TW201402537A - 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑，其醫藥組成物及使用方法 - Google Patents

犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑，其醫藥組成物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本案提供一特定化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。本案還提供一醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種醫藥學上可接受之媒介物。本案係描述治療患有對抑制KMO活性有反應的疾病和病症的病患的方法，所述方法包括向所述病患投予有效減少所述疾病或病症的病徵或症狀的一定量的至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。這些疾病包括神經變性病症例如亨廷頓氏症。本案還描述了治療方法，其包括投予作為單一活性劑的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，或投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與一種或多種其他治療劑的組合。本申請還提供篩選能夠抑制KMO活性的化合物的方法。

Description

犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑，其醫藥組成物及使用方法
本案提供一特定犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法。
犬尿胺酸-3-單氧化酶(KMO)為色胺酸降解途徑的酵素，其催化犬尿胺酸(KYN)轉化成3-羥基犬尿胺酸(3-HK)，所述3-羥基犬尿胺酸進一步降解成興奮性神經毒性NMDA受體激動劑QUIN(3-羥基鄰胺基苯甲酸氧化酶)。3-OH-KYN和QUIN協同發揮作用，即3-OH-KYN顯著增强QUIN的興奮性神經毒性作用。來自數個實驗室的研究已提供證據證明KYN途徑代謝偏離3-OH-KYN/QUIN支路使腦中神經保護劑KYNA增加，帶來神經保護作用。除了在腦中具有作用之外，KMO的抑制進一步預期影響周圍組織。因此，抑制KMO可有用於治療周圍疾病以及腦疾病。而且，KMO抑制與AA(鄰胺基苯甲酸)升高之間的關係也可能具有顯著的生物作用。
也已報告KMO之表現在炎性病症或免疫刺激後增加。其活性產物3-OH-KYN在缺乏維生素B-6的新生大鼠腦中累積，且當將其加到初級培養物中的神經元細胞時或當將其局部注射到所述腦中時，引起細胞毒性。近來有報告相對低濃度(奈莫耳)的3-OH-KYN可造成初級神經元培養物中的神經元發生細胞凋亡。事實上，結構-活性研究 已證明3-OH-KYN和其他鄰-胺基苯酚可經歷由它們轉化成醌亞胺而引發的氧化反應，該過程與伴隨產生氧自由基相關。最近幾年已對缺血性神經元死亡中涉及的這些反應類型進行廣泛研究，且已證明氧自由基和谷胺酸介導的神經傳遞在缺血性神經元死亡的發展中相互配合。
近來也已證明KMO活性在虹膜-睫狀體中特別高且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶狀體液中。3-OH-KYN在所述晶狀體中的過度累積可引起白內障。
QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，當直接注射到腦區域中時，其破壞大多數神經元細胞體使中途纖維(fiber en passant)和神經元末梢空餘(spare)出來。對含有NR2C或NR2D亞單元的NMDA受體複合物，QUIN是相對較差的激動劑，但其與含有NR2A和NR2B亞單元的NMDA受體複合物以相對較高的親和力相互作用。紋狀體內注射QUIN後發現類似在亨廷頓氏症病患基底核中發現的神經毒性分布：儘管大多數內源性紋狀體神經元受到破壞，但NADH-心肌黃酶-染色神經元(現在認為其能够表現一氧化氮合成酶)和含有神經肽Y的神經元似與軸突末梢和中途纖維一起被空餘出來。
於體內注入KYNA已經顯示調節牽涉認知過程和情感精神能力的重要神經遞質，諸如乙醯膽鹼、多巴胺和谷胺酸酯的觸突釋放；因此腦中KYNA的升高可在認知疾患和源於或者受神經遞質谷胺酸酯、多巴胺或Ach之含量變化所影響的病症(諸如阿茲海默症、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD、妥瑞氏症)中具有作用。
在體外，已在不同模式系統中研究所述化合物的神經毒性作用，所得不同結果為：使器官型皮質-紋狀體培養物慢性暴露在亞微莫耳濃度的QUIN引起組織學病理症狀，在經培養的神經元細胞慢性 暴露後得到類似的結果。
在炎性神經病症(例如實驗性過敏性腦炎、細菌和病毒感染、前腦和全腦缺血或脊髓損傷)模式中，腦中QUIN含量非常高。此種腦中QUIN濃度的增加可能是由於興奮性毒素的高循環濃度或由於被激活的小膠質中或浸潤巨噬細胞中從頭合成增加。據推測在被感染反轉錄病毒的獼猴之腦中QUIN濃度的增加(約98%)大多數是由局部產生。事實上，已在腦之炎症區域中發現IDO、KMO和犬尿胺酸酶活性的劇烈增加。
在先前的研究已證明，能够增加腦中KYNA含量的藥物會引起鎮靜、輕度鎮痛、驚厥閾值增加和抗興奮性神經毒性或缺血性損傷的神經保護作用。除了上述報告的證據，近來已證明能够增加腦中KYNA形成的多種化合物可由減少腦細胞外間隙中GLU的濃度而造成谷胺酸(GLU)介導的神經傳遞劇烈減少。
仍然需要作為KMO有效抑制劑並可用於治療神經變性病症的化合物。
本發明提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 R1是， R11是氯，及R12選自氫，鹵素，三氟甲基，選擇性經低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代的環烷基，雜環烷基，雜芳基和-Z-R20，其中Z選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，R21、R22和R23獨立地選自氫，低級烷基，羥基和低級烷氧基，或R21和R22與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的3-至7-員環烷基環或雜環烷基環，以及R20選自氫，選擇性經取代的C1-C6烷基，選擇性經取代的環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R20和R23與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；或R11和R12與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的雜環烷基環；R13是氫或鹵素，或R12和R13與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；X選自-CR2R3-和-NR4-；R2和R3獨立地選自氫，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；R4選自氫和選擇性經取代的低級烷基； L選自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(=N-OR16)-和共價鍵，其中R16選自氫和低級烷基；以及R17選自氫和低級烷基；或R5選自氫，選擇性經取代的烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L是-C(O)N(R17)-時，則R5也可以是羥基或低級烷氧基，當L是-N(R17)S(O)2-時，則R5不是氫，以及當L是共價鍵時，則R5選自氰基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R5和R17與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其選擇性地與選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的芳基環或者選擇性經取代的雜芳基環稠合，或R5和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；以及R6和R7獨立地選自氫，鹵素，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R6和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基，或R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或者選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基， 條件是當R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-時，則-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-第三丁基，-C(O)OCH3或-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
本案還提供醫藥組成物，其包含本文所述的至少一化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，以及至少一醫藥學上可接受之賦形劑。
本案還提供需要所述治療的個體治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性介導的病態或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的至少一本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本案還提供需要所述治療的個體治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性介導的病態或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的至少一本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本案還提供包裝醫藥組成物，其包含至少一種本文所述的醫藥組成物和使用所述組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性介導的病態或病症的個體的說明書。
本案說明書使用的以下詞語、短語和符號通常旨在具有下述含義，除非使用它們的上下文另有說明。以下縮寫和術語在通篇中具有所示含義：不是位於兩個字母或符號之間的破折號(「-」)表示取代基的連接點。例如，-CONH2係經碳原子來連接。
「選擇性」或「選擇性地」是指隨後描述的事件或情况可能或不可能發生且描述包括事件或情况的發生和事件或情况的不發生。例如，「選擇性經取代的烷基」包括如下定義的「烷基」和「取代的烷基」。此領域技術人員應當理解含有一個或多個取代基的任意基團而言，這樣的基團不意在引入立體化學上不實際的、合成上不可行的及/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有所示碳原子數的直鏈和支鏈烷基，其通常具有1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，如1至6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是烷基的另一亞組，其是指與烷基相同的殘基，但具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，如2至6個碳原子。例如，C0伸烷基表示共價鍵且C1伸烷基為亞甲基。當提到具有特定碳數的烷基殘基時，意在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」意在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1至4個碳的烷基。
「芳基」是指具有所示碳原子數例如6至12或6至10個碳原子的芳族碳環。芳基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。在一些情形中，多環芳基的兩個環是芳香性(例如，萘基)。在一些其他情形中，多環芳基可包括與芳環稠合的非芳環(例如，環烷基，環烯基，雜環烷基，雜環烯基)，條件是該多環芳基經該芳環中的原子與母結構相連。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經非芳族碳 原子與母結構結合)不被認為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經非芳族氮原子與母結構結合)不被認為是芳基。然而，術語「芳基」不涵蓋本案所定義「雜芳基」或與本案所定義「雜芳基」重疊，不論連接點(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基兩者都是雜芳基)。在一些情形中，芳基是苯基或萘基。在某些情形中，芳基是苯基。包含與非芳環稠合的芳族碳環的芳基的其他實例如下所述。
「環烷基」是指具有所示碳原子數例如3至10、或3至8、或3至6個環碳原子的完全飽和的非芳族碳環。環烷基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基和環己基，以及橋環和籠環基團(例如，降莰烷、二環[2.2.2]辛烷)。此外，多環環烷基的一個環可以是芳族，條件是多環環烷基經非芳族碳原子與母結構結合。例如1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經非芳族碳原子與母結構結合)是環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)不被認為是環烷基。包含與芳環稠合的環烷基的多環環烷基的實例如下所述。
「環烯基」是指包含所示碳原子數(例如，3至10、或3至8、或3至6個環碳原子)和至少一個碳-碳雙鍵(從相應環烷基的相鄰碳原子上除去一分子氫得到)的非芳族碳環。環烯基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。環烯基的實例包括環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環戊二烯基和環己烯基，以及橋環和籠環基團(例如，二環[2.2.2]辛烯)。此外，多環環烯基的一個環可以是芳族，條件是多環烯基經非芳族碳原子與母結構結合。例如茚-1-基(其中該部分經非芳 族碳原子與母結構結合)被認為是環烯基，而茚-4-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)不被認為是環烯基。包含與芳環稠合的環烯基的多環環烯基的實例如下所述。
「雜芳基」是指含有所示原子數的芳環(例如，5至12、或5至10員雜芳基)，其由一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)和剩餘環原子為碳構成。雜芳基不包含相鄰的S和O原子。在一些具體例中，在雜芳基中S和O原子的總數不超過2。在一些具體例中，在雜芳基中S和O原子的總數不超過1。除非另有指出，雜芳基可以如價鍵所可藉由碳或氮原子與母結構結合。例如「吡啶基」包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，「吡咯基」包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基。在雜芳基環中存在氮原子時，若相鄰原子和基團的性質允許，其可以氧化態存在(即N+-O-)。此外，在雜芳基環中存在硫原子時，若相鄰原子和基團的性質允許，其可以氧化態存在(即S+-O-或SO2)。雜芳基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。
在一些情形中，雜芳基是單環。實例包括吡咯，吡唑，咪唑，三唑(例如，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，1,2,4-三唑)，四唑，呋喃，異唑，唑，二唑(例如，1,2,3-二唑，1,2,4-二唑，1,3,4-二唑)，噻吩，異噻唑，噻唑，噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,3,4-噻二唑)，吡啶，嗒，嘧啶，吡，三(例如，1,2,4-三、1,3,5-三)和四。
在一些情形中，多環雜芳基的兩個環為芳香性。實例包括吲哚，異吲哚，吲唑，苯并咪唑，苯并三唑，苯并呋喃，苯并唑，苯并異唑，苯并二唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并異噻唑，苯并噻二唑，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶，3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b,]吡啶，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，呋喃并[2,3-b]吡啶，唑并[5,4-b]吡啶，異唑并[5,4-b]吡啶，[1,2,3]二唑并[5,4-b]吡啶，呋喃并[3,2-b]吡啶，唑并[4,5-b]吡啶，異唑并[4,5-b]吡啶，[1,2,3]二唑并[4,5-b]吡啶，呋喃并[2,3-c]吡啶，唑并[5,4-c]吡啶，異唑并[5,4-c]吡啶，[1,2,3]二唑并[5,4-c]吡啶，呋喃并[3,2-c]吡啶，唑并[4,5-c]吡啶，異唑并[4,5-c]吡啶，[1,2,3]二唑并[4,5-c]吡啶，噻吩并[2,3-b]吡啶，噻唑并[5,4-b]吡啶，異噻唑并[5,4-b]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶，噻吩并[3,2-b]吡啶，噻唑并[4,5-b]吡啶，異噻唑并[4,5-b]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶，噻吩并[2,3-c]吡啶，噻唑并[5,4-c]吡啶，異噻唑并[5,4-c]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶，噻吩并[3,2-c]吡啶，噻唑并[4,5-c]吡啶，異噻唑并[4,5-c]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶，喹啉，異喹啉，啉，喹唑啉，喹啉，呔，啶(例如，1,8-啶，1,7-啶，1,6-啶，1,5-啶，2,7-啶，2,6-啶)，咪唑并[1,2-a]吡啶，1H-吡唑并[3,4-d]噻唑，1H-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在一些其他情形中，多環雜芳基可包括與雜芳基環稠合的非芳環(例如，環烷基，環烯基，雜環烷基，雜環烯基)，條件是多環雜芳基經芳環中的原子與母結構結合。例如4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)被認為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中該部分經非芳族碳原子與母結構結 合)不被認為是雜芳基。包含與非芳環稠合的雜芳基環的多環雜芳基的實例如下所述。
「雜環烷基」是指含有所示原子數的完全飽和的非芳族環(例如，3至10、或3至7員雜環烷基)，其由一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)和剩餘環原子為碳構成。雜環烷基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。雜環烷基的實例包括環氧乙烷基，吖丙啶基，四氫吖唉基，吡咯啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌基，嗎啉基和硫嗎啉基。在雜環烷基環中存在氮原子時，若相鄰原子和基團的性質允許，其可以氧化態存在(即N+-O-)。實例包括哌啶基N-氧化物和嗎啉基-N-氧化物。此外，在雜環烷基環中存在硫原子時，若相鄰原子和基團的性質允許，其可以氧化態存在(即S+-O-或-SO2-)。實例包括硫嗎啉S-氧化物和硫嗎啉S,S-二氧化物。此外，多環雜環烷基的一個環可以是芳族(例如，芳基或雜芳基)，條件是多環雜環烷基經非芳族碳或氮原子與母結構結合。例如1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經非芳族氮原子與母結構結合)被認為是雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)不被認為是雜環烷基。包含與芳環稠合的雜環烷基的多環雜環烷基的實例如下所述。
「雜環烯基」是指含有所示原子數的非芳族環(例如，3至10、或3至7員雜環烷基)，其由一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如，1、2、3或4個雜原子)和剩餘環原子為碳以及至少一個雙鍵(從相應雜環烷基的相鄰碳原子、相鄰氮原子或相鄰碳和氮原子上除去一分子氫得到)構成。雜環烯基可以是單環或多環(例如，二環、三環)。在雜環烯基環中存在氮原子時，若相鄰原子和基團的性質允 許，其可以氧化態存在(即N+-O-)。此外，在雜環烯基環中存在硫原子時，若相鄰原子和基團的性質允許，其可以氧化態存在(即S+-O-或-SO2-)。雜環烯基的實例包括二氫呋喃基(例如，2,3-二氫呋喃基，2,5-二氫呋喃基)，二氫苯硫基(例如，2,3-二氫苯硫基，2,5-二氫苯硫基)，二氫吡咯基(例如，2,3-二氫-1H-吡咯基，2,5-二氫-1H-吡咯基)，二氫咪唑基(例如，2,3-二氫-1H-咪唑基，4,5-二氫-1H-咪唑基)，哌喃基，二氫哌喃基(例如，3,4-二氫-2H-哌喃基，3,6-二氫-2H-哌喃基)，四氫吡啶基(例如，1,2,3,4-四氫吡啶基，1,2,3,6-四氫吡啶基)和二氫吡啶(例如，1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。此外，多環雜環烯基的一個環可以是芳族(例如，芳基或雜芳基)，條件是多環雜環烯基經非芳族碳或氮原子與母結構結合。例如1,2-二氫喹啉-1-基(其中該部分經非芳族氮原子與母結構結合)被認為是雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中該部分經芳族碳原子與母結構結合)不被認為是雜環烯基。包含與芳環稠合的雜環烯基的多環雜環烯基的實例如下所述。
包含與非芳環(例如，環烷基，環烯基，雜環烷基，雜環烯基)稠合的芳環(例如，芳基或雜芳基)的多環的實例包括茚基，2,3-二氫-1H-茚基，1,2,3,4-四氫萘基，苯并[1,3]二基，四氫喹啉基，2,3-二氫苯并[1,4]二基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，2,3-二氫-1H-吲唑基，2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基，2,3-二氫苯并呋喃基，1,3-二氫異苯并呋喃基，1,3-二氫苯并[c]異唑基，2,3-二氫苯并[d]異唑基，2,3-二氫苯并[d]唑基，2,3-二氫苯并[b]苯硫基，1,3-二氫苯并[c]苯硫基，1,3-二氫苯并[c]異噻唑基，2,3-二氫苯并[d]異噻唑基，2,3-二氫苯并[d]噻唑基，5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑基，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑基，5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基，4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶 基，二氫吲哚-2-酮，二氫吲哚-3-酮，異二氫吲哚-1-酮，1,2-二氫吲唑基-3-酮，1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，苯并呋喃-2(3H)-酮，苯并呋喃-3(2H)-酮，異苯并呋喃-1(3H)-酮，苯并[c]異唑-3(1H)-酮，苯并[d]異唑-3(2H)-酮，苯并[d]唑-2(3H)-酮，苯并[b]噻吩-2(3H)-酮，苯并[b]噻吩-3(2H)-酮，苯并[c]噻吩-1(3H)-酮，苯并[c]異噻唑-3(1H)-酮，苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮，苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮，1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮，喹啉-4(3H)-酮，喹唑啉-4(3H)-酮，喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，喹啉-2(1H)-酮，喹啉-2,3(1H,4H)-二酮，啉-4(3H)-酮，吡啶-2(1H)-酮，嘧啶-2(1H)-酮，嘧啶-4(3H)-酮，嗒-3(2H)-酮，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮和4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文所討論，各環是否被認為是芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或者雜環烯基係根據該部分與母結構結合所用的原子確定。
「烷氧基」是指藉由氧橋連接的具有指定碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基進一步是指涵蓋同樣藉由氧橋連接的如上所定義的環烷基。烷氧基通常將具有1至6個藉由氧橋連接的碳原子。「低級烷氧基」是指具有1至4個碳的烷氧基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
本文使用的術語「經取代」為指定原子或基團上的任意 一個或多個氫被從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為側氧基(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變量的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足够穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。
除非另有專門定義，術語「經取代的」烷基(包括但不限於低級烷基)、環烷基、芳基(包括但不限於苯基)、雜環烷基(包括但不限於嗎啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-側氧哌-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吖唉-1-基和異二氫吲哚-2-基)和雜芳基(包括但不限於吡啶基)分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素，氰基、側氧(作為雜環烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、 選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中每個選擇性經取代的基團為未取代的或獨立地經一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基取代：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素，-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語「取代的烷氧基」是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本文中所述。「經取代的烷氧基」也包括糖苷(即糖基)和抗壞血酸的衍生物。
術語「經取代的胺基」是指基團-NHRd或-NRdRd，其中每個Rd獨立地選自羥基、選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的醯基、胺基羰基、選擇性經取代的芳基、選擇性 經取代的雜芳基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本文所述，且條件是僅一個Rd可為羥基。術語「經取代的胺基」也指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下製備：相應的胺基用例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。本領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
