KR20210038558A - 벤젠 유도체 - Google Patents

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KR20210038558A
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KR
South Korea
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phenyl
group
benzenesulfonamide
compound
propanoic acid
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Application number
KR1020217003113A
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쇼지 노지마
겐지 사사키
도루 감베
다카시 고네무라
요시카즈 고토
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖기 때문에, 신경장애(예컨대, 만성 염증성 탈수성 다발신경염, 길랑바레 증후군, 결절성 동맥주위염, 알레르기성 혈관염, 교액성 신경장애, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장애, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장애 등)의 치료제가 될 수 있다.
Figure pct00070

(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재된 바와 같다.)

Description

벤젠 유도체
본 발명은, 이하의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 본 발명 화합물이라고 약기하는 경우가 있다.)에 관한 것이다.
Figure pct00001
(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
신경계는, 중추신경계와 말초신경계로 대별되며, 그 중에서도 말초신경계는, 뇌 및 척수와 신체 말초를 연락하고, 신경 전달을 담당한다. 말초신경계는, 체성신경계(뇌척수신경계)와 자율신경계로 분류할 수 있다. 또한, 체성신경계는 뇌신경과 척수신경으로 나누어진다. 또한, 체성신경계를 기능적으로 분류하면, 감각수용기로부터 발생한 신경신호(흥분)를 중추신경으로 전달하는 것은 구심성, 혹은 감각성의 신경섬유로 분류되며, 그에 비해, 뇌·척수로부터 근이나 선 등의 효과기로 향하는 신경신호를 전달하는 것은 원심성, 혹은 운동성의 신경섬유로 분류된다. 뇌신경은 뇌로부터 나오는 말초신경으로 12쌍이 알려져 있고, 어떤 것은 감각성의 신경섬유, 어떤 것은 운동성의 신경섬유, 또는 어떤 것은 혼합성의 신경섬유를 포함하고 있다. 제1∼제12 신경쌍은, 각각 후신경, 시신경, 동안신경, 활차신경, 삼차신경, 외전신경, 안면신경, 내이신경, 설인신경, 미주신경, 부신경, 설하신경이라 불린다. 이들 중, 감각성 또는 혼합성의 신경섬유를 포함하는 신경은, 후신경, 시신경, 삼차신경, 안면신경, 내이신경, 설인신경, 미주신경이 알려져 있다. 척수신경은 척수로부터 나오는 말초신경으로 좌우 31쌍이 알려져 있고, 8쌍의 경신경, 12쌍의 흉신경, 5쌍의 요신경, 5쌍의 선골신경과 1쌍의 미골신경이 알려져 있다. 척수신경은 전부 혼합성의 신경섬유로 구성되고, 피부 등으로 가는 감각섬유(후근)와 골격근으로 가는 운동섬유(전근)를 포함하고 있다.
감각성의 신경섬유, 즉 감각신경은 시각기, 청각기, 후각기, 미각기 및 피부 등의 감각수용기가 수취한 빛, 소리, 온도나 접촉 등의 자극을 중추신경계에 정확하게 전달하는 기능을 담당하고 있다. 중추신경계에 전달된 신경신호는, 최종적으로는 대뇌피질의 각 감각야, 예컨대 시각야, 청각야 등에 전달되어, 정상으로 감각이 인식된다. 그러나, 이들 감각신경은, 예컨대 바이러스 감염, 종양, 암, 당뇨병, 허혈, 외상, 압박, 약물이나 방사선 요법 등에 의해, 축삭, 미엘린초 또는 슈반세포 등이 침입되어, 세포사나 탈수 등의 여러 가지 신경장애가 야기되는 경우가 있다. 그 결과, 장애가 발생한 감각신경에서는 정확한 신경전달이 행해지지 않기 때문에, 예컨대 난청이나 신경장애성 동통 등의 질환이 발증한다. 이들 이외에, 특정 감각신경뿐만 아니라, 감각신경을 포함하는 다양한 말초신경이, 예컨대 대사질환, 자가면역질환 등의 질환, 외상, 약물중독 등의 원인에 의해 동시에 장애를 입는 말초신경장애가 있다. 본증은, 단일 신경, 각각의 영역에 있는 2개 이상의 신경, 또는 다수의 신경이 동시에 장애를 입는 경우가 있다. 그 증상은, 말초부의 자통, 저림, 작열감, 관절의 고유각 저하, 진동각 저하, 동통(신경장애성 동통도 포함한다), 이상 감각, 냉증 또는 달아오름 등을 들 수 있으며, 매우 복잡하고 다방면에 걸쳐 있다.
그러나, 상기와 같은 말초신경계 질환은 그 발생 기서가 불분명한 질환이거나, 신경의 물리적인 손상이기 때문에, 이들 치료에 있어서는, 주로 증상 개선 등을 목적으로 한 대증요법이 행해지고 있고, 장애를 입은 신경계에 직접 작용하는 근본 치료가 되는 임상상 유용한 약제는 거의 알려져 있지 않다.
본 발명의 과제는, 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 이하에 나타내는 일반식 (I)로 표시되는 화합물이, 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염,
Figure pct00002
[식 중, R1은 (1) -R11-COOR12, (2) -R13-CONR14R15, (3) -R17-CN, (4) -R18-CONHS(O)2-R19, (5) -R20-CycD, 또는
Figure pct00003
(기 중, ring1은 3∼6원의 함질소 단환식 포화 복소환을 나타내고, R101은 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며, n은 0∼3의 정수를 나타내고, n이 2 이상일 때 복수의 R101은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)를 나타내고,
R11, R13, R16, R17, R18, 및 R20은 각각 독립적으로 (1) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬렌기, (2) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알케닐렌기, 또는 (3) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알키닐렌기를 나타내며, 기 중, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기가 분지쇄인 경우, 동일한 탄소 원자로부터 분지한 2개의 C1∼2 알킬기는 함께 C3∼5의 포화 탄소환을 형성하여도 좋고,
R12, R14, R15 및 R19는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
CycD는 트리아졸 또는 테트라졸을 나타내고,
R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며, p는 0∼3의 정수를 나타내고, p가 2 이상일 때 복수의 R2는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
X는 (1) CH2, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고,
L1은 (1) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기, (2) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알케닐렌기, (3) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알키닐렌기, 또는 (4) (1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)를 나타내며,
RL1a는 (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 옥소기, 또는 (4) C1∼2 알킬기를 나타내고, RL1a가 2개 이상일 때 복수의 RL1a는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 또한 동일한 탄소 원자에 결합하는 2개의 RL1a가 각각 C1∼2 알킬기일 때, 상기 C1∼2 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼5의 포화 탄소환을 형성하여도 좋고,
Figure pct00004
은, 단결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내며,
R3은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) C1∼2 알킬기, 또는 (5) 메틸리덴기를 나타내고, q는 0∼2의 정수를 나타내며,
Figure pct00005
이 단결합이고 q가 2인 경우, 복수의 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 또한 적어도 하나의 R3이 메틸기인 경우, 인접한 L1 중의 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하여도 좋고,
CycA는 (1) C5∼10 단환식 혹은 2환식 탄소환, 또는 (2) 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환을 나타내며,
R4는 (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) C1∼4 알킬기, (4) C1∼4 할로알킬기, (5) C1∼4 알콕시기, (6) C1∼4 할로알콕시기, (7) 시아노기, 또는 (8) -SO2-C1∼2 알킬기를 나타내고, r은 0∼6의 정수를 나타내며, r이 2 이상일 때 복수의 R4는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
L2는 -R31-L3-R32-를 나타내고,
L3은 (1) -NR201-S(O)-, (2) -NR202-S(O)2-, (3) -NR203-C(O)-, (4) -CR204(OH)-, (5) -NR205-, (6) -S(O)-, 또는 (7) -S(O)2-를 나타내며,
R201, R202, R203, R204, 및 R205는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내고, 기 중, 알킬기 또는 할로알킬기는, (1) 수산기, (2) 옥소기, (3) C3∼6 단환식 탄소환, 또는 (4) 3∼6원의 단환식 복소환으로 치환되어 있어도 좋으며,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 (1) 결합수, 또는 (2) 할로겐 원자, 수산기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼3 알킬렌기를 나타내고,
CycB는 (1) C5∼10 단환식 혹은 2환식 탄소환, 또는 (2) 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환을 나타내며,
R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기, (3) C2∼6 알케닐기, (4) C2∼6 알키닐기, (5) C1∼6 할로알킬기, (6) C2∼6 할로알케닐기, (7) C2∼6 할로알키닐기, (8) C1∼6 알콕시기, 또는 (9) C1∼6 할로알콕시기를 나타내고, t는 0∼6의 정수를 나타내며, t가 2 이상일 때 복수의 R5는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.]
[2] 일반식 (I) 중,
Figure pct00006
이, (1) =CH-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알킬렌기)-, (2) -(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기)-, 또는 (3) -(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)((1)∼(3)에 있어서 RL1a는 [1]과 동일한 의미를 나타낸다)인 상기 [1]의 화합물 또는 그의 염,
[3] R1이 -R11-COOR12인 상기 [1] 또는 [2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[4] L2가 (1) -NR202-S(O)2-, 또는 (2) -CR204(OH)-CH2-인 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[5] CycA가 C5∼6 단환식 탄소환인 상기 [1]∼[4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[6] CycB가 C5∼6 단환식 탄소환인 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[7] 일반식 (I)이 하기 일반식 (I-1)인 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
Figure pct00007
[식 중, R11-1은 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, L1-1은 1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼4 알킬렌기를 나타내며, CycA1 및 CycB1은 각각 독립적으로 C5∼6 단환식 탄소환을 나타내고, L2-1은 (1) -NH-S(O)2-, 또는 (2) -CH(OH)-CH2-를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.]
[8] X가 산소 원자인 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[9] (1) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
(2) 3-[2-[(3S)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산,
(3) 3-[2-[(3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산,
(4) 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
(5) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(시클로펜틸술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
(6) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
(7) 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]부탄산,
(8) 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시부타-3-에녹시]페닐]프로판산,
(9) (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산,
(10) (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산,
(11) 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
(12) 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
(13) 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
(14) 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
(15) 3-[2-[2-[2-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]에톡시]에톡시]페닐]프로판산,
(16) 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-옥소헥실]페닐]프로판산, 혹은
(17) 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3,3-디플루오로펜톡시]페닐]프로판산 또는 그 염인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염,
[10] 청구항 1에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물,
[11] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 슈반세포 분화 촉진제,
[12] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신경장애의 예방 및/또는 치료제,
[13] 신경장애가 말초신경장애인 상기 [12]에 기재된 제,
[14] 말초신경장애가, 만성 염증성 탈수성 다발신경염, 길랑바레 증후군, 결절성 동맥주위염, 알레르기성 혈관염, 당뇨병성 말초신경장애, 교액성 신경장애, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장애, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장애인 상기 [13]에 기재된 제,
[15] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 신경장애의 예방 및/또는 치료 방법,
[16] 신경장애의 예방 및/또는 치료에 사용되는 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 또는
[17] 신경장애의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도,
[18] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신경 보호 및/또는 수복을 위한 의약 조성물,
[19] 신경 보호 및/또는 수복이, 글리아세포(예컨대, 마이크로글리아, 아스트로사이트, 올리고덴드로사이트, 상의세포, 슈반세포, 위성세포 등)를 통한 신경 보호 및/또는 수복인 상기 [18]에 기재된 의약 조성물, 또는
[20] 글리아세포를 통한 신경 보호 및/또는 수복이, 슈반세포의 미엘린화 촉진에 의한 신경 보호 및/또는 수복인 상기 [19]에 기재된 의약 조성물
등에 관한 것이다.
본 발명 화합물은, 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖기 때문에, 신경장애, 예컨대 말초신경장애의 치료에 유용하다.
도 1은 스트렙토조토신 모델에 있어서, 실시예 11, 36, 37 및 84의 화합물을 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 투여한 경우에 있어서의 침해수용 임계값을 나타낸다(종축은 침해수용 임계값을 나타내고, 횡축은 스트렙토조토신 투여 후의 경과 일수를 나타낸다.).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 3∼6원의 함질소 단환식 포화 복소환이란, 적어도 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 단환식 포화 복소환을 말하며, 예컨대, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 테트라히드로푸라잔, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 테트라히드로옥사진, 테트라히드로옥사디아진, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 테트라히드로티아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알킬기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 할로알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알킬기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 또는 4-브로모부틸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼6 알킬렌기가 포함되며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥사닐렌 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알케닐렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알케닐렌이 포함되며, 예컨대, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알키닐렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알키닐렌기가 포함되며, 예컨대, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C3∼7 알킬렌기로서는, 예컨대 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥사닐렌 또는 헵타닐렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C3∼7 알케닐렌기로서는, 예컨대 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C3∼7 알키닐렌기로서는, 예컨대 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼2 알킬기란, 메틸 또는 에틸을 말한다.
본 발명에 있어서, C3∼5의 포화 탄소환이란, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C5∼10 단환식 또는 2환식 탄소환이란, 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 5∼10원의 단환식 또는 2환식 복소환을 말하며, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸,테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 알콕시기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알콕시기가 포함되며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼4 할로알콕시기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼4 알콕시기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로메톡시, 요오도메톡시, 디플루오로메톡시, 디브로모메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-브로모프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 1-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1-클로로부톡시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3∼6 단환식 탄소환이란, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 3∼6원의 단환식 복소환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 3∼6원의 단환식 복소환을 말하며, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 5∼6원 단환식 복소환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원의 단환식 복소환을 말하며, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 5∼6원 단환식 방향족 복소환이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함하는 5∼6원의 단환식 방향족 복소환을 말하며, 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼3 알킬렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼3 알킬렌기가 포함되며, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼6 알킬기가 포함되며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알케닐기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알케닐기가 포함되며, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알키닐기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알키닐기가 포함되며, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 할로알킬기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼6 알킬기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4-브로모부틸, 1-플루오로펜탄, 2-클로로헥산을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 할로알케닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알케닐기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 1-플루오로에테닐, 2-플루오로에테닐, 2-클로로에테닐, 펜타플루오로에테닐, 1-플루오로프로페닐, 2-클로로프로페닐, 3-플루오로프로페닐, 3-클로로프로페닐, 4,4,4-트리플루오로부테닐, 4-브로모부테닐, 1-플루오로펜테닐, 2-클로로헥세닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼6 할로알키닐기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼6 알키닐기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 1-플루오로에티닐, 2-플루오로에티닐, 2-클로로에티닐, 펜타플루오로에티닐, 1-플루오로프로피닐, 2-클로로프로피닐, 3-플루오로프로피닐, 3-클로로프로피닐, 4,4,4-트리플루오로부티닐, 4-브로모부티닐, 1-플루오로펜티닐, 2-클로로헥시닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알콕시기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼6 알콕시기가 포함되며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부틸옥시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 할로알콕시기란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1∼6 알콕시기가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 말하며, 예컨대, 트리플로오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로메톡시, 요오도메톡시, 디플루오로메톡시, 디브로모메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-브로모프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 1-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1-클로로부톡시, 2-플루오로펜톡시, 3-클로로헥실옥시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C2∼6 알킬렌기로서는, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥사닐렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C3∼7 알킬렌기로서는, 예컨대, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥사닐렌, 헵타닐렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 직쇄의 C1∼3 알킬렌기로서는, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C5∼6 단환식 탄소환으로서는, 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼4 알킬렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2∼4 알킬렌기가 포함되며, 예컨대, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C3∼4 알킬렌기에는, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C3∼4 알킬렌기가 포함되며, 예컨대, 프로필렌, 부틸렌 또는 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서,
Figure pct00008
은, 단결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 의미하고, 이중 결합의 경우, 시스체 또는 트랜스체가 포함된다.
본 발명에 있어서, L3의 결합 방향은 한정되지 않고, 예컨대, L3이 -NR202-S(O)2-인 경우, L2는 -R31-NR202-S(O)2-R32여도 좋고, -R31-S(O)2-NR202-R32여도 좋다.
본 발명에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 알콕시기에는, 특별히 언급되어 있지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄인 것이 포함된다.
본 발명에 있어서, R3이 메틸리덴기를 취할 때, 일반식 (I) 중의 부분 구조인 하기 식은,
Figure pct00009
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
하기 구조
Figure pct00010
를 취하는 것을 의미한다.
본 발명 화합물은, CycA-벤젠환 사이의 원자수가 5 이상인, 이하의 일반식 (I)에 있어서 나타내는 화합물 또는 그의 염이다.
Figure pct00011
본 발명에 있어서, R1로서는, -R11-COOR12가 바람직하고, -R11-COOH가 보다 바람직하다. 또한, R11로서는, 각각 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬렌기가 바람직하고, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼4 알킬렌기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R1이
Figure pct00012
일 때, ring1로서는, 6원의 함질소 단환식 포화 복소환이 보다 바람직하고, 모르폴린이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, R101은 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R11, R13, R16, R17, R18 및 R20으로서는, 각각 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬렌기가 바람직하고, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼4 알킬렌기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R12, R14, R15 및 R19로서는, 각각 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2로서는, 할로겐 원자 또는 C1∼4 알킬기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, X로서는, 산소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, L1로서는, (1) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기, 또는 (2) (1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)가 바람직하고, 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서,
Figure pct00013
으로서는, 단결합 또는 이중 결합이 바람직하다.
본 발명에 있어서,
Figure pct00014
로서는,
(1) =CH-(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알킬렌기)-, (2) -(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기)-, 또는 (3) -(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-((1)∼(3)에 있어서 RL1a는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)가 바람직하고,
(1) =CH-(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알킬렌기)-, 또는 (2) -(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기)-((1)∼(2)에 있어서 RL1a는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)가 보다 바람직하며,
(1) =CH-(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3 알킬렌기)-, 또는 (2) -(1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C4 알킬렌기)-((1)∼(2)에 있어서 RL1a는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, RL1a로서는, 수산기, 할로겐 원자 또는 옥소기가 바람직하고, 수산기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R3으로서는, 수소 원자가 바람직하다.
