ES2572755T3 - Agente para la regeneración y/o la protección de nervios - Google Patents

Agente para la regeneración y/o la protección de nervios Download PDF

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ES2572755T3 ES10013710.8T ES10013710T ES2572755T3 ES 2572755 T3 ES2572755 T3 ES 2572755T3 ES 10013710 T ES10013710 T ES 10013710T ES 2572755 T3 ES2572755 T3 ES 2572755T3
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Kazuyuki Ohmoto
Akihiro Kinoshita
Hidekazu Matsuya
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Abstract

Un compuesto representado por la formula (I-3):**Fórmula** en la que E1 es oxigeno o azufre opcionalmente oxidado, R es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-8, R1 es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-4, R2 es alquenilo C2-8 que puede tener un sustituyente o unos sustituyentes o alquinilo C2-8 que puede tener un sustituyente o unos sustituyentes, es configuracion ß, es configuracion α, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Agente para la regeneracion y/o la proteccion de nervios Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente para la regeneracion y/o proteccion de nervios. Mas particularmente, se refiere a un agente para la regeneracion y/o proteccion de nervios que comprende un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3.
Antecedentes de la invencion
El sistema nervioso se divide en lineas generales en sistema nervioso central y sistema nervioso periferico, y en sistema nervioso periferico se hace cargo particularmente de la neurotransmision mediante la conexion del cerebro y la medula espinal con la periferia somatica. El sistema nervioso periferico se puede clasificar en sistema nervioso somatico (sistema nervioso cerebroespinal) y sistema nervioso autonomo. Ademas, el sistema nervioso somatico se divide en nervios craneales y nervios espinales. Ademas, cuando se clasifica funcionalmente el sistema nervioso somatico, las fibras que transmiten una senal neural (excitacion) generada desde un receptor sensorial hacia los nervios centrales se clasifican en fibras nerviosas aferentes o sensoriales, mientras que las fibras que transmiten una senal neural dirigida desde el cerebro y la medula espinal hacia organos efectores tales como musculos y glandulas se clasifican en fibras nerviosas eferentes o motoras. Los nervios craneales son nervios perifericos que se extienden desde el cerebro y se conocen 12 pares de los mismos. Algunos de ellos consisten en fibras nerviosas sensoriales; algunos de ellos consisten en fibras nerviosas motoras; y algunos de ellos consisten en fibras nerviosas mixtas. Cada uno del primero al duodecimo pares nerviosos se denomina nervio olfatorio, nervio optico, nervio oculomotor, nervio troclear, nervio trigemino, nervio abducens, nervio facial, nervio auditivo, nervio glosofaringeo, nervio vago, nervio accesorio y nervio hipogloso. Entre ellos, como nervios que consisten en fibras nerviosas sensoriales o mixtas, se conocen el nervio olfatorio, nervio optico, nervio trigemino, nervio facial, nervio auditivo, nervio glosofaringeo y nervio vago. Los nervios espinales son nervios perifericos que se extienden desde la medula espinal y se conocen 31 pares respectivos. En concreto, se conocen 8 pares de nervios cervicales, 12 pares de toracicos, 5 pares de nervios lumbares, 5 pares de nervios sacros y un par de nervios coccigeos. Todos los nervios espinales consisten en fibras nerviosas mixtas y contienen fibras sensoriales (raices dorsales) que se extienden a la piel y similares y fibras motoras (raices ventrales) que se extienden al musculo esqueletico.
Las fibras nerviosas sensoriales, en concreto los nervios sensoriales, se hacen cargo de la funcion de transferir con exactitud los estimulos tales como luz, sonido, temperatura y tacto recibidos por los receptores sensoriales tales como el organo optico, organo auditivo, organo olfatorio, organo gustativo y la piel al sistema nervioso central. Las senales neurales transferidas al sistema nervioso central se transfieren finalmente a cada area sensorial de la corteza cerebral, por ejemplo, area visual, area auditiva y similar, y de ese modo se reconoce normalmente la sensacion. Sin embargo, existe un caso en el que se inducen diversas neuropatias de estos nervios sensoriales tales como muerte celular y desmielinizacion a traves del dano de axones, vainas de mielina, celulas de Schwann o similares causadas, por ejemplo, por infecciones virales, tumores, cancer, diabetes mellitus, isquemia, lesiones, compresion, farmacos, radioterapia y similares. Como resultado, dado que no se lleva a cabo una neurotransmision correcta en el nervio sensorial que causo el trastorno, por ejemplo, se generan enfermedades tales como perdida auditiva y dolor neuropatico. Ademas de estas, existe una neuropatia en la que no solo un nervio sensorial especifico sino diversos nervios perifericos que incluyen nervios sensoriales experimentan simultaneamente danos causados, por ejemplo, por enfermedad metabolica, enfermedad autoinmune y enfermedades similares, lesiones, intoxicacion por farmacos y similares. En esta enfermedad, un nervio individual, dos o mas nervios que estan presentes en distintas regiones o un gran numero de nervios experimentan en ocasiones el trastorno simultaneamente. Sus sintomas son muy complejos y variados, e incluyen dolor, entumecimiento y sensacion de ardor en una region periferica y reduccion de sensacion proprioceptiva, hipopalestesia, dolor (incluyendo dolor neuropatico), sensacion anomala, frio, calor y similares.
Ademas, la unidad motora incluye celulas del cuerno anterior, los axones eferentes de las mismas y todas las fibras musculares controladas por los axones. Se conoce que se generan diversas enfermedades del sistema nervioso periferico acompanadas por trastornos de la funcion motora que incluyen atrofia, debilidad o agotamiento de un musculo (musculo esqueletico o similar) cuando la unidad motora experimenta un cierto trastorno. La enfermedad del sistema nervioso periferico se divide en una enfermedad neurogenica, una enfermedad miogenica y una enfermedad de tipo mixto de las mismas. Algunos ejemplos de enfermedad neurogenica incluyen enfermedades que se generan cuando cualquier region desde las celulas nerviosas motoras hasta la union neuromuscular de las unidades motoras experimenta un trastorno, y similar. Las enfermedades neurogenicas se generan particularmente cuando un cuerpo celular, un axon o una union neuromuscular de la unidad motora experimenta un trastorno, y sus sintomas se producen en la periferia de las piernas y los brazos en la mayoria de los casos.
Algunos ejemplos de enfermedades del sistema nervioso periferico incluyen enfermedades de neuronas motoras inferiores y superiores (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrofica, sindrome paraneoplasico, paralisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria, paralisis pseudobulbar progresiva, sindrome de la
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pospoliomielitis, atrofia muscular espinal genetica (atrofia muscular espinal de tipo I) (enfermedad de Werdnig- Hoffman), atrofia muscular espinal de tipo II (intermedia), atrofia muscular espinal de tipo III (enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander), (atrofia muscular espinal de tipo IV) y similares); enfermedades de la raiz nerviosa (por ejemplo, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, espondilosis cervical y similares); trastornos del plexo (por ejemplo, plexitis braquial aguda y similares); sindrome de compresion del operculo toracico; trastornos de nervios perifericos (por ejemplo, mononeuropatia, mononeuropatia multiple, neuropatia multiple, smdrome de Guillain-Barre, neuropatia genetica (por ejemplo, atrofia muscular del peroneo (enfermedad de Chalcot-Marie-Tooth), neuropatia intersticial hipertrofica (enfermedad de Dejerine-Sottas), trastornos diabeticos de nervios perifericos, neurofibromatosis (por ejemplo, neurofibroma periferico (enfermedad de Recklinghausen), fibroma de nervios centrales y similares), sindrome de Proteus y similares) y similares); o enfermedades de transmision neuromuscular (por ejemplo, miastenia gravis, sindrome de miotonia congenita, sindrome de Eaton-Lambert, botulismo, sindrome tetanico sistemico, sindrome de Isaacs y similares) y similares.
Sin embargo, dado que las enfermedades del sistema nervioso periferico mencionadas anteriormente son enfermedades cuyos mecanismos de generacion son desconocidos o lesiones fisicas de los nervios, se lleva a cabo principalmente terapia sintomatica con el objetivo de mejorar los sintomas en su tratamiento. Apenas se conocen agentes clinicamente utiles aplicables a la terapia fundamental que actuen directamente sobre los nervios que experimentaron los trastornos.
Por otra parte, se conocen las prostaglandinas como metabolitos de la cascada de araquidonato. Se conoce que su accion tiene actividad citoprotectora, actividad de contraccion uterina, un efecto de induccion de dolor, un efecto estimulante del peristaltismo digestivo, un efecto despertador, un efecto supresor de la secrecion de acidos gastricos, actividad hipotensora y actividad diuretica y similares.
Un estudio reciente ha probado la existencia de diversos subtipos de receptores de PGE que poseen papeles fisiologicos o farmacologicos diferentes entre si. En la actualidad, se conocen cuatro subtipos de receptores y se denominan EP1, EP2, EP3, y EP4 (Negishi M., et a/., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).
Se describe que un compuesto de tipo prostaglandina descrito en el documento de Patente EP860430A1 tiene un efecto agonista de EP2 y es util para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades inmunes, asma, formulacion osea anomala, muerte celular neuronal, dano hepatico, parto prematuro, aborto o neuropatia retinal tal como glaucoma, etc. (Referencia de Patente 1).
Se describe que un compuesto de tipo prostaglandina descrito en el documento de Patente WO98/34916 tiene un efecto agonista de EP3 y es util para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades hepaticas, enfermedades renales, pancreatitis o infarto de miocardio, etc. (Referencia de Patente 2).
Se describe que un compuesto de tipo prostaglandina descrito en el documento de Patente WO03/074483 tiene un efecto agonista de EP2 y es util para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades inmunes, enfermedades alergicas, muerte celular neuronal, dismenorrea, parto prematuro, aborto, calvicie, neuropatia retinal, disfuncion erectil, artritis, lesion pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, lesion hepatica, hepatitis aguda, cirrosis hepatica, shock, nefritis, insuficiencia renal, enfermedades circulatorias, sindrome de respuesta inflamatoria sistemica, sepsis, sindrome hemofagocitico, sindrome de activacion de macrofagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, quemaduras, granuloma sistemico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en dialisis, insuficiencia organica multiple, o enfermedades oseas, etc. (Referencia de Patente 3).
En el documento de Patente WO04/089411 se describe que la combinacion del compuesto que tiene un efecto agonista de EP2 y el compuesto que tiene un efecto agonista de EP3 es util para estenosis del canal espinal (Referencia de Patente 4).
En el documento de Patente WO05/053707 se describe que el compuesto de tipo prostaglandina es util como agente para aumentar el flujo de sangre en la cauda equina (Referencia de Patente 5).
Por otra parte, se conoce que el receptor EP2, que es el subtipo del receptor PGE2, se relaciona con el efecto protector de nervios en el cerebro (Referencia de No Patente 1).
Sin embargo, no se indica ni se describe que un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tenga un efecto de regeneracion o proteccion de los nervios perifericos.
[Referencia de Patente 1] EP860430A1 [Referencia de Patente 2] WO98/34916 [Referencia de Patente 3] WO03/074483 [Referencia de Patente 4] WO04/089411 [Referencia de Patente 5] WO05/053707
[Referencia de No Patente 1] Nurobiology of Disease, 24, 1,257-268 (2004)
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Divulgacion de la invencion Problemas a solucionar por la invencion
Se ha manifestado una gran preocupacion por a un agente regenerativo y/o protector de nervios altamente seguro y eficaz que actue directamente en nervios trastornados en enfermedades del sistema nervioso periferico.
Medios para solucionar los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios con interes y, como resultado, han descubierto que un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tiene un efecto de regeneracion y proteccion de los nervios. Ademas, los presentes inventores han descubierto que el agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tiene poca influencia en la presion sanguinea y la frecuencia ventricular y similares, una pequena influencia en el sistema circulatorio y puede ser un agente altamente seguro y eficaz para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso periferico, y completaron la presente invencion. Es decir, en el presente documento se describe un agente para la regeneracion y/o la proteccion de nervios que comprende un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3, que puede ser un compuesto representado por la formula (I):
imagen1
en la que el anillo A es un anillo de 5 o 6 miembros que puede comprender de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre ademas de X e Y, y ademas puede tener un sustituyente o sustituyentes,
X e Y son cada uno independientemente nitrogeno o carbono,
D es hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes,
E es un enlace, oxigeno o azufre opcionalmente oxidado,
G es un enlace, hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes o hetero anillo que puede tener un sustituyente o sustituyentes,
J es un grupo acido que puede estar protegido,
W es hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un profarmaco del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo;
De ese modo, la presente invencion se refiere a los siguientes apartados:
1. Un compuesto representado por la formula (I-3)
imagen2
en la que E1 es oxigeno o azufre opcionalmente oxidado, R es hidrogeno o un grupo hidrocarburo alifatico C1-8, R1 es hidrogeno o un grupo hidrocarburo alifatico C1-4, R2 es alquenilo C2-8 que puede tener un
sustituyente o sustituyentes o alquinilo C2-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes,
es
configuracion (3,
es configuracion a,
una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
2. El compuesto que se describe en el apartado anterior 1, que esta representado por la formula (I-4):
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imagen3
en la que E2 es azufre opcionalmente oxidado, los demas s^bolos tienen los mismos significados que los descritos en el apartado 1.
3. El compuesto que se describe en el apartado anterior 1 o 2, en el que R1 es hidrogeno o un grupo alquilo C1-4.
4. El compuesto que se describe en el apartado anterior 1, que se selecciona entre
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1 E,4S)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxNico
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxNico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-8-metil-1,8-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico, y
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4- carboxNico.
5. El compuesto que se describe en el apartado anterior 1, que se selecciona entre
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1,7-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,7-dimetil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,6E)-4-hidroxi-4-metil-1,6-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-octen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-nonen-7-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxNico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxi-4-metil-1,5-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxi-1,5-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxi-5-metil-1,5-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxo-1-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, una configuracion R o una configuracion S del mismo debido a la presencia de carbono asimetrico.
6. Un compuesto que es
acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, una configuracion R o una configuracion S del mismo debido a la presencia de carbono asimetrico, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
7. Un compuesto que esta representado por la formula (I-3) de acuerdo con el apartado anterior 1, la sal del mismo, el N-oxido del mismo, el S-oxido del mismo, o el solvato del mismo, o el clatrato de ciclodextrina del mismo
para su uso en la regeneracion y/o proteccion de nervios.
8. El compuesto para el uso que se describe en el apartado anterior 7, en el que la regeneracion y/o la proteccion
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de nervios es una prevencion y/o un tratamiento para una enfermedad del sistema nervioso periferico.
