KR20150000882A - 키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 약학 조성물들 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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레티시아 엠. 토레도-쉐어만
셀리아 도민구에즈
마이클 프라임
윌리암 레오나르드 미첼
피터 존슨
나오미 웬트
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Abstract

특정 화합물들, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이의 프로드러그들, 이를 포함하는 약학 조성물들 및 KMO 활성의 억제에 빠른 반응을 나타내는 특정 질병들 및 장애들로 고통받는 환자들을 치료하는 방법들이 기술되며, 이는 이러한 환자들에 여기서 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 질병이나 장애의 징후들이나 증상들을 감소시키기 위해 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 이들 질병들은 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 장애들을 포함한다.

Description

키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 약학 조성물들 및 이의 사용 방법{KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 특정 키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 이의 약학 조성물들 및 이들의 사용 방법들을 제공한다.
키뉴레닌(Kynurenine)-3-모노산소첨가효소(monooxygenase)(KMO)는 키뉴레닌(KYN)의 흥분독성(excitotoxic) NMDA 수용체 작용물질(agonist) QUIN(3-하이드록시안트라닐레이트(hydroxyanthranilate) 산소첨가효소)로 더 분해되는 3-하이드록시키뉴레닌(hydroxykynurenine： 3-HK)으로의 전환을 촉진시키는 트립토판(tryptophan) 분해 경로 내의 효소이다. 3-OH-KYN 및 QUIN는 상호 상승 작용을 하고, 즉 3-OH-KYN는 상기 QUIN의 흥분독성 작용들의 효과를 상당히 증가시킨다. 몇몇 실험실의 연구들은, 뇌내에 신경 보호제 KYNA의 형성을 증가시키도록 3-OH-KYN/QUIN 분기로부터 떨어지는 KYN 경로 물질대사의 변화가 신경 보호를 하게 된다는 증거를 제시하였다. 뇌에서 효과를 가지는 것에 더하여, 상기 KMO의 억제는 말초 조직들에 영향을 미치는 것으로 더욱 예상된다. 따라서, 상기 KMO의 억제는 뇌 질환뿐만 아니라 말초 질환의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, KMO 억제와 AA(안트라닐산(anthranilic acid))의 증강 사이의 관계는 상당한 생물학적 효과들을 또한 가질 수 있다.
KMO 발현이 염증 상태들에서 또는 면역 자극 후 증가된다는 것이 또한 보고되었다. 3-OH-KYN, 이의 활동의 산물은, 비타민 B-6 결여 신생 쥐들의 뇌에 축적되고, 이는 초대 배양에서 뉴런 세포들에 첨가되거나 뇌에 국부적으로 주사되는 경우 세포 독성을 유발한다. 최근에, 상대적으로 낮은 농도(나노몰)의 3-OH-KYN가 1차 신경 배양에서 뉴런 세포의 아팝토시스성(apoptotic) 세포 치사를 유발할 수 있다는 것이 보고되었다. 구조-활성 연구들은, 3-OH-KYN, 및 다른 오-아미노 페놀(o-amino phenol)들이 이들의 퀴논이민(quinoneimine)으로의 변환에 의해 개시되는 산화 반응들, 산소 유발 자유 라디컬들의 수반되는 생성과 관련된 과정의 대상이 될 수 있다는 것을 실제로 보여왔다. 허혈성 뉴런 세포 치사의 발병에 있어서 이러한 반응성 종들의 관여는 최근 수년 동안 널리 연구되어 왔고, 산소 유발 자유 라디컬들 및 글루타민산염 매개 신경 전달이 허혈성 뉴런 세포 치사의 성장에 상호 작용한다는 것이 밝혀져 왔다.
또한, KMO 활성이 홍채 섬모체에서 특히 증가되는 것, 및 새로 형성된 3-OH-KYN이 수정체의 유체로 분비되는 것이 최근 입증되었다. 수정체에서의 3-OH-KYN의 과도한 축적은 백내장을 유발할 수 있다.
QUIN은 NMDA 수용체들의 하위 집단의 작용물질이고, 뇌 영역에 직접 주사되었을 때, "지나가는(en passant)" 섬유들 및 뉴런 말단들에는 해를 입히지 않으나 대부분의 뉴런 세포체들을 파괴한다. QUIN은 NR2A 및 NR2B 서브유닛들을 함유하는 NMDA 수용체 착물과 상대적으로 높은 친화도로 상호작용하나, 이는 NR2C 또는 NR2D 서브유닛들을 함유하는 NMDA 수용체 착물에 대하여 상대적으로 좋지 못한 작용물질이다. QUIN의 선조체 주사 후 발견되는 신경독성 프로파일은 헌팅턴병 환자들의 기저 핵(basal nuclei)에서 발견되는 것과 유사하고, 즉, 대부분의 고유 선조 뉴런들이 파과되나, (산화 질소 합성 효소를 발현할 수 있는 것으로 현재 생각되는)NADH-디아포라아제-염색 뉴런들 및 뉴로펩티드 Y를 함유하는 뉴런들은 축색 돌기 말단들 및 지나가는 섬유와 함께 해를 입지 않는 것으로 보인다.
KYNA의 생체 내의 융합은 인지 과정 및 정서 지능에 연루된 중요한 신경 전달 물질들, 예를 들어 아세틸클로린(acetylcholine), 도파민 및 글루타메이트(glutamate)의 연접 방출(synaptic release)을 변조하는 것이 밝혀졌고, 그러므로, 뇌에서의 KYNA의 증가는 인지 장애들, 및 글루타메이트, 도파민 또는 (알츠하이머들, MCI, PD, 조현병(schizophrenia), HD, OCD, 투렛(Tourette's) 등과 같은) 아세틸클로린 신경 전단 물질들의 수전의 변화에 의해 유발되거나 영향을 받는 장애들에 영향을 미칠 수 있다.
생체 내에서, 상기 화합물의 신경독성 효과들은 서로 다른 모델 시스템들에서 다양한 결과들로 연구되어 왔고： 서브마이크로몰 농도의 QUIN으로의 기관형 피질-스트리아탈 배양들의 장기간 노출이 병리학의 조직학적 징후들을 유발하고, 배양된 뉴런 세포들의 장기간 노출 후에도 유사한 결과들이 획득되었다.
실험적 알레르기성 뇌염, 박테리아 및 바이러스 감염, 전뇌 허혈 또는 척수 외상과 같은 염증성 신경 장애들의 모델들에서, 뇌 QUIN 수준이 극도로 증가되었다. 이와같이 증가된 뇌 QUIN 농도는 흥분독소의 증가된 순환성 농도에 기인하거나, 활성화된 미세아교세포 또는 침윤성 대식세포들의 증가된 데노보(denovo) 합성에 기인할 수 있다. 레트로 바이러스에 감염된 마카크 원숭이에서, 뇌 QUIN의 증가된 함량의 대부분(대략 98%)이 국부 분비에 기인한다는 것이 제안되었다. 실제로, IDO, KMO 및 키뉴레니나아제(kynureninase)의 활성들의 왕성한 증가를 뇌 염증 부위에서 발견할 수 있었다.
이전 연구들은, 뇌 KYNA 함량을 증가시킬 수 있는 제제들이 진정제 투여, 가벼운 통각 상실증, 경련성 역치의 증가 및 흥분독성 또는 허혈성 손상에 대한 신경 보호를 유발할 수 있다는 것을 보였다. 상기 보고된 증거들에 더하여, 뇌 KYNA 형성을 증가시킬 수 있는 다수의 화합물들이 뇌 세포외 공간에서 GLU 농도를 감소시킴으로써 글루타메이트(glutamate, GLU) 매개 신경 전달의 왕성한 감소를 유발할 수 있다는 것이 최근 입증되었다.
KMO의 효과적인 억제제이고, 신경퇴행성(neurodegenerative) 장애들을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물들에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 특정 키뉴레닌-3-모노산소첨가효소 억제제들, 이의 약학 조성물들 및 이들의 사용 방법들을 제공한다.
다음 화학식 I의 화합물,
[화학식 I]
Figure pct00001
혹은 약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable) 염 또는 이의 프로드러그(prodrug)가 제공되며, 여기서 R1은
Figure pct00002
이고,
R11은 클로로(chloro)이며, R12는 수소, 할로(halo), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 저급 알킬(alkyl), 저급 알콕시(alkoxy), 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 그리고 -Z-R20으로부터 선택되고, 여기서
Z는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- -CR21R22-, -OCR21R22-, -CR21R220-, -NR23-, -NR22CR21R22-, -CR21R22NR23- 및 -C(O)-로부터 선택되며,
R21, R22 및 R23은 수소, 저급 알킬, 히드록실(hydroxyl) 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, R21 및 R22는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자(membered) 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나,
R20 및 R23은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
R13은 수소 또는 할로이거나,
R12 및 R13은 임의의 개재 원자들(intervening atoms)과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
X는 -CR2R3- 및 -NR4-로부터 선택되며;
R2 및 R3는 수소, 선택적으로 치환된 아미노(amino), 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
L은 -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R17)-, -C(0)N(OR16)-, -N(R17)S(0)2-, -S(0)2N(R17)-, -C(0)N(R17)-S(0)2-, -C(=N-OR16)- 및 공유 결합으로부터 선택되고, 여기서
R16은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R17은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
L이 -C(0)N(R17)-일 때, R5도 히드록실 또는 저급 알콕시가 될 수 있거나,
L이 -N(R17)S(0)2-일 때, R5는 수소가 아니고,
L이 공유 결합일 때, R5는 시아노(cyano), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되도록 제공되거나,
R5 및 R17은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된(optionally fused) 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나,
R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 아미노, 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며,
R1이 3-클로로페닐(chlorophenyl) 또는 3,4-디클로로페닐(dichlorophenyl)이고, X가 -CH2-, -CF2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-일 때, -L-R5는 -COOH, -CHO, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2-페닐(phenyl), -C(0)NH-페닐, -C(0)-NH(OH), -C(0)NHS02-페닐, -C(0)0-t-부틸(butyl), -C(0)OCH3 또는 -C(0)-NH-CH(페닐)-CH2CH2OH가 아니도록 제공된다.
여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물(pharmaceutical composition)이 제공된다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상에서 키뉴레닌(kynurenine)-3-모노산소첨가효소(monooxygenase)에 의해 매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상에서 키뉴레닌 3-모노산소첨가효소 활성에 의해 매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 대상에 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 치료적으로 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 약학 조성물 및 키뉴레닌 3-모노산소첨가효소 활성에 의해 매개된 상태 또는 장애로 고통 받는 대상을 치료하도록 상기 조성물을 사용하기 위한 지시들(instructions)을 포함하는 포장된(packaged) 약학 조성물이 제공된다.
본 명세서에 사용되는 바에 있어서, 다음의 단어들, 구들 및 기호들은 이들이 사용되는 본문에서 그렇지 않게 확장되는 경우를 제외하면 대체로 아래에 설시하는 바와 같은 의미들을 가지도록 의도된다. 다음 약어들 및 용어들은 본뭉에 걸쳐 나타낸 의미들을 가진다.
두 문자들이나 기호들 사이에 있지 않은 대시(dash)("-")는 치환기(substituent)를 위한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 이를 통해 탄소에 부탁된다.
"선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"라는 의미는 후속하여 기재되는 사건이나 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 점 및 이러한 기재들이 상기 사건이나 환경이 일어나는 경우의 예들과 이들이 일어나지 않는 경우의 예들을 포함하는 점을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬(optionally substituted alkyl)"은 다음에 정의되는 바와 같이 "알킬(alkyl)" 및 "치환된 알킬(substituted alkyl)" 모두를 포괄한다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 하나 또는 그 이상의 치환기들을 함유하는 임의의 기(group)에 대하여, 이러한 기들이 입체 구조적으로 비현실적이거나, 합성적으로 실현 가능하지 않거나 및/또는 본질적으로 불안정한 치환 또는 치환 패턴들을 도입하도록 의도되지 않는 점을 이해할 수 있을 것이다.
"알킬(alkyl)"은 표시된 숫자의 탄소 원자들, 예를 들면, 1개 내지 6개의 탄소 원자들과 같이 1개 내지 8개의 탄소 원자들, 통상적으로 1개 내지 20개의 탄소 원자들을 갖는 직선 사슬(straight chain) 및 분기 사슬(branched chain)을 포괄한다. 예를 들면 C1-C6 알킬은 1개로부터 6개의 탄소 원자들의 직선 사슬 및 분기 사슬 알킬 모두를 포괄한다. 알킬기들의 예들은, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(butyl), 이차 부틸(sec-butyl), 삼차 부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 2-펜틸, 이소펜틸(isopentyl), 네오펜틸(neopentyl), 헥실(hexyl), 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸(methylpentyl), 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 알킬렌(alkylene)은 알킬의 다른 서브세트이며, 알킬과 동일한 잔기(residues)를 언급하지만, 두 부착 지점들을 가진다. 알킬렌기들은, 예를 들면 2개 내지 6개의 탄소 원자들과 같이, 2개 내지 8개의 탄소 원자들, 통상적으로 2개 내지 20개의 탄소 원자들을 가질 것이다. 예를 들면, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기(methylene group)이다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명될 때, 이러한 수의 탄소들을 갖는 모든 기하 이성질체들을 포괄하도록 의도되며, 이에 따라, 예를 들면, "부틸(butyl)"은 n-부틸, 이차 부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하는 것을 의미하고, "프로필(propyl)"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. "저급 알킬(lower alkyl)"은 1개 내지 4개의 탄소들을 갖는 알킬기들을 언급한다.
"아릴(aryl)"은, 나타낸 수의 탄소 원자들, 예를 들면, 6개 내지 12개 또는 탄소 원자들을 갖는 방향족(aromatic) 탄소 고리를 가리킨다. 아릴기들은 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭(polycyclic)(예를 들면, 비사이클릭(bicyclic), 트리사이클릭(tricyclic))일 수 있다. 일부 예들에서, 폴리사이클릭 아릴기들의 양 고리들은 방향족(예를 들면, 나프틸(naphthyl))이다. 다른 예들에서, 폴리사이클릭 아릴기들은 방향족 고리들에 융합되는 비방향족 고리(예를 들면, 시클로알킬, 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐)을 포함할 수 있으며, 상기 폴리사이클릭 아릴기들이 상기 방향족 고리 내의 원자를 통해 모구조(parent structure)에 결합되는 점이 제공된다. 따라서, l,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-5-일(yl)기(여기서, 상기 모이어티(moiety)는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 아릴기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로나트탈렌-l-일(여기서 상기 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 아릴기로 간주되지 않는다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-8-일(yl)기(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 아릴기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-l-일(여기서 상기 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)은 아릴기로 간주되지 않는다. 그러나 "아릴(aryl)"이라는 용어는 부착의 지점에 관계없이 여기서 정의되는 바와 같은 "헤테로아릴(heteroaryl)"을 포괄하거나 중첩되지는 않는다(예를 들면, 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-2-일은 모두 헤테로아릴기들이다). 일부 예들에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸(naphthyl)이다. 특정 예들에서, 아릴은 페닐이다. 비방향족 고리에 융합된 방향족 탄소 고리를 포함하는 아릴기들의 추가적인 예들은 다음에 기재된다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 나타낸 수의 탄소 원자들, 예를 들면, 3개 내지 10개, 또는 3개 내지 8개, 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자들을 갖는 비방향족의 완전히 포화된 카르보사이클릭(carbocyclic) 고리를 가리킨다. 시클로알킬기들은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 시클로알킬기들의 예들은, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl) 및 시클로 헥실(cyclohexyl)뿐만 아니라 가교 및 바구니(caged) 고리 기들(예를 들면, 노보네인(norbornane), 비시클로[2.2.2]옥탄(octane))을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 시클로알킬기의 하나의 고리는 방향족이 될 수 있으며, 상기 폴리사이클릭 시클로알킬기가 비방향족 탄소를 통해 상기 모구조에 결합되는 점이 제공된다. 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-l-일기(여기서 상기 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 시클로알킬기이지만, l,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)은 시클로알킬기로 간주되지 않는다. 방향족 링에 융합된 시클로알킬기로 구성된 폴리사이클릭 시클로알킬기들의 예들은 다음에 기재된다.
"시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 나타낸 수의 탄소 원자들(예를 들면, 3개 내지 10개 또는 3개 내지 8개, 또는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자들) 및 대응하는 시클로알킬의 인접하는 탄소 원자들로부터 수소의 하나의 분자를 제거하여 유도되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 카르보사이클릭 고리를 가리킨다. 시클로알케닐기들은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 시클로알케닐기들의 예들은 시클로프로페닐(cyclopropenyl), 시클로부테닐(cyclobutenyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로펜타디에닐(cyclopentadienyl) 및 시클로헥세닐(cyclohexenyl)뿐만 아니라 가교 및 바구니 고리 기들(예를 들면, 비시클로[2.2.2]옥텐(octene))을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 시클로알케닐기의 하나의 고리는 방향족이 될 수 있고, 상기 폴리사이클릭 알케닐기가 비방향족 탄소 원자를 통해 상구 모구조에 결합되는 것이 제공된다. 예를 들면, 인덴(inden)-l-일(yl)(여기서 상기 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)은 시클로알케닐기로 간주되지만, 인덴(inden)-4-일(yl)(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)은 시클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합되는 시클로알케닐기로 구성된 폴리사이클릭 시클로알케닐의 예들은 다음에 기재된다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자들)로 구성된 나타낸 수의 원자들(예를 들면, 5 내지 12, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴)을 함유하고, 탄소인 나머지 고리 원자들을 갖는 방향족 고리를 가리킨다. 헤테로아릴기들은 인접한 S 및 O 원자들을 함유하지 않는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자들의 전체 숫자는 2를 넘지 않는다. 일부 실시예들에 있어서, 상기 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자들의 전체 숫자는 1을 넘지 않는다. 다르게 나타내지 않는 한, 헤테로아릴기들은 원자가 허용되기 때문에 탄소 또는 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합될 수 있다. 예를 들면, "피리딜(pyridyl)"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 기들을 포함하며, "피롤릴(pyrrolyl)"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 기들을 포함한다. 헤테로아릴 고리 내에 질소가 존재할 때, 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 이는 산화된 상태(즉, N+-0-)에 존재할 수 있다. 또한, 헤테로아릴 고리 내에 황이 존재할 때, 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 이는 산화된 상태(즉, S+-0- 또는 S02)에 존재할 수 있다. 헤테로아릴기들은 모노사이클릭 폴리사이클릭(예를 들면, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다.
일부 예들에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이다. 예들은, 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 트리아졸(triazole)(예를 들면, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸(tetrazole), 푸란(furan), 이소옥사졸(isoxazole), 옥사졸(oxazole), 옥사디아졸(oxadiazole)(예를 들면, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜(thiophene), 이소티아졸(isothiazole), 티아졸(thiazole), 티아디아졸(thiadiazole)(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘(pyridine), 피리다진(pyridazine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 트리아진(triazine)(예를 들면, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진) 그리고 테트라진(tetrazine)을 포함한다.
일부 예들에서, 폴리사이클릭 헤테로아릴기의 양 고리들은 방향족이다. 예들은, 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 인다졸(indazole), 벤조이미다졸(benzoimidazole), 벤조트리아졸(benzotriazole), 벤조푸란(benzofuran), 벤조옥사졸(benzoxazole), 벤조이소옥사졸(benzoisoxazole), 벤조옥사디아졸(benzoxadiazole), 벤조티오펜(benzothiophene), 벤조티아졸(benzothiazole), 벤조이소티아졸(benzoisothiazole), 벤조티아디아졸(benzothiadiazole), lH-피롤로(pyrrolo)[2,3-b]피리딘(pyridine), lH-피라졸로(pyrazolo)[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조(imidazo)[4,5-b]피리딘, 3H-[l,2,3]트리아졸로(triazolo)[4,5-b]피리딘, lH-피롤로[3,2-b]피리딘, lH-피라졸로[4,3-b]피리딘, lH-이미다조[4,5-b]피리딘, lH-[l,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, lH-피폴로[2,3-c]피리딘, lH-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[l,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, lH-피롤로[3,2-c]피리딘, lH-피라졸로[4,3-c]피리딘, lH-이미다조[4,5-c]피리딘, lH-[l,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 푸로(furo)[2,3-b]피리딘, 옥사졸로(oxazolo)[5,4-b]피리딘, 이소옥사졸로(isoxazolo)[5,4-b]피리딘, [l,2,3]옥사디아졸로(oxadiazolo)[5,4-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 이소옥사졸로[4,5-b]피리딘, [l,2,3]옥사디아졸로[4,5-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 이소옥사졸로[5,4-c]피리딘, [l,2,3]옥사디아졸로[5,4-c]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 이소옥사졸로[4,5-c]피리딘, [l,2,3]옥사디아졸로[4,5-c]피리딘, 티오에노(thieno)[2,3-b]피리딘, 티아졸로(thiazolo)[5,4-b]피리딘, 이소티아졸로(isothiazolo)[5,4-b]피리딘, [l,2,3]티아디아졸로(thiadiazolo)[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [l,2,3]티아디아졸로[4,5-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [l,2,3]티아디아졸로[5,4-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [l,2,3]티아디아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 신놀린(cinnoline), 퀴나졸린quinazoline), 퀴녹살린(quinoxaline), 프탈라진(phthalazine), 나프티리딘(naphthyridine)(예를 들면, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[l,2-a]피리딘, lH-피라졸로[3,4-d]티아졸, lH-피라졸로[4,3-d]티아졸 그리고 이미다조[2,l-b]티아졸을 포함한다.
다른 예들에서, 폴리사이클릭 헤테로아릴기들은 헤테로아릴 고리에 융합된 비방향족 고리(예를 들면, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐)를 포함할 수 있으며, 상기 폴리사이클릭 헤테로아릴기가 상기 방향족 고리 내의 원자를 통해 상기 모구조에 결합되는 것이 제공된다. 예를 들면, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조(tetrahydrobenzo)[d]티아졸(thiazol)-2-일(yl)기(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로아릴기로 간주되지만, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일(여기서 상기 모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로아릴기로 간주되지 않는다. 비방향족 고리에 융합되는 헤테로아릴 고리로 구성되는 폴리사이클릭 헤테로아릴의 예들은 다음에 기재된다.
"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자들)로 구성되는 나타낸 수의 원자들(예를 들면, 3 내지 10, 또는 3 내지 7원자 헤테로시클로알킬)을 가지며, 탄소가 되는 나머지 고리 원자들을 갖는 비방향족의 완전히 포화된 고리를 가리킨다. 헤테로시클로알킬기들은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 헤테로시클로알킬기들의 예들은 옥시라닐(oxiranyl), 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl) 그리고 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl)을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리 내에 질소가 존재할 때, 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 이는 산화된 상태(즉, N+-0-)에 존재할 수 있다. 예들은 피페리디닐(piperidinyl) N-옥사이드(oxide) 및 모르폴리닐(morpholinyl)N-옥사이드(oxide)를 포함한다. 또한, 헤테로시클로알킬 고리 내에 황이 존재할 때, 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 이는 산화된 상태(즉, S+-0- 또는 -S02-)에 존재할 수 있다. 예들은 티오모르폴린(thiomorpholine) S-옥사이드 및 티오모르폴린 S,S-디옥사이드를 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 헤테로시클로알킬기의 하나의 고리는 방향족(예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 상기 폴리사이클릭 헤테로시클로알킬기가 비방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합되는 것이 제공된다. 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-l-일(yl)기(여기서 상기 모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로시클로알킬기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일기(여기서 상기 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로시클로알킬기로 간주되지 않는다. 헤테로시클로알킬기로 구성되는 방향족 고리에 융합되는 폴리사이클릭 헤테로시클로알킬기들의 예들은 다음에 기재된다.
"헤테로알케닐(heterocycloalkenyl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자들)로 구성되는 나타낸 수의 원자들(예를 들면, 3 내지 10, 또는 3 내지 7원자 헤테로시클로알킬)을 가지고, 탄소가 되는 나머지 고리 원자들을 가지고, 대응하는 헤테로시클로알킬의 인접하는 탄소 원자들, 인접하는 질소 원자들 또는 인접하는 탄소 및 질소 원자들로부터 수소의 하나의 분자를 제거하여 유도되는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 비방향족 고리를 가리킨다. 헤테로시클로알케닐기들은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들면, 비사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 질소가 헤테로시클로알케닐 고리 내에 존재할 때, 이는 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 산화된 상태(즉, N+-O-)에 존재할 수 있다. 또한, 황이 헤테로시클로알케닐 고리 내에 존재할 때, 이는 인접하는 원자들 및 기들의 성질이 허용하는 경우에 산화된 상태(즉, S+-0- 또는 -S02-)에 존재할 수 있다. 헤테로시클로알케닐기들의 예들은, 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl)(예를 들면, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 디하이드로티오페닐(dihydrothiophenyl)(예를 들면, 2,3-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로티오페닐), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl)(예를 들면, 2,3-디하이드로-lH-피롤릴, 2,5-디하이드로-lH-피롤릴), 디하이드로이미다졸릴(dihydroimidazolyl)(예를 들면, 2,3-디하이드로-lH-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-lH-이미다졸릴), 피라닐(pyranyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl)(예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyridinyl)(예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐) 그리고 디하이드로피리딘(dihydropyridine)(예를 들면, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘)을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 헤테로시클로알케닐기의 하나의 고리는 방향족(예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 상기 폴리사이클릭 헤테로시클로알케닐기가 비방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합되는 것이 제공된다. 예를 들면, 1,2-디하이드로퀴놀린-l-일기(여기서 상기 모이어티가 비방향족 질소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로시클로알케닐기로 간주되지만, l,2-디하이드로퀴놀린-8-일기(여기서 상기 모이어티가 방향족 탄소 원자를 통해 상기 모구조에 결합된다)는 헤테로시클로알케닐기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합되는 헤테로시클로알케닐기로 구성되는 폴리사이클릭 헤테로시클로알케닐기들의 예들은 다음에 기재된다.
비방향족 고리(예를 들면, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐)에 융합되는 방향족 고리(예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴)로 구성되는 폴리사이클릭 고리들의 예들은, 인데닐(indenyl), 2,3-디하이드로-lH-인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐(tetrahydronaphthalenyl), 벤조(benzo)[l,3]디옥솔릴(dioxolyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 2,3-디하이드로벤조(dihydrobenzo)[l,4]디옥시닐(dioxinyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 2,3-디하이드로-lH-인다졸릴(indazolyl), 2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸릴(imidazolyl), 2,3-디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐(dihydroisobenzofuranyl), l,3-디하이드로벤조[c]이소옥사졸릴(isoxazolyl), 2,3-디하이드로벤조[d]이소옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐(thiophenyl), 1,3-디하이드로벤조[c]티오페닐, l,3-디하이드로벤조[c]이소티아졸릴(isothiazolyl), 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조[d]티티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타(cyclopenta)[d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 5,6-디하이드로-4H-피롤로(pyrrolo)[3,4-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로(tetrahydrothiazolo)[5,4-c]피리디닐(pyridinyl), 인돌린(indolin)-2-원(one), 인돌린-3-원, 이소인돌린(isoindolin)-l-원, l,2-디하이드로인다졸(dihydroindazol)-3-원, lH-벤조[d]이미다졸-2(3H)-원, 벤조푸란(benzofuran)-2(3H)-원, 벤조푸란-3(2H)-원, 이소벤조푸란(isobenzofuran)-l(3H)-원, 벤조[c]이소옥사졸-3(lH)-원, 벤조[d]이소옥사졸-3(2H)-원, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-원, 벤조[b]티오펜(thiophen)-2(3H)-원, 벤조[b]티오펜-3(2H)-원, 벤조[c]티오펜-l(3H)-원, 벤조[c]이소티아졸-3(lH)-원, 벤조[d]이소티아졸-3(2H)-원, 벤조[d]티아졸-2(3H)-원, 4,5-디하이드로피롤로[3,4-d]티아졸-6-원, l,2-디하이드로피라졸로(dihydropyrazolo)[3,4-d]티아졸-3-원, 퀴놀린-4(3H)-원, 퀴놀린-4(3H)-원, 퀴나졸린(quinazoline)-2,4(lH,3H)-디온(dione), 퀴녹살린(quinoxalin)-2(lH)-원, 퀴녹살린-2,3(lH,4H)-디온, 신놀린(cinnolin)-4(3H)-원, 피리딘-2(lH)-원, 피리미딘(pyrimidin)-2(lH)-원, 피리미딘-4(3H)-원, 피리다진(pyridazin)-3(2H)-원, lH-피르롤로(pryrolo)[3,2-b]피리딘-2(3H)-원, lH-피르롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-원, lH-피롤로[2,3-c]피리딘-2(3H)-원, lH-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-원, 1,2-디하이드로피라졸로(dihydropyrazolo)[3,4-d]티아졸-3-원 그리고 4,5-디하이드로피르롤로[3,4-d]티아졸-6-원을 포함한다. 여기서 논의되는 바와 같이, 각 고리가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 기로 간주되는 지는 상기 모구저에 결합되는 상기 모이어티가 그를 통해 결합되는 원자에 의해 결정된다.
"알콕시(alkoxy)"는, 예를 들면, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(butoxy), 이차 부톡시(sec-butoxy), 삼차 부톡시(tert-butoxy), 펜톡시(pentoxy), 2-펜틸록시(pentyloxy), 이소펜톡시(isopentoxy), 네오펜톡시(neopentoxy), 헥속시(hexoxy), 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시(methylpentoxy) 그리고 이와 유사한 것들과 같은 산소 가교를 통해 부착되는 탄소 원자들의 나타낸 수의 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 산소 가교를 통해 부착되는 바와 같이 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 더 포괄하도록 의미된다. 알콕시기들은 통상적으로 상기 산소 가교를 통해 부착되는 1개 내지 6개의 탄소 원자들을 가질 것이다. "저급 알콕시(lower alkoxy)"는 1개 내지 4개의 탄소들을 갖는 알콕시를 언급한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 아이오도(iodo)를 포함하며, "할로겐(halogen)"이라는 용어는 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 포함한다.
여기에 사용되는 바에 있어서, "치환된(substituted)"이라는 용어는 means that 지정된 원자 또는 기상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소들이 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체되는 점을 의미하며, 지정된 원자들의 정상 원자가가 초과괴지 않은 점이 제공된다. 치환기가 옥소(oxo)(즉, =0)일 때, 상기 원자 상의 2개의 수소들이 대체된다. 치환기들 및/또는 변수들의 결합들은 이러한 결합들이 안정한 화합물들 또는 유용한 합성 중간체들을 가져오는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리 및 적어도 실제적인 유용성을 갖는 제제로서 후속 제형에 남아있도록 충분히 강한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 다르게 특정하지 않는 한, 치환기들은 코어(core) 구조 내로 명명된다. 예를 들면, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거될 때, 상기 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분 내에 있는 점으로 이해된다.
"치환된" 알킬(제한 없이 저급 알킬을 포함하여), 시클로알킬, 아릴(제한 없이 페닐을 포함하여), 헤테로시클로알킬(제한 없이 모르폴린-4-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-l(2H)-일, 인돌인-l-일, 3-옥소피페라진(oxopiperazin)-l-일, 피페리딘(piperidin)-l-일, 피페라진-l-일, 피롤리딘-l-일, 아제티딘(azetidin)-l-일 및 이소인돌린(isoindolin)-2-일을 포함하여), 그리고 헤테로아릴(제한 없이 피리디닐(pyridinyl)을 포함하여)이라는 용어들은, 명백하게 다르게 정의하지 않는 한, 각기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 그리고 헤테로아릴을 언급하며, 여기서 하나 또는 그 이상의(5까지, 예를 들면, 3까지와 같이) 수소 원자들이 다음으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되며,
-Ra, -ORb, -0(C1-C2 알킬)0-(예를 들면, 메틸렌디옥시-(methylenedioxy-)), -SRb, 구아니딘(guanidine), 여기서 상기 구아니딘 수소들의 하나 또는 그 이상이 저급 알킬기로 대체되며, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소(헤테로시클로알킬을 위한 치환기로서), 니트로(nitro), -CORb, -C02Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcC02Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -S02Ra, -S02NRbRc, 그리고 -NRcS02Ra,
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 그리고 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나;
Rb 및 Rc와 이들이 부착되는 질소는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
여기서, 각각의 선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나, 하나, 둘 또는 셋과 같은 다음의 하나 또는 그 이상으로부터 독립적으로 선택되는 치환기들로 독립적으로 치환되고,
C1-C4 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-0-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소(헤테로아릴을 위한 치환기로서), -C02H, -C(0)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(0)(C1-C4 알킬), -NHC(0)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(0)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(0)(페닐), -C(0)C1-C4 알킬, -C(0)C1-C4 페닐, -C(0)C1-C4 할로알킬, -OC(0)C1-C4 알킬, -S02(C1-C4 알킬), -S02(페닐), -S02(C1-C4 halo알킬), -S02NH2, -S02NH(C1-C4 알킬), -S02NH(페닐), -NHS02(C1-C4 알킬), -NHS02(페닐), 그리고 -NHS02(C1-C4 할로알킬).
"치환된 알콕시(substituted alkoxy)"라는 용어는 상기 알킬 성분이 치환된(즉, -0-(치환된 알킬)) 알콕시를 언급하며, "치환된 알킬(substituted alkyl)"은 여기에서 정의되는 바와 같다. "치환된 알콕시"는 또한 글루코시드들(glycosides)(즉, 글리코실기들(glycosyl groups)) 및 아스코르브산(ascorbic acid)의 유도체들을 포함한다.
"치환된 아미노(substituted amino)"라는 용어는 -NHRd 또는 -NRdRd의 기를 언급하며, 여기서 각각의 Rd는 각기 여기에 기재되는 바와 같은 히드록시(hydroxy), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 술피닐(sulfinyl) 및 술포닐(sulfonyl)로부터 독립적으로 선택되고, 하나의 Rd만이 히드록실이 될 수 있는 점이 제공된다. "치환된 아미노"라는 용어는 또한 각기 앞서 정의한 바와 같은 상기 기들 -NHRd 및 NRdRd의 N-옥사이드들을 언급한다. N-옥사이드들은 대응하는 아미노기를, 예를 들면, 과산화수소(hydrogen peroxide) 또는 m-클로로페록시벤조산(chloroperoxybenzoic acid)으로 처리하여 제조될 수 있다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건들에 익숙할 것이다.
"아미노카르보닐(aminocarbonyl)"은 화학식 -(C=0)(선택적으로 치환된 아미노)의 기를 포괄하며, 여기서 치환된 아미노는 여기에 기재되는 바와 같다.
"아실(acyl)"은 기들 (알킬)-C(O)-; (시클로알킬)-C(O)-; (아릴)-C(O)-; (헤테로아릴)-C(O)-; 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)-을 언급하며, 여기서 상기 기는 카르보닐 기능성을 통해 상기 모구조에 부착되고, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 여기에 기재되는 바와 같다. 아실기들은 번호가 붙여진 탄소 원자들 내에 포함되는 케토기(keto group)의 탄소 원자들과 함께 나타낸 수의 탄소 원자들을 가진다. 예를 들면, C2 아실기는 화학식 CH3(C=0)-를 갖는 아세틸기(acetyl group)이다.
"알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)"은 상기 카르보닐 탄소를 통해 부착되는 화학식 (알콕시)(C=0)-의 에스테르기(ester group)를 의미하고, 여기서 상기 알콕시기는 나타낸 수의 탄소 원자들을 가진다. 따라서 C1-C6 알콕시카르보닐기는 이의 산소를 통해 카르보닐 링커에 부착되는 1개 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기이다.
"아미노(amino)"는 기 -NH2를 의미한다.
"술피닐(sulfinyl)"이라는 용어는 -S(0)-(선택적으로 치환된 (C1- C6)알킬), -S(0)-선택적으로 치환된 아릴), -S(0)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(0)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬) 및 -S(0)-(선택적으로 치환된 아미노)의 기들을 포함한다.
"술포닐(sulfonyl)"이라는 용어는 -S(02)-(선택적으로 치환된 (C1- C6)알킬), -S(02)-선택적으로 치환된 아릴), -S(02)-선택적으로 치환된 헤테로아릴), -S(02)-(선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(02)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(02)-선택적으로 치환된 아릴록시(aryloxy)), -S(02)-선택적으로 치환된 헤테로아릴록시), -S(02)-(선택적으로 치환된 헤테로시클릴록시(heterocyclyloxy)) 그리고 -S(02)-(선택적으로 치환된 아미노)의 기들을 포함한다.
"치환된 아실(substituted acyl)"이라는 용어는 (치환된 알킬)-C(O)-; (치환된 시클로알킬)-C(O)-; (치환된 아릴)-C(O)-; (치환된 헤테로아릴)-C(O)-; 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)-의 기들을 언급하며, 여기서 상기 기는 상기 카르보닐 기능성을 통해 상기 모구조에 부착되고, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 여기에 기재되는 바와 같다.
"치환된 알콕시카르보닐(substituted alkoxycarbonyl)"이라는 용어는 (치환된 알킬)-0-C(O)-의 기를 언급하며, 여기서 상기 기는 상기 카르보닐 기능성을 통해 상기 모구조에 부착되고, 치환된 알킬은 여기에 기재되는 바와 같다.
"글리코시드들(glycosides)"이라는 용어는 설탕의 산소 또는 질소 원자에 결합되는 비설탕기(non-sugar group)를 함유하고 설탕의 가수분해 산물 상의 많은 설탕 유도체들의 임의의 것을 언급한다. 글리코실기(glycosyl group)의 예는 글루코실(glucosyl)이다.
"아스코르브산의 유도체들(derivatives of ascorbic acid)" 또는 "아스코르브산 유도체들(ascorbic acid derivatives)"은 아스코르브산의 산소 또는 질소 원자에 결합되는 비설탕기를 함유하고, 아스코르브산의 가수분해 산물(즉, (R)-5-((S)-l,2-디하이드록시에틸(dihydroxyethyl)-3,4-디하이드록시푸란(dihydroxyfuran)-2(5H)-원(one)) 상의 많은 유도체들의 임의의 것을 언급한다.
"이성질체들(isomers)"은 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물들이다.
"입체 이성질체들(stereoisomers)"은 공간 내에 배열되는 원자들의 방식만이 다른 이성질체들이다.
"거울상 이성질체들(enantiomers)"은 서로 중첩되지 않는 거울상들인 입체 이성질체들이다. 거울상 이성질체들의 쌍의 1：1 혼합물은 "라세믹(racemic)" 혼합물이다. "(±)"의 기호는 적절한 경우에 라세믹 혼합물을 지정하는 데 사용될 수 있다. "부분입체 이성질체들(diastereoisomers)"은 적어도 두 대칭적인 원자들을 가지지만, 서로 거울상들은 아닌 입체 이성질체들이다. "메소화합물(meso compound)" 또는 "메소 이성질체(meso isomer)"는 입체 이성질체들의 세트의 비광학적으로 활성인 구성 요소들이다. 메소 이성질체들은 둘 또는 그 이상의 입체 중심들을 함유하지만 키랄(chiral)은 아니다(즉, 대칭의 평면이 분자 내에 존재한다). 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정화된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체일 때, 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정화될 수 있다. 절대 구성이 알려지지 않은 용해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 편광된 광 평면에서 회전하는 방향(덱스트로(dextro)- 또는 좌선성(levorotatory))에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 여기에 개시되거나 및/또는 기재된 화합물들의 특정한 것은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심들을 함유하며, 이에 따라 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들, 메소 이성질체들 및 다른 입체 이성질체의 형태들을 야기할 수 있다. 다르게 기술되지 않는 한, 여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 화합물들은, 라세믹 혼합물들, 광학적으로 순수한 형태들 및 중간체 혼합물들을 포함하여 모든 이와 같은 가능한 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들, 메소 이성질체들 및 다른 입체 이성질체의 형태들을 포함한다. 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들, 메소 이성질체들 및 다른 입체 이성질체 형태들은 키랄 신톤들(chiral synthons) 또는 키랄 시약들(reagents)을 사용하여 제조될 수 있거나, 종래의 기술들을 이용하여 용해될 수 있다. 다르게 특정하지 않는 한, 여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 상기 화합물들이 올레핀 이중 결합들(olefinic double bonds) 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심들을 함유할 때, 상기 화합물들은 E 및 Z 이성질체들 모두를 포함하도록 의도된다.
"호변 이성질체들(tautomers)"은 호변이성(tautomerization)에 의해 상호 전환되는 구조적으로 구별되는 이성질체들이다. 호변이성은 이성질체화의 형태이며, 양성자 이전(prototropic) 또는 양성자-이동 호변이성을 포함하며, 이는 산성계 화학의 서브세트로 간주된다. 양성자 이전 호변이성 또는 양성자-이동 호변이성은 결합 순서의 변화, 흔히 인접하는 이중 결합과 단일 결합의 상호 작용에 의해 동반되는 양성자의 이동을 수반한다. 호변이성이 가능한 경우(예를 들면, 용액 내에서), 호변 이성질체들의 화학 평형이 도달될 수 있다. 호변이성의 예는 케토-에놀(keto-enol) 호변이성이다. 케토-에놀 호변이성의 특정 예는 펜탄(pentane)-2,4-디온(dione)과 4-하이드록시펜트(hydroxypent)-3-엔(en)-2-원(one) 호변 이성질체들의 상호 전환이다. 호변이성의 다른 예는 페놀-케토(phenol-keto) 호변이성이다. 페놀-케토 호변이성의 특정 예는 피리딘(pyridin)-4-올(ol)과 피리딘(pyridin)-4(lH)-원(one) 호변 이성질체들의 상호 전환이다. 여기에 기재되는 상기 화합물들이 호변이성이 가능한 모이어티들을 함유할 때, 다르게 특정하지 않는 한, 상기 화합물들이 모든 가능한 호변 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다.
여기서 언급되는 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 형태들은 약학적으로 허용 가능한 염들, 프로드러그들, 그리고 이의 혼합물들을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 여기에 기재되는 상기 화합물들 약학적으로 허용 가능한 염들 및 프로드러그들의 형태이다.
"약학적으로 허용 가능한 염들(pharmaceutically acceptable salts)"은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하이드로클로레이트(hydrochlorate), 포르페이트(phosphate), 디포스페이트(diphosphate), 하이드로브로메이트(hydrobromate), 술페이트(sulfate), 술피네이트(sulfinate), 니트레이트(nitrate) 및 유사한 염들과 같은 무기산들을 갖는 염들뿐만 아니라, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 숙시네이트(succinate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 락테이트(lactate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), p-톨루엔술포네이트(toluenesulfonate), 2-하이드록시에틸술포네이트(hydroxyethylsulfonate), 벤조에이트(benzoate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 아세테이트(acetate)와 같은 알카노에이트(alkanoate), n이 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH, 그리고 이와 유사한 염들과 같은 유기산들을 갖는 염들을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
또한, 여기에 기재되는 상기 화합물들이 산 첨가 염으로 얻어지는 경우, 유리 염기(free base)는 산염의 용액을 염기성화하여 얻어질 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기일 경우, 첨가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 첨가 염은 염기성 화합물들로부터 산 첨가 염을 제조하기 위한 종래의 과정들에 따라 적합한 유기 용매 내에 상기 유리 염기를 용해시키고 상기 용액을 산으로 처리하여 생성될 수 있다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 비독성의 약학적으로 허용 가능한 첨가 염들을 제조하는 데 이용될 수 있는 다양한 합성 방법론들을 인지할 수 있을 것이다.
"프로드러그(prodrug)"라는 용어는 활성 화합물로 전환되는(예를 들면, 신체 내의 상기 프로드러그의 물질대사의 과정에 의해) 비활성 또는 낮은 활성의 형태로 투여되는 물질을 언급한다. 프로드러그의 투여의 배경 이유는 흡수, 분산, 물질대사를 최적화하는 것이거나 및/또는 상기 약물 프로드러그들의 분비는 활성 화합물을 형성하는 이용의 조건들(예를 들면, 신체 내에서) 하의 변환을 겪을 것인 활성 화합물(예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 다른 화합물)의 유도체를 제작함에 의해 얻어질 수 있다. 상기 프로드러그의 상기 활성 화합물로의 변환은 자발적으로 진행될 수 있거나(예를 들면, 가수분해 반응에 의하여), 다른 제제(예를 들면, 효소, 광, 산 또는 염기 및/또는 온도)에 의해 촉진될 수 있거나 도입될 수 있다. 상기 제제는 사용의 조건(예를 들면, 상기 프로드러그 가 투여되는 세포들 내에 존재하는 효소 또는 위의 산성 조건들)에 대해 내생(endogenous)이 될 수 있거나, 상기 제제가 외생적으로 공급될 수 있다. 프로드러그들은 상기 활성 화합물 내의 하나 또는 그 이상의 작용기들(functional groups)을 신체에 투여될 때에 이후에 최초의 작용기로 다시 전환되는 다른 작용기로 전환시켜 얻어질 수 있다. 예를 들면, 히드록실 작용기는 술포네이트, 포스페이트, 에스테르 또는 카르보네이트(carbonate) 기로 전환될 수 있으며, 이는 결국 생체 내에서 다시 상기 히드록실기로 가수 분해될 수 있다. 유사하게, 아미노 작용기는, 예를 들면, 아미드(amide), 카르바메이트(carbamate), 이민(imine), 우레아(urea), 포스페닐(phosphenyl), 포스포릴(phosphoryl) 또는 술페닐(sulfenyl) 작용기로 전환될 수 있으며, 이는 생체 내에서 다시 상기 아미노기로 가수 분해될 수 있다. 카르복실 작용기는, 예를 들면, 에스테르(실릴 에스테르들(silyl esters) 및 티오에스테르들(thioesters)을 포함하여), 아미드 또는 히드라지드(hydrazide) 작용기로 전환될 수 있으며, 이는 생체 내에서 다시 카르복실기로 가수 분해될 수 있다. 프로드러그들의 예들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물들과 여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 다른 화합물들 내에 존재하는 작용기들(알콜 또는 아민기들과 같은)의 포스페이트, 아세테이트(acetate), 포르메이트(formate) 및 벤조에이트(benzoate) 유도체들을 포함한다.
