在室温下搅拌12小时。在反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(292mg)。
HPLC保留时间(分钟):0.97。
实施例144:(S,E)-1-碘-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-2-基苯甲酸酯
在实施例143中制造的化合物(147mg)的DMF(1mL)溶液中，在室温下添加咪唑(68.6mg)和三苯基膦(106mg)。在反应溶液中冰冷下添加碘(102mg)，在50℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冰冷后，添加三苯基膦(26.0mg)和碘(25.0mg)，在50℃下搅拌30分钟。将反应溶液用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→3:2)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(121mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.20。
实施例145:(S,E)-1-(2-(3-异丙氧基-3-氧代丙基)苯氧基)-5-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-4-烯-2-基苯甲酸酯
在实施例1中制造的化合物(68.4mg)的DMF(0.5mL)溶液中，在冰冷下添加氢化钠(60％in矿物油，13.1mg)，在室温下搅拌15分钟。在反应溶液中，在室温下添加实施例144中制造的化合物(60mg)的DMF(0.5mL)溶液，在60℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝7:1→3:2)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(12.1mg)。
HPLC保留时间(分钟):1.29。
实施例146:3-[2-[(E,2S)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸
代替实施例57中使用的(R,E)-5-(2-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-1-(3-(苯磺酰氨基)苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯而使用实施例145中制造的化合物，进行与实施例57同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.95
1H-NMR(CD3OD):δ2.50,2.59-2.65,2.95-2.99,3.95-4.02,4.09,6.29,6.43,6.86-6.96,7.08-7.10,7.12-7.20,7.44-7.48,7.54,7.75-7.77。
实施例147:2-(3-硝基苯乙氧基)乙酸
将2-(3-硝基苯基)乙醇(CAS登录编号:52022-77-2)(2.00g)的DMF(4mL)溶液冷却至0℃，添加氢化钠(60％in矿物油，0.7g)，在0℃下搅拌15分钟。滴加溴乙酸异丙酯(2.6g)，在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→2:1)进行纯化，从而得到酯化合物(1.80g)。溶解在甲醇(15mL)中，添加氢氧化钠(2N水溶液，10mL)并在室温下彻夜搅拌。将反应混合物注入2M盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(CDCL3):δ3.05-3.07,3.84-3.87,4.14,7.48,7.58-7.60,8.09-8.14。
实施例148:2-(3-硝基苯乙氧基)乙烷-1-醇
将实施例147中制造的化合物(1.15g)和4-甲基吗啉(0.8mL)的THF(10mL)溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸异丁酯(0.8mL)。在室温下搅拌30分钟，过滤得到生成的白色固体。将滤液冷却至0℃，添加硼氢化钠(1.15g)并在0℃下搅拌10分钟后，添加少量的水并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(1.15g)。
1H-NMR(CDCL3):δ1.82,3.00-3.03,3.56-3.58,3.69-3.78,7.47,7.56-7.58,8.07-8.13。
实施例149:3-[2-[2-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯基]乙氧基]乙氧基]苯基]丙酸
[化学式58]
Figure GDA0003880123920001001
代替实施例54中使用的(R,E)-5-羟基-1-(3-硝基苯基)戊-1-烯-3-基苯甲酸酯而使用实施例148中制造的化合物，代替实施例54中使用的(E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酸甲酯而使用实施例1中制造的化合物，进行与实施例54→实施例55→实施例56→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):0.99；
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.70-2.80,3.17-3.18,3.56-3.60,3.68-3.71,4.05-4.08,6.84-6.96,7.09-7.19,7.50-7.60,7.74-7.76。
实施例150:(S)-2-(3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基)乙酸叔丁酯