9. Un compuesto que esta representado por la formula (I-3) de acuerdo con la reivindicacion 1, la sal del mismo, el N-oxido del mismo, el S-oxido del mismo o el solvato del mismo, o el clatrato de ciclodextrina del mismo
para su uso en el aumento del caudal de sangre en la cauda equina.
10. El compuesto para el uso que se describe en el apartado anterior 9, que es para uso en la prevencion y/o el tratamiento de estenosis del canal espinal y/o sintoma de vertebra cervical.
11. El compuesto para el uso que se describe en el apartado anterior 9, que es para uso en la prevencion y/o el tratamiento de uno o mas seleccionados entre lumbago, dolor de las extremidades inferiores, entumecimiento de las extremidades inferiores, claudicacion intermitente, trastorno urocistico, trastorno del recto y disfuncion sexual.
El "anillo de 5 o 6 miembros" representado por el anillo A es ciclopentano.
Como se usa en el presente documento, "grupo hidrocarburo" en "(1) el grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" incluye, por ejemplo, un grupo hidrocarburo alifatico lineal o ramificado; un grupo hidrocarburo ciclico; alalquilo C7-16 tal como bencilo y feniletilo; un grupo (cicloalquil C3-8)-(hidrocarburo alifatico C1-8) tal como ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, 1-metil-1-ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ciclobutilpropenilo, ciclobutilbutenilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclopentilpropenilo, ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo y similares.
El "grupo hidrocarburo alifatico lineal o ramificado" incluye, por ejemplo, "grupo hidrocarburo alifatico C1-12". El "grupo hidrocarburo alifatico C1-12" incluye, por ejemplo, alquilo C1-12 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, etc.; alquenilo C2-12 tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, undecadienilo, dodecadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo, octatrienilo, nonatrienilo, decatrienilo, undecatrienilo y dodecatrienilo, etc.; alquinilo C2-12 tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, butadiinilo, pentadiinilo, hexadiinilo, heptadiinilo, octadiinilo, nonadiinilo, decadiinilo, undecadiinilo, dodecadiinilo, hexatriinilo, heptatriinilo, octatriinilo, nonatriinilo, decatriinilo, undecatriinilo o dodecatriinilo y similares.
El "hidrocarburo dclico" en el "grupo hidrocarburo dclico" incluye "hidrocarburo dclico saturado" o "hidrocarburo ciclico insaturado" y similares. El "hidrocarburo dclico saturado" incluye, por ejemplo, "hidrocarburo dclico saturado de 3-15 miembros". El "hidrocarburo dclico saturado de 3-15 miembros incluye, por ejemplo, cicloalcano de 3 a 15 miembros tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano y ciclopentadecano, etc.; o hidrocarburo polidclico saturado de 3 a 15 miembros tal como perhidropentaleno, perhidroazuleno, perhidroindeno, perhidronaftaleno, perhidroheptaleno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano o noradamantano y similares.
El "hidrocarburo dclico insaturado" incluye, por ejemplo, "hidrocarburo dclico insaturado de 3-15 miembros". El "hidrocarburo dclico insaturado de 3-15 miembros" incluye, por ejemplo, cicloalqueno de 3 a 8 miembros tal como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno y ciclooctadieno, etc.; hidrocarburo aromatico de 3 a 15 miembros tal como benceno, azuleno, naftaleno, fenantreno y antraceno, etc.; hidrocarburo polidclico insaturado de 3 a 15 miembros tal como pentaleno, indeno, indano, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, heptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenafteno, acenaftileno, fluoreno, fenaleno, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]hept-2-eno o biciclo[2.2.2]oct-2-eno y similares.
Como se usa en el presente documento, el "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente sustituyentes" incluye, por ejemplo, (1) grupo hidrocarburo (aqui, este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente) que puede tener un sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, amino, sulfo, atomo de halogeno, carboxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, hidroxi, alcoxi C1-8 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, ciclohexilmetiloxi, benciloxi, etc.), trifluorometilo, trifluorometoxi, etc.), (2) anillo heterodclico (aqui, este "anillo heterodclico" tiene el mismo significado que el "anillo heterodclico" en el "(2) anillo heterodclico que puede tener un sustituyente sustituyentes" descrito posteriormente) que puede tener un sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, grupo hidrocarburo (aqui, este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente), amino, sulfo, atomo de halogeno, carboxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, acetilo, etc.), (3) amino, (4) acilamino C1-6 tal como acetilamino y propionilamino y similares, (5) amino primario o secundario sustituido con grupo hidrocarburo tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclohexilamino, 1-carbamoil-2- ciclohexiletilamino, N-butil-N-ciclohexilmetilamino, fenilamino y butoxifenilamino (este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente y puede estar sustituido con alcoxi C1-4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etc.), oxo, amino, carbamoilo, etc.), (6) alquilsulfonilamino C1-4 tal como metilsulfonilamino y etilsulfonilamino y similares, (7) fenilsulfonilamino, (8) alquilsulfonilo C1-4 tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo y similares, (9) fenilsulfonilo, (10) atomo de halogeno (fluor, cloro, bromo, yodo), (11)
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carboxi, (12) ciano, (13) nitro, (14) oxo, (15) tioxo, (16) hidroxi, (17) alcoxi C1-8 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, ciclohexilmetiloxi o benciloxi (aqui, el alcoxi puede estar sustituido con atomo de halogeno, etc.), (18) cicloalquiloxi C3-8 tal como ciclohexiloxi (el cicloalquiloxi C3-8 puede estar sustituido con atomo de halogeno, etc.), (19) fenoxi que puede estar sustituido con metilo y atomo de halogeno y similares, (20) mercapto, (21) alquiltio C1-4 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y terc-butiltio y similares, (22) feniltio, (23) carbamoilo, (24) aminocarbonilo sustituido con grupo hidrocarburo tal como N- butilaminocarbonilo, N-ciclohexilmetil-aminocarbonilo, N-butil-N-ciclohexilmetilaminocarbonilo, N-
ciclohexilaminocarbonilo y fenilaminocarbonilo (este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente), (25) sulfamoilo, (26) aminosulfonilo sustituido con grupo hidrocarburo tal como metilaminosulfonilo (este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente), (27) aminosulfonilo que esta sustituido con el grupo hidrocarburo sustituido con amino tal como dimetilaminoetilaminosulfonilo y dimetilaminopropilaminosulfonilo (aqui, este "grupo hidrocarburo" tiene el mismo significado que el "grupo hidrocarburo" en el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente), (28) alcoxicarbonilo C1-6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo y similares, (29) sulfo (-SO3H), (30) sulfino, (31) fosfono, (32) amidino, (33) imino, (34) -B(OH)2, (35) alquilsulfinilo C1-4 tal como metilsulfinilo y etilsulfinilo y similares, (36) acilo C1-6 tal como formilo, acetilo, propionilo y butililo y similares, (37) benzoilo, (38) hidroxiimino, o (39) alquiloxiimino tal como metiloxiimino y etiloxiimino y similares. El "grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre (1) a (39) descritos anteriormente. Cuando el numero de sustituyentes es dos o mas, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Ademas, por ejemplo, dos sustituyentes tomados conjuntamente con el carbono del grupo hidrocarburo pueden formar un anillo.
Como se usa en el presente documento, el "anillo heterociclico" en "(2) anillo heterociclico que puede tener un sustituyente o sustituyentes" incluye, por ejemplo, anillo mono, bi o triheterociclico que puede comprender de 1 a 7 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre. El "anillo heterodclico" incluye, por ejemplo, el "anillo mono, bi o triheterociclico insaturado de 3-15 miembros", el "anillo mono, bi o triheterociclico saturado de 3-15 miembros" y similares.
El "anillo mono, bi o triheterociclico insaturado de 3-15 miembros" incluye, por ejemplo, anillo monoheterociclico aromatico tal como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol y tiadiazol y similares, anillo heterociclico aromatico condensado tal como indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, p-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, fenantridina, fenantrolina o perimidina y similares, anillo heterociclico no aromatico insaturado tal como azepina, diazepina, pirano, oxepina, tiopirano, tiepina, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indolizina, ditianaftaleno, quinolizina, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, xanteno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, pirrolina, imidazolina, triazolina, tetrazolina, pirazolina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, tetrahidrotriazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, dihidrofurano, dihidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, dihidrotiofeno, dihidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrofurazano, dihidrooxadiazol, dihidrooxazina, dihidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, dihidrotiazina, dihidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzooxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzoazepina, tetrahidrobenzoazepina, dihidrobenzodiazepina,
tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbozol, dihidro-p-carbolina, tetrahidro-p-carbolina, dihidroacridina, tetrahidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4',3':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-b]piridina y similares. Ademas, el "anillo mono, bi o triheterociclico saturado de 3-15 miembros" incluye, por ejemplo, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, triazolidina, tetrazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, perhidropirimidina, perhidropiridazina, perhidroazepina, perhidrodiazepina, perhidroazocina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, perhidrooxepina, tiirano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, perhidrotiepina, tetrahidrooxazol (oxazolidina), tetrahidroisoxazol (isooxazolidina), tetrahidrotiazol (tiazolidina), tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), tetrahidrofurazano, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), tetrahidrooxazina, tetrahidrooxadiazina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), tetrahidrotiazina, tetrahidrotiadiazina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, perhidrobenzofurano, perhidroisobenzofurano, perhidrobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, perhidroindazol, perhidroquinolina,
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perhidroisoquinolina, perhidroftalazina, perhidronaftiridina, perhidroquinoxalina, perhidroquinazolina, perhidrocinolina, perhidrobenzooxazol, perhidrobenzotiazol, perhidrobenzoimidazol, perhidrocarbazol, perhidro-p-carbolina, perhidroacridina, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano o ditiano y similares.
El sustituyente del anillo A es oxo.
D es alquileno C2.
El "anillo heterodclico que puede tener un sustituyente o sustituyentes" representado por G es:
imagen4
(en la que la flecha es una parte de union de E a J).
El "azufre opcionalmente oxidado" representado por E, E1 y E2 incluye, por ejemplo, -S-, -SO- o -SO2-.
E, E1 y E2 son preferentemente azufre opcionalmente oxidado, y son mas preferentemente -S- o -SO2-.
El "grupo acido" en el "grupo acido que puede estar protegido" representado por J significa el "grupo acido" que puede estar protegido por un "grupo protector". Algunos ejemplos del "grupo acido" incluyen carboxi (-COOH).
J es un grupo o grupos protectores, mas preferentemente -COOR (en la que R representa hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-8) y mas preferentemente -COOH.
El "grupo hidrocarburo alifatico C1-8" representado por R incluye grupo alquilo C1-8 tal como grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo o octilo y similares, grupo alquenilo C2-8 tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, octadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo o octatrienilo y similares, grupo alquinilo C2-8 tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, butadiinilo, pentadiinilo, hexadiinilo, heptadiinilo, octadiinilo, hexatriinilo, heptatriinilo o octatriinilo y similares.
El "grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" representado por W tiene el mismo significado que el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" como el sustituyente del anillo A descrito anteriormente.
W es preferentemente, por ejemplo,
imagen5
en la que R1 es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-4, R2 es alquenilo C2-8 que puede tener un sustituyente
o sustituyentes o alquinilo C2-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, es configuracion p.
El grupo hidrocarburo alifatico C1-4 representado por R1 incluye, por ejemplo, grupo alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo y similares; grupo alquenilo C2-4 tal como vinilo, propenilo, butenilo o butadienilo y similares; grupo alquinilo C2-4 tal como etinilo, propinilo o butinilo y similares.
R1 es preferentemente hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-4 y similares, y es especificamente, por ejemplo, hidrogeno, metilo y etilo y similares.
El alquenilo C2-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes o el alquinilo C2-8 que puede tener un sustituyente
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o sustituyentes representado por R2 tiene el mismo significado que el "(1) grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" descrito anteriormente.
El "sustituyente" en el "grupo hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes" como R2 incluye preferentemente, (1) el grupo hidrocarburo dclico que puede tener un sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, grupo alquilo C1-4, amino, sulfo, atomo de halogeno, carboxilo, ciano nitro, oxo, tioxo, hidroxilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo y similares), (2) el grupo heterodclico que puede tener un sustituyente o sustituyentes (por ejemplo, grupo alquilo C1-4, amino, sulfo, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo, tioxo, hidroxilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y acetilo y similares), (10) atomo de halogeno (fluor, cloro, bromo, yodo), (11) carboxilo, (14) oxo, (16) hidroxilo, (17) grupo alcoxi C1-8 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, ciclohexilmetiloxi y benciloxi, (aqui, el grupo alcoxi puede estar sustituido tal como con atomo de halogeno), (18) grupo cicloalquiloxi C3-8 tal como ciclohexiloxi (el grupo cicloalquiloxi puede estar sustituido tal como con atomo de halogeno), (19) el grupo fenoxi que puede estar sustituido con metilo y atomo de halogeno y similares, (28) grupo alcoxicarbonilo C1-6 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo y similares, (36) grupo acilo C1-6 tal como formilo, acetilo, propionilo y butirilo y similares, o (37) benzoilo.
En la presente descripcion, un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 es un compuesto que puede tener un efecto agonista de EP3 distinto de un efecto agonista de EP2, incluye un agonista de EP2 que no tiene un efecto agonista de EP3 y un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3, y es preferentemente un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3.
Ademas, el agente para la regeneracion y/o proteccion de nervios que comprende un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 de la presente invencion (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como el agente de la presente invencion) se puede usar por combinacion de uno o mas (i) agonistas de EP2 que pueden tener un efecto agonista de EP3, con uno o mas agonistas seleccionados entre (ii) agonista de EP2 y (iii) agonista de EP3. El (i) agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 descrito anteriormente es preferentemente un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3. El (ii) agonista de EP2 descrito anteriormente es preferentemente un compuesto que actua selectivamente sobre EP2, que puede tener o no tener un efecto agonista de EP3. El (iii) agonista de EP3 descrito anteriormente es preferentemente un compuesto que actua selectivamente sobre EP3, que puede tener o no tener un efecto agonista de EP2. Por ejemplo, uno o mas (i) agonistas de EP2 que pueden tener un efecto agonista de EP3, uno o mas (ii) agonistas de EP2 y/o uno o mas (iii) agonistas de EP3 pueden estar contenidos en un mismo producto farmaceutico, uno o mas (i) agonistas de EP2 que pueden tener efecto agonista de EP3, uno o mas (ii) agonistas de EP2 y/o uno o mas (iii) agonistas de EP3 se hacen un producto farmaceutico distinto y se administran, y en otras palabras pueden tener una configuracion de una medicacion combinada. Esta medicacion combinada incluye administracion simultanea, y dosificacion por diferencia temporal. La dosificacion por diferencia temporal puede administrar, por ejemplo, el (i) agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 en primer lugar, y el (ii) agonista de EP2 y/o el (iii) agonista de EP3 posteriormente. Se puede administrar el (ii) agonista de EP2 y/o el (iii) agonista de EP3 en primer lugar, y el (i) agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 posteriormente. Cada metodo administrado puede ser igual o diferente. Ademas, uno o mas (i) agonistas de EP2 que pueden tener un efecto agonista de EP3, uno o mas (ii) agonistas de EP2 y/o uno o mas (iii) agonistas de EP3 pueden estar contenidos en un mismo producto farmaceutico.
