CN102264707A

CN102264707A - 新型双环型杂环化合物

Info

Publication number: CN102264707A
Application number: CN2009801525339A
Authority: CN
Inventors: 坪井克宪; 山井悠介; 渡边仁; 木下博纪
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2029-12-25
Also published as: WO2010074193A1; AU2009331179A2; DK2380881T3; EP2380881A1; BRPI0924126A2; JPWO2010074193A1; BRPI0924126B1; MX2011006904A; AU2009331179B2; HK1163676A1; RU2518073C2; US20110294804A1; CA2748251A1; KR20110098971A; AU2009331179A1; CY1118862T1; EP2380881B1; PT2380881T; JP5143916B2; EP2380881A4

Abstract

本发明的目的是提供用于一种涉及到SNS的病状的预防或治疗的药物，具体地说，疾病如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等。本发明提供由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢原子等，L是单键、-O-等，R²是苯基等，X是碳原子或氮原子，以及R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶和R⁷各自独立地是取代或未取代的烷基等：

Description

新型双环型杂环化合物

技术领域

本发明涉及用于一般牵涉到SNS(感觉神经元特异性钠通道)的病状的治疗或预防的药物，该药物包括具有苯并咪唑或咪唑并吡啶骨架作为双环型杂环的新型化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。具体地说，本发明涉及用于疾病（如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等）的治疗或预防的药物。

背景技术

在1952年，Hodgkin和Huxley表明神经活性的主体是Na通道，在此之后已经开发Na通道阻断剂作为抗心律不齐药或局部麻醉剂。在1961年，发现利多卡因（其是Na通道阻断剂的一种）提供止痛效果，并且开始了其作为止痛药的临床应用。然而，因为Na通道也存在于非神经组织如肌肉、心脏等中，全身给药引起的副作用仍然成为问题。

随着分子生物学的进步，已经接连地阐明了Na通道亚型，并且目前已知形成孔隙的Na通道α亚单元包括10种。感觉神经元特异性钠通道(感觉神经-特异性Na通道)，即，SNS，是此类Na通道α亚单元之一，是位于背根神经节(牵涉到神经感知)的小直径细胞（small diameter cell）(C纤维)的耐河豚毒素(TTX)的Na通道，也称作SCN10A，PN3或NaV1.8(非专利文件1，2)。已经报道，SNS敲除小鼠对机械刺激不敏感，并且SNS的反义药物对于神经性疼痛或炎症性疼痛模型的给药会减弱超敏反应和知觉异常。

因此，SNS抑制剂被认为提供治疗或预防药物，该药物对于疾病如神经性疼痛、伤害性疼痛等显示出止痛效果，这些疾病各自涉及C纤维，伴有疼痛、麻痹、烧灼感、钝痛等。此外，因为SNS在非神经组织和中枢神经系统中不表达，选择性抑制SNS的药物被认为是不具有由非神经组织或中枢神经系统产生的副作用的药物。

此外，在排尿困难中，已经表明频繁的排尿（其是主症状）是由C纤维的过度活化所引起的；换句话说，来自下尿路的传入感觉神经通路的功能紊乱与过度活性膀胱和膀胱痛相关，并且抑制来自膀胱的C纤维感觉神经对于此症状是有效的(非专利文件3)。因此，期望抑制主要引起C纤维的神经活性的SNS的药物是排尿困难的治疗或预防药物，其具有新型的作用点。

另一方面，新近的报道已经披露，仅仅在C纤维中发现的SNS是在多发性硬化症患者的小脑浦肯雅细胞中异位表达，并且涉及到在小脑中异常放电模式(firing pattern)的发生(非专利文件4)。这样，预计SNS抑制剂是针对由与在小脑神经原中的SNS表达相关的异常放电(abnormal firing)所引起的症状（如在多发性硬化症中的运动性共济失调等）的诱发的首次治疗或预防药物。

下面说明在临床实践中上述疾病的实际治疗状态。

(1) 神经性疼痛

神经性疼痛是指，甚至当创伤不存在或在完全恢复之后组织炎症不存在时，包括由神经损伤或神经刺激所产生的自发性疼痛以及慢性疼痛的疼痛。其例子包括在腰部手术后的神经痛，糖尿病性神经病变，在带状疱疹后神经痛，反射交感性营养不良，幻肢痛，脊髓损伤，晚期癌痛和延长的术后疼痛。NSAIDS(非甾族抗炎症药物)如阿斯匹林等对于神经性疼痛完全无效，而类鸦片物质如吗啡等在耐药性和心理学症状的诱发上有问题。

目前，认为对于神经性疼痛有效的在市场上的唯一药物是适用于糖尿病性神经病变的脉律定(mexiletine)。因为脉律定对于Na通道没有选择性，虽然其提供镇痛效果，但是担心副作用并且已经报道在高剂量下的给药是不可行的。一些其它药物在临床上作为助剂。其例子包括抗抑郁药(舒必利，氯哌三唑酮，fluvoxatine，米那普伦)，肾上腺素激动剂(可乐宁，右旋美托咪啶)，NMDA受体拮抗剂(盐酸氯胺酮，右甲吗喃)，抗焦虑药(安定，氯羟去甲安定，依替唑仑，盐酸羟嗪)，抗惊厥药(酰胺咪嗪，二苯乙内酰脲，丙戊酸钠，唑尼沙胺)，钙拮抗剂(硝苯地平，维拉帕米盐酸盐，洛美利嗪盐酸盐)等，其全部用作助剂。从上可知，无来自非神经组织或中枢神经系统的副作用的并且对于疼痛特异性有效的治疗药物是所希望的。

(2) 伤害性疼痛

伤害性疼痛是指由于组织创伤等，由机械、高温或化学品有毒刺激导致的伤害感受器(Aδ，C纤维)的活化所引起的疼痛。伤害感受器通过内源性化学刺激(疼痛物质)如5-羟色胺，P物质，血管舒缓激肽，前列腺素和组胺而敏感化。伤害性疼痛的例子包括腰痛，腹痛，和由于类风湿性关节炎或骨关节炎引起的疼痛。在临床实践中，使用NSAIDS(乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚，双氯灭痛，消炎痛，莫苯唑酸，氟联苯丙酸，环氧洛芬钠，安吡昔康)，甾类药物(强的松龙，甲基强的松龙，地塞米松，倍他米松)，PGE₁(前列腺素E1)(前列地尔，前列地尔脂肪乳剂，利马前列地尔)和PGI2(贝拉普罗钠)。

(3) 排尿困难(排尿紊乱)

排尿困难是主要表现为尿频，遗尿，余尿感和排尿痛作为主症状的疾病。目前，过度活性膀胱的主要药物治疗使用抑制膀胱副交感神经通道的毒蝇碱性受体抑制剂。然而，其限制也已经清楚。已经报道辣椒素和树脂胺(resinifera)毒素（其是辣椒素受体刺激药）特异性地作用于C纤维来抑制其功能。然而，还没有发现对位于C纤维的SNS起作用的药物。

(4) 多发性硬化症

多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，其表现出在中枢神经系统的白色物质中的脱髓鞘的分散焦点，具有各种老的和新的损伤。该损伤在侧边的脑室周边，视神经，脑干，脊髓等的白色物质中更常见。在组织学上，髓鞘被破坏但轴突和神经细胞没有损害。作为临床症状，症状如视神经炎，复视觉，眼球运动损害如眼球震颤，痉挛性瘫痪，痛苦的强直性惊厥发作，Lhermitte综合症，运动性共济失调，语言障碍，膀胱直肠异常等以不同的组合而出现。其病因是未知的，虽然提出了自身免疫病理论，感染理论等。目前，用于多发性硬化症的有效预防或治疗药物是高度期望的。

后面提到的专利文件1涉及CRF1受体的选择性调节剂并具体地描述了由下面通式(A)表示的化合物(实施例5，k)。包括在该专利文件中的化合物的特征在于，在咪唑环上的亚甲基中具有酰胺键，并且不同于在咪唑环上的亚甲基中具有氨基的本发明化合物。另外，专利文件1根本不含有暗示本发明的叙述。

[化1]

后面提到的专利文件2涉及Rho激酶抑制剂，并且具体地描述了由下面通式(B)表示的化合物(实施例321)。包括在该专利文件中的化合物在咪唑环的氮原子上不具有取代基，并且不同于必须具有该取代基的本发明化合物。另外，专利文件2根本不含有暗示本发明的叙述。

[化2]

专利文件1： WO 02/28839

专利文件2： WO 2009/79011

非专利文件1： Nature 379: 257, 1996

非专利文件2： Pain 78: 107, 1998

非专利文件3： Urology 57: 116, 2001

非专利文件4： Brain Research 959: 235, 2003。

发明内容

本发明的问题是提供用于一般涉及到SNS的病状的预防或治疗的药物，具体地说，疾病如有神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等。

本发明人已经进行了深入的研究来企图解决上述问题并且发现，具有咪唑环的双环化合物或其药学上可接受的盐在人SNS基因表达细胞中抑制耐TTX的Na通道，即具有SNS抑制活性，并且可用作疾病（如神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等）的治疗或预防药物，从而完成了本发明。

因此，本发明提供以下。

由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐(下面有时称为“本发明的化合物”)：

由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化3]

其中

R¹是氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的卤代烷氧基(R¹能够在苯环或吡啶环上的任何可取代的位置上取代)，

L是单键，-O-或-CH₂O-(L能够在苯环或吡啶环上的任何可取代的位置上取代)，

R²是取代的或未取代的6-10元芳基，或取代或未取代的5-10元芳族杂环基团，

X是碳原子或氮原子，

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或具有2-6个碳原子的取代的或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代的或未取代的3-8元环烷基，取代的或未取代的4-8元环烯基，取代的或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代的或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，

R⁴是氢原子，具有1-6个碳原子的取代的或未取代的烷基，或取代的或未取代的3-8元环烷基，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代的或未取代的烷基，或R⁴和R^5a任选地相连，与R⁴所键接的氮原子一起形成4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环(在这种情况下，R^5b是氢原子)，

R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代的或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有2-6个碳原子的取代的或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代的或未取代的3-8元环烷基，取代的或未取代的4-8元环烯基，取代的或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，取代的或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，取代的或未取代的6-10元芳基，或取代的或未取代的5-10元芳族杂环基团，或R⁶和R⁷任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环(该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子)

(下面有时称作“化合物(1))；

[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式(2)表示：

[化4]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷， L和X如在[1]中所定义(下面有时称作“化合物(2)”)；

[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式(3)表示：

[化5]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷， L和X如在[1]中所定义(下面有时称作“化合物(3)”)；

[1]-[3]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是取代或未取代的苯基；

[1]-[4]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团；

[1]-[5]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，或R⁶和R⁷任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代的或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环(该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子)；

[1]-[6]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基；

[1]-[7]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基；

[1]-[8]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是碳原子；

[1]-[9]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢原子或卤素原子；

[1]-[10]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是单键；

[1]-[10]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-O-；

[1]-[10]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH₂O-；

N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺，

N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺，

N²-{[1-环丙基-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-环丁基-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(4-氯苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(4-氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(4-氟苯氧基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(2,4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-乙基-5-氟-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[1-(3-甲氧基丙基)-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[6-(4-甲基苯氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

N²-{[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，或

N²-{[5-氯-6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，

或其药学上可接受的盐；

包括[1]-[14]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物；

[15]的药物，其是用于神经性疼痛、伤害性疼痛、排尿困难或多发性硬化症的预防或治疗的药剂；

包括[1]-[14]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的SNS抑制剂；

药物组合物，其包括[1]-[14]中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

本发明的效果

本发明提供包含新型双环化合物或其药学上可接受的盐的SNS抑制剂。本发明的SNS抑制剂可用作一般涉及到SNS的病状的预防或治疗的药物，并具体地说，适用于患有神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等的患者。

具体实施方式

在本说明书中，所述“卤素原子”的例子包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。

所述“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，其特定的例子包括甲基，乙基，丙基(1-丙基)，异丙基(2-丙基)，丁基(1-丁基)，仲丁基(2-丁基)，异丁基(2-甲基-1-丙基)，叔丁基(2-甲基-2-丙基)，戊基(1-戊基)，己基(1-己基)等。该烷基优选是具有1-4个碳原子的烷基。

所述“卤代烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷基，其被相同或不同的1-5个卤素原子取代，其特定例子包括三氟甲基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯乙基，五氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。该卤代烷基优选是具有1-4个碳原子的卤代烷基。

所述“烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支化烯基，其特定例子包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-丁烯基，1-乙基乙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，1-己烯基等。该烯基优选是具有2-4个碳原子的烯基。

所述“炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支化炔基，其特定例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基等。该炔基优选是具有2-4个碳原子的炔基。

所述“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷氧基，其特定例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1,1-二甲基乙氧基，戊氧基，己氧基等。该烷氧基优选是具有1-4个碳原子的烷氧基。