在(1S)-1-(3-溴苯基)-2-苯基-乙醇(412mg)的THF(0.5mL)溶液中，添加溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌(0.5M THF溶液，9mL)和双(三叔丁基膦)钯(76mg)，在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(296mg)。
TLC:Rf 0.40(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例151:2-(3-((1S)-2-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)乙酸叔丁酯
在实施例150中制造的化合物(296mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，添加3,4-二氢-2H-吡喃(239mg)和4-甲苯磺酸吡啶鎓(71mg)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(341mg)。
TLC:Rf 0.60(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例152:2-(3-((1S)-2-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)乙烷-1-醇
在实施例151中制造的化合物(341mg)的THF(4mL)溶液中，添加水(0.15mL)和硼氢化锂(187mg)，在40℃下搅拌16小时。在反应混合物中添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(236mg)。
TLC:Rf 0.50(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例153:2-(3-((1S)-2-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯乙氧基)乙酸叔丁酯
在实施例152中制造的化合物(236mg)的DMF(2mL)溶液中，添加溴乙酸叔丁酯(424mg)和氢化钠(60％in矿物油，87mg)，在室温下2.搅拌5小时。在反应混合物中，添加饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(250mg)。
TLC:Rf 0.60(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例154:2-(3-((1S)-2-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯乙氧基)乙烷-1-醇
在实施例153中制造的化合物(250mg)的THF(0.5mL)溶液中，添加水(0.1mL)和硼氢化锂(123mg)，在40℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中，添加水，用乙酸乙酯提取。将有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(107mg)。
TLC:Rf 0.30(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。
实施例155:(S)-3-(2-(2-(3-(1-羟基-2-苯基乙基)苯乙氧基)乙氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例154中制造的化合物(107mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，添加实施例1中制造的化合物(90mg)、三苯基膦(114mg)和1,1-(偶氮二羰基)二哌嗪(110mg)，在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝5:1)纯化，从而得到酯化合物(181mg)。在得到的酯化合物(181mg)的THF(0.6mL)溶液中，添加水(0.8mL)和乙酸(3.2mL)，在50℃下搅拌7小时。在反应混合物中，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝4:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(97mg)。
TLC:Rf 0.20(己烷:乙酸乙酯＝4:1)。
实施例156:3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]乙氧基]乙氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例155中制造的化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.10；
1H-NMR(CDCL3):δ2.59-2.63,2.90-2.94,3.00-3.03,3.76-3.80,3.84-3.86,4.10-4.13,4.88,6.82,7.13-7.21,7.22-7.32。
实施例157:3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]乙氧基]乙氧基]苯基]丙酸
代替实施例150中使用的(1S)-1-(3-溴苯基)-2-苯基-乙醇而使用实施例21中制造的化合物，进行与实施例150→实施例151→实施例152→实施例153→实施例154→实施例155→实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.00；
1H-NMR(CDCL3):δ2.58-2.62,2.90-2.95,2.99-3.06,3.77-3.81,3.84-3.86,4.10-4.13,4.88,6.82,6.88,7.13-7.21,7.25-7.32。