Ademas, el (i) agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3, el (ii) agonista de EP2 y el (iii) agonista de EP3 incluyen todos un compuesto que se descubra recientemente en el futuro asi como un compuesto conocido.
El (ii) agonista de EP2 incluye, por ejemplo, los compuestos que se describen en los documentos de Patente EP860430A1, WO99/33794, EP974580A1, WO95/19964, US5698598, US6376533, WO98/28264, WO99/19300, EP0911321A1, WO98/58911, WO2003/074483, WO2004/078103, WO2005/012232 y ONO-8815Ly, AH-13205, CP- 533536, Butaprost, Rioprost, Misoprostol o AY23626 y similares.
El (iii) agonista de EP3 incluye, por ejemplo, los compuestos que se describen en los documentos de Patente WO98/34916, JP07-233145, JP10-168056, JP11-012249, WO99/25358, JP7-215929, JP8-239356, WO97/05091, y TEI-3356, M&B-28767, GR63799X, SC-46275, Enprostil o Sulprostona y similares.
Un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3 es un compuesto representado por la formula (I-3):
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en la que R1 es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-4, R2 es alquenilo C2-8 que puede tener un sustituyente
es configuracion p, y los demas simbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, y similares.
o sustituyentes o alquimlo C2-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, .1 es configuracion a,
Ademas, el compuesto representado por la formula (I-3) incluye mas preferentemente el compuesto representado por la formula (I-4):
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en la que E2 es azufre opcionalmente oxidado, y los demas simbolos tienen los mismos significados que los descritos anteriormente.
El compuesto representado por la formula (I-3) incluye preferentemente el compuesto descrito en los Ejemplos, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del
mismo y similares, mas preferentemente acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico , acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-
l]-5-
l]-5-
l]-5-
oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1-il]- 5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(l R,2R)-2-[(l E,4R)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(l R,2R)-2-[(l E,4S)-4-hidroxi-8-metil-1,8-nonadien-1-il]-5- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, y, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5- oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1,7-nonadien-1- il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,7-dimetil-1,7-octadien-1-il]-
5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E)-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1- oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, p i rrolid inil}eti l)ti o]-1, 3-ti azo l-4-carbox^ l i co.
acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,6E)-4-hidroxi-4-metil-1,6-nonadien-1- acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-octen-5-in-1- acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E)-4-hidroxi-4-metil-1-nonen-7-in-1- acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,5E)-4-hidroxi-4-metil-1,5-nonadien-1- acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,5E)-4-hidroxi-1,5-nonadien-1- acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,5E)-4-hidroxi-5-metil-1,5-nonadien-1- acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-1-nonen-5-in-1-
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acido 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxo-1-
Ademas, el compuesto representado por la formula (I-3) es preferentemente acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4- metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico.
De acuerdo con la presente invencion, a menos que se indique otra cosa y como es evidente para los expertos en la
materia, el simbolo
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indica que esta unido en el lado opuesto del plano (en concreto configuracion
a), ^ indica que esta unido en el lado frontal del piano (en concreto configuracion p), una configuracion a, configuracion p o una mezcla opcional de las mismas.
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indica que es
Por ejemplo, en la formula (I), un enlace de X-D o un enlace de Y-W puede tener una configuracion a, configuracion p o una mezcla opcional de las mismas.
A menos que se mencione especificamente otra cosa, se incluyen todos los isomeros en la presente invencion. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen los de cadena lineal y ramificados. Ademas, se incluyen en la presente invencion todos los isomeros debidos a doble enlace, anillo y
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anillo condensado (formas E, Z, cis y trans), isomeros debidos a la presencia de un carbono o carbonos asimetricos (configuracion R, S, a y p, enantiomero y diastereomero) y similares, compuestos opticamente activos que presentan rotacion optica (formas D, L, d y I), compuesto polar por separacion cromatografica (compuesto mas polar y compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, isomeros rotacionales, una mezcla opcional de los mismos y una mezcla racemica.
La sal es preferentemente una sal farmacologicamente aceptable, y soluble en agua. La sal adecuada incluye sal con metal alcalino (por ejemplo, potasio, sodio y similares), sal con metal alcalinoterreo (por ejemplo, calcio, magnesio y similares), sal de amonio, sal con amina organica farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina y similares) o sal de adicion de acido y similares.
La sal de adicion de acido es preferentemente soluble en agua. La sal de adicion de acido adecuada incluye, por ejemplo, sal de acido inorganico tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato y similares, o sal de acido organico tal como acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato y similares.
El compuesto de la presente invencion y la sal del mismo se pueden convertir en un solvato.
El solvato es preferentemente no toxico y soluble en agua. El solvato adecuado incluye, por ejemplo, solvato de hidrato o alcoholato (por ejemplo, etanolato y similares).
El compuesto de la presente invencion y la sal farmaceuticamente aceptable del mismo son todos preferentes. El compuesto descrito en los Ejemplos y la sal farmacologicamente aceptable del mismo y similares, incluyen especificamente. Ademas, la sal incluye una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario es el compuesto donde el nitrogeno del compuesto de la presente invencion esta cuaternarizado con R0 y similares.
R0 es alquilo C1-8 y alquilo C1-8 sustituido con fenilo.
El compuesto de la presente invencion se puede convertir en un N-oxido mediante metodos opcionales. El N-oxido
es el compuesto en el que el nitrogeno del compuesto de la presente invencion esta oxidado y similar.
El compuesto de la presente invencion se puede convertir en un S-oxido mediante metodos opcionales. El S-oxido
es el compuesto en el que el azufre del compuesto de la presente invencion esta oxidado y similar.
El compuesto de la presente invencion se puede convertir en un clatrato de ciclodextrina del mismo mediante el metodo que se describe en los documentos de Patente JP50-3362, JP52-31404 o JP61-52146 usando a-, p- o y- ciclodextrina, o una mezcla de las mismas. La conversion en los clatratos de ciclodextrina correspondientes sirve para aumentar la estabilidad y la solubilidad en agua de los compuestos, y por lo tanto es util en el uso para los productos farmaceuticos.
Procesos para la preparacion del compuesto de la presente invencion
El compuesto representado por la formula (I-3) se puede preparar mediante los metodos que se perfeccionaron apropiadamente y metodos conocidos combinados tales como un metodo descrito en los documentos de Patente JP52-27753, JP55-100360, WO03/074483, WO05/053707, Synlett 2002, n.° 1, 239-242 o Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2a edicion (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), un metodo descrito posteriormente, o un metodo descrito en los Ejemplos.
Entre los compuestos representados por la formula (I), un compuesto en el que -
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(en la que W1 es hidrocarburo que puede tener un sustituyente o sustituyentes), es decir, un compuesto representado por la formula (la):
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(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente), se puede preparar mediante la siguiente reaccion usando un compuesto representado por la formula (II):
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(en la que el anillo AP, DP, GP y JP tienen los mismos significados que el anillo A, D, G y J, respectivamente. Con la condicion de que, carboxi, hidroxi, amino o tiol en el anillo AP, DP, GP y JP pueden estar protegidos, si fuera necesario. Los demas simbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente), y un compuesto representado por la formula (III):
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(en la que R201 es alquilo C1-4, W1p tiene el mismo significado que W1. Con la condicion de que, carboxi, hidroxi, amino o tiol en W1p pueden estar protegidos, si fuera necesario), si fuera necesario, seguido de la retirada del grupo protector.
Esta reaccion se conoce bien, y, por ejemplo, se lleva a cabo de -15 a 30 °C en presencia de hidruro sodico en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetilformamida, dioxano y similares).
La reaccion de desproteccion del grupo protector se conoce bien, y se puede llevar a cabo mediante el metodo descrito posteriormente.
El grupo protector de carboxi incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, terc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn) y fenacilo y similares.
El grupo protector de hidroxi incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (MEM), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaloilo, benzoilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc), o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc) y similares.
El grupo protector de amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1- metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, benciloximetilo (BOM) o 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y similares.
El grupo protector de tiol incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2-tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo o acetilo (Ac) y similares.
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Con respecto al grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol, no existe ninguna limitation particular en los anteriores siempre que sea un grupo que se pueda retirar facil y selectivamente. Por ejemplo, una reaction de desproteccion se puede llevar a cabo mediante un metodo mencionado en "T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999".
La reaccion para retirar el grupo protector para carboxilo, hidroxilo, amino o tiol se conoce bien y sus ejemplos son los que siguen a continuation:
(1) una reaccion de hidrolisis con un alcali,
(2) una reaccion de desproteccion en condiciones acidas,
(3) una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis,
(4) una reaccion de desproteccion de sililo,
(5) una reaccion de desproteccion usando un metal, y
(6) una reaccion de desproteccion usando un complejo metalico.
Estos metodos se ilustraran especificamente como sigue a continuacion:
(1) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion mediante una reaccion de hidrolisis con un alcali, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 40 °C usando un hidroxido de metal alcalino (por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido potasio e hidroxido de litio y similares), un hidroxido de metal alcalinoterreo (por ejemplo, hidroxido de bario e hidroxido de calcio y similares) o un carbonato (por ejemplo, carbonato sodico y carbonato potasico y similares) o una solution acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos en un disolvente organico (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano y dioxano y similares);
(2) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion en condiciones acidas, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 100 °C en un acido organico (por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico y p-tosilato y similares), o un acido inorganico (por ejemplo, acido clorhidrico y acido sulfurico y similares) o una mezcla de los mismos (por ejemplo, bromuro de hidrogeno/acido acetico y similares) en un disolvente organico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo y anisol y similares);
(3) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion por hidrogenolisis, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 200 °C, en atmosfera de hidrogeno a presion ordinaria o alta presion, o mediante el uso de formiato de amonio, en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio-carbono, paladio negro, hidroxido de paladio, oxido de platino y niquel Raney y similares) en un disolvente (tal como uno de tipo eter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietil eter y similares), uno de tipo alcohol (tal como metanol y etanol y similares), uno de tipo benceno (tal como benceno y tolueno y similares), uno de tipo cetona (tal como dimetilformamida y similares), agua, acetato de etilo, acido acetico o un disolvente mixto que comprende dos o mas de los mismos y similares);
(4) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion de sililo, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 40 °C usando fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente organico miscible con agua (por ejemplo, tetrahidrofurano y acetonitrilo y similares);
(5) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion usando metal, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 40 °C con o sin ondas ultrasonicas en presencia de cinc en polvo en un disolvente acido (por ejemplo, acido acetico, un tampon de pH 4,2 a 7,2 o una solucion mixta de la solucion con un disolvente organico tal como tetrahidrofurano);
(6) se lleva a cabo una reaccion de desproteccion usando un complejo metalico, por ejemplo, aproximadamente de 0 a 40 °C usando un complejo metalico (por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II) y cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (I) y similares) en presencia o ausencia de un agente de fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina y similares) en presencia de un reactivo trampa (por ejemplo, hidruro de tributilestano, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina y pirrolidina y similares), un acido organico (por ejemplo, acido acetico, acido formico y acido 2-etilhexanoico y similares) y/o una sal de acido organico (por ejemplo, 2-etilhexanoato sodico y 2-etilhexanoato potasico) en un disolvente organico (por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano y etanol y similares), agua o un disolvente mixto de los mismos.
Ademas de las anteriores, la reaccion de desproteccion tambien se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo por los metodos que se describen en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Como pueden entender facilmente los expertos en la materia, el compuesto objetivo es capaz de producirse facilmente mediante el uso de las apropiadas entre estas reacciones de desproteccion.
El compuesto representado por la formula (I-3), en la que -W es
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(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente), es decir, un compuesto representado por la formula (Ib):
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(en la que todos los simbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente) se puede preparar mediante la siguiente reaccion usando un compuesto representado por la formula (II) y un compuesto representado por la formula (V):
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(V)
(en la que R202 es arilo (por ejemplo, 1 -fenil-1 H-tetrazolilo y fenilo y similares), R203 es un grupo protector (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo y similares), y R1p y R2p tienen los mismos significados que R1 y R2 respectivamente. Con la condicion de que, carboxi, hidroxi, amino o tiol en R1p y R2p pueden estar protegidos, si fuera necesario), si fuera necesario, seguido de la retirada del grupo protector.
Esta reaccion se conoce bien, y, por ejemplo, se lleva a cabo aproximadamente de -100 a -20 °C en presencia de una base (por ejemplo, hexametildisilazida de potasio, diisopropilamida de litio y butil litio y similares) en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetoxietano, tolueno y dimetilformamida y similares).
Se puede llevar a cabo una reaccion de desproteccion del grupo protector mediante el mismo metodo que se ha descrito anteriormente.
Ademas, los compuestos representados por la formula (Ib) se pueden preparar mediante la siguiente reaccion usando un compuesto representado por la formula (II) y un compuesto representado por la formula (VI):
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(en la que R204, R205 y R206 son cada uno independientemente arilo (por ejemplo, fenilo y similares), Q- es un ion de halogeno y los demas simbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente), si fuera necesario, seguido de la retirada del grupo protector.
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Esta reaccion se conoce bien y, por ejemplo, se lleva a cabo aproximadamente de -100 a -20 °C en presencia de una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio, butil litio e hidruro sodico y similares) en un disolvente organico (por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, dimetoxietano, tolueno y dimetilformamida y similares).
Los compuestos usados como reactivos son los compuestos conocidos, y se pueden preparar facilmente por combinacion de los metodos conocidos tales como los metodos que se describen en los documentos de Patente JP52-27753, JP55-100360, WO2003/074483, WO05/053707, Synlett 2002, n.° 1,239-242 o Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a edicion (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) o Elmer J. Rauckman et. a/., J.Org.Chem., vol. 41, n.° 3, 1976, pag. 564-565 y similar. Ademas, los compuestos de partida se pueden usar en forma de sales de los mismos. En cuanto a las sales, se usan las descritas como las sales de los compuestos de la presente invencion descritas anteriormente.