所述“卤代烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷氧基，其被相同或不同的1-5个卤素原子取代，其特定例子包括三氟甲氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯乙氧基，五氟乙氧基，3,3,3-三氟丙氧基等。该卤代烷氧基优选是具有1-4个碳原子的卤代烷氧基。

所述“环烷基”是指3-8元单环或双环环烷基，其特定例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。该环烷基优选是4－6元环烷基。

所述“环烯基”是指4-8元单环或双环环烯基，其特定例子包括环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。双键在环上的位置没有特别限制。该环烯基优选是5-或6-元环烯基。

所述“饱和脂肪族杂环基团”是指含有1-3个杂原子的4-8元单环或双环饱和脂肪族杂环基团，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子(前提条件是，在饱和脂肪族杂环中所含的氧原子和硫原子的数量各自至多是2个)。杂原子的位置没有特别限制，只要该饱和脂肪族杂环基团是化学稳定的。其特定例子包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基(piperidino group)，哌嗪基，氮杂环庚基，氮杂环辛基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，吗啉基，吗啉代，硫代吗啉基，1,4-二氧杂环己烷基，1,2,5-噻二嗪基，1,4-氧氮杂环庚基，1,4-二氮杂环庚基等。

所述“不饱和脂肪族杂环基团”是指含有1-3个双键和1-3个杂原子的5-10元单环或双环不饱和脂肪族杂环基团，该杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子(前提条件是，在饱和脂肪族杂环中所含的氧原子和硫原子的数量各自至多是2个)。杂原子和双键的位置没有特别限制，只要该不饱和脂肪族杂环基团是化学稳定的。其特定例子包括吡咯啉基，咪唑啉基，四氢异喹啉等，而2-吡咯啉基和2-咪唑啉基是优选的。

所述“饱和的含氮的脂肪族杂环”是指含有至少一个氮原子和任选地进一步含有选自于氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的4-8元单环或双环饱和脂肪族杂环(前提条件是，在饱和脂肪族杂环中所含的氧原子和硫原子的数量各自至多是2个)。杂原子的位置没有特别限制，只要该饱和的含氮的脂肪族杂环是化学稳定的。其特定例子包括氮杂环丁烷环，吡咯烷环，咪唑烷环，吡唑烷环，哌啶环，哌嗪环，氮杂环庚烷环，氮杂环辛烷环，吗啉环，硫代吗啉环，

唑烷环，噻唑烷环等。

所述“不饱和的含氮的脂肪族杂环”是指含有至少一个氮原子和任选地进一步含有选自于氮原子、氧原子和硫原子中的1-3个杂原子的4-8元单环或双环不饱和脂肪族杂环(前提条件是，在不饱和脂肪族杂环中所含的氧原子和硫原子的数量各自至多是2个)。杂原子的位置没有特别限制，只要该不饱和的含氮的脂肪族杂环是化学稳定的。其特定例子包括吡咯啉环，哌啶环，咪唑啉环，吡唑啉环，

唑啉环，噻唑啉环，四氢喹啉环，四氢异喹啉环等。

所述“芳基”是指6-10元单环或二环芳基，其特定例子包括苯基，1-萘基，2-萘基等。

所述“芳族杂环基团”是指含有选自于氮原子、氧原子和硫原子中的1-4个杂原子的5-10元单环或双环芳族杂环基团(前提条件是，在芳族杂环基团中所含的氧原子和硫原子的数量各自至多是2个)。杂原子的位置没有特别限制，只要该芳族杂环基团是化学稳定的。其特定例子包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，

唑基，异

唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，呋咱基，

二唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基等。

所述“烷硫基”是指具有1-6个碳原子的直链或支化烷硫基，其特定例子包括甲硫基，乙硫基，丙基硫基，1-甲基乙基硫基，丁基硫基，1-甲基丙基硫基，2-甲基丙基硫基，1,1-二甲基乙基硫基，戊基硫基，己基硫基等。该烷硫基优选是具有1-4个碳原子的烷硫基。

所述“烷基羰基”的烷基的例子包括与上述烷基类似的那些。烷基羰基的优选例子包括乙酰基，丙酰基，丁酰基等。

所述“烷基羰基氧基”是指这样的基团，其中氧原子键接于上述“烷基羰基”的羰基碳上。

所述“烷基磺酰基”的烷基的例子包括与上述“烷基”类似的那些。烷基磺酰基的优选的例子包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等。

所述“烷氧基羰基”的烷氧基的例子包括与上述“烷氧基”类似的那些。烷氧基羰基的优选的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等。

所述“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基”，“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基甲酰基”和“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基磺酰基”的烷基的例子包括与以上“烷基”类似的那些基团。

“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基”的优选例子包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等。

“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基甲酰基”的优选例子包括甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基等。

“任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代的氨基磺酰基”的优选例子包括甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，丙基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，二乙基氨基磺酰基，甲基乙基氨基磺酰基等。

所述“任选被一个烷氧基羰基或相同或不同的两个烷氧基羰基取代的脒基”的“烷氧基羰基”的例子包括与上述“烷氧基羰基”类似的那些。“任选被一个烷氧基羰基或相同或不同的两个烷氧基羰基取代的脒基”的优选例子包括甲氧基羰基脒基，乙氧基羰基脒基，丙氧基羰基脒基等。

所述“芳氧基”，“芳基羰基”和“芳基磺酰基”的芳基与以上“芳基”定义相同。

所述“芳族杂环基氧基”，“芳族杂环基羰基”和“芳族杂环基磺酰基”的芳族杂环基团与上述“芳族杂环基团”定义相同。

所述“烷基”，“烯基”和“炔基”的取代基选自下列(i)-(v)，并且可以存在相同或不同的多个取代基：

(i) 卤素原子，羟基，羧基和氰基；

(ii) 取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，和取代的或未取代的氨基磺酰基；

(iii) 烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷硫基和烷基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氨基(任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]；

(iv) 环烷基，环烯基，和饱和或不饱和脂肪族杂环基团

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氧代基，硫代基，氨基(任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代)，氨基甲酰基(任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代)，烷氧基，卤代烷氧基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的烷基羰基，任选取代的烷基磺酰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。烷氧基羰基，烷基羰基，烷基磺酰基和烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基，卤代烷氧基和氨基甲酰基。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]；

(v) 芳基，芳族杂环基，芳氧基，芳族杂环基氧基，芳基羰基，芳族杂环基羰基，芳基磺酰基和芳族杂环基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的氨磺酰基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基和卤代烷氧基。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]。

所述“环烷基”，“环烯基”，“饱和脂肪族杂环基”，“不饱和脂肪族杂环基”，“饱和的含氮的脂肪族杂环”和“不饱和的含氮的脂肪族杂环”的取代基是一个取代基或相同或不同的两个或多个取代基，其选自下列(vi)-(x)：

(vi) 卤素原子，羟基，羧基，氰基，氧代基，硫代基，和任选被一个烷氧基羰基或被相同或不同的两个烷氧基羰基取代的脒基；

(vii) 取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，和取代的或未取代的氨基磺酰基；

(viii) 烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷硫基和烷基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氨基甲酰基(任选被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代)，烷氧基（任选被烷氧基和/或氨基甲酰基取代)，卤代烷氧基，烷硫基，烷氧基羰基，任选取代的芳氧基，任选取代的芳族杂环基氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳族杂环基和任选取代的氨基中的一个或多个取代基所取代。芳氧基，芳族杂环基氧基，芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基。氨基的取代基的例子包括任选取代的烷基，任选取代的烷基羰基，任选取代的烷基磺酰基，以及任选被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代的氨基甲酰基。烷基，烷基羰基，烷基磺酰基和氨基甲酰基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基，卤代烷氧基和氨基甲酰基]；

(ix) 环烷基，环烯基，和饱和或不饱和脂肪族杂环基团

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氧代基，硫代基，氨基(任选取代被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基取代。烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基和卤代烷氧基。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]；

(x) 芳基，芳族杂环基，芳氧基，芳族杂环基氧基，芳基羰基，芳族杂环基羰基，芳基磺酰基和芳族杂环基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氰基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，取代的或未取代的氨磺酰基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基和卤代烷氧基。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]。

所述“苯基”，“芳基”和“芳族杂环基团”的取代基是选自下列(xi)-(xv)中的1-5个取代基：

(xi) 卤素原子，羟基，羧基，氰基，硝基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和-(CH₂)n-(n是3-5的整数)；

(xii) 取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基甲酰基，和取代的或未取代的氨基磺酰基；

(xiii) 烷基，卤代烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷氧基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷氧基羰基，烷硫基和烷基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氨基(任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代)，任选取代的烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。烷氧基，芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]；

(xiv) 环烷基，环烯基，和饱和或不饱和脂肪族杂环基团

(xv) 芳基，芳族杂环基，芳氧基，芳族杂环基氧基，芳基羰基，芳族杂环基羰基，芳基磺酰基和芳族杂环基磺酰基

所述“氨基”，“氨基甲酰基”和“氨基磺酰基”的取代基是一个取代基或相同或不同的两个或多个取代基，这些取代基选自于下列(xvi)-(xviii)：

(xvi) 烷基，卤代烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基和烷氧基羰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氨基(任选被一个烷基或相同或不同的两个烷基取代)，氨基甲酰基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，饱和或不饱和脂肪族杂环基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基中的一个或多个取代基所取代。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]；

(xvii) 环烷基，环烯基，和饱和或不饱和脂肪族杂环基团

(xviii) 芳基，芳族杂环基，芳基羰基，芳族杂环基羰基，芳基磺酰基和芳族杂环基磺酰基

[这些基团任选被选自卤素原子，羟基，羧基，氨基(任选被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代)，氨基甲酰基(任选被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代)，氨磺酰基(任选被一个烷基或被相同或不同的两个烷基取代)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，任选取代的烷基，任选取代的芳基和任选取代的芳族杂环基团中的一个或多个取代基所取代。烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基和卤代烷氧基。芳基和芳族杂环基团的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基和氨基甲酰基]。

另外，所述“氨基”，“氨基甲酰基”或“氨基磺酰基”的两个取代基任选地与相邻的氮原子一起连接形成5-10元的含氮的脂肪族杂环。

所述含氮的脂肪族杂环的例子包括吡咯烷环，哌啶环，氮杂环庚烷环，氮杂环辛烷环，哌嗪环，吗啉环，硫代吗啉环和四氢异喹啉环。另外，含氮的脂肪族杂环任选被选自卤素，羟基，羧基，任选取代的烷基，卤代烷基，烷氧基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代。烷基的取代基的例子包括卤素原子，羟基，羧基，烷氧基，卤代烷氧基和氨基甲酰基。

在由通式(1)表示的本发明化合物中，这些基团各自优选如下。

R¹是氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，优选氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的卤代烷基，更优选氢原子，卤素原子或具有1-6个碳原子的烷基，更优选氢原子或卤素原子，特别优选氢原子。R¹能够存在于苯环或吡啶环的任何可取代的位置上。

R¹的特定例子包括氢原子，氟原子，氯原子，甲基，乙基，丙基，三氟甲基等。在其中，氢原子，氟原子和氯原子是优选的，并且氢原子是更优选的。

L是单键，-O-或-CH₂O-，优选单键或-O-，更优选-O-。L能够存在于苯环或吡啶环的任何可取代的位置上。当L是-CH₂O-时，-CH₂O-的氧原子键接于苯环或吡啶环，亚甲基链键接于R²。

R²是取代的或未取代的6-10元芳基，或取代或未取代的5-10元芳族杂环基团，优选取代的或未取代的6-10元芳基，更优选取代的或未取代的苯基。

R²的芳基或芳族杂环基的取代基的优选例子包括卤素原子，取代的或未取代的烷基(优选未取代的具有1-6个碳原子的烷基)，卤代烷基(优选具有1-6个碳原子的卤代烷基)，烷氧基(优选具有1-6个碳原子的烷氧基)，卤代烷氧基(优选具有1-6个碳原子的卤代烷氧基)，氰基等，具体地说，为氟原子，氯原子，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，氰基等。在其中，氟原子，甲基和三氟甲氧基是优选的。

R²的取代或未取代的芳基的特定例子包括苯基和被上述芳基的优选取代基所取代的苯基，等。

R²的芳族杂环基团的特定例子包括吡啶基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡嗪基等。在其中，吡啶基和呋喃基是优选的。

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元环烯基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代的或未取代的5-10-元不饱和脂肪族杂环基团，优选是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，更优选是具有1-6个碳原子的取代的或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，或取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，再更优选具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或取代或未取代的3-8元环烷基。

R³的烷基的取代基的优选例子包括羟基，烷氧基(优选具有1-6个碳原子的烷氧基)，4-8元饱和脂肪族杂环基团等，具体地说，羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，四氢呋喃基，四氢吡喃基等。

R³的饱和脂肪族杂环基团的取代基的优选例子包括烷基羰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，单烷基氨基甲酰基(该烷基部分优选具有1－6个碳原子)等，具体地说，乙酰基，叔丁氧基羰基，甲基磺酰基，异丙基氨基甲酰基等。

