KR20220132537A

KR20220132537A - 벤젠 유도체의 신규 결정형

Info

Publication number: KR20220132537A
Application number: KR1020227025723A
Authority: KR
Inventors: 슈헤이 오타니; 다카유키 후지토; 나오키 니시우마
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2020-01-29
Filing date: 2021-01-28
Publication date: 2022-09-30
Also published as: JPWO2021153690A1; TW202140421A; WO2021153690A1

Abstract

본 발명에 따른 화합물은 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 가지므로, 신경장해(예컨대, 만성 염증성 탈수성 다발 신경염, 길랭-바레 증후군, 결절성 동맥 주위염, 알레르기성 혈관염, 당뇨병성 말초신경장해, 교액성 신경장해, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장해, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장해 등)의 치료제로서 작용할 수 있다. 또한 그 화합물의 결정은 의약품 원약으로서 우수한 취급 특성을 갖는다.

Description

벤젠 유도체의 신규 결정형

본 발명은, 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산(이하, 화합물 A로 약기하는 경우가 있다.)의 신규 결정 등에 관한 것이다.

신경계는, 중추신경계와 말초신경계로 크게 나뉘어지고, 그 중에서도 말초신경계는, 뇌 및 척수와 신체 말초를 연락하고, 신경 전달을 담당한다. 말초신경계는, 체성신경계(뇌척수신경계)와 자율신경계로 분류할 수 있다. 또한, 체성신경계는 뇌신경과 척수신경으로 나누어진다. 또한, 체성신경계를 기능적으로 분류하면, 감각 수용기로부터 발생한 신경 신호(흥분)를 중추신경에 전달하는 것은 구심성 혹은 감각성의 신경섬유로 분류되고, 그에 비해, 뇌·척수로부터 근이나 선 등의 효과기로 향하는 신경 신호를 전달하는 것은 원심성 혹은 운동성의 신경섬유로 분류된다. 뇌신경은 뇌로부터 나오는 말초신경으로 12쌍이 알려져 있고, 어떤 것은 감각성의 신경섬유, 어떤 것은 운동성의 신경섬유, 또는 어떤 것은 혼합성의 신경섬유를 포함하고 있다. 제1∼제12 신경쌍은, 각각 후신경, 시신경, 동안신경, 활차신경, 삼차신경, 외전신경, 안면신경, 내이신경, 설인신경, 미주신경, 부신경, 설하신경이라 불린다. 이들 중, 감각성 또는 혼합성의 신경섬유를 포함하는 신경은, 후신경, 시신경, 삼차신경, 안면신경, 내이신경, 설인신경, 미주신경이 알려져 있다. 척수신경은 척수로부터 나오는 말초신경으로 좌우 31쌍이 알려져 있고, 8쌍의 경신경, 12쌍의 흉신경, 5쌍의 요신경, 5쌍의 선골신경과 1쌍의 미골신경이 알려져 있다. 척수신경은 전부 혼합성의 신경섬유로 이루어지고, 피부 등으로 가는 감각섬유(후근)와 골격근으로 가는 운동섬유(전근)를 포함하고 있다.

감각성의 신경섬유, 즉 감각신경은 시각기, 청각기, 후각기, 미각기 및 피부 등의 감각 수용기가 수취한 빛, 소리, 온도나 접촉 등의 자극을 중추신경계에 정확하게 전달하는 기능을 담당하고 있다. 중추신경계에 전달된 신경 신호는, 최종적으로는 대뇌피질의 각 감각야, 예컨대 시각야, 청각야 등에 전달되어, 정상으로 감각이 인식된다. 그러나, 이들 감각신경은, 예컨대 바이러스 감염, 종양, 암, 당뇨병, 허혈, 외상, 압박, 약물이나 방사선 요법 등에 의해, 축삭, 미엘린초 또는 슈반세포 등이 침입되어, 세포사나 탈수 등의 여러 가지 신경장해가 야기되는 경우가 있다. 그 결과, 장해가 발생한 감각신경에서는 정확한 신경 전달이 이루어지지 않기 때문에, 예컨대 난청이나 신경장해성 동통 등의 질환이 발증한다. 이들 이외에, 특정 감각신경뿐만 아니라, 감각신경을 포함한 다양한 말초신경이, 예컨대 대사질환, 자가면역질환 등의 질환, 외상, 약물 중독 등의 원인에 의해 동시에 장해를 입는 말초신경장해가 있다. 본증은, 단일 신경, 각각의 영역에 있는 2개 이상의 신경, 또는 다수의 신경이 동시에 장해를 입는 경우가 있다. 그 증상은, 말초부의 자통, 저림, 작열감, 관절의 고유각 저하, 진동각 저하, 동통(신경장해성 동통도 포함), 이상 감각, 냉증 또는 달아오름 등을 들 수 있으며, 매우 복잡하고 다방면에 걸쳐 있다.

그러나, 상기와 같은 말초신경계 질환은 그 발생 기서가 불분명한 질환이거나, 신경의 물리적인 손상이기 때문에, 이들 치료에 있어서는, 주로 증상 개선 등을 목적으로 한 대증요법이 행해지고 있고, 장해를 입은 신경계에 직접 작용하는 근본 치료가 되는 임상상 유용한 약제는 거의 알려져 있지 않다.

본 발명의 과제는, 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는 화합물을 발견하는 것이며, 나아가서는, 상기 화합물에 관해, 의약품으로서 취급이 우수한 결정 등을 발견하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 검토하여, 일양태에 있어서 화합물 A의 프리체가 2종류의 결정을 형성하는 것을 발견했다. 또한, 일양태에 있어서 화합물 A의 염을 발견했다.

본 발명은 예컨대 하기의 양태이다.

[1] 결정 형태인 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산.

[2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[2-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[2-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[2-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[2-4] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도 및 약 14.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[2-5] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 12.0도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 하나 이상의 회절 피크를 더 갖는 [2-4]에 기재된 화합물.

[2-6] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 12.0도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 더 갖는 [2-4]에 기재된 화합물.

[3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[3-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.5도, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 11.4도, 약 12.0도, 약 12.9도, 약 13.5도, 약 13.6도, 약 14.1도, 약 14.5도, 약 15.1도, 약 15.9도, 약 16.2도, 약 16.4도, 약 16.6도, 약 16.9도, 약 17.2도, 약 17.4도, 약 17.9도, 약 18.5도, 약 19.2도, 약 19.4도, 약 19.6도, 약 20.2도, 약 20.4도, 약 20.6도, 약 21.7도, 약 22.2도, 약 22.5도, 약 23.0도, 약 23.1도, 약 24.0도, 약 24.5도, 약 24.7도, 약 25.2도, 약 25.6도, 약 26.0도, 약 27.0도, 약 27.1도, 약 28.5도, 약 31.6도, 약 32.3도, 약 33.1도, 및 약 33.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[4] 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [1]에 기재된 화합물.

[5] 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 86.4℃인 [1]∼[4], [2-1]∼[2-6] 및 [3-1]의 어느 하나에 기재된 화합물.

[6] 도 4에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 [5]에 기재된 화합물.

[7] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[7-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[7-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[7-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[7-4] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도 및 약 10.5도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[7-5] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.2도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 하나 이상의 회절 피크를 더 갖는 [7-4]에 기재된 화합물.

[7-6] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.2도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 더 갖는 [7-4]에 기재된 화합물.

[7-7] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.2도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 더 갖는 [7-4]에 기재된 화합물.

[8] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[8-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.3도, 약 6.2도, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.3도, 약 12.5도, 약 12.8도, 약 13.6도, 약 14.6도, 약 15.8도, 약 16.4도, 약 17.1도, 약 17.8도, 약 18.1도, 약 18.2도, 약 18.7도, 약 19.0도, 약 19.3도, 약 19.6도, 약 20.1도, 약 20.3도, 약 20.5도, 약 21.0도, 약 21.7도, 약 22.0도, 약 22.1도, 약 22.4도, 약 23.5도, 약 24.0도, 약 24.3도, 약 24.7도, 약 25.2도, 약 25.5도, 약 25.8도, 약 26.5도, 약 27.7도, 약 28.0도, 약 29.1도, 약 29.6도, 약 29.8도, 약 30.6도, 약 31.5도 및 약 33.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [1]에 기재된 화합물.

[9] 도 5에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [1]에 기재된 화합물.