본 발명에 있어서, CycA로서는, (1) C5∼6 단환식 탄소환 또는 (2) 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환이 바람직하고, 벤젠 또는 5∼6원 단환식 방향족 복소환이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, CycA로서는, 벤젠, 시클로헥산, 피리딘, 티아졸, 이소인돌린 또는 테트라히드로퀴놀린이 바람직하고, 벤젠, 이소인돌린 또는 테트라히드로퀴놀린이 보다 바람직하며, 벤젠이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, R4로서는, 할로겐 원자, C1∼4 알킬기 또는 C1∼4 할로알킬기가 바람직하고, 할로겐 원자, 메틸기 또는 트리할로메틸기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, L3으로서는, -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, L2로서는, -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)-CH2-가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R201, R202, R203, R204, 및 R205로서는, 각각 수소 원자, C1∼4 알킬기, 수산기로 치환된 C1∼4 알킬기, C3∼6 단환식 탄소환으로 치환된 C1∼4 알킬기, 또는 3∼6원의 단환식 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 수소 원자가 보다 바람직하다. 이 중, C3∼6 단환식 탄소환으로 치환된 C1∼4 알킬기로서는, 시클로프로판 또는 벤젠으로 치환된 C1∼4 알킬기가 바람직하고, 3∼6원의 단환식 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬기로서는, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 또는 테트라히드로피란으로 치환된 C1∼4 알킬기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R31로서는, 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기가 바람직하고, 결합수가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R32로서는, 결합수 또는 C1∼3 알킬렌기가 바람직하고, C1∼3 알킬렌기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, CycB로서는, (1) C5∼6 단환식 탄소환 또는 (2) 5∼6원 단환식 복소환이 바람직하고, 벤젠 또는 5∼6원 단환식 방향족 복소환이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, CycB로서는, 시클로펜탄, 벤젠, 시클로헥산, 티오펜, 피리딘 또는 벤조푸란이 바람직하고, 벤젠이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, R5로서는, 할로겐 원자, C1∼4 알킬기, C1∼4 할로알킬기 또는 C1∼4 알콕시기가 바람직하고, 할로겐 원자, C1∼4 알킬기, 트리할로메틸기 또는 C1∼4 알콕시기가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, r 및 t로서는, 각각 0∼3의 정수가 바람직하고, 0∼2의 정수가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 중의 부분 구조인 하기 구조로서는,
Figure pct00015
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
Figure pct00016
이 바람직하고,
Figure pct00017
이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 중의 부분 구조인 하기 식으로서는,
Figure pct00018
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
하기의 구조가 바람직하다.
Figure pct00019
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 중의 부분 구조인 하기 식으로는,
Figure pct00020
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
하기 구조가 바람직하다.
Figure pct00021
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 한 양태로서는, 하기 일반식 (I-i)를 들 수 있다.
Figure pct00022
[식 중, L1-i는 (1) 1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알킬렌기, 또는 (2) -O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
본 발명에 있어서, 일반식 (I-i)의 한 양태로서는, 하기 일반식 (I-ii), 일반식(I-iii), 일반식 (I-iv), 또는 일반식 (I-v)를 들 수 있다.
Figure pct00023
[식 중, L1-ii는 1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-iii)
Figure pct00024
[식 중, L1-iii는 (1) 1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알킬렌기, 또는 (2) -O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-iv)
Figure pct00025
[식 중, L1-iv는 1∼3개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-i), (I-ii), (I-iii) 또는 (I-iv)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 한 양태로서는,
(1) R11이 C2∼4 알킬렌기,
(2) X가 산소 원자,
(3) RL1a가 수산기,
(4) CycA가 (i) C5∼6 단환식 탄소환, 또는 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환, (ii) 벤젠 혹은 5∼6원 단환식 방향족 복소환, (iii) C5∼6 단환식 탄소환, 또는 (iv) 벤젠, 시클로헥산, 피리딘, 티아졸, 이소인돌린 혹은 테트라히드로퀴놀린,
(5) CycB가 (i) C5∼6 단환식 탄소환, 혹은 5∼6원 단환식 복소환, (ii) 벤젠 혹은 5∼6원 단환식 방향족 복소환, (iii) C5∼6 단환식 탄소환, 또는 (iv) 시클로펜탄, 벤젠, 시클로헥산, 티오펜, 피리딘 혹은 벤조푸란,
(6) L2가 -NR201-S(O)2- 혹은 -CR204(OH)-CH2-, 또는
(7) R11, X, RL1a, CycA, CycB 및 L2 이외의 기호가 전술한 기(예컨대, 「바람직하다」, 「보다 바람직하다」 또는 「더욱 바람직하다」고 한 기),
(8) 상기 (1)∼(7)에 기재된 정의의 2 이상의 조합
인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I-i), (I-ii), (I-iii), 또는 (I-iv)로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로서, 바람직하게는,
(1) X가 산소 원자이고, L2이 -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)-CH2-인 화합물 또는 그의 염,
(2) X가 산소 원자이고, L2이 -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)-CH2-이며, CycA 및 CycB가 C5∼6 단환식 탄소환인 화합물 또는 그의 염,
(3) R11이 C2∼4 알킬렌기이고, X가 산소 원자이며, L2가 -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)-CH2-이고, CycA 및 CycB가 C5∼6 단환식 탄소환인 화합물 또는 그의 염, 또는
(4) X가 산소 원자이고, RL1a가 수산기이며, L2가 -NR201-S(O)2- 또는 -CR204(OH)-CH2-이고, CycA 및 CycB가 C5∼6 단환식 탄소환
인 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 다른 양태로서는, 하기 일반식 (I-1)을 들 수 있다.
Figure pct00026
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
본 발명에 있어서, 일반식 (I-1)로서는, 하기 일반식 (I-1-A), 일반식 (I-1-B), 일반식 (I-1-C), 또는 일반식 (I-1-D)가 바람직하다.
Figure pct00027
[식 중, L1-2는 직쇄의 C2∼3 알킬렌기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-1-B)
Figure pct00028
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-1-C)
Figure pct00029
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-1-D)
Figure pct00030
[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식 (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) 또는 (I-1-D)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 한 양태로서는,
(1) X가 산소 원자,
(2) CycA1이 벤젠, 시클로헥산, 피리딘, 티아졸, 이소인돌린 혹은 테트라히들로퀴놀린,
(3) CycB1이 시클로펜탄, 벤젠, 시클로헥산, 티오펜, 피리딘 혹은 벤조푸란,
(4) X, CycA1 및 CycB1 이외의 기호가 전술한 기(예컨대, 「바람직하다」, 「보다 바람직하다」 또는 「더욱 바람직하다」고 한 기),
(5) 상기 (1)∼(4)에 기재된 정의의 2 이상의 조합
인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
[이성체]
본 발명에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이 기호
Figure pct00031
는 지면의 반대쪽(즉 α 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure pct00032
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure pct00033
은 α 배치와 β 배치의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알킬리덴, 알케닐리덴에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 결합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β 배치, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학 활성인 화합물은, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 본 발명 화합물에 관한 언급은 전부, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 N-옥사이드체, 그의 용매화물, 혹은 그의 공결정, 또는 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염의 N-옥사이드체, 그의 용매화물, 혹은 그의 공결정을 포함한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은, 수용성인 것이 바람직하다. 또한, 염은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 그와 같은 염으로서는, 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 기타 금속(은, 아연 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 콜린, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 피페라진, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-벤질-2-페네틸아민, 데아놀, 2-(디에틸아미노)에탄올, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 나파디실산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등) 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 용매화되어 있지 않은 형태로 존재하여도 좋고, 물, 에탄올 등의 약학적으로 허용되는 용매와 용매화한 형태로 존재하여도 좋다. 용매화물로서 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 수화물이다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 염은, 공지된 방법에 의해 용매화물로 변환할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체는, 또한 상기 알칼리(토류) 금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염으로 되어 있어도 좋다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 공결정 형성제와 공결정을 형성한 형태로 존재하여도 좋다. 공결정으로서는, 약학적으로 허용되는 공결정 형성제로 형성되고, 약학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 공결정은, 전형적으로, 2종류 이상의 상이한 분자간 상호 작용으로 형성되는 결정으로서 정의된다. 또한, 공결정은 중성 분자와 염의 복합체여도 좋다. 공결정은, 공지된 방법, 예컨대, 융해 결정화에 의하거나, 용매로부터의 재결정에 의하거나, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써, 조정할 수 있다. 적당한 공결정 형성제로서는, 유기산(사과산, 숙신산, 아디프산, 글루콘산, 타르타르산, 안식향산, 4-히드록시안식향산, 3-히드록시안식향산, 니코틴산, 이소니코틴산 등), 유기아민(이미다졸, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-벤질-페네틸아민, 데아놀, 2-(디에틸아미노)에탄올, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, N-메틸-D-글루카민, 글리신, 히스티딘, 프롤린 등), 기타 유기 화합물(카페인, 사카린 등) 등을 들 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 이 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 용매화물이어도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로가와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163-198 페이지에 기재되어 있는 생리적 조건에 의해, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 동위원소(예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 방법, 또는 실시예에 나타낸 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, 하기 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 1에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, L1M은 (1) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알킬렌기, (2) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알케닐렌기, (3) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알키닐렌기, 또는 (4) (1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Figure pct00035
(식 중, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 1 중, 반응 1-1은 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물과, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 이용하여, 구핵 부가 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 구핵 부가 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(헥산, 헵탄, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기함), 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서 또는 무용매 조건 하에서, 0∼120℃의 온도에서 행해진다. 또한, 반응을 촉진시킬 목적으로, 촉매의 존재 하에서 행할 수도 있다. 상기 촉매로는, 예컨대, 포름산, 아세트산, 안식향산, 4-디메틸아미노안식향산, 슈왈츠 시약(CAS 등록번호: 37342-97-5) 등을 들 수 있다.
반응 공정식 1 중, 반응 1-2는, 일반식 (A-2)로 표시되는 화합물과 일반식 (A-3)으로 표시되는 화합물을 이용하여, 스즈키 커플링 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 스즈키 커플링 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고 약기함), THF, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤, 디옥산, 디메틸아세트아미드 등), 또는 물, 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등 중에서, 팔라듐 촉매(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Cl2Pd(PPh3)2), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd(tBu3P)2) 등)의 존재 하에, 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 불화테트라부틸암모늄 등)의 존재 하에, 실온∼120℃에서 행할 수 있다.
또한, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물을 이용하여 환원 반응으로 처리함으로써, 하기 일반식 (I-B)
Figure pct00036
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 환원 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대, (1) 금속을 이용하는 환원 반응, (2) 디이미드 환원 반응 등을 들 수 있다. (1) 금속을 이용하는 환원 반응은, 예컨대, 유기 용매(예컨대, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, DMF, 아세트산에틸, 아세트산, 물, 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서, 수소화 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 백금-탄소, 니켈, 라니 니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하에, 산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산(이하, TFA라고 약기함), 포름산 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에, 0∼200℃에서 행해진다. (2) 디이미드 환원 반응은, 예컨대, 유기 용매(톨루엔, 벤젠, DMF, THF, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서, 히드라진 화합물(히드라진, 히드라진일수화물, 토실히드라진 등)과 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 0∼120℃에서 행할 수 있다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, 하기 일반식 (I-C)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 2에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00037
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Figure pct00038
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 2 중, 반응 2-1은 일반식 (A-1)로 표시되는 화합물과 일반식 (A-3)으로 표시되는 화합물을 소노가시라 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 소노가시라 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 시클로헥산, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 2-프로판올, 폴리에틸렌글리콜, 디메틸술폭시드, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴), 또는 물, 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등 중에서, 또는 무용매 조건 하에서, 염기(디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 불화칼륨 등) 존재 하에, 촉매(팔라듐 촉매(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Cl2Pd(PPh3)2), 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd(tBu3P)2) 등), 또는 이들과 구리 촉매(요오드화구리(I) 등)과의 혼합물 등) 존재 하에, 상간 이동 촉매(예컨대, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄, 요오드화테트라부틸암모늄, 아세트산테트라부틸암모늄 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 실온∼120℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 1 및 2 중의 일반식 (A-3)로 표시되는 화합물 중, 하기 일반식 (A-3-1)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 3에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00039
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Figure pct00040
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 3 중, 반응 3-1은 일반식 (A-3-1a)로 표시되는 화합물과 일반식 (A-3-1b)로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 술폰아미드화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헵탄, 시클로헥산, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서 또는 무용매 조건 하에서, 염기(디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 촉매(4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 0∼120℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 3 중, 반응 3-2는, 일반식 (A-3-1c)로 표시되는 화합물과, 일반식 (A-3-1d)로 표시되는 화합물을 알킬화 반응으로 처리하거나, 일반식 (A-3-1c)로 표시되는 화합물과, 일반식 (A-3-1e)로 표시되는 화합물을 미츠노부 반응으로 처리함으로써 행할 수 있다. 이 알킬화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(DMF, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 메틸 t-부틸에테르, 아세토니트릴, 물, 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서, 염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 등)의 존재 하에, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 이 미츠노부 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, THF, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중에서, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 폴리머 서포트 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에, 0∼80℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
반응 공정식 1 및 2 중의 일반식 (A-3)으로 표시되는 화합물 중, 하기 일반식 (A-3-2)로 표시되는 화합물은, 이하의 반응 공정식 4에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00041
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
Figure pct00042
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
반응 공정식 4 중, 반응 4-1은 일반식 (A-3-2a)로 표시되는 화합물을 유기 용매(예컨대, THF, 디메톡시에탄, 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디옥산, 메탄올 등) 중에서, 염화세륨의 존재 하에 또는 비존재 하에, 환원제(예컨대, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연 등)를 이용하여, -20∼50℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 한쪽 입체 이성체만을 선택적으로 제조하는 경우에는, 비대칭 환원제(예컨대, 클로로디이소피노캄페닐보란 등), 또는 비대칭 보조제와 환원제의 조합((R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘과 수소화붕소·THF 착체 또는 보란디메틸술피드 착체, (S)-(-)-비나프톨과 수소화알루미늄리튬 등)을 이용하여, -100∼50℃의 온도에서 행해진다.
반응 공정식 1, 반응 공정식 2, 반응 공정식 3 또는 반응 공정식 4 중, 각 일반식으로 표시되는 화합물에 보호기가 존재하는 경우, 필요에 따라, 탈보호 반응을 행할 수 있다. 이 보호기의 탈보호 반응은 공지이며, 이하의 방법으로 행할 수 있다. 예컨대, (1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응, (2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응, (3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응, (4) 실릴기의 탈보호 반응, (5) 금속을 이용하는 탈보호 반응, (6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 메탄올, THF, 디옥산 등) 중에서, 알칼리 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여, 0∼40℃에서 행해진다.
(2) 산 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 이소프로필알코올, THF, 아니솔 등) 중에서, 유기산(예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(예컨대, 브롬화수소/아세트산 등) 중에서, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하에 또는 비존재 하에, 0∼100℃에서 행해진다.
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(예컨대, 에테르계(예컨대, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, DMF 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등) 중에서, 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈 등)의 존재 하에, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에 또는 포름산암모늄 존재 하에, 0∼200℃에서 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, THF, 아세토니트릴 등) 중에서, 불화테트라부틸암모늄을 이용하여, 0∼40℃에서 행해진다. 또한, 예컨대, 유기산(예컨대, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토실산 등), 또는 무기산(예컨대, 염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(예컨대, 브롬화수소/아세트산 등) 중에서, -10∼100℃에서 행해진다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(예컨대, 아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들 용액과 THF 등의 유기 용매와의 혼합액) 중에서, 분말 아연의 존재 하에, 필요하면 초음파를 가하면서, 0∼40℃에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예컨대, 디클로로메탄, DMF, THF, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 트랩 시약(예컨대, 수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(예컨대, 아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(예컨대, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하에, 포스핀계 시약(예컨대, 트리페닐포스핀 등)의 존재 하에 또는 비존재 하에, 금속 착체(예컨대, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)을 이용하여, 0-40℃에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도, 예컨대 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 방법에 의해, 탈보호 반응을 행할 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
수산기, 아미노기의 보호기로서는, 상기한 것 이외에도, 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]에 기재된 것이 이용된다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 출발원료로서 이용한 화합물, 예컨대, 일반식 (A-1), (A-3), (A-3-1a), (A-3-1b)로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 밝혀진 바와 같이, 수욕(水浴), 유욕(油浴), 사욕(砂浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상(固相) 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 가지 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다.
본 발명 화합물은, 일 실시형태에 있어서, 지속성이 우수한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다.
그 때문에, 본 발명 화합물은, 예컨대, 신경장애를 수반하는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 있어서, 신경 보호 및/또는 수복 작용의 한 양태로서는, 글리아 세포(예컨대, 마이크로글리아, 아스트로사이트, 올리고덴드로사이트, 상의세포, 슈반세포, 위성세포 등)를 통한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 들 수 있다. 글리아 세포를 통한 신경 보호 및/또는 수복 작용의 한 양태로서는, 슈반세포의 미엘린화 촉진 작용을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 신경장애에는, 말초신경장애나 중추신경장애가 포함된다. 말초신경장애를 수반하는 질환으로서는, 예컨대, 당뇨병성 신경장애, 요독증에 따른 대사성 말초신경장애, 비타민 B 결핍에 따른 말초신경장애, 디프테리아, 보툴리누스 식중독, 헤르페스 바이러스(대상포진) 등의 감염증에 따른 말초신경장애, 항경련약인 페니토인, 항균약(클로람페니콜, 니트로푸란토인, 술폰아미드계 약제 등), 화학요법약(타킨산계: 파클리탁셀, 도세탁셀 등, 플라티나 제제: 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴(nedaplatin) 등, 빈카 알칼로이드계: 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 등), 진정약(바르비탈이나 헥소바르비탈 등)의 투여에 따른 약제성 말초신경장애, 만성 염증성 탈수성 다발신경염, 길랑바레 증후군, 교액성 신경장애(예컨대, 수근관 증후군, 흉곽출구 증후군, 주부관 증후군, 이상근(梨狀筋) 증후군, 족근관 증후군, 비골신경 교액장애 등), 다소성 운동 뉴로파시 등의 면역성 말초신경장애, 결절성 동맥주위염, 알레르기성 혈관염, 전신성 에리테마토디스 등의 알레르기 질환에 따른 말초신경장애, 납, 수은, 비소, 탈륨 등의 중금속, 시너 등의 유기 용매, 유기인계 살충제, 인산트리오르토크레실(TOCP) 등 독성 물질, 알코올의 섭취에 따른 중독성 말초신경장애, 암이 신경을 압박함에 따른 말초신경장애, 유전성 질환(예컨대, 갑상선 기능저하증, 신부전, 샤르코 마리 투스병, 레프섬병, 포르피린증, 파브리병, 유전성 압취약성 뉴로파시 등)에 따른 말초신경장애 등을 들 수 있다.