R³的特定例子包括乙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，异丙氧基乙基，羟乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基，羟丙基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2,2-二甲基-2-羟乙基，四氢吡喃基甲基，四氢呋喃基甲基，4-哌啶基，1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基，1-异丙基氨基甲酰基哌啶-4-基，1-乙酰基哌啶-4-基，1-甲基磺酰基哌啶-4-基等。R³更优选是环丁基，2-乙氧基乙基或乙基。

R⁴是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或取代或未取代的3-8元环烷基，优选氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，更优选氢原子。

R⁴的烷基和环烷基的取代基的优选例子包括卤素原子，羟基，烷氧基(优选具有1-6个碳原子的烷氧基)，4-8元饱和脂肪族杂环基团等，具体地说，为氟原子，氯原子，羟基，甲氧基，乙氧基，四氢呋喃基，四氢吡喃基等。

R⁴的特定例子包括氢原子，甲基，环丙基等。在其中，氢原子和甲基是优选的，并且氢原子是更优选的。

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或R⁴和R^5a任选地相连，与R⁴所键接的氮原子一起形成4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环(在这种情况下，R^5b是氢原子)，优选，各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，R^5a或R^5b的烷基的取代基的优选例子包括卤素原子，羟基，烷氧基(优选具有1-6个碳原子的烷氧基)，4-8元饱和脂肪族杂环基团等，具体地说，为氟原子，氯原子，羟基，甲氧基，乙氧基，四氢呋喃基，四氢吡喃基等。

R^5a和R^5b的特定例子各自独立地包括氢原子，甲基，乙基和异丙基(优选R^5a是氢原子，甲基，乙基或异丙基，和R^5b是甲基，乙基或异丙基)。在其中，氢原子和甲基是优选的(优选R^5a是氢原子，和R^5b是甲基)。

当R^5a和R^5b彼此不同时，其所连接的碳原子是不对称碳原子，并且由起始原料的容易获得性考虑，空间构型优选是S-构型。

由彼此键接的R⁴和R^5a与R⁴所键接的氮原子一起形成的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环的特定例子包括氮杂环丁烷环，吡咯烷环，哌啶环和类似的环。在其中，吡咯烷环是优选的。

R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元环烯基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，取代或未取代的6-10元芳基，或取代或未取代的5-10元芳族杂环基团，或R⁶和R⁷任选地与它们所键接的氮原子一起相连形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环(饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子)，优选各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，更优选各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，更优选是氢原子。

R⁶或R⁷的烷基的取代基的优选例子包括羟基，烷氧基(优选具有1-6个碳原子的烷氧基)，4-8元饱和脂肪族杂环基团等，具体地说，羟基，甲氧基，乙氧基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代基团等。R⁶或R⁷的取代烷基的特定例子包括甲氧基乙基，2,2-二甲基-2-羟乙基，吗啉代乙基等。

R⁶或R⁷的优选的特定例子包括氢原子，甲基，乙基，异丙基等。在其中，氢原子和甲基是优选的，并且氢原子是更优选的。

由彼此键接的R⁶和R⁷与它们所键接的氮原子一起形成的取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环和取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环包括吗啉环，吡咯烷环，哌啶环，哌嗪环等。在其中，吗啉环和哌嗪环是优选的。

上述饱和的含氮的脂肪族杂环和不饱和的含氮的脂肪族杂环的取代基的优选例子包括氧代基，氰基，卤代烷基(优选具有1-6个碳原子的卤代烷基)等。在其中，氧代基，氰基和三氟甲基是优选的。

化合物(1)的优选例子包括下面的化合物和其药学上可接受的盐。

其优选实施方式包括以下化合物：

R¹是氢原子或卤素原子，

L是单键或-O-，

R²是取代或未取代的苯基，

X是碳原子，

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，

R⁴是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，和

R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，或

R⁶和R⁷任选地与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环(该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子)。

其其它优选的实施方式包括以下化合物：

R¹是氢原子，卤素原子或具有1-6个碳原子的烷基，

L是单键或-O-，

R²是取代或未取代的6-10元芳基(取代基优选是卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，更优选氟原子，甲基或三氟甲氧基)，

X是碳原子，

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基(取代基优选是羟基，具有1-6个碳原子的烷氧基或4-8元饱和脂肪族杂环基团，更优选是羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，四氢呋喃基或四氢吡喃基)，取代或未取代的3-8元环烷基(优选是未取代的3-8元环烷基)，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团)，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团(优选是未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团)，

R⁴是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基(优选是具有1-6个碳原子的未取代的烷基)，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基(优选是具有1-6个碳原子的未取代的烷基)，和

R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基(优选是具有1-6个碳原子的未取代的烷基)。

在其中，优选以下化合物，其中

R¹是氢原子或卤素原子，

L是单键或-O-，

R²是取代或未取代的苯基(取代基优选是卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，更优选是氟原子，甲基或三氟甲氧基)，

X是碳原子，

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基(该取代基优选是羟基，具有1-6个碳原子的烷氧基或4-8元饱和脂肪族杂环基团，更优选是羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，四氢呋喃基或四氢吡喃基)，或取代或未取代的3-8元环烷基(优选是未取代的3-8元环烷基)，

R⁴是氢原子或甲基，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，甲基，乙基或异丙基(优选R^5a是氢原子，甲基，乙基或异丙基，和R^5b是甲基，乙基或异丙基)，和

R⁶和R⁷是氢原子，

和

更优选以下的化合物，其中

R¹是氢原子，

L是-O-，

X是碳原子，

R⁴是氢原子或甲基，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子或甲基(优选R^5a是氢原子，和R^5b是甲基)，和

R⁶和R⁷是氢原子。

本发明的化合物优选是化合物(2)或化合物(3)或其药学上可接受的盐，更优选是化合物(2)或其药学上可接受的盐。

该化合物的优选的特定例子包括下面的化合物和其药学上可接受的盐。

该化合物的特定例子包括这样的化合物，其中R¹是

(1)氢原子，

(2)卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(3) C_1-6烷基(优选甲基)或

(4) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

L是

(1)单键，

(2)-O-或

(3)-CH₂O-，

R²是

(1) C_6-10芳基(该C_6-10芳基任选与C_3-6环丙烷稠合)(优选苯基，茚满基，更优选苯基)，其任选地被1-3个的选自下列的取代基取代：

(a) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(b) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

(d) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，

(e) C_1-6卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)和

(f) 氰基，或

(2) 5-10元芳族杂环基团(优选5-或6-元芳族杂环基团，更优选是吡啶基，呋喃基)，

X是碳原子或氮原子，

R³是

(1) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基)，其任选地被1-3个的选自下列的取代基所取代：

(a) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，

(b) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选是5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选是四氢吡喃基，四氢呋喃基)，和

(c) 羟基，

(2) C_3-8环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基)，或

(3) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选是四氢吡喃基，哌啶基)，其任选地被1-3的选自下列的取代基取代：

(a) C_1-6烷基-羰基(优选乙酰基)，

(b) C_1-6烷氧基-羰基(优选叔丁氧基羰基)，

(c) C_1-6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)，和

(d) 任选被C_1-6烷基(优选异丙基)单或二取代的氨基甲酰基，

R⁴是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基)，

R^5a和R^5b各自独立地是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)，或

R⁴和R^5a任选地与R⁴所键接的氮原子一起连接形成4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环(优选5-或6-元饱和的含氮的脂肪族杂环，更优选吡咯烷)(在这种情况下，R^5b是氢原子)，和

R⁶和R⁷各自独立地是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选乙基，异丁基)，其任选地被1-3个的选自下列的取代基取代：

(a) 羟基，

(b) C_1-6烷氧基(优选甲氧基)，和

(c) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选吗啉基)，或

R⁶和R⁷任选地与它们所键接的氮原子一起连接形成4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环(优选5-或6-元饱和的含氮的脂肪族杂环，更优选吗啉，哌嗪)，该杂环任选地被1-3个的选自于下列的取代基所取代：

(a) 氧代基，

(b) 氰基，和

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)。

该化合物的优选的特定例子包括以下的化合物，其中

R¹是

(1)氢原子，或

(2)卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

L是

(1)单键，或

(2)-O-，

R²是任选被1-3个的选自下列的取代基所取代的苯基：

(a) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(b) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

(d) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，

(e) C_1-6卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)，和

(f) 氰基，

X是碳原子，

R³是

(1) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基)，任选地被1-3个的选自下列的取代基所取代：

(a) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，

(c) 羟基，

(2) C_3-8环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基)，或

(3) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选四氢吡喃基，哌啶基)，任选地被1-3的选自下列的取代基取代：

(a) C_1-6烷基-羰基(优选乙酰基)，

(b) C_1-6烷氧基-羰基(优选叔丁氧基羰基)，

(c) C_1-6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)，和

(d) 任选被C_1-6烷基(优选异丙基)单或二取代的氨基甲酰基，

R⁴是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基)，

R^5a和R^5b各自独立地是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)，和

R⁶和R⁷各自独立地是

(1)氢原子，或

(2)C_1-6烷基(优选乙基，异丁基)，其任选地被1-3个的选自下列的取代基取代：

(a) 羟基，

(b) C_1-6烷氧基(优选甲氧基)，和

(c)4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选吗啉基)，或

(a) 氧代基，

(b) 氰基，和

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)。

该化合物的其它优选的特定例子包括以下的化合物，其中

R¹是

(1)氢原子，

(2) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，或

(3) C_1-6烷基(优选甲基)，

L是

(1)单键，或

(2)-O-，

R²是C_6-10芳基(该C_6-10芳基任选与C_3-6环丙烷稠合) (优选苯基，茚满基，更优选苯基)，其任选被1-3个的选自下列的取代基所取代：

(a) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(b) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

(d) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，

(e) C_1-6卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)，和

(f) 氰基，

X是碳原子，

R³是

(1) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基)，任选地被1-3个选自下列的取代基所取代：

(a) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，

(c) 羟基，

(2) C_3-8环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基)，或

(3) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选是四氢吡喃基，哌啶基)，任选地被1-3的选自下列的取代基取代：

(a) C_1-6烷基-羰基(优选乙酰基)，

(b) C_1-6烷氧基-羰基(优选叔丁氧基羰基)，

(c) C_1-6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)，和

(d) 任选被C_1-6烷基(优选异丙基)单或二取代的氨基甲酰基，

R⁴是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基)，

R^5a和R^5b各自独立地是

(1)氢原子，或

(2) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)，和

R⁶和R⁷各自独立地是

(1)氢原子，或

(a) 羟基，

(b) C_1-6烷氧基(优选甲氧基)，和

(c) 4-8元饱和脂肪族杂环基团(优选5-或6-元饱和脂肪族杂环基团，更优选吗啉基)。

在其中，优选以下的化合物，其中

R¹是

(1)氢原子，或

(2)卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

L是

(1)单键，或

(2)-O-，

R²是任选被1-3个的选自下列的取代基所取代的苯基：

(a) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(b) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

(d) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，

(e) C_1-6卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)，和

(f) 氰基，

X是碳原子，

R³是

(a) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，

(c) 羟基，或

(2) C_3-8环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基)，

R⁴是氢原子或甲基，

R⁶和R⁷是氢原子，

和

更优选以下的化合物，其中

R¹是氢原子，

L是-O-，

R²是任选被1-3个的选自下列的取代基所取代的苯基：

(a) 卤素原子(优选氟原子，氯原子)，

(b) C_1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基)，

(c) C_1-6卤代烷基(优选三氟甲基)，

(d) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基)，

(e) C_1-6卤代烷氧基(优选三氟甲氧基)，和

(f) 氰基，

X是碳原子，

R³是

(a) C_1-6烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，

(c) 羟基，或

(2) C_3-8环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基)，

R⁴是氢原子或甲基，和

R⁶和R⁷是氢原子。

该化合物的其它优选的特定例子包括：

N²-{[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，和

N²-{[5-氯-6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺，和

这些化合物的药学上可接受的盐。

化合物(1)能够例如根据下面所示的方法来制备。

反应路线-1

[化6]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷， L和X如上所定义。

化合物(1)能够通过使化合物(1-1)与相应胺化合物进行还原胺化来制备。作为溶剂，醚溶剂如四氢呋喃、1,4-二

烷等，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，醇溶剂如甲醇、乙醇等，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等都能够使用。在其中，四氢呋喃，二氯甲烷和甲醇是优选的。作为还原剂，能够使用硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢钠等。反应温度是-20℃-反应溶剂的回流温度，并特别优选是0℃-接近室温。分子筛或硫酸钠可以作为脱水剂来添加。乙酸或盐酸可以作为添加剂来添加。

化合物(1A)，它是其中R⁴和R^5a不相连接的化合物(1)，也能够根据在下面的反应路线-2中所示的方法从化合物(1-1)制备。

反应路线-2

[化7]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷， L和X如上所定义，只是R⁴和R^5a不相连接，和Y是离去基团如卤素原子，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等。

化合物(1-1)与化合物(1-2)进行还原胺化以得到化合物(1-3)，然后化合物(1-3)与化合物(1-4)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，1,4-二

