JP7306392B2 - ベンゼン誘導体 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
[1]一般式(I)
R11、R13、R16、R17、R18、およびR20は、それぞれ独立して、(1)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1~6アルキレン基、(2)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2~6アルケニレン基、または(3)1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2~6アルキニレン基を表し、基中、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基が分枝鎖の場合、同一の炭素原子から分枝した2個のC1~2アルキル基は一緒になってC3~5の飽和炭素環を形成してもよく、
R12、R14、R15およびR19は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1~4アルキル基、または(3)C1~4ハロアルキル基を表し、
CycDは、トリアゾールまたはテトラゾールを表し、
R2は、(1)ハロゲン原子、(2)C1~4アルキル基、または(3)C1~4ハロアルキル基を表し、pは0から3の整数を表し、pが2以上のとき複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
Xは、(1)CH2、または(2)酸素原子を表し、
L1は、(1)1~4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3~7アルキレン基、(2)1~4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3~7アルケニレン基、(3)1~4個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3~7アルキニレン基、または(4)(1~2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1~3アルキレン基)-O-(1~2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1~3アルキレン基)を表し、
RL1aは、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)オキソ基、または(4)C1~2アルキル基を表し、RL1aが2個以上のとき複数のRL1aは同じでも異なっていてもよく、さらに同一の炭素原子に結合する2個のRL1aがそれぞれC1~2アルキル基のとき、該C1~2アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってC3~5の飽和炭素環を形成してもよく、
R3は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、(4)C1~2アルキル基、または(5)メチリデン基を表し、qは0から2の整数を表し、
CycAは、(1)C5~10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5~10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R4は、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)C1~4アルキル基、(4)C1~4ハロアルキル基、(5)C1~4アルコキシ基、(6)C1~4ハロアルコキシ基、(7)シアノ基、または(8)-SO2-C1~2アルキル基を表し、rは0から6の整数を表し、rが2以上のとき複数のR4はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
L2は、-R31-L3-R32-を表し、
L3は、(1)-NR201-S(O)-、(2)-NR202-S(O)2-、(3)-NR203-C(O)-、(4)-CR204(OH)-、(5)-NR205-、(6)-S(O)-、または(7)-S(O)2-を表し、
R201、R202、R203、R204、およびR205は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1~4アルキル基、または(3)C1~4ハロアルキル基を表し、基中、アルキル基またはハロアルキル基は、(1)水酸基、(2)オキソ基、(3)C3~6単環式炭素環、または(4)3~6員の単環式複素環で置換されていてもよく、
R31およびR32は、それぞれ独立して、(1)結合手、または(2)ハロゲン原子、水酸基およびオキソ基からなる群から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよいC1~3アルキレン基を表し、
CycBは、(1)C5~10単環式もしくは二環式炭素環、または(2)5~10員の単環式もしくは二環式複素環を表し、
R5は、(1)ハロゲン原子、(2)C1~6アルキル基、(3)C2~6アルケニル基、(4)C2~6アルキニル基、(5)C1~6ハロアルキル基、(6)C2~6ハロアルケニル基、(7)C2~6ハロアルキニル基、(8)C1~6アルコキシ基、または(9)C1~6ハロアルコキシ基を表し、tは0から6の整数を表し、tが2以上のとき複数のR5はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]で示される化合物またはその塩、
[2] 一般式(I)中、
[3]R1が-R11-COOR12である、前記[1]または[2]のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、
[4]L2が、(1)-NR202-S(O)2-、または(2)-CR204(OH)-CH2-である前記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[5]CycAがC5~6単環式炭素環である前記[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[6]CycBがC5~6単環式炭素環である前記[1]~[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[7]一般式(I)が、一般式(I-1)
[8]Xが酸素原子である、前記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[9](1)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(2)3-[2-[(3S)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(3)3-[2-[(3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(4)3-[2-[(E,3R)-5-[4-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(5)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(シクロペンチルスルホニルアミノ)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(6)3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)-2-メチルフェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(7)4-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]ブタン酸、
(8)3-[2-[(E)-4-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-2-ヒドロキシブタ-3-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(9)(R)-3-[2-[(E)-6-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-4-ヒドロキシヘキサ-5-エニル]フェニル]プロパン酸、
(10)(S)-3-[2-[(E)-6-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-4-ヒドロキシヘキサ-5-エニル]フェニル]プロパン酸、
(11)3-[2-[(E)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、
(12)3-[2-[5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(13)3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシ-5-[3-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(14)3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシ-5-[3-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]フェニル]ペントキシ]フェニル]プロパン酸、
(15)3-[2-[2-[2-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]エトキシ]エトキシ]フェニル]プロパン酸、
(16)3-[2-[6-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-4-オキソヘキシル]フェニル]プロパン酸、もしくは
(17)3-[2-[5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3,3-ジフルオロペントキシ]フェニル]プロパン酸またはその塩である、前記[1]の化合物またはその塩、
[10]請求項1記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する医薬組成物、
[11]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有するシュワン細胞分化促進剤、
[12]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する神経障害の予防および/または治療剤、
[13]神経障害が末梢神経障害である前記[12]記載の剤、
[14]末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、前記[13]記載の剤、
[15]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする神経障害の予防および/または治療方法、
[16]神経障害の予防および/または治療に使用される前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩、または
[17]神経障害の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩の使用、
[18]前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物またはその塩を含有する、神経保護および/または修復のための医薬組成物、
[19]神経保護および/または修復が、グリア細胞(例えば、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、シュワン細胞、衛星細胞など)を介した神経保護および/または修復である、前記[18]記載の医薬組成物、または
[20]グリア細胞を介した神経保護および/または修復が、シュワン細胞のミエリン化促進による神経保護および/または修復である、前記[19]記載の医薬組成物等
に関する。
(1)=CH-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC2~6アルキレン基)-、(2)-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3~7アルキレン基)-、または(3)-(1~2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1~3アルキレン基)-O-(1~2個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC1~3アルキレン基)-((1)~(3)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)が好ましく、
(1)=CH-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC2~6アルキレン基)-、または(2)-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3~7アルキレン基)-((1)~(2)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)がより好ましく、
(1)=CH-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC3アルキレン基)-、または(2)-(1~3個のRL1aで置換されていてもよい直鎖のC4アルキレン基)-((1)~(2)においてRL1aは前記と同じ意味を表す)がさらに好ましい。
一般式(I-iii)
一般式(I-iv)
(1)R11がC2~4アルキレン基、
(2)Xが酸素原子、
(3)RL1aが水酸基、
(4)CycAが(i)C5~6単環式炭素環、または5~10員の単環式もしくは二環式複素環、(ii)ベンゼンもしくは5~6員単環式芳香族複素環、(iii)C5~6単環式炭素環、または(iv)ベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、チアゾール、イソインドリンもしくはテトラヒドロキノリン、
(5)CycBが(i)C5~6単環式炭素環、もしくは5~6員単環式複素環、(ii)ベンゼンもしくは5~6員単環式芳香族複素環、(iii)C5~6単環式炭素環、または(iv)シクロペンタン、ベンゼン、シクロヘキサン、チオフェン、ピリジンもしくはベンゾフラン、
(6)L2が-NR201-S(O)2-もしくは-CR204(OH)-CH2-、または
(7)R11、X、RL1a、CycA、CycBおよびL2以外の記号が前述の基(例えば、「好ましい」、「より好ましい」または「さらに好ましい」とした基)、
(8)上記(1)~(7)に記載の定義の二以上の組み合わせである化合物またはその塩が挙げられる。
本発明において、一般式(I-i)、(I-ii)、(I-iii)または(I-iv)で示される化合物またはその塩として、好ましくは、
(1)Xが酸素原子であり、L2が-NR201-S(O)2-または-CR204(OH)-CH2-である化合物またはその塩、
(2)Xが酸素原子であり、L2が-NR201-S(O)2-または-CR204(OH)-CH2-であり、CycAおよびCycBがC5~6単環式炭素環である化合物またはその塩、
(3)R11がC2~4アルキレン基であり、Xが酸素原子であり、L2が-NR201-S(O)2-または-CR204(OH)-CH2-であり、CycAおよびCycBがC5~6単環式炭素環である化合物またはその塩、または
(4)Xが酸素原子であり、RL1aが水酸基であり、L2が-NR201-S(O)2-または-CR204(OH)-CH2-であり、CycAおよびCycBがC5~6単環式炭素環である化合物またはその塩である。
本発明において、一般式(I-1)としては、一般式(I-1-A)
一般式(I-1-B)
一般式(I-1-C)
または一般式(I-1-D)
(1)Xが酸素原子、
(2)CycA1がベンゼン、シクロヘキサン、ピリジン、チアゾール、イソインドリンもしくはテトラヒドロキノリン、
(3)CycB1がシクロペンタン、ベンゼン、シクロヘキサン、チオフェン、ピリジンもしくはベンゾフラン、
(4)X、CycA1およびCycB1以外の記号が前述の基(例えば、「好ましい」、「より好ましい」または「さらに好ましい」とした基)、
(5)上記(1)~(4)に記載の定義の二以上の組み合わせ
である化合物またはその塩が挙げられる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、THF、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40℃で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、THF、アニソール等)中、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等)、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(例えば、臭化水素/酢酸等)中、2,2,2-トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、0~100℃で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒(例えば、エーテル系(例えば、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(例えば、メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(例えば、ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(例えば、アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(例えば、アセトニトリル等)、アミド系(例えば、DMF等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等)中、触媒(例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム-炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0~200℃で行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒(例えば、THF、アセトニトリル等)中、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、0~40℃で行なわれる。また、例えば、有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等)、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物(例えば、臭化水素/酢酸等)中、-10~100℃で行なわれる。
(5)金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒(例えば、酢酸、pH4.2~7.2の緩衝液またはそれらの溶液とTHF等の有機溶媒との混合液)中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0~40℃で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、DMF、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等)、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬(例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等)、有機酸(例えば、酢酸、ギ酸、2-エチルヘキサン酸等)および/または有機酸塩(例えば、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等)の存在下、ホスフィン系試薬(例えば、トリフェニルホスフィン等)の存在下または非存在下、金属錯体(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等)を用いて、0-40℃で行なわれる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、神経保護および/または修復作用を有する。
本発明化合物は、一実施形態において、持続性に優れた神経保護および/または修復作用を有する。
そのため、本発明化合物は例えば、神経障害を伴う疾患の治療に有用である。
以下の実施例におけるLC/MS分析で用いられた条件を以下に示す。カラム:YMC Triart C18、2.0mm×30mm、1.9μm;流量:1.0mL/min;温度:30℃;移動相A:0.1%TFA水溶液;移動相B:0.1%TFAアセトニトリル溶液:グラジエント(移動相A:移動相Bの比率を記載):0~0.10分(95:5)、0.10~1.20分(95:5から5:95)、1.20分~1.50分(5:95)。
NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のACD/Name(登録商標)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
