CN104244939A - 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法 - Google Patents

犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法 Download PDF

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M·普赖姆
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Abstract

本申请提供一些化合物、或者其药用盐或前药。本申请还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药，和一种或多种药用媒介物。本申请描述了治疗患有对抑制KMO活性有响应的一些疾病和障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效减少所述疾病或障碍的体征或症状的一定量的至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药。这些疾病包括神经变性障碍例如亨廷顿病。本申请还描述了治疗方法，其包括给药作为单一活性剂的至少一种本申请描述化合物或其药用盐或前药，或者给药至少一种本申请描述化合物或其药用盐或前药与一种或多种其它治疗剂的组合。本申请还提供筛选能够抑制KMO活性的化合物的方法。

Description

犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法
技术领域
本申请提供一些犬尿氨酸-3-单加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase)抑制剂、其药物组合物及其使用方法。
背景技术
犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)为色氨酸降解途径的酶，其催化犬尿氨酸(KYN)转化成3-羟基犬尿氨酸(3-HK)，所述3-羟基犬尿氨酸进一步降解成兴奋性神经毒性NMDA受体激动剂QUIN(3-羟基邻氨基苯甲酸加氧酶)。3-OH-KYN和QUIN协同发挥作用，即3-OH-KYN显著增强QUIN的兴奋性神经毒性作用。来自数个实验室的研究已提供证据证明KYN途径代谢偏离3-OH-KYN/QUIN支路使脑中神经保护剂KYNA增加，这会带来神经保护作用。除了在脑中具有作用之外，KMO的抑制进一步预期影响周围组织。因此，抑制KMO可有用于治疗周围疾病以及脑疾病。而且，KMO抑制与AA(邻氨基苯甲酸)升高之间的关系也可能具有显著的生物作用。
也已报道，KMO表达在炎性病症或免疫刺激后增加。3-OH-KYN(KMO的活性产物)在维生素B-6缺陷的新生大鼠的脑中积累且当将其加到初级培养物中的神经元细胞时或当将其局部注射到所述脑中时，其引起细胞毒性。近来的报道称，相对低浓度(纳摩尔)的3-OH-KYN可造成初级神经元培养物中的神经元发生凋亡性细胞死亡。事实上，结构-活性研究已证明3-OH-KYN和其它邻-氨基苯酚可经历由它们转化成醌亚胺而引发的氧化反应，该过程与伴随产生氧自由基相关。最近几年已对缺血性神经元死亡中涉及的这些反应类型进行广泛研究且已证明，氧自由基和谷氨酸介导的神经传递在缺血性神经元死亡的发展中相互配合。
近来也已证明了，KMO活性在虹膜-睫状体中特别高且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶状体液中。3-OH-KYN在所述晶状体中的过度累积可引起白内障。
QUIN是NMDA受体亚群的激动剂，当将其直接注射到脑区域中时，其破坏大多数神经元细胞体(该神经元细胞体使中途纤维(neuronal cell bodiessparing fibers en passant)和神经元末梢(neuronal terminal)空余出来)。对于含有NR2C或NR2D亚单元的NMDA受体复合物，QUIN是相对较差的激动剂，但其与含有NR2A和NR2B亚单元的NMDA受体复合物以相对较高的亲和力相互作用。纹状体内注射QUIN后发现的神经毒性分布类似于在亨廷顿病患者基底核中发现的神经毒性分布：尽管大多数内源性纹状体神经元受到破坏，但NADH-心肌黄酶-染色神经元(现在认为其能够表达一氧化氮合成酶)和含有神经肽Y的神经元看上去与轴突末梢和中途纤维(fiber en passant)一起被空余(spare)出来。
体内注入KYNA已经显示调节牵涉认知过程和情感精神能力的重要神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺和谷氨酸盐(酯))的触突释放；因此脑中KYNA的升高可在认知障碍和源于或者受影响于神经递质谷氨酸盐(酯)、多巴胺或Ach的水平变化的障碍(诸如阿尔茨海默病、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD、图雷特氏病)中具有作用。
在体外，已在不同模型系统中研究所述化合物的神经毒性作用，所得不同结果为：使器官型皮质-纹状体培养物慢性暴露于亚微摩尔浓度的QUIN引起组织学病理体征，在经培养的神经元细胞慢性暴露后得到类似的结果。
在炎性神经障碍(例如实验性变应性脑炎(experimental allergicencephalitis)、细菌和病毒感染、前脑和全脑缺血(forebrain global ischemia)或脊髓损伤(spinal trauma))模型中，脑QUIN水平非常高。脑QUIN浓度的这种增加可能是由于兴奋性毒素的高循环浓度(circulating concentration)或由于被激活的小胶质中或浸润巨噬细胞中从头合成增加。在感染反转录病毒的猕猴中，据推测，脑QUIN浓度的增加(约98％)大多数是由于局部产生(localproduction)。事实上，已在脑炎症区域中发现IDO、KMO和犬尿氨酸酶活性的剧烈增加。
在先的研究已证明，能够增加脑KYNA浓度的药物引起镇静、轻度镇痛、惊厥阈值增加和抗兴奋性神经毒性或缺血性损伤的神经保护作用。除了上面报道的证据，近来已证明，能够增加脑KYNA形成的多种化合物可通过减少脑细胞外间隙中GLU的浓度而造成谷氨酸(GLU)介导的神经传递的剧烈减少。
仍然需要为KMO有效抑制剂并可用于治疗神经变性障碍的化合物。
发明内容
本发明提供式I化合物或者其药用盐或前药：
式I
其中
R1是
R11是氯，并且R12选自氢，卤素，三氟甲基，任选地取代有低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的环烷基，杂环烷基，杂芳基和-Z-R20，其中
Z选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，
R21、R22和R23独立地选自氢，低级烷基，羟基和低级烷氧基，或者R21和R22与其相连的碳原子一起形成任选取代的3-至7-元环烷基环或杂环烷基环，以及
R20选自氢，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R20和R23与其相连的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环烷基环；或者
R11和R12与其相连的碳原子一起形成任选取代的杂环烷基环；
R13是氢或卤素，或者
R12和R13与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基环；
X选自-CR2R3-和-NR4-；
R2和R3独立地选自氢，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的低级烷基；
L选自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(＝N-OR16)-和共价键，其中
R16选自氢和低级烷基；以及
R17选自氢和低级烷基；或者
R5选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是
当L是-C(O)N(R17)-时，则R5也可以是羟基或者低级烷氧基，
当L是-N(R17)S(O)2-时，则R5不是氢，以及
当L是共价键时，则R5选自氰基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R5和R17与其相连的氮原子一起形成任选取代的4-至7-元杂环烷基环，其任选地与任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基环或者任选取代的杂芳基环稠合，或者
R5和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；以及
R6和R7独立地选自氢，卤素，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者
R6和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，或者
R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，
条件是当R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基并且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-时，则-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-叔丁基，-C(O)OCH3或者-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
本发明还提供药物组合物，其包含本申请描述的至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药，以及至少一种药用赋形剂。
本发明还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药。
本发明还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请描述化合物、或者其药用盐或前药。
本发明还提供包装药物组合物，其包含至少一种本申请描述的药物组合物和使用所述组合物治疗患有由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的受试者的说明书。
本说明书使用的以下词语、短语和符号通常旨在具有下述含义，除非使用它们的上下文另有说明。以下缩写和术语在通篇中具有所示含义：
并非处于两个字母或符号之间的短线("-")表示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
"任选的或任选地"是指随后描述的事件或情况可能或不可能发生且描述包括事件或情况的发生和事件或情况的不发生。例如，"任选取代的烷基"包括如下定义的"烷基"和"取代的烷基"。本领域技术人员应当理解的是，就含有一个或多个取代基的任意基团而言，这样的基团不意在引入立体化学上不实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
"烷基"包括具有所示碳原子数的直链和支链烷基，其通常具有1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一亚组，其是指与烷基相同的残基，但具有两个连接点。亚烷基通常将具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基表示共价键且C1亚烷基为亚甲基。当提到具有特定碳数的烷基残基时，意在包括具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如"丁基"意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；"丙基"包括正丙基和异丙基。"低级烷基"是指具有1至4个碳的烷基。
"芳基"是指具有所示碳原子数例如6至12或6至10个碳原子的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。在一些情形中，多环芳基的两个环是芳香性(例如，萘基)。在一些其它情形中，多环芳基可包括与芳环稠合的非芳环(例如，环烷基，环烯烃基，杂环烷基，杂环烯烃基)，条件是该多环芳基经该芳环中的原子与母结构相连。因此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中该部分经非芳族碳原子与母结构结合)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中该部分经非芳族氮原子与母结构结合)不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不涵盖本申请所定义“杂芳基”或者与本申请所定义“杂芳基”重叠，不论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情形中，芳基是苯基或萘基。在某些情形中，芳基是苯基。包含与非芳环稠合的芳族碳环的芳基的其它实例如下所述。
"环烷基"是指具有所示碳原子数例如3至10、或者3至8、或者3至6个环碳原子的完全饱和的非芳族碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥环和笼环基团(例如，降莰烷、二环[2.2.2]辛烷)。此外，多环环烷基的一个环可以是芳族的，条件是多环环烷基经非芳族碳原子与母结构结合。例如1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中该部分经非芳族碳原子与母结构结合)是环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)不被认为是环烷基。包含与芳环稠合的环烷基的多环环烷基的实例如下所述。
"环烯烃基"是指包含所示碳原子数(例如，3至10、或者3至8、或者3至6个环碳原子)和至少一个碳-碳双键(从相应环烷基的相邻碳原子上除去一分子氢得到)的非芳族碳环。环烯烃基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。环烯烃基的实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基和环己烯基，以及桥环和笼环基团(例如，二环[2.2.2]辛烯)。此外，多环环烯烃基的一个环可以是芳族的，条件是多环烯烃基经非芳族碳原子与母结构结合。例如茚-1-基(其中该部分经非芳族碳原子与母结构结合)被认为是环烯烃基，而茚-4-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)不被认为是环烯烃基。包含与芳环稠合的环烯烃基的多环环烯烃基的实例如下所述。
"杂芳基"是指含有所示原子数的芳环(例如，5至12、或者5至10元杂芳基)，其由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)和剩余环原子为碳构成。杂芳基不包含相邻的S和O原子。在一些实施方案中，在杂芳基中S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中S和O原子的总数不超过1。除非另有指出，杂芳基可以如价键所允许那样通过碳或氮原子与母结构结合。例如“吡啶基”包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，“吡咯基”包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基。在杂芳基环中存在氮原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即N+-O-)。此外，在杂芳基环中存在硫原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即S+-O-或SO2)。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。
在一些情形中，杂芳基是单环。实例包括吡咯，吡唑，咪唑，三唑(例如，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，1,2,4-三唑)，四唑，呋喃，异噁唑，噁唑，噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑，1,2,4-噁二唑，1,3,4-噁二唑)，噻吩，异噻唑，噻唑，噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑，1,2,4-噻二唑，1,3,4-噻二唑)，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在一些情形中，多环杂芳基的两个环是芳香性的。实例包括吲哚，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，苯并三唑，苯并呋喃，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噁二唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并异噻唑，苯并噻二唑，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶，1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶，呋喃并[2,3-b]吡啶，噁唑并[5,4-b]吡啶，异噁唑并[5,4-b]吡啶，[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶，呋喃并[3,2-b]吡啶，噁唑并[4,5-b]吡啶，异噁唑并[4,5-b]吡啶，[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶，呋喃并[2,3-c]吡啶，噁唑并[5,4-c]吡啶，异噁唑并[5,4-c]吡啶，[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶，呋喃并[3,2-c]吡啶，噁唑并[4,5-c]吡啶，异噁唑并[4,5-c]吡啶，[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶，噻吩并[2,3-b]吡啶，噻唑并[5,4-b]吡啶，异噻唑并[5,4-b]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶，噻吩并[3,2-b]吡啶，噻唑并[4,5-b]吡啶，异噻唑并[4,5-b]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶，噻吩并[2,3-c]吡啶，噻唑并[5,4-c]吡啶，异噻唑并[5,4-c]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶，噻吩并[3,2-c]吡啶，噻唑并[4,5-c]吡啶，异噻唑并[4,5-c]吡啶，[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶，喹啉，异喹啉，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，2,3-二氮杂萘，二氮杂萘(例如，1,8-二氮杂萘，1,7-二氮杂萘，1,6-二氮杂萘，1,5-二氮杂萘，2,7-二氮杂萘，2,6-二氮杂萘)，咪唑并[1,2-a]吡啶，1H-吡唑并[3,4-d]噻唑，1H-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在一些其它情形中，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳环(例如，环烷基，环烯烃基，杂环烷基，杂环烯烃基)，条件是多环杂芳基经芳环中的原子与母结构结合。例如4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中该部分经非芳族碳原子与母结构结合)不被认为是杂芳基。包含与非芳环稠合的杂芳基环的多环杂芳基的实例如下所述。
“杂环烷基"是指含有所示原子数的完全饱和的非芳族环(例如，3至10、或者3至7元杂环烷基)，其由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)和剩余环原子为碳构成。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。杂环烷基的实例包括环氧乙烷基，吖丙啶基，氮杂环丁基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫吗啉基。在杂环烷基环中存在氮原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即N+-O-)。实例包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，在杂环烷基环中存在硫原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即S+-O-或-SO2-)。实例包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以是芳族的(例如，芳基或杂芳基)，条件是多环杂环烷基经非芳族碳或氮原子与母结构结合。例如1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中该部分经非芳族氮原子与母结构结合)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)不被认为是杂环烷基。包含与芳环稠合的杂环烷基的多环杂环烷基的实例如下所述。
"杂环烯烃基"是指含有所示原子数的非芳族环(例如，3至10、或者3至7元杂环烷基)，其由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)和剩余环原子为碳以及至少一个双键(从相应杂环烷基的相邻碳原子、相邻氮原子或相邻碳和氮原子上除去一分子氢得到)构成。杂环烯烃基可以是单环或多环(例如，二环、三环)。在杂环烯烃基环中存在氮原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即N+-O-)。此外，在杂环烯烃基环中存在硫原子时，若相邻原子和基团的性质允许，它可以以氧化态存在(即S+-O-或者-SO2-)。杂环烯烃基的实例包括二氢呋喃基(例如，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基)，二氢苯硫基(例如，2,3-二氢苯硫基，2,5-二氢苯硫基)，二氢吡咯基(例如，2,3-二氢-1H-吡咯基，2,5-二氢-1H-吡咯基)，二氢咪唑基(例如，2,3-二氢-1H-咪唑基，4,5-二氢-1H-咪唑基)，吡喃基，二氢吡喃基(例如，3,4-二氢-2H-吡喃基，3,6-二氢-2H-吡喃基)，四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如，1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶)。此外，多环杂环烯烃基的一个环可以是芳族的(例如，芳基或杂芳基)，条件是多环杂环烯烃基经非芳族碳或氮原子与母结构结合。例如1,2-二氢喹啉-1-基(其中该部分经非芳族氮原子与母结构结合)被认为是杂环烯烃基，而1,2-二氢喹啉-8-基(其中该部分经芳族碳原子与母结构结合)不被认为是杂环烯烃基。包含与芳环稠合的杂环烯烃基的多环杂环烯烃基的实例如下所述。
包含与非芳环(例如，环烷基，环烯烃基，杂环烷基，杂环烯烃基)稠合的芳环(例如，芳基或杂芳基)的多环的实例包括茚基，2,3-二氢-1H-茚基，1,2,3,4-四氢萘基，苯并[1,3]二氧杂环戊烯基，四氢喹啉基，2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己二烯基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，2,3-二氢-1H-吲唑基，2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基，2,3-二氢苯并呋喃基，1,3-二氢异苯并呋喃基，1,3-二氢苯并[c]异噁唑基，2,3-二氢苯并[d]异噁唑基，2,3-二氢苯并[d]噁唑基，2,3-二氢苯并[b]苯硫基，1,3-二氢苯并[c]苯硫基，1,3-二氢苯并[c]异噻唑基，2,3-二氢苯并[d]异噻唑基，2,3-二氢苯并[d]噻唑基，5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑基，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基，4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基，二氢吲哚-2-酮，二氢吲哚-3-酮，异二氢吲哚-1-酮，1,2-二氢吲唑基-3-酮，1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，苯并呋喃-2(3H)-酮，苯并呋喃-3(2H)-酮，异苯并呋喃-1(3H)-酮，苯并[c]异噁唑-3(1H)-酮，苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮，苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，苯并[b]噻吩-2(3H)-酮，苯并[b]噻吩-3(2H)-酮，苯并[c]噻吩-1(3H)-酮，苯并[c]异噻唑-3(1H)-酮，苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，4,5-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮，1,2-二氢吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮，喹啉-4(3H)-酮，喹唑啉-4(3H)-酮，喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，喹喔啉-2(1H)-酮，喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮，噌啉-4(3H)-酮，吡啶-2(1H)-酮，嘧啶-2(1H)-酮，嘧啶-4(3H)-酮，哒嗪-3(2H)-酮，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮，1,2-二氢吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮和4,5-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文所讨论，是否各环被认为是芳基、杂芳基、环烷基、环烯烃基、杂环烷基或者杂环烯烃基根据该部分与母结构结合所通过的原子确定。
"烷氧基"是指通过氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基进一步是指涵盖同样通过氧桥连接的如上所定义的环烷基。烷氧基通常将具有1至6个通过氧桥连接的碳原子。"低级烷氧基"是指具有1至4个碳的烷氧基。
术语"卤代"包括氟代、氯代、溴代和碘代且术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘。
本申请使用的术语"取代"是指指定原子或基团上的任意一个或多个氢被从指定组中选择的基团代替，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基为氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在所述烷基部分中。
除非另有专门定义，术语"取代的"烷基(包括但不限于低级烷基)、环烷基、芳基(包括但不限于苯基)、杂环烷基(包括但不限于吗啉-4-基、3,4-二氢喹啉-1(2H)-基、二氢吲哚-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基和异二氢吲哚-2-基)和杂芳基(包括但不限于吡啶基)分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取代基代替的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一个或多个氢被低级烷基代替的胍基、-NRbRc、卤素，氰基、氧代(作为杂环烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；和
Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或
Rb和Rc与它们所连接的氮形成任选取代的杂环烷基；和
其中每个任选取代的基团为未取代的或独立取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素，-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语"取代的烷氧基"是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中"取代的烷基"如本申请所述。"取代的烷氧基"也包括糖苷(即糖基)和抗坏血酸的衍生物。
术语"取代的氨基"是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立选自羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，所述基团各自如本申请所述且条件是仅一个Rd可为羟基。术语"取代的氨基"也指各自如上所述的基团-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下制备：相应的氨基用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理。本领域技术人员熟知进行N-氧化的反应条件。
"氨基羰基"包括式-(C＝O)(任选取代的氨基)基团，其中取代的氨基如上所述。