En cada reaccion de la presente descripcion, las reacciones con calentamiento, como sera evidente para los expertos en la materia, se pueden llevar a cabo con bano de agua, bano de aceite, bano de arena y microondas y similares.
En cada reaccion de la presente descripcion, se puede usar un reactivo de fase solida que se soporto con un polimero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol y similares).
En cada reaccion de la presente descripcion, los productos obtenidos se pueden purificar mediante tecnicas convencionales. Por ejemplo, la purificacion se puede llevar a cabo por destilacion en atmosfera a presion ordinaria o vacio, mediante cromatografia liquida de alto rendimiento con gel de silice o silicato de magnesio, mediante cromatografia en capa fina, mediante una resina de intercambio ionico, mediante una resina secuestradora, mediante cromatografia en columna, mediante lavado o mediante recristalizacion. La purificacion se puede realizar en cada reaccion o despues de varias reacciones.
Toxicidad
La toxicidad de los compuestos de la presente invencion es muy baja y por lo tanto los compuestos se pueden considerar seguros para uso farmaceutico.
Aplicacion a productos farmaceuticos
Un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tiene un efecto de regeneracion y/o proteccion de nervios, y por lo tanto es util para la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso periferico, tal como enfermedades de neuronas motoras inferiores y superiores (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrofica, sindrome paraneoplasico, paralisis bulbar progresiva, atrofia muscular progresiva, esclerosis lateral primaria, paralisis pseudobulbar progresiva, sindrome de la pospoliomielitis, atrofia muscular espinal genetica (atrofia muscular espinal de tipo I) (enfermedad de Werdnig-Hoffman), atrofia muscular espinal de tipo II (intermedia), atrofia muscular espinal de tipo III (enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander), (atrofia muscular espinal de tipo IV) y similares); enfermedades de la raiz nerviosa (por ejemplo, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, espondilosis cervical y similares); trastornos del plexo (por ejemplo, plexitis braquial aguda y similares); sindrome de compresion del operculo toracico; trastornos de nervios perifericos (por ejemplo, mononeuropatia, mononeuropatia multiple, neuropatia multiple, sindrome de Guillain-Barre, neuropatia genetica (por ejemplo, atrofia muscular del peroneo (enfermedad de Chalcot-Marie-Tooth), neuropatia intersticial hipertrofica (enfermedad de Dejerine-Sottas), trastornos diabeticos de nervios perifericos, neurofibromatosis (por ejemplo, neurofibroma periferico (enfermedad de Recklinghausen), fibroma de nervios centrales y similares), sindrome de Proteus y similares) y similares); o enfermedades de transmision neuromuscular (por ejemplo, miastenia gravis, sindrome de miotonia congenita, sindrome de Eaton-Lambert, botulismo, sindrome tetanico sistemico, sindrome de Isaacs y similares) y similares.
Ademas, un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3 tiene poca influencia en la presion sanguinea y la frecuencia ventricular, y una pequena probabilidad de efecto secundario grave en el sistema circulatorio.
Ademas, los medicamentos de la presente invencion tambien tienen un efecto de aumento del flujo sanguineo de la cauda equina, y son utiles para la prevencion y/o el tratamiento de tal como lumbago, dolor de las extremidades inferiores, entumecimiento de las extremidades inferiores, claudicacion intermitente, trastorno urocistico, trastorno del recto o disfuncion sexual, y se puede usar un agente como prevencion y/o terapia para tal como estenosis del canal espinal y/o sintoma de vertebra cervical.
En la presente descripcion, el efecto protector nervioso incluye un efecto de prevencion para la funcion nerviosa que se deteriora y necrosis nerviosa.
Los medicamentos de la presente invencion se pueden administrar en forma de una preparacion combinada por combinacion con otros medicamentos con el fin de 1) complemento y/o mejora del efecto de prevencion y/o tratamiento del compuesto, 2) mejora de la farmacocinetica y la absorcion del compuesto, y reduccion de la dosis del compuesto, y/o 3) reduccion de los efectos secundarios del compuesto.
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La preparacion combinada de los medicamentos de la presente invencion con otros medicamentos se puede administrar en una forma de un agente formulado como compuesto en la que ambos componentes se formulan como compuestos en una preparacion o pueden estar en una forma en la que se administran por medio de preparaciones distintas. El caso de la administracion por medio de preparaciones distintas incluye una administracion simultanea y administraciones con diferencia de tiempo. En el caso de administraciones con diferencia de tiempo, se puede administrar en primer lugar el medicamento de la presente invencion seguido de la administracion del otro medicamento o se puede administrar en primer lugar el otro medicamento seguido de la administracion del medicamento de la presente invencion. Los metodos para cada administracion son iguales o diferentes.
Las enfermedades que se previenen y/o se tratan mediante la medicacion concomitante no se limitan especialmente. Se incluye cualquier complemento y/o mejora de enfermedad del efecto de prevencion y/o tratamiento de los medicamentos de la presente invencion.
Los otros medicamentos para el fin de complemento y/o mejora del efecto de prevencion y/o tratamiento para estenosis del canal espinal de los medicamentos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, prostaglandinas, derivados de prostaglandinas, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), vitaminas, relajantes musculares, antidepresivos, inhibidores de oxido nitrico sintasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP), antagonistas de receptores de aminoacidos excitatorios (por ejemplo, antagonistas del receptor de NMDA y antagonistas del receptor de AMPA, etc.), secuestradores de radicales, moduladores de astrocitos, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) y farmacos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina y FK506) y similares.
Algunos ejemplos de prostaglandinas (en lo sucesivo el presente documento, abreviadas como PG) incluyen agonistas del receptor de PG y similares. Algunos ejemplos de receptores de PG incluyen receptores PGE (EP1, EP2, EP3 y EP4), receptores PGD (DP y CRTH2), receptores PGF (Fp), receptores PGI (IP), receptores TX (Tp) y similares. Ademas, algunos ejemplos de derivados de prostaglandina incluyen limaprost, limaprost alfadex, beraprost y similares.
Algunos ejemplos de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyen sasapirina, salicilato sodico, aspirina, dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetil isopropilazuleno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetina sodica, clinoril, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometacina farnesilo, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sodico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofenax-etilo, ketoprofeno, fenoprofeno calcio, acido tiaprofenico, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sodico, alminoprofeno, zaltoprofeno, acido mefenamico, acido mefenamico aluminio, acido tolfenamico, floctafenina, ketofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, ampiroxicam, napageln pomada, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, migrenina, Saridon, Sedes G, amipilo-N, Solvon, medicina para resfriado formulada en compuesto con pirina, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, farmaco combinado de cimetorida, medicina para resfriado formulada en compuesto con no pirina y similares.
Algunos ejemplos de relajantes musculares incluyen clorhidrato de tolperisona, clorzoxazona, clormezanona, metocarbamol, fenprobamato, mesilato de pridinol, carbamato de clorfenesina, baclofeno, clorhidrato de eperisona, aflocualona, clorhidrato de tizanidina, cloruro de alcuronio, cloruro de suxametonio, cloruro de tubocurarina, dantroleno sodico, bromuro de pancuronio, bromuro de vecuronio y similares.
Los antidepresivos incluyen antidepresivos triciclicos o antidepresivos tetraciclicos. Algunos ejemplos de antidepresivos triciclicos incluyen clorhidrato de imipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina, maleato de trimipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, amoxapina, clorhidrato de dosulepina y similares. Algunos ejemplos de antidepresivos tetraciclicos incluyen maprotilina, mianserina y similares.
Algunos inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) incluyen, por ejemplo, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE5 y similares. Algunos ejemplos de inhibidores de PDE4 incluyen Cilomilast (nombre comercial: Ariflo), Roflumilast (BY-217), Arofilina, OPC-6535, ONO-6126, IC-485, AWD-12-281, CC-10004, CC-1088, KW-4490, lirimilast, ZK-117137, YM-976, BY61-9987, CC-7085, CDC-998, MEM-1414, ND-1251, Bay19-8004, D-4396, PD- 168787, Atizoram (CP-80633), Cipamfilina (BRL-61063), Rolipram, NIK-616, SCH-351591 o V-11294A y similares. Algunos ejemplos de inhibidores de PDE5 incluyen Sildenafilo, citrato de Sildenafilo y similares. Algunos ejemplos de otros inhibidores de PDE incluyen NT-702 y similares.
Algunos ejemplos de inhibidores de oxido nitrico sintasa incluyen Nw-monometil-L-arginina (L-NMMA), Nw-nitro-L- arginina (L-NNA), ester de metilo de Nw-nitro-L-arginina (L-NAME), Nw-amino-L-arginina (L-NAA), Nw-ciclopropil-L- arginina (L-CPA), Nw-alil-L-arginina (L-ALA), Nw-nitro-L-arginina-p-nitroanilida, N“Nw-dimetilarginina, 2-iminobiotina, S-metil-L-tiocitrulina, S-etil-L-tiocitrulina, L-tiocitrulina, L-homotiocitrulina, 2-iminopiperidina, 2-iminohomopiperidina, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea (EIT), S-isopropilisotiourea, S,S'-(1,3-fenilenbis(1,2-etanodiil))bisisotiourea, 2- aminotiazolina, 2-aminotiazol, N-(3-(aminometil)bencil)-acetamigina, N5-(4,5-dihidrotiazol-2-il)ornitina, Nw-iminoetil- ornitina (L-NIO), L-N6-(1-iminoetil)-lisina, 2-amino-5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazina (AMT), o (+)-trans-3-imino-5-
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metil-7-cloro-2-azabicido[4.1.0]heptano y similares.
Algunos ejemplos de aldosa reductasa incluyen Tolrestat, Epalrestat, acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4- benzoxazina-4-acetico, Imirestat, Zenarestat y similares.
Algunos ejemplos de inhibidores de poli ADP-ribosa polimerasa (PARP) incluyen 1,5-dihidroxiisoquinolina y similares.
La proportion en peso de los medicamentos de la presente invention y los otros medicamentos no se limita de forma particular.
Los otros medicamentos se pueden administrar en una combination opcional de dos o mas tipos que sean iguales o diferentes.
Ademas, algunos ejemplos de otros medicamentos para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o de tratamiento de los medicamentos de la presente invencion incluyen no solo los compuestos conocidos sino tambien un nuevo compuesto basado en el mecanismo descrito anteriormente.
Con el fin de usar los medicamentos de la presente invencion, estos se administran normalmente a la totalidad o a una parte local del cuerpo humano por via oral o parenteral.
Al mismo tiempo que es diferente con el medicamento usado en la presente invencion, las dosis que se administran se determinan dependiendo, por ejemplo, de la edad, peso corporal, sintomas, el efecto terapeutico deseado, la via de administration, y la duration del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son generalmente de 1 ng a 100 mg, mediante administracion oral, hasta varias veces al dia, y de 0,1 ng a 10 mg, hasta varias veces al dia, o administracion continua de 1 a 24 horas al dia desde vena.
Como se ha mencionado anteriormente, las dosis dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que se pueden usar dosis inferiores o superiores a los intervalos descritos anteriormente.
Los medicamentos de la presente invencion, o las medicaciones concomitantes combinadas de los medicamentos de la presente invencion con otros medicamentos se pueden administrar en preparaciones solidas para uso interno y preparaciones liquidas para uso interno cada una para administracion oral, e inyecciones, uso externo, supositorios, gotas oculares o inhalaciones cada una para administracion parenteral y similar.
Algunos ejemplos de preparaciones solidas para uso interno para administracion oral incluyen comprimidos, pildoras, capsulas, polvos y granulos y similares. Las capsulas incluyen capsulas duras y capsulas blandas.
En tales preparaciones solidas para uso interno, tal como una o mas de las sustancias activas se pueden mezclar con vehiculos (por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidon y similares), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona o metasilicato aluminato de magnesio y similares), disgregantes (por ejemplo, glicolato de celulosa de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares), agentes estabilizantes, y adyuvantes de disolucion (por ejemplo, acido glutamico o acido aspartico y similares) y preparar de acuerdo con metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal. Si se desea, las preparaciones solidas para uso interno se pueden revestir con agentes de revestimiento (por ejemplo, azucar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa y similares), o se pueden revestir con dos o mas peliculas. Y, ademas, el revestimiento puede incluir contention con capsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las preparaciones liquidas para uso interno para administracion oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. En tales preparaciones liquidas, una o mas de las sustancias activas se pueden disolver, suspender o emulsionar en diluyentes usados habitualmente en la tecnica (por ejemplo, agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos y similares). Ademas tales preparaciones liquidas tambien pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspension, agentes emulgentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, aromas, agentes conservantes o agentes de tamponamiento.
Las formas de dosificacion de la preparation externa para administracion parenteral incluyen, por ejemplo, pomada, gel, crema, emplasto, parche, linimento, propelente, inhalation, pulverization, gotas oculares y pulverization nasal y similares. Estos productos incluyen una o mas de las sustancias activas y se preparan mediante un metodo conocido o un metodo habitual.
Las pomadas se preparan mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se preparan por trituration o disolucion de una o mas sustancias activas en una base. El sustrato de la pomada se selecciona entre uno conocido o habitual. Por ejemplo, se usan solos o en combinacion los seleccionados entre acido graso superior o ester de acido graso superior (por ejemplo, acido adipico, acido miristico, acido palmitico, acido estearico, acido
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oleico, ester de acido ad^pico, ester de acido miristico, ester de acido palmttico, ester de acido estearico, ester de acido oleico, y similares), cera (por ejemplo, cera de abeja, cera de ballena, ceresina, y similares), tensioactivo (por ejemplo, ester de acido fosforico de polioxietileno alquil eter, y similares), alcohol superior (por ejemplo, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetoestearilico, y similares), aceite de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano, y similares), hidrocarburo (por ejemplo, vaselina hidrofila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina liquida, y similares), glicol (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, y similares), aceite vegetal (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de trementina, y similares), aceite animal (por ejemplo, aceite de vison, aceite de yema de huevo, escualano, escualeno, y similares), agua, aceleradores de absorcion, agentes para prevenir la dermatitis de contacto. Ademas, pueden estar contenidos humectantes, agentes conservantes, estabilizantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes, y similares.
Un gel se prepara mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se prepara por disolucion de una o mas sustancias activas en una base. El sustrato de gel se selecciona entre uno conocido o habitual. Por ejemplo, se usan solos o en combinacion los seleccionados entre alcohol inferior (por ejemplo, etanol, alcohol isopropilico, y similares), agente gelificante (por ejemplo, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, y similares), agente neutralizante (por ejemplo, trietanolamina, diisopropanolamina, y similares), tensioactivo (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol, y similares), goma, agua, acelerador de absorcion, y agente para prevenir la dermatitis de contacto. Ademas, pueden estar contenidos agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes y similares.