3,4-ジヒドロクマリン(50.0g)のイソプロピルアルコール(500mL)溶液に、硫酸(0.26mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(73.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35。
実施例1で製造した化合物(2.00g)および2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(2.43g)のDMF(4mL)溶液に、リン酸カリウム(2.85g)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.73g)を得た。
TLC:Rf0.57(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例2で製造した化合物(500mg)およびルチジン(0.40mL)のジクロロメタン(1.5mL)溶液を-15℃に冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(0.42mL)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応溶液に氷(10g)を加え、0℃で15分間撹拌した。水と酢酸エチルを加え0℃で20時間撹拌し,反応混合物を1M塩酸と酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(443mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 2.50-2.55, 2.93-2.96, 4.33, 4.98, 6.85-6.92, 7.14-7.19, 9.90。
トリメチルシリルアセチレン(5.0mL)のTHF(70mL)溶液を-70℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、20mL)を加え、反応混合物を-70℃で30分間撹拌した。実施例3で製造した化合物(7.15g)のTHF(10mL)溶液を滴下し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→7:3)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.17, 1.19, 2.22-2.33, 2.56, 2.87-2.98, 4.09-4.23, 4.70, 3.60-4.93-5.03, 6.86-6.91, 7.14-7.18。
実施例4で製造した化合物(6.89g)のTHF(38mL)溶液を0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム(以下、TBAFと略記)(1.0M THF溶液、7.3mL)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.06g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 2.20-2.26, 2.43, 2.50-2.59, 2.87-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21。
実施例5で製造した化合物(1.2g)のヘプタン(24mL)溶液に,ビニルアセテート(4mL)を加えた.CHIRAZYME L-5 CA(商品名)(0.4g)を加え,反応混合物を45℃で9時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮した.得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(0.54g、>99%ee)を得た。得られた化合物を高速液体クロマトグラフィー(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IB(4.6mm×250mm)、移動相:ヘキサン:2-プロパノール=95:5、流速:1mL/min、波長:254nm、カラム温度:40℃)で分析した結果、保持時間は10.6分であった。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19, 2.20-2.26, 2.41, 2.50-2.59, 2.90-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21。
実施例6で製造した化合物(500mg)のDMF(3.4mL)溶液を0℃に冷却し、クロロトリメチルシラン(0.24mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.17, 1.21, 2.18, 2.43, 2.54-2.59, 2.90-2.95, 4.06-4.15, 4.67, 4.99, 6.83-6.89, 7.14-7.20。
実施例7で製造した化合物(2.45g)のヘプタン(6mL)溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.09g)および4-ジメチルアミノ安息香酸(53.9mg)を加え、100℃で13時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→3:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.14。
3-ブロモアニリン(1.02g)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃でピリジン(0.95mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(以下、DMAPと略記)(72.4mg)および塩化ベンゼンスルホニル(1.10g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.96g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.98。
実施例8で製造した化合物(2.00g)のTHF(18mL)溶液に、実施例9で製造した化合物(1.18g)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(CAS登録番号:1310584-14-5)(0.30g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(5.7mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さのTHF(6mL)に、TBAF(1.0M THF溶液、6.3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.41g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 2.05-2.17, 2.21, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.11-4.19, 4.62, 5.02, 6.25, 6.55, 6.72, 6.85-6.91, 6.99, 7.09-7.22, 7.41-7.45, 7.53, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.10-2.15, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.21, 4.60, 6.39, 6.67, 6.86, 6.95, 7.16, 7.24, 7.33, 7.52-7.63, 7.81, 7.95-7.97。
MS(ESI,Pos.):464(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.10-2.14, 2.58-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.20, 4.58, 6.32, 6.64, 6.86, 6.95, 7.15-7.20, 7.44-7.55, 7.60, 7.67-7.71, 7.93-7.97。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):464(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.89;
MS(ESI,Pos.):428(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.10, 4.17, 4.33, 4.52, 6.19, 6.49-6.56, 6.69-6.71, 6.85, 6.93, 7.04, 7.15-7.24, 7.29-7.33, 7.37-7.39。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):464(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.95;
MS(ESI,Pos.):428(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
HPLC保持時間(分):0.93;
MS(ESI,Pos.):478(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.99-2.07, 2.11-2.19, 2.68-2.72, 2.95-3.08, 4.12-4.26, 4.73-4.78, 6.12, 6.59, 6.86-6.92, 7.04-7.11, 7.16-7.23, 7.33-7.38, 7.44-7.48, 7.64-7.67。
HPLC保持時間(分):1.10;
MS(ESI,Pos.):502(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.65-2.68, 2.94-3.14, 4.12-4.22, 4.62, 6.28, 6.64, 6.86-6.91, 7.00-7.02, 7.15-7.28, 7.44。
実施例9で使用した3-ブロモアニリンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.96, 2.07-2.12, 2.56-2.60, 2.90-2.94, 4.10, 4.18, 4.57, 6.12, 6.78, 6.84-6.93, 7.04, 7.15-7.20, 7.36, 7.47-7.51, 7.60, 7.65-7.67。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.11, 2.19, 2.56-2.60, 2.91-2.95, 4.09, 4.19, 4.56, 6.01, 6.76, 6.84-6.94, 6.99, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.56, 7.73-7.75。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.93-1.98, 2.12, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.98, 4.05, 4.41, 6.09, 6.37, 6.69, 6.74, 6.80-6.83, 7.03-7.08, 7.34-7.38, 7.44, 7.63-7.66。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.89-1.97, 1.91, 2.46-2.50, 2.81-2.84, 3.98, 4.06, 4.40, 5.98, 6.37, 6.75, 6.83, 6.90, 6.97, 7.04-7.09, 7.34-7.38, 7.46, 7.56-7.58。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.03-2.09, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.09, 4.16, 4.53, 6.36, 6.63, 6.86, 6.92, 7.06, 7.15-7.19, 7.30-7.37, 7.45-7.49, 7.57, 7.75-7.77。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.90-2.01, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.43, 6.17, 6.56, 6.75, 6.81-6.88, 7.03-7.09, 7.34-7.38, 7.45, 7.60-7.63。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.98, 2.44-2.48, 2.78-2.82, 3.98, 4.06, 4.42, 6.17, 6.39, 6.68, 6.70-6.82, 7.03-7.08, 7.37-7.41, 7.47, 7.68-7.71。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.95-2.00, 2.45-2.49, 2.81-2.84, 4.00, 4.07, 4.44, 6.10, 6.45, 6.75, 6.81-6.86, 7.04-7.10, 7.34-7.39, 7.47, 7.64-7.66。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.78-2.82, 3.99, 4.06, 4.45, 6.08, 6.74, 6.79-6.85, 7.03-7.10, 7.32-7.43, 7.50, 7.58-7.60。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.47, 6.09, 6.73-6.82, 7.04-7.08, 7.27, 7.38-7.42, 7.48, 7.73-7.76。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.91-2.03, 2.42-2.46, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.46, 6.25,6.49, 6.74, 6.81, 7.03-7.07, 7.16, 7.22-7.26, 7.37-7.41, 7.47, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.94-2.00, 2.46-2.50, 2.80-2.84, 4.00, 4.08, 4.46, 6.19, 6.49, 6.76, 6.84, 7.05-7.10, 7.24, 7.28, 7.39-7.52, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-2.00, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.96-4.10, 4.47, 6.42, 6.64, 6.75, 6.79-6.83, 6.88, 7.03-7.08, 7.36-7.49, 7.85-7.88。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.11-2.16, 2.59-2.63, 2.82-2.86, 2.94-2.98, 3.94-3.98, 4.14, 4.22, 4.60, 6.34, 6.66, 6.87, 6.96, 7.05-7.09, 7.16-7.21, 7.48-7.52, 7.63, 7.66, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.04-2.09, 2.51-2.55, 2.70-2.89, 3.89-3.96, 4.08, 4.14, 4.53, 6.23, 6.50, 6.83, 6.90, 7.08-7.19, 7.48-7.53, 7.63, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.10, 4.17, 4.54, 4.60, 6.31, 6.60, 6.85, 6.92, 7.13-7.18, 7.28-7.30, 7.58-7.68, 7.90-7.93。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.40-2.43, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 3.82-3.85, 4.14, 4.21, 4.59, 6.31, 6.62, 6.86, 6.94-7.01, 7.16-7.21, 7.45-7.49, 7.59-7.63, 7.79。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.50-1.57, 2.01-2.15, 2.19-2.37, 2.53-2.57, 2.88-2.92, 3.75-3.78, 4.07, 4.16, 4.56, 6.12, 6.67, 6.84, 6.90, 7.13-7.21, 7.32, 7.45-7.49, 7.56-7.65。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.07-2.12, 2.57-2.61, 2.87-2.95, 3.36-3.39, 4.11, 4.18, 4.25, 4.55, 6.29, 6.57, 6.85, 6.93, 7.05, 7.14-7.19, 7.23, 7.59-7.70, 7.87-7.89。
実施例9で製造した化合物(313mg)のTHF(2mL)溶液に、オキセタン-2-イルメタノール(132mg)、トリフェニルホスフィン(394mg)、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.68mL)を加え、室温で2時間撹拌した.反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(381mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例14で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.48-2.69, 2.91-2.95, 3.80, 4.00, 4.10, 4.18, 4.47-4.64, 4.83, 6.21, 6.55, 6.87, 6.94-6.96, 7.03, 7.17-7.21, 7.27, 7.38, 7.50-7.54, 7.60-7.65。
実施例14で使用したオキセタン-2-イルメタノールの代わりに相当するアルコール化合物を、実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例14→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.04, 3.95, 4.10, 4.18, 4.36-4.40, 4.55, 4.63-4.67, 6.22, 6.55, 6.85-6.97, 7.16-7.21, 7.29, 7.40, 7.52-7.56, 7.62-7.67。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.72, 1.84-1.99, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.57, 3.66-3.80, 3.89, 4.10, 4.18, 4.55, 6.22, 6.56, 6.87, 6.94-6.97, 7.05, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.64。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74, 1.95, 2.06-2.11, 2.25, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.57-3.61, 3.67-3.73, 3.87, 4.10, 4.19, 4.55, 6.23, 6.56, 6.87, 6.94-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.30, 7.41, 7.50-7.54, 7.57-7.65。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.26, 1.39-1.55, 1.68, 1.82, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.23-3.30, 3.51, 3.70, 3.87, 4.10, 4.18, 4.55, 6.20, 6.56, 6.87, 6.93-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.63。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.04, 1.98-2.21, 2.67, 2.89-3.01, 4.10-4.24, 4.55-4.66, 6.22, 6.59, 6.85-6.92, 7.07, 7.16-7.28, 7.38-7.57, 7.76。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.91, 1.57, 2.08-2.15, 2.67, 2.97, 3.30, 4.10-4.24, 4.62, 6.20, 6.57, 6.83-6.92, 7.08, 7.16-7.25, 7.31, 7.40-7.47, 7.51-7.60。
