CN101237885A - 神经再生和/或保护剂 - Google Patents

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Abstract

可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有神经再生和/或保护作用，因而可用作周围神经系统疾病的治疗剂，例如下位或上位运动神经元疾病、神经根疾病、神经丛疾病、胸廓出口压迫综合征、周围神经病、神经纤维瘤和神经肌肉传递疾病。具有EP3激动作用的EP2激动剂是既安全又有效的神经再生和/或保护剂，对循环系统几乎没有影响。

Description

神经再生和/或保护剂
技术领域
本发明涉及用于神经再生和/或保护剂。更具体地说，涉及神经再生和/或保护剂，其中含有可具有EP3激动作用的EP2激动剂。
发明背景
神经系统大致分为中枢神经系统和周围神经系统，特别是周围神经系统通过连接大脑和具有躯体末梢的脊髓而负责神经传递。周围神经系统可以分为躯体神经系统(脑脊髓神经系统)和自律神经系统。另外，躯体神经系统分为颅神经和脊髓神经。同样，在对躯体神经系统按功能分类时，将向中枢神经传递由感觉受体生成的神经信号(刺激)的躯体神经系统分为传入或感觉神经纤维，将向效应器官例如肌肉和腺传递直接来自大脑和脊髓的神经信号的躯体神经系统分为传出或运动神经纤维。颅神经是由大脑扩展开的周围神经，其中12对颅神经是已知的。其中部分由感觉神经纤维组成；部分由运动神经纤维组成；部分由混合神经纤维组成。第1-12神经对被称作嗅觉神经、视觉神经、眼球运动神经、滑车神经、三叉神经、外展神经、面神经、听神经、舌咽神经、迷走神经、副神经和舌下神经。其中，作为由感觉或混合神经纤维组成的神经，已知有嗅觉神经、视觉神经、三叉神经、面神经、听神经、舌咽神经和迷走神经。脊髓神经是由脊髓扩展的周围神经，已知存在31对脊髓神经。名义上已知8对颈神经、12对胸神经、5对腰神经、5对骶骨神经和1对尾骨神经。所有这些脊髓神经均由混合神经纤维组成，含有向皮肤等扩展的感觉纤维(背侧跟)和向骨骼肌扩展的运动纤维(腹跟)。
感觉神经纤维也称感觉纤维，承担着向中枢神经系统精确传递刺激例如由感觉受体如视觉器官、听觉器官、嗅觉器官、味觉器官和皮肤所接收到的光、声、温度和触觉的功能。传递至中枢神经系统的神经信号最终传递至大脑皮层的每个感觉区，例如视觉区、听觉区等，知觉通常由此获得。然而，存在这样一种情形，其中这些感觉神经的各种神经病变例如细胞死亡和脱髓鞘由轴突、髓鞘、施万氏细胞等遭破坏而诱导产生，后者由例如病毒感染、肿瘤、癌症、糖尿病、缺血、损伤、压迫、药物、放射治疗等引起。由于未在引起障碍的感觉神经中进行正确的神经传递，结果导致例如疾病如听力缺失和神经性疼痛的产生。除此以外，还存在一种神经病变，其中不仅特异性感觉神经、而且各种周围神经包括感觉神经均同时遭受由例如代谢性疾病、自体免疫疾病等疾病、损伤、药物中毒等引起的破坏。在上述疾病中，一种神经、存在于不同区域中的两种或多种神经或者大量神经往往同时出现障碍。其症状非常复杂且多变，包括在外周区域出现疼痛、麻木和灼热感以及深感觉减轻、振动感觉减退、疼痛(包括神经性疼痛)、感觉异常、冷、热等。
另外，运动单元包括前角细胞、其传出轴突以及由轴突控制的全部肌纤维。已知当运动单元出现某些障碍时，就会出现各种周围神经系统疾病，同时伴发运动功能障碍，包括肌肉(骨骼肌等)萎缩、虚弱或消耗。周围神经系统疾病分为神经原性疾病、肌原性疾病及其混合类型疾病。神经原性疾病的实例包括当运动单元中的运动神经细胞至神经肌肉接点的任何区域出现障碍时产生的疾病等。神经原性疾病特别是在当细胞体、轴突或运动单元中的神经肌肉接点出现障碍时产生，其症状大多数情况下是出现在腿和手臂的外周。
周围神经系统疾病的实例包括下位和上位动神经元疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化、瘤外综合征、进行性延髓性麻痹、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化、进行性假延髓性麻痹、脊髓灰质炎后综合征、遗传性脊髓性肌萎缩(I型脊髓性肌萎缩)(Werdnig-Hoffman疾病)、II型(过渡性)脊髓性肌萎缩、III型脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病)、(IV型脊髓性肌萎缩)等)；神经根疾病(例如椎间盘突出、椎管狭窄症、颈椎关节强硬等)；神经丛疾病(例如急性臂神经丛炎等)；胸廓出口压迫综合征；周围神经障碍(例如单神经病变、多发性单神经病变、多神经病、格-巴二氏综合征、遗传性神经病(例如腓侧肌萎缩(Chalcot-Marie-Tooth疾病)、肥大间质性神经病变(Dejerine-Sottas疾病)、糖尿病性周围神经障碍、神经纤维瘤(例如周围神经纤维瘤(Recklinghausen疾病)、中枢神经纤维瘤等)、Proteus综合征等)等)；或神经肌肉传递疾病(例如重症肌无力、先天性肌张力缺失综合征、伊顿-兰伯特综合征、肉毒杆菌中毒、全身性手足抽搐综合征、Isaacs综合征等)等。
然而，由于前述周围神经系统疾病属于产生机理未知或者神经出现物理性损伤的疾病，使得其对症治疗主要是借助于改善它们在治疗中的症状。目前，通过直接作用于出现障碍的神经而适合进行根本性治疗的可临床用药物几乎还没有。
一方面，已知前列腺素是花生四烯酸级联的代谢产物。已知上述作用具有细胞保护活性、子宫收缩活性、疼痛诱导效应、促消化性蠕动效应、唤醒效应、抑制胃酸分泌效应、低血压活性和利尿活性等。
最新研究证实，存在各种彼此具有不同生理或药理作用的不同PGE亚型受体。目前，已知有四种受体亚型，它们被称作EP1、EP2、EP3和EP4(Negishi M等人，J.Lipid Mediators Cell Signaling，12，379-391(1995))。
据记载，描述在EP860430A1中的前列腺素样化合物具有EP2激动作用，因而可用于预防和/或治疗免疫疾病、哮喘、骨形成异常、神经元细胞死亡、干细胞损害、早产、流产或视网膜神经病变例如青光眼等(专利参考文献1)。
据记载，描述在WO98/34916中的前列腺素样化合物具有EP3激动作用，因而可用于预防和/或治疗肝病、肾脏疾病、胰腺炎或心肌梗塞等(专利参考文献2)。
据记载，描述在WO03/074483中的前列腺素样化合物具有EP2激动作用，因而可用于预防和/或治疗免疫疾病、变应性疾病、神经元细胞死亡、痛经、早产、流产、秃顶、视网膜神经病、勃起功能障碍、关节炎、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎、慢性阻滞性肺病、肝损伤、急性肝炎、肝硬化、休克、肾衰竭、循环疾病、全身性炎症反应综合征、脓毒症、吞噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病(still disease)、川崎病、灼伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、透析时高细胞因子血症(hypercytokinemia at dialysis)、多发性器官衰竭或骨疾病等(专利参考文献3)。
据WO04/089411中记载，组合具有EP2激动作用的化合物与具有EP3激动作用的化合物可用于椎管狭窄症(专利参考文献4)。
据WO05/053707中记载，前列腺素样化合物可用作增强马尾血流的药物(专利参考文献5)。
一方面，已知EP2受体作为PGE2受体的亚型与大脑神经的保护效应有关(非专利参考文献1)。
然而，既未显示也未记载过可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有对周围神经的再生或保护效应。
[专利参考文献1]EP860430A1
[专利参考文献2]WO98/34916
[专利参考文献3]WO03/074483
[专利参考文献4]WO04/089411
[专利参考文献5]WO05/053707
[非专利参考文献1]Nurobiology of Disease，24，1，257-268(2004)
发明内容
本发明所要解决问题
特别关注高度安全和有效的神经再生和/或保护剂，在周围神经系统疾病中其直接作用于出现障碍的神经。
解决问题的手段
本发明人经深入研究后，结果发现可具有EP3激动作用的EP2激动剂对神经具有再生和保护作用。此外，本发明人发现，可具有EP3激动作用的EP2激动剂对血压和心率等几乎没有影向，对循环系统具有轻微影响，因而可以作为用于预防和/或治疗周围神经系统疾病的高度安全和有效的药物，从而使本发明得以完成。
也就是说，本发明涉及：
1.神经再生和/或保护剂，其中含有可具有EP3激动作用的EP2激动剂；
2.上述1所述的神经再生和/或保护剂，其中含有具有EP3激动作用的EP2激动剂；
3.上述2所述的神经再生和/或保护剂，其中具有EP3激动作用的EP2激动剂是式(I)所述化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物：
Figure S2006800286854D00041
其中环A是5或6-元环基，所述环A除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子，且还可以具有取代基，
X和Y各自独立地是氮或碳，
D是可以具有取代基的烃，
E是化学键、氧原子或任选被氧化的硫原子，
G是化学键、可以具有取代基的烃或可以具有取代基的杂环基，
J是可以被保护的酸性基团，
W是可以具有取代基的烃基。
4.上述3所述的神经再生和/或保护剂，其中式(I)所示化合物是式(I-1)所示化合物：
Figure S2006800286854D00051
其中环A1是5或6-元环基，所述环A1除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子，且还可以具有取代基，
E1是氧原子或任选被氧化的硫原子，
R是氢原子或C1-8脂肪烃，以及其它符号具有与上述3所述相同的含义；
5.上述4所述的神经再生和/或保护剂，其中式(I-1)所示化合物是式(I-5)所示化合物：
其中R1是氢或C1-4脂肪烃基，R2是可以具有取代基的烃基，
Figure S2006800286854D00053
是β-构型，以及其它符号具有与上述4所述相同的含义；
6.药物，其中具有EP3激动作用的EP2激动剂及一种或多种选自EP2激动剂和EP3激动剂的物质组合；
7.如上述1所述的神经再生和/或保护剂，其中所述神经再生和/或保护是指预防和/或治疗周围神经系统疾病；
8.药物，其中组合含有可具有EP3激动作用的EP2激动剂和一种或多种选自前列腺素类、前列腺素衍生物、非甾体抗炎药物、维生素、肌松药、抗抑郁药、一氧化氮合成酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、自由基清除剂、星形胶质细胞调节剂、磷酸二酯酶抑制剂和免疫抑制剂中的物质组合；
9.用于神经再生和/或保护的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的可具有EP3激动作用的EP2激动剂：
10.可具有EP3激动作用的EP2激动剂在制备用于神经再生和/或保护剂中的用途；
11.式(I-2)所示化合物：
Figure S2006800286854D00061
其中环A2是5或6-元环，所述环A2除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子，且可以具有取代基，以及其它符号具有与上述4所述相同的含义，但是不包括下述化合物：
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，3S，5S)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，3R)-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸和
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物；
12.上述11所述的化合物，其为式(I-3)所示：
Figure S2006800286854D00062
，
其中
Figure S2006800286854D00063
是α-构型，以及其它符号具有与上述4和上述5所述相同的含义；
13.如上述12所述的化合物，其中R1是氢或C1-4烷基，R2是可以具有取代基的C1-8脂肪烃基或可以具有取代基的(C3-8环烷基)-(C1-4脂肪烃)基；
14.如上述11所述的化合物，选自：
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1，7-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-6)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)--4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物32)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3a)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a)，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31a)和
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1)；
15.2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-1)，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-2)，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-3)，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34)，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34-1)或
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34-2)，
其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物；
16.用于神经再生和/或保护剂或者用于增强马尾血流的药物，其中含有式(I-2)所示化合物或如上述15所述的化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物；
17.如上述16所述的神经再生和/或保护剂，是用于椎管狭窄症和/或颈椎病的预防和/或治疗剂。
环A所示的″5或6元环″除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子。环A所示的″5或6元环″为例如″5或6元单碳环″或″5或6元单杂环″等。″5或6元单碳环″包括例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯或苯等。″5或6元单杂环″作为含有1-5个选自氮、氧和硫中的杂原子的5或6元单杂环，包括例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑、噻二唑、吡喃、噻喃、嗪、二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、四氢三嗪、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢噻吩、二氢噻喃、二氢唑、二氢异唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢呋咱、二氢二唑、二氢嗪、二氢二嗪、二氢噻二唑、二氢噻嗪、二氢噻二嗪、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、全氢氧杂、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢唑(唑烷)、四氢异唑(异唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢二唑(二唑烷)、四氢嗪、四氢二嗪、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉或氧硫杂环己烷(oxathiane)等。5或6元桥接二杂环例如(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷环也包括在″5或6元环″中。
环A优选是环戊烷、环戊烯、吡咯烷、咪唑烷、四氢唑、四氢噻唑或(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷环等，更优选环戊烷或吡咯烷等。
环A可以具有任选的取代基。1-5个、优选1-3个取代基可取代在任何可取代位置上。当取代基数目是2或更多时，每个取代基可以相同或不同。当环A的取代基数目是2或更多时，例如环A上的两个取代基与环A上的原子一起可以形成环。所形成的环包括C3-7环烷烃(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等)。
环A的取代基包括例如(1)可以具有取代基的烃基，(2)可以具有取代基的杂环基团，(3)可以具有保护基团的氨基，(4)C1-4烷基磺酰基例如甲磺酰基和乙磺酰基等，(5)苯磺酰基，(6)卤素原子例如氟、氯、溴和碘，(7)羧基，(8)氰基，(9)硝基，(10)氧代，(11)硫代(thioxo)，(12)可以具有保护基团的羟基，(13)可以具有保护基团的巯基，(14)可以具有保护基团的氨甲酰基，(15)可以具有保护基团的氨磺酰基，(16)烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等)，(17)磺基(-SO3H)，(18)亚磺基，(19)膦酰基，(20)脒基，(21)亚氨基，(22)-B(OH)2或(23)C1-6酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基等。
作为环A的取代基中的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″包括例如直链或支链脂肪烃基；环状烃基；C7-16芳烷基例如苄基和苯乙基；(C3-8环烷基)-(C1-8脂肪烃)基例如环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、1-甲基-1-环己基甲基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环丁基丙烯基、环丁基丁烯基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丙烯基、环丙基甲基和环丙基乙基等。
″直链或支链脂肪烃基″包括例如″C1-12脂肪烃基″。″C1-12脂肪烃基″包括例如C1-12烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等；C2-12烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基、十一碳二烯基、十二碳二烯基、己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、壬三烯基、癸三烯基、十一碳三烯基和十二碳三烯基等，C2-12炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、壬二炔基、癸二炔基、十一碳二炔基、十二碳二炔基、己三炔基、庚三炔基、辛三炔基、壬三炔基、癸三炔基、十一碳三炔基或十二碳三炔基等。
″环状烃基″中的″环状烃″包括″饱和环状烃″或″不饱和环状烃″等。″饱和环状烃″包括例如″3-15元饱和环状烃″。″3-15元饱和环状烃″包括例如3-15元环烷烃例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环十四烷和环十五烷等；或者3-15元饱和多环烃例如全氢并环戊二烯(perhydropentalene)、全氢薁(perhydroazulene)、全氢茚、全氢萘、全氢庚搭烯(perhydroheptalene)、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、金刚烷或降金刚烷(noradamantane)等。
″不饱和环状烃″包括例如″3-15元不饱和环状烃″。″3-15元不饱和环状烃″包括例如3-8元环烯烃例如环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯和环辛二烯等；3-15元芳香烃例如苯、薁、萘、菲和蒽等；3-15元不饱和多环烃例如并环戊二烯、茚、茚满、二氢萘、四氢萘、庚搭烯、联苯撑、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、苊、苊烯、芴、非那烯(phenalene)、二环[2.2.1]庚-2-烯、二环[3.1.1]庚-2-烯或二环[2.2.2]辛-2-烯等。