중추신경장애를 수반하는 질환으로서는, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 레비소체형 인지증, 전두측두엽 변성증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌피질 기저핵 변성증, 헌팅턴병, 디스토니아, 프리온병, 다계통 위축증, 척수소뇌 변성증, 근위축성 측삭경화증, 원발성 측삭경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 경성대마비, 척수공동증, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 동심원 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 염증성 광범성 경화증, 아급성 경화증 전뇌염, 진행성 다소성 백질뇌증 등의 감염성 신경장애, 저산소 뇌증이나 교중심 수초 파괴증 등의 중독·대사성 신경장애, 빈스방거병 등의 혈관성 신경장애 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 말초신경장애의 예방 및/또는 치료의 한 양태로서는, 말초신경장애성 동통의 예방 및/또는 치료를 들 수 있다.
본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여하여도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다.
본 발명 화합물의 신경장애를 수반하는 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 알도스 환원효소 저해약, 비타민제, 뇌보호약을 들 수 있다. 알도스 환원효소 저해약으로서는, 에팔레스타트를 들 수 있다. 비타민제로서는, 메코발라민 등을 들 수 있다. 뇌보호약으로서는, 에다라본을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로서는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 경구제로서는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로서는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(유리체내 주사제, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본 약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 유효성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 유효성분을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다.
비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 유효성분을 기제에 연화(硏和) 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산 에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 염증방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.
비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 유효성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나 또는 1일 1시간∼24시간 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 의해 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출용매 또는 전개용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
이하의 실시예에 있어서의 LC/MS 분석에서 이용된 조건을 이하에 나타낸다. 칼럼: YMC Triart C18, 2.0 mm×30 mm, 1.9 ㎛; 유량: 1.0 mL/min; 온도: 30℃; 이동상 A:0.1% TFA 수용액; 이동상 B:0.1% TFA 아세토니트릴 용액: 구배(이동상 A:이동상 B의 비율을 기재): 0∼0.10분(95:5), 0.10∼1.20분(95:5 내지 5:95), 1.20분∼1.50분(5:95).
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 내에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
실시예 1: 이소프로필 3-(2-히드록시페닐)프로파노에이트
3,4-디히드로쿠마린(50.0 g)의 이소프로필알코올(500 mL) 용액에, 황산(0.26 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(73.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35.
실시예 2: 이소프로필 3-(2-(2-(1,3-디옥산-2-일)에톡시)페닐)프로파노에이트
실시예 1에서 제조한 화합물(2.00 g) 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산(2.43 g)의 DMF(4 mL) 용액에, 인산칼륨(2.85 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.73 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 3: 이소프로필 3-(2-(3-옥소프로폭시)페닐)프로파노에이트
실시예 2에서 제조한 화합물(500 mg) 및 루티딘(0.40 mL)의 디클로로메탄(1.5 mL) 용액을 -15℃로 냉각하고, 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.42 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음(10 g)을 첨가하여, 0℃에서 15분간 교반하였다. 물과 아세트산에틸을 첨가하여 0℃에서 20시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1M 염산과 아세트산에틸에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(443 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.20, 2.50-2.55, 2.93-2.96, 4.33, 4.98, 6.85-6.92, 7.14-7.19, 9.90.
실시예 4: 이소프로필 3-(2-((3-히드록시-5-(트리메틸실릴)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
트리메틸실릴아세틸렌(5.0 mL)의 THF(70 mL) 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 20 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반하였다. 실시예 3에서 제조한 화합물(7.15 g)의 THF(10 mL) 용액을 적하하여, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.17, 1.19, 2.22-2.33, 2.56, 2.87-2.98, 4.09-4.23, 4.70, 3.60-4.93-5.03, 6.86-6.91, 7.14-7.18.
실시예 5: 이소프로필 3-(2-((3-히드록시펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 4에서 제조한 화합물(6.89 g)의 THF(38 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 불화테트라부틸암모늄(이하, TBAF라고 약기함)(1.0M THF 용액, 7.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.06 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.19, 2.20-2.26, 2.43, 2.50-2.59, 2.87-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21.
실시예 6: 이소프로필 (R)-3-(2-((3-히드록시펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 5에서 제조한 화합물(1.2 g)의 헵탄(24 mL) 용액에, 비닐아세테이트(4 mL)를 첨가하였다. CHIRAZYME L-5 CA(상품명)(0.4 g)를 첨가하여, 반응 혼합물을 45℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.54 g, > 99% ee)을 얻었다. 얻어진 화합물을 고속 액체 크로마토그래피(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IB(4.6 mm×250 mm), 이동상: 헥산:2-프로판올=95:5, 유속: 1 mL/min, 파장: 254 nm, 칼럼 온도: 40℃)로 분석한 결과, 유지 시간은 10.6분이었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.19, 2.20-2.26, 2.41, 2.50-2.59, 2.90-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21.
실시예 7: 이소프로필 (R)-3-(2-((3-((트리메틸실릴)옥시)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 6에서 제조한 화합물(500 mg)의 DMF(3.4 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로트리메틸실란(0.24 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→9:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.17, 1.21, 2.18, 2.43, 2.54-2.59, 2.90-2.95, 4.06-4.15, 4.67, 4.99, 6.83-6.89, 7.14-7.20.
실시예 8: 이소프로필 (R,E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-((트리메틸실릴)옥시)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 7에서 제조한 화합물(2.45 g)의 헵탄(6 mL) 용액에, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(2.09 g) 및 4-디메틸아미노안식향산(53.9 mg)을 첨가하여, 100℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→3:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.45 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.14.
실시예 9: N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드
3-브로모아닐린(1.02 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 0℃에서 피리딘(0.95 mL), N,N-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP라고 약기함)(72.4 mg) 및 염화벤젠술포닐(1.10 g)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.96 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.98.
실시예 10: 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트
실시예 8에서 제조한 화합물(2.00 g)의 THF(18 mL) 용액에, 실시예 9에서 제조한 화합물(1.18 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(CAS 등록번호: 1310584-14-5)(0.30 g) 및 2M 인산삼칼륨 수용액(5.7 mL)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 THF(6 mL)에, TBAF(1.0M THF 용액, 6.3 mL)를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.41 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.21, 2.05-2.17, 2.21, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.11-4.19, 4.62, 5.02, 6.25, 6.55, 6.72, 6.85-6.91, 6.99, 7.09-7.22, 7.41-7.45, 7.53, 7.75-7.78.
실시예 11: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00043
실시예 10에서 제조한 화합물(680 mg)의 THF(5 mL)와 메탄올(1 mL)의 용액에, 1M 수산화리튬 수용액(5 mL)을 첨가하여, 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78.
실시예 12(1)∼(13)
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 12(1): 3-[2-[(E,3R)-5-(3-벤즈아미드페닐)-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.10-2.15, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.21, 4.60, 6.39, 6.67, 6.86, 6.95, 7.16, 7.24, 7.33, 7.52-7.63, 7.81, 7.95-7.97.
실시예 12(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00044
HPLC 유지 시간(분): 0.92;
MS(ESI, Pos.): 464(M+H-H2O)+.
실시예 12(3): 3-[2-[(E,3R)-5-(4-벤즈아미드페닐)-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.10-2.14, 2.58-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.20, 4.58, 6.32, 6.64, 6.86, 6.95, 7.15-7.20, 7.44-7.55, 7.60, 7.67-7.71, 7.93-7.97.
실시예 12(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
MS(ESI, Pos.): 464(M+H-H2O)+.
실시예 12(5): 3-[2-[(E,3R)-5-(2-벤즈아미드페닐)-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.89;
MS(ESI, Pos.): 428(M+H-H2O)+.
실시예 12(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤질아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.85;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.10, 4.17, 4.33, 4.52, 6.19, 6.49-6.56, 6.69-6.71, 6.85, 6.93, 7.04, 7.15-7.24, 7.29-7.33, 7.37-7.39.
실시예 12(7): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(페닐술파모일)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
MS(ESI, Pos.): 464(M+H-H2O)+.
실시예 12(8): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(페닐카르바모일)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
MS(ESI, Pos.): 428(M+H-H2O)+.
실시예 12(9): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
실시예 12(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
MS(ESI, Pos.): 478(M+H-H2O)+.
실시예 12(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(벤젠술폰아미드메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.99-2.07, 2.11-2.19, 2.68-2.72, 2.95-3.08, 4.12-4.26, 4.73-4.78, 6.12, 6.59, 6.86-6.92, 7.04-7.11, 7.16-7.23, 7.33-7.38, 7.44-7.48, 7.64-7.67.
실시예 12(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(벤젠술포닐)-2-메틸인돌-4-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
MS(ESI, Pos.): 502(M+H-H2O)+.
실시예 12(13): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(2-히드록시-1-페닐프로판-2-일)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.10-2.15, 2.65-2.68, 2.94-3.14, 4.12-4.22, 4.62, 6.28, 6.64, 6.86-6.91, 7.00-7.02, 7.15-7.28, 7.44.
실시예 13(1)∼(19)
실시예 9에서 사용한 3-브로모아닐린 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 실시예 9→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 13(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00045
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.96, 2.07-2.12, 2.56-2.60, 2.90-2.94, 4.10, 4.18, 4.57, 6.12, 6.78, 6.84-6.93, 7.04, 7.15-7.20, 7.36, 7.47-7.51, 7.60, 7.65-7.67.
실시예 13(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(벤젠술폰아미드)-2-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.05-2.11, 2.19, 2.56-2.60, 2.91-2.95, 4.09, 4.19, 4.56, 6.01, 6.76, 6.84-6.94, 6.99, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.56, 7.73-7.75.
실시예 13(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-5-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.93-1.98, 2.12, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.98, 4.05, 4.41, 6.09, 6.37, 6.69, 6.74, 6.80-6.83, 7.03-7.08, 7.34-7.38, 7.44, 7.63-7.66.
실시예 13(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.89-1.97, 1.91, 2.46-2.50, 2.81-2.84, 3.98, 4.06, 4.40, 5.98, 6.37, 6.75, 6.83, 6.90, 6.97, 7.04-7.09, 7.34-7.38, 7.46, 7.56-7.58.
실시예 13(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-플루오로페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.03-2.09, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.09, 4.16, 4.53, 6.36, 6.63, 6.86, 6.92, 7.06, 7.15-7.19, 7.30-7.37, 7.45-7.49, 7.57, 7.75-7.77.
실시예 13(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(벤젠술폰아미드)-2-플루오로페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.90-2.01, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.43, 6.17, 6.56, 6.75, 6.81-6.88, 7.03-7.09, 7.34-7.38, 7.45, 7.60-7.63.
실시예 13(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-5-플루오로페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.92-1.98, 2.44-2.48, 2.78-2.82, 3.98, 4.06, 4.42, 6.17, 6.39, 6.68, 6.70-6.82, 7.03-7.08, 7.37-7.41, 7.47, 7.68-7.71.
실시예 13(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-플루오로페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.92;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.95-2.00, 2.45-2.49, 2.81-2.84, 4.00, 4.07, 4.44, 6.10, 6.45, 6.75, 6.81-6.86, 7.04-7.10, 7.34-7.39, 7.47, 7.64-7.66.
실시예 13(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.78-2.82, 3.99, 4.06, 4.45, 6.08, 6.74, 6.79-6.85, 7.03-7.10, 7.32-7.43, 7.50, 7.58-7.60.
실시예 13(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(벤젠술폰아미드)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.47, 6.09, 6.73-6.82, 7.04-7.08, 7.27, 7.38-7.42, 7.48, 7.73-7.76.
실시예 13(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.91-2.03, 2.42-2.46, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.46, 6.25, 6.49, 6.74, 6.81, 7.03-7.07, 7.16, 7.22-7.26, 7.37-7.41, 7.47, 7.67-7.70.
실시예 13(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.94-2.00, 2.46-2.50, 2.80-2.84, 4.00, 4.08, 4.46, 6.19, 6.49, 6.76, 6.84, 7.05-7.10, 7.24, 7.28, 7.39-7.52, 7.67-7.70.
실시예 13(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[6-(벤젠술폰아미드)피리딘-2-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.85;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.92-2.00, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.96-4.10, 4.47, 6.42, 6.64, 6.75, 6.79-6.83, 6.88, 7.03-7.08, 7.36-7.49, 7.85-7.88.
실시예 13(14): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(벤젠술포닐)-2,3-디히드로인돌-6-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.11-2.16, 2.59-2.63, 2.82-2.86, 2.94-2.98, 3.94-3.98, 4.14, 4.22, 4.60, 6.34, 6.66, 6.87, 6.96, 7.05-7.09, 7.16-7.21, 7.48-7.52, 7.63, 7.66, 7.78-7.81.
실시예 13(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(벤젠술포닐)-2,3-디히드로인돌-4-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.04-2.09, 2.51-2.55, 2.70-2.89, 3.89-3.96, 4.08, 4.14, 4.53, 6.23, 6.50, 6.83, 6.90, 7.08-7.19, 7.48-7.53, 7.63, 7.78-7.81.
실시예 13(16): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(벤젠술포닐)-1,3-디히드로이소인돌-5-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.10, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.10, 4.17, 4.54, 4.60, 6.31, 6.60, 6.85, 6.92, 7.13-7.18, 7.28-7.30, 7.58-7.68, 7.90-7.93.
실시예 13(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(벤젠술포닐)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-7-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.40-2.43, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 3.82-3.85, 4.14, 4.21, 4.59, 6.31, 6.62, 6.86, 6.94-7.01, 7.16-7.21, 7.45-7.49, 7.59-7.63, 7.79.
실시예 13(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(벤젠술포닐)-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-5-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.50-1.57, 2.01-2.15, 2.19-2.37, 2.53-2.57, 2.88-2.92, 3.75-3.78, 4.07, 4.16, 4.56, 6.12, 6.67, 6.84, 6.90, 7.13-7.21, 7.32, 7.45-7.49, 7.56-7.65.
실시예 13(19): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(벤젠술포닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-7-일]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.07-2.12, 2.57-2.61, 2.87-2.95, 3.36-3.39, 4.11, 4.18, 4.25, 4.55, 6.29, 6.57, 6.85, 6.93, 7.05, 7.14-7.19, 7.23, 7.59-7.70, 7.87-7.89.
실시예 14: N-(3-브로모페닐)-N-(옥세탄-2-일메틸)벤젠술폰아미드
실시예 9에서 제조한 화합물(313 mg)의 THF(2 mL) 용액에, 옥세탄-2-일메탄올(132 mg), 트리페닐포스핀(394 mg), 아조디카르복실산디에틸(40% 톨루엔 용액, 0.68 mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(381 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=2:1)
실시예 15: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(옥세탄-2-일메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 14에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.10, 2.48-2.69, 2.91-2.95, 3.80, 4.00, 4.10, 4.18, 4.47-4.64, 4.83, 6.21, 6.55, 6.87, 6.94-6.96, 7.03, 7.17-7.21, 7.27, 7.38, 7.50-7.54, 7.60-7.65.
실시예 16(1)∼(8)
실시예 14에서 사용한 옥세탄-2-일메탄올 대신에 상당하는 알코올 화합물을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 14→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 16(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(옥세탄-3-일메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.04, 3.95, 4.10, 4.18, 4.36-4.40, 4.55, 4.63-4.67, 6.22, 6.55, 6.85-6.97, 7.16-7.21, 7.29, 7.40, 7.52-7.56, 7.62-7.67.
실시예 16(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(옥솔란-2-일메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.72, 1.84-1.99, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.57, 3.66-3.80, 3.89, 4.10, 4.18, 4.55, 6.22, 6.56, 6.87, 6.94-6.97, 7.05, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.64.
실시예 16(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(옥솔란-3-일메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.74, 1.95, 2.06-2.11, 2.25, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.57-3.61, 3.67-3.73, 3.87, 4.10, 4.19, 4.55, 6.23, 6.56, 6.87, 6.94-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.30, 7.41, 7.50-7.54, 7.57-7.65.
실시예 16(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(옥산-2-일메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.26, 1.39-1.55, 1.68, 1.82, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.23-3.30, 3.51, 3.70, 3.87, 4.10, 4.18, 4.55, 6.20, 6.56, 6.87, 6.93-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.63.
실시예 16(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(프로판-2-일)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.04, 1.98-2.21, 2.67, 2.89-3.01, 4.10-4.24, 4.55-4.66, 6.22, 6.59, 6.85-6.92, 7.07, 7.16-7.28, 7.38-7.57, 7.76.
실시예 16(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(2-메틸프로필)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91, 1.57, 2.08-2.15, 2.67, 2.97, 3.30, 4.10-4.24, 4.62, 6.20, 6.57, 6.83-6.92, 7.08, 7.16-7.25, 7.31, 7.40-7.47, 7.51-7.60.
실시예 16(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(시클로프로필메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.79(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.09-0.13, 0.38-0.43, 0.80-0.90, 2.09-2.18, 2.67, 2.97, 3.42, 4.11-4.23, 4.63, 6.22, 6.58, 6.86-6.93, 7.14-7.26, 7.33, 7.44, 7.55, 7.63.
실시예 16(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(2-페닐에틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.74(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.07-2.21, 2.64-2.71, 2.74-2.81, 2.94-3.01, 3.72-3.80, 4.11-4.24, 4.63, 6.22, 6.59, 6.81-6.93, 7.09-7.26, 7.31-7.45, 7.51-7.60.
실시예 17: N-(3-브로모페닐)-N-(2-옥소프로필)벤젠술폰아미드
실시예 9에서 제조한 화합물(1.00 g)의 DMF(6 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 141 mg)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 클로로아세톤(0.52 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→50:50)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:1)
실시예 18: N-(3-브로모페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
실시예 17에서 제조한 화합물(313 mg)의 THF(3 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 메틸마그네슘브로마이드(0.95M THF 용액, 1.0 mL)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→50:50)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 19: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐-(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 18에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.18, 2.06-2.10, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.66, 4.10, 4.18, 4.54, 6.20, 6.55, 6.87, 6.95, 6.99, 7.05, 7.17-7.21, 7.25, 7.35, 7.46-7.54, 7.60.
실시예 20(1)∼(4)
실시예 17에서 사용한 클로로아세톤 대신에 상당하는 할라이드 화합물을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 17→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 20(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(메틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.20, 4.10, 4.19, 4.55, 6.24, 6.57, 6.87, 6.93-7.00, 7.08, 7.17-7.20, 7.27, 7.36, 7.50-7.56, 7.63.
실시예 20(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(에틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.01;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 3.66, 4.11, 4.19, 4.55, 6.22, 6.57, 6.87, 6.92-6.96, 7.01, 7.16-7.21, 7.29, 7.39, 7.50-7.54, 7.59-7.65.