TLC:Rf 0.79(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.09-0.13, 0.38-0.43, 0.80-0.90, 2.09-2.18, 2.67, 2.97, 3.42, 4.11-4.23, 4.63, 6.22, 6.58, 6.86-6.93, 7.14-7.26, 7.33, 7.44, 7.55, 7.63。
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.21, 2.64-2.71, 2.74-2.81, 2.94-3.01, 3.72-3.80, 4.11-4.24, 4.63, 6.22, 6.59, 6.81-6.93, 7.09-7.26, 7.31-7.45, 7.51-7.60。
実施例9で製造した化合物(1.00g)のDMF(6mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、141mg)を加え、室温で撹拌した。30分後、クロロアセトン(0.52mL)を加え、室温で4時間撹拌した.反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.10g)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)
実施例17で製造した化合物(313mg)のTHF(3mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド(0.95M THF溶液、1.0mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し,硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50mg)を得た。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例18で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.18, 2.06-2.10, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.66, 4.10, 4.18, 4.54, 6.20, 6.55, 6.87, 6.95, 6.99, 7.05, 7.17-7.21, 7.25, 7.35, 7.46-7.54, 7.60。
実施例17で使用したクロロアセトンの代わりに相当するハライド化合物を、実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例17→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.20, 4.10, 4.19, 4.55, 6.24, 6.57, 6.87, 6.93-7.00, 7.08, 7.17-7.20, 7.27, 7.36, 7.50-7.56, 7.63。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.07, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 3.66, 4.11, 4.19, 4.55, 6.22, 6.57, 6.87, 6.92-6.96, 7.01, 7.16-7.21, 7.29, 7.39, 7.50-7.54, 7.59-7.65。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.04-2.09, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.08, 4.16, 4.52, 4.80, 6.14, 6.48, 6.85-6.89, 6.93-6.96, 7.14-7.28, 7.54-7.58, 7.63-7.69。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.17, 2.62-2.70, 2.94-3.00, 4.11-4.26, 4.62, 6.21, 6.57, 6.83-6.93, 7.10, 7.17-7.25, 7.36, 7.47, 7.57-7.63。
1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノン(CAS登録番号:40396-53-0)(2.00g)のTHF(70mL)溶液に、-20℃で(R)-メチルオキサザボロリジン(1.0Mトルエン溶液、3.6mL)およびボラン・ジメチルスルフィド(2.0M THF溶液、3.6mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に-20℃でメタノール(1mL)を加え、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.91g、96%ee)を得た。得られた化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IA(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=90:9:1、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、保持時間は5.6分であった。
HPLC保持時間(分):1.08。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例10と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.21。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例22で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.28, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
実施例21で使用した(R)-メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)-メチルオキサザボロリジンを、実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56, 4.84, 6.27, 6.61, 6.86, 6.94, 7.10-7.31。
実施例21で使用した1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノンの代わりに2-(3-ブロモフェニル)-1-フェニルエタノン(CAS登録番号:27798-44-3)を、実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.64-2.68, 2.94-3.05, 4.10-4.21, 4.59-4.64, 4.92, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.05-7.24, 7.27-7.37。
実施例25で使用した(R)-メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)-メチルオキサザボロリジンを、実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例25と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.63-2.67, 2.94-3.05, 4.10-4.22, 4.59-4.64, 4.91, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.06-7.08, 7.14-7.24, 7.28-7.38。
3-ブロモベンズアルデヒド(500mg)のTHF(13.5mL)溶液を、0℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド(1.0M THF溶液、3.5mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、メチル-tert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(610mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.85, 1.98-2.15, 2.65-2.80, 4.65-4.69, 7.18-7.31, 7.39-7.42, 7.51。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例27で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.82-2.03, 2.36-2.40, 2.47-2.63, 2.81-2.85, 3.96-4.09, 4.46-4.51, 6.22, 6.54, 6.69-6.79, 6.98-7.29。
1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-エタノン(CAS登録番号:40396-53-0)(220mg)のトルエン(0.4mL)溶液に、水酸化カリウム(179mg)および18-クラウン-6-エーテル(4mg)およびヨウ化メチル(0.29mL)を加え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、2-メトキシ-2-メチルプロパンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さのメタノール(1.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(61mg)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(129mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.15(条件)。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに、実施例29で製造した化合物を用いて、実施例10→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.13, 2.64-2.68, 2.94-2.97, 4.08-4.21, 4.59, 4.75, 6.15, 6.56, 6.86-6.91, 6.97-7.00, 7.09, 7.15-7.25, 7.30-7.38。
実施例11で製造した化合物(50mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.021mL)とイソブチルクロロホルマート(0.016mL)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。アンモニア(0.5M 1,4-ジオキサン溶液、0.4mL)を0℃で加え,室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(38mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.88;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.21, 2.54-2.63, 3.01, 4.13-4.23, 4.59, 5.70, 6.36, 6.54, 6.87-6.94, 7.00-7.22, 7.40-7.53, 7.79-7.82, 7.93。
実施例31で使用したアンモニアの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例31と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.92-2.99, 3.41, 3.50-3.70, 4.09-4.23, 4.57, 6.30, 6.52, 6.85-6.91, 7.02-7.20, 7.40-7.56, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.86-3.03, 4.09-4.22, 4.55, 6.33, 6.51, 6.84-6.91, 6.98-7.00, 7.12-7.20, 7.23-7.26, 7.40-7.52, 7.78-7.83, 7.98。
HPLC保持時間(分):0.90;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.19, 2.41-2.53, 2.82, 2.93-2.97, 4.10-4.22, 4.60, 5.58, 6.31, 6.54, 6.86-6.90, 7.02-7.20, 7.40-7.54, 7.78。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76。
実施例33で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例12(6)で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.81;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.90, 2.00, 2.51-2.55, 2.59, 2.70, 2.85-2.89, 3.85, 4.07-4.16, 4.31, 6.47-6.56, 6.85, 6.92, 7.00, 7.13-7.23, 7.28-7.32, 7.36-7.38。
実施例22で製造した化合物(782mg)のTHF(10mL)溶液に、室温でp-トルエンスルホニルヒドラジド(2.66g)と酢酸ナトリウム(1.17g)を加え、80℃で19時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.22。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.82, 6.85, 6.94, 7.08-7.23。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90, 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.81, 6.85, 6.94, 7.08-7.23。
実施例10で製造した化合物(50mg)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(1Mヘキサン溶液、0.5mL)を加え、続けてジヨードメタン(128mg)反応混合物を0℃で1時間半撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え,室温で5分間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し,有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(15mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例38で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 0.85-0.92, 1.03-1.08, 1.72-1.75, 2.03-2.09, 2.57, 2.91, 4.06-4.15, 6.68-6.69, 6.73-6.75, 6.84-6.89, 7.06, 7.14-7.20, 7.44-7.57, 7.72-7.74。
5-[(3-ニトロベンジル)チオ]-1-フェニル-1H-テトラゾール[J.Org.Chem.(2001),80,pp.11611-11617](8.50g)のアセトニトリル(150mL)とエタノール(150mL)溶液を0℃に冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物(3.35g)の過酸化水素水溶液(35%、26mL)を10分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で2時間,室温で2時間半撹拌した。反応液を再び0℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1M、150mL)を20分間かけてゆっくりと加た。減圧濃縮し,残さを酢酸エチルで抽出し,有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、青色個体を濾取した.個体をジクロロメタンに溶解させ、生じる固体をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(7.71g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 5.12, 7.46-7.64, 7.82, 8.27, 8.35。
(R)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ブタン-1,2-ジオール(CAS登録番号:213978-61-1)(13.5g)のDMF(300mL)溶液に、DMAP(0.73g)およびイミダゾール(6.08g)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。クロロ-tert-ブチル-ジメチルシラン(8.93g)を加え,室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(18.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.02, 0.83, 1.65-1.71, 2.73, 3.62-3.41, 3.74, 3.74-3.76, 4.39, 6.82, 7.18-7.21。
実施例41で製造した化合物(5.60g)とピリジン(27mL)のジクロロメタン(55mL)溶液を0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27mL)とDMAP(0.2g)を加えた。反応溶液にベンジルクロリド(2.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した後,減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルにあけ、有機層を1M塩酸,飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→7:3)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(6.31g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.00, 0.01, 0.85, 2.02-2.08, 3.53-3.57, 3.76, 3.79, 4.40, 5.27-5.30, 6.81, 7.21, 7.42, 7.53-7.56, 8.01。
実施例42で製造した化合物(6.31g)のTHF(170mL)溶液を0℃に冷却し、酢酸(3.6mL)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M THF溶液、21.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。得られた残さを酢酸エチルにあけ、有機層を飽和アンモニア水,飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(4.10g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.09, 2.57, 3.54-3.65, 3.78, 3.80-3.86, 4.41-4.46, 5.27-5.30, 6.84, 7.23, 7.43, 7.56, 8.02。
二クロム酸ピリジニウム(10.6g)とモレキュラーシーブ(商品名)(21.7g)をジクロロメタン(30mL)に懸濁させ、その溶液に実施例43で製造した化合物(3.1 g)のジクロロメタン溶液(100mL)を滴下した。室温で2時間半撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.27-2.40, 3.57-3.70, 3.76, 4.43, 5.40, 6.82, 7.15-7.24, 7.45, 7.60, 8.03, 9.64。