여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 상기 화합물들은, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 풍부하게 된 동위 원소 형태들일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 듀테륨(deuterium) 원자를 함유한다. 이러한 중수소화된 형태들은, 예를 들면, 미국 특허 제5,846,514호 및 미국 특허 제6,334,997호에 기재된 과정에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물들 효능을 개선할 수 있고, 여기에 개시되거나 및/또는 기재되는 화합물들의 작용의 지속을 증가시킬 수 있다. 듀테륨 치환된 화합물들은 Dean, D.의 "Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development"(Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10)); Kabalka, G. 등의 "The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates"( Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21); 그리고 Evans, E.의 "Synthesis of radiolabeled Compounds"(J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32)에 기재된 바들과 같은 다양한 방법들을 이용하여 합성될 수 있다.
"용매 화합물(solvate)"은 용매와 화합물의 상호 작용에 의해 형성된다. "화합물(compound)"이라는 용어는 화합물들의 용매 화합물들을 포함하도록 의도된다. 유사하게, "염들(salts)"은 염들의 용매 화합물을 포함한다. 적합한 용매 화합물들은 모노하이드레이트들(monohydrates) 및헤미-하이드레이트들(hemi-hydrates)을 포함하는 하이드레이트들(hydrates)과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물들이다.
"킬레이트(chelate)"는 두(또는 그 이상) 지점들에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "화합물"이라는 용어는 화합물들의 킬레이트들을 포함하도록 의도된다. 유사하게, "염들(salts)"은 염들의 킬레이트들을 포함한다.
"비공유 착물(non-covalent complex)"은 화합물과 다른 분자 사이의 상호 작용에 의해 형성되며, 여기서 공유 결합은 상기 화합물과 상기 분자 사이에 형성되지 않는다. 예를 들면, 착물화(complexation)는 반데르발스 상호 작용들, 수소 결합 및 정전기적 상호 작용들(이온 결합으로도 호칭되는)을 통해 일어날 수 있다. 이러한 비공유 착물들은 "화합물"이라는 용어에 포함되도록 의도된다.
"수소 결합(hydrogen bond)"이라는 용어는 전기음성인 원자(수소 결합 수용자로도 알려진)과 제2의 상대적으로 전기음성인 원자(수소 결합 공여자로도 알려진)에 부착되는 수소 원자 사이의 연관의 형태로 언급된다. 적합한 수소 결합 공여자 및 수용자들은 의료 화학(G. C. Pimentel 및 A. L. McClellan의 "The Hydrogen Bond"(Freeman, San Francisco, 1960); R. Taylor 및 O. Kennard의 "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals"(Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326(1984))에서 잘 이해되어 있다.
"수소 결합 수용자(hydrogen bond acceptor)"는 sp2-혼성된(hybridized) 산소 또는 질소와 같은 산소 또는 질소, 에테르 산소, 혹은 술폭사이드(sulfoxide) 또는 N-옥사이드의 산소를 포함하는 기를 언급한다.
"수소 결합 공여자(hydrogen bond donor)"라는 용어는 수소기를 내놓는 산소, 질소 또는 헤테로방향족 탄소를 언급한다. 고리 질소를 함유하는 기 또는 고리 질소를 함유하는 헤테로아릴기.
여기에 사용되는 바에 있어서, "기(group)", "라디칼(radical)" 또는 "조각(fragment)"이라는 용어들은 동의어이며, 분자들의 결합이나 다른 조각들에 부착될 수 있는 작용기들이나 분자의 조각들을 나타내는 것으로 의도된다.
"활성제(active agent)"라는 용어는 생리적 활성을 갖는 물질은 나타내는 데 사용된다. 일부 실시예들에 있어서, "활성제"는 약학적인 유용성을 갖는 물질이다. 예를 들면, 활성제는 항-신경퇴행성(anti-neurodegenerative) 치료제일 수 있다.
"치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"이라는 용어는, 인간이나 비인간 대상에 투여될 때에 증상들의 완화, 질병 진행의 늦춤, 또는 질병의 예방과 같은 치료적인 이점을 제공하기 위한 효과적인 양을 의미한다. 예를 들면, 치료적으로 효과적인 양은 KMO 활성의 억제 및 키뉴레닌 경로 물질대사들(키뉴레닌, 키뉴레닌산(kynurenic acid), 안트라닐산(anthranilic acid), 3-OH-키뉴레닌, 3-OH-안트라닐산, 또는 퀴놀린산(quinolinic acid)과 같은)의 조절에 빠른 반응을 나타내는 질병의 증상들을 감소시키기에 충분한 양이 될 수 있다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 신경퇴행성 경로 또는 질병의 증상들을 치료하는 데 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 신경퇴행성 질병의 징후들 또는 부작용들을 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 뉴런 세포(neuronal cell) 사망의 레벨을 상당히 증가시키거나 상당히 감소시키는 것을 방지하는 데 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양 실체는 뉴런 세포 사망과 관련된 QUIN의 레벨을 상당히 증가시키거나 상당히 감소시키는 것을 방지하는 데 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 뉴런 세포 사망과 관련된 KYNA의 레벨의 증가에 영향을 미치는 중분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 QUIN의 감소된 레벨들 및 KYNA의 증가된 레벨들과 관련된 항경련성(anticonvulsant) 및 신경보호성(neuroprotective) 성질들을 증가시키는 데 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 뇌, 척수 및 주변 신경계 또는 뇌척수막(meninges) 내의 염증을 포함하는 신체 내의 염증 과정을 조절하는 데 충분한 양이다. 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 효과적인 면역 반응(IL-1 베타 또는 TNF-알파와 같은)의 작용을 담당할 수 있는 시토킨들(cytokines)의 생성을 조절하는 데 충분한 양이거나, 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같이 혈액-뇌장벽(blood-brain barrier)이 위태롭게 되는 경우의 조건들 하의 주변에서나 뇌 속에서 단핵세포(monocyte)/대식세포(macrophage) 염증전 활성에 영향을 미치기에 충분한 양이다.
신경퇴행성 장애(neurodegenerative disorder)을 치료하기 위한 여기에 기술되는 방법들에서, 치료적으로 효과적인 양은 또한, 환자에 투여될 때, 상기 신경퇴행성 질병의 진전을 검출 가능하게 늦추거나, 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 투여되는 환자가 상기 신경퇴행성 질병의 증상들을 보이는 것을 방지하기에 충분한 양일 수 있다. 신경퇴행성 질병을 치료하기 위하여 여기에 기재되는 일부 방법들에서, 치료적으로 효과적인 양은 또한 뉴런 세포 사망의 레벨의 검출 가능한 감소를 생성하기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들면, 일부 실시예들에서, 치료적으로 효과적인 양은 QUIN의 양의 검출 가능한 감소 및 키뉴레닌, KYNA 또는 안트라닐산의 양의 증가에에 영향을 미침에 의해 뉴런 세포 사망의 레벨을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
또한, 기분들이나 실험 조건들의 다른 세트 하에서의 임의의 일치되지 않거나 모순되는 결과들에 관계없이, 전술한 기준들 또는 실험 조건들의 적어도 하나에 의하는 바와 같이 특징지어지는 경우의 양이 치료적으로 효과적인 양으로 간주된다.
"억제(inhibition)"라는 용어는 생리적 활성이나 과정의 베이스라인(baseline) 활성에서의 상당한 감소를 가리킨다. "KMO 활성의 억제(inhibition of KMO activity)"는 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 부존재에서 KMO의 활성에 대하여, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 존재에 직접인 또는 간접인 반응에 따라 KMO 활성에서의 감소를 언급한다. 활성의 감소는 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 KMO의 직접적인 상호 작용에 기인하거나, 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 결국 KMO 활성에 영향을 미치는 하나 또는 그 이상의 다른 인자들의 상호 작용에 기인할 수 있다. 예를 들면, 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 존재는 상기 KMO에 직접적으로 결합하여, KMO 활성을 감소시키는 다른 인자를 야기(직접적으로 또는 간접적으로)하여, 또는 세로나 조직 내에 존재하는 KMO의 양을 감소(직접적으로 또는 간접적으로)시켜 KMO 활성을 감소시킬 수 있다.
"KMO 활성의 억제"는 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 부존재에서 KMO의 활성에 대하여, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 존재에 대한 직접인 또는 간접인 반응에 따라 KMO 활성에서의 감소를 언급한다. 상기 활성의 감소는 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 KMO 사이, 또는 결국 KMO 활성에 영향을 미치는 하나 또는 그 이상의 다른 인자들과의 직접적인 상호 작용에 기인할 수 있다.
KMO 활성의 억제는 또한 다음에 기술하는 분석과 같은 표준 분석으로 3-HK 및 QUIN 생성의 관찰 가능한 억제를 언급한다. 상기 KMO 활성의 억제는 또한 KYNA의 생성의 관찰 가능한 증가를 언급한다. 일부 실시예들에서, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 1마이크로몰 보다 작거나 같은 IC50 값을 가진다. 일부 실시예들에서, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 100마이크로몰 보다 작거나 같은 IC50 값을 가진다. 일부 실시예들에서, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 10나노몰 보다 작거나 같은 IC50 값을 가진다.
"KMO 활성(activity)"은 또한 하나 또는 그 이상의 다양한 KMO 멤브레인-연관 단백질들(미토콘드리아에서 발견되는 수용체들과 같은)의 활성화, 재분배, 재구성 또는 캡핑(capping)을 포함하거나, 혹은 결합 부위들이 신호 형질 도입(transduction)을 개시할 수 있는 재분배 및 캡핑을 겪을 수 있다. KMO 활성은 또한 키뉴레닌의 유효성을 조절할 수 있으며, 이는 QUIN, KYNA, 안트라닐산 및/또는 3-HK의 합성이나 생성에 영향을 미칠 수 있다.
"KMO 활성의 억제에 빠른 반응을 나타내는 질병(disease responsive to inhibition of KMO activity)"은, 증상들, 징후들의 완화, 질병 진전의 감소, 질병 발병의 방지나 연기, 염증 반응의 방지나 완화, 또는 비정상 활성 및/또는 특정한 세포 형태들(뉴런 세포들과 같은) 사망의 억제와 같은 치료적인 이점을 제공하는 질병이다.
"치료(treatment)" 또는 "치료하는 것(treating)"은 다음을 포함하는 환자에서 질병의 임의의 치료를 의미한다.
a) 질병을 방지하는 것, 즉 질병의 임상적인 증상들이 진전되지 않도록 하는 것;
b) 질병의 진전을 억제하는 것;
c) 임상적인 증상들의 진전을 늦추거나 저지하는 것; 및/또는
d) 질병을 완화시키는 것, 즉 임상적인 증상들을 퇴행을 야기하는 것.
"대상(subject)" 또는 "환자(patient)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 수 있는 포유동물과 같은 동물을 언급한다. 여기에 기재되는 상기 방법들은 사람의 치료 및 수의학적 응용들에 모두 유용할 수 있다. 일부 실시예들에서 상기 대상은 포유동물이고, 일부 실시예들에서 상기 대상은 사람이다.
화학식 I의 화합물,
Figure pct00003
[화학식 I]
혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 제공되며, 여기서 R1은
Figure pct00004
이고,
R11은 클로로이며, R12는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 -Z-R20으로부터 선택되고, 여기서,
Z는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- -CR21R22-, -OCR21R22-, -CR21R220-, -NR23-, -NR23CR21R22-, -CR21R22NR23- 및 -C(O)-로부터 선택되고,
R21, R22 및 R23은 수소, 저급 알킬, 히드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, R21 및 R22는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나,
R20 및 R23은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소들과 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 할로이거나,
R12 및 R13은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고,
X는 -CR2R3- 및 -NR4-로부터 선택되며;
R2 및 R3는 수소, 선택적으로 치환된 아미노, 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
L은 -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R17)-, -C(0)N(OR16)-, -N(R17)S(0)2-, -S(0)2N(R17)-, -C(0)N(R17)-S(0)2-, -C(=N-OR16)- 및 공유 결합으로부터 선택되며, 여기서
R16은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R17은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
L이 -C(0)N(R17)-일 때, R5도 히드록실 또는 저급 알콕시일 수 있고,
L이 -N(R17)S(0)2-일 때, R5는 수소가 아니며,
L이 공유 결합일 때, R5는 시아노, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것이 제공되거나,
R5 및 R17은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되는 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나,
R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R6 및 R7은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 아미노, 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며,
R1이 3-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이고 X가 -CH2-, -CF2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-일 때, -L-R5는 -COOH, -CHO, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2-페닐, -C(0)NH-페닐, -C(0)-NH(OH), -C(0)NHS02-페닐, -C(0)0-t-부틸, -C(0)OCH3 또는 -C(0)-NH-CH(페닐)-CH2CH2OH이 아닌 것이 제공된다.
일부 실시예들에서, R12는 수소, 클로로, 시클로프로필, 푸란-2-일, 플루오로, 피롤리딘-l-일, 피롤리딘-3-일, lH-피롤-2-일, 트리플루오로메틸 및 3-메틸옥세탄(methyloxetan)-3-일로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R12는 클로로이다.
일부 실시예들에서, R12는 -Z-R20이다. 일부 실시예들에서, Z는 -0-이다. 일부 실시예들에서, Z는 -S-이다. 일부 실시예들에서, Z는 -S(0)2-이다. 일부 실시예들에서, Z는 -CR21R22-이다. 일부 실시예들에서, R20은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로-l-메틸-에틸, (2R)-부탄-2-yl, (2S)-부탄-2-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 이소프로필, 그리고 옥세탄-3-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R1은, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-(l-시클로프로폭시에틸)페닐, 3-클로로-4-(lH-이미다졸-2-일)페닐, 3-클로로-4-(lH-피롤-2-일)페닐, 3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐, 3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐, 3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-yl)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판술피닐)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판술포닐)페닐, 3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-4-(옥세탄-3-일록시)페닐, 3-클로로-4-(옥세탄-3-일록시)페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-l-일)페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐, 3- 클로로-4-삼차 부틸-페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(하이드록시)메틸]페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐, 3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐, 3-클로로-4-시클로프로폭시페닐, 3-클로로-4-시클로프로필페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로-페닐, 3-플루오로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 3-플루오로-4-삼차 부틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-(아지리딘-l-일메틸)-3-클로로페닐, 4-[(2R)-부탄-2-일록시]-3-클로로페닐, 4-[(2S)-부탄-2-일록시]-3-클로로페닐, 그리고 4-삼차 부틸-3-클로로페닐로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소들과 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시예들에서, R12 및 R13은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시예들에서, R1은, 각기 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -OR12, -NR12R13, -SR12, -SOR11, -SO2R11 및 -COR12로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R1은, 각기 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R1은, 7-클로로-l-메틸-2-옥소2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 4-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-일 그리고 4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R1은, 각기 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -OR12, -NR12R13, -SR12, -SOR11, -SO2R11 및 -COR12로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R1은, 각기 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R1은 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 그리고 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, X는 -CR2R3-이다. 일부 실시예들에서, R2는 수소, 히드록실, 저급 알콕시, 하나 또는 그 이상의 알킬기들로 선택적으로 치환된 아미노, 그리고 할로, 히드록실, 저급 알콕시 및 하나 또는 그 이상의 알킬기들로 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R2는 수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, 그리고 (디메틸아미노)메틸로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R3은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R3은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R2는 메틸이고 R3은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R2 및 R3은 메틸이다. 일부 실시예들에서, R2 및 R3은 수소이다.
일부 실시예들에서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 시클로알킬 혹은 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시예들에서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클로펜틸 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘-3-일을 형성한다. 일부 실시예들에서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로펜틸 또는 피롤리딘-3-일을 형성한다.
일부 실시예들에서, X는 -NR4-이다. 일부 실시예들에서, R4는 메틸, 에틸 또는 수소이다. 일부 실시예들에서, R4는 수소이다.
일부 실시예들에서, L은 -C(0)0-, -C(0)N(R17)- 및 공유 결합으로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, L은 -C(0)0-이다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)0-이고, R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)0-이고, R5는 수소 및 히드록실, 아미노, (알킬)아미노 또는 (디알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, L은 -C(0)N(R17)-이다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)N(R17)-이고, R17은 수소이다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)N(R17)-이고, R5는 수소, 히드록실, 페닐 및 히드록실로 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)N(R17)-이고, R5는 수소 및 히드록실로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, L은 is -C(0)N(R17)-이고, R5는 수소이다. 일부 실시예들에서, L은 -C(0)N(R17)-이고, R5 및 R17은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시예들에서, L은 공유 결합이다. 일부 실시예들에서, L은 공유 결합이고, R5는 시아노 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, L은 공유 결합이고 R5는 1,2,3,4-테트라졸-5-일 및 4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원-3-일로부터 선택된다.
일부 실시예들에서, R7은 수소, 아미노메틸, 메톡시메틸, 메틸, 1-아미노에틸, 1-메톡시-에틸, 메톡시 및 할로로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R7은 메틸이다. 일부 실시예들에서, R7은 수소이다.
일부 실시예들에서, R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일부 실시예들에서, R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 고리를 형성한다. 일부 실시예들에서, R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 2-옥소테트라하이드로푸란-3-일 고리를 형성한다.
일부 실시예들에서, R6은 수소, 메틸, 아미노, 아미노메틸 및 메틸아미노메틸로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, R6은 수소이다.
일부 실시예들에서, R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일부 실시예들에서, R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성한다. 일부 실시예들에서, R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 하나의 질소를 함유하는 선택적으로 치환된 5-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
또한, 다음 표 1, 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5로부터 선택되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 제공된다.
(+)-(1S, 2S)-시클로프로판-l,2-디카르복실산 모노메틸에스테르(dicarboxylic acid monomethyl ester)
(1S,2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
나트륨 (1S,2S)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
3-[(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
5-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복사미드(carboxamide)
[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산(tetrahydroxyoxan)-2-일]메틸 (lS, 2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
2-메틸프로필(methylpropyl)(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
부틸 (IS, 2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐] 시클로프로판- 1 -카르복실레이트
4-삼차 부틸페닐(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
3-(3,4-디클로로-벤조일(benzoyl))-아지리딘(aziridine)-2-카르복실산
(2S)-2-아미노-6-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]포름아미도(formamido)헥사노익산(hexanoic acid)
1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-5-옥사스피로(oxaspiro)[2.4]헵탄-4-원
(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-페닐시클로프로판-l-카르복사미드
(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-(2-하이드록시에틸)시클로프로판-l-카르복사미드
4-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐피페라진-2-원
2-하이드록시에틸(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(dimethylpropanoate)
l-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시에틸 아세테이트(ethyl acetate)
1-[(프로판-2-일록시)카르보닐]옥시에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸(1S,2S)-2- [(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
l-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
(3-카르복시-2-[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시프로필)트리메틸아자니움(trimethylazanium)
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐시클로프로판-1 -카르복실산
(1S,2S)-2-(4-[(2S)-부탄-2-일록시]-3-클로로페닐카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-(4-[(2R)-부탄-2-일록시]-3-클로로페닐카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(옥세탄-3-일록시)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술피닐)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술포닐)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-(3-클로로-4-[시클로프로필(하이드록시)메틸]페닐카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(1-시클로프로폭시에틸)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로필페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[4-(아지리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-(3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐 카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-5-일)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-5-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[(2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[(7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-1-벤조푸란-5-일)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로판-1 -카르복실산
(1S,2S)-2-(3-클로로-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-3-yl)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(lH-이미다졸-2-일)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(lH-피롤-2-일)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-[(4-삼차 부틸-3-클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
5-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(옥세탄-3-일록시)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술피닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술포닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
(2-클로로-4-[(IS,2S)-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐페닐)(시클로프로필)메탄올
5-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(l-시클로프로폭시에틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로필페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[4-(아지리딘-l-일메틸)-3-클로로페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
[(2-클로로-4-[(1S,2S)-2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐페닐)메틸]디메틸아민
2-클로로-N-시클로프로필-4-[(lS,2S)-2-(2H-l,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐아닐린(aniline)
2-클로로-N-시클로프로필-N-메틸-4-[(1S,2S)-2-(2H-l,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐아닐린
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
7-클로로-5-[(lS,2S)-2-(2H-l,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원
7-클로로-3-메틸-5-[(lS,2S)-2-(2H-l,2,3,4-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르보닐-2,3-디하이드로-1,3-벤조옥사졸-2-원
5-[(lS,2S)-2-[(2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[(2,2-디플루오로-2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[(7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일)카르보닐]시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(l-메틸시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[l-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐카르보닐)시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-l-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(lH-이미다졸-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(1H-피롤-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
5-[(lS,2S)-2-[(4-삼차부틸-3-클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
3-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(옥세탄-3-일록시)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필술파닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술피닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로판술포닐)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[시클로프로필(하이드록시)메틸]페닐카르보닐)시클로프로필]-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(l-시클로프로폭시에틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로필페닐)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(1S,2S)-2-[4-(아자리딘-1-일메틸)-3-클로로페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐카르보닐)시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐카르보닐)시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(l-메톡시시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
7-클로로-5-[(lS,2S)-2-(5-옥소-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]카르보닐-2,3-디하이드로-1,3-벤조옥사졸-2-원
7-클로로-3-메틸-5-[(lS,2S)-2-(5-옥소-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로프로필]카르보닐-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원
3-[(lS,2S)-2-[(2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(2,2-디플루오로-2H-l,3-벤조디옥솔-5-일)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(l-메틸시클로프로필)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-(3-클로로-4-[l-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐카르보닐)시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-l-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(lH-이미다졸-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(lH-피롤-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐]카르보닐시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(4-삼차 부틸-3-클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2,2-디메틸시클로프로판-l-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2,2-디메틸시클로프로판-l-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-하이드록시-2-메틸시클로프로판-l-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-(하이드록시메틸)-2-메틸시클로프로판-1- 카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-(메톡시메틸)-2-메틸시클로프로판-1-카르복실산
2-(아미노메틸)-3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-메틸시클로프로판-l-카르복실산
2-아미노-3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-메틸시클로프로판-l-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-메틸-2-(메틸아미노)시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]스피로(spiro)[2.4]헵탄-l-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-1-플루오로시클로프로판-1-카르복실산
1-(아미노메틸)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
1-(l-아미노에틸)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-1-(1-메톡시에틸)시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-1-(메톡시에틸)시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-1-메톡시시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-메틸시클로프로판-1-카르복실산
2-아미노-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
2-(아미노메틸)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-[(메틸아미노)메틸]시클로프로판-1-카르복실산
1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-3-아자비시클로(azabicyclo)[3.1.0]헥산-6-카르복실산
5-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
2-(아미노메틸)-3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아지리딘-2-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-(메톡시메틸)아지리딘-2-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2-메틸아지리딘-2-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-l-메틸아지리딘-2-카르복실산
3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-l-에틸아지리딘-2-카르복실산
(+)-(1S, 2S)-시클로프로판-l,2-디카르복실산 모노메틸 에스테르
(1S, 2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S, 2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(1S, 2S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
나트륨 (1S,2S)-2-[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐시클로프로판-l-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐시클로프로판-1-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
나트륨 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
3-[(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
3-[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
5-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
(1S,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복사미이드
[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
2-메틸프로필 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
부틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
4-삼차 부틸페닐 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
3-(3,4-디클로로-벤조일)-아지리딘-2-카르복실산
(2S)-2-아미노-6-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]포름아미도헥사노익산
1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-5-옥사스피로[2.4]헵탄-4-원
(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-페닐시클로프로판-l-카르복사미드
(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-(2-하이드록시에틸)시클로프로판-l-카르복사미드
4-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐피페라진-2-원
2-하이드록시에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
l-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시에틸 아세테이트
1-[(프로판-2-일록시)카르보닐]옥시에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
l-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
(3-카르복시-2-[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시프로필)트리에틸아자니움
(lS, 2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS, 2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-페닐시클로프로판-l-카르복사미드
메틸 (lS,2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
(lS,2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[(3-클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
2-하이드록시에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-(2-하이드록시에틸)시클로프로판-l-카르복사미드
4-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐}피페라진-2-원
(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르보니트릴(carbonitrile)
3-(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
(lS)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[(3,4-디플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산
5-[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-lH-l,2,3,4-테트라졸
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
나트륨 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
나트륨 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}시클로프로판-1-카르복실레이트
나트륨 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
(lS,2S)-2-[(4-클로로-3-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
나트륨 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
3-(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로필]-4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복사미드
[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4 디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
(2S,3S)-3-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아지리딘-2-카르복실산
1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-5-옥사스피로[2.4]헵탄-4-원
2-메틸프로필 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
부틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
2-(디에틸아미노)에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판- 1-카르복실레이트
(2S)-2-아미노-6-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]포름아미도}헥사노익산
{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시} 에틸 아세테이트
(3-카르복시-2-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}프로필)트리메틸아자니움
1-{[(프로판P-2-일록시)카르보닐]옥시}에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
l-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
4-삼차 부틸페닐 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}에틸 (1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
(1S,2S)-2-(7-클로로-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S)-2-(2,3-디하이드로-l-벤조푸란-5-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-5-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(lS,2S)-2-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시벤조일)시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산
(1S,2S,3S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
(1R,2R,3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-1-카르복실산
(1R,2R,3S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-1-카르복실산
(lS,2S,3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
(lR,3R)-3-(3,4-디클로로벤조일)-2,2-디메틸시클로프로판-l-카르복실산
(1S,3S)-3-(3,4-디클로로벤조일)-2,2-디메틸시클로프로판-l-카르복실산
(1S,2S)-2-(8-클로로-l,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
(lS,2S)-2-(4-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
(lS,2S)-2-(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
(lS,2S)-2-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
(lS,2S)-2-(7-클로로-l-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-카르보닐)시클로프로판 카르복실산
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 수득하기 위한 방법들은 다음의 실험예들에서와 여기에 언급된 참조 문헌들에 기술되는 적절한 과정들을 통해 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명해질 것이다.
상기 KMO를 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 효과적인 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 KMO의 촉매 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상에서 KMO 활성에 의해 매개되는 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 대상에 치료적으로 효과적인 양의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 치료를 필요로 하는 대상에서 KMO 활성에 의해 매개되는 신경퇴행성 병리(neurodegenerative pathology)를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 대상에 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 3-OH-KYN, QUIN 및/또는 KYNA의 존재에 의해 매개(또는 적어도 부분적으로)되는 장애들을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 또한, QUIN, 3-OH-KYN의 뇌 속의 증가된 합성 또는 GLU의 증가된 방출이 수반되고 누런 손상을 야기할 수 있는 퇴행성 또는 염증 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 질병들은, 예를 들면, 헌팅턴병(Huntington's disease)과 다른 폴리글루타민(polyglutamine) 장애들을 포함하며, 글루타민 장애들은, 척수소뇌실조증(spinocerebellar ataxias), 신경퇴행성 질병들, 신경계 질병들 및 장애들의 정신 질환, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotropic lateral sclerosis), 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeld-Jacob disease), 외상성 신경퇴화(trauma-induced neurodegeneration), 고압 신경 증후군(high-pressure neurological syndrome), 근육긴장이상(dystonia), 척수소뇌 변성증(olivopontocerebellar atrophy), 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌전증(epilepsy), 뇌졸중(stroke)의 결과들, 뇌빈혈(cerebral ischemia), 뇌졸중(국소 허혈(focal ischemia))을 포함하는 허혈성 질환들, 저산소증(hypoxia), 다경색 치매(multi-infarct dementia), 뇌 이상이나 손상의 결과들, 척수의 손상, 노인성 치매 및 AIDS-치매 증후군(dementia complex)과 같은 치매, AIDS-유래 뇌증(encephalopathy), 뇌증과 관련된 다른 감염, 바이러스성 또는 박테리아성 뇌수막염(meningitis), 바이러스성, 박테리아성 및 다른 기생충들에 의해 야기되는 전염병, 예를 들면, 바이러스성, 박테리아성 또는 기생충들과 같은 일반적인 중추 신경계(CNS) 감염들, 예를 들면, 회백수염(poliomyelitis), 라임병(Lyme disease)(보렐리아 복도페리 전염(Borrelia burgdorferi infection)) 패혈성 쇼크(septic shock)와 같은 다른 폴리글루타민(polyglutamine) 장애들, 그리고 말라리아, 암, 대뇌 정위(cerebral localization)를 갖는 암, 간성 뇌증(hepatic encephalopathy), 전신 홍반성 낭창(systemic lupus), 무통증(analgesia) 및 아편류 금단 증상들, 섭식 행동(feeding behavior), 불면증(insomnia), 우울증(depression), 조현병(schizophrenia), 작업 기억의 심한 결핍, 장기 기억 저장의 심한 결핍, 인지 감소, 주의력의 심한 결핍, 수행 기능의 심한 결핍, 정보 처리의 더딤, 신경 활성의 더딤, 불안증(anxiety), 범불안 장애들(generalized anxiety disorders), 패닉 불안증(panic anxiety), 강박 장애들(obsessive compulsive disorders), 대인 기피증(social phobia), 수행 불안증performance anxiety), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 급성 스트레스 반응(acute stress reaction), 적응 반응(adjustment reaction), 분리 불안 장애(separation anxiety disorder), 알콜 금단 불안증(alcohol withdrawal anxiety), 우울 장애들(depressive disorders), 발달 또는 노령 뇌의 장애들, 당뇨병(diabetes), 그리고 이의 합병증들과 같은 정신 질환들(psychiatric disorders), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 자폐 스펙트럼 장애들(autism spectrum disorders), 사고 감정, 언어 및 다른 것들과 관련된 능력에 심각하고 전반적인 장애를 야기하는 질병들, 기분 장애들(mood disorders), 이에 한정되는 것은 아니지만, 양극성 장애(bipolar disorder), 단극성 우울증(unipolar depression), 주우울증(major depression), 내재성 우울증(ondougenous depression), 갱년기 우울증(involutional depression), 반응성 우울증(reactive depression), 정신병적 우울증(psychotic depression), 원인을 알 수 없는 의학적 원인들에 기인하는 우울증, 우울 장애들(depressive disorders), 순환기질성 장애들(cyclothymic disorders), 감정부전 장애들(dysthymic disorders), 일반적인 의학적 원인들로 인한 기분 장애들, 그렇지 않으면 특정되지 않은 기분 장애들 그리고 물질에 의해 유도된 기분 장애들과 같은 정서 상태의 이상들로 특징지어지는 심리적 장애들(psychological disorders)을 포함한다. 이러한 질환들은 또한, 예를 들면, 급성 괴사성 췌장염(acute necrotizing pancreatitis), AIDS(질병), 무통증, 무균성 수막염(aseptic meningitis), 뇌 질환, 예를 들면, 질드라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 레트 증후군(Rett syndrome), 전반적 발달 장애들(pervasive developmental disorders), 노화 관련 뇌 질환 및 뇌 발육 이상(developmental brain disease), 탈진 증후군(burnout syndrome), 일산화 탄소 중독, 심장 마비나 심부전 및 출혈성 쇼크(hemorrhagic shock)(전체적 뇌 허혈(global brain ischemia)), 백내장 형성(cataract formation) 및 눈의 노화, 중추 신경계 질환, 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease), 만성 피로 증후군, 만성적 스트레스, 인지 장애들(cognitive disorders), 대발작(grand mal) 및 소발작(petit mal) 간질(epilepsy)과 부분 복합 간질(partial complex epilepsy)의 변종들과 같은 경련성 질환들(convulsive disorders), 당뇨병(diabetes mellitus), 신경계의 질환(예를 들면, 이상 운동증(dyskinesia), L-DOPA에 의해 유도된 운동 장애들, 약물 탐닉, 통증 및 백내장(cataract)), 약물 의존성(drug dependence), 약물 금단증상(drug withdrawal), 섭식 장애들(feeding disorders), 길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome) 및 다른 신경병증들(neurophaties), 간성뇌증(hepatic encephalopathy), 면역병(immune disease), 면역력 장애들(immunitary disorders) 및 생체 반응들의 조절을 목표로 하는 치료법(예를 들면, 인터페론들(interferons) 또는 인터류킨들(interleukins)의 투여들), 염증(전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome)), 중추 및/또는 말초 신경계의 염증 질환들, 장해(외상, 다발성외상(polytrauma)), 정신 및 행동 장애들, 대사성 질환(metabolic disease), 통증 질환(pain disease), 또는 염증성 통증, 신경병증성 통증 또는 편투통의 그룹으로부터 선택되는 장애, 이질통(allodynia), 과민성 통증(hyperalgesis pain), 환상 통증(phantom pain), 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy)과 관련된 신경병증 통증(neurophatic pain), 복합 장기 부전(multiple organ failure), 익수(near drowning), 괴사(necrosis), 뇌의 신생물(neoplasms), 림프종(lymphomas)과 다른 악성 혈액 질환들을 포함하는 신생물 질환들(neoplastic disorders), 신경계통 질환(고압 신경 증후군(high-pressure neurol. syndrome), 감염), 니코틴 중독과 알코올 중독(alcoholism), 대마초(cannabis), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 바비튜레이트(barbiturate), 몰핀(morphine) 및 코카인(cocaine) 의존을 포함하는 다른 중독성 질환들, 신경보호제들로 인한 식욕 변화, 수면 장애들, 수면 패턴의 변화들, 에너지 부족, 피로, 낮은 자긍심, 자책성 죄의식, 죽음이나 자살에 대한 빈번한 생각들, 자살하려는 계획들이나 시도들, 절망과 무가치에 대한 감정들, 심리운동적 흥분이나 지체, 사고, 집중 또는 결정에 대한 감소된 능력, 고통, 외상후 스트레스 장애, 패혈증(sepsis), 척수 질환, 유전성 실조증(spinocerebellar ataxia), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosis), 뇌 및 척수의 외상성 손상, 그리고 떨림 증후군들(tremor syndromes) 및 상이한 운동 장애들(운동장애(diskynesia)), 균형 감각의 부족, 제어장애(brakykinesia), 경직, 떨림, 말의 변화, 얼굴 표정의 소실, 소자증(micrographia), 삼키기 어려움, 침흘림, 치매, 혼란, 공포, 성기능 장애(sexual disfunction), 언어 장애(language impairment), 의사 결정의 장애, 폭력적 감정 폭발들, 공격성, 환각, 무관심, 추상적 사고의 장애 등을 포함한다.