"酰基"是指基团(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-；和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本申请所述。酰基具有所指示的碳原子数，其中酮基的碳包括在所编号的碳原子内。例如，C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
"烷氧基羰基"是指通过羰基碳连接的具有式(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中所述烷氧基具有所指示的碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基为通过其氧与羰基连接基连接的具有1至6个碳原子的烷氧基。
"氨基"是指基团-NH2。
术语"亚磺酰基"包括基团-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语"磺酰基"包括基团-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-(任选取代的芳基氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环基氧基)和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
术语"取代的酰基"是指基团(取代的烷基)-C(O)-、(取代的环烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的杂芳基)-C(O)-、和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接且其中取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环烷基如本申请所述。
术语"取代的烷氧基羰基"是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接且其中取代的烷基如本申请所述。
"糖苷"是指多种糖衍生物中的任意一种，其含有与糖中的氧原子或氮原子连接的非糖基团且在水解后得到该糖。糖基的实例为葡萄糖基。
"抗坏血酸的衍生物"或"抗坏血酸衍生物"是指以下多种衍生物中的任意一种，其含有与抗坏血酸中的氧原子或氮原子连接的非糖基团且在水解后得到抗坏血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羟基乙基)-3,4-二羟基呋喃-2(5H)-酮)。
"异构体"是具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"是仅仅在原子空间安排上不同的异构体。"对映异构体"是为相互不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋"混合物。必要时，符号"(±)"可用于指示外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少2个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。“内消旋化合物”或“内消旋异构体”是一组立体异构体的非光学活性成员。内消旋异构体包含两个或更多个立体中心但是不是手性的(即在分子内存在对称平面)。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，在各手性碳上的立体化学可指定为R或S。其绝对构型未知的经拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本申请披露和/或描述的化合物中的某些包含一个或多个不对称中心，因此可引起对映异构体、非对映异构体、内消旋异构体和其它立体异构体形式。除非另有指出，本申请披露和/或描述的化合物包括所有可能的对映异构体、非对映异构体、内消旋异构体和其它立体异构体形式，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。对映异构体、非对映异构体、内消旋异构体和其它立体异构体形式可使用手性合成子或者手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。除非另有指出，当本申请披露和/或描述的化合物包含烯属双键或者其它几何不对称中心时，意在所述化合物包括E和Z异构体二者。
"互变异构体"是通过互变异构化相互转变的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移或质子移动互变异构化(其被认为酸-碱化学的亚类)。质子转移互变异构化或者质子移动互变异构化涉及质子的迁移，伴随着键级的变化，常常单键与相邻双键的互变。当可能有互变异构化(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的一个具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。当本申请所述的化合物包含能够互变异构化的部分并且除非另外指出时，意在该化合物包括所有可能的互变异构体。
本申请所述化合物的药用形式包括药用盐、前药和它们的混合物。在一些实施方案中，本申请所述化合物为药用盐和前药形式。
"药用盐"包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等类似盐；及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等类似盐。类似地，药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，若本申请所述化合物以酸加成盐形式得到，则可通过碱化所述酸式盐的溶液得到游离碱。反之，若所述产物为游离碱，则可按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作，通过将所述游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸的溶液处理来自制备加成盐特别是药用加成盐。本领域技术人员会意识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法。
术语“前药”是指以非活性或者较低活性形式给药的物质，其而后转化(例如，通过前药在体内的代谢过程)为活性化合物。给药前药背后的原理是为了优化药物的吸收、分布、代谢和/或排泄。前药可通过制备活性化合物的衍生物(例如，本申请披露和/或描述的式I化合物或另一化合物)获得，所述衍生物将在使用条件(例如，在体内)下进行转化以形成活性化合物。前药转化为活性化合物可自发进行(例如，通过水解反应)或者它可通过另一试剂(例如，酶、光、酸或碱、和/或温度)催化或诱导。该试剂可以是相对使用条件而言内源性的(例如，给予前药的细胞中存在的酶，或者胃的酸性条件)，或者试剂可以外源性地提供。前药可通过活性化合物中的一个或多个官能团转化为另一官能团获得，所述另一官能团然后在给药于身体时转化回到原始官能团。例如羟基官能团可转化为磺酸酯、磷酸酯、酯或者碳酸酯基团，进而可体内水解回到羟基。类似地，氨基官能团可转化为例如酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或者亚磺酰基官能团，其可体内水解回到氨基。羧基官能团可转化为例如酯(包括甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼官能团，其可体内水解回到羧基。前药的实例包括但不限于本申请披露和/或描述的式I化合物或其它化合物中存在的官能团(诸如醇或胺基团)的磷酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
本申请披露和/或描述的化合物可以是同位素富集形式，例如，2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的。在一种实施方案中，所述化合物包含至少一个氘原子。所述氘代形式可以通过例如美国专利5,846,514和6,334,997中所述的方法制备。所述氘代化合物可改善效能和增长本申请披露和/或描述的化合物的作用持续时间。氘代化合物可使用诸如以下中描述的各种方法制备：Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.et al.,The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；和Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
"溶剂化物"是通过溶剂与化合物相互作用形成的。术语"化合物"意在包括化合物的溶剂化物。类似地，"盐"包括盐的溶剂化物。适当的溶剂化物为药用溶剂化物如水合物(包括一水合物和半水合物)。
"螯合物"是通过化合物与金属离子在两个(或更多)点处配位形成的。术语"化合物"意在包括化合物的螯合物。类似地，"盐"包括盐的螯合物。
"非共价络合物"是通过化合物与另一分子相互作用形成的，其中在所示化合物与所述分子之间没有形成共价键。例如，可通过范德华相互作用、氢键和静电作用(也称作离子键合)发生络合。这样的非共价络合物也包括在术语"化合物"内。
术语"氢键"是指一个电负性原子(也称作氢键受体)和与另一个相对电负性原子(也称作氢键供体)连接的氢原子之间的缔合形式。适当的氢键供体和受体是药物化学领域熟知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,The HydrogenBond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor和O.Kennard,"Hydrogen BondGeometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
"氢键受体"是指包含氧或氮的基团，例如sp2-杂化的氧或氮、醚型氧或亚砜型或N-氧化物型氧。
术语"氢键供体"是指具有氢的氧、氮或杂芳族碳、含有环氮的杂环基或含有环氮的杂芳基。
本申请使用的术语"基团"、"基"或"片段"是同义的并预期是指分子的官能团或片段，所述官能团或片段其与分子的键或其它片段是可连接的。
术语"活性剂"用于指具有生物活性的本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。在一些实施方案中，"活性剂"为具有药物用途的化合物。例如，活性剂可为抗-神经变性治疗剂。
术语"治疗有效量"是指当给药至人或非-人受试者时有效提供治疗益处例如改善症状、减慢疾病进展或预防疾病的量，例如治疗有效量可为足以减少以下疾病的症状的量，所述疾病对抑制KMO活性和调节犬尿氨酸途径代谢产物(例如犬尿氨酸、犬尿烯酸、邻氨基苯甲酸、3-OH-犬尿氨酸、3-OH-2-氨基苯甲酸或喹啉酸)有响应。在一些实施方案中，治疗有效量为足以治疗神经变性途径或疾病的症状的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以减少神经变性疾病症状或副作用的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以预防神经元细胞死亡水平显著增加或显著减少的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以预防与神经元细胞死亡有关的QUIN水平显著增加或显著减少的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以引起与神经元细胞死亡有关的KYNA水平增加的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以增加与降低水平的QUIN或增加水平的KYNA有关的抗惊厥和神经保护性质的量。在一些实施方案中，治疗有效量为足以调节体内炎性过程的量，所述炎性过程包括但不限于脑、脊髓和外周神经系统或脑膜中的炎症。在一些实施方案中，治疗有效量为足以调节负责发动有效免疫应答的细胞因子(例如IL-1β或TNF-α)产生的量或在血-脑屏障受到损害的病症(例如多发性硬化症)中足以引起外周或脑中单核细胞/巨噬细胞促炎症活性的量。
在本申请描述的用于治疗神经变性障碍的方法中，治疗有效量也可为当给药至患者时足以可检测性地减慢神经变性疾病进展的量或预防被给药至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药的患者表现出所述神经变性疾病症状的量。在本申请描述的治疗神经变性疾病的一些方法中，治疗有效量也可为足以产生神经元细胞死亡水平可检测性减少的量。例如，在一些实施方案中，治疗有效量为通过以下方式足以显著降低神经元死亡水平的量，所述方式为引起QUIN量可检测减少和引起犬尿氨酸、KYNA或邻氨基苯甲酸量可检测增加。
另外，若一种量的特征为上述标准或实验条件中的至少一个，则认为所述量为治疗有效量，而不考虑在一套不同标准或实验条件下的结果是否不一致或相互矛盾。
术语"抑制"表示生物活性或过程的基线活性显著降低。"抑制KMO活性"是指KMO活性的降低(相对于不存在至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药时KMO的活性)，其是对存在至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药的直接或间接响应。活性的降低可能是由于至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药与KMO的直接相互作用，或是由于至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药与一种或多种随之影响KMO活性的其它因子的相互作用。例如，存在的至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药可通过以下途径降低KMO活性：直接与KMO结合、导致(直接或间接)另一种因子降低KMO或(直接或间接)减少细胞或有机体中存在的KMO的量。
"抑制KMO活性"是指KMO活性的降低(相对于不存在至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药时KMO的活性)，其是对存在至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药的直接或间接响应。活性的降低可能是由于至少一种本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药与KMO的直接相互作用，或者与一种或多种随之影响KMO活性的其它因子的相互作用。
抑制KMO活性也指在标准测定例如下述测定中，可观测性的抑制3-HK和QUIN产生。抑制KMO活性也指KYNA产生的可观测性增加。在一些实施方案中，本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药具有小于或等于1微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药具有等于或小于100微摩尔的IC50值。在一些实施方案中，本申请描述的化合物、或者其药用盐或前药具有小于或等于10纳摩尔的IC50值。
"KMO活性"也包括激活、重新分配、重组或加帽一种或多种不同KMO膜相关蛋白(例如在线粒体中发现的那些受体)，或结合位点可能经历会引发信号转导的重新分配和加帽。KMO活性也可调节犬尿氨酸的利用率，这可引起QUIN、KYNA、邻氨基苯甲酸和/或3-HK的合成或产生。
"对抑制KMO活性有响应的疾病"是抑制KMO提供治疗益处的疾病，所述治疗益处为例如改善症状、减慢疾病进展、预防或延迟疾病发作、预防或改善炎性应答或抑制一些细胞-类型(例如神经元细胞)的异常活性和/或死亡。
"治疗"是指对患者中的疾病进行的任何治疗，包括：
a)预防疾病，即使所述疾病的临床症状不发展；
b)抑制所述疾病进展；
c)减慢或阻止临床症状发展，和/或
d)缓解疾病，即使临床症状消退。
"受试者"或"患者’是指动物，例如哺乳动物，其已经或将会是治疗、观察或实验的目标。本申请描述的方法可用在人类疗法和兽医应用中。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物；在一些实施方案中，所述受试者为人。
本发明提供式I化合物或者其药用盐或前药：
式I
其中
R1是
R11是氯，并且R12选自氢，卤素，三氟甲基，任选地取代有低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的环烷基，杂环烷基，杂芳基和-Z-R20，其中
Z选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，
R21、R22和R23独立地选自氢，低级烷基，羟基和低级烷氧基，或者R21和R22与其相连的碳原子一起形成任选取代的3-至7-元环烷基环或杂环烷基环，以及
R20选自氢，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R20和R23与其相连的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环烷基环；或者
R11和R12与其相连的碳原子一起形成任选取代的杂环烷基环；
R13是氢或卤素，或者
R12和R13与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基环；
X选自-CR2R3-和-NR4-；
R2和R3独立地选自氢，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的低级烷基；
L选自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(＝N-OR16)-和共价键，其中
R16选自氢和低级烷基；以及
R17选自氢和低级烷基；或者
R5选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基,任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是
当L是-C(O)N(R17)-时，则R5也可以是羟基或者低级烷氧基，
当L是-N(R17)S(O)2-时，则R5不是氢，以及
当L是共价键时，则R5选自氰基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R5和R17与其相连的氮原子一起形成任选取代的4-至7-元杂环烷基环，其任选地与任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基环或者任选取代的杂芳基环稠合，或者
R5和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；以及
R6和R7独立地选自氢，卤素，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者
R6和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，或者
R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，
条件是当R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基并且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-时，则-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-叔丁基，-C(O)OCH3或者-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
在一些实施方案中，R12选自氢，氯，环丙基，呋喃-2-基，氟，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，1H-吡咯-2-基，三氟甲基和3-甲基氧杂环丁烷-3-基。在一些实施方案中，R12是氯。
在一些实施方案中，R12是-Z-R20。在一些实施方案中，Z是-O-。在一些实施方案中，Z是-S-。在一些实施方案中，Z是-S(O)2-。在一些实施方案中，Z是-CR21R22-。在一些实施方案中，R20选自氢，甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2,2,2-三氟-1-甲基-乙基，(2R)-丁烷-2-基，(2S)-丁烷-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，异丙基和氧杂环丁烷-3-基。
在一些实施方案中，R1选自3-氯苯基，3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基，3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基，3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基，3-氯-4-(1-甲氧基环丙基)苯基，3-氯-4-(1-甲基环丙基)苯基，3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基，3-氯-4-(环丙烷亚磺酰基)苯基，3-氯-4-(环丙烷磺酰基)苯基，3-氯-4-环丙氧基-苯基，3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙基氨基)苯基，3-氯-4-(环丙基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙硫基)苯基，3-氯-4-氟-苯基，3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基，3-氯-4-异丙氧基-苯基，3-氯-4-甲基-苯基，3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基，3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基，3-氯-4-叔丁基-苯基，3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氯-4-三氟甲基苯基，3-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基，3-氯-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基，3-氯-4-[环丙基(羟基)甲基]苯基，3-氯-4-[环丙基(甲基)氨基]苯基，3-氯-4-环丙烷羰基苯基，3-氯-4-环丙氧基苯基，3-氯-4-环丙基苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,5-二氟苯基，3-氟苯基，3-氟-4-氯-苯基，3-氟-4-环丙氧基-苯基，3-氟-4-异丙氧基-苯基，3-氟-4-甲基-苯基，3-氟-4-叔丁基-苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-(吖丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基，4-[(2R)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基，4-[(2S)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基和4-叔丁基-3-氯苯基。
在一些实施方案中，R11和R12与其相连的碳原子一起形成任选取代的杂环烷基环。
在一些实施方案中，R12和R13与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基环。
在一些实施方案中，R1选自2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自以下的基团：卤素，任选取代的低级烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。
在一些实施方案中，R1选自2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自卤素和低级烷基的基团。
在一些实施方案中，R1选自7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，7-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基和4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基。
在一些实施方案中，R1选自2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自以下的基团：卤素，任选取代的低级烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。在一些实施方案中，R1选自2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自卤素和低级烷基的基团。在一些实施方案中，R1选自2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基和7-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基。
在一些实施方案中，X是-CR2R3-。在一些实施方案中，R2选自氢，羟基，低级烷氧基，任选取代有一个或多个烷基的氨基，以及任选取代有一个或多个选自以下的基团的低级烷基：卤素，羟基，低级烷氧基和任选取代有一个或多个烷基的氨基。在一些实施方案中，R2选自氢，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，羟基，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，甲氧基甲基，氨基甲基，(甲基氨基)甲基和(二甲基氨基)甲基。在一些实施方案中，R3选自氢和低级烷基。在一些实施方案中，R3选自氢和甲基。在一些实施方案中，R2是甲基，R3是氢。在一些实施方案中，R2和R3是甲基。在一些实施方案中，R2和R3是氢。
在一些实施方案中，R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元环烷基或者任选取代的5-或6-元杂环烷基环。在一些实施方案中，R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的环戊基或者任选取代的吡咯烷-3-基。在一些实施方案中，R2和R3与其相连的碳原子一起形成环戊基或者吡咯烷-3-基。
在一些实施方案中，X是-NR4-。在一些实施方案中，R4是甲基，乙基或氢。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，L选自-C(O)O-，-C(O)N(R17)-和共价键。
在一些实施方案中，L是-C(O)O-。在一些实施方案中，L是-C(O)O-，R5选自氢，任选取代的烷基和任选取代的苯基。在一些实施方案中，L是-C(O)O-，R5选自氢和任选取代有羟基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-，R17是氢。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-，R5选自氢，羟基，苯基和烷基，R5任选取代有羟基。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-，R5选自氢和羟基。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-，R5是氢。在一些实施方案中，L是-C(O)N(R17)-，R5和R17与其相连的氮原子一起形成任选取代的4-至7-元杂环烷基环。
在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是共价键，R5选自氰基和任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，L是共价键，R5选自1,2,3,4-四唑-5-基和4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基。
在一些实施方案中，R7选自氢，氨基甲基，甲氧基甲基，甲基，1-氨基乙基，1-甲氧基-乙基，甲氧基和卤素。在一些实施方案中，R7是甲基。在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，R5和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基。在一些实施方案中，R5和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的2-氧代四氢呋喃-3-基环。在一些实施方案中，R5和R7与任意居间的原子一起形成2-氧代四氢呋喃-3-基环。
在一些实施方案中，R6选自氢，甲基，氨基，氨基甲基和甲基氨基甲基。在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基。在一些实施方案中，R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环烷基。在一些实施方案中，R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的含有1个氮原子的5-元杂环烷基环。
本发明还提供选自表1、表2、表3、表4和表5的化合物或者其药用盐或前药。
表1
表2
表3
表4
(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸
(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1-甲基环丙烷-1-羧酸
(1S,2S,3S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
(1R,2R,3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
(1R,2R,3S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
(1S,2S,3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