実施例40で製造した化合物(3.56g)のTHF(70mL)溶液を-70℃に冷却し,カリウムヘキサメチルジシラジド(0.5Mトルエン溶液、22.5mL)を加えた。反応液を-70℃で30分間撹拌し、実施例44で製造した化合物(3.09g)のTHF(20mL)溶液を5分かけて滴下し、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.23g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.11-2.24, 3.60, 3.75, 6.81, 7.22, 7.43-7.47, 7.56-7.63, 8.04-8.09, 8.21。
実施例45で製造した化合物(2.23g)のジクロロメタン(100mL)とリン酸バッファー(pH7,100mL) 溶液に、室温で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(2.26g)を加え、室温で3時間半激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:4)によって精製することにより、標題化合物の混合物(1.25g)を得た。得られた混合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IA(20mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=90:10、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:254nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IA(10mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、(R,E)-5-ヒドロキシ-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートおよび(S,E)-5-ヒドロキシ-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートの保持時間はそれぞれ5.4分および8.5分であった。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.04, 2.10-2.14, 3.77-3.82, 5.92-5.95, 6.47, 6.79, 7.46-7.51, 7.60, 7.68, 8.08-8.12, 8.26。
メチル 2-(2-ヒドロキシフェニル)アセテート(CAS登録番号:22446-37-3)(1.5g)のTHF(120mL)溶液に、-78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(2.0M THF溶液、18mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応溶液に、-78℃でヨウ化メチル(5.2g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(40mL)と酢酸(1mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さ(1.8g)をTHF(150mL)に溶解後、-78℃でリチウム ジイソプロピルアミド(2.0M THF溶液、10mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応溶液に、-78℃でヨウ化メチル(2.85g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に水(40mL)と酢酸(1mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=7:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(538mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 3.51, 6.70-6.83, 7.05, 7.19, 9.49。
シクロプロピルカルボニトリル(CAS登録番号:5500-21-0)(3.35g)のTHF(50mL)溶液に、室温でナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、75mL)を加え、20分間撹拌した。反応溶液に、室温で1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(CAS登録番号:7035-02-1)(7.83g)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製することにより、ニトリル化合物の粗生成物(6.00g)を得た。得られたニトリル化合物の粗生成物(4.50g)のメタノール(50mL)溶液に、室温で濃硫酸(20mL)を加え、加熱還流下5時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残さに氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することによりエステル化合物の粗生成物(3.20g)を得た。得られたエステル化合物の粗生成物(2.00g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、-10℃で三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、18.2mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%トリフルオロ酢酸(以下、TFAと略記)水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=95:5→5:95)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(550mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.11, 1.39, 2.90, 3.67, 6.87, 6.99, 7.18, 8.45。
メチル 4-(2-ヒドロキシフェニル)ブタノエート(CAS登録番号:93108-07-7)(3.00g)のTHF(150mL)溶液に、-78℃でリチウム ジイソプロピルアミド溶液(2.0M THF溶液、22.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応溶液に、-78℃でヨウ化メチル(6.3g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%TFA水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=95:5→5:95)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(538mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.17, 1.67-1.73, 2.38-2.43, 3.59, 6.66-6.76, 6.95-7.00, 9.19。
ビス(シクロペンタジエニル)チタン(IV)ジクロリド(CAS登録番号:1271-19-8)(34.6g)のTHF(200mL)溶液に、室温で亜鉛(18.2g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に、室温でメチル 2-(1-アセトキシメチル)-2-プロペノエート(CAS登録番号:30982-08-2)(11.0g)と1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(CAS登録番号:7035-02-1)(10.9g)のTHF(200mL)溶液を加え、同温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1→2:1)によって精製することにより、エステル化合物の粗生成物(13.0g)を得た。得られたエステル化合物(3.00g)の粗生成物のジエチルエーテル(100mL)溶液に、氷冷下酢酸パラジウム(II)とジアゾメタン(0.5Mジエチルエーテル溶液、32.6mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に酢酸(4mL)と水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.00g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.70, 1.21, 1.76-1.88, 2.76-2.87, 3.70, 3.83, 6.80-6.96, 7.11-7.32。
実施例50で製造した化合物(3.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液、38.4mL)を滴下し、同温で5時間撹拌した。反応溶液にメタノール(30mL)と水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.5%炭酸水素アンモニウム水溶液):移動相B(アセトニトリル)=80:20→25:75)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.73, 1.06, 1.67-1.79, 2.58-2.70, 3.58, 6.63-6.80, 6.95-7.01, 9.17。
水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、1.80g)をDMF(30mL)に懸濁させ溶液を0℃に冷却した。トリエチルホスホノアセテート(10.0g)を加え、0℃で30分間撹拌した後,2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド(CAS登録番号:312314-37-7)(8.70g)のDMF(10mL)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、下の物性値を有する標題化合物(13.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.33, 4.24, 5.13, 6.47, 6.85-7.00, 7.21-7.41, 7.99-8.05。
実施例52で製造した化合物(11.0g)のエタノール(18mL)の溶液にパラジウム炭素(1.95g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過し,ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→2:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(5.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.24, 2.71, 2.86, 4.15, 6.77-6.83, 7.23。
実施例46で製造した(R,E)-5-ヒドロキシ-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエート(110mg)、メチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエート(CAS登録番号:6236-69-7)(90mg)並びにトリフェニルホスフィン(130mg)のTHF(1mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(以下、DIADと略記)(0.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:2)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.43-2.55, 3.78, 4.24, 5.94-5.98, 6.46-6.53, 6.82, 6.90, 6.96, 7.29-7.33, 7.44-7.51, 7.57-7.60, 7.68, 8.00, 8.07-8.10, 8.23-8.24。
実施例54で製造した化合物(160mg)のエタノール溶液(7mL)に塩化第二すず(310mg)を加え、70℃で3時間半撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルにあけ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:2)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(120mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.39-2.52, 3.66, 3.79, 4.20, 5.90, 6.28, 6.53, 6.57-6.59, 6.68, 6.73, 6.79, 6.89, 6.94, 7.09, 7.28-7.32, 7.42-7.47, 7.49-7.50, 7.54-7.58, 8.01, 8.05-8.07。
実施例55で製造した化合物(60mg)とピリジン(0.016mL)のジクロロメタン溶液(1mL)を0℃に冷却し、フェニルスルホニルクロリド(0.018mL)を加え、室温に戻しながら終夜撹拌した。反応溶液に1M塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(62mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.41-2.45, 3.87, 4.18-4.22, 5.84-5.88, 6.30-6.34, 6.51, 6.64, 6.89, 6.99, 7.05-7.19, 7.30-7.34, 7.38-7.50, 7.50-7.52, 7.56-7.59, 7.74-7.77, 8.04-8.07。
実施例56で製造した化合物(62mg)のTHF(1.5mL)とメタノール(0.5mL)の溶液に1M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)を加え、室温で7時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:0→9:1)によって精製することにより、下の物性値を有する標題化合物(29mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.91-2.04, 4.10-4.22, 4.36, 5.12, 6.21-6.25, 6.44, 6.55, 6.93-6.99, 7.08-7.11, 7.16, 7.36-7.40, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.66-7.68, 7.75-7.77, 7.85, 10.27, 12.31。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.07-2.19, 2.60-2.65, 2.89-3.00, 4.10-4.23, 4.58, 6.24, 6.44, 6.56, 6.89-6.95, 7.10-7.27, 7.42-7.46, 7.52-7.56, 7.75-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例51で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.71, 1.22, 1.79-1.83, 2.07-2.15, 2.44, 2.77-2.81, 3.65, 4.10-4.23, 6.24, 6.44, 6.55, 6.83-6.94, 7.08-7.20, 7.41-7.45, 7.51-7.55, 7.75-7.77。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例49で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.53, 1.56, 2.33-2.45, 3.63, 4.10-4.19, 5.95, 6.46, 6.71-6.91, 7.17-7.24, 7.45-7.52, 7.57-7.68。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.85;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.84-1.92, 4.06-4.17, 4.32-4.33, 5.07, 5.60-6.00, 6.10, 6.21, 6.37, 6.44, 6.94-6.97, 7.09-7.11, 7.16, 7.48-7.63, 7.75, 10.27, 12.15。
HPLC保持時間(分):0.86;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.80-1.84, 1.87-1.96, 2.48, 2.74, 3.95-4.01, 4.01-4.08, 4.28-4.34, 5.04, 6.21, 6.43, 6.82-6.94, 6.93-6.96, 7.08-7.13, 7.17, 7.51-7.56, 7.57-7.59, 7.75-7.78, 10.27, 12.04。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.83-1.98, 4.06-4.17, 4.31-4.35, 5.06, 6.20-6.25, 6.44, 6.54, 6.94-6.99, 7.09-7.11, 7.17, 7.23-7.26, 7.31, 7.52-7.61, 7.75-7.77, 10.27, 12.35。
HPLC保持時間(分):0.89;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.81-1.95, 2.51, 2.78, 4.31, 5.05, 6.21, 6.43, 6.73-6.79, 6.93-6.96, 7.09-7.10, 7.14-7.18, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.10。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.81-1.97, 3.99-4.10, 4.30-4.35, 5.05, 6.21, 6.44, 6.79-6.82, 6.84-6.85, 6.88-6.90, 6.93-6.96, 7.08-7.10, 7.16, 7.23, 7.51-7.55, 7.57-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.30。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.83-1.93, 3.99-4.08, 4.29-4.33, 5.04, 6.21, 6.42, 6.86-6.88, 6.93-6.95, 7.07-7.09, 7.16, 7.23-7.25, 7.51-7.55, 7.57-7.60, 7.75-7.77, 10.25, 12.30。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-2.00, 2.12, 2.28-2.42, 2.68-2.71, 4.07-4.20, 4.63, 6.85-6.96, 7.08-7.19, 7.40-7.59, 7.59-7.63, 7.75-7.77。
HPLC保持時間(分):0.95
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 2.05-2.15, 2.96, 4.07-4.15, 4.60, 6.23, 6.53, 6.85-7.00, 7.07-7.20, 7.40-7.63, 7.76-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例47で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63-1.65, 2.09-2.14, 4.13-4.21, 4.58, 6.28, 6.52, 6.82-6.84, 7.00-7.06, 7.15-7.19, 7.40-7.62, 7.76-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例48で製造した化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.38-1.40, 2.11-2.16, 4.13-4.18, 4.58, 6.28, 6.54, 6.85-7.20, 7.38-7.52, 7.74-7.76。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例49で製造した化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.74-1.91, 2.08-2.17, 2.61, 4.01-4.16, 4.62, 6.22, 6.51, 6.81-7.17, 7.39-7.43, 7.48-7.53, 7.75-7.78。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例51で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.66-0.76, 1.19-1.30, 1.64-1.72, 1.79-1.88, 2.08-2.14, 2.75-2.89, 4.10-4.21, 4.65, 6.28, 6.55, 6.83-6.90, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.35-7.39, 7.46-7.52, 7.73-7.76。