[10] 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 86.8℃인 [1], [7]∼[9], [7-1]∼[7-7] 및 [8-1]의 어느 하나에 기재된 화합물.

[11] 도 6에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 [10]에 기재된 화합물.

[12] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염.

[13] 결정 형태인 [12]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염.

[14] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[14-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[14-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[14-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[15] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[15-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5도, 약 8.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 12.8도, 약 13.3도, 약 13.4도, 약 14.1도, 약 15.0도, 약 15.2도, 약 15.9도, 약 16.2도, 약 16.5도, 약 17.0도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 19.7도, 약 20.1도, 약 20.9도, 약 21.3도, 약 21.6도, 약 21.9도, 약 22.3도, 약 22.4도, 약 22.7도, 약 22.9도, 약 23.4도, 약 24.0도, 약 24.5도, 약 25.8도, 약 26.5도, 약 26.8도, 약 27.4도 및 약 30.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [13]에 기재된 화합물.

[16] 도 1에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [13]에 기재된 화합물.

[17] 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 133℃인 [13]∼[16], [14-1]∼[14-3] 및 [15-1]의 어느 하나에 기재된 화합물.

[17-1] 도 2에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 [17]에 기재된 화합물.

[18] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 에틸렌디아민염.

[19] 결정 형태인 [18]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 에틸렌디아민염.

[20] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[20-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[20-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[20-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[21] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[22] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.4도, 약 9.2도, 약 12.5도, 약 13.0도, 약 14.1도, 약 14.7도, 약 17.8도, 약 18.7도, 약 19.4도, 약 20.0도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 22.5도, 약 22.8도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [19]에 기재된 화합물.

[23] 도 7에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [19]에 기재된 화합물.

[24] 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 153℃인 [19]∼[23] 및 [20-1]∼[20-3]의 어느 하나에 기재된 화합물.

[25] 도 8에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 [24]에 기재된 화합물.

[26] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 베네타민염.

[27] 결정 형태인 [26]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 베네타민염.

[28] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[28-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[28-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[28-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[29] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[30] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.3도, 약 11.9도, 약 12.9도, 약 14.9도, 약 15.1도, 약 15.8도, 약 16.6도, 약 16.7도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 19.2도, 약 19.8도, 약 19.9도, 약 20.4도, 약 20.8도, 약 21.2도, 약 22.2도, 약 23.2도, 약 24.4도, 약 24.7도, 약 25.2도, 약 25.7도, 약 26.3도, 약 26.6도, 약 27.1도, 약 28.0도, 약 28.7도, 약 29.2도 및 약 29.8도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [27]에 기재된 화합물.

[31] 도 9에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [27]에 기재된 화합물.

[32] 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 114℃인 [27]∼[31] 및 [28-1]∼[28-3]의 어느 하나에 기재된 화합물.

[33] 도 10에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 [32]에 기재된 화합물.

[34] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 t-부틸아민염.

[35] 결정 형태인 [34]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 t-부틸아민염.

[36] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[36-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[36-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[36-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[37] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[38] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.3도, 약 9.4도, 약 12.1도, 약 12.5도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 15.9도, 약 16.2도, 약 16.7도, 약 18.5도, 약 18.9도, 약 19.7도, 약 20.7도, 약 21.0도, 약 21.9도, 약 22.4도, 약 22.9도, 약 23.1도, 약 23.6도, 약 24.0도, 약 25.1도, 약 25.7도 및 약 27.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [35]에 기재된 화합물.

[39] 도 11에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [35]에 기재된 화합물.

[40] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 나트륨염.

[41] 결정 형태인 [40]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 나트륨염.

[42] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[43-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[43-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[43-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[44] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[45] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 7.7도, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 15.4도, 약 16.2도, 약 17.6도, 약 17.9도, 약 18.4도, 약 18.7도, 약 19.6도, 약 19.9도, 약 20.5도, 약 21.0도, 약 21.4도, 약 22.5도, 약 22.7도, 약 22.9도, 약 23.1도, 약 24.4도, 약 25.3도, 약 25.5도, 약 26.5도, 약 28.4도, 약 28.9도 및 약 29.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [41]에 기재된 화합물.

[46] 도 12에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [41]에 기재된 화합물.

[47] 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 헤미칼슘염.

[48] 결정 형태인 [47]에 기재된 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 헤미칼슘염.

[49] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[49-1] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 적어도 3개 이상의 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[49-2] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 적어도 4개 이상의 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[49-3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 적어도 5개 이상의 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[50] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[51] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.3도, 약 6.6도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 11.3도, 약 11.8도, 약 13.0도, 약 13.3도, 약 13.7도, 약 14.0도, 약 14.9도, 약 15.6도, 약 16.0도, 약 16.6도, 약 16.7도, 약 16.9도, 약 17.4도, 약 17.6도, 약 17.9도, 약 18.0도, 약 18.6도, 약 19.0도, 약 19.5도, 약 19.8도, 약 20.0도, 약 20.3도, 약 20.8도, 약 21.3도, 약 21.6도, 약 22.1도, 약 22.4도, 약 22.9도, 약 23.2도, 약 23.4도, 약 23.9도, 약 24.4도, 약 24.7도, 약 25.7도, 및 약 27.0도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 [48]에 기재된 화합물.

[52] 도 13에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 [48]에 기재된 화합물.

[53] [1]∼[52], [2-1]∼[2-6], [3-1], [7-1]∼[7-7], [8-1], [14-1]∼[14-3], [15-1], [17-1], [20-1]∼[20-3], [28-1]∼[28-3], [36-1]∼[36-3], [43-1]∼[43-3], [49-1]∼[49-3]의 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 의약 조성물.

[54] [1]∼[52], [2-1]∼[2-6], [3-1], [7-1]∼[7-7], [8-1], [14-1]∼[14-3], [15-1], [17-1], [20-1]∼[20-3], [28-1]∼[28-3], [36-1]∼[36-3], [43-1]∼[43-3], [49-1]∼[49-3]의 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 슈반세포 분화 촉진제.

[55] [1]∼[52], [2-1]∼[2-6], [3-1], [7-1]∼[7-7], [8-1], [14-1]∼[14-3], [15-1], [17-1], [20-1]∼[20-3], [28-1]∼[28-3], [36-1]∼[36-3], [43-1]∼[43-3], [49-1]∼[49-3]의 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 신경장해의 예방 및/또는 치료제.

[56] 신경장해가 말초신경장해인 [55]에 기재된 제제.

[57] 말초신경장해가, 만성 염증성 탈수성 다발 신경염, 길랭-바레 증후군, 결절성 동맥 주위염, 알레르기성 혈관염, 당뇨병성 말초신경장해, 교액성 신경장해, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장해, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장해인 [56]에 기재된 제제.

화합물 A의 프리체는 결정을 형성하고, 취급성이 우수하기 때문에, 의약품 원약으로서 유용하다.

도 1은 화합물 A의 디이소프로필아민염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도(度))을 나타낸다.).
도 2는 화합물 A의 디이소프로필아민염의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열류다발(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 3은 화합물 A의 프리체(B 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 4는 화합물 A의 프리체(B 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열류다발(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 5는 화합물 A의 프리체(A 결정)의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 6은 화합물 A의 프리체(A 결정)의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열류다발(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 7은 화합물 A의 에틸렌디아민염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 8은 화합물 A의 에틸렌디아민염의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열류다발(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 9는 화합물 A의 베네타민염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 10은 화합물 A의 베네타민염의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다(종축은 열류다발(W/g)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.).
도 11은 화합물 A의 t-부틸아민염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 12는 화합물 A의 나트륨염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 13은 화합물 A의 헤미칼슘염의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다(종축은 강도(계수)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)을 나타낸다.).
도 14는 스트렙토조토신 모델에 있어서, 실시예 5의 화합물을 0.3 mg/kg의 투여량으로 투여한 경우의 침해수용 임계치를 나타낸다(종축은 침해수용 임계치를, 횡축은 스트렙토조토신 투여후의 경과일수를 나타낸다.).

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산(화합물 A)이란 이하의 구조식으로 표시되는 화합물을 의미한다.