作为环A取代基的″可以具有取代基的烃基″中的″取代基″包括例如(1)烃基(这里″烃基″具有与上述作为环A取代基的″可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)，其可以具有取代基(例如氨基、磺基、卤素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、C1-8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环己基甲氧基、苄氧基等)、三氟甲基、三氟甲氧基等)，(2)杂环(这里″杂环″具有与下述作为环A取代基的″(2)可以具有取代基的杂环″中的″杂环″所述相同的含义)，其可以具有取代基(例如烃基(这里″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)、氨基、磺基、卤素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基等)，(3)氨基，(4)C1-6酰氨基例如乙酰氨基和丙酰氨基等，(5)被烃基取代的伯或仲氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、环己氨基、1-氨甲酰基-2-环己基乙氨基、N-丁基-N-环己基甲氨基、苯氨基和丁氧苯氨基(这里″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义，且可以被C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、氧代、氨基、氨甲酰基等取代)，(6)C1-4烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等，(7)苯磺酰氨基，(8)C1-4烷基磺酰基例如甲磺酰基和乙磺酰基等，(9)苯磺酰基，(10)卤素原子(氟、氯、溴、碘)，(11)羧基，(12)氰基，(13)硝基，(14)氧代，(15)硫代，(16)羟基，(17)C1-8烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环己基甲氧基或苄氧基(这里烷氧基可以被卤素原子等取代)，(18)C3-8环烷氧基例如环己氧基(C3-8环烷氧基可以被卤素原子等取代)，(19)苯氧基，可以被甲基和卤素原子等取代，(20)巯基，(21)C1-4烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基和叔丁硫基等，(22)苯硫基，(23)氨甲酰基，(24)被烃基取代的氨基羰基，例如N-丁氨基羰基、N-环己基甲氨基羰基、N-丁基-N-环己基甲氨基羰基、N-环己氨基羰基和苯氨基羰基(″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)，(25)氨磺酰基，(26)被烃基取代的氨磺酰基例如甲氨基磺酰基(″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)，(27)被氨基取代的烃基取代的氨磺酰基，例如二甲氨基乙基氨磺酰基和二甲氨基丙基氨磺酰基(这里″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)，(28)C1-6烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等，(29)磺基(-SO3H)，(30)亚磺基，(31)膦酰基，(32)脒基，(33)亚氨基，(34)-B(OH)2，(35)C1-4烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基等，(36)C1-6酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基等，(37)苯甲酰基，(38)羟基亚氨基，或(39)烷氧基亚氨基例如甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基等。″可以具有取代基的烃基″可以具有1-5个选自上述(1)-(39)中的取代基。当取代基数目为2或更多时，每个取代基可以相同或不同。另外，例如两个取代基与烃基上的碳一起可以形成环。
作为环A取代基的″(2)可以具有取代基的杂环″中的″杂环″包括例如可以含有1-7个选自氮、氧和硫中的杂原子的单-、二-或三-杂环。″杂环″包括例如″3-15元不饱和单-、二-或三-杂环″、″3-15元饱和单-、二-或三-杂环″等。
″3-15元不饱和单-、二-或三-杂环″包括例如芳香单杂环例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、呋咱、二唑和噻二唑等，芳香稠合杂环例如吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、二苯并噻吩、菲啶、菲咯啉或萘嵌间二氮杂苯基(perimidine)等，非芳香不饱和杂环例如氮杂、二氮杂、吡喃、氧杂、噻喃、硫杂、嗪、二嗪、氧氮杂、氧二氮杂、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂、硫二氮杂、吲嗪、二硫杂萘、喹嗪、色烯、苯并氧杂、苯并氧氮杂、苯并氧二氮杂、苯并硫杂、苯并硫氮杂、苯并硫二氮杂、苯并氮杂、苯并二氮杂、夹氧杂蒽、吩噻嗪、吩嗪、氧硫杂蒽(phenoxathiin)、噻蒽、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、四氢三嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、二氢噻吩、二氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、二氢唑、二氢异唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢呋咱、二氢二唑、二氢嗪、二氢二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、二氢氧二氮杂、四氢氧二氮杂、二氢噻二唑、二氢噻嗪、二氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、二氢硫二氮杂、四氢硫二氮杂、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、二氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、苯并二氧杂、二氢苯并氧氮杂、四氢苯并氧氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、二氢-β-咔啉、四氢-β-咔啉、二氢吖啶、四氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、二氧杂茚满、苯并二烷、色满、苯并二硫杂环戊烷、苯并二硫杂环己烷(benzodithiane)、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶、2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶等。另外，″3-15元饱和单-、二-或三-杂环″包括例如氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、全氢氮杂、全氢二氮杂、全氢氮杂环辛四烯(azocine)、环氧乙烷、环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、全氢氧杂、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢噻喃、全氢硫杂、四氢唑(唑烷)、四氢异唑(异唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢二唑(二唑烷)、四氢嗪、四氢二嗪、全氢氧氮杂、全氢氧二氮杂、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、全氢硫氮杂、全氢硫二氮杂、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、全氢苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、全氢苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、全氢吲唑、全氢喹啉、全氢异喹啉、全氢酞嗪、全氢萘啶、全氢喹喔啉、全氢喹唑啉、全氢噌啉、全氢苯并唑、全氢苯并噻唑、全氢苯并咪唑、全氢咔唑、全氢-β-咔啉、全氢吖啶、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧戊环、二烷、二硫戊环或二噻烷等。
作为环A取代基的″(2)可以具有取代基的杂环″中的″取代基″包括例如烃基(″烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″所述相同的含义)、氨基、磺基、卤素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基等。″(2)可以具有取代基的杂环″可以具有1-5个选自上述″取代基″中的取代基。当取代基数目为2或更多时，每个取代基可以相同或不同。
作为环A取代基的″(3)可以具有保护基团的氨基″中的″保护基团″包括例如烃基、磺基或与可以具有取代基的烃基结合的磺酰基等。这里″可以具有取代基的烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″相同的含义。″(3)可以具有保护基团的氨基″可以具有1或2个选自上述″保护基团″中的保护基团。当保护基团数目为2时，每个保护基团可以相同或不同。
作为环A取代基的″(12)可以具有保护基团的羟基″或″(13)可以具有保护基团的巯基″中的″保护基团″包括例如可以具有取代基的烃基等。这里″可以具有取代基的烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″相同的含义。
作为环A取代基的″(14)可以具有取代基的氨甲酰基″或″(15)可以具有取代基的氨磺酰基″中的″取代基″包括例如可以具有取代基的烃基等。这里″可以具有取代基的烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″相同的含义。
环A的取代基优选包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基、氧代、羟基或卤素原子。
环A1所示的″5或6元环″除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子。
环A1所示的″5或6元环″包括例如″5或6元单碳环″或″5或6元单杂环″等。″5或6元单碳环″包括例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯或环己二烯等。″5或6元单杂环″包括例如吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、吡唑啉、四氢吡啶、四氢吡嗪、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢三嗪、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢噻吩、二氢噻喃、二氢异唑、二氢异噻唑、二氢嗪、二氢二嗪、二氢噻嗪、二氢噻二嗪、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、全氢氧杂、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢唑(唑烷)、四氢异唑(异唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢二唑(二唑烷)、四氢嗪、四氢二嗪、四氢噻二唑(噻二唑烷)、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫吗啉或氧硫杂环己烷等。另外，5或6元桥接二杂环例如(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷也包括在″5或6元环″中。
另外，环A1除式(I-1)所示取代基(例如氧代)以外还可以具有1-3个任选取代基。所述任选取代基可以取代在环A1任何可取代位置上。当取代基数目为2或更多时，每个取代基可以相同或不同。另外，当环A1的取代基数目为2或更多时，例如环A1的两个取代基与环A1上的原子一起可以形成环。所形成的环包括例如C3-7环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)等。环A1的取代基包括例如上述环A的取代基中所述的取代基。
环A1优选是例如环戊烷、环戊烯、吡咯烷、咪唑烷、四氢唑、四氢噻唑或(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷等，更优选环戊烷或吡咯烷等。
除式(I-1)所示取代基以外，环A1的取代基优选是C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基、羟基或卤素原子。
环A2所示的″5或6元环″可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子。
环A2所示的″5或6元环″包括例如″5或6元单碳环″或″5或6元单杂环″等。″5或6元单碳环″包括例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯或环己二烯等。″5或6元单杂环″包括例如吡喃、噻喃、嗪、噻嗪、吡咯啉、吡唑啉、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、四氢三嗪、二氢呋喃、二氢吡喃、二氢噻吩、二氢噻喃、二氢异唑、二氢异噻唑、二氢嗪、二氢噻嗪、吡咯烷、吡唑烷、哌啶、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢异唑(异唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢嗪或四氢噻嗪等。
另外，环A2除式(I-2)所示取代基(例如氧代)以外还可以具有1-3个任选取代基。所述任选取代基可以取代在环A2任何可取代位置上。当取代基数目为2或更多时，每个取代基可以相同或不同。另外，当环A2的取代基数目为2或更多时，例如环A2的两个取代基与环A2上的原子一起可以形成环。所形成的环包括例如C3-7环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)等。环A2除式(I-2)所示的取代基以外的取代基包括例如上述环A的取代基中所述的取代基。
环A2优选是例如环戊烷或环戊烯。
除式(I-2)所示取代基以外，环A2的取代基优选是C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基、羟基或卤素原子。
D和G所示″可以具有取代基的烃基″中的″烃基″包括例如二价直链或支链脂肪烃基等。″二价直链或支链脂肪烃基″包括例如″C1-8二价脂肪烃基″等。″C1-8二价脂肪烃基″包括例如C1-8亚烷基例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基或亚辛基，C2-8亚烯基例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚丁二烯基、亚戊二烯基、亚己二烯基、亚庚二烯基、亚辛二烯基、亚己三烯基、亚庚三烯基、亚辛三烯基，C2-8亚炔基例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚丁二炔基、亚戊二炔基、亚己二炔基、亚庚二炔基、亚辛二炔基、亚己三炔基、亚庚三炔基、亚辛三炔基等。″烃基″可以被上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″取代基″取代。
D优选是例如C1-6亚烷基或C2-6亚烯基等。
G所示″可以具有取代基的杂环″具有与上述作为环A取代基的″(2)可以具有取代基的杂环″相同的含义。G所示″可以具有取代基的杂环″优选包括例如5或6元单杂环(″5或6元单杂环″具有与上述环A中的″5或6元单杂环″相同的含义)，更优选为
(其中箭头是E与J的连接部分)等。
E、E1和E2所示″任选被氧化的硫″包括例如-S-、-SO-或-SO2-。
E、E1和E2优选是任选被氧化的硫，更优选是-S-或-SO2-。
J所示″可以被保护的酸性基团″中的″酸性基团″是指可以被″保护基团″保护的″酸性基团″。″酸性基团″的实例包括羧基(-COOH)、磺基(-SO3H)、亚磺基(-SO2H)和磺酰胺(-SO2NH2或-NR101SO3H(R101是氢或可以具有取代基的烃基。这里″可以具有取代基的烃基″表示上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″))、膦酰基(-PO(OH)2)、苯酚(-C6H4OH)或各种类型的Brφnsted酸，例如具有可作为质子除去的氢的含氮环残基。″Brφnsted酸″是指给与其它物质氢离子的物质。″具有可作为质子除去的氢的含氮环残基″包括
Figure S2006800286854D00162
″酸性基团″优选是例如羧基等。
另外，″保护基团″包括可以具有取代基的烃基、可以具有保护基团的氨基、可以具有保护基团的羟基等。这里″可以具有取代基的烃基″、″可以具有保护基团的氨基″和″可以具有保护基团的羟基″分别具有与上述环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″、″(3)可以具有保护基团的氨基″和″(12)可以具有保护基团的羟基″相同的含义。″保护基团″优选包括″可以具有取代基的烃基″，具体为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等。
J优选包括例如可以具有保护基团的羧基，更优选-COOR(其中R表示氢或C1-8脂肪烃基)，更优选-COOH。
R所示″C1-8脂肪烃基″包括C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基等，C2-8烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、己三烯基、庚三烯基或辛三烯基等，C2-8炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、丁二炔基、戊二炔基、己二炔基、庚二炔基、辛二炔基、己三炔基、庚三炔基或辛三炔基等。
W所示″可以具有取代基的烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″相同的含义。
W优选是例如
Figure S2006800286854D00171
其中R1是氢或C1-4脂肪烃基，R2是可以具有取代基的烃基，
Figure S2006800286854D00172
是β-构型。
R1所示C1-4脂肪烃基包括例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基等；C2-4烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基或丁二烯基等；C2-4炔基例如乙炔基、丙炔基或丁炔基等。
R1优选是氢或C1-4脂肪烃基等，具体是例如氢、甲基和乙基等。
R2所示″可以具有取代基的烃基″具有与上述作为环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″相同的含义。
R2优选包括可以具有取代基的C1-8脂肪烃基(″C1-8脂肪烃基″取决于被定义为上述环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″的″C1-12脂肪烃基″的含义，其碳数目可以选自1-8)、可以具有取代基的3-8元饱和环状烃基(″3-8元饱和环状烃基″取决于被定义为上述环A取代基的″(1)可以具有取代基的烃基″中的″烃基″的″3-15元饱和环状烃基″的含义，其碳数目可以选自3-8)、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的(C3-8环烷基)-(C1-4脂肪烃)基团(这里″C3-8环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，″C1-4脂肪烃基″包括甲基、乙基、丙基或丁基)，更优选C1-8脂肪烃基或可以具有取代基的(C3-8环烷基)-(C1-4脂肪烃)基团。作为R2的″可以具有取代基的烃基″中的″取代基″优选包括(1)可以具有取代基的环状烃基(例如C1-4烷基、氨基、磺基、卤素原子、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和乙酰基等)，(2)可以具有取代基的杂环基团(例如C1-4烷基、氨基、磺基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和乙酰基等)，(10)卤素原子(氟、氯、溴、碘)，(11)羧基，(14)氧代、(16)羟基，(17)C1-8烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环己基甲氧基和苄氧基(这里烷氧基可以被例如卤素原子取代)，(18)C3-8环烷氧基例如环己氧基(环烷氧基可以被例如卤素原子取代)，(19)可以被甲基和卤素原子等取代的苯氧基，(28)C1-6烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等，(36)C1-6酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基等，或(37)苯甲酰基。
在本说明书中，可具有EP3激动作用的EP2激动剂是指除了具有EP2激动作用可具有EP3激动作用的化合物，包括不具有EP3激动作用的EP2激动剂和可具有EP3激动作用的EP2激动剂，优选是可具有EP3激动作用的EP2激动剂。