実施例1で使用した3,4-ジヒドロクマリンの代わりに相当するラクトン化合物を用いて、実施例1→実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.56-2.60, 2.88-2.92, 4.07-4.19, 4.51, 6.23, 6.53, 6.86-6.88, 6.97-7.00, 7.11-7.19, 7.29-7.32, 7.46-7.50, 7.54-7.58, 7.76-7.78。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.96, 2.13, 2.42-2.46, 2.75-2.79, 3.63-4.03, 4.41, 6.11, 6.42, 6.69, 6.84-6.89, 6.99-7.06, 7.34-7.46, 7.64-7.66。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.92-1.97, 2.18, 2.41-2.45, 2.74-2.78, 3.93-4.06, 4.42, 6.11, 6.41, 6.56, 6.64, 6.86-6.92, 7.00-7.07, 7.33-7.46, 7.64-7.66。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例53で製造したフェノール化合物を用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.67-2.71, 2.93-2.97, 4.10-4.15, 4.59, 6.27, 6.54, 6.77-6.80, 6.84-6.90, 6.95-7.00, 7.08-7.10, 7.16, 7.40-7.44, 7.50-7.55, 7.76-7.78。
実施例52で使用した2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド化合物を、実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例52→実施例53→実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.61-2.65, 2.97-3.01, 4.10-4.17, 4.60, 6.26, 6.54, 6.65-6.70, 6.97-7.00, 7.05-7.18, 7.41-7.44, 7.50-7.54, 7.76-7.79。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.09-2.15, 2.69-2.73, 3.01-3.05, 4.22-4.24, 4.67, 6.30, 6.58, 6.95-7.01, 7.10-7.20, 7.42-7.45, 7.51-7.54, 7.77-7.79。
実施例54で使用したメチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエートの代わりに実施例1で製造した化合物を、実施例54で使用した(R,E)-5-ヒドロキシ-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートの代わりに実施例54で製造した(S,E)-5-ヒドロキシ-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートを用いて、実施例54→実施例55→実施例56→実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56, 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85-7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76。
実施例8で製造した化合物(1.00g)のTHF(10mL)溶液に、3-ブロモアニリン(421mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.30g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(5.7mL)を加え、70℃で19時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.82。
実施例71で製造した化合物(50mg)のTHF(1mL)溶液に、室温でピリジン(0.018mL)、DMAP(2.7mg)および塩化 4-フルオロベンゼンスルホニル(CAS登録番号:349-88-2)(25.6mg)を加え、同温で16時間撹拌した。反応溶液に室温でTBAF(1.0M THF溶液、0.27mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを高速液体クロマトグラフィー(移動相A(0.1%TFA水溶液):移動相B(0.1%TFA/アセトニトリル)=90:0→10:90)にて分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(515mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.11。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに、実施例72で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.94
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.25, 7.79-7.82。
実施例72で使用した塩化 4-フルオロベンゼンスルホニルの代わりに相当するスルホニル化合物を用いて、実施例72→実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.21, 7.48-7.51, 7.71-7.75。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.11, 2.37, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.27-7.30, 7.63-7.66。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.27, 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.15-7.22, 7.80-7.83, 7.93-7.95。
HPLC保持時間(分):1.08;
1H-NMR(CD3OD):δ 0.93, 1.31-1.36, 1.55-1.63, 2.06-2.10, 2.57-2.67, 2.91-2.95, 4.11, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.28-7.30, 7.65-7.68。
HPLC保持時間(分):0.96;
MS(ESI,Pos.):482(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
MS(ESI,Pos.):498(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):478(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):1.00;
MS(ESI,Pos.):532(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.94;
MS(ESI,Pos.):482(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):498(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.97;
MS(ESI,Pos.):478(M+H-H2O)+。
HPLC保持時間(分):0.99;
MS(ESI,Pos.):532(M+H-H2O)+。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.60-1.67, 1.74-1.81, 1.90-2.05, 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.56, 4.13, 4.20, 4.58, 6.35, 6.62, 6.86, 6.94, 7.14-7.20, 7.26-7.32。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.88-2.00, 2.15-2.20, 2.63-2.74, 2.90-3.02, 3.22-3.35, 4.04, 4.17, 6.38, 6.60, 6.88, 7.13-7.28。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.13-2.18, 2.67, 2.96, 4.13-4.22, 4.34, 4.64, 6.35, 6.61, 6.89, 6.96, 7.06, 7.13-7.36。
TLC:Rf 0.36(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.06-2.23, 2.72, 3.02, 4.16, 4.60, 6.31, 6.52, 6.86-6.93, 7.01, 7.10-7.22, 7.46, 7.85, 7.97, 8.41, 8.65。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.08-2.13, 2.69, 2.96, 4.11, 4.55-4.62, 6.21, 6.52, 684-6.92, 6.99-7.03, 7.09-7.19, 7.30-7.40, 7.50, 7.70, 8.05。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95, 1.40-1.50, 1.68-1.79, 2.10-2.14, 2.68, 2.96, 3.93, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.52, 6.81-6.91, 6.97-7.09, 7.12-7.24, 7.68。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.10-2.15, 2.68, 2.96, 4.09-4.20, 4.62, 6.27, 6.54, 6.84-6.92, 7.00-7.23, 7.27-7.32, 7.86。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.00, 1.64-1.74, 2.10-2.15, 2.70, 2.93-3.01, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.53, 6.85-6.92, 7.02-7.06, 7.10-7.24, 7.33, 7.45, 7.95。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.86, 1.18-1.28, 1.42-1.53, 2.08-2.14, 2.57, 2.69, 2.97, 4.10-4.21, 4.61, 6.25, 6.53, 6.84-6.92, 6.98, 7.04-7.21, 7.29-7.32, 7.55-7.60。
実施例33で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例74(13)で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.55-1.63, 1.74-2.07, 2.52-2.56, 2.73, 2.84, 2.85-2.89, 3.53, 3.89, 4.09-4.19, 6.85, 6.93, 7.02, 7.08-7.19, 7.23。
実施例11で製造した化合物(500mg)のメタノール(10mL)溶液に、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液、2.6mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に氷冷下で酢酸を加え、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(495mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.03。
実施例76で製造した化合物(495mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で二酸化マンガン(868mg)を加え、同温で20時間撹拌した。反応溶液をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(439mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10。
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.63, 2.88-2.92, 3.08-3.11, 3.68, 4.31-4.34, 6.80, 6.85-6.92, 7.12, 7.18-7.34, 7.42-7.56, 7.77-7.80。
実施例77で使用したメチル (R,E)-3-(2-((3-ヒドロキシ-5-(3-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに、実施例11で製造した化合物を用いて、実施例77と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.44-2.48, 2.81-2.85, 3.22, 3.25 ,4.33-4.37, 6.82, 6.86, 6.97, 7.14-7.21, 7.29, 7.33-7.39, 7.48-7.52, 7.56-7.63, 7.79-7.81。
実施例33で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに、実施例78で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.47-2.51, 2.80-2.85, 2.88-2.91, 4.21-4.24, 6.85-6.95, 7.09-7.21, 7.44-7.48, 7.54, 7.74-7.76。
実施例78で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例12(9)で製造した化合物を用いて、実施例78→実施例79と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.48-2.52, 2.80-2.96, 3.03-3.08, 4.25, 4.82, 6.85-6.94, 7.08-7.22。
実施例1で製造した化合物(3.00g)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(9.39g)を加え、同温で15分間撹拌した。反応溶液に室温で5-クロロ-1-ペンチン(CAS登録番号:14267-92-6)(1.63g)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→5:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.40g)を得た。
HPLC保持時間(分):1.13。
実施例81で製造した化合物(1.00g)のヘプタン(2mL)溶液に、室温で4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.17g)と4-ジメチルアミノ安息香酸(60.2mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(503mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.38。
実施例82で製造した化合物(180mg)のTHF(3mL)溶液に、実施例9で製造した化合物(168mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(0.035g)および2Mリン酸三カリウム水溶液(0.67mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(113mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.24。
HPLC保持時間(分):1.10
1H-NMR(CD3OD):δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78。
実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに1-(4-ブロモフェニル)-2-フェニルエタン-1-オール(CAS登録番号:20498-64-0)を用いて、実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.03, 2.41-2.45, 2.67-2.71, 2.96-3.03, 4.04, 4.86-4.90, 6.23-6.30, 6.44, 6.83-6.89, 7.16-7.34。
実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて、実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.00, 2.43, 2.64-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.44, 6.83-6.89, 7.15-7.39。
実施例21で使用した(R)-メチルオキサザボロリジンの代わりに(S)-メチルオキサザボロリジンを、実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.00, 2.44, 2.66-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.45, 6.83-8.89, 7.15-7.40。
実施例9で使用した3-ブロモアニリンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例9→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.08;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-1.99, 2.36-2.42, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 3.99, 5.98, 6.02, 6.58-6.65, 6.81, 6.88, 7.00, 7.15-7.20, 7.39-7.45, 7.51-7.56, 7.65, 7.70-7.73。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.04, 2.43-2.49, 2.74-2.78, 3.00-3.04, 4.04, 6.25-6.32, 6.66, 6.85, 6.91, 7.10-7.25, 7.44-7.48, 7.53-7.58, 7.84-7.87。