Una crema se prepara mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se prepara por disolucion o emulsion de una o mas sustancias activas en una base. El sustrato de crema se selecciona entre uno conocido o habitual. Por ejemplo, se usan solos o en combinacion los seleccionados entre ester de acido graso superior, alcohol inferior, hidrocarburo, polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, y similares), alcohol superior (por ejemplo, 2-hexildecanol, alcohol cetilico, y similares), agente emulgente (por ejemplo, polioxietileno alquil eter, ester de acido graso, y similares), agua, acelerador de absorcion, y agente para prevenir la dermatitis de contacto. Ademas, pueden estar contenidos agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes, y similares.
Un fomento se prepara mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se prepara por disolucion de una o mas sustancias activas en una base para obtener una mezcla amasada y extension de la mezcla amasada sobre un sustrato. El sustrato del fomento se selecciona entre uno conocido o habitual. Por ejemplo, se usan solos o en combinacion los seleccionados entre espesante (por ejemplo, acido poliacrilico, polivinilpirrolidona, goma arabiga, almidon, gelatina, metil celulosa, y similares), humectantes (por ejemplo, urea, glicerina, propilenglicol, y similares), carga (por ejemplo, caolin, oxido de cinc, talco, calcio, magnesio, y similares), agua, agentes solubilizantes, agentes de adhesion, y agentes para prevenir la dermatitis de contacto. Ademas, pueden estar contenidos agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes, y similares.
Un parche se prepara mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se prepara por disolucion de una o mas sustancias activas en una base, y extension de la solucion sobre un sustrato. El sustrato del parche se selecciona entre uno conocido o habitual. Por ejemplo, se usan solos o en combinacion los seleccionados entre bases de polimero, grasas y aceites, acidos grasos superiores, agentes de adhesion, y agentes para prevenir la dermatitis de contacto. Ademas, pueden estar contenidos agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes, y similares.
Un linimento se prepara mediante un metodo conocido o un metodo habitual. Por ejemplo, se prepara por disolucion, suspension o emulsion de una o mas sustancias activas en uno o mas tipos seleccionados entre agua, alcohol (por ejemplo, etanol, polietilenglicol, y similares), acidos grasos superiores, glicerina, jabon, emulgentes, y agentes de suspension. Ademas, pueden estar contenidos agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes aromatizantes, y similares.
Un propelente, una inhalacion y una pulverizacion pueden comprender ademas de un diluyente usado habitualmente, un estabilizante tal como bisulfito sodico y un tampon de isotonizacion tal como cloruro sodico, citrato sodico o acido citrico.
Las inyecciones para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y formas solidas que se disuelven o se suspenden en un disolvente o disolventes para inyeccion inmediatamente antes de su uso. La inyeccion se usa despues de disolver, suspender, o emulsionar una o mas sustancias activas en un disolvente. Como disolvente, se usan solos o en combinacion, por ejemplo, agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica, aceite vegetal, y alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol o etanol. Las inyecciones pueden comprender agentes estabilizantes, adyuvantes de disolucion (por ejemplo, acido glutamico, acido aspartico o POLYSORBATE80 (marca comercial registrada), y similares), agentes de suspension, agentes emulgentes, agentes calmantes, agentes de tamponamiento, conservantes. Estas inyecciones se pueden esterilizar en una etapa final, o se pueden preparar mediante manipulation aseptica. Ademas, estas inyecciones tambien se pueden fabricar en forma de formas solidas esteriles, por ejemplo, productos liofilizados, que se pueden disolver en agua esteril o algunos otros diluyentes esteriles para inyeccion inmediatamente antes de su uso.
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Las gotas oculares para administracion parenteral incluyen solucion oftalmica, suspension oftalmica, emulsion oftalmica, solucion oftalmica soluble cuando se usa, y, ocular.
Estas gotas oculares se preparan de acuerdo con un metodo conocido. Por ejemplo, se disuelven, suspenden o emulsionan una o mas sustancias activas en un disolvente antes de su uso. Como disolvente para gotas oculares, se usan solos o en combinacion, por ejemplo, agua purificada esterilizada, solucion salina fisiologica, y otros disolventes acuosos o agentes no acuosos para inyeccion (por ejemplo, aceite vegetal, y similares). Si fuera necesario, las gotas oculares pueden contener agentes de isotonizacion (por ejemplo, cloruro sodico, glicerina concentrada, y similares), agentes de tamponamiento (por ejemplo, fosfato sodico, acetato sodico, y similares), tensioactivos (por ejemplo, polisolvate 80 (nombre comercial), estearato de polioxilo 40, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, y similares), estabilizantes (por ejemplo, citrato sodico, edetato sodico, y similares), y antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, parabeno, y similares) seleccionados de forma apropiada. Estas gotas oculares se preparan por esterilizacion en el proceso final, o se preparan mediante tratamiento antiseptico. Ademas, se puede preparar un solido esteril, por ejemplo, un producto liofilizado, y usarse despues de disolver en agua destilada esterilizada o agua purificada esterilizada para inyeccion esteril, u otro disolvente antes de su uso.
Las formas de dosificacion de inhalaciones para administracion parenteral incluyen aerosol, polvos para inhalacion o liquidos para inhalacion. Los liquidos para inhalacion se pueden disolver o suspender en agua u otro disolvente apropiado segun sea necesario.
Estas inhalaciones se preparan de acuerdo con un metodo conocido.
Por ejemplo, un liquido para inhalacion se prepara por seleccion de aditivos apropiados entre antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio o parabeno, y similares), agentes colorantes, agentes de tamponamiento (por ejemplo, fosfato sodico o acetato sodico, y similares), agentes de isotonizacion (por ejemplo, cloruro sodico o glicerina concentrada, y similares), agentes espesantes (por ejemplo, polimero de carboxivinilo, y similares), o aceleradores de absorcion, y similares, si fuera necesario.
Un polvo para inhalacion se prepara por seleccion de aditivos apropiados entre agentes lubricantes (por ejemplo, acido estearico y la sal del mismo, y similares), agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon, dextrina, y similares), agentes de dilucion (por ejemplo, lactosa, celulosa, y similares), agentes colorantes, antisepticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio o acido p-aminobenzonico, y similares), aceleradores de absorcion, y similares, si fuera necesario.
En el caso de administracion del liquido para inhalacion, se usa habitualmente pulverizacion (por ejemplo, atomizador, nebulizador, y similares) y en el caso de administracion de polvo para inhalacion, se usan aparatos de administracion de inhalacion para agentes en polvo.
Las demas composiciones para administracion parenteral incluyen supositorios para administracion intrarrectal y pesarios para administracion vaginal que comprenden una o mas de las sustancias activas y se pueden preparar mediante metodos conocidos por si mismos.
Los medicamentos de la presente invencion se pueden aplicar a seres humanos y a mamiferos (por ejemplo, mono, ganado, caballo, cerdo, oveja, perro, gato, rata, raton, y similares) aparte de seres humanos.
Efecto de la invencion
Los medicamentos de la presente invencion son utiles para una terapia original de enfermedades del sistema nervioso periferico proporcionandose una accion regeneradora y/o protectora nerviosa.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La presente invencion se explica a continuation con detalle basandose en Ejemplos, pero la presente invencion no se limita a estos.
En las separaciones cromatograficas y TLC, los disolventes entre parentesis muestran los disolventes de dilucion y revelado, y las proporciones de los disolventes usados son en volumen.
A menos que se especifique otra cosa, los datos de RMN son datos de RMN 1H.
Los disolventes entre parentesis en RMN muestran los disolventes usados para la medida. Todos los compuestos descritos en la presente description se nombran usando un programa de ordenador que nombra generalmente basandose en la IUPAC, que usa ACD/Name Batch (marca comercial registrada) o de acuerdo con el sistema de nomenclatura de la IUPAC. Por ejemplo, un compuesto representado por
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se nombro acido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E)-8,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1-octenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxNico.
Ejemplo 1 (Referencia): 4-ciclohexN-3-hidroxi-3-metilbutanoato de etilo (compuesto 1)
A una solucion de 1-ciclohexilacetona (10 g) en 1,4-dioxano (70 ml) se anadieron bromoacetato de etilo (11 ml), cinc (9,1 g) y yodo (1,7 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se manipulo mediante ondas ultrasonicas durante 2 horas. A la solucion de reaccion se anadio gota a gota acido clorhidrico 1 N, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 15 : 1) para dar el compuesto del titulo (15,8 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,15 (n-hexano : acetato de etilo = 10 : 1);
RMN (CDCb): 5 0,84-1,92, 2,37-2,58, 4,18.
Ejemplo 2 (Referencia): 4-ciclohexil-3-metil-1,3-butanodiol (compuesto 2)
A una solucion suspendida de hidruro de litio y aluminio (3,68 g) en tetrahidrofurano (70 ml) se anadio gota a gota la solucion del compuesto 1 (15,8 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 35 minutos. A la solucion de reaccion se anadio acetato de etilo a 0 °C hasta que cesa la formation de espuma, y se anadio gota a gota acido clorhidrico 5 N (10 ml). La temperatura de la solucion de reaccion se aumento a temperatura ambiente, y se agito durante una noche. La solucion de reaccion se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para dar el compuesto del titulo (9,0 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,24 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb): 5 0,84-2,13, 3,77-3,98.
Ejemplo 3 (Referencia): 1-ciclohexil-2-metil-4-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)tio]-2- butanol (compuesto 3)
A una solucion del compuesto 2 (5,95 g) en tolueno (60 ml) se anadieron bromuro de tetrabutilamonio (1,1 g) e hidroxido sodico 5 N (27 ml) a 0 °C, y se anadio gota a gota una solucion suspendida de cloruro de tosilo (6,7 g) en tolueno (20 ml). La solucion de reaccion se agito durante una hora a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio 1-fenil-1 H-tetrazol-5-tiol (6,8 g), y la solucion de reaccion se agito durante 3,5 horas a 60 °C. La solucion de reaccion se extrajo con terc-butoximetilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 17 : 3) para dar el compuesto del titulo (9,56 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,45 (tolueno : acetato de etilo = 4 : 1);
RMN (CDCb): 5 0,84-1,87, 1,92-2,11,3,40-3,56, 7,45-7,67.
Ejemplo 4 (Referencia): 1-ciclohexil-2-metil-4-[(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)sulfonil]-2- butanol (compuesto 4)
A una solucion del compuesto 3 (9,56 g) en cloruro de metileno (138 ml) se anadio acido m-cloroperbenzoico (16,7 g) a 0 °C. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La solucion de reaccion se concentro, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar el compuesto del titulo (10,4 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,50 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb): 5 0,88-1,89, 1,96-2,20, 3,82-3,95, 7,55-7,74.
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Ejemplo 5 (Referencia): 5-({4-ciclohexM-3-metM-3-[(tnmetNsilN)oxi]butN}sulfoml)-1-femMH-tetrazol
(compuesto 5)
A una solucion del compuesto 4 (10,4 g) en cloruro de metileno (28 ml) se anadieron imidazol (3,8 g) y cloruro de trimetilsililo (5,3 ml) a 0 °C y la mezcla se agito durante una hora. A la solucion de reaccion se anadio agua y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar el compuesto del titulo (10,2 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,67 (n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1);
RMN (CDCb): 5 0,13, 0,84-1,81, 1,90-2,15, 3,72-3,88, 7,54-7,76.
Ejemplo 6 (Referencia): 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-({[terc-butM(difeml)silM]oxi}metN)-5-hidroxiciclopentN]etN}tio)-1,3- tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 6)
A una solucion de (3aR,4S,6aS)-4-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metil)hexahidro-2H-ciclopenta[b]furano-2-ona (1,00 g) en tetrahidrofurano anhidro (9,00 ml) se anadio hidruro de litio y aluminio (97,0 mg) a 0 °C y la mezcla se agito durante 20 minutos. A la solucion de reaccion se anadio agua a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solucion de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de tartrato sodico y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. A una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml) en tetrahidrofurano anhidro (5,00 ml) se anadieron el residuo obtenido y una solucion de diisopropiletilamina (1,29 ml) en tetrahidrofurano anhidro (9,00 ml) a -5 °C y la mezcla se agito durante 20 minutos. A la solucion de reaccion se anadio metanol anhidro (43,0 |jl) a -5 °C y la mezcla se agito durante 15 minutos. A la solucion de reaccion se anadio cloruro de trimetilsililo (0,49 ml) a -5 °C y la mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadieron carbonato potasico (1,10 g), tioacetato potasico (578 mg) y dimetilformamida anhidra (20,0 ml), y la mezcla se agito durante 5 horas a 50 °C. La solucion de reaccion se vertio en agua helada, se extrajo con terc-butil metil eter, se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. A una solucion del residuo obtenido en etanol (13,0 ml) se anadieron tri-n-butilfosfina (0,07 ml), 2- bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (657 mg) y carbonato potasico (770 mg) y la mezcla se agito durante una hora a temperatura ambiente. Ademas, la solucion de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y solucion salina saturada. La solucion de reaccion se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo obtenido se disolvio en tetrahidrofurano (8,60 ml). A esto se anadio acido clorhidrico 1 N (1,86 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para dar el compuesto del trtulo (624 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,36 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,05, 1,38, 1,77, 2,82, 3,20, 3,58, 4,41, 7,41,7,65, 7,96.
Ejemplo 7 (Referencia): 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(acetiloxi)-5-(hidroximetil)ciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-
carboxilato de etilo (compuesto 7)
A una solucion del compuesto 6 (42,2 g) en piridina (75 ml) se anadio anhidrido acetico (13 ml) a 0 °C, ademas se anadio 4-N,N-dimetilaminopiridina (453 mg) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, y se lavo con acido clorhidrico 1 N y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. A una solucion del residuo obtenido en tetrahidrofurano (140 ml) se anadio una solucion 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (110 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante una hora a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 7 : 3) para dar el compuesto del titulo (20,2 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,48 (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,39, 1,44-2,16, 3,16-3,37, 3,53-3,75, 4,40, 5,23-5,35, 8,02.
Ejemplo 8 (Referencia): 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(acetiloxi)-5-formilciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 8)
A una solucion del compuesto 7 (2,95 g) en dimetilsulfoxido (20 ml) / acetato de etilo (30 ml) se anadieron trietilamina (7,8 ml) y complejo de trioxido de azufre-piridina (4,5 g) a 10 °C, y la mezcla se agito durante una hora a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio acido clorhidrico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro para dar el compuesto del titulo (2,93 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,27 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,32-1,49, 1,78-2,15, 2,35-2,51,2,69-2,84, 3,10-3,31,4,32-4,48, 5,29-5,37, 8,02, 9,67.