烷等)，卤化溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等)，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等，在0℃-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应而得到化合物(1A)。碱没有特别限制，能够使用无机碱如碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，和有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺等。

另外，化合物(1)也能够根据在下面的反应路线-3中所示的方法来制备。

反应路线-3

[化8]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷，L，Y和X如上所定义。

化合物(1)能够通过化合物(1-5)与相应的胺化合物在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，1,4-二

烷等)，卤化溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等)，乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等中，在0℃-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应而制备。碱没有特别限制，能够使用无机碱如碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，和有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺等。

化合物(1B)，它是其中R⁴是氢原子的化合物(1)，能够例如通过在下面的反应路线-4中所示的方法来制备。

反应路线-4

[化9]

其中R¹，R²，R³，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷，L，Y和X如上所定义。

化合物(1B)能够通过使化合物(1-7)（其是按照与反应路线-3中同样的方式从化合物(1-5)和化合物(1-6)获得的）在酸性溶剂如三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、盐酸、硫酸等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应而制备。该反应更优选是在三氟乙酸中在约50℃下进行。

上述化合物(1-1)和(1-5)能够通过下面所示的方法和与其类似的方法来制备。

在上述化合物(1-1)中，化合物(2-1)能够例如通过在下面的反应路线-5中所示的方法来制备。

反应路线-5

[化10]

其中R²和R³如上所定义。

化合物(2-3)能够通过使2,4-二氟硝基苯与化合物(2-2)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等)，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。作为碱，优选使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，和优选使用碳酸钾。作为溶剂，1,4-二

烷是优选的。

化合物(2-5)能够通过使化合物(2-3)与化合物(2-4)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等)，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。作为碱，能够使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，和优选使用碳酸铯。作为溶剂，1,4-二

烷是优选的。

化合物(2-6)能够通过将化合物(2-5)的硝基还原成氨基来制备。用于该反应中的还原反应可以在普通的还原条件下进行。优选的是利用钯-碳等的催化还原，使用金属如铁等的还原，和其它类似还原。用于还原的溶剂优选根据还原条件来选择。例如，对于催化还原，优选地选择甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等，和对于采用金属如铁等的还原，选择四氢呋喃，乙酸，甲醇，乙醇，水等。该催化还原优选在室温下进行，和使用金属如铁等的还原反应优选是在50℃-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行。

化合物(2-1)能够通过将化合物(2-6)与乙醇酸混合然后将其从100℃加热到150℃，并通过氧化所获得的相应环状化合物的羟基来制备。用于该反应的氧化可以在普通的氧化条件下进行。氧化条件的例子包括用二氧化锰，氧化铬等的氧化，和用以二甲亚砜为代表的有机氧化剂的氧化。用二氧化锰的氧化和Swern氧化是优选的。这些当中，用二氧化锰的氧化是特别优选的。用于氧化的溶剂优选根据氧化条件来选择。例如，对于采用金属的氧化，优选是选择卤化溶剂如二氯甲烷，氯仿等，和醚溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二烷等。对于采用有机氧化剂的氧化，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿等是优选的。采用金属的氧化优选是在室温下进行，和采用有机氧化剂的氧化反应优选是在-78℃-室温下进行。

在上述化合物(1-1)中，化合物(3-1)也能够例如通过在下面的反应路线-6中所示的方法来制备。

反应路线-6

[化11]

其中R²和R³如上所定义。

化合物(3-4)能够通过使化合物(3-2)与化合物(3-3)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷是优选的。

化合物(3-5)能够通过将化合物(3-4)的硝基还原成氨基来制备。用于该反应中的还原优选是使用金属如铁、锡等的还原反应等。用于还原的溶剂优选是四氢呋喃，乙酸，甲醇，乙醇，水等。使用金属的还原反应优选是在50℃-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行。

化合物(3-6)能够通过将化合物(3-5)与乙醇酸混合然后将其从100℃加热到150℃来制备。化合物(3-7)能够通过将化合物(3-6)的羟基氧化来制备。用于该反应的氧化可以在普通的氧化条件下进行。氧化条件的例子包括用二氧化锰，氧化铬等的氧化，和用以二甲亚砜为代表的有机氧化剂的氧化。用二氧化锰的氧化和Swern氧化是优选的。这些当中，用二氧化锰的氧化是特别优选的。用于氧化的溶剂优选根据氧化条件来选择。例如，对于采用金属的氧化反应，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿等，醚溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二

烷等是优选的，对于采用有机氧化剂的氧化反应，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿等是优选的。采用金属的氧化反应优选是在室温下进行，和采用有机氧化剂的氧化反应优选是在-78℃至室温下进行。

化合物(3-1)能够通过使用钯催化剂、配位体和碱，通过使化合物(3-7)与相应的硼酸(boranic acid)化合物，在溶剂如二甲氧基乙烷，1,4-二

烷，甲苯，乙醇等中，在室温-溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。催化剂的例子包括，但没有特别限于，乙酸钯，四(三苯基膦)钯，三亚苄基丙酮二钯等。配位体没有特别限制，其例子包括三苯基膦，三-邻-甲苯基膦，三-叔丁基膦等。碱没有特别限制，其例子包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。

在上述化合物(1-1)中，化合物(4-1)也能够例如根据在下面的反应路线-7中所示的方法来制备。

反应路线-7

[化12]

其中R²和R³如上所定义。

化合物(4-3)能够通过使用铜催化剂、配位体和碱，使化合物(3-6)与化合物(4-2)在溶剂如N-甲基吡咯烷酮，1,4-二烷，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺等中，在室温-溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。铜催化剂没有特别限制，其例子包括碘化亚铜，溴化铜，氯化铜等。配位体没有特别限制，其例子包括2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮，N,N-二甲基甘氨酸等。尽管碱没有特别限制，其例子包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。

化合物(4-1)能够通过将化合物(4-3)的羟基氧化来制备。用于该反应的氧化可以在普通的氧化条件下进行。氧化条件的例子包括用二氧化锰，氧化铬等的氧化，和用以二甲亚砜为代表的有机氧化剂的氧化。用二氧化锰的氧化和Swern氧化是优选的。这些当中，用二氧化锰的氧化是特别优选的。用于氧化的溶剂优选根据氧化条件来选择。例如，对于采用金属的氧化反应，优选是选择卤化溶剂如二氯甲烷，氯仿等，和醚溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等。对于采用有机氧化剂的氧化反应，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿等是优选的。采用金属的氧化反应优选是在室温下进行，和采用有机氧化剂的氧化反应优选是在-78℃-室温下进行。

在上述化合物(1-1)中，化合物(5-1)也能够例如通过在下面的反应路线-8中所示的方法来制备。

反应路线-8

[化13]

其中R²，R³和Y如上所定义。

化合物(5-4)能够通过使化合物(5-2)与化合物(5-3)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等)，N,N-二甲基甲酰胺等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。作为碱，优选使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，和优选使用碳酸钾。作为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺是优选的。

按照与反应路线-5中同样的方式，化合物(5-1)能够从化合物(5-4)获得。

在上述化合物(1-1)中，化合物(6-1)能够例如根据下面的反应路线-9来制备。

反应路线-9

[化14]

其中R²和R³如上所定义。

化合物(6-3)能够通过使2,6-二氯-3-硝基吡啶与化合物(6-2)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等)，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。作为碱，优选使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，优选使用碳酸钾。作为溶剂，1,4-二

烷是优选的。

化合物(6-5)能够通过使化合物(6-3)与化合物(6-4)在碱存在下，在溶剂如醚溶剂(例如，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，1,4-二

烷等)，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈等中，在室温-反应溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。作为碱，能够使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾等，优选使用碳酸铯。作为溶剂，1,4-二烷是优选的。

按照与反应路线-5中同样的方式，化合物(6-1)能够从化合物(6-5)获得。

在上述化合物(1-1)中，化合物(7-1)能够例如通过在下面的反应路线-10中所示的方法来制备。

反应路线-10

[化15]

其中R²和R³如上所定义。

按照与反应路线-6中同样的方式，化合物(7-2)能够从化合物(6-3)获得。

化合物(7-1)能够通过使用钯催化剂、配位体和碱，使化合物(7-2)与相应的硼酸化合物在溶剂如二甲氧基乙烷，1,4-二

烷，甲苯，乙醇等中，在室温-溶剂的回流温度之间的温度下进行反应来制备。钯催化剂的例子包括，但不特别限于，乙酸钯，四(三苯基膦)钯，三亚苄基丙酮二钯等。配位体没有特别限制，其例子包括三苯基膦，三-邻-甲苯基膦，三-叔丁基膦等。碱没有特别限制，其例子包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。

上述化合物(1-5)能够例如通过在下面的反应路线-11中所示的方法，从化合物(8-1)制备。

反应路线-11

[化16]

其中R¹，R²，R³，L，X和Y如上所定义。

作为离去基团的转化步骤，当离去基团Y是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基时，相应的氯化物(甲磺酰氯，甲苯磺酰氯)在碱如三乙胺、吡啶等存在下进行反应，得到相应的甲磺酰基或甲苯磺酰基形式。当离去基团Y是卤素原子时，能够使用描述在Comprehensive Organic Transformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen)等文献中的方法。例如，相应的溴化物能够通过添加已溶于四氢呋喃中的三溴化磷而获得。

上述反应中的每一个能够根据在本说明书的实施例中描述的方法来进行， Comprehensive Organic Transformation [R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989)], 4th Edition Jikken Kagaku Kouza (Maruzen), Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (Maruzen)。

另外，用于上述生产方法中的起始原料化合物能够适宜地通过使用商购产品或根据本领域中的普通技术人元已知的方法来制备。

此外，当制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐时，如果需要的话官能团如羟基、羧基、氨基等能够在任何步骤中保护或去保护。保护基团的类型以及保护和去保护的方法是本领域中的普通技术人元众所周知的那些。例如可以参见“Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc. published in 1991)”等。

当化合物(1)在结构中具有能够形成盐的基团时，其能够根据需要用无机酸或有机酸转化成酸加合盐，或碱加合盐，这些可接受作为药物。药学上可接受的酸加合盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等，用有机羧酸形成的盐如甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，用磺酸形成的盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、羟基苯磺酸盐、二羟基苯磺酸盐等，以及药学上可接受的碱金属加合盐的例子包括铵盐，锂盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐等。

另外，本发明也包括化合物(1)或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物如乙醇盐等。此外，本发明包括化合物(1)的任何互变异构体和立体异构体如旋光异构体等和任何晶形。这些能够适宜通过本领域中的普通技术人元已知的方法如硅胶柱色谱分析法、HPLC、离子交换色谱法、重结晶法等来提纯。

为了获得纯净形式的上述旋光异构体，可以使用本领域中的普通技术人元已知的旋光拆分方法。具体地说，当本发明的化合物或其中间体具有碱性官能团，其能够与旋光活性酸(例如，单羧酸如苦杏仁酸，N-苄基氧基丙氨酸，乳酸等，二羧酸如酒石酸，邻-二异亚丙基酒石酸，苹果酸等，磺酸如樟脑磺酸，溴樟脑磺酸等)在惰性溶剂中形成盐。另外，当本发明的化合物或其中间体具有酸性官能团，其也能够与旋光活性胺类(例如，有机胺如α-苯乙基胺，基宁(kinin)，奎尼丁(quinidine)，辛可尼丁(cinchonidine)，辛可宁(cinchonine)，士的宁(strychnine)等)形成盐。盐的形成的温度是从室温到溶剂的沸点。

本发明的具有双环型杂环的新型化合物或其药学上可接受的盐具有SNS抑制活性并且能够用作神经性疼痛和伤害性疼痛的治疗或预防药物。神经性疼痛的例子这里包括在腰部术后的神经痛，糖尿病性神经病变，在带状疱疹之后的神经痛，反射交感性营养不良，幻肢痛，脊髓损伤，晚期癌痛和延长的术后疼痛。伤害性疼痛的例子包括腰痛，腹痛，类风湿性关节炎，由于骨关节炎引起的疼痛等。另外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐也能够用作排尿困难的治疗或预防药。排尿困难的例子这里包括频繁的排尿，由于良性前列腺肥大引起的膀胱痛等。此外，其也能够用作在多发性硬化症的小脑中抑制异常神经发热(firing)的治疗或预防药。作为不具有由非神经组织或中枢神经系统产生的副作用的药物，具有SNS选择性抑制活性的化合物是更优选的。

用于神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难或多发性硬化症的本发明的治疗或预防药物能够含有用于制剂中的各种附加组分，如普通的载体，粘合剂，稳定剂，赋形剂，稀释剂，pH缓冲剂，崩解剂，增溶剂，溶解助剂，等渗压剂等，这些是可药用的。另外，这些治疗或预防药物能够口服或胃肠外给药。即，对于口服给药，该药物能够以一般采用的形式，例如以诸如片剂、丸剂、粉末、粒料、胶囊、糖浆剂、乳液、悬浮液等的形式来口服。对于肠胃外给药，该药物能够配制为例如静脉注射(滴下灌注)，肌肉注射，皮下注射，涂擦剂，滴眼液，眼科药膏等形式的制剂。