HPLC保持時間(分):1.11;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.96-2.02, 2.41-2.46, 2.72-2.76, 2.97-3.01, 4.03, 6.31-6.40, 6.84, 6.90, 7.15-7.25, 7.43-7.48, 7.52-7.57, 7.79-7.82。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.45-2.50, 2.68-2.72, 2.97-3.01, 4.04, 6.36-6.47, 6.80-6.91, 7.15-7.22, 7.37-7.44, 7.51-7.55, 7.74-7.79。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.44-2.49, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 4.01, 6.44, 6.60, 6.82, 6.88, 7.15-7.20, 7.31-7.32, 7.42-7.50, 7.52-7.60, 7.82-7.85。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.98-2.04, 2.46-2.51, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 4.04-4.07, 6.38-6.46, 6.87, 6.92, 7.16-7.20, 7.24, 7.34, 7.49-7.55, 7.60, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.87-1.94, 2.36-2.41, 2.44-2.48, 2.81, 3.95, 6.25, 6.59, 6.74, 6.79, 7.03-7.08, 7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67-7.70。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.46-2.50, 2.67-2.50, 2.77, 2.96-3.00, 4.03, 6.40-6.42, 6.84, 6.90, 7.16-7.22, 7.47-7.52, 7.58, 7.64, 7.71, 7.91-7.94。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.03, 2.44-2.49, 2.72-2.76, 2.97-3.03, 4.04, 6.36, 6.41-6.48, 6.84, 6.90, 7.15-7.22, 7.40, 7.45-7.49, 7.54-7.58, 7.77, 7.82-7.84。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.96-2.02, 2.39-2.44, 2.66-2.70, 2.93-2.97, 4.03, 4.12, 5.33, 6.24, 6.36, 6.83-6.90, 6.96-6.99, 7.14-7.21, 7.47-7.52, 7.54-7.59, 7.84-7.88。
実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例83→実施例35→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47-1.55, 1.67-1.74, 1.79-1.85, 2.58, 2.65, 2.88, 2.97-3.07, 3.96, 4.89, 6.79-6.88, 7.09-7.33。
HPLC保持時間(分):1.1;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.47-1.80, 2.48-2.56, 2.64-2.69, 2.82-2.88, 3.02-3.06, 3.95, 4.89-4.93, 6.79-6.87, 7.11-7.34。
実施例88(1)で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IF(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例88(1)の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IF(10mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=75:22.5:2.5、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ14.9分および19.1分であった。
4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸(1.0g)のジクロロメタン(9.6mL)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(609mg)およびジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)および1-(クロロ-1-ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート(2.4g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.0g)を得た。
TLC:Rf 0.3(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例90で製造した化合物(300mg)のジエチルエーテル(1mL)溶液に,ベンジルマグネシウムブロミド(0.1Mジエチルエーテル溶液、40mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した.反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(181mg)を得た。
TLC:Rf 0.7(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例21で使用した1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルエタノンの代わりに実施例91で製造した化合物を、実施例21で使用した(R)-メチルオキサザボロリジンの代わりに(RS)-メチルオキサザボロリジンを、実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例21→実施例83→実施例84と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.92-2.00, 2.41-2.48, 2.80-2.84, 2.85-2.90, 3.10-3.15, 4.01-4.06, 4.80-4.85, 5.83, 6.60-6.72, 6.85, 6.95, 7.14-7.18, 7.21-7.25。
実施例90で使用した4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸の代わりに2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸を、実施例83で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例90→実施例91→実施例21(ただし、(R)-メチルオキサザボロリジンの代わりに(RS)-メチルオキサザボロリジンを使用)→実施例83→実施例84と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.98-2.05, 2.41-2.47, 2.66-2.70, 2.96-3.00, 3.08, 3.34, 4.03, 5.18, 6.42-6.46, 6.58, 6.62, 6.83-6.89, 6.93, 7.16-7.25, 7.27-7.34。
実施例35で使用したイソプロピル 3-(2-(((R,E)-3-ヒドロキシ-5-(3-((R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニル)ペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例93で製造した化合物を用いて,実施例35と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56-1.64, 1.80-1.90, 2.57-2.61, 2.94, 3.05, 3.09-3.11, 3.96, 5.14, 6.80, 6.86, 7.14-7.25, 7.29-7.33, 7.46。
実施例35で使用したイソプロピル 3-(2-(((R,E)-3-ヒドロキシ-5-(3-((R)-1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニル)ペンタ-4-エン-1-イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例92で製造した化合物を用いて,実施例35と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.51-1.59, 1.68-1.85, 2.57-2.61, 2.84, 2.90, 3.09, 3.27, 3.97, 5.14, 6.81, 6.86, 7.13-7.25, 7.28-7.32, 7.39。
実施例84で製造した化合物(100mg)のDMF(1mL)溶液に、メタンスルホンアミド(102mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(124mg)およびDMAP(78.7mg)を加え、室温で23時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(80.7mg)を得た。HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.97-2.04, 2.37-2.42, 2.64-2.67, 2.96-2.99, 3.19, 4.05, 6.22, 6.33, 6.73, 6.85-6.92, 7.06-7.08, 7.13-7.17, 7.21, 7.41-7.45, 7.50-7.54, 7.76-7.78。
HPLC保持時間(分):0.98;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.40-2.45, 2.60-2.64, 3.03-3.07, 4.04, 5.55, 5.82, 6.29, 6.34-6.41, 6.86, 6.89-6.95, 7.03-7.06, 7.11-7.22, 7.41-7.44, 7.49-7.53, 7.82-7.85, 8.25。
実施例95(2)で製造した化合物(100mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.052mL)とトリフルオロ酢酸無水物(67.8mg)を加え、同温で1時間撹拌した。メタノールと1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(91.0mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.37-2.42, 2.61-2.65, 2.95-2.99, 4.03, 6.20, 6.34, 6.49, 6.84-6.94, 7.05-7.25, 7.41-7.46, 7.51-7.55, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.92-1.99, 2.34-2.39, 3.11-3.15, 3.30-3.34, 4.02, 6.20, 6.30, 6.83-6.90, 7.30-7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.76-7.78。
実施例84で製造した化合物(100mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.20mL)とイソブチルクロロホルマート(110mg)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、アンモニア(28%水溶液、0.5mL)を加え,室温で30分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(120mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.11。
HPLC保持時間(分):0.90;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.95-2.02, 2.38-2.43, 3.08-3.18, 4.04, 6.22, 6.32, 6.84-6.89, 6.94-6.97, 7.02, 7.07-7.21, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67, 7.75-7.77, 8.04。
実施例2で使用した2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサンの代わりに2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジオキサンを用いて、実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例7→実施例8→実施例10と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例96で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例96で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IC(20mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=85:15、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例96の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IC(10mm×250mm)、移動相:CO2:メタノール=85:15、流速:30mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ13.6分および15.8分であった。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例98で製造した第一ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例98で製造した第二ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7.54, 7.66, 7.78-7.81。
実施例33で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例97で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.58-1.67, 1.72-2.00, 2.65-2.09, 2.93-3.07, 3.59-3.65, 3.95-4.05, 6.82-6.93, 6.98-7.01, 7.12-7.22, 7.40-7.45, 7.50-7.54, 7.77-7.80。
実施例101で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=80:18:2、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例101の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:アセトニトリル:メタノール=80:18:2、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ9.6分および12.3分であった。
実施例78で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例97で製造した化合物を用いて、実施例78→実施例79と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.01-2.10, 2.61-2.75, 2.83, 2.96, 3.96, 6.78-6.82, 6.86-6.91, 6.96, 7.10, 7.14-7.21, 7.42, 7.51, 7.68-7.84。
実施例81で使用したイソプロピル 3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例81→実施例82→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.89-1.96, 2.33-2.38, 3.67, 4.01, 6.14, 6.29, 6.68, 6.85-6.94, 7.00-7.28, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):1.07;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.93-2.00, 2.37-2.43, 2.70, 4.00, 6.21, 6.33, 6.82-6.92, 7.04-7.19, 7.40-7.44, 7.49-7.53, 7.75-7.78。
実施例81で使用した5-クロロ-1-ペンチンの代わりに相当するハライド化合物を用いて、実施例81→実施例82→実施例83→実施例84と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.01;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.52-2.56, 2.67-2.71, 2.88-2.92, 4.10-4.13, 6.31, 6.46, 6.86, 6.93-6.98, 7.09-7.20, 7.44-7.49, 7.52-7.57, 7.75-7.78。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.76, 1.77-1.88, 2.25-2.31, 2.69-2.75, 2.99-3.05, 3.99, 6.18, 6.33, 6.83, 6.89, 6.95-7.00, 7.10-7.21, 7.44, 7.53, 7.67, 7.81。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.61-1.73, 1.77-1.88, 2.27, 2.76-2.82, 3.02-3.07, 4.01, 6.29-6.33, 6.83-6.93, 7.08-7.23, 7.45, 7.53, 7.84, 8.75。
実施例84で製造した化合物(200mg)を酢酸エチル(1mL)に溶解した。メタノール(1mL)、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mヘキサン溶液、0.3mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)、メタクロロ過安息香酸(171mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、5%パラジウム-炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→酢酸エチル)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(53mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例106で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.68, 1.68-1.74, 1.77-2.00, 2.61-2.70, 2.72-2.79, 2.92-2.99, 3.87, 3.95-4.05, 6.82-7.03, 7.15-7.21, 7.38-7.45, 7.48-7.53, 7.77。
エチル 3-[2-(4-ヒドロキシブチル)フェニル]プロパノエート(CAS登録番号:864677-94-1)(0.56g)のジクロロメタン(9mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.56g)および1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(CAS登録番号:87413-09-0)(1.13g)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(0.34g)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例4で使用したイソプロピル 3-(2-(3-オキソプロポキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例108で製造した化合物を用いて、実施例4→実施例5→実施例7→実施例8→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-1.79, 2.66-2.72, 2.97-3.01, 4.30-4.35, 6.16, 6.49, 6.98-7.07, 7.13-7.17, 7.40-7.53, 7.77-7.79。