[화학식 1]

화합물 A의 B 결정은, 이하의 (a) 및 (b)의 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, (a) 및 (b)의 양쪽의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (a) 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 2에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 2에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (b) 이하의 도 4에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트, 또는 피크 온도가 약 86.4℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 A의 A 결정은, 이하의 (c) 및 (d)의 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, (c) 및 (d)의 양쪽의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (c) 도 5에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 3에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 3에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (d) 도 6에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트, 또는 피크 온도가 약 86.8℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 A의 B 결정이 있는 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 B 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 B 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.7도, 약 11.2도 및 약 14.1도의 회절각(2θ)에 적어도 1개 또는 2개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 B 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도 및 약 14.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 B 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도 및 약 14.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 가지며, 약 12.0도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 회절 피크를 더 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 A 결정이 있는 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 A 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 A 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도 및/또는 약 10.5도에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 A 결정의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도 및 약 10.5도에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A의 A 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도 및 약 10.5도에 회절 피크를 가지며, 약 8.2도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개의 회절 피크를 더 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염(화합물 A 디이소프로필아민염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (e) 및 (f)의 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, (e) 및 (f)의 양쪽의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (e) 도 1에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 1에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 1에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (f) 도 2에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트, 또는 피크 온도가 약 133℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 A 디이소프로필아민염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A 디이소프로필아민염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 에틸렌디아민염(화합물 A 에틸렌디아민염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (g) 및 (h)의 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, (g) 및 (h)의 양쪽의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (g) 도 7에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 4에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 4에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (h) 도 8에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트, 또는 피크 온도가 약 153℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 A 에틸렌디아민염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A 에틸렌디아민염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.4도, 약 9.2도, 약 14.7도, 약 20.8도, 약 21.6도, 약 23.9도, 약 24.4도 및 약 29.7도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 베네타민염(화합물 A 베네타민염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (i) 및 (j)의 적어도 하나의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. 바람직하게는, (i) 및 (j)의 양쪽의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (e) 도 9에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 5에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 5에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼, (j) 도 10에 도시되는 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트, 또는 피크 온도가 약 114℃인 흡열 피크를 갖는다.

화합물 A 베네타민염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A 베네타민염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.3도, 약 15.8도, 약 18.4도, 약 18.8도, 약 20.4도, 약 20.8도 및 약 21.2도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 t-부틸아민염(화합물 A t-부틸아민염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (k)의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (k) 도 11에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 6에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 6에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

화합물 A t-부틸아민염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A t-부틸아민염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.3도, 약 14.4도, 약 15.5도, 약 16.7도, 약 18.9도, 약 20.7도, 약 21.0도 및 약 21.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 나트륨염(화합물 A 나트륨염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (l)의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (l) 도 12에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 7에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 7에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

화합물 A 나트륨염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A 나트륨염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 9.7도, 약 10.7도, 약 13.1도, 약 13.8도, 약 15.1도, 약 18.4도, 약 22.9도 및 약 25.5도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 헤미칼슘염(화합물 A 헤미칼슘염)은, 일실시형태에 있어서 결정 형태이며, 결정 형태일 때, 그 결정은 이하의 (l)의 물리 화학 데이터에 의해 특징지어진다. (l) 도 13에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트 혹은 표 8에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는, 또는 표 8에 나타낸 회절각(2θ)과 실질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 선택되는 회절각(2θ)에 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 혹은 5개 초과의 피크를 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다.

화합물 A 헤미칼슘염의 결정의 하나의 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

화합물 A 헤미칼슘염의 다른 양태로서는, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 5.3도, 약 8.2도, 약 8.8도, 약 10.8도, 약 18.6도, 약 20.3도, 약 20.8도 및 약 22.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 결정 형태이다.

본 발명에 있어서, 각 결정 형태는 본 명세서에 기재된 물리 화학 데이터에 의해 특정되는 것이지만, 각 스펙트럼 데이터는 그 성질상 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.

예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터는, 그 성질상, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.

또한, DSC 데이터에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는, 전체적인 패턴이 중요하고, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼 또는 DSC와 패턴이, 각각 전체적으로 유사한 것은, 본 발명의 화합물에 포함되는 것이다.

본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에서의 회절각(2θ(도)) 및 DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 및 피크 온도(℃)의 기재는, 상기 데이터 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 포함하는 것을 의미하며, 대략 그 회절각 및 흡열 피크의 온셋 온도 및 피크 온도인 것을 의미한다. 예컨대, 분말 X선 회절에서의 회절각(2θ(도))의 「약」은, 하나의 양태로서는 ±0.2도이고, 또 다른 양태로서는 ±0.1도이다. DSC 분석에서의 흡열 피크의 온셋 온도(℃) 또는 피크 온도(℃)의 「약」은, 하나의 양태로서는 ±2℃이고, 다른 양태로서는 ±1℃이고, 또 다른 양태로서는 ±0.3℃이다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 따라 제조할 수 있다. 한편, 재결정을 행할 때, 종정(種晶)은, 사용해도 좋고 사용하지 않아도 좋다.

[독성]

화합물 A의 독성은 낮은 것이기 때문에, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

[의약품에 대한 적용]

화합물 A는 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다.

화합물 A는, 일실시형태에 있어서, 지속성이 우수한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다.

그 때문에, 화합물 A는, 예컨대 신경장해를 수반하는 질환의 치료에 유용하다.

본 발명에 있어서, 신경 보호 및/또는 수복 작용이 있는 양태로서는, 신경아교세포(예컨대, 미세아교세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포, 상의세포, 슈반세포 및 위성세포 등)를 통한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 들 수 있다. 신경아교세포를 통한 신경 보호 및/또는 수복 작용이 있는 양태로서는, 슈반세포의 미엘린화 촉진 작용을 들 수 있다.

화합물 A는, 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖기 때문에, 신경장해의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 신경장해에는 말초신경장해나 중추신경장해가 포함된다.

말초신경장해를 수반하는 질환으로는, 예컨대, 당뇨병성 신경장해, 요독증에 따른 대사성 말초신경장해, 비타민 B 결핍에 따른 말초신경장해, 디프테리아, 보툴리누스 식중독, 및 헤르페스 바이러스(대상포진) 등의 감염증에 따른 말초신경장해, 항경련약인 페니토인, 항균약(클로람페니콜, 니트로푸란토인 및 술폰아미드계 약제 등), 화학요법약(타킨산계 : 파클리탁셀 및 도세탁셀 등, 플라티나 제제 : 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 네다플라틴(nedaplatin) 등, 빈카 알칼로이드계 : 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신 등), 또는 진정약(바르비탈 및 헥소바르비탈 등)의 투여에 따른 약제성 말초신경장해, 만성 염증성 탈수성 다발 신경염, 길랭-바레 증후군, 교액성 신경장해(예컨대, 수근관 증후군, 흉곽출구 증후군, 주부관 증후군, 이상근(梨狀筋) 증후군, 족근관 증후군 및 비골신경 교액 장해 등), 다소성 운동 뉴로파시 등의 면역성 말초신경장해, 결절성 동맥 주위염, 알레르기성 혈관염, 전신성 에리테마토디스 등의 알레르기 질환에 따른 말초신경장해, 납, 수은, 비소 및 탈륨 등의 중금속, 시너 등의 유기 용매, 유기인계 살충제, 인산트리오르토크레실(TOCP) 등 독성 물질, 또는 알코올의 섭취에 따른 중독성 말초신경장해, 암이 신경을 압박하는 것에 의한 말초신경장해, 유전성 질환(예컨대, 갑상선 기능 저하증, 신부전, 샤르코 마리 투스병, 레프섬병, 포르피린증, 파브리병 및 유전성 압취약성 뉴로파시 등)에 따른 말초신경장해 등을 들 수 있다.

중추신경장해를 수반하는 질환으로는, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 레비소체형 인지증, 전두측두엽 변성증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌피질 기저핵 변성증, 헌팅턴병, 디스토니아, 프리온병, 다계통 위축증, 척수소뇌 변성증, 근위축성 측삭경화증, 원발성 측삭경화증, 구척수성 근위축증, 척수성 근위축증, 경성대마비, 척수공동증, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 동심원 경화증, 급성 산재성 뇌척수염, 염증성 광범성 경화증, 아급성 경화증 전뇌염, 진행성 다소성 백질뇌증 등의 감염성 신경장해, 저산소 뇌증이나 교중심 수초 파괴증 등의 중독·대사성 신경장해 및 Binswanger병 등의 혈관성 신경장해 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는

3)그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약물과 조합하여 병용약으로서 투여해도 좋다.