(1R,3R)-3-(3,4-二氯苯甲酰基)-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸
(1S,3S)-3-(3,4-二氯苯甲酰基)-2,2-二甲基环丙烷-1-羧酸
表5
(1S,2S)-2-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羰基)环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-(4-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-(7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)环丙烷羧酸
获得本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的方法对于本领域技术人员而言将是明显的，其中适当的操作参见例如以下实施例和本申请引用的参考文献。
本发明提供抑制KMO催化活性的方法，所述方法包括使所述KMO与有效量的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药接触。
本发明还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由KMO活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。
本发明还提供在需要所述治疗的受试者中治疗由KMO活性介导的神经变性病理的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。
本发明还提供对由(或至少部分由)所存在的3-OH-KYN、QUIN和/或KYNA介导的障碍进行治疗的方法。本发明还提供治疗变性或炎性病症的方法，在所述变性或炎性病症中涉及脑中QUIN、3-OH-KYN合成增加或GLU释放增加且所述变性或炎性病症可导致神经元损伤。
所述疾病包括例如亨廷顿病和其它多谷氨酰胺障碍例如脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxias)神经变性疾病，精神病学神经系统的疾病或障碍(psychiatric of neurological diseases or disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotropiclateral sclerosis)，克-雅二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)，外伤引起的神经变性(trauma-induced neurodegeneration)，高压神经综合征(high-pressureneurological syndrome)，张力障碍(dystonia)，橄榄体脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy)，肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)，多发性硬化症，癫痫(epilepsy)，中风后遗症，脑缺血，缺血性障碍包括中风(局部缺血(focal ischemia))，缺氧(hypoxia)，多发梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)，脑创伤或损伤后遗症，脊髓损伤，痴呆例如老年痴呆和AIDS-痴呆综合症，艾滋病引起的脑病，其他感染性脑病，病毒或细菌性脑膜炎，由病毒、细菌和其它寄生虫引起的传染病例如一般性中枢神经系统(CNS)感染例如病毒感染，细菌感染或寄生虫感染例如脊髓灰质炎(poliomyelitis)，莱姆病(Lyme disease)(伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染)，败血症性休克(septic shock)和疟疾，癌症，定位于大脑的癌症，肝性脑病(hepatic encephalopathy)，全身性狼疮(systemic lupus)，痛觉缺失(analgesia)和鸦片戒断综合征(opiate withdrawal symptom)，进食行为障碍(feedingbehavior)，精神病障碍(psychiatric disorder)例如失眠(insomnia)，抑郁，精神分裂症(schizophrenia)，工作记忆严重不足(severe deficit in working memory)，长期记忆存储严重不足(severe deficit in long term memory storage)，认知减弱(decrease in cognition)，注意力严重不足，执行机能严重不足，信息处理缓慢，神经活性缓慢，焦虑，泛化性焦虑症，恐慌性焦虑，强制性障碍(obsessivecompulsive disorders)，社会恐怖(social phobia)，行为焦虑(performanceanxiety)，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)，急性应激反应(acutestress reaction)，适应反应，离别焦虑障碍，戒酒焦虑症，抑郁症(depressivedisorder)，发育或脑老化障碍，糖尿病及其并发症，Tourette综合征，脆性X综合征，孤独谱障碍(autism spectrum disorders)，引起思维感觉，语言和其它相关能力的严重和全身性损伤的障碍，心境障碍，特征为情绪状态异常的心理障碍(包括但不限于双相型障碍，单相型障碍，严重抑郁症，ondougenous抑郁症，更年期抑郁症，反应性抑郁症，精神病性抑郁症，潜在医学病状引起的抑郁症，抑郁障碍，循环情感性(精神)障碍，心境恶劣障碍，归因于一般医学病状的心境障碍，未另外指出的心境障碍以及物质诱导的心境障碍)。所述疾病还包括例如急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis)，AIDS(疾病)，痛觉缺失，无菌性脑膜炎(aseptic meningitis)，脑疾病例如抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette syndrome)，Asperger综合征，Rett综合征,综合性精神发育障碍(pervasive developmental disorder)，老化相关脑疾病和发育性脑疾病，耗损综合征(burnout syndrome)，一氧化碳中毒(carbon monoxidepoisoning)，心脏停搏(cardiac arrest)或心功能不全(cardiac insufficiency)和失血性休克(hemorrhagic shock)(全脑缺血(global brain ischemia))，眼白内障形成和眼老化，中枢神经系统疾病，脑血管疾病，长期疲劳综合征(chronic fatiguesyndrome)，长期应激(chronic stress)，认知障碍(cognitive disorder)，惊厥性障碍(convulsive disorder)例如癫痫大发作(grand mal)和癫痫小发作(petit mal)及部分性癫痫综合症的变体，糖尿病(diabetes mellitus)，神经系统疾病(例如运动障碍(dyskinesia)，由L-多巴诱导的运动失调，药物成瘾，疼痛和白内障)，药物依赖，药物戒断，进食障碍，吉-巴综合征(Guillain Barr Syndrome)和其它神经病，肝性脑病，免疫疾病，免疫障碍和以调节生物应答为目标的治疗性处置(例如给药干扰素或白细胞介素)，炎症(全身性炎症应答综合征)，脑和/或外周神经系统炎性障碍，损伤(创伤，多发性创伤)，精神障碍和行为失常，代谢病，疼痛疾病或者障碍(选自炎性疼痛，神经性疼痛或偏头痛，异常性疼痛，痛觉过敏疼痛，幻痛，与糖尿病神经病相关的神经疼痛)，多器官衰竭，近乎溺死(near drowning)，坏死，脑赘生物，肿瘤性障碍包括淋巴瘤和其它恶性血液病，神经系统疾病(高压神经综合征，感染)，尼古丁成瘾和其它成瘾性障碍包括酗酒，大麻，苯并二氮杂巴比妥，吗啡和可卡因依赖，食欲变化，睡眠障碍，睡眠模式变化，乏力，疲劳，低自尊(low selfsteem)，自责不当内疚(self-reproach inappropriate guilt)，频繁想到死亡或自杀，计划或试图自杀，感到绝望和无用，精神运动性激越或阻滞，思维、注意力或决定能力下降，(作为神经保护剂)，疼痛，创伤后应激障碍，败血症，脊髓疾病，脊髓小脑性共济失调，全身性红斑狼疮，创伤性脑和脊髓损伤及震颤综合征和各种运动失调(diskynesia)，平衡不良，运动徐缓，僵硬，震颤，语言能力变化，面部表达损失，写字过小症，吞咽困难，流涎，痴呆，困惑，恐惧，性功能障碍，语言缺陷，作决定缺陷，暴力爆发，攻击，幻觉，情感淡漠，抽象思维缺陷。
所述疾病包括例如心血管疾病，其是指心脏和循环系统的疾病和障碍。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和/或血脂障碍相关。心血管疾病包括但不限于心脏扩大症、动脉粥样硬化、心肌梗塞和、充血性心力衰竭,冠心病,高血压和低血压。
其它所述疾病包括良性和恶性的高增殖(hyperproliferative)疾病，其中各种组织和器官的细胞显示异常的生长模式、增殖、迁移、信号传导、老化和死亡。通常，高增殖疾病是指与失控的细胞增殖(包括但不限于失控的器官和组织细胞生长，其导致癌症和良性肿瘤)相关的疾病和障碍。与内皮细胞相关的高增殖障碍可导致血管发生疾病，诸如血管瘤、子宫内膜异位症、肥胖症、年龄相关的黄斑变性和各种视网膜病，以及EC和平滑肌细胞(其由于在动脉粥样硬化治疗中的支架术引起再狭窄)的增殖。涉及成纤维细胞的高增殖障碍(即纤维形成)包括但不限于过度瘢痕障碍(即纤维化)诸如年龄相关的黄斑变性，与心肌梗塞有关的心肌重建和衰竭，过度创伤愈合诸如通常由于手术或者损伤、瘢痕疙瘩、以及类纤维瘤和支架术发生的那些。
其它疾病包括移植排斥(抑制T-细胞)和植物抗宿主疾病，慢性肾病，全身性炎性障碍，脑炎性障碍(包括疟疾和非洲锥虫病)，中风和肺炎球菌脑膜炎。
本发明还提供治疗方法，其中将至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药作为唯一的活性剂给药受试者，本发明还提供治疗方法，其中将至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药与一种或多种其它活性剂联合给药受试者。
大体上，通过就具有类似用途的药物所使用的任意公认给药模式来给药治疗有效量的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。所述化合物即活性成分的实际量依赖于多种因素例如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力、给药途径和形式和本领域技术人员公知的其它因素。可将所述药物每天给药至少一次，例如每天一次或两次。
在一些实施方案中，将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药以药物组合物形式给药。因此，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和至少一种选自载体、助剂和赋形剂的药用媒介物。
药用媒介物必须为足够高纯度和足够低毒性的，从而使它们适于给药至待治疗的动物。所述媒介物可为惰性的且其具有药学益处。为了给药每单位剂量的本申请描述的化合物或者其药用盐或前药，与本申请描述的化合物或者其药用盐或前药结合使用的媒介物的量足以提供实用量的物质。
示例性药用载体或其组分为糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂如月桂基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的活性剂也可包括在药物组合物中，所述任选的活性剂基本上不干扰本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的活性。
将有效浓度的本申请描述的化合物或者其药用盐或前药与适当的药用媒介物混合。在本申请描述的化合物或者其药用盐或前药未表现出足够溶解性的情况下，可使用使化合物增溶的方法。这样的方法是本领域技术人员已知的且包括但不限于使用共溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂例如TWEEN或溶解在碳酸氢钠水溶液中。
一旦与本申请描述的化合物或者其药用盐或前药混合或一旦加入本申请描述的化合物或者其药用盐或前药，所得混合物可为溶液、混悬液、乳液等。所得混合物的形式依赖于多种因素，包括预期的给药模式和本申请描述的化合物或者其药用盐或前药在所选媒介物中的溶解度。可凭经验确定足以改善待治疗的疾病的症状的所述有效浓度。
可通过以下方式以单位剂量制剂形式给药本申请描述的化合物或者其药用盐或前药：口服给药、局部给药、胃肠外给药、静脉内给药、肌内内注射、吸入或喷雾给药、舌下给药、透皮给药、经含服给药、直肠给药、眼用溶液形式或其它方式。
可将药物组合物配制为用于口服使用，例如配制成片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。预期用于口服用途的药物组合物可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备且所述药物组合物可含有一种或多种试剂例如增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，目的是提供药学上美观和适口的制剂。在一些实施方案中，口服药用组合物含有0.1至99％的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。在一些实施方案中，口服药用组合物含有至少5％(重量％)的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。一些实施方案含有25％至50％，或5％至75％的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。
口服给药的药物组合物也包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适于制备所述组合物的药用载体是本领域公知的。口服药用组合物可含有防腐剂、矫味剂、增甜剂例如蔗糖或糖精、掩味剂和着色剂。
用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的常见载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂用增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的药物组合物也可含有缓和剂。
可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药结合到口服液体制剂例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂中。另外，含有至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的药物组合物可按用于在使用前用水或其它适当媒介物构建的干燥产品形式提供。这样的液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性媒介物(其可包括食用油(例如杏仁油、分级椰子油、硅酯(silyl ester)、丙二醇和乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和和山梨酸)。
对于混悬液，常见的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、西黄蓍胶和海藻酸钠；常见的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；和常见的防腐剂包括尼泊金甲酯和苯甲酸钠。
水性混悬剂含有活性物质(一种或多种)和适于制备水性混悬液的赋形剂。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂；所述赋形剂也可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或衍生自脂肪酸与己糖醇酐混合物的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇替代物。所述水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
可通过以下方式制备油性混悬液：将活性成分混悬在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或混悬在矿物油例如液体石蜡中。所述油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂例如上述的那些和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸使这些药物组合物防腐。
药物组合物也可为水包油乳液形式。所述油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或为矿物油例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可为天然存在的胶质，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的部分酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
可分散散剂和颗粒剂适于通过加入水来制备水性混悬剂，所述可分散散剂和颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上面已描述的那些。
片剂通常含有常规药用助剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特征。为了美观，可加入着色剂例如FD&C染料。增甜剂和矫味剂如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味香料可为用于可咀嚼片剂的有用助剂。胶囊(包括定时释放和持续释放制剂)通常含有一种或多种上面披露的固体稀释剂。载体组分的选择通常依赖于次级考虑因素如味道、成本和贮存稳定性。
也可通过常规方法对所述药物组合物进行包衣，通常用pH或时间-依赖性包衣，从而使本申请描述的化合物或者其药用盐或前药在胃肠道中在期望局部应用的附近释放，或使本申请描述的化合物或者其药用盐或前药在不同时间释放以延长期望的作用。这样的剂型通常包含但不限于一种或多种醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣(Eudragit coating)、蜡和虫胶。
口服用药物组合物也可按硬明胶胶囊形式存在(其中所述活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述固体稀释剂为例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)或软明胶胶囊(其中所述活性成分与水或油性介质混合，所述油性介质为例如花生油、液体石蜡或橄榄油)。
药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬液形式。可根据已知技术配置该混悬液，使用上面已描述的那些适当的分散剂或润湿剂和助悬剂。所述无菌可注射制剂也可为于无毒胃肠外用媒介物中的无菌可注射溶液或混悬液，例如其为于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的众多可接受媒介物中包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任何温和的不挥发性油包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本申请描述的化合物或者其药用盐或前药可在无菌介质中被胃肠外给药。胃肠外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、鞘内注射或灌注技术。可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药混悬或溶解在媒介物中(取决于所使用的媒介物和浓度)。有利地，可将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在媒介物中。在胃肠外给药的多种药物组合物中，所述载体占组合物总重量的至少90％。在一些实施方案中，用于胃肠外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本申请描述的化合物或者其药用盐或前药也可按用于直肠给药药物的栓剂形式给药。这些药物组合物可通过以下方式来制备：将所述药物与适当的非刺激性赋形剂混合，所述非刺激性赋形剂在常温为固体，但在直肠温度为液体，因此会在直肠中熔化以释放所述药物。这样的物质包括可可脂和聚乙二醇。
可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药配制为用于局部应用，例如用于局部应用到皮肤或粘膜，例如在眼中，采用凝胶、乳膏和洗剂形式并用于应用至眼部。局部药物组合物可为任意形式，包括例如溶液剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、清洁剂、增湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
可用适当的盐将溶液剂配制成0.01％-10％等渗溶液(pH 5-7)。也可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药配制成以透皮贴剂形式透皮给药。
可将包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的局部药物组合物与本领域公知的多种载体物质混合，所述载体物质为例如水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
适于用在局部载体中的其它物质包括例如润滑剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和散剂。这些类型物质可单独使用或作为一种或多种物质的混合物来使用，所述物质中的每一种的实例为：
代表性润滑剂包括十八烷醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油(mink oil)、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，例如丙烷、丁烷、异丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；和散剂，例如白垩、滑石、富勒土(fullers earth)、高岭土、淀粉、胶质、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、蒙脱石四烷基铵(tetra alkyl ammonium smectite)、蒙脱石三烷基芳基铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土(organically modifiedmontmorillonite clay)、含水硅酸铝(hydrated aluminium silicate)、热解硅石(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本申请描述的化合物或者其药用盐或前药也可按脂质体递送系统形式局部给药，所述脂质体递送系统为例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，所述磷脂为例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
用于实现全身递送本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的其它药物组合物包括舌下剂型、含服剂型和鼻腔剂型。这样的药物组合物通常包含一种或多种可溶填料物质例如蔗糖、山梨醇和甘露醇和粘合剂例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素。也可包括上述助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
用于吸入的药物组合物通常可按溶液剂、混悬剂或乳剂的形式提供，所述形式可被按干粉形式或按气雾剂形式给药，使用常规的推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
所述药物组合物也可任选含有活性增强剂。所述活性增强剂可选自种类繁多的分子，所述分子以不同的方式发挥作用以提高本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的治疗作用或独立于本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的治疗作用。具体类型的活性增强剂包括透皮促进剂(skin penetrationenhancer)和吸收促进剂(absorption enhancer)。
药物组合物也可含有其它活性剂，所述活性剂可选自种类繁多的分子，所述分子以不同的方式发挥作用以提高本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的治疗作用或独立于本申请描述的化合物或者其药用盐或前药的治疗作用。当存在这些任选的其它活性剂时，所述活性剂通常以0.01％至15％的水平范围用在药物组合物中。一些实施方案含有所述组合物重量0.1％至10％的其它活性剂。其它实施方案含有所述组合物重量0.5％至5％的其它活性剂。
本发明还提供包装药物组合物。这样的包装组合物包括药物组合物(包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和使用所述组合物治疗受试者(通常为人类患者)的说明书。在一些实施方案中，所述说明书用于使用所述药物组合物治疗患有由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍。所述包装药物组合物可包括向例如患者或保健提供者提供处方信息(或其为于包装药物组合物上的标签)。处方信息可包括例如与药物组合物有关的效力、剂量和给药、禁忌症和副反应信息。
在所有前述内容中，可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药单独给药或以混合物形式给药或与其它活性剂联合给药。
本申请描述的方法包括治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括治疗与亨廷顿病有关的记忆和/或认知损伤，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗亨廷顿病中的其它药物，所述其它药物包括但不限于阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chloropromazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。因此，本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗亨廷顿病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地，本发明还提供包装药物组合物，其含有至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和另一种组合物，该组合物包含一种或多种用于治疗亨廷顿病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本发明还提供治疗帕金森病的方法，所述方法包括治疗与帕金森病相关的记忆和/或认知损伤，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗帕金森病的其它药物，所述其它药物为例如但不包括左旋多巴(Levodopa)、溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、丙环定(Kemadin)、苯海索(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗帕金森病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、丙环定、苯海索和苯扎托品。本发明还提供包装药物组合物，其含有药物组合物(该组合物含有至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和另一种组合物(该组合物包含一种或多种用于治疗帕金森病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、丙环定、苯海索和苯扎托品)。
本发明还提供治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损伤的方法，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于Reminyl、他克林(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金刚(Akatinol)、布他诺吡啶(Neotropin)、司来吉兰(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于Reminyl、他克林、安理申、艾斯能、美金刚、布他诺吡啶、司来吉兰、雌激素和氯碘喹啉。类似地，本发明还提供包装药物组合物，其含有药物组合物(该组合物包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和另一种组合物(该组合物包含一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的其它药物，所述其它药物为例如但不限于Reminyl、他克林、安理申、艾斯能、美金刚、布他诺吡啶、司来吉兰、雌激素和氯碘喹啉。