실시예 20(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(벤질)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.07;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.04-2.09, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.08, 4.16, 4.52, 4.80, 6.14, 6.48, 6.85-6.89, 6.93-6.96, 7.14-7.28, 7.54-7.58, 7.63-7.69.
실시예 20(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[벤젠술포닐(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.08-2.17, 2.62-2.70, 2.94-3.00, 4.11-4.26, 4.62, 6.21, 6.57, 6.83-6.93, 7.10, 7.17-7.25, 7.36, 7.47, 7.57-7.63.
실시예 21: (R)-1-(3-브로모페닐)-2-페닐에탄-1-올
1-(3-브로모페닐)-2-페닐에타논(CAS 등록번호: 40396-53-0)(2.00 g)의 THF(70 mL) 용액에, -20℃에서 (R)-메틸옥사자보로리딘(1.0M 톨루엔 용액, 3.6 mL) 및 보란·디메틸술피드(2.0M THF 용액, 3.6 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 -20℃에서 메탄올(1 mL)을 첨가하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.91 g, 96% ee)을 얻었다. 얻어진 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IA(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:아세토니트릴:메탄올=90:9:1, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 유지 시간은 5.6분이었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.08.
실시예 22: 이소프로필 3-(2-(((R,E)-3-히드록시-5-(3-((R)-1-히드록시-2-페닐에틸)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.21.
실시예 23: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 22에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.28, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
실시예 24: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 21에서 사용한 (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (S)-메틸옥사자보로리딘을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 21→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.61, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
실시예 25: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(2 R)-2-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 21에서 사용한 1-(3-브로모페닐)-2-페닐에타논 대신에 2-(3-브로모페닐)-1-페닐에타논(CAS 등록번호: 27798-44-3)을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 21→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.10-2.15, 2.64-2.68, 2.94-3.05, 4.10-4.21, 4.59-4.64, 4.92, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.05-7.24, 7.27-7.37.
실시예 26: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 25에서 사용한 (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (S)-메틸옥사자보로리딘을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 25와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.10-2.15, 2.63-2.67, 2.94-3.05, 4.10-4.22, 4.59-4.64, 4.91, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.06-7.08, 7.14-7.24, 7.28-7.38.
실시예 27: 1-(3-브로모페닐)-3-페닐프로판-1-올
3-브로모벤즈알데히드(500 mg)의 THF(13.5 mL) 용액을, 0℃로 냉각시키고, 페닐마그네슘클로라이드(1.0M THF 용액, 3.5 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부어 넣고, 메틸-tert-부틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(610 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.85, 1.98-2.15, 2.65-2.80, 4.65-4.69, 7.18-7.31, 7.39-7.42, 7.51.
실시예 28: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(1-히드록시-3-페닐프로필)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 27에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.82-2.03, 2.36-2.40, 2.47-2.63, 2.81-2.85, 3.96-4.09, 4.46-4.51, 6.22, 6.54, 6.69-6.79, 6.98-7.29.
실시예 29: 1-(3-브로모페닐)-2-메틸-2-페닐프로판-1-올
1-(3-브로모페닐)-2-페닐-에타논(CAS 등록번호: 40396-53-0)(220 mg)의 톨루엔(0.4 mL) 용액에, 수산화칼륨(179 mg) 및 18-크라운-6-에테르(4 mg) 및 요오드화메틸(0.29 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 2-메톡시-2-메틸프로판으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 메탄올(1.5 mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(61 mg)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피-(헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(129 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.15(조건).
실시예 30: 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(1-히드록시-2-메틸-2-페닐프로필)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 29에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.08-2.13, 2.64-2.68, 2.94-2.97, 4.08-4.21, 4.59, 4.75, 6.15, 6.56, 6.86-6.91, 6.97-7.00, 7.09, 7.15-7.25, 7.30-7.38.
실시예 31: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판아미드
실시예 11에서 제조한 화합물(50 mg)의 THF(1 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 트리에틸아민(0.021 mL)과 이소부틸클로로포르메이트(0.016 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 암모니아(0.5M 1,4-디옥산 용액, 0.4 mL)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(38 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.88;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.21, 2.54-2.63, 3.01, 4.13-4.23, 4.59, 5.70, 6.36, 6.54, 6.87-6.94, 7.00-7.22, 7.40-7.53, 7.79-7.82, 7.93.
실시예 32(1)∼(3)
실시예 31에서 사용한 암모니아 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 실시예 31과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 32(1): N-[3-[(E,3R)-3-히드록시-5-[2-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페녹시]펜타-1-에닐]페닐]벤젠술폰아미드
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.92-2.99, 3.41, 3.50-3.70, 4.09-4.23, 4.57, 6.30, 6.52, 6.85-6.91, 7.02-7.20, 7.40-7.56, 7.78-7.81.
실시예 32(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-N,N-디메틸프로판아미드
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.86-3.03, 4.09-4.22, 4.55, 6.33, 6.51, 6.84-6.91, 6.98-7.00, 7.12-7.20, 7.23-7.26, 7.40-7.52, 7.78-7.83, 7.98.
실시예 32(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-N-메틸프로판아미드
HPLC 유지 시간(분): 0.90;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.07-2.19, 2.41-2.53, 2.82, 2.93-2.97, 4.10-4.22, 4.60, 5.58, 6.31, 6.54, 6.86-6.90, 7.02-7.20, 7.40-7.54, 7.78.
실시예 33: 3-[2-[(3S)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00046
실시예 11에서 제조한 화합물(1.1 g)의 메탄올(10 mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(200 mg)를 첨가하여, 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30→아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76.
실시예 34: 3-[2-[(3S)-5-[3-(벤질아미노)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 12(6)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.81;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.74-1.90, 2.00, 2.51-2.55, 2.59, 2.70, 2.85-2.89, 3.85, 4.07-4.16, 4.31, 6.47-6.56, 6.85, 6.92, 7.00, 7.13-7.23, 7.28-7.32, 7.36-7.38.
실시예 35: 이소프로필 3-(2-(((S)-3-히드록시-5-(3-((R)-1-히드록시-2-페닐에틸)페닐)펜틸)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 22에서 제조한 화합물(782 mg)의 THF(10 mL) 용액에, 실온에서 p-톨루엔술포닐히드라지드(2.66 g)와 아세트산나트륨(1.17 g)을 첨가하여, 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(515 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.22.
실시예 36: 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00047
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 35에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.82, 6.85, 6.94, 7.08-7.23.
실시예 37: 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00048
실시예 21에서 사용한 (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (S)-메틸옥사자보로리딘을, 실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 21→실시예 10→실시예 35→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.81, 6.85, 6.94, 7.08-7.23.
실시예 38: 이소프로필 3-(2-((3R)-3-히드록시-3-(2-(3-(페닐술폰아미드)페닐)시클로프로필)프로폭시)페닐)프로파노에이트
실시예 10에서 제조한 화합물(50 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸아연(1M 헥산 용액, 0.5 mL)을 첨가하고, 계속해서 디요오드메탄(128 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10.
실시예 39: 3-[2-[(3R)-3-[2-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]시클로프로필]-3-히드록시프로폭시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 38에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.92;
1H-NMR(CD3OD): δ 0.85-0.92, 1.03-1.08, 1.72-1.75, 2.03-2.09, 2.57, 2.91, 4.06-4.15, 6.68-6.69, 6.73-6.75, 6.84-6.89, 7.06, 7.14-7.20, 7.44-7.57, 7.72-7.74.
실시예 40: 5-((3-니트로벤질)술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
5-[(3-니트로벤질)티오]-1-페닐-1H-테트라졸[J. Org. Chem. (2001), 80, pp. 11611-11617](8.50 g)의 아세토니트릴(150 mL)과 에탄올(150 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 몰리브덴산암모늄사수화물(3.35 g)의 과산화수소 수용액(35%, 26 mL)을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 0℃로 냉각시키고, 티오황산나트륨 수용액(1M, 150 mL)을 20분간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 유상물을 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매에 현탁시키고, 청색 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 생기는 고체를 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.71 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 5.12, 7.46-7.64, 7.82, 8.27, 8.35.
실시예 41: (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-2-올
(R)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]부탄-1,2-디올(CAS 등록번호: 213978-61-1)(13.5 g)의 DMF(300 mL) 용액에, DMAP(0.73 g) 및 이미다졸(6.08 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였다. 클로로-tert-부틸-디메틸실란(8.93 g)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석한 후, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(18.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.02, 0.83, 1.65-1.71, 2.73, 3.62-3.41, 3.74, 3.74-3.76, 4.39, 6.82, 7.18-7.21.
실시예 42: (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-2-일 벤조에이트
실시예 41에서 제조한 화합물(5.60 g)과 피리딘(27 mL)의 디클로로메탄(55 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(27 mL)과 DMAP(0.2 g)를 첨가하였다. 반응 용액에 벤질클로라이드(2.5 mL)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 부어 넣고, 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→7:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.31 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.00, 0.01, 0.85, 2.02-2.08, 3.53-3.57, 3.76, 3.79, 4.40, 5.27-5.30, 6.81, 7.21, 7.42, 7.53-7.56, 8.01.
실시예 43: (R)-1-히드록시-4-((4-메톡시벤질)옥시)부탄-2-일 벤조에이트
실시예 42에서 제조한 화합물(6.31 g)의 THF(170 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산(3.6 mL)과 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0M THF 용액, 21.2 mL)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 부어 넣고, 유기층을 포화 암모니아수, 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.10 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.06-2.09, 2.57, 3.54-3.65, 3.78, 3.80-3.86, 4.41-4.46, 5.27-5.30, 6.84, 7.23, 7.43, 7.56, 8.02.
실시예 44: (R)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트
이크롬산피리디늄(10.6 g)과 몰레큘러 시브(상품명)(21.7 g)를 디클로로메탄(30 mL)에 현탁시키고, 그 용액에 실시예 43에서 제조한 화합물(3.1 g)의 디클로로메탄 용액(100 mL)을 적하하였다. 실온에서 2시간 30분간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하여, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.27-2.40, 3.57-3.70, 3.76, 4.43, 5.40, 6.82, 7.15-7.24, 7.45, 7.60, 8.03, 9.64.
실시예 45: (R,E)-5-((4-메톡시벤질)옥시)-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트
실시예 40에서 제조한 화합물(3.56 g)의 THF(70 mL) 용액을 -70℃로 냉각시키고, 칼륨헥사메틸디실라지드(0.5M 톨루엔 용액, 22.5 mL)를 첨가하였다. 반응액을 -70℃에서 30분간 교반하고, 실시예 44에서 제조한 화합물(3.09 g)의 THF(20 mL) 용액을 5분간에 걸쳐 적하하여, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.23 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.11-2.24, 3.60, 3.75, 6.81, 7.22, 7.43-7.47, 7.56-7.63, 8.04-8.09, 8.21.
실시예 46: (R,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트, 또는 (S,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트
실시예 45에서 제조한 화합물(2.23 g)의 디클로로메탄(100 mL)과 인산 버퍼(pH 7, 100 mL) 용액에, 실온에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2.26 g)을 첨가하여, 실온에서 3시간 30분간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸에 부어 넣고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:4)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물의 혼합물(1.25 g)을 얻었다. 얻어진 혼합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IA(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:메탄올=90:10, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 254 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IA(10 mm×250 mm), 이동상:CO2:메탄올=75:22.5:2.5, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, (R,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트 및 (S,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트의 유지 시간은 각각 5.4분 및 8.5분이었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.04, 2.10-2.14, 3.77-3.82, 5.92-5.95, 6.47, 6.79, 7.46-7.51, 7.60, 7.68, 8.08-8.12, 8.26.
실시예 47: 메틸 2-(2-히드록시페닐)-2-메틸프로파노에이트
메틸-2-(2-히드록시페닐)아세테이트(CAS 등록번호: 22446-37-3)(1.5 g)의 THF(120 mL) 용액에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(2.0M THF 용액, 18 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, -78℃에서 요오드화메틸(5.2 g)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물(40 mL)과 아세트산(1 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사(1.8 g)를 THF(150 mL)에 용해한 후, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드(2.0M THF 용액, 10 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, -78℃에서 요오드화메틸(2.85 g)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물(40 mL)과 아세트산(1 mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=7:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(538 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.42, 3.51, 6.70-6.83, 7.05, 7.19, 9.49.
실시예 48: 메틸 1-(2-히드록시벤질)시클로프로판-1-카르복실레이트
시클로프로필카르보니트릴(CAS 등록번호: 5500-21-0)(3.35 g)의 THF(50 mL) 용액에, 실온에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M THF 용액, 75 mL)를 첨가하여, 20분간 교반하였다. 반응 용액에, 실온에서 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠(CAS 등록번호: 7035-02-1)(7.83 g)을 첨가하여, 가열 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제함으로써, 니트릴 화합물의 조생성물(6.00 g)을 얻었다. 얻어진 니트릴 화합물의 조생성물(4.50 g)의 메탄올(50 mL) 용액에, 실온에서 농황산(20 mL)을 첨가하여, 가열 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써 에스테르 화합물의 조생성물(3.20 g)을 얻었다. 얻어진 에스테르 화합물의 조생성물(2.00 g)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에, -10℃에서 삼브롬화붕소(1.0M 디클로로메탄 용액, 18.2 mL)를 적하하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(이동상 A(0.1% 트리플루오로아세트산(이하, TFA라고 약기함) 수용액):이동상 B(0.1% TFA/아세토니트릴)=95:5→5:95)로써 분취 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(550 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.11, 1.39, 2.90, 3.67, 6.87, 6.99, 7.18, 8.45.
실시예 49: 메틸 4-(2-히드록시페닐)-2,2-디메틸부타노에이트
메틸 4-(2-히드록시페닐)부타노에이트(CAS 등록번호: 93108-07-7)(3.00 g)의 THF(150 mL) 용액에, -78℃에서 리튬디이소프로필아미드 용액(2.0M THF 용액, 22.5 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에, -78℃에서 요오드화메틸(6.3 g)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(이동상 A(0.1% TFA 수용액):이동상 B(0.1% TFA/아세토니트릴)=95:5→5:95)로써 분취 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(538 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.17, 1.67-1.73, 2.38-2.43, 3.59, 6.66-6.76, 6.95-7.00, 9.19.
실시예 50: 메틸 1-(2-메톡시페네틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
비스(시클로펜타디에닐)티탄(IV)디클로라이드(CAS 등록번호: 1271-19-8)(34.6 g)의 THF(200 mL) 용액에, 실온에서 아연(18.2 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 실온에서 메틸 2-(1-아세톡시메틸)-2-프로파노에이트(CAS 등록번호: 30982-08-2)(11.0 g)와 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠(CAS 등록번호: 7035-02-1)(10.9 g)의 THF(200 mL) 용액을 첨가하여, 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 에스테르 화합물의 조생성물(13.0 g)을 얻었다. 얻어진 에스테르 화합물(3.00 g)의 조생성물의 디에틸에테르(100 mL) 용액에, 빙냉 하에 아세트산팔라듐(II)과 디아조메탄(0.5M 디에틸에테르 용액, 32.6 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 아세트산(4 mL)과 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.00 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.70, 1.21, 1.76-1.88, 2.76-2.87, 3.70, 3.83, 6.80-6.96, 7.11-7.32.
실시예 51: 메틸 1-(2-히드록시페네틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
실시예 50에서 제조한 화합물(3.00 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, -78℃에서 삼브롬화붕소(1.0M 디클로로메탄 용액, 38.4 mL)를 적하하여, 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 메탄올(30 mL)과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(이동상 A(0.5% 탄산수소암모늄 수용액):이동상 B(아세토니트릴)=80:20→25:75)로써 분취 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(515 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.73, 1.06, 1.67-1.79, 2.58-2.70, 3.58, 6.63-6.80, 6.95-7.01, 9.17.
실시예 52: 에틸 (E)-3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)아크릴레이트
수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 1.80 g)을 DMF(30 mL)에 현탁시켜 용액을 0℃로 냉각하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(10.0 g)를 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반한 후, 2-벤질옥시-5-플루오로-벤즈알데히드(CAS 등록번호: 312314-37-7)(8.70 g)의 DMF(10 mL) 용액을 적하하여, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 빙수에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(13.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.33, 4.24, 5.13, 6.47, 6.85-7.00, 7.21-7.41, 7.99-8.05.
실시예 53: 에틸 3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)프로파노에이트
실시예 52에서 제조한 화합물(11.0 g)의 에탄올(18 mL)의 용액에 팔라듐탄소(1.95 g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(5.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24, 2.71, 2.86, 4.15, 6.77-6.83, 7.23.
실시예 54: (R,E)-5-(2-((E)-3-메톡시-3-옥소프로파-1-엔-1-일)페녹시)-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트
실시예 46에서 제조한 (R,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트(110 mg), 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트(CAS 등록번호: 6236-69-7)(90 mg) 및 트리페닐포스핀(130 mg)의 THF(1 mL) 용액에 아조디카르복실산디이소프로필(이하, DIAD라고 약기함)(0.1 mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.43-2.55, 3.78, 4.24, 5.94-5.98, 6.46-6.53, 6.82, 6.90, 6.96, 7.29-7.33, 7.44-7.51, 7.57-7.60, 7.68, 8.00, 8.07-8.10, 8.23-8.24.
실시예 55: (R,E)-1-(3-아미노페닐)-5-(2-((E)-3-메톡시-3-옥소프로파-1-엔-1-일)페녹시)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트
실시예 54에서 제조한 화합물(160 mg)의 에탄올 용액(7 mL)에 염화제2주석(310 mg)을 첨가하여, 70℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸에 부어 넣고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.39-2.52, 3.66, 3.79, 4.20, 5.90, 6.28, 6.53, 6.57-6.59, 6.68, 6.73, 6.79, 6.89, 6.94, 7.09, 7.28-7.32, 7.42-7.47, 7.49-7.50, 7.54-7.58, 8.01, 8.05-8.07.
실시예 56: (R,E)-5-(2-((E)-3-메톡시-3-옥소프로파-1-엔-1-일)페녹시)-1-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트
실시예 55에서 제조한 화합물(60 mg)과 피리딘(0.016 mL)의 디클로로메탄 용액(1 mL)을 0℃로 냉각시키고, 페닐술포닐클로라이드(0.018 mL)를 첨가하여, 실온으로 되돌리면서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산과 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(62 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.41-2.45, 3.87, 4.18-4.22, 5.84-5.88, 6.30-6.34, 6.51, 6.64, 6.89, 6.99, 7.05-7.19, 7.30-7.34, 7.38-7.50, 7.50-7.52, 7.56-7.59, 7.74-7.77, 8.04-8.07.