「胺基羰基」包括式-(C=O)(選擇性經取代的胺基)基團，其中經取代的胺基如上所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-；(環烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(雜芳基)-C(O)-；和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接，且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文中所述。醯基具有所指示的碳原子數，其中酮基的碳包括在所編號的碳原子內。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指藉由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中所述烷氧基具有所指示的碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為藉由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指基團-NH2。
術語「亞磺醯基」包括基團-S(O)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜環烷基)和-S(O)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「磺醯基」包括基團-S(O2)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳 基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的烷氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「經取代的醯基」是指基團(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-、和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基、經取代的環烷基、經取代的芳基、經取代的雜芳基和晶取代的雜環烷基如本文中所述。
術語「經取代的烷氧基羰基」是指基團(經取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接，且其中經取代的烷基如本文中所述。
「糖苷」是指多種糖衍生物中的任意一種，其含有與糖中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到該糖。糖基的實例為葡萄糖基。
「抗壞血酸的衍生物」或「抗壞血酸衍生物」是指以下多種衍生物中的任意一種，其含有與抗壞血酸中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到抗壞血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5H)-酮)。
「異構體」是具有相同分子式的不同化合物。「立體異構體」是僅僅在原子空間安排上不同的異構體。「對映異構體」是為相互不能重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1：1混合物是「外消旋」混合物。必要時，符號「(±)」可用於指示外消旋混合物。「非對映異構體」是具有至少2個不對稱原子但是相互不是鏡像的立體異構 體。「內消旋化合物」或「內消旋異構體」是一組立體異構體的非光學活性成員。內消旋異構體包含兩個或更多個立體中心但是不是手性的(即在分子內存在對稱平面)。絕對立體化學根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物是純的對映異構體時，在各手性碳上的立體化學可指定為R或S。其絕對構型未知的經拆分的化合物可指定為(+)或(-)，這取决於其旋轉在鈉D線波長的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文揭露和/或描述的化合物中的某些包含一個或多個不對稱中心，因此可引起對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體和其他立體異構體形式。除非另有指出，本文中揭露和/或描述的化合物包括所有可能的對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體和其他立體異構體形式，包括外消旋混合物、光學純形式和中間混合物。對映異構體、非對映異構體、內消旋異構體和其他立體異構體形式可使用手性合成子或者手性試劑製備，或者使用習知技術解析。除非另有指出，當本文揭露和/或描述的化合物包含烯屬雙鍵或者其他幾何不對稱中心時，意在所述化合物包括E和Z異構體二者。
「互變異構體」是藉由互變異構化相互轉變的結構不同的異構體。互變異構化是異構化的一種形式，且包括質子轉移或質子移動互變異構化(其被認為酸-鹼化學的亞類)。質子轉移互變異構化或者質子移動互變異構化涉及質子的遷移，伴隨著鍵級的變化，經常為單鍵與相鄰雙鍵的互變。當可能有互變異構化(例如在溶液中)時，可達到互變異構體的化學平衡。互變異構化的一個實例是酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的一個具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構化的另一個實例是酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)- 酮互變異構體的互變。當本申請所述的化合物包含能够互變異構化的部分且除非另外指出時，意在該化合物包括所有可能的互變異構體。
本文所述化合物之醫藥學上可接受形式包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥和混合物。在一些具體例中，本文所述化合物為醫藥學上可接受之鹽和前藥形式。
「醫藥學上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽等類似鹽；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等類似鹽。類似地，藥用陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若本文所述化合物以酸加成鹽形式得到，則可藉由鹼化所述酸式鹽的溶液得到游離鹼。反之，若所述產物為游離鹼，則可按照習知由鹼性化合物製備酸加成鹽的操作，藉由將所述游離鹼溶解在適當的有機溶劑並用酸處理該溶液以製備加成鹽，特別是醫藥學上可接受之加成鹽。本領域技術人員會理解可用於製備無毒醫藥學上可接受加成鹽的各種合成方法。
術語「前藥」是指以非活性或者較低活性形式投藥的物質，其後轉化(例如，藉由前藥在體內的代謝過程)為活性化合物。投予前藥背後的原理是為了優化藥物的吸收、分布、代謝及/或排泄。前藥可藉由製備活性化合物的衍生物(例如，本文揭露及/或描述的式I化合物或另一化合物)獲得，所述衍生物將在使用條件(例如，在體內)下進行轉化以形成活性化合物。前藥轉化為活性化合物可自發進 行(例如，經由水解反應)或由另一試劑(例如，酵素、光、酸或鹼、及/或溫度)催化或誘導。該試劑可以是相對使用條件而言內源性的(例如，給予前藥的細胞中存在的酵素，或者胃的酸性條件)，或試劑可以是外源性地提供。前藥可藉由活性化合物中的一個或多個官能團轉化為另一官能團獲得，所述另一官能團然後在投藥至身體時轉化回到原始官能團。例如羥基官能團可轉化為磺酸酯、磷酸酯、酯或者碳酸酯基團，進而可體內水解回到羥基。類似地，胺基官能團可轉化為例如醯胺、胺基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷醯基或者亞磺醯基官能團，其可體內水解回到胺基。羧基官能團可轉化為例如酯(包括甲矽烷基酯和硫代酸酯)、醯胺或醯肼官能團，其可體內水解回到羧基。前藥的實例包括但不限於本申請揭露及/或描述的式I化合物或其他化合物中存在的官能團(諸如醇或胺基團)的磷酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
本文揭露及/或描述的化合物可以是同位素富集形式，例如，2H、3H、11C、13C及/或14C含量富集的。在一具體例中，所述化合物包含至少一個氘原子。所述氘代形式可以例如美國專利第5,846,514號和第6,334,997號中所述的方法製備。所述氘代化合物可改善效能和增長本文揭露及/或描述的化合物的作用持續時間。氘代化合物可使用諸如以下中描述的各種方法製備：Dean,D.之Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人之The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.之Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2), 9-32。
「溶劑化物」是由溶劑與化合物相互作用形成。術語「化合物」意在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為藥用溶劑化物如水合物(包括一水合物和半水合物)。
「螯合物」是由化合物與金屬離子在兩個(或更多)點處配位形成。術語「化合物」意在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價絡合物」是由化合物與另一分子相互作用形成的，其中在所示化合物與所述分子之間沒有形成共價鍵。例如，可由凡得瓦相互作用、氫鍵和靜電作用(也稱作離子鍵合)發生絡合。這樣的非共價絡合物也包括在術語「化合物」內。
術語「氫鍵」是指一個電負性原子(也稱作氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(也稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。適當的氫鍵供體和受體是藥物化學領域熟知(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor和O.Kennard,「Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals」,Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，例如sp2-雜化的氧或氮、醚型氧或亞碸型或N-氧化物型氧。
術語「氫鍵供體」是指具有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的雜環基或含有環氮的雜芳基。
本文使用的術語「基團」、「基」或「片段」是同義且意指分子的官能團或片段，其可與分子的鍵或其他片段連接。
術語「活性劑」用於指具有生物活性的物質。在一些具體例中，「活性劑」為具有醫藥用途的化合物。例如，活性劑可為抗-神經變性治療劑。
術語「治療有效量」是指當投藥至人或非-人個體時有效提供治療益處如改善症狀、減慢疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少以下疾病的症狀的量，所述疾病為對抑制KMO活性和調節犬尿胺酸途徑代謝產物(例如犬尿胺酸、犬尿烯酸、鄰胺基苯甲酸、3-OH-犬尿胺酸、3-OH-2-胺基苯甲酸或喹啉酸)有反應者。在一些具體例中，治療有效量為足以治療神經變性途徑或疾病的症狀的量。在一些具體例中，治療有效量為足以減少神經變性疾病病徵或副作用的量。在一些具體例中，治療有效量為足以預防神經元細胞死亡程度顯著增加或顯著減少的量。在一些具體例中，治療有效量為足以預防與神經元細胞死亡有關的QUIN顯著增加或顯著減少的量。在一些具體例中，治療有效量為足以引起與神經元細胞死亡有關的KYNA增加的量。在一些具體例中，治療有效量為足以增加與降低的QUIN或增加的KYNA有關的抗驚厥和神經保護性質的量。在一些具體例中，治療有效量為足以調節體內炎性過程的量，所述炎性過程包括但不限於腦、脊髓和外周神經系統或腦膜中的炎症。在一些具體例中，治療有效量為足以調節負責發動有效免疫反應的細胞因子(例如IL-1β或TNF-α)產生的量或在血-腦屏障受到損害的病症(例如多發性硬化症)中足以引起外周或腦中單核細胞/巨噬細胞促炎症活性的量。
在本文所述用於治療神經變性病症的方法中，治療有效量也可為當投藥至病患時可檢測地減慢神經變性疾病進展的量或預防經投予至少一種本文所述的化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥 的病患表現出所述神經變性疾病症狀的量。在本文所述治療神經變性疾病的一些方法中，治療有效量也可為足以產生可檢測之神經元細胞死亡程度降低的量。例如，在一些具體例中，治療有效量為足以顯著降低神經元死亡程度的量，其係藉由引起可檢測之QUIN量減少，和可檢測之犬尿胺酸、KYNA或鄰胺基苯甲酸量增加。
另外，若量的特徵為上述標準或實驗條件中至少一個，則認為所述量為治療有效量，而不考慮在一套不同標準或實驗條件下的結果是否不一致或相互矛盾。
術語「抑制」表示生物活性或過程的基線活性顯著降低。「抑制KMO活性」是指KMO活性的降低，相對於至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥不存在時KMO的活性，其為對至少一種本文所述的化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥存在的直接或間接反應。活性的降低可能是由於至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與KMO的直接相互作用，或是由於至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與一種或多種隨之影響KMO活性的其他因子的相互作用。例如，至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的存在可藉由直接與KMO結合、藉由導致(直接或間接)另一種因子降低KMO或藉由(直接或間接)減少細胞或有機體中存在的KMO的量，以降低KMO活性。
「抑制KMO活性」是指KMO活性的降低，相對於至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥不存在時KMO的活性，其為對至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥存在的直接或間接反應。活性的降低可為至少一種本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與KMO的直接相互作用，或者 與一種或多種隨之影響KMO活性的其他因子的相互作用造成。
抑制KMO活性也指在標準測定例如下述測定中，可觀測性的抑制3-HK和QUIN產生。抑制KMO活性也指KYNA的產生可觀測性之增加。在一些具體例中，本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥具有小於或等於1微莫耳的IC50值。在一些具體例中，本文所述化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥具有等於或小於100微莫耳的IC50值。在一些具體例中，本文所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽或前藥具有小於或等於10奈莫耳的IC50值。
「KMO活性」也包括活化、重新分配、重組或封頂一種或多種不同KMO膜相關蛋白(例如在粒線體中發現的受體)，或結合位點可能經歷會引發信號轉導的重新分配和封頂。KMO活性也可調節犬尿胺酸的利用率，這可引起QUIN、KYNA、鄰胺基苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。
「對抑制KMO活性有反應的疾病」是抑制KMO提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如改善症狀、減慢疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或改善炎性反應或抑制特定細胞-類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。
「治療」是指對病患疾病的任何治療，包括：a)預防疾病，即，使所述疾病的臨床症狀不發展；b)抑制所述疾病進展；c)減慢或阻止臨床症狀發展，及/或d)緩解疾病，即，使臨床症狀消退。
「個體」或「病患」是指動物，例如哺乳動物，其已經或將會是治療、觀察或實驗的目標。本文所述的方法可用在人類療法 和獸醫應用中。在一些具體例中，所述個體為哺乳動物；在一些具體例中，所述個體為人。
本發明提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 R1是，R11是氯，及R12選自氫，鹵素，三氟甲基，選擇性地經低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代的環烷基，雜環烷基，雜芳基和-Z-R20，其中Z選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，R21、R22和R23獨立地選自氫，低級烷基，羥基和低級烷氧基，或R21和R22與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的3-至7-員環烷基環或雜環烷基環，以及R20選自氫，選擇性經取代的C1-C6烷基，選擇性經取代的環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R20和R23與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；或R11和R12與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的雜環烷基 環；R13是氫或鹵素，或R12和R13與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或者選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；X選自-CR2R3-和-NR4-；R2和R3獨立地選自氫，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或者選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；R4選自氫和選擇性經取代的低級烷基；L選自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(=N-OR16)-和共價鍵，其中R16選自氫和低級烷基；以及R17選自氫和低級烷基；或R5選自氫，選擇性經取代的烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L是-C(O)N(R17)-時，則R5也可以是羥基或低級烷氧基，當L是-N(R17)S(O)2-時，則R5不是氫，以及當L是共價鍵時，則R5選自氰基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R5和R17與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其選擇性地與選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的雜 環烷基、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合，或R5和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；以及R6和R7獨立地選自氫，鹵素，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R6和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基，或R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基，條件是當R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-時，則-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-第三丁基，-C(O)OCH3或-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
在一些具體例中，R12選自氫，氯，環丙基，呋喃-2-基，氟，吡咯啶-1-基，吡咯啶-3-基，1H-吡咯-2-基，三氟甲基和3-甲基氧呾-3-基。在一些具體例中，R12是氯。
在一些具體例中，R12是-Z-R20。在一些具體例中，Z是-O-。在一些具體例中，Z是-S-。在一些具體例中，Z是-S(O)2-。在一些具體例中，Z是-CR21R22-。在一些具體例中，R20選自氫，甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2,2,2-三氟-1-甲基-乙基，(2R)-丁烷-2-基，(2S)-丁烷-2-基，環丙基，環丁基，環戊基，異丙基和氧呾-3-基。
在一些具體例中，R1選自3-氯苯基，3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基，3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基，3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基， 3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基，3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基，3-氯-4-(3-甲基氧呾-3-基)苯基，3-氯-4-(環丙烷亞磺醯基)苯基，3-氯-4-(環丙烷磺醯基)苯基，3-氯-4-環丙氧基-苯基，3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙基胺基)苯基，3-氯-4-(環丙基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙硫基)苯基，3-氯-4-氟-苯基，3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基，3-氯-4-異丙氧基-苯基，3-氯-4-甲基-苯基，3-氯-4-(氧呾-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(氧呾-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基，3-氯-4-(吡咯啶-3-基)苯基，3-氯-4-第三丁基-苯基，3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氯-4-三氟甲基苯基，3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基，3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基，3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基，3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基，3-氯-4-環丙烷羰基苯基，3-氯-4-環丙氧基苯基，3-氯-4-環丙基苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,5-二氟苯基，3-氟苯基，3-氟-4-氯-苯基，3-氟-4-環丙氧基-苯基，3-氟-4-異丙氧基-苯基，3-氟-4-甲基-苯基，3-氟-4-第三丁基-苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-(吖丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基，4-[(2R)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基，4-[(2S)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基和4-第三丁基-3-氯苯基。
在一些具體例中，R11和R12與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的雜環烷基環。
在一些具體例中，R12和R13與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環。
在一些具體例中，R1選自2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3- 苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素，選擇性經取代的低級烷基，選擇性經取代的環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的雜芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。
在一些具體例中，R1選自2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自鹵素和低級烷基的基團取代。
在一些具體例中，R1選自7-氯-1-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，7-氯-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，4-氯-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基和4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基。
在一些具體例中，R1選自2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素，選擇性經取代的低級烷基，選擇性經取代 的環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的雜芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。在一些具體例中，R1選自2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自鹵素和低級烷基的基團取代。在一些具體例中，R1選自2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2,2-二氟-2H-1,3-苯并二-5-基，2H-1,3-苯并二-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和7-氯-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基。
在一些具體例中，X是-CR2R3-。在一些具體例中，R2選自氫，羥基，低級烷氧基，選擇性經一個或多個烷基取代的胺基，以及選擇性經一個或多個獨立地選自以下的基團取代的低級烷基：鹵素，羥基，低級烷氧基和選擇性經一個或多個烷基取代的胺基。在一些具體例中，R2選自氫，胺基，甲基胺基，二甲基胺基，羥基，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羥基甲基，甲氧基甲基，胺基甲基，(甲基胺基)甲基和(二甲基胺基)甲基。在一些具體例中，R3選自氫和低級烷基。在一些具體例中，R3選自氫和甲基。在一些具體例中，R2是甲基，R3是氫。在一些具體例中，R2和R3是甲基。在一些具體例中，R2和R3是氫。
在一些具體例中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的5-或6-員環烷基或者選擇性經取代的5-或6-員雜環烷基環。在一些具體例中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的環戊基或者選擇性經取代的吡咯啶-3-基。在一些具體例中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成環戊基或吡咯啶-3-基。
在一些具體例中，X是-NR4-。在一些具體例中，R4是甲基，乙基或氫。在一些具體例中，R4是氫。
在一些具體例中，L選自-C(O)O-，-C(O)N(R17)-和共價鍵。
在一些具體例中，L是-C(O)O-。在一些具體例中，L是-C(O)O-，R5選自氫，選擇性經取代的烷基和選擇性經取代的苯基。在一些具體例中，L是-C(O)O-，R5選自氫和選擇性經羥基、胺基、(烷基)胺基或(二烷基)胺基取代的低級烷基。
在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-。在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-，及R17是氫。在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-，及R5選自氫，羥基，苯基和烷基，其選擇性經羥基取代。在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-，R5選自氫和羥基。在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-，及R5是氫。在一些具體例中，L是-C(O)N(R17)-，R5和R17與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環。