另外，含有本发明的可具有EP3激动作用的EP2激动剂的神经再生和/或保护剂(下文中简称本发明药物)，可以将(i)一种或多种可具有EP3激动作用的EP2激动剂与一种或多种选自(ii)EP2激动剂和(iii)EP3激动剂中的激动剂组合使用。上述(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂优选是具有EP3激动作用的EP2激动剂。上述(ii)EP2激动剂优选是选择性作用于EP2的化合物，其可以具有、也可以不具有EP3激动作用。上述(iii)EP3激动剂优选是选择性作用于EP3的化合物，其可以具有、也可以不具有EP2激动作用。例如一种或多种(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂、一种或多种(ii)EP2激动剂和/或一种或多种(iii)EP3激动剂可以包含在同一制剂中，可以将一种或多种(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂、一种或多种(ii)EP2激动剂和/或一种或多种(iii)EP3激动剂制成单独的药物并给药，换句话说就是采取组合给药的形式。上述组合给药包括同时给药以及以时间差给药。间隔短时间给药可以通过例如先给药(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂、再给药(ii)EP2激动剂和/或(iii)EP3激动剂。或者先给药(ii)EP2激动剂和/或(iii)EP3激动剂，再给药(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂。各给药方法可以相同或不同。另外，一种或多种(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂、一种或多种(ii)EP2激动剂和/或一种或多种(iii)EP3激动剂可以包含在同一制剂中。
另外，(i)可具有EP3激动作用的EP2激动剂、(ii)EP2激动剂和(iii)EP3激动剂不仅是已知的化合物可包括所有将来新发现的化合物。
(ii)EP2激动剂包括例如描述在EP860430A1、WO99/33794、EP974580A1、WO95/19964、US5698598、US6376533、WO98/28264、WO99/19300、EP0911321A1、WO98/58911、WO2003/074483、WO2004/078103、WO2005/012232中的化合物以及ONO-8815Ly、AH-13205、CP-533536、布他前列素、利奥前列素、米索前列醇或AY23626等。
(iii)EP3激动剂包括例如描述在WO98/34916、JP07-233145、JP10-168056、JP11-012249、WO99/25358、JP7-215929、JP8-239356、WO97/05091中的化合物以及TEI-3356、M&B-28767、GR63799X、SC-46275、恩前列素或硫前列酮等。
具有EP3激动作用的EP2激动剂包括例如式(I)所述化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物：
Figure S2006800286854D00191
其中所有符号具有与上述相同的含义。
式(I)所示化合物优选包括式(I-1)所示化合物：
Figure S2006800286854D00201
其中环A1是5或6元环，所述环A1除X和Y以外可以含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原手，且可以具有取代基，E1是氧原子或任选被氧化的硫原子，R是C1-8脂肪烃基，以及其它符号具有与上述相同的含义。更优选式(I-2)所示化合物：
Figure S2006800286854D00202
其中环A2是5或6元环，所述环A2可以含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子，且可以具有取代基，以及其它符号具有与上述相同的含义。更优选式(I-3)所示化合物：
Figure S2006800286854D00203
其中R1是氢原子或C1-4脂肪烃基，R2是可以具有取代基的烃基，
Figure S2006800286854D00204
是α-构型，是β-构型，以及其它符号具有与上述相同的含义等。
另外，式(I-3)所示化合物更优选包括式(I-4)所示化合物：
Figure S2006800286854D00206
其中E2是任选被氧化的硫原子，以及其它符号具有与上述相同的含义。
另外，式(I-1)优选包括式(I-5)所示化合物：
Figure S2006800286854D00211
其中所有符号具有与上述相同的含义。
式(I)所示化合物优选包括实施例中描述的化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物等，更优选包括2-[2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)，2-[2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)，2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E)-8，8，8-三氟-4-羟基-4-甲基-1-辛烯基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-1)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环戊基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-2)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-8-氟-4-羟基-4-甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-3)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-4)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1，7-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-6)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-7-甲氧基-4-甲基-1-庚烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-10)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-9-氟-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-12)，2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-1)，2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-2)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物32)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31a)，或2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1)等，特别优选2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1，7-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物1 8-6)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物32)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a)，2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物3 1a)或2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1)等。
另外，式(I)所示化合物优选包括2-{[2-((4S)-4-{(1E，3R)-3-[1-(4-氟丁基)环丁基]-3-羟基-1-丙烯基}-2-氧代-1，3-唑烷-3-基)乙基]硫基(sulfanyl)}-1，3-噻唑-4-羧酸(下文中简称化合物A)，2-[(2-{(4S)-4-[(1E，3R)-8-氟-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯基]-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，(2E)-7-{(1R，2R)-2-[(1E，3S，5S)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基}-2-庚烯酸，2-{[2-((4S)-4-{(1E，3R)-3-羟基-3-[1-(3-甲氧丙基)环丁基]-1-丙烯基}-2-氧代-1，3-唑烷-3-基)乙基]硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸，2-{[2-((4S)-4-{(1E，3R)-3-[1-(2-环己基乙基)环丁基]-3-羟基-1-丙烯基}-2-氧代-1，3-唑烷-3-基)乙基]硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸，2-{[2-((4S，5S)-4-{(1E)-3-羟基-3-[1-(3-甲氧丙基)环丁基]-1-丙烯基}-5-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基)乙基]硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸，2-[(2-{(4S，5S)-4-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯基]-5-甲基-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸或2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸等。
根据本发明，除非另外指明以及对本领域技术人员显而易见，符号
Figure S2006800286854D00231
是指连接在纸平面的对侧(即α-构型)，
Figure S2006800286854D00232
是指连接在纸平面的前侧(即β-构型)，是指α-构型、β-构型或者它们的任选混合物。
例如，在式(I)中，X-D键或Y-W键可以是α-构型、β-构型或者它们的任选混合物。
除非另外特别指明，所有异构体均包括在本发明中。例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基和亚炔基包括直链和支链形式。另外，所有由双键、环和稠环引起的异构体(E-、Z-、顺式-和反式-形式)，由于存在不对称碳引起的异构体(R-、S-、α-和β-构型，对映体和非对映体)等，具有旋光性的光学活性化合物(D-、L-、d-和l-形式)、通过色谱法分离的极性化合物(高极性化合物和低极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、它们的任意混合物和外消旋混合物均包括在本发明中。
盐优选为药理学上可接受的盐并优选具有水溶性。适宜的盐包括与碱金属(例如钾、钠等)的盐、与碱土金属(例如钙、镁等)的盐、铵盐、与可药用有机胺(例如四甲铵、三乙胺、甲胺、二乙胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)的盐或者酸加成盐等。
酸加成盐优选具有水溶性。适宜的酸加成盐包括例如无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐等，或有机酸盐例如醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、葡萄糖醛酸盐和葡萄糖酸盐等。
本发明化合物及其盐可以转化为溶剂化物。
溶剂化物优选为无毒性且可水溶。适宜的溶剂化物包括例如水或醇(例如乙醇化物等)的溶剂化物。
本发明化合物及其药理学上可接受盐均是优选的。具体包括实施例中描述的化合物及其药理学上可接受盐。
另外，盐包括季铵盐。季铵盐是指本发明化合物中的氮原子通过R0等季铵化。
R0是C1-8烷基和被苯基取代的C1-8烷基。
本发明化合物通过任意方法可以转化为N-氧化物。N-氧化物是指其中氮原子被氧化的本发明化合物等。
本发明化合物通过任意方法可以转化为S-氧化物。S-氧化物是指其中硫原子被氧化的本发明化合物等。
本发明化合物通过描述在JP50-3362、JP52-31404或JP61-52146中的方法使用α-、β-或γ-环糊精或其混合物，可以转化为其环糊精包合物(cyclodextrin clathrates)。转化为相应的环糊精包合物可提高化合物的稳定性和水溶解性，因而可用于药物。
本发明化合物的前药包括通过在活体内与酶、胃酸等反应而转化为本发明化合物的化合物。例如，对于本发明化合物的前药而言，当本发明化合物具有氨基时，可以为其中氨基被例如酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如其中本发明化合物的氨基被eicosanoylated、alanylated、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、特戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物等)；当本发明化合物具有羟基时，可以为其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如其中本发明化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、alanylated或二甲氨基甲基羰基化的化合物)；以及当本发明化合物具有羧基时，可以为其中羧基被例如酯化或酰胺化的化合物(例如其中本发明化合物的羧基被制成乙基酯、苯基酯、羧甲基酯、二甲基氨基甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、乙氧羰基氧基乙基酯、酞基酯(phthalidyl ester)、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯、环己氧基羰基乙基酯或甲酰胺的化合物)。上述化合物可以由本身已知的方法制备。本发明化合物的前药可以是水合物或非水合物。本发明化合物的前药还可以是在″Iyakuhin no kaihatsu，Vol.7(Bunshi-sekkei)，pp.163～198(Hirokawa-Shoten)，1990″所述的生理学条件下转化为本发明化合物的化合物。本发明化合物还可以通过放射性同位素(例如3H、14C、35S、125I等)标记。
制备本发明化合物的方法
式(I)所示化合物可以按照经适当改进和合并的已知方法制备得到，例如JP52-27753、JP55-100360、WO03/074483、WO05/053707、Synlett 2002，No.1，239-242或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc，1999)中描述的方法、下述方法或者实施例中描述的方法。
在式(I)所述化合物中，其中-W是
Figure S2006800286854D00251
(其中W1是可以具有取代基的烃基)的化合物即式(Ia)所示化合物：
Figure S2006800286854D00252
(其中所有符号具有与上述相同的含义)可以按照下述反应制备，使用式(II)所示化合物：
Figure S2006800286854D00253
(其中环Ap、Dp、Gp和Jp分别具有与环A、D、G和J中相同的含义，条件是：如果需要的话，环Ap、Dp、Gp和Jp中的羧基、羟基、氨基或巯基可以被保护。其它符号具有与上述相同的含义。)和式(III)所示化合物：
Figure S2006800286854D00261
(其中R201是C1-4烷基，W1p具有与W1相同的含有，条件是：如果需要的话，W1p中的羧基、羟基、氨基或巯基可以被保护。)，如果需要的话，接着除去保护基团。
上述反应是已知的，例如在-15至30℃下、在氢化钠存在下、在有机溶剂(例如无水四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二烷等)中进行。
保护基团的脱保护反应是众所周知的，可以通过下述方法进行。
羧基保护基团包括例如甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)和苯甲酰甲基等。
羟基保护基团包括例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基(MOM)、1-乙氧乙基(EE)、甲氧乙氧甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧苄基、烯丙氧羰基(Alloc)或2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)等。
氨基保护基团包括例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧羰基、苄基(Bn)、对甲氧苄基、苄氧甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)等。
巯基保护基团包括例如苄基、甲氧苄基、甲氧甲基(MOM)、2-四氢吡喃基(THP)、二苯基甲基或乙酰基(Ac)等。
至于羧基、羟基、氨基或巯基的保护基团，不存在特殊限制，只要该基团能够方便且选择性地解离即可。例如，可以按照“T.W.Greene，Protectivegroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999”中提及的方法进行脱保护反应。
除去羧基、羟基、氨基或巯基的保护基团的方法是众所周知的，其实例如下：
(1)与碱进行水解反应，
(2)在酸性条件下进行脱保护反应，
(3)通过氢解进行脱保护反应，
(4)甲硅烷基的脱保护反应，
(5)使用金属的脱保护反应，以及
(6)使用金属络合物的脱保护反应。
上述方法具体示例如下：
(1)通过使用碱进行水解反应完成脱保护，例如在大约0-40℃下、使用碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钡和氢氧化钙等)或碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾等)或其水溶液或者它们的混合物在有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃和二烷等)中进行；
(2)在酸性条件下进行脱保护反应，例如在大约0-100℃下、在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸盐等)或无机酸(例如盐酸和硫酸等)或其混合物(例如溴化氢/乙酸等)、有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二烷、乙酸乙酯和苯甲醚等)中基；
(3)通过氢解进行脱保护反应，例如在大约0-200℃、常压或高压的氢气氛下，或者使用甲酸铵在催化剂(例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、钯氧化物和兰尼镍(Raney nickel)等)存在下、在溶剂(例如醚类(例如四氢呋喃、二烷、二甲氧乙烷和乙醚等)、醇类(例如甲醇和乙醇等)、苯类(例如苯和甲苯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、酰胺类型(例如二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或者含有其中两种或多种的混合溶剂等)中进行；
(4)进行甲硅烷基的脱保护反应，例如在大约0-40℃下、使用氟化四丁基铵、在与水混溶的有机溶剂(例如四氢呋喃和乙腈等)中进行；
(5)使用金属进行脱保护反应，例如在大约0-40℃下、使用或不使用超声波、在锌粉存在下、在酸性溶剂(例如乙酸、pH 4.2-7.2的缓冲液或者溶液与溶剂例如四氢呋喃的混合物溶剂)中进行；
(6)使用金属络合物进行脱保护反应，例如在大约0-40℃下、使用金属络合物(例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、醋酸钯(II)和三(三苯基膦)氯化铑(I)等)、在存在或不存在膦试剂(例如三苯基膦等)下、在捕捉试剂(trap reagent)(例如氢化三丁基锡、三乙基甲硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺和吡咯烷等)、有机酸(例如乙酸、甲酸和2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(例如2-乙基己酸钠和2-乙基己酸钾盐)存在下、在有机溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二烷和乙醇等)、水或者它们的混合溶剂中进行。
除上述以外，脱保护反应还可以在例如按照T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中所述的方法进行。
本领域技术人员可以方便地理解，本发明的目标化合物能够方便地使用上述脱保护反应中适宜的一种反应制备。
在式(I)所述化合物中，其中-W是
Figure S2006800286854D00281
(其中所有符号具有与上述相同的含义)的化合物，即式(Ia-1)所示化合物：
Figure S2006800286854D00282
(其中所有符号具有与上述相同的含义)可以通过还原式(IV)所示化合物制备：
Figure S2006800286854D00283
(其中所有符号具有与上述相同的含义)，如果需要的话，再除去保护基团。
上述反应是众所周知的，例如在大约-78至30℃下、使用还原剂(例如硼氢化钠、硼烷-四氢呋喃络合物和硼烷-二甲基硫化物的络合物等)、在存在或不存在(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼烷(oxazaborolidin)或(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼烷下、在存在或不存在氯化铈、在有机溶剂(例如无水四氢呋喃、甲醇和二氯甲烷等)中进行。