이러한 질병들은, 심혈관계 질환들(cardiovascular diseases)을 포함하며, 이는 심장 및 순환계의 질환들 및 장애들을 언급한다. 이들 질환들은 흔히 이상지질 단백혈증들(dyslipoproteinemias) 및/또는 이상지질 혈증들(dyslipidemias)과 관련된다. 심혈관계 질환들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 심장비대(cardiomegaly), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 심근경색증(myocardial infarction), 그리고 심부전(congestive heart failure), 관상동맥성 심질환(coronary heart disease), 고혈압(hypertension) 및 저혈압(hypotension)을 포함한다.
다른 이러한 질병들은 다양한 조직들 및 기관들의 세포들이 성장, 증식, 이동, 신호 전파, 노화 및 사멸에서 이상한 패턴들을 나타내는 양성 또는 악성 행동의 고증식성 질환들(hyperproliferative diseases)을 포함한다. 일반적으로 고증식성 질환은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 암과 양성 종양들을 야기하는 기관 및 조직 세포들의 제어되지 않는 성장을 포함하는 세포들의 제어되지 않는 증식과 관련된 질병들 및 장애들을 언급한다. 내피 세포들(endothelial cell)과 관련되는 고증식성 질환들은, 혈관종(angiomas), 자궁내막증(endometriosis), 비만(obesity), 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration) 및 다양한 당뇨망막변증들(retinopaties)과 같은 혈관신생(angiogenesis)의 질환들뿐만 아니라, 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료에서 스텐팅(stenting)의 결과로 재협착증(restenosis)을 일으키는 두개외의(EC) 및 평활근 세포들(smooth muscle cells)의 증식을 야기한다. 섬유아세포들(fibroblasts)(즉, 섬유조직성장(fibrogenesis))을 수반하는 고증식성 질환들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 노인성 황반 변성, 심근경색증(myocardial infarction)과 관련된 심장 리모델링 및 심부전, 수술이나 부상의 결과로 통상적으로 일어나는 지나친 상처 치유, 켈로이드들(keloids), 그리고 자궁섬유질 종양들(fibroid tumors) 및 스텐팅과 같은 지나치게 위협적인 질환들(즉, 섬유증(fibrosis))을 포함한다.
추가적인 질병들은 이식 거부(T-세포들의 억제) 및 이식편 대 숙주병(graft vs host disease), 만성 신장 질환(chronic kidney disease), 조직 염증성 장애들(systemic inflammatory disorders), 말라리아 및 아프리카 수면병(African trypanosomiasis)을 포함하는 뇌 염증성 장애들, 뇌졸중, 그리고 폐렴구균성 수막염(pneumococcal meningitis)을 포함한다.
또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 대상에 주어지는 유일한 활성제인 치료의 방법들 및 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 하나 또는 그 이상의 추가 활성제들과 결합되어 상기 대상에 주어지는 치료의 방법들도 제공된다.
일반적으로, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 유사한 활용성들에 기여하는 제제들을 위한 투여의 허용된 모드들의 임의의 것에 의해 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 상기 화합물, 즉, 상기 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질병의 심각성, 상기 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여의 루트와 형태 및 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 다른 인자들과 같은 많은 인자들에 의존할 것이다. 상기 약물은 하루에 한 번 또는 두 번과 같이 하루에 적어도 한 번 투여될 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 약학 조성물로서 투여된다. 이에 따라, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 함께 운반체들, 보조제들 및 부형제들로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 매개체들(vehicles)을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다.
약학적으로 허용 가능한 매개체들은 이들이 치료되는 동물에 대한 투여를 위해 적합하도록 충분하게 높은 순도와 충분하게 낮은 독성을 가져야 한다. 상기 매개체들은 불활성일 수 있거나, 약학적인 이점들을 가질 수 있다. 여기에 기재되는 상기 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 함께 적용되는 매개체의 양은 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 또는 이의 프로드러그의 단위 복용 당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
예시적인 약학적으로 허용 가능한 운반체들 또는 이의 성분들은, 설탕, 락토오스(lactose), 글루코오스(glucose) 및 수크로오스(sucrose)와 같은 설탕들; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose) 및 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose)와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체들; 분말화된 트래거캔스(tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴(gelatin); 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid) 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)과 같은 고체 윤활제들; 황산 칼슘(calcium sulfate); 합성 오일들; 땅콩 오일, 면실 오일들, 참깨 오일, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일들; 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerine), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)과 같은 폴리올들(polyols); 알긴산(alginic acid); 인산염(phosphate) 완충 용액들; TWEENS와 같은 유화제들(emulsifiers); 로릴 황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 같은 습윤제들; 착색제들(coloring agents); 착향제들(flavoring agents); 정제화제들(tableting agents); 안정화제들; 산화 방지제들; 방부제들; 발열물질이 없는(pyrogen-free) 물; 등장액(isotonic saline); 그리고 인산염 완충 용액들을 포함한다.
선택적인 활성제들이 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 활성을 실질적으로 간섭하지 않는다.
유효한 농도들의 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 적합한 약학적으로 허용 가능한 매개체와 혼합된다. 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그가 불충분한 용해도를 나타내는 예들에서, 화합물들의 용해도를 높이기 위한 방법들이 사용될 수 있다. 이러한 방법들은 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 이에 한정되는 것은 아니지만, 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide： DMSO)와 같은 조용매들을 사용하는 것, TWEENS와 같은 계면 활성제들을 사용하는 것, 또는 수성 중탄산나트륨 내의 용해를 포함한다.
여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 혼합 또는 첨가에 따라, 결과로 얻어진 혼합물은 용액, 서스펜션(suspension), 에멀션(emulsion) 또는 이와 유사한 형태가 될 수 있다. 상기 결과로 얻어진 혼합물의 형태는, 투여의 의도된 모드 및 선택된 매개체 내의 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 용해도를 포함하는 많은 인자들에 좌우된다. 치료되는 질병의 증상을 완화시키기 위한 충분한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.
여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는, 복용 단위 제형으로 경구로, 국소적으로, 비경구적으로, 정맥으로, 근육내 주사에 의해, 흡입 또는 분사에 의해, 혀 밑으로, 피부를 통해, 구강 투여를 거쳐, 직장으로, 안과용 액제로서, 또는 다른 수단들에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물들은, 예를 들면, 정제들, 트로키제들(troches), 캔디들(ozenges), 수성 또는 지성 서스펜션들, 분산 가능한 분말들 또는 과립들, 에멀션들, 경질 또는 연질 캡슐들, 또는 시럽들 혹은 일릭서들(elixirs)과 같은 경구 사용을 위해 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 약학 조성물들은 약학 조성물들을 제조하기 위해 해당 기술 분야에서 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물들은 약학적으로 안락하고 맛이 좋은 약품들을 제공하기 위하여 감미제들(sweetening agents), 착향제들, 착색제들 및 방부제들과 같은 하나 또는 그 이상의 제제들을 함유할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학 조성물들은 0.1% 내지 99%의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유한다. 일부 실시예들에 있어서, 경구 약학 조성물들은 적어도 5%(중량 %)의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유한다. 일부 실시예들은 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유한다.
경구로 투여된 약학 조성물들은 또한 액체 용액들, 에멀션들, 서스펜션들, 분말들, 과립들, 일릭서들, 팅크제들(tinctures), 시럽들 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이와 같은 조성물들의 제조를 위해 적합한 약학적으로 허용 가능한 운반체들은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 경구 약학 조성물들은 방부제들, 착향제들, 수크로오스나 사카린과 같은 감미제들, 맛 차폐제들(taste-masking agents) 그리고 착색제들을 함유할 수 있다.
시럽들, 일릭서들, 에멀션들 및 서스펜션들을 위한 운반체들의 통상적인 성분들은 에탄올(ethanol), 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽들과 일릭서들은 감미제들, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 조제될 수 있다. 이러한 약학 조성물들은 또한 진통제(demulcent)를 함유할 수 있다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는, 예를 들면 지성 서스펜션들, 용액들, 에멀션들, 시럽들, 또는 일릭서들과 같은 경구 액상 약품들 내로 포함될 수 있다. 더욱이, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 약학 조성물들은 사용되기 전에 물이나 다른 적합한 매개체와 함께 구성되기 위하여 건조 제품으로 존재할 수 있다.이러한 액체 약품들은, 서스펜션화제들(suspending agents)(예를 들면, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코스/설탕, 시럽, 젤라틴(gelatin), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아린산 알루미늄 겔(aluminum stearate gel), 그리고 수소화된 식용 지방들), 에멀션화제들(emulsifying agents)(예를 들면, 레시틴(lecithin), 소르비탄 모노솔리에이트(sorbitan monsoleate) 또는 아카시아(acacia)), 식용 오일들(예를 들면, 아몬드 오일, 분류된 코코넛 오일, 시릴 에스테르(silyl esters), 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜)을 포함할 수 있는 비수성 매개체들, 그리고 방부제들(예를 들면, 메틸 또는 에틸 프로필 p-하이드록시벤조에이트(hydroxybenzoate) 및 소르빈산(sorbic acid))과 같은 종래의 첨가제들을 함유할 수 있다.
서스펜션을 위하여, 통상적인 서스펜션화제들은 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트래거캔스 및 알긴산나트륨(sodium alginate)을 포함하고; 통상적인 습윤제들은 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 통상적인 방부제들은 메틸 파라벤(methyl paraben) 및 나트륨 벤조에이트(sodium benzoate)를 포함한다.
수성 서스펜션들은 수성 서스펜션들의 제조를 위해 적합한 부형제들과 혼합재료로 활성 물질(들)을 함유한다. 이러한 부형제들은 서스펜션화제들, 예를 들면 나트륨 카브복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스(hydropropylmethylcellulose), 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 껌 트래거캔스 및 껌 아카시아이고; 분산 또는 습윤제들은, 천연 인지질(phosphatide), 예를 들면, 레시틴, 또는 지방산들을 갖는 알킬렌 산화물(alkylene oxide)의 농축 생성물들, 예를 들면 폴리옥시에틸렌스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 혹은 긴 사슬의 지방족 알콜들을 갖는 에틸렌 산화물의 농축 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시에탄올(heptadecaethyleneoxycetanol), 혹은 지방산들 및 헥시톨(hexitol) 무수물들로부터 유도된 부분 에스테르들을 갖는 에틸렌의 농축 생성물들, 예를 들면 폴리레틸렌 소르비탄(polyethylene sorbitan) 치환체들이 될 수 있다. 상기 수성 서스펜션들은 또한 하나 또는 그 이상의 방부제들, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
지성의 서스펜션들은, 식물성 오일, 예를 들면 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 내, 또는 액체 파라핀과 같은 광물 오일 내에 상기 활성 물질을 현탁시켜 제조될 수 있다. 상기 지성 서스펜션들은 농조화제(thickening agent), 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜(cetyl alcohol)을 함유할 수 있다. 앞에서 설시된 것들과 같은 감미제들 및 착향제들은 맛이 있는 경구 약품들을 제공하도록 첨가될 수 있다. 이들 약학 조성물들은 아스코르브산(ascorbic acid)과 같은 산화 방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
약학 조성물들은 또한 수중 오일의 에멀션들의 형태가 될 수 있다. 오일 상(phase)은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일이나 땅콩 오일, 혹은 광물성 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다. 적합한 에멀션화제들은 천연 껌들, 예를 들면 껌 아카시아 또는 껌 트래거캔스, 천연 인지질들, 예를 들면 대두, 레시틴 및 지방산들과 헥시톨, 무수물들로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모놀리에이트, 그리고 에틸렌 산화물과 함께 상기 부분 에스테르들의 농축 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모놀리에이트가 될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 서스펜션의 제조에 적합한 분산 가능한 분말들과 과립들은 분산 또는 습윤제들, 서스펜션화제 및 하나 또는 그 이상의 방부제들과 혼합 물질 내의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 및 습윤제들 및 서스펜션화제들은 이들에 대해 이미 언급한 바와 같이 경험적으로 정해진다.
정제들은 통상적으로, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제들; 전분, 젤라틴 및 수크로오스와 같은 결합제들; 전분, 알긴산 및 크로스아밀로오스(croscarmelose)와 같은 붕괘제들(disintegrants), 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 및 탈크와 같은 윤활제들을 포함하는 종래의 약학적으로 허용 가능한 보조제들을 포함한다. 산화실리콘과 같은 활주제들(glidants)은 분발 혼합물의 유동 특성들을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. FD & C 염료들과 같은 착색제들은 외양을 위해 추가될 수 있다. 아스파르탐(aspartame), 사카린(saccharin), 멘톨(menthol), 페퍼민트(peppermint) 및 과일 향료들과 같은 감미제들 및 착향제들은 씹을 수 있는 정제들을 위한 유용한 보조제들이 될 수 있다. 캡슐들(서방형 제제 및 느리게 방출되는 제형들을 포함하는)은 통상적으로 하나 또는 그 이상의 전술한 고체 희석제들을 포함한다. 상기 운반체 성분들의 선택은 맛, 가격 및 보관 안정성과 같은 이차적인 고려 사항들에 좌우된다.
이러한 약학 조성물들은 또한 통상적으로 pH 또는 시간 의존적인 코팅들로 종래의 방법들에 의해 코팅될 수 있으므로, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 원하는 국소적인 부위의 부근에 또는 원하는 작용을 연장시키도록 다양한 시간들에서 위장관 내로 방출된다. 이러한 복용 형태들은 통상적으로, 이에 한정되는 것은 아니지만, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate), 에틸 셀룰로오스, 유드라지트(Eudragit) 코팅들, 왁스들 및 쉘락(shellac)의 하나 또는 그 이상을 포함한다.
경구 사용을 위한 약학 조성물들은 또한 경질의 젤라틴 캡슐들로서 존재할 수 있으며, 여기서 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 혹은 카올린(kaolin)과 혼합되거나, 연질의 캡슐들로서 존재할 수 있고, 여기서 상기 활성 성분은 물이나 오일 매체, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
약학 조성물들은 살균된 주사 가능한 수성 또는 지성의 서스펜션의 형태가 될 수 있다. 이러한 서스펜션은 전술한 바와 같은 적합한 분산 또는 습윤제들 및 서스펜션화제들을 이용하여 해당 기술 분야에서 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 상기 살균된 주사 가능한 약품들은 또한 비독성의 비경구적인 허용 가능한 매개체들 내의 살균된 주사 가능한 용액 또는 서스펜션, 예를 들면 1,3-부타네디올(butanediol) 내의 용액이 될 수 있다. 적용될 수 있는 허용 가능한 매개체들은 물, 링거액 및 등장 염화나트륨 용액이 될 수 있다. 또한, 살균되고 고정된 오일들은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 적용된다. 이러한 목적을 위하여, 임의의 혼합되고 고정된 오일이 합성 모노- 또는 디글리세라이드들(diglycerides)을 포함하여 적용될 수 있다. 또한, 올레산(oleic acid)과 같은 지방산들이 주사 가능한 약품들에 유용할 수 있다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 살균된 매체로 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 피하 주사들, 정맥, 근육내, 장내의 주사 또는 융합 기술들을 포함한다. 상기 매개체와 농도에 따라 사용되는 여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 상기 매개체 내에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제들과 같은, 방부제들 및 완충제들은 상기 매개체 내에 용해될 수 있다. 비경구적 투여를 위한 많은 약학 조성물들에 있어서, 상기 운반체는 적어도 전체 조성물의 90중량%를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 비경구적 투여를 위한 운반체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨 오일로부터 선택된다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약들의 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학 조성물들은 통상적인 온도들에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이고 이에 따라 상기 약물을 직장 내에 방출하도록 용해되는 적합한 비자극성 부형제와 상기 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 겔들, 크림들 및 로션들의 형태로 피부 및 눈과 같은 점막들에 대한 국부적 또는 국소적 적용과 눈에 대한 적용을 위해 조제될 수 있다. 국소적인 약학 조성물들은, 예를 들면, 용액들, 크림들, 연고들, 겔들, 로션들, 밀크들, 세정제들, 함수제들, 스프레이들, 피부 패치들 및 이와 유사한 것들을 포함하여 임의의 형태가 될 수 있다.
이와 같은 용액들은 적절한 염들과 함께 0.01%-10% 등장 용액들로 조제될 수 있다. 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 또한 경피 패치로서 경피 투여를 위해 조제될 수 있다.
여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 국소적인 약학 조성물들은, 예를 들면, 물, 알콜들, 알로에 베라 젤(aloe vera gel), 알란토인(allantoin), 글리세린, 비타민 A와 E 오일들, 광물 오일들, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피에이트(myristyl propionate) 및 이와 유사한 것들과 같은 해당 기술 분야에서 알려진 다양한 운반체 물질들과 혼합될 수 있다.
국소적 운반체들 내의 사용에 적합한 다른 물질들은, 예를 들면, 완화제들(emollients), 용매들, 보습제들(humectants), 증점제들(thickeners) 및 분말들을 포함한다. 단일로 또는 하나 또는 그 이상의 물질들의 혼합물들로서 사용될 수 있는 각각의 이들 유형들의 물질들의 예들은 다음과 같다.
대표적인 완화제들은, 스테아릴(stearyl) 알콜, 글리세릴 모노리시놀리에이트(monoricinoleate), 글리세릴 모노스테아레이트(monostearate), 프로판-1,2-디올(diol), 부탄(butane)-l,3-디올(diol), 밍크 오일, 세틸 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 스테아린산, 이소부틸 팔미테이트(palmitate), 이소세틸 스테아레이트, 올레일(oleyl) 알콜, 이소프로필 로레이트(laurate), 헥실 로레이트, 데실 올리에이트, 옥타데칸(octadecan)-2-올(ol), 이소세틸 알콜, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리옥산(dimethylpolysiloxane), 디-n-부틸 세바케이트(sebacate), 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린(lanolin), 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩(arachis) 오일, 아주까리 오일, 아세트화 라놀린 알콜, 석유, 광물 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아린산(isostearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 이소프로필 리놀리에이트, 로릴 락테이트(lauryl lactate), 미리스틸 락테이트, 데실 올리에이트 및 미리스틸 미리스테이트; 프로판, 부탄, 이소부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 산화질소와 같은 촉진제들(propellants); 에틸 알콜, 메틸 클로라이드, 이소프로판올, 아주까리 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술록사이드(dimethyl sulphoxide), 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)과 같은 용매들; 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈(pyrrolidone)-5-카르복실레이트, 용해성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴과 같은 보습제들; 그리고 백악(chalk), 탈크, 백토, 카올린, 전분, 껌들, 콜로이드 산화실리콘, 니트륨 폴리아크릴레이트(sodium polyacrylate), 테트라알킬 암모늄 스멕티트들(smectites), 트리알킬 아릴 암모늄 스멕티트들, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬트모릴로니트 진흙(montmorillonite clay), 수화 알루미늄 실리케이트, 퓸드(fumed) 실리카, 카르복시비닐 폴리머, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 그리고 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트와 같은 분말을 포함한다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 또한 작은 단일상 소포체들(unilamellar vesicle), 큰 단일상 소포체들 및 다중상 소포체들(multilamellar vesicles)과 같은 리포좀 전달 시스템들(liposome delivery system)의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포좀들은 콜레스테롤(cholesterol), 스테아릴아민(stearylamine) 또는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholines)과 같은 다양한 인지질들로부터 형성될 수 있다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 체계적인 전달을 위해 유용한 다른 약학 조성물들은 설하의, 구강의 및 비강의(nasal) 제형들을 포함한다. 이러한 약학 조성물들은 통상적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진 물질들의 하나 또는 그 이상 및 아카시아, 미세 결정화 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드로프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제들을 포함한다. 앞서 개시한 활제들, 윤활제들, 감미제들, 착색제들, 항산화제들 및 착향제들도 포함될 수 있다.
흡입을 위한 약학 조성물들은 통상적으로 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태 내에 또는 종래의 촉진제(예를 들면, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane) 또는 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane))를 이용하여 에어로졸(aerosol)의 형태로 제공될 수 있다.
상기 약학 조성물들 또한 활성 증진제(activity enhancer)를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 활성 증진제는 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 치료 효과들을 증진시키도록 다른 방식들로 기능하거나 독립적으로 폭넓게 다양한 분자들로부터 선택될 수 있다. 활성 증진제들의 특정 분류들은 피부 통과 증진제들 및 흡수 증진제들을 포함한다.
약학 조성물들은 또한 여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 화학 물질의 치료 효과들을 향상시키도록 다른 방식들로 작용할 수 있는 폭넓게 다양한 분자들로부터 선택될 수 있는 추가적인 활성제들을 포함할 수 있다. 이들 선택적인 다른 활성제들은, 존재할 때에 통상적으로 0.01%부터 15%까지 범위의 레벨로 상기 약학 조성물들 내에 적용된다. 일부 실시예들은 상기 조성물의 0.1 중량%부터 10 중량%까지를 함유할 수 있다. 다른 실시예들은 상기 조성물의 0.5 중량%부터 5 중량%까지를 포함할 수 있다.
또한, 포장된 약학 조성물들이 제공된다. 이와 같은 포장된 조성물들은 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물, 그리고 대상(통상적으로 사람 환자)을 치료하도록 상기 조성물을 사용하기 위한 지시들을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 지시들은 키뉴레닌 3-모노-모노산소첨가효소 활성에 의해 매개된 상황 또는 질환으로 고통 받는 대상을 치료하도록 상기 약학 조성물을 사용하기 위한 것이다. 상기 포장 약학 조성물들은, 예를 들면, 환자 또는 의료인에게, 혹은 포장 약학 조성물 내의 라벨로서 처방 정보의 제공을 포함할 수 있다. 처방 정보는, 예를 들면, 효능, 복용량과 투여, 사용 금지 사유 및 상기 약학 조성물에 존재하는 역효과 정보를 포함할 수 있다.
전술한 여기에 기재되는 상기 화합물의 모두에 있어서, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 단독으로, 혼합물로서 또는 다른 활성제들과 결합되어 투여될 수 있다.
여기서 기술되는 방법들은 헌팅턴병과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 포함하여 헌팅턴병을 치료하기 위한 방법들을 포함하며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 이미프라민(Imipramine), 데스피라민(Despiramine), 노르트리프틸린(Nortriptyline), 파록세틴(Paroxetine), 플루옥세틴(Fluoxetine), 세트랄린(Setraline), 테라베나진(Terabenazine), 할로페리돌(Haloperidol), 클로로프로마진(Chloropromazine), 티오리다진(Thioridazine), 술프리드(Sulpride), 퀘티아핀(Quetiapine), 클로자핀(Clozapine), 그리고 리스페리돈(Risperidone)과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 동시에 혹은 연속하여 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 상기 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나 별도로 투여될 수 있다. 그 결과, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아미트리프틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트리프틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 술프리드, 퀘티아핀, 클로자핀, 그리고 리스페리돈과 같은, 헌텅턴병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들 또한 제공된다. 이와 유사하게, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아미트리프틸린, 이미프라민, 데스피라민, 노르트리프틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세트랄린, 테라베나진, 할로페리돌, 클로로프로마진, 티오리다진, 술프리드, 퀘티아핀, 클로자핀, 그리고 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 약학 제제들을 포함하는 다른 조성물을 함유하는 포장 약학 조성물들도 제공된다.
또한, 파킨슨병과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 포함하여 파킨슨병을 치료하기 위한 방법들이 제공되며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레보도파(Levodopa), 팔로델(Parlodel), 페르맥스(Permax), 미라펙스(Mirapex), 타스마르(Tasmar), 콘탄(Contan), 케마딘(Kemadin), 알탄(Artane), 그리고 코젠틴(Cogentin)과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 동시에 또는 연속적으로 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 상기 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레보도파, 팔로델, 페르맥스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 알탄, 그리고 코젠틴과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레보도파, 팔로델, 페르맥스, 미라펙스, 타스마르, 콘탄, 케마딘, 알탄, 그리고 코젠틴과 같은 파킨슨병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 다른 조성물을 포함하는 포장 약학 조성물들이 제공된다.
또한, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 치료하기 위한 방법들이 제공되며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레미닐(Reminyl), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept), 엑셀론(Exelon), 아카티놀(Akatinol), 네오트로핀(Neotropin), 엘데프릴(Eldepryl), 에스트로겐(Estrogen) 그리고 클리퀴놀(Cliquinol)과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 동시에 또는 연속하여 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 상기 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 그리고 클리퀴놀과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 약학 제제들을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다. 유사하게, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 레미닐, 코그넥스, 아리셉트, 엑셀론, 아카티놀, 네오트로핀, 엘데프릴, 에스트로겐 그리고 클리퀴놀과 같은 알츠하이머병의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 약학 제제들을 포함하는 다른 조성물들 함유하는 포장 약학 조성물들도 제공된다.
또한, 치매와 관련된 기억 및/또는 인지 장애 또는 인지 장애를 치료하기 위한 방법들이 제공되며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 티오리다진(Thioridazine), 할로페리돌(Haloperidol), 리스페리돈(Risperidone), 코그넥스(Cognex), 아리셉트(Aricept) 및 엑셀론(Exelon)과 같은 치매의 치료에 사용되는 적어도 하나의 추가적인 제제들을 동시에 또는 연속하여 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 통시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 상기 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은 치매의 치료에 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물과, 이에 한정되는 것은 아니지만, 티오리다진, 할로페리돌, 리스페리돈, 코그넥스, 아리셉트 및 엑셀론과 같은 치매의 치료에 사용되는 적어도 하나의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 다른 조성물을 함유하는 포장된 약학 조성물들이 제공된다.
또한, 뇌전증과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 치료하기 위한 방법들이 제공되며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 딜란틴(Dilantin), 루미놀(Luminol), 테그레톨(Tegretol), 데파코드(Depakote), 데파켄(Depakene), 자론틴(Zarontin), 뉴론틴(Neurontin), 바르비타(Barbita), 솔페톤(Solfeton) 및 펠바톨(Felbatol)과 같은 뇌전증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 동시에 또는 연속하여 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 상기 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코드, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은 뇌전증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 약학 조성물과, 이에 한정되는 것은 아니지만, 딜란틴, 루미놀, 테그레톨, 데파코드, 데파켄, 자론틴, 뉴론틴, 바르비타, 솔페톤 및 펠바톨과 같은 뇌전증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 다른 조성물을 함유하는 포장된 약학 조성물들이 제공된다.
또한 다발성 경화증과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 치료하기 위한 방법들이 제공되며, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 데트롤(Detrol), 디트로판(Ditropan) XL, 옥시코틴(OxyContin), 베타세론(Betaseron), 아보넥스(Avonex), 아조티오프린(Azothioprine), 메토트렉사트(Methotrexate) 및 코팍손(Copaxone)과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 동시에 또는 연속하여 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 동시 투여를 이용하는 방법들에 있어서, 이들 제제들은 결합된 조성물 내에 존재할 수 있거나, 별도로 투여될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 데트롤, 디트로판 XL, 옥시코틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉사트 및 코팍손과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제들을 포함하는 약학 조성물들이 제공된다. 또한, 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와, 이에 한정되는 것은 아니지만, 데트롤, 디트로판 XL, 옥시코틴, 베타세론, 아보넥스, 아조티오프린, 메토트렉사트 및 코팍손과 같은 다방성 경화증의 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제들을 포함하는 다른 조성물을 포함하는 포장 약학 조성물들이 제공된다.
하나 또는 그 이상의 추가적인 약학 제제 또는 제제들, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그와 결합되어 사용될 때, 여기에 기재된 것들은 상기 추가적인 약학 제제 또는 제제들의 투여 이전에, 이와 동시에 또는 후속하여 투여될 수 있다.
여기에 기재되는 화합물들의 복용량은, 다른 고려 사항들 중에서 치료되는 특정 증후군, 증상들의 심각성, 투여의 경로, 복용 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학(toxicology) 프로파일, 상기 화합물의 약물동태학적(pharmacokinetic) 프로파일, 그리고 어떤 유해한 부작용들의 존재를 포함하는 다양한 인자들에 의존한다.
여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 통상적으로 KMO 억제제들을 위한 복용 레벨 및 관습적인 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 여기에 기재되는 상기 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는, 일반적으로 0.001-100mg/㎏/day, 예를 들면, 0.1-70mg/㎏와 같이 0.01-100mg/㎏/day, 예를 들면, 0.5-10mg/㎏/day의 복용 레벨로 경구 투여에 의해 단일 또는 다중으로 투여될 수 있다. 단위 복용 형태들은 일반적으로 0.01-1000mg의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그, 예를 들면, 0.1-50mg의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유할 수 있다. 정맥 투여를 위하여, 여기에 기재되는 상기 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는, 예를 들면, 0.001-10mg/㎏/day와 같이 0.001-50mg/㎏/day, 예를 들면, 0.01-1mg/㎏/day의 복용 레벨로 단일 또는 다중 복용으로 투여될 수 있다. 단위 복용 형태들은, 예를 들면, 0.1-10mg의 여기에 기재되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그를 함유할 수 있다.
여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 표시된 형태는 여기서 기술하는 바와 같이 KMO의 활성을 조절하는 기능을 가지는 화합물들을 확인 및/또는 수득하기 위한 진단으로 사용될 수 있다. 여기에 기재되는 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그는 생물학적 검정들을 입증, 최적화 및 표준화하기 위하여 추가적으로 사용될 수 있다.
"표시된(labeled)"은 여기서 상기 화합물이 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 신호, 예를 들면, 방사성 동위 원소, 형광 표지, 효소, 항체들, 자성 입자들과 같은 입자들, 화학 발광 표지 또는 특정 결합 분자들 등을 제공하는 표지로 표시되는 것을 의미한다. 특정 결합 분자들은 바이오틴(biotin)과 스트렙타비딘(streptavidin), 디고신(digoxin)과 안티디고신(antidigoxin) 등과 같은 쌍들을 포함한다. 특정 결합 분자들을 위하여, 보충 요소가 통상적으로 앞에서 요약한 바와 같이 알려진 과정들에 따라 검출을 제공하는 분자로 표시될 수 있다. 상기 표지는 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 신호를 제공할 수 있다.
여기서 기술하는 방법들의 과정들을 수행함에 있어서, 특정한 완충제들(buffers), 매체들, 시약들(reagent), 세포들, 배양 조건들 및 이와 유사한 것들에 대한 참조가 한정하려는 의도는 아니며, 물론 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 이러한 논의가 존재하는 특정 내용을 내의 관심이나 가치를 인식할 수 있는 모든 관련된 물질들을 포함하기 위하여 기재되는 것임을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 하나의 완충 시스템이나 배양 매체가 다른 것으로 자주 대체될 가능성이 있고, 동일하지 않은 경우에도 여전히 유사한 결과들이 구현된다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 과도한 실험 없이 실현될 수 있도록 이러한 시스템들 및 방법론들에 대해 충분한 지식을 가질 것이며, 여기에 개시된 방법들 및 과정들의 이용에서 이들의 목적들에 최적으로 기여하게 되는 바와 같이 대체물들을 구현할 것이다.
실험
여기에 기재되는 상기 화합물들, 약학적으로 허용 가능한 염들 및 이의 프로드러그들, 조성물들, 그리고 여기서 기술되는 방법들이 다음의 제한적이지 않은 실험예들에 의해 더 설시된다.
여기에 사용되는 바에 있어서, 다음의 약어들은 다음과 같은 의미들을 가진다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.
CDI=카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole)
DCM=디클로로메탄(dichloromethane)
DME=디메틸 에테르(dimethyl ether)
DMEM=둘베코의 변경된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)
DMF=N,N-디메틸포름아미드(dimethylformamide)
DMSO=디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)
EDC HC1=l-에틸(Ethyl)-3-(3-디메틸아미노프로필(dimethylaminopropyl)카르보디이미드 하이드로클로라이드(carbodiimide hydrochloride)
EtOH=에탄올(ethanol)
Et20=디에틸에테르(diethylether)
EtOAc=에틸 아세테이트(ethyl acetate)
g=그램
hr=시간
hrs=시간들
HOBt=1-하이드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazol)
LiHMDS=리튬 헥사메틸-디실라지드(lithium hexamethyl-disilazide)
LC/MS=액체 크로마토그래피(liquid chromatography)/질량 분석기(mass spectrometry)
mg=밀리그램
min=분
mL=밀리리터
mmol=밀리몰
mM=밀리몰
ng=나노그램
nm=나노미터
nM=나노몰
PBS=포스페이트 완충 식염수(phosphate buffered saline)
rt=실온
TBME=t-부틸 메틸 에테르(butyl methyl ether)
THF= 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
TMOF=트리메틸오르소 포르메이트(trimethylortho formate)
μL= 마이크로리터
μM=마이크로몰
lg/lml=1부피
실험예
상업적으로 입수할 수 있는 시약들 및 용매들(HPLC 등급)이 더 정제 없이 사용되었다.
박막 크로마토그래피(TLC) 분석은 키에제겔(Kieselgel) 60 F254(메르크(Merck)) 플레이트들로 및 가시화된 자외(UV)광을 이용하여 수행되었다. 마이크로파 반응들이 CEM 집중 마이크로파를 사용하여 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼들이 중수소화된 용매들 내에서 브루커(Bruker) DRX 500MHz 분광기 또는 브루커 DPX 250MHz 분광기 상에 기록되었다.
분석적 HPLC-MS는 아질런트(Agilent) HP 1100 및 시마드주(Shimadzu) 2010 시스템들 상에서 역상 아틀란티스(Atlantis) dC18 칼럼들(5㎛, 2.1×50㎜), 3분 동안 변화도(gradient) 5-100% B(A＝물/0.1% 포름산(formic acid), B＝아세토니트릴(acetonitrile)/0.1% 포름산), 주사 부피 3㎕, 유량＝1.0ml/분을 이용하여 수행되었다.
UV 스펙트럼들은 와터스(Waters) 2487 이중파장(dual wavelength) UV 검출기 또는 상기 시마드주 2010 시스템을 이용하여 215㎚에서 기록되었다. 질량 스펙트럼들이 시마드주 2010 LC-MS 시스템에 의해 와터스 ZMD를 이용하여 범위 m/z 150 내지 850에 대해 초당 2스캔들의 샘플링 속도 및 전자분사 이온화(Electrospray ionisation)를 이용하여 m/z 100 내지 1000에 대해 초당 2㎐의 샘플링 속도로 수득되었거나, 분석적 HPLC-MS가 아질런트 HP 1100 및 시마드주 2010 시스템들 상에서 역상 와터 아틀란티스(Water Atlantis) dC18 칼럼들(3㎛, 2.1×100㎜), 7분 동안 변화도 5-100%B(A＝물/0.1% 포름산, B＝아세토니트릴/0.1% 포름산), 주사 부피 3㎕, 유량＝0.6ml/분을 이용하여 수행되었다.
UV 스펙트럼들은 와터스 2996 포토다이오드 어레이(photodiode array)를 이용하거나 상기 시마드주 2010 시스템 상에서 215㎚에서 기록되었다. 질량 스펙트럼들은 시마드주 2010 LC-MS 시스템에 의해 와터스 ZQ를 이용하여 범위 m/z 150 내지 850에 대해 초당 2 스캔들의 샘플링 속도 및 전자분사 이온화를 이용하여 m/z 100 내지 1000에 대해 2㎐의 샘플링 속도로 수득되었다. 데이터는 오펜린스(OpenLynx) 및 오펜린스 브라우저(OpenLynx Browser) 소프트웨어를 이용하거나 시마드주 프시포트(Shimadzu PsiPort) 소프트웨어를 통해 통합되고 보고되었다.
실험예 1
(+)-(lS,2S)-시클로프로판-l,2-디카르복실산 모노에틸 에스테르가 EP1475385(2004)에 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 1, 방법 1：(1S, 2S)-메틸2-(카르보노클로리도일(carbonochloridoyl))시클로프로판-l-카르복실레이트
Figure pct00005
DMF(0.16mL, 2.08mmol)가 질소 분위기 하의 실온에서 DCM(80mL) 내의 (+)-(lS,2S)-시클로프로판-l,2-디카르복실산 모노에틸 에스테르(3.0g, 20.8mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었다. 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(5.45mL, 62.4mmol)가 30분 이상 반응 혼합물에 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 DCM(3×20mL)과 함께 증발되어 다른 정제 없이 직접적으로 사용될 수 있는 활색의 오일로서 표제의 화합물(3.42g, 98%>수율)을 형성하였다.
단계 2, 방법 1：(1S, 2S)-메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
예를 들면, Naoaki 등의 "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters"(2005, 121-124)를 참조 바란다.
톨루엔(Toluene)(40mL) 내에서 (3,4-디클로로페닐)보론산(boronic acid)(4.82g, 25.24mmol) 및 칼륨 포스페이트 하이드레이트(phosphate hydrate)(3：1：1)(7.27g, 31.56mmol)의 혼합물이 15분 동안 질소로 가스가 제거되었다. 디클로로팔라듐(dichloropalladium); 비스(bis)(트리페닐포스페이트)(0.29g, 0.42mmol)가 톨루엔(20mL) 내의 (1S,2S)-2-(카르보노클로리도일(carbonochloridoyl))시클로프로판-l-카르복실레이트(3.42g, 21.04mmol)의 혼합물에 수반되어 이후에 실온에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 80℃까지 데워졌고, 5시간 동안 질소 하의 이러한 온도에서 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 여과되었다. 고체는 DCM(3×50mL)으로 세척되었고, 여과물은 감소된 압력 하에서 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 플래시 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(용리(elution); 100% 헵탄 내지 8：2의 헵탄：EtO AC)로 정제되었고, 갈색의 오일/고체로서 표제의 화합물을 형성하였고, 옅은 황색의 고체로 표제의 화합물(2.16g, 35% 수율)을 형성하도록 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 100% 헵탄 내지 9：1의 헵탄：EtO AC)로 더 정제되었다. Tr=2.22min m/z (ES+) (M+H+) 273.
중간물 2, 단계 2, 메틸 (lS,2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
Tr=4.88min(7분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 273.
중간물 3, 단계 2, 메틸 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
Tr=2.10min(3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 257.
중간물 4, 단계 2, 메틸 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
Tr=2.26min(3.5분 방법) m/z (ES-) (M-H) 305.
중간물 5, 단계 2, 메틸 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
Tr=2.25min(3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 297.
단계 3, 방법 1： (IS, 2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
NaOH(2M 용액, 0.75mL, 1.5mmol)가 THF(3mL) 내의 (IS, 2S)-메틸 2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.08g, 0.3mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 68시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 물(5mL)과 디에틸 에테르(diethyl ether)(5mL) 사이에서 분할되었다. 수성층이 제거되었고, 2M HCl로 pH 1까지 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(3×5mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 결합되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 역상 고압 크로마토그래피(prep HPLC)로 정제되었고, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.02g, 20% 수율)을 수득하였다.
δH(500MHz, DMSO) 8.21-8.31(1H, m) 8.01-8.16(1H, m) 7.60(1H, dd) 3.23-3.28(1H, m) 2.04-2.20(1H, m) 1.41-1.56(2H, m). Tr=3.67min m/z (ES+) (M+H+) 241, 243.
다음의 화합물들은 전술한 바와 실질적으로 동일하게 제조되었다.
(IS, 2S)-2-[(3,5-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
Tr=4.13min m/z (ES+) (M+H+) 260.
(IS, 2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 8.21-8.31(1H, m) 8.01-8.16(1H, m) 7.60(1H, dd) 3.23-3.28(1H, m) 2.04-2.20(1H, m) 1.41-1.56(2H, m). Tr=3.67min m/z (ES+) (M+H+) 241, 243.
(IS, 2S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDC13) 8.12(1H, s) 7.99(1H, d) 7.85(1H, d) 3.19(1H, ddd) 2.47(1H, ddd) 1.74(2H, ddd). Tr=4.11min m/z (ES+) (M-H+) 291.
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-메틸페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDC13) 7.89(1H, d) 7.79(1H, dd) 7.47(1H, d) 3.20(1H, ddd) 2.46(3H, s) 2.37-2.43(1H, m) 1.68(2H, dddd). Tr=3.89min m/z (ES+) (M-H+) 239.
(lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDC13) 8.07(1H, d) 7.92(1H, dd) 6.99(1H, d) 4.71(1H, dt) 3.16(1H, ddd) 2.32-2.44(1H, m) 1.59-1.74(2H, m) 1.44(6H, d). Tr=4.03min m/z (ES+) (M+H+) 283, 285.
실험예 2
Figure pct00006