在一些具體例中，L是共價鍵。在一些具體例中，L是共價鍵，R5選自氰基和選擇性經取代的雜芳基。在一些具體例中，L是共價鍵，R5選自1,2,3,4-四唑-5-基和4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮-3-基。
在一些具體例中，R7選自氫，胺基甲基，甲氧基甲基，甲基，1-胺基乙基，1-甲氧基-乙基，甲氧基和鹵素。在一些具體例中，R7是甲基。在一些具體例中，R7是氫。
在一些具體例中，R5和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基。在一些具體例中，R5和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的2-側氧四氫呋喃-3-基環。在一些具體例中，R5和R7與任何中介的原子一 起形成2-側氧四氫呋喃-3-基環。
在一些具體例中，R6選自氫，甲基，胺基，胺基甲基和甲基胺基甲基。在一些具體例中，R6是氫。
在一些具體例中，R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基。在一些具體例中，R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基。在一些具體例中，R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的含有1個氮原子的5-員雜環烷基環。
本發明還提供選自表1、表2、表3、表4和表5的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
獲得本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥的方法對本領域中具有通常技術人員將是顯而易見的，適當的操作過程已描述於例如以下實施例和本文中引用的參考文獻。
本發明提供抑制KMO催化活性的方法，所述方法包括使所述KMO與有效量的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥接觸。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由KMO活性介導的病態或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的至少一種本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明還提供在需要所述治療的個體中治療由KMO活 性介導的神經變性病理的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
本發明還提供治療由(或至少部分由)所存在的3-OH-KYN、QUIN和/或KYNA介導病症的方法。本發明還提供治療變性或炎性病態的方法，在所述變性或炎性病態中涉及腦中QUIN、3-OH-KYN合成增加或GLU釋放增加且可導致神經元損傷。
所述疾病包括例如亨廷頓氏症和其他多麩醯胺病症，例如脊髓小腦性共濟失調神經變性疾病，精神病學神經系統的疾病或病症，阿茲海默症，帕金森病，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，庫賈氏病，外傷引起的神經變性，高壓神經症候群，肌張力不全，橄欖體橋腦小腦萎縮，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，多發性硬化症，癲癇，中風後遺症，腦缺血，缺血性障礙包括中風(局部缺血)，缺氧，多發梗塞性痴呆，腦創傷或損傷後遺症，脊髓損傷，痴呆例如老年痴呆和AIDS-痴呆複徵症候群，AIDS引起的腦病，其他感染性腦病，病毒或細菌性腦膜炎，由病毒、細菌和其他寄生蟲引起的傳染病，例如一般中樞神經系統(CNS)感染例如病毒感染，細菌感染或寄生蟲感染，例如脊髓灰質炎，萊姆病(伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染)，敗血症性休克和瘧疾，癌症，位於大腦的癌症，肝性腦病，全身性狼瘡，痛覺缺失和鴉片戒斷症候群，攝食行為，精神異常，例如失眠，抑鬱，精神分裂症，工作記憶嚴重不足，長期記憶存儲嚴重不足，認知減弱，注意力嚴重不足，執行機能嚴重不足，信息處理緩慢，神經活性緩慢，焦慮，泛化性焦慮症，恐慌性焦慮，强迫症，社會畏懼症，演出焦慮，創傷後壓力障礙，急性壓力反應，適應反應，離別焦慮障礙，戒酒焦慮症，抑鬱症，發育或腦老化病症，糖尿病及其併發症，妥瑞氏症， 脆性X染色體症候群，泛自閉症障礙，引起思維感覺、語言和其他相關能力的嚴重和全身性損傷的病症，情感疾患，特徵為情緒狀態異常的心理疾患(諸如，但不限於躁鬱症，單極型憂鬱症，重度憂鬱症，內生性抑鬱，衰退性抑鬱，反應性抑鬱，精神性抑鬱，潛在醫學病狀引起的抑鬱，憂鬱症，循環性情感疾患，神經官能性憂鬱障礙，歸因於一般醫學病狀的情感疾患，未另外指出的情感疾患以及物質誘導的情感疾患)。所述疾病還包括，例如，急性壞死性胰炎，AIDS(疾病),痛覺缺失，無菌性腦膜炎，腦疾病，例如妥瑞氏症(Gilles de la Tourette syndrome)，亞斯伯格症候群，雷特氏症候群，廣泛性發展障礙，老化相關腦疾病和發育性腦疾病，倦怠症，一氧化碳中毒，心臟停搏或心功能不全和失血性休克(全腦缺血)，眼白內障形成和眼老化，中樞神經系統疾病，腦血管疾病，長期疲勞症候群，長期壓力，認知疾患，痙攣性障礙，例如癲癇大發作和癲癇小發作及部分性癲癇複合症的變體，糖尿病，神經系統疾病(例如運動障礙，由L-多巴誘導的運動失調，藥物成癮，疼痛和白內障)，藥物依賴，藥物戒斷，攝食障礙，格林-巴利症候群和其他神經病變，肝性腦病，免疫疾病，免疫障礙和以調節生物反應為目標的治療性處置(例如投予干擾素或白細胞介素)，炎症(全身性炎症反應症候群)，腦及/或外周神經系統炎性障礙，損傷(創傷，多發性創傷)，精神和行為失常，代謝病，疼痛疾病或者障礙(選自炎性疼痛，神經性疼痛或偏頭痛，異常性疼痛，痛覺過敏疼痛，幻痛，與糖尿病神經病相關的神經疼痛)，多器官衰竭，近乎溺死，壞死，腦贅瘤，腫瘤性病症，包括淋巴瘤和其他惡性血液病，神經系統疾病(高壓神經症候群，感染)，尼古丁成癮和其他成癮性病症包括酗酒，大麻，苯二氮平類藥物，巴比妥，嗎啡和古柯鹼依賴，食慾變化， 睡眠障礙，睡眠模式變化，乏力，疲勞，自尊低落，自責不當罪惡感，頻繁想到死亡或自殺，計劃或試圖自殺，感到絕望和無用，精神運動性激越或阻滯，思維、注意力或决定能力下降，作為神經保護劑，疼痛，創傷後壓力症候群，敗血症，脊髓疾病，脊髓小腦性共濟失調，全身性紅斑狼瘡，創傷性腦和脊髓損傷及震顫症候群和各種運動失調(運動障礙)，平衡不良，運動遲緩，僵硬，震顫，語言能力變化，面部表達損失，寫字過小症，吞嚥困難，流涎，痴呆，困惑，恐懼，性功能障礙，語言缺陷，决策障礙，暴力爆發，攻擊，幻覺，情感淡漠，抽象思維缺陷。
所述疾病包括例如心血管疾病，其是指心臟和循環系統的疾病和病症。這些疾病常常與異常脂蛋白血症及/或血脂障礙相關。心血管疾病包括但不限於心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
其他所述疾病包括良性和惡性的高增殖性疾病，其中各種組織和器官的細胞顯示異常的生長模式、增殖、遷移、信號傳導、老化和死亡。通常高增殖性疾病是指與失控的細胞增殖(包括但不限於失控的器官和組織細胞生長，其導致癌症和良性腫瘤)相關的疾病和病症。與內皮細胞相關的高增殖性病症可導致血管形成之疾病，諸如血管瘤、子宮內膜異位症、肥胖症、年齡相關的黃斑變性和各種視網膜病，以及EC和平滑肌細胞(其在動脈粥樣硬化治療中的支架術引起再狹窄)的增殖。涉及成纖維細胞的高增殖性病症(即纖維形成)包括但不限於過度瘢痕病症(即纖維化)諸如年齡相關的黃斑變性，與心肌梗塞有關的心肌重建和衰竭，過度創傷癒合諸如通常由於手術或者損傷、瘢痕疙瘩、以及類纖維瘤和支架術發生者。
其他疾病包括移植排斥(抑制T-細胞)及移植物抗宿主疾病，慢性腎病，全身性炎性病症，腦炎性病症(包括瘧疾和非洲錐蟲病)，中風和肺炎球菌腦膜炎。
本發明還提供治療方法，其中將至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥作為唯一的活性劑投予個體，本發明還提供治療方法，其中將至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與一種或多種其他活性劑組合投予個體。
大體上，以具有類似用途的製劑之任何可接受的投藥模式投予治療上有效量的至少一種本文所述化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。所述化合物即活性成分的實際量係依據多種因素，例如待治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的效力、投藥途徑和形式、和本領域技術人員公知的其他因素。所述藥物可每天投藥至少一次，例如每天一次或兩次。
在一些具體例中，將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥以醫藥組成物投藥。因此，本發明提供之醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，連同至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥學上可接受之媒介物。
醫藥學上可接受之媒介物必須為足够高純度和足够低毒性，使其適於投予待治療的動物。所述媒介物可為惰性且具有醫藥學益處。為了投予每單位劑量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，所使用媒介物的量係與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥結合而足以提供實施用量。
例示性醫藥學上可接受之載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其 衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
選擇性的活性劑也可包括在醫藥組成物中，所述選擇性的活性劑基本上不干擾本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的活性。
將有效濃度的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥與適當的醫藥學上可接受之媒介物混合。在本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥未表現出足够溶解性的情况下，可使用化合物增溶的方法。此方法是本領域技術人員已知且包括但不限於使用共溶劑，例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑，例如TWEEN，或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當混合或加入本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式依據多種因素，包括預期的投藥模式和本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在所選媒介物中的溶解度。可憑經驗確定足以改善待治療疾病症狀的有效濃度。
可藉由以下方式以單位劑量製劑配方投予本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥：口服投藥、局部投藥、胃腸外投藥、靜脈內投藥、肌肉內注射、吸入或噴霧投藥、舌下投藥、經皮 投藥、經含服投藥、直腸投藥、眼用溶液或其他方式。
醫藥組成物可調配為用於口服使用，例如片劑、喉錠、口含錠、水性或油性懸浮劑、可分散之散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。預期用於口服用途的醫藥組成物可根據本領域已知用於製備醫藥組成物的任意方法來製備，且所述醫藥組成物可含有一種或多種試劑，例如增甜劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，目的是提供醫藥學上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1至99%的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。一些具體例含有25%至50%，或5%至75%的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
口服投藥的醫藥組成物也包括液體溶液劑、乳劑、懸浮劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備所述組成物的醫藥學上可接受載體是本領域公知的。口服醫藥組成物可含有防腐劑、矯味劑、增甜劑，例如蔗糖或糖精、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑用增甜劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖調配。此醫藥組成物也可含有緩和劑。
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可結合口服液體製劑，例如水性或油性懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的醫藥組成物可呈使用前用水或其他適當媒介物組成的乾燥 產品提供。此液體製劑可含有習知添加劑，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物(其可包括食用油(例如杏仁油、分級椰子油、矽酯、丙二醇及乙醇)及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸)。
懸浮液常見的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；和常見的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮劑含有活性物質，其混合於適合製備水性懸浮液的賦形劑。此賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；所述賦形劑也可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或衍生自脂肪酸與己糖醇酐混合物的部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇替代物。所述水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
可藉由以下方式調配油性懸浮液：將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮在礦物油，例如液體石蠟中。所述油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入如上所述之增甜劑，和矯味劑，以提供適口的口服製劑。可加入抗氧化劑，例如抗壞血酸，使這些醫藥組成物防腐。
醫藥組成物也可為水包油乳液形式。所述油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或為礦物油，例如液體石蠟，或其之混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠質，例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
可分散之散劑和顆粒劑適於藉由加入水來製備水性懸浮劑，所述可分散散劑和顆粒劑提供活性成分，其混合分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑的例示已為前述。
片劑通常含有習知醫藥學上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑如二氧化矽，可用於改善粉末混合物的流動特性。為了美觀，可加入著色劑，例如FD&C染料。增甜劑和矯味劑如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味香料，可為用於可咀嚼片劑的有用佐劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放配方)通常含有一種或多種以上揭露的固體稀釋劑。載體組分的選擇通常依據次級考慮因素，如味道、成本和儲存穩定性。
也可藉由習知方法對所述醫藥組成物進行包衣，通常用pH或時間-依賴性包衣，使本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在胃腸道中在期望局部應用的附近釋放，或使本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在不同時間釋放以延長期望的作用。此劑型通常包含但不限於一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙 烯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和蟲膠。
口服用醫藥組成物也可呈硬明膠膠囊形式存在(其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑混合，所述固體稀釋劑為例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)或軟明膠膠囊(其中所述活性成分與水或油性介質混合，所述油性介質為例如花生油、液體石蠟或橄欖油)。
醫藥組成物也可為無菌可注射水性或油性懸浮液形式。可根據已知技術調配該懸浮液，使用上面已描述的那些適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。所述無菌可注射製劑也可為於無毒胃腸外用媒介物中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如其為於1,3-丁二醇中的溶液。可採用的衆多可接受之媒介物中包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可在無菌介質中於胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或灌注技術。可將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥依照所使用的媒介物和濃度懸浮或溶解在媒介物中。有利地，可將佐劑，例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在媒介物中。在胃腸外投藥的多種醫藥組成物中，所述載體為組成物總重量的至少90%。在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯啶酮、乙醇和芝麻油。
本為所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥也可呈用於直腸投藥藥物的栓劑形式投藥。這些醫藥組成物可藉由以下方 式來製備：將所述藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述非刺激性賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此會在直腸中溶解以釋放所述藥物。這樣的物質包括可可脂和聚乙二醇。
可將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥調配為用於局部應用，例如用於局部應用到皮膚或黏膜，例如在眼中，以凝膠、乳膏和洗劑形式應用至眼部。局部醫藥組成物可為任意形式，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可用適當的鹽將溶液劑調配成0.01%-10%等滲溶液(pH 5-7)。也可將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥調配成以經皮貼劑形式經皮投藥。
可將包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的局部醫藥組成物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適合用在局部載體中的其他物質包括例如潤滑劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和散劑。這些類型物質可單獨使用或作為一種或多種物質的混合物來使用，所述各物質之實例為：代表性潤滑劑包括十八烷醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、 芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯啶酮-5-甲酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和散劑，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠質、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、膨潤石四烷基銨、膨潤石三烷基芳基銨、化學改性的矽酸鎂鋁、有機改性的蒙脫石黏土、含水矽酸鋁、熱解矽石、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥也可呈脂質體遞送系統形式局部投藥，所述脂質體遞送系統為例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂形成，所述磷脂為例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
用於達成全身遞送本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的其他醫藥組成物包括舌下劑型、含服劑型和鼻腔劑型。這樣的醫藥組成物通常包含一種或多種可溶填料物質，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇和黏合劑例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素。也可包括上述助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可呈溶液劑、懸浮劑或乳劑的形式提供，所述形式可以乾粉形式或氣霧劑形式使用習知的推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)投藥。
所述醫藥組成物也可選擇性含有活性增强劑。所述活性增强劑可選自種類繁多的分子，所述分子以不同的方式發揮作用以提高本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥的治療作用或獨立於本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥的治療作用。具體類型的活性增强劑包括經皮促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物也可含有其他活性劑，所述活性劑可選自種類繁多的分子，所述分子以不同的方式發揮作用以提高本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的治療作用或獨立於本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥的治療作用。當存在這些選擇性的其他活性劑時，所述活性劑通常以0.01%至15%的含量範圍用在醫藥組成物中。一些具體例含有所述組成物重量0.1%至10%的其他活性劑。其他具體例含有所述組成物重量0.5%至5%的其他活性劑。
本發明還提供包裝醫藥組成物。這樣的包裝組成物包括醫藥組成物(包含至少一種本文所述化合物或其醫藥可接受之鹽或前藥)和使用所述組成物治療個體(通常為人類病患者)的說明書。在一些具體例中，所述說明書用於使用所述醫藥組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性介導的病態或病症。所述包裝醫藥組成物可包括向例如病患或保健提供者提供處方信息(或其為於包裝醫藥組成物上的標籤)。處方信息可包括例如與醫藥組成物有關的效力、劑量和投藥、禁忌症和不良反應信息。
在所有前述內容中，可將本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥單獨投藥或以混合物形式投藥或與其他活性劑組合投藥。
本文所述方法包括治療亨廷頓氏症的方法，所述方法包 括治療與亨廷頓氏症有關的記憶和/或認知損傷，包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療亨廷頓氏症中的其他製劑，所述其他製劑包括但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chloropromazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在同時投藥的方法中，所述製劑可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。因此，本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受鹽或前藥和一種或多種用於治療亨廷頓氏症的其他醫藥製劑，所述其他醫藥製劑為例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥和另一種組成物，該組成物包含一種或多種用於治療亨廷頓氏症的其他醫藥製劑，例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本發明還提供治療帕金森病的方法，所述方法包括治療與帕金森病相關的記憶和/或認知損傷，包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療帕金森病的其他製劑，所述其他製劑為例如但不包括左旋 多巴(Levodopa)、溴隱亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、康坦(Contan)、丙環定(Kemadir)、苯海索(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在同時投藥的方法中，所述製劑可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥和一種或多種用於治療帕金森病的其他醫藥製劑，所述其他醫藥製劑為例如但不限於左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、苯海索和苯扎托品。本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有醫藥組成物(含有至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥)和另一種組成物(包含一種或多種用於治療帕金森病的其他醫藥製劑，例如但不限於左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、苯海索和苯扎托品)。
本發明還提供治療與阿茲海默症相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療阿茲海默症的其他製劑，所述其他製劑為例如但不限於利憶靈(Reminyl)、他克林(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、布他諾吡啶(Neotropin)、司來吉蘭(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在同時投藥的方法中，所述製劑可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療阿茲海默症的其他醫藥製劑，所述其他醫藥製劑為例如但不限於利憶靈、他克林、安理申、艾斯能、美金剛、布他諾吡啶、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本發明還提供 包裝醫藥組成物，其含有醫藥組成物(包含至少一種本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥)和另一種組成物(包含一種或多種用於治療阿茲海默症的其他醫藥製劑，例如但不限於利憶靈、他克林、安理申、艾斯能、美金剛、布他諾吡啶、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉)。
本發明還提供治療與痴呆或認知損傷相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療痴呆的其他製劑，所述其他製劑為例如但不限於硫利達嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。在同時投藥的方法中，所述製劑可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療痴呆的其他醫藥製劑，所述其他醫藥製劑為例如但不限於硫利達嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有醫藥組成物(包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥)和另一種醫藥組成物(包含一種或多種治療痴呆的其他醫藥製劑，例如但不限於硫利達嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能)。