실시예 57: (E)-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파-2-엔산
실시예 56에서 제조한 화합물(62 mg)의 THF(1.5 mL)와 메탄올(0.5 mL)의 용액에 1M 수산화리튬 수용액(0.5 mL)을 첨가하여, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산과 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:0→9:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.89;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.91-2.04, 4.10-4.22, 4.36, 5.12, 6.21-6.25, 6.44, 6.55, 6.93-6.99, 7.08-7.11, 7.16, 7.36-7.40, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.66-7.68, 7.75-7.77, 7.85, 10.27, 12.31.
실시예 58: N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-시아노에틸)페녹시]-3-히드록시펜타-1-에닐]페닐]벤젠술폰아미드
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 상당하는 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.07-2.19, 2.60-2.65, 2.89-3.00, 4.10-4.23, 4.58, 6.24, 6.44, 6.56, 6.89-6.95, 7.10-7.27, 7.42-7.46, 7.52-7.56, 7.75-7.78.
실시예 59: 메틸 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]에틸]시클로프로판-1-카르복실레이트
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 51에서 제조한 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 0.71, 1.22, 1.79-1.83, 2.07-2.15, 2.44, 2.77-2.81, 3.65, 4.10-4.23, 6.24, 6.44, 6.55, 6.83-6.94, 7.08-7.20, 7.41-7.45, 7.51-7.55, 7.75-7.77.
실시예 60: 메틸 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 49에서 제조한 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.53, 1.56, 2.33-2.45, 3.63, 4.10-4.19, 5.95, 6.46, 6.71-6.91, 7.17-7.24, 7.45-7.52, 7.57-7.68.
실시예 61(1)∼(8)
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 상당하는 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 61(1): (E)-3-[4-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파-2-엔산
HPLC 유지 시간(분): 0.85;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.84-1.92, 4.06-4.17, 4.32-4.33, 5.07, 5.60-6.00, 6.10, 6.21, 6.37, 6.44, 6.94-6.97, 7.09-7.11, 7.16, 7.48-7.63, 7.75, 10.27, 12.15.
실시예 61(2): 3-[4-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.86;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.80-1.84, 1.87-1.96, 2.48, 2.74, 3.95-4.01, 4.01-4.08, 4.28-4.34, 5.04, 6.21, 6.43, 6.82-6.94, 6.93-6.96, 7.08-7.13, 7.17, 7.51-7.56, 7.57-7.59, 7.75-7.78, 10.27, 12.04.
실시예 61(3): (E)-3-[3-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파-2-엔산
HPLC 유지 시간(분): 0.89;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.83-1.98, 4.06-4.17, 4.31-4.35, 5.06, 6.20-6.25, 6.44, 6.54, 6.94-6.99, 7.09-7.11, 7.17, 7.23-7.26, 7.31, 7.52-7.61, 7.75-7.77, 10.27, 12.35.
실시예 61(4): 3-[3-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.89;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.81-1.95, 2.51, 2.78, 4.31, 5.05, 6.21, 6.43, 6.73-6.79, 6.93-6.96, 7.09-7.10, 7.14-7.18, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.10.
실시예 61(5): 2-[3-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2-메틸프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.44, 1.81-1.97, 3.99-4.10, 4.30-4.35, 5.05, 6.21, 6.44, 6.79-6.82, 6.84-6.85, 6.88-6.90, 6.93-6.96, 7.08-7.10, 7.16, 7.23, 7.51-7.55, 7.57-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.30.
실시예 61(6): 2-[4-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2-메틸프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.92;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.44, 1.83-1.93, 3.99-4.08, 4.29-4.33, 5.04, 6.21, 6.42, 6.86-6.88, 6.93-6.95, 7.07-7.09, 7.16, 7.23-7.25, 7.51-7.55, 7.57-7.60, 7.75-7.77, 10.25, 12.30.
실시예 61(7): 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]부탄산
Figure pct00049
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.92-2.00, 2.12, 2.28-2.42, 2.68-2.71, 4.07-4.20, 4.63, 6.85-6.96, 7.08-7.19, 7.40-7.59, 7.59-7.63, 7.75-7.77.
실시예 61(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2,2-디메틸프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.21, 2.05-2.15, 2.96, 4.07-4.15, 4.60, 6.23, 6.53, 6.85-7.00, 7.07-7.20, 7.40-7.63, 7.76-7.78.
실시예 62: 2-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2-메틸프로판산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 47에서 제조한 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.63-1.65, 2.09-2.14, 4.13-4.21, 4.58, 6.28, 6.52, 6.82-6.84, 7.00-7.06, 7.15-7.19, 7.40-7.62, 7.76-7.78.
실시예 63: 1-[[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]메틸]시클로프로판-1-카르복실산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 48에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.38-1.40, 2.11-2.16, 4.13-4.18, 4.58, 6.28, 6.54, 6.85-7.20, 7.38-7.52, 7.74-7.76.
실시예 64: 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]-2,2-디메틸부탄산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 49에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.28, 1.74-1.91, 2.08-2.17, 2.61, 4.01-4.16, 4.62, 6.22, 6.51, 6.81-7.17, 7.39-7.43, 7.48-7.53, 7.75-7.78.
실시예 65: 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]에틸]시클로프로판-1-카르복실산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 51에서 제조한 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 0.66-0.76, 1.19-1.30, 1.64-1.72, 1.79-1.88, 2.08-2.14, 2.75-2.89, 4.10-4.21, 4.65, 6.28, 6.55, 6.83-6.90, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.35-7.39, 7.46-7.52, 7.73-7.76.
실시예 66(1)∼(3)
실시예 1에서 사용한 3,4-디히드로쿠마린 대신에 상당하는 락톤 화합물을 이용하여, 실시예 1→실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 66(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-5-브로모페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.10, 2.56-2.60, 2.88-2.92, 4.07-4.19, 4.51, 6.23, 6.53, 6.86-6.88, 6.97-7.00, 7.11-7.19, 7.29-7.32, 7.46-7.50, 7.54-7.58, 7.76-7.78.
실시예 66(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-5-메틸페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.92-1.96, 2.13, 2.42-2.46, 2.75-2.79, 3.63-4.03, 4.41, 6.11, 6.42, 6.69, 6.84-6.89, 6.99-7.06, 7.34-7.46, 7.64-7.66.
실시예 66(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-4-메틸페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.92-1.97, 2.18, 2.41-2.45, 2.74-2.78, 3.93-4.06, 4.42, 6.11, 6.41, 6.56, 6.64, 6.86-6.92, 7.00-7.07, 7.33-7.46, 7.64-7.66.
실시예 67: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-5-플루오로페닐]프로판산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 53에서 제조한 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.15, 2.67-2.71, 2.93-2.97, 4.10-4.15, 4.59, 6.27, 6.54, 6.77-6.80, 6.84-6.90, 6.95-7.00, 7.08-7.10, 7.16, 7.40-7.44, 7.50-7.55, 7.76-7.78.
실시예 68(1)∼(2)
실시예 52에서 사용한 2-벤질옥시-5-플루오로-벤즈알데히드 대신에 상당하는 알데히드 화합물을, 실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 상당하는 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 52→실시예 53→실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 68(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-6-플루오로페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.15, 2.61-2.65, 2.97-3.01, 4.10-4.17, 4.60, 6.26, 6.54, 6.65-6.70, 6.97-7.00, 7.05-7.18, 7.41-7.44, 7.50-7.54, 7.76-7.79.
실시예 68(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]-3-플루오로페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.09-2.15, 2.69-2.73, 3.01-3.05, 4.22-4.24, 4.67, 6.30, 6.58, 6.95-7.01, 7.10-7.20, 7.42-7.45, 7.51-7.54, 7.77-7.79.
실시예 69: 3-[2-[(E,3S)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 1에서 제조한 화합물을, 실시예 54에서 사용한 (R,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트 대신에 실시예 54에서 제조한 (S,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트를 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78.
실시예 70: 3-[2-[(3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00050
실시예 69에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76.
실시예 71: 이소프로필 (R,E)-3-(2-((5-(3-아미노페닐)-3-((트리메틸실릴)옥시)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 8에서 제조한 화합물(1.00 g)의 THF(10 mL) 용액에, 3-브로모아닐린(421 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(0.30 g) 및 2M 인산삼칼륨 수용액(5.7 mL)을 첨가하여, 70℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(515 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.82.
실시예 72: 이소프로필 (R,E)-3-(2-((5-(3-((4-플루오로페닐)술폰아미드)페닐)-3-히드록시펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 71에서 제조한 화합물(50 mg)의 THF(1 mL) 용액에, 실온에서 피리딘(0.018 mL), DMAP(2.7 mg) 및 염화 4-플루오로벤젠술포닐(CAS 등록번호: 349-88-2)(25.6 mg)을 첨가하여, 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 TBAF(1.0M THF 용액, 0.27 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(이동상 A(0.1% TFA 수용액):이동상 B(0.1% TFA/아세토니트릴)=90:0→10:90)로써 분취 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(515 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.11.
실시예 73: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-플루오로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 72에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.94
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.25, 7.79-7.82.
실시예 74(1)∼(21)
실시예 72에서 사용한 염화 4-플루오로벤젠술포닐 대신에 상당하는 술포닐 화합물을 이용하여, 실시예 72→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 74(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-클로로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.21, 7.48-7.51, 7.71-7.75.
실시예 74(2): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(4-메틸페닐)술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.11, 2.37, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.27-7.30, 7.63-7.66.
실시예 74(3): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.01;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.27, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.15-7.22, 7.80-7.83, 7.93-7.95.
실시예 74(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-부틸페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.08;
1H-NMR(CD3OD): δ 0.93, 1.31-1.36, 1.55-1.63, 2.06-2.10, 2.57-2.67, 2.91-2.95, 4.11, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.28-7.30, 7.65-7.68.
실시예 74(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-플루오로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
MS(ESI, Pos.): 482(M+H-H2O)+.
실시예 74(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-클로로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
MS(ESI, Pos.): 498(M+H-H2O)+.
실시예 74(7): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(3-메틸페닐)술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
MS(ESI, Pos.): 478(M+H-H2O)+.
실시예 74(8): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
MS(ESI, Pos.): 532(M+H-H2O)+.
실시예 74(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-플루오로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
MS(ESI, Pos.): 482(M+H-H2O)+.
실시예 74(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-클로로페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
MS(ESI, Pos.): 498(M+H-H2O)+.
실시예 74(11): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(2-메틸페닐)술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
MS(ESI, Pos.): 478(M+H-H2O)+.
실시예 74(12): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
MS(ESI, Pos.): 532(M+H-H2O)+.
실시예 74(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(시클로펜틸술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00051
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.60-1.67, 1.74-1.81, 1.90-2.05, 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.56, 4.13, 4.20, 4.58, 6.35, 6.62, 6.86, 6.94, 7.14-7.20, 7.26-7.32.
실시예 74(14): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(옥산-4-일술포닐아미노)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.88-2.00, 2.15-2.20, 2.63-2.74, 2.90-3.02, 3.22-3.35, 4.04, 4.17, 6.38, 6.60, 6.88, 7.13-7.28.
실시예 74(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤질술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.13-2.18, 2.67, 2.96, 4.13-4.22, 4.34, 4.64, 6.35, 6.61, 6.89, 6.96, 7.06, 7.13-7.36.
실시예 74(16): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(피리딘-2-일술포닐아미노)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.06-2.23, 2.72, 3.02, 4.16, 4.60, 6.31, 6.52, 6.86-6.93, 7.01, 7.10-7.22, 7.46, 7.85, 7.97, 8.41, 8.65.
실시예 74(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-벤조푸란-3-일술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.08-2.13, 2.69, 2.96, 4.11, 4.55-4.62, 6.21, 6.52, 684-6.92, 6.99-7.03, 7.09-7.19, 7.30-7.40, 7.50, 7.70, 8.05.
실시예 74(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-부톡시페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.95, 1.40-1.50, 1.68-1.79, 2.10-2.14, 2.68, 2.96, 3.93, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.52, 6.81-6.91, 6.97-7.09, 7.12-7.24, 7.68.
실시예 74(19): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-(티오펜-3-일술포닐아미노)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.10-2.15, 2.68, 2.96, 4.09-4.20, 4.62, 6.27, 6.54, 6.84-6.92, 7.00-7.23, 7.27-7.32, 7.86.
실시예 74(20): 3-[2-[(E,3R)-3-히드록시-5-[3-[(2-프로필페닐)술포닐아미노]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.00, 1.64-1.74, 2.10-2.15, 2.70, 2.93-3.01, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.53, 6.85-6.92, 7.02-7.06, 7.10-7.24, 7.33, 7.45, 7.95.
실시예 74(21): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-부틸페닐)술포닐아미노]페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86, 1.18-1.28, 1.42-1.53, 2.08-2.14, 2.57, 2.69, 2.97, 4.10-4.21, 4.61, 6.25, 6.53, 6.84-6.92, 6.98, 7.04-7.21, 7.29-7.32, 7.55-7.60.
실시예 75: 3-[2-[(3S)-5-[3-(시클로펜틸술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 74(13)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.55-1.63, 1.74-2.07, 2.52-2.56, 2.73, 2.84, 2.85-2.89, 3.53, 3.89, 4.09-4.19, 6.85, 6.93, 7.02, 7.08-7.19, 7.23.
실시예 76: 메틸 (R,E)-3-(2-((3-히드록시-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 11에서 제조한 화합물(500 mg)의 메탄올(10 mL) 용액에, 빙냉 하에서 트리메틸실릴디아조메탄(2.0M 헥산 용액, 2.6 mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 빙냉 하에서 아세트산을 첨가하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(495 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.03.
실시예 77: 메틸 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-옥소펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트
실시예 76에서 제조한 화합물(495 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에, 실온에서 이산화망간(868 mg)을 첨가하여, 동일 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(439 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10.
1H-NMR(CDCl3): δ 2.59-2.63, 2.88-2.92, 3.08-3.11, 3.68, 4.31-4.34, 6.80, 6.85-6.92, 7.12, 7.18-7.34, 7.42-7.56, 7.77-7.80.
실시예 78: 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-옥소펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 77에서 사용한 메틸 (R,E)-3-(2-((3-히드록시-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 11에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 77과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.44-2.48, 2.81-2.85, 3.22, 3.25, 4.33-4.37, 6.82, 6.86, 6.97, 7.14-7.21, 7.29, 7.33-7.39, 7.48-7.52, 7.56-7.63, 7.79-7.81.
실시예 79: 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-옥소펜톡시]페닐]프로판산
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 78에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.47-2.51, 2.80-2.85, 2.88-2.91, 4.21-4.24, 6.85-6.95, 7.09-7.21, 7.44-7.48, 7.54, 7.74-7.76.
실시예 80: 3-[2-[5-[3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]-3-옥소펜톡시]페닐]프로판산
실시예 78에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 12(9)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 78→실시예 79와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.48-2.52, 2.80-2.96, 3.03-3.08, 4.25, 4.82, 6.85-6.94, 7.08-7.22.
실시예 81: 이소프로필 3-(2-(펜타-4-인-1-일옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 1에서 제조한 화합물(3.00 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(25 mL) 용액에, 실온에서 탄산세슘(9.39 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 5-클로로-1-펜틴(CAS 등록번호: 14267-92-6)(1.63 g)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→5:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.40 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.13.
실시예 82: 이소프로필 (E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 81에서 제조한 화합물(1.00 g)의 헵탄(2 mL) 용액에, 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.17 g)과 4-디메틸아미노안식향산(60.2 mg)을 첨가하여, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(503 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.38.
실시예 83: 이소프로필 (E)-3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 82에서 제조한 화합물(180 mg)의 THF(3 mL) 용액에, 실시예 9에서 제조한 화합물(168 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(0.035 g) 및 2M 인산삼칼륨 수용액(0.67 mL)을 첨가하여, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(113 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.24.
실시예 84: 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00052
실시예 83에서 제조한 화합물(146 mg)의 THF(0.5 mL)와 메탄올(0.1 mL)의 용액에, 1M 수산화리튬 수용액(0.5 mL)을 첨가하여, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(105 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10
1H-NMR(CD3OD): δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78.
실시예 85: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 1-(4-브로모페닐)-2-페닐에탄-1-올(CAS 등록번호: 20498-64-0)을 이용하여, 실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.97-2.03, 2.41-2.45, 2.67-2.71, 2.96-3.03, 4.04, 4.86-4.90, 6.23-6.30, 6.44, 6.83-6.89, 7.16-7.34.
실시예 86: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00, 2.43, 2.64-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.44, 6.83-6.89, 7.15-7.39.
실시예 87: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 21에서 사용한 (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (S)-메틸옥사자보로리딘을, 실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 21→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.00, 2.44, 2.66-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.45, 6.83-8.89, 7.15-7.40.
실시예 87(1)∼(10)
실시예 9에서 사용한 3-브로모아닐린 대신에 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 실시예 9→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 87(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.08;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.92-1.99, 2.36-2.42, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 3.99, 5.98, 6.02, 6.58-6.65, 6.81, 6.88, 7.00, 7.15-7.20, 7.39-7.45, 7.51-7.56, 7.65, 7.70-7.73.
실시예 87(2): 3-[2-[(E)-5-[5-(벤젠술폰아미드)-2-(트리플루오로메틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.97-2.04, 2.43-2.49, 2.74-2.78, 3.00-3.04, 4.04, 6.25-6.32, 6.66, 6.85, 6.91, 7.10-7.25, 7.44-7.48, 7.53-7.58, 7.84-7.87.
실시예 87(3): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.11;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.96-2.02, 2.41-2.46, 2.72-2.76, 2.97-3.01, 4.03, 6.31-6.40, 6.84, 6.90, 7.15-7.25, 7.43-7.48, 7.52-7.57, 7.79-7.82.
실시예 87(4): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-(트리플루오로메틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.98-2.05, 2.45-2.50, 2.68-2.72, 2.97-3.01, 4.04, 6.36-6.47, 6.80-6. 91, 7.15-7.22, 7.37-7.44, 7.51-7.55, 7.74-7.79.
실시예 87(5): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-시아노페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.01;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.95-2.02, 2.44-2.49, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 4.01, 6.44, 6.60, 6.82, 6.88, 7.15-7.20, 7.31-7.32, 7.42-7.50, 7.52-7.60, 7.82-7.85.