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55
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65
Ejemplo 9 (Referencia): 2-{[2-((1R,2S,5S)-2-(acetNoxi)-5-{(1E)-5-ciclohexM-4-metM-4-[(trimetMsiMl)oxi]-1-
pentenil}cidopentil)etil]tio}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 9)
A una solucion del compuesto 5 (7,20 g) en dimetoxietano (40,0 ml) se anadio lentamente gota a gota bis(trimetilsilil)amida potasica (solucion 0,5 M en tolueno, 32,0 ml), y la mezcla se agito durante 60 minutos a -78 °C. A la solucion de reaccion se anadio lentamente gota a gota una solucion del compuesto 8 (2,93 g) en dimetoxietano (40,0 ml), y la mezcla se agito durante 25 minutos a -78 °C. La temperatura de reaccion se aumento a 0 °C, y la solucion de reaccion se agito durante 50 minutos. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para dar el compuesto del titulo (2,23 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,63 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,08-0,11, 0,79-2,24, 2,30-2,45, 3,11-3,37, 4,40, 5,16-5,32, 5,35-5,53, 8,02.
Ejemplo 10 (Referencia): 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-[(1E)-5-ciclohexN-4-hidroxi-4-metiM-
pentenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 10)
A una solucion del compuesto 9 (2,23 g) en acetato de etilo (10 ml) se anadio gota a gota solucion 4 N de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (9,4 ml) lentamente a 0 °C, y la mezcla se agito durante 10 minutos. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico lentamente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1) para dar el compuesto del titulo (1,41 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TlC: fR 0,33 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,81-2,23, 2,31-2,50, 3,16-3,35, 4,40, 5,19-5,40, 5,42-5,62, 8,02.
Ejemplo 11 (Referencia): acido 2-[(2-{(1R,2R,5S)-2-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidroxi-4-metiM-penteml]-5-
hidroxicidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 11)
A una solucion del compuesto 10 (1,32 g) en metanol (25 ml) se anadio gota a gota solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (6,4 ml) a 0 °C. La solucion de reaccion se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente. Despues de enfriar a 0 °C, a la solucion de reaccion se anadio acido clorhidrico 2 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar el compuesto del fitulo (1,14 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,39 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,84-2,25, 2,33-2,53, 2,77-3,92, 4,48-4,57, 5,28-5,40, 5,42-5,57, 8,08.
Ejemplo 12 (Referencia): acido 2-[(2-{(1R,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-[(1E)-5-ciclohexil-4-hidroxi-4-metil-1-
pentenil]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 12)
Se disolvio el compuesto 11 (486 mg) en piridina (6,00 ml) y a esto se anadio anhidrido acetico (0,21 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con acido clorhidrico 1 N y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro para dar el compuesto del fitulo (540 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,72 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,83-2,28, 2,31-2,51, 3,06-3,53, 5,27-5,44, 5,45-5,62, 8,09.
Ejemplo 13 (Referencia): acetato de (10S,12E,13aR,16S,16aR)-10-(ciclohexilmetil)-10-metil-8-oxo-
1,10,11,13a,14,15,16,16a-octahidro-2H,8H-7,4-(azeno)ciclopenta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-ilo (compuesto 13)
A una solucion del compuesto 12 (531 mg) en tetrahidrofurano anhidro (11 ml) se anadieron trietilamina (0,18 ml) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (0,19 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente despues de haberse agitado durante una hora. A la solucion de reaccion se anadio tolueno anhidro (90 ml), y la mezcla se filtro. El filtrado obtenido se anadio a una solucion de 4-(dimetilamino)piridina (654 mg) en tolueno anhidro (100 ml) a 100 °C y se dejo que la mezcla volviera a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se anadio a acido clorhidrico 1 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 19 : 1) para dar el compuesto del fitulo (225 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,48 (n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,84-2,30, 2,38, 2,59-2,99, 3,25-3,42, 5,24-5,37, 5,37-5,53, 5,54-5,73, 7,92.
5
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Ejemplo 14 (Referencia): acido 2-[(2-{(1R,2R,5S)-2-[(1E,4S)-5-ddohexN-4-hidroxi-4-metil-1-pentenil]-5- hidroxicidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 14)
A una solucion del compuesto 13 (225 mg) en una solucion mixta de metanol y tetrahidrofurano (8,0 ml) se anadio solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (0,71 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante una hora a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio acido clorhidrico 2 N (2,0 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se lavo con agua y solucion salina saturada. La solucion de reaccion se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar el compuesto del titulo (214 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,39 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,85-2,26, 2,34-2,56, 2,83-3,01, 3,18-3,69, 4,49-4,56, 5,34, 5,40-5,56, 8,07.
Ejemplo 15 (Referencia): 2-[(2-{(1 R,2R,5S)-2-[(1 E,4S)-5-ciclohexil-4-hidroxi-4-metil-1 -pentenil]-5-hidroxi- ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 15)
A una solucion del compuesto 14 (214 mg) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se anadieron carbonato potasico (261 mg) y yodoetano (0,08 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 3 : 2) para dar el compuesto del titulo (225 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,18 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,83-2,12, 2,16, 2,30-2,46, 2,82-2,95, 3,52-3,67, 4,39, 4,44-4,51, 5,24-5,52, 7,97.
Ejemplo 16 (Referencia): 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-ddohexN-4-hidroxi-4-metil-1-pentenil]-5-
oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 16)
A una solucion del compuesto 15 (225 mg) en una solucion de dimetilsulfoxido (2,0 ml) / acetato de etilo (4,0 ml) se anadio diisopropiletilamina (0,65 ml) y complejo de trioxido de azufre-piridina (298 mg) a 10 °C, y la mezcla se agito durante 30 minutos. A la solucion de reaccion se anadio agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con acido clorhidrico 1 N, agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 7 : 3) para dar el compuesto del titulo (188 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,26 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,81-2,28, 2,31-2,61, 3,37-3,47, 4,41, 5,47, 5,60-5,76, 8,01.
Ejemplo 17 (Referencia): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-5-ddohexM-4-hidroxi-4-metil-1-penten-1-il]-5-
oxocidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 17): en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como compuesto 17.
imagen19
A una solucion del compuesto 16 (188 mg) en dimetilsulfoxido (20 ml) / solucion tamponada con fosfato (20 ml) se anadio esterasa de higado porcino (1,1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de sulfato de amonio, acido clorhidrico 1 N, agua y solucion salina saturada. La solucion de reaccion se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (156 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,61 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,85-1,87, 1,90-2,30, 2,32-2,58, 3,36, 5,52, 5,62-5,77, 8,11.
Ejemplo 18 (5) ~ (19)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11^Ejemplo 15^Ejemplo 16^Ejemplo 17 usando el compuesto correspondiente en lugar del compuesto 5, se obtuvieron los siguientes compuestos.
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Ejemplo 18 (5): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,8-dimetiM,7-nonadien-1-il]-5-oxociclopentM}etM)tio]-
1.3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-5)
TLC: fR 0,50 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCI3) : 5 1,17-1,21, 1,44-1,56, 1,62, 1,68, 1,91-2,32, 2,36-2,53, 3,36, 5,03-5,15, 5,53, 5,62-5,77, 8,11.
Ejemplo 18 (6): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,7-dimetiM,7-octadien-1-M]-5-oxociclopentil}etM)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-6)
TLC: fR 0,53 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 1,18-1,22, 1,54-1,70, 1,73-1,75, 1,92-2,31, 2,35-2,58, 3,36, 4,66-4,75, 5,53, 5,63-5,78, 8,11.
Ejemplo 18 (11): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metiM-octen-5-m-1-il]-5-oxociclopentil}etM)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-11)
TLC: fR 0,40 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 1,02-1,18, 1,40-1,53, 1,58-1,79, 1,89-2,61, 3,28-3,45, 5,57, 5,68-5,85, 8,11.
Ejemplo 18 (13): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metiM-nonen-7-m-1-N]-5-oxociclopentil}etM)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-13)
TLC: fR 0,35 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 1,18, 1,56-1,74, 1,77, 1,88-2,60, 3,36, 3,70-4,00, 5,51, 5,68, 8,10.
Ejemplo 18 (17): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxi-4-metiM,5-nonadien-1-M]-5-oxociclopentil}etN)tio]-
1.3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-17)
TLC: fR 0,62 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 0,81-0,96, 1,19-1,45, 1,57-1,75, 1,86-2,59, 3,28-3,45, 5,42-5,68, 8,08-8,14.
Ejemplo 18 (19): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,6E)-4-hidroxi-4-metiM,6-nonadien-1-M]-5-oxociclopentil}etN)tio]-
1.3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 18-19)
TLC: fR 0,48 (acetato de etilo : metanol : agua = 40 : 10 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 0,99, 1,12-1,19, 1,56-1,77, 1,89-2,61, 3,36, 5,23-5,90, 8,09.
Ejemplo 19 (Referencia): 2-({2-[(1 R,2R)-2-((1 E,5E)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1,5-nonadien-1 -il)-5-
oxociclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 19)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 9^Ejemplo 11^Ejemplo 15^Ejemplo 16 usando 1 -fenil-5-({(4E)-3-[(trimetilsilil)oxi]-4-octen-1-il}sulfonil)-1 H-tetrazol en lugar del compuesto 5, se obtuvo el compuesto del titulo (210 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,50 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 -0,03-0,08, 0,83-0,96, 1,33-1,46, 1,56-1,70, 1,82-2,54, 3,21-3,54, 3,96-4,41,4,40, 5,23-5,69, 8,02.
Ejemplo 20: acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,5E)-4-hidroxi-1,5-nonadien-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico (compuesto 20)
imagen20
Una solucion del compuesto 19 (119 mg) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (97 mg) en metanol (4,0 ml) se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de que la solucion de reaccion se diluyera en acetato de etilo, se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 2^1 : 1). Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 17 usando el compuesto obtenido en lugar del compuesto 16, se obtuvo el compuesto del titulo que tenia los siguientes datos fisicos.
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TLC: fR 0,58 (cloruro de metileno : metanol = 4 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,89, 1,30-1,48, 1,54-1,77, 1,88-2,58, 3,21-3,55, 3,98-4,29, 5,26-5,86, 8,10.
Ejemplo 20 (2) ~ Ejemplo 20 (3)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9^Ejemplo 11^Ejemplo 15^Ejemplo 16^Ejemplo 20 usando el compuesto correspondiente en lugar del compuesto 5, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo 20 (2): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxi-5-metiM,5-nonadien-1-M]-5-oxociclopentM}etM)tio]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 20-2)
TLC: fR 0,55 (cloruro de metileno : metanol = 4 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 0,89, 1,30-1,43, 1,53-1,74, 1,86-2,60, 3,22-3,49, 3,99-4,09, 5,37, 5,43-5,64, 8,09.
Ejemplo 20 (3): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxM-nonen-5-m-1-N]-5-oxociclopentil}etN)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico (compuesto 20-3)
TLC: fR 0,26 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 0,90-1,06, 1,41-1,59, 1,60-2,27, 2,34-2,60, 3,14-3,51,4,28-4,55, 5,57, 5,63-5,80, 8,09-8,12.
Ejemplo 21 (Referencia): (5R)-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (compuesto 21)
A una solucion de (5R)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (50 g) en dimetilformamida (434 ml) se anadieron imidazol (35 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (68,7 g) en un bano de hielo, y la mezcla se agito durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se vertio en agua fria, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. A una solucion del residuo obtenido en tetrahidrofurano anhidro (869 ml) se anadio terc-butoxido potasico (53,6 g) en un bano de hielo, y la mezcla se agito durante 10 minutos. A la solucion de reaccion se anadio gota a gota bromoacetato de etilo (53 ml), y la mezcla se agito durante una hora a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio que se enfrio a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. A una solucion del residuo obtenido en una solucion (869 ml) de tetrahidrofurano/etanol (7:1) se anadio borohidruro sodico (49 g) y metanol (30 ml) en un bano de hielo, y se agito durante 2 horas. La solucion de reaccion se vertio en una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio que se enfrio a 0 °C, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro para dar el compuesto del titulo (118,8 g) que tenia los siguientes datos fisicos. Este compuesto se uso en la siguiente reaccion sin purificarse.
TLC: fR 0,15 (acetato de etilo);
RMN (CDCl3) : 5 0,07, 0,89, 1,60, 1,75-1,94, 2,06-2,24, 2,24-2,58, 3,21-4,07.
Ejemplo 22 (Referencia): etanotioato de S-{2-[(2R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-oxo-1- pirrolidinil]etilo} (compuesto 22)
A una solucion del compuesto 21 (118,8 g) y trietilamina (72,6 ml) en tetrahidrofurano (869 ml) se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (37 ml) en un bano de hielo, y la mezcla se agito durante 5 minutos a 0 °C. A la solucion de reaccion se anadieron dimetilformamida (1,2 l), carbonato potasico (90 g) y acido tioacetico potasico (99 g), y la mezcla se agito durante 50 minutos a 50 °C. La solucion de reaccion se vertio en agua fria, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar el compuesto del titulo (143,99 g) que tenia los siguientes datos fisicos. Este compuesto se uso en la siguiente reaccion sin purificarse.
TLC: fR 0,66 (acetato de etilo);
RMN (CDCl3) : 5 0,05, 0,06, 0,88, 1,77-1,94, 1,99-2,19, 2,19-2,57, 2,93-3,14, 3,14-3,32, 3,40-3,96.
Ejemplo 23 (Referencia): 2-({2-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxo-1-pirrolidinil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de butilo (compuesto 23)
A una solucion del compuesto 22 (143,99 g) en n-butanol (869 ml) se anadieron 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (102,53 g), tributilfosfina (10,7 ml) y carbonato potasico (96 g) en un bano de hielo, y la mezcla se agito a 80 °C durante una noche. La solucion de reaccion se vertio en agua fria, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. A una solucion del residuo obtenido (205,75 g) en acetato de etilo (489 ml) se anadieron una solucion (244 ml) de acido clorhidrico 4 N/acetato de etilo y n-butanol (400 ml), y la mezcla se agito durante una hora a 45 °C. A la solucion de reaccion se anadio tolueno, y la mezcla se concentro. El residuo obtenido que se dividio a la mitad en dos veces y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (acetato de etilo : metanol = 9 : 1) para dar el compuesto
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25
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35
40
45
50
55
60
del trtulo (143 g) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,58 (acetato de etilo : metanol = 9 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,35-4,75, 0,97, 1,35-1,54, 1,65-1,81, 1,82-1,98, 2,06-2,23, 2,23-2,57, 3,30-3,96, 4,33, 7,99. Ejemplo 24 (3)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 8^Ejemplo 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11 usando el compuesto 5, o 5-({3,6-dimetil-3-[(trimetilsilil)oxi]heptil}sulfonil)-1 -fenil-1 H-tetrazol o 5-({3- metil-3-[(trimetilsilil)oxi]-4-nonin-1-il}sulfonil)-1-fenil-1 H-tetrazol en lugar del compuesto 5, y el compuesto 23 en lugar del compuesto 7, se obtuvo el siguiente compuesto.