단계 1, 4-브로모(bromo)-2-클로로-l-시클로프로폭시벤젠
브로모시클로프로판(14.6g, 24.0mmol)이 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide)(80mL)내의 4-브로모-2-클로로페놀(5.0g, 24.0mmol) 및 세슘 디카보네이트(caesium dicarbonate)(19.6g, 60.0mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로서 첨가되었다. 혼합물은 150℃까지 가열되었고, 이 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 브로모시클로프로판(14.6g, 24.0mmol)의 다른 부분이 첨가되었고, 상기 혼합물은 150℃에서 24시간 동안 더 교반되었다. 반응 혼합물은 이후에 실온까지 냉각되었고, 얼음물(200mL) 상으로 부어졌으며, TBME(3×200mL)로 추출되었다. 유기층들이 결합되었고, 이어서 물(2×100mL)과 브라인(brine)(50mL)으로 세척되었다. 상기 유기층이 제거되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 헵탄, 이후에 33% 헵탄, 67% DCM)로 정제되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(5.0g, 84% 수율)이 수득되었다. Tr=2.41min m/z (ES+) (M+H+) 248.
단계 2, 2-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolane)
예를 들면, Pushpinder 등의 "Journal of Medicinal Chemistry"(2006, 35-38)를 참조 바란다.
DMSO(70 mL) 내의 4-브로모-2-클로로-l-시클로프로폭시벤젠(6.77g, 0.027mol), 비스-(피나콜레토(pinacolato))디보론(diboron)(8.33g, 0.033mol) 및 칼륨 아세테이트(8.05g, 0.082mol)의 혼합물은 질소로 실온에서 20분 동안 가스가 제거되었다. 이러한 시간 후에, Pd(Cl)2(dppf)2(1.12g, 0.001mol)가 하나의 부분으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 80℃까지 가열되었으며, 질소 분위기 하의 이러한 온도에서 6시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후에 실온까지 냉각되었고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에서 분할되었다. 유기층이 분리되었고, 이어서 물(2×100ml) 및 브라인(50mL)으로 세척되었다. 상기 유기층은 제거되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 12% DCM, 88% 헵탄, 이후에 100% DCM)로 정제되었고, 황색의 검(gum)으로서 표제의 화합물(3.69g, 46% 수율)이 수득되었다. Tr=2.57min m/z (ES+) (M+H+) 이온화 없음.
단계 3, 메틸 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
예를 들면, 시오노기사(Shionogi Co. Ltd)의 EP1839655(2007)를 참조 바란다.
톨루엔(6mL) 내의 2-(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란(0.2g, 1.23mmol), 메틸 (lS,2S)-2-(카르보노클로리도일)시클로프로판-l-카르복실레이트(0.31g, 1.48mmol), 칼륨 포스페이트 하이드레이트(0.39g, 1.85mmol) 및 디클로로팔라듐(dichloropalladium); 비스(트리페닐포스판(triphenylphosphane))(0.02g, 0.025mmol)의 혼합물이 질소로 15분 동안 가스가 제거되었다. 반응 혼합물은 이후에 80℃까지 가열되었고, 질소 하에서 이러한 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 물(20mL) 속에 현탁되었고, 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출되었다. 결합된 유기층 추출물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며 농축되었다. 상기 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 바이오타지 이솔레라(Biotage Isolera)(50g 실리카 겔 카트리지, 용리; 2% EtOAc 1CV; 10CV에 대해 2% 내지 20% EtOAc; 20% EtOAc 5CV)를 이용하여 정제되었으며, 백색의 결정 고체로서 표제의 화합물(0.12g, 32% 수율)을 얻었다. Tr=2.15min m/z (ES+) (M+H+) 295, 297.
단계 4, ( lS ,2S)-2-[(3- 클로로 -4- 시클로프로폭시페닐 )카르보닐] 시클로프로판 -l-카 르복실 산
NaOH(2M 용액, 0.97mL, 1.9mmol)가 THF(4mL) 내의 메틸 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.15g, 0.39mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 물(20mL)과 디에틸 에테르(20mL) 사이에 분할되었다. 수성층은 제거되었고, 2M HC1로 pH 1까지 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 결합되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 prep-HPLC로 정제되었으며, 백색의 고체로서 표재의 화합물(0.06g, 52% 수율)을 얻었다.
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 11.88-13.36(m, 1H) 8.02-8.20(m, 2H) 7.48-7.64(m, 1H) 4.03-4.18(m, 1H) 3.15-3.25(m, 1H) 2.01-2.14(m, 1H) 1.29-1.56(m, 2H) 0.66-0.96(m, 4H). Tr=4.00min m/z (ES+) (M+H+) 281, 283.
실험예 3