保护基团的脱保护反应可以按照与上述相同的步骤进行。
在式(I)所述化合物中，其中-W是
Figure S2006800286854D00291
(其中所有符号具有与上述相同的含义)的化合物，即式(Ib)所示化合物：
Figure S2006800286854D00292
(其中所有符号具有与上述相同的含义)可以按照下述反应制备，使用式(II)所示化合物和式(V)所示化合物：
Figure S2006800286854D00293
(其中R202是芳基(例如1-苯基-1H-四唑基和苯基等)，R203是保护基团(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等)，以及R1p和R2p分别具有与R1和R2相同的含义。条件是：R1p和R2p中的羧基、羟基、氨基或巯基如果需要的话，可以被保护。)，如果需要的话，再除去保护基团。
上述反应是众所周知的，例如在大约-100至-20℃下、在碱(例如钾、六甲基二甲硅烷叠氮化物、二异丙基胺化锂和丁基锂等存在下)、在有机溶剂(例如无水四氢呋喃、二甲氧乙烷、甲苯和二甲基甲酰胺等)中进行。
保护基团的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。
另外，式(Ib)所示化合物可以按照下述反应制备，使用式(II)所示化合物和式(VI)所示化合物：
Figure S2006800286854D00294
(其中R204、R205和R206各自独立地是芳基(例如苯基等)，Q-是卤素离子以及其它符号具有与上述相同的含义)，如果需要的话，再除去保护基团。
上述反应是众所周知的，例如在大约-100至-20℃下、在碱(例如二异丙基胺化锂、丁基锂和氢化钠等)存在下、在有机溶剂(例如无水四氢呋喃、二甲氧乙烷、甲苯和二甲基甲酰胺等)中进行。
在式(I)所述化合物中，其中-W是
Figure S2006800286854D00301
(其中W2是可以具有取代基的烃基)的化合物，即式(Ic)所示化合物：
Figure S2006800286854D00302
(其中所有符号具有与上述相同的含义)可以通过还原胺化式(II)所示化合物和式(VII)所示化合物制备：
Figure S2006800286854D00303
(其中W2p具有与W2相同的含义。条件是：W2p中的羧基、羟基、氨基或巯基如果需要的话，可以被保护。)，如果需要的话，再除去保护基团。
上述还原胺化反应是众所周知的，例如在大约0-100℃下、在还原剂(例如氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和吡啶硼烷等)存在下、在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷和乙醚等)中进行。
保护基团的脱保护反应可以按照与上述相同的方法进行。
在本发明化合物中，除上述以外的其它化合物可以方便地通过联合各种已知方法制备得到，例如JP52-27753、JP55-100360、WO2003/74483、WO05/053707、Synlett 2002，No.1，239-242或Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Willey&Sons Inc，1999)中所述的方法或者对其进行部分改变的方法。
用作试剂的其它起始化合物是已知的化合物，可以方便地通过联合各种已知方法制备得到，例如JP52-27753、JP55-100360、WO2003/074483、WO05/053707、Synlett 2002，No.1，239-242或Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition(Richard C.Larock，John Willey&Sons Inc，1999)或Elmer J.Rauckman等人，J.Org.Chem.，vol.41，No.3，1976，p564-565等中所述的方法。另外，起始化合物可以以其盐形式使用。作为盐，可例举使用上述描述的本发明化合物的盐。
在本说明书的每个反应中，加热反应是本领域技术人员显而易见的，可以使用水浴、油浴、沙浴和微波等进行。
在本说明书的每个反应中，可以使用由聚合物支持的固相试剂(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)。
在本说明书的每个反应中，所得到的产物可以通过常规技术纯化。例如，纯化可以通过在常压或真空气压下蒸馏、硅胶或硅酸镁高效液相色谱法、薄层色谱法、离子交换树脂、清洁树脂(scavenger resin)、柱色谱法、洗涤或重结晶实现。纯化可以在每步反应或数步反应之后进行。
毒性
本发明化合物的毒性极低，因此可以认为该化合物对于药学用途而言是安全的。
药学用途
可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有神经再生和/或保护作用，因而可用于预防和/或治疗周围神经系统疾病，例如下位和上位运动神经元疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、瘤外综合征(paraneoplastic syndrome)、进行性延髓性麻痹、进行性肌萎缩、原发性侧索硬化症、进行性假延髓性麻痹、脊髓灰质炎后综合征、遗传性脊髓性肌萎缩(I型脊髓性肌萎缩)(Werdnig-Hoffman疾病)、II型(中间型)脊髓性肌萎缩、III型脊髓性肌萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander疾病)、(IV型脊髓性肌萎缩)等)；神经根疾病(例如椎间盘突出、椎管狭窄症、颈椎病等)；神经丛疾病(例如急性臂神经丛炎等)；胸廓出口压迫综合征；周围神经障碍(例如单神经病变、多发性单神经病变、多神经病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、遗传性神经病(例如腓侧肌萎缩(Chalcot-Marie-Tooth疾病)、肥大间质性神经病变(Dejerine-Sottas疾病)、糖尿病性周围神经障碍、神经纤维瘤(例如周围神经纤维瘤(Recklinghausen疾病)、中枢神经纤维瘤等)、Proteus综合征等)、神经肌肉传递疾病(例如重症肌无力、先天性肌张力缺失综合征、伊顿-兰伯特综合征、肉毒杆菌中毒、全身性手足抽搐综合征、Isaacs综合征等)等。
另外，具有EP3激动作用的EP2激动剂对血压和心室率几乎没有影响，对循环系统产生严重副作用的可能性较小。
此外，本发明的药物还具有增强马尾血流的作用，因而可用于预防和/或治疗例如腰痛、下肢疼痛、下肢麻木、间歇性跛行、膀胱障碍、直肠障碍或性功能障碍，还可用作例如椎管狭窄症和/或颈椎病的预防和/或治疗剂。
在本说明书中，神经保护作用包括预防神经功能低下和神经坏死的作用。
本发明的药物可以与组合满足下述目的的其它药物以组合制剂形式给药：1)补充和/或增强化合物的预防和/或治疗作用，2)改善化合物的药代动力学和吸收以及减少化合物的剂量和/或3)减轻化合物的副作用。
本发明的药物与其它药物的组合制剂可以以其中将两种组分配制在同一制剂中的组合药物(compounded agent)形式给药，也可以以通过单独制剂给药的形式给药。通过单独制剂给药的情形包括同时给药以及以一定时间间隔给药。在按照一定时间间隔给药的情形中，可以先给药本发明的药物，再给药其它药物，也可以先给药其它药物，再给药本发明的药物。各给药方法可以相同或不同。
对于上述组合给药进行预防和/或治疗的疾病并无具体限制。包括补充和/或增强本发明药物的预防和/或治疗效果的任何疾病。
满足补充和/或增强本发明药物对椎管狭窄症的预防和/或治疗效果的其它药物包括例如前列腺素类、前列腺素衍生物、非甾类抗炎药物(NSAID)、维生素、肌松药、抗抑郁药、一氧化氮合成酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂(例如NMDA受体拮抗剂和AMPA受体拮抗剂等)、自由基清除剂、星形胶质细胞调节剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和免疫抑制药物(例如环孢霉素A和FK506)等。
前列腺素(下文中简称PG)的实例包括PG受体激动剂等。PG受体的实例包括PGE受体(EP1、EP2、EP3和EP4)、PGD受体(DP和CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、TX受体(TP)等。此外，前列腺素衍生物的实例包括利马前列素、利马前列素阿法环糊精、贝前列素等。
非甾体抗炎药物(NSAID)的实例包括双水杨酸(sasapyrine)、水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林二铝酸盐、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、乌芬那酯、二甲基异丙基薁(dimethyl isopropylazulene)、丁苯羟酸、联苯乙酸、双氯芬酸、托美丁钠、舒林酸(clinoril)、芬布芬、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛吉法酯、阿西美辛、丙谷美辛马来酸酯、氨芬酸钠、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比洛芬、氟比洛芬钠(flurbiprofenaxetil)、酮洛芬、非诺洛芬钙、噻洛芬酸、奥沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬钠、阿明洛芬、扎托洛芬、甲芬那酸、甲芬那酸铝、托芬那酸、夫洛非宁、凯布宗(ketophenylbutazone)、羟布宗、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、联苯乙酸软膏(napageln ointment)、依匹唑、盐酸噻拉米特、盐酸替诺立定、依莫法宗、安乃近(sulpyrine)、米格来宁、散利痛、Sedes G、氨丙毗酮-N、solvon、pyrine类感冒药(compounding cold medicine)、扑热息痛、非那西丁、二甲替嗪甲磺酸盐、西托溴铵组合药物、非pyrine感冒药等。
肌松药的实例包括盐酸托哌酮、氯唑沙宗、氯美扎酮、美索巴莫、苯丙氨酯、甲磺酸普立地诺、氯苯甘醚氨甲酸酯、巴氯芬、盐酸乙哌立松、氟喹酮、盐酸替扎尼定、双烯丙毒马钱碱氯化物、氯琥珀胆碱、氯筒碱毒碱、丹曲林钠、泮库溴铵、维库溴铵溴化物(vecuronium)等。
抗抑郁药包括三环抗抑郁药或四环抗抑郁药。三环抗抑郁药的实例包括盐酸丙米嗪、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明、马来酸曲米帕明、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、洛非帕明、阿莫沙平、盐酸度硫平等。四环抗盐酸抑郁药的实例包括马普替林、米安色林等。
磷酸二酯酶(PDE)抑制剂包括例如PDE3抑制剂、PDE4抑制剂或PDE5抑制剂等。PDE4抑制剂的实例包括西洛司特(商标名称：Ariflo)、罗氟司特(BY-217)、阿罗荼碱、OPC-6535、ONO-6126、IC-485、AWD-12-281、CC-10004、CC-1088、KW-4490、Iirimilast、ZK-117137、YM-976、BY-61-9987、CC-7085、CDC-998、MEM-1414、ND-1251、Bay19-8004、D-4396、PD-168787、Atizoram(CP-80633)、西潘荼碱(BRL-61063)、咯利普兰、NIK-616、SCH-351591或V-11294A等。PDE5抑制剂的实例包括西地那非、柠檬酸西地那非等。其它PDE抑制剂的实例包括NT-702等。
氧化氮合成酶抑制剂的实例包括Nω-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)、Nω-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、Nω-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)、Nω-氨基-L-精氨酸(L-NAA)、Nω-环丙基-L-精氨酸(L-CPA)、Nω-烯丙基-L-精氨酸(L-ALA)、Nω-硝基-L-精氨酸-对硝基苯胺、Nω，Nω-二甲基精氨酸、2-亚氨基生物素、S-甲基-L-硫瓜氨酸、S-乙基-L-硫瓜氨酸、L-硫瓜氨酸、L-高硫瓜氨酸(homothiocitrulline)、2-亚氨基哌啶、2-亚氨基高哌啶、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲(EIT)、S-异丙基异硫脲、S，S′-(1，3-亚苯基双(1，2-乙二基(ethanediyl)))双异硫脲、2-氨基噻唑啉、2-氨基噻唑、N-(3-(氨甲基)苄基)-acetamigine、Nδ-(4，5-二氢噻唑-2-基)鸟氨酸、Nω-亚氨基乙基-鸟氨酸(L-NIO)、L-N6-(1-亚氨基乙基)-赖氨酸(lysin)、2-氨基-5，6-二氢-6-甲基-4H-1，3-噻嗪(AMT)或者(+)-反式-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂二环[4.1.0]庚烷等。
醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、依帕司他、3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并嗪-4-乙酸、咪瑞司他、折那司他等。
聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的实例包括1，5-二羟基异喹啉等。
对于本发明药物和其它药物的重量比例没有特殊限制。
其它药物可以通过任意组合两种或多种相同或不同类型的药物给药。
另外，用于补充和/或增强本发明药物的预防和/或治疗效果的其它药物的实例不仅仅包括已知的化合物，还包括基于上述机理的新化合物。
为了使用本发明药物，通常将其口服或胃肠外给药至人体全身或局部。
给药本发明药物的剂量取决于本发明中所用的药物，同时，取决于年龄、体重、症状、希望的治疗效果、给药途径和治疗持续时间等。在成人中，每个人的剂量通常为口服1ng-100mg、每天1次至多数次，胃肠外给药0.1ng-10mg、每天1次至多数次，或者每天在1-24小时内由静脉连续给药。
如上所述，剂量取决于各种条件。因此，存在所使用剂量高于或低于上述范围的情形。
本发明药物或者本发明药物与其它药物的组合药物可以是经口给药的内服的固体制剂形式和用于内服的液体制剂形式以及胃肠外给药的注射剂、外用、栓剂、滴眼剂或吸入剂等形式给药。
用于口服给药的内服固体制剂的实例包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
在上述内服固体制剂中，可以将例如一种或多种活性物质与赋形剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素或淀粉等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、崩解剂(例如羟乙酸纤维素钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)、稳定剂和溶液佐剂(例如谷氨酸或抗坏血酸等)混合，然后按照标准药学实践中熟知的方法制备。如果需要的话，内用固体制剂可以使用包衣剂包衣(例如糖、明胶、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素酞酸酯等)，或者使用两种或多种薄膜包衣。而且，可以包含能吸收的材料例如明胶的胶囊。
用于口服的内服液体制剂包括可药用溶液剂、混悬剂和乳剂、糖浆剂和酏剂。在这类液体制剂中，可以将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在本领域常用的稀释剂(例如纯化水、乙醇或其混合物等)中。除上述以外，液体制剂还可以含有某些添加剂，例如润湿剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、防腐剂或缓冲剂。
用于非肠道给药的外用制剂剂型包括例如软膏剂、凝胶剂、乳膏、糊剂(poultice)、贴剂、搽剂、喷射剂(propellant)、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂和滴鼻剂等。这些产品含有一种或多种活性物质，且可以通过已知方法或者常用方法制备。
软膏剂通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质研磨或溶解在基质中制备。软膏剂的基质选自已知或常用的基质。例如，选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如脂肪酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、脂肪酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡(例如蜂蜡、鲸蜡、石蜡等)、表面活性剂(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如十六醇(cetanol)、十八醇、十六十八醇(cetostearyl alcohol)等)、硅油(例如二甲基聚硅氧烷(polysiloxane)等)、烃(例如亲水性凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡等)、二醇(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如水貂油、蛋黄油、角鲨烷、鲨烯等)、水、吸收促进剂、接触性皮炎预防剂中的基质可以单独或多种组合使用。另外，可以使用润湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、芳香剂等。
凝胶剂通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质溶解在基质中制备。凝胶剂的基质选自已知或常用的基质。例如，选自低级醇(例如乙醇、异丙醇等)、凝胶剂(例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如聚乙二醇单硬脂酸酯等)、树胶、水、吸收促进剂以及接触性皮炎预防剂中的基质可以单独或组合使用。另外，可以含有防腐剂、抗氧化剂、芳香剂等。
乳膏通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质溶解或乳化在基质中制备。乳膏的基质选自已知或常用的基质。例如，选自高级脂肪酸酯、低级醇、烃、多元醇(例如丙二醇、1，3-丁二醇等)、高级醇(例如2-己基癸醇、十六醇等)、乳化剂(例如聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯等)、水、吸收促进剂以及接触性皮炎的预防剂中的基质可以单独或组合使用。另外，可以含有防腐剂、抗氧化剂、芳香剂等。
湿布剂(fomentation)通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质溶解在基质中，得到捏和混合物，然后将该捏合混合物铺展在底物上制备。湿布剂的基质选自已知或常用的基质。例如，选自增稠剂(例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、润湿剂(例如尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、增溶剂、增粘剂以及接触性皮炎的预防剂中的基质单独或组合使用。另外，可以含有防腐剂、抗氧化剂、芳香剂等。
贴剂通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质溶解在基质中，溶液随后铺展在底物上制备。贴剂的基质选自已知或常用的基质。例如，选自聚合物基质、脂肪和油、高级脂肪酸、增粘剂以及接触性皮炎的预防剂中的基质单独或组合使用。另外，可以含有防腐剂、抗氧化剂、芳香剂等。
搽剂通过已知方法或常用方法制备。例如，通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮、乳化在一种或多种选自水、醇(例如乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂和助悬剂中的物质中。另外，可以含有防腐剂、抗氧化剂、芳香剂等。
喷射剂、吸入剂和喷雾剂除常用稀释剂以外，还可以含有稳定剂例如亚硫酸氢钠和等渗缓冲剂例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。
用于胃肠外给药的注射剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂以及在使用之前溶解或悬浮于溶剂中进行注射的固体形式。注射剂在将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在溶剂后使用。作为溶剂，例如注射用蒸馏水、生理盐水、植物油和醇例如丙二醇、聚乙二醇或乙醇可以单独或组合使用。注射剂可以含有稳定剂、溶液佐剂(例如谷氨酸、抗坏血酸或POLYSORBATE80(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、缓解剂(soothing agent)、缓冲剂、防腐剂。这些注射剂可以在最后一步灭菌，也可以通过无菌操作制备。另外，这些注射剂还可以制备成无菌固体形式，例如冻干产品，其在使用之前可以溶解于无菌水或某些其它无菌稀释剂中进行注射。