Ejemplo 24 (3): acido 2-[(2-{(2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metiM-decen-5-m-1-M]-5-oxo-1-pirrolidmM}etM)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 24-3)
TLC: fR 0,50 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 8 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,78-0,99, 1,28-1,57, 1,65-1,89, 2,08-2,61, 2,75-4,84, 3,19-3,46, 3,44-3,67, 3,68-3,94, 4,01-4,25, 5,20-5,58, 5,71-6,06, 8,08.
Ejemplo 25 (1) ~ Ejemplo 25 (5b)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11^Ejemplo 12^Ejemplo 13^Ejemplo 14^Ejemplo 15^Ejemplo 16^Ejemplo 17 usando los compuestos correspondientes en lugar del compuesto 5, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo 25 (1): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4-metiM-nonen-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 25-1)
TLC: fR 0,60 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,89 (t, J = 6,68 Hz, 3H), 1,11-1,78 (m, 12H), 1,86-2,61 (m, 9H), 3,24-3,47 (m, 4H), 5,53 (dd, J = 15,00, 8,25 Hz, 1H), 5,62-5,77 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 25 (2):
Menos polar: acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4R)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1 -nonen-5-in-1 -il]-5-oxociclopentil}etM)tio]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 25-2a)
TLC: fR 0,64 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,95 (d, J = 6,60 Hz, 6H), 1,46 (s, 3H), 1,58-1,88 (m, 2H), 1,91-2,26 (m, 7H), 2,27-2,57 (m, 4H), 3,20-3,53 (m, 2H), 4,49-6,26 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 15,21, 7,88 Hz, 1h), 5,65-5,83 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
Mas polar: acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4S)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1 -nonen-5-in-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 25-2b)
TLC: fR 0,61 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,93 (d, J = 6,97 Hz, 6H), 1,48 (s, 3H), 1,57-1,84 (m, 2H), 1,87-2,26 (m, 7H), 2,26-2,62 (m, 4H), 3,23-3,54 (m, 2H), 3,63-5,17 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 15,21, 8,25 Hz, 1H), 5,67-5,88 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
Ejemplo 25 (5):
Menos polar: acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4R)-4-hidroxi-4-metil-1 -decen-5-in-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 25-5a)
TLC: fR 0,63 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,38-3,85 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,27-1,54 (m, 7H), 1,55-1,78 (m, 1H), 1,93-2,62 (m, 11 H), 3,10-3,60 (m, 2H), 5,47-5,65 (m, 1H), 5,66-5,86 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
Mas polar: acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4S)-4-hidroxi-4-metil-1 -decen-5-in-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3- tiazol-4-carboxilico (compuesto 25-5b)
TLC: fR 0,63 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,35-3,01 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,17-1,54 (m, 7H), 1,54-1,76 (m, 1H), 1,89-2,65 (m, 11 H), 3,20-3,53 (m, 2H), 5,50-5,64 (m, 1H), 5,68-5,88 (m, 1H), 8,11 (s, 1H).
5
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30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 26 (Referencia): 2-({2-[(1 R,2S,5R)-2-(acetoxi)-5-((1 E)-4-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-7-metil-1,7- octadien-1-il)ciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 26)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 9 usando 5-[(3-{(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-6- metil-6-heptan-1-il)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol en lugar del compuesto 5, se obtuvo el compuesto del titulo (389 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TlC: fR 0,51 (n-hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,01-0,12 (m, 6H), 0,80-0,97 (m, 9H), 1,30-2,23 (m, 22H), 2,24-2,48 (m, 1H), 3,07-3,37 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 1H), 4,39 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 4,57-4,74 (m, 2H), 5,13-5,34 (m, 2H), 5,36-5,55 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 27 (Referencia): acido 2-((2-[(1R,2R,5S)-2-((1E)-4-([(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-7-metiM,7- octadien-1 -il)-5-hidroxiciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 27)
A una solucion del compuesto 26 (389 mg) en etanol (3 ml) se anadio solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico, y la mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se enfrio en un bano de hielo, se ajusto a pH 5 mediante la adicion de solucion acuosa al 5 % de acido citrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar el compuesto del trtulo (314 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,38 (cloruro de metileno : metanol = 4 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,30-2,24 (m, 15H), 2,27-2,50 (m, 1H), 2,74-2,97 (m, 1H), 3,47-3,78 (m, 3H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,60-4,75 (m, 2H), 5,14-5,32 (m, 1H), 5,32-5,54 (m, 1H), 8,06 (s, 1H).
Ejemplo 28 (Referencia): 2-((2-[(1R,2R,5S)-2-((1E)-4-([(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-7-metiM,7-octadien-1- il)-5-hidroxiciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 28)
A una solucion del compuesto 27 (314 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se anadieron carbonato potasico (334 mg) y yodoetano (96 pl), y la mezcla se agito durante 5 horas a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se diluyo en acetato de etilo, se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro para dar el compuesto del titulo (315 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,39 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,04 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,26-2,10 (m, 16H), 2,16 (t, J = 6,50 Hz, 2H), 2,23-2,45 (m, 1H), 2,76-2,98 (m, 1H), 3,48-3,74 (m, 3H), 4,38 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,58-4,73 (m, 2H), 5,15-5,30 (m, 1H), 5,305,50 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 29 (Referencia): 2-({2-[(1 R,2R)-2-((1 E)-4-{[(1,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-7-metil-1,7-octadien-1 -il)-5- oxociclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (compuesto 29)
A una solucion del compuesto 28 (315 mg) en acetato de etilo (1,5 ml) se anadieron dimetilsulfoxido (1,5 ml), diisopropiletilamina (0,84 ml) y complejo de trioxido de azufre-piridina (387 mg) en un bano de agua, y la mezcla se agito durante una hora. A la solucion de reaccion se anadio solucion acuosa al 5 % de acido citrico, y la mezcla se agito exhaustivamente. La solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 90 : 10^67 : 33) para dar el compuesto del titulo (279 mg) que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,51 (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCb) : 5 0,01-0,12 (m, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,46-1,68 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,81-2,53 (m, 11 H), 3,24-3,55 (m, 2H), 3,59-3,76 (m, 1H), 4,39 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 4,58-4,74 (m, 2H), 5,32-5,50 (m, 1H), 5,50-5,71 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 30 (Referencia) :
Menos polar: 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etilo (compuesto 30a)
Mas polar: 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E,4R)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etilo (compuesto 30b)
Una solucion del compuesto 29 (279 mg) en metanol (5 ml) se enfrio en un bano de hielo y a esto se anadio acido p- toluenosulfonico (17,6 mg). La mezcla se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio agua en hielo. La mezcla se agito exhaustivamente, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica obtenida se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (n-hexano : acetato de etilo = 75 : 25^55 : 45) para dar los compuestos del titulo (compuesto 30a: 57 mg, compuesto 30b: 66 mg) que tenian los siguientes datos fisicos.
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto 30a :
TLC: fR 0,50 (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,79-1,96 (m, 1H), 1,96-2,58 (m, 10H), 3,25-3,43 (m, 1H), 3,43-3,58 (m, 1H), 3,58-3,75 (m, 1H), 4,38 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 4,60-4,76 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 15,20, 8,00 Hz, 1H), 5,68 (ddd, J = 15,20, 7,50, 6,40 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H).
Compuesto 30b :
TLC: fR 0,46 (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1);
RMN (CDCI3) : 5 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,48-1,70 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,79-2,60 (m, 11 H), 3,42 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,52-3,71 (m, 1H), 4,38 (c, J = 7,14 Hz, 2H), 4,62-4,76 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 15,30, 8,00 Hz, 1H), 5,68 (dt, J = 15,30, 6,80 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).
Ejemplo 31:
Origen menos polar: acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metiM,7-octadien-1-N]-5-
oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 31a)
imagen21
Origen mas polar: acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-7-metiM,7-octadien-1-N]-5-oxociclopentM}etM)tio]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 31 b)
imagen22
A una solucion del compuesto 30a (57 mg) en etanol (2 ml) se anadieron solucion tamponada con fosfato (10 ml) y esterasa de higado porcino (0,70 ml), y la mezcla se agito durante 2 dias a temperatura ambiente. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa de sulfato de amonio, y la mezcla se agito exhaustivamente. A la solucion de reaccion se anadio una solucion acuosa de acido citrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloruro de metileno : metanol = 9 : 1) para dar el compuesto 31 a (52 mg).
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente usando el compuesto 30b (66 mg) en lugar del compuesto 30a, se obtuvo compuesto 31b (38 mg).
Compuesto 31a:
TLC: fR 0,40 (cloruro de metileno : metanol = 4 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,51-1,71 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,84-2,60 (m, 11 H), 3,22-3,49 (m, 2H), 3,59-3,79 (m, 1H), 4,644,76 (m, 2H), 5,53 (dd, J = 15,20, 7,80 Hz, 1H), 5,66 (ddd, J = 15,20, 7,80, 6,00 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Compuesto 31b:
TLC: fR 0,40 (cloruro de metileno : metanol = 4 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,50-1,82 (m, 6H), 1,86-2,59 (m, 11 H), 3,26-3,47 (m, 2H), 3,58-3,78 (m, 1H), 4,71 (d, J = 5,12 Hz, 2H), 5,53 (dd, J = 15,23, 7,80 Hz, 1H), 5,67 (dt, J = 15,23, 6,72, 6,59 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H).
Ejemplo 31 (2) ~ Ejemplo 31 (5)
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 26^Ejemplo 27^Ejemplo 28 ^Ejemplo 29^Ejemplo 30^Ejemplo 31 usando los compuestos correspondientes en lugar del compuesto 5, se obtuvieron los siguientes compuestos.
Ejemplo 31 (2): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-8-metiM,8-nonadien-1-M]-5-oxociclopentN}etN)tio]-
1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 31-2)
TLC: fR 0,56 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,38-1,55 (m, 4H), 1,54-2,35 (m, 13H), 2,36-2,62 (m, 2H), 3,23-3,51 (m, 2H), 3,56-3,88 (m, 3H), 4,69 (dd, J = 10,06, 0,73 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 15,18, 7,86 Hz, 1H), 5,60-5,78 (m, 1h), 8,10 (s, 1H).
Ejemplo 31 (5): acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metiM,7-octadien-1-N]-5-
oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 31 -5)
TLC: fR 0,44 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCl3) : 5 1,55-1,72 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,88-2,50 (m, 11 H), 3,52-3,89 (m, 3H), 4,72 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 14,82, 8,04 Hz, 1H), 5,59-5,74 (m, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 32:
acido 2-[(2-{(1 R,2R)-2-[(1 E)-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1 -il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto 32)
imagen23
Mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9^Ejemplo 10^Ejemplo 11^Ejemplo 15^Ejemplo 16^Ejemplo 17 usando 5-({3-metil-3-[(trimetilsilil)oxi]-6-heptan-1-il}sulfonil)-1 -fenil-1 H- tetrazol en lugar del compuesto 5, se obtuvo el compuesto del titulo que tenia los siguientes datos fisicos.
TLC: fR 0,60 (acetato de etilo : metanol : acido acetico = 15 : 1 : 1);
RMN (CDCb) : 5 1,18 (s, 3H), 1,46-1,73 (m, 3H), 1,84-2,29 (m, 9H), 2,30-2,58 (m, 2H), 3,35 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 4,89-5,09 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 15,75, 6,96 Hz, 1H), 5,59-5,92 (m, 2H), 8,09 (s, 1H).
Ejemplo biologico
Se probo, por ejemplo, mediante los siguientes experimentos que un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tiene una actividad regeneradora y/o protectora de nervios.
La operacion completa se llevo a cabo usando metodos usados convencionalmente basados en tecnicas biologicas fundamentales. Ademas, con el fin de evaluar los compuestos de la presente invencion, se anadio la mejora de la medida de precision y/o la mejora de la medida de sensibilidad de la siguiente forma. A continuacion se muestran los metodos experimentales con detalle.
(1) Medida de las actividades de agonista de EP2 y agonista de EP3
(1-1) Medida de la actividad agonista de EP2 (medida de la concentration de AMP ciclico intracelular (AMPc) (ensayo de AMPc))
Cultivo celular
Una celula de expresion forzada de receptor EP2 de rata (celula rEP2-CHO) se incubo en una incubadora (5 % de
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CO2) a 37 °C usando Medio Eagle Esencial Mmimo (Sigma, M4526) al que se habian anadido un 10 % de suero bovino fetal (FBS, JRH) y 1/100 de volumen total de Penicilina Estreptomicina Glutamina (GIBCO, 10378-016). Las celulas que alcanzaron la confluencia se exfoliaron usando tripsina y se suspendieron en un medio (medio MEM que contenia un 10 % de FBS) hasta una densidad de 2,0 x 105 celulas por ml. La suspension preparada de ese modo se pipeteo en una placa de 24 pocillos para que tuviera porciones de 1,0 x 105 celulas por pocillo y se incubo durante 48 horas.
Tratamiento con compuesto
Despues del cultivo, cada pocillo de la placa se lavo con Medio Alfa Medio Esencial Minimo (medio a-MEM; GIBCO, 41061-029 (500 |jl)) y se incubo durante 10 minutos en una incubadora (5 % CO2) a 37 °C por adicion del medio a- MEM (500 jl) complementado con diclofenaco sodico (2 jmol/l). Despues de esto, el medio se descarto. Se anadio tampon de ensayo (1 % de albumina de suero bovino (BSA) que contenia medio a-MEM complementado con diclofenaco sodico (2 jmol/l) e isobutil metil xantina (IBMX, 1 mmol/l)) a cada pocillo en la placa en porciones de 450 jl/pocillo, y se llevo a cabo de nuevo el cultivo durante 10 minutos. El tratamiento con compuesto se llevo a cabo por adicion de 50 jl de una solucion de compuesto (al 5 % en DMSO) que se preparo usando el tampon de ensayo a una concentracion 10 veces su concentration inicial a cada pocillo de la placa y llevando a cabo el cultivo en una incubadora (5 % de CO2) a 37 °C durante 10 minutos. Despues del tratamiento con compuesto, la reaction se detuvo por adicion de un 10 % de acido tricloroacetico (500 jl) a cada pocillo, y la muestra se congelo a -80 °C.