本發明還提供治療與癲癇相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療癲癇的其他製劑，所述其他製劑為例如但不限於苯妥英(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、得理多(Tegretol)、雙丙戊酸鈉(Depakote)、丙戊酸(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴噴丁(Neurontin)、巴比妥 (Barbita)、苯巴比妥(Solfeton)和非爾氨酯(Felbatol)。在同時投藥的方法中，所述製劑可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥和一種或多種用於治療癲癇的其他醫藥製劑，所述其他醫藥製劑為例如但不限於苯妥英、魯米諾、得理多、雙丙戊酸鈉、丙戊酸、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、苯巴比妥和非爾氨酯。本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有醫藥組成物(包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥)和另一種醫藥組成物(包含一種或多種治療痴呆的其他醫藥製劑，例如但不限於苯妥英、魯米諾、得理多、雙丙戊酸鈉、丙戊酸、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、苯巴比妥和非爾氨酯)。
本發明還提供治療與多發性硬化症有關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向個體同時或順序投予至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療多發性硬化症的其他製劑，所述其他製劑為例如但不限於托特羅定(Detrol)、奧昔布寧(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、重組干擾素β-1b(Betaseron)、干擾素β-1a(Avonex)、依木蘭(Azothioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和可舒鬆(Copaxone)。在同時投藥的方法中，所述藥物可存在於組合型組成物中或可被分開投藥。本發明還提供醫藥組成物，其包含至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和一種或多種用於治療多發性硬化症的其他醫藥製劑所述其他醫藥製劑為例如但不限於托特羅定、奧昔布寧、奧施康定、重組干擾素β-1b、干擾素β-1a、依木蘭、甲氨蝶呤和可舒鬆。本發明還提供包裝醫藥組成物，其含有醫藥組成物(包含至少一種本文所述的 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥)和另一種醫藥組成物(包含一種或多種治療多發性硬化症的其他醫藥製劑，例如但不限於托特羅定、奧昔布寧、奧施康定、重組干擾素β-1b、干擾素β-1a、依木蘭、甲氨蝶呤和可舒鬆)。
當與一種或多種其他醫藥製劑組合使用時，可將本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥在所述其他醫藥製劑或製劑投予之前、投予同時或投予之後投藥。
本文所述化合物的劑量取决於多種因素，考慮因素中包括待治療的具體症狀、症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、效力、毒理學資料、藥代動力學資料和是否存在任何有害的副作用。
通常將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥以KMO抑制劑常用的劑量程度和方式來投藥。例如，可口服投藥將本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥分一次或多次劑量投予，劑量程度通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，例如含有0.1-50mg的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。用於靜脈內投藥，可將至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥分一次或多次劑量投藥，劑量程度為例如0.001-50mg/kg/日，如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如，0.1-10mg的至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
可將標記形式的本文所述化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或前藥作為診斷劑，用於識別和/或得到具有如本文所述調節KMO活性功能的化合物。另外，本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥可用於生物測定之驗證、優化或標準化。
文中「標記」是指本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥以提供可檢測信號的標記直接或間接標記，所述標記為例如放射性同位素、螢光標記、酶、抗體、顆粒例如磁性顆粒、化學發光標記或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛和抗地高辛等。對於特異性結合成員，通常按照已知方法將互補成員用上述提供檢測的分子標記。所述標記可直接或間接提供可檢測信號。
在實施本文所述方法的過程中，應當理解的是，當提及具體緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時並不是預期進行限制，而是使其能被閱讀並由此包括所有相關的物質，本領域技術人員會意識到所述物質在進行上述討論的具體背景下是重要或有價值的。例如，通常可能的是用一種緩衝劑系統或培養基代替另一種緩衝劑系統或培養基，並仍實現非相同即類似的結果。本領域技術人員掌握關於所述系統和方法學的充足知識，在不進行過度實驗的情况下就能够進行如此的取代，在使用本文揭露的方法和操作中，使該取代最佳地用於其之目的。
[實施例]
本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或前藥、組成物 和方法進一步以下非限制性實施例來說明。
本文使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=達爾伯克改良伊格爾培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
hrs=小時
HOBt=1-羥基苯并三唑
LiHMDS=六甲基二矽氮烷鋰鹽
LC/MS=液相色譜/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=第三丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
1g/1ml=1體積
[實驗]
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。
薄層色譜法(TLC)用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來顯影。微波反應使用CEM聚焦微波來進行。
1H NMR譜用Bruker DRX 500MHz光譜儀或者Bruker DPX 250MHz光譜儀在氘代溶劑中記錄。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Atlantis dC18柱(5μm,2.1×50mm)，梯度為歷時2或3.5分鐘5-100% B(A=水/0.1%甲酸，B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。
UV光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2996光敏二極管陣列或Shimadzu 2010系統。UV光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2487雙波長UV檢測器或Shimadzu 2010系統。藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZMD在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100% B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV光譜用Waters 2996光敏二極管陣列或Shimadzu 2010系統以215nm記錄。
[實施例1]
(+)-(1S,2S)-環丙烷-1,2-二羧酸單甲酯如EP1475385,2004中所述製備
步驟1，方法1：(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯
在室溫，在氮氣環境下將DMF(0.16mL,2.08mmol)滴加至(+)-(1S,2S)-環丙烷-1,2-二羧酸單甲酯(3.0g,20.8mmol)在DCM(80mL)中的攪拌溶液中。歷時30分鐘將草醯氯(5.45mL,62.4mmol)滴加至反應混合物中，將反應物在室溫攪拌1小時。然後，反應混合物濃縮並將所得的殘留物用DCM(3×20mL)共蒸發，得到標題化合物(3.42g,98%產率)，其為黃色油狀物，並未進一步純化就直接使用。
步驟2，方法1：(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯
參見例如，Naoaki等人之Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005 ,121-124。
將(3,4-二氯苯基)硼酸(4.82g,25.24mmol)和磷酸鉀水合物(3：1：1)(7.27g,31.56mmol)在甲苯(40mL)中的混合物用氮氣脫氣15分鐘。然後在室溫加入二氯化鈀；雙(三苯基膦烷)(0.29g,0.42mmol)，隨後加入(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(3.42g,21.04mmol)在甲苯(20mL)中的混合物。反應混合物然後溫熱至80℃並在氮氣下在該溫度攪拌5小時。然後反應混合物冷却至室溫，過濾。固體用DCM(3×50mL)洗滌，濾液減壓下濃縮。然後所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提；100%庚烷至8：2庚烷：EtOAC)，得到標題化合物，其為棕色油狀物/固體，以快速柱色譜進一步純化(洗提；100%庚烷至9：1庚烷：EtOAC)，得到標題化合物(2.16g,35%產率)，其為淺黃色固體。Tr=2.22min m/z(ES+)(M+H+)273。
中間體2，步驟2, (1S,2S)-2-[(3,5-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸甲酯
Tr=4.88min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)273.
中間體3，步驟2, (1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯
Tr=2.10min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)257.
中間體4，步驟2, (1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸甲酯
Tr=2.26min(3.5分鐘方法)m/z(ES-)(M-H)305.
中間體5，步驟2, (1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸甲酯
Tr=2.25min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)297.
步驟3，方法1：(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
將NaOH(2M溶液，0.75mL,1.5mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-羧基甲酯(0.08g,0.3mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌68小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物於水(5mL)和乙醚(5mL)之間分層。除去含水層，用2M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合併的有機萃取物經合併，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.02g,20%產率)，其為白色固體。
δH(500MHz,DMSO)8.21-8.31(1 H,m)8.01-8.16(1 H,m)7.60(1 H,dd)3.23-3.28(1 H,m)2.04-2.20(1 H,m)1.41-1.56(2 H,m)。Tr=3.67min m/z(ES+)(M+H+)241,243。
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-[(3,5-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
Tr=4.13min m/z(ES+)(M+H+)260。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)8.21-8.31(1 H,m)8.01-8.16(1 H,m)7.60(1 H,dd)3.23-3.28(1 H,m)2.04-2.20(1 H,m)1.41-1.56(2 H,m)。Tr=3.67min m/z(ES+)(M+H+)241,243。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.12(1 H,s)7.99(1 H,d)7.85(1 H,d)3.19(1 H,ddd)2.47(1 H,ddd)1.74(2 H,ddd)。Tr=4.11min m/z(ES+)(M-H+)291。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.89(1 H,d)7.79(1 H,dd)7.47(1 H,d)3.20(1 H,ddd)2.46(3 H,s)2.37-2.43(1 H,m)1.68(2 H,dddd)。Tr=3.89min m/z(ES+)(M-H+)239。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.07(1 H,d)7.92(1 H,dd)6.99(1 H,d)4.71(1 H,dt)3.16(1 H,ddd)2.32-2.44(1 H,m)1.59-1.74(2 H,m)1.44(6 H,d)。Tr=4.03min m/z(ES+)(M+H+)283,285。
[實施例2]
步驟1, 4-溴-2-氯-1-環丙氧基苯
將溴代環丙烷(14.6g,24.0mmol)一次性加入4-溴-2-氯苯酚(5.0g,24.0mmol)和碳酸氫銫(19.6g,60.0mmol)在二甲基乙醯胺(80mL)中的攪拌溶液中。將混合物加熱至150℃並且在該溫度攪拌16小時。然後，加入另一份溴代環丙烷(14.6g,24.0mmol)，混合物在150℃再攪拌24小時。反應混合物然後冷却至室溫，倒至冰-水(200mL)上，用TBME(3×200mL)萃取。合併有機層，先後用水(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌。移出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：庚烷，然後33%庚烷，67% DCM)，得到標題化合物(5.0g,84%產率)，其為無色油狀物。Tr=2.41min m/z(ES+)(M+H+)248。
步驟2, 2-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 環戊硼烷
參見例如，Pushpinder等人之Journal of Medicinal Chemistry,2006,35-38.
在室溫將4-溴-2-氯-1-環丙氧基苯(6.77g,0.027mol)、雙(頻哪醇合)二硼(8.33g,0.033mol)和乙酸鉀(8.05g,0.082mol)在DMSO(70mL)中的混合物用氮氣脫氣20分鐘。然後將Pd(Cl)2(dppf)2(1.12g,0.001mol)一次性加入，反應混合物在80℃加熱且在氮氣環境下在該溫度攪拌6小時。反應混合物然後冷却至室溫，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分層。分出有機層，先後用水(2×100ml)和鹽水(50mL)洗滌。移出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：12% DCM,88%庚烷，然後100% DCM)，得到標題化合物(3.69g,46%產率)，其為黃色膠狀物。Tr=2.57min m/z(ES+)(M+H+)無離子化。
步驟3, (1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯
參見例如，Shionogi Co.Ltd,2007,EP1839655.
將2-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷(0.2g,1.23mmol)、(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(0.31g,1.48mmol)、磷酸鉀水合物(0.39g,1.85mmol)和二氯化鈀；雙(三苯基膦烷)(0.02g,0.025mmol)在甲苯(6mL)中的混合物用氮氣脫氣15分鐘。反應混合物然後加熱至80℃，並在氮氣下在該溫度攪拌2小時。然後反應混合物冷却至室溫，濃縮。將所得的殘留物懸浮於水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合併的有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物然後使用Biotage Isolera 進行純化(50g矽膠筒，洗提；2% EtOAc 1CV；2%至20% EtOAc經歷10CV；20% EtOAc 5CV)，得到標題化合物(0.12g,32%產率)，其為白色結晶型固體。Tr=2.15min m/z(ES+)(M+H+)295,297。
步驟4, (1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
將NaOH(2M溶液，0.97mL,1.9mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.39mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌4小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物在水(20mL)和乙醚(20mL)之間分層。除去含水層，用2M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併的有機萃取物進行合併，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.06g,52%產率)，其為白色固體。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)11.88-13.36(m,1 H)8.02-8.20(m,2 H)7.48-7.64(m,1 H)4.03-4.18(m,1 H)3.15-3.25(m,1 H)2.01-2.14(m,1 H)1.29-1.56(m,2 H)0.66-0.96(m,4 H)。Tr=4.00min m/z(ES+)(M+H+)281,283。
[實施例3]
步驟1, (1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧 酸鈉
將(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸(0.14g,0.51mmol)在NaOH(2M溶液，0.23mL,0.46mmol)中攪拌1小時。然後，加入乙醚(2mL)，將有機層去除丟棄。將水層濃縮，得到標題化合物(0.097g,62%產率)，其為灰白色固體。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸鈉
δH(500MHz,DMSO)7.88-7.97(2 H,m)7.30(1 H,d)4.78-4.89(1 H,m)2.77-2.89(1 H,m)1.64-1.74(1 H,m)1.33(6 H,d)1.14-1.25(2 H,m)。Tr=4.03min m/z(ES+)(M+H+)283,285。
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸鈉
δH(500MHz,DMSO)7.99-8.16(3 H,m)2.86-2.98(1 H,m)1.71-1.84(1 H,m)1.14-1.39(2 H,m)。Tr=4.19min m/z(ES-)(M-H-)291。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸鈉
δH(500MHz,DMSO)7.94(1 H,d)7.79(1 H,dd)7.58(1 H,d)2.83-2.93(1 H,m)2.41(3 H,s)1.68-1.78(1 H,m)1.14-1.31(2 H,m)。Tr=3.98min m/z(ES+)(M+H+)239。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸鈉
δH(500MHz,DMSO)8.10(2 H,d)7.97-8.05(2 H,m)7.57(2 H,t)2.82-2.94(2 H,m)1.67-1.80(2 H,m)1.17-1.34(4 H,m)。Tr=3.79min m/z(ES-)(M-H-)241。
[實施例4]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-甲醯胺
將草醯氯(2.37mL,27.2mmol)滴加至(1S,2S)-2-{[3-氯-4氟苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸(2.2g,9.07mmol)在含有DMF(0.07mL)的DCM(44mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌1小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物用DCM(3×30mL)共蒸發。將殘留物溶於THF(44mL)中，冷却至0℃，用歷時10分鐘滴加的飽和氨水溶液(10.0mL,516.7mmol)處理，在氮氣環境下使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。然後反應混合物濃縮，所得的殘留物懸浮於水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。然後所得的殘留物使用Biotage Isolera進行純化(100g矽膠筒，洗提；0% EtOAc,100%庚烷至100% EtOAc)，得到標題化合物(1.8g,80%產率)，其為白色固體。Tr=1.59min m/z(ES+)(M+H+)242。
中間體2，步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲醯胺
Tr=1.72min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)258,260。
步驟2，方法4：(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-腈
參見例如，WO2009/98144.
將2,4,6-三氯-1,3,5-三(1.92g,10.4mmol)分批加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-甲醯胺(1.8g,7.45mmol)在 DMF(19mL)中的攪拌的冷却(0℃)溶液中，混合物攪拌1小時然後溫熱至室溫歷時30分鐘。然後，將反應混合物倒至氫氧化鈉(0.5M溶液，50mL)上，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併有機層，先後用水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌然後乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。然後所得的殘留物使用Biotage Isolera進行純化(100g矽膠筒，洗提；0% EtOAc,100%庚烷至50% EtOAc,50%庚烷)，得到標題化合物(1.6g,93%產率)，其為無色油狀物。Tr=1.94min m/z(ES+)(M+H+)222。
中間體2，步驟2, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-腈
δH(500MHz,DMSO)8.36(1 H,d)8.05(1 H,dd)7.87(1 H,d)3.79(1 H,ddd)2.35(1 H,ddd)1.69(1 H,ddd)1.52(1 H,ddd)。Tr=4.27min m/z(ES+)(M+H+)238,240。
步驟3，方法4：(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-N-羥基環丙烷-1-甲脒
參見例如，Tkachev et al,Synthesis,2000,1148-1159。
將二異丙基乙基胺(0.59mL,3.47mmol)滴加至(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙烷-1-腈(0.8g,3.47mmol)和羥基胺鹽酸鹽(0.25g,3.47mmol)在乙醇(50mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫在氮氣環境下攪拌18小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物懸浮於水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。然後所得的殘留物使用Biotage Isolera進行純化(100g矽膠筒，洗提；0% EtOAc,100%庚烷至100% EtOAc)，得到標題化合物(0.81g,89%產率)，其為白色固體。Tr=1.18min m/z(ES+)(M+H+)258。
中間體2，步驟3, (Z,1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N'-羥基環丙-1-甲脒
Tr=2.86min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)273,275。
步驟4, 3-[(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙基]-2,5-二氫-1,2,4- 二唑-5-酮
將羰基二咪唑(0.77g,4.76mmol)和DBU(0.54mL,3.65mmol)先後加入至(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-N-羥基環丙烷-1-甲脒(0.8g,3.17mmol)在二烷(22mL)中的攪拌溶液中，在氮氣環境下混合物加熱至105℃並保持18小時。然後，反應混合物使其冷却至室溫然後進行濃縮。將所得的殘留物懸浮於水(20mL)中，用乙酸乙酯(1×10mL)萃取。除去含水層，用HCl(2M溶液)酸化至pH 1，用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。然後所得的殘留物使用Biotage Isolera進行純化(50g矽膠筒，洗提；0% EtOAc,100%庚烷至100% EtOAc)。所得的殘留物然後以製備HPLC進一步純化，得到標題化合物(0.02g,3%產率)，其為白色固體。
3-[(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]環丙基]-2,5-二氫-1,2,4- 二唑-5-酮
δH(500MHz,DMSO)8.32(dd,2.05Hz,1 H)8.11(ddd,4.77,2.05Hz,1 H)7.64(t,1 H)6.53(s,1 H)3.42-3.49(m,1 H)2.42-2.47(m,1 H)1.59-1.72(m,2 H)。Tr=3.89min m/z(ES+)(M+H+)281,283.