用于胃肠外给药的滴眼剂包括眼用溶液剂、眼用混悬剂、眼用乳剂、眼用溶液剂和眼膏剂。这些滴眼剂按照已知方法制备。例如，在使用前，将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在溶剂中。作为用于滴眼剂的溶剂，例如无菌纯化水、生理盐水以及用于注射剂的其它含水溶剂或非水溶剂(例如植物油等)可以单独或组合使用。如果需要的话，滴眼剂可以含有适当选择的等渗剂(例如氯化钠、浓甘油等)、缓冲剂(例如磷酸钠、醋酸钠等)、表面活性剂(例如聚山梨酯80(商品名称)、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等)、稳定剂(例如柠檬酸钠、依地酸钠等)和防腐剂(例如氯苄烷铵、尼泊金(paraben)等)。这些滴眼剂通过在最后一步中灭菌、或者通过无菌处理制备。另外，在使用前溶解于用于无菌注射的无菌蒸馏水或无菌纯化水或者其它溶剂中后，可以制备得到无菌固体例如冻干产品。
用于胃肠外给药的吸入剂型包括气溶胶、吸入粉末剂或吸入液体。吸入液体在使用时可以溶解或悬浮在水或者其它适宜溶剂中。
吸入剂按照已知方法制备。例如，视需要从防腐剂(例如氯苄烷铵或尼泊金等)、着色剂、缓冲剂(例如磷酸钠或醋酸钠等)、等渗剂(例如氯化钠或浓甘油等)、增稠剂(例如羧乙烯基聚合物等)或者吸收促进剂等中选择适当的添加剂制备吸入液体。
视需要从润滑剂(例如硬脂酸及其盐等)、粘合剂(例如淀粉、糊精等)、稀释剂(例如乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如氯苄烷铵或对氨基苯甲酸等)、吸收促进剂等中选择适当的添加剂制备吸入粉末剂。
在给药吸入液体的情形中，通常使用喷雾剂(例如雾化器、喷雾器等)，在给药吸入粉末剂的情形中，通常使用用于粉末剂的吸入给药装置。
用于胃肠外给药的其它组合物包括其中含有一种或多种活性物质的用于直肠内给药的栓剂和用于阴道给药的阴道栓剂，它们可以通过已知方法制备。
本发明的药物可用于人和除人以外的哺乳动物(例如猴、牛、马、猪、羊、狗、猫、大鼠、小鼠等)。
发明效果
本发明的药物可用于基础性治疗各种周围神经系统疾病，其中提供了神经再生和/或保护作用。
完成发明的最佳模式
下面根据实施例对本发明进行详细说明，但是本发明并不受这些实施例的限制。
在色谱法分离和TLC中，括号内的溶剂是指洗脱和展开溶剂，溶剂的比例为体积比。
除非另外指明，NMR数据为1H-NMR数据。
NMR括号内的数据显示了用于测量的溶剂。
本说明书中描述的所有化合物通常使用基于IUPAC计算机程序命名，使用ACD/Name Batch(注册商标)或者根据IUPAC命名体系。例如将下示化合物
Figure S2006800286854D00381
命名为2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E)-8，8，8-三氟-4-羟基-4-甲基-1-辛烯基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
实施例1：4-环己基-3-羟基-3-甲基丁酸乙酯(化合物1)
在室温下，向1-环己基丙酮(10g)的1，4-二烷(70mL)溶液中加入溴代乙酸乙酯(11mL)、锌(9.1g)和碘(1.7g)，混合物通过超声波处理2小时。向反应溶液中逐滴加入1N盐酸，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)得到标题化合物(15.8g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.15(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-1.92，2.37-2.58，4.18。
实施例2：4-环己基-3-甲基-1，3-丁二醇(化合物2)
在0℃下，向氢化铝锂(3.68g)的四氢呋喃(70mL)悬浮液中逐滴加入化合物1(15.8g)的四氢呋喃(30mL)溶液，混合物搅拌35分钟。在0℃下，向反应溶液中加入乙酸乙酯直到泡沫消失，逐滴加入5N盐酸(10mL)。使反应溶液升至室温，搅拌过夜。反应溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(9.0g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.24(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-2.13，3.77-3.98。
实施例3：1-环己基-2-甲基-4-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-丁醇(化合物3)
在0℃下，向化合物2(5.95g)的甲苯(60mL)溶液中加入溴化四丁基铵(1.1g)和5N氢氧化钠(27mL)，逐滴加入甲苯磺酰氯(6.7g)的甲苯(20mL)悬浮液。反应溶液在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(6.8g)，反应溶液在60℃下搅拌3.5小时。反应溶液用叔丁氧甲基醚萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝17∶3)得到标题化合物(9.56g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.45(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-1.87，1.92-2.11，3.40-3.56，7.45-7.67。
实施例4：1-环己基-2-甲基-4-[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺酰基]-2-丁醇(化合物4)
在0℃下，向化合物3(9.56g)的二氯甲烷(138mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(16.7g)。反应溶液在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。反应溶液浓缩，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(10.4g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.88-1.89，1.96-2.20，3.82-3.95，7.55-7.74。
实施例5：5-({4-环己基-3-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑(化合物5)
在0℃下，向化合物4(10.4g)的二氯甲烷(28mL)溶液中加入咪唑(3.8g)和三甲基甲硅烷基氯化物(5.3mL)，混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入水，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(10.2g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.67(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.13，0.84-1.81，1.90-2.15，3.72-3.88，7.54-7.76。
实施例6：2-({2-[(1R，2S，5S)-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-羟基环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物6)
在0℃下，向(3aR，4S，6aS)-4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢-2H-环戊二烯并(cyclopenta)[b]呋喃-2-酮(1.00g)的无水四氢呋喃(9.00mL)溶液中加入氢化铝锂(97.0mg)，混合物搅拌20分钟。在0℃下，向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。反应溶液用饱和酒石酸钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。在-5℃下，向甲磺酰氯(0.23mL)的无水四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入所得到的残余物和二异丙基乙胺(1.29mL)的无水四氢呋喃(9.00mL)溶液，混合物搅拌20分钟。在-5℃下，向反应溶液中加入无水甲醇(43.0μL)，混合物搅拌15分钟。在-5℃下，向反应溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.49mL)，混合物在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入碳酸钾(1.10g)、硫代乙酸钾(578mg)和无水二甲基甲酰胺(20.0mL)，混合物在50℃下搅拌5小时。将反应溶液倾入冰水中，用叔丁基甲基醚萃取，水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。向所得到的残余物的乙醇(13.0mL)溶液中加入三正丁基膦(0.07mL)、2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(657mg)和碳酸钾(770mg)，混合物在室温下搅拌1小时。此外，反应溶液在50℃下搅拌过夜。反应溶液在乙酸乙酯中稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。反应溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物溶解于四氢呋喃(8.60mL)中。在0℃下，向其中加入1N盐酸(1.86mL)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到标题化合物(624mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.05，1.38，1.77，2.82，3.20，3.58，4.41，7.41，7.65，7.96。
实施例7：2-({2-[(1R，2S，5S)-2-(乙酰基氧基)-5-(羟甲基)环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物7)
在0℃下，向化合物6(42.2g)的吡啶(75mL)溶液中加入醋酸酐(13mL)，再加入4-N，N-二甲氨基吡啶(453mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在乙酸乙酯中稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。在0℃下，向所得到的残余物的四氢呋喃(140mL)溶液中加入1M氟化四丁基铵的四氢呋喃(110mL)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到标题化合物(20.2g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.39，1.44-2.16，3.16-3.37，3.53-3.75，4.40，5.23-5.35，8.02。
实施例8：2-({2-[(1R，2S，5S)-2-(乙酰氧基)-5-甲酰基环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物8)
在10℃下，向化合物7(2.95g)的二甲亚砜(20mL)/乙酸乙酯(30mL)溶液中加入三乙胺(7.8mL)和三氧化硫-吡啶复合物(4.5g)，混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(2.93g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.27(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.32-1.49，1.78-2.15，2.35-2.51，2.69-2.84，3.10-3.31，4.32-4.48，5.29-5.37，8.02，9.67。
实施例9：2-{[2-((1R，2S，5S)-2-(乙酰基氧基)-5-{(1E)-5-环己基-4-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1-戊烯基}环戊基)乙基]硫基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物9)
在-78℃下，向化合物5(7.20g)的二甲氧乙烷(40.0mL)溶液中缓慢地逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)胺化钾(0.5M甲苯溶液，32.0mL)，混合物在-78℃下搅拌60分钟。向反应溶液中缓慢地逐滴加入化合物8(2.93g)的二甲氧乙烷(40.0mL)溶液，混合物在-78℃下搅拌25分钟。反应温度升至0℃，反应溶液搅拌50分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到标题化合物(2.23g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.08-0.11，0.79-2.24，2.30-2.45，3.11-3.37，4.40，5.16-5.32，5.35-5.53，8.02。
实施例10：2-[(2-{(1R，2S，5R)-2-(乙酰基氧基)-5-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物10)
在0℃下，向化合物9(2.23g)的乙酸乙酯(10mL)溶液中缓慢地逐滴加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(9.4mL)，混合物搅拌10分钟。向反应溶液中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到标题化合物(1.41g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.81-2.23，2.31-2.50，3.16-3.35，4.40，5.19-5.40，5.42-5.62，8.02。
实施例11：2-[(2-{(1R，2R，5S)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-羟基环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物11)
在0℃下，向化合物10(1.32g)的甲醇(25mL)溶液中逐滴加入2N氢氧化钠水溶液(6.4mL)。反应溶液在室温下搅拌45分钟。冷却至0℃后，向反应溶液中加入2N盐酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(1.14g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-2.25，2.33-2.53，2.77-3.92，4.48-4.57，5.28-5.40，5.42-5.57，8.08。
实施例12：2-[(2-{(1R，2S，5R)-2-(乙酰基氧基)-5-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物12)
将化合物11(486mg)溶解于吡啶(6.00mL)中，在0℃下向其中加入醋酸酐(0.21mL)。混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液在乙酸乙酯中稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(540mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.83-2.28，2.31-2.51，3.06-3.53，5.27-5.44，5.45-5.62，8.09。
实施例13：(10S，12E，13aR，16S，16aR)-10-(环己基甲基)-10-甲基-8-氧代-1，10，11，13a，14，15，16，16a-八氢-2H，8H-7，4-(次氮基(azeno))环戊二烯并(cyclopenta)[j][1，5，7]氧杂二硫杂环十五烷六烯(oxadithiacyclopentadecine)-16-基乙酸酯(化合物13)
在0℃下，向化合物12(531mg)的无水四氢呋喃(11mL)溶液中加入三乙胺(0.18mL)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.19mL)，混合物搅拌1小时后，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入无水甲苯(90mL)，将混合物过滤。在100℃下，所得到的滤液加入至4-(二甲氨基)吡啶(654mg)的无水甲苯(100mL)溶液中，混合物恢复至室温。反应溶液加入至1N盐酸中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)得到标题化合物(225mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-2.30，2.38，2.59-2.99，3.25-3.42，5.24-5.37，5.37-5.53，5.54-5.73，7.92。
实施例14：2-[(2-{(1R，2R，5S)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-羟基环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物14)
在0℃下，向化合物13(225mg)在甲醇和四氢呋喃的混合溶液(8.0mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.71mL)，混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入2N盐酸(2.0mL)。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。反应溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(214mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.85-2.26，2.34-2.56，2.83-3.01，3.18-3.69，4.49-4.56，5.34，5.40-5.56，8.07。
实施例15：2-[(2-{(1R，2R，5S)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-羟基环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物15)
在0℃下，向化合物14(214mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(261mg)和碘乙烷(0.08mL)，混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入饱和氯化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)得到标题化合物(225mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.18(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.83-2.12，2.16，2.30-2.46，2.82-2.95，3.52-3.67，4.39，4.44-4.51，5.24-5.52，7.97。
实施例16：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物16)
在10℃下，向化合物15(225mg)的二甲亚砜(2.0mL)/乙酸乙酯(4.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.65mL)和三氧化硫-吡啶复合物(298mg)，混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)得到标题化合物(188mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.26(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.81-2.28，2.31-2.61，3.37-3.47，4.41，5.47，5.60-5.76，8.01。
实施例17：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17)：下文中简称化合物17。
Figure S2006800286854D00451
向化合物16(188mg)的二甲亚砜(20mL)/磷酸盐缓冲溶液(20mL)溶液中加入猪肝酯酶(1.1mL)，混合物在室温下搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用硫酸铵饱和水溶液、1N盐酸、水和盐水洗涤。反应溶液用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(156mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.85-1.87，1.90-2.30，2.32-2.58，3.36，5.52，5.62-5.77，8.11。
实施例17(1)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物17-1)