Medida de la concentracion de AMPc
La muestra congelada se descongelo y se transfirio a un tubo de microcentrifugacion para centrifugarse (15.000 rpm, 4 °C, 3 minutos). A continuation se recogio el sobrenadante (500 jl). Al sobrenadante, se anadieron 500 jl de una solucion de extraction (solucion de cloroformo que contenia tri-n-octilamina (0,5 mol/l)) y se centrifugo de nuevo (15.000 rpm, 4 °C, 3 minutos). A continuacion se recogio la capa superior (100 jl). Usando la capa superior como muestra, se midio la concentracion de AMPc mediante un sistema de EIA de AMPc (Sistema de Inmunoensayo Enzimatico de AMPc, Amersham Biosciences).
Analisis de datos
Se compararon las fuerzas de actividad de los compuestos respectivos calculando sus valores de CE50. El valor de CE50 se calculo con respecto a la cantidad cambiada de la concentracion de AMPc cuando se anadio PGE2 (1 jmol/l) en lugar de cada compuesto como la cantidad cambiada maxima, y definiendo el valor que da la mitad de la cantidad cambiada como la concentracion de cada compuesto.
(1-2) Medida de la actividad agonista de EP3 (formation de imagenes en tiempo real de la concentracion de calcio intracelular (ensayo de Ca2+))
Cultivo celular
Una celula de expresion forzada de receptor EP3 de rata (celula rEP3-CHO) se incubo en una incubadora (5 % de CO2) de 37 °C usando Medio Eagle Esencial Minimo (Sigma, M4526) al que se anadieron un 10 % de suero bovino fetal (FBS, JRH) y 1/100 de volumen total de Penicilina Estreptomicina Glutamina (GIBCO, 10378-016). Las celulas que alcanzaron la confluencia se exfoliaron usando tripsina y se suspendieron en un medio (medio MEM que contenia un 10 % de FBS) hasta una densidad de 1,0 x 105 celulas por ml. La suspension preparada de ese modo se pipeteo en una placa de 96 pocillos correspondiente de FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics) en porciones de 100 jl por pocillo y se incubo durante 48 horas.
Medida de la concentracion de calcio intracelular
Despues de la incubation, el fluido de cultivo se retiro de cada pocillo de la placa y a esto se anadieron un tampon de carga Fura2 (10 % de FBS que contenia medio MEM complementado con Fura2-AM (5 jmol/l), HEPES (10 mmol/l), probenecid (2,5 mmol/l) e indometacina (20 jmol/l)), seguido de incubacion en una incubadora (5 % de CO2) a 37 °C. Despues de esto, se retiro el tampon de carga de Fura2. Cada pocillo se lavo dos veces (100 jl x 2) usando un tampon de lavado (0,1 % de BSA que contenia tampon Hanks-HEPES complementado con probenecid (2,5 mmol/l) e indometacina (2 jmol/l)), 120 jl de un tampon de ensayo (1 % de BSA que contenia tampon Hanks- HEPES complementado con probenecid (2,5 mmol/l) e indometacina (2 jmol/l)), y a continuacion se incubo en una incubadora (5 % de CO2) a 37 °C durante 30 minutos. Se dejo reposar la placa durante un periodo adicional de 15 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y se sometio a formacion de imagenes en tiempo real de la concentracion de calcio intracelular usando FDSS-3000. La solucion de compuesto (al 5 % en DMSO) se preparo hasta 5 veces la concentracion de su concentracion final. Despues de preincubacion de la placa durante 5,5 minutos, se anadieron directamente 30 jl del mismo a cada pocillo. Se llevo a cabo la medida continua de la intensidad de fluorescencia durante 3 minutos despues de la adicion de compuesto.
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Analisis de datos
Se comparo la intensidad de actividad de cada compuesto mediante el calculo de sus valores de CE50. El valor de CE50 se calculo con respecto a la media de la cantidad cambiada de la concentracion de calcio cuando se anadio PGE2 (100 nmol/l) en lugar de cada compuesto como la cantidad cambiada maxima, y definiendo el valor que da la mitad de la cantidad cambiada como la concentracion de cada compuesto. A este respecto, la cantidad cambiada de la concentracion de calcio se calculo restando la proporcion de la "intensidad de fluorescencia a 500 nm con una luz de excitacion de 380 nm" con respecto a la "intensidad de fluorescencia a 500 nm con una luz de excitacion de 340 nm" (Ex340/Ex380) durante 10 a 20 segundos antes de la adicion del compuesto o el medio desde el valor de pico de Ex340/Ex380 durante 3 minutos despues de la adicion del compuesto o el medio.
Resultados
Las actividades de agonista de EP2 y de agonista de EP3 de los compuestos representados por la formula (I) se midieron usando el metodo anterior. Por ejemplo, los valores de CE50 de agonista de EP2 y de agonista de EP3 del acido 2-{[2-((4S)-4-{(1E,3R)-3-[1-(4-fluorobutil)ciclobutil]-3-hidroxi-1-propenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]sulfanil}-
1,3-tiazol-4-carboxilico (compuesto A) fueron 0,016 |jM y 0,099 |jM, respectivamente, mientras que los valores de CE50 de agonista de EP2 y de agonista de EP3 del compuesto 17 fueron 0,011 jM y 0,031 jM, respectivamente.
(2) Medida de la actividad de aceleracion de reparacion del nervio de la cauda equina
Se preparo un modelo de alteracion de marcha de compresion del nervio de la cauda equina mediante el metodo de Takenobu et al. (J. Neurosci. Metods, 104 (2), 191-198, 2002). En concreto, se anestesio una rata con pentobarbital sodico y, despues de afeitar su region dorsal, se fijo en una posicion abdominal. Despues de la desinfeccion de la region dorsal con gluconato de clorhexidina (hibitane liquido al 5 %; Sumitomo Pharmaceuticals), se practico una incision media en la cintura para exponer la columna espinal. Despues de la excision de la quinta gemula lumbar, se inserto una goma de silicona de 1 x 4 x 1,25 mm (alto x longitud x ancho) en los canales espinales lumbares cuarto y sexto desde un pequeno orificio en el arco vertebral perforado con una minitaladradora. Con el fin de evitar infecciones, se anadio gota a gota bencilpenicilina potasica (Penicilina G Potasica Cristalina Meiji; Meiji Seika Kaisha, Ltd.) a la parte de la incision y se inyecto por via intramuscular en partes del muslo. El musculo y la piel de la parte de la incision se cosieron con una sutura quirurgica, y se aplico tintura de yodo a la parte cosida. Los animales del grupo de operacion falso se prepararon de acuerdo con el metodo mencionado anteriormente, pero no se llevo a cabo la insercion de la goma de silicona. Despues de la operacion, se sometieron el compuesto A como compuesto representado por la formula (I) y solucion salina fisiologica a administracion intravenosa continua (2 horas x dos veces/dia, 2 semanas). Se sometio una muestra de espina dorsal despues de completar la administracion de la sustancia que se somete ensayo, a descalcificacion mediante un metodo de resina de intercambio ionico, y se extrajo el nervio de la cauda equina de la quinta parte lumbar para preparar una seccion de parafina de aproximadamente 4 jm de espesor para llevar a cabo una inspeccion patologica e histologica despues de tincion con hematoxilina y eosina. Se clasificaron los fasciculos nerviosos de la seccion de acuerdo con las siguientes condiciones de clasificacion para calcular la tasa estimada de regeneracion de fasciculos nerviosos.
Estado
Description
Regeneracion
Fasciculos en la etapa de formation de tubo de Schwann.
Fagocitosis y eliminacion
Fasciculos en la etapa de fagocitosis y eliminacion de residuos mediante celulas de Schwann y macrofagos.
Degeneracion
Fasciculos en la etapa de degeneracion axonal.
Normal
Fasciculos normales.
Como resultado, el grupo de administracion del compuesto A mostro una tasa estimada de regeneracion de fasciculos nerviosos considerablemente alta en comparacion con el grupo de administracion de solucion salina fisiologica. Basandose en lo anterior, se sugirio que el agente de la presente invencion tiene actividad de regeneracion del tejido nervioso.
(3) Medida del flujo sanguineo y la presion sanguinea de la cauda equina
Se administraron 1,5 g/kg de uretano por via intraperitoneal a la rata que se anestesia, y se coloco un cateter (para la medida de la presion sanguinea y la frecuencia ventricular) en la arteria carotida izquierda en decubito supino. Se devolvio la rata a decubito prono y se practico una incision en la parte lumbar en la linea media. Se practico una laminectomia en la quinta vertebra lumbar y se expuso la espina dorsal (cauda equina). Se midio el flujo sanguineo de la cauda equina mediante flujometria de laser-Doppler (OMEGAFLD FlO-NI y ADVANCE LASER FLOWMETER ALF21 N, OMEGA WAVE Inc.) a traves de una sonda sin contacto (tipo ST-N, oMeGA WAVE Inc.) y se registro con LINEARCORDER (Graphtech). Se midieron la presion sanguinea sistemica y la frecuencia ventricular desde la arteria carotida izquierda con un amplificador para la medida de presion (GOULD) a traves de un transductor de
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presion y se registraron con LINEARCORDER (Graphtech). Despues de confirmar que se habia estabilizado cada parametro de la presion sanguinea, la frecuencia ventricular y el flujo sanguineo, se administro el compuesto de ensayo mediante infusion continua a traves de una aguja con aletas colocada en la vena caudal durante 30 minutos. Se observo hasta 30 minutos despues de la administracion y se calculo la tasa de aumento del flujo sangumeo de la cauda equina.
Tasa de aumento del flujo sanguineo de la cauda equina (%) = (B-A)/A x 100
A: flujo sanguineo de la cauda equina antes de la administracion del compuesto de ensayo B: flujo sanguineo de la cauda equina despues de la administracion del compuesto de ensayo
Como resultado, los compuestos que estan representados por la formula (I) aumentaron el flujo sanguineo de la cauda equina aunque tuvieron un debil efecto de disminucion de la presion sanguinea. Por ejemplo, el Compuso 17 de los compuestos que estan representados por la formula (I) aumento un 33 % el flujo sanguineo de la cauda equina, mientras que disminuyo solamente 5 mmHg la presion sanguinea.
Ejemplo de Formulacion
Ejemplo de Formulacion 1
Se mezclaron el Compuesto 17 (5,0 g), carboximetil celulosa de calcio (20 g), estearato de magnesio (10 g) y celulosa microcristalina (920 g) mediante un metodo convencional y se perforaron para obtener 10.000 comprimidos que contenian cada uno 0,5 mg del ingrediente activo.
Ejemplo de Formulacion 2
Se mezclaron el Compuesto 17 (2,0 g), manitol (500 g) y agua destilada (10 l) mediante un metodo convencional, y la solucion se esterilizo mediante un metodo convencional, se puso en 1 ml en viales y se liofilizo mediante un metodo convencional para obtener de ese modo 10.000 viales que contenian cada uno 0,2 mg del ingrediente activo.
Aplicabilidad industrial
Un agonista de EP2 que puede tener un efecto agonista de EP3 tiene un efecto de regeneracion y/o proteccion de nervios, y por lo tanto es util como terapia tal como una enfermedad del sistema nervioso periferico. Un agonista de EP2 que tiene un efecto agonista de EP3 es util como agente seguro y eficaz para la regeneracion y/o proteccion de nervios que tiene poca influencia en el sistema circulatorio.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula (I-3):
    imagen1
    en la que E1 es oxigeno o azufre opcionalmente oxidado, R es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-8, R1 es hidrogeno o grupo hidrocarburo alifatico C1-4, R2 es alquenilo C2-8 que puede tener un sustituyente o unos
    sustituyentes o alquinilo C2-8 que puede tener un sustituyente o unos sustituyentes,
    es configuracion p,
    •* es configuracion a, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta representado por la formula (I-4):
    imagen2
    en la que E2 es azufre opcionalmente oxidado, los demas simbolos tienen los mismos significados que los descritos en la reivindicacion 1.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es hidrogeno o grupo alquilo C1-4.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-4-metil-1-decen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4R)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-8-metil-1,8-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico, y
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,4S)-4-hidroxi-7-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)sulfonil]-1,3-tiazol-4- carboxilico.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,8-dimetil-1,7-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4,7-dimetil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,6E)-4-hidroxi-4-metil-1,6-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
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    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metil-1-octen-5-in-1-il]-5-oxocidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE)-4-hidroxi-4-metil-1-nonen-7-in-1-il]-5-oxocidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE,5E)-4-hidroxi-4-metil-1,5-nonadien-1-il]-5-oxocidopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E,5E)-4-hidroxM,5-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, acido 2-[(2-{(lR,2R)-2-[(lE,5E)-4-hidroxi-5-metil-1,5-nonadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4- carboxilico,
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-1-nonen-5-in-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, acido 2-[(2-{(2R)-2-[(1 E)-4-hidroxi-4-metiM-decen-5-in-1-i^]-5-oxo-1-pirrolidinil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carbox^lico, una configuracion R o una configuracion S del mismo debido a la presencia de carbono asimetrico.
  6. 6. Un compuesto que es
    acido 2-[(2-{(1R,2R)-2-[(1E)-4-hidroxi-4-metiM,7-octadien-1-il]-5-oxociclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxNico, una configuracion R o una configuracion S del mismo debido a la presencia de carbono asimetrico, una sal del mismo, un N-oxido del mismo, un S-oxido del mismo, un solvato del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.
  7. 7. Un compuesto que esta representado por la formula (I-3) de acuerdo con la reivindicacion 1, la sal del mismo, el N-oxido del mismo, el S-oxido del mismo, o el solvato del mismo, o el clatrato de ciclodextrina del mismo
    para su uso en regeneration y/o proteccion de nervios.
  8. 8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la regeneracion y/o la proteccion de nervios es una prevencion y/o un tratamiento para una enfermedad del sistema nervioso periferico.
  9. 9. Un compuesto que esta representado por la formula (I-3) de acuerdo con la reivindicacion 1, la sal del mismo, el N-oxido del mismo, el S-oxido del mismo o el solvato del mismo, o el clatrato de ciclodextrina del mismo
    para su uso en el aumento del flujo sanguineo de la cauda equina.
  10. 10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, que es para uso en la prevencion y/o el tratamiento para estenosis del canal espinal y/o sintoma de vertebra cervical.
  11. 11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 9, que es para uso en la prevencion y/o el tratamiento para uno o mas seleccionados entre lumbago, dolor de las extremidades inferiores, entumecimiento de las extremidades inferiores, claudicacion intermitente, trastorno urodstico, trastorno del recto y disfuncion sexual.
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