단계 1, 나트륨 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
(lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-1-카르복실산(0.14g, 0.51mmol)이 NaOH(2M 용액, 0.23mL, 0.46mmol) 내에서 1시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 디에틸 에테르가 첨가(2mL)되었고, 유기층은 제거되었고 폐기되었다. 수성층은 황백색의 표제의 화합물(0.097g, 62% 수율)을 얻도록 농축되었다.
나트륨 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(프로판-2-일록시)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, DMSO) 7.88-7.97(2H, m) 7.30(1H, d) 4.78-4.89(1H, m) 2.77-2.89(1H, m) 1.64-1.74(1H, m) 1.33(6H, d) 1.14-1.25(2H, m). Tr=4.03min m/z (ES+) (M+H+) 283, 285.
다음의 화합물들은 실질적으로 전술한 바와 같이 제조되었다
나트륨 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, DMSO) 7.99-8.16(3H, m) 2.86-2.98(1H, m) 1.71-1.84(1H, m) 1.14-1.39(2H, m). Tr=4.19min m/z (ES-) (M-H-) 291.
나트륨 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-methyl페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, DMSO) 7.94(1H, d) 7.79(1H, dd) 7.58(1H, d) 2.83-2.93(1H, m) 2.41(3H, s) 1.68-1.78(1H, m) 1.14-1.31(2H, m). Tr=3.98min m/z (ES+) (M+H+) 239.
나트륨 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, DMSO) 8.10(2H, d) 7.97-8.05(2H, m) 7.57(2H, t) 2.82-2.94(2H, m) 1.67-1.80(2H, m) 1.17-1.34(4H, m). Tr=3.79min m/z (ES-) (M-H-) 241.
실험예 4
Figure pct00008
단계 1, ( lS ,2S)-2-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )카르보닐] 시클로프로판 -l- 카르복사미드
옥살릴 클로라이드(2.37mL, 27.2mmol)가 DMF(0.07mL)를 함유하는 DCM(44mL) 내의 (1S,2S)-2-{[3-클로로-4플루오로페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산(2.2g, 9.07mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 DCM(3×30mL)과 함께 증발되었다. 상기 잔여물은 THF(44mL) 속에 용해되었고, 0℃까지 냉각되었으며, 10분 이상 방울씩 첨가되는 수성 암모니아(10.0mL, 516.7mmol)의 포화 용액으로 처리되었고, 상기 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 실온까지 데워졌으며, 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 물(50mL) 속에 현탁되었으며, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출되었다. 유기층들을 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고 농축되었다. 경과적인 잔여물은 이후에 바이오타지 이솔레라(lOOg 실리카 겔 카트리지, 용리; 0% EtOAc, 100% 헵탄들 내지 100% EtOAc)을 사용하여 정제되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(1.8g, 80% 수율)을 수득하였다. Tr=1.59min m/z (ES+) (M+H+) 242.
중간물 2, 단계 1, (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복사미드
Tr=1.72min(3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 258, 260.
단계 2, 방법 4： (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르보니트릴(carbonitrile)
예를 들면, WO2009/98144를 참조 바란다.
2,4,6-트리클로로-l,3,5-트리아진(1.92g, 10.4mmol)이 DMF(19mL) 내의 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복사미드(1.8g, 7.45mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 일부와 같이 첨가되었고, 혼합물은 30분 이상 실온까지 데워지기 전에 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 나트륨 하이드록사이드(sodium hydroxide)(0.5M 용액, 50mL) 상으로 부어졌고, 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출되었다. 유기층들은 결합되었고, 연속하여 건조되기(Na2S04) 전에 물(2×50mL)과 브라인(30mL)으로 세척되었으며, 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 바이오타지 이솔레라(lOOg 실리카 겔 카트리지, 용리; 0% EtOAc, 100% 헵탄들 내지 50% EtOAc, 50% 헵탄들)를 이용하여 정제되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(1.6g, 93% 수율)을 얻었다. Tr=1.94min m/z (ES+) (M+H+) 222.
중간물 2, 단계 2, (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르보니트릴
δH(500MHz, DMSO) 8.36(1H, d) 8.05(1H, dd) 7.87(1H, d) 3.79(1H, ddd) 2.35(1H, ddd) 1.69(1H, ddd) 1.52(1H, ddd). Tr=4.27min m/z (ES+) (M+H+) 238, 240.
단계 3, 방법 4： (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]-N-하이드록시시클로프로판-1-카르복시미다미드(carboximidamide)
예를 들면, Tkachev 등의 "Synthesis"(2000, 1148-1159)를 참조 바란다.
디이소프로필에틸 아민(0.59mL, 3.47mmol)이 에탄올(50mL) 내의 (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르보니트릴(0.8g, 3.47mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.25g, 3.47mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 물(50mL) 속에 현탁되었으며, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 농축되었다. 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 바이오타지 이솔레라(lOOg 실리카 겔 카트리지, 용리; 0% EtOAc, 100% 헵탄들 내지 100% EtOAc)를 이용하여 정제되었으며, 백색의 고체인 표제의 화합물(0.81g, 89% 수율)을 수득하였다. Tr=1.18min m/z (ES+) (M+H+) 258.
중간물 2, 단계 3, (Z,lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N'-하이드록시시클로프로프(hydroxycycloprop)-l-카르복시미다미드
Tr=2.86min(3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+) 273, 275.
단계 4, 3-[(lS,25)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
카르보닐 디이미다졸(0.77g, 4.76mmol) 및 DBU(0.54mL, 3.65mmol)가 디옥산(dioxane)(22mL) 내의 (1S,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]-N-하이드록시시클로프로판-l-카르복시미다미드(0.8g, 3.17mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가되었고, 혼합물은 질소 분위기 하에서 18시간 동안 105℃까지 가열되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 농축되기 전에 실온까지 냉각되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 물(20mL) 속에 현탁되었고, 에틸 아세테이트(1×10mL)로 추출되었다. 수성층은 제거되었고, HC1(2M 용액)로 pH 1까지 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(4×30mL)로 추출되었다. 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 바이오타지 이솔레라(50g 실리카 겔 카트리지, 용리; 0% EtOAc, 100% 헵탄들 내지 100% EtOAc)를 이용하여 정제되었다. 상기 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 prep-HPLC로 더 정제되었으며,백색의 고체인 표제의 화합물(0.02g, 3% 수율)을 얻었다.
3-[(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-5-원
δH(500MHz, DMSO) 8.32(dd, 2.05Hz, 1H) 8.11(ddd, 4.77, 2.05Hz, 1H) 7.64(t, 1H) 6.53(s, 1H) 3.42-3.49(m, 1H) 2.42-2.47(m, 1H) 1.59-1.72(m, 2H). Tr=3.89min m/z (ES+) (M+H+) 281, 283.
다음의 화합물들은 전술한 바와 실질적으로 동일하게 제조되었다.
3-[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸-5-원
δH(500MHz, DMSO) 12.29(1H, br. s.) 8.32(1H, d) 8.02(1H, dd) 7.87(1H, d) 3.47(1H, ddd) 2.44-2.49(1H, m) 1.69(1H, ddd) 1.63(1H, ddd). Tr=4.22min m/z (ES+) (M+H+) 297, 299.
실험예 5
Figure pct00009

단계 1, 방법 5： 5-[(lS,25)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-l,2,3,4-테트라졸
예를 들면, Curran 등의 "Tetrahedron"(1999, 8997-9006)을 참조 바란다.
트리메틸실릴 아지드(trimethylsilyl azide)(0.44mL, 3.33mmol) 및 디부틸(옥소)스탄난(stannane)(0.042g,0.17mmol)이 톨루엔(10mL) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르보니트릴(0.4g, 1.37mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 115℃까지 가열되었으며, 이 온도에서 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 에틸 아세테이트(50mL)에 용해되었으며, 포화된 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(3×10mL)으로 추출되었다. 결합된 수정 추출물들은 결합되었고, 에틸 아세테이트(3×1OmL)로 추출되기 전에 pH 1까지 HCl(6M 용액)로 산성화되었다. 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과로 얻어진 잔여물은 prep-HPLC로 정제되었으며, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출되기 전에 pH 1까지 HCl(6M 용액)으로 산성화되도록 물(2mL)에 용해되었던 암모늄염으로서 표제의 화합물을 얻었다. 상기 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고, 농축되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.26g, 55% 수율)을 수득하였다.
5-[(lS,25)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]-2H-1,2,3,4-테트라졸
δH(500MHz, DMSO) 16.29(1H, br. s.) 8.32(1H, d) 8.04(1H, dd) 7.85(1H, d) 3.49-3.55(1H, m) 2.87(1H, ddd) 1.75-1.85(2H, m). Tr=3.87min m/z (ES+) (M+H+) 283, 285.
실험예 6
Figure pct00010

단계 1, (lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복사미드
EDC(0.07g, 0.36mmol) 및 HOBt(0.048g, 0.36mmol)가 DMF(2mL) 내의 (lS,2S)-2-{[3-클로로-4-시클로프로폭시페닐]카르보닐}시클로프로판-l-카르복실산(0.1g, 0.36mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가되었고, 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 15분 동안 교반되었다 이러한 시간 후에, 포화 수성 암모니아(1mL)가 첨가되었고, 교반이 2시간 동안 더 계속되었다. 이러한 시간 후에, 물(5mL)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 DCM(2×10mL)으로 추출되었다. 유기층들은 결합되었고, 건조(Na2S04), 여과 및 농축되기 전에 포화 중탄산나트륨(50mL) 및 브라인(30mL)으로 연속하여 세척되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 prep-HPLC로 정제되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.02g, 22% 수율)을 수득하였다.
(lS,2S)-2-[(3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복사미드
δH(500MHz, DMSO) 8.07(dd, J=8.67, 2.21Hz, 1H) 8.00(d, J=2.05Hz, 1H) 7.73(br. s., 1H) 7.53-7.60(m, 1H) 7.06(br. s., 1H) 4.09(tt, J=5.99, 2.92Hz, 1H) 3.04(ddd, J=8.51, 5.04, 3.94Hz, 1H) 2.16-2.24(m, 1H) 1.35 (dddd, J=18.70, 8.45, 5.64, 2.84Hz, 2H) 0.69-0.96(m, 4H). Tr=3.87min m/z (ES+) (M+H+) 280, 281.
실험예 7
Figure pct00011
단계 1, [(5R,6S,6aR)-6-하이드록시-테트라하이드로-2H-푸로(furo)[2,3-d] [l,3]디옥솔-5-일]메틸 (1S,25)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
예를 들면, Smith 등의 "Journal of Organic Chemistry"(1980, 5000-5002)를 참조 바란다.
트리에틸아민(0.08mL, 0.61mmol) 및 2,2-디메틸프로판올 클로라이드(0.07mL, 0.61mmol)가 THF(5mL) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산(0.16g, 0.61mmol)의 교반된 용액에 방울씩 연속하여 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 혼합물은 피리딘(pyridine)(5mL) 내의 (lR)-l-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-하이드록시-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-d][l,3]디옥솔-5-일]에탄-l,2-디올(0.4g, 1.82mmol)의 용액에 일부와 같이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 DCM(50ml)과 물(10ml) 사이에 분할되었다. 유기층은 분리되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고, 농축되었다. 상기 결과로 얻어진 잔여물은 이후에 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리：100% 에틸 아세테이트)로 정제되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.3g, 99% 수율)을 얻었다. Tr=2.03min m/z (ES+) (M+Na) 485.
단계 1, [(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트
디옥산(dioxane) 용액(5ml) 내의 4M HC1이 디옥산(5ml) 내의 [(5R,6S,6aR)-6-하이드록시-테트라하이드로-2H-푸로[2,3-d][l,3]디옥솔-5-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실레이트(0.3g, 0.6mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 prep-HPLC로 정제되었으며, 옅은 황색의 고체로서 표제의 화합물(0.06g, 14% 수율)을 수득하였다.
[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, MeOD) 8.15(d, J=2.05Hz, 1H) 7.94-8.03(m, 1H) 7.71(dd,J=8.43, 2.29Hz, 1H) 5.09(d, J=3.63Hz, 0.5H) 4.49(d, J=7.88Hz, 0.5H) 4.37-4.47(m, 1H) 4.23-4.32(m, 1H) 3.95-4.03(m, 0.5H) 3.67(dd, J=9.30Hz, 0.5H) 3.51(ddd, J=9.46, 5.91, 2.13Hz, 0.5H) 3.33-3.40(m, 2H) 3.22-3.28(m, 1H) 3.14(dd, J=8.91, 7.96Hz, 0.5H) 2.27-2.39(m, 1H) 1.61-1.68(m, 1H) 1.54-1.61(m, 1H). Tr=3.44min m/z (ES+) (M+H+) 443, 445.
다음의 화합물은 실질적으로 전술한 바와 같이 제조되었다.
[(2R,3R,4S,5R,65)-3,4,5,6-테트라하이드록시옥산-2-일]메틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
Tr=1.62min m/z (ES+) (M+Na+) 443.
실험예 8
Figure pct00012

단계 1, 2-메틸프로필 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드(0.33mL, 3.4mmol)가 DCM(9mL) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산(0.3g, 1.09mmol)의 교반된 용액에 DMF의 방울과 함께 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 농축되었고, DCM 내에 다시 용해되었으며, 부탄(butan)-l-올(ol)(0.05ml, 0.56mmol)이 하나의 부분으로 첨가되었고, 교반이 72시간 동안 더 계속되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄들)로 정제되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(0.16g, 58% 수율)을 얻었다.
2-메틸프로필 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDC13) 8.10(d, J=2.05Hz, 1H) 7.85(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.59(d, J=8.35Hz, 1H) 3.89-3.97(m, 2H) 3.06-3.13(m, 1H) 2.39-2.46(m, 1H) 1.92-2.03(m, 1H) 1.60-1.68(m, 2H) 0.96(d, J=6.62Hz, 6H). Tr=5.49min m/z (ES+) (M+H+) 313, 315.
다음의 화합물들은 실질적으로 전술한 바와 같이 제조되었다
부틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, DMSO) 8.26(d, J=2.05Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.05, 8.35Hz, 1H), 7.83(d, J=8.35Hz, 1H), 4.08(t, J=6.62Hz, 2H), 3.30(ddd, J=3.94, 5.44, 8.91Hz, 1H), 2.22(ddd, J=3.86, 5.91, 8.67Hz, 1H), 1.48-1.61(m, 4H), 1.34(qd, J=7.40, 14.99Hz, 2H), 0.89(t, J=7.41Hz, 3H). Tr=5.66min m/z (ES+) (M+H) 315, 317.
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDC13) 8.10(d, J=2.05Hz, 1H) 7.85(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.59(d, J=8.35Hz, 1H) 5.01-5.10(m, 1H) 3.04-3.11(m, 1H) 2.34-2.41(m, 1H) 1.59-1.65(m, 2H) 1.28(m, J=6.00, 6.00Hz, 6H). Tr=5.25min m/z (ES+) (M+H+) 299, 301.
프로판-2-일 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDC13) 8.09(d, J=2.05Hz, 1H) 7.81-7.88(m, 1H) 7.58(d, J=8.35Hz, 1H) 4.16-4.26(m, 2H) 3.07-3.15(m, 1H) 2.74(t, J=6.07Hz, 2H) 2.60(q, J=7.09Hz, 4H) 2.39-2.46(m, 1H) 1.55-1.71(m, 2H) 1.05(t, J=7.09Hz, 6H). Tr=3.20min m/z (ES+) (M+H+) 358, 360.
4-삼차 부틸페닐 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDC13) 8.14(d, J=1.9Hz, 1H), 7.89(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.08-7.01(m, 2H), 3.27-3.20(m, 1H), 2.65(ddd, J=3.8, 6.5, 8.2Hz, 1H), 1.81-1.73(m, 2H), 1.33(s, 9H). Tr=5.86min m/z (ES+) (M+Na+) 413, 415.
실험예 9
Figure pct00013