본 발명의 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 두 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 좋고, 또한 별개의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 좋다. 이 별개의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 나중에 투여해도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명의 화합물을 나중에 투여해도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일해도 좋고 상이해도 좋다.

상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 된다.

또한, 본 발명의 화합물과 조합하는 병용약으로는, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

본 발명의 화합물의 신경장해에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로는, 예컨대, 알도스 환원효소 저해약, 비타민제 및 뇌보호약을 들 수 있다. 알도스 환원효소 저해약으로는, 에팔레스타트를 들 수 있다. 비타민제로는, 메코발라민 등을 들 수 있다. 뇌보호약으로는, 에다라본을 들 수 있다.

상기 다른 약물의 투여량은, 임상에서 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 화합물 A와 다른 약제의 배합비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 화합물 A1 질량부에 대하여, 다른 약제를 0.01 내지 100 질량부 이용하면 된다. 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 투여해도 좋다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적당한 의약 조성물로서 제제화한 다음, 전신적으로 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.

본 발명의 화합물은, 약학적 유효량으로 포유동물(바람직하게는 인간, 보다 바람직하게는 환자)에게 투여된다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 하루 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기와 같이, 투여량은 여러 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제, 경구 투여에서의 서방성 제제, 방출 제어 제제, 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등으로서 이용된다.

본 발명의 화합물은 상기 의약품의 원약으로서 사용된다.

본 발명의 화합물을 단제로서, 혹은 다른 약제를 조합하여 병용제로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료의 목적으로 이용하기 위해서는, 유효 성분인 상기 물질을, 통상, 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 다음, 전신적으로 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는, 유효 성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 나타내지 않고, 무해하고, 유효 성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높이고, 제제화를 용이하게 하며, 품질의 안정화를 도모하고, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는, 약사일보사 2000년간 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 물질을, 적절하게 목적에 따라서 선택하면 된다.

화합물 A는, 통상, 전신적으로 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 경구제로는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내 붕해정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(유리체내 주사제, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제이어도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본 약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 유효 성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.

경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 유효 성분을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕해제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다.

비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 유효 성분을 기제에 연화(硏和) 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산 에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수촉진제, 염증 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 유효 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 화합물 A 또는 그 각종 염은, 예컨대 후기하는 실시예, 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 한편, 재결정을 행할 때, 종정은 사용해도 좋고 사용하지 않아도 좋다.

실시예

이하, 실시예 및 생물학적 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 나타나 있는 괄호 내의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR의 개소에 나타나 있는 괄호 내는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.

본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표), OpenEye Scientific Software사의 Lexichem Toolkit 1.4.2 또는 PerkinElmer사의 ChemDraw(등록상표) Ultra를 이용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.

LCMS는 Waters i-class 시스템을 사용하여, 이하의 조건으로 실시했다.

컬럼 : YMC Triart C₁₈ 2.0 mm×30 mm, 1.9 μm; 유량 : 1.0 mL/분; 온도 : 30℃; 이동상 A : 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액; 이동상 B : 0.1% TFA 아세토니트릴 용액 : 구배(이동상(A):이동상(B)의 비율을 기재) : 0∼0.10분 : (95%:5%); 0.10∼1.20분 : (95%:5%)부터 (5%:95%); 1.20∼1.50분 : (5%:95%).

분말 X선 회절 스펙트럼은 이하의 어느 조건으로 측정했다.

조건 1

장치 : 리가쿠 제조 SmartLab

타겟 : Cu

전압 : 45 kV

전류 : 200 mA

주사 속도 : 30 도/min

조건 2

장치 : PANalytical 제조 ENPYREAN

타겟 : Cu

전압 : 45 kV

전류 : 40 mA

주사 속도 : 0.164 도/sec

시차 주사 열량 측정(DSC)는 이하의 어느 조건으로 측정했다.

조건 1

장치 : 티에이 인스트루먼트 제조 Discovery DSC

시료 셀 : 알루미늄팬

질소 가스 유량 : 40 mL/min

조건 2

장치 : 메틀러 토레도 제조 TGA/DSC 3+

시료 셀 : 알루미늄팬

아르곤 가스 유량 : 20 mL/min

조건 3

장치 : 메틀러 토레도 제조 DSC 3+

시료 셀 : 알루미늄팬

아르곤 가스 유량 : 20 mL/min

실시예 1 : 이소프로필 3-(2-히드록시페닐)프로파노에이트

3,4-디히드로쿠마린(50.0 g)의 이소프로필알코올(500 mL) 용액에 황산(0.26 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(73.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) : δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35.

실시예 2 : 이소프로필 3-(2-(펜타-4-인-1-일옥시)페닐)프로파노에이트

실시예 1에서 제조한 화합물(3.00 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(25 mL) 용액에, 실온에서 탄산세슘(9.39 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 실온에서 5-클로로-1-펜틴(CAS 등록번호 : 14267-92-6)(1.63 g)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:0→5:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.40 g)을 얻었다.

HPLC 유지 시간(분) : 1.13.

실시예 3 : 이소프로필(E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트

실시예 2에서 제조한 화합물(1.00 g)의 헵탄(2 mL) 용액에, 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.17 g)과 4-디메틸아미노벤조산(60.2 mg)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1→4:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(503 mg)을 얻었다.

HPLC 유지 시간(분) : 1.38.

실시예 3(1) : N-(3-브로모페닐)벤젠술폰아미드

3-브로모아닐린(1.02 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, 0℃에서 피리딘(0.95 mL), N,N-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP라고 약기함)(72.4 mg) 및 염화벤젠술포닐(1.10 g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.96 g)을 얻었다.

HPLC 유지 시간(분) : 0.98.

실시예 4 : 이소프로필 (E)-3-(2-((5-(3-(페닐술폰아미드)페닐)펜타-4-엔-1-일)옥시)페닐)프로파노에이트

실시예 3에서 제조한 화합물(180 mg)의 THF(3 mL) 용액에, 실시예 3(1)에서 제조한 화합물(168 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(0.035 g) 및 2M 인산삼칼륨 수용액(0.67 mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:1→2:1)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(113 mg)을 얻었다.

HPLC 유지 시간(분) : 1.24.

실시예 5 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산

[화학식 2]

실시예 4에서 제조한 화합물(146 mg)의 THF(0.5 mL)와 메탄올(0.1 mL)의 용액에 1M 수산화리튬 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(105 mg)을 얻었다.

형태 : 비정질

HPLC 유지 시간(분) : 1.10

¹H-NMR(CD₃OD) : δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78.

실시예 6 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염의 결정

실시예 5에서 얻어진 화합물 1 g을 아세트산이소프로필 3.0 mL에 용해시켰다. 40℃로 가열한 후 테트라히드로푸란 1.5 mL을 첨가했다. 이 용액에 디이소프로필아민 647 mg을 가했다. 종결정을 0.5 mg 첨가하면 서서히 결정이 석출되었다. 아세트산이소프로필 6.0 mL을 1시간에 걸쳐 더 적가한 후, 0℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 교반하고, 결정을 여과하여 취했다. 여과한 결정을 진공 펌프, 검체 건조기를 이용하여 50℃에서 건조시켜, 상기 결정을 1.07 g 얻었다. 본 실시예 화합물인 디이소프로필아민염은, 다른 아민염과 비교하여 순도가 높은 결정으로서 석출시킬 수 있고, 화합물 A의 B 결정의 제조 중간체로서 유용하다.

한편, 종결정은 이하의 방법에 의해 취득했다. 우선, 실시예 5에서 얻어진 화합물 150 mg을 테트라히드로푸란 0.75 mL에 용해시켰다. 상기 용액을 40℃로 가열한 후 디이소프로필아민 51 mg을 가하고, 이어서 아세트산이소프로필 1.5 mL 추가한 결과 서서히 결정이 석출되었다. 25℃에서 교반하면서 결정을 여과하여 취하고, 여과한 결정을 진공 펌프 및 검체 건조기를 이용하여 50℃에서 건조시키는 것에 의해 종정을 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 1에, DSC 차트를 도 2에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 2

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건 : 조건 2

시료량 : 6.0 mg

승온 속도 : 10℃/min(25∼300℃)

흡열 피크 : 온셋 온도 약 125℃, 피크 온도 약 133℃

실시예 7 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산의 결정(B 결정)

실시예 5에서 얻어진 화합물 10 g에 아세트산이소프로필 30 mL을 가하고, 35℃로 가열했다. 그 후, 노르말헵탄을 21 mL 첨가했다. 종결정을 0.1 g 첨가하면 서서히 결정이 석출되었다. 3시간 교반후, 노르말헵탄 69 mL을 2시간에 걸쳐 적가한 후, 0℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과하여 취했다. 여과한 결정을 진공 펌프, 검체 건조기를 이용하여 40℃에서 건조시켜, 상기 결정을 9.63 g 얻었다.