按照与实施例9→实施例10→实施例11→实施例12→实施例13→实施例14→实施例15→实施例16→实施例17所述相同的步骤，使用5-({3-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]辛基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑替代化合物5，得到标题化合物，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.84-0.95，1.09-1.79，1.86-2.62，3.36，5.52，5.62-5.77，8.11。
实施例18(1)～(19)
按照与实施例9→实施例10→实施例11→实施例15→实施例16→实施例17所述相同的步骤，使用相应化合物替代化合物5，得到下述化合物。
实施例18(1)：2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E)-8，8，8-三氟-4-羟基-4-甲基-1-辛烯基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-1)
TLC：Rf 0.66(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19，1.43-1.76，1.85-2.61，3.10，3.30-3.45，5.53，5.61-5.79，8.11。
实施例18(2)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环戊基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-2)
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.99-2.62，3.36，5.51，5.60-5.78，8.10。
实施例18(3)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-8-氟-4-羟基-4-甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-3)
TLC：Rf 0.42(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝40∶10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18，1.39-2.33，2.33-2.58，3.36，4.34-4.40，4.47-4.60，5.46-5.60，5.60-5.76，8.10。
实施例18(4)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-4)
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.73-0.96，0.99-1.77，1.83-2.62，2.62-3.62，3.19-3.48，5.45-5.60，5.61-5.78，8.11。
实施例18(5)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1，7-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-5)
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.17-1.21，1.44-1.56，1.62，1.68，1.91-2.32，2.36-2.53，3.36，5.03-5.15，5.53，5.62-5.77，8.11。
实施例18(6)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-6)
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18-1.22，1.54-1.70，1.73-1.75，1.92-2.31，2.35-2.58，3.36，4.66-4.75，5.53，5.63-5.78，8.11。
实施例18(7)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-7)
TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12-1.21，1.22-2.83，3.26-3.45，5.44-5.60，5.60-5.77，8.11。
实施例18(8)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-8)
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.83-0.93，1.11-1.31，1.39-1.57，1.57-1.78，1.90-2.30，2.34-2.59，3.36，5.52，5.59-5.78，8.10。
实施例18(9)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-6-环丙基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-9)
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ-0.21-0.15，0.30-0.54，0.52-0.73，0.80-4.57，1.02-1.39，1.46-1.77，1.85-2.34，2.33-2.59，3.21-3.47，5.43-5.58，5.59-5.79，8.10。
实施例18(10)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-7-甲氧基-4-甲基-1-庚烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-10)
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16，1.46-2.61，3.26-3.56，5.43-5.57，5.60-5.80，8.07。
实施例18(11)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-辛烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-11)
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.02-1.18，1.40-1.53，1.58-1.79，1.89-2.61，3.28-3.45，5.57，5.68-5.85，8.11。
实施例18(12)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-9-氟-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-12)
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝40∶10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.17，1.32-2.63，3.37，4.36，4.52，5.46-5.59，5.61-5.80，8.11。
实施例18(13)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-7-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-13)
TLC：Rf 0.35 (乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18，1.56-1.74，1.77，1.88-2.60，3.36，3.70-4.00，5.51，5.68，8.10。
实施例18(14)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-10-氟-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-14)
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝40∶10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18，1.22-2.61，3.26-3.46，4.35，4.51，5.43-5.60，5.59-5.78，8.10。
实施例18(15)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-15)
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.78-1.00，1.15-1.20，1.22-1.54，1.57-1.80，1.84-2.35，2.34-2.61，2.68-4.99，3.17-3.52，5.44-5.60，5.61-5.79，8.11。
实施例18(16)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-16)
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.09，1.49-2.60，3.22-3.48，5.50，5.59-5.79，8.10。
实施例18(17)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，5E)-4-羟基-4-甲基-1，5-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-17)
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.81-0.96，1.19-1.45，1.57-1.75，1.86-2.59，3.28-3.45，5.42-5.68，8.08-8.14。
实施例18(18)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-18)
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.23-4.53，0.74-1.00，1.03-1.55，1.55-1.78，1.84-2.64，3.15-3.54，5.43-5.59，5.60-5.77，8.09。
实施例18(19)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，6E)-4-羟基-4-甲基-1，6-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物18-19)
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝40∶10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.99，1.12-1.19，1.56-1.77，1.89-2.61，3.36，5.23-5.90，8.09。
实施例19：2-({2-[(1R，2R)-2-((1E，5E)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1，5-壬二烯-1-基)-5-氧代环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物19)
按照与实施例9→实施例11→实施例15→实施例16所述相同的步骤，使用1-苯基-5-({(4E)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4-辛烯-1-基}磺酰基)-1H-四唑替代化合物5，得到标题化合物(210mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ-0.03-0.08，0.83-0.96，1.33-1.46，1.56-1.70，1.82-2.54，3.21-3.54，3.96-4.41，4.40，5.23-5.69，8.02。
实施例20：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，5E)-4-羟基-1，5-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物20)
Figure S2006800286854D00491
将化合物19(119mg)和对甲苯磺酸单水合物(97mg)的甲醇(4.0mL)溶液在室温下搅拌30分钟。反应溶液在乙酸乙酯中稀释后，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2→1∶1 )。按照与实施例17所述相同的步骤，使用所得到的化合物替代化合物16，得到标题化合物，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89，1.30-1.48，1.54-1.77，1.88-2.58，3.21-3.55，3.98-4.29，5.26-5.86，8.10。
实施例20(1)～实施例20(3)
按照与实施例9→实施例11→实施例15→实施例16→实施例20所述相同的步骤，使用相应化合物替代化合物5，得到下述化合物。
实施例20(1)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物20-1)
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.30-2.34，2.36-2.55，3.27-3.42，3.59-3.71，5.54，5.59-5.71，8.08-8.14。
实施例20(2)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，5E)-4-羟基-5-甲基-1，5-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物20-2)
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89，1.30-1.43，1.53-1.74，1.86-2.60，3.22-3.49，3.99-4.09，5.37，5.43-5.64，8.09。
实施例20(3)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物20-3)
TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.90-1.06，1.41-1.59，1.60-2.27，2.34-2.60，3.14-3.51，4.28-4.55，5.57，5.63-5.80，8.09-8.12。
实施例21：(5R)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(化合物21)
在冰浴中，向(5R)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(50g)的二甲基甲酰胺(434mL)溶液中加入咪唑(35g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(68.7g)，混合物在室温下搅拌1.5小时。反应溶液倾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。在冰浴中，向所得到的残余物的无水四氢呋喃(869mL)溶液中加入叔丁醇钾(53.6g)，混合物搅拌10分钟。向反应溶液中逐滴加入溴代乙酸乙酯(53mL)，混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液倾入冷却至0℃的氯化铵饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。在冰浴中，向所得到的残余物在四氢呋喃/乙醇(7∶1)溶液(869mL)中的溶液中加入硼氢化钠(49g)和甲醇(30mL)，搅拌2小时。反应溶液倾入冷却至0℃的氯化铵饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(118.8g)，具有下述物理参数。上述化合物直接用于接下来的反应中不再纯化。
TLC：Rf 0.15(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ0.07，0.89，1.60，1.75-1.94，2.06-2.24，2.24-2.58，3.21-4.07。
实施例22：S-{2-[(2R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基]乙基}硫代乙酸酯(ethanethioate)(化合物22)
在冰浴中，向化合物21(118.8g)和三乙胺(72.6mL)的四氢呋喃(869mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(37mL)，混合物在0℃下搅拌5分钟。向反应溶液中加入二甲基甲酰胺(1.2L)、碳酸钾(90g)和硫代乙酸钾(99g)，混合物在50℃下搅拌50分钟。反应溶液倾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(143.99g)，具有下述物理参数。上述化合物直接用于接下来的反应中不再纯化。
TLC：Rf 0.66(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ0.05，0.06，0.88，1.77-1.94，1.99-2.19，2.19-2.57，2.93-3.14，3.14-3.32，3.40-3.96。
实施例23：2-({2-[(2R)-2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸丁酯(化合物23)
在冰浴中，向化合物22(143.99g)的正丁醇(869mL)溶液中加入2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(102.53g)、三丁基膦(10.7mL)和碳酸钾(96g)，混合物在80℃下搅拌过夜。反应溶液倾入冷水，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。向所得到的残余物(205.75g)的乙酸乙酯(489mL)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯的溶液(244mL)和正丁醇(400mL)，混合物在45℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入甲苯，混合物浓缩。所得到的残余物分为两等份，通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得到标题化合物(143g)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.35-4.75，0.97，1.35-1.54，1.65-1.81，1.82-1.98，2.06-2.23，2.23-2.57，3.30-3.96，4.33，7.99。
实施例24(1)～实施例24(3)
按照与实施例8→实施例9→实施例10→实施例11所述相同的步骤，使用化合物5，或使用5-({3，6-二甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]庚基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑或5-({3-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4-壬炔-1-基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑替代化合物5，化合物23替代化合物7，得到下述化合物。
实施例24(1)：2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-1)
Figure S2006800286854D00521
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.81-1.89，2.11-2.60，3.23-3.44，3.44-3.62，3.72-3.90，4.04-4.22，5.36，5.71-5.97，8.09。
实施例24(2)：2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-2)
TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.67-1.01，1.03-1.32，1.34-1.58，1.62-1.88，2.10-2.59，3.00-4.95，3.18-3.43，3.43-3.59，3.71-3.90，4.05-4.22，5.19-5.48，5.70-5.97，8.09。
实施例24(3)：2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物24-3)
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.78-0.99，1.28-1.57，1.65-1.89，2.08-2.61，2.75-4.84，3.19-3.46，3.44-3.67，3.68-3.94，4.01-4.25，5.20-5.58，5.71-6.06，8.08。
实施例25：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25)