本发明还提供治疗与痴呆或认知损伤相关的记忆和/或认知损伤的方法，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗痴呆的其它药物，所述其它药物为例如但不限于硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗痴呆的其它药物，所述其它药物为例如但不限于硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。本发明还提供包装药物组合物，其含有药物组合物(该组合物包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和另一种药物组合物(该组合物包含一种或多种治疗痴呆的其它药物，所述其它药物为例如但不限于硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能)。
本发明还提供治疗与癫痫相关的记忆和/或认知损伤的方法，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗癫痫的其它药物，所述其它药物为例如但不限于苯妥英(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、得理多(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、丙戊酸制剂(Depakene)、乙琥胺制剂(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、苯巴比妥(Solfeton)和非尔氨酯制剂(Felbatol)。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗癫痫的其它药物，所述其它药物为例如但不限于苯妥英、鲁米诺、得理多、双丙戊酸钠、丙戊酸制剂、乙琥胺制剂、加巴喷丁、巴比妥、苯巴比妥和非尔氨酯制剂。本发明还提供包装药物组合物，其含有药物组合物(该组合物包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和另一种药物组合物(该组合物包含一种或多种治疗痴呆的其它药物，所述其它药物为例如但不限于苯妥英、鲁米诺、得理多、双丙戊酸钠、丙戊酸制剂、乙琥胺制剂、加巴喷丁、巴比妥、苯巴比妥和非尔氨酯制剂)。
本发明还提供治疗与多发性硬化症有关的记忆和/或认知损伤的方法，所述方法包括向受试者同时或顺序给药至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗多发性硬化症的其它药物，所述其它药物为例如但不限于托特罗定(Detrol)、氯化奥昔布宁制剂(Ditropan XL)、盐酸羟考酮控释片剂(OxyContin)、重组干扰素β-1b(Betaseron)、干扰素β-1a粉针剂(Avonex)、依木兰(Azothioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和Copaxone。在采用同时给药的方法中，所述药物可存在于结合型组合物中或可被分开给药。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药和一种或多种用于治疗多发性硬化症的其它药物，所述其它药物为例如但不限于托特罗定、氯化奥昔布宁制剂、盐酸羟考酮控释片剂、重组干扰素β-1b、干扰素β-1a粉针剂、依木兰、甲氨蝶呤和Copaxone。本发明还提供包装药物组合物，其含有药物组合物(该组合物包含至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药)和另一种药物组合物(该组合物包含一种或多种治疗多发性硬化症的其它药物，所述其它药物为例如但不限于托特罗定、氯化奥昔布宁制剂、盐酸羟考酮控释片剂、重组干扰素β-1b、干扰素β-1a粉针剂、依木兰、甲氨蝶呤和Copaxone)。
当与一种或多种其它药物联用时，可将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药在给药所述一种或多种其它药物之前、之后给药或与所述一种或多种其它药物同时给药。
本申请描述的化合物的剂量取决于多种因素，众多考虑因素中包括待治疗的具体症状、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所使用的具体化合物、化合物的毒理学分布、化合物的药代动力学分布和是否存在任何有害的副作用。
通常将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药以KMO抑制剂常用的剂量水平和方式来给药。例如，可通过口服给药将本申请描述的化合物或者其药用盐或前药分一次或多次剂量给药，剂量水平通常为0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。单位剂量形式通常可含有0.01-1000mg的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药，例如含有0.1-50mg的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。对于静脉内给药，可将至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药分一次或多次剂量给药，剂量水平为例如0.001-50mg/kg/日如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。单位剂量形式可含有例如，0.1-10mg的至少一种本申请描述的化合物或者其药用盐或前药。
可将标记形式的本申请描述的化合物或者其药用盐或前药用作诊断剂用于识别和/或得到具有如本申请所述调节KMO活性功能的化合物。另外，本申请描述的化合物或者其药用盐或前药可用于验证、优化生物测定或使生物测定标准化。
本申请中的"标记的"是指本申请描述的化合物或者其药用盐或前药用提供可检测信号的标记进行直接或间接标记，所述标记为例如放射性同位素、荧光标志、酶、抗体、颗粒例如磁性颗粒、化学发光标志或特异性结合分子等。特异性结合分子包括配对体如生物素和链霉抗生物素、地高辛和抗地高辛等。对于特异性结合成员，通常按照已知方法将互补成员用上述提供检测的分子标记。所述标记可直接或间接提供可检测信号。
在实施本申请所述方法的过程中，应当理解的是，当提及具体缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等时并不是预期进行限制，而是使其能被阅读并由此包括所有相关的物质，本领域技术人员会意识到所述物质在进行上述讨论的具体背景下是重要或有价值的。例如，通常可能的是用一种缓冲剂系统或培养基代替另一种缓冲剂系统或培养基，并仍实现非相同即类似的结果。本领域技术人员掌握关于所述系统和方法学的充足知识，从而在不进行过度实验的情况下就能够进行这样的替代，在使用本申请披露的方法和操作中，这样的替代会最佳地用于它们的目的。
具体实施方式
实施例
本申请描述的化合物或者其药用盐或前药、组合物和方法进一步通过以下非限制性实施例来说明。
本申请使用的以下缩写具有以下含义。若缩写未定义，则其具有其公认的含义。
CDI＝羰基二咪唑
DCM＝二氯甲烷
DME＝甲醚
DMEM＝达尔伯克改良伊格尔培养基
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC·HCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOH＝乙醇
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
g＝克
hr＝小时
hrs＝小时
HOBt＝1-羟基苯并三唑
LiHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LC/MS＝液相色谱/质谱
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
mM＝毫摩尔浓度
ng＝纳克
nm＝纳米
nM＝纳摩尔浓度
PBS＝磷酸盐缓冲盐水
rt＝室温
TBME＝叔丁基甲基醚
THF＝四氢呋喃
TMOF＝原甲酸三甲酯
μL＝微升
μΜ＝微摩尔浓度
1g/1ml＝1体积
实验
商购试剂和溶剂(HPLC级)不经进一步纯化即使用。
薄层色谱法(TLC)用Kieselgel 60F254(Merck)板进行并使用UV光来显影。微波反应使用CEM聚焦微波来进行。
1H NMR谱用Bruker DRX 500MHz光谱仪或者Bruker DPX 250MHz光谱仪在氘代溶剂中记录。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系统进行，其中使用反相Atlantis dC18柱(5μm,2.1×50mm)，梯度为历时2或3.5分钟5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μ1，流速＝1.0ml/min。
UV光谱以215nm记录，其中使用Waters 2996光敏二极管阵列或Shimadzu 2010系统。UV光谱以215nm记录，其中使用Waters 2487双波长UV检测器或Shimadzu 2010系统。通过Shimadzu 2010LC-MS系统使用Waters ZMD在m/z为150至850的范围内以2次扫描/秒的采样速率和使用电喷雾离子化在m/z为100至1000的范围内以2Hz的采样速率得到质谱，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系统进行，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm,2.1×100mm)，梯度为历时7分钟5-100％B(A＝水/0.1％甲酸且B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μ1，流速＝0.6ml/min。UV光谱用Waters 2996光敏二极管阵列或Shimadzu 2010系统以215nm记录。
实施例1
(+)-(1S,2S)-环丙烷-1,2-二羧酸单甲酯如EP1475385,2004中所述制备
步骤1,方法1:(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
在室温，在氮气氛围下将DMF(0.16mL,2.08mmol)滴加至(+)-(1S,2S)-环丙烷-1,2-二羧酸单甲酯(3.0g,20.8mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中。历时30分钟将草酰氯(5.45mL,62.4mmol)滴加至反应混合物中，将反应物在室温搅拌1小时。然后，反应混合物浓缩并将所得的残留物用DCM(3x 20mL)共蒸发，得到标题化合物(3.42g,98％收率)，其为黄色油状物，并未进一步纯化就直接使用。
步骤2,方法1:(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯
参见例如，Naoaki et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2005,121-124。
将(3,4-二氯苯基)硼酸(4.82g,25.24mmol)和磷酸钾水合物(3:1:1)(7.27g,31.56mmol)在甲苯(40mL)中的混合物用氮气脱气15分钟。然后在室温加入二氯化钯；双(三苯基膦烷)(0.29g,0.42mmol)，随后加入(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(3.42g,21.04mmol)在甲苯(20mL)中的混合物。反应混合物然后温热至80℃并在氮气下在该温度搅拌5小时。然后反应混合物冷却至室温，过滤。固体用DCM(3x 50mL)洗涤，滤液减压下浓缩。所得的残留物然后通过快速柱色谱纯化(洗脱；100％庚烷至8:2庚烷:EtOAC)，得到标题化合物，其为棕色油状物/固体，通过快速柱色谱进一步纯化(洗脱；100％庚烷至9:1庚烷:EtOAC)，得到标题化合物(2.16g,35％收率)，其为浅黄色固体。Tr＝2.22min m/z(ES+)(M+H+)273。
中间体2,步骤2,(1S,2S)-2-[(3,5-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸甲酯
Tr＝4.88min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273.
中间体3,步骤2,(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯
Tr＝2.10min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)257.
中间体4,步骤2,(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸甲酯
Tr＝2.26min(3.5分钟方法)m/z(ES-)(M-H)305.
中间体5,步骤2,(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸甲酯
Tr＝2.25min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)297.
步骤3,方法1:(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
将NaOH(2M溶液,0.75mL,1.5mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-羧基甲酯(0.08g,0.3mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌68小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物水(5mL)和乙醚(5mL)之间分配。除去含水层，用2M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取(3x 5mL)。合并的有机萃取物进行合并，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.02g,20％收率)，其为白色固体。
δH(500MHz,DMSO)8.21-8.31(1H,m)8.01-8.16(1H,m)7.60(1H,dd)3.23-3.28(1H,m)2.04-2.20(1H,m)1.41-1.56(2H,m)。Tr＝3.67min m/z(ES+)(M+H+)241,243。
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-[(3,5-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
Tr＝4.13min m/z(ES+)(M+H+)260。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)8.21-8.31(1H,m)8.01-8.16(1H,m)7.60(1H,dd)3.23-3.28(1H,m)2.04-2.20(1H,m)1.41-1.56(2H,m)。Tr＝3.67min m/z(ES+)(M+H+)241,243。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.12(1H,s)7.99(1H,d)7.85(1H,d)3.19(1H,ddd)2.47(1H,ddd)1.74(2H,ddd)。Tr＝4.11min m/z(ES+)(M-H+)291。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.89(1H,d)7.79(1H,dd)7.47(1H,d)3.20(1H,ddd)2.46(3H,s)2.37-2.43(1H,m)1.68(2H,dddd)。Tr＝3.89min m/z(ES+)(M-H+)239。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.07(1H,d)7.92(1H,dd)6.99(1H,d)4.71(1H,dt)3.16(1H,ddd)2.32-2.44(1H,m)1.59-1.74(2H,m)1.44(6H,d)。Tr＝4.03min m/z(ES+)(M+H+)283,285。
实施例2:
步骤1,4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯
将溴代环丙烷(14.6g,24.0mmol)一次性加入4-溴-2-氯苯酚(5.0g,24.0mmol)和碳酸氢铯(19.6g,60.0mmol)在二甲基乙酰胺(80mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至150℃并且在该温度搅拌16小时。然后，加入另一份溴代环丙烷(14.6g,24.0mmol)，混合物在150℃再搅拌24小时。反应混合物然后冷却至室温，倒至冰-水(200mL)上，用TBME(3x 200mL)萃取。合并有机层，先后用水(2x 100mL)和盐水(50mL)洗涤。移出有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:庚烷,然后33％庚烷,67％DCM)，得到标题化合物(5.0g,84％收率)，其为无色油状物。Tr＝2.41min m/z(ES+)(M+H+)248。
步骤2,2-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
参见例如，Pushpinder et al,Journal of Medicinal Chemistry,2006,35-38.
在室温将4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯(6.77g,0.027mol)、双(频哪醇合)二硼(8.33g,0.033mol)和乙酸钾(8.05g,0.082mol)在DMSO(70mL)中的混合物用氮气脱气20分钟。然后将Pd(Cl)2(dppf)2(1.12g,0.001mol)一次性加入，反应混合物在80℃加热并且在氮气氛围下在该温度搅拌6小时。反应混合物然后冷却至室温，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。分出有机层，先后用水(2x 100ml)和盐水(50mL)洗涤。移出有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:12％DCM,88％庚烷，然后100％DCM)，得到标题化合物(3.69g,46％收率)，其为黄色胶状物。Tr＝2.57min m/z(ES+)(M+H+)无离子化。
步骤3,(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯
参见例如，Shionogi Co.Ltd,2007,EP1839655.
将2-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.2g,1.23mmol)、(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(0.31g,1.48mmol)、磷酸钾水合物(0.39g,1.85mmol)和二氯化钯；双(三苯基膦烷)(0.02g,0.025mmol)在甲苯(6mL)中的混合物用氮气脱气15分钟。反应混合物然后加热至80℃，并在氮气下在该温度搅拌2小时。然后反应混合物冷却至室温，浓缩。将所得的残留物混悬于水(20mL)中，用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过使用Biotage Isolera进行纯化(50g硅胶筒,洗脱；2％EtOAc 1CV；2％至20％EtOAc经历10CV；20％EtOAc 5CV)，得到标题化合物(0.12g,32％收率)，其为白色结晶型固体。Tr＝2.15min m/z(ES+)(M+H+)295,297。
步骤4,(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
将NaOH(2M溶液,0.97mL,1.9mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.39mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌4小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物在水(20mL)和乙醚(20mL)之间分配。除去含水层，用2M HCl酸化至pH 1，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物进行合并，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.06g,52％收率)，其为白色固体。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)11.88-13.36(m,1H)8.02-8.20(m,2H)7.48-7.64(m,1H)4.03-4.18(m,1H)3.15-3.25(m,1H)2.01-2.14(m,1H)1.29-1.56(m,2H)0.66-0.96(m,4H)。Tr＝4.00min m/z(ES+)(M+H+)281,283。
实施例3:
步骤1,(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸钠
将(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸(0.14g,0.51mmol)在NaOH(2M溶液,0.23mL,0.46mmol)中搅拌1小时。然后，加入乙醚(2mL)，分出有机层，弃去。含水层浓缩，得到标题化合物(0.097g,62％收率)，其为灰白色固体。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸钠
δH(500MHz,DMSO)7.88-7.97(2H,m)7.30(1H,d)4.78-4.89(1H,m)2.77-2.89(1H,m)1.64-1.74(1H,m)1.33(6H,d)1.14-1.25(2H,m)。Tr＝4.03min m/z(ES+)(M+H+)283,285。
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸钠
δH(500MHz,DMSO)7.99-8.16(3H,m)2.86-2.98(1H,m)1.71-1.84(1H,m)1.14-1.39(2H,m)。Tr＝4.19min m/z(ES-)(M-H-)291。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-甲基苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸钠
δH(500MHz,DMSO)7.94(1H,d)7.79(1H,dd)7.58(1H,d)2.83-2.93(1H,m)2.41(3H,s)1.68-1.78(1H,m)1.14-1.31(2H,m)。Tr＝3.98min m/z(ES+)(M+H+)239。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸钠
δH(500MHz,DMSO)8.10(2H,d)7.97-8.05(2H,m)7.57(2H,t)2.82-2.94(2H,m)1.67-1.80(2H,m)1.17-1.34(4H,m)。Tr＝3.79min m/z(ES-)(M-H-)241。
实施例4:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-甲酰胺
将草酰氯(2.37mL,27.2mmol)滴加至(1S,2S)-2-{[3-氯-4氟苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸(2.2g,9.07mmol)在含有DMF(0.07mL)的DCM(44mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌1小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物用DCM(3x 30mL)进行共蒸发。将残留物溶于THF(44mL)中，冷却至0℃，用历时10分钟滴加的饱和氨水溶液(10.0mL,516.7mmol)处理，在氮气氛围下使反应混合物温热至室温，搅拌1小时。然后反应混合物浓缩，所得的残留物混悬于水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过使用Biotage Isolera进行纯化(100g硅胶筒，洗脱；0％EtOAc,100％庚烷至100％EtOAc)，得到标题化合物(1.8g,80％收率)，其为白色固体。Tr＝1.59min m/z(ES+)(M+H+)242。
中间体2,步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酰胺
Tr＝1.72min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)258,260。
步骤2,方法4:(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-腈
参见例如，WO2009/98144.
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1.92g,10.4mmol)分批加入(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-甲酰胺(1.8g,7.45mmol)在DMF(19mL)中的搅拌的冷却(0℃)溶液中，混合物搅拌1小时然后温热至室温历时30分钟。然后，将反应混合物倒至氢氧化钠(0.5M溶液,50mL)上，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并有机层，先后用水(2x 50mL)和盐水(30mL)洗涤然后干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过使用Biotage Isolera进行纯化(100g硅胶筒,洗脱；0％EtOAc,100％庚烷至50％EtOAc,50％庚烷)，得到标题化合物(1.6g,93％收率)，其为无色油状物。Tr＝1.94min m/z(ES+)(M+H+)222。
中间体2,步骤2,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-腈
δH(500MHz,DMSO)8.36(1H,d)8.05(1H,dd)7.87(1H,d)3.79(1H,ddd)2.35(1H,ddd)1.69(1H,ddd)1.52(1H,ddd)。Tr＝4.27min m/z(ES+)(M+H+)238,240。
步骤3,方法4:(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-N-羟基环丙烷-1-甲脒
参见例如，Tkachev et al,Synthesis,2000,1148-1159。
将二异丙基乙基胺(0.59mL,3.47mmol)滴加至(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙烷-1-腈(0.8g,3.47mmol)和羟基胺盐酸盐(0.25g,3.47mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温在氮气氛围下搅拌18小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物混悬于水(50mL)中，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过使用Biotage Isolera进行纯化(100g硅胶筒,洗脱；0％EtOAc,100％庚烷至100％EtOAc)，得到标题化合物(0.81g,89％收率)，其为白色固体。Tr＝1.18min m/z(ES+)(M+H+)258。
中间体2,步骤3,(Z,1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N'-羟基环丙-1-甲脒
Tr＝2.86min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273,275。
步骤4,3-[(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙基]-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮
将羰基二咪唑(0.77g,4.76mmol)和DBU(0.54mL,3.65mmol)先后加入至(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-N-羟基环丙烷-1-甲脒(0.8g,3.17mmol)在二氧杂环己烷(22mL)中的搅拌溶液中，在氮气氛围下混合物加热至105℃并保持18小时。然后，反应混合物使其冷却至室温然后进行浓缩。将所得的残留物混悬于水(20mL)中，用乙酸乙酯(1x 10mL)萃取。除去含水层，用HCl(2M溶液)酸化至pH 1，用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过使用Biotage Isolera进行纯化(50g硅胶筒,洗脱；0％EtOAc,100％庚烷至100％EtOAc)。所得的残留物然后通过制备HPLC进一步纯化，得到标题化合物(0.02g,3％收率)，其为白色固体。
3-[(1S,2S)-2-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]环丙基]-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮
δH(500MHz,DMSO)8.32(dd,2.05Hz,1H)8.11(ddd,4.77,2.05Hz,1H)7.64(t,1H)6.53(s,1H)3.42-3.49(m,1H)2.42-2.47(m,1H)1.59-1.72(m,2H)。Tr＝3.89min m/z(ES+)(M+H+)281,283.