実施例33で使用した3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸の代わりに実施例109で製造した化合物を用いて、実施例33と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.37-1.61, 2.39-2.58, 2.84, 6.79-6.81, 6.98-7.08, 7.30-7.42, 7.61-7.63。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.75-1.83, 2.44-2.47, 2.54-2.61, 2.65-2.69, 2.75-2.79, 2.92-2.96, 6.90-6.94, 7.09-7.14, 7.18, 7.43-7.48, 7.54, 7.74-7.76。
実施例81で製造した化合物(1.5g)および実施例9で製造した化合物(1.7g)のDMF(6mL)溶液に、トリエチルアミン(6mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(100mg)、ヨウ化銅(I)(50mg)を加え、60℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→0:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.57g)を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例113で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.06-2.12, 2.55-2.59, 2.64-2.67, 2.92-2.96, 4.13-4.16, 6.87, 6.95, 7.03-7.07, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.74-7.77。
実施例113で使用したイソプロピル 3-(2-(ペンタ-4-イン-1-イルオキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例7で製造した化合物を用いて、実施例113と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.12。
実施例115で製造した化合物(170mg)のTHF(1mL)溶液に、室温でTBAF(1.0M THF溶液、0.48mL)を加え、同温で20分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(82.8mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.12。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例116で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.93;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.19-2.30, 2.57-2.60, 2.91-2.95, 4.16-4.26, 4.85, 6.88, 6.96, 7.07-7.22, 7.46-7.51, 7.57, 7.75-7.77。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.42-1.49, 1.58-1.65, 1.75-1.82, 2.55, 2.67, 2.95, 3.95, 6.80-6.97, 7.10-7.21, 7.27, 7.40, 7.49, 7.76。
実施例113で製造した化合物(100mg)の酢酸エチル(10mL)溶液に、室温でリンドラー触媒(パラジウム5重量%含有)(10.0mg)とキノリン(12.8mg)を加え、同温、水素雰囲気化で5時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(92.3mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.23。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例119で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.89-1.95, 2.37-2.43, 2.49-2.53, 2.83-2.87, 3.97-4.00, 5.74, 6.38, 6.83-6.89, 6.96-7.02, 7.13-7.19, 7.41-7.45, 7.51, 7.72-7.76。
実施例119で使用したイソプロピル 3-(2-((5-(3-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ-4-イン-1-イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの代わりに実施例116で製造した化合物を用いて、実施例119→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.92;
1H-NMR(CD3OD):δ 2.00-2.07, 2.44-2.48, 2.77-2.80, 4.02, 4.11, 4.75, 5.72, 6.46 ,6.83-6.88, 6.92-7.04, 7.12-7.18, 7.42-7.47, 7.52, 7.74-7.77。
エチル (E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エノエート(CAS登録番号:6236-62-0)(1.92g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.69mL)のヘキサメチルホスホルアミド(20mL)溶液に、ベンジル グリシジル エーテル(6.57g)を加え、反応混合物を80℃で19時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.66g)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例122で製造した化合物(300mg)およびイミダゾ-ル(200mg)のDMF(3mL)溶液に、tert-ブチルジメチルシリル クロライド(330mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(380mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
実施例123で製造した化合物(380mg)および5%パラジウム炭素(50%wet、180mg)のエタノール(8mL)溶液を、水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(290mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例124で製造した化合物(290mg)および炭酸水素ナトリウム(190mg)の塩化メチレン(3mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(390mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(250mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例45で使用した(R)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-オキソブタン-2-イル ベンゾエートの代わりに実施例125で製造した化合物を用いて、実施例45→実施例55→実施例56→実施例116と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
実施例126で製造した化合物をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IB(20mm×250mm)、移動相:CO2:2-プロパノール=83:17、流速:100mL/min、圧力:120bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)を用いて光学分割を行った。前記光学分割条件において得られた実施例126の光学活性体をSFC(使用カラム:株式会社ダイセル CHIRALPAK-IB(10mm×250mm)、移動相:CO2:2-プロパノール=83:17、流速:30mL/min、圧力:100bar、波長:220nm、カラム温度:35℃)で分析した結果、第一ピークおよび第二ピークの保持時間はそれぞれ12.6分および14.6分であった。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例128で製造した第一ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例128で製造した第二ピークの光学活性体を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79。
3-ブロモアニリン(500mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.6mL)およびDMAP(177mg)およびベンゼンスルホン酸無水物(1.9g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(950mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例131で製造した化合物(949mg)のDMF(4mL)溶液に、トリエチルアミン(1.5mL)および3-ブチン-1-オール(220mg)およびヨウ化銅(40mg)およびビス(トリフェニルホスフィンパラジウム)ジクロリド(147mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した.有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(771mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例132で製造した化合物(600mg)および20%水酸化パラジウム炭素(50%wet、150mg)のメタノール(5mL)溶液を、水素雰囲気化、室温で9時間撹拌した.反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(575mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.00。
実施例133で製造した化合物(45mg)のTHF(0.5mL)溶液に、メチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(22mg)およびDIAD(82mg)およびトリフェニルホスフィン(40mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残さのメタノール(0.5mL)および1,2-ジメトキシエタン(0.5mL)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)を加え、45℃で19時間撹拌した。反応混合物に、2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(14mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.75, 2.61, 2.74, 2.94, 3.94, 6.71-6.73, 6.79-6.86, 6.91-7.00, 7.14, 7.21, 7.37-7.41, 7.47-7.52, 7.72-7.74。
実施例134で使用したメチル 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに相当するフェノール化合物を用いて、実施例134と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.96;
1H-NMR(CD3OD):δ 1.64-1.74, 2.55-2.61, 2.86, 3.91, 6.80-6.84, 6.92-6.94, 7.11-7.15, 7.42-7.46, 7.50-7.54, 7.73-7.76。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.77-1.83, 1.96-2.03, 2.48, 2.60, 2.71-2.75, 3.97, 6.82, 6.87-6.90, 7.05-7.07, 7.11-7.20, 7.39-7.43, 7.47-7.52, 7.78-7.81。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70-1.74, 1.95-2.02, 2.40, 2.59, 2.65, 3.93, 6.71-6.78, 6.86, 6.93-6.95, 7.12-7.21, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):0.94;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.68-1.72, 2.57, 3.65, 3.96, 6.80-6.94, 7.13, 7.21-7.24, 7.37-7.42, 7.47-7.52, 7.74-7.77。
HPLC保持時間(分):0.95;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.74-1.77, 2.57-2.60, 3.66, 3.98, 6.83-6.86, 6.91-6.96, 7.11, 7.19-7.26, 7.36-7.43, 7.48-7.52, 7.75-7.78。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.70-1.86, 2.61, 2.66-2.70, 2.97-3.01, 3.97, 6.82, 6.87-6.91, 7.03-7.06, 7.12-7.21, 7.40-7.44, 7.48-7.53, 7.60, 7.78-7.81。
実施例10で使用したN-(3-ブロモフェニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに3-ブロモニトロベンゼンを用いて、実施例10→実施例77と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例136で製造した化合物(205mg)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解し、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(1.5mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→酢酸エチル)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(29mg)を得た。
TLC:Rf 0.66(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例55で使用した(R,E)-5-(2-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-1-(3-ニトロフェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートの代わりに実施例137で製造した化合物を用いて、実施例55→実施例56→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.22(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.50-2.62, 2.72, 2.93, 4.20, 6.30, 6.80-6.95, 7.05, 7.12-7.25, 7.43, 7.53, 7.78, 7.89。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.14-2.47, 2.67-2.74, 2.76-2.84, 2.88-2.98, 4.13-4.21, 6.79-6.88, 6.89-7.07, 7.11-7.25, 7.42, 7.52, 7.79。
2-[(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノール(CAS登録番号:32233-43-5)(2.00g)のTHF(25mL)溶液に、室温で1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール(CAS登録番号:86-93-1)(3.66g)、トリフェニルホスフィン(5.38g)およびDIAD(1.10g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(4.14g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97。
実施例140で製造した化合物(4.14g)のアセトニトリル(15mL)とエタノール(15mL)溶液に、氷冷下モリブデン酸アンモニウム四水和物(1.57g)と30重量%過酸化水素水(8.3mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さを2,2-ジメトキシプロパン(8.3mL)に溶解後、室温でp-トルエンスルホン酸一水和物(129mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.96g)を得た。
HPLC保持時間(分):0.96。
実施例141で製造した化合物(1.04g)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)溶液に、-78℃でカリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液、15.3mL)を加え、同温で10分間撹拌した。反応溶液に、-78℃でN-(3-ホルミルフェニル)ベンゼンスルホンアミド(CAS登録番号:151721-35-6)(800mg)の1,2-ジメトキシエタン(5mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)によって精製した。得られた残さをメタノール(3mL)に溶解後、室温で2M塩酸(3mL)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応溶液を氷冷後、2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:0→9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(675mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.73。
実施例142で製造した化合物(450mg)とイミダゾール(131mg)のDMF(5mL)溶液に、氷冷下でt-ブチルジメチルクロロシラン(0.7M DMF溶液、2mL)を5分間かけて滴下後、室温で24時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、イミダゾール(131mg)とt-ブチルジメチルクロロシラン(213mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをジクロロメタン(5mL)に溶解後、氷冷下でピリジン(0.42mL)、塩化ベンゾイル(215mg)およびDMAP(15.7mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、塩化ベンゾイル(215mg)を加え,室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製した。得られた残さをTHF(3mL)と酢酸(0.30mL)に溶解後、氷冷下でTBAF(1.0M THF溶液1.6mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(292mg)を得た。
HPLC保持時間(分):0.97。
実施例143で製造した化合物(147mg)のDMF(1mL)溶液に、室温でイミダゾール(68.6mg)とトリフェニルホスフィン(106mg)を加えた。反応溶液に氷冷下でヨウ素(102mg)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応溶液を氷冷後、トリフェニルホスフィン(26.0mg)とヨウ素(25.0mg)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(121mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.20。
実施例1で製造した化合物(68.4mg)のDMF(0.5mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、13.1mg)を加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液に、室温で実施例144で製造した化合物(60mg)のDMF(0.5mL)溶液を加え、60℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:2)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(12.1mg)を得た。