固体制剂如片剂是通过将活性成分与一般药理学上可接受的载体或赋形剂如乳糖，蔗糖，玉米淀粉等，粘合剂如结晶纤维素，羟基丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素等，崩解剂如羧甲基纤维素钠，淀粉钠乙醇酸盐等，润滑剂如硬脂酸，硬脂酸镁等，防腐剂等进行混合来制备。

对于肠胃外给药，该活性成分可以溶解或悬浮在生理上可接受的载体如水，盐水，油，葡萄糖水溶液等中，并可以与乳化剂，稳定剂，用于调节渗透压力的盐或作为助剂的缓冲剂(当需要时)一起添加。

本发明的化合物的制剂能够根据普通方法来制备。例如，片剂能够通过将实施例1的化合物(20 mg)，乳糖(100 mg)，结晶纤维素(25 mg)和硬脂酸镁(1 mg)进行混合，然后将所获得的混合物压片来制备。

尽管给药的剂量和频率可以根据给药方法，以及患者的年龄，体重，疾病状态等来变化，但是局部给药于疾病损伤损害部分上的方法是优选的。还优选的是每天一次或两次或更多次来给药。当两次或多次给药时，在合适间隔下的连续给药或重复给药是令人想望的。

剂量是10 μg-2 g，优选1 mg-1 g，更优选10-100 mg，按照每单次给药的一个成年人患者的活性成分的量计，该剂量能够一天一次给药或分几个部分给药。对于肠胃外给药，对于成年人患者，该剂量能够是0.1-100 mg/天，更优选0.3-50 mg /天，该剂量能够一天一次或分几个部分给药。为了减少给药频率，也能够使用缓释制剂。

另外，用于神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难或多发性硬化症的本发明的治疗或预防药物也能够用作动物药物。

实施例

通过参照参考实施例和实施例，在下面更详细地解释本发明；然而，本发明的技术范围不局限于此类实施例等。化合物通过氢核磁共振吸收光谱(¹H-NMR)来鉴定。

在下文中，下面所示的缩写有时用于简化本说明书的叙述。

Me：甲基，Et：乙基，Pr：丙基，iPr：异丙基，Ph：苯基，Ac：乙酰基，Boc：叔丁氧基羰基，Bn：苄基，TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基，PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷子基)磷

六氟磷酸盐，J：结合常数，s：单线态，d：双重线态，dd：双双重线态，ddd：4双重线，td：3双重线，t：三重线态，dt：双三重线态，q：四重线态，quint：五重线态，br：宽，m：多重线态。

除非另作说明，否则所使用的起始原料化合物，反应试剂和溶剂是可商购的产品。

参考实施例1：

向2,4-二氟硝基苯(15 g，94 mmol)在二

烷(300 mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.4 g，104 mmol)和2-乙氧基乙基胺(8.4 g，104 mmol)，然后混合物在室温下搅拌一夜。将水加入到反应混合物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩而得到目标产物(21 g，98%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.43 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.37 (ddd, J = 9.5, 7.3, 2.5Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 11.5, 2.5Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.5, 6.1Hz, 1H), 8.38 (br, 1H)。

参考实施例2：

向在参考实施例1中获得的化合物(3.0 g，13.2 mmol)在二

烷中所形成的溶液(60 mL)中添加碳酸铯(6.4 g，19.7 mmol)和苯酚(1.5 g，15.8 mmol)，然后混合物被加热至80℃。在搅拌7小时后，水被添加到反应混合物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩而得到目标产物(4.1 g，100%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.34 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 9.4, 2.5Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.4Hz, 1H), 8.39 (br, 1H)。

参考实施例3-1：

向在参考实施例2中获得的化合物(1.8 g，6.0 mmol)在乙醇中所形成的溶液(50 mL)中添加10%钯/碳(1g)，然后混合物在氢气氛中在室温下搅拌4小时。反应混合物经由硅藻土过滤，该滤液进行浓缩并在减压下干燥，得到目标产物(1.4 g，86%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.21 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.53 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 8.3, 2.6Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H)。

参考实施例3-2：

上述目标产品也能够通过下列方法来制备。

在加热下回流的同时，在由铁(13.9 g，0.25 mol)和氯化铵(6.6 g，0.12 mol)在四氢呋喃-甲醇-水中形成的悬浮液(3:2:1，120 mL)中滴加由在参考实施例2中获得的化合物(9.8 g，32 mmol)在四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂(3:2:1)中形成的溶液(60 mL)。在搅拌2小时后，反应混合物进行冷却，然后经由硅藻土进行过滤。将水添加到滤液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩而得到目标产物(8.7 g，100%)。

参考实施例4：

向在参考实施例3中获得的化合物(5.0 g，18.4 mmol)中添加乙醇酸(8 g)，混合物在120℃下搅拌30分钟。在冷却之后，将水和氯仿添加到反应混合物中，然后混合物在冰冷却下用30%氢氧化钠水溶液中和。有机层被萃取，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 50:1-30:1)提纯，得到目标粗产物(4.1 g)。

参考实施例5：

向由在参考实施例4中获得的化合物(4.1 g)在二氯甲烷(100 mL)中形成的溶液中添加二氧化锰(8 g)，混合物在室温下搅拌。在搅拌2小时后，反应混合物经由硅藻土过滤，然后该滤液被浓缩。残留物由硅胶柱(乙酸乙基酯 :己烷 = 1:2)提纯，得到目标产物(3.5 g，61%，2个步骤)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.03 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.37 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.3Hz, 2H), 4.66 (t, J = 5.3Hz, 2H), 7.04-7.20 (m, 5H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.05 (s, 1H)。

参考实施例6：

按照与参考实施例1-4中同样的方式从2,4-二氟硝基苯(20.0 g，126 mmol)和4-氟苯酚获得的目标粗产物由氯仿/己烷中重结晶，然后由乙腈中进一步重结晶，得到目标产物(23.3 g，56%，4个步骤)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.1Hz, 2H), 4.34(t, J=5.1Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 6.89-7.03(m, 6H), 7.58(m, 1H)。

参考实施例7：

按照与参考实施例5中同样的方式，从在参考实施例6中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.62(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.92-7.09(m, 6H), 7.81(m, 1H), 10.00(s, 1H)。

实施例1: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

向由在参考实施例5中获得的化合物(2.0 g，6.5 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中所形成的溶液中添加(L)-丙氨酰胺盐酸盐(0.96 g，7.7 mmol)，所得混合物在室温下搅拌。在搅拌1小时后，向其添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.6 g，7.7 mmol)，然后混合物搅拌2小时。反应混合物被倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层被萃取，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 50:1-10:1)提纯，得到目标产物(0.59 g，24%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.04(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.12(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.98-7.02(m, 4H), 7.09(m, 1H), 7.28-7.36(m, 3H), 7.68(m, 1H)。

上述化合物也能够通过下列方法来制备。

向由在参考实施例5中获得的化合物(0.15g，0.48 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中所形成的溶液中添加(L)-丙氨酰胺盐酸盐(0.18 g，1.45 mmol)，硫酸钠(3g)和三乙胺(0.20 mL)，所得混合物在室温下搅拌。在搅拌30分钟后，向其添加氰基硼氢钠(45 mg，0.72 mmol)，然后混合物搅拌2小时。反应混合物被倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后混合物用氯仿萃取。有机层被萃取，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 50:1-10:1)提纯，得到目标产物(0.09 g，49%)。

实施例2: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺

向由在参考实施例5中获得的化合物(44 mg，0.14 mmol)在甲醇(3 mL)中所形成的溶液中添加甘氨酰胺盐酸盐(31 mg，0.28 mmol)，所得混合物在室温下搅拌。在搅拌1小时后，向其添加氰基硼氢钠(18 mg，0.28 mmol)，然后混合物搅拌一夜。反应混合物被倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层被萃取，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 50:1-10:1)提纯，得到目标产物(23 mg，43%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 4.26(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.72(brs, 1H), 6.96-7.02(m, 4H), 7.08(m, 1H), 7.21(brs, 1H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.68(m, 1H)。

实施例3: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例7中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0Hz, 2H), 5.54 (brs, 1H), 6.93-7.05 (m, 6H), 7.18 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H)。

实施例4: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-缬氨酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例7中获得的化合物和(L)-缬氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.99(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.02(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.97(d, J = 5.5Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.98(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.5Hz, 1H), 4.17-4.40(m, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.93-7.01(m, 7H), 7.67(m, 1H)。

实施例5: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例7中获得的化合物和2-甲基丙氨酰胺(其是已知化合物)获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.46(s, 6H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.43(brs, 1H), 6.93-7.05(m, 6H), 7.48(brs, 1H), 7.68(m, 1H)。

实施例6-58:

在表1-表9中所示的实施例6-58的化合物是按照与参考实施例1-7、实施例1或实施例2同样的方式，从2,4-二氟硝基苯并使用市场上可得到的或已知的化合物来制备的。

[表1-1]

[表1-2]

[表2-1]

[表2-2]

[表3-1]

[表3-2]

[表4-1]

[表4-2]

[表5-1]

[表5-2]

[表6-1]

[表6-2]

[表7-1]

[表7-2]

[表8-1]

[表8-2]

[表9-1]

[表9-2]

参考实施例8:

在冰冷却下，向由在参考实施例6中获得的化合物(0.22 g，0.66 mmol)在四氢呋喃(3 mL)中所形成的溶液中添加三溴化磷(0.18g，0.66mmol)。在搅拌1小时后，将碳酸氢钠水溶液添加到其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物直接用于后续反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.1Hz, 2H), 4.37(t, J=5.1Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 6.95-7.05(m, 6H), 7.69(m, 1H)。

实施例59: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

向由在参考实施例8中获得的化合物(107 mg，0.27 mmol)在乙腈(3 mL)中所形成的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.10 ml，0.55 mmol)和N-(2,4-二甲氧基苄基)丙氨酰胺(97.7 mg，0.41 mmol)。在50℃下搅拌5小时后，将碳酸氢钠水溶液添加到其中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将三氟乙酸(3 mL)添加到其中，混合物进一步在50℃下搅拌2小时，用氢氧化钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物从氯仿/2-丙醇中重结晶，得到目标产物(75 mg，70%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 3.33-3.41(m, 3H), 3.68(t, J=5.1Hz, 2H), 4.03(d, J=14.6Hz, 1H), 4.12(d, J=14.6Hz, 1H), 4.23-4.27(m, 2H), 5.58(brs, 1H), 6.94-7.05(m, 6H), 7.24(brs, 1H), 7.67(m, 1H)。

实施例60-65:

在表10中所示的实施例60-65的化合物是按照与参考实施例1-4、8和实施例59同样的方式，从2,4-二氟硝基苯并使用市场上可得到的或已知的化合物来制备的。

[表10-1]

[表10-2]

参考实施例9:

按照与参考实施例1，3和4同样的方式从2-氟-4-溴硝基苯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.37(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.6Hz, 1H)。

参考实施例10:

按照与参考实施例5中同样的方式，从在参考实施例9中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.02(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.68-7.73(m, 2H), 10.05(s, 1H)。

参考实施例11:

向由在参考实施例10中获得的化合物(200 mg，0.67 mmol)在二烷-水的混合溶剂中形成的溶液(4:1，15 mL)中添加碳酸钾(280 mg，2.02 mmol)，苯基硼酸(123 mg，1.01 mmol)和四(三苯基膦)钯(154 mg，0.13 mmol)，然后混合物被加热至110℃。在回流2小时后，将水添加到其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 90:10-75:25-50:50)提纯，得到目标产物(115 mg，58%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 3.42(q, J=7.0Hz, 2H), 3.81(t, J=5.1Hz, 2H), 4.81(t, J=5.1Hz, 2H), 7.39(m, 1H), 7.48(t, J=7.6Hz, 2H), 7.63-7.67(m, 3H), 7.76(m, 1H), 7.96(d, J=8.6Hz, 1H), 10.11(s, 1H)。

实施例66: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-苯基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例11中获得的化合物(68 mg，0.23 mmol)获得目标产物(31 mg，38%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ1.08(t, J=7.1Hz, 3H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 3.75(t, J=5.1Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 4.35(t, J=5.1Hz, 2H), 5.68(brs, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42-7.51(m, 4H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.76(m, 1H)。

实施例67-73:

在表11和表12中所示的实施例67-73的化合物是按照与参考实施例9-11和实施例66同样的方式制备的。

[表11]

[表12]

参考实施例12:

在氮气氛中，向由在参考实施例9中获得的化合物(150 mg，0.5 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5 mL)中所形成的溶液中添加碳酸铯(489 mg，1.5 mmol)，4-叔丁基苯酚(225 mg，1.5 mmol)，2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(52μL，0.25 mmol)和氯化亚铜(I)(50 mg，0.5 mmol)，所得混合物被加热至120℃。在搅拌6小时后，反应混合物在冰冷却下被添加到2 mol/L盐酸中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5 mol/L盐酸，2 mol/L氢氧化钠水溶液，水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 100:0-0:100)提纯，得到目标产物(56 mg，30%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 3.41(q, J=7.0Hz, 2H), 3.72(t, J=5.1Hz, 2H), 4.35(t, J=5.1Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 6.89-7.02(m, 4H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H)。