단계 1, (2E)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부트(oxobut)-2-에노익산(enoic acid)
예를 들면, US6,323,240을 참조 바란다
AlCl3(20.4g, 152.9mmol)이 질소 분위기 하의 실온에서 1,2-디클로로벤젠(34.6ml, 305.9mmol) 내의 2,5-디하이드로푸란-2,5-디온(dione)(5.0g, 51.0mmol)의 교반된 용액에 일부와 같이 첨가되었고, 반응 혼합물은 50℃까지 4시간 동안 가열되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 30℃ 아래의 온도를 유지하는 냉각된 HC1(6M 용액, 120ml) 상으로 서서히 부어졌다. 급속 냉각된 혼합물은 헥산(120ml)의 첨가 전에 15분 동안 교반되었고, 교반은 30분 동안 더 계속되었다. 결과로 얻어진 고체가 이후에 여과에 의해 수집되었고 디에틸 에테르(50ml) 내에서 환류(reflux)되도록 가열되기 전에 진공 오븐 내에서 4시간 동안 건조되었으며, 실온까지 냉각되었다. 상기 고체는 이후에 여과되었고, 디에틸 에테르(10ml)로 세척되었으며, 공기 건조되었고, 옅은 황색의 고체로서 표제의 화합물(10.Og, 80% 수율)을 얻었다. Tr=1.95min m/z (ES+) (M+H+) 243, 245.
단계 2, 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부트-2-에노익산 메틸 에스테르
아세톤(50ml) 내의 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-옥소-부트-2-에노익산(4.0g, 16.3mmol), NaHC03(2.74g, 32.6mmol) 및 디메틸 술페이트(dimethyl sulfate)(3.1ml, 32.6mmol)의 혼합물이 질소 분위기 하의 환류에서 6시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 잔류하는 고체는 여과에 의해 제거되었다. 상기 고체는 아세톤(10ml)으로 세척되었고, 여과물은 감소된 압력 하에서 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 DCM(15ml) 내에 용해되었고, 물(10ml)에 이어서 포화 NaHC03(2×10ml)으로 연속하여 세척되었다. 유기층은 건조되었고(MgS04), 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄)로 정제되었으며, 황색의 고체로서 표제의 화합물(4.1g, 97% 수율)을 수득하였다. Tr=2.25min m/z (ES+) (M+H+) 259, 261.
단계 3, 3-(3,4-디클로로Dichloro-benzoyl)-아지리딘-2-카르복실산
예를 들면, Wincewicz 등의 "Organic Letters"(2007, 351-353)를 참조 바란다.
4-메틸모르폴린(methylmorpholine)(0.14ml, 1.29mmol)이 DCM(20ml) 내의 아미노 디페닐포스피네이트(diphenylphosphinate)(0.3g, 1.29mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었고, 백색의 혼합물은 NaOH(0.15g, 3.86mmol) 및 메틸 (2E)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부트-2-에노에이트(enoate)(0.5g, 1.93mmol)의 연속적인 첨가 전에 질소 분위기 하의 실온에서 30분 동안 교반되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 물(30ml)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 pH 2-3까지 HCl(1M 용액)로 산성화되었다. 상들(phases)이 분리되었고, 수성 상은 DCM(3×15ml)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되었고(MgS04), 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 디에틸 에테르(30ml)와 함께 분말로 되었고, 용매는 다른 용기에 부었다. 상기 잔여물은 이후에 prep-HPLC로 정제되었으며, 옅은 황색의 고체로서 표제의 화합물(0.021g, 4% 수율)을 얻었다.
3-(3,4-디클로로-벤조일)-아지리딘-2-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 13.12(br. s., 1H) 8.27(d, J=1.42Hz, 1H) 8.02(dd, J=8.35, 1.89Hz, 1H) 7.85(d, J=8.35Hz, 1H) 3.84(br. s., 1H) 2.79(br. s., 1H) 2.69(br. s., 1H). Tr=3.49min m/z (ES+) (M+H+) 260, 262.
실험예 10
Figure pct00014
예를 들면, "International Journal of Pharmaceutics"(2010, 39)를 참조 바란다.
단계 1, 방법 11： 메틸 (2S)-2-{[(삼차 부톡시 ( tert - butoxy ))카르보닐]아미노}-6-{[( lS ,2S)-2-[(3,4- 디클로로페닐 )카르보닐] 시클로프로필 ] 포름아미도 } 헥사노 에이트(hexanoate)
디이소프로필에틸아민(0.22mL, 1.3mmol)이 DMF(8ml) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산(0.11g, 0.43mmol), 메틸 (2R)-6-아미노-2-{[(삼차 부톡시)카르보닐]아미노}헥사노에이트(0.11g, 0.43mmol) 및 HATU(0.16g, 0.43mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 30% 에틸 아세테이트, 60% 헵탄 내지 50% 에틸 아세테이트, 50% 헵탄)로 정제되었으며, 백색의 껌으로서 표제의 화합물(0.16g, 64% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDC13) 8.11(d, J=1.89Hz, 1H), 7.87(dd, J=1.89, 8.35Hz, 1H), 7.58(d, J=8.35Hz, 1H), 5.98(br. s., 1H), 5.15(d, J=7.57Hz, 1H), 4.20-4.37(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.31(q, J=6.36Hz, 2H), 3.04-3.21(m, 1H), 2.11-2.27(m, 1H), 1.75-1.89(m, 1H), 1.62-1.73(m, 2H), 1.49-1.62(m, 3H), 1.34-1.49(m, 11H). Tr=2.45min m/z (ES+) (M+Na+) 524, 526.
단계 2, 메틸 (25)-2-{[(삼차 부톡시)카르보닐]아미노}-6-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필] 포름아미도}헥사노에이트
NaOH(2M 용액, 2mL, 4.3mmol)가 THF(2mL) 내의 메틸 (2S)-2-{[(삼차 부톡시)카르보닐]아미노}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐] 시클로프로필]포름아미도}헥사노이에트의 교반된 용액(0.15g, 0.3mmol)에 하나의 부분으로 첨가되었다.
혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 이러한 시간 후에, 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 디옥산(4M 용액, 4mL) 내의 HCl의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었으며, 실온에서 72시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 아세토니트릴/물(1：1, 3mL) 속에 현탁되었으며, 결과로 얻어진 침전물은 여과에 의해 수집되었고, 백색의 분말로서 표제의 화합물(0.05g, 40% 수율)을 얻었다.
(2S)-2-아미노-6-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]포름아미도}헥사노익산
δH(500MHz, DMSO) 8.32(t, J=5.36Hz, 1H), 8.19(d, J=1.73Hz, 1H), 8.16-8.20(m, 1H), 8.19(br. s, 3H), 7.99(dd, J=1.81, 8.43Hz, 1H), 7.83(d, J=8.51Hz, 1H), 3.85(t, J=5.75Hz, 1H), 2.99-3.15(m, 3H), 2.23-2.32(m, 1H), 1.66-1.87(m, 2H), 1.21-1.50(m, 6H). Tr=3.12min m/z (ES+) (M+H+) 387, 389.
실험예 11
Figure pct00015

단계 1, 1-(3,4-디클로로페닐)프로프(prop)-2-엔(en)-1-올(ol)
예를 들면, Toshiyuki 등의 "Tetrahedron Letters"(2007, 7774-7777)를 참조 바란다.
비닐마그네슘 브로마이드(vinylmagnesium bromide)(THF 내의 1.0M 용액, 27.4ml, 27.4mmol)가 질소 분위기 하에서 건조 THF(35ml) 내의 3,4-디클로로벤잘데히드(dichlorobenzaldehyde)(4.00g, 22.9mmol)의 냉각되고(-78℃), 교반된 용액에 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃까지 데워졌고, -78℃로 다시 냉각되기 전에 이 온도에서 1시간 동안 교반되었으며, 포화 암모늄 클로라이드(50ml)의 첨가에 의해 급속 냉각되었다. 물(40ml)과 브라인(30ml)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출되었다. 결합된 유기층들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었고 무색의 오일로서 표제의 생성물(4.66g, 96% 수율)을 얻었다. Tr=1.90min m/z (ES+) (M+H+) 185, 187.
단계 2, l-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-원
IBX(15.3g, 24.7mmol)가 was added portionwise to a stirred solution of DMSO(130ml) 내의 l-(3,4-디클로로-페닐)-프로프-2-엔-l-올(3.34g, 16.5mmol)의 교반된 용액에 일부와 같이 첨가되었고, 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 4일 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 혼합물은 물(250ml) 사이에 분할되었고, DCM(3×100ml)로 추출되었으며, 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(1% 에틸 아세테이트/99% 헵탄 내지 20% 에틸 아세테이트, 80% 헵탄으로 용리된 340g 실리카 칼럼)를 이용하여 정제되었으며, 크림 오일로서 표제의 화합물(2.00g, 55% 수율)을 수득하였다. Tr=2.15min m/z (ES+) (M+H+) 201, 203.
단계 3, l-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-5-옥사스피로[2.4]헵탄-4-원
예를 들면, Trost 등의 "Journal of Organic Chemistry"(1973, 3140)를 참조 바란다.
디메틸-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-술포니움(sulfonium) 테트라플루오로보레이트(tetrafluoroborate)(0.67g, 2.89mmol)가 THF(12ml) 내의 l-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-l-원(0.58g, 2.89mmol)의 교반된 용액에 일부로서 첨가되었고, 혼합물은 수소화나트륨(오일 내의 0.13g의 60% 분산, 3.17mmol)이 일부로서 첨가된 후에 0℃에서 10분 동안 교반되었으며, 교반은 질소 분위기 하에서 5시간 동안 더 계속되었다. 이러한 시간 후에, 상기 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드(50ml) 사이에 분할되었고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출되었으며, 유기층들은 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(1% 에틸 아세테이트/99% 헵탄 내지 40% 에틸 아세테이트, 60% 헵탄으로 용리된 100g 실리카 칼럼)을 이용하여 정제되었으며, 백색의 결정 고체로서 표제의 화합물(0.06g, 7% 수율)을 수득하였다.
1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-5-옥사스피로[2.4]헵탄-4-원
δH(500MHz, CDCl3) 8.09(d, J=2.05Hz, 1H) 7.84(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.60(d, J=8.35Hz, 1H) 4.30-4.52(m, 2H) 3.26(dd, J=8.59, 6.23Hz, 1H) 2.23-2.55(m, 2H) 1.76-1.88(m, 2H). Tr=4.40min m/z (ES+) (M+Na+) 307, 309.
실험예 12
Figure pct00016

단계 1, (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]- V-페닐시클로프로판-l-carboxamide
트리에틸아민(0.005mL, 0.04mmol)이 DMF(8ml) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산(0.01g, 0.04mmol), 아닐린(0.004mL, 0.04mmol), EDC(0.007g, 0.04mmol) 및 HOBt(0.001g, 0.004mmol)의 교반된 용액에 일부로서 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 물(5ml) 사이에 분할되었으며, 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출되었고, 유기층들은 결합되었으며, 건조되었고(MgS04), 여과되었으며, 농축되었고 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.0lg, 82% 수율)을 얻었다.
(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-페닐시클로프로판-l-카르복사미드
Tr=4.84min m/z (ES+) (M+H+) 334, 336.
다음의 화합물들은 실질적으로 전술한 바와 같이 제조되었다.
(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-N-(2-하이드록시에틸)시클로프로판-l-카르복사미드
δH(500MHz, CDC13) 8.02-8.18(1H, m), 7.77-7.95(1H, m), 7.49-7.65(1H, m), 6.30(1H, br. s.), 3.69-3.83(2H, m), 3.43-3.55(2H, m), 3.08-3.20(1H, m), 2.38(1H, br. s.), 2.20-2.29(1H, m), 1.65-1.74(1H, m), 1.51-1.58(1H, m). Tr=3.49min m/z (ES+) (M+H+) 302.
4-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐}피페라진-2-원
δH(250MHz, DMSO) 8.15(1H, d, J=1.98Hz), 7.98(1H, dd, J=8.38, 1.98Hz), 7.57-7.84(2H, m), 3.90-4.24(2H, m), 3.60-3.83(2H, m), 3.20-3.34(2H, m), 3.08-3.20(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 1.42-1.60(2H, m). Tr=3.52min m/z (ES+) (M+H+) 341, 343.
실험예 13
Figure pct00017
단계 1, 2-(옥산-2- 일록시 )에틸 ( lS ,2S)-2-[(3,4- 디클로로페닐 )카르보닐] 시클로프로판 -l- 카르복실레이트
2-(테트라하이드로-2H-피란p-2-일록시)에탄올(0.07mL, 0.46mmol)이 클로로포름(chloroform)(6mL) 내의 (+)-(1S, 2S)-시클로프로판-l,2-디카르복실산 모노메틸 에스테르(0.12g, 0.46mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 72시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 20% 에틸 아세테이트, 80% 헵탄)로 정제되었으며, 백색의 고체로서 포제의 화합물(0.14g, 78% 수율을 얻었다. Tr=2.39min m/z (ES+) (M+Na+) 409.
단계 2, 2-k 이드록시에틸 ( lS ,2S)-2-[(3,4- 디클로로페닐 )카르보닐] 시클로프로판 -l- 카르복실레이트
농축된 HC1(5방울)이 2-(옥산-2-일록시)에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.14g, 0.36mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 1% 메탄올, 99% DCM)로 정제되었으며, 백색의 고체로 표제의 화합물(0.03g, 29% 수율)을 수득하였다.
2-하이드록시에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(250MHz, CDC13) 8.24-8.18(1H, m), 7.87-7.83(1H, m), 7.62-7.56(1H, m), 4.37-4.26(2H, m), 3.93-3.84(2H, m), 3.22-3.06(1H, m), 2.54-2.43(1H, m), 1.92-1.87(1H, m), 1.71-1.63(2H, m). Tr=3.49min m/z (ES+) (M+H+). 이온은 보이지 않았다.
실험예 14
Figure pct00018

단계 1, {[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
건조 DMF(4mL) 내의 2,2-디메틸-프로피오닉산(propionic acid) 이오도메틸 에스테르(iodomethyl ester)(0.26g, 1.07mmol)의 용액이 건조 DMF(4mL) 내의 나트륨 (lS,2S)-2-(3,4-디클로로-벤조일)-시클로프로판카르복실레이트(0.2g, 0.71mmol)의 냉각되고(0℃), 교반된 용액에 10분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응은 실온까지 데워졌으며, 교반은 22시간 동안 계속되었다. 이러한 시간 후에, DMF(1mL) 내의 2,2-디메틸-프로피오닉산 이오도메틸 에스테르(0.4g, 1.65mmol)의 용액이 첨가되었고, 교반이 1시간 동안 더 계속되었다. 이 시간 후에, 탄산칼륨(0.3g, 2.14mmol)이 일부로서 첨가되었고, 교반은 14시간 동안 계속되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 브라인(30mL)으로 처리되었고, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출되었으며, 결합된 유기 추출물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(25g 칼럼, 용리; 2% 에틸 아세테이트, 98% 헵탄들 내지 20% 에틸 아세테이트, 80% 헵탄들) 상에서 정제되었으며, 백색의 결정 고체로 표제의 생성물(0.08g, 29% 수율)을 수득하였다.
{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
δH(500MHz, CDC13) 8.09(d, J=2.05Hz, 1H) 7.79-7.91(m, 1H) 7.59(d, J=8.35Hz, 1H) 5.80(s, 2H) 3.06-3.21(m, 1H) 2.30-2.52(m, 1H) 1.62-1.76(m, 2H) 1.23(s, 9H). Tr=5.34min m/z (ES+) (M+Na) 395, 397.
실험예 15
Figure pct00019

단계 1, 방법 17： l-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}에틸 아세테이트
1-클로로에틸 아세테이트(0.14g, 1.18mmol)가 건조 DMF(3mL) 내의 나트륨 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.15g, 0.54mmol)의 교반된 서스펜션에 일부로서 첨가되었고, 혼합물은 70℃까지 가열되었으며, 질소 분위기 하의 이 온도에서 6시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 물(5mL)에 참가되었고, 에틸 아세테이트(4×5ml)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 물과 브라인의 1：1 혼합물(3×20mL)로 세척되었고, 수성층들은 EtOAc(2×5mL)로 다시 추출되었다. 결합된 유기층들은 브라인(5mL)으로 세척되었고, 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 DCM을 이용하여 실리카 겔 상으로 건조 적재되었고, 건조 플래시 크로마토그래피(dry flash chromatography)(용리; 100% 헵탄들 내지 20% 에틸 아세테이트, 80% 헵탄들)로 정제되었으며, 밝은 갈색의 고체로서 표제의 화합물(0.08g, 45% 수율)을 얻었다.
l-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}에틸 아세테이트
δH(500MHz, CDC13) 8.07-8.13(m, 1H), 7.81-7.89(m, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 6.85-6.93(m, 1H), 3.07-3.16(m, 1H), 2.35-2.43(m, 1H), 2.05-2.15(m, 3H), 1.61-1.71(m, 2H), 1.48-1.55(m, 3H). Tr=3.29min m/z (ES+) (M+H+) 397, 399.
다음 화합물들은 실질적으로 전술한 바와 같이 제조된다.
l-{[(프로판-2-일록시)카르보닐]옥시}에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDCl3) 8.03-8.13(m, 1H) 7.81-7.89(m,1H) 7.59(m, J=8.40, 1.30Hz, 1H) 6.75-6.86(m, 1H) 4.83-4.98(m, 1H) 3.07-3.17(m, 1H) 2.36-2.44(m, 1H) 1.62-1.73(m, 2H) 1.51-1.60(m, 3H) 1.24-1.38(m, 6H). Tr=5.33min m/z (ES+) (M+Na+) 411, 413.
l-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDCl3) 8.07-8.13(m, 1H) 7.82-7.89(m, 1H) 7.56-7.63(m, 1H) 6.75-6.84(m, 1H) 4.16-4.30(m, 2H) 3.08-3.18(m, 1H) 2.37-2.45(m, 1H) 1.62-1.73 (m, 2H) 1.53-1.61(m, 3H) 1.27-1.38(m, 3H). Tr=5.17min m/z (ES+) (M+Na+) 397, 399.
l-{[(lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}에틸 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트
δH(500MHz, CDCI3) 8.06-8.13(m, 2H) 7.80-7.88(m, 2H) 7.55-7.63(m, 2H) 6.88-6.96(m, 1H) 3.06-3.17(m, 2H) 2.36-2.46(m, 2H) 1.61-1.71(m, 4H) 1.52-1.59 (m, 3H). Tr=5.10min m/z (ES+) (M+Na+) 565, 567, 569.
실험예 16
예를 들면, "Molecules"(2009, 3268-3274)를 참조 바란다.
Figure pct00020
단계 1, (3- 카르복시 -2-{[( lS ,2S)-2-[(3,4- 디클로로페닐 )카르보닐] 시클로프로필 ] 카르보닐록시 }프로필) 트리메틸아자니움 ( trimethylazanium )
디이소프로필에틸아민(0.31mL, 1.80mmol)이 DMF(5mL) 내의 (lS,2S)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로판-1-카르복실산(0.16g, 0.60mmol), L-카르니틴(Carnitine)(0.11g, 0.66mmol) 및 HATU(0.23g, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 일부로서 첨가되고, 혼합물은 50℃까지 가열되기 전에 실온에서 45시간 동안 교반되었으며, 이 온도에서 8시간 동안 더 교반되었다. 이러한 시간 후에, 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 prep-HPLC로 정제되었으며, 갈색의 껌으로 표제의 화합물(0.0lg, 4% 수율)을 얻었다.
(3-카르복시-2-{[(lS,25)-2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]시클로프로필]카르보닐록시}프로필)트리메틸아자니윰
δH(500MHz, DMSO-d6) 8.29(br. s., 1H), 8.25(dd, J=0.32, 1.73Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 1H), 7.84(d, J=8.35Hz, 1H), 5.36-5.51(m, 1H), 3.55-3.80(part. obsc. m, 2H), 3.36(ddd, J=4.02, 5.28, 8.83Hz, 1H), 3.11(s, 9H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.22-2.29(m, 1H), 1.60(ddd, J=3.70, 5.71, 8.87Hz, 1H), 1.52(ddd, J=3.63, 5.44, 8.75Hz, 1H). Tr=3.12min m/z (ES+) (M+H+) 402, 404.
실험예 17
(1S,2S)-2-(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l- 벤조푸란 -5-카르보닐) 시클로프로판 -l-카 르복실 산
Figure pct00021

단계 1： 2- 클로로 -6-(2-하이드록시에틸)페놀
나트륨 페리오데이트(periodate)(8.9g, 41.5mmol)가 THF(100mL) 및 물(100mL) 내의 2-클로로-6-(프로프-2-엔-l-일)페놀(3.72g, 20.7mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 일부로서 첨가되었다. 5분 후에, 사산화오스뮴(osmium tetroxide)(0.1g, 0.41mmol)이 첨가되었고, 교반은 1.5시간 동안 더 계속되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 얼음과 브라인(100mL) 내로 부어졌고 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 메탄올(100mL)에 용해되었고, 30분 이상 작은 부분들에서 나트륨 테트라하이드로보레이트(tetrahydroborate)(1.57g, 41.5mmol)로 처리되기 전에 0℃로 냉각되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 밤새 교반되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 농축되었고, 수성 1M 염산(80mL)으로 처리되었으며, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 헵탄들 내의 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제되었으며, 황색의 오일로서 표제의 화합물(1.41g, 36% 수율)을 수득하였다. δH(250MHz, CDC13) 7.23(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=7.5, 1.6Hz, 1H), 6.81(t, J=7.8Hz, 1H), 3.95(t, J=5.9Hz, 2H), 2.95(t, J=5.8Hz, 2H).
단계 2： 7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l- 벤조푸란
디이소프로필디아젠(diisopropyldiazene)-l,2-디카르복실레이트(1.97ml, 9.9mmol)가 무수(anhydrous) THF(25ml) 내의 2-클로로-6-(2-하이드록시에틸)페놀(1.4g, 7.7mmol) 및 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(2.62g, 9.9mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 부분으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 15시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 잔여물은 바이오타지 이솔레라(헵탄들 내에 0-20% EtOAc로 용리된 스냅 50g 카트리지)로 정제되었으며, 오렌지색 오일로서 표제의 화합물(1.46g, 92% 수율)이 수득되었다. δH(250MHz, CDCl3) 7.16-7.02(m, 2H), 6.85-6.71(m, 1H), 4.67(t, J=8.8Hz, 2H), 3.29(t, J=8.8 Hz, 2H).
단계 3： 메틸 (1S,2S)-2-(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l- 벤조푸란 -5-카르보닐)시클로프로판-l- 카르복실레이트
DCE(2mL) 내의 메틸 (lS,2S)-2-(카르보노클로리도일)시클로프로판-l-카르복실레이트(0.39g, 2.43mmol)가 DCE(4mL) 내의 삼염화 알루미늄(aluminium trichloride)(0.65g, 4.85mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 부분으로서 첨가되었다. 7-클로로-2,3-디하이드로-l-벤조푸란(0.5g, 2.43mmol)이 5분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 더 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 밤새 교반되기 전에 실온까지 데워졌다. 상기 반응 혼합물은 이후에 농축된 HCl(4mL) 및 얼음(20g)의 혼합물에 부분으로 첨가되기 전에 0℃까지 냉각되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 이후에 DCM(3×50mL)로 추출되었고, 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(30mL)으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(헵탄들 내에 0-35% EtOAc로 용리된 스냅 50g 카트리지)를 이용하여 정제되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.14g, 21% 수율)을 수득하였다. δH(250MHz, CDCl3) 7.88(d, J=1.6Hz, 1H), 7.78(d, J=1.5Hz, 1H), 4.79(t, J=8.9Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.35(t, J=8.8Hz, 2H), 3.07(ddd, J=8.6, 5.9, 3.9Hz, 1H), 2.37(ddd, J=8.6, 6.0, 3.8Hz, 1H), 1.58(ddt, J=12.0, 5.9, 2.9Hz, 2H). Tr=2.08min m/z (ES+) (M+H+) 281.
단계 4：(1S, 2S)-2-(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l- 벤조푸란 -5-카르보닐) 시클로프로판 -l- 카르복실산
2M NaOH(0.25mL, 0.5mmol)가 디옥산(5mL) 내의 메틸 (lS,2S)-2-[(7-클로로-2,3-디하이드로-l-벤조푸란-6-일)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.07g, 0.25mmol)의 교반된 용액에 일부로서 첨가되었고, 결과로 얻어진 용액은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 1M HCl로 산성화되었고, 결과로 얻어진 서스펜션은 EtOAc(2×10mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(10mL)으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 TBME(2mL)에 부분 용해되었고, 초음파 처리되었으며, 결과로 침전물은 여과에 의해 수집되었고, 진공 하에서 건조되었으며, 백색의 분말로서 표제의 화합물(0.04g, 54% 수율)을 얻었다.
(1S,2S)-2-(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l- 벤조푸란 -5-카르보닐) 시클로프로판 -l-카 르복실 산
δH(500MHz, CDCl3) 7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.79(t, J=8.9Hz, 2H), 3.36(t, J=8.8Hz, 2H), 3.12(ddd, J=9.4, 5.8, 3.9Hz, 1H), 2.37(ddd, J=9.3, 5.7, 3.9Hz, 1H), 1.70-1.60(m, 2H). Tr=2.61min(7분 방법, 낮은 pH) m/z (ES+) (M+H+) 267.
(lS,2S)-2-(2,3-디하이드로-l-벤조푸란-5-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDCl3) 7.96-7.83(m, 2H), 6.84(d, J=8.78Hz, 1H), 4.68(t, J=8.78Hz, 2H), 3.27(t, J=8.76Hz, 2H), 3.18(ddd, J=3.84, 5.89, 9.44Hz, 1H), 2.35(ddd, J=3.83, 5.65, 9.20Hz, 1H), 1.67(ddd, J=3.50, 5.90, 9.02Hz, 1H), 1.59(ddd, J=3.51, 5.66, 8.96Hz, lH). Tr=2.21min, m/z (ES+) (M+H+) 233.
Figure pct00022