한편, 종결정은 이하의 방법에 의해 취득했다. 우선, 실시예 5에서 얻어진 화합물 3 g에 아세트산이소프로필 9 mL을 가하고, 35℃로 가열했다. 그 후, 상기 용액에 노르말헵탄을 6.3 mL 첨가하고, 실시예 8에 기재된 A 결정을 0.03 g 더 첨가하면 서서히 결정이 석출되었다. 15시간 교반후, 노르말헵탄 20.7 mL을 2시간에 걸쳐 적가한 후, 0℃까지 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 결정을 여과하여 취하고, 여과한 결정을 진공 펌프 및 검체 건조기를 이용하여 40℃에서 건조시키는 것에 의해 종정을 취득했다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 3에, DSC 차트를 도 4에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 2

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건 : 조건 3

시료량 : 6.5 mg

승온 속도 : 0.01℃/min(85.5∼88.5℃)

흡열 피크 : 온셋 온도 약 86.2℃, 피크 온도 약 86.4℃

한편, 화합물 A의 B 결정은 실시예 7(1)∼(6)에 나타낸 방법으로도 취득할 수 있다.

실시예 7(1) : N-3-[(1E)-5-클로로펜타-1-엔-1-일]페닐벤젠술폰아미드

실시예 3(1)에서 합성한 화합물(10.0 g), 2-[(1E)-5-클로로펜타-1-엔-1-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란(CAS 등록번호 : 126688-98-0)(8.86 g)의 테트라히드로푸란(60 mL) 용액에 클로로(크로틸)[(p-디메틸아미노페닐)(디-tert-부틸포스피노)]팔라듐(II)(14.8 mg) 및 인산칼륨(20.4 g)의 물(32 mL) 용액을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 메틸 tert-부틸에테르(100 mL)를 가했다. 분액후, 유기층을 1 mol/L 염산 수용액(30 mL), 10% 식염수(30 mL), 10% 식염수(30 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기층에 메틸 tert-부틸에테르(5 mL)에 현탁시킨 활성탄(0.3 g)을 가하여 30분간 교반한 후, 불용물을 세라이트 여과했다. 세라이트를 메틸 tert-부틸에테르(40 mL)를 부어 세정한 후, 여과액을 3 v/w까지 농축했다. 농축액에 톨루엔(30 mL)을 가하고, 3 v/w까지 농축했다. 다시 농축액에 톨루엔(30 mL)을 가하고, 3 v/w까지 농축했다. 내온 45℃로 조절한 농축액에 n-헵탄(20 mL)을 가하여 15분간 이상 교반한 후, n-헵탄(40 mL)을 더 가했다. 내온 25℃로 냉각시켜 1시간 교반한 후 침전물을 여과했다. 습결정을 12시간 50℃에서 진공 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(10.0 g)을 얻었다.

성상 : 연한 황색 고체

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.33 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.11 (dt, J=16.0, 7.2Hz, 1H), 3.56 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H).

실시예 7(2) : N-3-[(1E)-5-요오드펜타-1-엔-1-일]페닐벤젠술폰아미드

실시예 7(1)에서 합성한 화합물(10.0 g)의 메틸에틸케톤(81 mL) 용액에 N, N-디메틸포름아미드(9 mL), 농황산(29.2 mg) 및 요오드화나트륨(22.3 g)을 가하고, 75℃에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 50℃로 조정하여 메틸에틸케톤(60 mL)을 가하고, 실온까지 냉각시킨 후 물(50 mL)을 가했다. 분액후, 유기층을 10% 아황산수소나트륨 수용액(60 mL)으로 세정했다. 유기층에 톨루엔(30 mL) 및 물(50 mL)을 가하여 분액했다. 유기층을 물(50 mL)로 세정한 후 4 v/w까지 농축했다. 농축액에 톨루엔(30 mL)을 가하여 4 v/w까지 농축했다. 다시 농축액에 톨루엔(30 mL)을 가하여 4 v/w까지 농축했다. 농축액에 톨루엔을 가하여 액량을 4.7 v/w로 조제했다. 내온 45℃로 조절한 용액에 n-헵탄(29 mL)을 가하여 10분간 이상 교반한 후, n-헵탄(9.3 mL)을 더 가했다. 내온 25℃로 냉각시켜 1시간 교반한 후, 침전물을 여과했다. 습결정을 12시간 50℃에서 진공 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.0 g)을 얻었다.

성상 : 연한 갈색 고체

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.34 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.08 (dt, J=16.0, 7.2Hz, 1H), 3.21 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H).

실시예 7(3) : tert-부틸=(벤젠술포닐) 3-[(1E)-5-요오드펜타-1-엔-1-일]페닐카바메이트

내온 0℃로 냉각시킨 DMAP(1.4 g), 트리에틸아민(49 mL), 2탄산 디-tert-부틸(66.4 g)의 테트라히드로푸란(350 mL) 용액에, 실시예 7(2)에서 합성한 화합물(100 g)의 테트라히드로푸란(400 mL) 용액을 적가했다. 반응 용액을 1시간 교반한 후, 0.5 mol/L 황산 수용액(450 mL) 및 메틸 tert-부틸에테르(1000 mL)를 가하여 분액했다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액(300 mL), 물(300 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기층을 5 v/w로 농축한 후, 톨루엔(600 mL)을 가하고 3.5 v/w까지 농축했다. 다시, 농축액에 톨루엔(600 mL)을 가하여 3.5 v/w까지 농축했다. 내온 60℃로 조절한 농축액에 이소프로필알코올(700 mL)을 가했다. 내온 30℃로 냉각시킨 후, 종결정 50 mg을 첨가하여 1시간 교반했다. 이소프로필알코올(1000 mL)을 가하고, 1시간 더 교반했다. 내온 30∼40℃로 조절하여 1시간 교반한 후, 내온 0℃로 냉각시켜 1시간 교반하고, 침전물을 여과했다. 습결정을 12시간 40℃에서 진공 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(108 g)을 얻었다.

성상 : 연한 복숭아적색 고체

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) : δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.46 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.18 (dt, J=16.0, 6.8Hz, 1H), 3.24 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

실시예 7(4) : 프로판-2-일=3-(2-{(4E)-5-3-[(벤젠술포닐)(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐펜타-4-엔-1-일}옥시페닐)프로파노에이트

실시예 1에서 합성한 화합물(473 mg)의 이소프로필알코올(3.1 mL) 용액에, 실시예 7(3)에서 합성한 화합물(1.0 g) 및 N-메틸-2-피롤리돈(0.5 mL) 용액을 가하여 내온 10℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 내온 10℃로 냉각시킨 나트륨-tert-부톡시드(218.7 mg)의 N-메틸-2-피롤리돈(2.0 mL) 용액을 적하했다. 30분간 이상 교반하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물의 용액을 얻었다.

실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제품의 성상 : 백색 고체

¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) : δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.45 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.29 (dt, J=16.0, 7.2Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 6H).

실시예 7(5) : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염의 결정

실시예 7(4)에서 합성한 화합물의 용액에 2 mol/L 수산화칼륨 수용액(4.0 mL)을 가하고, 내온 90℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 35% 시트르산 수용액(5.0 mL) 및 아세트산이소프로필(5.0 mL)을 가했다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산이소프로필(5.0 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 5% 아황산수소나트륨 수용액(4.0 mL), 5% 탄산수소나트륨 수용액(4.0 mL), 물(4.0 mL)로 순차적으로 세정했다. 유기층을 3 v/w까지 농축했다. 농축액에 테트라히드로푸란(1.0 mL)을 가하여 내온 40℃로 조절했다. 디이소프로필아민(534 μL) 및 테트라히드로푸란(0.5 mL)을 가하고, 종결정(0.5 mg)을 첨가했다. 아세트산이소프로필(6.0 mL)을 적가하여 내온 0℃로 냉각시켰다. 2시간 교반한 후 침전물을 여과했다. 습결정을 12시간 50℃에서 진공 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(913 mg)을 얻었다.