以下化合物基本上如上所述進行製備。
3-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]-2,5-二氫-1,2,4- 二唑-5-酮
δH(500MHz,DMSO)12.29(1 H,br.s.)8.32(1 H,d)8.02(1 H,dd)7.87(1 H,d)3.47(1 H,ddd)2.44-2.49(1 H,m)1.69(1 H,ddd)1.63(1 H,ddd)。Tr=4.22min m/z(ES+)(M+H+)297,299。
[實施例5]
步驟1，方法5：5-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]-2H-1,2,3,4-四唑
參見例如，Curran等人之Tetrahedron,1999,8997-9006.
將三甲基甲矽烷基疊氮化物(0.44mL,3.33mmol)和二丁基(側氧)錫烷(0.042g,0.17mmol)先後加入至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-腈(0.4g,1.37mmol)在甲苯(10mL)中的攪拌溶液中，反應混合物加熱至115℃且在氮氣環境下在該溫度攪拌18小時。然後反應混合物濃縮，所得的殘留物溶於乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉(3×10mL)萃取。合併的含水萃取物經合併，用HCl(6M溶液)酸化至pH 1然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以製備HPLC純化，得到標題化合物，其為銨鹽，溶於水(2mL)中，用HCl(6M溶液)調至pH 1然後用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(0.26g,55%產率)，其為白色固體。
5-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]-2H-1,2,3,4-四唑
δH(500MHz,DMSO)16.29(1 H,br.s.)8.32(1 H,d)8.04(1 H,dd)7.85(1 H,d)3.49-3.55(1 H,m)2.87(1 H,ddd)1.75-1.85(2 H,m)。Tr=3.87min m/z(ES+)(M+H+)283,285。
[實施例6]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-甲醯胺
將EDC(0.07g,0.36mmol)和HOBt(0.048g,0.36mmol)先後加入至(1S,2S)-2-{[3-氯-4-環丙氧基苯基]羰基}環丙烷-1-羧酸(0.1g,0.36mmol)在DMF(2mL)的攪拌溶液中，混合物在室溫在氮氣環境下攪拌15分鐘。然後，加入飽和氨水(1mL)，繼續攪拌另外的2小時。然後，加入水(5mL)，混合物用DCM(2×10mL)萃取。合併有機層，先後用飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(30mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物然後以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.02g,22%產率)，其為白色固體。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-環丙氧基苯基)羰基]環丙烷-1-甲醯胺
δH(500MHz,DMSO)8.07(dd,J=8.67,2.21Hz,1 H)8.00(d,J=2.05Hz,1 H)7.73(br.s.,1 H)7.53-7.60(m,1 H)7.06(br.s.,1 H)4.09(tt,J=5.99,2.92Hz,1 H)3.04(ddd,J=8.51,5.04,3.94Hz,1 H)2.16-2.24(m,1 H)1.35(dddd,J=18.70,8.45,5.64,2.84Hz,2 H)0.69-0.96(m,4 H)。Tr=3.87min m/z(ES+)(M+H+)280,281。
[實施例7]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸[(5R,6S,6aR)-6-羥基-四氫-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二 -5-基]甲酯
參見例如，Smith等人之Journal of Organic Chemistry,1980,5000-5002.
將三乙基胺(0.08mL,0.61mmol)和2,2-二甲基丙醯氯(0.07mL,0.61mmol)先後滴加至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸(0.16g,0.61mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌1小時。然後將混合物分批加入(1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-四氫-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二-5-基]乙烷-1,2-二醇(0.4g,1.82mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，反應混合物在室溫在氮氣環境下攪拌18小時。所得的混合物濃縮，殘留物在DCM(50ml)和水(10ml)之間分層。分出有機層，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物然後以快速柱色譜純化(洗提：100%乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.3g,99%產率)，其為白色固體。Tr=2.03min m/z(ES+)(M+Na)485。
步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基 烷-2-基]甲酯
將4M HCl在二烷中的溶液(5ml)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸[(5R,6S,6aR)-6-羥基-四氫-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二-5-基]甲酯(0.3g,0.6mmol)在二烷(5ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌過夜。所得的混合物濃縮，所得 的殘留物然後以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.06g,14%產率)，其為淺黃色固體。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基 烷-2-基]甲酯
δH(500MHz,MeOD)8.15(d,J=2.05Hz,1 H)7.94-8.03(m,1 H)7.71(dd,J=8.43,2.29Hz,1 H)5.09(d,J=3.63Hz,0.5 H)4.49(d,J=7.88Hz,0.5 H)4.37-4.47(m,1 H)4.23-4.32(m,1 H)3.95-4.03(m,0.5 H)3.67(dd,J=9.30Hz,0.5 H)3.51(ddd,J=9.46,5.91,2.13Hz,0.5 H)3.33-3.40(m,2 H)3.22-3.28(m,1 H)3.14(dd,J=8.91,7.96Hz,0.5 H)2.27-2.39(m,1 H)1.61-1.68(m,1 H)1.54-1.61(m,1 H)。Tr=3.44min m/z(ES+)(M+H+)443,445。
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四羥基 烷-2-基]甲酯
Tr=1.62min m/z(ES+)(M+Na+)443。
[實施例8]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯
將草醯氯(0.33mL,3.4mmol)滴加至具有一滴DMF的(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸(0.3g,1.09mmol)在DCM(9mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌1小時。然後混合物濃縮， 再溶解在DCM中，將丁烷-1-醇(0.05ml,0.56mmol)一次性加入且繼續攪拌另外的72小時。所得的混合物濃縮，以快速柱色譜純化(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)，得到標題化合物(0.16g,58%產率)，其為無色油狀物。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J=2.05Hz,1 H)7.85(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.59(d,J=8.35Hz,1 H)3.89-3.97(m,2 H)3.06-3.13(m,1 H)2.39-2.46(m,1 H)1.92-2.03(m,1 H)1.60-1.68(m,2 H)0.96(d,J=6.62Hz,6 H)。Tr=5.49min m/z(ES+)(M+H+)313,315。
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸丁酯
δH(500MHz,DMSO)8.26(d,J=2.05Hz,1H),8.02(dd,J=2.05,8.35Hz,1H),7.83(d,J=8.35Hz,1H),4.08(t,J=6.62Hz,2H),3.30(ddd,J=3.94,5.44,8.91Hz,1H),2.22(ddd,J=3.86,5.91,8.67Hz,1H),1.48-1.61(m,4H),1.34(qd,J=7.40,14.99Hz,2H),0.89(t,J=7.41Hz,3H)。Tr=5.66min m/z(ES+)(M+H+)315,317。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸丙烷-2-基酯
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J=2.05Hz,1 H)7.85(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.59(d,J=8.35Hz,1 H)5.01-5.10(m,1 H)3.04-3.11(m,1 H)2.34-2.41(m,1 H)1.59-1.65(m,2 H)1.28(m,J=6.00,6.00Hz,6 H)。Tr=5.25min m/z(ES+)(M+H+)299,301。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸丙烷-2-基酯
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J=2.05Hz,1 H)7.81-7.88(m,1 H)7.58(d,J=8.35Hz,1 H)4.16-4.26(m,2 H)3.07-3.15(m,1 H) 2.74(t,J=6.07Hz,2 H)2.60(q,J=7.09Hz,4 H)2.39-2.46(m,1 H)1.55-1.71(m,2 H)1.05(t,J=7.09Hz,6 H)。Tr=3.20min m/z(ES+)(M+H+)358,360。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸4-第三丁基苯酯
δH(500MHz,CDCl3)8.14(d,J=1.9Hz,1 H),7.89(dd,J=2.0,8.4Hz,1 H),7.61(d,J=8.4Hz,1 H),7.43-7.37(m,2 H),7.08-7.01(m,2 H),3.27-3.20(m,1 H),2.65(ddd,J=3.8,6.5,8.2Hz,1 H),1.81-1.73(m,2 H),1.33(s,9 H)。Tr=5.86min m/z(ES+)(M+Na+)413,415。
[實施例9]
步驟1, (2E)-4-(3,4-二氯苯基)-4-側氧丁-2-烯酸
參見例如，US6323240。
在室溫氮氣環境下將AlCl3(20.4g,152.9mmol)分批加入2,5-二氫呋喃-2,5-二酮(5.0g,51.0mmol)在1,2-二氯苯(34.6ml,305.9mmol)中的攪拌溶液中，反應混合物加熱至50℃並保持4小時。然後使混合物冷却至室溫，緩慢倒至冷的HCl(6M溶液，120ml)上，溫度保持低於30℃。將驟冷的混合物攪拌15分鐘然後加入己烷(120ml)並繼續攪拌另外的30分鐘。所得的固體然後由過濾收集，真空乾燥4小時，然後在乙醚(50ml)中加熱至回流，使其冷却至室溫。固體然後過濾，用乙醚(10ml)洗滌，空氣乾燥得到標題化合物(10.0g,80%產率)，其為淺黃色固體。Tr=1.95min m/z(ES+)(M+H+)243,245。
步驟2, 4-(3,4-二氯-苯基)-4-側氧-丁-2-烯酸甲酯
將4-(3,4-二氯-苯基)-4-側氧-丁-2-烯酸(4.0g,16.3mmol)、NaHCO3(2.74g,32.6mmol)和硫酸二甲酯(3.1ml,32.6mmol)在丙酮(50ml)中的混合物在氮氣環境下攪拌回流6小時。然後反應混合物使其冷却至室溫，殘餘固體由過濾移出。固體用丙酮(10ml)洗滌，濾液減壓下濃縮。將所得的殘留物溶於DCM(15ml)中，先後用飽和NaHCO3溶液(2×10ml)和水(10ml)洗滌。有機層進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)，得到標題化合物(4.1g,97%產率)，其為黃色固體。Tr=2.25min m/z(ES+)(M+H+)259,261。
步驟3, 3-(3,4-二氯-苯甲醯基)-吖丙啶-2-羧酸
參見例如，Wincewicz等人之Organic Letters,2007,351-353.
將4-甲基嗎啉(0.14ml,1.29mmol)滴加至胺基二苯基次膦酸酯(0.3g,1.29mmol)在DCM(20ml)中的攪拌溶液中，白色混合物在室溫在氮氣環境下攪拌30分鐘，然後先後加入NaOH(0.15g,3.86mmol)和(2E)-4-(3,4-二氯苯基)-4-側氧丁-2-烯酸甲酯(0.5g,1.93mmol)。所得的混合物在室溫攪拌另外20小時。然後，加入水(30ml)，混合物用HCl(1M溶液)酸化至pH 2-3。使相分離，水相用DCM(3×15ml)萃取。合併的有機萃取物進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物用乙醚(30ml)研磨並丟棄溶劑。殘留物然後以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.021g,4%產率)，其為淺黃色固體。
3-(3,4-二氯-苯甲醯基)-吖丙啶-2-羧酸
δH(500MHz,DMSO)13.12(br.s.,1 H)8.27(d,J=1.42 Hz,1 H)8.02(dd,J=8.35,1.89Hz,1 H)7.85(d,J=8.35Hz,1 H)3.84(br.s.,1 H)2.79(br.s.,1 H)2.69(br.s.,1 H)。Tr=3.49min m/z(ES+)(M+H+)260,262.
[實施例10]
參見例如，International Journal of Pharmaceutics,2010,39。
步驟1，方法11：(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]甲醯胺基}己酸甲酯
將二異丙基乙基胺(0.22mL,1.3mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸(0.11g,0.43mmol)、(2R)-6-胺基-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}己酸甲酯(0.11g,0.43mmol)和HATU(0.16g,0.43mmol)在DMF(8ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌16小時。然後所得的混合物濃縮，以快速柱色譜純化(洗提：30%乙酸乙酯，60%庚烷至50%乙酸乙酯，50%庚烷)，得到標題化合物(0.16g,64%產率)，其為白色膠狀物。δH(500MHz,CDCl3)8.11(d,J=1.89Hz,1H),7.87(dd,J=1.89,8.35Hz,1H),7.58(d,J=8.35Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.15(d,J=7.57Hz,1H),4.20-4.37(m,1H),3.74(s,3H),3.31(q,J=6.36Hz,2H),3.04-3.21(m,1H),2.11-2.27(m,1H),1.75-1.89(m,1H),1.62-1.73(m,2H),1.49-1.62(m,3H),1.34-1.49(m,11H)。Tr=2.45min m/z(ES+)(M+Na+)524,526。
步驟2, (2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]甲醯胺基}己酸甲酯
將NaOH(2M溶液，2mL,4.3mmol)一次性加入(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]甲醯胺基}己酸甲酯(0.15g,0.3mmol)在THF(2mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌1小時。
然後所得的混合物濃縮，一次性加入HCl在二烷(4M溶液，4mL)中的攪拌溶液中，在室溫攪拌72小時。然後所得的混合物濃縮，懸浮於乙腈/水(1：1,3mL)中，所得的沉澱由過濾收集，得到標題化合物(0.05g,40%產率)，其為白色粉末。
(2S)-2-胺基-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]甲醯胺基}己酸
δH(500MHz,DMSO)8.32(t,J=5.36Hz,1H),8.19(d,J=1.73Hz,1H),8.16-8.20(m,1H),8.19(br.s,3H),7.99(dd,J=1.81,8.43Hz,1H),7.83(d,J=8.51Hz,1H),3.85(t,J=5.75Hz,1H),2.99-3.15(m,3H),2.23-2.32(m,1H),1.66-1.87(m,2H),1.21-1.50(m,6H)。Tr=3.12min m/z(ES+)(M+H+)387,389。
[實施例11]
步驟1, 1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇(
參見例如，Toshiyuki等人之Tetrahedron Letters,2007,7774-7777.
在氮氣環境下，將乙烯基溴化鎂(1.0M在THF中的溶液，27.4ml,27.4mmol)滴加至3,4-二氯苯甲醛(4.00g,22.9mmol)在 無水THF(35ml)中的冷(-78℃)的攪拌溶液中。反應混合物溫熱至0℃並在該溫度攪拌1小時，然後再冷却至-78℃，以加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅。加入水(40ml)和鹽水(30ml)，混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合併的有機層進行乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標題產品(4.66g,96%產率)，其為無色油狀物。Tr=1.90min m/z(ES+)(M+H+)185,187。
步驟2, 1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
將IBX(15.3g,24.7mmol)分批加入1-(3,4-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇(3.34g,16.5mmol)在DMSO(130ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫氮氣環境下攪拌4天。然後混合物在水(250ml)中分層，用DCM(3×100ml)萃取，合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物使用Biotage Isolera純化(340g矽膠柱，用1%乙酸乙酯/99%庚烷至20%乙酸乙酯/80%庚烷洗提)，得到標題化合物(2.00g,55%產率)，其為乳白色油狀物。Tr=2.15min m/z(ES+)(M+H+)201,203。
步驟3, 1-[(3,4-二氯苯基)羰基]-5- 螺[2.4]庚-4-酮
參見例如，Trost等人之Journal of Organic Chemistry,1973,3140.
將二甲基-(2-側氧-四氫-呋喃-3-基)-鋶四氟硼酸鹽(0.67g,2.89mmol)分批加入1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.58g,2.89mmol)在THF(12ml)中的攪拌溶液中，混合物在0℃攪拌10分鐘，而後分批加入氫化鈉(0.13g的60%在油中的分散體，3.17mmol)，在氮氣環境下繼續攪拌另外的5小時。然後混合物在飽和氯化銨溶液(50ml)中分層，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合併有機層，乾燥(Na2SO4)， 過濾和濃縮。所得的殘留物使用Biotage Isolera純化(100g矽膠柱，用1%乙酸乙酯/99%庚烷至40%乙酸乙酯/60%庚烷洗提)，得到標題化合物(0.06g,7%產率)，其為白色結晶型固體。
1-[(3,4-二氯苯基)羰基]-5- 螺[2.4]庚-4-酮
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J=2.05Hz,1 H)7.84(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.60(d,J=8.35Hz,1 H)4.30-4.52(m,2 H)3.26(dd,J=8.59,6.23Hz,1 H)2.23-2.55(m,2 H)1.76-1.88(m,2 H)。Tr=4.40min m/z(ES+)(M+Na+)307,309。
[實施例12]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-苯基環丙烷-1-甲醯胺
將三乙基胺(0.005mL,0.04mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸(0.01g,0.04mmol)、苯胺(0.004mL,0.04mmol)、EDC(0.007g,0.04mmol)和HOBt(0.001g,0.004mmol)在DMF(8ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌16小時。然後所得的混合物濃縮，在水(5ml)中分層，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(0.01g,82%產率)，其為白色固體。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-苯基環丙烷-1-甲醯胺
Tr=4.84min m/z(ES+)(M+H+)334,336.