실험예 18
(lS,2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
Figure pct00023
단계 1： l- 클로로 -2-( prop -2- en -l- yloxy ) benzene
수소화나트륨(60%, 5.6g, 140.02mmol)가 용액 DMF(20mL)가 30분 이상 방울씩 첨가되면서 2-클로로페놀(11.9mL, 116.7mmol) 전에 얼음조 속의 무수 DMF(80mL) 내에 현탁되었다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물은 45분 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 3-브로모프로프(bromoprop)-l-에네(ene)(12.12mL, 140.0mmol)가 방울씩 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 실온까지 데워졌으며, 교반은 15시간 동안 더 계속되었다. 이러한 시간 후에, 수성의 포화 염화암모늄(50mL)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3×200mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 브라인(50mL)으로 세척되었고, 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 에틸 아세테이트(200mL)에 용해되었고, 물(3×200mL)과 브라인 용액(50mL)으로 세척되었다. 상기 유기물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었고, 더 정제 없이 직접적으로 적용되는 오렌지색 오일로서 표제의 화합물(17.5g, 89% 수율)을 수득하였다.
단계 2： 2-클로로-6-(프로프-2-엔-l-일)페놀
메시틸렌(mesitylene)(150mL) 내의 l-클로로-2-(프로프-2-엔-l-일록시)벤젠(17.5g, 93.4mmol)의 용액이 교반되면서 질소 하에서 48시간 동안 190℃에서 가열되었다. 이러한 시간 후에, 반응은 실온까지 냉각되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(100% 헵탄들로 용리된 스냅 350g)으로 정제되었다. 상기 정제된 물질은 2M NaOH(6mL)로 처리되었고, 물(50mL)로 희석되었으며, 출발 물질은 TBME(100mL)으로 추출되었다. 염기성 수성층은 6M HCl(6mL)로 산성화되었다. 상기 수성층은 TBME(2×100mL)로 추출되었고, 유기 추출물들은 결합되었으며, 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며, 농축되었고, 갈색의 오일로서 표제의 화합물(6.5g, 41% 수율)을 얻었다. δH(250MHz, CDCl3) 7.34(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.08-5.82(m, 1H), 5.60(s, 1H), 5.15(d, J=1.2Hz, 1H), 5.12-5.05(m, 1H), 3.40(d, J=6.7Hz, 2H).
단계 3： 2-클로로-6-(3-하이드록시프로필)페놀
실온에서 무수 THF(20mL) 내의 2-클로로-6-(프로프-2-엔-l-일)페놀(1.37g, 0.01mol)이 1M 보란(boran)-테트라하이드로푸란(1：1 용액, 7.3mL)으로 방울씩 처리되었고, 교반은 15시간 동안 계속되었다. 이러한 시간 후에, 2M NaOH(1.68mL)가 15분 이상 방울씩 첨가되기 전에 물(0.13mL)이 5분 이상 세심하게 첨가되었다. 과산화수소(0.2mL, 0.01mol)가 이후에 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 더 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 물(20mL)로 처리되었고, 이후에 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분할되었다. 유기층은 분리되었고, 수성은 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출되었으며, 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(50mL)으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 헵탄들 내의 0-80% EtOAc)로 정제되었으며, 직접적으로 사용되는 옅은 오렌지색의 오일로서 표제의 화합물(0.69g, 43% 수율)이 수득되었다.
단계 4： 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란
디이소프로필디아젠(diisopropyldiazene)-l,2-디카르복실레이트(0.64ml, 3mmol)가 무수 THF(15ml) 내의 2-클로로-6-(3-하이드록시프로필)페놀(0.49g, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(0.85g, 3.0mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 부분으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기에서 15시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(헵탄들 내의 0-20% EtOAc로 용리된 스냅 50g 카트리지)에 의해 정제되었으며, 옅은 핑크색의 오일로서 표제의 화합물(0.36g, 83% 수율)을 수득하였다. δH(250MHz, CDCl3) 7.17(d, J=7.9Hz, 1H), 6.98-6.88(m, 1H), 6.76(t, J=7.7Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 2H), 2.81(t, J=6.5Hz, 2H), 2.11-1.93(m, 2H).
단계 5： 메틸 (1S,2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트
DCE(2mL) 내의 메틸 (lS,2S)-2-(카르보노클로리도일)시클로프로판-l-카르복실레이트(0.19g, 1.19mmol)가 질소 분위기 하에서 DCE(4mL) 내의 삼염화 알루미늄(0.32g, 2.37mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 첨가되었다. 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란(0.2g, 1.19mmol)이 5분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 더 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 밤새 교반되기 전에 실온까지 데워졌다. 상기 반응 혼합물은 이후에 농축된 HC1(4mL)과 얼음(20g)의 혼합물에 방울씩 첨가되기 전에 0℃까지 냉각되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 이후에 DCM(3×50mL)로 추출되었고, 결합된 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(30mL)으로 세척되었고, 여과되었으며 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(헵탄들 내의 0-45% EtOAc에서 용리된 스냅 50g 카트리지)를 이용하여 정제되었으며, 옅은 황색의 오일로서 표제의 화합물(0.15g, 43% 수율)을 수득하였다. δH(250MHz, CDCl3) 7.88(d, J=2.1Hz, 1H), 7.69-7.62(m, 1H), 4.43-4.31(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.08(ddd, J=8.5, 5.9, 3.8Hz, 1H), 2.86(t, J=6.4Hz, 2H), 2.36(ddd, J=8.5, 6.1, 3.8Hz, 1H), 2.16-1.96(m, 2H), 1.58(tdd, J=7.6, 5.9, 3.4Hz, 2H). Tr=2.00min m/z (ES+) (M+H+) 295.
단계 6： (1S,2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
2M NaOH(0.6mL, 1.02mmol)가 디옥산(5mL) 내의 메틸 (lS,2S)-2-[(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일)카르보닐]시클로프로판-l-카르복실레이트(0.15g, 0.51mmol)의 교반된 용액에 일부분으로 첨가되었고, 결과로 얻어진 용액은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 1M HCl로 산성화되었고, 결과로 얻어진 서스펜션은 EtOAc(2×10mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(10mL)으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 TBME(2mL)에 부분 용해되었고, 초음파 처리되었으며, 결과로 얻어진 침전물은 여과에 의해 수집되었고 진공 하에서 건조되었으며, 백색의 분말로서 표제의 화합물(0.01g, 10% 수율)을 얻었다.
(1S,2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO-d6) 12.63(s, 1H), 7.95-7.79(m, 2H), 4.45-4.23(m, 2H), 3.23-3.16(m, 1H), 2.87(t, J=6.35Hz, 2H), 2.06(ddd, J=3.86, 5.82, 9.44Hz, 1H), 1.97(p, J=6.20Hz, 2H), 1.44(ddd, J=3.25, 5.85, 8.81Hz, 1H), 1.40(ddd, J=3.26, 5.58, 8.70Hz, 1H). Tr=2.81min(7분 방법, 낮은 pH) m/z (ES+) (M+H+) 281, 283.
Figure pct00024

실험예 19
(lS,2S)-2-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00025
단계 1： 2-아미노-5-브로모-3-클로로페놀
브로민(bromine)(1.08ml, 20.9mmol)이 DCM(100ml) 내의 2-아미노-3-클로로페놀(2.00g, 13.9mmol)의 얼음 냉각된 용액에 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 첨가가 완료된 후에 1시간 동안 교반되었고, 이후에 여과되었다. 수집된 회색의 고체는 DCM(4×10ml)로 세척되었고, 검회색 분말로서 원료 생성물이 제공되도록 흡입 하에서 건조되었다. 상기 분말은 포화 수성 NaHC03(20ml)과 DCM(50ml) 사이에 분할되었다. 층들은 분리되었고, 수성층은 DCM(3×50ml)으로 추출되었다. 결합된 DCM 추출물들은 물(25ml)과 브라인(25ml)으로 세척되었고, 이후에 건조되었으며(MgS04), 여과되었고 농축되었으며, 어두운 적갈색의 분말로서 표제의 화합물(1.7g, 약 50% NMR 순도에서 27%)이 제공되었다. δH(500MHz, DMSO) 10.13(s, 1H), 6.90(d, J=2.16Hz, 1H), 6.76(d, J=2.17Hz, 1H), 4.81(s, 2H). Tr=1.74min 67% m/z 222, 224, 226 (M+H)+.
단계 2： 6-브로모-4-클로로-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원
2-아미노-5-브로모-3-클로로페놀(1.55g, 3.5mmol)이 THF(20ml) 내에 용해되었다. CDI(2.73g, 16.9mmol)가 첨가되었고, 반응은 65℃에서 교반되었다. 2시간 후, 상기 반응은 실온까지 냉각되었고, 농축되었으며 오렌지색 고체가 제공되었다. 잔여물은 EtOAc(100mL)에 용해되었고, 오렌지 상은 물(50mL), 2M HC1(3×50mL), 물(100mL) 및 브라인(20mL)으로 세척되었고, 건조되었다(MgS04). 여과 및 농축은 적갈색의 분말로서 표제의 화합물(1.7g, 97% 수율)을 제공하였다. δH(500MHz, DMSO-d6) 12.28(s, 1H), 7.61(d, J=1.60Hz, 1H), 7.51(d, J=1.61Hz, 1H). Tr(3min)=1.87min m/z (ES~) 246, 248 (M-H)-.
중간물 2, 단계 2： (5- 브로모 -7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -l,3- 벤조옥사졸 -2-원) δH(500MHz, DMSO-d6) 12.01(br. s., 1H) 7.44(d, J=1.73Hz, 1 H) 7.26(d, J=1.73Hz, 1 H). Tr(3min)=1.87min m/z (ES-) 246, 248 (M-H)-.
단계 3： 6-브로모-4-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원
6-브로모-4-클로로-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원(1.26g, 3.1mmol)이 무수 DMF(20mL)에 용해되었고, 반응은 얼음조에서 냉각되었다. 수소화나트륨(오일 내의 60%, 0.31g, 7.7mmol)이 방울씩 첨가되었고, 상기 반응은 얼음조 내에서 1시간 동안 교반되었다. 아이오딘화 메틸(methyl iodide)(0.4ml, 6.5mmol)이 첨가되었고, 상기 반응은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 얼음조 내에서 냉각되었다. 물(30mL)이 EtOAc(50mL)에 이어서 계속하여 첨가되었다. 층들은 분리되었고, 수성층은 EtOAc(2×50mL)로 재추출되었다. 결합된 유기층들은 물(4×30mL)과 브라인(2×30mL)으로 세척되었고, 건조되었다(MgS04). 여과 및 농축은 갈색의 분말인 표제의 화합물(1.3g, 75% 수율)을 제공하였다. δH(500MHz, DMSO-d6) 7.68(d, J=1.71Hz, 1H), 7.53(d, J=1.74Hz, 1H), 3.54(s, 3H).
중간물 2, 단계 3： (5-브로모-7-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원) δH(500MHz, CDCl3) 7.30(d, J=1.73Hz, 1 H) 7.03(d, J=1.73Hz, 1H) 3.41(s, 3H); Tr(3min)=1.97min m/z (ES+). 이온화 없음.
단계 4, 방법 7： 4-클로로-3-메틸-6-(트리메틸스탄닐(trimethylstannyl))-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원
6-브로모-4-클로로-3-메틸-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원(0.65g, 1.19mmol) 및 염화리튬(lithium chloride)(55mg, 1.31mmol)이 무수 디옥산(25ml)에 용해되었고, 질소로 1분 동안 탈산소화되었다. 헥사메틸디스탄난(hexamethyldistannane)(246㎕, 1.19mmol) 및 Pd(PPh3)4(137mg, 0.12mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 stirred at 100℃에서 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 10% 에틸 아세테이트, 90% 헵탄들)로 정제되었으며, 적황색의 고체로서 표제의 화합물(210mg, 44% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDCl3) 7.23-7.17(m, IH), 7.16-7.10(m, IH), 3.69(s, 3H), 0.41-0.25(m, 9H).
중간물 2, 단계 4： 7- 클로로 -3- 메틸 -5-( 트리메틸스탄닐 )-2,3- 디하이드로 -l,3-벤 조옥 사졸-2-원 δH(500MHz, CDCl3) 7.17(s, IH), 6.91(s, IH), 3.43(s, 3H), 0.35(s, 9H); Tr(3min)=2.61min m/z (ES+) 344, 346, 348.
단계 5： 메틸 (1S,2S)-2-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트
4-클로로-3-메틸-6-(트리메틸스탄닐)-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-2-원(210mg, 0.52mmol) 및 메틸 (lS,2S)-2-(카르보노클로리도일)시클로프로판-l-카르복실레이트(85mg, 0.52mmol)가 무수 톨루엔(5ml)에 용해되었고, 질소의 스트림으로 1분 동안 탈산소화되었다. PdCl2(PPh3)2(18mg, 0.02mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 110℃에서 질소 분위기 하에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 농축되었으며, 결과로 얻어진 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리; 25% 에틸 아세테이트, 75% 헵탄들)로 정제되었고, 밝은 오렌지색의 분말로서 표제의 화합물(101mg, 59% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDCl3) 7.23- 7.17(m, IH), 7.16-7.10(m, IH), 3.69(s, 3H), 0.41-0.25(m, 9H). Tr(3min)=2.11min m/z (ES+) (M+H+) 310, 312.
중간물 2, 단계 5： (lS,2S)-2-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-5-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트 δH(500MHz, DMSO-d6) 8.00(d, J=1.53Hz, IH), 3.71-3.65(m, 3H), 3.47-3.38(m, 4H), 2.27(ddd, J=8.6, 5.9, 3.8Hz, IH), 1.57(ddd, J=8.9, 5.8, 3.4Hz, IH), 1.50(ddd, J=8.7, 5.5, 3.5Hz, IH); Tr(3min)=1.94min m/z (ES+) (M+H+) 310, 312.
단계들 6 및 7： (1S,2S)-2-[3-클로로-5-하이드록시-4-(메틸아미노)벤조일]시클로프로판-l-카르복실산
메틸 (1S,2S)-2-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트(80mg, 0.25mmol)가 디옥산(5ml)에 용해되었고, 2M NaOH(0.5ml, 1.0mmol)로 처리되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 2M NaOH(0.5ml, 1.0mmol)가 더 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 64시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 1M HC1로 중화되었고, DCM(2×10ml)로 추출되었다. 수성층은 pH3까지 1M HC1로 조절되었고, IPA-CHCl3(1：1; 2×10ml)로 추출되었다. IPA-CHCl3 추출물들은 황색 오일을 제공하도록 건조되었고(MgS04), 여과되었으며, 농축되었다. 수성은 pH 7까지 2M NaOH로 조절되었고, IPA-CHCl3(1：1; 2×10ml)로 다시 추출되었다. IPA-CHCl3 추출물들은 건조되었고(MgS04), 여과되었으며 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 THF(5ml)에 다시 용해되었고, CDI(73mg, 0.46mmol)가 첨가되었으며, 혼합물은 65℃까지 2시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 암적색의 고체를 제공하도록 실온까지 냉각되었고, 농축되었다. 원료 생성물은 백색의 분말로서 표제의 화합물(24mg, 54% 수율)을 제공하도록 역상 산성 분취(reverse phase acidic preparative) HPLC(H2O/MeCN/0.1% 포름산)에 의해 정제되었다.
(lS,2S)-2-(4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-카르보닐)시클로프로판- 1-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 12.62(br. s, 1H), 8.01(d, J=1.41Hz, 1H), 7.98(d, J=1.42Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.29-3.25(part. obsc. m, 1H), 2.11(ddd, J=3.87, 5.92, 9.55Hz, 1H), 1.49(ddd, J=3.29, 5.95, 8.93Hz, 1H), 1.43(ddd, J=3.31, 5.50, 8.70Hz, 1H). Tr=2.40min 97% m/z 296, 298 (M+H)+.
(lS,2S)-2-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-5-카르보닐)시클로프로판- 1-카르복실산
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 12.73(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93(s, 1H), 3.50-3.41(part. obsc. m, 4H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.47(dt, J=36.9, 8.8Hz, 2H). Tr=2.45min 100% m/z (M+H)+ 296, 298.
Figure pct00026

실험예 20
Figure pct00027
단계 1： 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일트리메틸스탄난
n-부틸리튬(헥산 내의 1.6M 용액의 3.1ml, 4.98mmol)이 -78℃에서 건조 THF(20ml) 내의 6-브로모-2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥산(l.OOg, 4.65mmol)의 교반된 용액에 방울씩 첨가되었다. 45분 후에, 트리메틸틴 클로라이드(trimethyltin chloride)(THF 내의 1.0M 용액의 5.0ml, 5mmol)가 5분 이상 방울씩 첨가되었다. 20분 후에, 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 밤새 놓아두었다. 상기 반응 혼합물은 브라인(100ml) 내로 부어졌고, 에틸 아세테이트(3×80ml)로 추출되었으며, 결합되었고, 건조되었으며(Na2S04), 유기 추출물들은 진공에서 증발되었고, 무색의 오일로서 표제의 화합물(1.363g, 98%)을 얻었다. δH(500MHz, CDCl3) 6.78(d, J=1.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=7.7, 1.1Hz, 1H), 6.67(d, J=7.7Hz, 1H), 4.06(s, 4H), 0.06(s, 9H). Tr=2.42min; 이온화 없음.
단계 2： 메틸 (1S,2S)-2-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트
2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일트리메틸스탄난(700mg, 2.34mmol), (lS,2S)-2-(메톡시카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산(571mg, 3.51mmol), PdCl2(PPh3)2(82mg, 0.12mmol) 그리고 톨루엔(8mL)의 혼합물이 15분 동안 상기 혼합물을 통해 질소의 스트림을 버블링(bubbling)시켜 가스가 제거되었고, 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 이후에 실리카 겔(Merck 9385, 8mL) 상으로 흡수되었다. 결과물인 실리카는 에틸 아세테이트-헵탄(5% EtOAc, 1CV; 5% 내지 40% EtOAc 10CV; 40% EtOAc, 2CV)으로 용리되는 바이오타지 장치(실리카 겔의 lOOg 카트리지) 상에서 정제되었으며, 옅은 황색의 오일로서 원하는 생성물(373mg, 58%)을 수득하였다. δH(500MHz, CDC13) 7.61-7.57(m, 2H), 7.00-6.86(m, 1H), 4.33(ddd, J=20.0, 5.8, 2.6Hz, 4H), 3.13(ddd, J=9.4, 5.8, 3.9Hz, 1H), 2.36(ddd, J=9.5, 5.8, 3.9Hz, 1H), 1.59(dddd, J=25.1, 9.1, 5.8, 3.4Hz, 2H). Tr=1.86min; 100% m/z (ES+) 263 (M+H+).
단계 3： (lS,2S)-2-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥산-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
1,4-디옥산(8ml) 내의 메틸 (1S,2S)-2-(2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥산-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실레이트(347mg, 1.32mmol)의 용액이 실온에서 수성 2M 수산화나트륨(595㎕, 1.19mmol)로 처리되었고, 질소 하에서 22시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 중에서 증발되었고, 물(25ml)로 처리되었으며, 에테르(3×30ml)로 추출되었고, 에테르 추출물들은 폐기되었다. 수성 상은 PTFE 프릿(frit)(0.45μM)을 통해 여과되었다. 수성 용액은 폼(foam)(300mg)을 수득하도록 동결 건조되었다. DMSO(3ml) 내의 상기 폼의 용액은 수성 2M 염산(0.6ml)으로 처리되었고, 낮은 pH HPLC에 의해 정제되었다. 경과물인 껌은 40℃의 진공 중에서 더 건조되었으며, 무색의 껌으로서 표제의 화합물(104mg, 31% 수율)을 얻었다.
( lS ,2S)-2-(2,3- 디하이드로 -l,4- benzodioxine -6-카르보닐) 시클로프로판 -l- 카르복실산 δH(500MHz, CDC13) 7.62-7.56(m, 2H), 6.99-6.93(m, 1H), 4.33(ddd, J=20.6, 5.8, 2.6Hz, 4H), 3.18(ddd, J=9.5, 5.9, 3.8Hz, 1H), 2.37(ddd, J=9.3, 5.7, 3.8Hz, 1H), 1.65(dddd, J=33.1, 9.1, 5.8, 3.5Hz, 2Hz). LCMS Tr=2.16min; 99% m/z (ES+) 249 (M+H+).
Figure pct00028

실험예 21
Figure pct00029
단계 1： 4-브로모-2-클로로-l-시클로프로폭시-벤젠
브로모시클로프로판(87.5g, 0.723mol)이 디메틸 아세트아미드(450mL) 내의 4-브로모-2-클로로페놀(30.0g, 0.145mol) 및 세슘 디카보네이트(118g, 0.362mol)의 교반된 용액에 10분 이상 부분으로 첨가되었다. 혼합물은 150℃까지 가열되었고, 이 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 얼음물(600mL) 상으로 부어졌으며, TBME(3×400mL)로 추출되었다. 유기층들은 결합되었고 건조되기(MgS04) 전에 물(2×200mL)로 세척되었으며, 여과되었고 농축되었으며, 정제 없이 직접적으로 사용되는 옅은 오렌지색의 오일로서 중간물 1(31.2g, 72% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500MHz, CDCl3)δppm 7.51-7.45(m, 1H) 7.34(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H) 7.21-7.13(m, 1H) 3.84-3.74(m, 1H) 0.93-0.77(m, 4H). Tr=2.46min(3.5분 방법) m/z (ES+) (M+H+). 이온화는 관찰되지 않았다.
단계 2： (3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)트리메틸스탄난
디옥산(1.1L, N2로 미리 가스가 제거되었다) 내의 4-브로모-2-클로로-l-시클로프로폭시-벤젠(111g, 417mmol)의 용액에 염화리튬(19.45g, 458.7mol), Pd(PPh3)4(24.1g, 20.8mmol) 및 헥사메틸 디틴(hexamethyl ditin)(150g, 458.7mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 90분 동안 100℃까지 가열되었고, 이후에 냉각되었으며 휘발성 성분들은 증발되었다. 잔여물은 1㎏의 실리카 상에서 10% EtOAc-헵탄을 이용하여 건조 플래시 크로마토그래피로 정제되었으며, 밝은 황색의 오일로서 생성물(151g, 115% 수율)을 얻었다. 이는 1.5㎏의 실리카 상에서 10% EtOAc-헵탄까지 헵탄의 구배를 이용하여 건조 플래시 크로마토그래피로 재정제되었으며, 매우 옅은 황색의 오일로서 원하는 생성물(85g, 65% 수율)을 수득하였다. Tr=2.75min(3.5분 방법) m/z (ES+)(M+Na+) 352.
단계 3： 메틸 (1S,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시벤조일)시클로프로판-l-카르복실레이트
톨루엔(400ml, N2로 미리 가스가 제거되었다) 내의 (3-클로로-4-시클로프로폭시페닐)트리메틸스탄난(20.7g, 62mmol)의 용액에 톨루엔(100ml, 가스가 제거되었다) 내의 새로이 제조된 메틸 (lS,2S)-2-(카본클로리도일(carbonchloridoyl))시클로프로판-1-카르복실레이트(10.1g, 62mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(2.19g, 3 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃까지 90분 동안 가열되기 전에 5분 동안 더 가스가 제거되었다. 상기 반응 혼합물은 휘발물들이 증발되기 전에 밤새 냉각되었다. 잔여물은 500g의 실리카 상에서 네트(neat) 헵탄 내지 20% THF-헵탄을 사용하여 건조 플래시 크로마토그래피로 정제되었으며, 점성의 황백색 고체(10.9g, 59% 수율)로서 생성물을 얻었다. 에테르(100ml) 및 헵탄들(50ml)과 함께 분쇄로 98% UV 순도로 백색의 고체(4.54g)를 얻었다. δH(250MHz, DMSO-d6) 8.39-7.78(m, 2H), 7.56(d, J= 8.47Hz, 1H), 4.09(dt, J=3.05, 5.97Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.28(ddd, J=3.90, 5.79, 8.68Hz, 1H), 2.19(ddd, J=3.86, 5.90, 8.57Hz, 1H), 1.74-1.26(m, 2H), 1.00-0.64(m, 4H). Tr=2.14min m/z (ES+)(M+H+) 295.
단계 4： (lS,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시벤조일)시클로프로판-l-카르복실산
디옥산(7-10vol) 내의 메틸 (lS,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시벤조일)시클로프로판-l-카르복실레이트(순수하거나 불순물이 섞였다)의 용액에 수성 NaOH(2M, 0.9eq, 메틸 에스테르의 순도를 위해 조절되었다)가 첨가되었고, 혼합물은 밤새 교반되었다. 상기 디옥산은 이후에 로터리 증발기 상에서 세심하게 제거되었다. 껌과 같은 잔여물은 물/EtOAc(각기 약 10vol)에 용해되었고, 상기 EtOAc층은 분리되었으며, 수성층은 EtOAc(5vol)로 더 추출되었다. 상기 수성층은 로터리 증발기 상에서 세심하게 증발되었으며, 껌과 같은 거품 고체를 얻었다. 이러한 껌은 물에 재용해되었고, 동결 건조되었으며, 유동성 황백색 분말로서 원하는 물질(31.67g)을 얻었다.
이러한 시점에서 상당한 지방족(aliphatic) 불순물들이 존재하였으므로, 상기 물질은 희석된 HCl로 처리되었으며, 유리 산(free acid)(95%wt 회수)을 얻었다. 아세톤을 사용하는 건조 플래시 크로마토그래피 및 THF-헵탄 1：1을 사용하는 칼럼 크로마토그래피는 취급되는 상기 물질의 품질을 실질적으로 향상시키지 못하였다. 결국, 최소한의 EtOAc(약 20%)를 사용하는 헵탄들로부터의 재결정으로 나트륨 염으로 다시 전환되는 충분히 높은 순도의 2 그룹들의 산을 얻었다. 이는 동결 건조되었고, 분석적 서브미션 후에 21.007g가 남는 21.45g의 백색의 분말을 얻었다
(lS,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시벤조일)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, D20) 7.99(d, J=7.68Hz, 2H), 7.55(d, J=9.03Hz, 1H), 4.03(tt, J=2.82, 6.02Hz, 1H), 3.11(dt, J=4.84, 8.99Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=3.94, 6.36, 9.68Hz, 1H), 1.54(ddt, J=3.75, 6.19, 10.26Hz, 2H), 1.28-0.45(m, 4H). Tr=3.0min; 99%; m/z 281, 283(M+H+).
Figure pct00030

실험예 22
Figure pct00031
단계 1： 에틸 (1S, 2S)-2-2[(벤질록시)메틸]-l-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트(참조 문헌： "Chem. Comm."(2010, 46, 5867-5869))
n-부틸리튬(헥산들 내의 2.5M 용액, 80mL, 200.0mmol)이 건조 DME(80mL) 내의 2-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닉산 에틸 에스테르(47.6g, 200.0mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하의 실온에서 첨가되었다. 5분 후에, (2S)-2-[(벤질록시)메틸]옥시란(oxirane)(3.28g, 20.00mmol)이 헵탄들(140mL) 및 DME(40mL)에 이어서 부분으로 첨가되었고, 반응 혼합물은 밀폐된 오토클레이브(autoclave) 내에서 130℃에서 20시간 동안 가열되었다. 이 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 수성의 포화 염화암모늄(400mL) 내로 부어졌다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(3×250mL)로 추출되었고, 결합된 유기 추출물들은 건조되었으며(Na2S04), 여과되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 칼럼(HPSIL, lOOg, 헵탄들의 구배에서 에틸 아세테이트-헵탄 20% EtOAc 내지 98% EtOAc로 용리) 상에서 정제되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(2.28g, 46% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDC13) 7.40-7.29(m, 5H), 4.55(d, J=14.3Hz, 2H), 4.11(dd, J=7.1, 2.7Hz, 2H), 3.68(dd, J=10.6, 5.8Hz, 1H), 3.38(dd, J=10.6, 8.5Hz, 1H), 1.95-1.77(m, 1H), 1.42(dd, J=9.4, 4.2Hz, 1H), 1.32(s, 3H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 0.56(dd, J=6.5, 4.2Hz, 1H). Tr=2.24min m/z (ES+)(M+H+)249.
단계 2： 에틸 (1S, 2S)-2-(하이드록시메틸)-l-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트(참조 문헌： "J. Org. Chem."(2002, 67, 4520-4525))
10% 탄소 상의 팔라듐(2.00g, 200.0mmol)이 에탄올(130mL) 내의 (lS,2S)-2-벤질록시메틸-l-메틸-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르(2.3g, 9.18mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 혼합물은 비워지고 수소로 다시 충진되기 전에 질소로 두 번 퍼지되었다. 결과로 얻어진 혼합물은 이후에 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 여과되었고, 여과물은 농축되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(1.45g, 99% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDC13) 4.04(qd, J=7.1, 3.0Hz, 2H), 3.78(dd, J=11.7, 5.9Hz, 1H), 3.47(dd, J=11.7, 8.8Hz, 1H), 1.75(tt, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 1.33(dd, J=9.3, 4.2Hz, 2H), 1.29(s, 3H), 1.18(t, J=7.1Hz, 3H), 0.49(dd, J=6.5, 4.3Hz, 1H).
단계 3： (lS,2S)-2-(에톡시카르보닐)-2-메틸시클로프로판-l-카르복실산(참조 문헌："Org. Lett."(2003, 5, 4669))
중탄산나트륨(4.83g, 55.6mmol), 과요오드산 나트륨(sodium periodate)(10.75g, 50.2mmol) 및 삼염화 루테늄(ruthenium trichloride)(0.19g, 0.91mmol)이 연속적으로 클로로포름(chloroform)(90mL), 아세토니트릴(90mL) 및 물(135mL) 내의 (lS,2S)-2-하이드록시메틸-l-메틸-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르(1.44g, 9.13mmol)의 교반된 용액에 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 6M 염산(10mL)의 첨가에 의해 pH 1까지 산성화되었고, 상기 혼합물은 DCM(4×200mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되었고(Na2S04), 여과되었으며 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 디클로로메탄(20mL) 내에서 교반되었고, 이후에 여과되었다. 결과물인 흑색 오일은 에틸 아세테이트-헵탄-아세트산 30：69：1로 용리된 실리카 겔(25g)을 통해 여과되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(1.42g, 90% 수율)이 수득되었다. δH(500MHz, CDCl3) 12.3-10.1(br s, 1H), 4.08(q, J=7.1Hz, 2H), 2.28(dd, J=8.6, 6.5Hz, 1H), 1.57(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H), 1.38(s, 3H), 1.27(dd, J=6.5, 4.3Hz, 1H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H). Tr=1.48min m/z (ES+)(M+H+)173.
단계 4： 에틸(lS,2S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-l-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드(0.46mL, 5.23mmol)가 DCM(11mL) 내의 (lS,2S)-l-메틸-시클로프로판-l,2-디카르복실산 1-에틸 에스테르(0.3g, 1.74mmol) 및 DMF(14㎕, 0.17mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 방울씩 첨가되었다. 1시간 후에, 용액은 농축되었고, 이어서 DCM(3×10mL)과 함께 증발되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 톨루엔(1mL)에 용해되었고, 톨루엔(6mL) 내의 (3,4-디클로로-페닐)-트리메틸-스탄난(0.53g, 1.71mmol)의 교반된 용액에 일부로서 첨가되었다. 상기 용액은 질소의 스트림 하에서 15분 동안 가스가 제거되었고, 이후에 질소 분위기 하의 110℃에서 20시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 에틸 아세테이트로부터 실리카 겔(Merck9385, 8mL) 상으로 흡수되었다. 결좌물인 실리카는 바이오타지 장치(lOOg 칼럼, 용리; 2% EtOAc 내지 20% EtOAc의 헵탄들로 구배) 상에서 정제되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(0.21g, 35% 수율)을 수득하였다. δH(500MHz, CDCl3) 7.96(d, J=2.0Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H), 3.13(dd, J=8.1, 6.7Hz, 1H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.19(s, 3H). Tr=2.35min m/z (ES+)(M+H+)301.
단계 5： (lS,2S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-l-메틸시클로프로판-l-카르복실산
2M NaOH(0.15mL, 0.31mmol)가 디옥산(5mL) 내의 에틸(lS,2S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-l-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트(0.08g, 0.28mmol)의 교반된 용액에 하나의 부분으로 첨가되었고, 결과로 얻어진 용액은 실온에서 18시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 1M HC1로 산성화되었고, 결과물인 서스펜션은 EtOAc(2×10mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(10mL)으로 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 prep-HPLC에 의해 정제되었으며, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.03g, 39% 수율)이 얻어졌다.
(1S, 2S)-2-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-카르보닐)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDCl3) 9.94-12.01(m, 1H) 8.06(d, J=1.89Hz, 1H) 7.81(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H) 7.59(d, J=8.35Hz, 1H) 3.29(dd, J=8.20, 6.62Hz, 1H) 1.72-1.81(m, 2H) 1.30(s, 3H). Tr=3.29min(7분 방법, 낮은 pH) m/z (ES+)(M+H+) 273/275.
Figure pct00032