实施例158:(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将反式-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]丙酸甲酯(500mg)的THF(5mL)溶液冷却至0℃，添加硼氢化锂(72.8mg)的THF(1mL)溶液，在室温下搅拌15分钟，50℃下搅拌3个半小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(429mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.95-1.28,1.44,1.53-1.60,1.75-1.78,1.98-2.01,2.27-2.31,3.36,3.62,4.36。
实施例159:(反式-4-(3-氧代丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例158中制造的化合物(429mg)的二氯甲烷(8.3mL)溶液冷却至0℃，添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(848mg)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(429mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.96-1.28,1.44,1.53-1.60,1.62-1.75,1.98-2.01,2.42-2.46,3.36,4.38。
实施例160:(E)-5-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)戊-2-烯酸乙酯
乙基二乙基膦酰基乙酸酯(747mg)的THF(5mL)溶液冷却至0℃，添加氢化钠(60％in矿物油，145mg)，在0℃下搅拌15分钟。在反应混合物中添加实施例159中制造的化合物(429mg)的THF(5mL)溶液，在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→1:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(270mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.95-1.38,1.44,1.53-1.59,1.74-1.77,1.98-2.01,2.17-2.31,3.36,4.09-4.17,4.35,5.78-5.83,6.91-7.00。
实施例161:5-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)戊酸乙酯
在实施例160中制造的化合物(270mg)的乙醇(10mL)的溶液中添加钯碳(54mg)，在氢氛围下，在室温下搅拌1个半小时。将反应液用CELITE(商品名)过滤，将滤液减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(282mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.95-1.38,1.44,1.53-1.59,1.74-1.77,1.98-2.01,2.17-2.31,3.36,4.09-4.17,4.35,5.78-5.83,6.91-7.00。
实施例162:(反式-4-(5-羟基戊基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例161中制造的化合物(282mg)的THF(5mL)溶液冷却至0℃，添加硼氢化锂(36mg)，在50℃下搅拌3小时。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(270mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.92-1.32,1.44,1.53-1.60,1.73-1.78,1.98-2.01,2.26-2.31,3.36,3.64,4.36。
实施例163:5-(反式-4-氨基环己基)戊烷-1-醇盐酸盐
向实施例162中制造的化合物(140mg)添加氯化氢(4.0M二噁烷溶液，6mL)，将反应混合物在室温下搅拌1个半小时后，浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88-0.97,1.15-1.42,1.73-1.76,1.90-1.93,2.91,3.36-3.75,7.86。
实施例164:5-(反式-4-(苯磺酰氨基)环己基)戊基苯磺酸酯
将实施例163中制造的化合物(180mg)吡啶(2mL)和二氯甲烷(2mL)的溶液冷却至0℃，添加DMAP(5mg)。滴加苯磺酰氯(0.14mL)，在室温下彻夜搅拌。将反应混合物注入1M盐酸中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到具有下述物性值的标题化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.84-0.89,1.07-1.83,3.04-3.09,3.98-4.27,7.51-8.07。
实施例165:3-(2-((5-(反式-4-(苯磺酰氨基)环己基)戊基)氧基)苯基)丙酸异丙酯
在实施例164中制造的化合物(180mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中，添加碳酸铯(377mg)，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用二氧化硅凝胶柱层析(己烷:乙酸乙酯＝10:0→2:1)进行纯化，从而得到具有下述物性值的标题化合物(60mg)。
1H-NMR(CDCL3):δ0.83-0.92,1.07-1.84,2.53-2.57,2.89-2.93,3.04-3.12,3.92-3.95,4.26-4.27,4.96-5.02,6.79-6.86,7.13-7.17,7.48-7.59,7.87-7.89。