Figure S2006800286854D00522
按照与实施例14→实施例15→实施例16→实施例17所述相同的步骤，使用按照与实施例13所述相同的步骤得到的(10R，12E，13aR，16S，16aR)-10-(环己基甲基)-10-甲基-8-氧代-1，10，11，13a，14，15，16，16a-八氢-2H，8H-7，4-(次氮基)环戊二烯并[j][1，5，7]氧杂二硫杂环十五烷六烯-16-基乙酸酯(高极性)替代化合物13，得到标题化合物，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.61 (乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.77-1.87(m，18H)，1.86-2.59(m，8H)，3.24-3.47(m，4H)，5.52(dd，J＝1 5.40，7.70Hz，1H)，5.61-5.76(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(1)～实施例25(9)
按照与实施例9→实施例10→实施例11→实施例12→实施例13→实施例14→实施例15→实施例16→实施例17所述相同的步骤，使用相应化合物替代化合物5，得到下述化合物。
实施例25(1)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-1)
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝6.68Hz，3H)，1.11-1.78(m，12H)，1.86-2.61(m，9H)，3.24-3.47(m，4H)，5.53(dd，J＝15.00，8.25Hz，1H)，5.62-5.77(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(2)：
较弱极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2a)
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.95(d，J＝6.60Hz，6H)，1.46(s，3H)，1.58-1.88(m，2H)，1.91-2.26(m，7H)，2.27-2.57(m，4H)，3.20-3.53(m，2H)，4.49-6.26(m，2H)，5.56(dd，J＝15.21，7.88Hz，1H)，5.65-5.83(m，1H)，8.10(s，1H)。
较强极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-2b)
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.97Hz，6H)，1.48(s，3H)，1.57-1.84(m，2H)，1.87-2.26(m，7H)，2.26-2.62(m，4H)，3.23-3.54(m，2H)，3.63-5.17(m，2H)，5.56(dd，J＝15.21，8.25Hz，1H)，5.67-5.88(m，1H)，8.09(s，1H)。
实施例25(3)：
较弱极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3a)
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89(d，J＝6.59Hz，6H)，1.11-1.32(m，5H)，1.39-1.56(m，3H)，1.56-1.76(m，1H)，1.88-2.28(m，7H)，2.35-2.57(m，2H)，3.36(t，J＝7.32Hz，2H)，5.52(dd，J＝15.57，7.68Hz，1H)，5.61-5.78(m，1H)，8.10(s，1H)。
较强极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-3b)
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.59Hz，6H)，1.09-1.33(m，5H)，1.36-1.56(m，3H)，1.56-1.75(m，1H)，1.90-2.32(m，7H)，2.32-2.56(m，2H)，3.35(t，J＝7.68Hz，2H)，5.51(dd，J＝15.21，7.89Hz，1H)，5.62-5.75(m，1H)，8.09(s，1H)。
实施例25(4)：
较弱极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4a)
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(s，3H)，1.29-2.30(m，19H)，2.33-2.58(m，2H)，3.36(t，J＝7.50Hz，2H)，5.52(dd，J＝16.08，8.04Hz，1H)，5.61-5.80(m，1H)，8.11(s，1H)。
较强极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-4b)
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.17(s，3H)，1.25-2.32(m，19H)，2.34-2.60(m，2H)，3.36(t，J＝7.14Hz，2H)，5.53(dd，J＝15.36，7.86Hz，1H)，5.60-5.77(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(5)：
较弱极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5a)
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.38-3.85(m，2H)，0.90(t，J＝7.14Hz，3H)，1.27-1.54(m，7H)，1.55-1.78(m，1H)，1.93-2.62(m，11H)，3.10-3.60(m，2H)，5.47-5.65(m，1H)，5.66-5.86(m，1H)，8.11(s，1H)。
较强极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-5b)
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.35-3.01(m，2H)，0.89(t，J＝7.14Hz，3H)，1.17-1.54(m，7H)，1.54-1.76(m，1H)，1.89-2.65(m，11H)，3.20-3.53(m，2H)，5.50-5.64(m，1H)，5.68-5.88(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(6)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环戊基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-6)
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.95-1.73(m，17H)，1.76-2.34(m，8H)，2.37-2.63(m，2H)，3.35(t，J＝7.68Hz，1H)，3.52-3.66(m，2H)，5.53(dd，J＝15.18，7.86Hz，1H)，5.63-5.80(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(7)：2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E，4S)-9，9，9-三氟-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-7)
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.17(s，3H)，1.32-1.79(m，7H)，1.87-2.26(m，9H)，2.34-2.58(m，2H)，3.28-3.45(m，2H)，5.51(dd，J＝15.00，8.04Hz，1H)，5.60-5.77(m，1H)，8.09(s，1H)。
实施例25(8)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S，7S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1 ，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-8)
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.76-0.96(m，6H)，1.04-1.80(m，11H)，1.91-2.31(m，7H)，2.33-2.58(m，2H)，3.36(t，J＝7.32Hz，2H)，5.52(dd，J＝15.36，8.04Hz，1H)，5.62-5.76(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例25(9)：2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E，4S)-7，7，7-三氟-4-羟基-4-甲基-1-庚烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物25-9)
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.55-1.81(m，3H)，1.88-2.31(m，9H)，2.35-2.57(m，2H)，3.37(t，J＝6.77Hz，2H)，5.53(dd，J＝15.18，7.68Hz，1H)，5.60-5.75(m，1H)，8.10(s，1H)。
实施例26：2-({2-[(1R，2S，5R)-2-(乙酰基氧基)-5-((1E)-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基)环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物26)
按照与实施例9所述相同的步骤，使用5-[(3-{(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-甲基-6-庚-1-基)磺酰基]-1-苯基-1H-四唑替代化合物5，得到标题化合物(389 mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.51(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.01-0.12(m，6H)，0.80-0.97(m，9H)，1.30-2.23(m，22H)，2.24-2.48(m，1H)，3.07-3.37(m，2H)，3.57-3.73(m，1H)，4.39(q，J＝7.14Hz，2H)，4.57-4.74(m，2H)，5.13-5.34(m，2H)，5.36-5.55(m，1H)，8.00(s，1H)。
实施例27：2-({2-[(1 R，2R，5S)-2-((1E)-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基)-5-羟基环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物27)
向化合物26(389mg)的乙醇(3mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，混合物在室温下搅拌90分钟。反应溶液在冰浴中冷却，通过加入5％柠檬酸水溶液调节至pH 5，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(314mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.30-2.24(m，15H)，2.27-2.50(m，1H)，2.74-2.97(m，1H)，3.47-3.78(m，3H)，4.47-4.59(m，1H)，4.60-4.75(m，2H)，5.14-5.32(m，1H)，5.32-5.54(m，1H)，8.06(s，1H)。
实施例28：2-({2-[(1R，2R，5S)-2-((1E)-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基)-5-羟基环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物28)
向化合物27(314mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(334mg)和碘乙烷(96μL)，混合物在室温下搅拌5小时。反应溶液在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(315mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.39(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.26-2.10(m，16H)，2.16(t，J＝6.50Hz，2H)，2.23-2.45(m，1H)，2.76-2.98(m，1H)，3.48-3.74(m，3H)，4.38(q，J＝7.14Hz，2H)，4.42-4.51(m，1H)，4.58-4.73(m，2H)，5.15-5.30(m，1H)，5.30-5.50(m，1H)，7.95(s，1H)。
实施例29：2-({2-[(1R，2R)-2-((1E)-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基)-5-氧代环戊基]乙基}硫基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物29)
在水浴中，向化合物28(315mg)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液中加入二甲亚砜(1.5mL)、二异丙基乙胺(0.84mL)和三氧化硫-吡啶复合物(387mg)，混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入5％柠檬酸水溶液，混合物剧烈搅拌。反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→67∶33)得到标题化合物(279mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.51(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.01-0.12(m，6H)，0.88(s，9H)，1.39(t，J＝7.14Hz，3H)，1.46-1.68(m，3H)，1.70(s，3H)，1.81-2.53(m，11H)，3.24-3.55(m，2H)，3.59-3.76(m，1H)，4.39(q，J＝7.14Hz，2H)，4.58-4.74(m，2H)，5.32-5.50(m，1H)，5.50-5.71(m，1H)，8.02(s，1H)。
实施例30：
较弱极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物30a)
较强极性：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(化合物30b)
将化合物29(279mg)的甲醇(5mL)溶液在冰浴中冷却，向其中加入对甲苯磺酸(17.6mg)。混合物在室温下搅拌6小时。向反应溶液中加入冰水。混合物剧烈搅拌，用乙酸乙酯萃取。所得到的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→55∶45)得到标题化合物(化合物30a：57mg，化合物30b：66mg)，具有下述物理参数。
化合物30a：
TLC：Rf 0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.14Hz，3H)，1.48-1.69(m，3H)，1.72(s，3H)，1.79-1.96(m，1H)，1.96-2.58(m，10H)，3.25-3.43(m，1H)，3.43-3.58(m，1H)，3.58-3.75(m，1H)，4.38(q，J＝7.14Hz，2H)，4.60-4.76(m，2H)，5.51(dd，J＝15.20，8.00Hz，1H)，5.68(ddd，J＝15.20，7.50，6.40Hz，1H)，7.99(s，1H)。
化合物30b：
TLC：Rf 0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.14Hz，3H)，1.48-1.70(m，3H)，1.72(s，3H)，1.79-2.60(m，11H)，3.42(t，J＝7.32Hz，2H)，3.52-3.71(m，1H)，4.38(q，J＝7.14Hz，2H)，4.62-4.76(m，2H)，5.51(dd，J＝15.30，8.00Hz，1H)，5.68(dt，J＝15.30，6.80Hz，1H)，8.00(s，1H)。
实施例31：
较弱极性来源：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31a)
Figure S2006800286854D00581
较强极性来源：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31b)
Figure S2006800286854D00582
向化合物30a(57mg)的乙醇(2mL)溶液中加入磷酸盐缓冲溶液(10mL)和猪肝酯酶(0.70mL)，混合物在室温下搅拌2天。向反应溶液中加入硫酸铵水溶液，混合物剧烈搅拌。向反应溶液中加入柠檬酸水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到化合物31a(52mg)。
按照与上述相同的步骤，使用化合物30b(66mg)替代化合物30a，得到化合物31b(38mg)。
化合物31a：
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.5 1-1.71(m，3H)，1.73(s，3H)，1.84-2.60(m，11H)，3.22-3.49(m，2H)，3.59-3.79(m，1H)，4.64-4.76(m，2H)，5.53(dd，J＝15.20，7.80Hz，1H)，5.66(ddd，J＝15.20，7.80，6.00Hz，1H)，8.10(s，1H)。
化合物31b：
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.50-1.82(m，6H)，1.86-2.59(m，11H)，3.26-3.47(m，2H)，3.58-3.78(m，1H)，4.71(d，J＝5.12Hz，2H)，5.53(dd，J＝15.23，7.80Hz，1H)，5.67(dt，J＝15.23，6.72，6.59Hz，1H)，8.10(s，1H)。
实施例31(1)～实施例31(5)
按照与实施例26→实施例27→实施例28→实施例29→实施例30→实施例31所述相同的步骤，使用相应化合物替代化合物5，得到下述化合物。
实施例31(1)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-1)
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.30-2.59(m，21H)，3.24-3.45(m，2H)，3.56-3.75(m，1H)，5.54(dd，J＝15.00，7.50Hz，1H)，5.59-5.74(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例31(2)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-8-甲基-1，8-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-2)
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.38-1.55(m，4H)，1.54-2.35(m，13H)，2.36-2.62(m，2H)，3.23-3.51(m，2H)，3.56-3.88(m，3H)，4.69(dd，J＝10.06，0.73Hz，2H)，5.54(dd，J＝15.18，7.86Hz，1H)，5.60-5.78(m，1H)，8.10(s，1H)。
实施例31(3)：2-[(2-{(1R，5R)-2-氧代-5-[(1E，4S)-7，7，7-三氟-4-羟基-1-庚烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-3)
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.53-1.85(m，3H)，1.84-2.60(m，11H)，2.61-3.85(m，2H)，3.22-3.50(m，2H)，3.63-3.81(m，1H)，5.32-5.80(m，2H)，8.10(s，1H)。
实施例31(4)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S，7S)-4-羟基-7-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-4)
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.79-0.94(m，6H)，1.01-1.76(m，8H)，1.83-2.61(m，9H)，3.22-3.45(m，2H)，3.57-3.72(m，1H)，5.54(dd，J＝15.00，7.68Hz，1H)，5.60-5.76(m，1H)，8.11(s，1H)。