实施例74: N²-{[6-(4-叔丁基苯氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与参考实施例5和实施例1中同样的方式，从在参考实施例12中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 1.41(d, J=6.9Hz, 3H), 3.34(q, J=6.9Hz, 1H), 3.38(q, J=7.0Hz, 2H), 3.68(t, J=5.1Hz, 2H), 4.04(d, J=14.9Hz, 1H), 4.12(d, J=14.9Hz, 1H), 4.18-4.34(m, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 6.97-7.02(m, 2H), 7.29(brs, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H)。

参考实施例13:

向由在参考实施例9中获得的化合物(1.20 g，4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中所形成的溶液中添加咪唑(1.36 g，20 mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(904 mg，6 mmol)。在室温下搅拌2小时后，将水添加到其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 100:0-85:15)提纯，得到目标产物(1.65 g，100%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ0.11(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.12(t, J=7.0Hz, 3H), 3.41 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.74(t, J=5.5Hz, 2H), 4.44(t, J=5.5Hz, 2H), 4.99(s, 2H), 7.34(dd, J=1.9, 8.5Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H)。

参考实施例14:

在氮气氛中，向由在参考实施例13中获得的化合物(207 mg，0.5 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5 mL)中所形成的溶液中添加碳酸铯(489 mg，1.5 mmol)，4-甲氧基苯酚(186 mg，1.5 mmol)，2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(52μL，0.25 mmol)和氯化亚铜(I)(50 mg，0.5 mmol)，所得混合物被加热至120℃。在搅拌4小时后，反应混合物在冰冷却下被添加到2 mol/L盐酸中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5 mol/L盐酸，2 mol/L氢氧化钠水溶液，水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 100:0-0:100)提纯，得到目标产物(36 mg，21%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 3.41(q, J=7.0Hz, 2H), 3.70(t, J=5.0Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.32(t, J=5.0Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 6.84-7.01(m, 6H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H)。

实施例75: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-甲氧基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与参考实施例5和实施例1中同样的方式，从在参考实施例14中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 3.33(q, J=6.8Hz, 1H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 3.67(t, J=5.1Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(d, J=14.7Hz, 1H), 4.10(d, J=14.7Hz, 1H), 4.17-4.30(m, 2H), 5.32(brs, 1H), 6.85-7.00(m, 6H), 7.27(brs, 1H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H)。

参考实施例15:

向3-氟-4-硝基苯酚(2.5 g，16.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中形成的溶液中添加碳酸钾(3.3 g，24.0 mmol)和苄基溴(2.1 ml，17.6 mmol)，然后混合物在70℃下加热。在搅拌1小时后，将水添加到其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，所获得的残留物直接用于后续反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ5.14(s, 2H), 6.79-6.86(m, 2H), 7.38-7.43(m, 5H), 8.10(m, 1H)。

参考实施例16:

按照与参考实施例1和3-5中同样的方式，从在参考实施例15中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.15(s, 2H), 7.04(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.11(dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.35-7.49(m, 5H), 7.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 10.01(s, 1H)。

实施例76: N²-{[6-(苄氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例16中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.39(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.16-4.32(m, 2H), 5.11(s, 2H), 5.75(brs, 1H), 6.87(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.27-7.53(m, 6H), 7.61(d, J = 8.8Hz, 1H)。

实施例77: N²-{[6-(苄氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例16中获得的化合物和2-甲基丙氨酰胺获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 4.24(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.47(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.51(brs, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例17:

按照与参考实施例15，1和3-5中同样的方式从3-氟-4-硝基苯酚获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.78(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.71(t, J = 5.3Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 7.03(d, J = 2.2Hz, 1H), 7.07-7.13(m, 3H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 10.01(s, 1H)。

实施例78: N²-({1-(2-乙氧基乙基)-6-[(4-氟苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例17中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.09(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 2H), 5.08(s, 2H), 5.39(brs, 1H), 6.86(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.25(brs, 1H), 7.42-7.45(m, 2H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例18:

向2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.0 g，15.5 mmol)在二

烷(50 mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.4 g，17.0 mmol)和2-乙氧基乙基胺(1.4 g，17.0 mmol)，然后混合物在50℃下搅拌。在搅拌3小时后，将碳酸钾(1.8 g，13.0 mmol)和2-乙氧基乙基胺(0.9 g，10.0 mmol)添加到其中，所得混合物在50℃下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(乙酸乙基酯 :己烷 = 1:5)提纯，得到目标产物(3.4 g，89%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.24 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.82 (q, J = 5.2Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.59 (br, 1H)。

参考实施例19:

按照与参考实施例2中同样的方式，从在参考实施例18中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.39-3.50 (m, 6H), 6.20 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 8.42 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.66 (br, 1H)。

参考实施例20:

按照与参考实施例3-5中同样的方式，从在参考实施例19中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.01 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.00 (s, 1H)。

实施例79: N²-{[3-(2-乙氧基乙基)-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例20中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.35(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.06(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.14(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.32(t, J = 5.1Hz, 2H), 5.56(brs, 1H), 6.67(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.6Hz, 1H)。

实施例80: N²-{[3-(2-乙氧基乙基)-5-苯氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}甘氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例20中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.42(s, 2H), 3.72(t, J = 4.9Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 4.33(t, J = 4.9Hz, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.76(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.26(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.95(d, J = 8.4Hz, 1H)。

参考实施例21:

按照与参考实施例1中同样的方式，从2,4,5-三氟硝基苯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25(t, J = 7.1Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.1Hz, 2H), 3.57(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.66(dd, J = 12.4, 6.6Hz, 1H), 8.05(dd, J = 10.2, 8.6Hz, 1H), 8.29(br, 1H)。

参考实施例22:

按照与参考实施例2-5中同样的方式，从在参考实施例21中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.99(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.64(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.00-7.10(m, 4H), 7.13(d, J = 7.1Hz, 1H), 7.66(d, J = 10.3Hz, 1H), 10.04(s, 1H)。

实施例81: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例22中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.37(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.66(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.17-4.32(m, 2H), 5.38(brs, 1H), 6.90-7.05(m, 5H), 7.16(brs, 1H), 7.52(d, J = 12.1Hz, 1H)。

参考实施例23:

按照与参考实施例1-4中同样的方式从2,4-二氟硝基苯，4-氨基-(1-叔丁氧基羰基)哌啶和4-氟苯酚获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.22-2.37(m, 2H), 2.76-2.93(m, 2H), 4.30(br, 2H), 4.60(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.86-7.05(m, 5H), 7.14(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例24:

按照与参考实施例5中同样的方式，从在参考实施例23中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 1.89-1.93(m, 2H), 2.23-2.38(m, 2H), 2.85-2.94(m, 2H), 4.33(br, 2H), 5.63(m, 1H), 6.99-7.10(m, 5H), 7.18(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8Hz, 1H), 10.04(s, 1H)。

实施例82: 4-[2-({[(2S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例24中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.30-2.34(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 3.28(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.31-4.42(m, 3H), 6.02(brs, 1H), 6.87-7.04(m, 6H), 7.15(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H)。

实施例83: N²-{[6-(4-氟苯氧基)-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

向由在实施例82中获得的化合物(68 mg，0.13 mmol)在二氯甲烷(1.3 mL)中所形成的溶液中添加三氟乙酸(260μL)，所得混合物在室温下搅拌1小时。将氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(乙酸乙酯:甲醇 = 99:1-80:20)提纯，得到目标产物(38 mg，71%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.41(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.72-2.81(m, 2H), 3.26-3.33(m, 3H), 4.02(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.30(m, 1H), 5.89(brs, 1H), 6.89-7.07(m, 6H), 7.33(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例25:

向由在参考实施例24中获得的化合物(300 mg，0.68mmol)在二氯甲烷(6.8 mL)中所形成的溶液中添加三氟乙酸(1.4 mL)，所得混合物在室温下搅拌1小时。将氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所获得的残留物溶于二氯甲烷(6.8 mL)中，然后将三乙胺(142μL，1.02 mmol)和异丙基异氰酸酯(100μL，1.02 mmol)添加到其中，混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 99:1-85:15)提纯，得到目标产物(280 mg，97%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.18(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.92-1.97(m, 2H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.91-3.01(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.12-4.17(m, 2H), 4.33(m, 1H), 5.65(m, 1H), 6.97-7.10(m, 5H), 7.20(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.8Hz, 1H), 10.04(s, 1H)。

实施例84: 4-[2-({[(2S)-1-氨基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)哌啶-1-甲酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例25中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.17(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.90-1.92(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H), 3.27(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.93-4.18(m, 5H), 4.36-4.45(m, 2H), 5.73(brs, 1H), 6.89-7.03(m, 6H), 7.16(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H)。

实施例85: N²-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与参考实施例25和实施例1中同样的方法，从在参考实施例24中获得的化合物和乙酰氯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.38(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.89-2.46(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.67(m, 1H), 3.18-3.32(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.99-4.13(m, 3H), 4.52(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.85(brs, 1H), 6.88-7.05(m, 6H), 7.11(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H)。

实施例86: N²-({6-(4-氟苯氧基)-1-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-L-丙氨酰胺

按照与参考实施例25和实施例1中同样的方式，从在参考实施例24中获得的化合物和甲烷磺酰氯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.37(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.00-2.16(m, 3H), 2.48-2.61(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.86(s, 3H), 3.25(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.99-4.16(m, 4H), 4.46(m, 1H), 5.87(brs, 1H), 6.81(brs, 1H), 6.89-7.05(m, 5H), 7.21(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例26:

向由在参考实施例7中获得的化合物(2.28g，6.9 mmol)在四氢呋喃(70 mL)中所形成的溶液中添加(L)-丙氨酸乙基酯盐酸盐(2.15 g，14 mmol)，三乙胺(1.95 ml，14 mmol)和硫酸钠(10g)，所得混合物在室温下搅拌。在搅拌1小时后，向其添加氰基硼氢钠(503 mg，8 mmol)，然后混合物搅拌为4小时。反应混合物被倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层被萃取，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 100:0-95:5)提纯，得到目标产物(1.78 g，60%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.08(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.28(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.48(q, J = 7.1Hz, 1H), 3.70(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.02(d, J = 13.9Hz, 1H), 4.10-4.23(m, 3H), 4.31-4.42(m, 2H), 6.90-7.05(m, 6H), 7.66(d, J = 8.6Hz, 1H)。

参考实施例27:

向由在参考实施例26中获得的化合物(2.79 g，6.5 mmol)在乙腈(65 mL)中所形成的溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(1.64 g，7.5 mmol)，所得混合物在60℃下加热搅拌3小时然后在100℃下加热搅拌3小时。在冷却到室温之后，混合物在减压下浓缩，残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯= 100:0-70:30)提纯，得到目标产物(2.24 g，65%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.00-1.18(m, 6H), 1.40(d, J = 7.1Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.9Hz, 2H), 3.86-4.12(m, 2H), 4.19-4.55(m, 3H), 4.75(d, J = 15.4Hz, 1H), 4.98(d, J = 15.4Hz, 1H), 6.90-7.08(m, 6H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例28:

在冰冷却下，向由在参考实施例27中获得的化合物(2.24 g，4.2 mmol)在乙醇(40 mL)中所形成的溶液中添加2 mol/L氢氧化钠水溶液(4.2 ml，8.4 mmol)。在相同的条件下搅拌30分钟后，将水添加到反应混合物中，然后水层用乙醚洗涤。该水层用2 mol/L盐酸调节到pH = 4，然后混合物用氯仿萃取。有机层被萃取，用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，得到目标产物(2.02 g，96%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.11(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.55(d, J = 7.2Hz, 3H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.63-3.75(m, 2H), 3.90(brs, 1H), 4.13-4.29(m, 2H), 4.54(brs, 1H), 5.27(brs, 1H), 6.91-7.08(m, 6H), 7.63(d, J = 8.6Hz, 1H)。

实施例87: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-L-丙氨酰胺

向由在参考实施例28中获得的化合物(53 mg，0.1 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中形成的溶液中添加1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(18 mg，0.2 mmol)和PyBOP[注册商标，苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐(苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷子基)磷

六氟磷酸盐)] (52 mg，0.1 mmol)，所得混合物在室温下搅拌。在16小时后，将10%柠檬酸水液添加到反应混合物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层被萃取，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇= 100:0-98:2)提纯，得到目标产物(51 mg，89%)。将该产物溶于乙酸乙酯(1 mL)，然后将4 mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(1 ml，4 mmol)添加到其中，所得混合物在室温下搅拌。在14小时后，混合物在减压下浓缩。向所获得的残留物添加2 mol/L氢氧化钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层被萃取，用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下浓缩后，残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇 = 100:0-95:5)提纯，得到目标产物(32 mg，76%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.10(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.29(s, 6H), 1.36(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.21(dd, J= 5.3, 3.6Hz, 1H), 3.29-3.51(m, 4H), 3.61-3.73(m, 2H), 3.97(d, J = 14.3Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.3Hz, 1H), 4.21(dt, J = 15.3, 4.2Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 6.90-7.07(m, 6H), 7.68(dd, J = 8.3, 0.9Hz, 1H), 7.83(brt, J = 6.0Hz, 1H)。