以下化合物基本上如上所述进行制备。
3-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]-2,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮
δH(500MHz,DMSO)12.29(1H,br.s.)8.32(1H,d)8.02(1H,dd)7.87(1H,d)3.47(1H,ddd)2.44-2.49(1H,m)1.69(1H,ddd)1.63(1H,ddd)。Tr＝4.22min m/z(ES+)(M+H+)297,299。
实施例5:
步骤1,方法5:5-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]-2H-1,2,3,4-四唑
参见例如，Curran et al,Tetrahedron,1999,8997-9006.
将三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.44mL,3.33mmol)和二丁基(氧代)锡烷(0.042g,0.17mmol)先后加入至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-腈(0.4g,1.37mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中，反应混合物加热至115℃并且在氮气氛围下在该温度搅拌18小时。然后反应混合物浓缩，所得的残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠(3x 10mL)萃取。合并的含水萃取物进行合并，用HCl(6M溶液)酸化至pH 1然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物，其为铵盐，溶于水(2mL)中，用HCl(6M溶液)调至pH 1然后用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.26g,55％收率)，其为白色固体。
5-[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]-2H-1,2,3,4-四唑
δH(500MHz,DMSO)16.29(1H,br.s.)8.32(1H,d)8.04(1H,dd)7.85(1H,d)3.49-3.55(1H,m)2.87(1H,ddd)1.75-1.85(2H,m)。Tr＝3.87minm/z(ES+)(M+H+)283,285。
实施例6:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-甲酰胺
将EDC(0.07g,0.36mmol)和HOBt(0.048g,0.36mmol)先后加入至(1S,2S)-2-{[3-氯-4-环丙氧基苯基]羰基}环丙烷-1-羧酸(0.1g,0.36mmol)在DMF(2mL)的搅拌溶液中，混合物在室温在氮气氛围下搅拌15分钟。然后，加入饱和氨水(1mL)，继续搅拌另外的2小时。然后，加入水(5mL)，混合物用DCM(2x 10mL)萃取。合并有机层，先后用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.02g,22％收率)，其为白色固体。
(1S,2S)-2-[(3-氯-4-环丙氧基苯基)羰基]环丙烷-1-甲酰胺
δH(500MHz,DMSO)8.07(dd,J＝8.67,2.21Hz,1H)8.00(d,J＝2.05Hz,1H)7.73(br.s.,1H)7.53-7.60(m,1H)7.06(br.s.,1H)4.09(tt,J＝5.99,2.92Hz,1H)3.04(ddd,J＝8.51,5.04,3.94Hz,1H)2.16-2.24(m,1H)1.35(dddd,J＝18.70,8.45,5.64,2.84Hz,2H)0.69-0.96(m,4H)。Tr＝3.87min m/z(ES+)(M+H+)280,281。
实施例7:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸[(5R,6S,6aR)-6-羟基-四氢-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]甲酯
参见例如，Smith et al,Journal of Organic Chemistry,1980,5000-5002.
将三乙基胺(0.08mL,0.61mmol)和2,2-二甲基丙酰氯(0.07mL,0.61mmol)先后滴加至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸(0.16g,0.61mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物分批加入(1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]乙烷-1,2-二醇(0.4g,1.82mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中，反应混合物在室温在氮气氛围下搅拌18小时。所得的混合物浓缩，残留物在DCM(50ml)和水(10ml)之间分配。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物然后通过快速柱色谱纯化(洗脱:100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.3g,99％收率)，其为白色固体。Tr＝2.03min m/z(ES+)(M+Na)485。
步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基氧杂环己-2-基]甲酯
将4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(5ml)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸[(5R,6S,6aR)-6-羟基-四氢-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基]甲酯(0.3g,0.6mmol)在二氧杂环己烷(5ml)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌过夜。所得的混合物浓缩，所得的残留物然后通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.06g,14％收率)，其为浅黄色固体。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基氧杂环己-2-基]甲酯
δH(500MHz,MeOD)8.15(d,J＝2.05Hz,1H)7.94-8.03(m,1H)7.71(dd,J＝8.43,2.29Hz,1H)5.09(d,J＝3.63Hz,0.5H)4.49(d,J＝7.88Hz,0.5H)4.37-4.47(m,1H)4.23-4.32(m,1H)3.95-4.03(m,0.5H)3.67(dd,J＝9.30Hz,0.5H)3.51(ddd,J＝9.46,5.91,2.13Hz,0.5H)3.33-3.40(m,2H)3.22-3.28(m,1H)3.14(dd,J＝8.91,7.96Hz,0.5H)2.27-2.39(m,1H)1.61-1.68(m,1H)1.54-1.61(m,1H)。Tr＝3.44min m/z(ES+)(M+H+)443,445。
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基氧杂环己-2-基]甲酯
Tr＝1.62min m/z(ES+)(M+Na+)443。
实施例8:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯
将草酰氯(0.33mL,3.4mmol)滴加至具有一滴DMF的(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸(0.3g,1.09mmol)在DCM(9mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌1小时。然后混合物浓缩，再溶解在DCM中，将丁烷-1-醇(0.05ml,0.56mmol)一次性加入并且继续搅拌另外的72小时。所得的混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化(洗脱:10％乙酸乙酯,90％庚烷)，得到标题化合物(0.16g,58％收率)，其为无色油状物。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J＝2.05Hz,1H)7.85(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.59(d,J＝8.35Hz,1H)3.89-3.97(m,2H)3.06-3.13(m,1H)2.39-2.46(m,1H)1.92-2.03(m,1H)1.60-1.68(m,2H)0.96(d,J＝6.62Hz,6H)。Tr＝5.49min m/z(ES+)(M+H+)313,315。
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸丁酯
δH(500MHz,DMSO)8.26(d,J＝2.05Hz,1H),8.02(dd,J＝2.05,8.35Hz,1H),7.83(d,J＝8.35Hz,1H),4.08(t,J＝6.62Hz,2H),3.30(ddd,J＝3.94,5.44,8.91Hz,1H),2.22(ddd,J＝3.86,5.91,8.67Hz,1H),1.48-1.61(m,4H),1.34(qd,J＝7.40,14.99Hz,2H),0.89(t,J＝7.41Hz,3H)。Tr＝5.66min m/z(ES+)(M+H+)315,317。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸丙烷-2-基酯
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J＝2.05Hz,1H)7.85(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.59(d,J＝8.35Hz,1H)5.01-5.10(m,1H)3.04-3.11(m,1H)2.34-2.41(m,1H)1.59-1.65(m,2H)1.28(m,J＝6.00,6.00Hz,6H)。Tr＝5.25min m/z(ES+)(M+H+)299,301。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸丙烷-2-基酯
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J＝2.05Hz,1H)7.81-7.88(m,1H)7.58(d,J＝8.35Hz,1H)4.16-4.26(m,2H)3.07-3.15(m,1H)2.74(t,J＝6.07Hz,2H)2.60(q,J＝7.09Hz,4H)2.39-2.46(m,1H)1.55-1.71(m,2H)1.05(t,J＝7.09Hz,6H)。Tr＝3.20min m/z(ES+)(M+H+)358,360。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸4-叔丁基苯酯
δH(500MHz,CDCl3)8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.08-7.01(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.65(ddd,J＝3.8,6.5,8.2Hz,1H),1.81-1.73(m,2H),1.33(s,9H)。Tr＝5.86min m/z(ES+)(M+Na+)413,415。
实施例9:
步骤1,(2E)-4-(3,4-二氯苯基)-4-氧代丁-2-烯酸
参见例如，US6323240。
在室温在氮气氛围下将AlCl3(20.4g,152.9mmol)分批加入2,5-二氢呋喃-2,5-二酮(5.0g,51.0mmol)在1,2-二氯苯(34.6ml,305.9mmol)中的搅拌溶液中，反应混合物加热至50℃并保持4小时。然后使混合物冷却至室温，缓慢倒至冷的HCl(6M溶液,120ml)上，温度保持低于30℃。将骤冷的混合物搅拌15分钟然后加入己烷(120ml)并继续搅拌另外的30分钟。所得的固体然后通过过滤收集，真空干燥4小时，然后在乙醚(50ml)中加热至回流，使其冷却至室温。固体然后过滤，用乙醚(10ml)洗涤，空气干燥得到标题化合物(10.0g,80％收率)，其为浅黄色固体。Tr＝1.95min m/z(ES+)(M+H+)243,245。
步骤2,4-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁-2-烯酸甲酯
将4-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁-2-烯酸(4.0g,16.3mmol)、NaHCO3(2.74g,32.6mmol)和硫酸二甲酯(3.1ml,32.6mmol)在丙酮(50ml)中的混合物在氮气氛围下搅拌回流6小时。然后反应混合物使其冷却至室温，残余固体通过过滤移出。固体用丙酮(10ml)洗涤，滤液减压下浓缩。将所得的残留物溶于DCM(15ml)中，先后用饱和NaHCO3溶液(2x 10ml)和水(10ml)洗涤。有机层进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:10％乙酸乙酯,90％庚烷)，得到标题化合物(4.1g,97％收率)，其为黄色固体。Tr＝2.25min m/z(ES+)(M+H+)259,261。
步骤3,3-(3,4-二氯-苯甲酰基)-吖丙啶-2-羧酸
参见例如，Wincewicz et al,Organic Letters,2007,351-353.
将4-甲基吗啉(0.14ml,1.29mmol)滴加至氨基二苯基次膦酸酯(0.3g,1.29mmol)在DCM(20ml)中的搅拌溶液中，白色混合物在室温在氮气氛围下搅拌30分钟，然后先后加入NaOH(0.15g,3.86mmol)和(2E)-4-(3,4-二氯苯基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯(0.5g,1.93mmol)。所得的混合物在室温搅拌另外20小时。然后，加入水(30ml)，混合物用HCl(1M溶液)酸化至pH 2-3。使相分离，水相用DCM(3x 15ml)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物用乙醚(30ml)研磨，滗去溶剂。残留物然后通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.021g,4％收率)，其为浅黄色固体。
3-(3,4-二氯-苯甲酰基)-吖丙啶-2-羧酸
δH(500MHz,DMSO)13.12(br.s.,1H)8.27(d,J＝1.42Hz,1H)8.02(dd,J＝8.35,1.89Hz,1H)7.85(d,J＝8.35Hz,1H)3.84(br.s.,1H)2.79(br.s.,1H)2.69(br.s.,1H)。Tr＝3.49min m/z(ES+)(M+H+)260,262.
实施例10:
参见例如，International Journal of Pharmaceutics,2010,39。
步骤1,方法11:(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]甲酰胺基}己酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.22mL,1.3mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸(0.11g,0.43mmol)、(2R)-6-氨基-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}己酸甲酯(0.11g,0.43mmol)和HATU(0.16g,0.43mmol)在DMF(8ml)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌16小时。然后所得的混合物浓缩，通过快速柱色谱纯化(洗脱:30％乙酸乙酯,60％庚烷至50％乙酸乙酯,50％庚烷)，得到标题化合物(0.16g,64％收率)，其为白色胶状物。δH(500MHz,CDCl3)8.11(d,J＝1.89Hz,1H),7.87(dd,J＝1.89,8.35Hz,1H),7.58(d,J＝8.35Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.15(d,J＝7.57Hz,1H),4.20-4.37(m,1H),3.74(s,3H),3.31(q,J＝6.36Hz,2H),3.04-3.21(m,1H),2.11-2.27(m,1H),1.75-1.89(m,1H),1.62-1.73(m,2H),1.49-1.62(m,3H),1.34-1.49(m,11H)。Tr＝2.45minm/z(ES+)(M+Na+)524,526。
步骤2,(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]甲酰胺基}己酸甲酯
将NaOH(2M溶液,2mL,4.3mmol)一次性加入(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]甲酰胺基}己酸甲酯(0.15g,0.3mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌1小时。然后所得的混合物浓缩，一次性加入HCl在二氧杂环己烷(4M溶液,4mL)中的搅拌溶液中，在室温搅拌72小时。然后所得的混合物浓缩，混悬于乙腈/水(1:1,3mL)中，所得的沉淀通过过滤收集，得到标题化合物(0.05g,40％收率)，其为白色粉末。
(2S)-2-氨基-6-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]甲酰胺基}己酸
δH(500MHz,DMSO)8.32(t,J＝5.36Hz,1H),8.19(d,J＝1.73Hz,1H),8.16-8.20(m,1H),8.19(br.s,3H),7.99(dd,J＝1.81,8.43Hz,1H),7.83(d,J＝8.51Hz,1H),3.85(t,J＝5.75Hz,1H),2.99-3.15(m,3H),2.23-2.32(m,1H),1.66-1.87(m,2H),1.21-1.50(m,6H)。Tr＝3.12min m/z(ES+)(M+H+)387,389。
实施例11:
步骤1,1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇(
参见例如，Toshiyuki et al,Tetrahedron Letters,2007,7774-7777.
在氮气氛围下，将乙烯基溴化镁(1.0M在THF中的溶液,27.4ml,27.4mmol)滴加至3,4-二氯苯甲醛(4.00g,22.9mmol)在无水THF(35ml)中的冷(-78℃)的搅拌溶液中。反应混合物温热至0℃并在该温度搅拌1小时，然后再冷却至-78℃，通过加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭。加入水(40ml)和盐水(30ml)，混合物用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题产品(4.66g,96％收率)，其为无色油状物。Tr＝1.90min m/z(ES+)(M+H+)185,187。
步骤2,1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
将IBX(15.3g,24.7mmol)分批加入1-(3,4-二氯-苯基)-丙-2-烯-1-醇(3.34g,16.5mmol)在DMSO(130ml)中的搅拌溶液中，混合物在室温在氮气氛围下搅拌4天。然后混合物在水(250ml)中分配，用DCM(3x 100ml)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物使用Biotage Isolera纯化(340g硅胶柱，用1％乙酸乙酯/99％庚烷至20％乙酸乙酯/80％庚烷洗脱)，得到标题化合物(2.00g,55％收率)，其为乳白色油状物。Tr＝2.15min m/z(ES+)(M+H+)201,203。
步骤3,1-[(3,4-二氯苯基)羰基]-5-氧杂螺[2.4]庚-4-酮
参见例如，Trost et al,Journal of Organic Chemistry,1973,3140.
将二甲基-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-锍四氟硼酸盐(0.67g,2.89mmol)分批加入1-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(0.58g,2.89mmol)在THF(12ml)中的搅拌溶液中，混合物在0℃搅拌10分钟，而后分批加入氢化钠(0.13g的60％在油中的分散体，3.17mmol)，在氮气氛围下继续搅拌另外的5小时。然后混合物在饱和氯化铵溶液(50ml)中分配，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物使用Biotage Isolera纯化(100g硅胶柱，用1％乙酸乙酯/99％庚烷至40％乙酸乙酯/60％庚烷洗脱)，得到标题化合物(0.06g,7％收率)，其为白色结晶型固体。
1-[(3,4-二氯苯基)羰基]-5-氧杂螺[2.4]庚-4-酮
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J＝2.05Hz,1H)7.84(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.60(d,J＝8.35Hz,1H)4.30-4.52(m,2H)3.26(dd,J＝8.59,6.23Hz,1H)2.23-2.55(m,2H)1.76-1.88(m,2H)。Tr＝4.40min m/z(ES+)(M+Na+)307,309。
实施例12:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺
将三乙基胺(0.005mL,0.04mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸(0.01g,0.04mmol)、苯胺(0.004mL,0.04mmol)、EDC(0.007g,0.04mmol)和HOBt(0.001g,0.004mmol)在DMF(8ml)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌16小时。然后所得的混合物浓缩，在水(5ml)中分配，用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.01g,82％收率)，其为白色固体。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-苯基环丙烷-1-甲酰胺
Tr＝4.84min m/z(ES+)(M+H+)334,336.