实施例166:3-[2-[5-[4-(苯磺酰氨基)环己基]戊氧基]苯基]丙酸
代替实施例11中使用的3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸2-丙酯而使用实施例165中制造的酯化合物，进行与实施例11同样目的的操作，从而得到具有下述物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分钟):1.20；
1H-NMR(CDCL3):δ0.83-0.92,1.07-1.83,2.64-2.68,2.92-2.96,3.05-3.13,3.93-3.96,4.42-4.43,6.80-6.88,7.14-7.20,7.48-7.59,7.87-7.89。
以下示出了生物学实验例，基于这些实验方法，确认了本发明化合物的效果。
生物学实验例1:使用了施万细胞的体外试验
(试验方法)
1)大鼠施万细胞的制备
在干净的工作台上摘取出生0～2日的新生大鼠的后根神经节(以下简称为DRG)，回收在DMEM中。将回收后的管在室温下以400g、3分钟进行离心分离，除去上清液后，添加0.25％胶原酶溶液。通过37℃、30分钟的培养来使摘取的DRG分散·分离后，在室温下进行400g、3分钟离心分离，除去上清液后，添加0.25％Trypsin/EDTA和DNaseI。在37℃、30分钟的培养后，用添加有10％FBS的DMEM(10％FBS-DMEM)将胰蛋白酶灭活，在室温下进行400g、3分钟离心分离。除去上清液后，添加10％FBS-DMEM而制备细胞悬浮液，通过过滤器(直径70μm)。对通过了过滤器的细胞悬浮液的细胞数进行计数，制成2.0×105cells/mL后，分别以100μL/孔对聚-D-赖氨酸涂敷96孔黑透明板进行接种，通过CO2培养箱在5％CO2、95％Air、37℃的条件下进行静置培养。
2)化合物添加
通过用吸气器抽吸除去细胞培养板的培养基，加入添加有1％透析型FBS和100μmol/L二丁酰基环状AMP的DMEM。然后，添加溶解在DMSO的本发明化合物溶液，通过CO2培养箱在5％CO2、95％Air、37℃的条件下静置培养。需要说明的是，细胞培养板孔中的本发明化合物的终浓度为0.1、0.3、1或3μmol/L。
3)细胞免疫染色
在化合物处置后3日向细胞培养板的各孔添加甲醛，在室温下静置30分钟以上。除去上清液后，添加0.3％TritonX-100溶液，在室温下静置20分钟以上。除去上清液后，添加5μg/mL抗myeline-associated glycoprotein抗体(抗MAG抗体)溶液，在室温下静置60分钟以上或在4℃(允许范围:1～9℃)静置一晚。用0.1％TritonX-100溶液清洗3次后，添加10μg/mLAlexa fluor 488 anti-mouse IgG溶液，在室温下静置60分钟以上或在4℃静置一晚。用0.1％TritonX-100溶液清洗4次后，添加1μg/mL Hoechst33342溶液，将核染色。
(评价方法)
对荧光图像的MAG阳性面积和细胞核数进行计算，将各5视野/孔的总和设为各孔的MAG阳性面积和细胞核数。然后，计算将各孔的MAG阳性面积除以细胞核数而得到的值(MAG/细胞核数值)，通过以下式求得相对于介质组的施万细胞分化促进率。
[数学式1]
相对于介质组的施万细胞分化促进率(％)＝{(本发明化合物的MAG/细胞核数值)-A}/(B-A)×100
A：未处理板的MAG/细胞核数值
B：介质组的MAG/细胞核数值
(结果)
添加有0.3或3μmol/L的本发明化合物溶液的情况下，相对于介质组的施万细胞分化促进率(％of vehicle值)如下所述。由此，可认为本发明化合物具有强力的神经保护和/或修复作用。
[表1]
Figure GDA0003880123920001071
生物学实验例2：使用了链脲佐菌素诱发大鼠模型的试验
为了评价本发明化合物在糖尿病性周围神经病中的治疗效果，进行使用了链脲佐菌素模型的体内试验。
(试验方法)
1)模型制备方法
将55mg/kg的链脲佐菌素(以下简称为STZ)对大鼠进行单次静脉内给药来制备模型。
2)伤害感受阈值的测定
在进行STZ给药之前，至少以一次以上的次数将大鼠放入测定用的透明丙烯酸笼中10分钟以上，使大鼠适应测定环境。从金属丝网床下面垂直地将八根0.4、0.6、1、2、4、6、8、15g的von Frey长丝施加到后肢的底部。将快速逃避反应或脚步摇摆反应设为阳性反应(有反应)。本发明化合物，在STZ给药后14日～28日以1日1次进行口服给药，给药量为0.03、0.3或3mg/kg。此外，伤害感受阈值，在STZ给药前、STZ给药后14日(本发明化合物的开始给药日)、21日(开始给药后7日)、28日(开始给药后14日)和35日(停药后7日)中、以及本发明化合物的给药2小时后进行测定。
(评价方法)
根据Chaplan等的方法(J Neurosci Methods.1994；53：55-63)，通过up-down法对伤害感受阈值进行测定。此外，伤害感受阈值的改善率通过以下的式进行计算。
[数学式2]
伤害感受阈值的改善率(％)＝(STZ给药后各经过天数的伤害感受阈值-B)/(A/B)×100
A：STZ给药前的伤害感受阈值
B：STZ给药后14日的伤害感受阈值
(结果)
将本发明化合物以0.3mg/kg的给药量进行给药的情况下，伤害感受阈值的结果如图1所示，伤害感受阈值改善率如表2所示。任一化合物的情况下都发现在周围神经病中强力的镇痛作用。此外，例如在实施例11的化合物的情况下从开始给药后7日发现伤害感受阈值的改善，其作用在停药后7日仍得到保持，发现具有持续性的镇痛作用。
[表2]
Figure GDA0003880123920001081
生物学实验例3：反应性代谢物测定试验
将本发明化合物的反应性代谢物和季铵谷胱甘肽(quaternary ammoniumglutathionE，QA-GSH)形成的复合体通过LC/MS/MS进行半定量(Soglia JRet al.，Chem.Res.Toxicol.19(3)，480-490，2006)，测定取决于NADPH的反应性代谢物量。