성상 : 백색 고체

H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.40 (dt, J=15.6, 6.8Hz, 1H), 6.23 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 12H).

실시예 7(6) : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산의 결정(B 결정)

실시예 7(5)에서 합성한 화합물(1.217 g)의 아세트산이소프로필(5 mL) 용액에 20% 시트르산 수용액(3 mL)을 가하여 분액했다. 유기층을 물(3 mL)로 2회 세정했다. 유기층을 2.5 v/w로 농축한 후, 아세트산이소프로필(5 mL)을 가하여 2.5 v/w까지 농축했다. 농축액에 아세트산이소프로필(1 mL)과 n-헵탄(1 mL)을 가했다. 내온 40℃로 조절한 후, n-헵탄(1.61 mL)을 적가했다. 종결정(1.0 mg)을 첨가하여 30분간 이상 교반한 후, 내온 35℃로 강온했다. 3시간 이상 교반한 후, n-헵탄(0.3 mL), n-헵탄(0.3 mL), n-헵탄(5.79 mL)을 순차적으로 적가했다. 내온 0℃로 냉각시켜 1시간 교반하고, 침전물을 여과했다. 습결정을 12시간 40℃에서 진공 건조시켜, 화합물 A의 B 결정(920 mg)을 얻었다.

실시예 8 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산의 결정(A 결정)

실시예 5에서 얻어진 화합물을 149.6 g을 아세트산에틸 100 mL에 실온에서 용해시켰다. 이 용액에 n-헵탄 900 mL을 가했다. 용액이 조금 백탁하고, 서서히 2층이 되어, 결정이 플라스크의 바닥에서 덩어리가 되었기 때문에, 이것을 깨뜨렸다. 그 후, 실온에서 3일간 교반하고, 결정을 여과하여 취했다. 여과한 결정을 공기중에서 건조시켜, 상기 결정을 121.3 g 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 5에, DSC 차트를 도 6에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 3

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건 : 조건 3

시료량 : 6.4 mg

승온 속도 : 0.01℃/min(85.5∼88.5℃)

흡열 피크 : 온셋 온도 약 86.3℃, 피크 온도 약 86.8℃

실시예 9 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 에틸렌디아민염의 결정

실시예 8(프리체 A 결정)에서 얻어진 화합물 200 mg에 에탄올 0.4 mL를 가하여 실온에서 교반했다. 그 안에 에틸렌디아민 29 μL을 가한 후, MTBE 0.8 mL을 첨가했다. 초음파 조사한 후, MTBE(2-메톡시-2-메틸프로판) 1.2 mL을 추가하여 실온에서 10분 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 진공 펌프, 검체 건조기를 이용하여 실온에서 건조시켜, 상기 결정을 201 mg 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 7에, DSC 차트를 도 8에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 4]

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건 : 조건 1

시료량 : 1.0 mg

승온 속도 : 10℃/min(20∼160℃)

흡열 피크 : 온셋 온도 약 148℃, 피크 온도 약 153℃

실시예 10 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 베네타민염의 결정

실시예 8(프리체 A 결정)에서 얻어진 화합물 1 g에 메탄올 2 mL을 가했다. 베네타민 450 mg를 메탄올 1 mL에 녹인 용액을 더 가했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 디에틸에테르 430 μL을 가하여 다시 용매를 감압 증류 제거했다. 다시 디클로로메탄 430 μL을 가하여 용매를 더 감압 증류 제거했다. 아세토니트릴 3 mL과 물 0.15 mL을 가하여 초음파 조사한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 아세토니트릴 1.8 mL과 물 0.1 mL을 가하여 실온에서 5일간 교반했다. 고체를 여과하여 취하고, 진공 펌프, 검체 건조기를 이용하여 실온에서 밤새 건조시켜, 상기 결정을 615 mg 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 9에, DSC 차트를 도 10에 각각 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 5에 나타낸다.

[표 5]

(2) 시차 주사 열량 측정(DSC)

측정 조건 : 조건 1

시료량 : 1.0 mg

승온 속도 : 10℃/min(20∼160℃)

흡열 피크 : 온셋 온도 약 112℃, 피크 온도 약 114℃

실시예 11 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 t-부틸아민염의 결정

실시예 8(프리체 A 결정)에서 얻어진 화합물 100 mg에 에탄올 1.5 mL을 가하여 용해시키고, t-부틸아민 13.5 mg의 MTBE 1.5 mL 용액을 가하여 실온에서 하루 교반했다. 고체를 여과하여 취한 후 밤새 건조시켜, 상기 결정을 113 mg 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 11에 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 6에 나타낸다.

[표 6]

실시예 12 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 나트륨염의 결정

실시예 8(프리체 A 결정)에서 얻어진 화합물 100 mg에 메탄올 200 μL 투입하여 용해시켰다. 여기에 2 mol/L의 수산화나트륨 수용액 107.4 μL 투입하여, 농축 건고시켰다. 그 후 2-부탄올 200 μL 투입하여 교반후, 농축 건고시켰다. 그 후, 2-부탄올 200 μL 투입하고, 실온에서 7일간 교반후, 60℃에서 1일간 교반했다. 그대로 농축 건고시켜, 상기 결정을 100 mg 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 12에 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 7에 나타낸다.

[표 7]

실시예 13 : 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 헤미칼슘염의 결정

실시예 8(프리체 A 결정)에서 얻어진 화합물 500 mg에 수산화칼슘 39.8 mg을 가했다. 메탄올 1 mL, 물 100 μL을 가하고 초음파를 조사하여, 현탁액으로 했다. 이것을 농축 건고시켰다. 이소프로필알코올 2.5 mL과 물 0.5 mL을 가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 결정을 여과, 건조시켜, 상기 결정을 431 mg 얻었다.

하기의 조건으로 측정한 상기 상기 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도 13에 도시한다.

(1) 분말 X선 회절 스펙트럼

측정 조건 : 조건 1

Cu-Kα선을 사용한 분말 X선 회절 스펙트럼법으로 얻어진 회절각(2θ)(도) 및 상대강도(%)의 결과를 표 8에 나타낸다.

[표 8]

실시예 14 : 정석 용액 중에서의 안정성 평가

실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정)에 기재된 결정 원약에 관해, 경합 슬러리에 의한 수속 실험을 실시했다.

프리체 A 결정과 B 결정을 각 50 mg씩 시험관 내에서 혼합하고, 각종 조성의 용매를 가하여 슬러리로 했다. 0℃∼60℃에서 12시간 이상 교반한 후, 결정을 여과 분리했다. 얻어진 습결정을 분말 X선 회절로 분석했다. 결과를 표 9 및 표 10에 나타비낸다.

[표 9]

[표 10]

모든 용매 조성, 온도에서 B 결정에 수속되었기 때문에, B 결정이 안정 결정인 것이 시사된다.

실시예 15 : 분쇄 공정에서의 제조성 평가

실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정)의 결정 원약에 관해, A-O Jet mill(주식회사 세이신 기업)을 사용하여, 이하의 분쇄 조건으로 미분쇄 원약을 분쇄했다.

분쇄 조건 : 공급압 0.64 MPa, 분쇄압 0.60 MPa, 피드 속도 2.0 g/min

<결과·고찰>

A 결정의 미분쇄 원약(10 g)을 분쇄한 경우에는, 밀 본체 내에서 현저한 고착·폐색이 발생했기 때문에, 전량의 분쇄는 불가능했다. B 결정의 미분쇄 원약(10 g)을 분쇄한 경우에는, 눈에 띄는 고착은 발생하지 않고, 전량의 분쇄가 가능했기 때문에, B 결정은 취급이 우수한 결정형이다.

실시예 16 : 용해도 평가

실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정)에 기재된 결정 원약에 관해, Crystal-16(Avantium Technologies, BV)을 이용하는 동적 용해법에 의해 용해도를 측정했다.