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-(2-羥基乙基)環丙烷-1-甲醯胺
δH(500MHz,CDCl3)8.02-8.18(1 H,m),7.77-7.95(1 H,m),7.49-7.65(1 H,m),6.30(1 H,br.s.),3.69-3.83(2 H,m),3.43-3.55(2 H,m),3.08-3.20(1 H,m),2.38(1 H,br.s.),2.20-2.29(1 H,m),1.65-1.74(1 H,m),1.51-1.58(1 H,m)。Tr=3.49min m/z(ES+)(M+H+)302。
4-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基}哌 -2-酮
δH(250MHz,DMSO)8.15(1 H,d,J=1.98Hz),7.98(1 H,dd,J=8.38,1.98Hz),7.57-7.84(2 H,m),3.90-4.24(2 H,m),3.60-3.83(2 H,m),3.20-3.34(2 H,m),3.08-3.20(1 H,m),2.54-2.62(1 H,m),1.42-1.60(2 H,m)。Tr=3.52min m/z(ES+)(M+H+)341,343。
[實施例13]
步驟1, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸2-( 烷-2-基氧基)乙酯
將2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇(0.07mL,0.46mmol)一次性加入(+)-(1S,2S)-環丙烷-1,2-二羧酸單甲酯(0.12g,0.46mmol)在氯仿(6mL)中的攪拌溶液中，反應混合物在室溫氮氣環境下攪拌72小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：20%乙酸乙酯，80%庚烷)，得到標題化合物(0.14g,78%產率)，其為白色固體。Tr=2.39min m/z(ES+)(M+Na+)409。
步驟2, (1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸2-羥基乙酯
將濃鹽酸(5滴)滴加至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基] 環丙烷-1-羧酸2-(烷-2-基氧基)乙酯(0.14g,0.36mmol)的攪拌溶液中，反應混合物在室溫氮氣環境下攪拌18小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：1%甲醇，99% DCM)，得到標題化合物(0.03g,29%產率)，其為白色固體。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸2-羥基乙酯
δH(250MHz,CDCl3)8.24-8.18(1 H,m),7.87-7.83(1 H,m),7.62-7.56(1 H,m),4.374.26(2 H,m),3.93-3.84(2 H,m),3.22-3.06(1 H,m),2.54-2.43(1H,m),1.92-1.87(1 H,m),1.71-1.63(2H,m)。Tr=3.49min m/z(ES+)(M+H+)未發現離子。
[實施例14]
步驟1, 2,2-二甲基丙酸{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}甲酯
歷時10分鐘將2,2-二甲基-丙酸碘代甲酯(0.26g,1.07mmol)在無水DMF(4mL)中的溶液滴加至(1S,2S)-2-(3,4-二氯-苯甲醯基)-環丙烷羧酸鈉(0.2g,0.71mmol)在無水DMF(4mL)中的冷(0℃)的攪拌溶液中，將反應物溫熱至室溫，繼續攪拌22小時。然後加入2,2-二甲基-丙酸碘代甲酯(0.4g,1.65mmol)在DMF(1mL)中的溶液，繼續攪拌另外的1小時。然後分批加入碳酸鉀(0.3g,2.14mmol)，繼續攪拌14小時。然後過濾反應混合物，濾液濃縮。所得的殘留物用鹽水(30mL)處理，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合併的 有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物在Biotage Isolera上純化(25g柱，洗提；2%乙酸乙酯/98%庚烷至20%乙酸乙酯/80%庚烷)，得到標題產品(0.08g,29%產率)，其為白色結晶型固體。
2,2-二甲基丙酸{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}甲酯
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J=2.05Hz,1 H)7.79-7.91(m,1 H)7.59(d,J=8.35Hz,1 H)5.80(s,2 H)3.06-3.21(m,1 H)2.30-2.52(m,1 H)1.62-1.76(m,2 H)1.23(s,9 H)。Tr=5.34min m/z(ES+)(M+Na+)395,397。
[實施例15]
步驟1，方法17：乙酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}乙酯
將1-氯乙酸乙酯(0.14g,1.18mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸鈉(0.15g,0.54mmol)在無水DMF(3mL)中的攪拌懸浮液中，混合物加熱至70℃且在氮氣環境下在該溫度攪拌6小時。然後將反應混合物加入水(5mL)中，用乙酸乙酯(4×5ml)萃取。合併的有機萃取物用水和鹽水的1：1混合物(3×20mL)洗滌，含水層用EtOAc(2×5mL)反萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。使用DCM將所得的殘留物乾燥上載至矽膠上，以乾式快速色譜純化(洗提；100%庚 烷至20%乙酸乙酯/80%庚烷)，得到標題化合物(0.08g,45%產率)，其為淺黃色固體。
乙酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.07-8.13(m,1 H),7.81-7.89(m,1 H),7.56-7.63(m,1 H),6.85-6.93(m,1 H),3.07-3.16(m,1 H),2.35-2.43(m,1 H),2.05-2.15(m,3 H),1.61-1.71(m,2 H),1.48-1.55(m,3 H)。Tr=3.29min m/z(ES+)(M+H+)397,399。
以下化合物基本上如上所述進行製備。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.03-8.13(m,1 H)7.81-7.89(m,1 H)7.59(m,J=8.40,1.30Hz,1 H)6.75-6.86(m,1 H)4.83-4.98(m,1H)3.07-3.17(m,1 H)2.36-2.44(m,1 H)1.62-1.73(m,2 H)1.51-1.60(m,3 H)1.24-1.38(m,6 H)。Tr=5.33min m/z(ES+)(M+Na+)411,413。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.07-8.13(m,1 H)7.82-7.89(m,1 H)7.56-7.63(m,1 H)6.75-6.84(m,1 H)4.16-4.30(m,2 H)3.08-3.18(m,1 H)2.37-2.45(m,1 H)1.62-1.73(m,2 H)1.53-1.61(m,3 H)1.27-1.38(m,3 H)。Tr=5.17min m/z(ES+)(M+Na+)397,399。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-甲酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.06-8.13(m,2 H)7.80-7.88(m,2 H)7.55-7.63(m,2 H)6.88-6.96(m,1 H)3.06-3.17(m,2 H)2.36-2.46 (m,2 H)1.61-1.71(m,4 H)1.52-1.59(m,3 H)。Tr=5.10min m/z(ES+)(M+Na+)565,567,569。
[實施例16]
參見例如，Molecules,2009,3268-3274.
步驟1, (3-羧基-2-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}丙基)三甲基氮鎓
將二異丙基乙基胺(0.31mL,1.80mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙烷-1-羧酸(0.16g,0.60mmol)、L-肉鹼(0.11g,0.66mmol)和HATU(0.23g,0.60mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌45小時然後加熱至50℃並在該溫度攪拌另外8小時。然後所得的混合物濃縮，所得的殘留物以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.01g,4%產率)，其為棕色膠狀物。
(3-羧基-2-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]環丙基]羰基氧基}丙基)三甲基氮鎓
δH(500MHz,DMSO-d6)8.29(br.s.,1H),8.25(dd,J=0.32,1.73Hz,1H),8.00-8.05(m,1H),7.84(d,J=8.35Hz,1H),5.3.6-5.51(m,1H),3.55-3.80(部分遮掩的m,2H),3.36(ddd,J=4.02,5.28,8.83Hz,1H),3.11(s,9H),2.54-2.62(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.22-2.29(m,1H),1.60(ddd,J=3.70,5.71,8.87Hz,1H),1.52(ddd,J=3.63,5.44,8.75Hz,1H)。Tr=3.12min m/z(ES+)(M+H+)402,404。
[實施例17]
(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-羰基)環丙烷-1-羧酸
步驟1：2-氯-6-(2-羥基乙基)苯酚
在0℃將高碘酸鈉(8.9g,41.5mmol)分批加入2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(3.72g,20.7mmol)在THF(100mL)和水(100mL)的攪拌溶液中。5分鐘之後，加入四氧化鋨(0.1g,0.41mmol)，繼續攪拌1.5小時。然後，將混合物倒入冰和鹽水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物溶於甲醇(100mL)中，冷却至0℃，然後用四氫硼酸鈉(1.57g,41.5mmol)分小批處理歷時30分鐘。然後，反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。所得的混合物濃縮，用1M鹽酸(80mL)處理，並用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提；0-40%乙酸乙酯in庚烷)，得到標題化合物(1.41g,36%產率)，其為黃色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),3.95(t,J=5.9Hz,2H),2.95(t,J=5.8Hz,2H)。
步驟2：7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃
將二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(1.97ml,9.9mmol)分批 加入2-氯-6-(2-羥基乙基)苯酚(1.4g,7.7mmol)和三苯基膦(2.62g,9.9mmol)在無水THF(25ml)中的冷的(0℃)攪拌溶液中，反應混合物在氮氣環境下攪拌15小時。然後反應混合物濃縮，所得的殘留物以Biotage純化(Isolera snap 50g筒，用0-20% EtOAc在庚烷中的溶液洗提)，得到標題化合物(1.46g,92%產率)，其為橙色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.16-7.02(m,2H),6.85-6.71(m,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),3.29(t,J=8.8Hz,2H)。
步驟3：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫--1-苯并呋喃-5-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯
在氮氣環境下，將(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(0.39g,2.43mmol)在DCE(2mL)中的溶液分批加入三氯化鋁(0.65g,4.85mmol)在DCE(4mL)中的冷的(0℃)攪拌溶液中。滴加7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃(0.5g,2.43mmol)經歷5分鐘，反應混合物在0℃另外攪拌1小時。然後，混合物溫熱至室溫然後攪拌過夜。反應混合物然後冷却至0℃然後將其分批加入濃HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。所得的混合物然後用DCM(3×50mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物使用Biotage Isolera純化(Snap 50g筒，在0-35% EtOAc的庚烷溶液中洗提)，得到標題化合物(0.14g,21%產率)，其為白色固體。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),4.79(t,J=8.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.35(t,J=8.8Hz,2H),3.07(ddd,J=8.6,5.9,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J=8.6,6.0,3.8Hz,1H),1.58(ddt,J=12.0,5.9,2.9Hz,2H)。Tr=2.08min m/z(ES+)(M+H+)281。
步驟4：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-羰基)環丙烷-1- 羧酸
將2M NaOH(0.25mL,0.5mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(7-氯-2,3-二氫--1-苯并呋喃-6-基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯(0.07g,0.25mmol)在二烷(5mL)中的攪拌溶液中，所得的溶液在室溫攪拌18小時。然後反應混合物用1M HCl酸化，所得的懸浮液用EtOAc(2×10mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物部分溶解於TBME(2mL)中，經超音波處理，所得的沉澱由過濾收集，真空乾燥，得到標題化合物(0.04g,54%產率)，其為白色粉末。
(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-羰基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.88(s,1H),7.78(s,1H),4.79(t,J=8.9Hz,2H),3.36(t,J=8.8Hz,2H),3.12(ddd,J=9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J=9.3,5.7,3.9Hz,1H),1.70-1.60(m,2H)。Tr=2.61min(7分鐘方法，低pH)m/z(ES+)(M+H+)267。
(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-羰基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.96-7.83(m,2H),6.84(d,J=8.78Hz,1H),4.68(t,J=8.78Hz,2H),3.27(t,J=8.76Hz,2H),3.18(ddd,J=3.84,5.89,9.44Hz,1H),2.35(ddd,J=3.83,5.65,9.20Hz,1H),1.67(ddd,J=3.50,5.90,9.02Hz,1H),1.59(ddd,J=3.51,5.66,8.96Hz,1H).Tr=2.21min,m/z(ES+)(M+H+)233。
[實施例18]
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-羰基)環丙烷-1-羧酸
步驟1：1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯
在冰浴中將氫化鈉(60%,5.6g,140.02mmol)懸浮於無水DMF(80mL)中，然後滴加2-氯苯酚(11.9mL,116.7mmol)的DMF(20mL)溶液歷時30分鐘。一旦添加完成，將反應混合物攪拌45分鐘。然後滴加3-溴丙-1-烯(12.12mL,140.0mmol)，使反應物溫熱至室溫，繼續攪拌另外的15小時。然後，加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，所得的殘留物溶於乙酸乙酯(200mL)中，用水(3×200mL)和鹽水溶液(50mL)洗滌。有機層進行乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(17.5g,89%產率)，其為橙色油狀物，其未進一步純化直接使用。
步驟2：2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚
將1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(17.5g,93.4mmol)在1,3,5-三甲基苯(150mL)中的溶液在氮氣下190℃攪拌下加熱48h。然後，反應物冷却至室溫，濃縮。所得的殘留物使用Biotage純化(Snap Isolera 340g，用100%庚烷洗提)。純化後的物質用2M NaOH(6mL)處理，用水(50mL)稀釋，原料用TBME(100mL)萃取。鹼性水層用6M HCl(6mL)酸化。含水層用TBME(2×100mL)萃取，將有機萃取物合併，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(6.5g,41%產率)，其為棕色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.34(s,1H),7.17(s,1H),6.08-5.82(m,1H),5.60(s,1H),5.15(d,J=1.2Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),3.40(d,J=6.7Hz,2H)。
步驟3：2-氯-6-(3-羥基丙基)苯酚
滴加1M硼烷-四氫呋喃(1：1溶液，7.3mL)在室溫處理2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(1.37g,0.01mol)在無水THF(20mL)中的溶液，繼續攪拌15小時。然後，小心加入水(0.13mL)歷時5分鐘，然後滴加2M NaOH(1.68mL)歷時15分鐘。然後滴加過氧化氫(0.2mL,0.01mol)，混合物在室溫攪拌另外的1.5小時。然後，混合物用水(20mL)處理，然後在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分層。分出有機層，水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：0-80% EtOAc在庚烷中的溶液)，得到標題化合物(0.69g,43%產率)，其為淺黃色油狀物，直接進行使用。
步驟4：8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃
將二氮烯-1,2-二羧酸二異丙酯(0.64ml,3mmol)分批加入2-氯-6-(3-羥基丙基)苯酚(0.49g,2.0mmol)和三苯基膦(0.85g,3.0 mmol)在無水THF(15ml)中的冷的(0℃)攪拌溶液中，反應混合物在氮氣環境下攪拌15小時。然後反應混合物濃縮，所得的殘留物以Biotage純化(Isolera snap 50g筒，用0-20% EtOAc的庚烷溶液洗提)，得到標題化合物(0.36g,83%產率)，其為淺粉色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.17(d,J=7.9Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.76(t,J=7.7Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),2.81(t,J=6.5Hz,2H),2.11-1.93(m,2H)。
步驟5：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯
在氮氣環境下將(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸年酯(0.19g,1.19mmol)在DCE(2mL)中的溶液分批加入三氯化鋁(0.32g,2.37mmol)在DCE(4mL)中冷的(0℃)的攪拌溶液中。滴加8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃(0.2g,1.19mmol)歷時5分鐘，反應混合物在0℃攪拌另外的1小時。然後，使混合物溫熱至室溫然後攪拌過夜。反應混合物然後冷却至0℃，而後分批加入至濃HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。所得的混合物然後用DCM(3×50mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物使用Biotage Isolera純化(Snap 50g筒，用0-45% EtOAc的庚烷溶液洗提)，得到標題化合物(0.15g,43%產率)，其為淺黃色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),4.43-4.31(m,2H),3.73(s,3H),3.08(ddd,J=8.5,5.9,3.8Hz,1H),2.86(t,J=6.4Hz,2H),2.36(ddd,J=8.5,6.1,3.8Hz,1H),2.16-1.96(m,2H),1.58(tdd,J=7.6,5.9,3.4Hz,2H)。Tr=2.00min m/z(ES+)(M+H+)295。
步驟6：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-羰基)環丙烷 -1-羧酸
將2M NaOH(0.6mL,1.02mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基)羰基]環丙烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.51mmol)在二烷(5mL)中的攪拌溶液中，所得的溶液在室溫攪拌18小時。然後反應混合物用1M HCl酸化，所得的懸浮液用EtOAc(2×10mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。將所得的殘留物部分溶解於TBME(2mL)中，經超音波處理，所得的沉澱由過濾收集，真空乾燥，得到標題化合物(0.01g,10%產率)，其為白色粉末。
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-羰基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H),7.95-7.79(m,2H),4.45-4.23(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.87(t,J=6.35Hz,2H),2.06(ddd,J=3.86,5.82,9.44Hz,1H),1.97(p,J=6.20Hz,2H),1.44(ddd,J=3.25,5.85,8.81Hz,1H),1.40(ddd,J=3.26,5.58,8.70Hz,1H)。Tr=2.81min(7分鐘方法，低pH)m/z(ES+)(M+H+)281,283。
[實施例19]
(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-6-羰基)環丙烷-1-羧酸
步驟1：2-胺基-5-溴-3-氯苯酚
將溴(1.08ml,20.9mmol)滴加至2-胺基-3-氯苯酚(2.00g,13.9mmol)在DCM(100ml)中的冰-冷溶液中。添加完畢之後，反應混合物攪拌1h，然後過濾。收集的灰色固體用DCM(4×10ml)洗滌，減壓乾燥得到粗產品，其為灰-黑色粉末。將該粉末在飽和NaHCO3水溶液(20ml)與DCM(50ml)之間分層。分離該等層，水層用DCM(3×50ml)萃取。合併的DCM萃取液先後用水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到標題化合物，其為暗紅-棕色粉末(1.7g,27%，在約50% NMR純度)。δH(500MHz,DMSO)δ 10.13(s,1H),6.90(d,J=2.16Hz,1H),6.76(d,J=2.17Hz,1H),4.81(s,2H)。Tr=1.74min 67% m/z 222,224,226(M+H)+。
步驟2：6-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮
將2-胺基-5-溴-3-氯苯酚(1.55g,3.5mmol)溶於THF(20ml)中。加入CDI(2.73g,16.9mmol)，反應物在65℃進行攪拌。2h之後，反應物冷却至室溫，濃縮，得到橙色固體。殘留物再次溶解於EtOAc(100mL)中，有機相先後用水(50mL)、2M HCl(3×50mL)、水(100mL)和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。過濾，濃縮得到標題化合物(1.7g,97%產率)，其為紅棕色粉末。δH(500MHz, DMSO-d6)12.28(s,1H),7.61(d,J=1.60Hz,1H),7.51(d,J=1.61Hz,1H).Tr(3min)=1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-。
中間體2，步驟2：(5-溴-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮)δH(500MHz,DMSO-d6)12.01(br.s.,1 H)7.44(d,J=1.73Hz,1 H)7.26(d,J=1.73Hz,1 H).Tr(3min)=1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-。
步驟3：6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮
將6-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮(1.26g,3.1mmol)溶於無水DMF(20mL)中，反應物在冰浴中冷却。分批加入氫化鈉(60%在油中，0.31g,7.7mmol)，反應物在冰浴中攪拌1h。加入甲基碘(0.4ml,6.5mmol)，反應物在室溫攪拌2小時。反應物在冰-水浴中冷却。小心加入水(30mL)，然後加入EtOAc(50mL)。分層，含水層用EtOAc(2×50mL)再次萃取。合併的有機層用水(4×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。過濾和濃縮得到標題化合物(1.3g,75%產率)，其為棕色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)7.68(d,J=1.71Hz,1H),7.53(d,J=1.74Hz,1H),3.54(s,3H)。
中間體2，步驟3：(5-溴-7-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮)δH(500MHz,CDCl3)7.30(d,J=1.73Hz,1 H)7.03(d,J=1.73Hz,1 H)3.41(s,3 H)；Tr(3min)=1.97min m/z(ES+)無離子化。
步驟4，方法7：4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮
將6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮(0.65g,1.19mmol)和氯化鋰(55mg,1.31mmol)溶於無水二烷(25ml)中，用氮氣脫氧1min。加入六甲基二錫烷(246μl,1.19mmol)和 Pd(PPh3)4(137mg,0.12mmol)，反應物在100℃攪拌18h。反應混合物冷却至室溫，濃縮。所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)，得到標題化合物(210mg,44%產率)，其為紅-橙色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H)。
中間體2，步驟4：7-氯-3-甲基-5-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-2-酮δH(500MHz,CDCl3)7.17(s,1H),6.91(s,1H),3.43(s,3H),0.35(s,9H)；Tr(3min)=2.61min m/z(ES+)344,346,348。
步驟5：(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并4 唑-6-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯
將4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮(210mg,0.52mmol)和(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(85mg,0.52mmol)溶於無水甲苯(5ml)中，用氮氣流脫氧1min。加入PdCl2(PPh3)2(18mg,0.02mmol)，反應物在110℃氮氣下攪拌1h。反應混合物冷却至室溫，濃縮，所得的殘留物以快速柱色譜純化(洗提：25%乙酸乙酯，75%庚烷)，得到標題化合物(101mg,59%產率)，其為淡橙色粉末。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H).Tr(3min)=2.11min m/z(ES+)(M+H+)310,312。
中間體2，步驟5：(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-5-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯δH(500MHz,DMSO-d6)8.00(d,J=1.53Hz,1H),3.71-3.65(m,3H),3.47-3.38(m,4H),2.27(ddd,J=8.6,5.9,3.8Hz,1H),1.57(ddd,J=8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.50(ddd,J=8.7,5.5,3.5Hz,1H)；Tr(3min)=1.94min m/z(ES+)(M+H+)310, 312。
步驟6 & 7：(1S,2S)-2-[3-氯-5-羥基-4-(甲基胺基)苯甲醯基]環丙烷-1-羧酸
將(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(80mg,0.25mmol)溶於二烷(5ml)中，用2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)處理。反應混合物在室溫攪拌2h。加入另外的2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)，反應混合物在室溫攪拌64h。反應混合物用1M HCl中和，用DCM(2×10ml)萃取。含水層用1M HCl調節至pH3，用IPA-CHCl3(1：1；2×10ml)萃取。IPA-CHCl3萃取液進行乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮得到黃色油狀物。水層用2M NaOH調節至pH7，用IPA-CHCl3(1：1；2×10ml)再次萃取。IPA-CHCl3萃取液進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物再溶解於THF(5ml)中，加入CDI(73mg,0.46mmol)，混合物加熱至65℃並保持2h。反應混合物冷却至室溫，濃縮，得到暗紅色固體。粗產品以反相酸式製備HPLC純化(H2O/MeCN/0.1%甲酸)以得到標題化合物(24mg,54%產率)，其為白色粉末。
(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-6-羰基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.62(br.s,1H),8.01(d,J=1.41Hz,1H),7.98(d,J=1.42Hz,1H),3.61(s,3H),3.29-3.25(部分遮掩的m,1H),2.11(ddd,J=3.87,5.92,9.55Hz,1H),1.49(ddd,J=3.29,5.95,8.93Hz,1H),1.43(ddd,J=3.31,5.50,8.70Hz,1H)。Tr=2.40min 97% m/z 296,298(M+H)+。
(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并 唑-5-羰基)環丙 烷-1-羧酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),3.50-3.41(部分遮掩的m,4H),2.19-2.09(m,1H),1.47(dt,J=36.9,8.8Hz,2H)。Tr=2.45min 100% m/z(M+H)+ 296,298。
[實施例20]
步驟1：2,3-二氫-1,4-苯并二 -6-基三甲基錫烷
在氮氣下將正丁基鋰(3.1ml的1.6M己烷溶液4.98mmol)滴加至在-78℃的6-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二(1.00g,4.65mmol)在無水THF(20ml)中的攪拌溶液中。45min之後，滴加三甲基氯化錫(5.0ml的1.0M的THF溶液，5mmol)歷時5min。20min之 後使反應混合物溫熱至室溫，過夜。將反應混合物倒入鹽水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合併的乾燥(Na2SO4)有機萃取物真空蒸發，得到標題化合物(1.363g,98%)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)6.78(d,J=1.1Hz,1H),6.74(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),4.06(s,4H),0.06(s,9H)。Tr=2.42min；無離子化。
步驟2：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二 -6-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯
將2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基三甲基錫烷(700mg,2.34mmol)、(1S,2S)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-羧酸(571mg,3.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(82mg,0.12mmol)和甲苯(8mL)的混合物通入氮氣流使混合物脫氣15分鐘，然後在110℃攪拌2h。反應物冷却，然後吸收至矽膠(Merck 9385,8mL)上。所得的矽膠在Biotage機器上純化(100g矽膠筒)，其中用乙酸乙酯-庚烷(5% EtOAc,1CV；5%至40% EtOAc 10CV；40% EtOAc,2CV)洗提，得到期望產品(373mg,58%)，其為淺黃色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.61-7.57(m,2H),7.00-6.86(m,1H),4.33(ddd,J=20.0,5.8,2.6Hz,4H),3.13(ddd,J=9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.36(ddd,J=9.5,5.8,3.9Hz,1H),1.59(dddd,J=25.1,9.1,5.8,3.4Hz,2H).)。Tr=1.86min；100% m/z(ES+)263(M+H+)。
步驟3：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二 -6-羰基)環丙烷-1-羧酸
將(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二-6-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(347mg,1.32mmol)在1,4-二烷(8ml)中的溶液用2M氫氧化鈉水溶液(595μl,1.19mmol)在室溫進行處理，氮氣下攪拌22h。反應混合物真空蒸發，用水(25ml)處理，用乙醚(3×30ml)萃取， 乙醚萃取液棄去。水相過濾通過PTFE玻璃漏斗(0.45μM)。該水溶液冷凍乾燥，得到泡沫體(300mg)。該泡沫在DMSO(3ml)中的溶液用2M鹽酸(0.6ml)處理，以低pH HPLC純化。所得的膠狀物在40℃進一步真空乾燥，得到標題化合物(104mg,31%)，其為無色膠狀物。
(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二 -6-羰基)環丙烷-1-羧酸δH(500MHz,CDCl3)7.62-7.56(m,2H),6.99-6.93(m,1H),4.33(ddd,J=20.6,5.8,2.6Hz,4H),3.18(ddd,J=9.5,5.9,3.8Hz,1H),2.37(ddd,J=9.3,5.7,3.8Hz,1H),1.65(dddd,J=33.1,9.1,5.8,3.5Hz,2Hz).LCMS Tr=2.16min；99% m/z(ES+)249(M+H+)。
[實施例21]
步驟1：4-溴-2-氯-1-環丙氧基-苯
將溴代環丙烷(87.5g,0.723mol)分批加入至4-溴-2-氯苯酚(30.0g,0.145mol)和碳酸氫銫(118g,0.362mol)在二甲基乙醯胺(450mL)中的攪拌溶液中，歷時10分鐘。混合物加熱至150℃並在該溫度攪拌16小時。然後，反應物冷却至室溫，倒至冰-水(600mL) 上，用TBME(3×400mL)萃取。有機層進行合併，用水(2×200mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到中間體1(31.2g,72%產率)，其為淺橙色油狀物，未純化直接使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.51-7.45(m,1H)7.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)7.21-7.13(m,1H)3.84-3.74(m,1H)0.93-0.77(m,4H)。Tr=2.46min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)未觀察到離子化。
步驟2：(3-氯-4-環丙氧基苯基)三甲基錫烷
向4-溴-2-氯-1-環丙氧基-苯(111g,417mmol)在二烷(1.1L，先用N2脫氣)中的溶液中加入氯化鋰(19.45g,458.7mol)、Pd(PPh3)4(24.1g,20.8mmol)和六甲基二錫(150g,458.7mmol)。反應混合物加熱至100℃並保持90min，然後冷却，蒸發揮發物。殘留物以乾式快速色譜在1kg矽膠上使用10% EtOAc-庚烷純化，得到產物，其為淺黃色油狀物，151g(115%)產率。該淺黃色油狀物以乾式快速色譜在1.5kg矽膠使用庚烷至10% EtOAc-庚烷的梯度再次純化，得到期望產品(85g,65%產率)，其為微黃色油狀物。Tr=2.75min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+Na+)352。
步驟3：(1S,2S)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸甲酯
向(3-氯-4-環丙氧基苯基)三甲基錫烷(20.7g,62mmol)在甲苯(400ml，先用氮氣脫氣)中的溶液中，加入新鮮製備的(1S,2S)-2-(氯羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯(10.1g,62mmol)在甲苯(100ml,已脫氣)中的溶液和PdCl2(PPh3)2(2.19g,3mmol)。反應混合物脫氣另外5分鐘，然後加熱至110℃並保持90min。使反應混合物冷却過夜，然後蒸發除去揮發物。殘留物以乾式快速色譜在500g矽膠使用純庚烷至20% THF-庚烷純化，得到黏性灰白色固體產品(10.9g,59%產率)。 用乙醚(100ml)和庚烷(50ml)研磨得到白色固體(4.54g)，98%UV純度。δH(250MHz,DMSO-d6)8.39-7.78(m,2H),7.56(d,J=8.47Hz,1H),4.09(dt,J=3.05,5.97Hz,1H),3.66(s,3H),3.28(ddd,J=3.90,5.79,8.68Hz,1H),2.19(ddd,J=3.86,5.90,8.57Hz,1H),1.74-1.26(m,2H),1.00-0.64(m,4H)。Tr=2.14min m/z(ES+)(M+H+)295。
步驟4：(1S,2S)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸
向(1S,2S)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸甲酯(純或不純)在二烷(7-10體積)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M,0.9eq，針對該甲酯的純度進行調節)，混合物攪拌過夜。二烷然後小心地在旋轉蒸發儀上除去。膠狀殘留物溶於水/EtOAc(各自約10vol)中，分出EtOAc層，含水層進一步用EtOAc(5vol)萃取。含水層小心地在旋轉蒸發儀上蒸發，得到膠狀泡沫固體。該膠狀物再次溶解在水中，冷凍乾燥過夜，得到期望物質，其為不流動的灰白色粉末，31.67g。
在此時存在顯著的脂肪族雜質，因此用稀釋HCl處理該物質得到游離酸(95% wt回收率)。使用丙酮的乾式快速色譜和使用THF-庚烷1：1的柱色譜未能顯著改善該物質的純度。最終，使用最小量的EtOAc(c.20%)從庚烷中重結晶得到兩批酸，其高純度足以再轉化為鈉鹽。冷凍乾燥得到21.45的白色粉末，其中在提交分析之後仍然有21.007g。
(1S,2S)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,D2O)7.99(d,J=7.68Hz,2H),7.55(d,J=9.03Hz,1H),4.03(tt,J=2.82,6.02Hz,1H),3.11(dt,J=4.84,8.99Hz,1H),2.14(ddd,J=3.94,6.36,9.68Hz,1H),1.54(ddt,J=3.75,6.19, 10.26Hz,2H),1.28-0.45(m,4H)。Tr=3.0min；99%；m/z 281,283(M+H+)。
[實施例22]
步驟1：(1S,2S)-2-2[(苄基氧基)甲基]-1-甲基環丙烷-1-羧酸乙酯(Ref：Chem.Comm.,2010,46,5867-5869)
在室溫氮氣環境下，將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，80mL,200.0mmol)滴加至2-(二乙氧基-磷醯基)-丙酸乙酯(47.6g,200.0mmol)在DME(80mL)中的攪拌溶液中。5分鐘之後，分批加入(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]環氧乙烷(3.28g,20.00mmol)，然後加入庚烷(140mL)和DME(40mL)，反應混合物在130℃在密封高壓釜中加熱20小時。然後，反應物冷却至室溫，倒入飽和氯化銨水溶液(400mL)中。混合物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，合併的有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物在Biotage柱上純化(HPSIL,100g，用乙酸乙酯-庚烷洗提，在庚烷中20% EtOAc至98% EtOAc的梯 度)，得到標題化合物(2.28g,46%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.40-7.29(m,5H),4.55(d,J=14.3Hz,2H),4.11(dd,J=7.1,2.7Hz,2H),3.68(dd,J=10.6,5.8Hz,1H),3.38(dd,J=10.6,8.5Hz,1H),1.95-1.77(m,1H),1.42(dd,J=9.4,4.2Hz,1H),1.32(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),0.56(dd,J=6.5,4.2Hz,1H)。Tr=2.24min m/z(ES+)(M+H+)249。
步驟2：(1S,2S)-2-(羥基甲基)-1-甲基環丙烷-1-羧酸乙酯(Ref：J.Org.Chem.,2002,67,4520-4525)
將10%鈀/碳(2.00g,200.0mmol)加入(1S,2S)-2-苄氧基甲基-1-甲基-環丙烷羧酸乙酯(2.3g,9.18mmol)在乙醇(130mL)中的攪拌溶液中，混合物用氮氣淨化兩次，然後抽氣和再次充入氫氣。所得的混合物然後在室溫攪拌18小時。然後混合物過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(1.45g,99%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)4.04(qd,J=7.1,3.0Hz,2H),3.78(dd,J=11.7,5.9Hz,1H),3.47(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),1.75(tt,J=9.0,6.3Hz,1H),1.33(dd,J=9.3,4.2Hz,2H),1.29(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H),0.49(dd,J=6.5,4.3Hz,1H)。
步驟3：(1S,2S)-2-(乙氧基羰基)-2-甲基環丙烷-1-羧酸(Ref：Org.Lett.,2003,5,4669)
將碳酸氫鈉(4.83g,55.6mmol)、高碘酸鈉(10.75g,50.2mmol)和三氯化釕(0.19g,0.91mmol)先後加入至(1S,2S)-2-羥基甲基-1-甲基-環丙烷羧酸乙酯(1.44g,9.13mmol)在氯仿(90mL)、乙腈(90mL)和水(135mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌4小時。然後，加入6M鹽酸(10mL)將混合物酸化至pH 1，混合物用DCM (4×200mL)萃取。合併的有機萃取物進行乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物在二氯甲烷(20mL)中攪拌，然後過濾。所得的黑色油狀物以矽膠(25g)過濾，其中用乙酸乙酯-庚-乙酸30：69：1洗提，得到標題化合物(1.42g,90%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)12.3-10.1(br s,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),2.28(dd,J=8.6,6.5Hz,1H),1.57(dd,J=8.6,4.3Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(dd,J=6.5,4.3Hz,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。Tr=1.48min m/z(ES+)(M+H+)173。
步驟4：(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-1-甲基環丙烷-1-羧酸乙酯
在氮氣下將草醯氯(0.46mL,5.23mmol)滴加至(1S,2S)-1-甲基-環丙烷-1,2-二羧酸1-乙酯(0.3g,1.74mmol)和DMF(14μl,0.17mmol)在DCM(11mL)中的攪拌溶液中。1小時之後，溶液濃縮，而後用DCM(3×10mL)共蒸發。將所得的殘留物溶於甲苯(1mL)中，分批加入至(3,4-二氯-苯基)-三甲基-錫烷(0.53g,1.71mmol)在甲苯(6mL)中的攪拌溶液中。溶液在氮氣流下脫氣15分鐘，然後在110℃氮氣環境下攪拌20小時。然後，混合物冷却至室溫，濃縮。所得的殘留物從乙酸乙酯吸收至矽膠(Merck9385,8mL)上。所得的矽膠在Biotage機器上純化(100g柱，洗提；在庚烷中2% EtOAc至20% EtOAc的梯度)，得到標題化合物(0.21g,35%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.13(dd,J=8.1,6.7Hz,1H),1.63-1.55(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.19(s,3H)。Tr=2.35min m/z(ES+)(M+H+)301。
步驟5：(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-1-甲基環丙烷-1-羧酸
將2M NaOH(0.15mL,0.31mmol)一次性加入(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-1-甲基環丙烷-1-羧酸乙酯(0.08g,0.28mmol)在二烷(5mL)中的攪拌溶液中，所得的溶液在室溫攪拌18小時。然後反應混合物用1M HCl酸化，所得的懸浮液用EtOAc(2×10mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物以製備HPLC純化，得到標題化合物(0.03g,39%產率)，其為白色固體。
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-羰基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)9.94-12.01(m,1 H)8.06(d,J=1.89Hz,1 H)7.81(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H)7.59(d,J=8.35Hz,1 H)3.29(dd,J=8.20,6.62Hz,1 H)1.72-1.81(m,2 H)1.30(s,3 H)。Tr=3.29min(7分鐘方法，低pH)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
[實施例23]
步驟1：2-(甲氧基羰基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸
將氫氧化鉀(0.54g,9.58mmol)在甲醇(4mL)中的溶液歷時10分鐘滴加至3-甲基-反-1,2-環丙烷二羧酸二甲酯(1.5g,8.7mmol)的攪拌溶液中，反應混合物加熱至65℃並於該溫度攪拌3小時。然後，反應物冷却至室溫，濃縮。所得的殘留物溶於水(20mL)中，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機層丟棄並將含水層用1M HCl酸化至pH 1。酸性含水層然後用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合併的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(1.14g,83%產率)，其為無色油狀物。化合物以非對映異構體的混合物分離出。Tr=1.14min m/z(ES+)(M+H+)無離子化；1.10min m/z(ES+)(M+H+)無離子化。
步驟2：2-(氯羰基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯
將草醯氯(1.7mL,18.9mmol)歷時10分鐘滴加至含有1滴DMF的2-(甲氧基羰基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸(1.0g,6.3mmol)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中，在氮氣環境下混合物在室溫攪拌3小時。然後，反應混合物濃縮，得到標題化合物(1.12g,99%產率)，其為淺黃色油狀物，其未進一步純化直接使用。
步驟3：2-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯
將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(0.68g,6.98mmol)一次性加入2-(氯羰基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯(1.12g,6.34mmol)的冷(0℃)的攪拌溶液中。然後歷時5分鐘滴加吡啶(1.13mL,13.9mmol)，反應混合物溫熱至室溫然後在氮氣環境下攪拌2小時。然後，反應混合物先後用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)、10%檸檬酸(300mL)、水(50mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機層進行乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(1.1g,85%產率)，其為橙色油狀物。Tr=1.36min m/z (ES+)(M+H+)202(76%純度)；1.33min m/z(ES+)(M+H+)202(24%純度)。
步驟4：2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯
歷時20分鐘滴加3,4-二氯苯基溴化鎂(0.5M的THF溶液，16.2mL,8.13mmol)至2-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯(1.1g,5.4mmol)在THF中的冷(-50℃)的攪拌溶液中，反應物在-50℃在氮氣環境下攪拌1小時，然後溫熱至0℃歷時1小時。然後，反應混合物溫熱至室溫，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合併的有機層先後用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。所得的殘留物在Biotage isolera上純化(洗提：8%乙酸乙酯，92%庚烷，至15%乙酸乙酯，85%庚烷)。純化導致分離出兩組非對映異構體(總共：0.82g,53%產率)：非對映異構體1(其為(1S,2S,3S)和(1R,2R,3R)對映異構體的混合物)和非對映異構體2(其為(1S,2S,3R)和(1R,2R,3S)對映異構體的混合物)。
非對映異構體1(1S,2S,3S)和(1R,2R,3R)：δH(500MHz,CDCl3)8.08(d,J=2.05Hz,1 H),7.84(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H),7.53-7.63(m,1 H),3.67-3.81(m,3 H),2.97-3.08(m,1 H),2.56(dd,J=9.6.2,4.41Hz,1 H),2.04(dquin,J=9.52,6.17,6.17,6.17,6.17Hz,1 H),1.32-1.42(m,3 H)。
非對映異構體2(1S,2S,3R)和(1R,2R,3S)：δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J=2.05 Hz,1 H),7.85(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H),7.53-7.63(m,1 H),3.71-3.76(m,3 H),3.18(dd,J=9.85,4.65Hz,1 H),2.49(dd,J=5.60,4.81Hz,1 H),2.08-2.20(m,1 H),1.15(d,J=6.31Hz,3 H)。 分別將各非對映異構體混合物用於下述步驟5中。
步驟5：2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基環丙烷-1-羧酸(1S,2S,3S和1R,2R,3R)