실시예 87(6): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-시아노페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.98-2.04, 2.46-2.51, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 4.04-4.07, 6.38-6.46, 6.87, 6.92, 7.16-7.20, 7.24, 7.34, 7.49-7.55, 7.60, 7.75-7.78.
실시예 87(7): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2,4-디클로로페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.07;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.87-1.94, 2.36-2.41, 2.44-2.48, 2.81, 3.95, 6.25, 6.59, 6.74, 6.79, 7.03-7.08, 7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67-7.70.
실시예 87(8): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-4-메틸술포닐페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.98-2.05, 2.46-2.50, 2.67-2.50, 2.77, 2.96-3.00, 4.03, 6.40-6.42, 6.84, 6.90, 7.16-7.22, 7.47-7.52, 7.58, 7.64, 7.71, 7.91-7.94.
실시예 87(9): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-5-메틸술포닐페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.97-2.03, 2.44-2.49, 2.72-2.76, 2.97-3.03, 4.04, 6.36, 6.41-6.48, 6.84, 6.90, 7.15-7.22, 7.40, 7.45-7.49, 7.54-7.58, 7.77, 7.82-7.84.
실시예 87(10): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드메틸)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.96-2.02, 2.39-2.44, 2.66-2.70, 2.93-2.97, 4.03, 4.12, 5.33, 6.24, 6.36, 6.83-6.90, 6.96-6.99, 7.14-7.21, 7.47-7.52, 7.54-7.59, 7.84-7.88.
실시예 88(1)∼(2)
실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 83→실시예 35→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88(1): 3-[2-[5-[3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜톡시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.47-1.55, 1.67-1.74, 1.79-1.85, 2.58, 2.65, 2.88, 2.97-3.07, 3.96, 4.89, 6.79-6.88, 7.09-7.33.
실시예 88(2): 3-[2-[5-[4-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜톡시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.1;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.47-1.80, 2.48-2.56, 2.64-2.69, 2.82-2.88, 3.02-3.06, 3.95, 4.89-4.93, 6.79-6.87, 7.11-7.34.
실시예 89: (R)-3-[2-[5-[3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜톡시]페닐]프로판산, 또는 (S)-3-[2-[5-[3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐]펜톡시]페닐]프로판산
실시예 88(1)에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IF(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:아세토니트릴:메탄올=75:22.5:2.5, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 88(1)의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IF(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:아세토니트릴:메탄올=75:22.5:2.5, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 14.9분 및 19.1분이었다.
실시예 90: 4-브로모-N-메톡시-N-메틸티아졸-2-카르복사미드
4-브로모티아졸-2-카르복실산(1.0 g)의 디클로로메탄(9.6 mL) 용액에, N,O-디메틸히드록실아민염산염(609 mg) 및 디이소프로필에틸아민(2.5 mL) 및 1-(클로로-1-피롤리디닐메틸렌)피롤리디늄헥사플루오로포스페이트(2.4 g)를 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.3(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 91: 1-(4-브로모티아졸-2-일)-2-페닐에탄-1-온
실시예 90에서 제조한 화합물(300 mg)의 디에틸에테르(1 mL) 용액에, 벤질마그네슘브로마이드(0.1M 디에틸에테르 용액, 40 mL)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(181 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.7(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 92: 3-[2-[(E)-5-[2-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1,3-티아졸-4-일]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 21에서 사용한 1-(3-브로모페닐)-2-페닐에타논 대신에 실시예 91에서 제조한 화합물을, 실시예 21에서 사용한 (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (RS)-메틸옥사자보로리딘을, 실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 21→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.92-2.00, 2.41-2.48, 2.80-2.84, 2.85-2.90, 3.10-3.15, 4.01-4.06, 4.80-4.85, 5.83, 6.60-6.72, 6.85, 6.95, 7.14-7.18, 7.21-7.25.
실시예 93: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1,3-티아졸-2-일]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 90에서 사용한 4-브로모티아졸-2-카르복실산 대신에 2-브로모티아졸-4-카르복실산을, 실시예 83에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 90→실시예 91→실시예 21(단, (R)-메틸옥사자보로리딘 대신에 (RS)-메틸옥사자보로리딘을 사용)→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.98-2.05, 2.41-2.47, 2.66-2.70, 2.96-3.00, 3.08, 3.34, 4.03, 5.18, 6.42-6.46, 6.58, 6.62, 6.83-6.89, 6.93, 7.16-7.25, 7.27-7.34.
실시예 94: 3-[2-[5-[5-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1,3-티아졸-2-일]펜톡시]페닐]프로판산
실시예 35에서 사용한 이소프로필 3-(2-(((R,E)-3-히드록시-5-(3-((R)-1-히드록시-2-페닐에틸)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 93에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 35와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.56-1.64, 1.80-1.90, 2.57-2.61, 2.94, 3.05, 3.09-3.11, 3.96, 5.14, 6.80, 6.86, 7.14-7.25, 7.29-7.33, 7.46.
실시예 95: 3-[2-[5-[2-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1,3-티아졸-5-일]펜톡시]페닐]프로판산
실시예 35에서 사용한 이소프로필 3-(2-(((R,E)-3-히드록시-5-(3-((R)-1-히드록시-2-페닐에틸)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 92에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 35와 동일한 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.51-1.59, 1.68-1.85, 2.57-2.61, 2.84, 2.90, 3.09, 3.27, 3.97, 5.14, 6.81, 6.86, 7.13-7.25, 7.28-7.32, 7.39.
실시예 95(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]-N-메틸술포닐프로판아미드
실시예 84에서 제조한 화합물(100 mg)의 DMF(1 mL) 용액에, 메탄술폰아미드(102 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(124 mg) 및 DMAP(78.7 mg)를 첨가하여, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(80.7 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.97-2.04, 2.37-2.42, 2.64-2.67, 2.96-2.99, 3.19, 4.05, 6.22, 6.33, 6.73, 6.85-6.92, 7.06-7.08, 7.13-7.17, 7.21, 7.41-7.45, 7.50-7.54, 7.76-7.78.
실시예 95(2): 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판아미드
실시예 31에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 84에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 31과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.98;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.95-2.02, 2.40-2.45, 2.60-2.64, 3.03-3.07, 4.04, 5.55, 5.82, 6.29, 6.34-6.41, 6.86, 6.89-6.95, 7.03-7.06, 7.11-7.22, 7.41-7.44, 7.49-7.53, 7.82-7.85, 8.25.
실시예 95(3): N-[3-[(E)-5-[2-(2-시아노에틸)페녹시]펜타-1-엔일]페닐]벤젠술폰아미드
실시예 95(2)에서 제조한 화합물(100 mg)의 THF(1 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 피리딘(0.052 mL)과 트리플루오로아세트산 무수물(67.8 mg)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올과 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(91.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.95-2.02, 2.37-2.42, 2.61-2.65, 2.95-2.99, 4.03, 6.20, 6.34, 6.49, 6.84-6.94, 7.05-7.25, 7.41-7.46, 7.51-7.55, 7.75-7.78.
실시예 95(4): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]페녹시]펜타-1-엔일]페닐]벤젠술폰아미드
실시예 95(3)에서 제조한 화합물(43.0 mg)의 톨루엔(0.5 mL) 용액에, 트리메틸실릴아지드(44.0 mg)와 디부틸주석옥사이드(24.0 mg)를 첨가하여, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:메탄올=50:50:3→0:100:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(15.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.92-1.99, 2.34-2.39, 3.11-3.15, 3.30-3.34, 4.02, 6.20, 6.30, 6.83-6.90, 7.30-7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.76-7.78.
실시예 95(5): 이소부틸 (E)-(3-(5-(2-(3-아미노-3-옥소프로필)페녹시)펜타-1-엔-1-일)페닐)(페닐술포닐)카바메이트
실시예 84에서 제조한 화합물(100 mg)의 THF(1 mL) 용액에, 빙냉 하에서, 트리에틸아민(0.20 mL)과 이소부틸클로로포르메이트(110 mg)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에, 빙냉 하에서, 암모니아(28% 수용액, 0.5 mL)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.11.
실시예 95(6): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)에틸]페녹시]펜타-1-엔일]페닐]벤젠술폰아미드
실시예 95(5)에서 제조한 화합물(120 mg)의 DMF(0.2 mL) 용액에, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(0.5 mL)을 첨가하여, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산(1 mL)과 히드라진일수화물(0.1 mL)을 첨가하여, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔사(48 mg)의 메탄올(1 mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(0.2 mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:메탄올=50:50:3→0:100:3)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(24.0 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.90;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.95-2.02, 2.38-2.43, 3.08-3.18, 4.04, 6.22, 6.32, 6.84-6.89, 6.94-6.97, 7.02, 7.07-7.21, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67, 7.75-7.77, 8.04.
실시예 96: 이소프로필 (E)-3-(2-((4-히드록시-6-(3-(페닐술폰아미드)페닐)헥사-5-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 2에서 사용한 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 대신에 2-(3-브로모프로필)-1,3-디옥산을 이용하여, 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 7→실시예 8→실시예 10과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 97: 3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 96에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81.
실시예 98: 이소프로필 (R,E)-3-(2-((4-히드록시-6-(3-(페닐술폰아미드)페닐)헥사-5-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트, 또는 이소프로필 (S,E)-3-(2-((4-히드록시-6-(3-(페닐술폰아미드)페닐)헥사-5-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 96에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IC(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:메탄올=85:15, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 96의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IC(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:메탄올=85:15, 유속: 30 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 13.6분 및 15.8분이었다.
실시예 99: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에녹시]페닐]프로판산, 또는 (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 98에서 제조한 제1 피크의 광학 활성체를 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81.
실시예 100: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에녹시]페닐]프로판산, 또는 (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 98에서 제조한 제2 피크의 광학 활성체를 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81.
실시예 101: 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥속시]페닐]프로판산
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 97에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.58-1.67, 1.72-2.00, 2.65-2.09, 2.93-3.07, 3.59-3.65, 3.95-4.05, 6.82-6.93, 6.98-7.01, 7.12-7.22, 7.40-7.45, 7.50-7.54, 7.77-7.80.
실시예 102: (R)-3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥속시]페닐]프로판산, 또는 (S)-3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥속시]페닐]프로판산
실시예 101에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IB(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:아세토니트릴:메탄올=80:18:2, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 101의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IB(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:아세토니트릴:메탄올=80:18:2, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 9.6분 및 12.3분이었다.
실시예 103: 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-옥소헥속시]페닐]프로판산
실시예 78에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 97에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 78→실시예 79와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.01-2.10, 2.61-2.75, 2.83, 2.96, 3.96, 6.78-6.82, 6.86-6.91, 6.96, 7.10, 7.14-7.21, 7.42, 7.51, 7.68-7.84.
실시예 104(1)∼(2)
실시예 81에서 사용한 이소프로필 3-(2-히드록시페닐)프로파노에이트 대신에 상당하는 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 81→실시예 82→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 104(1): 2-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]아세트산
HPLC 유지 시간(분): 1.01;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.89-1.96, 2.33-2.38, 3.67, 4.01, 6.14, 6.29, 6.68, 6.85-6.94, 7.00-7.28, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77.
실시예 104(2): 4-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]부탄산
HPLC 유지 시간(분): 1.07;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.93-2.00, 2.37-2.43, 2.70, 4.00, 6.21, 6.33, 6.82-6.92, 7.04-7.19, 7.40-7.44, 7.49-7.53, 7.75-7.78.
실시예 105(1)∼(3)
실시예 81에서 사용한 5-클로로-1-펜틴 대신에 상당하는 할라이드 화합물을 이용하여, 실시예 81→실시예 82→실시예 83→실시예 84와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 105(1): 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부타-3-에녹시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 1.01;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.52-2.56, 2.67-2.71, 2.88-2.92, 4.10-4.13, 6.31, 6.46, 6.86, 6.93-6.98, 7.09-7.20, 7.44-7.49, 7.52-7.57, 7.75-7.78.
실시예 105(2): 3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]헥사-5-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.65-1.76, 1.77-1.88, 2.25-2.31, 2.69-2.75, 2.99-3.05, 3.99, 6.18, 6.33, 6.83, 6.89, 6.95-7.00, 7.10-7.21, 7.44, 7.53, 7.67, 7.81.
실시예 105(3): 3-[2-[(E)-7-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]헵타-6-에녹시]페닐]프로판산
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.61-1.73, 1.77-1.88, 2.27, 2.76-2.82, 3.02-3.07, 4.01, 6.29-6.33, 6.83-6.93, 7.08-7.23, 7.45, 7.53, 7.84, 8.75.
실시예 106: 메틸 3-(2-((4-히드록시-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜틸)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 84에서 제조한 화합물(200 mg)을 아세트산에틸(1 mL)에 용해하였다. 메탄올(1 mL), 트리메틸실릴디아조메탄(2M 헥산 용액, 0.3 mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(2 mL)에 용해하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(2 mL), 메타클로로과안식향산(171 mg)을 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 메탄올(2 mL)에 용해하고, 5% 팔라듐-탄소(20 mg)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30→아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 107: 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시펜톡시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 106에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.50-1.68, 1.68-1.74, 1.77-2.00, 2.61-2.70, 2.72-2.79, 2.92-2.99, 3.87, 3.95-4.05, 6.82-7.03, 7.15-7.21, 7.38-7.45, 7.48-7.53, 7.77.
실시예 108: 에틸 3-(2-(4-옥소부틸)페닐)프로파노에이트
에틸 3-[2-(4-히드록시부틸)페닐]프로파노에이트(CAS 등록번호: 864677-94-1)(0.56 g)의 디클로로메탄(9 mL) 용액에, 탄산수소나트륨(0.56 g) 및 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(CAS 등록번호: 87413-09-0)(1.13 g)을 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(0.34 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 109: 3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산
실시예 4에서 사용한 이소프로필 3-(2-(3-옥소프로폭시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 108에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 4→실시예 5→실시예 7→실시예 8→실시예 10→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.60-1.79, 2.66-2.72, 2.97-3.01, 4.30-4.35, 6.16, 6.49, 6.98-7.07, 7.13-7.17, 7.40-7.53, 7.77-7.79.
실시예 110: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산, 또는 (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산
Figure pct00053
실시예 109에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IC(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:메탄올=85:15, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 109의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IC(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:메탄올=85:15, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 12.4분 및 14.4분이었다.
실시예 111: 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥실]페닐]프로판산
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 109에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.37-1.61, 2.39-2.58, 2.84, 6.79-6.81, 6.98-7.08, 7.30-7.42, 7.61-7.63.
실시예 112: 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-옥소헥실]페닐]프로판산
Figure pct00054
실시예 78에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 109에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 78→실시예 79와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.75-1.83, 2.44-2.47, 2.54-2.61, 2.65-2.69, 2.75-2.79, 2.92-2.96, 6.90-6.94, 7.09-7.14, 7.18, 7.43-7.48, 7.54, 7.74-7.76.
실시예 113: 이소프로필 3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 81에서 제조한 화합물(1.5 g) 및 실시예 9에서 제조한 화합물(1.7 g)의 DMF(6 mL) 용액에, 트리에틸아민(6 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(100 mg), 요오드화구리(I)(50 mg)를 첨가하여, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→0:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.57 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 114: 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-이녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 113에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.06-2.12, 2.55-2.59, 2.64-2.67, 2.92-2.96, 4.13-4.16, 6.87, 6.95, 7.03-7.07, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.74-7.77.
실시예 115: 이소프로필 (R)-3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)-3-((트리메틸실릴)옥시)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 113에서 사용한 이소프로필 3-(2-(펜타-4-인-1-일옥시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 7에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 113과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.12.
실시예 116: 이소프로필 (R)-3-(2-((3-히드록시-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 115에서 제조한 화합물(170 mg)의 THF(1 mL) 용액에, 실온에서 TBAF(1.0M THF 용액, 0.48 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(82.8 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.12.
실시예 117: 3-[2-[(3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-이녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 116에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.93;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.19-2.30, 2.57-2.60, 2.91-2.95, 4.16-4.26, 4.85, 6.88, 6.96, 7.07-7.22, 7.46-7.51, 7.57, 7.75-7.77.
실시예 118: 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00055
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 114에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42-1.49, 1.58-1.65, 1.75-1.82, 2.55, 2.67, 2.95, 3.95, 6.80-6.97, 7.10-7.21, 7.27, 7.40, 7.49, 7.76.
실시예 119: 이소프로필 (Z)-3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 113에서 제조한 화합물(100 mg)의 아세트산에틸(10 mL) 용액에, 실온에서 린들러-촉매(팔라듐 5 중량% 함유)(10.0 mg)와 퀴놀린(12.8 mg)을 첨가하여, 동일 온도, 수소 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(92.3 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.23.
실시예 120: 3-[2-[(Z)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 119에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.89-1.95, 2.37-2.43, 2.49-2.53, 2.83-2.87, 3.97-4.00, 5.74, 6.38, 6.83-6.89, 6.96-7.02, 7.13-7.19, 7.41-7.45, 7.51, 7.72-7.76.
실시예 121: 3-[2-[(Z, 3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 119에서 사용한 이소프로필 3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-인-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트 대신에 실시예 116에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 119→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.92;
1H-NMR(CD3OD): δ 2.00-2.07, 2.44-2.48, 2.77-2.80, 4.02, 4.11, 4.75, 5.72, 6.46, 6.83-6.88, 6.92-7.04, 7.12-7.18, 7.42-7.47, 7.52, 7.74-7.77.
실시예 122: 에틸 (E)-3-(2-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로폭시)페닐)아크릴레이트
에틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트(CAS 등록번호: 6236-62-0)(1.92 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.69 mL)의 헥사메틸포스포르아미드(20 mL) 용액에, 벤질 글리시딜 에테르(6.57 g)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.66 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 123: 에틸 (E)-3-(2-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)페닐)아크릴레이트
실시예 122에서 제조한 화합물(300 mg) 및 이미다졸(200 mg)의 DMF(3 mL) 용액에, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(330 mg)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(380 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=9:1).