<실험 방법>

미리 칭량한 실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정) 및 용매(n-헵탄과 아세트산이소프로필의 혼매; n-헵탄/아세트산이소프로필=3.6/4.35, 4.8/4.35, 12/4.35)를 투명한 유리 바이알 내에서 혼합하고, 서서히(0.1℃/min로) 가열·강온했다. 각 바이알의 탁도를 모니터하고, 온도 프로파일과 함께 플롯하여, 각 결정의 용해 및 침전점을 기록했다. 용해점의 용액의 농도(고체와 용매의 질량에 기초하여 계산한)를, 기록한 온도에서의 포화 농도로서 처리하고, 용해도를 이 농도에 기초하여 계산했다.

<결과·고찰>

모든 용매 조성(n-헵탄과 아세트산이소프로필의 혼매)에서, 40℃ 이하의 온도 영역에서 B 결정과 비교하여 A 결정의 용해도가 높은 값을 나타냈다.

실시예 17 : 부피 밀도의 측정

실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정)에 기재된 결정 원약에 관해 부피 밀도를 측정했다.

<실험 방법>

겉포장의 중량을 뺀 50 mL 유리제 메스실린더 내에 서서히 실시예 7(프리체 B 결정) 및 실시예 8(프리체 A 결정)의 결정 원약 약 5 g을 넣고, 충전한 결정 원약의 질량을 측정했다. 그 후, 메스실린더를 천천히 1회 반전시켰을 때의 결정 원약의 겉보기 체적을 측정했다. 결정 원약의 질량을 겉보기 체적으로 나눈 값을 루즈 부피 밀도(느슨한 겉보기 밀도)로 했다. 그 후, 메스실린더를 체 진탕기(주식회사 이이다 제작소, 체 진탕기 ES-65형)에 셋팅하고, 3분간 진동을 준 후의 체적을 측정했다. 결정 원약을 탭후의 겉보기 체적으로 나눈 값을 탭 부피 밀도(충전 겉보기 밀도)로 했다. 결과를 표 11에 나타낸다.

<결과·고찰>

A 결정과 비교하여, B 결정은 루즈 부피 밀도, 탭 부피 밀도 모두 높은 값을 나타냈기 때문에, B 결정이 유동성이 높고, 취급이 우수한 결정형이다.

[표 11]

생물학적 실험예 1 : 슈반세포를 이용한 in vitro 시험

(시험 방법)

1) 래트 슈반세포의 조제

클린 벤치 내에서 생후 0∼2일의 신생자 래트의 후근 신경절(이하 DRG로 약기함)을 적출하고, DMEM 중에 회수하였다. 회수후의 튜브를 실온에서 400 g, 3분간, 원심 분리하고, 상청을 제거한 후, 0.25% 콜라게나아제 용액을 첨가하였다. 37℃, 30분간의 인큐베이트에 의해 적출 DRG를 분산·분리시킨 후, 실온에서 400 g, 3분간 원심 분리하고, 상청을 제거한 후, 0.25% Trypsin/EDTA와 DNaseI를 첨가하였다. 37℃, 30분간의 인큐베이트후, 10% FBS를 첨가한 DMEM(10% FBS-DMEM)으로 트립신을 불활성화하고, 실온에서 400 g, 3분간 원심 분리하였다. 상청을 제거한 후, 10% FBS-DMEM을 첨가하여 세포 현탁액을 조제하고, 필터(직경 70 ㎛)에 통과시켰다. 필터를 통과시킨 세포 현탁액의 세포수를 카운트하고, 2.0×10⁵ cells/mL로 조제한 후, 폴리-D-리신 코트 96-well black-clear plate에 100 μL/well씩 파종하고, CO₂ 인큐베이터에서 5% CO₂, 95% Air, 37℃의 조건하에 정치 배양하였다.

2) 화합물 첨가

세포 배양 플레이트의 배지를 아스피레이터로 흡인 제거하고, 1% 투석을 마친 FBS와 100 μmol/L dibutyryl cyclic AMP를 첨가한 DMEM을 첨가하였다. 그 후, DMSO에 용해한 실시예 5에 기재된 화합물의 용액(종농도 0.1, 0.3, 1 또는 3 μmol/L)을 10 μL씩 첨가하고, CO₂ 인큐베이터에서 5% CO₂, 95% Air, 37℃의 조건하에 정치 배양하였다.

3) 세포 면역 염색

화합물 처치후 3일에 세포 배양 플레이트의 각 well에 포름알데히드를 첨가하고, 실온에서 30분 이상 정치하였다. 상청을 제거한 후, 0.3% Triton X-100 용액을 첨가하고, 실온에서 20분 이상 정치하였다. 상청을 제거한 후, 5 μg/mL 항 myeline-associated glycoprotein 항체(항MAG 항체) 용액을 첨가하고, 실온에서 60분 이상 또는 4℃(허용 범위 : 1∼9℃)에서 밤새 정치하였다. 0.1% Triton X-100 용액으로 3회 세정한 후, 10 μg/mL Alexa fluor 488 anti-mouse IgG 용액을 첨가하고, 실온에서 60분 이상 또는 4℃에서 밤새 정치하였다. 0.1% Triton X-100 용액으로 4회 세정한 후, 1 μg/mL Hoechst 33342 용액을 첨가하고, 핵을 염색하였다.

(평가 방법)

형광 화상의 MAG 양성 면적과 세포핵수를 산출하고, 각각 5 시야/well의 총 합을 각 well의 MAG 양성 면적 및 세포핵수로 하였다. 그 후, 각 well의 MAG 양성 면적을 세포핵수로 나눈 값(MAG/세포핵 수치)을 산출하여, 이하의 식에 의해 매체군에 대한 슈반세포 분화 촉진율을 구했다.

[수식 1]

매체군에 대한 슈반세포 분화 촉진율(%)=[(본 발명 화합물의 MAG/세포핵 수치)-A]/(B-A)×100

A : 무처치 플레이트의 MAG/세포핵 수치

B : 매체군의 MAG/세포핵 수치

(결과)

0.3 또는 3 μmol/L의 실시예 5에 기재된 화합물의 용액을 첨가한 경우의 매체군에 대한 슈반세포 분화 촉진율(비히클의 % 값)은 표 12와 같다. 이것으로부터, 실시예 5에 기재된 화합물은 강력한 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖는다고 생각된다.

[표 12]

생물학적 실험예 2 : 스트렙토조토신 유발 래트 모델을 이용한 시험

실시예 5에 기재된 화합물의 당뇨병성 말초신경장해에서의 치료 효과를 평가하기 위해, 스트렙토조토신 모델을 이용한 in vivo 시험을 행하였다.

(시험 방법)

1) 모델 작성법

래트에게 55 ㎎/㎏의 스트렙토조토신(이하 STZ라고 약기함)을 단회 정맥내 투여함으로써 제작하였다.

2) 침해수용 임계치의 측정

STZ 투여까지 1회 이상, 래트를 측정용 투명 아크릴 케이지에 10분간 이상 넣어, 측정 환경에 래트를 순화시켰다. 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8, 15 g의 8개의 von Frey 필라멘트를, 철망 바닥의 아래에서부터 후지 족저부에 수직으로 적용하였다. 재빠른 도피 반응 혹은 발떨림 반응을 양성 반응(반응 있음)으로 하였다. 실시예 5에 기재된 화합물은, STZ 투여후 14일∼28일까지 1일 1회 경구 투여하고, 투여량은 0.03, 0.3 또는 3 ㎎/㎏으로 하였다. 또한 침해수용 임계치는, STZ 투여전, STZ 투여후 14일(실시예 5에 기재된 화합물의 투약 개시일), 21일(투약 개시후 7일), 28일(투약 개시후 14일) 및 35일(휴약후 7일)에 있어서, 실시예 5에 기재된 화합물의 투여 2시간후에 측정하였다.

(평가 방법)

Chaplan 연구진의 방법(J Neurosci Methods. 1994; 53 : 55-63)에 따라, up-down법으로 침해수용 임계치를 측정하였다. 또한, 침해수용 임계치의 개선율은 이하의 식에 기초하여 산출하였다.

[수식 2]

침해수용 임계치 개선율(%)=(STZ 투여후의 각 경과일수에서의 침해수용 임계치-B)/(A-B)×100

A : STZ 투여전의 침해수용 임계치

B : STZ 투여후 14일에서의 침해수용 임계치

(결과)

실시예 5에 기재된 화합물을 0.3 mg/kg의 투여량으로 투여한 경우의 침해수용 임계치의 결과를 도 14에, 침해수용 임계치 개선율을 표 13에 나타낸다. 화합물 A는 말초신경장해에 있어서 강력한 진통 작용을 발휘했다. 또한 투약 개시후 7일부터 침해수용 임계치의 개선이 확인되고, 그 작용은 휴약후 7일에도 지속되어, 지속적인 진통 작용이 확인되었다.