將NaOH(2M溶液，0.41mL,0.83mmol)一次性加入2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基環丙烷-1-羧酸甲酯(0.28g,0.92mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中，混合物在室溫攪拌72小時。然後，反應混合物濃縮，所得的殘留物溶於水(10mL)中。含水層用乙醚(2×25mL)和DCM(2×50mL)洗滌，然後用2M HCl酸化至pH 1。混合物然後用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合併的有機萃取物先後用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後進行乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到標題化合物(0.16g,64%產率)，其為白色固體。所得的對映異構體然後以對掌HPLC分離。
(1S,2S,3S或者1R,2R,3R)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d 6)12.39-12.86(m,1 H),8.19(d,J=1.89Hz,1 H),7.95-8.04(m,1 H),7.84(d,J=8.35Hz,1 H),3.08-3.17(m,1 H),2.26-2.35(m,1 H),1.83-1.95(m,1 H),1.29(d,J=6.31Hz,3 H)。Tr=4.20min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)273,275。
(1S,2S,3S或者1R,2R,3R)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d 6)12.43-12.79(m,1 H),8.18(d,J=2.05Hz,1 H),7.98(dd,J=8.35,2.05Hz,1 H),7.83(d,J=8.35Hz,1 H),3.08-3.17(m,1 H),2.30(dd,J=9.62,4.57Hz,1 H),1.82-1.94(m,1 H),1.28(d,J=6.31Hz,3 H)。Tr=4.20min(7分鐘方法)m/z(ES+) (M+H+)273,275。
(1R,2R,3S或者1S,2S,3R)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J=2.05Hz,1H),7.85(dd,J=8.35 2.05Hz,1H),7.59(d,J=8.35Hz,1H),3.22(dd,J=9.77,4.57Hz 1H),2.50(t,J=5.12Hz,1H),2.19(dt,J=9.77,6.07Hz,1H),1.16(d,J=6.31Hz,3H)。Tr=3.27min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
(1S,2S,3R或者1R,2R,3S)-2-(3,4-二氯苯甲醯基)-3-甲基環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J=1.89Hz,1H),7.85(dd,J=8.35,2.05Hz,1H),7.59(d,J=8.35Hz,1H),3.22(dd,J=9.85,4.49Hz,1H),2.50(t,J=5.12Hz,1H),2.19(dt,J=9.93,6.07Hz,1H),1.16(d,J=6.31Hz,3H)。Tr=3.27min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
(1S,2S)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.58(br.s.,1H),8.11(d,J=2.05Hz,1H),7.90-7.97(m,1H),7.83(d,J=8.35Hz,1H),3.14(d,J=5.67Hz,1H),2.32(d,J=5.67Hz,1H),1.37-1.48(m,3H),1.05(s,3H)。Tr=3.47min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)287。
(1R,2R)-2-(3-氯-4-環丙氧基苯甲醯基)環丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.58(br.s.,1H),8.11(d,J=2.05Hz,1H),7.91-7.99(m,1H),7.83(d,J=8.35Hz,1H),3.14(d,J=5.67Hz,1H),2.32(d,J=5.67Hz,1H),1.42(s,3H),1.05(s,3H)。Tr=3.47 min(7分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)287。
[實施例24]
以下實施例可根據上述方法製備。
[實施例25]
以下實施例可根據上述方法製備。
[實施例26]
以下實施例可根據上述方法製備。
[實施例27]
以下路徑(A、B、C、D、E和F)描述合成下表所述化合物的方法。
路徑A：
路徑B：
路徑C：
路徑D：
路徑E：
路徑F：
[實施例28]
以下路徑(G)描述合成下表所述化合物的通用方法：
路徑G：
[實施例29]
以下路徑(H)描述合成下表所述化合物的通用方法：
路徑H：
[實施例30]
以下實施例可根據上述方法製備。
[實施例31]
藉由LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產 物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。產物使用MS以多反應監測來量化。
重要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
細胞系：CHO GST HIS KMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μl於96孔細胞板中
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
培養基：OptiMem(血清減少的培養基1×，+L-麩醯胺+HEPES-酚紅；GIBCO：目錄號11058)
測定體積：200μl
板型：透明96孔板(Corning)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定規程：
○製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因子3)(最大濃度=6.67mM，100%DMSO)
[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
○在OptiMem培養基中製備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度為22.22μM，0.3%DMSO)
[22.2μM；7.41μM；2.47μM；0.82μM；0.27μM；0.09μM；0.03μM；0.01μM]
○在培養基中製備濃度為1.1mM的基質(10mM)
○抽出細胞板中的培養基
○細胞用OptiMem(100μl/孔)洗滌並再次抽出
○測定混合物：90μl OptiMem/孔+90μl每種濃度的化合物/孔
[最終化合物最大濃度：10μM；0.15%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.004μM；0.15%DMSO]
○預培養：在37℃培養30分鐘
○加入20μl/孔濃度為1.1mM的基質溶液(最終測定濃度：100μM)
○陽性對照：200μl OptiMem
○陰性對照：180μl OptiMem+20μl 1.1mM基質
○在37℃培養~24小時
○將每個孔中的100μl轉移到透明96孔板(Corning)中
○以100μl/孔加入10%三氯乙酸(TCA)水溶液
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
[實施例32]
藉由LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測來量化。
重要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：在Evotec從CHO-GST HIS KMO細胞中分離粒線體而製備的 KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750)
[原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中]
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板型：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定規程：
○製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因子3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
○在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
○測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
○陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中(最終測定濃度=5μM)+24μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
○陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl人類KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
○在室溫培養400min
○以40μl/孔加入10%三氯乙酸水溶液以終止測定且使蛋白質析出
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
[實施例33]
藉由LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測(MRM方法)來量化。
重要試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：在Evotec如文獻中所述藉由分離粒線體由小鼠(4-6周齡)肝臟製備的KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10Mm於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH (葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板型：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定規程：
○製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因子3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
○在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
○測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
○陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中[最終測定濃度=5μM]+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
○陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
○在室溫培養40分鐘
○以40μl/孔加入10%三氯乙酸水溶液以終止測定且使蛋白質析出
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物以LC/MS來檢測(注射20μl/孔；對10μl樣品環進行2倍過充)
數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
[實施例34]
使用與實施例33基本上類似的測定規程來測試以下化合物的活性。
儘管已展示和描述了一些具體例，但可對這些具體例進行修飾和替代而不背離本發明的主旨和範圍。例如，對於構建申請專利範圍之目的，絕不是預期將本案申請專利範圍理解為比其字面語言的範圍窄，因此並不預期將說明書的例示性具體例强加到申請專利範圍中。因此，應當理解已藉由舉例的方式描述本發明，但絕不是限制申請專利的範圍。

Claims (46)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 R1是，R11是氯，且R12選自氫，鹵素，三氟甲基，選擇性經低級烷基、低級烷氧基或三氟甲基取代的環烷基，雜環烷基，雜芳基和-Z-R20，其中Z選自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，R21、R22和R23獨立地選自氫，低級烷基，羥基和低級烷氧基，或者R21和R22與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的3-至7-員環烷基環或雜環烷基環，以及R20選自氫，選擇性經取代的C1-C6烷基，選擇性經取代的環烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R20和R23與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；或R11和R12與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的雜環烷基環；R13是氫或鹵素，或 R12和R13與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基環；X選自-CR2R3-和-NR4-；R2和R3獨立地選自氫，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；R4選自氫和選擇性經取代的低級烷基；L選自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(=N-OR16)-和共價鍵，其中R16選自氫和低級烷基；以及R17選自氫和低級烷基；或R5選自氫，選擇性經取代的烷基，選擇性經取代的芳基，選擇性經取代的雜芳基，選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L是-C(O)N(R17)-時，則R5也可以是羥基或低級烷氧基，當L是-N(R17)S(O)2-時，則R5不是氫，以及當L是共價鍵時，則R5選自氰基，選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，或R5和R17與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環，其選擇性地與選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合，或 R5和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基；以及R6和R7獨立地選自氫，鹵素，選擇性經取代的胺基，羥基，低級烷氧基和選擇性經取代的低級烷基，或R6和R7與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基，或R6和R2與任何中介的原子一起形成選擇性經取代的5-至7-員環烷基或選擇性經取代的5-至7-員雜環烷基，條件是當R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-時，則-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-第三丁基，-C(O)OCH3或-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，X是-CR2R3-。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2選自氫，羥基，低級烷氧基，選擇性經一個或多個烷基取代的胺基，以及選擇性經一個或多個獨立地選自以下基團取代的低級烷基：鹵素，羥基，低級烷氧基和選擇性經一個或多個烷基取代的胺基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2選自氫，胺基，甲基胺基，二甲基胺基，羥基，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羥基甲基，甲氧基甲基，胺基甲基，(甲基胺基)甲基和(二甲基胺基)甲基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R3選自氫和低級烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R3選自氫和甲基。
  7. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2和R3是氫。
  8. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2是甲基，R3是氫。
  9. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2和R3是甲基。
  10. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的5-或6-員環烷基或選擇性經取代的5-或6-員雜環烷基環。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成選擇性經取代的環戊基或選擇性經取代的吡咯啶-3-基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R2和R3與其相連的碳原子一起形成環戊基或者吡咯啶-3-基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，X是-NR4-。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R4是氫。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽或前藥，其中，R12選自氫，氯，環丙基，呋喃-2-基，氟，吡咯啶-1-基，吡咯啶-3-基，1H-吡咯-2-基，三氟甲基和3-甲基氧呾-3-基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R12是氯。
  17. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R12是-Z-R20。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，Z是-O-。
  19. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，Z是-S-。
  20. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，Z是-S(O)2-。
  21. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，Z是-CR21R22-。
  22. 如申請專利範圍第14至21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，R20選自氫，甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2,2,2-三氟-1-甲基-乙基，(2R)-丁烷-2-基，(2S)-丁烷-2-基，環丙基，環丁基，環戊基，異丙基和氧呾-3-基。
  23. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R1選自3-氯苯基，3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基，3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基，3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基，3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基，3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基，3-氯-4-(3-甲基氧呾-3-基)苯基，3-氯-4-(環丙烷亞磺醯基)苯基，3-氯-4-(環丙 烷磺醯基)苯基，3-氯-4-環丙氧基-苯基，3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙基胺基)苯基，3-氯-4-(環丙基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙基甲基)苯基，3-氯-4-(環丙硫基)苯基，3-氯-4-氟-苯基，3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基，3-氯-4-異丙氧基-苯基，3-氯-4-甲基-苯基，3-氯-4-(氧呾-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(氧呾-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基，3-氯-4-(吡咯啶-3-基)苯基，3-氯-4-第三丁基-苯基，3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氯-4-三氟甲基苯基，3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基，3-氯-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基，3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基，3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基，3-氯-4-環丙烷羰基苯基，3-氯-4-環丙氧基苯基，3-氯-4-環丙基苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,5-二氟苯基，3-氟苯基，3-氟-4-氯-苯基，3-氟-4-環丙氧基-苯基，3-氟-4-異丙氧基-苯基，3-氟-4-甲基-苯基，3-氟-4-第三丁基-苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-(吖丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基，4-[(2R)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基，4-[(2S)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基和4-第三丁基-3-氯苯基。
  24. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R1選自2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自以下的基團取代：鹵素，選擇性經取代的低級烷基，選擇性經取代的環烷基，選擇性經取代的雜環烷基，選擇性經取代的雜芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R1選自2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基和2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基，其各自選擇性經1個、2個或3個獨立地選自鹵素和低級烷基的基團取代。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R1選自7-氯-1-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基，8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基，2,3-二氫-1,4-苯并二-6-基，2H-1,3-苯并二-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氫-1-苯并呋喃-5-基，8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基，7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，7-氯-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]唑-5-基，4-氯-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基和4-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-6-基。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R7選自氫，胺基甲基，甲氧基甲基，甲基，1-胺基乙基，1-甲氧基-乙基，甲氧基和鹵素。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R7是甲基。
  29. 如申請專利範圍第27項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R7是氫。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽或前藥，其中，L選自-C(O)O-，-C(O)N(R17)-和共價鍵。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，L是-C(O)O-。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自氫，選擇性經取代的烷基和選擇性經取代的苯基。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自氫和選擇性經羥基、胺基、(烷基)胺基或(二烷基)胺基取代的低級烷基。
  34. 如申請專利範圍第30項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，L是-C(O)N(R17)-。
  35. 如申請專利範圍第34項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R17是氫。
  36. 如申請專利範圍第34或35項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自氫，羥基，苯基和烷基，其選擇性經羥基取代。
  37. 如申請專利範圍第36項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自氫和羥基。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5是氫。
  39. 如申請專利範圍第34項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5和R17與其相連的氮原子一起形成選擇性經取代的4-至7-員雜環烷基環。
  40. 如申請專利範圍第30項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，L是共價鍵。
  41. 如申請專利範圍第40項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自氰基和選擇性經取代的雜芳基。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中，R5選自1,2,3,4-四唑-5-基和4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮-3-基。
  43. 一種選自表1至5中任一者列舉化合物中的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
  44. 一種醫藥組成物，其包含至少一種申請專利範圍第1至43項中任一項的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，和至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  45. 一種在需要治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性介導的病態或病症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的至少一種申請專利範圍第1至43項中任一項的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中，所述病態或病症涉及神經變性病理。
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