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-N-(2-羟基乙基)环丙烷-1-甲酰胺
δH(500MHz,CDCl3)8.02-8.18(1H,m),7.77-7.95(1H,m),7.49-7.65(1H,m),6.30(1H,br.s.),3.69-3.83(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.08-3.20(1H,m),2.38(1H,br.s.),2.20-2.29(1H,m),1.65-1.74(1H,m),1.51-1.58(1H,m)。Tr＝3.49min m/z(ES+)(M+H+)302。
4-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基}哌嗪-2-酮
δH(250MHz,DMSO)8.15(1H,d,J＝1.98Hz),7.98(1H,dd,J＝8.38,1.98Hz),7.57-7.84(2H,m),3.90-4.24(2H,m),3.60-3.83(2H,m),3.20-3.34(2H,m),3.08-3.20(1H,m),2.54-2.62(1H,m),1.42-1.60(2H,m)。Tr＝3.52min m/z(ES+)(M+H+)341,343。
实施例13:
步骤1,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙酯
将2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.07mL,0.46mmol)一次性加入(+)-(1S,2S)-环丙烷-1,2-二羧酸单甲酯(0.12g,0.46mmol)在氯仿(6mL)中的搅拌溶液中，反应混合物在室温在氮气氛围下搅拌72小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:20％乙酸乙酯,80％庚烷)，得到标题化合物(0.14g,78％收率)，其为白色固体。Tr＝2.39min m/z(ES+)(M+Na+)409。
步骤2,(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸2-羟基乙酯
将浓盐酸(5滴)滴加至(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸2-(氧杂环己烷-2-基氧基)乙酯(0.14g,0.36mmol)的搅拌溶液中，反应混合物在室温在氮气氛围下搅拌18小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:1％甲醇,99％DCM)，得到标题化合物(0.03g,29％收率)，其为白色固体。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸2-羟基乙酯
δH(250MHz,CDCl3)8.24-8.18(1H,m),7.87-7.83(1H,m),7.62-7.56(1H,m),4.374.26(2H,m),3.93-3.84(2H,m),3.22-3.06(1H,m),2.54-2.43(1H,m),1.92-1.87(1H,m),1.71-1.63(2H,m)。Tr＝3.49min m/z(ES+)(M+H+)未发现离子。
实施例14:
步骤1,2,2-二甲基丙酸{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}甲酯
历时10分钟将2,2-二甲基-丙酸碘代甲酯(0.26g,1.07mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液滴加至(1S,2S)-2-(3,4-二氯-苯甲酰基)-环丙烷羧酸钠(0.2g,0.71mmol)在无水DMF(4mL)中的冷(0℃)的搅拌溶液中，将反应物温热至室温，继续搅拌22小时。然后加入2,2-二甲基-丙酸碘代甲酯(0.4g,1.65mmol)在DMF(1mL)中的溶液，继续搅拌另外的1小时。然后分批加入碳酸钾(0.3g,2.14mmol)，继续搅拌14小时。然后过滤反应混合物，滤液浓缩。所得的残留物用盐水(30mL)处理，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物在Biotage Isolera上纯化(25g柱,洗脱；2％乙酸乙酯/98％庚烷至20％乙酸乙酯/80％庚烷)，得到标题产品(0.08g,29％收率)，其为白色结晶型固体。
2,2-二甲基丙酸{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}甲酯
δH(500MHz,CDCl3)8.09(d,J＝2.05Hz,1H)7.79-7.91(m,1H)7.59(d,J＝8.35Hz,1H)5.80(s,2H)3.06-3.21(m,1H)2.30-2.52(m,1H)1.62-1.76(m,2H)1.23(s,9H)。Tr＝5.34min m/z(ES+)(M+Na+)395,397。
实施例15:
步骤1,方法17:乙酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}乙酯
将1-氯带乙酸乙酯(0.14g,1.18mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸钠(0.15g,0.54mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌混悬液中，混合物加热至70℃并且在氮气氛围下在该温度搅拌6小时。然后将反应混合物加入水(5mL)中，用乙酸乙酯(4x 5ml)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水的1:1混合物(3x 20mL)洗涤，含水层用EtOAc(2x 5mL)反萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。使用DCM将所得的残留物干式上载至硅胶上，通过干式快速色谱纯化(洗脱；100％庚烷至20％乙酸乙酯/80％庚烷)，得到标题化合物(0.08g,45％收率)，其为浅黄色固体。
乙酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.07-8.13(m,1H),7.81-7.89(m,1H),7.56-7.63(m,1H),6.85-6.93(m,1H),3.07-3.16(m,1H),2.35-2.43(m,1H),2.05-2.15(m,3H),1.61-1.71(m,2H),1.48-1.55(m,3H)。Tr＝3.29min m/z(ES+)(M+H+)397,399。
以下化合物基本上如上所述进行制备。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.03-8.13(m,1H)7.81-7.89(m,1H)7.59(m,J＝8.40,1.30Hz,1H)6.75-6.86(m,1H)4.83-4.98(m,1H)3.07-3.17(m,1H)2.36-2.44(m,1H)1.62-1.73(m,2H)1.51-1.60(m,3H)1.24-1.38(m,6H)。Tr＝5.33min m/z(ES+)(M+Na+)411,413。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.07-8.13(m,1H)7.82-7.89(m,1H)7.56-7.63(m,1H)6.75-6.84(m,1H)4.16-4.30(m,2H)3.08-3.18(m,1H)2.37-2.45(m,1H)1.62-1.73(m,2H)1.53-1.61(m,3H)1.27-1.38(m,3H)。Tr＝5.17min m/z(ES+)(M+Na+)397,399。
(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-甲酸1-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}乙酯
δH(500MHz,CDCl3)8.06-8.13(m,2H)7.80-7.88(m,2H)7.55-7.63(m,2H)6.88-6.96(m,1H)3.06-3.17(m,2H)2.36-2.46(m,2H)1.61-1.71(m,4H)1.52-1.59(m,3H)。Tr＝5.10min m/z(ES+)(M+Na+)565,567,569。
实施例16:
参见例如，Molecules,2009,3268-3274.
步骤1,(3-羧基-2-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}丙基)三甲基氮鎓
将二异丙基乙基胺(0.31mL,1.80mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙烷-1-羧酸(0.16g,0.60mmol)、L-肉碱(0.11g,0.66mmol)和HATU(0.23g,0.60mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌45小时然后加热至50℃并在该温度搅拌另外8小时。然后所得的混合物浓缩，所得的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.01g,4％收率)，其为棕色胶状物。
(3-羧基-2-{[(1S,2S)-2-[(3,4-二氯苯基)羰基]环丙基]羰基氧基}丙基)三甲基氮鎓
δH(500MHz,DMSO-d6)8.29(br.s.,1H),8.25(dd,J＝0.32,1.73Hz,1H),8.00-8.05(m,1H),7.84(d,J＝8.35Hz,1H),5.36-5.51(m,1H),3.55-3.80(部分遮掩的m,2H),3.36(ddd,J＝4.02,5.28,8.83Hz,1H),3.11(s,9H),2.54-2.62(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.22-2.29(m,1H),1.60(ddd,J＝3.70,5.71,8.87Hz,1H),1.52(ddd,J＝3.63,5.44,8.75Hz,1H)。Tr＝3.12min m/z(ES+)(M+H+)402,404。
实施例17:
(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
步骤1:2-氯-6-(2-羟基乙基)苯酚
在0℃将高碘酸钠(8.9g,41.5mmol)分批加入2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(3.72g,20.7mmol)在THF(100mL)和水(100mL)的搅拌溶液中。5分钟之后，加入四氧化锇(0.1g,0.41mmol)，继续搅拌1.5小时。然后，将混合物倒入冰和盐水(100mL)中，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物溶于甲醇(100mL)中，冷却至0℃，然后用四氢硼酸钠(1.57g,41.5mmol)分小批处理历时30分钟。然后，反应混合物温热至室温并搅拌过夜。所得的混合物浓缩，用1M盐酸(80mL)处理，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱；0-40％乙酸乙酯/庚烷)，得到标题化合物(1.41g,36％收率)，其为黄色油状物。δH(250MHz,CDCl3)7.23(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.8Hz,1H),3.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H)。
步骤2:7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃
将二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(1.97ml,9.9mmol)分批加入2-氯-6-(2-羟基乙基)苯酚(1.4g,7.7mmol)和三苯基膦(2.62g,9.9mmol)在无水THF(25ml)中的冷的(0℃)搅拌溶液中，反应混合物在氮气氛围下搅拌15小时。然后反应混合物浓缩，所得的残留物通过Biotage纯化(Isolera snap 50g筒，用0-20％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱)，得到标题化合物(1.46g,92％收率)，其为橙色油状物。δH(250MHz,CDCl3)7.16-7.02(m,2H),6.85-6.71(m,1H),4.67(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3:(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氢--1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
在氮气氛围下，将(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(0.39g,2.43mmol)在DCE(2mL)中的溶液分批加入三氯化铝(0.65g,4.85mmol)在DCE(4mL)中的冷的(0℃)搅拌溶液中。滴加7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃(0.5g,2.43mmol)经历5分钟，反应混合物在0℃另外搅拌1小时。然后，混合物温热至室温然后搅拌过夜。反应混合物然后冷却至0℃然后将其分批加入浓HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。所得的混合物然后用DCM(3x 50mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物使用Biotage Isolera纯化(Snap 50g筒，在0-35％EtOAc的庚烷溶液中洗脱)，得到标题化合物(0.14g,21％收率)，其为白色固体。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),4.79(t,J＝8.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H),3.07(ddd,J＝8.6,5.9,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J＝8.6,6.0,3.8Hz,1H),1.58(ddt,J＝12.0,5.9,2.9Hz,2H)。Tr＝2.08min m/z(ES+)(M+H+)281。
步骤4:(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
将2M NaOH(0.25mL,0.5mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(7-氯-2,3-二氢--1-苯并呋喃-6-基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯(0.07g,0.25mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中，所得的溶液在室温搅拌18小时。然后反应混合物用1M HCl酸化，所得的混悬液用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物部分溶解于TBME(2mL)中，超声，所得的沉淀通过过滤收集，真空干燥，得到标题化合物(0.04g,54％收率)，其为白色粉末。
(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.88(s,1H),7.78(s,1H),4.79(t,J＝8.9Hz,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),3.12(ddd,J＝9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J＝9.3,5.7,3.9Hz,1H),1.70-1.60(m,2H)。Tr＝2.61min(7分钟方法,低pH)m/z(ES+)(M+H+)267。
(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.96-7.83(m,2H),6.84(d,J＝8.78Hz,1H),4.68(t,J＝8.78Hz,2H),3.27(t,J＝8.76Hz,2H),3.18(ddd,J＝3.84,5.89,9.44Hz,1H),2.35(ddd,J＝3.83,5.65,9.20Hz,1H),1.67(ddd,J＝3.50,5.90,9.02Hz,1H),1.59(ddd,J＝3.51,5.66,8.96Hz,1H).Tr＝2.21min,m/z(ES+)(M+H+)233。
实施例18:
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
步骤1:1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯
在冰浴中将氢化钠(60％,5.6g,140.02mmol)混悬于无水DMF(80mL)中，然后滴加2-氯苯酚(11.9mL,116.7mmol)的DMF(20mL)溶液历时30分钟。一旦添加完成，将反应混合物搅拌45分钟。然后滴加3-溴丙-1-烯(12.12mL,140.0mmol)，使反应物温热至室温，继续搅拌另外的15小时。然后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，所得的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(3x 200mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(17.5g,89％收率)，其为橙色油状物，其未进一步纯化直接使用。
步骤2:2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚
将1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(17.5g,93.4mmol)在1,3,5-三甲基苯(150mL)中的溶液在氮气下在190℃搅拌下加热48h。然后，反应物冷却至室温，浓缩。所得的残留物使用Biotage纯化(Snap Isolera 340g,用100％庚烷洗脱)。纯化后的物质用2M NaOH(6mL)处理，用水(50mL)稀释，原料用TBME(100mL)萃取。碱性水层用6M HCl(6mL)酸化。含水层用TBME(2x 100mL)萃取，将有机萃取物进行合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(6.5g,41％收率)，其为棕色油状物。δH(250MHz,CDCl3)7.34(s,1H),7.17(s,1H),6.08-5.82(m,1H),5.60(s,1H),5.15(d,J＝1.2Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),3.40(d,J＝6.7Hz,2H)。
步骤3:2-氯-6-(3-羟基丙基)苯酚
滴加1M硼烷-四氢呋喃(1:1溶液,7.3mL)在室温处理2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(1.37g,0.01mol)在无水THF(20mL)中的溶液，继续搅拌15小时。然后，小心加入水(0.13mL)历时5分钟，然后滴加2M NaOH(1.68mL)历时15分钟。然后滴加过氧化氢(0.2mL,0.01mol)，混合物在室温搅拌另外的1.5小时。然后，混合物用水(20mL)处理，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。分出有机层，水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:0-80％EtOAc在庚烷中的溶液)，得到标题化合物(0.69g,43％收率)，其为浅黄色油状物，直接进行使用。
步骤4:8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(0.64ml,3mmol)分批加入2-氯-6-(3-羟基丙基)苯酚(0.49g,2.0mmol)和三苯基膦(0.85g,3.0mmol)在无水THF(15ml)中的冷的(0℃)搅拌溶液中，反应混合物在氮气氛围下搅拌15小时。然后反应混合物浓缩，所得的残留物通过Biotage纯化(Isolera snap 50g筒，用0-20％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.36g,83％收率)，其为浅粉色油状物。δH(250MHz,CDCl3)7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.76(t,J＝7.7Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),2.81(t,J＝6.5Hz,2H),2.11-1.93(m,2H)。
步骤5:(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
在氮气氛围下将(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(0.19g,1.19mmol)在DCE(2mL)中的溶液分批加入三氯化铝(0.32g,2.37mmol)在DCE(4mL)中冷的(0℃)的搅拌溶液中。滴加8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(0.2g,1.19mmol)历时5分钟，反应混合物在0℃搅拌另外的1小时。然后，使混合物温热至室温然后搅拌过夜。反应混合物然后冷却至0℃，而后分批加入至浓HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。所得的混合物然后用DCM(3x 50mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物使用Biotage Isolera纯化(Snap 50g筒，用0-45％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到标题化合物(0.15g,43％收率)，其为浅黄色油状物。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),4.43-4.31(m,2H),3.73(s,3H),3.08(ddd,J＝8.5,5.9,3.8Hz,1H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(ddd,J＝8.5,6.1,3.8Hz,1H),2.16-1.96(m,2H),1.58(tdd,J＝7.6,5.9,3.4Hz,2H)。Tr＝2.00min m/z(ES+)(M+H+)295。
步骤6:(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
将2M NaOH(0.6mL,1.02mmol)一次性加入(1S,2S)-2-[(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)羰基]环丙烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.51mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中，所得的溶液在室温搅拌18小时。然后反应混合物用1M HCl酸化，所得的混悬液用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。将所得的残留物部分溶解于TBME(2mL)中，超声，所得的沉淀通过过滤收集，真空干燥，得到标题化合物(0.01g,10％收率)，其为白色粉末。
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H),7.95-7.79(m,2H),4.45-4.23(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.87(t,J＝6.35Hz,2H),2.06(ddd,J＝3.86,5.82,9.44Hz,1H),1.97(p,J＝6.20Hz,2H),1.44(ddd,J＝3.25,5.85,8.81Hz,1H),1.40(ddd,J＝3.26,5.58,8.70Hz,1H)。Tr＝2.81min(7分钟方法,低pH)m/z(ES+)(M+H+)281,283。
实施例19:
(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
步骤1:2-氨基-5-溴-3-氯苯酚
将溴(1.08ml,20.9mmol)滴加至2-氨基-3-氯苯酚(2.00g,13.9mmol)在DCM(100ml)中的冰-冷溶液中。添加完毕之后，反应混合物搅拌1h，然后过滤。收集的灰色固体用DCM(4x 10ml)洗涤，减压干燥得到粗产品，其为灰-黑色粉末。将该粉末在饱和NaHCO3水溶液(20ml)与DCM(50ml)之间分配。分离层，水层用DCM(3x 50ml)萃取。合并的DCM萃取液先后用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到标题化合物，其为暗红-棕色粉末(1.7g,27％，在约50％NMR纯度)。δH(500MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),6.90(d,J＝2.16Hz,1H),6.76(d,J＝2.17Hz,1H),4.81(s,2H)。Tr＝1.74min 67％m/z 222,224,226(M+H)+。
步骤2:6-溴-4-氯-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
将2-氨基-5-溴-3-氯苯酚(1.55g,3.5mmol)溶于THF(20ml)中。加入CDI(2.73g,16.9mmol)，反应物在65℃进行搅拌。2h之后，反应物冷却至室温，浓缩，得到橙色固体。残留物再次溶解于EtOAc(100mL)中，有机相先后用水(50mL)、2M HCl(3x 50mL)、水(100mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤，浓缩得到标题化合物(1.7g,97％收率)，其为红棕色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)12.28(s,1H),7.61(d,J＝1.60Hz,1H),7.51(d,J＝1.61Hz,1H).Tr(3min)＝1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-。
中间体2,步骤2:(5-溴-7-氯-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮)δH(500MHz,DMSO-d6)12.01(br.s.,1H)7.44(d,J＝1.73Hz,1H)7.26(d,J＝1.73Hz,1H).Tr(3min)＝1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-。
步骤3:6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
将6-溴-4-氯-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(1.26g,3.1mmol)溶于无水DMF(20mL)中，反应物在冰浴中冷却。分批加入氢化钠(60％在油中，0.31g,7.7mmol)，反应物在冰浴中搅拌1h。加入甲基碘(0.4ml,6.5mmol)，反应物在室温搅拌2小时。反应物在冰-水浴中冷却。小心加入水(30mL)，然后加入EtOAc(50mL)。分层，含水层用EtOAc(2x 50mL)再次萃取。合并的有机层用水(4x 30mL)和盐水(2x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和浓缩得到标题化合物(1.3g,75％收率)，其为棕色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)7.68(d,J＝1.71Hz,1H),7.53(d,J＝1.74Hz,1H),3.54(s,3H)。
中间体2,步骤3:(5-溴-7-氯-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮)δH(500MHz,CDCl3)7.30(d,J＝1.73Hz,1H)7.03(d,J＝1.73Hz,1H)3.41(s,3H)；Tr(3min)＝1.97min m/z(ES+)无离子化。
步骤4,方法7:4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮
将6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(0.65g,1.19mmol)和氯化锂(55mg,1.31mmol)溶于无水二氧杂环己烷(25ml)中，用氮气脱氧1min。加入六甲基二锡烷(246μl,1.19mmol)和Pd(PPh3)4(137mg,0.12mmol)，反应物在100℃搅拌18h。反应混合物冷却至室温，浓缩。所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:10％乙酸乙酯,90％庚烷)，得到标题化合物(210mg,44％收率)，其为红-橙色固体。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H)。
中间体2,步骤4:7-氯-3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮δH(500MHz,CDCl3)7.17(s,1H),6.91(s,1H),3.43(s,3H),0.35(s,9H)；Tr(3min)＝2.61min m/z(ES+)344,346,348。
步骤5:(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
将4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(210mg,0.52mmol)和(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(85mg,0.52mmol)溶于无水甲苯(5ml)中，用氮气流脱氧1min。加入PdCl2(PPh3)2(18mg,0.02mmol)，反应物在110℃在氮气下搅拌1h。反应混合物冷却至室温，浓缩，所得的残留物通过快速柱色谱纯化(洗脱:25％乙酸乙酯，75％庚烷)，得到标题化合物(101mg,59％收率)，其为淡橙色粉末。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H).Tr(3min)＝2.11min m/z(ES+)(M+H+)310,312。
中间体2,步骤5:(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯δH(500MHz,DMSO-d6)8.00(d,J＝1.53Hz,1H),3.71-3.65(m,3H),3.47-3.38(m,4H),2.27(ddd,J＝8.6,5.9,3.8Hz,1H),1.57(ddd,J＝8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.50(ddd,J＝8.7,5.5,3.5Hz,1H)；Tr(3min)＝1.94min m/z(ES+)(M+H+)310,312。
步骤6&7:(1S,2S)-2-[3-氯-5-羟基-4-(甲基氨基)苯甲酰基]环丙烷-1-羧酸
将(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(80mg,0.25mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)中，用2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)处理。反应混合物在室温搅拌2h。加入另外的2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)，反应混合物在室温搅拌64h。反应混合物用1M HCl中和，用DCM(2x 10ml)萃取。含水层用1M HCl调节至pH3，用IPA-CHCl3(1:1；2x 10ml)萃取。IPA-CHCl3萃取液进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到黄色油状物。水层用2M NaOH调节至pH7，用IPA-CHCl3(1:1；2x 10ml)再次萃取。IPA-CHCl3萃取液进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物再溶解于THF(5ml)中，加入CDI(73mg,0.46mmol)，混合物加热至65℃并保持2h。反应混合物冷却至室温，浓缩，得到暗红色固体。粗产品通过反相酸式制备HPLC纯化(H2O/MeCN/0.1％甲酸)以得到标题化合物(24mg,54％收率)，其为白色粉末。
(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.62(br.s,1H),8.01(d,J＝1.41Hz,1H),7.98(d,J＝1.42Hz,1H),3.61(s,3H),3.29-3.25(部分遮掩的m,1H),2.11(ddd,J＝3.87,5.92,9.55Hz,1H),1.49(ddd,J＝3.29,5.95,8.93Hz,1H),1.43(ddd,J＝3.31,5.50,8.70Hz,1H)。Tr＝2.40min 97％m/z 296,298(M+H)+。
(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-5-羰基)环丙烷-1-羧酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),3.50-3.41(部分遮掩的m,4H),2.19-2.09(m,1H),1.47(dt,J＝36.9,8.8Hz,2H)。Tr＝2.45min 100％m/z(M+H)+296,298。
实施例20:
步骤1:2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基三甲基锡烷
在氮气下将正丁基锂(3.1ml的1.6M己烷溶液，4.98mmol)滴加至在-78℃的6-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(1.00g,4.65mmol)在无水THF(20ml)中的搅拌溶液中。45min之后，滴加三甲基氯化锡(5.0ml的1.0M的THF溶液,5mmol)历时5min。20min之后使反应混合物温热至室温，过夜。将反应混合物倒入盐水(100ml)中，用乙酸乙酯(3x80ml)萃取，合并的干燥(Na2SO4)有机萃取物真空蒸发，得到标题化合物(1.363g,98％)，其为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)6.78(d,J＝1.1Hz,1H),6.74(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),4.06(s,4H),0.06(s,9H)。Tr＝2.42min；无离子化。
步骤2:(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
将2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基三甲基锡烷(700mg,2.34mmol)、(1S,2S)-2-(甲氧基羰基)环丙烷-1-羧酸(571mg,3.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(82mg,0.12mmol)和甲苯(8mL)的混合物通过鼓入氮气流通过混合物脱气15分钟，然后在110℃搅拌2h。反应物冷却，然后吸收至硅胶(Merck 9385,8mL)上。所得的硅胶在Biotage机器上纯化(100g硅胶筒)，其中用乙酸乙酯-庚烷(5％EtOAc,1CV；5％至40％EtOAc 10CV；40％EtOAc,2CV)洗脱，得到期望产品(373mg,58％)，其为浅黄色油状物。δH(500MHz,CDCl3)7.61-7.57(m,2H),7.00-6.86(m,1H),4.33(ddd,J＝20.0,5.8,2.6Hz,4H),3.13(ddd,J＝9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.36(ddd,J＝9.5,5.8,3.9Hz,1H),1.59(dddd,J＝25.1,9.1,5.8,3.4Hz,2H).)。Tr＝1.86min；100％m/z(ES+)263(M+H+)。
步骤3:(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
将(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(347mg,1.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8ml)中的溶液用2M氢氧化钠水溶液(595μl,1.19mmol)在室温进行处理，氮气下搅拌22h。反应混合物真空蒸发，用水(25ml)处理，用乙醚(3x30ml)萃取，乙醚萃取液弃去。水相过滤通过PTFE玻璃漏斗(0.45μM)。该水溶液冷冻干燥，得到泡沫体(300mg)。该泡沫在DMSO(3ml)中的溶液用2M盐酸(0.6ml)处理，通过低pH HPLC纯化。所得的胶状物在40℃进一步真空干燥，得到标题化合物(104mg,31％)，其为无色胶状物。
(1S,2S)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)7.62-7.56(m,2H),6.99-6.93(m,1H),4.33(ddd,J＝20.6,5.8,2.6Hz,4H),3.18(ddd,J＝9.5,5.9,3.8Hz,1H),2.37(ddd,J＝9.3,5.7,3.8Hz,1H),1.65(dddd,J＝33.1,9.1,5.8,3.5Hz,2Hz).LCMS Tr＝2.16min；99％m/z(ES+)249(M+H+)。
实施例21:
步骤1:4-溴-2-氯-1-环丙氧基-苯
将溴代环丙烷(87.5g,0.723mol)分批加入至4-溴-2-氯苯酚(30.0g,0.145mol)和碳酸氢铯(118g,0.362mol)在二甲基乙酰胺(450mL)中的搅拌溶液中，历时10分钟。混合物加热至150℃并在该温度搅拌16小时。然后，反应物冷却至室温，倒至冰-水(600mL)上，用TBME(3x 400mL)萃取。有机层进行合并，用水(2x 200mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到中间体1(31.2g,72％收率)，其为浅橙色油状物，未纯化直接使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.51-7.45(m,1H)7.34(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)7.21-7.13(m,1H)3.84-3.74(m,1H)0.93-0.77(m,4H)。Tr＝2.46min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)未观察到离子化。
步骤2:(3-氯-4-环丙氧基苯基)三甲基锡烷
向4-溴-2-氯-1-环丙氧基-苯(111g,417mmol)在二氧杂环己烷(1.1L,事先用N2脱气)中的溶液中加入氯化锂(19.45g,458.7mol)、Pd(PPh3)4(24.1g,20.8mmol)和六甲基二锡(150g,458.7mmol)。反应混合物加热至100℃并保持90min，然后冷却，蒸发去挥发物。残留物通过干式快速色谱在1kg硅胶上使用10％EtOAc-庚烷纯化，得到产物，其为浅黄色油状物，151g(115％)收率。该浅黄色油状物通过干式快速色谱在1.5kg硅胶使用庚烷至10％EtOAc-庚烷的梯度再次纯化，得到期望产品(85g,65％收率)，其为微黄色油状物。Tr＝2.75min(3.5分钟方法)m/z(ES+)(M+Na+)352。
步骤3:(1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯
向(3-氯-4-环丙氧基苯基)三甲基锡烷(20.7g,62mmol)在甲苯(400ml,事先用氮气脱气)中的溶液中，加入新鲜制备的(1S,2S)-2-(氯羰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(10.1g,62mmol)在甲苯(100ml,已脱气)中的溶液和PdCl2(PPh3)2(2.19g,3mmol)。反应混合物脱气另外5分钟，然后加热至110℃并保持90min。使反应混合物冷却过夜，然后蒸发除去挥发物。残留物通过干式快速色谱在500g硅胶使用纯庚烷至20％THF-庚烷纯化，得到粘性灰白色固体产品(10.9g,59％收率)。用乙醚(100ml)和庚烷(50ml)研磨得到白色固体(4.54g)，98％UV纯度。δH(250MHz,DMSO-d6)8.39-7.78(m,2H),7.56(d,J＝8.47Hz,1H),4.09(dt,J＝3.05,5.97Hz,1H),3.66(s,3H),3.28(ddd,J＝3.90,5.79,8.68Hz,1H),2.19(ddd,J＝3.86,5.90,8.57Hz,1H),1.74-1.26(m,2H),1.00-0.64(m,4H)。Tr＝2.14min m/z(ES+)(M+H+)295。
步骤4:(1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸
向(1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸甲酯(或者纯，或者不纯)在二氧杂环己烷(7-10体积)中的溶液中加入NaOH水溶液(2M,0.9eq,针对该甲酯的纯度进行调节)，混合物搅拌过夜。二氧杂环己烷然后小心地在旋转蒸发仪上除去。胶状残留物溶于水/EtOAc(各自约10vol)中，分出EtOAc层，含水层进一步用EtOAc(5vol)萃取。含水层小心地在旋转蒸发仪上蒸发，得到胶状泡沫固体。该胶状物再次溶解在水中，冷冻干燥过夜，得到期望物质，其为不流动的灰白色粉末，31.67g。
在此时存在显著的脂肪族杂质，因此用稀释HCl处理该物质得到游离酸(95％wt回收率)。使用丙酮的干式快速色谱和使用THF-庚烷1:1的柱色谱未能显著改善该物质的纯度。最终，使用最小量的EtOAc(c.20％)从庚烷中重结晶得到两批酸，其高纯度足以再转化为钠盐。冷冻干燥得到21.45的白色粉末，其中在提交分析之后仍然有21.007g。
(1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,D2O)7.99(d,J＝7.68Hz,2H),7.55(d,J＝9.03Hz,1H),4.03(tt,J＝2.82,6.02Hz,1H),3.11(dt,J＝4.84,8.99Hz,1H),2.14(ddd,J＝3.94,6.36,9.68Hz,1H),1.54(ddt,J＝3.75,6.19,10.26Hz,2H),1.28-0.45(m,4H)。Tr＝3.0min；99％；m/z 281,283(M+H+)。
实施例22:
步骤1:(1S,2S)-2-2[(苄基氧基)甲基]-1-甲基环丙烷-1-羧酸乙酯(Ref:Chem.Comm.,2010,46,5867-5869)
在室温在氮气氛围下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液,80mL,200.0mmol)滴加至2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯(47.6g,200.0mmol)在DME(80mL)中的搅拌溶液中。5分钟之后，分批加入(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷(3.28g,20.00mmol)，然后加入庚烷(140mL)和DME(40mL)，反应混合物在130℃在密封高压釜中加热20小时。然后，反应物冷却至室温，倒入饱和氯化铵水溶液(400mL)中。混合物用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取，合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物在Biotage柱上纯化(HPSIL,100g,用乙酸乙酯-庚烷洗脱，在庚烷中20％EtOAc至98％EtOAc的梯度)，得到标题化合物(2.28g,46％收率)，其为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)7.40-7.29(m,5H),4.55(d,J＝14.3Hz,2H),4.11(dd,J＝7.1,2.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),3.38(dd,J＝10.6,8.5Hz,1H),1.95-1.77(m,1H),1.42(dd,J＝9.4,4.2Hz,1H),1.32(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(dd,J＝6.5,4.2Hz,1H)。Tr＝2.24min m/z(ES+)(M+H+)249。
步骤2:(1S,2S)-2-(羟基甲基)-1-甲基环丙烷-1-羧酸乙酯(Ref:J.Org.Chem.,2002,67,4520-4525)
将10％钯/炭(2.00g,200.0mmol)加入(1S,2S)-2-苄氧基甲基-1-甲基-环丙烷羧酸乙酯(2.3g,9.18mmol)在乙醇(130mL)中的搅拌溶液中，混合物用氮气净化两次，然后抽气和再次充入氢气。所得的混合物然后在室温搅拌18小时。然后混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(1.45g,99％收率)，其为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)4.04(qd,J＝7.1,3.0Hz,2H),3.78(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),3.47(dd,J＝11.7,8.8Hz,1H),1.75(tt,J＝9.0,6.3Hz,1H),1.33(dd,J＝9.3,4.2Hz,2H),1.29(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.49(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H)。
步骤3:(1S,2S)-2-(乙氧基羰基)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(Ref:Org.Lett.,2003,5,4669)
将碳酸氢钠(4.83g,55.6mmol)、高碘酸钠(10.75g,50.2mmol)和三氯化钌(0.19g,0.91mmol)先后加入至(1S,2S)-2-羟基甲基-1-甲基-环丙烷羧酸乙酯(1.44g,9.13mmol)在氯仿(90mL)、乙腈(90mL)和水(135mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌4小时。然后，通过加入6M盐酸(10mL)将混合物酸化至pH 1，混合物用DCM(4x 200mL)萃取。合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。所得的残留物在二氯甲烷(20mL)中搅拌，然后过滤。所得的黑色油状物过滤通过硅胶(25g)，其中用乙酸乙酯-庚-乙酸30:69:1洗脱，得到标题化合物(1.42g,90％收率)，其为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)12.3-10.1(br s,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),2.28(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H),1.57(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),1.38(s,3H),1.27(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr＝1.48min m/z(ES+)(M+H+)173。
步骤4:(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1-甲基环丙烷-1-羧酸乙酯
在氮气下将草酰氯(0.46mL,5.23mmol)滴加至(1S,2S)-1-甲基-环丙烷-1,2-二羧酸1-乙酯(0.3g,1.74mmol)和DMF(14 l,0.17mmol)在DCM(11mL)中的搅拌溶液中。1小时之后，溶液浓缩，而后用DCM(3x 10mL)共蒸发。将所得的残留物溶于甲苯(1mL)中，分批加入至(3,4-二氯-苯基)-三甲基-锡烷(0.53g,1.71mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液中。溶液在氮气流下脱气15分钟，然后在110℃在氮气氛围下搅拌20小时。然后，混合物冷却至室温，浓缩。所得的残留物从乙酸乙酯吸收至硅胶(Merck9385,8mL)上。所得的硅胶在Biotage机器上纯化(100g柱，洗脱；在庚烷中2％EtOAc至20％EtOAc的梯度)，得到标题化合物(0.21g,35％收率)，其为无色油状物。δH(500MHz,CDCl3)7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.13(dd,J＝8.1,6.7Hz,1H),1.63-1.55(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(s,3H)。Tr＝2.35min m/z(ES+)(M+H+)301。
步骤5:(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1-甲基环丙烷-1-羧酸
将2M NaOH(0.15mL,0.31mmol)一次性加入(1S,2S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-1-甲基环丙烷-1-羧酸乙酯(0.08g,0.28mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液中，所得的溶液在室温搅拌18小时。然后反应混合物用1M HCl酸化，所得的混悬液用EtOAc(2x 10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(0.03g,39％收率)，其为白色固体。
(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-羰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)9.94-12.01(m,1H)8.06(d,J＝1.89Hz,1H)7.81(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H)7.59(d,J＝8.35Hz,1H)3.29(dd,J＝8.20,6.62Hz,1H)1.72-1.81(m,2H)1.30(s,3H)。Tr＝3.29min(7分钟方法,低pH)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
实施例23:
步骤1:2-(甲氧基羰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
将氢氧化钾(0.54g,9.58mmol)在甲醇(4mL)中的溶液历时10分钟滴加至3-甲基-反-1,2-环丙烷二羧酸二甲酯(1.5g,8.7mmol)的搅拌溶液中，反应混合物加热至65℃并该温度搅拌3小时。然后，反应物冷却至室温，浓缩。所得的残留物溶于水(20mL)中，混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。弃去有机层，含水层用1M HCl酸化至pH 1。酸性含水层然后用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.14g,83％收率)，其为无色油状物。化合物以非对映异构体的混合物分离出。Tr＝1.14min m/z(ES+)(M+H+)无离子化；1.10minm/z(ES+)(M+H+)无离子化。
步骤2:2-(氯羰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯
将草酰氯(1.7mL,18.9mmol)历时10分钟滴加至含有1滴DMF的2-(甲氧基羰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸(1.0g,6.3mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中，在氮气氛围下混合物在室温搅拌3小时。然后，反应混合物浓缩，得到标题化合物(1.12g,99％收率)，其为浅黄色油状物，其未进一步纯化直接使用。
步骤3:2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯
将N-甲氧基甲胺盐酸盐(0.68g,6.98mmol)一次性加入2-(氯羰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯(1.12g,6.34mmol)的冷(0℃)的搅拌溶液中。然后历时5分钟滴加吡啶(1.13mL,13.9mmol)，反应混合物温热至室温然后在氮气氛围下搅拌2小时。然后，反应混合物先后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、10％柠檬酸(300mL)、水(50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.1g,85％收率)，其为橙色油状物。Tr＝1.36minm/z(ES+)(M+H+)202(76％纯度)；1.33min m/z(ES+)(M+H+)202(24％纯度)。
步骤4:2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯
历时20分钟滴加3,4-二氯苯基溴化镁(0.5M的THF溶液，16.2mL,8.13mmol)至2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯(1.1g,5.4mmol)在THF中的冷(-50℃)的搅拌溶液中，反应物在-50℃在氮气氛围下搅拌1小时，然后温热至0℃历时1小时。然后，反应混合物温热至室温，通过加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，合并的有机层先后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。所得的残留物在Biotage isolera上纯化(洗脱:8％乙酸乙酯,92％庚烷,至15％乙酸乙酯,85％庚烷)。纯化导致分离出两组非对映异构体(总共:0.82g,53％收率)：非对映异构体1(其为(1S,2S,3S)和(1R,2R,3R)对映异构体的混合物)和非对映异构体2(其为(1S,2S,3R)和(1R,2R,3S)对映异构体的混合物)。
非对映异构体1(1S,2S,3S)和(1R,2R,3R):δH(500MHz,CDCl3)8.08(d,J＝2.05Hz,1H),7.84(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H),7.53-7.63(m,1H),3.67-3.81(m,3H),2.97-3.08(m,1H),2.56(dd,J＝9.62,4.41Hz,1H),2.04(dquin,J＝9.52,6.17,6.17,6.17,6.17Hz,1H),1.32-1.42(m,3H)。
非对映异构体2(1S,2S,3R)和(1R,2R,3S):δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J＝2.05Hz,1H),7.85(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H),7.53-7.63(m,1H),3.71-3.76(m,3H),3.18(dd,J＝9.85,4.65Hz,1H),2.49(dd,J＝5.60,4.81Hz,1H),2.08-2.20(m,1H),1.15(d,J＝6.31Hz,3H)。
分离将各非对映异构体混合物用于下述步骤5中。
步骤5:2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基环丙烷-1-羧酸(1S,2S,3S和1R,2R,3R)
将NaOH(2M溶液,0.41mL,0.83mmol)一次性加入2-[(3,4-二氯苯基)羰基]-3-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯(0.28g,0.92mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌72小时。然后，反应混合物浓缩，所得的残留物溶于水(10mL)中。含水层用乙醚(2x 25mL)和DCM(2x 50mL)洗涤，然后用2M HCl酸化至pH 1。混合物然后用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，合并的有机萃取物先后用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后进行干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.16g,64％收率)，其为白色固体。所得的对映异构体然后通过手性HPLC分离。