HPLC保持時間(分):1.29。
実施例57で使用した(R,E)-5-(2-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェノキシ)-1-(3-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ペンタ-1-エン-3-イル ベンゾエートの代わりに実施例145で製造した化合物を用いて、実施例57と同様の目的の操作を付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):0.95
1H-NMR(CD3OD):δ 2.50, 2.59-2.65, 2.95-2.99, 3.95-4.02, 4.09, 6.29, 6.43, 6.86-6.96, 7.08-7.10, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.54, 7.75-7.77。
2-(3-ニトロフェニル)エタノール(CAS登録番号:52022-77-2)(2.00g)のDMF(4mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60% inミネラルオイル、0.7g)を加え、0℃で15分撹拌した。イソプロピルブロモアセテート(2.6g)を滴下し、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、エステル化合物(1.80g)を得た。メタノール(15mL)に溶解させ,水酸化ナトリウム(2N水溶液、10mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を2M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.05-3.07, 3.84-3.87, 4.14, 7.48, 7.58-7.60, 8.09-8.14。
実施例147で製造した化合物(1.15g)と4-メチルモルホリン(0.8mL)のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.8mL)を滴下した。室温で30分間撹拌し、生成する白色固体を濾取した。ろ液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.15g)を加え0℃で10分間撹拌した後,少量の水を加え室温で30分間撹拌した.反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.82, 3.00-3.03, 3.56-3.58, 3.69-3.78, 7.47, 7.56-7.58, 8.07-8.13。
HPLC保持時間(分):0.99;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.70-2.80, 3.17-3.18, 3.56-3.60, 3.68-3.71, 4.05-4.08, 6.84-6.96, 7.09-7.19, 7.50-7.60, 7.74-7.76。
(1S)-1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-エタノール(412mg)のTHF(0.5mL)溶液にブロモ-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)亜鉛(0.5M THF溶液、9mL)およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(76mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(296mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例150で製造した化合物(296mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(239mg)および4-トルエンスルホン酸ピリジニウム(71mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(341mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例151で製造した化合物(341mg)のTHF(4mL)溶液に、水(0.15mL)および水素化ホウ素リチウム(187mg)加え、40℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(236mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例152で製造した化合物(236mg)のDMF(2mL)溶液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(424mg)および水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、87mg)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(250mg)を得た。
TLC:Rf 0.60(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例153で製造した化合物(250mg)のTHF(0.5mL)溶液に、水(0.1mL)および水素化ホウ素リチウム(123mg)を加え、40℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(107mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例154で製造した化合物(107mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、実施例1で製造した化合物(90mg)、トリフェニルホスフィン(114mg)および1,1-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン(110mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)によって精製することによりエステル化合物(181mg)を得た。得られたエステル化合物(181mg)のTHF(0.6mL)溶液に、水(0.8mL)および酢酸(3.2mL)を加え、50℃で7時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(97mg)を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例155で製造した化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.10;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.59-2.63, 2.90-2.94, 3.00-3.03, 3.76-3.80, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 7.13-7.21, 7.22-7.32。
実施例150で使用した(1S)-1-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-エタノールの代わりに実施例21で製造した化合物を用いて,実施例150→実施例151→実施例152→実施例153→実施例154→実施例155→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.00;
1H-NMR(CDCl3):δ 2.58-2.62, 2.90-2.95, 2.99-3.06, 3.77-3.81, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 6.88, 7.13-7.21, 7.25-7.32。
メチル トランス-3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]プロパノエート(500mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(72.8mg)のTHF(1mL)溶液を加え、室温で15分間,50℃で3時間半撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(429mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.75-1.78, 1.98-2.01, 2.27-2.31, 3.36, 3.62, 4.36。
実施例158で製造した化合物(429mg)のジクロロメタン(8.3mL)溶液を0℃に冷却し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(848mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(429mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.96-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.62-1.75, 1.98-2.01, 2.42-2.46, 3.36, 4.38。
エチル ジエチルホスホノアセテート(747mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%inミネラルオイル、145mg)を加え、0℃で15分間撹拌した。反応混合物に実施例159で製造した化合物(429mg)のTHF(5mL)溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→1:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00。
実施例160で製造した化合物(270mg)のエタノール(10mL)の溶液にパラジウム炭素(54mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過し,ろ液を減圧濃縮し、下の物性値を有する標題化合物(282mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17-2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00。
実施例161で製造した化合物(282mg)のTHF(5mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(36mg)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.92-1.32, 1.44, 1.53-1.60, 1.73-1.78, 1.98-2.01, 2.26-2.31, 3.36, 3.64, 4.36。
実施例162で製造した化合物(140mg)に塩化水素(4.0Mジオキサン溶液、6mL)を加え、反応混合物を室温で1時間半撹拌後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.88-0.97, 1.15-1.42, 1.73-1.76, 1.90-1.93, 2.91, 3.36-3.75, 7.86。
実施例163で製造した化合物(180mg)ピリジン(2mL)とジクロロメタン(2mL)の溶液を0℃に冷却し、DMAP(5mg)を加えた。ベンゼンスルホニルクロリド(0.14mL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.84-0.89, 1.07-1.83, 3.04-3.09, 3.98-4.27, 7.51-8.07。
実施例164で製造した化合物(180mg)と1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)溶液に、炭酸セシウム(377mg)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:0→2:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.83-0.92, 1.07-1.84, 2.53-2.57, 2.89-2.93, 3.04-3.12, 3.92-3.95, 4.26-4.27, 4.96-5.02, 6.79-6.86, 7.13-7.17, 7.48-7.59, 7.87-7.89。
実施例11で使用したプロパン-2-イル 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパノエートの代わりに実施例165で製造したエステル化合物を用いて、実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間(分):1.20;
1H-NMR(CDCl3):δ 0.83-0.92, 1.07-1.83, 2.64-2.68, 2.92-2.96, 3.05-3.13, 3.93-3.96, 4.42-4.43, 6.80-6.88, 7.14-7.20, 7.48-7.59, 7.87-7.89。
(試験方法)
1)ラットシュワン細胞の調製
クリーンベンチ内で生後0~2日の新生仔ラットの後根神経節(以下DRGと略す)を摘出し、DMEM中に回収した。回収後のチューブを室温にて400g、3分間、遠心分離し、上清を除去後、0.25%コラゲナーゼ溶液を添加した。37℃、30分間のインキュベートにより摘出DRGを分散・分離させた後、室温にて400g、3分間遠心分離し、上清を除去後、0.25%Trypsin/EDTAとDNaseIを添加した。37℃、30分間のインキュベート後、10%FBSを添加したDMEM(10%FBS-DMEM)でtrypsinを不活化し、室温にて400g、3分間遠心分離した。上清を除去後、10%FBS-DMEMを添加して細胞懸濁液を調製し、フィルター(直径70μm)に通した。フィルターを通した細胞懸濁液の細胞数をカウントし、2.0×105 cells/mLに調製した後、ポリ-D-リジンコート96-well black-clear plateに100μL/wellずつ播種し、CO2インキュベーターにて5%CO2、95%Air、37℃の条件下で静置培養した。
2)化合物添加
細胞培養プレートの培地をアスピレーターで吸引除去し、1%透析済みFBSと100μmol/L dibutyryl cyclic AMPを添加したDMEMを添加した。その後、DMSOに溶解した本発明化合物溶液を添加し、CO2インキュベーターにて5%CO2、95%Air、37℃の条件下で静置培養した。なお、細胞培養プレートwell中における本発明化合物の終濃度は、0.1、0.3、1または3μmol/Lとした。
3)細胞免疫染色
化合物処置後3日に細胞培養プレートの各wellにホルムアルデヒドを添加し、室温で30分以上静置した。上清を除去後、0.3%TritonX-100溶液を添加し、室温で20分以上静置した。上清を除去後、5μg/mL 抗myeline-associated glycoprotein抗体(抗MAG抗体)溶液を添加し、室温で60分以上または4℃(許容範囲:1~9℃)で一晩静置した。0.1%TritonX-100溶液で3回洗浄した後、10μg/mL Alexa fluor 488 anti-mouse IgG溶液を添加し、室温で60分以上または4℃で一晩静置した。0.1%TritonX-100溶液で4回洗浄した後、1μg/mL Hoechst33342溶液を添加し、核を染色した。
蛍光画像のMAG陽性面積と細胞核数を算出し、それぞれ5視野/wellの総和を各wellのMAG陽性面積及び細胞核数とした。その後、各wellのMAG陽性面積を細胞核数で除した値(MAG/細胞核数値)を算出し、以下の式により媒体群に対するシュワン細胞分化促進率を求めた。
0.3または3μmol/Lの本発明化合物溶液を添加した場合の媒体群に対するシュワン細胞分化促進率(% of vehicle値)は、以下のとおりであった。このことから、本発明化合物は強力な神経保護および/または修復作用を有すると考えられる。
本発明化合物の糖尿病性末梢神経障害における治療効果を評価するため、ストレプトゾトシンモデルを用いたin vivo試験を行った。
(試験方法)
1)モデル作成法
ラットに55 mg/kgのストレプトゾトシン(以下STZと略す)を単回静脈内投与することで作製した。
2)侵害受容閾値の測定
STZ投与までに1回以上、ラットを測定用の透明アクリルケージに10分間以上入れ、測定環境にラットを馴化させた.0.4、0.6、1、2、4、6、8、15 gの8本のvon Freyフィラメントを、金網床の下から後肢足底部に垂直に適用した。すばやい逃避反応あるいは足振り反応を陽性反応(反応あり)とした。本発明化合物は、STZ投与後14日から28日まで1日1回経口投与し、投与量は0.03、0.3、または3mg/kgとした。また侵害受容閾値は、STZ投与前、STZ投与後14日(本発明化合物の投薬開始日)、21日(投薬開始後7日)、28日(投薬開始後14日)および35日(休薬後7日)において、本発明化合物の投与2時間後に測定した。
Chaplanらの方法(J Neurosci Methods. 1994;53:55-63)に従い,up-down法にて侵害受容閾値を測定した。また、侵害受容閾値の改善率は以下の式に基づき算出した。
本発明化合物を0.3mg/kgの投与量で投与した場合の侵害受容閾値の結果を図1に、侵害受容閾値改善率を表2に示す。いずれの化合物においても末梢神経障害において強力な鎮痛作用が認められた。また、例えば実施例11の化合物では投薬開始後7日から侵害受容閾値の改善が認められ、その作用は休薬後7日においても持続しており、持続的な鎮痛作用が認められた。
本発明化合物の反応性代謝物とquaternary ammonium glutathione(QA-GSH)との複合体をLC/MS/MSで半定量し(Soglia JR et al.,Chem.Res.Toxicol.19(3),480-490,2006)、NADPHに依存した反応性代謝物量を測定した。
100mM リン酸バッファー(pH7.4)187.5μLに20mg/mLのヒト肝ミクロソーム(Xenotech)を12.5μL(終濃度:1mg/mL)、10mmol/L QA-GSHを25μL(終濃度:1mmol/L)、0.5mmol/L 本発明化合物溶液(DMSO:アセトニトリル:水 =5:38:57)を5μL(本発明化合物の終濃度:10μmol/L)添加した。37℃の水浴で3分間プレインキュベーション後、25mmol/L NADPHを20μL(終濃度:2mmol/L)添加して反応を開始した。反応1時間後にIS含有アセトニトリル500μLを混和して反応を停止した。反応を停止した試料中に生成した反応性代謝物とQA-GSHとの複合体(QA-GS付加体)をLC/MS/MSで分析した。測定はQA-GS付加体内部標準物質(IS)とともに実施した。
本発明化合物のQA-GS付加体濃度は低く、例えば、実施例11、36、37、74(13)、84および149の化合物のQA-GS付加体濃度はいずれも200nmol/L以下であった。
本発明化合物の生殖発生毒性を、マウスES細胞から心筋への分化過程における生細胞数と分化効率を指標にしたPOCA(登録商標) Hand1-EST(DS ファーマバイオメディカル株式会社)を用いて測定した(Le Coz F et al.,J. Toxicol.,40(2):251-61.2015)。
本発明化合物のうち、例えば、実施例84、86および87の化合物は、probabilityが0.52未満であり、催奇形性のリスクは低いと考えられた。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得る。
・3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸…100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム … 20g
・ステアリン酸マグネシウム … 10g
・微結晶セルロース … 870g
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得る。
・3-[2-[(E,3R)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]-3-ヒドロキシペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸…200g
・マンニトール … 20g
・蒸留水 … 50L
Claims (2)
- 3-[2-[(E)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸、またはその塩。
- 3-[2-[(E)-5-[3-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]ペンタ-4-エノキシ]フェニル]プロパン酸。
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