在100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)187.5μL中添加：20mg/mL的人肝微粒体(Xenotech)12.5μL(终浓度：1mg/mL)、10mmol/L QA-GSH 25μL(终浓度：1mmol/L)、0.5mmol/L本发明化合物溶液(DMSO∶乙腈∶水＝5∶38∶57)5μL(本发明化合物的终浓度：10μmol/L)。在37℃的水浴中进行3分钟预培养后，添加25mmol/L NADPH 20μL(终浓度：2mmol/L)以开始反应。反应1小时后混合含有IS的乙腈500μL以停止反应。对于反应停止了的样品中生成的反应性代谢物和QA-GSH形成的复合体(QA-GS加成体)通过LC/MS/MS进行分析。同时使用QA-GS加成体内部标准物质(IS)进行测定。
通过下式，计算QA-GS加成体浓度。
[数学式3]
QA-GS加成体浓度＝(QA-GS加成体的峰面积)/(IS的峰面积)×IS浓度
(结果)
本发明化合物的QA-GS加成体浓度较低，例如，实施例11、36、37、74(13)、84和149的化合物的QA-GS加成体浓度均为200nmol/L以下。
生物学实验例4:Hand-1EST试验
对于本发明化合物的生殖发育毒性，使用以由小鼠ES细胞向心肌分化的过程中的活细胞数和分化效率作为指标的POCA(注册商标)Hand1-EST(DS Pharma Biomedical株式会社)进行测定(Le Coz F et al.，J.Toxicol.，40(2):251-61.2015)。
制备本发明化合物的1000mg/mLDMSO溶液。将本发明化合物的1000mg/mLDMSO溶液用心肌分化培养基进行稀释，制备本发明化合物的1000μg/mL液(DMSO的终浓度0.1％)。通过肉眼观察确认有无沉淀物，同时用心肌分化培养基(DMSO的终浓度0.1％)依次进行3倍稀释，将没有沉淀物的浓度记为最大溶解度。
将融解的Hand1-ES细胞(以pGL4.17为载体，在心肌分化标记物Hand1基因的启动子区域和其下游转化萤光素酶基因的小鼠ES细胞)悬浮在未分化保持培养基中后，接种在涂敷有明胶的60mm皿中，培养2-3日。培养2-3日后，将胰蛋白酶处理的Hand1-ES细胞在涂敷有明胶的60mm皿中以2×106cells/5mL进行传代，培养一晚。然后，将胰蛋白酶处理的Hand1-ES细胞悬浮在心肌分化培养基中后，以750cells/50μL/孔接种在PrimeSurface(注册商标)U底96孔板，培养2小时。2小时后，添加本发明化合物或作为阳性对照的包含5-FU的心肌分化培养基50μL(本发明化合物的终浓度:1000、333、111、37.0、12.3、4.12和1.37μg/mL，5-FU的终浓度:1、0.333、0.111、0.0370、0.0123、0.00412和0.00137μg/mL，DMSO的终浓度:0.1％)，培养5日。将本发明化合物或5-FU曝露5日后，为了测定活细胞数而添加CellTiter-Fluor(注册商标)(Promega)，使用SpectraMax M5e plate reader(MolecularDevices)，测定激发波长Ex 390nm和荧光波长Em 505nm的荧光。此外，为了测定分化效率，添加Steady-Glo(注册商标)(Promega)，使用SpectraMax M5e plate reader，测定发光。向专用解析软件POCA Hand1-EST Analysis Software导入求得的最大溶解度、活细胞数的50％损害浓度和分化效率的50％损害浓度，判定致畸风险。判定的基准以证明性(Provability)不足0.52为低风险，0.52以上为高风险(Nagahori et al.，ToxicologyLetters 259,44-51)。
(结果)
本发明化合物中，例如，实施例84、86和87的化合物的证明性(Provability)不足0.52，可认为致畸的风险较低。
[制剂例]
制剂例1
将以下的各成分通过常规方法混合后制片，得到1万片在一片中含有10mg的活性成分的片剂。
·3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸…100g
·羧甲基纤维素钙…20g
·硬脂酸镁…10g
·微结晶纤维素…870g
制剂例2
将以下的各成分通过常规方法混合后，通过除尘过滤器过滤，分别以5ml填充在安瓿中，通过高压釜加热灭菌，得到一万瓶在1安瓿中含有20mg的活性成分的安瓿。
·3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸…200g
·甘露醇…20g
·蒸馏水…50L
工业实用性
本发明化合物具有强力的神经保护和/或修复作用，因此可用于伴随有神经病的疾病的预防和/或治疗。

Claims (17)

1.一种化合物或其盐，其由通式(I-1)表示，
[化学式1]
Figure FDA0004143825740000011
式中，R11-1表示C2～4亚烷基，L1-1表示任选取代有1～2个RL1a的直链C3～4亚烷基，CycA1和CycB1分别独立地表示C5～6单环式碳环，L2-1表示(1)-NH-S(O)2-或(2)-CH(OH)-CH2-，R12表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，
R2表示(1)卤素原子、(2)C1～4烷基或(3)C1～4卤代烷基，p表示0～3的整数，当p为2以上时，多个R2可以分别相同，也可以分别不同，
X表示(1)CH2或(2)氧原子，
RL1a表示(1)卤素原子、(2)羟基、(3)氧代基或(4)C1～2烷基，当RL1a为两个以上时，多个RL1a可以相同，也可以不同，并且，当与同一碳原子键合的2个RL1a分别为C1～2烷基时，该C1～2烷基可以与其所键合的碳原子一起形成C3～5的饱和碳环，
[化学式2]
------
表示单键、双键或三键，
R3表示(1)氢原子、(2)卤素原子、(3)羟基、(4)C1～2烷基，