(1S,2S,3S或者1R,2R,3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d6)12.39-12.86(m,1H),8.19(d,J＝1.89Hz,1H),7.95-8.04(m,1H),7.84(d,J＝8.35Hz,1H),3.08-3.17(m,1H),2.26-2.35(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.29(d,J＝6.31Hz,3H)。Tr＝4.20min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273,275。
(1S,2S,3S或者1R,2R,3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO-d6)12.43-12.79(m,1H),8.18(d,J＝2.05Hz,1H),7.98(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H),7.83(d,J＝8.35Hz,1H),3.08-3.17(m,1H),2.30(dd,J＝9.62,4.57Hz,1H),1.82-1.94(m,1H),1.28(d,J＝6.31Hz,3H)。Tr＝4.20min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273,275。
(1R,2R,3S或者1S,2S,3R)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J＝2.05Hz,1H),7.85(dd,J＝8.352.05Hz,1H),7.59(d,J＝8.35Hz,1H),3.22(dd,J＝9.77,4.57Hz 1H),2.50(t,J＝5.12Hz,1H),2.19(dt,J＝9.77,6.07Hz,1H),1.16(d,J＝6.31Hz,3H)。Tr＝3.27min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
(1S,2S,3R或者1R,2R,3S)-2-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-甲基环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,CDCl3)8.10(d,J＝1.89Hz,1H),7.85(dd,J＝8.35,2.05Hz,1H),7.59(d,J＝8.35Hz,1H),3.22(dd,J＝9.85,4.49Hz,1H),2.50(t,J＝5.12Hz,1H),2.19(dt,J＝9.93,6.07Hz,1H),1.16(d,J＝6.31Hz,3H)。Tr＝3.27min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)273/275。
(1S,2S)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.58(br.s.,1H),8.11(d,J＝2.05Hz,1H),7.90-7.97(m,1H),7.83(d,J＝8.35Hz,1H),3.14(d,J＝5.67Hz,1H),2.32(d,J＝5.67Hz,1H),1.37-1.48(m,3H),1.05(s,3H)。Tr＝3.47min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)287。
(1R,2R)-2-(3-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)环丙烷-1-羧酸
δH(500MHz,DMSO)12.58(br.s.,1H),8.11(d,J＝2.05Hz,1H),7.91-7.99(m,1H),7.83(d,J＝8.35Hz,1H),3.14(d,J＝5.67Hz,1H),2.32(d,J＝5.67Hz,1H),1.42(s,3H),1.05(s,3H)。Tr＝3.47min(7分钟方法)m/z(ES+)(M+H+)287。
实施例24:
以下实施例可根据上述方法制备。
实施例25:
以下实施例可根据上述方法制备。
实施例26:
以下实施例可根据上述方法制备。
实施例27:
以下路线(A、B、C、D、E和F)描述在下表中描述的化合物的合成方法。
路线A:
路线B:
路线C:
路线D:
路线E:
路线F:
实施例28:
以下路线(G)描述下表中所述的化合物的通用合成方法：
路线G:
实施例29:
以下路线(H)描述下表中所述的化合物的通用合成方法：
路线H:
实施例30:
以下实施例可根据上述方法制备。
实施例31
通过LC/MS来监测L-犬尿氨酸(KYN)被羟化以形成产物3-羟基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。产物通过多反应监测(使用MS)来量化。
重要试剂：
化合物：原液浓度为10mM于100％DMSO中
细胞系：CHO GST HIS KMO细胞系，1E4个细胞/孔/100μl于96孔细胞板中
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：目录号K3750，原液浓度：10mM于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中)
测定条件：
培养基：OptiMem(血清减少的培养基1×，+L-谷氨酰胺+HEPES-酚红；GIBCO：目录号11058)
测定体积：200μl
板式：透明96孔板(Corning)
读取：使用产物特异性MRM对产物(3-OH-KYN)进行量化
读数器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物于100％DMSO中的系列稀释液(因子3)(最大浓度＝6.67mM，100％DMSO)
[8个点：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
○在OptiMem培养基中制备每种化合物浓度的300倍浓溶液(最大浓度为22.22μΜ，0.3％DMSO)
[22.2μΜ；7.41μΜ；2.47μΜ；0.82μΜ；0.27μΜ；0.09μΜ；0.03μΜ；0.01μΜ]
○在培养基中制备浓度为1.1mM的底物(10mM)
○抽出细胞板中的培养基
○细胞用OptiMem(100μl/孔)洗涤并再次抽出
○测定混合物：90μ1OptiMem/孔+90μ1每种浓度的化合物/孔
[最终化合物最大浓度：10μΜ；0.15％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.004μΜ；0.15％DMSO]
○预孵育：在37℃孵育30分钟
○加入20μ1/孔浓度为1.1mM的底物溶液(最终测定浓度：100μΜ)
○阳性对照：200μ1OptiMem
○阴性对照：180μ1 OptiMem+20μ1 1.1mM底物
○在37℃孵育～24小时
○将每个孔中的100μl转移到透明96孔板(Corning)中
○以100μl/孔加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液
○以4000rpm将板离心3分钟
○产物通过LC/MS来检测(注射50μ1/孔；对20μ1样品环进行2.5倍过充)
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算。
实施例32
通过LC/MS来监测L-犬尿氨酸(KYN)被羟化以形成产物3-羟基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。产物通过多反应监测来量化。
重要试剂：
化合物：原液浓度为10mM于100％DMSO中
酶：在Evotec通过从CHO-GST HIS KMO细胞中分离线粒体而制备的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：目录号K3750)
[原液浓度：10mM于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中]
测定条件：
缓冲液：100mM磷酸钾(pH 7.4)，200μΜNADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
测定体积：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
读取：使用产物特异性MRM对产物(3-OH-KYN)进行量化
读数器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物于100％DMSO中的系列稀释液(因子3)(最大浓度＝10mM，100％DMSO)
[8个点：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在测定缓冲液中制备每种化合物浓度的3.33倍浓溶液(最大浓度为300μΜ，3％DMSO)
[浓度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]
○在测定缓冲液中制备浓度为1mM的底物(10mM)
○测定混合物：4μ1每种浓度的化合物/孔+24μ1测定缓冲液/孔+8μ1人KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物(最终浓度＝100μΜ)
[最终化合物最大浓度：30μΜ；0.3％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]
○阳性对照：4μ1浓度为50μΜ的FCE28833于测定缓冲液[0.5％DMSO]中(最终测定浓度＝5μΜ)+24μ1测定缓冲液/孔+8μ1人KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物(最终浓度＝100μΜ)
○阴性对照：28μ1测定缓冲液/孔+8μ1人KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物(最终浓度＝100μΜ)
○在室温孵育400min
○以40μ1/孔加入10％三氯乙酸水溶液以终止测定且使蛋白质析出
○以4000rpm将板离心3分钟
○产物通过LC/MS来检测(注射50μ1/孔；对20μ1样品环进行2.5倍过充)
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算。
实施例33
通过LC/MS来监测L-犬尿氨酸(KYN)被羟化以形成产物3-羟基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。产物通过多反应监测(MRM方法)来量化。
重要试剂：
化合物：原液浓度为10mM于100％DMSO中
酶：在Evotec如文献中所述那样通过分离线粒体由小鼠(4-6周龄)肝脏制备的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：目录号K3750，原液浓度：10mM于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中)
测定条件：
缓冲液：100mM磷酸钾(pH 7.4)，200μΜNADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
测定体积：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
读取：使用产物特异性MRM对产物(3-OH-KYN)进行量化
读数器：LC/MS/MS
测定规程：
○制备化合物于100％DMSO中的系列稀释液(因子3)(最大浓度＝10mM，100％DMSO)
[8个点：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在测定缓冲液中制备每种化合物浓度的3.33倍浓溶液(最大浓度为300μΜ，3％DMSO)
[浓度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]
○在测定缓冲液中制备浓度为1mM的底物(10mM)
○测定混合物：4μ1每种浓度的化合物/孔+24μ1测定缓冲液/孔+8μ1小鼠KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物(最终浓度＝100μΜ)
[最终化合物最大浓度：30μΜ；0.3％DMSO]
[最终化合物最小浓度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]
○阳性对照：4μ1浓度为50μΜ的FCE28833于测定缓冲液[0.5％DMSO]中[最终测定浓度＝5μΜ]+24μ1测定缓冲液/孔+8μ1小鼠KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物[最终浓度＝100μΜ]
○阴性对照：28μ1测定缓冲液/孔+8μ1小鼠KMO酶+4μ1浓度为1mM的底物[最终浓度＝100μΜ]
○在室温孵育40分钟
○以40μ1/孔加入10％三氯乙酸水溶液以终止测定且使蛋白质析出
○以4000rpm将板离心3分钟
○产物通过LC/MS来检测(注射20μ1/孔；对10μ1样品环进行2倍过充)
数据分析：IC50使用自动拟合算法(A+分析)来计算。
实施例34
使用与实施例33的那些基本类似的测定规程来测试以下化合物的活性。
尽管已展示和描述了一些实施方案，但可对这些实施方案进行修饰和替代而不背离本发明的主旨和范围。例如，对于构建权利要求的目的，绝不是预期将本申请前述权利要求理解为比其字面语言的范围窄，因此并不预期将说明书的示例性实施方案强加到权利要求中。因此，应当理解的是，已通过举例的方式描述本发明，但绝不是限制权利要求的范围。

Claims (46)

1.式I化合物或者其药用盐或前药，
其中
R1是
R11是氯，并且R12选自氢，卤素，三氟甲基，任选地取代有低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的环烷基，杂环烷基，杂芳基和-Z-R20，其中
Z选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-CR21R22-，-OCR21R22-，-CR21R22O-，-NR23-，-NR23CR21R22-，-CR21R22NR23-和-C(O)-，
R21、R22和R23独立地选自氢，低级烷基，羟基和低级烷氧基，或者R21和R22与其相连的碳原子一起形成任选取代的3-至7-元环烷基环或杂环烷基环，以及
R20选自氢，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R20和R23与其相连的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环烷基环；或者
R11和R12与其相连的碳原子一起形成任选取代的杂环烷基环；
R13是氢或卤素，或者
R12和R13与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基环；
X选自-CR2R3-和-NR4-；
R2和R3独立地选自氢，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；
R4选自氢和任选取代的低级烷基；
L选自-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R17)-，-C(O)N(OR16)-，-N(R17)S(O)2-，-S(O)2N(R17)-，-C(O)N(R17)-S(O)2-，-C(＝N-OR16)-和共价键，其中
R16选自氢和低级烷基；以及
R17选自氢和低级烷基；或者
R5选自氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基；条件是
当L是-C(O)N(R17)-时，则R5也可以是羟基或者低级烷氧基，
当L是-N(R17)S(O)2-时，则R5不是氢，以及
当L是共价键时，则R5选自氰基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，或者
R5和R17与其相连的氮原子一起形成任选取代的4-至7-元杂环烷基环，其任选地与任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基环或者任选取代的杂芳基环稠合，或者
R5和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基；以及
R6和R7独立地选自氢，卤素，任选取代的氨基，羟基，低级烷氧基和任选取代的低级烷基，或者
R6和R7与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，或者
R6和R2与任意居间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环烷基或者任选取代的5-至7-元杂环烷基，
条件是当R1是3-氯苯基或3,4-二氯苯基并且X是-CH2-、-CF2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-时，则-L-R5不是-COOH，-CHO，-C(O)NH2，-C(O)NHCH3，-C(O)NHCH2-苯基，-C(O)NH-苯基，-C(O)-NH(OH)，-C(O)NHSO2-苯基，-C(O)O-叔丁基，-C(O)OCH3或者-C(O)-NH-CH(苯基)-CH2CH2OH。
2.权利要求1的化合物或者其药用盐或前药，其中X是-CR2R3-。
3.权利要求2的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2选自氢，羟基，低级烷氧基，任选取代有一个或多个烷基的氨基，以及任选取代有一个或多个独立地选自以下基团的低级烷基：卤素，羟基，低级烷氧基和任选取代有一个或多个烷基的氨基。
4.权利要求3的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2选自氢，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，羟基，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羟基甲基，甲氧基甲基，氨基甲基，(甲基氨基)甲基和(二甲基氨基)甲基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R3选自氢和低级烷基。
6.权利要求5的化合物、或者其药用盐或前药，其中R3选自氢和甲基。
7.权利要求2的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2和R3是氢。
8.权利要求2的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2是甲基，R3是氢。
9.权利要求2的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2和R3是甲基。
10.权利要求2的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元环烷基或者任选取代的5-或6-元杂环烷基环。
11.权利要求10的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2和R3与其相连的碳原子一起形成任选取代的环戊基或者任选取代的吡咯烷-3-基。
12.权利要求11的化合物、或者其药用盐或前药，其中R2和R3与其相连的碳原子一起形成环戊基或者吡咯烷-3-基。
13.权利要求1的化合物、或者其药用盐或前药，其中X是-NR4-。
14.权利要求13的化合物、或者其药用盐或前药，其中R4是氢。
15.权利要求1至14中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R12选自氢，氯，环丙基，呋喃-2-基，氟，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，1H-吡咯-2-基，三氟甲基和3-甲基氧杂环丁烷-3-基。
16.权利要求15的化合物、或者其药用盐或前药，其中R12是氯。
17.权利要求1至14中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R12是-Z-R20。
18.权利要求17的化合物、或者其药用盐或前药，其中Z是-O-。
19.权利要求17的化合物、或者其药用盐或前药，其中Z是-S-。
20.权利要求17的化合物、或者其药用盐或前药，其中Z是-S(O)2-。
21.权利要求17的化合物、或者其药用盐或前药，其中Z是-CR21R22-。
22.权利要求14至21中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，R20选自氢，甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2,2,2-三氟-1-甲基-乙基，(2R)-丁烷-2-基，(2S)-丁烷-2-基，环丙基，环丁基，环戊基，异丙基和氧杂环丁烷-3-基。
23.权利要求1至14中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R1选自3-氯苯基，3-氯-4-(1-环丙氧基乙基)苯基，3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基，3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基，3-氯-4-(1-甲氧基环丙基)苯基，3-氯-4-(1-甲基环丙基)苯基，3-氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基，3-氯-4-(环丙烷亚磺酰基)苯基，3-氯-4-(环丙烷磺酰基)苯基，3-氯-4-环丙氧基-苯基，3-氯-4-(环丙氧基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙基氨基)苯基，3-氯-4-(环丙基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙基甲基)苯基，3-氯-4-(环丙硫基)苯基，3-氯-4-氟-苯基，3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基，3-氯-4-异丙氧基-苯基，3-氯-4-甲基-苯基，3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基，3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯基，3-氯-4-(吡咯烷-3-基)苯基，3-氯-4-叔丁基-苯基，3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氯-4-三氟甲基苯基，3-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基，3-氯-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基，3-氯-4-[环丙基(羟基)甲基]苯基，3-氯-4-[环丙基(甲基)氨基]苯基，3-氯-4-环丙烷羰基苯基，3-氯-4-环丙氧基苯基，3-氯-4-环丙基苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,5-二氟苯基，3-氟苯基，3-氟-4-氯-苯基，3-氟-4-环丙氧基-苯基，3-氟-4-异丙氧基-苯基，3-氟-4-甲基-苯基，3-氟-4-叔丁基-苯基，3-氟-4-三氟甲基苯基，4-(吖丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基，4-[(2R)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基，4-[(2S)-丁烷-2-基氧基]-3-氯苯基和4-叔丁基-3-氯苯基。
24.权利要求1至14中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R1选自2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自以下的基团：卤素，任选取代的低级烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂环烷基，任选取代的杂芳基，-OR12，-NR12R13，-SR12，-SOR11，-SO2R11和-COR12。
25.权利要求24的化合物、或者其药用盐或前药，其中R1选自2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基和2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基，它们各自任选取代有1个、2个或3个独立地选自卤素和低级烷基的基团。
26.权利要求25的化合物、或者其药用盐或前药，其中R1选自7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，7-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基，2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，7-氯-2,3,3a,7a-四氢-1-苯并呋喃-5-基，8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基，7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，7-氯-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基，4-氯-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基和4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基。
27.权利要求1至26中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中R7选自氢，氨基甲基，甲氧基甲基，甲基，1-氨基乙基，1-甲氧基-乙基，甲氧基和卤素。
28.权利要求27的化合物、或者其药用盐或前药，其中R7是甲基。
29.权利要求27的化合物、或者其药用盐或前药，其中R7是氢。
30.权利要求1至29中任一项的化合物、或者其药用盐或前药，其中L选自-C(O)O-，-C(O)N(R17)-和共价键。
31.权利要求30的化合物、或者其药用盐或前药，其中L是-C(O)O-。
32.权利要求31的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自氢，任选取代的烷基和任选取代的苯基。
33.权利要求32的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自氢和任选取代有羟基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。
34.权利要求30的化合物、或者其药用盐或前药，其中L是-C(O)N(R17)-。
35.权利要求34的化合物、或者其药用盐或前药，其中R17是氢。
36.权利要求34或35的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自氢，羟基，苯基和烷基，其任选取代有羟基。
37.权利要求36的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自氢和羟基。
38.权利要求37的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5是氢。
39.权利要求34的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5和R17与其相连的氮原子一起形成任选取代的4-至7-元杂环烷基环。
40.权利要求30的化合物、或者其药用盐或前药，其中L是共价键。
41.权利要求40的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自氰基和任选取代的杂芳基。
42.权利要求41的化合物、或者其药用盐或前药，其中R5选自1,2,3,4-四唑-5-基和4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-酮-3-基。
43.选自表1至5中列出的化合物中的化合物或者其药用盐或前药。
44.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1至43中任一项的化合物或者其药用盐或前药和至少一种药用赋形剂。
45.在需要治疗的受试者中治疗由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种权利要求1至43中任一项的化合物或者其药用盐或前药。
46.权利要求45的方法，其中所述病症或障碍涉及神经变性病理。
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