실시예 124: 에틸 3-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-히드록시프로폭시)페닐)프로파노에이트
실시예 123에서 제조한 화합물(380 mg) 및 5% 팔라듐탄소(50% wet, 180 mg)의 에탄올(8 mL) 용액을, 수소 분위기 하, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(290 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 125: 에틸 3-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-옥소프로폭시)페닐)프로파노에이트
실시예 124에서 제조한 화합물(290 mg) 및 탄산수소나트륨(190 mg)의 염화메틸렌(3 mL) 용액에, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(390 mg)을 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(250 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 126: 에틸 (E)-3-(2-((2-히드록시-4-(3-(페닐술폰아미드)페닐)부타-3-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 45에서 사용한 (R)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소부탄-2-일 벤조에이트 대신에 실시예 125에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 45→실시예 55→실시예 56→실시예 116과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 127: 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시부타-3-에녹시]페닐]프로판산
Figure pct00056
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 126에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
실시예 128: 에틸 (S,E)-3-(2-((2-히드록시-4-(3-(페닐술폰아미드)페닐)부타-3-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트, 또는 에틸 (R,E)-3-(2-((2-히드록시-4-(3-(페닐술폰아미드)페닐)부타-3-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 126에서 제조한 화합물을 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IB(20 mm×250 mm), 이동상: CO2:2-프로판올=83:17, 유속: 100 mL/min, 압력: 120 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)를 이용하여 광학 분할을 행하였다. 상기 광학 분할 조건에 있어서 얻어진 실시예 126의 광학 활성체를 SFC(사용 칼럼: 가부시키가이샤 다이셀 CHIRALPAK-IB(10 mm×250 mm), 이동상: CO2:2-프로판올=83:17, 유속: 30 mL/min, 압력: 100 bar, 파장: 220 nm, 칼럼 온도: 35℃)로 분석한 결과, 제1 피크 및 제2 피크의 유지 시간은 각각 12.6분 및 14.6분이었다.
실시예 129: 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시부타-3-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 128에서 제조한 제1 피크의 광학 활성체를 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
실시예 130: 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시부타-3-에녹시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 128에서 제조한 제2 피크의 광학 활성체를 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
실시예 131: N-(3-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드
3-브로모아닐린(500 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에, 트리에틸아민(1.6 mL) 및 DMAP(177 mg) 및 벤젠술폰산무수물(1.9 g)을 첨가하여, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(950 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 132: N-(3-(4-히드록시부타-1-인-1-일)페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드
실시예 131에서 제조한 화합물(949 mg)의 DMF(4 mL) 용액에, 트리에틸아민(1.5 mL) 및 3-부틴-1-올(220 mg) 및 요오드화구리(40 mg) 및 비스(트리페닐포스핀팔라듐)디클로라이드(147 mg)를 첨가하여, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(771 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 133: N-(3-(4-히드록시부틸)페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드
실시예 132에서 제조한 화합물(600 mg) 및 20% 수산화팔라듐탄소(50% wet, 150 mg)의 메탄올(5 mL) 용액을, 수소 분위기 하, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(575 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00.
실시예 134: 3-[3-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]프로판산
실시예 133에서 제조한 화합물(45 mg)의 THF(0.5 mL) 용액에, 메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트(22 mg) 및 DIAD(82 mg) 및 트리페닐포스핀(40 mg)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 메탄올(0.5 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(0.5 mL) 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액(0.4 mL)을 첨가하여, 45℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 2M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(14 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.66-1.75, 2.61, 2.74, 2.94, 3.94, 6.71-6.73, 6.79-6.86, 6.91-7.00, 7.14, 7.21, 7.37-7.41, 7.47-7.52, 7.72-7.74.
실시예 135(1)∼(6)
실시예 134에서 사용한 메틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 대신에 상당하는 페놀 화합물을 이용하여, 실시예 134와 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 실시예 화합물을 얻었다.
실시예 135(1): 3-[4-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.96;
1H-NMR(CD3OD): δ 1.64-1.74, 2.55-2.61, 2.86, 3.91, 6.80-6.84, 6.92-6.94, 7.11-7.15, 7.42-7.46, 7.50-7.54, 7.73-7.76.
실시예 135(2): 4-[2-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]부탄산
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.77-1.83, 1.96-2.03, 2.48, 2.60, 2.71-2.75, 3.97, 6.82, 6.87-6.90, 7.05-7.07, 7.11-7.20, 7.39-7.43, 7.47-7.52, 7.78-7.81.
실시예 135(3): 4-[3-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]부탄산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.70-1.74, 1.95-2.02, 2.40, 2.59, 2.65, 3.93, 6.71-6.78, 6.86, 6.93-6.95, 7.12-7.21, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77.
실시예 135(4): 2-[2-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]아세트산
HPLC 유지 시간(분): 0.94;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.68-1.72, 2.57, 3.65, 3.96, 6.80-6.94, 7.13, 7.21-7.24, 7.37-7.42, 7.47-7.52, 7.74-7.77.
실시예 135(5): 2-[3-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]아세트산
HPLC 유지 시간(분): 0.95;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.74-1.77, 2.57-2.60, 3.66, 3.98, 6.83-6.86, 6.91-6.96, 7.11, 7.19-7.26, 7.36-7.43, 7.48-7.52, 7.75-7.78.
실시예 135(6): 3-[2-[4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]부톡시]페닐]프로판산
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(CDCl3): δ 1.70-1.86, 2.61, 2.66-2.70, 2.97-3.01, 3.97, 6.82, 6.87-6.91, 7.03-7.06, 7.12-7.21, 7.40-7.44, 7.48-7.53, 7.60, 7.78-7.81.
실시예 136: 이소프로필 (E)-3-(2-((5-(3-니트로페닐)-3-옥소펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 10에서 사용한 N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드 대신에 3-브로모니트로벤젠을 이용하여, 실시예 10→실시예 77과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 137: 이소프로필 (E)-3-(2-((3,3-디플루오로-5-(3-니트로페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 136에서 제조한 화합물(205 mg)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 용해하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드(1.5 mL)를 첨가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.66(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 138: 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3,3-디플루오로펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 55에서 사용한 (R,E)-5-(2-((E)-3-메톡시-3-옥소프로파-1-엔-1-일)페녹시)-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트 대신에 실시예 137에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 55→실시예 56→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.50-2.62, 2.72, 2.93, 4.20, 6.30, 6.80-6.95, 7.05, 7.12-7.25, 7.43, 7.53, 7.78, 7.89.
실시예 139: 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3,3-디플루오로펜톡시]페닐]프로판산
Figure pct00057
실시예 33에서 사용한 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 대신에 실시예 138에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 33과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.14-2.47, 2.67-2.74, 2.76-2.84, 2.88-2.98, 4.13-4.21, 6.79-6.88, 6.89-7.07, 7.11-7.25, 7.42, 7.52, 7.79.
실시예 140: (S)-5-((2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)티오)-1-페닐-1H-테트라졸
2-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올(CAS 등록번호: 32233-43-5)(2.00 g)의 THF(25 mL) 용액에, 실온에서 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(CAS 등록번호: 86-93-1)(3.66 g), 트리페닐포스핀(5.38 g) 및 DIAD(1.10 g)를 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.14 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97.
실시예 141: (S)-5-((2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸)술포닐)-1-페닐-1H-테트라졸
실시예 140에서 제조한 화합물(4.14 g)의 아세토니트릴(15 mL)과 에탄올(15 mL) 용액에, 빙냉 하에 몰리브덴산암모늄사수화물(1.57 g)과 30 중량% 과산화수소수(8.3 mL)를 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 얻어진 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 2,2-디메톡시프로판(8.3 mL)에 용해한 후, 실온에서 p-톨루엔술폰산일수화물(129 mg)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.96 g)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.96.
실시예 142: (S,E)-N-(3-(4,5-디히드록시펜타-1-엔-1-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 141에서 제조한 화합물(1.04 g)의 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 용액에, -78℃에서 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드(0.5M 톨루엔 용액, 15.3 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에, -78℃에서 N-(3-포르밀페닐)벤젠술폰아미드(CAS 등록번호: 151721-35-6)(800 mg)의 1,2-디메톡시에탄(5 mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(3 mL)에 용해한 후, 실온에서 2M 염산(3 mL)을 첨가하여, 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 2M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→9:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(675 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.73.
실시예 143: (S,E)-1-히드록시-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-2-일 벤조에이트
실시예 142에서 제조한 화합물(450 mg)과 이미다졸(131 mg)의 DMF(5 mL) 용액에, 빙냉 하에서 t-부틸디메틸클로로실란(0.7M DMF 용액, 2 mL)을 5분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 이미다졸(131 mg)과 t-부틸디메틸클로로실란(213 mg)을 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(5 mL)에 용해한 후, 빙냉 하에서 피리딘(0.42 mL), 염화벤조일(215 mg) 및 DMAP(15.7 mg)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 염화벤조일(215 mg)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 잔사를 THF(3 mL)와 아세트산(0.30 mL)에 용해한 후, 빙냉 하에서 TBAF(1.0M THF 용액 1.6 mL)를 첨가하여, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(292 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.97.
실시예 144: (S,E)-1-요오드-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-2-일 벤조에이트
실시예 143에서 제조한 화합물(147 mg)의 DMF(1 mL) 용액에, 실온에서 이미다졸(68.6 mg)과 트리페닐포스핀(106 mg)을 첨가하였다. 반응 용액에 빙냉 하에서 요오드(102 mg)를 첨가하여, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 후, 트리페닐포스핀(26.0 mg)과 요오드(25.0 mg)를 첨가하여, 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→3:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(121 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20.
실시예 145: (S,E)-1-(2-(3-이소프로폭시-3-옥소프로필)페녹시)-5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-2-일 벤조에이트
실시예 1에서 제조한 화합물(68.4 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 빙냉 하에서 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 13.1 mg)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에, 실온에서 실시예 144에서 제조한 화합물(60 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액을 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→3:2)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.1 mg)을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.29.
실시예 146: 3-[2-[(E,2S)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산
실시예 57에서 사용한 (R,E)-5-(2-((E)-3-메톡시-3-옥소프로파-1-엔-1-일)페녹시)-1-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트 대신에 실시예 145에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 57과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.95
1H-NMR(CD3OD): δ 2.50, 2.59-2.65, 2.95-2.99, 3.95-4.02, 4.09, 6.29, 6.43, 6.86-6.96, 7.08-7.10, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.54, 7.75-7.77.
실시예 147: 2-(3-니트로페네톡시)아세트산
2-(3-니트로페닐)에탄올(CAS 등록번호: 52022-77-2)(2.00 g)의 DMF(4 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 0.7 g)을 첨가하여, 0℃에서 15분간 교반하였다. 이소프로필브로모아세테이트(2.6 g)를 적하하여, 0℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→2:1)에 의해 정제함으로써, 에스테르 화합물(1.80 g)을 얻었다. 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(2N 수용액, 10 mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.15 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 3.05-3.07, 3.84-3.87, 4.14, 7.48, 7.58-7.60, 8.09-8.14.
실시예 148: 2-(3-니트로페네톡시)에탄-1-올
실시예 147에서 제조한 화합물(1.15 g)과 4-메틸모르폴린(0.8 mL)의 THF(10 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트(0.8 mL)를 적하하였다. 실온에서 30분간 교반하고, 생성되는 백색 고체를 여과하여 취하였다. 여과액을 0℃에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(1.15 g)을 첨가하여 0℃에서 10분간 교반한 후, 소량의 물을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.15 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 1.82, 3.00-3.03, 3.56-3.58, 3.69-3.78, 7.47, 7.56-7.58, 8.07-8.13.
실시예 149: 3-[2-[2-[2-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]에톡시]에톡시]페닐]프로판산
Figure pct00058
실시예 54에서 사용한 (R,E)-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)펜타-1-엔-3-일 벤조에이트 대신에 실시예 148에서 제조한 화합물을, 실시예 54에서 사용한 메틸 (E)-3-(2-히드록시페닐)프로파-2-에노에이트 대신에 실시예 1에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 54→실시예 55→실시예 56→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 0.99;
1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.70-2.80, 3.17-3.18, 3.56-3.60, 3.68-3.71, 4.05-4.08, 6.84-6.96, 7.09-7.19, 7.50-7.60, 7.74-7.76.
실시예 150: tert-부틸(S)-2-(3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐)아세테이트
(1S)-1-(3-브로모페닐)-2-페닐-에탄올(412 mg)의 THF(0.5 mL) 용액에 브로모-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(0.5M THF 용액, 9 mL) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(76 mg)을 첨가하여, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(296 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 151: tert-부틸 2-(3-((1S)-2-페닐-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)페닐)아세테이트
실시예 150에서 제조한 화합물(296 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란(239 mg) 및 4-톨루엔술폰산피리디늄(71 mg)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(341 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 152: 2-(3-((1S)-2-페닐-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)페닐)에탄-1-올
실시예 151에서 제조한 화합물(341 mg)의 THF(4 mL) 용액에, 물(0.15 mL) 및 수소화붕소리튬(187 mg)을 첨가하여, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(236 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 153: tert-부틸 2-(3-((1S)-2-페닐-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)페네톡시)아세테이트
실시예 152에서 제조한 화합물(236 mg)의 DMF(2 mL) 용액에, 브로모아세트산 tert-부틸(424 mg) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 87 mg)을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(250 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 154: 2-(3-((1S)-2-페닐-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)페네톡시)에탄-1-올
실시예 153에서 제조한 화합물(250 mg)의 THF(0.5 mL) 용액에, 물(0.1 mL) 및 수소화붕소리튬(123 mg)을 첨가하여, 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(107 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1).
실시예 155: 이소프로필 (S)-3-(2-(2-(3-(1-히드록시-2-페닐에틸)페네톡시)에톡시)페닐)프로파노에이트
실시예 154에서 제조한 화합물(107 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에, 실시예 1에서 제조한 화합물(90 mg), 트리페닐포스핀(114 mg) 및 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘(110 mg)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)에 의해 정제함으로써 에스테르 화합물(181 mg)을 얻었다. 얻어진 에스테르 화합물(181 mg)의 THF(0.6 mL) 용액에, 물(0.8 mL) 및 아세트산(3.2 mL)을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 156: 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]에톡시]에톡시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 155에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.10;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.59-2.63, 2.90-2.94, 3.00-3.03, 3.76-3.80, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 7.13-7.21, 7.22-7.32.
실시예 157: 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]에톡시]에톡시]페닐]프로판산
실시예 150에서 사용한 (1S)-1-(3-브로모페닐)-2-페닐-에탄올 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 150→실시예 151→실시예 152→실시예 153→실시예 154→실시예 155→실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.00;
1H-NMR(CDCl3): δ 2.58-2.62, 2.90-2.95, 2.99-3.06, 3.77-3.81, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 6.88, 7.13-7.21, 7.25-7.32.
실시예 158: tert-부틸(트랜스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥실)카르바메이트
메틸 트랜스-3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실]프로파노에이트(500 mg)의 THF(5 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬(72.8 mg)의 THF(1 mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 15분간, 50℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(429 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.95-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.75-1.78, 1.98-2.01, 2.27-2.31, 3.36, 3.62, 4.36.
실시예 159: tert-부틸 (트랜스-4-(3-옥소프로필)시클로헥실)카르바메이트
실시예 158에서 제조한 화합물(429 mg)의 디클로로메탄(8.3 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(848 mg)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(429 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.96-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.62-1.75, 1.98-2.01, 2.42-2.46, 3.36, 4.38.
실시예 160: 에틸 (E)-5-(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)펜타-2-에노에이트
에틸 디에틸포스포노아세테이트(747 mg)의 THF(5 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 145 mg)을 첨가하여, 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실시예 159에서 제조한 화합물(429 mg)의 THF(5 mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→1:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00.
실시예 161: 에틸 5-(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)펜타노에이트
실시예 160에서 제조한 화합물(270 mg)의 에탄올(10 mL)의 용액에 팔라듐탄소(54 mg)를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(상품명)로 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(282 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00.
실시예 162: tert-부틸(트랜스-4-(5-히드록시펜틸)시클로헥실)카르바메이트
실시예 161에서 제조한 화합물(282 mg)의 THF(5 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬(36 mg)을 첨가하여, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.92-1.32, 1.44, 1.53-1.60, 1.73-1.78, 1.98-2.01, 2.26-2.31, 3.36, 3.64, 4.36.
실시예 163: 5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)펜탄-1-올 염산염
실시예 162에서 제조한 화합물(140 mg)에 염화수소(4.0M 디옥산 용액, 6 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분간 교반한 후, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.88-0.97, 1.15-1.42, 1.73-1.76, 1.90-1.93, 2.91, 3.36-3.75, 7.86.
실시예 164: 5-(트랜스-4-(페닐술폰아미드)시클로헥실)펜틸 벤젠술포네이트
실시예 163에서 제조한 화합물(180 mg) 피리딘(2 mL)과 디클로로메탄(2 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMAP(5 mg)를 첨가하였다. 벤젠술포닐클로라이드(0.14 mL)를 적하하여, 실온으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84-0.89, 1.07-1.83, 3.04-3.09, 3.98-4.27, 7.51-8.07.
실시예 165: 이소프로필 3-(2-((5-(트랜스-4-(페닐술폰아미드)시클로헥실)펜틸)옥시)페닐)프로파노에이트
실시예 164에서 제조한 화합물(180 mg)과 1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 용액에, 탄산세슘(377 mg)을 첨가하여, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:0→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.92, 1.07-1.84, 2.53-2.57, 2.89-2.93, 3.04-3.12, 3.92-3.95, 4.26-4.27, 4.96-5.02, 6.79-6.86, 7.13-7.17, 7.48-7.59, 7.87-7.89.
실시예 166: 3-[2-[5-[4-(벤젠술폰아미드)시클로헥실]펜톡시]페닐]프로판산
실시예 11에서 사용한 프로판-2-일 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로파노에이트 대신에 실시예 165에서 제조한 에스테르 화합물을 이용하여, 실시예 11과 동일한 목적의 조작으로 처리함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
HPLC 유지 시간(분): 1.20;
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.92, 1.07-1.83, 2.64-2.68, 2.92-2.96, 3.05-3.13, 3.93-3.96, 4.42-4.43, 6.80-6.88, 7.14-7.20, 7.48-7.59, 7.87-7.89.
이하에 생물학적 실험예를 나타내어, 이들 실험 방법에 기초하여, 본 발명 화합물의 효과를 확인하였다.