实施例88-90:

根据在上述参考实施例和实施例中描述的方法或与这些方法类似的方法制备在表13中所示的实施例88-90的化合物。

[表13]

参考实施例29:

向按照与参考实施例1-4同样的方式获得的化合物(500 mg，1.58 mmol)在二氯甲烷(16 mL)中所形成的溶液中添加亚硫酰氯(342μL，4.74 mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被浓缩，所获得的残留物溶于氯仿中，将氢氧化钠水溶液添加到其中。混合物用氯仿萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩得到目标产物(508 mg，96%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.27(s, 3H), 3.67(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 6.96-7.06(m, 6H), 7.58(d, J = 8.4Hz, 1H)。

实施例91: N²-{[6-(4-氟苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺

向由在参考实施例29中获得的化合物(300 mg，0.90 mmol)在乙腈(4.5 mL)中所形成的溶液中添加2,2-二甲基甘氨酸(138 mg，1.35 mmol)，二异丙基乙基胺(321μL，1.80 mmol)和碘化钠(135 mg，0.90 mmol)，所得混合物被加热至50℃并搅拌一夜。将水添加到其中，混合物用氯仿萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残留物由硅胶柱(乙酸乙酯:甲醇 = 99:1-80:20)提纯，得到目标产物(169 mg，47%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.45(s, 6H), 3.26(s, 3H), 3.66(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 4.25(t, J = 5.0Hz, 2H), 5.57(brs, 1H), 6.94-7.05(m, 6H), 7.46(brs, 1H), 7.67(m, 1H)。

参考实施例30:

向由在参考实施例10中获得的化合物(0.84 g，2.8 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中所形成的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.95 g，7.1 mmol)，所得混合物被加热至40℃。在搅拌一夜后，将水添加到其中，混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩并直接用于后续反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 3.39(q, J=7.0Hz, 2H), 3.76(t, J=5.1Hz, 2H), 4.72(t, J=5.1Hz, 2H), 8.01-8.02(m, 2H), 10.09(s, 1H)。

参考实施例31:

按照与参考实施例11中同样的方式，从在参考实施例30中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.76(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.20(m, 3H), 7.40-7.46(m, 2H), 8.02(s, 1H), 10.12(s, 1H)。

实施例92: N²-{[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例1中同样的方式，从在参考实施例31中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.32-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.23-4.38(m, 2H), 5.39(brs, 1H), 7.11-7.17(m, 3H), 7.21(brs, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.83(s, 1H)。

实施例93-108:

在表14-16中所示的实施例93-108的化合物是根据在上述参考实施例和实施例中所述的方法或与该方法类似的方法来制备的。

[表14-1]

[表14-2]

[表15]

[表16-1]

[表16-2]

参考实施例32:

按照与参考实施例1中同样的方式，从4-溴-2,5-二氟硝基苯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.23(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 5.2Hz, 2H), 3.56(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.70(t, J = 5.2Hz, 2H), 7.11(d, J = 5.9Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.6Hz, 1H)。

参考实施例33:

按照与参考实施例3-2中同样的方式，从在参考实施例32中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.21(t, J = 7.3Hz, 3H), 3.51-3.58(m, 4H), 3.65(t, J = 5.1Hz, 2H), 6.49(d, J = 9.5Hz, 1H), 6.72(d, J = 6.6Hz, 1H)。

参考实施例34:

按照与参考实施例4中同样的方式，从在参考实施例33中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.12(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.43(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.75(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 7.45(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.53(d, J = 5.9Hz, 1H)。

参考实施例35:

按照与参考实施例5中同样的方式，从在参考实施例34中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.07(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.76(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.73(t, J = 5.0Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.1Hz, 1H), 10.09(s, 1H)。

参考实施例36:

按照与参考实施例11中同样的方式，从在参考实施例35中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.15-7.27(m, 2H), 7.54-7.66(m, 4H), 10.11(s, 1H)。

实施例109: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方法，从在参考实施例36中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.31-3.41(m, 3H), 3.72(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.04(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.12(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.26-4.38(m, 2H), 5.82(brs, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(brs, 1H), 7.27(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.47(d, J = 10.7Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 2H)。

参考实施例37:

按照与参考实施例9-11中同样的方式从4-溴-2-氟硝基苯、乙基胺和4-氟苯基硼酸获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.49(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.71(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.18(t, J = 8.5Hz, 2H), 7.58-7.64(m, 4H), 7.98(d, J = 9.3Hz, 1H), 10.12(s, 1H)。

实施例110: N²-{[1-乙基-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例37中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42-1.48(m, 6H), 3.32(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.03(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.11(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.24(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.60(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.77(m, 1H)。

参考实施例38:

按照与参考实施例37中同样的方式，从4-溴-2,5-二氟硝基苯获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.68(q, J = 7.2Hz, 2H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.46(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.67(d, J = 10.5Hz, 1H), 10.11(s, 1H)。

实施例111: N²-{[1-乙基-5-氟-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例38中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.42-1.46(m, 6H), 3.31(q, J = 7.0Hz, 1H), 4.01(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.20(q, J = 7.0Hz, 2H), 5.41(brs, 1H), 7.04(brs, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.28(d, J = 6.6Hz, 1H), 7.49(d, J = 11.0Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 2H)。

参考实施例39:

向由2-氯-6-氟苯胺(2.5 g，17.2 mmol)在氯仿(40 mL)中形成的溶液中添加溴(2.75 g，17.2 mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物被倾倒在硫代硫酸钠水溶液中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 9:1-3:1)提纯，得到目标产物(3.21 g，83%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.07(dd, J = 10.0, 2.0Hz, 1H), 7.19(t, J = 2.0Hz, 1H)。

参考实施例40:

将过硼酸钠四水合物(11.0 g，71.5 mmol)在乙酸(50 mL)中形成的溶液加热至55℃，然后将在参考实施例39中获得的化合物(3.21 g，14.3 mmol)在乙酸(30 mL)中形成的溶液经过1小时滴加进去。在搅拌3小时后，混合物冷却至室温，不溶性物质被滤出。将滤液倾倒在水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯 = 90:10-5:1)提纯，得到目标产物(1.30 g，36%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.39(dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 7.50(t, J = 2.0Hz, 1H)。

参考实施例41:

按照与参考实施例9-11中同样的方式从在参考实施例40中获得的化合物和4-氟苯基硼酸获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.04(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.79(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.51-7.62(m, 4H), 10.12(s, 1H)。

实施例112: N²-{[4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例41中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.30-3.41(m, 3H), 3.74(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.07(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.30-4.44(m, 2H), 5.65(brs, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.27(brs, 1H), 7.35(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4Hz, 1H), 7.53-7.57(m, 2H)。

参考实施例42:

按照与参考实施例40中同样的方式，从4-溴-2-氟-5-甲基苯胺获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 2.43(s, 3H), 7.48(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.93(d, J = 7.8Hz, 1H)。

参考实施例43:

按照与参考实施例41中同样的方式，从在参考实施例42中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.40(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.75(t, J = 5.4Hz, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.70(s, 1H), 10.10(s, 1H)。

实施例113: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例43中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.41(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.30-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.05(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.13(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.22-4.38(m, 2H), 5.43(brs, 1H), 7.09-7.14(m, 3H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.61(s, 1H)。

参考实施例44:

按照与参考实施例40中同样的方式，从4-溴-2,6-二氟苯胺获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.28-7.32(m, 2H)。

参考实施例45:

按照与参考实施例41中同样的方式，从在参考实施例44中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.06(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 4.81(t, J = 5.3Hz, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.27(dd, J = 11.0, 1.6Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 10.16(s, 1H)。

实施例114: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-6-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例45中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.11(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.42(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.32-3.45(m, 3H), 3.77(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.08(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.18(d, J = 14.6Hz, 1H), 4.31-4.46(m, 2H), 6.00(brs, 1H), 7.12-7.29(m, 5H), 7.52-7.59(m, 2H)。

参考实施例46:

按照与参考实施例40中同样的方式，从4-溴-6-氟-3-三氟甲基苯胺获得目标产物。

参考实施例47:

按照与参考实施例41中同样的方式，从在参考实施例46中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.03(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.38(q, J = 7.0Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.1Hz, 2H), 4.78(t, J = 5.1Hz, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.53(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.16(s, 1H)。

实施例115: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例47中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.09(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.43(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.31-3.42(m, 3H), 3.71(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.09(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.18(d, J = 15.0Hz, 1H), 4.27-4.38(m, 2H), 5.34(brs, 1H), 7.10(t, J = 8.7Hz, 2H), 7.13(brs, 1H), 7.25(s, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 8.13(s, 1H)。

参考实施例48:

按照与参考实施例1、3、4和11中同样的方法，从2,5-二氟-4-溴硝基苯，4-氨基四氢吡喃盐酸盐和4-氟苯基硼酸获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.94(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.62(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.92(s, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=10.6Hz), 7.48-7.57(m, 3H)。

参考实施例49:

向由在参考实施例48中获得的化合物(0.82 g，2.38 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中形成的溶液中添加二异丙基乙基胺(2.12 ml，11.9 mmol)和亚硫酰氯(1 mol/L二氯甲烷溶液，11.9 ml，11.9 mmol)。在回流状态下加热1小时，混合物被冷却到0℃，然后将水添加到其中。混合物用2 mol/L氢氧化钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，所获得的残留物直接用于后续反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.96-2.05(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 3.58-3.66(m, 2H), 4.19-4.24(m, 2H), 4.61(m, 1H), 4.88(s, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.50-7.57(m, 4H)。

实施例116: N²-{[5-氟-6-(4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

向由在参考实施例49中获得的化合物(0.16 g，0.44 mmol)在四氢呋喃(5 mL)中形成的溶液中添加N-(2,4-二甲氧基苄基)丙氨酰胺(0.12 g，0.49 mmol)，二异丙基乙基胺(0.12 mL，0.66 mmol)和碘化钠(0.07 g，0.44 mmol)。在回流状态下加热2小时，混合物被冷却至室温，然后将水添加到其中。混合物用氯仿萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。向残留物中添加三氟乙酸(2 mL)，然后混合物被加热至50℃。在搅拌1小时后，混合物被冷却到0℃，将氯仿添加到其中，然后混合物用2 mol/L氢氧化钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇= 99:1-85:15)提纯并由乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到目标产物(0.09 mg，50%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.40(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.49-2.64(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.53-3.61(m, 2H), 4.11-4.20(m, 4H), 4.53(m, 1H), 5.43(brs, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.43-7.52(m, 4H)。

参考实施例50:

按照与参考实施例1-3中同样的方式从2,4-二氟硝基苯，2-氨基乙醇和4-氟苯酚获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.23 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.28 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.27-6.98(m, 4H)。

参考实施例51:

向由在参考实施例50中获得的化合物(2.7 g，10.5 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中形成的溶液添加叔丁基-二苯基甲硅烷基氯(3.6 mL，12.6 mmol)和咪唑(1.1 g，15.8 mmol)，然后混合物在室温下搅拌。在搅拌1小时后，将水添加到其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，所获得的残留物直接用于后续反应。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05(s, 9H), 3.16 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.1Hz, 2H), 6.24-6.28(m, 2H), 6.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.62-7.72(m, 4H)。

参考实施例52:

按照与参考实施例4和5和实施例2中同样的方式，从在参考实施例51中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.02(s, 9H), 1.45(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.34(q, J = 6.8Hz, 1H), 3.95(t, J = 5.4Hz, 2H), 4.09(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.14(d, J = 14.9Hz, 1H), 4.23-4.36(m, 2H), 6.08(brs, 1H), 6.87-6.93(m, 3H), 7.00-7.05(m, 3H), 7.18(brs, 1H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.41-7.47(m, 6H), 7.79(d, J = 8.8Hz, 1H)。

实施例117: N²-{[6-(4-氟苯氧基)-1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

向在参考实施例52中获得的化合物(1.2 g，2.0 mmol)在THF中所形成的溶液(4 mL)中添加四丁基氟化铵(1 mol/L四氢呋喃溶液，3.0 ml，3.0 mmol)，然后混合物在室温下搅拌。在搅拌1小时后，将水添加到其中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(氯仿:甲醇= 99:1-85:15)提纯并由氯仿-己烷中重结晶，得到目标产物(300 mg，40%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.32(d, J = 7.0Hz, 3H), 3.33(q, J = 7.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 2H), 4.03(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.08(d, J = 13.6Hz, 1H), 4.30(t, J = 4.6Hz, 2H), 5.50(brs, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.92-7.03(m, 6H), 7.64(d, J = 8.8Hz, 1H)。

参考实施例53:

向由在参考实施例1中获得的化合物(1.0 g，4.4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(44 mL)中所形成的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.64 g，4.8 mmol)，所得混合物被加热至40℃。在搅拌一夜后，混合物冷却至室温。将水加入其中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱(己烷:乙酸乙酯= 95:5-90:10-75:25-50:50)提纯，得到目标产物(0.82 g，72%)。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.41 (q, J = 5.2Hz, 2H), 3.55 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (d, J = 11.5Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H)。

参考实施例54:

按照与参考实施例2-5中同样的方式，从在参考实施例53中获得的化合物获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 0.95(t, J = 7.0Hz, 3H), 3.29 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)。

实施例118: N²-{[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺

按照与实施例2中同样的方式，从在参考实施例54中获得的化合物和(L)-丙氨酰胺盐酸盐获得目标产物。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.05(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.40(d, J = 6.8Hz, 3H), 3.29-3.38(m, 3H), 3.63(t, J = 5.0Hz, 2H), 4.01(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.10(d, J = 14.8Hz, 1H), 4.15-4.28(m, 2H), 5.68(brs, 1H), 6.87-6.91(m, 2H), 6.97-7.02(m, 3H), 7.16(brs, 1H), 7.80(s, 1H)。

实施例119-190:

在表17-31中所示的实施例119-190的化合物是根据在上述参考实施例和实施例中所述的方法或与该方法类似的方法来制备的。

[表17-1]

[表17-2]

[表18-1]

[表18-2]

[表19-1]

[表19-2]

[表20]

[表21]

[表22-1]

[表22-2]

[表23-1]

[表23-2]

[表24]

[表25-1]

[表25-2]

[表26-1]

[表26-2]

[表27-1]

[表27-2]

[表28]

[表29]

[表30-1]

[表30-2]

[表31]

参考实施例55:

向按照与参考实施例9和10相同的方式从2-氟-5-溴-硝基苯获得的化合物(1.4 g，5.0 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中所形成的溶液添加无水硫酸钠(3.8 g，26.8 mmol)，三乙胺(2.1 mL，15.4 mmol)和(L)-丙氨酰胺盐酸盐(1.9 g，15.2 mmol)，所得混合物在室温下搅拌30分钟。将氰基硼氢钠(0.33 g，5.2 mmol)添加到反应混合物中，然后混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物被倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，然后混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物由硅胶柱(二氯甲烷:甲醇 = 99:1-95:5)提纯，得到目标产物(0.89 g，51%)。

参考实施例56:

向由在参考实施例55中获得的化合物(0.48 g，1.3 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中所形成的溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(1.4 g，6.5 mmol)和二异丙基乙基胺(0.33 ml，1.95 mmol)，所得混合物在80℃下搅拌14小时。将二氯甲烷添加到反应混合物中，混合物用水和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物由硅胶柱(二氯甲烷:甲醇 = 99:1-97:3)提纯，得到目标产物(500 mg，82%)。

参考实施例57:

向由在参考实施例56中获得的化合物(50 mg，0.11 mmol)在乙腈水溶液中形成的溶液(3:1，4 mL)添加4-氯苯基硼酸(34 mg，0.22 mmol)，3 mol/L 碳酸氢钠水溶液(90μL)和四(三苯基膦)钯(13 mg，0.00112 mmol)，混合物在氩气氛中在85℃下搅拌5小时。反应混合物经由硅藻土过滤，该滤液被浓缩。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液添加到残留物中进行分配。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。残留物由硅胶柱(乙酸乙酯单独)提纯，得到目标产物(48 mg，90%)。

实施例191: N²-{[5-(4-氯苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺盐酸盐

由在参考实施例57中获得的化合物(48 mg，0.10 mmol)在盐酸-二烷中形成的溶液(3 mL)在室温下搅拌1小时。反应混合物被浓缩，所得粉末用乙醚洗涤，得到目标产物(25 mg，76%)。

实施例192: N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺三氟乙酸盐

在冰冷却下向由在上述参考实施例中获得的化合物(62 mg，0.13 mmol)在二氯甲烷中形成的溶液(3 mL)添加三氟乙酸(0.3 mL)。混合物升温至室温，然后搅拌1小时。反应混合物被浓缩，从乙醚中重结晶，得到目标产物(48 mg，76%)。

实施例193-208:

根据在上述参考实施例和实施例中描述的方法或与这些方法类似的方法制备在表32中所示的化合物。

所述化合物根据下面方法中的任何一种，由LC/MS谱和保留时间来鉴定。

分析条件1

检测仪器：LCMS/MS API2000(由Applied Biosystems制造)

柱：Phenomenex Gemini C18 4.6X50 mm，5 μm

检测波长：220 nm，260 nm

流动速率：1.2 mL/min

洗脱溶剂组成：溶液A：0.05% TFA水溶液，0.05% HCOOH水溶液或10 mM乙酸铵水溶液，溶液B：乙腈

梯度： 0-0.01 min B 10%, 0.01-1.50 min B 10% 至 30%, 1.50-3.00 min B 30% 至 90%, 3.00-4.00 min B 90%, 4.00-5.00 min B 90% 至 10%

分析条件2

检测仪器：LCMS/MS API2000(由Applied Biosystems制造)

柱：Phenomenex Gemini C18 4.6X50 mm，5 μm

检测波长：220 nm，260 nm

流动速率：1 mL/min

梯度：0-0.01 min B 5%, 0.01-1.00 min B 5%, 1.00-7.00 min B 5% 至 50%, 7.00-10.00 min B 50% 至 90%, 10.00-11.00 min B 90%, 11.00-12.00 min B 90% 至 5%。

[表32-1]

[表32-2]

参考实施例58:

在70℃下向铁(3.7 g，66 mmol)和氯化铵(1.04 g，19 mmol)在四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂(3:2:1)中形成的溶液(25 mL)中滴加由在参考实施例18中获得的化合物(1.7 g，6.9 mmol)在四氢呋喃-甲醇-水的混合溶剂(3:2:1)中形成的溶液(25 mL)。在1.5小时后，混合物冷却至室温，然后反应混合物经由硅藻土过滤。将滤液浓缩，将水添加到其中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩得到目标产物(1.32 g，89%)。该产物无需提纯就用于后续反应。

参考实施例59:

按照与在参考实施例4，5，55和56中同样的方法获得目标产物。

参考实施例60:

向由在参考实施例59中获得的化合物(60 mg，0.14 mmol)和4-甲基苯基硼酸(38 mg，0.28 mmol)在正丁醇(2 mL)中形成的溶液中添加磷酸钾(60 mg，0.28 mmol)，乙酸钯(3.2 mg，0.014 mmol)和2-双环己基磷-2',6'-二甲氧基联苯（S-phos）(11.6 mg，0.0038 mmol)，然后混合物在氩气氛中在100℃下搅拌14小时。在冷却之后，反应混合物经由硅藻土过滤，然后用甲醇洗涤。该滤液被浓缩，将乙酸乙酯添加到其中，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物由硅胶柱(乙酸乙基酯:己烷 = 65:35)提纯，得到目标产物(43 mg，52%)。

实施例209: N²-{[3-(2-乙氧基乙基)-5-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺盐酸盐

在冰冷却下向由在参考实施例60中获得的化合物(34 mg)在二

烷(1 mL)中形成的溶液添加4 mol/L盐酸-二

烷(2 mL)。混合物升温至室温，然后搅拌10小时。反应混合物被浓缩，所得粉末用乙醚洗涤，得到目标产物(28 mg，95%)。

实施例210-226:

根据在上述参考实施例和实施例中描述的方法或与这些方法类似的方法制备在表33中所示的化合物。

所述化合物在与以上所述的那些类似的条件下，由LC/MS谱和保留时间来鉴定。

[表33-1]

[表33-2]

[表33-3]

实施例227-237:

在表34和表35中所示的实施例227-237的化合物是按照与参考实施例18-20和实施例79同样的方式制备的。

[表34]

[表35]

在表36-38中所示的化合物是根据在上述参考实施例和实施例中所述的方法或与该方法类似的方法来制备的。

[表36]

[表37]

[表38]

实验实施例1

耐TTX的Na通道对于人SNS基因表达细胞的抑制实验

通过将人SNS基因引入到中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)中并使其稳定的表达而获得人SNS基因表达细胞。因为CHO-K1细胞天生没有耐TTX的Na通道组分，人SNS基因表达细胞的耐TTX的Na通道组分是SNS并且本发明的化合物被认为是SNS抑制剂。

1) 人SNS表达细胞的构造和SNS功能的表达的证实

将全长度的人SNS α亚单元基因引入到具有Zeocin抗性基因的表达质粒(pcDNA3.1Zeo(+))中，并将全长度的Annexin II轻链基因引入到含有新霉素(Neomycin)抗性基因的表达质粒(pcDNA3.1(+))中。通过使用阳离子脂质体（lipofectamine） 2000将这两种基因同时引入CHO-K1细胞中，在含有新霉素(Neomycin)和Zeocin的F-12培养基中培养，并选择耐两种药物的细胞，即包含这两种基因的细胞。耐两种药物的菌株两次进行有限稀释，SNS基因引入的细胞被克隆。转基因的SNS由RT-PCR证实，对Na通道刺激有应答的耐TTX的组分是通过使用膜电位敏感性荧光指示剂来检测的，以及SNS的功能表达得到证实。

2) 对于人SNS基因表达细胞的耐TTX的Na通道的药理学影响

通过使用在上述1中获得的人SNS表达细胞，评价本发明的化合物的SNS抑制作用。具体地说，预先将试验化合物加入到人SNS表达细胞中，在约30分钟之后在TTX(1μM)存在下添加藜芦定(veratridine)(50μM)，即一种Na通道刺激剂，膜电位(potencial)经由耐TTX的Na通道来提高，然后评价试验化合物对于膜电位(potencial)提高的抑制作用。

3) 药理学评价方法

试验化合物的SNS抑制率是由下列计算公式来确定的。

SNS抑制率(%) = 100 × [(没有试验化合物时单独的藜芦定刺激的峰值)-(有试验化合物时藜芦定刺激的峰值)] / [(没有试验化合物时单独的藜芦定刺激的峰值)-(没有刺激时的标准值)]

4) 试验结果

在这些实施例中获得的化合物通过对于人SNS表达细胞的耐TTX的Na通道的抑制作用(SNS抑制率)来进行评价。结果，本发明的化合物被观察显示出SNS抑制作用。当化合物浓度是12.5μM时SNS抑制率(%)示于表39-47中。

[表39]

[表40]

[表41]

[表 42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表 47]

产业实用性

本发明的新型双环型杂环化合物能够用作一般涉及到SNS的病状的预防或治疗的优异药物，具体地说，疾病如有神经性疼痛，伤害性疼痛，排尿困难，多发性硬化症等。

Claims

1.由下列通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化1]

其中

R¹是氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，R¹能够在该苯环或吡啶环的任何可取代的位置上取代，

L是单键，-O-或-CH₂O-，L能够在该苯环或吡啶环的任何可取代位置上取代，

R²是取代或未取代的6-10元芳基，或取代或未取代的5-10元芳族杂环基团，

X是碳原子或氮原子，

R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元环烯基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，

R⁴是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或取代或未取代的3-8元环烷基，

R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，或R⁴和R^5a任选地相连，与R⁴所键接的氮原子一起形成4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，在这种情况下，R^5b是氢原子，

R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的烯基，具有2-6个碳原子的取代或未取代的炔基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元环烯基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，取代或未取代的6-10-元芳基，或取代或未取代的5-10元芳族杂环基团，或R⁶和R⁷任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环，该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式(2)表示：

[化2]

其中R¹，R²，R³，R⁴，R^5a，R^5b，R⁶，R⁷，L和X如在权利要求1中所定义。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其由下面通式(3)表示：

[化3]

4.权利要求1-3中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是取代或未取代的苯基。

5.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团。

6.权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁷各自独立地是氢原子，具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，取代或未取代的3-8元环烷基，取代或未取代的4-8元饱和脂肪族杂环基团，或取代或未取代的5-10元不饱和脂肪族杂环基团，或R⁶和R⁷任选地相连，与它们所键接的氮原子一起形成取代或未取代的4-8元饱和的含氮的脂肪族杂环，或取代或未取代的5-10元不饱和的含氮的脂肪族杂环，该饱和或不饱和的含氮的脂肪族杂环含有0-2个氧原子，0-2个硫原子和1-3个氮原子。

7.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。

8.权利要求1-7中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^5a和R^5b各自独立地是氢原子，或具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基。

9.权利要求1-8中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是碳原子。

10.权利要求1-9中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢原子或卤素原子。

11.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是单键。

12.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-O-。

13.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-CH₂O-。

14.N²-{[1-(2-乙氧基乙基)-6-(4-氟苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甘氨酰胺，

或其药学上可接受的盐。

15.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物。

16.权利要求15的药物，其是用于神经性疼痛、伤害性疼痛、排尿困难或多发性硬化症的预防或治疗的药物。

17.包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的SNS抑制剂。

18.药物组合物，其包括权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。