[化学式3]
在------
为单键并且q为2的情况下，多个R3可以相同，也可以不同，
R4表示(1)卤素原子、(2)羟基、(3)C1～4烷基、(4)C1～4卤代烷基、(5)C1～4烷氧基、(6)C1～4卤代烷氧基、(7)氰基或(8)-SO2-C1～2烷基，r表示0～6的整数，当r为2以上时，多个R4可以分别相同，也可以分别不同，
R5表示(1)卤素原子、(2)C1～6烷基、(3)C2～6烯基、(4)C2～6炔基、(5)C1～6卤代烷基、(6)C2～6卤代烯基、(7)C2～6卤代炔基、(8)C1～6烷氧基或(9)C1～6卤代烷氧基，t表示0～6的整数，当t为2以上时，多个R5可以分别相同，也可以分别不同。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
X为氧原子。
3.下述化合物或其盐，其为：
(1)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(2)3-[2-[(3S)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸、
(3)3-[2-[(3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊氧基]苯基]丙酸、
(4)3-[2-[(E,3R)-5-[4-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(5)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(环戊基磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(6)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(7)4-[2-[(E,3R)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3-羟基戊-4-烯氧基]苯基]丁酸、
(8)3-[2-[(E)-4-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-2-羟基丁-3-烯氧基]苯基]丙酸、
(9)(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸、
(10)(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-羟基己-5-烯基]苯基]丙酸、
(11)3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸、
(12)3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(13)3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1R)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(14)3-[2-[(3S)-3-羟基-5-[3-[(1S)-1-羟基-2-苯基乙基]苯基]戊氧基]苯基]丙酸、
(15)3-[2-[2-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯基]乙氧基]乙氧基]苯基]丙酸、
(16)3-[2-[6-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-4-氧己基]苯基]丙酸、
(17)3-[2-[5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]-3,3-二氟戊氧基]苯基]丙酸、或
它们的盐。
4.3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸或其盐。
5.3-[2-[(E)-5-[3-(苯磺酰氨基)苯基]戊-4-烯氧基]苯基]丙酸。
6.一种化合物，其具有下述结构，
Figure FDA0004143825740000031
7.一种化合物的盐，该化合物具有下述结构，
Figure FDA0004143825740000032
8.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的通式(I-1)表示的化合物或其盐。
9.一种施万细胞分化促进剂，其含有权利要求1所述的通式(I-1)表示的化合物或其盐。
10.一种预防和/或治疗神经病的药剂，其含有权利要求1所述的通式(I-1)表示的化合物或其盐。
11.根据权利要求10所述的药剂，其中，
神经病是周围神经病。
12.根据权利要求11所述的药剂，其中，
周围神经病为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、格林巴利综合征、结节性动脉周围炎、过敏性血管炎、糖尿病性周围神经病、嵌压性神经病(Ent rapment neuropathy)、与腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)相关的周围神经病、与感染症相关的周围神经病、与给药抗惊厥药物、抗菌药物、化疗药物或镇静药物相关的药剂性周围神经病、多灶性运动神经病或与摄入重金属、有机溶剂、毒性物质或酒精有关的中毒性周围神经病。
13.根据权利要求12所述的药剂，其中，
药剂性周围神经病是与给药化疗药物相关的周围神经病。
14.根据权利要求10所述的药剂，其中，
所述神经病是中枢神经病。
15.根据权利要求14所述的药剂，其中，
所述中枢神经病为肌萎缩侧索硬化症。
16.根据权利要求1所述的通式(I-1)表示的化合物或其盐，其用于预防和/或治疗神经病。
17.权利要求1所述的通式(I-1)表示的化合物或其盐在制造预防和/或治疗神经病的药剂中的用途。
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