생물학적 실험예 1: 슈반세포를 이용한 in vitro 시험
(시험 방법)
1) 래트 슈반세포의 조제
클린 벤치 내에서 생후 0∼2일의 신생아 래트의 후근 신경절(이하 DRG라고 약기함)을 적출하여, DMEM 중에 회수하였다. 회수 후의 튜브를 실온에서 400 g, 3분간, 원심 분리하고, 상청을 제거한 후, 0.25% 콜라게나아제 용액을 첨가하였다. 37℃, 30분간의 인큐베이트에 의해 적출 DRG를 분산·분리시킨 후, 실온에서 400 g, 3분간 원심 분리하고, 상청을 제거한 후, 0.25% 트립신/EDTA와 DNaseI을 첨가하였다. 37℃, 30분간의 인큐베이트 후, 10% FBS를 첨가한 DMEM(10% FBS-DMEM)으로 트립신을 불활성화하고, 실온에서 400 g, 3분간 원심 분리하였다. 상청을 제거한 후, 10% FBS-DMEM을 첨가하여 세포 현탁액을 조제하고, 필터(직경 70 ㎛)에 통과시켰다. 필터를 통과시킨 세포 현탁액의 세포수를 카운트하고, 2.0×105 cells/mL로 조제한 후, 폴리-D-리신 코트 96-well black-clear plate에 100 μL/well씩 파종하고, CO2 인큐베이터에서 5% CO2, 95% Air, 37℃의 조건 하에서 정치 배양하였다.
2) 화합물 첨가
세포 배양 플레이트의 배지를 아스피레이터로 흡인 제거하고, 1% 투석을 마친 FBS와 100 μmol/L dibutyryl cyclic AMP를 첨가한 DMEM을 첨가하였다. 그 후, DMSO에 용해한 본 발명 화합물 용액을 첨가하여, CO2 인큐베이터에서 5% CO2, 95% Air, 37℃의 조건 하에서 정치 배양하였다. 또한, 세포 배양 플레이트 well 중에 있어서의 본 발명 화합물의 종농도는, 0.1, 0.3, 1 또는 3 μmol/L로 하였다.
3) 세포 면역 염색
화합물 처치 후 3일에 세포 배양 플레이트의 각 well에 포름알데히드를 첨가하여, 실온에서 30분 이상 정치하였다. 상청을 제거한 후, 0.3% TritonX-100 용액을 첨가하여, 실온에서 20분 이상 정치하였다. 상청을 제거한 후, 5 μg/mL 항 myeline-associated glycoprotein 항체(항MAG 항체) 용액을 첨가하여, 실온에서 60분 이상 또는 4℃(허용 범위: 1∼9℃)에서 밤새 정치하였다. 0.1% TritonX-100 용액으로 3회 세정한 후, 10 μg/mL Alexa fluor 488 anti-mouse IgG 용액을 첨가하여, 실온에서 60분 이상 또는 4℃에서 밤새 정치하였다. 0.1% TritonX-100 용액으로 4회 세정한 후, 1 μg/mL Hoechst33342 용액을 첨가하여, 핵을 염색하였다.
(평가 방법)
형광 화상의 MAG 양성 면적과 세포핵수를 산출하고, 각각 5 시야/well의 총 합계를 각 well의 MAG 양성 면적 및 세포핵수로 하였다. 그 후, 각 well의 MAG 양성 면적을 세포핵수로 나눈 값(MAG/세포핵 수치)을 산출하여, 이하의 식에 의해 매체군에 대한 슈반세포 분화 촉진율을 구하였다.
[수학식 1]
Figure pct00059
(결과)
0.3 또는 3 μmol/L의 본 발명 화합물 용액을 첨가한 경우의 매체군에 대한 슈반세포 분화 촉진율(비히클의 % 값)은 이하와 같았다. 이것으로부터, 본 발명 화합물은 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다고 생각할 수 있다.
Figure pct00060
생물학적 실험예 2: 스트렙토조토신 유발 래트 모델을 이용한 시험
본 발명 화합물의 당뇨병성 말초신경장애에 있어서의 치료 효과를 평가하기 위해, 스트렙토조토신 모델을 이용한 in vivo 시험을 행하였다.
(시험 방법)
1) 모델 작성법
래트에게 55 ㎎/㎏의 스트렙토조토신(이하 STZ라고 약기함)을 단회 정맥내 투여함으로써 제작하였다.
2) 침해수용 임계값의 측정
STZ 투여까지 1회 이상, 래트를 측정용 투명 아크릴 케이지에 10분간 이상 넣어, 측정 환경에 래트를 순화시켰다. 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8, 15 g의 8개의 von Frey 필라멘트를, 철망 바닥의 아래에서부터 후지 족저부에 수직으로 적용하였다. 재빠른 도피 반응 혹은 발떨림 반응을 양성 반응(반응 있음)으로 하였다. 본 발명 화합물은, STZ 투여 후 14일∼28일까지 1일 1회 경구 투여하고, 투여량은 0.03, 0.3, 또는 3 ㎎/㎏으로 하였다. 또한 침해수용 임계값은, STZ 투여 전, STZ 투여 후 14일(본 발명 화합물의 투약 개시일), 21일(투약 개시 후 7일), 28일(투약 개시 후 14일) 및 35일(휴약 후 7일)에 있어서, 본 발명 화합물의 투여 2시간 후에 측정하였다.
(평가 방법)
Chaplan 연구진의 방법(J Neurosci Methods. 1994; 53:55-63)에 따라, up-down법으로 침해수용 임계값을 측정하였다. 또한, 침해수용 임계값의 개선율은 이하의 식에 기초하여 산출하였다.
[수학식 2]
Figure pct00061
(결과)
본 발명 화합물을 0.3 ㎎/㎏의 투여량으로 투여한 경우의 침해수용 임계값의 결과를 도 1에, 침해수용 임계값 개선율을 표 2에 나타낸다. 어느 화합물에 있어서나 말초신경장애에 있어서 강력한 진통 작용이 확인되었다. 또한, 예컨대 실시예 11의 화합물에서는 투약 개시 후 7일부터 침해수용 임계값의 개선이 확인되고, 그 작용은 휴약 후 7일에 있어서도 지속되고 있어, 지속적인 진통 작용이 확인되었다.
Figure pct00062
생물학적 실험예 3: 반응성 대사물 측정 시험
본 발명 화합물의 반응성 대사물과 quaternary ammonium glutathione(QA-GSH)과의 복합체를 LC/MS/MS로 반정량하고(Soglia JR et al., Chem. Res. Toxicol. 19(3), 480-490, 2006), NADPH에 의존한 반응성 대사물량을 측정하였다.
100 mM 인산 버퍼(pH 7.4) 187.5 μL에 20 mg/mL의 인간 간 마이크로솜(Xenotech)을 12.5 μL(종농도: 1 mg/mL), 10 mmol/LQA-GSH를 25 μL(종농도: 1 mmol/L), 0.5 mmol/L 본 발명 화합물 용액(DMSO:아세토니트릴:물=5:38:57)을 5 μL(본 발명 화합물의 종농도: 10 μmol/L) 첨가하였다. 37℃의 수욕에서 3분간 프리인큐베이션한 후, 25 mmol/L NADPH를 20 μL(종농도: 2 mmol/L) 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 1시간 후에 IS 함유 아세토니트릴 500 μL를 혼화하여 반응을 정지하였다. 반응을 정지한 시료 중에 생성된 반응성 대사물과 QA-GSH와의 복합체(QA-GS 부가체)를 LC/MS/MS로 분석하였다. 측정은 QA-GS 부가체 내부 표준물질(IS)과 함께 실시하였다.
이하의 식으로부터, QA-GS 부가체 농도를 산출하였다.
[수학식 3]
Figure pct00063
(결과)
본 발명 화합물의 QA-GS 부가체 농도는 낮으며, 예컨대, 실시예 11, 36, 37, 74(13), 84 및 149의 화합물의 QA-GS 부가체 농도는 모두 200 nmol/L 이하였다.
생물학적 실험예 4: Hand-1EST 시험
본 발명 화합물의 생식 발생 독성을, 마우스 ES 세포로부터 심근으로의 분화 과정에 있어서의 생세포수와 분화 효율을 지표로 한 POCA(등록상표) Hand1-EST(DS 파마바이오메디칼 가부시키가이샤)를 이용하여 측정하였다(Le Coz F et al., J. Toxicol., 40(2): 251-61. 2015).
본 발명 화합물의 1000 mg/mL DMSO 용액을 조제하였다. 본 발명 화합물의 1000 mg/mL DMSO 용액을 심근 분화 배지에서 희석하고, 본 발명 화합물의 1000 μg/mL 액(DMSO의 종농도 0.1%)을 조제하였다. 육안으로 침전물의 유무를 확인하면서, 심근 분화 배지(DMSO의 종농도 0.1%)에서 순차 3배 희석하고, 침전물이 없는 농도를 최대 용해도로서 기록하였다.
융해한 Hand1-ES 세포(pGL4.17을 벡터로 하여 심근 분화 마커 Hand1 유전자의 프로모터 영역과 그 하류에 루시페라아제 유전자를 형질 전환한 마우스 ES 세포)를 미분화 유지 배지에 현탁한 후, 젤라틴 코트한 60 mm Dish에 파종하여, 2-3일 배양하였다. 배양 2-3일 후, 트립신 처리를 한 Hand1-ES 세포를 젤라틴 코트한 60 mm Dish에 2×106 cells/5 mL로 계대하여, 밤새 배양하였다. 그 후, 트립신 처리를 한 Hand1-ES 세포를, 심근 분화 배지에 현탁한 후, PrimeSurface(등록상표) U 바닥 96 well 플레이트에 750 cells/50 μL/well로 파종하여, 2시간 배양하였다. 2시간 후, 본 발명 화합물 혹은 양성 대조인 5-FU를 포함하는 심근 분화 배지 50 μL를 첨가하여(본 발명 화합물의 종농도: 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12 및 1.37 μg/mL, 5-FU의 종농도: 1, 0.333, 0.111, 0.0370, 0.0123, 0.00412 및 0.00137 μg/mL, DMSO의 종농도: 0.1%), 5일간 배양하였다. 본 발명 화합물 혹은 5-FU를 5일간 노출시킨 후, 생세포수를 측정하기 위해 CellTiter-Fluor(등록상표)(Promega)를 첨가하여, SpectraMax M5e plate reader(Molecular Devices)를 이용하여, 여기 파장 Ex 390 nm 및 형광 파장 Em 505 nm의 형광을 측정하였다. 또한, 분화 효율을 측정하기 위해 Steady-Glo(등록상표)(Promega)를 첨가하여, SpectraMax M5e plate reader를 이용하여, 발광을 측정하였다. 전용 해석 소프트 POCA Hand1-EST Analysis Software에, 구한 최대 용해도, 생세포수의 50% 저해 농도 및 분화 효율의 50% 저해 농도를 입력하고, 최기형성(催奇形成) 리스크를 판정하였다. 판정의 기준은 Provability 0.52 미만을 저리스크, 0.52 이상을 고리스크로 하였다(Nagahori et al., Toxicology Letters 259, 44-51).
(결과)
본 발명 화합물 중, 예컨대, 실시예 84, 86 및 87의 화합물은, probability가 0.52 미만이며, 최기형성의 리스크는 낮다고 생각되었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정(打錠)하여, 1정에 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻는다.
·3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 … 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘 … 20 g
·스테아르산마그네슘 … 10 g
·미결정 셀룰로오스 … 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여, 5 ml씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 중 20 mg의 활성성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻는다.
·3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 … 200 g
·만니톨 … 20 g
·증류수 … 50 L
산업상의 이용가능성
본 발명 화합물은, 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖기 때문에, 신경장애를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00064

    식 중, R1은 (1) -R11-COOR12, (2) -R13-CONR14R15, (3) -R17-CN, (4) -R18-CONHS(O)2-R19, (5) -R20-CycD, 또는
    Figure pct00065

    (기 중, ring 1은 3∼6원의 함질소 단환식 포화 복소환을 나타내고, R101은 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며, n은 0∼3의 정수를 나타내고, n이 2 이상일 때 복수의 R101은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)를 나타내고,
    R11, R13, R16, R17, R18, 및 R20은 각각 독립적으로 (1) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬렌기, (2) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알케닐렌기, 또는 (3) 1∼3개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알키닐렌기를 나타내며, 기 중, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기가 분지쇄인 경우, 동일한 탄소 원자로부터 분지한 2개의 C1∼2 알킬기는 함께 C3∼5의 포화 탄소환을 형성하여도 좋고,
    R12, R14, R15 및 R19는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며,
    CycD는 트리아졸 또는 테트라졸을 나타내고,
    R2는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내며, p는 0∼3의 정수를 나타내고, p가 2 이상일 때 복수의 R2는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
    X는 (1) CH2, 또는 (2) 산소 원자를 나타내고,
    L1은 (1) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기, (2) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알케닐렌기, (3) 1∼4개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알키닐렌기, 또는 (4) (1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)를 나타내며,
    RL1a는 (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) 옥소기, 또는 (4) C1∼2 알킬기를 나타내고, RL1a가 2개 이상일 때 복수의 RL1a는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 또한 동일한 탄소 원자에 결합하는 2개의 RL1a가 각각 C1∼2 알킬기일 때, 상기 C1∼2 알킬기는 결합하는 탄소 원자와 함께 C3∼5의 포화 탄소환을 형성하여도 좋고,
    Figure pct00066
    은, 단결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타내며,
    R3은 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) C1∼2 알킬기, 또는 (5) 메틸리덴기를 나타내고, q는 0∼2의 정수를 나타내며,
    Figure pct00067
    이 단결합이고 q가 2인 경우, 복수의 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 또한 적어도 하나의 R3이 메틸기인 경우, 인접한 L1 중의 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하여도 좋고,
    CycA는 (1) C5∼10 단환식 혹은 2환식 탄소환, 또는 (2) 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환을 나타내며,
    R4는 (1) 할로겐 원자, (2) 수산기, (3) C1∼4 알킬기, (4) C1∼4 할로알킬기, (5) C1∼4 알콕시기, (6) C1∼4 할로알콕시기, (7) 시아노기, 또는 (8) -SO2-C1∼2 알킬기를 나타내고, r은 0∼6의 정수를 나타내며, r이 2 이상일 때 복수의 R4는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,
    L2는 -R31-L3-R32-를 나타내고,
    L3은 (1) -NR201-S(O)-, (2) -NR202-S(O)2-, (3) -NR203-C(O)-, (4) -CR204(OH)-, (5) -NR205-, (6) -S(O)-, 또는 (7) -S(O)2-를 나타내며,
    R201, R202, R203, R204, 및 R205는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼4 알킬기, 또는 (3) C1∼4 할로알킬기를 나타내고, 기 중, 알킬기 또는 할로알킬기는, (1) 수산기, (2) 옥소기, (3) C3∼6 단환식 탄소환, 또는 (4) 3∼6원의 단환식 복소환으로 치환되어 있어도 좋으며,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 (1) 결합수, 또는 (2) 할로겐 원자, 수산기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼3 알킬렌기를 나타내고,
    CycB는 (1) C5∼10 단환식 혹은 2환식 탄소환, 또는 (2) 5∼10원의 단환식 혹은 2환식 복소환을 나타내며,
    R5는 (1) 할로겐 원자, (2) C1∼6 알킬기, (3) C2∼6 알케닐기, (4) C2∼6 알키닐기, (5) C1∼6 할로알킬기, (6) C2∼6 할로알케닐기, (7) C2∼6 할로알키닐기, (8) C1∼6 알콕시기, 또는 (9) C1∼6 할로알콕시기를 나타내고, t는 0∼6의 정수를 나타내며, t가 2 이상일 때 복수의 R5는 각각 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (I) 중,
    Figure pct00068
    이 (1) =CH-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C2∼6 알킬렌기)-, (2) -(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼7 알킬렌기)-, 또는 (3) -(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)-O-(1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C1∼3 알킬렌기)((1)∼(3)에 있어서 RL1a는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다)인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -R11-COOR12인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 (1) -NR202-S(O)2-, 또는 (2) -CR204(OH)-CH2-인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CycA가 C5∼6 단환식 탄소환인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CycB가 C5∼6 단환식 탄소환인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I)이 하기 일반식 (I-1)인 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00069

    식 중, R11-1은 C2∼4 알킬렌기를 나타내고, L1-1은 1∼2개의 RL1a로 치환되어 있어도 좋은 직쇄의 C3∼4 알킬렌기를 나타내며, CycA1 및 CycB1은 각각 독립적으로 C5∼6 단환식 탄소환을 나타내고, L2-1은 (1) -NH-S(O)2-, 또는 (2) -CH(OH)-CH2-를 나타내며, 그 밖의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    (1) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
    (2) 3-[2-[(3S)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산,
    (3) 3-[2-[(3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜톡시]페닐]프로판산,
    (4) 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
    (5) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(시클로펜틸술포닐아미노)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
    (6) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)-2-메틸페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
    (7) 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3-히드록시펜타-4-에녹시]페닐]부탄산,
    (8) 3-[2-[(E)-4-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-2-히드록시부타-3-에녹시]페닐]프로판산,
    (9) (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산,
    (10) (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-히드록시헥사-5-에닐]페닐]프로판산,
    (11) 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산,
    (12) 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
    (13) 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1R)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
    (14) 3-[2-[(3S)-3-히드록시-5-[3-[(1S)-1-히드록시-2-페닐에틸]페닐]펜톡시]페닐]프로판산,
    (15) 3-[2-[2-[2-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]에톡시]에톡시]페닐]프로판산,
    (16) 3-[2-[6-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-4-옥소헥실]페닐]프로판산, 또는
    (17) 3-[2-[5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]-3,3-디플루오로펜톡시]페닐]프로판산 또는 그 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  11. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 슈반세포 분화 촉진제.
  12. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신경장애의 예방 및/또는 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 신경장애가 말초신경장애인 제.
  14. 제13항에 있어서, 말초신경장애가 만성 염증성 탈수성 다발신경염, 길랑바레 증후군, 결절성 동맥주위염, 알레르기성 혈관염, 당뇨병성 말초신경장애, 교액성 신경장애, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장애, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장애인 제.
  15. 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 신경장애의 예방 및/또는 치료 방법.
  16. 신경장애의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  17. 신경장애의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 제1항에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453443A (en) * 1994-07-20 1995-09-26 Merck Frosst Canada, Inc. Bis(aryloxy)alkanes as inhibitors of phospholipase A2 enzymes
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
CN101163482A (zh) * 2005-04-19 2008-04-16 默克公司 N－烷基－氮杂环烷基nmda/nr2b拮抗剂
CN101237885B (zh) * 2005-06-03 2011-01-19 小野药品工业株式会社 神经再生和/或保护剂
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
LU92852B1 (en) * 2015-10-20 2017-05-02 Athanasios Spathis NURR1:RXR activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of Parkinsons disease
CN105622488B (zh) * 2016-04-01 2018-03-20 南阳师范学院 一种4‑环胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途

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