实施例31(5)：2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物31-5)
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.55-1.72(m，3H)，1.74(s，3H)，1.88-2.50(m，11H)，3.52-3.89(m，3H)，4.72(d，J＝5.49Hz，2H)，5.52(dd，J＝14.82，8.04Hz，1H)，5.59-5.74(m，1H)，8.58(s，1H)。
实施例32：
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物32)
按照与实施例9→实施例10→实施例11→实施例15→实施例16→实施例17所述相同的步骤，使用5-({3-甲基-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-6-庚-1-基}磺酰基)-1-苯基-1H-四唑替代化合物5，得到标题化合物，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝15∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18(s，3H)，1.46-1.73(m，3H)，1.84-2.29(m，9H)，2.30-2.58(m，2H)，3.35(t，J＝7.50Hz，2H)，4.89-5.09(m，2H)，5.51(dd，J＝15.75，6.96Hz，1H)，5.59-5.92(m，2H)，8.09(s，1H)。
实施例33：(10R，12E，13aR)-10-(1-己炔-1-基)-10-甲基-1，2，11，13a，14，15-六氢-8H-7，4-(次氮基)吡咯并[1，2-j][1，5，7，10]氧杂二硫氮杂环十五烷六烯(oxadithiazacyclopentadecine)-8，16(10H)-二酮(化合物33)
在回流条件下，向化合物24-3(50mg)和4-(二甲氨基)吡啶(70mg)的甲苯(11.5mL)溶液中逐滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.036mL)。1小时后，反应溶液冷却至室温，向其中加入1N盐酸。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。反应溶液通过Celite(商品名称)过滤，浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40→45∶55)得到标题化合物(18.6mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；
NMR(CDCl3)：δ0.90(t，J＝7.14Hz，3H)，1.31-1.59(m，4H)，1.62-1.79(m，1H)，1.81-1.87(m，3H)，2.09-2.58(m，6H)，2.92(dd，J＝14.27，11.16Hz，1H)，3.17-3.33(m，1H)，3.32-3.48(m，1H)，3.60-3.87(m，2H)，4.04-4.18(m，1H)，5.58(ddd，J＝14.91，8.87，1.65Hz，1H)，5.81(ddd，J＝14.91，11.16，3.29Hz，1H)，7.97(s，1H)。
实施例34：2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34)
向化合物33(18.6mg)在乙醇(0.44mL)/二甲氧乙烷(0.44mL)溶液中的溶液中逐滴加入2N氢氧化钠(0.067mL)，混合物搅拌过夜。向反应溶液中加入1N盐酸(1.0mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(19.4mg)，具有下述物理参数。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.90(t，J＝7.14Hz，3H)，1.12-1.57(m，7H)，1.64-1.88(m，1H)，2.01-2.65(m，7H)，3.00-4.93(m，2H)，3.23-3.44(m，2H)，3.44-3.60(m，1H)，3.74-3.96(m，1H)，4.05-4.23(m，1H)，5.42(dd，J＝15.19，8.78Hz，1H)，5.64-6.10(m，1H)，8.08(s，1H)。
实施例34(1)，实施例34(2)
按照与实施例33→实施例34所述相同的步骤，使用化合物24-2或2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸替代化合物24-3，得到下述化合物。
实施例34(1)：
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34-1)
TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝8∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.87(t，J＝6.59Hz，6H)，1.06-1.31(m，5H)，1.33-1.55(m，3H)，1.65-1.88(m，1H)，2.13-2.59(m，5H)，3.15-3.61(m，3H)，3.71-3.95(m，1H)，4.02-4.26(m，1H)，4.32-6.22(m，2H)，5.37(dd，J＝15.19，8.97Hz，1H)，5.71-6.01(m，1H)，8.09(s，1H)。
实施例34(2)：
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸(化合物34-2)
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.20(s，3H)，1.52-1.68(m，2H)，1.67-1.87(m，4H)，1.98-2.16(m，2H)，2.15-2.57(m，5H)，2.66-4.90(m，2H)，3.18-3.43(m，2H)，3.42-3.59(m，1H)，3.72-3.91(m，1H)，4.02-4.25(m，1H)，4.51-4.89(m，2H)，5.38(dd，J＝15.28，9.06Hz，1H)，5.87(dt，J＝15.28，7.50，7.32Hz，1H)，8.09。
生物实施例
通过下面的实验证实，可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有神经再生和/或保护作用。
整个操作通过使用常用方法、基于基础性生物学技术完成。另外，为了评价本发明化合物，以下面的方式增加了对测量准确度和/或测量敏感度的改进。下面具体给出了详细的实验方法。
(1)测定EP2激动剂和EP3激动剂活性
(1-1)测定EP2激动剂活性(测量细胞内环AMP(cAMP)浓度(cAMP测定))
细胞培养
将大鼠EP2受体定向表达细胞(rEP2-CHO细胞)培养在37℃培养箱(5％C02)中，使用Minimum Essential Medium Eagle(Sigma，M4526)，后者已经加入10％胎牛血清(FBS，JRH)和1/100总体积的青霉素链霉素谷氨酰胺(GIBCO，10378-016)。达到汇合的细胞使用胰蛋白酶剥离，然后悬浮于培养基(含有10％FBS的MEM培养基)中，密度为2.0×105细胞/ml。所制得得悬浮液接种在24孔板中，1.0×105细胞/孔，培养48小时。
化合物处理
培养后，将培养板各孔使用Minimum Essential Medium Alpha Medium(α-MEM培养基；GIBCO，41061-029(500μL))洗涤，在37℃培养箱(5％CO2)中通过加入补充有双氯芬酸钠(2μmol/L)的α-MEM培养基(500μL)培养10分钟。然后，弃去培养基。向培养板的各孔中加入测定缓冲液(含有1％牛血清白蛋白(BSA)的α-MEM培养基，补充有双氯芬酸钠(2μmol/L)和异丁基甲基黄嘌呤(IBMX，1mmol/L))，450μL/孔，再次培养10分钟。通过向培养板的各孔中加入50μL化合物溶液(5％DMSO)完成化合物处理，所述化合物溶液使用为终浓度10倍浓度的测定缓冲液制备，然后在37℃培养箱(5％CO2)中培养10分钟。化合物处理后，反应通过向各孔中加入10％三氯乙酸(500μL)终止，样品在-80℃下冷冻。
cAMP浓度的测定
将冷冻样品融化后，转移至微离心试管中离心(15,000rpm，4℃，3分钟)。然后收集上清液(500μL)。向上清液中加入500μL萃取溶液(含有三正辛胺的氯仿溶液(0.5mol/L))，再次离心(15,000rpm，4℃，3分钟)。然后收集上层(100μL)。使用上层作为样品，通过cAMP EIA系统(cAMP EnzymeImmunoassay System，Amersham Biosciences)测定cAMP浓度。
数据分析
将各自化合物的活性强度通过计算其EC50值进行比较。通过观察在加入PGE2(1μmol/l)替代各化合物时cAMP浓度的变化量计算EC50值，该变化量为最大变化量，将得到该变化量一半时各化合物的浓度定义为EC50值。
(1-2)测定EP3激动剂作用(细胞内钙浓度实时图像(Ca2+测定))
细胞培养
将大鼠EP3受体定向表达细胞(rEP3-CHO细胞)培养在37℃培养箱(5％CO2)中，使用Minimum Essential Medium Eagle(Sigma，M4526)，后者已经加入10％胎牛血清(FBS，JRH)和1/100总体积的青霉素链霉素谷氨酰胺(GIBCO，10378-016)。达到汇合的细胞使用胰蛋白酶剥离，然后悬浮于培养基(含有10％FBS的MEM培养基)中，密度为1.0×105细胞/ml。所制得的悬浮液接种在FDSS-3000(Hamamatsu Photonics)-相应的96孔板中，100μL/孔，培养48小时。
细胞内钙浓度测定
培养后，从培养板各孔中除去培养液体，向其中加入Fura2负载缓冲液(含有10％FBS的MEM培养基，补充有Fura2-AM(5μmol/L)、HEPES(10mmol/L)、丙磺舒(2.5mmol/L)和吲哚美辛(20μmol/L))，然后在37℃培养箱(5％CO2)中培养1小时。随后，除去Fura2负载缓冲液。各孔使用洗涤缓冲液(含有0.1％BSA的Hanks-HEPES缓冲液，补充有丙磺舒(2.5mmol/l)和吲哚美辛(2μmol/L))洗涤2次(100μL×2)，加入120μL测定缓冲液(含有1％BSA的Hanks-HEPES缓冲液，补充有丙磺舒(2.5mmol/l)和吲哚美辛(2μmol/L))然后将其在37℃培养箱(5％CO2)中培养30分钟。培养板在室温下和黑暗中继续静置15分钟后进行，使用FDSS-3000的细胞外钙浓度实时成像。将化合物溶液(5％DMSO)配制成其最终浓度的5倍浓度。培养板预培养5.5分钟后，直接向各孔中加入30μL化合物溶液。加入化合物后连续测定荧光强度，持续3分钟。
数据分析
将各自化合物的活性强度通过计算其EC50值进行比较。通过观察在加入PGE2(100nmol/L)替代各化合物时cAMP浓度的变化量计算EC50值，该变化量为最大变化量，将得到该变化量一半的值时各化合物的浓度定义为EC50值。在上述关系中，钙浓度的变化量通过将在加入在加入化合物或介质3分钟后的“由380nm光激发的500nm处荧光强度”和“由340nm光激发的500nm处荧光强度”的比(Ex340/Ex380)的峰值减去加入化合物或介质之前10-20秒钟期间的Ex340/Ex380计算。
结果
式(I)所示化合物的EP2激动剂和EP3激动剂活性使用上述方法测定。例如，化合物A的EP2激动剂和EP3激动剂的EC50值分别为0.016μM和0.099μM，而化合物17的EP2激动剂和EP3激动剂的EC50值分别为0.011μM和0.031μM。
(2)马尾神经修复促进作用的测定
大鼠马尾神经压迫步行障碍模型按照Takenobu等人.(J.Neurosci.Methods，104(2)，191-198，2002)的方法制备。也就是说，将大鼠使用戊巴比妥钠麻醉，然后去除其背部毛，以腹卧位固定。背部区域用葡萄糖酸氯己定(5％氯己定溶液；住友制药)消毒后，沿腰部正中切开曝露出脊椎。切除掉第五腰椎胚芽(gemmule)之后，用微型钻在脊弓上形成的小孔向第四腰椎和第六腰椎脊柱管中插入1×4×1.25mm(高度×长度×宽度)的硅胶，为了避免感染，向切口部分逐滴加入青霉素钾(结晶青霉素G钾明治；明治制药，Ltd.)，同时在大腿部分进行肌内注入。将切口部分的肌肉和皮肤使用外科缝合术缝合，向缝合部分应用碘酒。按照上述方法制备假手术组的动物，只是不插入硅胶而已。手术后，静脉内连续给药式(I)所示化合物的化合物A和生理盐水(2小时×2次/天，2周)。将完全给药后待测试的大鼠脊髓样品通过离子交换树脂方法脱钙，切出第五腰椎部分的马尾神经以制备厚度大约为4μm的石蜡切片，再用苏木精&曙红染色后进行病理学和组织学检查。该切片的神经束按下述分类条件分类以计算再生神经纤维束的出现比例。
病症(condition)     描述
再生吞噬和消除变性正常     在Schwann管形成阶段的纤维束(fascicles)在Schwann细胞和巨噬细胞吞噬和消除碎片阶段的纤维束在轴突变性阶段的纤维束正常纤维束
结果发现，相对于生理盐水给药组而言，化合物A给药组表现出明显更高的再生神经束出现比例。基于上述结果，表明本发明药物具有神经组织再生作用。
(3)马尾血流和血压的测定
将1.5g/kg乌拉坦腹膜内给药至待麻醉的大鼠，以仰卧位置在左颈动脉放置一导管(测定血压和心率)。将大鼠翻转至俯卧位置，腰部沿着中线切口。在第五腰椎骨进行切除椎弓术，曝露出脊椎(马尾)。马尾血流通过无接触探针(ST-N类型，OMEGA WAVE Inc.)经激光-多普勒血流计(OMEGAFLDFLO-NI和ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21N，OMEGA WAVE Inc.)和测定，使用LINEARCORDER(Graphtech)记录。由左颈动脉使用血压测定放大器(GOULD)经压力转换器测定全身血压和心率，使用LINEARCORDER(Graphtech)记录。确认血压、心率和血流的每个参数稳定后，通过置于马尾静脉中的带翼针(winged needle)在30分钟内连续输注给药待测化合物。观察一直到给药后30分钟，计算马尾血流的增加比例。
马尾血流的增加率(％)＝(B-A)/A×100
A：给药待测化合物前的马尾血流
B：给药待测化合物后的马尾血流
结果发现，式(I)所示化合物尽管具有轻微的降血压效应，但是提高了马尾血流。例如，作为式(I)所示化合物的化合物17使马尾血流提高了33％，同时仅仅降低了5mmHg血压。
制剂实施例
制剂实施例1
将化合物17(5.0g)、羧甲基纤维素钙(20g)、硬脂酸镁(10g)和微晶纤维素(920g)以常规方法混合，冲压得到10,000片片剂，每片含有0.5mg活性成分。
制剂实施例2
将化合物17(2.0g)、甘露醇(500g)和蒸馏水(10L)以常规方法混合，溶液以常规方法灭菌，以1mL置于小瓶中，以常规方法冻干，从而得到10,000个小瓶，每个小瓶含有0.2mg活性充分。
工业适用性
可具有EP3激动作用的EP2激动剂具有神经再生和/或保护作用，因而可用作例如周围神经系统疾病的治疗剂。具有EP3激动作用的EP2激动剂可用作既安全又有效的神经再生和/或保护剂，其对循环系统具有轻微影响。

Claims (17)

1.神经再生和/或保护剂，其含有可具有EP3激动作用的EP2激动剂。
2.根据权利要求1的神经再生和/或药物保护剂，其含有具有EP3激动作用的EP2激动剂。
3.根据权利要求2的神经再生和/或保护剂，其中具有EP3激动作用的EP2激动剂是式(I)所述化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物：
其中环A是5或6-元环基，所述环A除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子，且还可以具有取代基，
X和Y各自独立地是氮或碳原子，
D是可以具有取代基的烃基，
E是化学键、氧原子或任选被氧化的硫原子，
G是化学键、可以具有取代基的烃基或可以具有取代基的杂环基，
J是可以被保护的酸性基团，
W是可以具有取代基的烃基。
4.根据权利要求3的神经再生和/或保护剂，其中式(I)所示化合物是式(I-1)所示化合物：
Figure S2006800286854C00012
其中环A1是5或6-元环基，所述环A1除X和Y以外还可以含有1-3个选自氮、氧和硫中的杂原子，且还可以具有取代基，
E1是氧原子或任选被氧化的硫原子，
R是氢原子或C1-8脂肪烃基，以及其它符号具有与权利要求3所述相同的含义。
5.根据权利要求4的神经再生和/或保护剂，其中式(I-1)所示化合物是(I-5)所示化合物：
Figure S2006800286854C00021
其中R1是氢或C1-4脂肪烃基，R2是可以具有取代基的烃基，是β-构型，以及其它符号具有与权利要求4所述相同的含义。
6.药物，其中具有EP3激动作用的EP2激动剂和一种或多种选自EP2激动剂和EP3激动剂的物质组合。
7.根据权利要求1的神经再生和/或保护剂，其中所述神经再生和/或保护是指预防和/或治疗周围神经系统疾病。
8.药物，其中可具有EP3激动作用的EP2激动剂和一种或多种选自前列腺素类、前列腺素衍生物、非甾体抗炎药物、维生素、肌松药、抗抑郁药、一氧化氮合成酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、自由基清除剂、星形胶质细胞调节剂、磷酸二酯酶抑制剂和免疫抑制剂中的物质组合。
9.用于神经再生和/或保护的方法，所述方法包括向哺乳动物给药有效量的可具有EP3激动作用的EP2激动剂。
10.可具有EP3激动作用的EP2激动剂在制备用于神经再生和/或保护剂中的用途。
11.式(I-2)所示化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物：
Figure S2006800286854C00023
其中环A2是5或6-元环，所述环A2可以含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，且可以具有取代基，以及其它符号具有与权利要求4所述相同的含义，但是不包括下述化合物：
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，3S，5S)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，3R)-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸和
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代环戊基}乙基)磺酰基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
12.根据权利要求11的化合物，其为式(I-3)所示：
其中是α-构型，以及其它符号具有与权利要求4和权利要求5所述相同的含义。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1是氢或C1-4烷基，R2是可以具有取代基的C1-8脂肪烃基或可以具有取代基的(C3-8环烷基)-(C1-4脂肪烃)基。
14.根据权利要求11的化合物，选自：
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，8-二甲基-1，7-壬二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4-甲基-1-壬烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4，8-二甲基-1-壬烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-4-甲基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-7-甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸和
2-[(2-{(1R，2R)-2-[(1E，4S)-6-环丁基-4-羟基-1-己烯-1-基]-5-氧代环戊基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
15.2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-5-环己基-4-羟基-4-甲基-1-戊烯基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4R)-4-羟基-4-甲基-1-癸烯-5-炔-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1-辛烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸或
2-[(2-{(2R)-2-[(1E，4S)-4-羟基-4，7-二甲基-1，7-辛二烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]-1，3-噻唑-4-羧酸，
其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物。
16.神经再生和/或保护剂或马尾血流增强剂，其中含有式(I-2)所示化合物或根据权利要求15的化合物、其盐、其N-氧化物、其S-氧化物、其溶剂化物或其前药、或其环糊精包合物。
17.根据权利要求16的神经再生和/或保护剂或马尾血流增强剂，其为椎管狭窄症和/或颈椎病的预防和/或治疗剂。
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