실험예 23
Figure pct00033
단계 1： 2-( 메톡시카르보닐 )-3- 메틸시클로프로판 -l- 카르복실산
메탄올(4mL) 내의수산화칼륨(0.54g, 9.58mmol)의 용액이 디메틸 3-메틸-트랜스-l,2-시클로프로판디카르복실레이트(1.5g, 8.7mmol)의 교반된 용액에 10분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 65℃까지 가열되었으며, 이 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 물(20mL)에 용해되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출되었다. 유기층들은 버려졌고, 수성층은 1M HCl로 pH 1까지 산성화되었다. 상기 산성 수성층은 이후에 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출되었고, 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 브라인(50mL)으로 세척되었으며, 여과되었고, 농축되었으며, 무색의 오일로서 표제의 화합물(1.14g, 83% 수율)이 수득되었다. 화합물은 부분입체 이성질체들의 혼합물로 분리되었다. Tr=1.14min m/z (ES+)(M+H+). 이온화 없음; 1.10min m/z (ES+)(M+H+). 이온화 없음.
단계 2： 메틸 2-(카르보노클로리도일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드(1.7mL, 18.9mmol)가 1방울의 DMF를 함유하는 DCM(20mL) 내의 2-(메톡시카르보닐)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산(1.0g, 6.3mmol)의 교반된 용액에 10분 이상 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 질소 분위기 하의 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 농축되었으며, 다른 정제 없이 직접 적용되는 옅은 황색의 오일로서 표제의 화합물(1.12g, 99% 수율)을 얻었다.
단계 3： 메틸 2-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트
N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드(0.68g, 6.98mmol)가 메틸 2-(카르보노클로리도일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트(1.12g, 6.34mmol)의 냉각되고(0℃) 교반된 용액에 일부로서 첨가되었다. 피리딘(1.13mL, 13.9mmol)이 이후에 5분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 2시간 동안 교반되기 전에 실온까지 데워졌다. 이 시간 후에, 상기 반응 혼합물은 포화 중탄산나트륨 용액(50mL), 10% 시트르산(citric acid)(300mL), 물(50mL) 및 브라인(20mL)으로 연속적으로 세척되었다. 유기층은 건조되었고(MgS04), 여과되었으며, 농축되었고 오렌지색 오일로서 표제의 화합물(1.1g, 85% 수율)이 수득되었다. Tr=1.36min m/z (ES+)(M+H+)202(76% 순도); 1.33min m/z (ES+)(M+H+)202(24% 순도).
단계 4： 메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트
3,4-디클로로페닐-브롬화마그네슘(THF 내의 0.5M 용액, 16.2mL, 8.13mmol)이 THF 내의 메틸 2-[메톡시(메틸)카르보모일(carbamoyl)]-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트(1.1g, 5.4mmol)의 냉각되고(-50℃) 교반된 용액에 20분 이상 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 이상 0℃까지 데워지기 전에 질소 분위기 하의 -50℃에서 1시간 동안 교반되었다. 이러한 시간 후에, 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 포화 염화암모늄 용액(20mL)의 첨가에 의해 급속 냉각되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출되었고, 결합된 유기층은 건조되기(MgS04) 전에 물(50mL)과 브라인(50mL)으로 연속하여 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 결과로 얻어진 잔여물은 바이오타지 이솔레라(용리： 8% 에틸 아세테이트, 92% 헵탄들 내지 15% 에틸 아세테이트, 85% 헵탄들) 상에서 정제되었다. 정제는 부분입체 이성질체들(결합된 전체： 0.82g, 53% 수율)의 두 세트들의 분리를 가져왔다: 부분입체 이성질체 1((1S, 2S, 3S) 및 (1R, 2R, 3R) 거울상 이성질체들의 혼합물로서) 및 부분입체 이성질체 2((1S, 2S, 3R) 및 (1R, 2R, 3S) 거울상 이성질체들의 혼합물로서).
부분입체 이성질체 1 (1S,2S,3S) 및 (1R, 2R, 3R)： δH(500MHz, CDC13) 8.08(d, J=2.05Hz, 1H), 7.84(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H), 7.53-7.63(m, 1H), 3.67-3.81(m, 3H), 2.97-3.08(m, 1H), 2.56(dd, J=9.62, 4.41Hz, 1H), 2.04(dquin, J=9.52, 6.17, 6.17, 6.17, 6.17Hz, 1H), 1.32-1.42(m, 3H).
부분입체 이성질체 2 (1S,2S,3R) 및 (1R,2R,3S)： δH(500 MHz, CDC13) 8.10(d, J=2.05Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H), 7.53-7.63(m, 1H), 3.71-3.76(m, 3H), 3.18(dd, J=9.85, 4.65Hz, 1H), 2.49(dd, J=5.60, 4.81Hz, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 1.15(d, J=6.31Hz, 3H).
각 부분입체 이성질체 혼합물은 다음 단계 5에서 기술하는 바와 같이 별도로 취해졌다.
단계 5： 2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산 (1S,2S,3S 및 1R,2R,3R)
NaOH(2M 용액, 0.41mL, 0.83mmol)가 THF(5mL) 내의 메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-3-메틸시클로프로판-l-카르복실레이트(0.28g, 0.92mmol)의 교반된에 일부로서 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 72시간 동안 교반되었다. 이 시간 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 결과로 얻어진 잔여물은 물(10mL)에 용해되었다. 수성층은 2M HCl로 pH 1까지 산성화되기 전에 디에틸 에테르(2×25mL) 및 DCM(2×50mL)으로 세척되었다. 혼합물은 이후에 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출되었고, 결합된 유기 추출물들은 건조되기(MgS04) 전에 물(10mL)과 브라인(10mL)으로 연속하여 세척되었고, 여과되었으며, 농축되었고, 백색의 고체로서 표제의 화합물(0.16g, 64% 수율)mf 수득하였다. 결과로 얻어진 거울상 이성질체들은 이후에 by 키랄(chiral) HPLC에 의해 분리되었다.
(1S,2S,3S 또는 1R,2R,3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO-d 6) 12.39-12.86(m, 1H), 8.19(d, J=l.89Hz, 1H), 7.95-8.04(m, 1H), 7.84 (d, J=8.35Hz, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 2.26-2.35(m, 1H), 1.83-1.95(m, 1H), 1.29(d, J=6.31Hz, 3H). Tr=4.20min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+) 273, 275.
(1S,2S,3S 또는 lR,2R,3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO-d 6) 12.43-12.79(m, 1H), 8.18(d, J=2.05Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H), 7.83(d, J=8.35Hz, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 2.30(dd, J=9.62, 4.57Hz, 1H), 1.82-1.94(m, 1H), 1.28(d, J=6.31Hz, 3H). Tr=4.20min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+)273, 275.
(1R,2R,3S 또는 lS,2S,3R)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDC13) 8.10(d, J=2.05Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.35 2.05Hz, 1H), 7.59(d, J=8.35Hz, 1H), 3.22(dd, J=9.77, 4.57Hz 1H), 2.50(t, J=5.12Hz, 1H), 2.19(dt, J=9.77, 6.07Hz, 1H), 1.16(d, J=6.31Hz, 3H). Tr=3.27min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+)273/275.
(1S,2S,3R 또는 1R,2R, 3S)-2-(3,4-디클로로벤조일)-3-메틸시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, CDC13) 8.10(d, J=1.89Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.35, 2.05Hz, 1H), 7.59(d, J=8.35Hz, 1H), 3.22(dd, J=9.85, 4.49Hz, 1H), 2.50(t, J= 5.12Hz, 1H), 2.19(dt, J=9.93, 6.07Hz, 1H), 1.16(d, J=6.31Hz, 3H). Tr=3.27min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+)273/275.
(lS,2S)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시benzoyl)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 12.58(br. s., 1H), 8.11(d, J=2.05Hz, 1H), 7.90-7.97(m, 1H), 7.83(d, J=8.35Hz, 1H), 3.14(d, J=5.67Hz, 1H), 2.32(d, J=5.67Hz, 1H), 1.37-1.48(m, 3H), 1.05(s, 3H). Tr=3.47min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+)287.
(lR,2R)-2-(3-클로로-4-시클로프로폭시benzoyl)시클로프로판-l-카르복실산
δH(500MHz, DMSO) 12.58(br. s., 1H), 8.11(d, J=2.05Hz, 1H), 7.91-7.99(m, 1H), 7.83(d, J= 8.35Hz, 1H), 3.14(d, J=5.67Hz, 1H), 2.32(d, J=5.67Hz, 1H), 1.42(s, 3H), 1.05(s, 3H). Tr=3.47min(7분 방법) m/z (ES+)(M+H+)287.
Figure pct00034

실험예 24
Figure pct00035
다음의 실험예들은 전술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00036

Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039

실험예 25
Figure pct00040
다음의 실험예들은 전술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045

실험예 26
Figure pct00046
다음의 실험예들은 전술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050

실험예 27
다음 루트들(A, B, C, D, E 및 F)은 다음 표에 기재되는 화합물들의 합성을 위한 방법들을 기술한다.
루트 A：
Figure pct00051
루트 B:
Figure pct00052
루트 C:
Figure pct00053
루트 D:
Figure pct00054
루트 E:
Figure pct00055
루트 F:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058

실험예 28
다음 루트(G)는 다음 표에 기재된 화합물물의 합성을 위한 포괄적인 방법을 기술한다.
루트 G：
Figure pct00059
Figure pct00060

실험예 29
다음 루트(H)는 describes a generic method for the synthesis of 다음 표에 기재되는 화합물들의 합성을 위한 포괄적인 방법을 기술한다.
루트 H：
Figure pct00061
Figure pct00062

실험예 30
다음 실험예들은 전술한 방법들에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00063

실험예 31
LC/MS에 의해 생성물 3-하이드록시(Hydroxy)-키뉴레닌(Kynurenine)(30H-KYN)을 형성하는 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화(hydroxylation)를 모니터링하기 위한 일반화된 과정이 다음에 기재된다. 생성물은 MS를 이용하여 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
키(key) 시약들：
화합물: 저장 농도들：100% DMSO 내에 lOmM
세포주(cell line): CHO GST HIS KMO 세포주, 96웰(well) 셀 플레이트 내에
1E4 셀들/웰/100㎕
기재: L-키뉴레닌(시그마(Sigma)：Cat# K3750, 저장 농도： 100mM 인산칼륨 완충제 내에 100mM, pH 7.4)
분석 조건들：
매체: 옵티멤(OptiMem)(환원된 세륨 매체 lx, +L-글루타민+
HEPES-페놀 레드; GIBCO：Cat# 11058)
분석 부피: 200㎕
플레이트 포맷: 96웰 플레이트, 투명(코닝(Corning))
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜：
o 100% DMSO(최고 농도＝6.67mM, 100% DMSO) 내에 화합물의 연속적 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: 6.67mM; 2.22mM; 0.74mM; 0.247mM; 0.082mM; 0.027mM; 0.009mM; 0.003mM]
o 옵티멤 매체 내에 각 화합물 농도의 300-폴드(fold) 농축 용액(최고 농도 22.22μM, 0.3% DMSO)의 제조
[22.2μM; 7.41μM; 2.47μM; 0.82μM; 0.27μM; 0.09μM; 0.03μM; 0.01μM]
o 매체 내의 1.1mM의 농도에서 기재(1OmM)의 제조
o 세포판의 매체를 덜어냄
o 세포들을 옵티멤(100㎕/웰)으로 세척하고 다시 덜어냄.
o 분석 혼합: 각 농도의 90㎕ 옵티멤/웰＋90㎕ 화합물/웰
[최종 화합물 최고 농도: 10μM; 0.15% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.004μM; 0.15% DMSO]
o 예비 배양: 37℃에서 30분
o l.lmM 기재 용액의 20㎕/웰 첨가(최종 분석 농도: 100μM)
o 양성 대조군(positive control): 200㎕ 옵티멤
o 음성 대조군(negative control): 180㎕ 옵티멤＋20㎕ l.lmM 기재
o 37℃에서 24시간 배양
o 100㎕의 각 웰을 투명한 96웰 플레이트(코닝) 내에 이송
o 물에 100㎕/웰 10% 삼염화 아세트산(trichloro acetic acid: TCA)을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의해 생성물을 검출(50㎕/웰의 주사; 20㎕ 샘플 루프(loop)의 2.5폴드 과충진)
데이터 분석(data analysis): IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 32
LC/MS에 의해 생성물 3-하이드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기술된다. 생성물은 다중 반응 모니터링에 의해 정량화된다.
키 시약들：
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내에 lOmM
효소: CHO-GST HIS KMO 세포들로부터 미토콘드리아 분리를 통
한 Evotec에서 제조된 KMO 효소
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750)
[저장 농도: 100mM 인산칼륨 완충제내에 lOmM, pH 7.4]
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml
G6P-DH(글루코스 6-포스페이트 디하이드로게나제
(phosphate dehydrogenase), 3mM G6P(D-글루코스
6-포스페이트)
분석 부피: 40㎕
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명한(매트릭스(Matrix))
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO(최고 농도＝lOmM, 100% DMSO) 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.1 ImM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 각 화합물 농도의 3.33-폴드 농축된 용액(최고 농도 300μM, 3% DMSO)을 제조
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)를 제조
o 분석 혼합: 각 농도의 4㎕ 화합물/웰＋24㎕ 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 인간 효소＋4㎕ 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 분석 완충제[0.5% DMSO] 내의 4㎕ 50μM FCE28833(최종 농도＝5μM)＋241 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 인간 효소＋4㎕ 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o 음성 대조군: 28㎕ 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 인간 효소＋4㎕ 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
o RT에서 40분 동안 배양
o 분석과 침전 단백질을 정지시키도록 물 속에 4㎕/웰 10% 삼염화 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(504㎕/웰의 주사; 204㎕의 샘플 루프의 2.5폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 33
LC/MS에 의해 3-하이드록시-키뉴레닌(30H-KYN)을 형성하도록 L-키뉴레닌(KYN) 히드록실화를 모니터링하는 방법이 다음에 기재된다. 생성물은 다중 반응 모니터링(MRM 방법)에 의해 정량화된다.
키 시약들:
화합물: 저장 농도들: 100% DMSO 내에 lOmM
효소: 문헌에서 기재된 바와 같이 미토콘드리아 분리를 통해
쥐의 간(4-6주 성숙)으로부터 Evotec에서 KMO 효소를
제조.
기재: L-키뉴레닌(시그마: Cat# K3750, 저장 농도: 100mM
인산칼륨 완충제, pH 7.4 내에 lOmM)
분석 조건들:
완충제: 100mM 인산칼륨, pH 7.4, 200μM NADPH, 0.4U/ml
G6P-DH(글루코스 6-포스페이트 디하이드로게나제), 3mM
G6P(D-글루코스 6-포스페이트)
분석 부피: 40㎕
플레이트 포맷: 384웰 플레이트, 투명한(매트릭스)
판독 출력: 생성물 특정 MRM을 이용한 생성물(30H-KYN) 정량화
판독기: LC/MS/MS
분석 프로토콜:
o 100% DMSO 내에 화합물의 연속적인 희석(인자 3)의 제조(최고 농도＝ lOmM, 100% DMSO)
[8 포인트들: lOmM; 3.33mM; 1.1 1mM; 0.37mM; 0.12mM; 0.04mM; 0.0137mM; 0.0045mM, 0.0015mM]
o 분석 완충제 내에 3.33-폴드 농축된 용액의 각 화합물 농도를 제조(최고 농도: 300μM, 3% DMSO)
[농도들: 300μM; 100μM; 33.3μM; 11.1μM; 3.70μM; 1.23μM; 0.41μM; 0.137μM]
o 분석 완충제 내에 1mM의 농도에서 기재(lOmM)의 제조
o 분석 혼합: 4㎕ 화합물/웰의 각 농도＋24㎕ 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 쥐 효소＋4㎕ 1mM 기재(최종 농도＝100μM)
[최종 화합물 최고 농도: 30μM; 0.3% DMSO]
[최종 화합물 최저 농도: 0.0137μM; 0.3% DMSO]
o 양성 대조군: 완충제 내의 4㎕ 50μM FCE28833, 0.5% DMSO[최종 분석 농도＝5μM]＋24㎕ 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 쥐의 효소＋4㎕ 1mM 기재[최종 농도＝100μM]
o 음성 대조군: 28㎕ 분석 완충제/웰＋8㎕ KMO 쥐의 효소＋4㎕ 1mM 기재 [최종 농도＝100μM]
o RT에서 40분 동안 배양
o 분석 및 침전 단백질이 정지되도록 물 속에 40μl/웰 10% 트리클로로 아세트산을 첨가
o 4000rpm에서 3분 동안 플레이트를 원심 분리
o LC/MS에 의한 생성물 검출(20μl/웰의 주사, 10μl 샘플 루프의 2 폴드 과충진)
데이터 분석: IC50들이 자동화된 피팅 알고리즘(A+ Analysis)을 이용하여 계산됨.
실험예 34
실험예 33의 경우들과 실질적으로 유사한 분석 프로토콜을 이용하여, 다음 화합물들을 테스트하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066

일부 실시예들을 도시하고 설명하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고 이에 대한 다양한 변형들과 대체들이 가능할 것이다. 예를 들면, 특허청구범위의 구성 목적들을 위하여, 어떠한 경우라도 여기에 기재되는 청구범위가 이의 문자 적인 의미보다 좁게 해석되도록 의도되는 것은 아니며, 본 명세서로부터 예시적인 실시예들이 특허청구범위 내로 해석되게 의도되지는 않는다. 따라서, 본 발명이 예시적으로 설명된 것이며 특허청구범위의 범주를 제한하려는 것이 아닌 점이 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물,
    [화학식 I]
    Figure pct00067

    혹은 약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable) 염 또는 이의 프로드러그(prodrug)로서, 여기서 R1은
    Figure pct00068
    이고,
    R11은 클로로(chloro)이며, R12는 수소, 할로(halo), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 저급 알킬(alkyl), 저급 알콕시(alkoxy) 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 -Z-R20으로부터 선택되고, 여기서
    Z는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- -CR21R22-, -OCR21R22-, -CR21R22O-, -NR23-, -NR23CR21R22-, -CR21R22NR23- 및 -C(O)-로부터 선택되며,
    R21, R22 및 R23은 수소, 저급 알킬, 히드록실(hydroxyl) 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, R21 및 R22는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며,
    R20은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(aryl), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되거나,
    R20 및 R23은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    R11 및 R12는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    R13은 수소 또는 할로이거나,
    R12 및 R13은 임의의 개재 원자들(intervening atoms)과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며;
    X는 -CR2R3- 및 -NR4-로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 수소, 선택적으로 치환된 아미노(amino), 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3는 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R4는 수소 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
    L은 -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R17)-, -C(0)N(OR16)-, -N(R17)S(0)2-, -S(0)2N(R17)-, -C(0)N(R17)-S(0)2-, -C(=N-OR17)- 및 공유 결합으로부터 선택되고, 여기서
    R16은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R17은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되거나;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    L이 -C(0)N(R17)-일 때, R5도 히드록실 또는 저급 알콕시가 될 수 있고,
    L이 -N(R17)S(0)2-일 때, R5는 수소가 아니며,
    L이 공유 결합일 때, R5는 시아노(cyano), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되도록 제공되거나,
    R5 및 R17은 이들이 결합되는 질소와 함께, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나,
    R5 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R6 및 R7은 수소, 할로, 선택적으로 치환된 아미노(amino), 히드록실, 저급 알콕시 및 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7은 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하거나,
    R6 및 R2는 임의의 개재 원자들과 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬을 형성하며,
    R1이 3-클로로페닐(chloropenyl) 또는 3,4-디클로로페닐(dichlorophenyl)이고 X가 -CH2-, -CF2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-일 때, -L-R5는 -COOH, -CHO, -C(0)NH2, -C(0)NHCH3, -C(0)NHCH2-페닐(phenyl), -C(0)NH-페닐, -C(0)-NH(OH), -C(0)NHS02-페닐, -C(0)0-t-부틸(butyl), -C(0)OCH3 또는 -C(0)-NH-CH(페닐)-CH2CH2OH이 아닌 것으로 제공되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  2. 제 1 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, X는 -CR2R3-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  3. 제 2 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2는 수소, 히드록실, 저급 알콕시, 하나 또는 그 이상의 알킬기들(alkyl groups)로 선택적으로 치환된 아미노, 그리고 할로, 히드록실, 저급 알콕시 및 하나 또는 그 이상의 알킬기들로 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 기들로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  4. 제 3 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2는 수소, 아미노, 메틸아미노(methylamino), 디메틸아미노(dimethylamino), 히드록실, 메틸, 메톡시(methoxy), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸, 히드록시메틸(hydroxymethyl), 메톡시메틸, 아미노메틸, (메틸아미노)메틸, 그리고 (디메틸아미노)메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R3은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  6. 제 5 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R3은 수소 및 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  7. 제 2 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2 및 R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  8. 제 2 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2는 메틸이고, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  9. 제 2 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2 및 R3은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  10. 제 2 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 시클로알킬 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  11. 제 10 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 선택적으로 치환된 시클로펜틸(cyclopentyl) 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일(yl)을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  12. 제 11 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로펜틸 또는 피롤리딘-3-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  13. 제 1 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, X는 -NR4-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  14. 제 13 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R12는 수소, 클로로, 시클로프로필(cyclopropyl), 푸란(furan)-2-일(yl), 플루오로, 피롤리딘-l-일, 피롤리딘-3-일, lH-피롤(pyrrol)-2-일(yl), 트리플루오로메틸 그리고 3-메틸옥세탄(methyloxetan)-3-일(yl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  16. 제 15 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R12는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R12는 -Z-R20인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  18. 제 17 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, Z는 -0-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  19. 제 17 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, Z는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  20. 제 17 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, Z는 -S(0)2-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  21. 제 17 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, Z는 -CR21R22-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  22. 제 14 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R20은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸(ethyl), 2,2,2-트리플루오로(trifiuoro)-l-메틸-에틸, (2R)-부탄(butan)-2-일(yl), (2S)-부탄-2-일, 시클로프로필, 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸, 이소프로필(isopropyl), 그리고 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R1은, 3-클로로페닐(chlorophenyl), 3-클로로-4-(l-시클로프로폭시에틸(cyclopropoxyethyl))페닐, 3-클로로-4-(lH-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))페닐, 3-클로로-4-(lH-피롤-2-일)페닐, 3-클로로-4-(1-메톡시시클로프로필(methoxycyclopropyl))페닐, 3-클로로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐, 3-클로로-4-(3-메틸옥세탄-3-일)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판술피닐(cyclopropanesulfinyl))페닐, 3-클로로-4-(시클로프로판술포닐(cyclopropanesulfonyl))페닐, 3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-클로로-4-(시클로프로폭시메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필아미노)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필메틸)페닐, 3-클로로-4-(시클로프로필술파닐(cyclopropylsulfanyl))페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-4-(푸란-2-일)페닐, 3-클로로-4-이소프로폭시(isopropoxy)-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시(yloxy))페닐, 3-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-l-일)페닐, 3-클로로-4-(피롤리딘-3-일)페닐, 3-클로로-4-삼차 부틸(tert-butyl)-페닐, 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-[(디메틸아미노)메틸]페닐, 3-클로로-4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(히드록시(hydroxy))메틸]페닐, 3-클로로-4-[시클로프로필(메틸)아미노]페닐, 3-클로로-4-시클로프로판카르보닐페닐(cyclopropanecarbonylphenyl), 3-클로로-4-시클로프로폭시페닐, 3-클로로-4-시클로프로필페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐(difluorophenyl), 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-클로로-페닐, 3-플루오로-4-시클로프로폭시-페닐, 3-플루오로-4-이소프로폭시-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 3-플루오로-4-삼차 부틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-(아지리딘(aziridin)-l-일메틸(ylmethyl))-3-클로로페닐, 4-[(2R)-부탄-2-일옥시]-3-클로로페닐, 4-[(2S)-부탄-2-일옥시]-3-클로로페닐, 그리고 4-삼차 부틸-3-클로로페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  24. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R1은, 각기 할로, 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -OR12, -NR12R13, -SR12, -SOR11, -SO2R11 및 -COR12로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-lH-벤조(benzo)[d]이미다졸(imidazole)-5-일(yl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-일(yl), 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신(benzodioxin)-6-일(yl), 2H-1,3-벤조디옥솔(benzodioxol)-5-일(yl), 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란(benzofuran)-5-일(yl), 3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란(benzopyran)-6-일(yl), 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸(oxazole)-5-일(yl), 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  25. 제 24 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R1은, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 셋의 기들로 선택적으로 치환되는, 2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일 그리고 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  26. 제 25 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R1은, 7-클로로-l-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-lH-벤조[d]이미다졸-5-일, 8-클로로-l,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일, 2H-l,3-벤조디옥솔-5-일, 7-클로로-2,3,3a,7a-테트라하이드로-l-벤조푸란-5-일, 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-l-벤조피란-6-일, 7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일, 4-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-l,3-벤조옥사졸-6-일 그리고 4-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조옥사졸-6-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R7은 수소, 아미노메틸, 메톡시메틸, 메틸, 1-아미노에틸, 1-메톡시-에틸, 메톡시 그리고 할로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  28. 제 27 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R7은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  29. 제 27 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, L은 -C(0)0-, -C(0)N(R17)- 및 공유 결합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  31. 제 30 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, L은 -C(0)0-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  32. 제 31 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  33. 제 32 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 수소, 그리고 히드록실, 아미노, (알킬)아미노 또는 (디알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  34. 제 30 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, wherein L은 -C(0)N(R17)-인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  35. 제 34 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R17은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 수소, 히드록실, 페닐 및 히드록실로 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  37. 제 36 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 수소 및 히드록실로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  38. 제 37 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  39. 제 34 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5 및 R17은 이들이 결합되는 질소와 함께 선택적으로 치환된 4- 내지 7-원자 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  40. 제 30 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, L은 공유 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  41. 제 40 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 시아노 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  42. 제 41 항의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그에 있어서, R5는 l,2,3,4-테트라졸(tetrazol)-5-일(yl) 및 4,5-디하이드로-l,2,4-옥사디아졸(oxadiazol)-5-원(one)-3-일(yl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그.
  43. 표 1 내지 표 5 중에서 임의의 하나에 열거된 화합물들 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그로부터 선택되는 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  45. 치료를 필요로 하는 대상에서 키뉴레닌(kynurenine)-3-모노산소첨가효소(monooxygenase) 활성에 의해 매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 상기 대상에 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 혹은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 프로드러그의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 상태 또는 장애는 신경퇴행성 병리학(neurodegenerative pathology)을 수반하는 것을 특징으로 하는 방법.
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