[표 13]

생물학적 실험예 3 : 반응성 대사물 측정 시험

실시예 5에 기재된 화합물의 반응성 대사물과 quaternary ammonium glutathione(QA-GSH)의 복합체를 LC/MS/MS로 반정량하고(Soglia JR et al., Chem. Res. Toxicol. 19(3), 480-490, 2006), NADPH에 의존한 반응성 대사물량을 측정하였다.

100 mM 인산 버퍼(pH 7.4) 187.5 μL에 20 mg/mL의 인간 간 마이크로솜(Xenotech)을 12.5 μL(종농도 : 1 mg/mL), 10 mmol/LQA-GSH를 25 μL(종농도 : 1 mmol/L), 0.5 mmol/L 실시예 5에 기재된 화합물의 용액(DMSO:아세토니트릴:물=5:38:57)을 5 μL(실시예 5에 기재된 화합물의 종농도 : 10 μmol/L) 첨가하였다. 37℃의 수욕에서 3분간 프리인큐베이션한 후, 25 mmol/L NADPH를 20 μL(종농도 : 2 mmol/L) 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 1시간후에 IS 함유 아세토니트릴 500 μL를 혼화하여 반응을 정지하였다. 반응을 정지한 시료 중에 생성된 반응성 대사물과 QA-GSH와의 복합체(QA-GS 부가체)를 LC/MS/MS로 분석하였다. 측정은 QA-GS 부가체 내부 표준물질(IS)과 함께 실시하였다.

이하의 식으로부터, QA-GS 부가체 농도를 산출하였다.

[수식 3]

QA-GS 부가체 농도=(QA-GS 부가체의 피크 면적)/(IS의 피크 면적)×IS 농도

(결과)

실시예 5에 기재된 화합물의 QA-GS 부가체 농도는 낮으며, 200 nmol/L 이하였다.

생물학적 실험예 4 : Hand1-EST 시험

실시예 5에 기재된 화합물의 생식 발생 독성을, 마우스 ES 세포로부터 심근으로의 분화 과정에서의 생세포수와 분화 효율을 지표로 한 POCA(등록상표) Hand1-EST(DS 파마바이오메디칼 주식회사)를 이용하여 측정하였다(Le Coz F et al., J. Toxicol., 40(2) : 251-61. 2015).

실시예 5에 기재된 화합물의 1000 mg/mL DMSO 용액을 조제하였다. 실시예 5에 기재된 화합물의 1000 mg/mL DMSO 용액을 심근 분화 배지에서 희석하고, 실시예 5에 기재된 화합물의 1000 μg/mL 액(DMSO의 종농도 0.1%)을 조제하였다. 육안으로 침전물의 유무를 확인하면서, 심근 분화 배지(DMSO의 종농도 0.1%)에서 순차적으로 3배 희석하고, 침전물이 없는 농도를 최대 용해도로서 기록하였다.

융해한 Hand1-ES 세포(pGL4.17을 벡터로 하여 심근 분화 마커 Hand1 유전자의 프로모터 영역과 그 하류에 루시페라아제 유전자를 형질 전환한 마우스 ES 세포)를 미분화 유지 배지에 현탁한 후, 젤라틴 코트한 60 mm Dish에 파종하여, 2-3일 배양하였다. 배양 2-3일후, 트립신 처리를 한 Hand1-ES 세포를 젤라틴 코트한 60 mm Dish에 2×10⁶ cells/5 mL로 계대하여, 밤새 배양하였다. 그 후, 트립신 처리를 한 Hand1-ES 세포를, 심근 분화 배지에 현탁한 후, PrimeSurface(등록상표) U 바닥 96 well 플레이트에 750 cells/50 μL/well로 파종하여, 2시간 배양하였다. 2시간후, 실시예 5에 기재된 화합물 혹은 양성 대조인 5-FU를 포함하는 심근 분화 배지 50 μL를 첨가하여(실시예 5에 기재된 화합물의 종농도 : 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12 및 1.37 μg/mL, 5-FU의 종농도 : 1, 0.333, 0.111, 0.0370, 0.0123, 0.00412 및 0.00137 μg/mL, DMSO의 종농도 : 0.1%), 5일간 배양하였다. 실시예 5에 기재된 화합물 혹은 5-FU를 5일간 노출시킨 후, 생세포수를 측정하기 위해 CellTiter-Fluor(등록상표)(Promega)를 첨가하고, SpectraMax M5e plate reader(Molecular Devices)를 이용하여, 여기 파장 Ex 390 nm 및 형광 파장 Em 505 nm의 형광을 측정하였다. 또한, 분화 효율을 측정하기 위해 Steady-Glo(등록상표)(Promega)를 첨가하고, SpectraMax M5e plate reader를 이용하여 발광을 측정하였다. 전용 해석 소프트 POCA Hand1-EST Analysis Software에, 구한 최대 용해도, 생세포수의 50% 저해 농도 및 분화 효율의 50% 저해 농도를 입력하고, 최기형성(催奇形成) 리스크를 판정하였다. 판정의 기준은 Provability 0.52 미만을 저리스크, 0.52 이상을 고리스크로 하였다(Nagahori et al., Toxicology Letters 259, 44-51).

(결과)

실시예 5에 기재된 화합물은, probability가 0.52 미만이며, 최기형성의 리스크는 낮다고 생각되었다.

[제제예]

제제예 1 :

화합물 A(B 결정) 5 mg 함유정

이하의 각 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻는다.

·3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산(B 결정) : 50 g

·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕해제) : 20 g

·스테아르산마그네슘(윤활제) : 10 g

·미결정 셀룰로오스 : 920 g

제제예 2 :

화합물 A(A 결정) 20 mg 함유 주사제

이하의 각 성분을 통상의 방법으로 혼합한 후, 용액을 통상의 방법으로 멸균하고, 5 mL씩 앰플에 충전하고, 통상의 방법으로 동결 건조하여, 1 앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻는다.

·3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산(A 결정) : 200 g

·만니톨 : 20 g

·증류수 : 50 L

화합물 A는, 신경 보호 및/또는 수복 작용을 갖기 때문에 신경장해 등의 치료에 유용하다. 또한, 화합물 A의 결정은 의약품 원약으로서 유용하다.

Claims

결정 형태인 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8. 7도, 약 11.2도 및 약 14.1도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 12.0도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 적어도 하나 이상의 회절 피크를 더 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 8.7도, 약 11.2도, 약 12.0도, 약 14.1도, 약 18.5도, 약 22.2도, 약 24.7도 및 약 25.6도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 86.4℃인 화합물.
제6항에 있어서, 도 4에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도 및 약 10.5도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 화합물.
제8항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.2도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 더 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.8도, 약 8.2도, 약 10.5도, 약 12.8도, 약 18.2도, 약 23.5도 및 약 24.3도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 도 5에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 86.8℃인 화합물.
제12항에 있어서, 도 6에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염.
제14항에 있어서, 결정 형태인 3-[2-[(E)-5-[3-(벤젠술폰아미드)페닐]펜타-4-에녹시]페닐]프로판산 디이소프로필아민염.
제15항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 적어도 2개 이상의 회절 피크를 갖는 화합물.
제15항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 적어도 약 6.5도, 약 9.8도, 약 10.6도, 약 17.1도, 약 19.3도, 약 20.1도 및 약 20.9도의 회절각(2θ)에 회절 피크를 갖는 화합물.
제15항에 있어서, 도 1에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 화합물.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정에 있어서 흡열 피크 온도가 약 133℃인 화합물.
제19항에 있어서, 도 2에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 슈반세포 분화 촉진제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 신경장해의 예방 및/또는 치료제.
제23항에 있어서, 신경장해가 말초신경장해인 제제.
제24항에 있어서, 말초신경장해가 만성 염증성 탈수성 다발 신경염, 길랭-바레 증후군, 결절성 동맥 주위염, 알레르기성 혈관염, 당뇨병성 말초신경장해, 교액성 신경장해, 화학요법약 투여에 따른 말초신경장해, 또는 샤르코 마리 투스병에 따른 말초신경장해인 제제.